FACULTATEA DE INGINERIE CHIMICA SI PROTECTIA MEDIULUI

MASTER PRODUSE FARMACEUTICE SI COSMETICE

ASPIRINA
- ACIDUL ACETILSALICILIC -

1
 Introducere
Aspirina este unul dintre cele mai cunoscute medicamente de la noi din ţară şi are
multiple efecte benefice asupra omului.

A fost printre primele medicamente cunoscute descoperite încă din secolul al V-

lea de către Hipocrate (fizician grec).

Aspirina este un derivat al acidului salicilic şi face parte din clasa de

medicamente analgezice nenarcotice, care au acţiune triplă : analgezică, antipiretică şi
antiinflamatorie. Aspirina a fost primul medicament de sinteză şi începutul industriei
farmaceutice.

Aspirina, sau acidul acetilsalicilic, este un medicament antiinflamator non-

steroidian din familia salicilaților, folosit în general ca un analgezic minor, ca
antipiretic, sau ca antiinflamator. În plus, aspirina în doze mici are un efect
anticoagulant și este folosit pe termen lung ca să diminueze riscul de infarct.

Numele de Aspirin reprezintă denumirea sub care compania Bayer din Germania
a produs pentru prima dată acest medicament. Astăzi, termenul este folosit în mod
curent pentru desemnarea acestui medicament, incluzând chiar variantele care nu sunt
produse de Bayer. Există însă țări în care cuvântul Aspirin se referă numai la versiunea
produsă de Bayer - orice altă versiune a medicamentului purtând numele de "acid
acetilsalicilic".

2
 Inca din antichitate, medicul grec Hipocrate, caruia astazi ii spunem parintele
medicinei, a descris in lucrarile sale detalii despre o pudra amara extrasa din scoarta de
salcie cu proprietati menite sa diminueze durerile si sa reduca febra.

SUBSTANŢA ACTIVĂ

Metoda de obţinere a substantei active

Procedeul de obţinere a aspirinei în laborator, utilizează ca materie primă acidul

salicilic, dar dacă această substanţă nu este disponibilă, se va obţine din acid antranilic,
conform reacţiilor :

ACID SARE DE DIAZONIU ACID

ANTRANILIC A ACIDULUI ANTRANILIC SALICILIC

Obţinerea aspirinei din acid salicilic :

ACID SALICILIC ANHIDRIDĂ ASPIRINĂ ACID ACETIC

ACETICĂ

3
Reactivi necesari:
- 2 g acid salicilic
- 3 g anhidridă acetică
- 1-2 picături acid sulfuric concentrat
- acid acetic şi apă in volume egale; sau 6 ml alcool – pt recristalizare
- benzen sau eter de petrol pentru recristalizare.

Mod de lucru :
Într-un balon conic de 100 ml cu gât înalt şi perfect uscat se introduc 2 g de acid
salicilic şi 3 g de anhidridă acetică. Peste acest amestec se introduc 1-2 picături de acid
sulfuric concentrat. Se roteşte balonul astfel încât să se asigure un amestec cât mai bun.
Balonul cu amestecul de reacţie se încălzeşte pe o baie de apă la 50-60°C, timp de
15 minute, amestecând cu un termometru baghetă. Apoi se răceşte sub continuă
amestecare.
Se adaugă 30 ml apă, se scutură bine şi se filtrează pe o pâlnie Büchner la vid.
Recristalizarea produsului se poate face pe două căi :
a. dintr-un amestec de volume egale de acid acetic şi apă ;
b. dintr-o soluţie apoasă astfel : produsul se dizolvă in 6 ml de alcool cald, iar soluţia
obţinută se toarnă in 15 ml apă. Dacă rămân cristale nedizolvate, soluţia se incălzeşte
până când devine limpede. Se poate filtra caldă, printr-un filtru creţ, dacă conţine
suspensii mecanice. Soluţia obţinută se răceşte încet, când se separă aspirina sub formă
de ace.
Se lasă să cristalizeze cel puţin 1 / 2 ore. Produsul uscat poate fi recristalizat şi din
benzen sau eter de petrol (p.f. 40-60°).

Proprietati fizico-chimice a substantei active

4
 ACID ACETILSALICILIC

Figura 1 Figura 2

În figura 1 atomii gri sunt reprezentaţi de C, cei roşii sunt atomii de O, iar cei albi
sunt atomii de H.

• Denumire : aspirină, acid o-acetilsalicilic, acid 2-acetoxibenzoic;

• Formula : C9H8O4 ;
• Masa molara : 180.157 g/mol;
• Descriere : cristale aciculare incolore sau pulbere cristalina albă; fara miros sau
cu foarte slab miros de acid acetic si cu gust amar ;
• Solubilitate : solubil in 5ml alcool, 20ml cloroform, 20ml eter si 300ml apa;
• Se dizolva in solutii de hidroxizi sau de carbonati alcalini si amoniac;
• Hidrolizeaza partial in aer umed, la fierbere in apa sau la dizolvare in hidroxizi
sau in carbonati alcalini ;

Metode de analiza a substantei active

5
Solutia A:
- 1,5g acid acetilsalicilic se agita cu 30 ml apa timp de 5 min si se filtreaza; solutia
filtrata se completeaza la 30 ml prin spalarea filtrului cu apa proaspat fiarta si racita.

Identificare:
- 0, 5 g acid acetilsalicilic se dizolva in 5 ml hidroxid de sodiu 100 g/l , se incalzeste la
fierbere timp de 3 minute si dupa racire se aciduleaza cu acid sulfuric 200 g/l; se
formeaza un precipitat alb, cristalin si se percepe miros de acid acetic;
- precipitatul obtinut, separat si spalat, se dizolva prin incalzire la aproximativ 50 grade
in 2 ml apa si se adauga 0,05 ml clorura de fer (III) 30 g/l; apare o coloratie albastru-
violeta.

Punct de topire:
- 134-138 grade Celsius (cu descompunere; baia incalzita in prealabil la 125 grade
Celsius);

Conditii de puritate

1. Aspectul solutiei
- 1,0 g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 ml alcool; solutia trebuie sa fie limpede si
incolora

2. Arsen. Cel mult 0,0002%

- 2,5 g acid acetilsalicilic se prelucreaza conform prevederilor de la “Controlul limtei de
arsen- procedeul II”

3. Cloruri. Cel mult 0,004%

- 10 ml solutie se compara cu 2 ml solutie-etalon completata cu apa la 10 ml (0,02 mg
ion clorura)

4. Metale grele. Cel mult 0,001%

- reziduul de la calcinare , prelucrat conform prevederilor de la “ Controlul limitelor
pentru impuritati anorganice” si completat cu apa la 10 ml, se compara cu 10 ml solutie-
etalon completata cu apa la 10 ml (0,01 mg ion plumb)

5. Sulfati. Cel mult 0,02%

- 10 ml solutie A a se compara cu 10 ml solutie-etalon (0,1 mg ion sulfat)

6. Acid salicilic. Cel mult 0,1%

6
- 0,10 g acid acetilsalicilic se dizolva in 2 ml alcool si se dilueaza cu apa la 50 ml, intr-
un cilindru gradat.
- in paralel, se prepara, intr-un cilindru gradat, , o solutie–etalon din 2 ml alcool, 1 ml
acid salicilic solutie si apa la 50 ml. In fiecare cilindru se adauga 1 ml sulfat de amoniu-
fer (III)- solutie acida 2g/l si 1 ml acid clorhidric 0,1 mol/l. Dupa 30 secunde coloratia
solutiei-proba nu trebuie sa fie mai intensa decat coloratia solutiei-etalon

7. Substante organice usor carbonizabile

- 0,50 g acid acetilsalicilic se dizolva in 5 ml acid sulfuric ; solutia trebuie sa fie limpede
si incolora. O eventuala coloratie nu trebuie sa fie mai intenseadecat coloratia unei
solutii-etalon prepatata din 0,1 ml cupru-E.c, 0,20 ml cobalt-E.c, 0,30 ml fer-E.c, si apa
la 5 ml.

8. Pierdere prin uscare. Cel mult 0,5%.

- 0,2 g acid acetilsalicilic se usuca in exsicator , pe silicagel anhidru timp de 5 h

9. Reziduu de calcinare. Cel mult 0,1%

- 1 g acid acetilsalicilic se calcineaza cu acid sulfuric

Dozare
- 0,4 g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 ml alcool in prealabil neutralizat la
fenolftaleina-solutie, se raceste la 8-10 grade Celsius si se titreaza cu hidroxid de sodiu
0,1 mol/l la coloratie roz.
- 1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0, 1802 g C9H8O4

7
 Proprietati farmacologice a substanei active

Farmacocinetica

Absorbţie per os relativ bună, majoritar la nivelul stomacului şi duodenului

superior.
Un prim pasaj intestinal şi hepatic redus, cu o disponibilitate peste medie (cca.
68%)
Biodisponibilitatea per os este în funcţie de forma fizică şi farmaceutică:
 Forme polimorfe: forma I (cristalizată în etanol) realizează concentraţii
plasmatice duble faţă de forma II (cristalizată din n-hexan);
 Comprimatele efervescente dau concentraţie plasmatică dublă faţă de
comprimatele obişnuite;
 Formele enterosolubile realizează o absorbţie întârziată, concentraţie
plasmatică mai scăzută şi concentraţie plasmatică maximă de aproximativ 6 ore;
Alimentele întârzie absorbţia gastrointestinală.

Biotransformarea prin hidroliza funcţiei ester, la acid acetic şi acid salicilic, este
catalizată de către esterazele intestinale, hepatice şi sanguine. În timpul primului pasaj
intestinal şi hepatic, acidul acetilsalicilic este hidrolizat mai putin. În sânge este repede
hidrolizat. T ½ al acidului acetilsalicilic la salicilat este foarte scurt.
Salicilatul este în continuare biotransformat în ficat, pe trei căi:
 Prioritar, prin glicinoconjugare, la acid salicikuric;
 Glucuronoconjugare la fenolglucuronidă şi acilglucuronidă;
 În mică măsură, hidroxilarea la acid gentizic (acid 2,5 dihidroxibenzoic),
metabolitul activ.
Cinetica de biotransformare a salicilatului este de ordinal 2, de tip Michaelis-
Menten, realizându-se cinetica de saturare a sistemelor enzimatice, chiar la dozele
medii, analgezicele – antipireticele, de acid acetilsalicilic. Aceasta deoarece
glicinoconjugatele şi fenolglucuronoconjugazele au capacitate enzimatică limitată.
Capacitatea maximă de biotransformare corespunde unei concentraţii plasmatice
de salicilat (concentraţia plasmatică cca. 50 mcg/ml) inferioare celei realizate de dozele
analgezice-antipiretice de acid acetilsalicilic (concentraţia plasmatică cca. 60 mcg/ml).
Consecinţa constă într-o corelaţie nu directă, ci inverse, între dozele de acid
acetilsalicilic şi vitezele de biotransformare, respective clearance-urile salicilatului, cu
un alt salt anormal al timpului de înjumatăţire al salicilatului la dozele mari
antiinflamatoare (tabel 5).

8
 Din punct de vedere clinic, gravitatea rezultă din faptul că, la dozele terapeutice
mari, o creştere relativ mică a dozelor de acid acetilsalicilic poate antrena o creştere
neproporţională masivă a creşterilor plasmatice de salicilat, cu riscul atingerii zonelor de
concentrații plasmatice toxice de salicilat, fără o reală supradozare absolută. În
consecintă, la tratament cu doze mari de acid acetilsalicilic, monitorizarea pe criteriul
farmacocinetic poate fi de utilitate reală.
Transportul în sânge se face sub formă liberă şi în formă legată de albumine, în
proporţii relativ egale.
Metabolitul salicilat este legat de albuminele plasmatice într-un procent înalt (80-
90%), la doze terapeutice de acid acetilsalicilic, inclusiv la dozele mari antiinflamatorii.
La concentraţiile toxice de salicilat (peste 400 mcg/ml), procentul de legare al
salicilatului de către albuminele plasmatice se reduce mult (la cca 50%). În aceste
condiţii, forma liberă de salicilat se ridică la circa jumătate din concentraţia plasmatică
de salicilat, depăşind cu mult capacitatea de saturaţie a sintetazelor şi fiind disponibilă
pentru difuziune în ţesuturi, cu efecte toxice grave.
Procentul de legare al salicilatului de albuminele plasmatice este redus
semnificativ şi în alte situaţii: hipoalbuminemie, hiperbilirubinemie, precum şi la
asocierea cu alte medicamente care circulă legate de albuminele plasmatice în procent
ridicat (alte AINS).
Difuziunea şi distribuţia are loc la nivelul tuturor ţesuturilor, dar inegal.
Difuziunea prin bariera hematoencefalică este semnificativă, dar lentă. Difuziunea prin
placentă este rapidă, cu reacţii adverse la făt.
În intoxicaţia acută, în perioada secundară, de acidoza metabolică, este favorizată
difuziunea în ţesuturi, inclusiv în creier (datorită creşterii la pH acid a proporţiei de
forma neionizată), cu accentuarea fenomenelor toxice, spre deosebire de perioada
primară de alcaloză respiratorie, când e favorizată eliminarea.
Eliminarea se face pe cale renală sub formă de metabolit, predominant acid
saliciluric.
Procentul de salicilat nebiotransformat şi eliminat urinar creşte cu doza de acid
acetilsalicilic, datorită saturării sistemelor enzimatice precum şi cu pH-ul urinii.

9
 Farmacodinamie

Acţiuni farmacodinamice
 Analgezic moderat (mecanism central talamic şi periferic de inhibare a biosintezei
de PGE1, ce contribuie la durerea din inflamaţie prin sensibilizarea terminaţiilor
nervoase aferente, la acţiunea algogenă a histaminei şi bradikininei);
 Antipiretic moderat (mecanism hipotalamic)
 Antiinflamator, antireumatic puternic (mecanism de inhibiţie de PG inflamatoare,
prin acetilarea ireversibilă a ciclooxigenazei inductibile tip COX-2);
 Antiagregant plachetar la doze mici subanalgezice (mecanism de inhibare a
biosintezei plachetare de tromboxon 2 proagregant, prin acetilarea ireversibilă a
ciclooxigenazei constitutive tip COX-1);
 Uricozuric, prin inhibarea reabsorbţiei tubulare active la acid uric (la doze de cca
2g/zi); hipocolesterolemiant, hipoglicemiant.

Farmacotoxicologie

a) Efecte secundare
Aparat digestiv
 Efect ulcerigen, prin hipersecreţie gastrică acidă şi scăderea cantităţii de mucus
protector (mecanism de inhibare a biosintezei de prostaglandine I2 şi respectiv a
PGE2 citoprotectoare, prin acetilarea inversă a COX-1) cu gastralgie şi
reactivarea ulcerelor gastrice la ulceroşi
 Microhemoragii gastrice (la 1-3 g/zi)
Sânge
 Hipocoagulare (antiagregant plachetar la doze mici şi hipoprotrombinizant la
doze mari), cu favorizarea microhemoragiilor şi anemiei;
 Hiperagregare plachetară, la dozele foarte mari antiinflamatoare (inhibarea
biosintezei de PGI2, antiagregante prin acetilarea ireversibilă a COX-1 din
endoteliu vascular), cu favorizarea accidentelor trombotice.
Aparat respirator
 Bronhoconstricţie, cu agravarea astmului bronşic (mecanism de inhibare a
biosintezei de PGE2 bronhodilatatoare, prin acetilarea ireversibilă a COX-1);
Aparat renal
 Reducerea filtrării glomerulare (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE2
vasodilatatoare, prin inhibarea ireversibilă a COX-1) şi retenţie hidrosalină;
SNC şi analizatori
 Euforie
10
  Acufene, tulburări de echilibru şi auditive

b) Reacţii alergice mai frecvent pe teren alergic:

 Erupţii cutanate (eritem polimorf, eritem nodos, eritem pigmentat fix), purpură,
porfirie;
 Edem angioneurotic şi laringian
 Şoc anafilactic.
Sensibilizare încrucişată în grupa AINS.

c) Sindrom Reye (hepatită fulminantă şi edem cerebral), frecvent fatal, este precipitat la
copii sub 4 ani, trataţi cu acid acetilsalicilic ca antipiretic în infecţiile virale (gripă,
varicelă, hepatită).
Intoxicaţia acută
 Iniţial, alcaloză respiratorie ( prin stimularea centrului respirator cu
hiperventilatie);
 Ulterior, acidoză metabolică ( prin paralizia centrului, cu acumulare de CO2);
 Convulsii, delir;
 Deces la copil (la 10g acid acetilsalicilic).

Farmacoepidemiologie

Contraindicatii:
 Ulcer gastro-duodenal, astm bronsic;
 Diateză hemoragică;
 Sarcină (întârzie travaliul; sângerare postpartum);
 Alergie la salicilaţi;
 Contraindicată înainte de o interventie chirurgicală ( cu minim 1 saptamană).

Farmacoterapie si farmacografie

Indicaţii
 Algii moderate ( nevralgii, mialgii, atralgii, cefalee)
 Febră de etiologie diversă ( procese inflamatorii, infecţii microbiene şi virale
acute, fiind excluse infectiile virale la copiii sub 4 ani)
 Afecţiuni reumatismale inflamatorii (poliartrită reumatoidă)
11
  Afecţiuni tromboembolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului de miocard)

Timpul optim de administrare raportat la mese. Administrarea acidului acetilsalicilic în

funcţie de forma farmaceutică administrată:
 între mese în administrare ocazională;
 După mese, la administrări repetate sau dacă apar efecte de irigatie gastrică
(pirozis, epigastralgie).
Administrarea în formele enterosolubile se face între mese, netriturate şi nemestecate.

Posologie , per os:

 Ca analgezic şi antipiretic, la adult, 0,5g (0,350 – 0,650g) de 4-6 ori/zi, iar la copii
65mg/kg/zi, fracţionat la 4-6 ore;
 Ca antiinflamator, la adult, 3-5 g (2,5-5,5g)/zi, în 3-5 prize, iar la copii, 100 mg
(90-130mg) kg/zi fracţionat la 4-6 ore;
 Ca antiagregant plachetar, la adult, 0,1-0,3g o dată/zi sau 0,3-0,5g la 2-3 zile
 în profilaxia infarctului de miocard, 0,3g
 în reumatism poliarticular acut, la copil doza de atac de 0,1g/kg/zi, fracţionat la 4-
6 ore, timp de 20-30 zile, apoi 2/3 din doza de atac, timp de 10-20 zile şi 1/2 - 1/3
timp de 30-40 zile

Contraindicat: ca antipiretic, la copii cu viroze febrile ( gripă, varicelă), deoarece poate

induce sindromul Reye.

Contraindicată automedicaţia continuă, mai mult de 10 zile la adult şi mai mult de 5

zile la copil.

Monitorizarea reacţiilor adverse:

 Tinitus (zgomote in urechi)
 Melenă (scaun negru, moale, lucios)
 Sângerări (echimoze, gingiovoragii)

Interacţiuni
 Băuturile alcoolice potenţează tendinţa la microhemoragii;
 AINS potenţează efectele secundare consecutive inhibiţiei COX-1 (gastrite,
respiratorii, renale); asocierea acidului acetilsalicilic cu AINS este
contraindicată.
 Nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje

Influenţarea testelor de laborator: pH, colesterol, acid uric, etc

12
Sarciana şi alăptarea
Acidul acetilsalicilic s-a dovedit teratogen în studii experimentale, la animalele de
laborator.
Studii epidemiologice la femeia însărcinată nu au evidenţiat efecte teratogene şi
fetotoxice în condiţiile administrării în primele 2 trimestre de sarcină, dar experienţa sa
este limitată pentru utilizarea cronică de doze mari.
Folosirea în ultimult trimesru de sarcină a fost asociată cu toxicitate cardio-
pulmonară şi renală la făt, închiderea prematură a canalului arterial, întârzierea şi
prelungirea travaliului şi creşterea frecvenţei accidentelor hemoragice (inclusiv pentru
dozele mici).
În primele două trimestre de sarcină se poate administra acid acetilsalicilic, dar
numai la indicaţia medicului; se recomandă evitarea tratamentului cronic cu doze mai
mari de 150 mg/zi. Ȋn ultimul trimestru de sarcină acidul acetil salicilic este
contraindicat (cu excepţia utilizării punctuale pentru anumite indicaţii cardiologice şi
obstetricale foarte limitate).
Deoarece acidul acetilsalicilic se excretă în laptele matern, folositea în timpul
alăptării trebuie evitată, sau alaptarea se întrerupe, în funcţie de raportul risc
terapeutic/beneficiul potenţial la sugar.

13
 FORMA FARMACEUTICA

Formula de fabricatie

Pentru un comprimat de acid acetilsalicilic cu masa de 200 mg si pentru formula

de fabricaţie a unei serii de 500.000 comprimate.

Substante active si Masa pe un comprimat Masa pe o serie de

excipienti (mg/comprimat) 500.000 comprimate
(kg/serie)
Acid acetilsalicilic 100 mg 50 kg
Celuloza microcristalina 16 mg 1,6 kg
PH 102 5% - 10%
Lactoza monohidrat 66 mg 6,6 kg
Talc 3% 6 mg 0.6 kg
Dioxid de siliciu 1% 2 mg 0,2 kg
Polivinilpirolidona 5% 10 mg 5 kg
Solutie hidroalcoolica (1:1) q.s. q.s.
Total = 200 mg

Celuloza microcristalina
Este cunoscuta si sub numele de Avicel si se foloseste ca excipient la
comprimarea directa.Sortimetul Ph 102 (granule) au o scurgere buna si confera
rezistenta mecanica suficienta are bune proprietati liante si dezagregante totodata. Ca
diluant asigura o cedare lenta si controlata controlată a substanţelor active, asociindu-se
cu lactoză, amidon şi fosfat bibazic de calciu.

Lactoza monohidrat
Este o pulbere cristalina alba, fara miros, cu gust slab dulce usor solubila in apa si
cu reactie neutra.
Utilizat ca excipient diluant în formularea produsului, avand : proprietăţi de
curgere, înaltă compresibilitate, de stabilitate şi compactibilitate cu majoritatea
substanţelor medicamentoase.

14
 Lactoza obişnuită este lactoza hidratată cu 5% umiditate, folosită în formulările la
care comprimarea se face prin granulare umedă, celelalte sorturi folosindu-se la
comprimarea directă sau comprimarea prin granulare uscată.

Talc
Pulbere foarte fină, de culoare albă fără miros şi gust, onctuos la pipăit, aderentă,
lipsită de granulaţii nisipoase. Practic insolubil in acizi, partial solubil in solutii de
hidroxizi alcalini si insolubil in apa.
Talcul are rol de lubrifiant glisant, imbunateste curgerea granulatului in matrita.
Mai este este utilizat şi ca pigment în compozişia filmelor de acoperire a comprimatelor,
crescând stabilitatea şi reducând solubilitatea filmului prin creşterea hidrofobicităţii
acestuia.

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Este o pulbere uşoară, amorfă, de culoare alb-albăstruie, fără miros şi fără gust.
Este un oxid de siliciu cu dimensiuni ale particulelor în jur de 15 nm. Este practic
insolubil în apă, solvenţi organici şi acizi, solubil în soluţii fierbinţi de hidroxizi alcalini.
Are proprietăţi absorbante, glisante, dezagegante, este agent de suspendare prin
creşterea vâscozităţii mediului în care este dispersat. Dimensiunile mici ale particulelor
sale şi suprafaţa specifică mare îi conferă excelente caracteristici de usurarea curgerii
granulatului din palnia de umplere in matrita.

15
 Descrierea procesului tehnologic si a echipamentelor folosite

Pulverizare
↓
Clasare
↓
Cantarire
↓
Amestecare
↓
Granulare umeda
↓
Uscare
↓
Uniformizarea granulelor
↓
Pudrare
↓
Comprimare
↓
Ambalare primara
↓
Ambalare secundara

Pulverizare
Este operatia de maruntire a materialelor solide pana la anumite dimensiuni.
Principiul metodei consta in invingerea coeziunii particulelor care formeaza corpul
solid si crearea unei suprafete noi.
Scopurile pulverizarii sunt:
• accelerarea operatiilor fizice si a reactiilor chimice prin cresterea suprafetei de
contact dintre fazele care participa la process
• obtinerea finetei pentru folosirea optima a materialului
Se admite in general ca reducerea marimii particulelor mari pana la dimensiuni de
aproximativ 1 mm se numeste maruntire, iar reducerea in continuare a marimii
particulelor se numeste pulverizare.
Aparatura de pulverizare : operatia de micsorare a maririi particulelor are adeseori mai
multe etape:
• maruntire grosierea (concasare),
• pulverizare sau macinare, in care gradul de de reducere a marimii particulelor
poate merge pana la 100 μm.
16
• daca se doreste obtinerea unui produs foarte fin se continua operatia cu o
micronizare.
Aparatul folosit este moara coloidala.

Se pulverizeaza: acid acetilsalicilic 50 kg, celuloza microcristalina 1,6 kg si

lactoza monohidrat 6,6 kg fiecare substanta separat.

Moara coloidala
Este alcatuita dintr-un stator si un rotor intre care exista o distanta reglabila,
dar foarte mica, de dimensiuni micronice. Moara lucreaza cu o suspensie, lichidul
patrunde intre cele doua piese si are loc o maruntire pana la dimensiuni micronice a
particulelor in suspensie. Viteza de rotire a rotorului este foarte mare.
In aceasta etapa se pulverizeaza acidul acetilsalicilic, celuloza microcristalina si
lactoza, fiecare substanta separat cu ajutorul morii coloidale pana la dimensiuni
micronice.

Clasare
Este operatia de separare a unui produs de o anumita dimensiune.
Poate fi efectuata pe baza diferentei de volum a particulelor , numita clasare
volumetrica sau poate fi realizata pe baza diferentei dintre vitezele limita de cadere in
fluide a particulelor de diferite dimensiuni, numita clasare gravimetrica.
Clasarea volumetrica este de 3 tipuri :
- prin refuz
- prin trecere
- mixta
Clasarea volumetrica, cea pe care o folosim la prepararea comprimatelor de acid
acetilsalicilic, se realizeaza prin trecere.

17
 Substantele folosite acid acetilsalicilic , celuloza microcristalina si lactoza
monohidrat sunt clasate individual.

Clasarea volumetrica prin trecere

Se realizeaza cu ajutorul unei suprafete perforate cu ochiuri a caror diametru este din
ce in ce mai mare, materialul de clasat se aduce pe suprafata cu ochiurile cele mai mici
si este deplasat pana la suprafata cu ochiurile cele mai mari.Clasele de substante
obtinute sunt alcatuite din treceri cu exceptia ultimei care reprezinta refuzul suprafetei
cu ochiurile cele mai mari.

Cantarirea
Se cantaresc substantele folosite pentru o serie de 500.000 de comprimate de acid
acetilsalicilic.

Substante active si excipienti Masa pe o serie de 500.000 comprimate

(kg/serie)
Acid acetilsalicilic 50 kg
Celuloza microcristalina 1,6 kg
PH 102 5% - 10%
Lactoza monohidrat 6,6 kg
Talc 3% 0.6 kg
Dioxid de siliciu 1% 0,2 kg
Polivinilpirolidona 5% 5 kg
Solutie hidroalcoolica (1:1) q.s.

Amestecare
Amestecarea este operatia ce tinde sa realizeze o distributie intamplatoare a
particulelor diferite intr-un sistem Amestecul trebuie sa fie omogen, daca prelevam o
proba la intamplare, ea trebuie sa contina toti componentii si in aceleasi proportii ca si
in totalitatea preparatului.Acest amestec intamplator de deosebeste de un sistem ordonat
in care particulele mai mari numite si transportoare pot adsorbi particulefoarte fine, deci
particulele nu sunt independente unele de altele avand un anumit aranjament iterativ.
Amestecarea se realizeaza cu ajutorul tamburului in forma de “V” astfel acid
acetilsalicilic 50 kg, celuloza microcristalina 1,6 kg si lactoza 6,6 kg se introduc in
amestecator timp de 30 min.

18
Tamburul in “V”
Amestecatorul nu are zone moarte iar aglomerarile se divizeaza cand amestecatorul
este in pozitie inversa.

Granularea umeda
Este un proces de crestere a marimii particulelor prin aglomerarea si aderarea unor
particule mai mici in agregate permanente mai mari, numite granule, in care particulele
originare inca mai pot fi identificate.
Granularea incepe dupa amestecarea substantei medicamentoase pulverizate cu
excipientii necesari (diluanti, dezagreganti) pentru a obtine o distribuire uniforma a
componentilor (omogenizarea).
Granularea umeda este cea care se foloseste la obtinerea comprimatelor de acid
acetilsalicilic.
Etapele granularii umede sunt:
• distrugerea aglomerarilor materiilor prime prin pulverizarere sau cernere
• amestecarea uscata a pulberilor materiilor prime
• adaugara lichidului si amestecarea sa cu pulberea in scopul umezirii
• trecerea prin sita
• uscarea
• macinarea sau cernerea granulelor uscate pentru a obtine distributia
granulometrica dorita.
Pentru obtinerea comprimatelor se foloseste granulatorul in pat fluid.

Granulatorul in pat fluid

19
Amestecul de substante format din acid acetilsalicilic, celuloza microcristalina si lactoza
monohidrat este granulat cu ajutorul granulatorului in pat fluidizat.

Granulator in pat fluid

Amestecul se aduce in granulator in pat fluid prin pornirea unui ventilator se creaza
un curent de aer ascendent care antreneaza particulele substantelor de granulat in
camera de expansiune si le omogenizeaza intr-un timp foarte scurt. Dupa obtinerea
amestecului omogen de pulbere in pat fluidizat se adauga lichidul de granulare (soluţia
de liant) prin dizolvarea polivinilpirolidonei K 30 în amestec alcool etilic:apă purificată
în raport volumetric de 1:1 ; sub forma de picaturi foarte fine. Prin ciocnirea particulelor
umezite acestea adera unele de celalalte formandu-se granule. Operatia de crestere a
marimilor particulelor este concomitenta cu operatia de uscare a acestore datorita
contactului cu aerul cald din granulator.

Uscarea
Este operatia prin care care se indeparteaza partial sau total umiditatea dintr-un
material.
Se realizeaza prin :
1. metode mecanice : prin presae, aspirare, filtrare si centrifugare.
2. fizico-chimice : se bazeaza pe absorbita umiditati de catre substantele
higroscopice
3. termice : prin evaporare si condensare.
Obiectivele operatiei de uscare :
- asigurarea conservarii materialelor
- posibilitatea prelucrarii in diferite forme (granule, comprimate etc)
- obtinerea unor preparare famraceutice (extracte uscate).
Granulatul obtinut se usuca cu ajutorul uscatorului in pat fluidizat, în flux de aer cald
la 35C.

20
 Uscator in pat fluidizat

Uscator in pat fluidizat

Prin pornirea ventilatorului centrifug cu invertor in camera de expansiune se
creaza o depresiune care duce la aparitia unui curent de aer ascendent prin uscator,
subsanta de uscat este antrenata de curentul ascendent de aer flotand in aceasta. Se
creaza un pat fluidizat, particulele de materail de uscat fiind intr-o miscare continua in
sens ascendent in sensul uscatorului si in sens descendent la periferia acestuia. Contactul
cu aerul cald cu particulele materialullui de uscat este continuu ceea ce duce la o ucare
rapida si uniforma. Timpul de uscare este mic max 2h, iar capacitatea aparatului poate
atinge 2 tone.

Uniformizarea granulelor
Material granular uscat se uniformizează prin cernere pe sita cu deschiderea ochiurilor
de 0,800 mm. Reziduul de cernere se prelucrează pe granulatorul cu tambur oscilant
echipat cu sita cu deschiderea ochiurilor de 0,800 mm şi se cerne din nou. Se obtin
granule nepudrate, uscate, uniformizate.

Pudrarea
Este operatia finala inainte de comprimare. Se realizeaza cu ajutorul tobelor de
amestecare.
Peste granula nepudrată omogenizată se adaugă restul excipienţilor cântăriţi. Aceştia
se aduc în omogenizator după cum urmează:
- talc 0,6 kg
- dioxid de siliciu coloidal anhidru 0,2 kg
Granula nepudrată împreună cu excipienţii utilizaţi la pudrare se omogenizează timp
de 30 de minute după care se prelevează probe pentru analiză. Amestecul de pulberi se
21
descarcă în recipiente adecvate, se cântăresc, se etichetează corespunzător şi se
păstrează în depozitul de carantină până când este avizată de Departamentul de Control
al Calităţii. Se verifică conformitatea pentru reconciliere şi randament.
Pentru pudrare se foloseste toba de acoperire neperforata.

Comprimarea
Se efectueaza fie direct asupra amestecului de pulberi constituit din substanta
medicamentoasa si excipienti (comprimarea directa), sau asupra granulelor obtinute din
substanta medicamentoasa si excipienti, fie prin granulare uscata, fie prin granulare
umeda.
Comprimatele se colectează în recipiente adecvate, se etichetează corespunzător, se
prelevează probe pentru analize şi se depozitează în carantină până când seria de
fabricaţie este avizată de Departamentul de Control al Calităţii. Se verifică
conformitatea pentru reconciliere şi randament.
Etape care se intalnesc in comprimarea directa:
1. rearanjarea particulelor
2. deformare in punctul de contact
3. fragmentarea
4. legare
La obtinerea comprimatelor de acid acetilsalicilicse foloseste comprimarea directa.

Procesul are 4 faze:

1. umplerea matritei cu amestecul de pulberi obtinut anterior
2. comprimare
3. evacuarea comprimatului din matrita
4. eliminarea comprimatului din matrita

Masina de comprimat rotativa

Sistemul de alimetare este fix. Un platou circular orizontal care se roteste in jurul axei
sale constituie suportul matritelor care sunt plasate sub forma de orificii verticale la
egala distanta de centru.
Ponsonul inferior coboara astfel incat in matrita intra un exces de granulat. Apoi
ponsonul inferior urca pana la pozitia la care determina umplerea matritei cu cantitatea
necesara de granulat, excesul indepartandu-se prin radere. In faza de comprimare are loc
exercitarea fortei de comprimare concomitent de ambele ponsoane. Dupa comprimare
ponsonul superior se retrage din patrita, ponsonul inferior evacueaza comprimatul care
este indepartat in vasul de colectare. Ponsonul inferior coboara si ciclul se reincepe.
Operatia se desfasoara cu toate seturile de ponsoane.

22
Ambalarea primara
Materialul termoformabil este tansformat in suportul ambalajului prin procedee
diferite : in matrite, cu ajutorul vidului, sau prin suprapresiunea aerului sau mecanic cu
o matrita sau printr-o metoda combinata.
Foaia de blister se inchide apoi cu o alta folieasigurand inchiderea ermetica evitand
contactul medicamentului inchis intre cele doua materiale, in alveola sa, protectia fata
de umiditate, gaze, microorganisme.
Comprimate de acid acetilsalicilic de 100 mg se ambaleaza cate 10 comprimate în
stripuri PVC/Aluminiu, inscripţionate şi marcate.

Ambalarea secundara
Blisterele se introduc in cutie de carton pliabila pe care se inscriptioneaza denumirea
comerciala a medicamentului, substanta activa, concentratia, numele producatorului,
lotul si seria de fabricatie, termenul de valabilitate.

Metode de analiza a formei farmaceutice

Parametrii generali
Comprimatele sunt de 2 tipuri:
• comprimate acoperite
• comprimate neacoperite.

1. Comprimatele neacoperite au forma de discuri sau alte forme, aspect uniform,

margini intacte, suprafata plana sau convexa, gustul, mirosul si culoarea caracteristice
substantelor folosite, pot prezenta pe una sau pe ambele fete diferite semne: santurile si
inscriptionarile.

Dezagregare
Prin capacitatea de ezagregare a unui comprimat se intelege dizolvarea totala
(comprimate solubile) sau dezagregarea in particule componente (granule, particule).
Determinarea se efectueaza pe 6 comprimate. Se introduce cate un comprimat in fiecare
din cele 6 tuburi si se aplica cate un disc pe fiecare tub. Se introduce dispozitivul cu cele
6 tuburi in vasul cilindric care contine apa incalzita la 37 C. Dupa trecerea timpului
prevazut (15min) dispozitivul se scoate din apa. Proba analizata este coprespunzatoare
23
daca cele sase comprimate se dezagrega in timpul prevazut, daca rezultatul este
necorespunzator datorita aderentei comrimatelor pe discuri, testul se repeta inca pe sase
comprimate, fara a folosi discurile.

Uniformitatea masei
Proba se efectueaza pe 20 de comprimate neacoperite prelevate la intamplare, care
se cantaresc individual. Se calculeaza masa medie si abaterea relativa standard, de la
masa comrpimatelor. Fata de masa medie calculata, masa individuala a cel mult 2 din
cele 20 de comprimate poate sa prezinte o abatere procentuala mai mare de 5%.

Dozare
Se pulverizeaza fin si se se omogenizeaza 20 comprimate carora li se determina in
prealabil masa medie. Continutul in substanta activa pe comprimat se determina
conform prevederilor din monografia respectiva. Fata de continutul declarat in substanta
activa pe comprimat se admit urmatoarele abateri procentuale:
Pana la 10 mg substanta active / comprimat, abaterea maxima este de +-10%.
Intre 10 mg -100 mg substanta activa/ comprimat, abaterea maxima este de +-
7,5%.
La mai mult de 100 mg substanta activa/ comprimat, abaterea maxima este de +-
5%.

Conservare : Ferit de lumina si de umiditate.

Parametri specifici : Comprimatele de acid acetilsalicilic contin 100 mg acid

acetilsalicilic pe comprimat. Comprimatele de acid acetilsalicilic trebuie sa corespunda
prevederilor de la Compressi si sa contina cel putin 95,0% si cel mult 105,0% acid
acetilsalicilic fata de valoarea declarata.

Descriere
Comprimate albe, fara miros sau cu miros slab de acid acetic, cu gust slab acru.

Identificare
Pulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,5 g acid acetilsalicilic, se fierbe timp
de 3 minute cu 5 ml hidroxod de sodium 100 g/l si dupa racire se aciduleaza cu acid
sulfuric 200 g/l; se formeaza un precipitat alb, abundent si se perceope miros de acid
acetic.
Pulberea de comprimate, corespunzatoarev la 0,1 g acid acetilsalicilic, se fierbe
timp de 5-6 minute cu 10 ml acid sulfuric, se filtreaza si la filtrare se adauga clorura de
fer (III); apare o coloratie violacee.
Acid salicilic cel mult 0,3%

24
 Pulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,2 g acid salicilic se agita cu 6 ml
alcool, intr-un balon cotat de 100 ml. Se completeaza cu apa la 100 ml si se filtreaza.
In paralel, se prepara o solutie etalon din 6 ml acid salicIlic 0, 1 g/l in alcool si apa
la 100 ml, intr-un balon cotat.
Din ambele solutii se preleveaza cate 50 ml in cate un cilindru gradat. Se adauga 1
ml sulfat de amoniu-fer (III) solutie acida 2 g/l si 1 ml acid clorhidric 0,1 mol/l. Dupa
30 s coloratia solutiei proba nu trebuie sa fie mai intens decat coloratia solutiei-etalon.

Dozare
La pulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,4 g acid acetilsalicilic , se
adauga 10 ml alcool in prealabil neutralizat la fenolftaleina-solutie; se agita, se raceste
la 8-10 grade C si se titreaza cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l pana la coloratie roz.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,01802 g C9H8O4.

Conservare
Ferit de lumina si de umiditate.

25