Scoala Sanitara Postliceala Carol Davila

ACIDUL ACETILSALICILIC

Elev:Grecu Mirela
Clasa: II A
Specializarea: AMF

Istoric

Inca din antichitate, anul 400 .H, medicul grec Hipocrate, a descris in
lucrarile sale detalii despre o pudra amara extrasa din scoarta de salcie cu
proprietati deosebite n diminuarea durerilor si reducerea febrei.
In anul 1763, preotul englez Edmund Stone, din Chipping Norton a
consemnat, n scrierile sale, despre calitatile scoartei de salcie, ca remediu
mpotriva febrei.
La inceputul anilor 1800, egiptologul german Georg Ebers a cumprat
papirusuri de la un vnztor stradal egiptean. Papirusurile Ebers, dup cum sunt
cunoscute, conineau o colecie de 877 de reete medicinale, din anul 2500 .H.,
care recomandau o infuzie de frunze uscate de mirt pentru reumatism i dureri de
spate alaturi de ceai din extract de coaj de salcie pentru febr i alte dureri.
Substana activ din acest suc, care de fapt ameliora durerea, era acidul salicilic. n
China i Asia i printre indienii nord americani i hotentoii din Africa de Sud,
efectele benefice ale plantelor ce conineau acid salicilic erau cunoscute nc din
preistorie.
Dei ameliora durerea, extractul de scoar de salcie, acidul salicilic cauza iritri
severe ale stomacului i gurii.
Abia in 1828, farmacistul francez Henri Leroux a izolat in forma sa
cristalina extractul activ al scoarei, numit salicina, dupa numele latin pentru salcia
alba (Salix alba ). In aceeai perioada, chimistul italian Raffaele Piria a reuit sa
separe acest acid in forma sa pura. Salicina este foarte acida cand se afla intr-o
solue apoasa saturata, cu un pH de 2,4.
Remedierea problemelor de tolerabilitate gastrica a venit, pe 10 August
1897, cnd Hoffmann a produs prima form chimic, pur 100%, de acid
acetilsalicilic. n 6 martie 1899, compania Bayer a nregistrat Aspirina ca marc
nregistrat.
Friedrich Bayer s-a nscut n 1825, singurul fiu dintr-o familie cu ase
copii, unde ttl su era zugrav i vopsitor. n 1848 i-a deschis propria sa
vopsitorie. n acea perioad, toate vopselele proveneau din materiale organice, iar
n 1856 au fost descoperite vopselele din gudron de carbune. Bayer mpreun cu
Friedrich Weskott, un meter vopsitor, au fondat n 1863, Friedrich Bayer et
Compagnie pentru a fabrica vopsele. n 6 mai 1880 Bayer moare i in companie sau angajat chimiti pentru a descoperi vopsele inovative i alte produse, iar n
1897 exact asta a facut unul dintre chimiti, Felix Hoffmann. Acesta, nscut n
Ludwigsburg, n 1868, i-a completat studiile farmaceutice la Universitatea din

Munchen, cu distinctie. n 1 aprilie 1894, s-a alturat lui Friedrich Bayer & Co, iar
dup descoperirea acidului acetilsalicilic pur a devenit conductorul
departamentului farmaceutic.
n timp ce experimenta pentru a gsi o metod curativ pentru reumatismul
tatlui sau, Hoffmann a sintetizat chimic o form stabil de pudr de acid salicilic.
Compusul devenea ingredientul activ dintr-un produs farmaceutic minune,
Aspirina. Numele a fost format cu a de la acetil si spir de la planta Spiraea,
(Filipendula ulmaria sau Spiraea ulmaria).
Hoffmann nu a descoperit aspirina. El a redescoperit-o dup ce a studiat
experimentele cu acid acetilsalicilic fcute cu 40 de ani nainte de chimistul
francez Charles Gergardt. n 1837, Gergardt a avut rezultate bune, dar procedura
era una dificil si de lung durat, pe care a abandonat-o.
Aspirina a fcut istorie, fiind primul analgezic ajuns n spatiu inclus fiind in
echipamentul misiunii Apollo 11 in 16 iulie 1969. Atunci era cunoscut n principal
ca analgezic, pentru tratarea durerilor de cap i membre. Se tie acum c Aspirina
are multe alte recomandri.
Ca rezultat al versatilitatii sale, acidul acetilsalicilic este mentionat de 3 ori
pe Lista Medicamentelor Eseniale a Organizaiei Mondiale a Snttii.
In ciuda istoriei sale milenare, Aspirina continu s fie unul dintre cele mai
inovatoare produse medicamentoase.

Acid acetilsalicilic

Nume sistematic
Formul
Punct de topire
Punct de fierbere

Structur

acid 2-acetoxibenzoic
C6H4(OOCCH3)CO2H
136 C (277 F)
140 C (284 F)

SUBSTANA ACTIV
Metoda de obinere a substantei active
Procedeul de obinere a aspirinei n laborator, utilizeaz ca
materie prim acidul salicilic, dar dac aceast substan nu este
disponibil, se va obine din acid antranilic, conform reaciilor :

+
N = N ] Cl

NH2
COOH

ONOH

OH

COOH

HCl

- 2 HOH

COOH

HOH
- N2
HCl

ACID
ACID

SARE DE DIAZONIU

ANTRANILIC
SALICILIC

A ACIDULUI ANTRANILIC

Obinerea aspirinei din acid salicilic :

OH
+

( CH3CO)2O

COOH
ACID SALICILIC
ACID

H2SO4

CO

+ CH3COOH
COOH

ANHIDRID

CH3

ASPIRIN

ACETIC
ACETIC

Reactivi necesari:
2 g acid salicilic
3 g anhidrid acetic
1-2 picturi acid sulfuric concentrat
acid acetic i ap in volume egale; sau 6 ml alcool pt
recristalizare
- benzen sau eter de petrol pentru recristalizare
-

Proprietati fizico-chimice a substantei active

ACID ACETILSALICILIC

 Denumire : aspirin, acid o-acetilsalicilic, acid 2acetoxibenzoic;

Formula : C9H8O4 ;
Masa molara : 180.157 g/mol;
Descriere : cristale aciculare incolore sau pulbere cristalina
alb; fara miros sau cu foarte slab miros de acid acetic si cu
gust amar ;
Solubilitate : solubil in 5ml alcool, 20ml cloroform, 20ml eter
si 300ml apa;
se dizolva in solutii de hidroxizi sau de carbonati alcalini si
amoniac;
hidrolizeaza partial in aer umed, la fierbere in apa sau la
dizolvare in hidroxizi sau in carbonati alcalini ;

Metode de analiza a substantei active

Solutia A: 1,5g acid acetilsalicilic se agita cu 30 ml apa timp de 5 min si se
filtreaza; solutia filtrata se completeaza la 30 ml prin spalarea filtrului cu apa
proaspat fiarta si racita.
Identificare:
- 0, 5 g acid acetilsalicilic se dizolva in 5 ml hidroxid de sodiu 100 g/l , se
incalzeste la fierbere timp de 3 minute si dupa racire se aciduleaza cu acid sulfuric
200 g/l; se formeaza un precipitat alb, cristalin si se percepe miros de acid acetic;
- precipitatul obtinut, separat si spalat, se dizolva prin incalzire la aproximativ 50
grade
in 2 ml apa si se adauga 0,05 ml clorura de fer (III) 30 g/l; apare o coloratie
albastru-violeta.
Punct de topire:
- 134-138 grade Celsius (cu descompunere; baia incalzita in prealabil la 125 grade
Celsius);
Conditii de puritate

1. Aspectul solutiei
- 1,0 g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 ml alcool; solutia trebuie sa fie
limpede si incolora
2. Arsen. Cel mult 0,0002%
- 2,5 g acid acetilsalicilic se prelucreaza conform prevederilor de la
Controlul limtei de arsen- procedeul II
3. Cloruri. Cel mult 0,004%
- 10 ml solutie se compara cu 2 ml solutie-etalon completata cu apa la 10 ml
(0,02 mg ion clorura)
4. Metale grele. Cel mult 0,001%
- reziduul de la calcinare , prelucrat conform prevederilor de la Controlul
limitelor pentru impuritati anorganice si completat cu apa la 10 ml, se
compara cu 10 ml solutie-etalon completata cu apa la 10 ml (0,01 mg ion
plumb)
5. Sulfati. Cel mult 0,02%
- 10 ml solutie A a se compara cu 10 ml solutie-etalon (0,1 mg ion sulfat)
6. Acid salicilic. Cel mult 0,1%
- 0,10 g acid acetilsalicilic se dizolva in 2 ml alcool si se dilueaza cu apa la 50
ml, intr-un cilindru gradat.
- in paralel, se prepara, intr-un cilindru gradat, , o solutieetalon din 2 ml
alcool, 1 ml acid salicilic solutie si apa la 50 ml. In fiecare cilindru se adauga
1 ml sulfat de amoniu-fer (III)- solutie acida 2g/l si 1 ml acid clorhidric 0,1
mol/l. Dupa 30 secunde coloratia solutiei-proba nu trebuie sa fie mai intensa
decat coloratia solutiei-etalon
7. Substante organice usor carbonizabile
- 0,50 g acid acetilsalicilic se dizolva in 5 ml acid sulfuric ; solutia trebuie sa
fie limpede si incolora. O eventuala coloratie nu trebuie sa fie mai
intenseadecat coloratia unei solutii-etalon prepatata din 0,1 ml cupru-E.c,
0,20 ml cobalt-E.c, 0,30 ml fer-E.c, si apa la 5 ml.
8. Pierdere prin uscare. Cel mult 0,5%.
- 0,2 g acid acetilsalicilic se usuca in exsicator , pe silicagel anhidru timp de 5
h
9. Reziduu de calcinare. Cel mult 0,1%

- 1 g acid acetilsalicilic se calcineaza cu acid sulfuric

Dozare
- 0,4 g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 ml alcool in prealabil neutralizat la
fenolftaleina-solutie, se raceste la 8-10 grade Celsius si se titreaza cu
hidroxid de sodiu 0,1 mol/l la coloratie roz.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0, 1802 g C9H8O4
-

Forma farmaceutica
Formula de fabricatie:
Pentru un comprimat de acid acetilsalicilic cu masa de 200 mg si pentru
formula de fabricaie a unei serii de 500.000 comprimate.

Substante active si
excipienti

Masa pe un comprimat
(mg/comprimat)

Masa pe o serie de
500.000 comprimate
(kg/serie)

Acid acetilsalicilic

100 mg

50 kg

16 mg

1,6 kg

Lactoza monohidrat

66 mg

6,6 kg

Talc 3%

6 mg

0.6 kg

Celuloza microcristalina
PH 102 5% - 10%

Dioxid de siliciu 1%

2 mg

0,2 kg

Polivinilpirolidona 5%

10 mg

5 kg

q.s.

q.s.

Solutie hidroalcoolica (1:1)

Total = 200 mg

Celuloza microcristalina
Este cunoscuta si sub numele de Avicel si se foloseste ca excipient la
comprimarea directa.Sortimetul Ph 102 (granule) au o scurgere buna si confera
rezistenta mecanica suficienta are bune proprietati liante si dezagregante totodata.
Ca diluant asigura o cedare lenta si controlata controlat a substanelor active,
asociindu-se cu lactoz, amidon i fosfat bibazic de calciu.

Lactoza monohidrat
Este o pulbere cristalina alba, fara miros, cu gust slab dulce usor solubila in
apa si cu reactie neutra.
Utilizat ca excipient diluant n formularea produsului, avand : proprieti de
curgere, nalt compresibilitate, de stabilitate i compactibilitate cu majoritatea
substanelor medicamentoase.
Lactoza obinuit este lactoza hidratat cu 5% umiditate, folosit n
formulrile la care comprimarea se face prin granulare umed, celelalte sorturi
folosindu-se la comprimarea direct sau comprimarea prin granulare uscat.
Talc
Pulbere foarte fin, de culoare alb fr miros i gust, onctuos la pipit,
aderent, lipsit de granulaii nisipoase. Practic insolubil in acizi, partial solubil in
solutii de hidroxizi alcalini si insolubil in apa.
Talcul are rol de lubrifiant glisant, imbunateste curgerea granulatului in
matrita. Mai este este utilizat i ca pigment n compoziia filmelor de acoperire a

comprimatelor, crescnd stabilitatea i reducnd solubilitatea filmului prin

creterea hidrofobicitii acestuia.
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Este o pulbere uoar, amorf, de culoare alb-albstruie, fr miros i fr
gust. Este un oxid de siliciu cu dimensiuni ale particulelor n jur de 15 nm. Este
practic insolubil n ap, solveni organici i acizi, solubil n soluii fierbini de
hidroxizi alcalini.
Are proprieti absorbante, glisante, dezagegante, este agent de suspendare
prin creterea vscozitii mediului n care este dispersat. Dimensiunile mici ale
particulelor sale i suprafaa specific mare i confer excelente caracteristici de
usurarea curgerii granulatului din palnia de umplere in matrita.
Descrierea procesului tehnologic si a echipamentelor folosite
Pulverizare

Clasare

Cantarire

Amestecare

Granulare umeda

Uscare

Uniformizarea granulelor


Pudrare

Comprimare

Ambalare primara

Ambalare secundara

Pulverizare
Este operatia de maruntire a materialelor solide pana la anumite dimensiuni.
Principiul metodei consta in invingerea coeziunii particulelor care formeaza
corpul solid si crearea unei suprafete noi.
Scopurile pulverizarii sunt:
accelerarea operatiilor fizice si a reactiilor chimice prin cresterea
suprafetei de contact dintre fazele care participa la process
obtinerea finetei pentru folosirea optima a materialului
Se admite in general ca reducerea marimii particulelor mari pana la dimensiuni
de aproximativ 1 mm se numeste maruntire, iar reducerea in continuare a marimii
particulelor se numeste pulverizare.
Aparatura de pulverizare : operatia de micsorare a maririi particulelor are
adeseori mai multe etape:
maruntire grosierea (concasare),
pulverizare sau macinare, in care gradul de de reducere a marimii
particulelor poate merge pana la 100 m.
daca se doreste obtinerea unui produs foarte fin se continua operatia
cu o micronizare.
Aparatul folosit este moara coloidala.
1. corp cilindric
2. disc
3. inele concentrice

4. sicane
5. racord introducere material
6. racord colectare material

Se pulverizeaza: acid acetilsalicilic 50 kg, celuloza microcristalina 1,6 kg si

lactoza monohidrat 6,6 kg fiecare substanta separat.
Moara coloidala
Este alcatuita dintr-un stator si un rotor intre care exista o distanta reglabila,
dar foarte mica, de dimensiuni micronice. Moara lucreaza cu o suspensie, lichidul
patrunde intre cele doua piese si are loc o maruntire pana la dimensiuni micronice
a particulelor in suspensie. Viteza de rotire a rotorului este foarte mare.
In aceasta etapa se pulverizeaza acidul acetilsalicilic, celuloza microcristalina
si lactoza, fiecare substanta separat cu ajutorul morii coloidale pana la dimensiuni
micronice.

Clasare
Este operatia de separare a unui produs de o anumita dimensiune.
Poate fi efectuata pe baza diferentei de volum a particulelor , numita clasare
volumetrica sau poate fi realizata pe baza diferentei dintre vitezele limita de cadere
in fluide a particulelor de diferite dimensiuni, numita clasare gravimetrica.
Clasarea volumetrica este de 3 tipuri :
- prin refuz
- prin trecere
- mixta
Clasarea volumetrica, cea pe care o folosim la prepararea comprimatelor de
acid acetilsalicilic, se realizeaza prin trecere.
Substantele folosite acid acetilsalicilic , celuloza microcristalina si lactoza
monohidrat sunt clasate individual.
Clasarea volumetrica prin trecere
Se realizeaza cu ajutorul unei suprafete perforate cu ochiuri a caror diametru
este din ce in ce mai mare, materialul de clasat se aduce pe suprafata cu ochiurile
cele mai mici si este deplasat pana la suprafata cu ochiurile cele mai mari.Clasele
de substante obtinute sunt alcatuite din treceri cu exceptia ultimei care reprezinta
refuzul suprafetei cu ochiurile cele mai mari.

Cantarirea
Se cantaresc substantele folosite pentru o serie de 500.000 de comprimate de
acid acetilsalicilic.

Substante active si excipienti

Acid acetilsalicilic

Masa pe o serie de 500.000 comprimate

(kg/serie)
50 kg

Celuloza microcristalina
PH 102 5% - 10%
Lactoza monohidrat

1,6 kg

Talc 3%

0.6 kg

Dioxid de siliciu 1%

0,2 kg

6,6 kg

Polivinilpirolidona 5%

5 kg

Solutie hidroalcoolica (1:1)

q.s.

Amestecare
Amestecarea este operatia ce tinde sa realizeze o distributie intamplatoare a
particulelor diferite intr-un sistem Amestecul trebuie sa fie omogen, daca prelevam
o proba la intamplare, ea trebuie sa contina toti componentii si in aceleasi proportii
ca si in totalitatea preparatului.Acest amestec intamplator de deosebeste de un
sistem ordonat in care particulele mai mari numite si transportoare pot adsorbi
particulefoarte fine, deci particulele nu sunt independente unele de altele avand un
anumit aranjament iterativ.
Amestecarea se realizeaza cu ajutorul tamburului in forma de V astfel acid
acetilsalicilic 50 kg, celuloza microcristalina 1,6 kg si lactoza 6,6 kg se introduc in
amestecator timp de 30 min.
Tamburul in V
Amestecatorul nu are zone moarte iar aglomerarile se divizeaza cand
amestecatorul este in pozitie inversa.

Granularea umeda
Este un proces de crestere a marimii particulelor prin aglomerarea si aderarea
unor particule mai mici in agregate permanente mai mari, numite granule, in care
particulele originare inca mai pot fi identificate.
Granularea incepe dupa amestecarea substantei medicamentoase pulverizate
cu excipientii necesari (diluanti, dezagreganti) pentru a obtine o distribuire
uniforma a componentilor (omogenizarea).

Granularea umeda este cea care se foloseste la obtinerea comprimatelor de

acid acetilsalicilic.
Etapele granularii umede sunt:
distrugerea aglomerarilor materiilor prime prin pulverizarere sau
cernere
amestecarea uscata a pulberilor materiilor prime
adaugara lichidului si amestecarea sa cu pulberea in scopul umezirii
trecerea prin sita
uscarea
macinarea sau cernerea granulelor uscate pentru a obtine distributia
granulometrica dorita.
Pentru obtinerea comprimatelor se foloseste granulatorul in pat fluid.

1. container cu material
2. ventilator pentru indepartarea aerului umed
3. rezervorul cu solutia liantului
4. duza de aerosolizare a solutiei liantului
5. elemente de incalzire a aerului
6. filtru pentru aerul din uscator
7. saci de filtrare pentru particulele mici

Amestecul de substante format din acid acetilsalicilic, celuloza microcristalina

si lactoza monohidrat este granulat cu ajutorul granulatorului in pat fluidizat.
Granulator in pat fluid
Amestecul se aduce in granulator in pat fluid prin pornirea unui ventilator se
creaza un curent de aer ascendent care antreneaza particulele substantelor de
granulat in camera de expansiune si le omogenizeaza intr-un timp foarte scurt.
Dupa obtinerea amestecului omogen de pulbere in pat fluidizat se adauga lichidul
de granulare (soluia de liant) prin dizolvarea polivinilpirolidonei K 30 n amestec
alcool etilic:ap purificat n raport volumetric de 1:1 (q.s.); sub forma de picaturi
foarte fine. Prin ciocnirea particulelor umezite acestea adera unele de celalalte
formandu-se granule. Operatia de crestere a marimilor particulelor este
concomitenta cu operatia de uscare a acestore datorita contactului cu aerul cald din
granulator.

Uscarea
Este operatia prin care care se indeparteaza partial sau total umiditatea dintr-un
material.
Se realizeaza prin :
1. metode mecanice : prin presae, aspirare, filtrare si centrifugare.
2. fizico-chimice : se bazeaza pe absorbita umiditati de catre substantele
higroscopice
3. termice : prin evaporare si condensare.
Obiectivele operatiei de uscare :
- asigurarea conservarii materialelor
- posibilitatea prelucrarii in diferite forme (granule, comprimate etc)
- obtinerea unor preparare famraceutice (extracte uscate).
Granulatul obtinut se usuca cu ajutorul uscatorului in pat fluidizat, n flux de
aer cald la 35C.
1. unitate de ratare aer de intrare
2. ventilator cetrifug cu invertor
3. unitate de filtrare aer de iesire
4. containerul produsului
5. camera de expansiune
6. structura de sustinere
7. porturi pentru ambalarea sistemului de spreiere
8. fereastra pentru vizualizare
9. vasul inferior pentru intrarea
10. fereastra pentru vizualizare
11. sistem de control

Uscator in pat fluidizat

Prin pornirea ventilatorului centrifug cu invertor in camera de expansiune se
creaza o depresiune care duce la aparitia unui curent de aer ascendent prin uscator,
subsanta de uscat este antrenata de curentul ascendent de aer flotand in aceasta. Se
creaza un pat fluidizat, particulele de materail de uscat fiind intr-o miscare
continua in sens ascendent in sensul uscatorului si in sens descendent la periferia
acestuia. Contactul cu aerul cald cu particulele materialullui de uscat este continuu
ceea ce duce la o ucare rapida si uniforma. Timpul de uscare este mic max 2h, iar
capacitatea aparatului poate atinge 2 tone.

Uniformizarea granulelor

Material granular uscat se uniformizeaz prin cernere pe sita cu deschiderea

ochiurilor de 0,800 mm. Reziduul de cernere se prelucreaz pe granulatorul cu
tambur oscilant echipat cu sita cu deschiderea ochiurilor de 0,800 mm i se cerne
din nou. Se obtin granule nepudrate, uscate, uniformizate.

Pudrarea
Este operatia finala inainte de comprimare. Se realizeaza cu ajutorul tobelor de
amestecare.
Peste granula nepudrat omogenizat se adaug restul excipienilor cntrii.
Acetia se aduc n omogenizator dup cum urmeaz:
- talc
0,6 kg
- dioxid de siliciu coloidal anhidru 0,2 kg
Granula nepudrat mpreun cu excipienii utilizai la pudrare se omogenizeaz
timp de 30 de minute dup care se preleveaz probe pentru analiz. Amestecul de
pulberi se descarc n recipiente adecvate, se cntresc, se eticheteaz
corespunztor i se pstreaz n depozitul de carantin pn cnd este avizat de
Departamentul de Control al Calitii. Se verific conformitatea pentru reconciliere
i randament.
Pentru pudrare se foloseste toba de acoperire neperforata.
1. patruderea aerului
2. evaculare
3. masa de comprimat

Comprimarea
Se efectueaza fie direct asupra amestecului de pulberi constituit din substanta
medicamentoasa si excipienti (comprimarea directa), sau asupra granulelor
obtinute din substanta medicamentoasa si excipienti, fie prin granulare uscata, fie
prin granulare umeda.
Comprimatele se colecteaz n recipiente adecvate, se eticheteaz
corespunztor, se preleveaz probe pentru analize i se depoziteaz n carantin
pn cnd seria de fabricaie este avizat de Departamentul de Control al Calitii.
Se verific conformitatea pentru reconciliere i randament.
Etape care se intalnesc in comprimarea directa:
1. rearanjarea particulelor

2. deformare in punctul de contact

3. fragmentarea
4. legare
La obtinerea comprimatelor de acid acetilsalicilicse foloseste comprimarea
directa.
1. coboara ponson inferior
2. umplere matrita
3. indepartarea surplusului de material
4. prepresare
5. presare
6. evacuare comprimat

Procesul are 4 faze:

1. umplerea matritei cu amestecul de pulberi obtinut anterior
2. comprimare
3. evacuarea comprimatului din matrita
4. eliminarea comprimatului din matrita
Masina de comprimat rotativa
Sistemul de alimetare este fix. Un platou circular orizontal care se roteste in jurul
axei sale constituie suportul matritelor care sunt plasate sub forma de orificii
verticale la egala distanta de centru.
Ponsonul inferior coboara astfel incat in matrita intra un exces de granulat.
Apoi ponsonul inferior urca pana la pozitia la care determina umplerea matritei cu
cantitatea necesara de granulat, excesul indepartandu-se prin radere. In faza de
comprimare are loc exercitarea fortei de comprimare concomitent de ambele
ponsoane. Dupa comprimare ponsonul superior se retrage din patrita, ponsonul
inferior evacueaza comprimatul care este indepartat in vasul de colectare. Ponsonul
inferior coboara si ciclul se reincepe. Operatia se desfasoara cu toate seturile de
ponsoane.

Ambalarea primara
Materialul termoformabil este tansformat in suportul ambalajului prin
procedee diferite : in matrite, cu ajutorul vidului, sau prin suprapresiunea aerului
sau mecanic cu o matrita sau printr-o metoda combinata.
Foaia de blister se inchide apoi cu o alta folieasigurand inchiderea ermetica
evitand contactul medicamentului inchis intre cele doua materiale, in alveola sa,
protectia fata de umiditate, gaze, microorganisme.
Comprimate de acid acetilsalicilic de 100 mg se ambaleaza cate 10
comprimate n stripuri PVC/Aluminiu, inscripionate i marcate.

Ambalarea secundara
Blisterele se introduc in cutie de carton pliabila pe care se inscriptioneaza
denumirea comerciala a medicamentului, substanta activa, concentratia, numele
producatorului, lotul si seria de fabricatie, termenul de valabilitate.

Metode de analiza a formei farmaceutice

Parametrii generali
Comprimatele sunt de 2 tipuri:
comprimate acoperite
comprimate neacoperite.
Comprimatele neacoperite au forma de discuri sau alte forme, aspect
uniform, margini intacte, suprafata plana sau convexa, gustul, mirosul si culoarea
caracteristice substantelor folosite, pot prezenta pe una sau pe ambele fete diferite
semne: santurile si inscriptionarile.
Dezagregare
Prin capacitatea de dezagregare a unui comprimat se intelege dizolvarea totala
(comprimate solubile) sau dezagregarea in particule componente (granule,
particule). Determinarea se efectueaza pe 6 comprimate. Se introduce cate un
comprimat in fiecare din cele 6 tuburi si se aplica cate un disc pe fiecare tub. Se
introduce dispozitivul cu cele 6 tuburi in vasul cilindric care contine apa incalzita
la 37 C. Dupa trecerea timpului prevazut (15min) dispozitivul se scoate din apa.
Proba analizata este coprespunzatoare daca cele sase comprimate se dezagrega in
timpul prevazut, daca rezultatul este necorespunzator datorita aderentei
comrimatelor pe discuri, testul se repeta inca pe sase comprimate, fara a folosi
discurile.
Uniformitatea masei

Proba se efectueaza pe 20 de comprimate neacoperite prelevate la intamplare,

care se cantaresc individual. Se calculeaza masa medie si abaterea relativa
standard, de la masa comrpimatelor. Fata de masa medie calculata, masa
individuala a cel mult 2 din cele 20 de comprimate poate sa prezinte o abatere
procentuala mai mare de 5%.
Dozare
Se pulverizeaza fin si se se omogenizeaza 20 comprimate carora li se
determina in prealabil masa medie. Continutul in substanta activa pe comprimat se
determina conform prevederilor din monografia respectiva. Fata de continutul
declarat in substanta activa pe comprimat se admit urmatoarele abateri procentuale:
Pana la 10 mg substanta active / comprimat, abaterea maxima este de +-10%.
Intre 10 mg -100 mg substanta activa/ comprimat, abaterea maxima este de +7,5%.
La mai mult de 100 mg substanta activa/ comprimat, abaterea maxima este de
+-5%.
Parametri specifici
Comprimatele de acid acetilsalicilic contin 100 mg acid acetilsalicilic pe
comprimat. Comprimatele de acid acetilsalicilic trebuie sa corespunda
prevederilor de la Compressi si sa contina cel putin 95,0% si cel mult 105,0% acid
acetilsalicilic fata de valoarea declarata.
Descriere
Comprimate albe, fara miros sau cu miros slab de acid acetic, cu gust slab
acru.
Identificare
Pulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,5 g acid acetilsalicilic, se fierbe
timpde 3 minute cu 5 ml hidroxod de sodium 100 g/l si dupa racire se aciduleaza
cu acid sulfuric 200 g/l; se formeaza un precipitat alb, abundent si se perceope
miros de acid acetic.
Pulberea de comprimate, corespunzatoarev la 0,1 g acid acetilsalicilic, se
fierbe timp de 5-6 minute cu 10 ml acid sulfuric, se filtreaza si la filtrare se adauga
clorura de fer (III); apare o coloratie violacee.
Acid salicilic cel mult 0,3%

Pulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,2 g acid salicilic se agita cu 6

ml alcool, intr-un balon cotat de 100 ml. Se completeaza cu apa la 100 ml si se
filtreaza.
In paralel, se prepara o solutie etalon din 6 ml acid salicIlic 0, 1 g/l in alcool
si apa la 100 ml, intr-un balon cotat.
Din ambele solutii se preleveaza cate 50 ml in cate un cilindru gradat. Se
adauga 1 ml sulfat de amoniu-fer (III) solutie acida 2 g/l si 1 ml acid clorhidric
0,1 mol/l. Dupa 30 s coloratia solutiei proba nu trebuie sa fie mai intens decat
coloratia solutiei-etalon.

Dozare
La pulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,4 g acid acetilsalicilic , se
adauga 10 ml alcool in prealabil neutralizat la fenolftaleina-solutie; se agita, se
raceste la 8-10 grade C si se titreaza cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l pana la
coloratie roz.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,01802 g C9H8O4.

Indicaii terapeutice
- Profilaxia recidivei infarctului miocardic
- Tratamentul infarctului miocardic acut
- Tratamentul anginei pectorale instabile
- Pentru meninerea revascularizrii dup angioplastie i bypass coronarian
- Profilaxia accidentelor ischemice cerebrale tranzitorii i a infarctului cerebral
Comprimatele care conin doze mici de acid acetilsalicilic nu sunt adecvate pentru
utilizare n scop analgezic, antipiretic i antiinflamator (aceste aciuni apar la doze
mai mari).
Doze i mod de administrare
Doza recomandat pentru profilaxia i tratamentul accidentelor coronariene
este de un comprimat 100 mg (100 mg acid acetilsalicilic) de 1 - 4 ori pe zi. n
infarctul miocardic acut administrarea se va face imediat dup debutul
simptomelor.
Pentru profilaxia accidentelor ischemice cerebrale tranzitorii i infarctului
cerebral se recomand cte un comprimat. Pentru profilaxia accidentelor ischemice
cerebrale tranzitorii i infarctului cerebral se recomand cte un comprimat Acid
acetilsalicilic 100 mg acid acetilsalicilic de 1 - 2 ori pe zi.
Comprimatele se nghit nesfrmate, cu o cantitate suficient de ap, de
preferin dup mese.
Contraindicaii
- Hipersensibilitate la acid acetilsalicilic sau la oricare dintre excipienii produsului
- Intoleran la antiinflamatoarele nesteroidiene
- Diateze hemoragice

- Ulcer gastric sau duodenal n evoluie.

- Ultimul trimestru de sarcin.
Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Folosirea acidului acetilsalicilic impune pruden n urmtoarele situai
clinice:
- pacieni cu teren alergic; n caz de astm bronic i alte bronhopneumopatii
obstructive cronice,
alergie la polen, rinit alergic, polipi nazali, reacii alergice la alte medicamente;
tratamentul se face
sub supraveghere medical;
- episoade de ulcer gastro-duodenal activ n antecedente;
- afeciuni cu risc hemoragic, meno- metroragii;
- afeciuni renale preexistente;
- insuficien hepatic sever;
- insuficien cardiac necompensat;
- deficit congenital de glucoz fosfat de hidrogenaz.
Medicamentele care conin acid acetilsalicilic se pot administra la copii sub 12 ani
care nu au afeciuni virale numai la recomandarea medicului, datorit posibilitii
apariieisindromului Reye, o boal rar, dar grav.
Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune
Asocierea urmtoarelor medicamente cu acidul acetilsalicilic (chiar n
dozele mici folosite ca
antiagregante plachetare) impune pruden sau este contraindicat:
- anticoagulante orale, heparine, ticlopidin i alte antiagregante plachetare,
streptokinaz i alte trombolitice, pentoxifilin; deoarece crete riscul hemoragic
este necesar pruden i controlul parametrilor de coagulare i a timpului de
sngerare;
- metotrexat; asocierea este contraindicat absolut sau relativ (pentru dozele de
metotrexat > 15 mg/sptmn, respectiv < 15 mg /sptmn), deoarece
toxicitatea hematologic a metotrexatului este favorizat (prin mecanism
farmacocinetic);
- interferon alfa; acidul acetilsalicilic poate inhiba aciunea interferonului.
Datele experimentale sugereaz c ibuprofenul poate inhiba efectul dozelor mici de
acid acetilsalicilic asupra agregrii plachetare atunci cnd aceste medicamente sunt
administrate concomitent. Cu toate acestea, deoarece informaiile sunt limitate iar
extrapolrile datelor ex vivo la situaiile clinice sunt nesigure nu poate fi formulat
o concluzie definitiv n cazul utilizrii regulate a ibuprofenului i este puin

probabil s apar un efect relevant clinic n cazul utilizrii ocazionale a

ibuprofenului.
Sarcina i alptarea
Acidul acetilsalicilic s-a dovedit teratogen n studii experimentale, la
animale de laborator. Studii epidemiologice la femei nsrcinate nu au evideniat
efecte teratogene i fetotoxice n condiiile administrrii n primele 2 trimestre de
sarcin, dar experiena este limitat pentru utilizarea cronic de doze mari.
Folosirea n ultimul trimestru de sarcin a fost asociat cu toxicitate cardiopulmonar i renal la ft, nchiderea precoce a canalului arterial, ntrzierea i
prelungirea travaliului (pentru dozele mari de acid acetilsalicilic) i creterea
frecvenei accidentelor hemoragice (inclusiv pentru dozele mici).
n primele dou trimestre de sarcin se poate administra acid acetilsalicilic,
dar numai la indicaia medicului; se recomand evitarea tratamentului cronic cu
doze > 150 mg pe zi. n ultimul trimestru de sarcin acidul acetilsalicilic este
contraindicat (cu excepia utilizrii punctuale pentru anumite indicaii cardiologice
i obstetricale foarte limitate).
Deoarece acidul acetilsalicilic trece n lapte, folosirea n timpul alptrii
trebuie evitat, sau alptarea se ntrerupe, n funcie de raportul risc/beneficiu.
Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Acid acetilsalicilic nu influeneaz capacitatea de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje.
Reacii adverse
Dozele mici de acid acetilsalicilic sunt, de regul, bine suportate.
Au fost semnalate sngerridiverse - hematemez, melen, hemoragii
digestive oculte (eventual cu anemie feripriv), epistaxis, gingivoragii, purpur.
Riscul hemoragic chirurgical este crescut. Favorizarea hemoragiilor se menine
timp de 4-8 zile dup oprirea administrrii acidului acetilsalicilic.
Fenomenele de iritaie gastric sunt rare dac tratamentul se face corect. Au
fost raportate cazuri de activare a ulcerului gastro-duodenal.
Sunt posibile reacii alergice, manifestate ndeosebi prin urticarie, edeme,
rareori astm sau reacii anafilactice.
Au fost semnalate reacii de tip anafilactoid la pacieni idiosincrazici.
Supradozaj

Semnele i simptomele pot varia n funcie de gradul intoxicaiei:

uoar moderat - tulburri de auz (tinitus, hipoacuzie), cefalee, vertij, grea,
care se pot remite prin scderea dozei; grav - hiperpirexie, hiperventilaie, cetoz,
acidoz metabolic, com, colaps, insuficien respiratorie, hipoglicemie.
n caz de supradozaj pacientul trebuie internat de urgen ntr-o unitate de terapie
intensiv. Se recomand lavaj gastric. Tratamentul const n combaterea
hiperpirexiei, rehidratare, corectarea acidozei (prin introducere de bicarbonat de
sodiu intravenos) i a hipoglicemiei (prin glucoz), combaterea hemoragiilor
(transfuzii de snge, fitomenadion). La nevoie se recurge la procedee de
epurare extrarenal a toxicului. Riscul de supradozaj este minim pentru preparatele
care conin doze mici de acid acetilsalicilic.

PROPRIETI FARMACOLOGICE
Proprieti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic: antiagregante plachetare, exclusiv heparin;
Codul ATC: B01AC06
Acidul acetilsalicilic este un analgezic, antiinflamator i antipiretic din grupa
salicilailor. La doze mici are aciune antiagregant plachetar de lung durat.
Inhibarea funciei plachetare se datoreaz inactivrii ireversibile, prin acetilare, a
ciclooxigenazei, cu blocarea consecutiv a sintezei tromboxanului A2 (eicosanoid
agregant plachetar fiziologic). Administrat oral, n doz mic, acidul acetilsalicilic
prelungete timpul de sngerare cteva zile. Nu afecteaz procesul de adeziune
plachetar i nu prelungete viaa plachetelor.
n condiii clinice dozele mici de acid acetilsalicilic realizeaz beneficii
semnificative n boala coronarian. Studii controlate la pacieni cu angin instabil
au artat o reducere a frecvenei infarctului miocardic i mortalitii. n infarctul
miocardic acut, administrarea precoce de doze mici de acid acetilsalicilic
favorizeaz recanalizarea coronarian, micoreaz riscul de reocluzie i scade
frecvena reinfarctizrii. Beneficiile sunt superioare atunci cnd sunt asociai
diferii factori de risc (hipertensiune arterial, hipercolesterolemie, fumat).
Rezultate bune au fost obinute i n condiiile folosirii n cadrul interveniilor
chirurgicale coronariene. De asemenea, dozele mici de acid acetilsalicilic s-au
dovedit utile la pacienii cu accidente cerebrale ischemice.
Datele experimentale sugereaz c ibuprofenul poate inhiba efectul dozelor
mici de acid acetilsalicilic asupra agregrii plachetare atunci cnd aceste
medicamente sunt administrate concomitent. ntr-unul din studii, atunci cnd o
singur doz de ibuprofen 400 mg a fost administrat cu 8 ore nainte de sau

la 30 de minute dup administrarea de acid acetilsalicilic (81 mg) ntr-o form

farmaceutic cu eliberare imediat, a aprut o scdere a efectului acidului
acetilsalicilic asupra formrii tromboxanului sau a agregrii plachetare. Cu toate
acestea, deoarece informaiile sunt limitate iar extrapolrile datelor ex vivo la
situaiile clinice sunt nesigure nu poate fi formulat o concluzie definitiv n cazul
utilizrii regulate a ibuprofenului i este puin probabil s apar un efect relevant
clinic n cazul utilizrii ocazionale a ibuprofenului.
Proprieti farmacocinetice
Acidul acetilsalicilic administrat oral are o biodisponibilitate medie de 68%.
Este hidrolizat n mucoasa intestinal, snge i ficat, cu eliberare de acid salicilic,
care apoi este metabolizat n parte i eliminat pe cale renal ca atare i sub form
de metabolii. Concentraiile plasmatice realizate de dozele mici de acid
acetilsalicilic (forma activ ca antiagregant plachetar) sunt < 20 g/ml, iar cele de
acid salicilic sunt < 60 g/ml; concentraiile toxice de acid salicilic sunt de > 200
g/ml. Volumul de distribuie este de 0,15 l / kg. Timpul de njumtire plasmatic
al acidului acetilsalicilic este de 1 or, iar cel al acidului salicilic este de 2 4 ore
pentru dozele de 0,3 0,6 g (active ca analgezic antipiretic) i de 15 30 ore
pentru dozele de 3 4 g pe zi (active ca antiinflamator).
Caracterul ireversibil al inhibiiei funciilor plachetare realizat de acidul
acetilsalicilic prin acetilarea ciclooxigenazei face ca proprietile farmacocinetice
s fie puin importante relativ la aciunea antiagregant plachetar.