Preparate parenterale

Catedra de Tehnologie farmaceutica

si Biofarmacie

Preparate parenterale
Parenteralia
Preparate parenterale:
preparate sterile destinate administrarii prin
injectare, perfuzare sau implantare in corpul
uman sau animal.

Preparate parenterale

1657-prima injectie la animal

1855-prima injectie subcutanata cu ac hipodermic
1926-National Formulary
1933-liofilizare la materiale biologice
1944-descoperirea etilenoxidului
1946-Organization of Parenteral Drug Association
1961-dezvoltarea conceptului de flux de aer
laminar
1965-dezvoltarea alimentatiei parenterale totale
(TPN)

Preparate parenterale
1970=>sisteme noi de eliberare: plasturi,
implante, iontoforeza, eliberare tintita
1980=>conceptul de analgezie controlata
1982: insulina si produsi de biotehnologie
Pompe de infuzie

Monografii
Parenteralia (Preparate parenterale):
-preparatele injectabile;
-preparatele perfuzabile;
-preparate (solutii sterile) care se dilueaza in
scopul administrarii prin injectare sau
perfuzare;
-pulberi pentru injectare sau perfuzare;
-implanturi.

Tipuri de preparate
Preparatele injectabile = solutii, emulsii
sau suspensii sterile.
Se prepara prin
dizolvarea, emulsionarea sau suspendarea
substantelor active i, eventual, a
excipientilor in apa pentru preparate
injectabile, intr-un lichid steril neapos
adecvat sau intr-un amestec al acestor 2
vehicule.

Tipuri de preparate
Preparatele perfuzabile = solutii apoase sterile sau
emulsii sterile, in care apa este faza externa, fiind
izotonizate si destinate in principal administrarii in volum
mare.
Preparatele
perfuzabile
nu
contin
conservanti
antimicrobieni.
Implanturi: preparate solide, sterile, de marime si forma
adecvata implantarii parenterale, in vederea eliberarii
substantei(lor) active pe o anumita perioada de timp.
Fiecare doza este conditionata intr-un recipient steril.

Tipuri de preparate
Concentratele pentru solutii injectabile sau
perfuzabile sunt solutii sterile destinate injectarii
sau perfuzarii dupa o prealabila diluare.
Sunt diluate la volumul prevazut cu un lichid
adecvat, inainte de administrare. Dupa diluare,
acestea trebuie sa corespunda prevederilor pentru
preparatele injectabile sau perfuzabile.

Tipuri de preparate
Pulberile pentru solutii injectabile sau perfuzabile
sunt substante solide, sterile, conditionate in
recipiente individuale; prin dizolvare, respectiv
suspendare intr-un volum prevazut de lichid steril,
formeaza solutii limpezi i practic lipsite de
particule in suspensie sau suspensii omogene.
Produse conditionate, care contin substante
liofilizate destinate uzului parenteral.

F.R. - Prevederi generale

Materia prima (substante medicamentoase, vehicule, substante
auxiliare, materiale de conditionare) precum i tehnica de lucru aleasa
trebuie sa confere medicamentelor parenterale anumite conditii de
calitate :
puritate microbiologica (sterilitate),
puritate biologica (apirogenitate),
puritate mecanica (limpiditate)
stabilitate fizico-chimica a substantei medicamentoase
stabilitate fizica a formei farmaceutice (emulsii, suspensii injectabile);
inocuitate (toleranta locala/generala);
eficacitate.
FR X: "la preparare toate operatiunile se efectueaza intr-un ciclu
continuu".

Cai de administrare parenterala

Intradermica (ID)
Subcutanata (SC, SQ, Hypo, Sub-Q)
Intramusculara (IM)
Intravenoasa (IV)
Intra-arteriala
Intracardiaca
Intraarticulara
Intraspinala

Avantaje

Eliberare rapida a medicamentelor

Alternativa pentru calea orala
Administrare orala inaccesibila
Efect local
Actiune prelungita (steroizi intraarticular)
Asigurarea balantei hidroelectrolitice
TPN

Dezavantaje

Administrare-Personal specializat
Disconfort
Dificultatea neutralizarii efectului
Exigente =>Fabricare/ambalare
Costuri
Dispozitive de administrare

Parenterale caracteristici
Sterilitatea
Conform FR X
Sterilitate - absena microorganismelor, n form vegetativ sau
sporulat, capabile s se dezvolte n condiii adecvate.
Sterilizare - distrugerea sau ndeprtarea microorganismelor vii sub
form vegetativ sau sporulat.
Prelucrarea aseptic - prevenirea contaminrii cu particule sau cu
microorganisme viabile a unui produs care trebuie sa respecte conditia
de sterilitate si care nu va fi sterilizat n recipientul final.

Parenterale caracteristici
Sterilitatea

Asigurarea calittii n procesul de sterilizare presupune utilizarea unor materii

prime cu un nivel redus de contaminare microbian, care trebuie s se
ncadreze n limitele impuse. Gradul de contaminare a materiilor prime depinde
de natura acestora, i intereseaz toi componenii medicamentului.
Materii prime: -maxim 104 bacterii aerobe/ml,
-maxim 102 ciuperci sau fungi/ml,
-maxim102 enterobacterii/ml.
Condiii de preparare:
-spaiul de preparare:
clasa A - < 1 microorg.
clasa B - max 5 microorg.
clasa C - max 100 microorg.
clasa D - max 500 microorg.
-personalul,
-procesul tehnologic,
-operatii ale fluxuluin (ambalarea, etc).
Prepararea pe cale aseptic.

Metode de sterilizare - termice

1. Sterilizarea prin cldur umed
(autoclavarea)
-mediul = vapori de apa saturati sub
presiune,
-temperatura/presiune = 121C, 2 barr
-timp = cel putin 15 min,
-aparatura = autoclave.
Utilizare: -preparate apoase;
-pansamente chirurgicale.

Metode de sterilizare - termice

2. Sterilizarea prin cldur uscat:
-160 C cel puin 3 h,
-170 C cel puin 1 h,
-180 C cel puin 30 min.
Utilizare: -materialele stabile la temperaturi de peste 140C,
-produse uleioase,
-pulberi,
-materiale de laborator din sticl sau porelan,
-instrumentar metalic fr suturi cu cositor.

Metode de sterilizare netermice

Sterilizarea cu gaz. Sterilizarea chimic sau la rece
Oxidul de etilen: - rar utilizat,
- temperatura procesului - ntre 40- 60C,
Utilizare: lichide, soluii, emulsii sau pulberi.
Dezavantaje: toxic, cancerigen, teratogen, inflamabil, exploziv.
Peroxidul de hidrogen:
Utilizare: -materiale i echipamente, incinte, camere mici curate.
Dioxidul de clor:
-utilizat pe scar larg,
- Temperatura procesului : 30 - 32C

Metode de sterilizare netermice

Filtrarea:
-Filtrele cu membran
-dimensiunea porilor 0,1 - 0.22 m,
Utilizare:soluii parenterale, preparate ex temporae, testarea
sterilitii amestecurilor, a produselor de ngrijire a pacientului,
produse labile la caldura.
Sterilizarea prin radiaii
- 2 tipuri de radiaie: -electromagnetic ( ultraviolet, gamma)
- produs cu particule.
-se utilizeaz doar pe scar larg costuri mari,
-se realizeaz dupa ambalarea n recipiente.

Metode de sterilizare netermice

Utilizarea agenilor antimicrobieni:
Parabeni- stabili in mediu acid, neutru i uor alcalin, chiar i la temperaturi
ridicate,
- acioneaz pe bacterii G(+) i G(-) n faza de proliferare i dezvoltare
vegetativ
- utilizati n amestec, n concentraie < 1%
Acizii i srurile lor- concentraie 0,10,2% , pH < 4,6
-n preparate cu continut sczut de ap
Sruri cuaternare de amoniu - spectrul larg, dar NU prezint activitate pe
spori
- activitate n mediu neutru i uor alcalin
Compui ai mercurului- concentraii 0,002-0,02%, n mediul alcalin,
- utilizare limitat- Mercurul se acumuleaz n esuturi.
Alcooli - stabili n mediu acid
- forme farmaceutice apoase , orale, parenterale, cutanate, oftalmice
Fenoli preparate de uz extern, forme farmaceutice parenterale.

Validarea metodelor de sterilizare

Controlul sterilizrii

1.Monitorizare fizic - Msurarea temperaturii,

- msurarea presiunii,
- masurarea timpului,
2. Indicatori chimici - Tuburile Brown,
-Benzi sensibile la cldur-testul Bowie-Dick
-Sculeele Royce,
3. Indicatori biologici - sporii de Bacillus stearothermophilus,
- sporii de Bacillus subtilis.

Validarea metodelor de sterilizare

Controlul eficienei conservanilor antimicrobieni:
Conservantul trebuie s reduc numrul iniial de bacterii:

preparate injectabil- cel puin 103 /ml n 6 h de la inoculare; dup 24
h nu mai este admis prezena bacteriilor.

preparatele oftalmice- cel puin 103/ml, g n decurs de 6 h de la
inoculare; dup 24 h nu mai este admis prezena bacteriilor.

preparate de uz topic- cel puin 102/ml, g n decurs de 48 h de la
inoculare; dup 7 zile nu mai este admis prezena bacteriilor.

preparate farmaceutice lichide administrate pe cale oral- cel puin
102 pe ml n decurs de 7 zile de la inoculare; nu este admis creterea
numrului de bacteriilor.

Parenterale - caracteristici
Absenta particulelor insolubile - limpiditate
Preparatele solutii=> perfect limpezi=> USP : <50
particule/ml, de max. 10 micrometri; <5
particule/ml, de max. 25 micrometri.
Filtrare clarifianta
Particule: materiale bilogice si nebiologice: fibre,
praf, materiale din recipiente, precipitate, urme
grase, microorganisme.

Parenterale - caracteristici
Absenta particulelor insolubile - limpiditate
Surse de impurificare:
-spatiul de productie
-apa distilata
-dispozitive (saci, seringi)
-recipiente si sisteme de inchidere
-echipamentul de protectie (fibre)
-operatii din fluxul tehnologic sau pe parcursul administrarii
(cantarirea, deschiderea fiolei, diluarea, etc.).
!injectarea de solutii necorespunzatoare IV
Prepararea medicamentelor reducerea la minim a
particulelor vizibile sau invizibile!

Parenterale - caracteristici
Apirogenitate: absenta pirogenelor;
-apirogen
-preparatele injectabile administrate in volum >15 ml
-solutii perfuzabile.
Pirogenele: substante secretate de microorganisme
gr. piros, genao;
=>reactii febrile dupa injectare,
Provenienta: bacterii G (-) sau alte
microorganisme
Alte surse de substante piretogene/hipertermizante

Parenterale - caracteristici
Apirogenitate
Endotoxine: toxine lipopolizaharidice, GM mare
Parti din membrana celulara: lipopolizaharide (3040%), fosfolipide
Proprietati:
-termostabile
-trec prin filtre
-adsorbtie pe alte componente
-pirogenitate, toxicitate, imunogenitate, etc.
Surse: materii prime, echipamente, personal,
aeromicroflora, recipiente

Parenterale - caracteristici
Apirogenitate
-metode de depirogenare; limitari
-identificare
=>test
-monitorizarea temperaturii
-Limulus amoebocyte lysate (Limulus
polyphemus).

Toleranta
Durerea
-Imediata:
-iritatie locala (tonicitate, pH, actiune chimica, particule in suspensie
-trauma mecanica
-sensibilitatea crescuta a tesutului

-Tardiva
-infectie
-iritare aseptica, necroza
-reactie antigenica
-reactie de pirogene
-spasm muscular dureros

Parenterale - caracteristici
Izotonie
Solutiile parenterale -aceeasi presiune osmotica cu tesuturile
(compatibilitate cu celulele sanguine, absorbtie buna, absenta durerii).
Serul sanguin:
-densitate: 1,028
-vascozitate: 1,635 mPa.s
-pH: 7,35-7,45
-punct crioscopic: 0,49-0,61
-presiune osmotica: 6,727.
=>Osmoza, presiunea osmotica
=>solutii: izoosmotice, izotonice, hipotonice, hipertonica.

Parenterale - caracteristici
Solutie izotonica

Solutie hipertonica
375mOsm/l

Solutie hipotonica, sub

250mOsm/L

Izotonia
Izotonizarea: solutii perfuzabile, solutii
injectabile in volume de 5 ml sau mai mari;
Determinarea concentratiei izotonice a unei
solutii injectabile
-pe baza scaderii punctului crioscopic
-coeficienti de disociere (De Vries).

Ajustarea izotoniei unei solutii injectabile

a.calcul direct al cantitatii de izotonizant
De Vries=>formula in F.R.X,
punct crioscopic,
echivalenti in clorura de sodiu,
nomograme);
b.calcul al volumului de apa necesar pentru a obtine o solutie izotonica.

Izotonia
Metoda White-Vincent (USP)
Permite caculul volumului (V) in ml de solutie izotonica care
poate fi preparata prin amestecarea substantei apa/solutie
izotonica
V = p * E *111.1
V=volumul de solutie izotonica ce poate fi preparata cu
cantitatea de substanta medicamentoasa luata in lucru
p=masa in grame de medicament
E=echivalentul in clorura de sodiu al substantei
medicamentoase
111,1=constanta reprezentand volumul de solutie izotonica
(cunoscut ca si cifra Sprowl).

Izotonia
Scaderea punctului crioscopic
Scaderea crioscopica a solutiilor de o concentratie determinata (de
exemplu 1%) poate fi masurata experimental.
Exista tabele cu aceste valori pentru medicamentele uzuale.

x = (0,52 a) * c / b
x = cantitatea in grame de sunstanta izotonizanta necesara pentru 100
ml;
0.52=punctul crioscopic al sangelui
a = punctul crioscopic al solutiei de izotonizat
b = punctul crioscopic al solutiei izotonizante
c = concentratia de substanta izotonizanta (%, w/v), care formeaza o
solutie cu punct crioscopic ca al solutiei b.

Izohidria
pH-ul solutiilor injectabile: toleranta,
stabilitatea, activitatea.
Solutiile injectabile se ajusteaza la un pH
cat mai apropiat de neutralitate. In toate
cazurile, pH-ul solutiilor trebuie sa asigure
stabilitatea medicamentului.
pH: 2,5-9,5.
solutie izohidrica
euhidrie

Mecanisme de absorbtie a SM
administrate pe cale i.m. sau s.c.
SM cu GM mica (<3000)=>difuzie pasiva,
filtrare prin porii hidrofili (0,2% din
suprafata endoteliului vascular)(molecule
nedisociate, CP lipide/apa).
Macromolecule (toxine, coloizi, MM
liposolubile) =>absorbtie pe cale limfatica.
Particule solide, picaturi de lichide
nepolare=>pinocitoza.

Mecanisme de absorbtie a SM administrate pe

cale i.m. sau s.c.

difuzie pasiva
dQ
dt

DA

dc

dx

dQ D * A * CP
=
(Cdepozit Csange )
dt

dQ/dt=viteza de penetrare
Q=cantitatea de substanta care traverseaza tesutul
t=timpul
D=coeficientul de difuzie a SM in membrana
A=marimea suprafetei membranei absorbante
dc/dx=gradientul concentratiei SM prin membrana

dx=grosimea membranei

Factori care influenteaza

biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.
Particularitati anatomo-fiziologice
-tesut subcutanat: vascularizat, debit sanguin redus
-tesut muscular: vascularizatie bogata
-fibre nervoase

-permeabilitatea capilarelor sanguine,

-fluxul sanguin
-vascozitatea tesutului la locul injectarii

Factori care influenteaza

biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.
Proprietatile fizico-chimice ale SM
-solubilitatea in lichidele biologice la locul administrarii
- solubilitatea in lipide sau coeficientul de repartitie
lipide/apa
-pKa al SM
-pH-ul vehiculului
-viteza de dizolvare a SM solide din forma farmaceutica
-SM in suspensie (marimea particulelor; forma
polimorfa)
-ingrediente =>interactiuni cu SM

Factori care influenteaza

biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.
Factori farmaceutici si fizico-chimici
-viteza de patrundere in sange=> viteza de
eliberarea SM din forma farmaceutica si viteza de
transfer prin membranele biologice
-etapa limitanta de viteza = eliberarea SM din
forma farmaceutica (solutie, suspensie, implant).

Factori care influenteaza

biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.
1.Solutii apoase (transportul prin solutie,
membrana)(difuzie)
-concentratie
-vascozitatea mediului
-volumul solutiei

Factori care influenteaza

biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.
2.Suspensii apoase (transportul prin solutie,
membrana)(difuzie)
-dizolvarea SM
S=suprafata particulelor in suspensie
dc S * D
(Cs C )
=
h=grosimea stratului de solutie saturata inn jurul particulelor
Cs=solubilitatea SM in apa
dt
h
C=concentratia SM in mediul de dizolvare la timpul t

-cresterea marimii cristalelor

Factori care influenteaza

biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.
3.Solutii uleioase
-difuzia la interfata ulei/apa=>vascozitate, concentratie,
volumul injectat
-dizolvarea si difuzia in lichidul biologic
-transportul prin membrana

Factori care influenteaza

biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.
4.Emulsii U/A, A/U
a.Emulsii U/A : grosimea stratului de difuzie <,
suprafata de separatie >
-transportul prin membrana

Factori care influenteaza

biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.
Emulsii U/A, A/U
b.Emulsii A/U :
-solubilitatea SM

Factori care influenteaza

biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.
5.Suspensii uleioase
-cedarea SM:
-dizolvarea SM in ulei
-difuzia prin faza uleioasa
-repartitia intre faza uleioasa a formei farmaceutice si
faza apoasa a lichidului biologic
-traversarea membranei.

Factori care influenteaza

biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.
6.Implant
W=masa solidului la timpul t

W=

(D

h0=inaltimea initiala a discului

K=constanta vitezei de absorbtie
t=durata implantarii

Kt

) (h
2

Kt

disc

=densitatea aparenta a solidului

D0=diametrul initial al discului /sferei

W=

(D

Kt

6
sfera :
= densitatea

D 0 = diametrul
K = cons tan ta

Materii prime

Substantele medicamentoase
Vehicule
Adjuvanti
Recipiente

Norme de calitate

Materii prime
Proprietati fizico-chimice=>cerinta indispensabila=>stabile, eficiente

Substantele medicamentoase

Concentratia dorita de SM=> solubilitatea SM si viteza de dizolvare (structura

cristalului, granulometrie)
=>cunoasterea proprietatilor de cristalizare=>forma cristalului, marimea, distributia pe
clase granulometrice, gradul de cristalinitate si de agregare al particulelor
=>se respecta prevederile referitoare la pH, vitezele de adaugare a componentelor,
concentratia si puritatea solventului, temperatura, viteza de amestecare.

Particule bogate in energie

Forme polimorfe metastabile, anhidre sau hidratate, starea amorfa.

Materii prime
Substantele medicamentoase
Natura chimica a compusului bioactiv:
-saruri solubile: saruri de novobiocina, sulfatiazol, atropina, codeina, derivati
barbiturici
-analogi: modificari de schelet si / sau introducere sau eliminare de substituienti
(oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina)
-derivati hidroxialchilici ai teofilinei
-resturi polihidroxialchilice (desoxicorticosterona)
-esteri: hemisuccinat de hidrocortizona, fosfat de dexametazona.

Materii prime
Substantele medicamentoase
SM suspendata: pastrarea caracteristicilor fizice convenabile ale particulelor
-comportamentul fata de umiditatea relativa:
=>substante eflorescente
=>higroscopice
Se vor utiliza doar substante de calitatea ceruta; se prefera SM fara apa de
cristalizare
Impuritati:
=>pro injectiones

Materii prime
Vehicule
Apa=> solutii, emulsii, suspensii, dizolvarea/suspendarea
pulberilor
Definitie: apa pentru preparate injectabile
=>apa utilizat la prepararea medicamentelor cu administrare
parental, care utilizeaz apa ca solvent (ap vrac pentru
preparate injectabile),
=>la dizolvarea sau diluarea substanelor sau preparatelor pentru
administrare parental (ap sterilizat pentru preparate
injectabile).

Materii prime
Vehicule
-distilarea apei in conditii de preparare si pastrare care sa asigure puritatea
fizica, chimica, microbiologica si biologica
-conditii de calitate : FR
Domeniul de pH: 5-7
Continutul total de substante solide: 0,001%
Absenta: Cl-, SO42-, Ca2+, NH4+, NO3-, NO2Metale grele, produse organice oxidate - limitare
Aspect: lichid limpede i incolor.
Endotoxine bacteriene : mai puin de 0,25 UI/ml

Vehicule pentru injectabile

Solventi miscibili cu apa

-fractiune din vehicul in formulare
-cresterea solubilitatii SM si/sau reducerea hidrolizei
-alcool etilic
-PEG lichid
-propilenglicol

Vehicule pentru injectabile

Solventi miscibili cu apa=>exemple

-alcool etilic (Alcohol USP)(Lanoxin-B.W.)
-PEG 300 NF (Robaxin-Robins)
-propilenglicol (Valium Roche)
-glicerin USP (Regular Iletin-Lilly)

Vehicule pentru injectabile

Solventi neaposi
-ulei de floarea soarelui neutralizat (Helianthi oleum
neutralisatum)
-ulei de sesam, seminte de bumbac (Depo-TestosteroneUpjohn)
-ulei de soia (Intralipid)
-oleat de etil
-miristat de izopropil

Substante auxiliare

Agenti antibacterieni

-previn multiplicarea microorganismelor

-concentratii limitate:
-nitrat de fenilmercur, tiomersal 0,01%
-clorura de benzetoniu si benzalconiu 0,01%
-fenol, cresol 0,5%
-clorbutanol 0,5%
-eficienta variaza cu formularea (legarea ac. para hidroxibenzoic
cu MM)
-refrigerarea incetineste dezvoltarea microorganismelor dar nu o
previne

Substante auxiliare
Agenti antibacterieni
-determinarea eficientei:
a.inocularea unui numar cunoscut de microorganisme
(Candida albicans, Aspergillus niger, Escherichia
coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus
aureus)
b.incubare la 32C
c.adecvat <=crestere nesemnificativa

Substante auxiliare
Agenti antioxidanti
-previn oxidarea: oxidare preferentiala, blocare
Solubili in apa: acid ascorbic, sulfit, bisulfit,
metabisulfit de sodiu
Solubili in ulei: BHT, BHA

Indepartarea aerului

Substante auxiliare

Sisteme tampon

-mentin pH-ul
Asigura stabilitatea
pH-ul fiziologic
Domeniu de eficienta, concentratie, efect chimic
Exemple:
-acid citric/citrat de sodiu
-acid acetic/acetat de sodiu
-acid benzoic benzoat de sodiu
-acid tartric/tartrat de sodiu
-fosfat disodic/fosfat monosodic
-bicarbonat de sodiu.

Substante auxiliare
Substante izotonizante
-reduc durerea la injectare
-pot include sistemele tampon
Clorura de sodiu
Clorura de potasiu
Manitol
Dextroza
Sorbitol
Lactoza (Adriamicina-Adria)

Substante auxiliare

Alte substante auxiliare

1.agenti de crestere a vascozitatii:
-CMCNa (Bicilin L.A. Wyeth)
-gelatina (Acthar Gel Armor)
-PVP (Crysticillin Squibb)
-MC

Substante auxiliare
2.Agenti surfactanti (solubilizanti, umectanti,
emulgatori)
-fosfolipide din galbenusul de ou (Intralipid)
-Polysorbat 20, 60, 80,
-lecitina (Bicilin L.A. Wyeth)
-Pluronic F68 (experimental)
-PEG 400 Castor Oil (Aquaphyton MSD)(MonistatJanssen)

Substante auxiliare

3.Agenti chelatanti
-EDTA
4.Gaze inerte
-N2 (sol. Inj. sulfat de gentamicina)
-CO2 (bicarbonat de sodiu)
5.Imbunatatirea efectului local (vasoconstrictor)

Substante auxiliare

6.Agenti care cresc toleranta la administrare

-anestezice locale
-agenti antiinflamatori
-antiagreganti
-vasoconstrictoare
-cresterea permeabilitatii tisulare

Formularea/prepararea medicamentelor
parenterale
Solutii

Apoase, solventi miscibili cu apa, nepolari

Dizolvare componente: SM, izotonizant..
Filtrare (clarificare: d>3 micrometri, sterilizare)
Repartizare in recipientul final (sistem inchis,
sterilizat): spatiu aseptic
Inchidere: spatiu aseptic
Sterilizare
Inscriptionare, ambalare
Procedee automatizate
! Izotonia, izohidria
! Sterilizare - metode

Formularea medicamentelor parenterale

Suspensii

Formulare dificila
Stabilitate fizica, evacuare
Marimea particulelor, distributie granulometrica,
reologie, umectare,
Sterilitate, apirogenitate
Vehicul : apos, uleios
Substante auxiliare: tensioactiv, umectant, agent de
suspendare, conservant, tampon, izotonizant,
peptizator

Preparare Suspensii
Metode:
1.asociere aseptica pulbere + vehicul (+lecitina, citrat de
sodiu, PVP)
Pulberea sterila (atomizare, liofilizare, cristalizare
sterila)
Agitare
Control de calitate
Repartizare aseptica, agitare,
Pulberea sterila : 150C, 1 ora
10 micrometri
Micronizare (mori coloidale sterile)

Preparare Suspensii
Metode:
2.formarea de cristale in situ
Vehicul apos sterilizat + solutia de SM intr-un
solvent, sterila
Conditii aseptice
Cristalizare =>suspensie =>diluare cu vehicul
steril=>sedimentare=>indepartare solvent
(decantare, filtrare aseptica)=>repetare

Preparare Suspensii
Completare la volum
Repartizare in recipiente
Camera aseptica
Nu sterilizare prin caldura:
-modificarea solubilitatii
-modificarea granulometriei
-modificare vascozitate
-superfloculare

Preparare emulsii injectabile

Diazepam, tiopental, vitamine

Preparare dificila
Alimentare parenterala: lipide (emulsii de uleiuri vegetale;
U/A
<1 micrometru
Faza uleioasa: ulei de soia, sesam, floarea soarelui, seminte de
bumbac
Emulgatori: lecitine, tensioactivi neionici
Izotonizanti: glucoza, levuloza, glicerol, sorbitol, xilitol
Antioxidanti: alfa tocoferol
Preparare, omogenizare (presiune)
Sterilizare: 110C, 40 minute

Preparare pulberi injectabile

SM instabila in mediu apos
Reconstituire inainte de administrare
Important!
cunoasterea formei farmaceutice obtinute dupa
reconstituire (solutie, suspensie).
Procedee:
1.cristalizare sterila
2.liofilizare
3.atomizare

Preparare pulberi injectabile

1.cristalizare sterila
SM in solutie=> filtrare =>precipitare
Precipitatul => izolare =>uscare
=>pulverizare=>repartizare
Conditii aseptice

Preparare pulberi injectabile

2.liofilizare
Vrac, in fiole, flacoane
Congelare la -50C
Vid
Substante auxiliare: stabilizanti
Inchidere,
Conditii aseptice.

Preparare pulberi injectabile

3.atomizare (nebulizare, spray drying)-etape:
-substanta medicamentoasa=> solutie => filtrare
sterilizanta
-solutia se transforma in aerosol (picaturi cu diametru
redus)
-evaporarea rapida a solventului in incinta atomizorului
-substanta medicamentoasa este colectata sub forma de
pulbere cu particule de forma sferica si de marime
uniforma
-substanta medicamentoasa este repartizata in recipiente.

Preparare pulberi injectabile

3.atomizare (nebulizare, spray drying)-dezavantaje:
-filtrarea sterilizanta a unui volum mare de solutie=>
contactul cu aerul.
-sterilizarea echipamentelor (atomizorului)
-transferul aseptic al pulberii din atomizor in
compartimentul de repartizare/umplere in flacoane
-prevenirea supraincalzirii produsului prin monitorizarea
conditiilor de uscare din atomizor.

Preparare pulberi injectabile

Avantajele prepararii pulberilor injectabile:
-economicitate
-stabilitate
-uniformitatea marimii particulelor.

Preparare pulberi injectabile

Dezantajele prepararii pulberilor injectabile:
-diferente in densitate
-risc de contaminare
-dificultatea obtinerii unui produs cristalin
-cost ridicat
-solvent unic (liofilizare)
-numar limitat de solventi (atomizare).

Conditionare-Ambalare
Recipientul
de
conditionare
al
medicamentului parenteral reprezinta o parte
integranta a produsului.
Poate
afecta
dramatic
medicamentului:
stabilitatea,
toxicitatea, siguranta.

calitatea
eficienta,

Conditionare-Ambalare

Recipiente din sticla sau material plastic

Tipuri de sticla
-Tip I borosilicat
-Tip II sodica cu tratament al suprafetei
-Tip III sodica cu alcalinitate limitata
-NP
Dopuri de cauciuc
Etichetare: nume, concentratie, cale de administrare, conditii
de pastrare, lot, producator

Conditionare-Ambalare
Conditionarea medicamentelor injectabile
(preparate parenterale cu volum mic):
a.Fiole: spalare, sterilizare-depirogenare,
umplere, inchidere/sigilare la cald.

Conditionare-Ambalare
Conditionarea medicamentelor injectabile:
b.Flacoane din sticla inchise cu dop de cauciuc

Conditionare-Ambalare
Conditionarea medicamentelor injectabile:
c.Fiole din material plastic
d.Seringi preumplute (reduce gradul de
manipulare, usureaza administrarea, mai ales
in conditii de urgenta)
e.Sistem injectie fara ac

Conditionare-Ambalare
Conditionarea medicamentelor perfuzabile
(preparate parenterale cu volum mare) :
Recipiente din sticla, inchise cu dop de
cauciuc si garnitura metalica/plastic
Recipiente din plastic
Pungi/saci din material plastic

Conditionare-Ambalare
Recipiente unidoza
recipient inchis etans care contine volumul de
preparat necesar pentru administrarea
parenterala intr-o singura doza.
dupa deschidere, recipientul nu mai poate fi
reinchis etans si nu mai este garantata
asigurarea sterilitatii produsului.

Conditionare-Ambalare
Recipiente multidoza
recipient inchis etans care permite prelevarea
unor volume succesive de continut, fara a
modifica eficienta, puritatea sau alte conditii
de calitate ale solutiei remanente in recipient
(pentru o anumita perioada de timp specificata
in rezumatul caracteristicilor produsului si cu
respectarea conditiilor de pastrare).

Umplerea recipientelor cu pulberi

parenterale
-recipiente cu gat larg (flacoane)
-curgere cu viteza mica
-curgere neregulata
-divizare lenta (uneori cantarire)
-curgere buna => procedeu automatizat =>volum
calibrat de pulbere
-inchidere cu dop de cauciuc, garnitura metalica
-inscriptionare
-ambalare.

Medicamente parenterale cu
actiune prelungita
Administrare parenterala=>actiune de durata
Procedee tehnologice sau chimice
-cresterea vascozitatii
-utilizarea de suspensii
-esterificare (hormoni steroizi cu acizi grasi)
-complexare (corticotrofina, insulina )

Medicamente parenterale cu
actiune prelungita
Complexare: insulina=>protamina, globina, zinc
pH=> durata diferita de actiune
-insulina cristalina : 8 ore
-insulina-zinc amorf (pH 6-8) semilenta, 0,5-1 ora,
12-16 ore
-insulina-zinc cristalin (pH 5-6) ultralenta, 4-8 ore,
36 de ore
Amestec complex cristalin +amorf=>lenta, 1-1,5 ore,
24 de ore.