1

I. AEROSOLI - DEFINIŢII
dispersie coloidală de particule lichide sau
solide într‑un mediu gazos, destinate
tratamentului afecţiunilor traectului respirator,
pielii şi altor mucoase,

Sisteme disperse eterogene constituite din 2

faze:
 Faza dispersată – faza internă
un lichid sub formă de picături f. fine, cu
diametrul între 0.01 - 5μm,
sau o pulbere cu dimensiuni între 5 - 1000 μm
2
• Faza dispersantă – faza externă, mediu
de dispersie
• gaz (aer),
• vapori de apă,
• gaz lichefiat
Se administrează sub formă de :
 picături sau particule solide, foarte fine,
prin inhalaţie,
 sau cu dispozitive speciale, care permit
utilizarea prin pulverizare (nebulizare).
3
 AEROSOLII DE UZ FARMACEUTIC

 conțin substante active dizolvate, suspendate

sau emulsionate într-un propulsor sau un
amestec de solvenți și propulsor,
 destinate pentru administrare locală,
 administrare pe mucoase (ureche, rect și
vagin),
 cale orală sau nazala sub formă de particule
fine solide sau lichide,
 vapori prin intermediul cailor respiratorii
pulmonare, nazale sau cavitatea bucală.

4
 II. AVANTAJELE UTILIZĂRII AEROSOLILOR

- asigură o administrare comodă la nivelul

arborelui respirator, acceptată de pacienţi
(absorbţia medicamentelor pe cale
transpulmonară este comparabilă cu cea obţinută
pe cale parenterală),

•- în doze reduse faţă de alte căi de administrare;

• - în funcţie de mărimea particulelor substanţei

active, se poate dirija nivelul de penetraţie în
arborele respirator (fose nazale, faringe, laringe,
trahee, bronhii, bronhiole, canale alveolare şi
alveole pulmonare);
5
• substanţele active evită bariera hepatică şi
acţiunea sucurilor digestive;

• - dispozitivele corespunzătoare pot asigura şi

o dozare exactă a medicamentului;

• - constituie o formă de administrare directă a

substanţelor medicamentoase pe piele şi
mucoase;

• - medicamentul nu se poate contamina în

sistemul de dispozitive în care este
condiţionat.

6
 DEZAVANTAJUL AEROSOLILOR

• dispozitivele în care se face condiţionarea

primară cuprind şi sistemul de pulverizare a
medicamentului,

• acest dispozitiv va ridica preţul

medicamentului,

• anumite tipuri de aparate necesită personal

calificat pentru funcţionarea şi întreţinerea
acestor dispozitive.
7
 CLASIFICAREA AEROSOLILOR
A) diametrul particulelor fazei dispersate

 Aerosoli adevăraţi

• diametrul particulelor de 0,05-5μm;

• administrare transpulmonară;

 Pseudoaerosolii

• diametrul particulelor disperse cu valori peste 5 μm,

• piele şi mucoase;
• mediu de dispersie nu numai aer dar şi
hidrocarburi fluorurate, azot etc.
8
Effect of particle size on drug deposition
in the lung

9
 B) DEPENDENT DE NUMĂRUL FAZELOR
COMPONENTE

AEROSOLI BIFAZICI

• în care o fază internă este dispersată în cea

externă (solid/gaz sau lichid/gaz),

•sunt constituiţi dintr-o soluţie a componentelor

active în propulsorul lichid sau vaporii acestuia,

• Solventul este alcătuit din gazul propulsor sau

dintr-un amestec format din gazul propulsor şi unii
cosolvenţi: alcool, propilenglicol, PEG,
10
 AEROSOLII TRIFAZICI

•la care se adaugă o fază nemiscibilă cu cele două

componente, având un conţinut cu cele trei stări de
agregare (gaz/lichid/solid sau două lichide
nemiscibile şi gaz).

•SISTEMELE TRIFAZICE

• sunt alcătuite dintr-o suspensie sau emulsie a

componentelor active asociată cu gazul propulsor,
realizându-se în primul caz, cele trei faze din solid,
lichid, gaz, iar în cazul emulsiilor cele trei faze sunt
formate din lichidele nemiscibile şi gaz.
11
 C) DUPĂ LOCUL DE APLICARE

AEROSOLI PT. CĂILE RESPIRATORII

•aerosoli de inhalaţie

•AEROSOLI CU APLICAŢIE TOPICĂ

• piele, mucoase,
•sub formă de spume, emulsii, pudre sau pelicule,
• cu substanţe – emoliente, sicative, antimicotice,
antimicrobiene (spray, pseudoaerosoli).
12
 D) DUPĂ METODA DE PREPARARE
 METODA CONDENSĂRII

• subst. volatile antrenabile cu vapori de apă,

•inhalaţii, se condensează pe suprafaţa mucoasei nazale,
• fumigaţii – arderea unor produse vegetale şi inhalarea
fumului degajat

 METODA DISPERSĂRII

• constă în dispersarea fazei lichide sau solide cu un

curent de aer sau alt gaz care forţează faza internă să
treacă prin nişte duze şi să ajungă fin pulverizată în
exterior,
• dispozitive speciale de condiţionare – nebulizatoare
sau pulverizatoare.
13
 • STABILITATEA AEROSOLILOR

 raza particulelor respective,

 gradul de dispersie în dispozitivul de

condiţionare sau care se obţine în procesul
de aerosolizare (10-6-10-5 cm-1 ),

 diametrul particulelor cuprins între

0,1-1μm favorizează stabilizarea sistemului
ca urmare a echivalenţei între viteza de
sedimentare a particulelor cu amplitudinea
mişcării browniene.
14
 FORMULAREA AEROSOLILOR

•condiţiile fiziopatologice ale locului de

administrare (cavitatea nazală, laringe,
faringe, trahee, bronhii, bronhiole, alveole
pulmonare), structuri prin care are loc
schimbul de gaze,

• sau suprafaţa pielii intacte sau lezate şi

mucoase (bucală, nazală, vaginală).

15
 • pH de 6,4-8 pentru a nu influenţa mişcările ciliare şi
tonicitatea mucusului,

• Anumite substanţe medicamentoase sau

conservante inhibă mişcările ciliare în mod reversibil, ceea
ce înseamnă că mişcările reîncep după eliminarea
agentului nociv, dar uneori fenomenul este ireversibil,

• Substanţele vasoconstrictoare incluse în

compoziţia preparatelor nazale produc la folosire
îndelungată atrofierea glandelor mucoasei, imobilizarea şi
distrugerea cililor,

• În unele cazuri, efectului dorit de vasoconstricţie îi

succede vasodilataţie secundară, permanentă, greu de
înlăturat.
16
• la nivelul foselor nazale, faringe şi laringe sunt
reţinute particulele cu diametrul mai mare de
30m,

•pe trahee cele cu dimensiunea de 20-30 m,

•bronhii şi bronhiole terminale – particulele cu

diametrul de 3-10 m,

• şi în canalele alveolare şi alveolele pulmonare

ajung particulele cu diametrul mai mic de 3 m.

17
 •Un avantaj al aerosolilor de inhalaţie faţă de alte forme
farmaceutice cu substanţe active care manifestă efecte secundare
serioase este absorbţia în doze mici în circulaţia sistemică din tractul
respirator, iar reacţiile secundare sunt foarte mult diminuate
(amfotericina B în infecţii respiratorii cu fungi),
• Totuşi eventualele avantaje ale aerosolilor de inhalaţie trebuie
puse în balanţă cu reacţiile adverse posibile la nivelul căilor
respiratorii pentru pacienţi al căror progres patologic este un factor de
stress,

• Anumite vehicule sau substanţe active prezente în aerosoli pot

provoca bronhospasm, ceea ce necesită co-administrarea de
bronhodilatatoare,
• În cazul tratamentului cu aerosoli ce conţin corticosteroizi
există riscul colonizării fungice a căilor respiratorii, motiv pentru
care în formula unor astfel de preparate se includ agenţi antifungici,
• În cursul tratamentului aerosolizat al infecţiilor respiratorii cu
bacterii gram-negative pot apărea tulpini rezistente.
18
 •Aplicaţi pe piele sau pe mucoase, aerosolii
sunt preferaţi pentru penetrare în cutele
mucoaselor şi în plăgi,

•Aerosolii, prin dispozitivele speciale de

pulverizare pot fi utilizaţi în administrarea
medicamentelor pe mucoasa rectală şi vaginală,

•Un alt aspect în formularea aerosolilor este

legat de forma farmaceutică: solidă (pulbere,
capsule), lichidă (soluţie, suspensie, emulsie),de
dispozitivul care produce aerosoli,

19
 COMPONENTELE AEROSOLILOR
•

• Propulsor,
• Container,
• Valva si actuator
• Produs concentrat

20
 SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE

AEROSOLI DE INHALAŢIE

vasoconstrictoare vasodilatatoare cardiotonice

(epinefrina) (esteri ai colinei), (glicozide),

hormoni (estrogeni ) antibiotice Antiinflamatoare:

betalactamice, pirazolone,
aminoglicozide, corticosteroizi;
SUBSTANŢA Bronhodilatatoare:
tetracicline, Antihistaminice;
simpatomimetice,
macrolide,
anticolinergice, Tuberculostatice
teofiline; Fluidifiante: enzime,
N-acetilcisteină,
bromhexin;

21
 AEROSOLII DE UZ EXTERN APLICAŢI PE PIELE SAU PE ALTE MUCOASE
•substanţe cu rol antiseptic, bactericid, cicatrizant, AINS ,
sicativ etc,

•substanţele medicamentoase sunt prelucrate ca soluţii

sau suspensii în apă, emulsie U/A sau sub formă de pulbere
divizată în capsule, spume,

• ser fiziologic, glicerol, propilenglicol, alcool sau

amestecuri de solvenţi, uleiuri vegetale, miristat de izopropil,

•uleiul de parafină nu este indicat pentru că prin

inhalaţie poate să provoace pneumonie lipidică,

•substanţe auxiliare (antioxidanţi, tensioactivi)

dizolvate sau dispersate într-un solvent sau în gazul lichefiat.

22
 TIPURI DE PROPULSORI - GAZUL PROPULSOR
(AGENTUL DE PROPULSARE)

reprezintă cea de a doua componentă, fiind o

fază gazoasă, elastică,
•
•produsă de un gaz comprimat sau lichefiat,

•exercită asupra conţinutului o presiune mai

mare decât cea atmosferică

ascensiunea fazei lichide în tubul abductor şi

expulzarea din recipient în valvă şi apoi în
exterior.
23
 PROPULSORUL

• inert chimic şi fiziologic,

• cu toxicitate redusă,
• să nu producă iritaţii sau alergii,
• inodor, incolor, neinflamabil, neexploziv, necoroziv faţă de
materialul recipientului şi a valvei,
• să prezinte o presiune de vapori cuprinsă între 15-100 psig
la o temperatură de 200C (1 psig = 0,0702kgf/cm2),
• un punct de fierbere sub temperatura camerei,

• Rolul gazului propulsor de piston la suprafaţa

conţinutului din recipient, de factor dinamic al ansamblului
presurizat, a generat denumirea de preparate
farmaceutice presurizate pentru toţi aerosolii obţinuţi
prin pulverizaţie cu gaz sub presiune.
24
 PROPULSORI
Administrare prin inhalatie si pe cale orala

 hidrocarburi fluorurate,
 diclorodiflurometan (propulsor 12),
 diclorotetraflurometan (propulsor 114),

Administrare topica

 Propan,
 Butan,
 Isobutan
25
 GAZE COMPRIMATE
GAZE COMPRIMATE INSOLUBILE ÎN
FAZA LICHIDĂ (DISPERSANTĂ) sunt azotul,
heliul, argonul,

• Azotul este utilizat în scop farmaceutic ca

gaz bine tolerat fiziologic şi inert chimic.

• GAZE COMPRIMATE SOLUBILE

PARŢIAL ÎN FAZA LICHIDĂ sunt bioxidul de
carbon şi protoxidul de azot,
•
• Ele sunt gaze incolore, inodore, fără gust,
neinflamabile, cu toxicitate redusă.
• GAZELE COMPRIMATE prezintă
dezavantajul că, pe măsură ce volumul ocupat de gaz
creşte (în urma expulzării conţinutului), presiunea
(forţa de expulzie) scade.
26
 GAZE LICHEFIATE - STRUCTURA CHIMICĂ
• Alcani: propan, n-butan, izobutan;
• Derivaţi cloruraţi ai alcanilor şi cicloalcanilor: clorură
de metil, tricloretan, dicloretan;
• Derivaţi fluoruraţi ai alcanilor şi cicloalcanilor:
difluoretan, octoclorciclobutan;
• Derivaţi fluorocloruraţi ai alcanilor (freoni):
triclorfluormetan, diclordifluormetan, 2-
diclortetradifluoretan,

• GAZE LICHEFIATE prezintă avantajul unei

presiuni de vapori constante în interiorul flaconului
la o temperatură anumită, deoarece prin
expulzarea gazului propulsor moleculele fazei
lichide vor regenera faza gazoasă.
27
• PROPANUL, BUTANUL, IZOBUTANUL

• substanţe stabile,
• cu toxicitate redusă,
• tensiune de vapori analoagă derivaţilor
fluoruraţi ai hidrocarburilor,
• preţ de cost mult inferior acestora,
• utilizarea în obţinerea aerosolilor este
limitată de inflamabilitatea lor,
• se asociază cu Freoni neinflamabili.
28
 FREONI
buni solvenţi, se lichefiază la presiune
uşor crescută,
nu sunt inflamabili,
AVANTAJE stabili la temperaturi crescute,
prin asocierea lor în diferite proporţii
se poate obţine presiunea de vapori
dorită.
- incompatibilităţi cu unele materiale
plastice, cu zincul, aliaje cu magneziu,
DEZAVANTAJE
-modificările hidrolitice în prezenţa
metalelor sau a alcalilor
29
 FREONII

- fiziologic s-a dovedit o întârziere a cicatrizării rănilor,

arsurilor şi în creşterea părului,
- ţesutul pulmonar - pot deveni iritanţi,
- administraţi în cantităţi mari prezintă un efect de
refrigerare ce determină obturarea laringelui,
- fenomene toxice sunt semnalate la nivel
DEZAVANTAJE
cardiovascular sau psihic (efecte halucinogene),
- sunt incriminaţi de distrugerea stratului de ozon din
atmosferă,
- fenomenul este posibil prin acţiunea radiaţiilor UV
care, în reacţia de fotoliză cu freonii, vor elibera clor,
- Ozonul este descompus în urma reacţiei provocate
de clorul format sub influenţa UV.

30
 RECIPIENTE

 trebuie să reziste la o
anumită presiune internă,

 să prezinte inerţie chimică,

 metal, sticlă şi materiale

plastice.

31
 STICLA
• conferă stabilitate conţinutului de
aerosolizat,
• este fragilă,
• creşte greutatea produsului finit ,
• sub acţiunea presiunii interioare există
riscul de explozie şi formare de schije,
• Acest ultim inconvenient se rezolvă prin
acoperirea pereţilor exteriori cu un film
subţire de material plastic,
• Sticla permite să se realizeze forme variate,
aspectuoase şi funcţionale pentru
pulverizatoarele manuale.
32
• RECIPIENTELE DIN MATERIAL PLASTIC
•
• polietilenă, polipropilenă, răşini acrilice,
uşoare,
• incasabile şi ieftine,
• riscul de deformare sub influenţa presiunii
interioare,
• cu consecinţe şi asupra etanşeităţii
închiderii şi funcţionării normale a valvei.

33
 RECIPIENTELE METALICE

• aluminiu, oţel V2A, tabla zincată,

• rezistenţă la presiunea interioară,
• preţ convenabil,
• Interiorul flaconului se acoperă cu un strat
de lac protector realizat din substanţe
plastice, rezine,
• pentru a nu fi corodat de substanţele ce
formează amestecul de aerosolizat.

34
 RECIPIENTE
ALUMINIU MONOBLOC, INTERIORUL E
ACOPERIT ÎMPOTRIVA COROZIUNII CU
METAL LAC VINILIC,
REZISTĂ LA PRESIUNI PÂNĂ LA 30
KG/CM2
OŢEL INOXIDABIL
PROTEJATĂ CONTRA SPARGERII CU UN
STICLĂ STRAT DE CLORURĂ DE POLIVINIL,
REZISTENTĂ LA PRESIUNE DE 10 KG/CM2
VOLUM ADMIS 220 ML,
COPOLIMER DE ACETAT,
PLASTOMER VOLUM ADMIS 220 ML.
35
 RECIPIENTE
• PREVĂZUTE CU O VALVĂ,

• DESCHIDERE CALIBRATĂ,

• UTILIZAREA CONŢINUTULUI AFLAT SUB PRESIUNE,

• ASIGURĂ O ÎNCHIDERE ETANŞĂ,

• DISTRIBUIE AEROSOLUL PRIN ACŢIUNE MECANICĂ

DE APĂSARE CU MÂNA

36
37
 INHALAŢII MĂSURATE ÎN DOZE (MDI –
METERED DOSE INHALERS),
• prin propulsor, conduc soluţia
sau suspensia medicamentoasă
dispersată în gazul lichefiat în
doze prestabilite pe mucoasa
tractului respirator,

• MDI conţin aproximativ 100

doze;

• fiecare doză distribuie de la 25 la

100 μL, prin acţionarea capului
de apăsare

38
 • Generatoarele de pulberi sunt folosite tot mai
mult pentru a elimina dezavantajele gazelor propulsoare,

• Inhalarea orală sau nazală a unei substanţe

medicamentoase, solidă, sub formă de pulbere fină, se
face cu cele mai simple dispozitive, numite insuflatoare,
• Energia necesară deplasării particulelor pe
tractul respirator este asigurată de respiraţia pacientului,
• Avantajul generatorilor de pulberi constă în
activarea aerosolului de către respiraţia pacientului,
realizând o sincronizare cu ciclul respirator,
• Pulberile medicamentoase supuse inhalării sunt
diluate (cu lactoză), pentru a îmbunătăţi proprietaţile de
curgere, cu respectarea aceloraşi condiţii privind
mărimea particulelor substanţei auxiliare.
•

39
 •Un aparat pentru inhalaţii condiţionează
pulberea medicamentului în capsule gelatinoase,
• Dispozitivul este foarte mic, portabil şi
necesită instruirea pacientului asupra modului de
utilizare,
•În prima etapă se desface aparatul şi se
introduce capsula cu pulberea medicamentoasă în
centrul unei elice,
• Printr-o manevră a aparatului se perforează
capacul capsulei gelatinoase şi actul de expiraţie –
inspiraţie va pune în mişcare elicea care
antrenează pulberea,
• Se repetă până se goleşte capsula,
• Capsulele nu trebuie să fie nici prea
uscate, nici prea umede, pentru a asigura
perforarea capacului.
40
 PREPARAREA AEROSOLILOR

- operaţii preliminare de curăţare a

recipientelor,
- prepararea formei farmaceutice (soluţie,
emulsie, suspensie, spumă, pudră ),
- umplerea recipientelor sub presiune sau
la temperatură,
- introducerea de propulsori,
- este admisă adăugarea de conservanţi,
- aerosolii de inhalaţie se obţin în
momentul administrării,
41
 OBŢINEREA AEROSOLILOR PRIN DISPERSARE

• aerosoli medicamentoşi şi cosmetici,

• O etapă tehnologică a acestui tip de aerosoli

constă în amestecarea fazei lichide sau solide
cu gazul propulsor pentru a rezulta o dispersie
omogenă sau o soluţie în cazul dizolvării
substanţei active în gaz,

• Operaţia de amestecare se realizează la

temperatură scăzută, prin răcirea gazului, sau la
temperatura camerei, sub presiune.

42
 •A. soluţia substanţei medicamentoase
răcite şi propulsorul lichefiat se introduc în
recipient la temperatură scăzută, operaţie
realizată in instalaţii frigorifice speciale,
după care se etanşeizează recipientul cu o
valvă,
• Temperatura de amestecare cu
hidrocarburile fluorurate este de până la -
300C.

43
 • B. Asocierea propulsorului cu substanţa activă (prelucrată
ca soluţie, suspensie, emulsie) la temperatura camerei, sub
presiune, se realizează în recipientul căruia i s-a aplicat valva.
• Propulsorul lichefiat se introduce în sens contrar
funcţionării valvei,

• Procedeul de umplere a recipientelor la temperatură

scăzută are randamente superioare, dar nu poate fi aplicat la
formulările cu apă sau cu componente care se degradează în
condiţiile respective,

• În ambele metode de umplere a recipientelor se recurge la

un control care permite decelarea pierderilor de gaze din cauza
valvelor care nu etanşeizează recipientele,

• Acest control se efectuează prin imersia recipientelor în

apă la temperatura de 500C, când pot fi prezente bule de gaz, se
urmăreşte conţinutul din recipient prin cântărire. 44
 AEROSOLI SPUMĂ
SPUMA (dispersie eterogenă de G/L)

- produsul expulzat nu este aerosol adevărat (lichid în

gaz), dar prepararea, modul de condiţionare şi natura
propulsorilor sunt asemănătoare,

• - conţinutul dintr-un flacon fiind asemănător unei

emulsii tip L/H va fi expulzat sub formă de spumă,

• propulsorul se evaporă şi formează bule de gaz

care creează un volum mare, cu aspect de spumă.
•

45
• Cu cât propulsorul este mai solubil în apă,
cu atât destructurarea spumei este mai rapidă,

• Stabilitatea spumei este influenţată de

natura tensioactivului şi de agenţii care modifică
consistenţa,

• Spumele calde conţin separat, în interiorul

flaconului, un oxidant (H2O2) şi un reducător
(tiosulfat de sodiu),

• În momentul expulzării se produce o reacţie

de oxido-reducere exotermă, cu degajare de
calorii, care va încălzi spuma.
46
 CONSERVAREA AEROSOLILOR

•formele farmaceutice presurizate sunt

condiţionate de la faza de realizare a preparatului
medicamentos (soluţie, suspensie, emulsie), în
recipientele speciale sub presiunea gazului
propulsor,
• recipientele trebuie conservate la o temperatură
care să nu depăşească 500C şi să nu atingă
temperatura de congelare,
• se evită expunerea recipientelor la soare şi nu se
distrug prin aruncare în foc,
•eticheta preparatului trebuie să indice modul de
administrare şi precauţiile care se respectă.
47
 BIODISPONIBILITATE
• 1. SPRAYURI DERMICE ŞI TRANSMUCOZALE

• 2. SPRAYURI DERMICE ŞI COSMETICE - ARSURI SOLARE

• SUBSTANŢE ANESTEZICE LOCALE, ANTISEPTICE,

PROTECTOARE, ANTIMICOTICE, ANTIPRURIGINOASE,
ANTIBIOTICE,

• 3. SPRAYURI OROFARINGIENE

• IGIENA CAVITĂŢII BUCALE - ACŢIUNE LOCALĂ -– S.

ANTISEPTICE, AROMATIZANTE, DEODORIZANTE
• ACŢIUNE GENERALĂ – CALEA SUBLINGUALĂ

48
 BIBLIOGRAFIE

• 1. Leucuta S. E. - Tehnologie farmaceutică industrială, Editura

Dacia, Cluj-Napoca, 2007.
• 2. Popovici I., Lupuleasa D. – Tehnologie farmaceutică, vol. II, ed.
a II a, Ed. Polirom, colecţia Bios, Iaşi, 2017.
• 3.*** Farmacopeea Română, editia a X-a, Editura Medicală,
Bucureşti, 1993.
• 4.*** Farmacopeea Româna, editia a X-a, Suplimentele 2000,
2001, 2004, 2006, Editura Medicală, Bucureşti.
• 5. *** European Pharmacopoeia 9.0 and Supplements, Council of
Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France.

30.11.22 49