Sunteți pe pagina 1din 23

AVRAM DENISA ALEXANDRA

AMF III

ACIDUL SALICILIC

Acidul salicilic ( acidul 2-hidroxibenzoic), M=138g este o substanta cristalina aciculara,


incolora sau o pulbere cristalina alba, fara miros, cu gust caracteristic dulceag, apoi
acru, cu p.t.= 159°C ( sublimeaza). Este putin solubil in apa si partial in alcool etilic
(49,6g/100cm³ la 15°C). Se dizolva in hidroxizi si carbonati alcalini, grasimi, solventi
organici. Stare naturala. Acidul salicilic se gaseste in salcie sub forma unui glicozid
numit salicina. Are proprietati antiseptice si dezinfectante slabe. Este folosit la
conservarea alimentelor si in dermatotogie Acidul salicilic este o substanta foarte
iritanta si nu poate fi administrat ca medicament Derivatii acidului salicilic sunt insa
utilizati ca medicamente analgezice, antiseptice si antiinflamatorii:

Derivatii de acid salicilic:

 Acid acetilsalicilic
 acetilsalicilat de lizina
 salicilamida
 diflunisal
 benorilat (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol)

1
Acidul orto-acetilsalicilic( aspirina, 2-
acetixibenzoic, acidul 2-acetilsalicilic)
Esterul acetic al acidului ortohidroxibenzoic ( salicilic), este o substanta cristalina
aciculara incolora sau o pulbere cristalina alba, fara miros( uneori miros slab de acid
acetic) si cu gust acru. In aer umed hidrolizeaza partial. Se dizolva in solutie de hidroxizi
si carbonati alcalini si in amoniac. Este partial solubil in apa si alcool etilic 90%
(20g/100cm³ la t= 20°C ).

Actiunea farmacologica. Acidul orto-acetilsalicilic, introdus in terapeutica in anul 1899,


este cel mai utilizat medicament de sinteza.

Are actiune analgezica, antiinflamatorie, antitermica si anticoagulanta, de intensitate


moderata, micsorand sau inlaturand durerile de cap(cefalee), nevralgii9 de-a lungul unui
trunchi nervos) dentare, astralgii (articulare reumatice), mialgii, dureri menstruale.

Principalele fenomene secundare sunt tulburarile gastrointestinale la doze crescute si


repetate si rar hemoragii sanguine. Se administreaza sub forma de comprimate.

Acidul salicilic efervescent-efesal, obtinut prin asociere cu citrat de sodiu si


bicarbonat de sodiu, este mai bine tolerat de organism prin micsorarea iritatiei gastrice.

Obtinere. Acidul oro-acetilsalicinic se fabrica prin acetilarea acidului salicilic de


exemplu ca anhidrida acetica, clorura de acetil sau cetena. Acidul orto-acetilsalicilic se
obtine printr-o sinteza KOLBE-SCHMIDT din fenolat de sodiu, conform ecuatiilor
reactiilor:

2
Fabricarea aspirinei la noi in tara cuprinde urmatoarele faze tehnologice:acetilarea,
cristalizarea, filtrarea, centrifugarea, uscarea, macinarea, cernerea , ambalarea,
recuperarea aspirinei si a acidului acetic din apele mame. Acidul salicilic esteacetilat cu
anhidra acetica, solvent acid acetic, in prezenta unei baze organice: piridina.

REACTIA DE ACETILAREA are loc intr-un reactor emailat 4, prevazut cu agitator si


manta de incalzire, la presiune normala. Se introduc prin aspirare acidul acetic si
anhidrida acetica in rezervorul 1, prin vasul tampon 2 si vasul de masura 3. Se adauga
apoi, sub agitare, acidul salicilic, prin gura de incarcare(vizitare). Se incalzeste moderat
pana la 46°C, apoi se opreste aburul. La temperatura de 51°C se adauga piridina.
Reactia fiind exoterma, temperatura se ridica la 71°C. Masa de reactie se filtreaza prin
filtrul 5. Cristalizarea are loc in cristalizorul 6, prevazut cu manta de racire-incalzire,
unde suspensia se raceste la t=18-20°C, timp de 6 ore. Separarea cristalelor de
aspirina se face prin trecerea suspensiei, cu ajutorul aerului comprimat, in centrifuga
sau filtru presa 7.

Aspirina se spala cu acid acetic. Apele mame se colecteaza in montejusul 9 si se pot


utiliza la o noua acetilare.

Uscarea aspirinei se face la 50-60°C in uscatorul 8 pe tavi pana la disparitia mirosului


de otet( 3—4 ore).

3
Vaporii de otet sunt evacuati printr-un exhaustor.

Aspirina uscata se macina intr-o moara si se ambaleaza in saci de hartie.

Recuperarea aspirinei. Apele mame rezultate la spalarea aspirinei sunt trecute cu


ajutorul aerului comprimat in distilatorul 10, unde se separa acidul acetic la t= 118--
120°C, ce este condensat si racit in schimbatorul de caldura 13.

Purificarea superioara a acidului acetic se face in bidistilatorul 15. Aspirina din apele
mame este filtrata in filtrul 11 si dupa cristalizare in cristalizatorul 12 este reintrodusa in
centrifuga 7.°

Metoda de obţinere a substantei active


Procedeul de obţinere a aspirinei în laborator, utilizează ca materie primă acidul
salicilic, dar dacă această substanţă nu este disponibilă, se va obţine din acid antranilic.
Reactivi necesari:
- 2 g acid salicilic
- 3 g anhidridă acetică
- 1-2 picături acid sulfuric concentrat
- acid acetic şi apă in volume egale; sau 6 ml alcool – pt recristalizare
- benzen sau eter de petrol pentru recristalizare.
Mod de lucru :
Într-un balon conic de 100 ml cu gât înalt şi perfect uscat se introduc 2 g de acid salicilic
şi 3 g de anhidridă acetică.Peste acest amestec se introduc 1-2 picături de acid sulfuric
concentrat. Se roteşte balonul astfel încât să se asigure un amestec cât mai bun.
Balonul cu amestecul de reacţie se încălzeşte pe o baie de apă la 50-60°C, timp de 15
minute, amestecând cu un termometru baghetă. Apoi se răceşte sub continuă
amestecare.
Se adaugă 30 ml apă, se scutură bine şi se filtrează pe o pâlnie Büchner la vid.
Recristalizarea produsului se poate face pe două căi :
a. dintr-un amestec de volume egale de acid acetic şi apă ;
b. dintr-o soluţie apoasă astfel : produsul se dizolvă in 6 ml de alcool cald, iar soluţia
obţinută se toarnă in 15 ml apă. Dacă rămân cristale nedizolvate, soluţia se incălzeşte
până când devine limpede. Se poate filtra caldă, printr-un filtru creţ, dacă conţine
suspensii mecanice.Soluţia obţinută se răceşte încet, când se separă aspirina sub
formă de ace.

4
Se lasă să cristalizeze cel puţin 1 / 2 ore. Produsul uscat poate fi recristalizat şi din
benzen sau eter de petrol (p.f. 40-60°).

Proprietati fizico-chimice a substantei active


Denumire : aspirină, acid o-acetilsalicilic, acid 2-acetoxibenzoic;
• Formula : C9H8O4 ;
• Masa molara : 180.157 g/mol;
• Descriere : cristale aciculare incolore sau pulbere cristalina albă; fara miros sau
cu foarte slab miros de acid acetic si cu gust amar ;
• Solubilitate : solubil in 5ml alcool, 20ml cloroform, 20ml eter si 300ml apa;
• se dizolva in solutii de hidroxizi sau de carbonati alcalini si amoniac;
• hidrolizeaza partial in aer umed, la fierbere in apa sau la dizolvare in hidroxizi sau
in carbonati alcalini ;

Metode de analiza a substantei active


Solutia A:
-1,5g acid acetilsalicilic se agita cu 30 ml apa timp de 5 min si se filtreaza; solutia filtrata
se completeaza la 30 ml prin spalarea filtrului cu apa proaspat fiarta si racita.
Identificare:
- 0, 5 g acid acetilsalicilic se dizolva in 5 ml hidroxid de sodiu 100 g/l , se incalzeste la
fierbere timp de 3 minute si dupa racire se aciduleaza cu acid sulfuric 200 g/l; se
formeaza un precipitat alb, cristalin si se percepe miros de acid acetic;
- precipitatul obtinut, separat si spalat, se dizolva prin incalzire la aproximativ 50 grade
in 2 ml apa si se adauga 0,05 ml clorura de fer (III) 30 g/l; apare o coloratie albastru-
violeta.
Punct de topire:
- 134-138 grade Celsius (cu descompunere; baia incalzita in prealabil la 125 grade
Celsius);
Conditii de puritate
1. Aspectul solutiei

5
- 1,0 g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 ml alcool; solutia trebuie sa fie limpede si
incolora
2. Arsen. Cel mult 0,0002%
- 2,5 g acid acetilsalicilic se prelucreaza conform prevederilor de la ―Controlul limtei de
arsen- procedeul II‖
3.Cloruri. Cel mult 0,004%
-10 ml solutie se compara cu 2 ml solutie-etalon completata cu apa la 10 ml (0,02 mg
ion clorura)
4.Metale grele. Cel mult 0,001%
- reziduul de la calcinare , prelucrat conform prevederilor de la ― Controlul limitelor
pentru impuritati anorganice‖ si completat cu apa la 10 ml, se compara cu 10 ml solutie-
etalon completata cu apa la 10 ml (0,01 mg ion plumb)
5. Sulfati. Cel mult 0,02%
- 10 ml solutie A a se compara cu 10 ml solutie-etalon (0,1 mg ion sulfat)
6. Acid salicilic. Cel mult 0,1%
- 0,10 g acid acetilsalicilic se dizolva in 2 ml alcool si se dilueaza cu apa la 50 ml, intr-un
cilindru gradat.
- in paralel, se prepara, intr-un cilindru gradat, , o solutie–etalon din 2 ml alcool, 1 ml
acid salicilic solutie si apa la 50 ml. In fiecare cilindru se adauga 1 ml sulfat de amoniu-
fer (III)- solutie acida 2g/l si 1 ml acid clorhidric 0,1 mol/l. Dupa 30 secunde coloratia
solutiei-proba nu trebuie sa fie mai intensa decat coloratia solutiei-etalon
7. Substante organice usor carbonizabile
- 0,50 g acid acetilsalicilic se dizolva in 5 ml acid sulfuric ; solutia trebuie sa fie limpede
si incolora. O eventuala coloratie nu trebuie sa fie mai intenseadecat coloratia unei
solutii-etalon prepatata din 0,1 ml cupru-E.c, 0,20 ml cobalt-E.c, 0,30 ml fer-E.c, si apa
la 5 ml.
8. Pierdere prin uscare. Cel mult 0,5%.
- 0,2 g acid acetilsalicilic se usuca in exsicator , pe silicagel anhidru timp de 5 h
9. Reziduu de calcinare. Cel mult 0,1%
- 1 g acid acetilsalicilic se calcineaza cu acid sulfuric

6
Dozare
- 0,4 g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 ml alcool in prealabil neutralizat la
fenolftaleina-solutie, se raceste la 8-10 grade Celsius si se titreaza cu hidroxid de sodiu
0,1 mol/l la coloratie roz.
- 1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0, 1802 g C9H8O4

Proprietatile farmacologice ale substantei active

Farmacocinetica
Absorbţie per os relativ bună, majoritar la nivelul stomacului şi duodenului superior.
Un prim pasaj intestinal şi hepatic redus, cu o disponibilitate peste medie (cca. 68%)
Biodisponibilitatea per os este în funcţie de forma fizică şi farmaceutică:
· Forme polimorfe: forma I (cristalizată în etanol) realizează concentraţii
plasmatice duble faţă de forma II (cristalizată din n-hexan);
· Comprimatele efervescente dau concentraţie plasmatică dublă faţă de
comprimatele obişnuite;
· Formele enterosolubile realizează o absorbţie întârziată, concentraţie
plasmatică mai scăzută şi concentraţie plasmatică maximă de aproximativ 6 ore (faţă de
cea de o oră în cazul formelor obişnuite gastrosolubile);
Alimentele întârzie absorbţia gastrointestinală.

Biotransformarea prin hidroliza funcţiei ester, la acid acetic şi acid salicilic, este
catalizată de către esterazele intestinale, hepatice şi sanguine. În timpul primului pasaj
intestinal şi hepatic, acidul acetilsalicilic este hidrolizat mai putin. În sânge este repede
hidrolizat. T ½ al acidului acetilsalicilic la salicilat este foarte scurt (T 1/1 aproximativ 15
min).
Salicilatul este în continuare biotransformat în ficat, pe trei căi:
· Prioritar, prin glicinoconjugare, la acid salicikuric;
· Glucuronoconjugare la fenolglucuronidă şi acilglucuronidă;
· În mică măsură, hidroxilarea la acid gentizic (acid 2,5 dihidroxibenzoic),
metabolitul activ.

7
T ½ al salicilatului este relativ scurt (T1/2= 2-4 ore), la doze de acid acetilsalicilic mici şi
medii.
Cinetica de biotransformare a salicilatului este de ordinal 2, de tip Michaelis-Menten,
realizându-se cinetica de saturare a sistemelor enzimatice, chiar la dozele medii,
analgezicele – antipireticele, de acid acetilsalicilic. Aceasta deoarece glicinoconjugatele
şi fenolglucuronoconjugazele au capacitate enzimatică limitată.
Capacitatea maximă de biotransformare corespunde unei concentraţii plasmatice de
salicilat (concentraţia plasmatică cca. 50 mcg/ml) inferioare celei realizate de dozele
analgezice-antipiretice de acid acetilsalicilic (concentraţia plasmatică cca. 60 mcg/ml).
Consecinţa constă într-o corelaţie nu directă, ci inverse, între dozele de acid
acetilsalicilic şi vitezele de biotransformare, respective clearance-urile salicilatului, cu un
alt salt anormal al timpului de înjumatăţire al salicilatului (T1/2 = 15-30 ore) la dozele
mari antiinflamatoare (tabel 5).

Corelaţia dozelor de acid acetilsalicilic cu timpul de înjumătăţire

Doze (g/) T ½ (h)

0,3-0,6 2-4

3-4 15-30

Din punct de vedere clinic, gravitatea rezultă din faptul că, la dozele terapeutice mari, o
creştere relativ mică a dozelor de acid acetilsalicilic poate antrena o creştere
neproporţională masivă a creşterilor plasmatice de salicilat, cu riscul atingerii zonelor de
concentrații plasmatice toxice de salicilat, fără o reală supradozare absolută. În
consecintă, la tratament cu doze mari de acid acetilsalicilic, monitorizarea pe criteriul
farmacocinetic poate fi de utilitate reală.
Transportul în sânge se face sub formă liberă şi în formă legată de albumine, în
proporţii relativ egale.
Metabolitul salicilat este legat de albuminele plasmatice într-un procent înalt (80-90%),
la doze terapeutice de acid acetilsalicilic, inclusiv la dozele mari antiinflamatorii.
La concentraţiile toxice de salicilat (peste 400 mcg/ml), procentul de legare al
salicilatului de către albuminele plasmatice se reduce mult (la cca 50%). În aceste
condiţii, forma liberă de salicilat se ridică la circa jumătate din concentraţia plasmatică
de salicilat, depăşind cu mult capacitatea de saturaţie a sintetazelor şi fiind disponibilă
pentru difuziune în ţesuturi, cu efecte toxice grave.

8
Procentul de legare al salicilatului de albuminele plasmatice este redus semnificativ şi în
alte situaţii: hipoalbuminemie, hiperbilirubinemie, precum şi la asocierea cu alte
medicamente care circulă legate de albuminele plasmatice în procent ridicat (alte
AINS).
Difuziunea şi distribuţia are loc la nivelul tuturor ţesuturilor, dar inegal. Difuziunea prin
bariera hematoencefalică este semnificativă, dar lentă. Difuziunea prin placentă este
rapidă, cu reacţii adverse la făt.
În intoxicaţia acută, în perioada secundară, de acidoza metabolică, este favorizată
difuziunea în ţesuturi, inclusiv în creier (datorită creşterii la pH acid a proporţiei de forma
neionizată), cu accentuarea fenomenelor toxice, spre deosebire de perioada primară de
alcaloză respiratorie, când e favorizată eliminarea.
Eliminarea se face pe cale renală (filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă), sub
formă de metabolit, predominant acid saliciluric (respective 70% acid saliciluric, 20%
glucuronizi şi 3% salicilat, pentru 1g acid acetilsalicilic şi la pH=5).
Procentul de salicilat nebiotransformat şi eliminat urinar creşte cu doza de acid
acetilsalicilic, datorită saturării sistemelor enzimatice precum şi cu pH-ul urinii (tabelu6).

Corelaţia între doza de acid acetilsalicilic administrată şi eliminarea sa pe cale renală

Doza de acid acetilsalicilic (g) pH urinar Salicilat în urină (%)

1 5 3

1 7 25

3 5 50

3 8 80

Farmacodinamie
Acţiuni farmacodinamice:
· Analgezic moderat (mecanism central talamic şi periferic de inhibare a biosintezei
de PGE1, ce contribuie la durerea din inflamaţie prin sensibilizarea terminaţiilor
nervoase aferente, la acţiunea algogenă a histaminei şi bradikininei);
· Antipiretic moderat (mecanism hipotalamic)
· Antiinflamator, antireumatic puternic (mecanism de inhibiţie de PG inflamatoare,
prin acetilarea ireversibilă a ciclooxigenazei inductibile tip COX-2);

9
· Antiagregant plachetar la doze mici subanalgezice (mecanism de inhibare a
biosintezei plachetare de tromboxon 2 proagregant, prin acetilarea ireversibilă a
ciclooxigenazei constitutive tip COX-1);
· Uricozuric, prin inhibarea reabsorbţiei tubulare active la acid uric (la doze de cca
2g/zi); hipocolesterolemiant, hipoglicemiant.

Farmacotoxicologie
a) Efecte secundare
Aparat digestiv
· Efect ulcerigen, prin hipersecreţie gastrică acidă şi scăderea cantităţii de mucus
protector (mecanism de inhibare a biosintezei de prostaglandine I2 şi respectiv a PGE2
citoprotectoare, prin acetilarea inversă a COX-1) cu gastralgie şi reactivarea ulcerelor
gastrice la ulceroşi
· Microhemoragii gastrice (la 1-3 g/zi)
Sânge
· Hipocoagulare (antiagregant plachetar la doze mici şi hipoprotrombinizant la doze
mari), cu favorizarea microhemoragiilor şi anemiei;
· Hiperagregare plachetară, la dozele foarte mari antiinflamatoare (inhibarea
biosintezei de PGI2, antiagregante prin acetilarea ireversibilă a COX-1 din endoteliu
vascular), cu favorizarea accidentelor trombotice.
Aparat respirator
· Bronhoconstricţie, cu agravarea astmului bronşic (mecanism de inhibare a
biosintezei de PGE2 bronhodilatatoare, prin acetilarea ireversibilă a COX-1);
Aparat renal
· Reducerea filtrării glomerulare (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE2
vasodilatatoare, prin inhibarea ireversibilă a COX-1) şi retenţie hidrosalină;
SNC şi analizatori
· Euforie
· Acufene, tulburări de echilibru şi auditive

b) Reacţii alergice mai frecvent pe teren alergic:

10
· Erupţii cutanate (eritem polimorf, eritem nodos, eritem pigmentat fix), purpură,
porfirie;
· Edem angioneurotic şi laringian
· Şoc anafilactic.
Sensibilizare încrucişată în grupa AINS.

c) Sindrom Reye (hepatită fulminantă şi edem cerebral), frecvent fatal, este precipitat la
copii sub 4 ani, trataţi cu acid acetilsalicilic ca antipiretic în infecţiile virale (gripă,
varicelă, hepatită).
Intoxicaţia acută
· Iniţial, alcaloză respiratorie ( prin stimularea centrului respirator cu hiperventilatie);
· Ulterior, acidoză metabolică ( prin paralizia centrului, cu acumulare de CO2);
· Convulsii, delir;
· Deces la copil (la 10g acid acetilsalicilic).

Farmacoepidemiologie
Contraindicatii:
· Ulcer gastro-duodenal, astm bronsic;
· Diateză hemoragică;
· Sarcină (întârzie travaliul; sângerare postpartum);
· Alergie la salicilaţi;
· Contraindicată înainte de o interventie chirurgicală ( cu minim 1 saptamană).

Farmacoterapie si farmacografie
Indicaţii
· Algii moderate ( nevralgii, mialgii, atralgii, cefalee)
· Febră de etiologie diversă ( procese inflamatorii, infecţii microbiene şi virale acute,
fiind excluse infectiile virale la copiii sub 4 ani)
· Afecţiuni reumatismale inflamatorii (poliartrită reumatoidă)

11
· Afecţiuni tromboembolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului de miocard)
Timpul optim de administrare raportat la mese.Administrarea acidului acetilsalicilic în
funcţie de forma farmaceutică administrată:
· între mese în administrare ocazională;
· După mese, la administrări repetate sau dacă apar efecte de irigatie gastrică
(pirozis, epigastralgie).
Administrarea în formele enterosolubile se face între mese, netriturate şi nemestecate.
Posologie , per os:
· Ca analgezic şi antipiretic, la adult, 0,5g (0,350 – 0,650g) de 4-6 ori/zi, iar la copii
65mg/kg/zi, fracţionat la 4-6 ore;
· Ca antiinflamator, la adult, 3-5 g (2,5-5,5g)/zi, în 3-5 prize, iar la copii, 100 mg (90-
130mg) kg/zi fracţionat la 4-6 ore;
· Ca antiagregant plachetar, la adult, 0,1-0,3g o dată/zi sau 0,3-0,5g la 2-3 zile
· în profilaxia infarctului de miocard, 0,3g
· în reumatism poliarticular acut, la copil doza de atac de 0,1g/kg/zi, fracţionat la 4-6
ore, timp de 20-30 zile, apoi 2/3 din doza de atac, timp de 10-20 zile şi 1/2 - 1/3 timp de
30-40 zile

Contraindicat: ca antipiretic, la copii cu viroze febrile( gripă, varicelă), deoarece poate


induce sindromul Reye.
Contraindicată automedicaţia continuă, mai mult de 10 zile la adult şi mai mult de 5 zile
la copil.

Monitorizarea reacţiilor adverse:


· Tinitus (zgomote in urechi)
· Melenă (scaun negru, moale, lucios)
· Sângerări (echimoze, gingiovoragii)
Interacţiuni
· Băuturile alcoolice potenţează tendinţa la microhemoragii;
· AINS potenţează efectele secundare consecutive inhibiţiei COX-1 (gastrite,
respiratorii, renale); asocierea acidului acetilsalicilic cu AINS estecontraindicată.

12
· Nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
Sarcina şi alăptarea
Acidul acetilsalicilic s-a dovedit teratogen în studii experimentale, la animalele de
laborator.
Studii epidemiologice la femeia însărcinată nu au evidenţiat efecte teratogene şi
fetotoxice în condiţiile administrării în primele 2 trimestre de sarcină, dar experienţa sa
este limitată pentru utilizarea cronică de doze mari.
Folosirea în ultimult trimesru de sarcină a fost asociată cu toxicitate cardio-pulmonară şi
renală la făt, închiderea prematură a canalului arterial, întârzierea şi prelungirea
travaliului şi creşterea frecvenţei accidentelor hemoragice (inclusiv pentru dozele mici).
În primele două trimestre de sarcină se poate administra acid acetilsalicilic, dar numai la
indicaţia medicului; se recomandă evitarea tratamentului cronic cu doze mai mari de
150 mg/zi. Ȋn ultimul trimestru de sarcină acidul acetil salicilic este contraindicat (cu
excepţia utilizării punctuale pentru anumite indicaţii cardiologice şi obstetricale foarte
limitate).
Deoarece acidul acetilsalicilic se excretă în laptele matern, folositea în timpul alăptării
trebuie evitată, sau alaptarea se întrerupe, în funcţie de raportul risc
terapeutic/beneficiul potenţial la sugar.
Acidul salicilic este preparat chimic pe bază de fenol, în formă de cristale albe,
întrebuinţat în medicină, în industria coloranţiilor şi al conservelor alimentare.

Acidul salicilic este o substanţă cristalină foarte solubilă în apă. Solubilitatea se


datorează legăturilor de hidrogen care se pot stabili între grupele carboxil şi hidroxil ale
moleculelor de acid salicilic în moleculele de apă.

Acidul salicilic dizolvat reactionează cu apa, stabilindu-se un echilibru cu schimb de


protoni:

13
 Soluţia apoasă de acid salicilic este acidă (are pH< 7) deoarece, aşa cum se
vede din echilibrul, ea conţine o concentraţie de ioni hidroniu, H3O+ mai mare
decât cea provenită numai din ionizarea apei.

 Acidul salicilic este un acid slab mai puternic decât acidul benzoic şi decât acidul
hidroxibenzoic.

 Datorită caracterului acid, acidul salicilic reacţionează cu soluţii apoase de bază.


Din reacţie rezultă săruri care se numesc salicilaţi.

Salicilaţii sunt substanţe ionice, uşor solubile în apă. Acidul salicilic şi salicilatul de sodiu
se folosesc drept conservanţi în îndustria alimentară

 Acidul salicilic poate participa la reacţii de esterificare, cu ambele grupe


funcţionale, în funcţie de reactivii chimici şi de condiţiile de lucru:

 - în reacţii cu alcooli, în mediul acid, se esterifică grupa carboxil şi se obţine un


hidroxiester

14
 - în reacţii cu derivaţii funcţionali ai acizilor carboxilici se esterifică grupa hidroxil
şi se obţine un compus cu funcţiuni mixte carboxil –COOH şi ester

 Acidul acetil salicilic este folosit ca medicament sub denumirea de aspirină.

 Sinteza acidului salicilic. Industrial, prima etapă în sinteza aspirinei este


obţinerea acidului salicilic prin procedeul Kolbe-Schmitt care are la bază reacţia
de carboxilare dintre ionii fenolat. C6H5-O- şi dioxid de carbon, CO2

15
 Sinteza aspirinei prin esterificarea acidului acetilsalicilic cu anhidridă acetică, în
prezentă de acid sulfuric concentrat:

 Reacţia de esterificare este o reacţie de condensare. Reacţia inversă esterificări


este reacţia de hidroliză.

 Prin hidroliza acidului acetilsalicilic se obţin acidul salicilic şi acidul acetic:

16
 În organism, are loc hidroliza enzimatică a aspirinei. Procesul are loc sub
acţiunia unei enzime.

 Acidul acetilsalicilic se identifică folosind ca reactiv o soluţie de FeCl3. În mediul


acid se obţine o coloraţie rosu-violetă.

Acetilsalicilat de lizina

Proprietati

Acetilsalicilatul de lizina este solubil in apa si poate fi administrat nu numai peroral, dar
si parenteral (i.m. si i.v.). Dupa efectele clinice nu se deosebeste de acidul acetilsalicilic,
insa actioneaza mai prompt si poate fi utilizat in tratarea unor stari algice mai severe.
Efectul antipiretic, antireumatic si antiagregant este mai pronuntat. Actiunea
antiagreganta atinge varful peste 2 minute dupa injectarea i.v.

17
Indicatii

Starile algice postoperatorii, colicile (daca e necesar, in asociere cu un spasmolitic),


hipertermiile, afectiunile reumatologice, nevralgiile si nevritele, flebitele superficiale,
tromboemboliile postoperatorii.

Contraindicatii

Ulcerul gastric si duodenal evolutiv sau in antecedente, predispozitia la hemoragii;


tratamentul concomitent cu anticoagulante; insuficienta G-6-PD, astmul bronsic,
insuficienta renala, sarcina, indeosebi in ultimul trimestru (risc sporit de hemoragie),
hipersensibilitatea la salicilati.

Posologie

Adulti, in durerile atroce 1 sau 2 g i.m. sau i.v. lent. In premedicatie sau colici pana la 2
g. In administrarea repetata nu se va depasi doza de 10 g/24 ore. Copii, inclusiv sugari,
10-25 mg/kg/zi divizata in 2-3 prize. In tratamentul antitrombotic 1-2 g/zi pana la
atingerea efectului, apoi se trece la formele orale de acid acetilsalicilic.

Continutul flaconului cu 1 sau 2 g se dizolva ex tempore in 5 ml sau respectiv 10 ml apa


injectabila, apoi flaconul se agita pana la dizolvarea completa a pulberii. In profilaxia
trombozelor arteriale, initiala 0,5-1 ml, apoi doza poate fi marita in functie de indicii
hemostazei pana la 0,5-3 ml i.m. o data pe zi sau la fiecare 2 zile in total o cura de 5
injectii dupa care, daca este nevoie, se trece la administrarea perorala. In hipertermie si
sindromul algic 5-10 ml solutie diluata in 150-200 ml ser fiziologic sau 5% glucoza se
administreaza in perfuzie i.v. lenta de 1-3 ori pe zi. La necesitate doza poate fi marita
pana la 50 ml. Cura de tratament este de 3-10 zile.
Continutul plicului se dizolva in 30-50 ml apa potabila si se bea imediat. Adulti, profilaxia
trombozelor arteriale (actiune antiagreganta), cate un plic o data pe zi sau la fiecare 2
zile timp indelungat (cateva luni, pana la 2-3 ani). Copii peste 3 ani cate 1 plic de 3-4 ori
pe zi. In reumatologia infantila 60-80 mg/kg/zi, divizata in 3-4 prize.

Supradozare
In cazurile usoare greata, varsaturi, dureri epigastrice, acufene, ameteli, cefalee. In
cazurile grave gandire incoerenta, somnolenta, colaps, tremor, dispnee sau hiperpnee,
deshidratare, hipertermie, urina alcalina, acidoza metabolica, alcaloza respiratorie
(gazoasa), tulburari ale metabolismului glucidic, hiperactivitate, posibile convulsii, coma.
Tratament: Voma indusa sau lavaj gastric, carbune activat, laxative saline (osmotice). In
functie de echilibrul acido-bazic si electrolitic - perfuzii cu hidrocarbonat de sodiu, citrat
de sodiu sau lactat de sodiu. Terapie simptomatica.

18
Efecte adverse

Discomfort gastric, hemoragii gastro-intestinale, reactii alergice (astm bronsic s.a.),


foarte rar trombocitopenie. In administrarea unor doze mari poate aparea cresterea
reversibila a indicilor hepatici (transaminazele).

Interactiuni

Creste actiunea anticoagulantelor (risc de hemoragii), antidiabeticelor orale, efectele


adverse ale altor AINS si metotrexatului, corticosteroizii sporesc riscul hemoragiilor
gastro-intestinale. Reduce actiunea diureticelor si antigutoaselor.

Precautii

La copii si preadolescenti cu stari febrile exista riscul instalarii sindromului Reye cu


voma incoercibila si pericol pentru viata (poate fi administrat doar sub control medical in
cazurile cand alte masuri au ramas ineficiente).

Acelysin (Kievmedpreparat, Ucraina). Pulbere parenterala 1000 mg si 2000 mg in


flacoane N 40. Compozitie: Acetilsalicilat de Lizina si Glicina in proportie de 9:1.
Acelysin (Uzina Chimico-Farmaceutica Lugansk, Ucraina). Pulbere buvabila 2,6 g in
plic. Compozitie: Acetilsalicilat de Lizina si Glicina (9:1) 600 mg (echivalentul a 300 mg
acid acetilsalicilic), Zahar 2 g.

Aspisol (Bayer, Germania). Pulbere parenterala 900 mg in flacoane N 5 si N 25 in


complet cu solvent in fiole. Comprimate N 100.

Salicilamida
Compus din grupa salicilatilor, avand proprietati analgezice-antipiretice si antireumatice
asemanatoare acidului acetil salicilic.

Caracteristică.
Pulbere de culoare albă sau ușor roz cristalin, gust ușor amar. Când Sublime încălzit.
Solubilitate în apă la 30 ° C - 0,2%; la 47 ° C - 0,8%, în glicerol la 5 ° C - 2,0%, la 39 ° C
19
- 5,0%, la 60 ° C - 10,0%, în propilen glicol la 5 ° C - 10,0%. Solubil în apă fierbinte,
etanol, xloroforme, eter. pH-ul soluției apoase saturate la 28 ° C около 5. Greutate
moleculară - 137,14. При pH 9 formează o sare de sodiu solubil în apă.
Acțiune farmacologică.
Anti-inflamator, analgezic, antipiretic.
Cerere.
Sindromul febril (răceli și boli infecțioase); durere de intensitate ușoară până la
moderată: artralgii, mialgie, nevralgie, migrenă, durere de dinți și dureri de cap,
algomenorrhea; durere in trauma, arsuri; bolile inflamatorii ale articulațiilor (artrita
reumatoida, artrita reactiva, osteoartrită, spondyloarthropathy, spondilită anchilozantă,
gută) și țesuturilor moi (ʙursit, tendinită); revmokardit.

Contraindicații.
Hipersensibilitate, leziuni erozive și ulcerative ale tractului gastro-intestinal, ulcer gastric
și duodenal, yazvennыy colită; astm bronsic, insuficienta cardiaca, umflătură,
hipertensiune arterială, hemofilie, stat hipocoagulabilitati, insuficienta renala si / sau
hepatica, pierderea auzului, patologia aparatului vestibular, deficiență de glucoză-6-
fosfatdegidrogenazы, boală de sânge.

Se aplică restricții.
Sarcină, lactație.

Efecte secundare.
Din sistemul nervos și organele senzoriale: durere de cap, amețeală, pierderea auzului,
zgomot în urechi.
Sistemul cardio-vascular și sânge (hematopoieza, hemostaza): insuficienta cardiaca,
creșterea tensiunii arteriale, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie, anemie.
Din tractul digestiv: AINS-gastropatia: durere abdominală, greață, vărsături, arsură,
diaree.
Alte: sângerare: gastrointestinal, gingival, Uterin, hemoroidale; bronhospasm, umflătură,
ficat și rinichi, crescut transpirație; reacții alergice; utilizarea pe termen lung, la doze
mari - ulcerații ale mucoasei gastro-intestinale, sângerare.
Cooperare.
Inductoare de microzomale de oxidare (incl. fenitoina, etanol, barbiturice, rifampicină,
fenilbutazonă, antidepresive triciclice) crește producția de metaboliți activi hidroxilați;
Etanolul contribuie la dezvoltarea pancreatitei acute. Ea îmbunătățește activitatea
anticoagulantelor, antiagregantov, fibrinolitikov, precum și efectele secundare
mineralogie- și glucocorticoizi, estrogen, pantă abruptă- și agenți nefrotoxice. Reduce
eficiența medicamentelor urikozuricheskih, diuretice hipotensive și. Antiacide reduce
absorbția și colestiramină.

Dozare și Administrație.
Interior, după masă, bea multă apă; ca analgezic și antipiretic, adult la 0.25-0.5 g de 2-3
ori pe zi, reumatism 0,5-1 g 3-8 ori pe zi. Doza zilnică maximă 8 g / zi. Copiii cu atacuri
acute de febră reumatică, la rata de 0.4 - 0.5 g 1 an de viață.
Precauții.

20
In timpul tratamentului este necesar să se controleze tabloul de sânge periferic și starea
funcțională a ficatului.

Diflunisal

Proprietati

Antiinflamator nesteroidian aparut in 1981, derivat de acid salicilic, cu proprietati


analgezice, antiinflamatorii si antipiretice datorita inhibitiei sintezei prostaglandinelor prin
blocajul prostaglandinsintetazei. Deoarece prostaglandinele sensitizeaza nociceptorii si
sunt mediatori ai inflamatiei, inhibitia sintezei lor sta la baza efectelor diflunisalului. Nu
produce dependenta psihica sau fizica, nici toleranta. Se deosebeste de acidul
acetilsalicilic in doua aspecte. Primul aspect - contine difluorofenil in pozitia C1. Al doilea
- lipseste radicalul acetil in C4. In organism nu se metabolizeaza pana la acid salicilic.
Se absoarbe cvazi completamente, se leaga de proteinele plasmatice pana la 99%, se
elimina renal. Actiunea incepe peste 1 ora, varful actiunii se observa peste 2-3 ore.
Aproape nu depaseste bariera hemato-encefalica (1% din concentratia serica). Spre
deosebire de alte AINS, diflunisalul provoaca mai rar hemoragii gastro-intestinale sau
retentie de apa.

21
Indicatii

Artrita reumatoida, osteoartrita, spondilita anchilozanta, algiile slabe si moderate,


inflamatiile nereumatice dureroase, guta, cefalea.

Contraindicatii

Ulcerul gastro-duodenal evolutiv, insuficienta hepatica severa, hipersensibilitatea la


preparat, astmul bronsic, urticaria, rinita alergica, sarcina (ultimul trimestru), lactatia,
copiii sub 15 ani sau sub 17 kg greutate.

Posologie

Antireumatica cate 250-500 mg de 2 ori pe zi. Analgezica, initiala 1000 mg, apoi cate
250 mg de 2-3 ori pe zi. Doza maxima 1,5 g/zi.

Supradozare
Greata, varsaturi, diaree, somnolenta, tahicardie, perspiratie, tinnitus, dezorientatie,
stupor si coma. Tratament: Voma indusa sau lavaj gastric, terapie simptomatica.
Deoarece legarea de proteinele plasmatice este mare, dializa sau hemodializa sunt
ineficiente.

Efecte adverse

Alergii cutanate, acufene, vertij, somnolenta, cefalee, insomnie, oboseala neobisnuita,


dureri stomacale, pirozis, flatulenta, constipatie, greata, varsaturi.

Interactiuni

Diflunisalul creste toxicitatea altor antiiflamatorii nesteroidiene, anticoagulantelor directe


si indirecte, digoxinei, pentoxifilinei, metotrexatului, ciclosporinei, interferonului alfa,
litiului, antitromboticelor, scade eficacitatea diureticelor.

Precautii
Astmul bronsic (poate provoca bronhospasm).

22
Benorilat
Benorilatul este un preparat compus din acid acetilsalicilic și paracetamol, care se
utilizează în tratamentul durerii, inflamației și al febrei.
Este o alternativă a aspirinei în special în tratamentul poliartritei reumatoide.
Efectele sale adverse includ: somnolența, zgomote în urechi și erupții cutanate.

Benorilatul (benorilate, benoral, benortan), esterul acetilsalicilic al


paracetamolului, are proprietati asemanatoar eacidului acetilsalicilic si
aceleasi indicatii.
Se administreaza oral sub forma de suspensie continand 100 mg/ml.
Doza recomandata la adult este de cel mult 10 m l de 2 ori/zi.
Reactiile adverse sunt asemanatoare celor produse de acidul acetilsalicilic, dar
riscul sangerarilor digestive este mai mic; nu au fost semnalate tulburar i ale
hematopoiezei, retentie hidrosalina si leziuni renale.

23