1

I. AEROSOLI - DEFINIŢII
dispersie coloidală de particule lichide sau
solide într‑un mediu gazos, destinate
tratamentului afecţiunilor traectului respirator,
pielii şi altor mucoase,

Sisteme disperse eterogene constituite din 2

faze:
 Faza dispersată – faza internă
un lichid sub formă de picături f. fine, cu
diametrul între 0.01 - 5μm,
sau o pulbere cu dimensiuni între 5 - 1000 μm
2
• Faza dispersantă – faza externă, mediu
de dispersie
• gaz (aer),
• vapori de apă,
• gaz lichefiat
Se administrează sub formă de :
 picături sau particule solide, foarte fine,
prin inhalaţie,
 sau cu dispozitive speciale, care permit
utilizarea prin pulverizare (nebulizare).
3
 AEROSOLII DE UZ FARMACEUTIC

 conțin substante active dizolvate, suspendate in substante active dizolvate, suspendate

sau emulsionate într-un propulsor sau un
amestec de solvențin substante active dizolvate, suspendate i și propulsor,i propulsor,
 destinate pentru administrare locală,
 administrare pe mucoase (ureche, rect și propulsor,i
vagin),
 cale orală sau nazala sub formă de particule
fine solide sau lichide,
 vapori prin intermediul cailor respiratorii
pulmonare, nazale sau cavitatea bucală.

4
 II. AVANTAJELE UTILIZĂRII AEROSOLILOR

- asigură o administrare comodă la nivelul

arborelui respirator, acceptată de pacienţi
(absorbţia medicamentelor pe cale
transpulmonară este comparabilă cu cea
obţinută pe cale parenterală),

•- în doze reduse faţă de alte căi de administrare;

• - în funcţie de mărimea particulelor substanţei

active, se poate dirija nivelul de penetraţie în
arborele respirator (fose nazale, faringe, laringe,
trahee, bronhii, bronhiole, canale alveolare şi
alveole pulmonare);
5
• substanţele active evită bariera hepatică şi
acţiunea sucurilor digestive;

• - dispozitivele corespunzătoare pot asigura şi

o dozare exactă a medicamentului;

• - constituie o formă de administrare directă a

substanţelor medicamentoase pe piele şi
mucoase;

• - medicamentul nu se poate contamina în

sistemul de dispozitive în care este
condiţionat.

6
 DEZAVANTAJUL AEROSOLILOR

• dispozitivele în care se face condiţionarea

primară cuprind şi sistemul de pulverizare a
medicamentului,

• acest dispozitiv va ridica preţul

medicamentului,

• anumite tipuri de aparate necesită personal

calificat pentru funcţionarea şi întreţinerea
acestor dispozitive.
7
 CLASIFICAREA AEROSOLILOR
A) diametrul particulelor fazei dispersate

 Aerosoli adevăraţi

• diametrul particulelor de 0,05-5μm; m;

• administrare transpulmonară;

 Pseudoaerosolii

• diametrul particulelor disperse cu valori peste 5 μm,

• piele şi mucoase;
• mediu de dispersie nu numai aer dar şi
hidrocarburi fluorurate, azot etc.
8
Effect of particle size on drug deposition
in the lung

9
 B) DEPENDENT DE NUMĂRUL FAZELOR
COMPONENTE

AEROSOLI BIFAZICI

• în care o fază internă este dispersată în cea

externă (solid/gaz sau lichid/gaz),

•sunt constituiţi dintr-o soluţie a componentelor

active în propulsorul lichid sau vaporii acestuia,

• Solventul este alcătuit din gazul propulsor sau

dintr-un amestec format din gazul propulsor şi unii
cosolvenţi: alcool, propilenglicol, PEG,
10
 AEROSOLII TRIFAZICI

•la care se adaugă o fază nemiscibilă cu cele două

componente, având un conţinut cu cele trei stări de
agregare (gaz/lichid/solid sau două lichide
nemiscibile şi gaz).

•SISTEMELE TRIFAZICE

• sunt alcătuite dintr-o suspensie sau emulsie a

componentelor active asociată cu gazul propulsor,
realizându-se în primul caz, cele trei faze din solid,
lichid, gaz, iar în cazul emulsiilor cele trei faze sunt
formate din lichidele nemiscibile şi gaz.
11
 C) DUPĂ LOCUL DE APLICARE

AEROSOLI PT. CĂILE RESPIRATORII

•aerosoli de inhalaţie

•AEROSOLI CU APLICAŢIE TOPICĂ

• piele, mucoase,
•sub formă de spume, emulsii, pudre sau pelicule,
• cu substanţe – emoliente, sicative, antimicotice,
antimicrobiene (spray, pseudoaerosoli).
12
 D) DUPĂ METODA DE PREPARARE
 METODA CONDENSĂRII

• subst. volatile antrenabile cu vapori de apă,

•inhalaţii, se condensează pe suprafaţa mucoasei nazale,
• fumigaţii – arderea unor produse vegetale şi inhalarea
fumului degajat

 METODA DISPERSĂRII

• constă în dispersarea fazei lichide sau solide cu un

curent de aer sau alt gaz care forţează faza internă să
treacă prin nişte duze şi să ajungă fin pulverizată în
exterior,
• dispozitive speciale de condiţionare – nebulizatoare
sau pulverizatoare.
13
 • STABILITATEA AEROSOLILOR

 raza particulelor respective,

 gradul de dispersie în dispozitivul de

condiţionare sau care se obţine în procesul
de aerosolizare (10-6-10-5 cm-1 ),

 diametrul particulelor cuprins între

0,1-1μm favorizează stabilizarea sistemului m favorizează stabilizarea sistemului
ca urmare a echivalenţei între viteza de
sedimentare a particulelor cu amplitudinea
mişcării browniene.
14
 • STABILITATEA AEROSOLILOR

• MEDIUL DE DISPERSIE GAZOS

(densitate, vâscozitate)
• influenţează fenomenul de instabilitate
cinetică şi agregativă,
 Diferenţa de densitate între cele două faze, a
particulelor dispersate (d1) şi mediul gazos
dispersant (d2) prezintă valori mari care
favorizează sedimentarea,

• Consecinţa diferenţei mari între densităţile

celor două faze este difuzia intensă a luminii,
opalescenţa aerosolilor.
15
 •Un aerosol ideal (monodispers) ar trebui să
prezinte particule solide (lichide) de aceeaşi mărime,

• În realitate aerosolii sunt sisteme polidisperse

(mărime şi forme diferite), în care particulele pot suferi
modificări determinate de anumite procese dinamice,

• După expulzarea unui jet de aerosoli au loc

procese de transfer de masă şi de căldură între faza
dispersă şi mediul înconjurător,

• Presiunea de vapori a componentelor se va

modifica drept urmare a tendinţei de a egala presiunea
de vapori a mediului.

16
 •În experimentările efectuate pentru a stabili
relaţia între mărimea particulelor şi depunerea lor pe
tractul respirator, se consideră că majoritatea
particulelor din aerosoli sunt aproape sferice, cu
diametre ≤ 0,5 μm; m,
•Deplasarea fazei disperse într-o fază gazoasă
depinde de mărimea, forma şi densitatea particulelor
din aerosol,
• Variabila care cuprinde aceste trei
caracteristici utilizată în studiul depunerii aerosolilor
pe tractul respirator este numită diametrul
aerodinamic DA.

17
 DA –

diametrul unei sfere de densitate egală cu unitatea (1kg/m 3) care

•
prezintă aceeaşi viteză de sedimentare cu particula în studiu,

• În principiu se poate determina DA al oricărei particule prin

măsurarea vitezei sale de cădere liberă în aer, care se compară cu viteza unei
sfere cu densitatea şi diametrul cunoscut,

•În cazul particulelor ce depăşesc diametrul de 0,5 μm favorizează stabilizarea sistemului m , DA este
determinat microscopic D, al densităţii fazei disperse ρ şi densităţii sferei
martor ρ0- 1 kg/m3.

• Diametrul aerodinamic al particulei din aerosol este un

parametru important ce caracterizează mărimea şi distribuţia particulelor în
masa de aerosol, cât şi biodisponibilitatea substanţei active din această formă
farmaceutică,

• Distribuţia particulelor poate fi determinată microscopic sau

prin măsurători cu contorul Coulter în faza de preformulare, în interiorul
aerosolului şi apoi prin expulzarea dozei sau în timpul conservării . 18
 VÂSCOZITATEA MEDIULUI DE DISPERSIE GAZOS η
• aerul are vâscozitatea de 1,8 x 10-4 poise,

• Vâscozitatea redusă a mediului de dispersie gazos va

permite ca particulele lichide sau solide să se afle într-o
mişcare browniană internă care să favorizeze ciocnirile
între particule, cu o agregare rapidă între particule de
dimensiuni mai mari,

• Astfel de particule vor fi influenţate puternic de forţa

gravitaţională, factor important în accelerarea vitezei de
sedimentare a particulelor oricărui sistem dispers eterogen,

• O consecinţă a vâscozităţii reduse a mediului de

dispersie este fenomenul de difuziune, mult mai pronunţat
la aerosoli.

19
 STABILITATEA AEROSOLILOR - Λ
• parcursul mediu liber al moleculelor
mediului gazos (10-5cm),

• diferenţă între modul de trecere al

particulelor prin mediul apos (1 cm în 10
minute) şi în aer (1cm într-o secundă),

• viteza de sedimentare a particulelor

aerosolilor va fi mult mai mare în mediu
gazos,
20
ÎNCĂRCĂTURA ELECTRICĂ A PARTICULELOR
• efectul termic în momentul obţinerii lor sau
asocierii cu ionii atmosferici,

• recipientele de sticlă favorizează prin frecarea

particulelor de pereţi o ionizare negativă, care
asigură o stabilitate bună aerosolului,

• în general încărcarea electrică redusă sau

lipsa acesteia de pe suprafaţa particulelor
disperse determină o stabilitate scăzută a
aerosolilor.

21
 FORMULAREA AEROSOLILOR

•condiţiile fiziopatologice ale locului de

administrare (cavitatea nazală, laringe,
faringe, trahee, bronhii, bronhiole, alveole
pulmonare), structuri prin care are loc
schimbul de gaze,

• sau suprafaţa pielii intacte sau lezate şi

mucoase (bucală, nazală, vaginală).

22
 • pH de 6,4-8 pentru a nu influenţa mişcările ciliare şi
tonicitatea mucusului,

• Anumite substanţe medicamentoase sau

conservante inhibă mişcările ciliare în mod reversibil, ceea
ce înseamnă că mişcările reîncep după eliminarea
agentului nociv, dar uneori fenomenul este ireversibil,

• Substanţele vasoconstrictoare incluse în

compoziţia preparatelor nazale produc la folosire
îndelungată atrofierea glandelor mucoasei, imobilizarea şi
distrugerea cililor,

• În unele cazuri, efectului dorit de vasoconstricţie îi

succede vasodilataţie secundară, permanentă, greu de
înlăturat.
23
• la nivelul foselor nazale, faringe şi laringe sunt
reţinute particulele cu diametrul mai mare de
30m,

•pe trahee cele cu dimensiunea de 20-30 m,

•bronhii şi bronhiole terminale – particulele cu

diametrul de 3-10 m,

• şi în canalele alveolare şi alveolele pulmonare

ajung particulele cu diametrul mai mic de 3 m.

24
 •Un avantaj al aerosolilor de inhalaţie faţă de alte forme
farmaceutice cu substanţe active care manifestă efecte secundare
serioase este absorbţia în doze mici în circulaţia sistemică din tractul
respirator, iar reacţiile secundare sunt foarte mult diminuate
(amfotericina B în infecţii respiratorii cu fungi),
•Totuşi eventualele avantaje ale aerosolilor de inhalaţie trebuie
puse în balanţă cu reacţiile adverse posibile la nivelul căilor
respiratorii pentru pacienţi al căror progres patologic este un factor de
stress,

•Anumite vehicule sau substanţe active prezente în aerosoli pot

provoca bronhospasm, ceea ce necesită co-administrarea de
bronhodilatatoare,
•În cazul tratamentului cu aerosoli ce conţin corticosteroizi
există riscul colonizării fungice a căilor respiratorii, motiv pentru
care în formula unor astfel de preparate se includ agenţi antifungici,
•În cursul tratamentului aerosolizat al infecţiilor respiratorii cu
bacterii gram-negative pot apărea tulpini rezistente.
25
 •Aplicaţi pe piele sau pe mucoase, aerosolii
sunt preferaţi pentru penetrare în cutele
mucoaselor şi în plăgi,

•Aerosolii, prin dispozitivele speciale de

pulverizare pot fi utilizaţi în administrarea
medicamentelor pe mucoasa rectală şi vaginală,

•Un alt aspect în formularea aerosolilor este

legat de forma farmaceutică: solidă (pulbere,
capsule), lichidă (soluţie, suspensie, emulsie),de
dispozitivul care produce aerosoli,

26
 COMPONENTELE AEROSOLILOR
•

• Propulsor,
• Container,
• Valva si actuator
• Produs concentrat

27
 SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE

AEROSOLI DE INHALAŢIE

vasoconstrictoare vasodilatatoare cardiotonice

(epinefrina) (esteri ai colinei), (glicozide),

hormoni (estrogeni ) antibiotice Antiinflamatoare:

betalactamice, pirazolone,
aminoglicozide, corticosteroizi;
SUBSTANŢA Bronhodilatatoare:
tetracicline, Antihistaminice;
simpatomimetice,
macrolide,
anticolinergice, Ape termale;
teofiline; Fluidifiante: enzime, Tuberculostatice
N-acetilcisteină,
bromhexin;

28
 AEROSOLII DE UZ EXTERN APLICAŢI PE PIELE SAU PE ALTE MUCOASE
•substanţe cu rol antiseptic, bactericid, cicatrizant, AINS ,
sicativ etc,

•substanţele medicamentoase sunt prelucrate ca soluţii

sau suspensii în apă, emulsie U/A sau sub formă de pulbere
divizată în capsule, spume,

• ser fiziologic, glicerol, propilenglicol, alcool sau

amestecuri de solvenţi, uleiuri vegetale, miristat de izopropil,

•uleiul de parafină nu este indicat pentru că prin

inhalaţie poate să provoace pneumonie lipidică,

•substanţe auxiliare (antioxidanţi, tensioactivi)

dizolvate sau dispersate într-un solvent sau în gazul lichefiat.

29
UTILIZARI ALE AEROSOLILOR - APLICARE
TOPICA

30
APLICARE PE MUCOASE

31
APLICARE PE MUCOASE

32
 TIPURI DE PROPULSORI - GAZUL PROPULSOR
(AGENTUL DE PROPULSARE)

reprezintă cea de a doua componentă, fiind o

fază gazoasă, elastică,
•
•produsă de un gaz comprimat sau lichefiat,

•exercită asupra conţinutului o presiune mai

mare decât cea atmosferică

ascensiunea fazei lichide în tubul abductor şi

expulzarea din recipient în valvă şi apoi în
exterior.
33
 PROPULSORUL

• inert chimic şi fiziologic,

• cu toxicitate redusă,
• să nu producă iritaţii sau alergii,
• inodor, incolor, neinflamabil, neexploziv, necoroziv faţă de
materialul recipientului şi a valvei,
• să prezinte o presiune de vapori cuprinsă între 15-100 psig
la o temperatură de 200C (1 psig = 0,0702kgf/cm2),
• un punct de fierbere sub temperatura camerei,

• Rolul gazului propulsor de piston la suprafaţa

conţinutului din recipient, de factor dinamic al ansamblului
presurizat, a generat denumirea de preparate
farmaceutice presurizate pentru toţi aerosolii obţinuţi
prin pulverizaţie cu gaz sub presiune.
34
 PROPULSORI
Administrare prin inhalatie si pe cale orala

 hidrocarburi fluorurate,
 diclorodiflurometan (propulsor 12),
 diclorotetraflurometan (propulsor 114),

Administrare topica

 Propan,
 Butan,
 Isobutan
35
 GAZE COMPRIMATE
GAZE COMPRIMATE INSOLUBILE ÎN
FAZA LICHIDĂ (DISPERSANTĂ) sunt azotul,
heliul, argonul,

• Azotul este utilizat în scop farmaceutic ca

gaz bine tolerat fiziologic şi inert chimic.

• GAZE COMPRIMATE SOLUBILE

PARŢIAL ÎN FAZA LICHIDĂ sunt bioxidul de
carbon şi protoxidul de azot,
•
• Ele sunt gaze incolore, inodore, fără gust,
neinflamabile, cu toxicitate redusă.
• GAZELE COMPRIMATE prezintă
dezavantajul că, pe măsură ce volumul ocupat de gaz
creşte (în urma expulzării conţinutului), presiunea
(forţa de expulzie) scade.
36
 GAZE LICHEFIATE - STRUCTURA CHIMICĂ
• Alcani: propan, n-butan, izobutan;
• Derivaţi cloruraţi ai alcanilor şi cicloalcanilor: clorură
de metil, tricloretan, dicloretan;
• Derivaţi fluoruraţi ai alcanilor şi cicloalcanilor:
difluoretan, octoclorciclobutan;
• Derivaţi fluorocloruraţi ai alcanilor (freoni):
triclorfluormetan, diclordifluormetan, 2-
diclortetradifluoretan,

• GAZE LICHEFIATE prezintă avantajul unei

presiuni de vapori constante în interiorul flaconului
la o temperatură anumită, deoarece prin
expulzarea gazului propulsor moleculele fazei
lichide vor regenera faza gazoasă.
37
A- Liquefied gas
- these are materials that at room temperature and
atmospheric pressure exist in the gaseous or vapor state
and are capable of being liquefied at relatively low pressures
or temperatures.
- E.g. Chloroflurocarbon (CFCs)
Hydrocarbons

- Because the aerosol is under pressure the

propellant exists mainly as a liquid, but it will also
be in the head space as a vapour.

- As the product is used up as the valve is

opened, some of the liquid propellant turns to
vapour and keeps the head space full of vapour

- In this way the pressure in the can remains

constant and the spray performance is
maintained throughout the life of the aerosol.
-

38
39
• PROPANUL, BUTANUL, IZOBUTANUL

• substanţe stabile,
• cu toxicitate redusă,
• tensiune de vapori analoagă derivaţilor
fluoruraţi ai hidrocarburilor,
• preţ de cost mult inferior acestora,
• utilizarea în obţinerea aerosolilor este
limitată de inflamabilitatea lor,
• se asociază cu Freoni neinflamabili.
40
 FREONI
buni solvenţi, se lichefiază la presiune
uşor crescută,
nu sunt inflamabili,
AVANTAJE stabili la temperaturi crescute,
prin asocierea lor în diferite proporţii
se poate obţine presiunea de vapori
dorită.
- incompatibilităţi cu unele materiale
plastice, cu zincul, aliaje cu magneziu,
DEZAVANTAJE
-modificările hidrolitice în prezenţa
metalelor sau a alcalilor
41
 FREONII

- fiziologic s-a dovedit o întârziere a cicatrizării rănilor,

arsurilor şi în creşterea părului,
- ţesutul pulmonar - pot deveni iritanţi,
- administraţi în cantităţi mari prezintă un efect de
refrigerare ce determină obturarea laringelui,
- fenomene toxice sunt semnalate la nivel
DEZAVANTAJE
cardiovascular sau psihic (efecte halucinogene),
- sunt incriminaţi de distrugerea stratului de ozon din
atmosferă,
- fenomenul este posibil prin acţiunea radiaţiilor UV
care, în reacţia de fotoliză cu freonii, vor elibera clor,
- Ozonul este descompus în urma reacţiei provocate
de clorul format sub influenţa UV.

42
43
44
45
 RECIPIENTE

 trebuie să reziste la o
anumită presiune internă,

 să prezinte inerţie chimică,

 metal, sticlă şi materiale

plastice.

46
 STICLA
• conferă stabilitate conţinutului de
aerosolizat,
• este fragilă,
• creşte greutatea produsului finit ,
• sub acţiunea presiunii interioare există
riscul de explozie şi formare de schije,
• Acest ultim inconvenient se rezolvă prin
acoperirea pereţilor exteriori cu un film
subţire de material plastic,
• Sticla permite să se realizeze forme variate,
aspectuoase şi funcţionale pentru
pulverizatoarele manuale.
47
48
• RECIPIENTELE DIN MATERIAL PLASTIC
•
• polietilenă, polipropilenă, răşini acrilice,
uşoare,
• incasabile şi ieftine,
• riscul de deformare sub influenţa presiunii
interioare,
• cu consecinţe şi asupra etanşeităţii
închiderii şi funcţionării normale a valvei.

49
 RECIPIENTELE METALICE

• aluminiu, oţel V2A, tabla zincată,

• rezistenţă la presiunea interioară,
• preţ convenabil,
• Interiorul flaconului se acoperă cu un strat
de lac protector realizat din substanţe
plastice, rezine,
• pentru a nu fi corodat de substanţele ce
formează amestecul de aerosolizat.

50
51
 RECIPIENTE
ALUMINIU MONOBLOC, INTERIORUL E
ACOPERIT ÎMPOTRIVA COROZIUNII CU
LAC VINILIC,
METAL
REZISTĂ LA PRESIUNI PÂNĂ LA 30
KG/CM2
OŢEL INOXIDABIL
PROTEJATĂ CONTRA SPARGERII CU UN
STICLĂ STRAT DE CLORURĂ DE POLIVINIL,
REZISTENTĂ LA PRESIUNE DE 10 KG/CM2
VOLUM ADMIS 220 ML,
COPOLIMER DE ACETAT,
PLASTOMER VOLUM ADMIS 220 ML.
52
 RECIPIENTE
• PREVĂZUTE CU O VALVĂ,

• DESCHIDERE CALIBRATĂ,

• UTILIZAREA CONŢINUTULUI AFLAT SUB PRESIUNE,

• ASIGURĂ O ÎNCHIDERE ETANŞĂ,

• DISTRIBUIE AEROSOLUL PRIN ACŢIUNE MECANICĂ

DE APĂSARE CU MÂNA

53
54
• Solution system

- Consist of a solution of active ingredients in pure

propellant or a mixture of propellant and
solvents.

- Easy to formulate, provided that the ingredients

are soluble in the propellant

55
• Suspension or Dispersion systems
- Active ingredients are suspended or dispersed
throughout the propellant or propellant and solvent
phase.
- Problems associated with the formulation:
Agglomeration, caking, particle-size growth and valve
clogging (closing).
- To overcome these problems:
1-lubricants: isopropyl myristate, oleic acid
- Provide slippage between particles
- Lubricate components parts of the valve
2- Surfactants: to disperse particles

56
3- Dispersing agents: oleic acid, lecithin
- Keep the suspended particles from
agglomeration

4- The particle size of metered-dose inhalant

should be between 2 – 8 um, while those for
topical aerosols should be 50 – 100 um.

57
58
 INHALAŢII MĂSURATE ÎN DOZE (MDI –
METERED DOSE INHALERS),
• prin propulsor, conduc soluţia
sau suspensia medicamentoasă
dispersată în gazul lichefiat în
doze prestabilite pe mucoasa
tractului respirator,

• MDI conţin aproximativ 100

doze;

• fiecare doză distribuie de la 25 la

100 μL, prin acţionarea capului
de apăsare

59
 • Generatoarele de pulberi sunt folosite tot mai
mult pentru a elimina dezavantajele gazelor propulsoare,

• Inhalarea orală sau nazală a unei substanţe

medicamentoase, solidă, sub formă de pulbere fină, se
face cu cele mai simple dispozitive, numite insuflatoare,
• Energia necesară deplasării particulelor pe
tractul respirator este asigurată de respiraţia pacientului,
• Avantajul generatorilor de pulberi constă în
activarea aerosolului de către respiraţia pacientului,
realizând o sincronizare cu ciclul respirator,
• Pulberile medicamentoase supuse inhalării sunt
diluate (cu lactoză), pentru a îmbunătăţi proprietaţile de
curgere, cu respectarea aceloraşi condiţii privind
mărimea particulelor substanţei auxiliare.
•

60
 •Un aparat pentru inhalaţii condiţionează
pulberea medicamentului în capsule gelatinoase,
• Dispozitivul este foarte mic, portabil şi
necesită instruirea pacientului asupra modului de
utilizare,
•În prima etapă se desface aparatul şi se
introduce capsula cu pulberea medicamentoasă în
centrul unei elice,
• Printr-o manevră a aparatului se perforează
capacul capsulei gelatinoase şi actul de expiraţie –
inspiraţie va pune în mişcare elicea care
antrenează pulberea,
• Se repetă până se goleşte capsula,
• Capsulele nu trebuie să fie nici prea
uscate, nici prea umede, pentru a asigura
perforarea capacului.
61
 PREPARAREA AEROSOLILOR

- operaţii preliminare de curăţare a

recipientelor,
- prepararea formei farmaceutice (soluţie,
emulsie, suspensie, spumă, pudră ),
- umplerea recipientelor sub presiune sau
la temperatură,
- introducerea de propulsori,
- este admisă adăugarea de conservanţi,
- aerosolii de inhalaţie se obţin în
momentul administrării,
62
 OBŢINEREA AEROSOLILOR PRIN DISPERSARE

• aerosoli medicamentoşi şi cosmetici,

• O etapă tehnologică a acestui tip de aerosoli

constă în amestecarea fazei lichide sau solide
cu gazul propulsor pentru a rezulta o dispersie
omogenă sau o soluţie în cazul dizolvării
substanţei active în gaz,

• Operaţia de amestecare se realizează la

temperatură scăzută, prin răcirea gazului, sau la
temperatura camerei, sub presiune.

63
 •A. soluţia substanţei medicamentoase
răcite şi propulsorul lichefiat se introduc în
recipient la temperatură scăzută, operaţie
realizată in instalaţii frigorifice speciale,
după care se etanşeizează recipientul cu o
valvă,
• Temperatura de amestecare cu
hidrocarburile fluorurate este de până la -
300C.

64
 • B. Asocierea propulsorului cu substanţa activă
(prelucrată ca soluţie, suspensie, emulsie) la temperatura camerei,
sub presiune, se realizează în recipientul căruia i s-a aplicat valva.
• Propulsorul lichefiat se introduce în sens contrar
funcţionării valvei,

• Procedeul de umplere a recipientelor la

temperatură scăzută are randamente superioare, dar nu poate fi
aplicat la formulările cu apă sau cu componente care se
degradează în condiţiile respective,

• În ambele metode de umplere a recipientelor se

recurge la un control care permite decelarea pierderilor de gaze
din cauza valvelor care nu etanşeizează recipientele,

• Acest control se efectuează prin imersia recipientelor în

apă la temperatura de 500C, când pot fi prezente bule de gaz, se
urmăreşte conţinutul din recipient prin cântărire. 65
66
67
 AEROSOLI SPUMĂ
SPUMA (dispersie eterogenă de G/L)

- produsul expulzat nu este aerosol adevărat (lichid în

gaz), dar prepararea, modul de condiţionare şi natura
propulsorilor sunt asemănătoare,

• - conţinutul dintr-un flacon fiind asemănător unei

emulsii tip L/H va fi expulzat sub formă de spumă,

• propulsorul se evaporă şi formează bule de gaz

care creează un volum mare, cu aspect de spumă.
•

68
• Cu cât propulsorul este mai solubil în apă,
cu atât destructurarea spumei este mai rapidă,

• Stabilitatea spumei este influenţată de

natura tensioactivului şi de agenţii care modifică
consistenţa,

• Spumele calde conţin separat, în interiorul

flaconului, un oxidant (H2O2) şi un reducător
(tiosulfat de sodiu),

• În momentul expulzării se produce o reacţie

de oxido-reducere exotermă, cu degajare de
calorii, care va încălzi spuma.
69
 •CONTROLUL STABILITĂŢII SUBSTANŢEI
MEDICAMENTOSE

• stabilitatea asocierilor din formula aerosolului pe timpul

conservării,
• Controlul se efectuează pe o durată de timp, în condiţii de
temperatură diferită (20-500C),

• DETERMINAREA MĂRIMII PARTICULELOR

•procedee optice sau fotografice la scară microscopică,

• studiul granulometric al aerosolilor se efectuează după
captarea particulelor dispersate, pe o reţea de fire de
plexiglas a unui obiectiv,
• dimensiunea particulelor se stabileşte la un microscop cu
micrometru ocular.

70
 •CONTROLUL JETULUI DE AEROSOLIZARE

• permite cunoaşterea în acelaşi timp a mărimii particulelor dispersate,

a formei jetului şi inflamabilităţii acestuia în apropierea unei flăcări,

• agentul propulsor este contraindicat ca inflamabil dacă se aprinde la

o distanţă mai mică de 45 cm faţă de flacăra unei lumânări.

CONTROLUL REZISTENŢEI LA PRESIUNE

• se execută la o presiune ceva mai mare decât presiunea gazului

propulsor,
• flacoanele care sunt supuse presiunii gazelor propulsoare trebuie
să reziste la o presiune de cel puţin 10kg/cm2,

• Proba executată la o presiune mai mare decât cea indicată (de 1,2
ori) nu trebuie să determine deformări ale pereţilor recipientului.

71
 • CONTROLUL SUPRAFEŢEI
INTERIOARE A RECIPIENTELOR
METALICE

• urmăreşte prezenţa porilor şi coroziunea

posibilă în timp,
• Suprafaţa interioară se lăcuieşte şi astfel nu
trebuie să prezinte mai mult de 10-20
pori/100 cm2.

72
• CONTROLUL VALVEI DE AEROSOLIZARE

• etanşeitatea închiderii după funcţionare,

• funcţionarea normală la temperaturi între
20-250C,
• valvele dozatoare trebuie să asigure
precizia dozajului cu o variaţie de 10%,

• la fiecare apăsare pe capătul valvei se

degajă o cantitate determinată, fixată înainte
şi constantă a produsului.
73
 CONTROLUL MICROBIOLOGIC
• evaluarea conţinutului şi a eficacităţii
conservantului antimicrobian (produse
multidoză),
• testarea sterilităţii aerosolilor fără
conservant –limita încărcăturii microbiene –
lipsa germenilor patogeni (Staphylococcus
aureus, Salmonella sp., Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginosa, Candida
albicans)

74
 CONSERVAREA AEROSOLILOR

•formele farmaceutice presurizate sunt

condiţionate de la faza de realizare a preparatului
medicamentos (soluţie, suspensie, emulsie), în
recipientele speciale sub presiunea gazului
propulsor,
• recipientele trebuie conservate la o temperatură
care să nu depăşească 500C şi să nu atingă
temperatura de congelare,
• se evită expunerea recipientelor la soare şi nu se
distrug prin aruncare în foc,
•eticheta preparatului trebuie să indice modul de
administrare şi precauţiile care se respectă.
75
 BIODISPONIBILITATE
• 1. SPRAYURI DERMICE ŞI TRANSMUCOZALE

• 2. SPRAYURI DERMICE ŞI COSMETICE - ARSURI SOLARE

• SUBSTANŢE ANESTEZICE LOCALE, ANTISEPTICE,

PROTECTOARE, ANTIMICOTICE, ANTIPRURIGINOASE,
ANTIBIOTICE,

• 3. SPRAYURI OROFARINGIENE

• IGIENA CAVITĂŢII BUCALE - ACŢIUNE LOCALĂ -– S.

ANTISEPTICE, AROMATIZANTE, DEODORIZANTE
• ACŢIUNE GENERALĂ – CALEA SUBLINGUALĂ

76
 BIBLIOGRAFIE

• 1. Leucuta S. E. - Tehnologie farmaceutică industrială, Editura

Dacia, Cluj-Napoca, 2007.
• 2. Popovici I., Lupuleasa D. – Tehnologie farmaceutică, vol. II, ed.
a II a, Ed. Polirom, colecţia Bios, Iaşi, 2017.
• 3.*** Farmacopeea Română, editia a X-a, Editura Medicală,
Bucureşti, 1993.
• 4.*** Farmacopeea Româna, editia a X-a, Suplimentele 2000,
2001, 2004, 2006, Editura Medicală, Bucureşti.
• 5. *** European Pharmacopoeia 9.0 and Supplements, Council of
Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France.

26.05.20 77
UNIVERSITATEA "OVIDIUS" DIN CONSTANŢA
FACULTATEA DE FARMACIE
DISCIPLINA DE TEHNOLOGIE FARMACEUTICĂ

SUSPENSII_F.IV.2.
CONF. UNIV. DR. RONCEA
FLORENTINA

1
 SUSPENSII FARMACEUTICE

•Sistem de eliberare a substanţei

medicamentoase în care particulele
solide insolubile sunt dispersate ca
entităţi individuale sau ca o reţea de
particule într-un mediu lichid
continuu,

2
 SUSPENSII FARMACEUTICE (F.R. X SUSPENSIONES)

•Preparate farmaceutice lichide

constituite din una sau mai multe
substanţe active, insolubile, suspendate
într-un mediu de dispersie lichid şi
destinate administrării interne sau
externe,
•F.R. X, Supliment 2004 – PREPARATE
LICHIDE PERORALE (Praeparationes
liquidae peroraliae), 3
 •Sisteme disperse heterogene în care faza
dispersată este alcătuită din particule solide, iar
mediul de dispersie este un lichid (S/L).

•Prin extindere, în general, pot fi considerate

suspensii toate sistemele disperse heterogene
constituite din două faze, în care faza dispersată
este solidă, iar mediul de dispersie poate fi:
•gaz,
•lichid,
•semisolid,
•sau chiar solid,

•În mod obişnuit, prin suspensii se înţeleg

preparate lichide, cu mediu de dispersie fluid, cel mai
frecvent apa sau uleiul.
4
05/26/2020 5
 •NATURA SISTEMULUI DISPERS

• sisteme disperse grosiere, microeterogene,

(dimensiunea particulelor fazei dispersate - 0,1 -
100 m), fluide,

•Substanţele solide dispersate în suspensii sunt

fie componente insolubile în vehicul, fie parţial
solubile sau cu solubilitate mică,

6
 •MEDIU DE DISPERSIE

• fază hidrofilă – apă, soluţii apoase, soluţii

extractive apoase, dispersii hidrofile
macromoleculare, asociate sau nu cu alcool,
glicerol, propilenglicol,

•fază lipofilă – uleiuri vegetale, parafină lichidă,

soluţii uleioase sau alte substanţe miscibile cu
acestea (lanolina, ceara),

•Agent de suspendare, dispersare, stabilitate,

•- suspensii în care substanţa medicamentoasă este
< 20%,

7
 • MEDIU DE DISPERSIE

• fluid – picături pentru nas, ureche, ochi,

suspensii parenterale,
• gazos – aerosoli,
• semisolid – supozitoare de tip suspensie,
• Suspensii solide (suspensii uscate,
suspensiones siccae) sau instant, sub formă
de pulberi, granule, asocieri de pulbere cu
granule sau comprimate, condiţionate în
saşete unidoză sau recipiente multidoză,
8
 CLASIFICAREA SUSPENSIILOR

• A. FORMULARE
• - SUSPENSII LICHIDE (magistrale,
industriale),
• - SUSPENSII SOLIDE, INSTANT,
RECONSTITUANTE,
• B. DIMENSIUNEA PARTICULELOR
SOLIDE DISPERSATE

• - SUSPENSII MONODISPERSE,
• - SUSPENSII POLIDISPERSE,
9
• C. NATURA MEDIULUI DE DISPERSIE LICHID

• HIDRODISPERSII - SUSPENSII APOASE,

• ORGANOSUSPENSII

• SUSPENSII ÎN AMESTEC DE VEHICULE

MISCIBILE CU APA,

• SUSPENSII ÎN VEHICULE ANHIDRE HIDROFILE,

•
• SUSPENSII ÎN VEHICULE ANHIDRE LIPOFILE
(suspensii uleioase),
10
•D. MOD DE PREPARARE
•- OBŢINUTE PE CALE FIZICĂ – DISPERSAREA
SUBSTANŢEI MEDICAMENTOASE INSOLUBILE ÎN
VEHICUL,
•- OBŢINUTE PE CALE CHIMICĂ – PRECIPITAREA S.
MEDICAMENTOASE (METODA CONDENSĂRII),

E. RAPORTUL FAZELOR SUSPENSIEI

1. SUSPENSII DILUATE – 2% S. ACTIVĂ INSOLUBILĂ,

2. SUSPENSII CONCENTRATE – 2 - 20% S. ACTIVĂ

INSOLUBILĂ,

3. SUSPENSII FOARTE CONCENTRATE – 20 - 50%- S.

ACTIVĂ INSOLUBILĂ,

11
05/26/2020 12
• F. STABILITATE ŞI ASPECTUL
SEDIMENTULUI
• - suspensii defloculate (peptizate) ,
• - suspensii floculate,

13
• G. REOLOGIC

• - COMPORTARE NEWTONIANĂ LA CURGERE (suspensii

diluate),
• - SUSPENSII CU COMPORTARE LA CURGERE
NENEWTONIANĂ, PLASTICĂ, PSEUDOPLASTICĂ,

• H. CALEA DE ADMINISTRARE

• - PE CALE ORALĂ,
• - CALE PARENTERALĂ – I. M., S.C.,
• - MUCOASE – OCULARĂ, OTICĂ, NAZALĂ, RECTALĂ,
VAGINALĂ, PULMONARĂ,
• - TOPIC

• I. ACŢIUNE
• - SUSPENSII MEDICAMENTOASE,
• - SUSPENSII COSMETICE
14
05/26/2020 15
 AVANTAJELE UTILIZĂRII SUSPENSIILOR
A. SUBSTANŢE CARE PRACTIC SUNT
INSOLUBILE SAU INCOMPLET SOLUBILE ÎN
MEDIUL DE DISPERSIE (ANESTEZINĂ, TERPIN
HIDRAT, MENTOL, SULF),

B. PACIENŢI CU DIFICULTĂŢI DE ÎNGHIŢIRE A

FORMELOR FARMACEUTICE SOLIDE,
ASIGURAREA UNUI DOZAJ CORESPUNZĂTOR
AL ACESTOR SUBSTANŢE (CONCENTRAŢII
RIDICATE);

C. ADMINISTRARE INTERN SAU EXTERN

(TOPIC, MUCOASE, PARENTERAL); 16
•C. ADMINISTRARE UŞOARĂ COPIILOR, COMPARATIV
CU COMPRIMATELE ŞI CAPSULELE

•realizează un dozaj corect în funcţie de vârstă,

•mod de administrare (picături sau cu linguriţa (comprimatele
sau drajeurile sunt mai dificil de dozat );
•se poate corecta gustul şi mirosul cu edulcoranţi şi
aromatizanţi,

• D. MASCAREA GUSTULUI NEPLĂCUT AL UNOR

SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE

•Folosirea unor derivaţi insolubili corectează gustul amar al

unor derivaţi solubili

•- paracetamolul (elixir) înlocuit cu paracetamol suspensie,

17
 • E. SUBSTANŢE INSTABILE ÎN MEDIU APOS
(DESCOMPUNERE HIDROLITICĂ)
1. FORMULAREA CA SUSPENSIE ÎN VEHICUL ANHIDRU

• fenoximetilpenicilina ( hidrolizează în mediu apos), fiind administrată ca

suspensie uleioasă (în ulei de cocos);

• 2. SUSPENSII USCATE – SUSPENSIONES SICCAE (AB, SULFAMIDE)

• amestec de pulbere sau granulat în prealabil (substanţe active + agenţi de

suspendare, edulcoranţi, aromatizanţi),

• sunt diluate cu apă folosind o anumită cantitate, marcându-se pe flacon printr-

o linie volumul suspensiei, după diluare,

• prin simpla agitare, se obţine o suspensie omogenă folosita un timp scurt 7

zile sau 1-2 săptămâni (la frigider),

18
F. Facilitate la administrarea unor pulberi instabile,
voluminoase (caolin, carbonat de calciu, oxid de
magneziu) care acţionează la nivelul mucoasei
gastrice pentru adsorbţia toxinelor sau pentru
acţiunea antiacidă,

19
 G. ADMINISTRARE TOPICĂ

- loţiuni (suspensii fluide),

- suspensii de consistenţă
semisolidă,
20
 •H. ADMINISTRARE PARENTERALĂ
•ACŢIUNE PRELUNGITĂ, CONTROLUL ELIBERĂRII
SUBSTANŢEI MEDICAMENTOASE (VARIAŢIA
DIMENSIUNII PARTICULELOR FAZEI DISPERSATE,
FOLOSIREA DE VEHICULE DIFERITE PENTRU
SUSPENDARE),

•I. FORMULAREA DE VACCINURI SUB FORMĂ DE

SUSPENSII

•J. ADMINISTRARE PE MUCOASE (OCULARĂ,

NAZALĂ, BUCO-FARINGIANĂ, RECTALĂ)- ACŢIUNE
LOCALĂ

• J. UTILIZĂRI ÎN MEDICINA VETERINARĂ,

•K. PESTICIDE, INSECTICIDE, FUNGICIDE,

IERBICIDE.
21
 •L. Utilizarea unor substanţe solide
insolubile, radioopace, sulfat de bariu, 40 –
60%, administrat sub formă de suspensie pe
cale orală sau rectală,

•M. Aerosoli suspensie -

22
 DEZAVANTAJE

sistem dispers instabil (energie

superficială liberă mare) prin depunerea
fazei solide; prezintă importanţă
fenomenul sedimentării (reducerea vitezei
de sedimentare),

sedimentul poate cimenta prin

aglomerare sau prin creşterea cristalelor,
devenind neomogene şi redispersându-se
greu,
23
 APLICAȚIIII

05/26/2020 24
05/26/2020 25
 SUSPENSIE FARMACEUTICĂ
PARTICULELE SOLIDE ÎN SUSPENSIE
să fie de aceeaşi mărime (grad de dispersie),
 dimensiuni cât mai mici,
preparat omogen,
cu aspect corespunzător,
 fără textură nisipoasă;

FAZA DISPERSATĂ
să nu separe prea repede din preparat după o prealabilă agitare,
 asigurarea prelevării corecte a dozelor;

•PARTICULELE CARE SE DEPUN

să nu formeze un sediment compact,
 să se redisperseze uşor,
să formeze un amestec omogen la uşoară agitare;
26
 SUSPENSIE FARMACEUTICĂ

•SUSPENSIA

să fie suficient de vâscoasă,

 pentru a întârzia formarea sedimentului,

 fluiditate (o curgere uşoară prin acul de seringă,

la administrare parenterală).

27
 FACTORII CARE AFECTEAZĂ PROPRIETĂŢILE SUSPENSIILOR
FARMACEUTICE DEPENDENŢI DE FAZA DISPERSATĂ

I) DIMENSIUNEA PARTICULELOR

•dimensiuni mai mici, suprafaţa solidului va fi mai mare, viteza de

sedimentare va fi mai mică;

• grad de dispersie avansat determină creşterea energiei libere

superficiale cu scăderea stabilităţii termodinamice a sistemului,

SCĂDEREA STABILITĂŢII TERMODINAMICE

•AGREGAREA PARTICULELOR,

•SEDIMENTAREA,

•CREŞTEREA CRISTALELOR
28
 1) DIMENSIUNEA PARTICULELOR
 influenţează tolerabilitatea,
uşurinţa la administrare,
 biodisponibilitatea preparatului,

 Mărimea particulei este definită ca fiind cea mai mică

dintre dimensiunile ei liniare,

•TOLERABILITATEA este importantă pentru suspensiile

parenterale sau oftalmice, când particulele mai mari de 5
m pot da iritaţii;

•UŞURINŢA LA ADMINISTRARE a unei suspensii

parenterale depinde de mărimea şi forma particulelor, fiind
posibil ca acul hipodermic să se blocheze cu particule mai
mari de 10 m, mai ales dacă sunt aciculare.

29
• La preparare, particulele au dimensiuni
corespunzătoare, în timp se poate produce creşterea
dimensiunii acestor particule – creşterea cristalelor de
substanţă solidă, mai ales la fluctuaţii de temperatură,

• Astfel, la cald, solubilitatea substanţelor creşte, la

rece recristalizează, mărindu-se dimensiunea
cristalelor, mai ales la substanţele parţial solubile
(paracetamolul),

• În cazul în care, de la început particulele

suspendate sunt polidisperse (au dimensiuni diferite),
în timp, cristalele mai mici se vor dizolva mai repede,
soluţia devine suprasaturată şi la răcire excesul se
depune pe cristalele mai mari, care astfel se măresc.
30
•O altă cauză a creşterii cristalelor în timp se
întâlneşte şi atunci când există mai multe
forme polimorfe ale aceleiaşi substanţe, iar în
preparat se află forma metastabilă, mai
solubilă, dar cu tendinţă de a trece în forma
stabilă, mai puţin solubilă,
• riboflavina - 3 forme polimorfe,
•aspirina- 2 forme polimorfe,
•hormonii sexuali, sulfamide, corticosteroizii.

31
 • CREŞTEREA CRISTALELOR ESTE
ÎNTÂRZIATĂ SAU ÎMPIEDICATĂ

• prin folosirea de forme cristaline stabile,

• particule izodiametrice,

• mărirea vâscozităţii fazei externe,

• realizarea de suspensii floculate.

32
 II. SEDIMENTAREA

 Densitatea solidului este mai mare decât

densitatea mediului de dispersie, spre
deosebire de flotare care apare numai în
anumite cazuri,
 Viteza de sedimentare este redată de
relaţia lui Stokes, care exprimă viteza de
cădere liberă, fără frecare, a unor particule
sferice cu raza r şi densitatea d1, printr-un
lichid cu densitatea d2 sub influenţa gravitaţiei.

33
05/26/2020 34
05/26/2020 35
 INSTABILITATEA FIZICĂ A SUSPENSIILOR

particulele solide Viteza de sedimentare a

particulelor
sedimentează în timp;
(relaţia lui Stokes)
•uneori se formează
sedimente care pot cimenta,
2
ulterior greu de redispersat, 2 r  d1  d 2  g
•particulele de substanţă v 
9 
medicamentoasă dispersate
trebuie să rămână suspendate
uniform în vehicul, r - raza particulei,
d1 - densitatea fazei dispersate,
•o perioadă suficientă de timp, d2 - densitatea mediului de
•permite prelevarea dozei ce dispersie,
 - vâscozitatea mediului de
trebuie administrată, dispersie,
g - acceleraţia gravitaţională.
36
•Suspensiile sunt mai concentrate, •2 - factor de porozitate,
particule solide depăşesc 5% din
cantitatea totală de preparat, •1- - volumul fazei interne,

Sv- suprafaţa specifică a solidului

•Relatia Higuchi dedusa din ecuaţia lui în cm2/cm2,
Kozeny de curgere a lichidelor prin
medii poroase, •k - constanta lui Kozeny

•Relatia Higuchi abordează

sedimentarea ca echivalent al curgerii
unei faze lichide printr-o masă  d1  d 2  g 2
poroasă a fazei interne v 2

kS v 1 

37
 III. FENOMENE ELECTRICE LA SUPRAFAŢA PARTICULELOR
FAZEI DISPERSATE

•PARTICULELE DE SUBSTANŢĂ SOLIDĂ

DISPERSATĂ ÎNTR-UN MEDIU LICHID POT AVEA
O SARCINĂ ELECTRICĂ LA SUPRAFAŢĂ

• adsorbţia preferenţială a ionilor din lichidul dispersat,

• ionizarea grupărilor chimice de la suprafaţa

particulelor,

• în absenţa mişcării cinetice, sarcina electrică de la

suprafaţă este neutralizată cu ioni de sarcină opusă,
prezenţi în lichidul dispersant, care au o mişcare
browniană şi tind să difuzeze în jurul particulelor,
38

Reprezentarea schematică a
a. stratului dublu electric,
b. potenţialului zeta,
•O parte din ionii de semn contrar, antiionii,
se fixează pe particule şi formează un strat
monomolecular,
• mişcă odată cu particulele,
•ceilalţi ioni distribuindu-se în jurul acestui
strat,
• ionii cu acelaşi semn cu particulele sunt
respinşi şi sunt redistribuiţi în stratul difuz –
stratul dublu al lui Helmholtz (Stern),
• se reduc pe măsură ce se îndepărtează de
particulă,
• La o oarecare distanţă de particule este un
punct de neutralitate unde efectele sarcinii
electrice nu se mai simt.
39
•
Diferenţa de potenţial dintre sarcina electrică de la suprafaţa particulelor
şi acest punct de neutralitate va reprezenta adevărata sarcină electrică a
particulelor – potenţialul Zeta sau electrocinetic al particulelor,

• Ca urmare, particulele solide se vor respinge între ele, iar forţa de

repulsie va depinde de grosimea stratului difuz, de valoarea potenţialului
Zeta,

•CU CÂT POTENŢIALUL ZETA CREŞTE

 forţa de respingere dintre particule este mai mare,

 sistemul este mai stabil,
fiecare particulă va sedimenta individual, lent,
dar, în timp se tasează expulzând sub acţiunea greutăţii mediul
de dispersie,
se stabilesc legături fizice sau chimice între particule,
 sedimentul se cimentează
40
 IV. CAPACITATEA DE UMECTARE A PARTICULELOR SOLIDE DE
CĂTRE MEDIUL DE DISPERSIE (PROPRIETĂŢI INTERFACIALE S/L)
•Dispersarea uniformă a substanţelor solide depinde
de umectarea şi repartizarea particulelor umectate în
sistem,

•particule liofile: se umectează spontan la contactul

cu un lichid;
•particule liofobe: rezistenţa particulei la umectare.

•Datorită slabei umectări, aerul adsorbit, aderent de

particule nu este expulzat, producând fenomenul de
flotare, ce face dificilă sau imposibilă omogenizarea
suspensiei.
•substanţe hidrofobe în apă: sulf, sulfamide,
•substanţe hidrofile în mediu nepolar: oxid de zinc în
41
ulei de parafină.
 •Umectarea constă în deplasarea unui
lichid, gaz de pe suprafaţa altui lichid sau a
unui solid,

•Când se depune o particulă de lichid pe

suprafaţa unui solid, echilibrul picăturii depinde
de rezultanta interacţiunii dintre:
• forţele de coeziune dintre moleculele
lichidului,
• forţele de adeziune dintre moleculele
lichidului şi suprafaţa solidului,

42
 •Unghiul dintre suprafaţa lichidului şi
solidului în punctul de contact se numeşte
unghi de contact (măsură a umectării),

•Valoarea mică a unghiului de contact

arată că forţele de adeziune între lichid şi
solid predomină şi are loc umectarea, valori
mari ale unghiului de contact arată că forţele
de coeziune ale lichidului predomină,

43
 Când unghiul de contact este mai mic de
900 are loc umectarea solidului de către
lichid, deoarece interacţiunea dintre solid şi
lichid este mai mare decât interacţiunea
dintre solid şi aer,

44
 •Umectarea este favorizată de :

•tensiune superficială mare a

1. umectarea nu se produce
solidului,

•tensiune superficială mică a

lichidului,
2. umectarea se produce greu
•tensiune interfacială solid –
lichid mică.

3. umectarea este perfectă

45
05/26/2020 46
 Pentru θ au fost făcute determinări folosind ecuaţia lui Young,
valori trecute în tabele cu θ al solidului, nu faţă de apă, ci faţă de
soluţia sa saturată.

Substanţa θ Substanţa θ
Aspirina 740 Luminal 860
Paracetamol 590 Fenilbutazona 1090
Lactoza 300 Stearat de magneziu 1210

47
 •În funcţie de capacitatea de umectare şi
dispersare în mediu lichid, substanţele solide,
insolubile se pot clasifica în:

•1. solide insolubile care se umectează şi

care se dispersează uşor (liofile),

•2. solide insolubile care se umectează greu

(liofobe),

•3. solide insolubile care nu se pot dispersa

48
 1. SOLIDE INSOLUBILE CARE SE UMECTEAZĂ ŞI
CARE SE DISPERSEAZĂ UŞOR LIOFILE (HIDROFILE)

• Caolin, trisilicatul de magneziu, carbonat

de magneziu, oxid de magneziu, oxid de
aluminiu,

• particulele sunt înconjurate de un strat de

adsorbţie (mono sau plurimolecular),
(legături de hidrogen),

49
 2. SOLIDE INSOLUBILE CARE SE UMECTEAZĂ GREU
(LIOFOBE , HIDROFOBE),

• Se formează flocoane, aglomerate, se

dispersează dificil,
• Unele substanţe hidrofobe prin agitatare cu
apa formează aglomerate mari şi poroase în
interiorul lichidului,
• Alte substanţe se ridică şi plutesc la
suprafaţa acestora, sub forma unui strat
(flotează - antibiotice insolubile, sulfamide,
sulf, corticosteroizi, barbiturice, cărbune),
50
 •Prin dispersarea unei pulberi hidrofobe
într-un lichid hidrofil, la limita de separare
dintre cele 2 faze se formează o tensiune
interfacială mare care nu permite realizarea
stratului de hidratare,

•Se reduce tensiunea interfacială dintre

particulele de solid şi lichid,

•Agent de umectare adecvat (substanţe

tensioactive, coloizi hidrofili),

51
 .
3 SOLIDE INSOLUBILE CARE NU SE POT DISPERSA

• Carbonat de calciu, oxid de zinc,

• Aceste pulberi nu vor rămâne în stare de

distribuţie uniformă într-un vehicul un timp
suficient de lung pentru a asigura prelevarea
unei doze corecte,

• Pentru asigurarea stabilităţii suspensiei se

măreşte vâscozitatea mediului de dispersie,
52
 •Pentru a favoriza umectarea substanţelor se
folosesc agenţi de umectare :
•substanţe tensioactive,
•coloizi hidrofili,
•solvenţi miscibili cu apa

•SUBSTANŢE TENSIOACTIVE cu H.L.B.

7-9, care diminuă γSL şi γL,SL şi γSL şi γL,L,
• lanţul hidrocarbonat (apolar) se adsoarbe
pe suprafaţa hidrofobă şi partea polară a
moleculei se orientează către faza apoasă,
formând un film monomolecular,
53
 • Teoretic umectarea este completă când toată
interfaţa S/L este acoperită de un film monomolecular,
când sedimentarea este lentă, dar redispersarea
sedimentului este foarte grea,
• De aceea în practică se asociază agenţi
tensioactivi cu polimeri hidrofili care formează în jurul
particulelor o barieră hidratată care asigură
umectarea,
• Concentraţia umectantului variază cu suprafaţa
specifică a substanţelor dispersate, 0,1% - 0,2% faţă de
cantitatea de suspensie (polisorbaţi şi span-uri –
suspensii de uz intern),
• Pentru preparatele de uz extern se folosesc
laurilsulfatul de sodiu, aerosil OT ,
• Pentru suspensii parenterale se folosesc pluronici
sau lecitină,
54
 •Coloizi hidrofili – macromolecule
naturale, derivaţi de semisinteză sau de
sinteză,
• Formează învelişuri multimoleculare –
strat de solvatare care acţionează ca o
adevărată barieră hidratată, care asigură
umectarea,
•Folosirea de solvenţi miscibili cu apa:
alcool, glicerină, glicoli care reduc γL şi L şi
γL şi L/aer,
• Solventul pătrunde uşor în porii
particulelor deplasând aerul şi favorizând 55
umectarea.
 FORMULAREA SUSPENSIILOR

substanţe active insolubile,

• mediu de dispersie lichid (vehicul ) + substanţe auxiliare care pot fi:

•a) agenţi de umectare;
•b) agenţi de floculare;
•c) agenţi de îngroşare - stabilizatori ai suspensiei care acţionează şi ca umectanţi şi ca
agenţi de floculare.

•În formularea suspensiilor, în funcţie de calea de administrare şi natura

componentelor:

•d) substanţe sau sisteme tampon (suspensii parenterale şi oftalmice);

•e) modificatori de densitate, umectanţi - în special la cele de uz extern;

•f) aromatizanţi şi edulcoranţi (la cele de uz intern);

•g) coloranţi şi parfumuri la cele de uz extern;

•h) conservanţi

56
 · Components Function

API Active drug substances

Wetting agents They are added to disperse solids in continuous

liquid phase.
Flocculating agents They are added to floc the drug particles

Thickeners They are added to increase the viscosity of

suspension.
Buffers They are added to stabilize the suspension to a
and pH adjusting agents desired pH range.
Osmotic agents They are added to adjust osmotic pressure
comparable to biological fluid.
Coloring agents They are added to impart desired color to
suspension and improve elegance.
Preservatives They are added to prevent microbial growth.

External liquid vehicle They are added to construct structure of the final
57
57 PHT 312
suspension.
05/26/2020 58
 Agenții de suspendare preferați sunt cei care confera
tixotropie mediului de dispersie

05/26/2020 59
 COLOIZI HIDROFILI, RESPECTIV MACROMOLECULE NATURALE DE SEMISINTEZĂ
SAU DE SINTEZĂ

A. POLIZAHARIDE NATURALE SAU DE SEMISINTEZĂ

•1. NATURALI

•1. GUME (GUMA ARABICĂ) - agenţi de îngroşare pentru prepararea ex-

tempore a suspensiilor de uz intern, conferă o vâscozitate mare sistemului,
acţiunea de stabilizare este datorată rolului de coloid protector,

•Folosită ca atare, dezenzimată sau sub formă de mucilag 30%,

• nu este utilă pentru pulberi cu densitate mare, asociindu-se cu alţi agenţi de

îngroşare - guma tragacanta şi amidon,

•Mucilagul este uşor invadat de microorganisme, adăugându-se conservanţi

păstrându-se în flacoane de capacitate mică, la loc răcoros, ferit de lumină,

•Nu se foloseşte pentru suspensii de uz extern, dând o senzaţie lipicioasă pe

piele.

60
 2). GUMA TRAGACANTA

 foarte pură (putând avea amidon ca impuritate),

 formează soluţii apoase vâscoase cu proprietăţi tixotrope şi
pseudoplastice,

 are proprietăţi de îngroşare superioare gumei arabice, folosită în

suspensii de uz extern şi intern,

• stabilă la pH 4-7,5,

• la prepararea mucilagului, pentru hidratare completă sunt necesare mai

multe zile,

• Încălzirea prelungită afectează mucilagul, producând depolimerizarea, cu

scăderea vâscozităţii,

• Fiind invadată de microorganisme necesită conservanţi,

• O pulbere compusă alcătuită din guma tragacanta + gumă arabică + zahăr

= oficinală în Codexul Britanic.

61
 GUMA XANTHAN
• Guma de xantan poate fi încorporată la o
concentrație de 0,05 la 0,5% în funcție de ie de 0,05 la 0,5% în funcție de 0,05 la 0,5% în funcție de ie de
API-ul specific,
• În cazul unei suspensii antiacide,
concentrație de 0,05 la 0,5% în funcție de ia de Xanthan este cuprinsă între
0,08 și 0,12% ,i 0,12% ,
• Pentrususpensiile cu ibuprofen și 0,12% ,i
acetaminofen, concentrație de 0,05 la 0,5% în funcție de ia de Xanthan este
cuprinsă între 0,1 și 0,12% ,i 0,3% g.
05/26/2020 62
 •ALGINATUL DE SODIU

•încălzit la temperatură mai mare de 600C îşi

micşorează vâscozitatea prin depolimerizare
având vâscozitate maximă la pH 5-9, la un pH mai
mic, precipită acidul alginic,
•Polimeri ai acidului mannuronic si glucuronic,
•Este incompatibil cu substanţele cationactive şi
metalele grele,
•Datorită efectului de îngroșare semnificativ, are semnificativ,
alginatul este utilizat la o concentrație mai mică ie mai mică
pentru a evita problema vâscozităție mai mică ii,
• Suspensiile cu vâscozitate ridicată nu sunt
adecvate,
•Soluție mai mică ia de 1% de alginat are o vâscozitate de 4-10
mPas la 20C. 63
 3). ALGINAŢII
•ALGINATUL DE PROPILENGLICOL

•obţinut prin esterificarea parţială a grupărilor

carboxil,
•este anionactiv, stabil la pH 3,
•incompatibil cu săruri de calciu, formând
precipitate,
•folosite pentru stabilizarea suspensiei cu bismut
subnitric, acţionând ca agenţi de îngroşare şi
coloizi protectori.

64
• 4). Amidonul intră în compoziţia pulberii compuse de gumă
tragacanta sau asociat cu CMCNa,

• Mucilagul de amidon 2,5% are vâscozitate corespunzătoare,

• 5). Pectina - hidrat de carbon obţinut din citrice, pulpă de

mere şi alte produse vegetale, acizi pectici-poligalacturonici,
esterificaţi cu CH3OH,

• În apă formează soluţii opalescente, vâscoase cu reacţie

acidă,

• Formarea mucilagului este favorizată cu mici cantităţi de

zahăr, sirop, alcool sau glicerină,

• Incompatibilă cu: alcali, metale grele, alcool concentrat,

• Acţionează ca un coloid protector, mărind şi vâscozitatea. 65

 B. COMPUŞI DE SEMISINTEZĂ DERIVAŢI DE
CELULOZĂ
•METILCELULOZA (Metoul, Cellogel, Phyllose)

•Metilceluloza este disponibilă în mai multe grade de

vâscozitate, este un polizaharid de semisinteză prin
metilarea celulozei)
• Diferenție de 0,05 la 0,5% în funcție de a de vâscozitate se datorează diferenție de 0,05 la 0,5% în funcție de ei de metilare și 0,12% ,i
lungimea lanție de 0,05 la 0,5% în funcție de ului polimeric,
• Metilceluloza este mai solubilă în apa rece decât in apa la
cald.
•Numărul care însoţeşte denumirea reprezintă vâscozitatea
cinematică a unei soluţii 2% din sortul respectiv,
determinat la 200C (astfel, M.C. 200 are η = 200 cSt cu
oarecare aproximaţie),
•Folosite sorturi cu vâscozitate medie sau înaltă sub formă
de mucilag 2-3% din care se foloseşte 20-30% faţă, de
cantitatea totală de suspensie, 66
• compus neionogen, stabil la pH 3-11 compatibil cu
majoritatea substanţelor medicamentoase, şi mulţi
compuşi ionici,

• La încălzire se deshidratează formând un gel, iar prin

răcire revine la starea de sol,

•Electroliţii în concentraţie mare o deshidratează, iar

lumina, acizii concentraţi, bacteriile şi fermenţii o
depolimerizează, micşorând vâscozitatea,

•Deşi nu este mediu prielnic pentru microorganisme în

mucilagii se adaugă conservant (nipagin-nipasol),

•Ca agent de suspendare acţionează prin mărirea

vâscozităţii externe, coloid protector,

•Conferă o curgere pseudoplastică.

67
•b). C.M.C. Na – Carmeloză, Edifas este sarea de sodiu a
carboximetileterului de celuloză (H de la gruparea CH 3 este înlocuit cu
o grupare COOH şi COONa),

•Diferă în funcţie de gradul de polimerizare, de care

depinde vâscozitatea soluţiei coloidale, se folosesc sorturi
cu vâscozitate scăzută sau medie,
•Numărul care însoţeşte numele, reprezintă vâscozitatea
unei soluţii 1% sau 2%,

•soluţii limpezi la rece şi la cald, cu pH 5-10, are caracter

anionic, fiind incompatibil cu cationii polivalenţi şi acizii,

•Încălzirea la temperatură mare (din timpul sterilizării)

duce la depolimerizare,
• suspensii de uz intern, parenteral şi uz extern,
•complecşi cu substanţele medicamentoase pe care le
floculează sau precipită sau micşorează activitatea
agenţilor antimicrobieni. 68
CELULOZA MICROCRISTALINĂ –
Avicel (derivat de semisinteză), MCC

• cristale de dimensiuni coloidale, dispersându-se

uşor în apă, fără a se dizolva,
•se asociază cu 8-15% C.M.C. Na, care ajută la
dispersarea celulozei microcristaline şi
acţionează ca un coloid protector,
•Proprietăţile reologice sunt ameliorate prin
asocierea cu M.C sau H.P.M.C. aceasta având şi
acţiune stabilizantă prin protejarea dispersiei de
avicel de acţiunea floculantă a unor electroliţi.

69
 C. DERIVAŢI DE SINTEZĂ: A.P.V., P.V.P. ŞI CARBOPOLII
•A. P. V. - POLVIOL, MOVIOL, RODOVIOL

•Polimer înalt, termoplastic, format din macromolecule lineare ,

•Mucilagul de A. P.V. obţinut prin dispersarea în apă la cald, prin adăugare de

glicerină sau tween uşurează umectarea şi dispersarea macromoleculei,

• Sunt mai multe sorturi, după gradul de polimerizare şi hidroliză (acetatul de

polivinil),

•A. P. V. este compatibil cu: alccool, glicerină, glicoli, cu majoritatea

substanţelor medicamentoase şi conservanţi,

•Este precipitat de concentraţii mari de: azotaţi, sulfaţi, fluoruri,

A.P.V. acţionează ca agent de îngroşare, ca substanţă tensioactivă şi coloid

protector.

•Se foloseşte pentru suspensii de uz extern, prezentând avantajul măririi

capacităţii de aderare a suspensiei pe piele datorită formării unui film.
70
 • B). P.V.P., FURISCOL, COLLIDON, POLIVIDON

• macromoleculă cu grad de polimerizare variat, folosit drept coloid protector

şi agent de îngroşare, dar are interacţii cu unii conservanţi,

• c) CARBOPOLII - polimeri anionici de carboxivinil cu G.M. mare (polimeri ai

acidului acrilic şi alilzaharozei, uniţi prin legături încrucişate),

• Sunt mai multe tipuri indicate prin cifre: 934, 940, 941, 960, 961 sunt cei mai
folosiţi,

• Parţial solubil în apă, obţinându-se o dispersie cu pH acid datorită

numeroaselor grupări –COOH,

• Dispersiile în apă, cu vâscozitate scăzută, numai prin neutralizare cu NaOH,

T.E.A., etc. formează geluri vâscoase,

• Ca agent de dispersie se foloseşte mucilagul 0,1 - 0,4%,

• Vâscozitatea este puţin influenţată de temperatură fiind maximă la pH neutru

şi slab alcalin (pH 6-10). La pH 3 gelifică,

• Este sensibil la oxidare şi expunere la lumină adăugându-se antioxidanţi şi

agenţi de chelare.
71
 •IV. ARGILE COLOIDALE SAU CLEIURI - SILICAŢI NATURALI
HIDRAŢI COLOIDALI, COMPUŞI NATURALI

•a) BENTONITA - silicat de aluminiu hidratat cu formula generală Al 2O3 . 4

SiO2 .H2O utilizat în concentraţie de 2-3% în preparatele de uz extern,

•În apă se îmbibă şi se umflă, mărindu-şi volumul de aproximativ 12 ori,

•Acţionează prin mărirea vâscozităţii fazei externe,

• Poate fi impurificată cu macromolecule şi se recomandă utilizarea

produsului în prealabil sterilizat,
•
•b) HECTORITA, este folosită ca agent de îngroşare 1-2%,

•obţinută prin sinteză, produsul numit Laponite, are compoziţie chimică fixă
şi nu este contaminată de microorganisme; se administrează şi intern,

•Se poate asocia cu alte argile coloidale sau gume, modificând proprietăţile
reologice.
72
 • c) VEEGUM

• silicat complex de aluminiu şi magneziu purificat, cu cantităţi mici de Fe 3+, Ca 2+,

care înlocuiesc o parte din Al 3+, Mg 2+.
• paiete alb-crem, insolubile în apă, care se dispersează şi se înmoaie repede, mai ales
în apă caldă, absorbind faza apoasă în structura cristalină, extensibilă, care permite
absorbţia unui volum mare de apă.
•Compatibili cu solvenţi miscibili cu apă, alcoolul 60%, glicerină, P.E.G.
fluizi, propilenglicol în anumite limite 30-50%.
•Veegumul nu este iritant, nici toxic şi se foloseşte în suspensii de uz intern şi extern,
• Există mai multe sorturi cu mărimi diferite ale particulelor.
•Imprimă pH alcalin 9,6.
•Acest pH poate fi corectat prin adaos de acid fără a afecta vâscozitatea
(caracteristicile reologice ale sistemului) fiind compatibil cu pH 3-11,

•În suspensii de uz intern se asociază cu mucilagii pseudoplastice - C.M.C. Na şi cu

siropuri acide - zmeură creând un vehicul cu pH convenabil şi proprietăţi reologice
convenabile,

•Favorizează dispersarea: sulfamidelor, substanţelor antiacide – caolin, săruri de

bismut, unele antibiotice, analgezice.

73
 • d) AEROSIL - SiO2 coloidal

• Particule amorfe, fine, cu diametrul de 3

- 40 m, care în apă dau agregate care
la rândul lor se asociază pentru a forma
o reţea tridimensională de gel,

• Concentraţia de 4% este optimă pentru

stabilizarea suspensiilor de uz extern,
sau îngroşarea suspensiilor uleioase.

74
 ALŢI ADITIVI ÎN FORMULAREA SUSPENSIILOR
•EDULCORANŢI

• suspensii de uz intern, de uz pediatric,

• suspensii cu s. medicamentoase cu gust amar,
• agenţi de suspensie cu gust metalic (argilele),
•Edulcoranţi naturali sau sintetici,

•Reprezentanţi
•sirop, soluţii de sorbitol 25%, glicerină sau amestecul
lor: au o curgere newtoniană şi influenţează negativ
proprietăţile reologice ale suspensiilor,
•Edulcoranţii sintetici (săruri) pot afecta gradul de
floculare al suspensiei,
•Zaharoza – fenomen de cap locking
75
 EDULCORANTI
• xiloză, riboză, glucoză, manoză, galactoză,
fructoză, dextroză, zaharoză, maltoză,
• sirop de glucoză hidrogenat ,
• Polioli_sorbitol, xilitol, manitol și 0,12% ,i glicerina,
• Amidon parție de 0,05 la 0,5% în funcție de ial hidrolizat ,
• edulcoranti artificiali _Ciclamat de sodiu ,
Zaharina Na, Aspartam , Glicirizinat de
amoniu

05/26/2020 76
 EDULCORANTI
• De exemplu, în prezenție de 0,05 la 0,5% în funcție de a alginatului,
sorbitolul este utilizat la o concentrație de 0,05 la 0,5% în funcție de ie de
35-55% în special la 45% din compoziție de 0,05 la 0,5% în funcție de ia
totală a suspensiei,
• Siropul de glucoză hidrogenat poate fi
utilizat la o concentrație de 0,05 la 0,5% în funcție de ie de 55-70% când
alginatul este absent,
• Combinație de 0,05 la 0,5% în funcție de ie de sorbitol și 0,12% ,i sirop de glucoză
hidrogenat sau zaharoză și 0,12% ,i sorbitol,

05/26/2020 77
 EDULCORANTI

• În general, compoziție de 0,05 la 0,5% în funcție de ia de mascare a

gustului constă din cel puție de 0,05 la 0,5% în funcție de in un agent de
îndulcire și 0,12% ,i cel puție de 0,05 la 0,5% în funcție de in un agent aromatizant,
• Tipul și 0,12% ,i cantitatea de aromatizare și 0,12% ,i agent
de colorare depind de utilizatorul prevăzut
pentru o astfel de suspensie, de ex.
populatia pediatrica sau adulta.

05/26/2020 78
 EDULCORANTI
• Cantitatea de zahăr trebuie să fie cuprinsă
între 40 până la 100 g%,

• Edulcorantii artificiali solubili în apă pot fi, de

asemenea, adăugație de 0,05 la 0,5% în funcție de i în locul zahărului,
Cantitatea de edulcoranti artificiali trebuie să
fie cuprinsă între 0 și 0,12% ,i 5 gr. / 100 ml
suspensie,

05/26/2020 79
 EDULCORANTI
• o mascare optimă a gustului API în
suspensie poate fi obție de 0,05 la 0,5% în funcție de inută prin
limitarea cantităție de 0,05 la 0,5% în funcție de ii de apă din
suspensie,
• cantitatea de apă nu trebuie să fie
prea mică pentru a hidrata MCC,
NaCMC sau alt agent de
suspendare adecvat,
05/26/2020 80
 EDULCORANTI
• cantitatea de apă nu trebuie să fie prea
mică pentru a hidrata MCC, NaCMC sau
alt agent de suspendare adecvat,
• cantitatea redusă de apă trebuie să ofere
un mediu de dispersie apos suficient
pentru a conferi gradul de vascozitate
dorit,
• cantitatea totală de apă conție de 0,05 la 0,5% în funcție de inută în
suspensie trebuie să fie cuprinsă între 30
și 0,12% ,i 55 grame la 100 ml suspensie
05/26/2020 81
 AROMATIZANŢI

• suspensii de uz intern,
• suspensii antiacide,
• suspensii folosite în medicaţia
pediatrică,
• cresc complianţa pacienţilor pentru
produs,
• sunt alese în funcţie de gustul care
trebuie mascat, destinaţia şi vârsta
pacientului,
82
 AROMATIZANTI

05/26/2020 83
 COLORANŢI

•Suspensii de uz oral sau topice (pe piele),

•Culoarea conferă un aspect estetic plăcut,
•Complianţa în medicaţia pediatrică,
•Identificarea suspensiilor cu aspect
asemănător,
•Indică omogenitatea amestecului,
•Coloranţii pot fi incompatibili cu alte
componente din suspensie,
•Alegerea corelată cu aromatizantul folosit

84
 AGENŢI MODIFICATORI DE pH
• Sisteme tampon,
• Capacitate de tamponare în domeniul de pH dorit,
• Compatibilitate cu agenţii de floculare,
• Asigurarea stabilităţii chimice a s. medicamentoase din
suspensie,
• Controlul tonicităţii în suspensiile parenterale şi
oftalmice,
• Asigurarea compatibilităţii fiziologice a suspensiilor
parenterale şi oftalmice,
• Modificarea potenţialului zeta al suspensiei,

• REPREZENTANŢI

• Borax, TEA, fosfaţi, benzoat de sodiu,

• Acid boric, fosforic, tartric, citric, acetic, lactic, succinic,
malic, gluconic,
85
 AGENŢI MODIFICATORI DE pH

• În general, pH-ul suspensiei trebuie menție de 0,05 la 0,5% în funcție de inut

între 7-9,5, de preferinție de 0,05 la 0,5% în funcție de ă între 7,4-8,4,
• Cele mai utilizate substanție de 0,05 la 0,5% în funcție de e tampon sunt
sărurile acizilor slabi, cum ar fi carbonatii,
citratii, gluconație de 0,05 la 0,5% în funcție de ii, fosfatul și 0,12% ,i tartrație de 0,05 la 0,5% în funcție de ii,
• Cu toate acestea, fosfatul de Na este cel mai
utilizat tampon în suspensia farmaceutică,
• Acidul citric este preferat pentru a stabiliza
pH-ul suspensiei între 3,5 până la 5,0.

05/26/2020 86
 AGENŢI MODIFICATORI DE pH

• L-metionina este cea mai utilizată ca agent de

tamponare în suspensii parenterale,
• Concentrație de 0,05 la 0,5% în funcție de ia obiși 0,12% ,nuită a sărurilor acidului
fosforic necesare pentru acție de 0,05 la 0,5% în funcție de iunea de
tamponare este cuprinsă între 0,8 și 0,12% ,i 2,0% m/
m, m/v,
• Dar datorită efectului sinergic, nou descoperit
al L-metioninei, concentrație de 0,05 la 0,5% în funcție de ia sărurilor acidului
fosforic este redusă la 0,4% m/m, m/v.

05/26/2020 87
 ANTIOXIDANŢI
•Degradare oxidativă – scăderea eficacităţii
suspensiei, scăderea vâscozităţii, schimbarea
caracterelor subiective,
•Selectarea antioxidantului se bazează pe
diferenţa de potenţial între s. medicamentoasă şi
agentul antioxidant,
•Practică – 2 antioxidanţi, agent chelatant sau un
acid slab,
•Antioxidanţi hidrosolubili – metabisulfit de sodiu,
tiouree, vitamina C,
•Antioxidanţi liposolubili – BHA, BHT, vitamina E.
88
 ANTIOXIDANTI

• acid ascorbic si derivati – ascorbat de sodiu,

• derivație de 0,05 la 0,5% în funcție de i de tiol, cum ar fi tioglicerol, cisteină,
acetilcisteină, ditiotreitol, glutation,
• Tocoferoli,
• BHA (butilhidroxianisol),BHT(butilhidroxitoluen)
• Săruri ale acidului sulfuric - sulfat de sodiu, bisulfit
de sodiu, metabisulfit de sodiu, sulfit de sodiu,
formaldehidă sulfoxilat de sodiu, tiosulfat de sodiu,
• Acidul nordihidroguaiaretic.

89
 CONSERVANŢI ANTIMICROBIENI

• Asigurarea stabilităţii microbiologice,

• Materiile prime folosite la obţinerea
suspensiilor administrate pe pielea lezată,
arsuri, pielea sugarilor, suspensii cu AB –
sterilizate înainte de a fi introduse în
procesare,
• Suspensiile orale şi topice trebuie să fie
lipsite de – E. coli., Pseudomonas
aeruginosa, Staphylococcus aureus,
Candida albicans, Aspergillus niger,
Salmonella sp.
90
 REPREZENTANŢI

• Derivaţii acidului p-hidroxibenzoic,

• Alcooli, acizi, esteri, săruri cuaternare de
amoniu, fenol şi derivaţii, aldehide,
• Suspensii orale – acid benzoic şi săruri,
acidul sorbic şi săruri, parabeni,
• Suspensii topice - parabeni

91
 CONSERVANTI ANTIMICROBIENI

• Conservanție de 0,05 la 0,5% în funcție de ii folosiție de 0,05 la 0,5% în funcție de i nu trebuie să fie:

• adsorbiti de container,
• trebuie să fie compatibil cu alție de 0,05 la 0,5% în funcție de i aditivi de
formulare,
• eficacitatea sa nu trebuie scăzută cu pH.

05/26/2020 92
 CONSERVANŢI ANTIMICROBIENI

• Acest lucru se întâmplă cel mai frecvent în

suspensiile antiacide, deoarece pH-ul
suspensiei antiacide este de 6-7 , pH la
care parabenii, benzoații și sorbații sunt ii și sorbații sunt i sorbații și sorbații sunt ii sunt
mai puții și sorbații sunt in activi,
• Parabenii sunt instabili la valoarea ridicată
a pH-ului, astfel încât parabenii sunt folosiție de 0,05 la 0,5% în funcție de i
efectiv atunci când pH-ul este < 8,2.

05/26/2020 93
 CONSERVANŢI ANTIMICROBIENI

• Cel mai frecvent observata este incompatibilitatea

esterilor PABA (acid p-amino benzoic) cu agentul
tensioactiv neionic, cum ar fi polisorbatul 80, unde
PABA este adsorbită în micelele surfactantului,
• Eficienție de 0,05 la 0,5% în funcție de a conservantului este de ași 0,12% ,teptat să fie
menție de 0,05 la 0,5% în funcție de inută în recipientul de sticlă dacă închiderea
este etanși 0,12% ,ă,
• Problema comună asociată cu recipientul din
plastic este permeatia conservanție de 0,05 la 0,5% în funcție de ilor prin recipient
sau adsorbție de 0,05 la 0,5% în funcție de ia conservanție de 0,05 la 0,5% în funcție de ilor pe suprafație de 0,05 la 0,5% în funcție de a internă a
plasticului.
05/26/2020 94
 CONSERVANŢI ANTIMICROBIENI

• Utilizarea agenție de 0,05 la 0,5% în funcție de ilor antimicrobieni cationici e

limitata deoarece, deoarece conție de 0,05 la 0,5% în funcție de in sarcina
pozitivă, ei modifică sarcina de suprafație de 0,05 la 0,5% în funcție de ă a
particulelor de medicament,
• În al doilea rând, sunt incompatibili cu mulție de 0,05 la 0,5% în funcție de i
adjuvanție de 0,05 la 0,5% în funcție de i,
• Cele mai frecvente incidente, care provoacă
pierderea acție de 0,05 la 0,5% în funcție de iunii sunt:  Solubilitatea în ulei Solubilitatea în ulei
 Solubilitatea în ulei Interacție de 0,05 la 0,5% în funcție de iunea cu agenție de 0,05 la 0,5% în funcție de ii de suspendare  Solubilitatea în ulei
Interacție de 0,05 la 0,5% în funcție de iunea cu recipientul  Solubilitatea în ulei Volatilitatea,
05/26/2020 95
05/26/2020 96
 PREPARAREA SUSPENSIILOR
•F.R. X - Metoda generală de dispersare
•substanţele solide, aduse la un grad de fineţe
corespunzător scopului şi modului de administrare,
se dispersează în mediu de dispersie lichid printr-o
metodă adecvată şi se completează la masa
prevăzută (m/m),
•Suspensiile care se aplică pe plăgi, arsuri, pielea
sugarilor se prepară prin metode care le asigură
sterilitatea şi care permit evitarea unei contaminări
ulterioare cu microorganisme,
•Pentru substanţele puternic active sau toxice,
masa prelucrată sub formă de suspensie nu trebuie
să depăşească doza terapeutică maximă pentru 24
de ore.
97
 PREPARAREA SUSPENSIILOR
• DISPERSAREA SUBSTANŢELOR INSOLUBILE ÎN
VEHICUL

• mărunţirea substanţelor insolubile la un grad care asigură o

biodisponibilitate optimă, o sedimentare minima şi aspect
uniform şi elegant preparatului,

•pulverizare la mojar ± agenţi de umectare (un mucilag -un

coloid protector sau agent de îngroşare şi o parte din vehicul),

•Celelalte componente, sunt adăugate dizolvate într-o parte din

vehicul (conservanţi, aromatizanţi, edulcoranţi), apoi se
completează la masa totală, apoi omogenizarea finală,
obţinerea unei suspensii uniforme cu aspect corespunzător.

98
 CONDENSARE SAU PRECIPITARE

•S.m. este precipitată din solvenţi organici :

•Pp. S. M. prin modificarea pH-ului mediului de

dispersie (ind. – suspensii injectabile
defloculate de estradiol, insulină retard),
• ESTRADIOLUL SOLUBIL ÎN SOL.
ALCALINE, SE ADAUGĂ SOL. SLAB ACIDE-
PP. DE ESTRADIOL FOARTE FIN

99
 SUSPENSII USCATE RECONSTITUIBILE
• Produse de uz oral, fabricate industrial sub formă de – pulberi,
granule, asocieri de pulberi cu granule, mai rar comprimate,

• instabilitatea fizică a substanţelor medicamentoase solide,

insolubile într‑un mediu apos,

• la suspensiile uscate se urmăreşte stabilitatea în faza apoasă

pe o perioadă scurtă, a unor substanţe medicamentoase
(unele peniciline pentru administrare orală, cu stabilitate
limitată în faza apoasă),

• Suspensiile reconstituibile sunt preferate în medicaţia

pediatrică unde este contraindicată administrarea de
comprimate şi capsule şi sunt favorizate tratamentele cu
antibiotice, sulfamide, suspensii care, prin gustul dulce şi
aromat, cresc acceptabilitatea din partea pacientului (copil).
100
•Formularea suspensiilor uscate prezintă
avantajul reducerii greutăţii produsului final, ce
poate atrage şi o reducere a costului privind
transportul,

• Produsul uscat poate fi, ambalat şi transportat

fără a lua în considerare temperaturile sezoniere,
atâta timp cât stabilitatea sa fizică este mai puţin
influenţată de temperaturile externe în comparaţie
cu suspensiile convenţionale,

•În suspensiile reconstituibile, proprietăţile

fizico‑chimice ale substanţelor active trebuie
menţinute în faza de obţinere a pulberii, în timpul
reconstituirii suspensiei şi pe perioada de
administrare, 101
•1. pulberea trebuie să fie omogenă, fără
aglomerări, pentru a nu rezulta erori în ceea ce
priveşte dozajul,

• 2. În faza de reconstituire a suspensiei,

amestecul uscat trebuie să se disperseze rapid în
apă, ceea ce va favoriza creşterea vâscozităţii cu
o distribuire omogenă a particulelor, în toată masa
lichidului,

• 3. Suspensia obţinută prin agitare de către

pacient trebuie să prezinte o curgere
corespunzătoare pentru o dozare corectă pe
durata administrării,
102
 COMPONENTELE SUSPENSIILOR USCATE
•

Fiecare formulare de suspensie uscată este unică, iar

ingredientele trebuie determinate prin experimentări,

• Numărul ingredientelor trebuie menţinut la un

nivel minim,

• Cele mal multe substanţe medicamentoase

prelucrate ca suspensii uscate fac parte din categoria
antibioticelor: ampicilină trihidrat, cefalexin,
etilsuccinat de eritromicină, penicilina V potasică,
colistin, tetraciclină, etc,

• Concentraţia substanţei medicamentoase este de

obicei stabilită pentru o doză pediatrică, 0,125 – 0, 500 g
AB pentru 5 ml suspensie,
103
 COMPONENTELE SUSPENSIILOR USCATE
•

•Substanţele auxiliare trebuie să realizeze o funcţie

necesară pentru produsul final,

O metodă obişnuită pentru reducerea numărului de

componente este de a folosi un ingredient care să
îndeplinească mai multe funcţii,

• Zaharoza poate deţine două sau trei funcţii

(diluant, edulcorant, agent de vâscozitate),

• suspensii parţial floculate cu ajutorul polimerilor

104
 ALEGEREA MĂRIMII PARTICULELOR SUBSTANŢELOR ACTIVE

•o mărime optimă a particulelor pentru realizarea acţiunii

biologice;

viteza de dizolvare la suprafeţele de separaţie dintre faze

(în soluţie apoasă şi în alte lichide, care să imite fluidele
biologice);

•‑ omogenitatea raportului fazelor solide şi lichide;

•‑ proprietăţile de reconstituire;

•‑ stabilitatea amestecului, posibilitatea de separare în

faza solidă,

•‑ proprietăţi de coeziune şi de curgere.

105
 •SUBSTANŢE AUXILIARE

•agent de vâscozitate (de suspendare), de

umectare, edulcorant, aromatizant,
colorant, sistem tampon, conservant,
• În cazuri speciale, numărul de ingrediente
creşte cu: agent de floculare,
antiaglomerant (anti‑caking), diluant solid,
antispumant, dezagregant şi lubrifiant (în
cazul granulelor sau comprimatelor).
106
 •AGENŢII DE SUSPENDARE

•trebuie să se disperseze cu uşurinţă printr‑o agitare în timpul refacerii

suspensiei, în apă rece,

•concentraţia necesară din fiecare agent de suspendare pentru o

redispersare uşoară este stabilită prin experimentări individuale,

•Metilceluloza şi silicatul de aluminiu şi de magneziu au fost folosiţi în

formula cephalexin‑ulul şi în formula etilsuccinatulul de eritromicină, fără a
fi recomandaţi în mod special,

• Combinaţia celulozei microcristaline cu carboximetilceluloza sodică este un

agent de suspendare utilizat în astfel de preparate,

•Gumele naturale ‑ arabică şi tragacanta ‑ au fost folosite ca agenţi de

vâscozitate în suspensii uscate,

• Mucilagiile de tragacanta sunt foarte vâscoase şi nu sunt folosite pentru a

suspenda particulele cu densitate mare,

• Un dezavantaj al acestor produse naturale este variaţia culorii şi a

vâscozităţii.

107
 GUMA XANTAN

• Biopolizaharidă cu masă moleculară mare,

produsă prin fermentaţie microbiană,

• Nu prezintă variaţii, vâscozitatea este

independentă de pH şi de temperatură,

108
 AGENŢII DE UMECTARE

•se asociază unei formulări pentru umectarea fazei solide insolubile şi

asigură reconstituirea suspensiei în apă,

•Substanţele hidrofile sunt uşor umectate de către un vehicul apos,

fără intervenţia unui umectant,

• Umectarea substanţelor hidrofobe se poate îmbunătăţi prin

adăugarea substanţelor cu proprietăţi tensioactive,
•
•Tweenul 80 este un agent de umectare frecvent utilizat în
concentraţii de 0,1%; fiind neionic este compatibil cu substante
anionice şi cationice,

• Laurilsulfatul de sodiu este folosit ca agent umectant anionic, dar

este incompatibil cu substanţele cationice,

• Adăugarea de polimeri (PVP, derivaţi hidrosolubili ai celulozei sau

amidonului) în formula granulatelor îmbunăţesc umectarea şi
formarea suspensiei, cu o distribuţie uniformă a particulelor
insolubile.
109
•
Edulcoranţii, aromatizanţii, coloranţii sunt componente care se includ în
preparatele orale pentru a creşte gradul de acceptabilitate de către pacienţi,

• Gustul dulce poate masca gustul neplăcut al unor ingrediente ce constituie

amestecul uscat,
•
• ZAHĂR- diluant şi adsorbant al unor uleiuri volatile,

• MANITOL, SORBITOL, DEXTROZA recomandate din punct de vedere

tehnologic,

• ZAHARINA, ASPARTAMUL sunt folosiţi în formulările cu amestec

pulverulent în cantitate mare sau pentru diabetici,

• AROMATIZANŢI - aromele naturale, cât şi cele artificiale (vişine, ananas,

căpşuni etc.),

• COLORANŢII se folosesc pentru a realiza o prezentare estetică a

produsului final.
•
• Aceşti agenţi sunt aleşi în concordanţă cu aromatizantul folosit (roz pentru
gust de căpşune; galben pentru banană).
•
•

110
 • SISTEME TAMPON, CONSERVANŢII, AGENŢI DESICANŢI,

• În anumite cazuri se recomandă adăugarea de substanţe care

realizează stabilitatea suspensiei prin prezenţa unor sisteme tampon,

• Sistemele tampon sunt folosite pentru a menţine pH‑ul optim de

stabilitate necesar tuturor componentelor,

• Prezenţa conservanţilor în formulele de pulberi şi granulate multidoze

este necesară pentru a evita dezvoltarea microorganismelor în mediul lichid,

• Alegerea conservanţilor în suspensiile uscate este limitată, deoarece

majoritatea acestora prezintă o solubilitate scăzută (acid sorbic, nipaesteri),

• Benzoatul de sodiu şi propionatul de sodiu sunt folosite curent în

suspensia uscată.
•
• Curgerea dificilă a pulberii, ca şi formarea unor aglomerări de
particule în stare uscată, pot fi cauzate de absorbţia umidităţii,

• Agenţii desicanţi (silicagel) îndepărtează umiditatea, separă

particulele uscate şi previn unirea în aglomerate.
•

111
 PULBERI SUSPENDABILE
•Procedeul cel mai des utilizat în obţinerea unor astfel de suspensii
este prin intermediul pulberii formate din toate ingredientele ce constituie
formula amestecului uscat,

•În prima fază de amestecare se vor asocia substanţele în cantitate

mică cu o parte din ingredientul predominant al pulberii finale
(dispersarea umectantului, adsorbţia unor cantităţi de uleiuri volatile pe
suprafaţa unei pulberi diluante etc.),

• În a doua etapă se continuă amestecarea ingredientelor rămase.

•Avantajele pulberii ca formă de obţinere a suspensiei sunt:

•stabilitate chimică mare;
•umiditate foarte scăzută,
•echipament şi energie minime.
• Principalul dezavantaj al pulberilor este omogenitatea scăzută la
refacerea suspensiei.

112
 GRANULATE PENTRU SUSPENSII

•Procedeul de a realiza suspensii prin dispersarea granulatelor

într‑un solvent este practicat în cazul când din amestecul de pulberi nu
poate rezulta o suspensie fin dispersată, omogenă şi stabilă.

•Metoda granulării cuprinde etapa de obţinere a amestecului de

pulberi din substanţa activă insolubilă şi substanţele auxiliare (umectanţi,
diluanţi, edulcoranţi etc.).

•În faza a doua, granulatele se obţin prin granulare umedă, folosind ca

lichid de granulare apa sau o soluţie medicamentoasă,

• Substanţa medicamentoasă poate fi adusă în amestecul de pulberi ca

soluţie de aglutinare sau poate fi transformată în suspensie în fluidul de
granulare.
•Granulatele formate cu ajutorul granulatoarelor sunt uscate în etuve,
camere de uscare, la temperatura de 50 –600C.

•Granulatele astfel uscate sunt apoi selecţionate într‑un sistem de site

vibratoare sau într‑un granulator oscilant pentru a se îndepărta pulberea
şi granulele necorespunzătoare, 113
 GRANULATE PENTRU SUSPENSII

•Granulatele se prezintă sub formă de

fragmente sferice, cilindrice, vermiculare,
uniforme, care, dispersate în volumul de
solvent, formează suspensia.
•Avantajele granulatului faţă de o pulbere
sunt:
• ‑ caracteristici de curgere îmbunătăţite;
• ‑ capacitate de separare limitată
(particulele mari faţă de cele mici);
• ‑ redispersare omogenă în solvent.
•Dezavantajele constau în echipamentul
complex, consumul de energie şi efectele
lichidului de granulare şi ale temperaturii
asupra stabilităţii preparatului. 114
 ASOCIEREA GRANULATE CU PULBERI

• În cazul unor substanţe termostabile se recurge la

o granulare a componentelor rezistente la
temperatura de 50 – 600C şi apoi amestecarea cu
ingredientele cu stabilitate mai mică (pulberi),
Granulatele se pot obţine prin metoda clasică, în
granulatoare sau prin pulverizare în pat fluidizat.
• Dezavantajul metodei constă în lipsa uniformităţii
dintre substanţele sub forma de pulbere şi
granulate, ceea ce necesită un control riguros al
prezenţei diferitelor fracţiuni ce constituie
amestecul.
115
 COMPRIMATE PENTRU SUSPENSII

• Prin tehnologia specifică obţinerii

comprimatelor se realizează comprimate
care conţin substanţe insolubile şi agenţi
necesari unei suspensii,
• La administrare, comprimatul se
transformă în suspensie prin agitare cu
apă,
• Produsul reconstituit ca suspensie lichidă
are o valabilitate de 14 zile,
116
 CONDIŢIONAREA SUSPENSIILOR RECONSTITUIBILE
•pulberile, granulatele şi comprimatele sunt
condiţionate în plicuri termosudabile, flacoane de
sticlă sau material plastic,

•Prin dispersare (agitare) în vehiculul prevăzut se

obţine suspensia care poate constitui o doză ce se
administrează imediat, sau mai multe doze cu limită
de utilizare (24 ore ‑ 8 zile) , +40 C,

• Solventul se poate asocia flaconului cu produsul

condiţionat în pulbere sau granulat sau se indică
utilizarea unui volum precis de apă cu o măsură
ataşată medicamentului.

117
 CONTROLUL STABILITĂŢII SUSPENSIILOR USCATE

•1. STABILITATEA CHIMICĂ A COMPONENTELOR

(substanţa medicamentoasă, conservanţi) pe o
durată scurtă de timp, atât în faza uscată cât şi în
suspensia finală,

• 2. Se urmăreşte INFLUENŢA TEMPERATURII

asupra mărimii particulelor, degradării
substanţelor, creşterea solubilităţii substanţei
active etc,

•fluctuaţiile de temperatură şi umiditate (în timpul

păstrării produsului uscat) pot influenţa curgerea
amestecului solid (pulbere sau granulat) sau
formarea de agregate greu dispersabile, 118
 CONTROLUL STABILITĂŢII SUSPENSIILOR USCATE
•3. Capacitatea de curgere a preparatului se
apreciază prin unghiul de repaus,

• Determinarea constă în turnarea pulberii pe o

suprafaţă orizontală, formând conuri cu unghiuri
de până la 380 ‑ la o curgere foarte bună; 38 - 420
‑ curgere bună; peste 420 ‑ curgere redusă,

•O pulbere cu o curgere bună va avea tendinţa de

aplatizare în loc să formeze conuri pe verticală,

•4. Suspensiile reconstituite în flacoanele originale

trebuie să păstreze un conţinut de substanţă
activă de cel puţin 90% după 14 zile de depozitare
la frigider,
119
•STABILITATEA FIZICĂ a suspensiei
reconstituite în stare lichidă ridică mai puţine
probleme, deoarece se presupune că este
suficient un timp de 14 zile pentru verificările
respective,

5. RAPORTUL DE SEDIMENTARE se
determină în condiţii de temperatură diferită: 2
– 30 C şi 37 – 450C,

•Determinările la diferite temperaturi pot releva

schimbările de vâscozitate sau de solubilitate ale
substanţei active suspendate,
120
6. Influenţa luminii este studiată asupra formei solide
cât şi asupra suspensiei finale,

7. PROCESUL DE RECONSTITUIRE A SUSPENSIEI

ESTE DIFERIT DE LA PULBERE LA GRANULATE
ŞI COMPRIMATE,

•Pulberea trece prin faza de umectare, imersie

(scufundare) şi apoi dispersare a particulelor în
volumul lichidului,

• La granulate şi comprimate, aceste faze se desfăşoară

concomitent,

•Dispersarea particulelor iniţiale este favorizată de

umectanţi şi polimerii hidrofili prezenţi în formulare.121
 CONTROLUL CALITĂŢII SUSPENSIILOR
CONVENŢIONALE
•I. CARACTERE MACROSCOPICE
•CARACTERE VIZUALE

•A. Aspect – suspensiile sunt preparate fluide,

opace, omogene după agitare,
•Formele solide (pulberi suspendabile, granule,
comprimate) trebuie să formeze ex tempore o
suspensie omogenă, prin agitare, cu o cantitate
adecvată de apă sau alt vehicol,
•Suspensiile injectabile, după agitare 1-2 min.
trebuie să fie omogene şi fără reziduuri fixate pe
fundul şi pe gâtul fiolei sau al flaconului, pot
prezenta un sediment uşor redispersabil la agitare,
122
 •B. OMOGENITATE ŞI STABILITATE

•Suspensiile pot sedimenta în timp, după agitare 1-2

minute, trebuie să se redisperseze şi să-şi menţină
omogenitatea pe durata administrării (F. R. X),
•Suspensii injectabile - proba de pasaj – acul de seringă
nr. 16

•C. CONSISTENŢA

•Suspensiile sunt forme farmaceutice lichide sau de

consistenţă vâscoasă variabilă,

•D. CULOAREA
•Caracteristică pentru componente asociate (F.R. X).

123
• CARACTERE OLFACTIVE

• CARACTERE TACTILE
• După etalare pe dosul mâinii se poate
preciza

• - la atingere – o senzaţie de textură

rugoasă, sau de pulbere fină,
• - o aderenţă mai mică sau mai mare a
suspensiei pe piele,
124
 EXAMEN MICROSCOPIC ŞI DISTRIBUŢIA
GRANULOMETRICĂ

•SE DETERMINĂ :
•- mărimea, forma şi omogenitatea repartiţiei
substanţelor medicamentoase solide
insolubile,
•- verificarea absenţei unor particule
anormale în suspensie sau a bulelor de aer,

125
 •Mărimea particulelor se determină, conform F.
R. X, prin examinarea la microscop, a unei cantităţi
de 10 mg preparat, întins în strat subţire pe lamă;
•90% dintre particulele suspendate nu trebuie să
depăşească diametrul de 50 µm şi numai 10% din
particule pot atinge până la 180 µm,
• Pentru suspensiile injectabile, particulele trebuie
să treacă prin acul de seringă nr. 16.
•La suspensiile oftalmice 90% din particule să nu
depăşească 25 µm, iar 10% pot atinge până la 50
µm.

126
 •Mărimea particulelor şi distribuţia
granulometrică – metoda cernerii prin set de
site standardizat,
•O determinare mai exactă se face cu
dispozitive electronice – contorul Coulter,
• suspensia este trecută printr-un orificiu
îngust, particulele fiind numărate prin
înregistrarea numărului de întreruperi a unei
raze de lumină sau schimbările din
conductibilitatea electrică a sistemului,
•Tot pentru determinarea dimensiunii
particulelor se foloseşte difracţia cu laser.
127
 pH
Căi de administrare Valoare pH
piele 4,2 – 5,8
oftalmic 7,1 – 7,6
nazal 5,5 – 6,5
auricular 5-6
bucofaringian 6,7 - 7
vaginal 4 – 4,5
pulmonar 7 -8
128
 TESTE DE STABILITATE

•Pentru determinarea stabilităţii fizice a

suspensiilor se determină:

•viteza de sedimentare; volumul de

sedimentare,
•gradul de floculare (ß),
•uşurinţa de redispersare,

129
 •Viteza de sedimentare este măsurată cu balanţa
de sedimentare, care înregistrează mărirea greutăţii
sedimentului ce se depune în timp (Sartorius),

•Volumul de sedimentare (F) se măsoară şi se

compară cu volumul iniţial al suspensiei la anumite
intervale de timp (5, 10, 15, 30 min., 1, 3, 6, 12, 18,
48 şi 72 h),
•Pe baza valorilor obţinute se calculează curbele
de sedimentare,
•Grafic, în funcţie de timp, pentru o serie de
probe, prin reprezentarea raportului dintre volumul
final al sedimentului şi volumul iniţial al suspensiei
se poate aprecia după panta fiecărei curbe,
apreciindu-se care suspensie are V = cel mai mic.
130
F (0 -1)

131
• Gradul de floculare -β- folosit pentru aprecierea
sedimentării suspensiilor floculate,
• Raportul între volumul ultimului sediment al
suspensiei floculate şi volumul ultimului
sediment al aceleaşi suspensii care a fost
defloculată,
• Expresie a creşterii volumului de sedimentare,
ca rezultat al sedimentării,

• Centrifugarea suspensiei – măresc viteza de

sedimentare, dar nu permit previziuni corecte
asupra comportării suspensiilor, distrugându-se
structura suspensiilor floculate.
132
 POTENŢIALUL ZETA

•Forţa care determină respingerea dintre

particulele solide într-un sistem dispers,
•Informaţii referitoare la sarcina electrică a
particulelor şi potenţialul electrocinetic,
•Acest parametru caracterizează
suspensiile floculate sau defloculate,
eficienţa agenţilor de floculare, indică
modificările de stabilitate în timpul
depozitării,
133
134
 •Teste de îmbătrânire a suspensiilor,
pentru determinarea gradului de stabilitate a
suspensiei la temperatura obişnuită, în
paralel cu teste de îmbătrânire făcute la cald,

•Cicluri de câteva ore, la 400 C, urmate de

îngheţare,

•Cicluri realizate pe o perioadă de câteva

minute pentru valorile extreme,

135
ANALIZA REOLOGICĂ – SISTEME FLOCULATE
•O suspensie ideală trebuie să prezinte o vâscozitate
aparentă înaltă, la valori mici ale vitezei de forfecare,
permiţându-se o depunere lentă a particulelor solide, sau
preferabil menţinerea în suspensie în timpul repausului,
•Suspensia trebuie să aibă o vâscozitate aparentă mică,
la forţă de forfecare mai mare (prin agitare), încât poate fi
prelevată uşor şi corect doza,
•Important fiind faptul că după prelevarea dozei, în
repaus să se refacă repede vâscozitatea înaltă - structura
iniţială a suspensiei,
•Preparatul dezvoltă tixotropie – destructurare reversibilă
dependentă de timp (suspensii de uz intern),
•Curgere plastică – preparatul se comportă ca un corp
solid până la atingerea valorii prag a forţei de forfecare

136
 SISTEME DEFLOCULATE

• Curgere newtoniană, plastică, determinată

de faza continuă,

• La concentraţii crescute ale fazei

dispersate, particulele vin în contact,
sistemul are o curgere dilatantă
(comportare nenewtoniană)

137
 •SUSPENSII DE UZ EXTERN
DERMATOLOGICE –
•Consistenţă în repaus, etalare uşoară, fără
efort excesiv, dar nu aşa de fluid încât să
curgă de pe suprafaţa aplicată (curgere
plastică),

•SUSPENSIE INJECTABILĂ –
•proba de pasaj, presiune moderată, sistem
pseudoplastic (vâscozitate crescută în
repaus, vâscozitate mică în timpul agitării),
138
 BIBLIOGRAFIE
• 1. Popovici I., Lupuleasa D. – Tehnologie
farmaceutică vol. II, ed. a II a, Ed. Polirom,
colecţia Bios, Iaşi, 2017.
• 2.*** Farmacopeea Română, editia a X-a,
Editura Medicală, Bucureşti, 1993.
• 3.*** Farmacopeea Româna, editia a X-a,
Suplimentele 2000, 2001, 2004, 2006, Editura
Medicală, Bucureşti.
• 4. *** European Pharmacopoeia 9.0 and
Supplements, Council of Europe, 67075
Strasbourg Cedex, France.
05/26/2020 139
 SISTEME TERAPEUTICE TRANSDERMICE (STT)
THERAPEUTHIC TRANSDERMIC SYSTEMS (TTS)

PATCHES, TRANSDERMAL – EMPLASTRA

TRANSCUTANEA”
F.R. X, SUPLIMENT 2004, F.E. 9.0.

CONF. UNIV. DR. RONCEA FLORENTINA

 PATCHES, TRANSDERMAL – EMPLASTRA TRANSCUTANEA”
F.R. X, SUPLIMENT 2004

preparate farmaceutice flexibile, de formă variată, ce conţin una sau mai multe

substanţe active, excipienţi (stabilizanţi, solubilizanţi, substanţe destinate să

modifice viteza de eliberare, sau să favorizeze absorbţia transdermică),

•
destinate aplicării pe pielea intactă, uscată, curată,

•eliberează substanţa activă în circulaţia generală după pasajul direct prin piele,
 SISTEME TERAPEUTICE TRANSDERMICE

•Forme cu cedare continuă a uneia sau mai

multe s. active cu viteză programată, pentru o
perioadă de timp determinată, cu acţiune
sistemică specifică asupra unui organ determinat
(Fauli, 1993),
•Dispozitiv adeziv aplicat prin presiune pe
suprafaţa pielii, care conţine o s. medicamentoasă
destinată unei acţiuni sistemice, după o eliberare
modificată – prelungită sau controlată (Buri P. –
1996),
•- administrare transcutanat,
•- formă cu acţiune prelungită
3
 PLASTURII TRANSDERMICI
 forme farmaceutice bioadezive presosensibile destinate
administrării percutanate,
 elibereaza substanţele medicamentoase în piele, în
principal prin difuzie, cu o viteză şi mărime controlată
spre a fi preluate în circulaţia sistemică,
 • AVANTAJELE UTILIZARII

un sistem alternativ de administrare deoarece substanţa

activă intră direct în circulaţia sanguină, depăşind
dificultăţile de administrare a medicamentelor pe căi
obişnuite:
orală (inactivare la pH acid sau în prezenţa enzimelor
digestive, interacţiune cu alimente sau alte medicamente),
intravenoasă (administrare traumatizantă),
sau în cazul pacienţilor ce nu pot cooperala tratamentul
obişnuit/ clasic,
 este evitat metabolismul presistemic și, prin urmare, i, prin urmare,
necesită doze mai mici,
 AVANTAJE

mecanismul de cedare controlată oferă:

posibilitatea administrării unice a dozei necesare
pe o perioadă extinsă de timp,
un regim simplificat al medicaţiei,
 un confort şi o complianţă îmbunătăţită a
pacientului,
aplicare simplă, nedureroasă şi non-invazivă,
prin îndepărtarea uşoară de pe suprafaţa aplicată,
este permisă, întreruperea rapidă a efectului
medicamentului,
 • AVANTAJE
un mod de administrare optim al substanţelor
active a căror eficienţă necesită un nivel plasmatic
relativ ridicat şi constant,
 de asemenea, calea transdermică este adecvată
administrării medicamentelor cu timp de
înjumătăţire scurt,
permite administrarea medicamentelor cu o
fereastră terapeutică îngustă, deoarece nivelurile
de medicament sunt menținute în fereastra inute în fereastra
terapeutică pentru perioade prelungite de timp,
 reducerea variabilităținute în fereastra ii inter și intra-pacienti intra-pacient,
 • AVANTAJE

Comparaţie între concentraţia în sânge a unui medicament administrat în doze orale

multiple faţă de acelaşi medicament administrat transdermic
 LIMITARI
Caracteristicile farmacocinetice (AUC, T , C ,
max max

t ), şi cele fizico-chimice ale substanţei active

1/2

(solubilitatea la diferite valori ale pH-ului,

coeficientul de partiţie, mărimea particulelor şi
polimorfismul) sunt relevante pentru
dezvoltarea unor astfel de forme cu cedare
prelungită,
Moleculele a căror structură determină un
caracter hidrofil vor avea o viteză de penetrare
mai mică decât cele lipofile, care sunt propice
administrării transdermice.
 • LIMITARI

 pielea este o barieră foarte eficientă;

doar medicamentele ale căror molecule sunt suficient de mici (800-
1.000 Daltoni) pentru a penetra pielea pot fi administrate eficient prin
această cale bazată prin difuzie,
 plasturii nu pot realiza niveluri ridicate ale medicamentului în plasmă
sau sânge, ceea ce limitează eficacitatea anumitor medicamente,
 Nu trebuie însă neglijate :

eliberarea unei doze de dumping,

scurgerea substanţei din rezervor,
 sensibilizarea pielii,
 potenţiale cantităţi de substanţă activă reziduală în plasture la
sfârşitul perioadei de administrare.
• ELIBERAREA SUBSTANŢELOR
ACTIVE LA NIVELUL PIELII

• Factori fizico-chimici,
• Factori biologici,
• Factori de formulare,
 FACTORI FIZICO-CHIMICI

Coeficientul de partiținute în fereastra ie,

Solubilitate,

Ionizare / pKa,

Dimensiunea și, prin urmare, i greutatea moleculară,

Stabilitate sau timp de înjumătăținute în fereastra ire,

 SOLUBILITATEA S. ACTIVE (S.A.)

• Doza cedata : ≤ 10 mg / zi,

• Solubilitate in apă : > 1 mg / ml ,
• Lipofilicitate : log P (1-3),
• Masa moleculară : <500 daltoni,
• Punct de topire : <200 ° C,
• S.A. nu trebuie să fie iritanta pentru piele,
• S.A. nu trebuie să stimuleze o reacținute în fereastra ie imună la
nivelul pielii,
• Odată cu aceste proprietăținute în fereastra i, S.A. ar trebui să fie
potenta, cu timp de înjumătăținute în fereastra ire scurt.
TTS
 FACTORI BIOLOGICI
pH –ul mediului,
Aria/zona de aplicare,
 Vârstă, Sex, Rasă,

 STAREA PIELII

 Integritatea și grosimea i grosimea stratului corneum,

 Condiții patologice ale pielii,ii patologice ale pielii,
 Hidratarea,
 Metabolism ,
Temperatura
CALEA DE ADMINISTRARE – Calea cutanată (dermică),
pielea

•STT se aplică:
•- post – auricular (STT cu scopolamină),
•- pe piept, aproape de inimă (STT cu NTG),
•- pe braţ sau pe faţa superioară a trunchiului
(STT cu nicotină),
•- pe pielea scrotului (STT cu testosteron),
•- pe pielea feselor sau abdomenului (STT cu
estradiol),
•-infecţiile negilor virali (STT cu acid salicilic –
Trans – Ver- Sal).
16
 • STRUCTURA PIELII

Moleculele substanţelor active pot străbate pielea prin:

 glandele sudoripare,
 foliculii piloşi,
 direct prin stratul cornos al epidermei.
 EPIDERMA
keratinocite (aproximativ 95% din celule), cu alte
celule ale straturilor epidermice, inclusiv melanocite,
celulele Langerhans și, prin urmare, i celulele Merkel,
 stratul cornos este în contact direct cu mediul extern
și, prin urmare, i proprietăținute în fereastra ile sale de barieră pot fi parținute în fereastra ial legate de
densitatea foarte mare (1,4 g / cm3 în stare uscată) și, prin urmare, i
de hidratarea sa scăzută 15% -20% ,
 celulele stratului cornos sunt compuse în principal din
keratine insolubile (70%) și, prin urmare, i lipide (20%) ,
 apa din stratul cornos este asociată cu keratina în
corneocite,
 STRATUL CORNOS

 Stratul cornos este format din 10-15 straturi de corneocite şi

variază în grosime, de aproximativ 10-15 μmm, în stare uscată şi la
40 μmm atunci când sunt hidratate,
 Structura stratificată a corneocitelor este cuprinsă într-o matrice
intercelulară lipidică formată din ceramide cu catenă lungă,
acizi graşi liberi, trigliceride şi colesterol,
 Apa este o componentă esenţială a stratului cornos, care
acţionează ca un plastifiant, ce previne fisurarea stratului cornos
şi ajută la menţinerea elasticităţii,
• Proprietăţile fizico-chimice ale medicamentului influenţează
procesul de permeaţie a substanţei active în stratul cornos,
respectiv, difuzie intercelulară prin straturile cheratinice.
 DERM

este de aproximativ 2-3 mm grosime și, prin urmare, i constă

din fibre colagen (70%) și, prin urmare, i elastină care
conferă rezistenținute în fereastra ă și, prin urmare, i elasticitate pielii,
 Vasele de sange furnizeaza nutrienti pentru
derm și, prin urmare, i epiderma,
 Nervii, macrofagele și, prin urmare, i vasele limfatice sunt de
asemenea prezente în derm,
 HIPODERM
hipoderm sau stratul subcutanat este cel mai adânc
strat al pielii și, prin urmare, i constă dintr-o reținute în fereastra ea de celulele grase ,
 este stratul de contact dintre piele și, prin urmare, i ținute în fereastra esuturile
subiacente ale corpului, cum ar fi muși, prin urmare, chii și, prin urmare, i osul,
 funcținute în fereastra iile majore ale hipodermului sunt protecținute în fereastra ia
împotriva atacurilor fizice, și, prin urmare, oc, izolare termică și, prin urmare, i
suport și, prin urmare, i conductivitatea semnalelor vasculare și, prin urmare, i
neuronale ale pielii,
celule predominante ale hipodermei constând din
fibroblaste și macrofage i macrofage ,
 PERMEABILITATEA SUBSTANTELOR

 transsepidermic - intra, sau intercelulară,

 calea intracelulară prin corneocite,

diferenținute în fereastra iată terminologic keratinocitelor,

permite transportul s.a. hidrofile sau polare,

transportul prin spaținute în fereastra ii intercelulare permite

difuzia substanținute în fereastra elor dizolvate lipofile sau

nepolare prin matricea lipidică continuă,

 transfolicular implică trecerea moleculelor

prin glandele sudoripare și macrofage i foliculi pilosi,

glande sebacee,
 FACTORI DE FORMULARE

Solubilitatea în vehicul a medicamentului ,

 Lipofilicitatea solventului,
 pH ul vehiculului,
 Compoziținute în fereastra ia sistemului de cedarea
medicamentelor ,
Surfactanţi,
• CREŞTEREA PENETRABILITĂŢII EPIDERMEI
 CREŞTEREA PENETRABILITĂŢII EPIDERMEI

 modificarea fluxului medicamentos transdermic are în vedere

interacţiunea dintre o moleculă activă şi mediu prin diverse
modalităţi:
 folosirea precursorilor substanţelor active care au un coeficient
de partiţie mai mare faţă de substanţa medicamentoasă, care
cresc solubilitatea şi facilitează penetrarea stratului cornos al
epidermei,
 modificarea potenţialului chimic al componentelor,
 formarea de perechi de ioni,
 includerea substanţelor active în sisteme eutectice pe
considerentul că punctul de topire scăzut măreşte solubilitatea
într-un solvent anume, inclusiv în mediul lipidic al epidermei;
 CREŞTEREA PENETRABILITĂŢII EPIDERMEI
 utilizarea transportorilor farmaceutici de tipul lipozomi,
microemulsii, sau alte sisteme veziculare lipidice care au
capacitateade a încorpora molecule hidrofile, cât şi lipofile şi care
practic îmbunătăţesc permeabilitatea medicamentelor;
 modificarea stratului cornos prin modificarea gradului de
hidratare sau folosirea promotorilor de absorbţie;
 traversarea stratului cornos prin utilizarea de microace, ablaţie
sau sisteme de cedare foliculare lipozomale;
 metode asistate electric (iontoforeza, fonoforeza, electroporare,
magnetoforeza sau unde fotomecanice) care stau la baza
sistemelor transdermice – ansamblu de componente destinate
cedării transdermice acţionate de forţe exterioare (curent electric,
reacţie chimică).
 COMPONENTELE PLASTURILOR TRANSDERMICI

 suport extern (backing membrane) pe

care este fixat preparatul care conţine
substanţa medicamentoasă,
 peste acestea este un film protector
(protective liner) a preparatului
farmaceutic care se îndepărtează înainte
de fixarea pe piele,
 intre cele două folii, se află preparatul
medicamentos, respectiv substanţa
activă înglobată într-un sistem
polimeric care asigură eliberarea
controlată a principiului activ, alături de
activatori de penetrare, plastifianţi şi alţi
excipienţi necesari,
 SISTEME TERAPEUTICE TRANSDERMICE (STT)

1. Strat impermeabil – folie – material

suport – protejează şi acoperă la exterior
suportul, preparatul care conţine s. activă în
timpul utilizării sale, asigură integritatea sa,
2. Strat suport pentru s.
medicamentoasă – rezervorul sau matriţa care
conţin s. m. ,
3. Membrană pentru controlul vitezei
de eliberare a s. m., sau matriţa polimerică,
4. Strat adeziv – zona de fixare prin
presare, sensibilă la presiune uşoară, conţine
un bioadeziv care aderă STT de piele,
5. Linia de protecţie – film detaşabil
care protejează stratul bioadeziv al STT în
ambalaj, în timpul depozitării.

28
 PROPRIETĂŢI FIZICO-CHIMICE ALE S.A.

 solubilitate mai mare de 1 mg/ml,

 echilibru între caracterul lipofil şi cel hidrofil
influenţează biodisponibilitatea medicamentului,
• Dacă compusul activ este lipofil, ar pătrunde mai
uşor în piele, dar nu ar fi solubil în fluidele de la
suprafaţa pielii,
• Invers, în cazul în care compusul este foarte hidrofil,
ar fi uşor solubil în fluidele aflate pe straturile pielii,
dar nu ar pătrunde uşor în piele,
• Biodisponibilitatea unor astfel de medicamente este
determinată de gradul de solubilitate limitat;
29
 PROPRIETĂŢI FIZICO-CHIMICE ALE S.A.

 punct de topire mai mic de 200°F (93 C),

 biodisponibilitatea medicamentului este direct proporţională cu
gradientul de concentraţie la nivelul membranei, care, la rândul
său, este direct proporţional cu solubilitatea substanţei active în
faza lipidică a membranei,
 in plus, solubilitatea, la rândul său, este invers proporţională cu
punctul de topire;
 greutate moleculară mai mică de 1.000 de Daltoni;
 substanţele care ionizează rapid la pH fiziologic nu sunt
adecvate pentru sisteme transdermice, deoarece particulele
ionizate au o capacitate slabă de penetrare a pielii,
 compuşii a căror soluţie apoasă saturată are valoarea pH-
ului între 5 şi 9 sunt consideraţi a fi potriviţi pentru
formulări cu cedare transdermică, 30
 • CARACTERISTICI FIZICO-CHIMICE SI
• FARMACOCINETICE ALE S.A. ADM. TRANSDERMIC

31
 TTS CU S. ACTIVE CU ACTIUNE

• Cardiovasculare - NTG, isosorbid dinitrat, tetranitrat de

pentaeritril, propranolol, metoprolol,
• Rău de transport – scopolamina,
• Hormoni – estradiol, progesteron, testosteron,
• Antihipertensive – clonidina,
• Antitusive – codeina,
• Analgezice – morfina, fentanyl, salicilat de metil,
• Antitabac – nicotina,
• AINS – indometacin ibuprofen,, flurbiprofen, ketoprofen,
diclofenac, piroxicam,
• Anestezice – lidocaina,
• Antibiotice - gentamicina

32
 ACTIVATORI DE PENETRARE

compuşi care intensifică permeabilitatea pielii

prin modificarea proprietăţilor de barieră faţă de
moleculele active,
proprietăţile activatorilor de penetrare sunt
legate de acţiunea la nivelul epidermei care
trebuie să fie specifică, reversibilă pentru o
anumită durată de timp, fără să modifice
proprietăţile de barieră ale pielii, respectiv
pierderea de electroliţi, fluide tisulare şi alte
componente vitale.
33
 ACTIVATORI DE PENETRARE
• prin fluidizarea lipidelor,
• alcooli -etanol;
• alchil metilsulfoxizi – dimetilsulfoxid
(DMSO), omologi alchil de metilsulfoxid,
dimetil acetamidă (DMA) și, prin urmare, i dimetil
formamidă (DFA);
• Pirolidone -2 pirolidonă, N-metil, 2-
pirolidonă;
• laurocapram (azonă),
• alți solvenți i solvenți solvenți i - propilenglicol, glicerol, de
siliconi fluizi, palmitat de izopropil. 34
 SURFACTANȚI I

• Agenţii tensioactivi sunt folosiţi pentru acele formulări

care conţin substanţe hidrofile deoarece favorizează
transportul grupărilor polare,
• Agenţii tensioactivi cationici sunt iritanţi pentru piele
şi, prin urmare, nu sunt utilizaţi în sisteme cu cedare
transdermică,
• Agenţii de suprafaţă neionici: Pluronic F127, Pluronic
F68 , Span 20, Tween 80,
• Agenţii tensioactivi anionici: laurilsulfat de sodiu
(SLS), dioctilsulfosuccinat, sărurile biliare de tipul
tauroglicocolat de sodiu,
35
 VARIA
• ureea, un agent hidratant și, prin urmare, i keratolitic;
• N,N-dimetil-m-toluamidă; agenținute în fereastra i anticolinergici,
• terpene - limonen, carvona,
• acizi grași, prin urmare, i, alcooli grași, prin urmare, i – alcool lauric, acid
oleic, acid lauric,
• S-au descris recent potenținute în fereastra iali poten ținute în fereastra iatori ai
permeabilităținute în fereastra ii, dar datele disponibile privind
eficacitatea acestora sunt rare,
• Acestea includ eucaliptol, di-o-metil-β-
ciclodextrină și macrofage i cazeină din soia,
36
 PLASTIFIANŢI

• Flexibilitatea şi elasticitatea filmului polimeric sunt

asigurate de prezenţa în formulare a plastifianţilor,
• Cresc capacitatea de adeziune instantanee,
îmbunătăţesc compatibilitatea şi umectarea suprafeţei,

• Aceştia trebuie să fie

uşor de manevrat,
să nu afecteze stabilitatea medicamentului,
să nu fi e toxici sau să provoace reacţii de
hipersensibilitate,
37
 AGENŢI PLASTICIZANŢI

• polietilenglicol, glicerol, propilenglicol,

•- ftalaţi (dibutilftalatul),

•-uleiuri minerale,

•- esterii acidului citric,

•- esterii glicerinei. 38
 POLIMERI
• Rata de eliberare a TTS poate fi adaptata prin modificarea
compoziţiei polimerului,

• CRITERII PENTRU UN POLIMER PENTRU A FI UTILIZAT ÎNTR-

UN SISTEM TRANSDERMIC:

• Greutate moleculară, temperatura și macrofage i funcționalitatea chimică ionalitatea chimică

a polimerului trebuie să fie de ași macrofage a natură încât medicamentul
difuzează corect și macrofage i devine eliberat prin ea,
• Polimerul trebuie să fie stabil, nereactiv cu s.a., fabricat cu
uși macrofage urinționalitatea chimică ă și macrofage i ieftin,
• Polimerul și macrofage i produsul său de degradare trebuie să fie non-
toxic sau ne-antagonist pentru gazdă.
39
POLIMERI UTILIZATI IN STT

40
 SUPORTUL EXTERN- CARACTERISTICI
• să prevină eliberarea medicamentului prin suprafaţa care nu este
în contact cu pielea atunci când produsul este aplicat pe piele;
• să adere cu o presiune minimă aplicată,
• să se elimine fără urme de adezivi,
• să nu influenţeze viteza de eliberare a medicamentului;
• să fie compatibil cu medicamentul şi excipienţii utilizaţi în
formulare,
• să nu afecteze solubilitatea medicamentului,
• să nu afecteze sensibilitatea sau flora normală microbiană a
pielii,
• să nu modifice proprietăţile fizico-chimice şi biologice ale
medicamentului;
• să fie inert farmacologic, netoxic, neiritant şi nonalergen.
• Exemple: poliizobutilenă, acrilaţi şi siliconi.
41
 CARACTERELE IDEALE ALE MATERIALELOR
ADEZIVE

• 1. Biocompatibilitate ridicată (iritabilitate

scăzută, toxicitate, reacținute în fereastra ie alergică etc.);
• 2. Adezivitate buna pentru bun pielea (grasa,
umeda, cu pilozitate);
• 3. Rezistenținute în fereastra ă bună la apă și, prin urmare, i umiditate;
• 4. uși, prin urmare, or de îndepărtat de pe piele;
• 5. Permeabilitate ridicată a umidită ținute în fereastra ii pentru a
evita ocluzie excesivă și, prin urmare, i pentru medicamentul în
sine;
• 6. Nu reacținute în fereastra ionează cu s.a. 42
 •BIOADEZIVI PRESOSENSIBILI

•ACRILAŢI (soluţie sau emulsie apoasă),

•CAUCIUCURI (cauciuc natural,
poliizobutilena, copolimer bloc de stiren –
izopren,
•- SILICONE
•SILICONE ADEZIVE PRESOSENSIBILE
•-produse de condensare între
polidimetilsiloxanul fluid şi o rezină silicat,
solubilă în solvenţi,

43
 • COLORANŢI

• imprimă stratului protector

impermeabil, de deasupra STT o
culoare asemănătoare cu aceea a
pielii,
• - oxizi de Fe, Co, Cr,
• - soluţii de coloranţi organici,

44
 PLASTURE TIP DISPERSIE ÎN ADEZIV

• Substanţa activă este dispersată în stratul

adeziv care are dublu rolul: de lipire pe
suprafaţa cutanată şi de eliberare a
medicamentului în stratul cornos,
• Substanţa activă şi excipienţii selectaţi
sunt încorporaţi în soluţia de adeziv şi după
omogenizare se evaporă, formând o peliculă
de matrice adezivă uscată,
• Această matrice este intercalată la final între
stratul suport şi filmul protector,
• Exemple: Contraceptive, îmbunătăţirea
calitatii somnului sau pentru a reduce
nevoia de fumat. 45
 • Ethinylestradiol (EO) and norelgestromin (N)
• Product name = Ortho-Evra®
• Used for Contraception
• Type of patch = Drug-in-Adhesive
• Frequency of application = weekly

OH
OH

H
H H

H H
H H
HO
HO
N

Ethinylestradiol (an estrogen) Norelgestromin (a progestin)

• Fentanyl
• Product Name = Duragesic®
• Used for: Analgesia
• Type of Patch = Drug-in-Adhesive
• Frequency of Application = Weekly

N N
• Nitroglycerin
• Works by producing nitric oxide (NO), which then acts as a
vasodilator
• Product Names = Nitro-Dur®, Transderm-Nitro®
• Used for: Angina
• Type of Patch = Nitro-Dur is Drug-in-adhesive
Nitrodisc is reservoir
• Frequency of administration = Daily
• Estradiol
• Product Name = Alora®, Climara®, Esclim®,
Estraderm®, FemPatch®, Vivelle®, Vivelle-DOT®
• Used for: Hormone replacement
• Type of Patch: Drug-in-adhesive
• Frequency of application = weekly
• Oxybutynin
• Works as competitive antagonist of the
muscarinic acetycholine receptor
• Product name = Oxytrol®
• Used for: Overactive bladder (antispasmodic)
• Type of Patch: Drug-in-adhesive
• Frequency of application = twice a week
PLASTURE TIP DISPERSIE ÎN ADEZIV

51
 PLASTURE TIP REZERVOR

 Substanţa activă (nitroglicerină,

scopolamină) sub formă de soluţie,
suspensie sau gel este dispersată în
matricea polimerică solidă şi
constituie rezervorul,
 Acesta este încorporat într-un suport
impermeabil din plastic laminat şi
acoperit cu o membrană de control a
vitezei de eliberare a substanţei
active şi apoi protejat cu filmul
protector,

52
 PLASTURE TIP REZERVOR

• Membrana - Polimeri: esteri

celulozici, poliamide sau PVC.,
•
• AVANTAJE:

 se utilizează când sistemele

matriceale nu pot penetra pielea,
 medicamentele necesită o creși, prin urmare, tere
semnificativă a penetrării,
 și, prin urmare, i / sau niveluri ridicate de dozare.
53
 PLASTURE TIP MATRICE

• Substanţa activă (nicotină, rivastigmină, fentanil) este

dispersată omogen într-o matrice semisolidă de polimer hidrofil
sau lipofil,
• Se adaugă plastifiant (dibutilftalat, trietilcitrat, polietilenglicol
sau propilenglicol) şi un activator de permeabilitate şi se
omogenizează,
• Polimerul format se toarnă în forme inelare cu dimensiuni bine
stabilite (suprafaţa şi grosime) şi se usucă prin tratament termic
pentru înlăturarea solvenţilor,
• Filmul se separă din formele inelare şi este montat pe o placă de
bază respectiv suportul plasturelui,
• La final se aplică filmul adeziv cu rol protector.

54
 PLASTURE TIP MATRICE
• Polimeri: PVC, PVP, etilenvinilacetat ,
polipropilenă microporoasă.
• Iniținute în fereastra ial, medicamentul se eliberează rapid, apoi
rata scade, pe măsură ce matricea este
epuizată.
• AVANTAJE:
 aplicaținute în fereastra ii zilnice sau multiple,
 adecvat pentru medicamente care penetrează
uși, prin urmare, or și, prin urmare, i / sau doze scăzute .
•
FACTORII CARE CONTROLEAZĂ CEDAREA
 concentraținute în fereastra ia medicamentului în matricea
polimerică,
 structura chimica a matricei de polimeri,
55
 geometria dispozitivului,
 PLASTURE TIP MICROREZERVOR

• Un hibrid între rezervor şi matrice,

 Rezervorul este format prin
suspendarea substanţei active într-o
soluţie apoasă de polimer solubil în apă,
 se dispersează soluţia omogenă într-un
polimer lipofil formând sfere
microscopice de rezervor de
medicament,
• Această dispersie este stabilizată rapid
de structura reticulată a polimerului
format in situ.

56
DIVERSE TIPURI DE TTS

57
 BIBLIOGRAFIE
• 1. Ahlam Z.A., Maelíosa T.C. McCrudden, Ryan F. Donnelly,
Transdermal Drug Delivery: Innovative Pharmaceutical
Developments Based on Disruption of the Barrier Properties of
the stratum corneum, Pharmaceutics, 2015, 7, 438-470;
• 2. Leucuta S. E. - Tehnologie farmaceutică industrială, Editura
Dacia, Cluj-Napoca, 2007,
• 3. Popovici I., Lupuleasa D. – Tehnologie farmaceutică, vol. II,
ed. a II a, Ed. Polirom, colecţia Bios, Iaşi, 2017,
• 4. Rihan R., Ashu M., Puspendra K., Sanjar A., Nitesh C.,
Approaches and evaluation of Transdermal drug delivery system,
Int. J. Drug Dev. & Res., January-March 2015, 7 (1): 222-233,
• 5.*** Farmacopeea Româna, editia a X-a, Suplimentele 2000,
2001, 2004, 2006, Editura Medicală, Bucureşti,
• 6. *** European Pharmacopoeia 9.0 and Supplements, Council of
58
Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France.
SISTEME TERAPEUTICE TRANSDERMICE (STT)
THERAPEUTHIC TRANSDERMIC SYSTEMS (TTS)
SISTEME TERAPEUTICE TRANSDERMICE
PATCHES, TRANSDERMAL – EMPLASTRA
TRANSCUTANEA”
F.R. X, SUPLIMENT 2004

CURS 8_CONF. UNIV. DR. RONCEA FLORENTINA

TEHNOLOGIE FARMACEUTICA
 STT PENTRU RĂU DE TRANSPORT
STT cu scopolamină (Scopoderm)

• Se foloseşte pentru prevenirea greţei şi

vărsăturiior asociate cu răul de mişcare,
• Plasturele are o suprafaţă de 2,5 cm2 şi
conţine 1,5 mg scopolamină,

• Se poziţionează discul adeziv în spatele

urechii cu aproximativ 4 ore înainte de
momentul obţinerii efectului antiemetic
cerut,

• Plasturele se poate păstra în locul respectiv

până la 3 zile,

• Dacă se doreşte continuarea

tratamentului, primul disc trebuie
îndepărtat şi un nou disc se plasează în
spatele celeilalte urechi.
2
 STT –uri PENTRU TRATAMENTUL ANGINEI PECTORALE
NTG, ISOSORBID DINITRAT, TETRANITRAT DE PENTAERITROL

•STT –uri TIP REZERVOR – NITRODERM,

TRANSDERM- NITRO,
•STT – uri TIP MATRIŢĂ – NITROCOR TD,
NITRO- DUR,
•STT – urile eliberează 0,02 mg/cm2 NTG,
•- toleranţa la nitraţi,
•- scoaterea plasturelui peste noapte, aplicare la
trezire,
•se aplică pe zone fără păr, curate, uscate, de pe
piept, braţ superior sau umăr,
•- exerciţiul fizic, temperaturi ambiante
crescute pot creşte absorbţia cutanată a NTG,
3
• Nitroglycerin
• Works by producing nitric oxide (NO), which then acts as
a vasodilator
• Product Names = Nitro-Dur®, Transderm-Nitro®
• Used for: Angina
• Type of Patch = Nitro-Dur is Drug-in-adhesive
Nitrodisc is reservoir
• Frequency of administration = Daily

4
 Examples Of TDD Systems

1. Nitroglycerin - Deponit

Nitroglycerin in a matrix of lactose, plasticizer,

polyisobutylene, and aluminized plastic

Use: to provide controlled release of nitroglycerin

continuously for a 24 hour period. Patches are applied to
inner part of upper arm, shoulders, or chest.

2. NITROGLYCERIN - NITRO - DUR

Nitroglycerin in a gel like matrix composed of glycerin,

water, lactose, polyvinyl alcohol, povidone and sodium
citrate sealed in a polyester foil polyethylene laminate.

5
 STT – uri PENTRU SUBSTITUŢIA HORMONALA
SISTEME TRANSDERMICE CU ESTRADIOL

tratamentul simptomelor vasomotorii asociate

menopauzei,
 în hipogonadism la femei,
 histerectomie,
insuficienţă ovariană primară,
vaginite atopice,

•ESTRADERM (CIBA)

•Aplicarea se face de obicei pe abdomen, de 2 ori pe

săptămână,

•Tratamentul durează 2-4 săptămâni, urmat de o pauză de

2-7 zile ,
6
 Estradiol - Estraderm
Four layered patch:
(1) transparent polyester film,
(2) drug reservoir of estradiol and alcohol gelled with
hydroxypropyl cellulose,
(3) an ethylenevinyl acetate copolymer membrane,
(4) adhesive formulation of light mineral and
polyisobutylene.
Uses: design to release 17 B-estradiol continuously.
Applied twice weekly over a cycle of 3 weeks.
The patch is generally applied to the abdomen,
altering sites with each application.

7
• Estradiol
• Product Name = Alora®, Climara®, Esclim®,
Estraderm®, FemPatch®, Vivelle®, Vivelle-DOT®
• Used for: Hormone replacement
• Type of Patch: Drug-in-adhesive
• Frequency of application = weekly

8
 Mylan Estradiol Patch
This patch is designed to release Estradiol continuously upon
application to intact skin for the treatment of moderate to
severe vasomotor and vulvovaginal symptoms associated with
menopause, and for prevention of postmenopausal
osteoporosis

9
• Estradiol + Norethindrone
• Product name = CombiPatch®
• Used for: Hormone Replacement

OH

H H

H H

Norethindrone

10
• Testosterone
• Product Names = Androderm®, Testoderm TTS®, Testoderm®
• Used for: Hypogonadism,
• este folosit pentru administrarea testosteronului deficitar sau
absent la bărbaţi,
• se aplică pe pielea scrotului, unde absorbţia este optimă (se
foloseşte 22-24 ore zilnic, timp de 6-8 săptămâni),

11
 PLASTURI ANTITABAC
SISTEME TRANSDERMICE CU NICOTINĂ

•Nicotina absorbită transdermic este destinată să reducă

atât dorinta de a fuma cât şi simptomele abstinenţei,

•Se cunosc mai multe sisteme cu nicotină:

•- Nicoderm (Marion)
•- Nicotral (Merrel Dow)
•- Protep (Parke-Davis Lederle)

•De obicei se aplică pe antebraţ sau pe partea superioară

a trunchiului, în fiecare dimineaţă, pacienţii fiind sfăţuiţi
să nu fumeze atâta timp cât poartă plasturele,

•Plasturii sunt recomandaţi pentru perioade de tratament

de până la 12 săptămâni,
12
 Nicotine Patch
It is used as a temporary aid for smoking-cessation programs.
It helps to control the symptoms of nicotine withdrawal (irritability, headache,
fatigue, insomnia) and thus helps you to concentrate on overcoming the
psychological and behavioral aspects of your smoking habit.
13
 STT – URI PENTRU SCĂDEREA PRESIUNII SANGUINE
SISTEME TRANSDERMICE CU CLONIDINĂ (ANTIHIPERTENSIV)
•Sistemul Catapress a reprezentat primul STT
comercializat,

•Sistemul cedează o doză terapeutică cu o

viteză constantă timp de 7 zile (se
administrează o dată pe săptămână),

• Sistemele de 3, 5, 7 şi 10 cm2 cedează 0,1,

0,2 şi 0,3 mg clonidină/zi.
14
•Se aplică pe zone fără păr de pe antebraţ ori tors,

•Cantitatea de substanţă eliberată este proporţională cu

suprafaţa sistemului,

• Nivelele plasmatice terapeutice sunt atinse la 2-3 zile după

aplicarea iniţială a sistemului,

•Aplicarea unui nou plasture pe pielea curată la interval de o

săptămână menţine constantă concentraţia plasmatică
terapeutică a clonidinei,

•Dacă plasturele este îndepărtat fără a fi înlocuit cu unul nou,

nivelul plasmatic de clonidină persistă aproximativ 8 ore, apoi
scade treptat, în decurs de câteva zile,

• În această perioadă, presiunea sângelui revine la nivelele

anterioare.
15
• Clonidine
• Works as an agonist of adrenaline at the
presynaptic a2 adrenergic
• Product name = Catapres-TTS®
• used to treat hypertension

16
1.Clonidine - Catapress -TTS
Four-layered patch:
(1) backing layer of pigmented polyester film
(2) drug reservoir of clonidine, mineral oil,
polyisobutylene, and colloidal silicon dioxide,
(3) a microporous polypropylene membrane
controlling the rate of drug delivery,
(4) an adhesive formulation of agents

Uses: antihypertensive clonidine at a constant rate for

7 days, once a week dosing in the upper arm or
torso.

17
 • STT –URI CU ACŢIUNE ANALGEZICĂ
• Fentanyl
• Product Name = Duragesic®
• Used for: Analgesia
• Type of Patch = Drug-in-Adhesive
• Frequency of Application = Weekly

N N

18
 Lidoderm Patch

• Type of Patch = Reservoir

• Frequency of Application = Daily

19
 • Ethinylestradiol (EO) and norelgestromin (N)
• Product name = Ortho-Evra®
• Used for Contraception
• Type of patch = Drug-in-Adhesive
• Frequency of application = weekly

OH
OH

H
H H

H H
H H
HO
HO
N

Ethinylestradiol (an estrogen) Norelgestromin (a progestin) 20

Daytrana
This is used to treat Attention Deficit
Hyperactivity Disorder (ADHD)
in children six to 12 years of age.

21
 Neupro
This is a skin patch designed to treat symptoms of early
Parkinson's disease.
22
 TTS

• concentraţia substanţei active, viteza de

eliberare în unitatea de timp şi suprafaţă a
plasturelui şi aspectul straturilor vizibile:
formă, culoare, marcaje,
• Ambalajul va fi caracterizat prin toate
straturile şi se va sublinia dacă este securizat
faţă de acţiunea copiilor
• conform prevederilor Directivei EN
14375:2003/AC:2006.
23
 REGULI PRIVIND APLICAREA SISTEMELOR TRANSDERMICE
• Locul de aplicare trebuie să fie curat, uscat şi lipsit de păr (zonă
glabră),

• Plasturele nu se aplică pe pielea grasă, iritată, cu tăieturi sau

deteriorată, (nu se poate controla absorbţia substanţei
medicamentoase),

• Deoarece este posibilă aparitia unor iritatii ale pielii, la aplicarea

unui nou plasture, locul de aplicare trebuie alternat,

• În general, aceste locuri nu se reutilizează timp de o săptămână,

• La scoaterea din ambalajul protector trebuie evitată deteriorarea

lui,

• Stratul inferior de protecţie se îndepărtează pentru expunerea

stratului adeziv, apoi la aplicare se apasă cu palma sau cu vârfurilor
degetelor pentru a se asigura un contact bun cu pielea (aproximativ
10 secunde),
24
•După expirarea perioadei de menţinere a plasturelui pe
piele, acesta se îndepărtează şi se înlocuieşte cu unul nou,
care se aplică imediat,

• În general, plasturii pot să rămână pe piele în timpul

duşului, băii sau înotului,

• La dezlipirea accidentală, înainte de termen, fie se încearcă

reaplicarea lor, fie se înlocuiesc cu plasturi noi,

• În timpul manipulării plasturelui trebuie evitat contactul cu

ochii sau gura,

• Dacă pacientul prezintă sensibilitate sau intoleranţă la

medicament sau dacă apar iritaţii ale pielii, trebuie să se
consulte medicul.

25
 ALTE SISTEME CU CEDARE
TRANSDERMICĂ
•Iontoforeza constă în aplicarea pe suprafaţa
pielii a unui curent de joasă tensiune cu rol de
forţă motrice care facilitează transportul substanţei
active prin epidermă,
• Moleculele sunt deplasate prin electroforeză şi,
deoarece nu au loc modificări în compoziţia
epidermei, metoda se pretează la transportul
moleculelor mici sau macromoleculelor doar
până la câteva mii de Daltoni,

26
 IONTOFOREZA

• Trei mecanisme principale cresc transportul

molecular:
• Speciile încărcate sunt conduse în principal
de repulsia electrică de la electrodul de
conducere,
• Debitul curentului electric poate crește te
permeabilitatea pielii ,
• Electroosmoza poate afecta moleculele
neîncărcate ște i peptidele mari polare.
Limitări: Este posibilă deteriorarea
foliculului pilos. 27
 STT
• Moleculele încărcate cu sarcini electrice sunt respinse în şi
prin piele, ca rezultat al potenţialului electric al membranei,

28
 IONTOFOREZA

Avantaje

 viteza de cedare a
medicamentului este
controlată de un
microprocesor care poate fi
pornit şi oprit sau cu acţiune
modulată în timp, permiţând
profiluri complexe de cedare,
 Curentul maxim şi, prin
urmare, viteza de cedare sunt Sistem de cedare
transdermică prin
limitate de iritarea pielii şi iontoforeză
dureri. 29
• Primul sistem comercial de patch-uri
iontoforetic aprobat a fost LidoSite®, care
a fost dezvoltat pentru a furniza lidocaina
pentru anestezie dermică rapidă,
• Sistemul a fost compus din: plasture pre-
umplut de unică folosință, controler ă, controler
alimentat de baterii ște i un modul flexibil de
interconectare , 30
Iontophoretic Patches

31
Iontophoretic Patches

32
 STT
•peptide, dexamatazona fosfat sodică,
lidocaină HCl, glucorticosteroizi esteri,
sulfamide, alcaloizi,

• STT iontoforetic lidocaină HCl 2% –

epinefrină 0,001% incluse în gel –
anestezie locală, pediatrie, proceduri
dermice,

33
 FACTORI CARE INFLUENTEAZA IONTOFOREZA

 pH-ul soluță, controler iei donor,

 tipul de electrod,
 concentrață, controler ia tamponului,
 puterea curentului ște i tipul de curent utilizat,
 mărimea moleculară a substanță, controler ei dizolvate,
 fluxul ionilor mai mici ște i mai hidrofili este
mai rapid decât in cazul ionilor mai mari,

34
 FACTORI CARE INFLUENTEAZA IONTOFOREZA

• O multitudine de studii referitor la corelarea

fluxului în funcță, controler ie de greutatea moleculară
au fost efectuate ște i s-a constatat că
transportul compușilor a scăzut cu ilor a scăzut cu
creșilor a scăzut cu terea greutății moleculareii moleculare (clorură>
aminoacid> nucleotidă>) tripeptidă> insulină),
• În plus, timpul maxim pe care dispozitivele
pot fi aplicate este de 3 minute, în scopul
evitarii iritarii locale a pielii sau arsuri,
Curentul ionoforetic acceptabil fiziologic
este maxim 0,5 mA / cm2 35
 FACTORI CARE INFLUENTEAZA IONTOFOREZA

 Utilizarea curentului continuu (DC) poate

reduce fluxul de medicamente din cauza
polarizării asupra pielii,
 Pentru a depăște i această problemă, a fost
utilizat curent pulsatoriu,
 Recent, Kotzki ște i colab. 2015 au arătat acest
lucru, iontoforeza pulsatila a treprostinil a
crescut semnificativ fluxul sanguin cutanat,
comparativ cu ionoforeză continuă,

36
 FACTORI CARE INFLUENTEAZA IONTOFOREZA

 Electrozii cei mai utilizață, controler i în iontoforeză sunt

: platină șilor a scăzut cu i argint / clorură de argint,
 Cu toate acestea, se preferă electrodul de
Ag / AgCl deoarece aceasta rezistă
modificărilor pH-ului,
 În plus, materialele componente ale
electrodului utilizate pentru cedarea
ionoforetică ar trebui să fie inofensive pentru
corp ște i flexibile, astfel încât să fie aplicate
îndeaproape pe suprafață, controler a corpului,
37
 FACTORI CARE INFLUENTEAZA IONTOFOREZA

• Greutatea moleculară maximă pentru

administrarea ionoforetică nu a fost
extensiv studiată, dește i se estimează că
moleculele cu o greutate moleculară <
12 000 Da pot fi cedate cu succes prin
piele prin iontoforeză ,
• Cu toate acestea, s-a constatat că o mică
proteină, citocromul C (12,4 kDa), a fost
transmisă neinvaziv pe pielea intactă,

38
 A TREIA GENERAŢIE DE TTS

 impact semnificativ asupra epidermei

în vederea cedării substanţelor active,
 se bazează pe perturbarea puternică
a barierei stratului cornos, protejând
în acelaşi timp ţesuturile profunde,
 electroporare, ultrasunete
cavitaţionale şi,
• mai recent microace, ablaţie
termică,
39
 ELECTROPORAŢIA
• Utilizarea de impulsuri scurte de
înaltă tensiune este cunoscută ca o
metodă de perturbare reversibilă a
membranei celulare,
• S-a demonstrat că prin electroporare,
câmpul electric aplicat oferă o forţă
motrice pentru difuzie prin electroforeză
pentru o durată ce poate persista timp
de până la câteva ore, astfel că
transportul transdermic poate fi
majorat cu ordine de mărime pentru 40
 ELECTROPORAŢIA
• Cu toate acestea, la electroporarea straturilor duble
lipidice, rezistenţa stratului cornos scade rapid şi
dramatic, iar câmpul electric se distribuie în mod
corespunzător şi într-o măsură mai mare în ţesuturile
profunde, care conţin neuronii senzoriali şi motorii,
•
• Durerea asociată şi stimularea musculaturii pot fi
evitate prin utilizarea de microelectrozi aflaţi la
distanţe mici care orientează câmpul electric în stratul
• cornos.

41
 ELECTROPORATIA

• În electroporare, celulele sunt expuse temporar la intensită ți mari i mari

de impulsuri electrice care conduc la formarea de pori apoși i
în straturile bilaterale lipidice ale stratului cornos, permi țând ând
astfel difuzia medicamente pe piele,
• folosirea de impulsuri de înaltă tensiune (50-500 V) pentru
perioade scurte de timp, de numai o secundă, a crescut
transportul prin piele pentru medicamente cu masă moleculară
diferită, variind de la mici (fentanil, timolol), la medicamente cu
masă moleculară ridicată (calcitonină, heparină),
42
 ELECTROPORATIA

• Cu toate acestea, principalele dezavantaje sunt:

• lipsa cedarii cantitative,

• moartea celulară generate de câmpuri înalte,

• potenți mari ialul de degradare a medicamentelor

labile, de exemplu, acelea de origine proteică,

43
ELECTROPORAŢIA

44
 ULTRASUNETE/ SONOFOREZA (FONOFOREZA)

• ultrasunete cu frecvenţa de 20 kHz – 10

MHz,
• perturbări chimice, termice, mecanice în
structura pielii şi a ţesuturilor ei,
• Creşterea temperaturii pielii induce:
• formarea de mici cavităţi printre celule,
• mărirea porilor membranari,
• alterarea arhitecturii lipidelor bistratului
cornos,
45
 ULTRASUNETE/ SONOFOREZA (FONOFOREZA)

• folosite iniți mari ial în fizioterapie și medicină i medicină

sportivă, aplică un preparat local și medicină i masează locul
cu o sursă de ultrasunete,
• ultrasunetele (la frecvenți mari ă redusă) perturbă
arhitectura lipidelor din stratum corneum prin
cavitație,ie,
• Terapie cu ultrasunete (1-3MHz) pentru masaj,
• Ultrasunete cu frecvenție,ă joasă (23-40 kHz) - în
stomatologie,
• Ultrasunete de inalta frecventa (3-10 MHz) in
stabilirea unui diagnostic. 46
 MECANISMUL DE ACŢIUNE AL FONOFOREZEI

Enhanced Transdermal Permeation by Cavitation upon application of Ultrasound

47
 ABLATIA TERMICA
• Ablațând ia termică este o metodă utilizată pentru a ceda
medicamente sistemic prin piele, prin încălzirea
suprafațând ei pielii, care epuizează stratul cornos
selectiv , numai, la locul încălzit, fără a afecta
țând esuturile mai adânci ,
• ablațând ia termică - laser, radiofrecvențând a,
• Pentru a genera temperaturile ridicate necesare pentru
ablați mari ia stratului cornos fără a afecta straturile epidermei,
expunerea termică trebuie să fie scurtă, astfel încât
gradientul de temperatură pe stratul cornos poate fi
suficient de mare pentru a menți mari ine suprafați mari a pielii
extrem de fierbinte, fara a creste temperatura epidermei
viabile, 48
 MICROACE

• Un mod simplu de a permeabiliza selectiv stratul

cornos este de a-l străpunge cu ace foarte scurte
organizate într-o reţea, care perforează pielea mărind
permeabilitatea pentru proteine şi nanoparticule,

• Principiul sistemului de cedare prin microace constă

în crearea de căi de ordinul micronilor care străpung
stratul cornos şi depun substanţele active în derm,

• În acest sens au fost dezvoltate formulări de

medicamente încapsulate, peptide sau vaccinuri,
49
 MICROACE

 Dispozitivul perforează
stratul corneum (SC),
oferind acces direct al
medicamentelor la
epiderma viabilă,
 fără a ajunge la vasele
de sânge și medicină i la fibrele
nervoase situate în
derm.
50
 MICROACE

Acest sistem de administrare

prin microace este în plină
dezvoltare, fapt dovedit de
numeroasele produse aflate
deja în diverse faze ale
studiilor clinice: testosteron,
hormon de creştere, hormon
paratiroidian, hormoni
pentru fertilizare, vaccin
antigripal, insulină,
ketoprofen, aciclovir, 51
• TTS DIN GENERATIA A 2 +3 A
• +A

52
 BIBLIOGRAFIE
• 1. Ahlam Z.A., Maelíosa T.C. McCrudden, Ryan F. Donnelly,
Transdermal Drug Delivery: Innovative Pharmaceutical
Developments Based on Disruption of the Barrier Properties of
the stratum corneum, Pharmaceutics, 2015, 7, 438-470;
• 2. Leucuta S. E. - Tehnologie farmaceutică industrială, Editura
Dacia, Cluj-Napoca, 2007,
• 3. Popovici I., Lupuleasa D. – Tehnologie farmaceutică, vol. II,
ed. a II a, Ed. Polirom, colecţia Bios, Iaşi, 2017,
• 4. Rihan R., Ashu M., Puspendra K., Sanjar A., Nitesh C.,
Approaches and evaluation of Transdermal drug delivery system,
Int. J. Drug Dev. & Res., January-March 2015, 7 (1): 222-233,
• 5.*** Farmacopeea Româna, editia a X-a, Suplimentele 2000,
2001, 2004, 2006, Editura Medicală, Bucureşti,
• 6. *** European Pharmacopoeia 9.0 and Supplements, Council of
53
Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France.
 UNIVERSITATEA "OVIDIUS" DIN CONSTANŢA
FACULTATEA DE FARMACIE
DISCIPLINA DE TEHNOLOGIE FARMACEUTICĂ

CURS 9_CONF. UNIV. DR. RONCEA

FLORENTINA
PREPARATE SEMISOLIDE PENTRU APLICAŢII
CUTANATE
• (PRAEPARATIONES MOLLES AD USUM DERMICUM) –
• F. R. X, SUPLIMENT 2004
1
 FORME FARMACEUTICE BIOADEZIVE
(BIOADHESIVE DRUGS DELIVERY SYSTEMS)

•PREP. FARM. LICHIDE, SEMISOLIDE SAU

SOLIDE OBŢINUTE PRIN DISPERSAREA
SUBSTANŢELOR ACTIVE ÎN SUBSTANŢE
AUXILIARE,
•CARE ADERĂ DE UN ŢESUT BIOLOGIC,
• DESTINATE ADMINISTRĂRII PE PIELE
ŞI PE MUCOASE,
•PT. O ACŢIUNE LOCALĂ SAU
SISTEMICĂ.
2
 ADEZIUNEA
• STARE FIZICĂ , ÎN CARE 2 FAZE
CONDENSATE SE AFLĂ MENŢINUTE ÎN
CONTACT STRÂNS PT. O PERIOADĂ
PRELUNGITĂ DE TIMP PRIN
INTERMEDIUL UNOR FORŢE
INTERFACIALE,
• ADERENŢĂ – O FAZĂ ADERĂ LA O ALTĂ
FAZĂ PRIN INTERMEDIUL SUPRAFEŢEI
DE CONTACT

3
 • BIOADEZIUNE

• 1. COMPONENTĂ ESTE DE NATURĂ

BIOLOGICĂ (substrat biologic),
• A 2 A COMPONENTĂ BIOADEZIVA –
FORMA FARMACEUTICĂ
• ADEZIUNEA UNUI POLIMER NATURAL
SAU SINTETIC DE UN ŢESUT BIOLOGIC
(STRAT MUCOS SAU STRAT DE CELULE
EPITELIALE) ÎN PREZENŢĂ APEI, PENTRU
O PERIOADĂ PRELUNGITĂ DE TIMP, PRIN
FORŢE INTERFACIALE 4
 SUBSTRAT BIOLOGIC

• BIOADEZIUNE PE PIELE –
DERMABRAZIUNE,

• BIOADEZIUNE PE MUCOASE –
MUCOADEZIUNEA,

• BIOADEZIUNEA PE CELULE -
CITOADEZIUNEA
5
 FORME FARMACEUTICE SEMISOLIDE PENTRU APLICAŢII
CUTANATE

• SISTEME DISPERSE MICROETEROGENE

STRUCTURATE (GELURI PLASTICE PENTRU
APLICARE CUTANATĂ),

PREPARATE SEMISOLIDE PENTRU APLICAŢII CUTANATE

• (PRAEPARATIONES MOLLES AD USUM DERMICUM) –
• F. R. X, SUPLIMENT 2004,

• PREPARATE SEMISOLIDE PENTRU APLICARE

CUTANATĂ PENTRU O ELIBERARE LOCALĂ SAU
TRANSDERMICĂ A S. ACTIVE SAU PENTRU
ACŢIUNEA LOR PROTECTOARE SAU
6
EMOLIENTĂ.
 • PREPARATE SEMISOLIDE PENTRU
APLICAŢII CUTANATE

• SUNT CONSTITUITE DINTR-O BAZĂ DE

UNGUENT SIMPLĂ SAU COMPUSĂ, ÎN
CARE SUNT DISPERSATE SAU DIZOLVATE
UNA SAU MAI MULTE SUBSTANŢE ACTIVE,

7
PREPARATE SEMISOLIDE
(F.R. X, Supl. 2004)
• UNGUENTE,
• CREME,
• GELURI,
• PASTE,
• CATAPLASME,
• PLASTURI MEDICINALI

8
TERMINOLOGIE - FORME FARMACEUTICE
SEMISOLIDE
• PREPARATE TOPICE,
• PREPARATE DE UZ TOPIC,
• SISTEME FARMACEUTICE TOPICE,
• FORME FARMACEUTICE PENTRU
APLICARE LOCALĂ,
• FORME DERMICE,
• FORME FARMACEUTICE CUTANATE,
• FORME DE UZ DERMATOLOGIC,
• UNGUENTE,
• FORME FARMACEUTICE BIOADEZIVE
SEMISOLIDE

9
• Unguentele sunt considerate geluri cu
capacitate de deformare plastică – sistem dispers în
care faza solidă este dispersată coloidal în faza
fluidă şi în care sunt incluse substanţele active (prin
dizolvare, suspendare sau emulsionare),
• Cele mai multe unguente au acest caracter de
gel, fiind constituite dintr-un schelet lax, alcătuit din
faza solidă în care este inclusă prin adsorbţie sau
reţinută mecanic, faza lichidă,
• Structura de gel poate fi distrusă în urma
acţiunii unor forţe mecanice sau termice, când
preparatul se fluidifică, fiind de dorit ca după
încetarea acestor forţe, reţeaua de gel să se
regenereze, să aibă proprietăţi tixotrope.
10
 ADMINISTRAREA UNGUENTELOR
• EFECTE FIZICE
• PROTECTOARE, LUBRIFIANTE, EMOLIENTE, AGENŢI
DE USCARE,

• EFECTE SPECIFICE – S.
MEDICAMENTOASE

• ACŢIUNE LOCALĂ – SUPRAFAŢĂ, ÎN

PROFUNZIME ALE ŢESUTULUI,
• ACŢIUNE GENERALĂ SAU SISTEMICĂ

11
 AVANTAJELE UTILIZĂRII

• administrarea medicamentului la nivelul

procesului patologic (terapie localizată,
concentraţia s. medicamentoase, fără riscul
unor efecte toxice asupra altor organe),
• capacitate mare de eliberare la nivelul
suprafeţei epiteliale,
• bioadeziunea presupune ţintirea
medicamentului pe situsurile respective,
12
• Efect optim în penetrarea substanţelor
medicamentoase prin diferite structuri ale
pielii, folosind excipienţii adecvaţi,

• Creşterea timpului de remanenţă la nivelul

zonei tratate,

• Creşterea procesului de absorbţie a

substanţei medicamentoase,

• Realizarea unui efect sistemic,

13
 DEZAVANTAJE
• ACŢIUNE INEFICIENTĂ A UNOR
SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE LA
NIVEL DERMIC,

• APARIŢIA UNOR EFECTE SECUNDARE

NEDORITE

14
 CLASIFICAREA UNGUENTELOR
•A. CRITERII DE FORMULARE
•- unguente magistrale,
•- unguente oficinale,
•- unguente industriale,

•B. NATURA BAZEI DE UNGUENT

B. 1. UNGUENTE CU BAZE ANHIDRE

-Funcţie de afinitatea faţă de apă, nu conţin obligatoriu o

fază unică,
15
•1.1. BAZE DE UNGUENT HIDROFOBE
•- baze grase, anhidre, lipofile, nu absorb apa,

•REPREZENTANŢI

•- hc., baze de siliconi, lipogeluri (grăsimi sau

uleiuri vegetale gelificate, naturale sau
semisintetice, ceruri),

•1. 2. BAZE DE ABSORBŢIE

•- baze de unguent lipofile + componente
amfifile (1+ 2 emulgatori), 16
 1. 2. BAZE DE ABSORBŢIE
•1. 2. A. BAZE DE ABSORBŢIE TIP H/L
•Emulgator - esteri de sorbitan, monogliceride, alcooli graşi superiori,
•EXEMPLE
•- lanolina, eucerina,
•- unguente emulsii H/L

•1.2. B. BAZE DE ABSORBŢIE TIP L /H – BAZE EMULGATOARE

•Emulgator + co-emulgator
•EXEMPLE
•
•Vaselina + parafina lichida + ceară emulgatoare (cetilstearilsulfat de sodiu +
alcool cetilstearilic),
•Unguent cetomacrogol emulgator (cetomacrogol 1000 – eter al PEG cu alcool
cetilstearilic + alcool cetilstearilic),
•Unguente emulsii L /H - creme lavabile 17
 1. 2. BAZE DE ABSORBŢIE
•1. 2. A. BAZE DE ABSORBŢIE TIP H/L
•Emulgator - esteri de sorbitan, monogliceride, alcooli graşi superiori,
•EXEMPLE
•- lanolina, eucerina,
•- unguente emulsii H/L

•1.2. B. BAZE DE ABSORBŢIE TIP L /H – BAZE EMULGATOARE

•Emulgator + co-emulgator
•EXEMPLE
•
•Vaselina + parafina lichida + ceară emulgatoare (cetilstearilsulfat de sodiu +
alcool cetilstearilic),
•Unguent cetomacrogol emulgator (cetomacrogol 1000 – eter al PEG cu alcool
cetilstearilic + alcool cetilstearilic),
•Unguente emulsii L /H - creme lavabile 18
 3. BAZE HIDROSOLUBILE

•Baze anhidre, miscibile cu apa,

•Exemple
•Unguent pe bază de macrogoli,
• geluri neapoase pe bază de etanol, glicerol
sau propilenglicol,

•B. 2. UNGUENTE CU BAZE HIDRATATE

• diferite baze de unguent, emulgatori,
proporţii diferite de apă
19
 B. 2. 1. SISTEME EMULSIONATE

•- 2 faze- lipofilă şi hidrofilă, stabilizate cu ajutorul

emulgatorilor, consistenţă semisolidă, creme,
• REPREZENTANŢI

•A. Sistem de tip H/L – baze de absorbţie hidratate, creme

hidrofobe

•Lanolina hidratată, unguent cetilic hidratat, cold – creme,

•B. Sistem tip L / H – creme hidrofile, lavabile,

•Cuplu de emulgatori (agent hidrofil în proporţie mare şi un

agent lipofil – co-emulgator), 20
•C. Sisteme mixte - creme amfifile , proporţii
aproape echivalente din cele 2 faze, un procent
mare de emulgatori,
•- afinitate pentru apă şi ulei,
•- permit dispersarea unei cantităţi mari de s.
medicamentoasă,

•B. 2. 2. SISTEME GELIFICATE

• - geluri transparente, mai mult sau mai puţin
opace,
21
•C. GRAD DE DISPERSIE AL S. MEDICAMENTOASE ÎN
BAZA DE UNGUENT
•Unguente soluţii,
•Unguente emulsii,
•Unguente suspensii,
•Unguente polifazice (mixte),

•D. PROCEDEU SI CONDITII DE FABRICARE

•- unguente sterile – categoria I (F.I.P.),

•- unguente pentru care se prevede o anumită
încărcătură microbiană, cu lipsa unor microorganisme
(categoria a 2 a),
•– unguente dermice, categoria a 3 a – unguente
22
rectale),
•E. MODUL DE REPARTIZARE AL DOZELOR ÎN RECIPIENT
•Unguente multidoze,
•Unguente unidoză (capsule gelatinoase),

•F. CAPACITATEA DE PENETRARE ŞI LOCUL DE MANIFESTARE

AL EFECTULUI TERAPEUTIC

•UNGUENTE CU ACŢIUNE LOCALĂ

•- unguente epidermice – de suprafaţă, de acoperire, afecţiuni ale

stratului superficial al epidermei,

•- unguente endodermice – cu acţiune la nivelul epidermei vii,

dermului, anexele cutanate,

•- unguente diadermice - intradermice sau de penetraţie –

straturi profunde, sub piele,
23
 • UNGUENTE CU ACŢIUNE GENERALĂ – UNGUENTE
TRANSDERMICE

• administrare transcutanată sau percutanată, s. m.

ajunge în vasele de sânge şi limfatice - circulaţia
sanguină,

• G. SCOPUL UTILIZĂRII

• - UNGUENTE TERAPEUTICE
• Unguente dermice – piele,
• Unguente transmucozale – mucoase, 24
•UNGUENTE DE PROTECŢIE,
•UNGUENTE COSMETICE,
•UNGUENTE PENTRU FACILITAREA
DIAGNOSTICULUI (lubrifianţi pentru catetere,
endoscopie, ecografie, bronhoscopie),

•H. CALEA DE ADMINISTRARE

•UNGUENTE DERMICE – terapeutice, de protecţie,

cosmetice,
•UNGUENTE TRANSMUCOZALE,
25
• I. ACŢIUNEA FARMACOLOGICĂ

• antimicrobiene,
• antimicotice,
• antiinflamatoare,
• antiparazitare,
• antiacneice,
• antihemoroidale, antiseboreice, revulsive,
sicative, epitelizante, cicatrizante, de
acoperire (protecţie şi cosmetice),
26
 FORMULAREA UNGUENTELOR

•- identificarea afecţiunii, stadiul acesteia,

•- zona de tratat – piele, mucoase, lezate
sau nu, acoperite de păr sau nu,
•nivel – suprafaţa pielii, strat cornos,
epiderma viabilă, derm, anexele pielii,
circulaţia sistemică,
• regiunea corpului – pielea capului,
trunchi, picioare, unghii, faţa, mucoase,

27
28
 PENETRAREA MEDICAMENTELOR
ADMINISTRATE TOPIC

Factorii care influenţează penetrarea

medicamentelor administrate topic şi implicit
biodisponibilitatea şi acţiunea formei farmaceutice
sunt reprezentate de :
• piele;
• substanţe active;
• baza de unguent

• Absorbţia prin piele este un proces complex,

dinamic, orice modificare a acestor factori, care se
pot influenţa reciproc, poate schimba fluxul
substanţelor active în traectul cutanat .
29
 STRUCTURA PIELII
ROL
 protecţie (mecanică, chimică,
termică, fizică,
antimicrobiană),
excreţie,
senzorială (tactilă, termică,
dureroasă),
imunologică (cel. Langerhans),
psihosocială.
• 3 zone distincte suprapuse, din trei straturi de ţesuturi, de la
exterior la interior:
• 1. epidermul – un epiteliu celular stratificat şi avascular;
• 2. dermul – corion sau ţesutul conjunctiv;
• 3. hipodermul – ţesut adipos (subcutanat),
• glandele sudoripare, foliculii piloşi şi glandele sebacee 30
 PIELEA INTERVINE PRIN URMĂTOARELE
CARACTERISTICI BIOLOGICE

• VÂRSTA PIELII - vârsta individului; permeabilitatea scade

cu vârsta;

• CONDIŢIA PIELII – starea în care se află pielea,

• PIELEA INTACTĂ este o bună barieră; dacă este afectată de

diferiţi agenţi sau factori (cum ar fi acizii sau alcoolii) se pot
produce leziuni, abraziuni sau dermatite care favorizează
penetrarea,

PIELEA ESTE INFLAMATĂ, cu pierderea stratului cornos

şi alterarea cheratinizării, permeabilitatea creşte,

• PIELEA ESTE ÎNGROŞATĂ şi sau are formaţiuni de solzi

(ca în cazul ihtiozei) permeabilitatea sa descreşte,
31
 LOCUL DE APLICARE ŞI MĂRIMEA ACESTUIA
•influenţează permeabilitatea în funcţie de grosimea şi natura
stratului cornos şi de densitatea anexelor de pe suprafaţa pielii,

•METABOLISMUL PIELII (în piele sunt metabolizaţi unii

hormoni steroizi ) poate determina eficacitatea terapeutică a
preparatelor în special a prodrogurilor,

•EFECTUL CIRCULATOR
 creşterea fluxului sanguin poate reduce timpul în care
substanţa activă penetrantă rămâne în derm şi astfel creşte
gradientul de concentraţie al transportului prin piele (acest
efect este de obicei neglijabil),

•O piele congestionată are o absorbţie superioară (modifică

bariera cutanată).
32
 •DERMATITE ACUTE

•- inflamaţii sau vezicule,

•- proces eritematos exudativ,
•-preparate cu efect calmant, răcoritor, sicativ,

•FORME FARMACEUTICE

• soluţii, suspensii, emulsii, hidrogeluri,

unguente L/H, geluri, unguente suspensii
apoase, pulberi - 33
 • DERMATITE CRONICE

• -leziuni uscate, acoperite cu cruste,

• - scuame, fisuri, prurit,
• -tratament oclusiv, să favorizeze hidratarea,
reducerea pierderilor de apă,
• - produse lipofile, hidrofile cu efect oclusiv,
• pansamente oclusive, lipogeluri, paste grase,
baze de absorbţie, baze emulgatoare,

• DERMATITE SUBACUTE
• - suspensii, emulsii H/L sau L/H 34
 •TRATAMENTUL SUPERFICIAL

•foloseşte o simplă acoperire, formându-se un strat

protector la suprafaţa epidermei,
•Se utilizează:

•filme protectoare,
•creme barieră care combat uscarea pielii,
•preparate cu antiseptice, antibiotice care distrug
microorganismele de la suprafaţa pielii.

•Formularea acestor preparate urmăreşte ca eliberarea

să se facă corespunzător
35
 •TRATAREA STRATULUI CORNOS

•strat cornos – elasticitate (lipide, substanţe

higroscopice, umiditate),
•rehidratarea stratului cornos,
•îndepărtarea chimică a ţesutului îngroşat (emoliente,
agenţi cheratolitici),
•efect emolient – preparate care conţin acizi graşi şi
esteri ai acestora, formarea unui film impermeabil la
apă,
•medicamente cheratolitice – acid salicilic, sulf –
lizarea structurii proteice cheratinoase,

36
 Stratul cornos are o structură de „cărămizi și mortar”.
În acest model, corneocitele bogate în cheratină (cărămizile)
stau în matricea bogată în lipide intracelulare (mortar).
Corneocitele (cărămizile) creează 85% din stratul cornos. iar lipidele
intracelulare (15%) sunt dispuse în 15-20 de straturi.
Stratum corneum este format din 70% proteine, 15% lipide și numai
15% apă .

STRUCTURA EPIDERMEI

37
STRUCTURA STRATULUI CORNOS SI CAILE
DE PENETRARE

38
 •TRATAREA ANEXELOR PIELII – APARATUL
PILOSEBACEU ŞI GLANDELE SUDORIPARE

•antiseboreice – substanţe degresante (alcool, tensioactivi),

astringente (acid tartric, acid citric, acetic), cheratolitice (acid
salicilic), reducatoare (cistina, cisteina),

•tratamentul infecţiilor cu antibiotice cu acţiune topică:

tetraciclina, eritromicina, neomicina;

• infecţii fungice (unghii, strat cornos, păr) - preparate cu

clotrimazol, tiabendazol, miconazol,

•acnee se folosesc exfoliante topice: acid salicilic, acid retinoic,

peroxid de benzoil,
•Cremă-piele sensibilă sau uscată,
•Gel - piele grasă,
39
 • TRATAMENTUL EPIDERMUL VIU ŞI
PORŢIUNEA SUPERIOARĂ A DERMULUI

• afecţiuni inflamatorii (AINS, AIS),

• dureri provocate de arsuri (anestezice locale –

anestezina),

• pigmentarea excesivă a pielii (hidrochinona care

oxidează melanina),

• afecţiuni premaligne sau maligne (5- fluorouracil).

40
 •SUBSTANŢELE ACTIVE

- proprietăţi lor fizico-chimice:

– forma şi mărimea particulelor;
– solubilitatea;
– coeficientul de partiţie între faze;
– concentraţia sa efectivă

•Activitatea unor substanţe active este afectată de :

• valoarea pH-ului,
• prezenţa unor cosolvenţi,
• acţiunea de suprafaţă,
• micelizare,
• formarea de complecşi.
•Penetrarea substanţelor active se realizează prin difuziune
pasivă, conform legii lui Fick . 41
42
 BAZA DE UNGUENT

• asigură preparatului caracteristicile cerute,

• consistenţa necesară aplicării topice corespunzătoare,

• vehiculează substanţele active,

• favorizează atingerea concentraţiei eficiente la locul de

acţiune,

• poate schimba starea fizică şi permeabilitatea stratului

cornos (efect oclusiv),

• creşte conţinutul în umiditate din piele,

• poate îmbunătăţi penetrarea substanţelor active, 43

 UNGUENTE

 aspect omogen in recipient si după aplicare,

 consistenţă semisolidă, moale,
 miros plăcut,
 prelevare facilă din recipient,
 facilitate de aplicare pe piele sau mucoase:
 etalare uşoară,
 fără textură rugoasă,
 capacitate de bioadeziune,
 capacitate emolientă, lubrefiantă, hidratantă,
grasă,
44
 UNGUENTE
• Caractere secundare ale formulării

• - remanenţa pe zona aplicată,

• - bioadezivitate,
• - capacitate filmogenă,
• Facilitate de curăţare

• - lavabilitate,
• - dizolvare,
• Stabilitate fizico – chimică şi microbiologică

• toleranţă bună, fără toxicitate, nealergizant, eficacitate

45
terapeutică
 ALEGEREA BAZEI DE UNGUENT
• CONSISTENŢĂ CONVENABILĂ,

• ETALARE BUNĂ,

• TOLERABILITATE,

• ≠ALERGIZANT,

• ≠ INCOMPATIBILITĂŢI CU CELELALTE COMPONENTE,

• SĂ FACILITEZE PENETRAREA PRINCIPIILOR ACTIVE ÎN

ŢESUTURI,

• STABILITATE- CONSERVABILITATE,

• SĂ FIE LAVABILĂ,

• STERILIZABILĂ.
46
BAZE DE UNGUENT

47
 BAZE DE UNGUENT

• A) BAZE DE UNGUENT GRASE – LIPOFILE,

ANHIDRE, HIDROFOBE
•
CARACTERISTICI

• sunt solubile în ulei şi insolubile în apă;

• nu se pot îndepărta prin spălare cu apă – nu sunt lavabile;

• nu pot încorpora apă dacă nu au în compoziţie un component

cu proprietăţi emulsive,
 emoliente,
 ocluzive,
 grase,
 neiritante,

48
 • 1. LIPOGELURI - AMESTECURI DE TRIGLICERIDE

• conţin şi acizi graşi liberi, fosfatide, hidrocarburi şi vitamine,

• grăsimi vegetale sau animale, sau din derivaţi ai acestora şi din
ceruri,
• consistenţă fluidă, moale sau solidă, în funcţie de acizii graşi cu
care se face esterificarea.

• GRĂSIMI VEGETALE

• ULEIURI VEGETALE FIXE care datorită caracterului

nesaturat sunt supuse autooxidării,
Sunt bine tolerate de piele; pentru a le mări stabilitatea şi
consistenţa se pot hidrogena, obţinând produse cu puncte de
topire mai ridicate şi mult mai stabile.
• ULEIURI HIDROGENATE au proprietăţi dermatologice
asemănătoare axungiei,

• ulei de ricin hidrogenat, ulei de arahide hidrogenat, 49

 GRĂSIMI DE SEMISINTEZĂ

•esterificarea glicerinei cu acizii graşi obţinuţi prin

hidroliza grăsimilor şi a uleiurilor naturale,

• Prin selectarea anumitor acizi cu o anumită greutate

moleculară se obţin gliceride de consistenţă variabilă,

• Pot fi constituite dintr-un amestec de trigliceride,

digliceride şi monogliceride,

•Acizii graşi fiind lipsiţi de duble legături, gliceridele de

semisinteză sunt stabile şi nu se autooxidează,

•Sunt produse: inodore, incolore, albe, cu compatibilitate

fiziologică corespunzătoare.
50
 2. GELURI DE HIDROCARBURI

•HIDROCARBURI MINERALE

•vaselina, uleiul de parafină şi parafina solidă,

• Sunt obţinute din reziduurile de la distilarea petrolului

brut, care este supus mai întâi distilării la presiune
normală, separându-se gazul, benzina şi petrolul,

•Apoi reziduul este supus unei noi distilări sub presiune

redusă, când separă uleiul de parafină uşor (care este
format din ulei fluid) şi parafina solidă (un ulei de
parafină mediu), rămânând un reziduu din care se obţine
vaselina.
51
 VASELINUM ALBUM (F.R. X)
•amestec semisolid, mixt, de hidrocarburi saturate,
alifatice, ciclice, ramificate şi neramificate, obţinut din
petrol, purificată şi albită,
•masă albă, cu aspect omogen, filantă, onctuoasă,
opacă, în strat gros, translucidă în strat subţire,
inodoră şi insipidă, compatibilă cu majoritatea
substanţelor medicamentoase,

•Structură de gel cu 2 faze

•- 1. solidă – hc. microcristaline – izo şi cicloparafine şi

n-parafine amorfe în proporţie mai mică, care
constituie o reţea tridimensională (trichite),
•- 2. faza lichidă – parafine lichide cu vâscozitate mare,
reţinută în reţea prin absorbţie 52
 • AVANTAJE

• S. medicamentoase solubile se află în fracţiunea

lichidă a vaselinei, ceea ce explică capacitatea de cedare
pe piele,
• S. medicamentoase fin pulverizate, suspendate în
vaselină - cedarea este scăzută,
• ductilă, capacitate mare de întindere şi etalare pe piele,
film continuu şi uniform,
• inertă faţă de substanţele medicamentoase cărora le
conferă stabilitate mare în timp,
• bază de unguent bună pentru substanţele sensibile la
umiditate,
• supusă acţiunii mecanice sau prin încălzire, îşi pierde
structura de gel, dar reţeaua gelifică după repaus, 53
• - se poate steriliza prin căldură uscată,
• - vaselina este inertă chimic, nu se oxidează, nu
saponifică în prezenţa substanţelor alcaline,
• - are proprietăţi oclusive, facilitează hidratarea
pielii,
• DEZAVANTAJE

• toleranţă scăzută,
• efect iritant,
• nu penetrează prin piele,
• nu se absoarbe,
• nu are afinitate pentru lipidele pielii,
• nu este lavabilă ,
54
 DEZAVANTAJE – VASELINUM ALBUM

• nu este miscibilă cu gudroane vegetale,

ichtiol,
• nu este miscibilă cu uleiul de ricin,
soluţii apoase, alcoolice sau PEG,
• inactivează novobiocina, degradează
eritromicina,
• prelungeşte durata cedării pentru
unguentele cu – hidrocortizon, vitamine
liposolubile,
• vâscozitatea şi consistenţa sunt
dependente de temperatură, 55
 • PLASTIBAZA

• este un gel artificial, mineral obţinut prin dizolvarea a 5% polietilenei cu

greutate moleculară de 20.000 în ulei de parafină la 1300C şi răcire bruscă la
500C,

• gel plastic,

• nu-şi modifică consistenţa la variaţii de temperatură,

• se asociază cu cantităţi mari de pulbere,

• bază neiritantă, creează o senzaţie negrasă,

• EUCERINA =VASELINA COLESTERINATĂ

• Eucerina şi unguentul simplu sunt baze grase , din categoria bazelor

• de absorbţie care dau cu apa emulsii H/L.

56
 • PARAFINA LICHIDĂ (PARAFFINUM LIQUIDUM, F.R. X)

• SIN. ULEI DE PARAFINĂ , ULEI DE VASELINĂ, ULEI MINERAL

• este un amestec de hidrocarburi saturate, lichide, aciclice cu lanţ drept sau

ramificat şi hidrocarburi naftenice cu greutate moleculară mică,

• Este un produs fluid prezentând două sorturi

• uşor, cu densitate mică: PARAFFINUM PERLIQUIDUM; - folosit pentru

scăderea consistenţei preparatelor (prin distilare din fracţiunea uşoară),

• greu, gros sau vâscos – cel mai folosit în preparatele dermatologice:

Paraffinum subliquidum,

• - lichid incolor, vâscos, uleios, inodor, insipid, insolubil în apă şi alcool,

solubil în eter şi cloroform,

• - excipient pentru baze de unguent în asociere cu vaselina, parafina solidă,

lanolina, modifică consistenţa bazelor de unguent
57
 • PARAFINA SOLIDA

• este un amestec de hidrocarburi solide,

aciclice, cu lanţ drept, cu 22-35 atomi de
carbon, cu p.t. 48-620C, asemănătoare cerii,
• poate contine un antioxidant potrivit,
• parafina este folosită pentru creşterea
consistenţei unguentelor,

58
 3. SILICONGELURI – GELURI DE SILICONI
(POLISILOXANI)
• Polimeri sintetici ai Si, constituite din lanţuri din atomi de
siliciu şi oxigen, celelalte valenţe fiind satisfăcute de radicalii
organici: metil, etil, fenil,
•
• Uleiuri de silicone - structură liniară şi greutate moleculară
mai mică ;

• Grăsimile de siliconă cu structură liniară şi greutate

moleculară mai mare ca a uleiurilor;

• Rezine de silicone cu structură reticulară, ramificată si greutate

moleculară mai mică şi;

• Cauciucuri de silicone cu structură reticulară au şi punţi de

etilen sau metilen care se formează la obţinerea lor,
59
 PROPRIETĂŢI
• - stabilitate la temperaturi crescute, scăzute, lumină,
• - inerţie chimică mare,
• - rezistente la aer, agenţi oxidanţi,
• - nu sunt toxice,
• - nu au acţiune fiziologică,
• - se fixează pe numeroase tipuri de suprafeţe, devin
hidrofobe,
• UTILIZĂRI

• Excipienţi – silicone fluide – unguente protectoare,

hidrofobe,
• Materiale de condiţionare – polimeri de dimetilsiloxani –
cauciucuri sintetice – buşoane, tetine, sonde, tuburi pentru
aparatele de transfuzii sanguine
60
 ULEI DE SILICON – DIMETILPOLISILOXAN

• produs lichid cu o gamă mai mare de viscozitate

datorită gradului de polimerizare diferit (n),

•PROPRIETĂŢI

•hidrofobie pronunţată,
•stabil la temperaturi ridicate,
•incolor, inodor,
• inert faţă de agenţii chimici,
•lipsit de acţiune fiziologică proprie,
•se fixează pe numeroase tipuri de suprafeţe, pe care le
hidrofobizează;
61
 ULEI DE SILICON – DIMETILPOLISILOXAN

UTILIZĂRI

•pot fi emulsionate cu agenţi tensioactivi neionici,

anionici sau cationici, formând emulsii stabile U/A,
• preparate de protecţie şi produse cosmetice,

•acoperă epidermul cu un film subţire şi durabil fără a

modifica sensibilitatea tactilă sau să stânjenească
respiraţia pielii,
• Nu se recomandă când este necesară o drenare liberă
sau pe pielea inflamată ,
•Sunt iritante pentru mucoasa oculară,
62
 BIBLIOGRAFIE
• 1. Leucuta S. E. - Tehnologie farmaceutică industrială, Editura
Dacia, Cluj-Napoca, 2007,
• 2. Popovici I., Lupuleasa D. – Tehnologie farmaceutică, vol. II, ed.
a II a, Ed. Polirom, colecţia Bios, Iaşi, 2017,
• 3. Rong-Kun Chang, Andre Raw, Robert Lionberger, Lawrence
Yu, Generic Development of Topical Dermatologic
Products:Formulation Development, Process Development, and
Testing of Topical Dermatologic Products, AAPS Journal, Vol. 15,
No. 1, January 2013,DOI: 10.1208/s12248-012-9411-0,
• 4. *** Farmacopeea Româna, editia a X-a, Suplimentele 2000,
2001, 2004, 2006, Editura Medicală, Bucureşti,
• 5. *** European Pharmacopoeia 9.0 and Supplements, Council of
Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France.
63
PREPARATE SEMISOLIDE PENTRU
APLICARE CUTANATĂ

CONF. UNIV. DR. _RONCEA

FLORENTINA_CURS 10
1
Rainer Maria Rilke
(1875 - 1926)
• Dintr-un april

• Din nou dă mireasmă pădurea.

• Ciocârliile, cu zborul lor, înalţă cerul
• ce ne-a zăcut greu pe umeri;
• i-adevărat, se mai zărea printre crengi ziua, ziua
neplină - dar, după lungile după-amieze ploioase,
• vin ceasurile proaspete
• însorite cu aur, de care fugind, pe frontoane de
case, departe,
• toate ferestrele rănite, bat din aripe cu teamă.

• În urmă: tăcere. Chiar şi ploaia păşeşte mai lin

• peste lucirea, ce linştit se-ntunecă, a pietrelor.
• Toate zgomotele amuţesc deplin
• tupilate-n lumină de mugur pe ramuri.
2
 BAZE DE UNGUENT DE ABSORBŢIE ANHIDRE H/L

• excipienţi anhidri care pot emulsiona cantităţi mari de

apă,
• conţin emulgatori cu valori HLB mici,

• REPREZENTANŢI
• - ceruri,
• - steroli,
• - alcool cetilic, alcool stearilic, alcool cetilstearilic,

• EMULGATORI
• - monogliceride, esteri ai sorbitanului, alcooli graşi,
3
 BAZE DE ABSORBŢIE ANHIDRE
CERURI
•produse naturale constituite din esteri ai acizilor graşi şi ai
alcoolilor superiori,
• origine animală (majoritatea) sau vegetală,

•CETACEUM (F.R.X) – CETACEU

•ceară cristalină purificată, care provine din cavităţile craniene

şi pericraniene ale caşalotului Physeter macrocephalus sau
spermaceti,

•Compoziţie: palmitat şi miristat de cetil alături de esteri ai

acizilor graşi superiori nesaturaţi,

• Este folosit în unguente medicamentoase şi cosmetice,

deoarece conferă un aspect omogen şi lucios.
4
 LANOLINA – CERA LANAE, ADEPS LANAE
ANHYDRICUS (F.R. X)
•ceara obţinută din secreţia care impregnează lâna de oaie(Ovis
aries),
• trigliceride din glandele sebacee şi ceară provenind din celulele
epidermice cheratinizate,
•Această secreţie este separată de pe lână cu solvenţi,
debarasată apoi de trigliceride, rafinată prin neutralizare,
decolorare şi dezodorizare,
•Poate contine si un antioxidant adecvat, BHT- 200ppm.,
•Este un produs translucid,
• Proprietăţile sunt foarte diferite: culoare, miros, compoziţie şi
alte caracteristici, dependente de procesul tehnologic de
obţinere şi purificare.
•În F.R. X sunt două monografii:
•lanolina anhidră,
•lanolina hidratată 25% apă. 5
 LANOLINA – CERA LANAE, ADEPS LANAE
ANHYDRICUS (F.R. X, F.E.)
• Trebuie să corespundă condiţiilor de calitate din
F.R. X, F.E.:

• punct de picurare=36-42,
• indice de aciditate=max. 1,
• indice de iod – mic, având un număr mic de duble
legături,
• indice de peroxid = max. 20, important pentru că
alcoolii din lanolină se oxidează uşor,
• indice de apă mare,
• Parafine-max. 1%,
• solubilitate în solvenţi organici: eter, cloroform,
acetat de etil. 6
 LANOLINA – CERA LANAE, ADEPS LANAE
ANHYDRICUS (F.R. X)

• Deși în general, lanolina si derivatii sai sunt

considerati a fi netoxici și neiritanti, sunt
asociați cu reactii de hipersensibilizarea
pielii,
• Sensibilitatea este asociată cu conținutul de
alcooli grași liberi prezenți,
• Sorturi de lanolina foarte rafinate
"hipoalergenice" și grad redus de reziduuri
de pesticide sunt disponibile comercial. 7
 LANOLINA – CERA LANAE, ADEPS LANAE
ANHYDRICUS

• Din punct de vedere chimic conţine 4 grupe mari

de compuşi:

• hidrocarburi 1% - cea mai mică cantitate;

• esteri ai acizilor graşi cu alcooli alifatici cu
p.t. ridicat, în proporţie de 90-95%;
• acizi graşi liberi,
• alcooli neesterificaţi ( 4%).

8
 DINTRE ALCOOLI

• alcooli alifatici: normali, izoalcooli, dioli;

• steroli (colesterol, dihidrocolesterol),
• alcooli triterpenici (lanosterol, agnosterol şi
dihidrolanosterol)

• DEZAVANTAJELE LANOLINEI

• miros persistent,
• aderenţă prea mare,
• vâscozitate mare,
• reacţii alergice şi sensibilitate la oxidare.
9
 •A. ALCOOLII DE LÂNĂ (HIDROLIZA LANOLINEI)

•amestec de minimum 30% colesterol, dihidrocolesterol

– colestanul, agnosterol, lanosterol, precum şi
izoalcoolii alifatici şi dioli optic inactivi,
•- pot contine un antioxidant adecvat,
• masă solidă, galbenă până la brun deschis, cu
consistenţă friabilă, cu fractură strălucitoare,
omogenă, cu miros asemănător lanolinei,
•Insolubili în apă, solubili în solvenţi organici, apolari,
•Ia=max. 2, Iperoxid=max. 15, I hidroxil=120-180,
• Sunt folosiţi ca emulgatori de tip H/L, dar pot
stabiliza şi emulsii L/H prin asociere cu emulgatori ce
dau emulsii L/H,
•F.E.9.0._ALCOHOLES ADIPIS LANAE
10
 PRODUSE OBŢINUTE PRIN PRELUCRAREA LANOLINEI
PROCES DE PRODUS OBŢINUT COMPOZITIE/ CARACTERISTICI
OBŢINERE

 amestec de alcooli alifatici

LANOLINA
HIDROGENARE
CATALITICĂ LA HIDROGENATĂ superiori și steroli rezultaţi
TEMPERATURĂ (ADEPS
ŞI PRESIUNE din transformarea esterilor,
LANAE
RIDICATĂ
HYDROGENATU  masă albă, omogenă, lipsită
S), F.E.
de miros şi stabilă,
 are capacitate emulsivă
H/L,
 un antioxidant adecvat poate
fi adăugat. 11
 PRODUSE OBŢINUTE PRIN PRELUCRAREA LANOLINEI
METODA PRODUS OBŢINUT CARACTERISTICI
LANOLINĂ LICHIDĂ  fluidă (ulei de lanolină), miscibilă cu
Fracţionare grăsimile, mai puţin lipicioasă ca
lanolina.
LANOLINĂ  consistenţă apropiată cerii.
CEROASĂ
 produs hidrofob, solubil în ulei vegetal şi
Esterificare LANOLINA ulei de parafină,
ACETILATĂ  nu se foloseşte la emulsii H/L,
 are proprietatea de a forma pe piele un
film hidrofob, inodor, nelipicios.
LANOLINATUL DE  inodor, incolor,
Alcooliză IZOPROPIL  cu acţiune emolientă, plasticizantă şi
stabilizantă a emulsiei H/L.
 produse moi, hidrofile, miscibile cu apa,
Etoxilare cu LANOLINA  mai puţin vâscoase ca lanolina,
oxid de etilen HIDROSOLUBILĂ emoliente,
 cu proprietăţi tensioactive superioare
lanolinei,
 sunt plasticizanţi, se folosesc pentru
12
emulsii L/H.
 CERA FLAVA (F.R. X, F.E.)
•Produs natural, neionogen, obţinut prin topirea fagurilor de albine, Apis
melifica, Apideae,
•Masă solidă sub formă de plăci cu aspect uniform, cel puţin în jumătatea
superioară a masei, cu fractură mată şi granuloasă, de culoare galbenă sau
brun – deschis, cu miros slab caracteristic de miere, fără gust,

•COMPOZIŢIE

•75% -esteri ai alcoolilor superiori C26 – C32 cu acizi liniari şi saturaţi pari
(C14 – C20) - palmitic, hidroxipalmitic şi cerotic,

•14 % acizi graşi liberi- acizi liniari şi saturaţi, pari - C14 – C30,,

•12 % hidrocarburi liniare şi saturate corespunzătoare alcoolilor de ceară,

•cantităţi mici de alcooli liberi şi sitosterină,

• Este utilizată pentru a mări consistenţa şi punctul de topire al bazelor de

unguent, favorizând emulsiile H/L,
13
 CERA ALBA -CEARA ALBĂ (F.E.)

•utilizată la obţinerea bazelor de unguent, ceară albă

obţinută prin tratarea cerii galbene care este materia
constitutivă a pereţilor fagurilor construiţi de albine
Apis melifica,

•Se topeşte fagurele la 100-1200C pentru a distruge

germenii, se filtrează pentru eliminarea fibrelor
vegetale, apoi este albită mai ales prin trecere prin
argilă şi cărbune şi apoi expunere la soare,

•Se prezintă ca produs alb, cu suprafaţa mată,

insolubil în apă, parţial solubil în alcool concentrat la
cald şi eter, complet solubil în uleiuri fixe şi volatile,
p.t. 61-650C şi indice de aciditate crescut.
14
 BAZE DE ABSORBŢIE
• - acţiune emolientă,
• - puţin oclusivă,
• - s. medicamentoase instabile în mediu apos (AB),
• - mai puţin acceptate,

• STEROLI – COLESTEROL

• Amestecuri de excipienţi,
• Pulbere cristalină, albă, alb – gălbuie, inodoră,
insipidă,
15
 ALCOOLI GRAŞI
• cresc consistenţa preparatelor,
• diminuă senzaţia grasă,
• cresc capacitatea de emulsionare a apei,
• sunt bine toleraţi,
• se etalează uşor pe piele,

• REPREZENTANŢI

• ALCOOL CETILIC- creşterea consistenţei,

• ALCOOL STEARILIC,
• ALCOOL CETOSTEARILIC (F.R. X)
• - amestec de alcooli graşi saturaţi,
• - unguent emulgator,
• - alcool cetilstearilic emulgator (F.R.X)
16
 BAZE DE UNGUENT EMULSII H/L – CREME GRASE
• fază internă - apa sau o soluţie apoasă,
• fază externă - hidrocarburi, gliceride, ceruri, alcooli
sau acizi superiori liberi,
•emulgatori neionogeni – spanuri, monostrearat de
gliceril, colesterol, alcooli de lână,
• acţiune lubrefiantă, emolientă şi protectoare,
•Procese dermatologice inflamatorii subacute şi
cronice
•LANOLINA HIDRATATĂ,
•COLDCREME
•UNGUENT SIMPLU,
•UNGUENT DE ALCOOLI DE LÂNĂ ANHIDRU17
 UTILIZĂRI
Prin aplicare pe piele dau un film similar bazelor de
hidrocarburi, cu efect oclusiv, micşorând penetrarea
apei prin epidermă,
Sub formă hidratată au o putere de hidratare mai
mare, pielea absoarbe umiditatea din baza de unguent,
Nu sunt lavabile, au consistenţă mai bună decât
bazele lipofile şi capacitate superioară de penetrare şi
cedare a substanţelor încorporate,
 Se amestecă cu sebumul,
 Sunt folosite pentru acţiune superficială şi
hidratarea stratului cornos,
Cele care au ceară în compoziţie sunt denumite
„cold-creme”; la aplicare creează o senzaţie
răcoritoare pe piele. 18
 BAZE DE UNGUENT EMULSII L/H –CREME LAVABILE

•Au compoziţie variată şi sunt mai frecvent

folosite, apă 80 – 90 %
•FAZA LIPOFILĂ –
•Vaselina + parafina lichida + alcooli graşi
superiori,
•EMULGATORI – cationici, anionici,
neionogeni,
•Cremele cu stearaţi au ca emulgatori
săpunurile de sodiu, potasiu, amoniu, T.E.A. şi
sunt numite „vanishing cream”,
19
 UTILIZĂRI
•Au o proporţie mare de apă, pe care o pot pierde rapid,
•Pentru a încetini pierderea apei se adaugă substanţe
higroscopice: glicerină, propilenglicol, P.E.G.,

•Sunt bine tolerate de piele, însă având o compoziţie complexă

apar incompatibilităţi,

• Sunt puţin stabile, se poate desface emulsia, se pot deshidrata,

înmuia sau râncezi,

• Se asociază cu substanţe bactericide, fungicide şi antioxidante,

•Au penetrare mai bună, dar variabilă,

•Prin substanţele tensioactive se uşurează penetrarea prin

aparatul pilosebaceu,
• Sunt lavabile, 20
 BAZE DE UNGUENT HIDROFILE

• 1. HIDROGELURI – GEL DE MACROMOLECULE

• anorganice: bentonită, veegum, aerosil sau hidroxid de aluminiu;

• semisintetice: derivaţi de celuloză;
• sintetice: carbopol şi A.P.V.;

• 2. GELURI DE POLIETILENGLICOLI

• Hidrogelurile sunt geluri apoase sau hidroglicerinate în care

macromoleculele formează o reţea tridimensională care
cuprinde întreaga fază lichidă (gel de amidon - glicerogel).

• Hidrogelurile au cantitate mai mare de apă sau apă şi

glicerină, care reprezintă mediul de dispersie şi este în
proporţie de peste 90%,

• Gelurile de P.E.G. sunt alcătuite din amestecuri de P.E.G.-uri

fluide şi solide în anumite proporţii, 21
 AVANTAJE
• fiziologic indiferente,
• lavabile,
• se usucă după aplicare pe piele formând un
film la locul de aplicare,
• preferate de bolnavii seboreici ,
• indicate în tratamentul regiunilor cu
pilozitate, a mucoaselor sau pe pielea
traumatizată;
• pH-ul poate fi reglat prin tamponare;
• consistenţa este influenţată puţin de
temperatură sau nu variază deloc. 22
 DEZAVANTAJE

– în funcţie de natura macromoleculelor prezintă

incompatibilităţi cu unele substanţe active;

– sunt instabile, au tendinţa de a se deshidrata, neajuns ce

poate fi evitat prin asociere cu glicerină,

• Gelurile din macromolecule organice naturale sunt medii

bune de cultură pentru microorganisme,

• Pentru a evita dezvoltarea în special a mucegaiurilor se

adaugă substanţe antifungice,

• Puterea de penetrare fiind nulă, nu se utilizează decât

pentru acţiunea de suprafaţă,

• Dacă substanţa activă nu este legată de polimer, este cedată

uşor, 23
 P.E.G.-URI- MACROGOLI, CARBOWAXURI-F.R.X, F.E.

• Polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, cu formula

generala,
• HO-CH2(CH2OCH2)n-CH2OH,
• in care „n” este numarul mediu al gruparilor de oxietilen,
• nu hidrolizează, putându-se asocia cu excipienţii anhidri:
vaselină, lanolină şi uleiuri,
• Activitate osmotică exagerată datorită higroscopicităţii, ceea ce
prezintă un avantaj în exemplele supurative, când secreţiile
sunt adsorbite,
• DEZAVANTAJE
• deshidratează pielea şi întârzie penetrarea prin învelişul
cutanat,
• datorită higroscopicităţii sunt contraindicaţi în dermatoze
când pielea este deja uscată,
• datorită hidrofiliei nu favorizează penetrarea prin pielea 24
intactă.
•Aceste baze sunt utilizate mai ales pentru acţiunea de
suprafaţă,

• Ele pot încorpora antiseptice sau antifungice,

• Când stratul cornos este alterat sau lipseşte, P.E.G.-

urile sunt utilizate pentru administrarea de substanţe
care trebuie să se disperseze în secreţiile plăgilor,

•Unguentele cu P.E.G.-uri sunt neocluzive, se amestecă

uşor cu secreţiile plăgilor, nu pătează lenjeria,

•În ele se dizolvă multe substanţe active, gudroane,

anestezină,

25
• Vâscozitatea consistentă a acestor baze poate fi
ameliorată prin administrarea unei proporţii mici de
apă (10%), o cantitate mai mare fluidifică baza,

• Pentru a încorpora o cantitate mai mare de apă se

înlocuieşte o parte de P.E.G. cu alcool cetilstearilic sau
alcool stearilic prin topire,

• Incompatibilităţi: iod, iodură de potasiu, acid tanic,

fenol, săruri de aur sau bismut,

• !!!!
• scade activitatea sărurilor cuaternare de amoniu şi a
nipaesterilor,
• inactiveaza rapid şi unele antibiotice – bacitracina26 şi
penicilina.
 P.E.G.-URI- MACROGOLI, CARBOWAXURI-F.R.X, F.E.
• !!!!
 scad activitatea sărurilor cuaternare de amoniu şi a
nipaesterilor,
 inactiveaza rapid şi unele antibiotice – bacitracina şi
penicilina,
 materialele plastice, cum ar fi polietilena,
fenolformaldehida, clorura de polivinil și esterii
celulozei (în filtre) pot fi înmuiate sau dizolvate de
polietilenglicoli,
• CONSERVARE

• Polietilenglicolii trebuie depozitați în recipiente bine

închise, la rece, ferit de lumina,
27
 UNGUENT CU GLICEROL (F.R. X) – BAZĂ ANHIDRĂ

•AMIDON

•- polimer natural (amiloză +amilopectină),

•- provenienţă diferită (seminţe de grâu, orez, porumb),
tuberculi de cartof,
•- sort – temperatura de gelificare,

•- hidratarea amidonului,

•- capacitatea glicerolului de a dizolva o parte din amidonul

hidratat, cu formarea unui gel translucid,
•- glicerolul menţine umiditatea gelului, asigură
conservabilitatea,
• bază omogenă, incoloră, translucidă, fără miros sau cu miros
slab, caracteristic, higroscopică,
28
 HIDROGELURI CU POLIMERI SINTETICI –
CARBOMER (F. E.), CARBOPOL

polimeri de sinteza cu greutate moleculară mare ai

acidului acrilic, reticulat fie cu alchilzaharoză, fie cu
alileterpentaeritritol,

acid acrilic monomer,

conțin între 52% și 68% grupari –COOH libere, -

diferite sorturi – 934, 940, 941, 971, 974,

produsi stabili, higroscopici,

29
 CARBOMER (F. E.), CARBOPOL

• geluri transparente, clare, vâscoase,

• - neutralizare cu o substanţă alcalină (NaOH, TEA),
• - stabile la pH=6 – 11,
• - vâscozitatea creşte în prezenţa alcoolului 10 - 25 %,
glicerol, propilenglicol,
• - depolimerizare sub acţiunea luminii şi a razelor U.V.,
ioni metalici,
• - stabilitate microbiologică redusă, adaus de conservanţi
antimicrobieni, 0.1% w/v clorocresol, 0.18% w/v
metilparaben–0.02% w/v propilparaben, sau 0.1%
w/v tiomerosal,

30
•Când nu se specifică baza de unguent se foloseşte o bază
de unguent oficinală:

•unguentul simplu fie ca bază de unguent grasă, fie ca bază

de absorbţie, formând cu apa emulsii H/L;

•unguentul emulgator obţinându-se emulsii L/H;

•unguent cu P.E.G., unguent cu glicerină (folosit mai mult

pentru acţiunea emolientă) ca baze hidrosolubile.

•În bazele de unguent se mai pot adăuga agenţi de

îngroşare, emulgatori, sisteme tampon, antioxidanţi,
conservanţi, parfumuri.

31
 PREPARAREA UNGUENTELOR

• unguente-soluţii cu substanţele active solubilizate;

• unguente-suspensii cu substanţele dispersate în excipienţi;
• unguente-emulsii ce conţin o soluţie apoasă de substanţe active emulsionată
în faza grasă, sau soluţie uleioasă emulsionată în faza hidrofilă,
• Unguente-polifazice care conţin una sau mai multe substanţe active
suspendate, altele emulsionate, unele putând să fie dizolvate,

• Obţinerea bazelor de unguent prin procedeul de topire este necesar atunci

când acestea au p.t. diferite, sau este uşurată dizolvarea unor principii active,

• Prin încălzire este uşurată malaxarea, iar emulsionarea are loc la o anumită
temperatură (la cald),

• În toate cazurile se continuă amestecarea până la răcire, pentru a nu se

produce separarea componentelor,

• Bazele de unguent geluri se obţin dependent de natura macromoleculelor la

rece sau la cald.
32
• Încorporarea substanţelor active se face în funcţie de proprietăţile acestora
şi proporţia lor în baza de unguent,

• Când substanţele sunt solubile într-un component al bazei de unguent, se

dizolvă, de obicei la cald, în excipientul topit, având grijă ca la răcire să nu
se obţină soluţii suprasaturate din care pot recristaliza,

• Substanţele volatile se adaugă aproape la răcire, pentru a nu se volatiliza,

• Unguentele-suspensii conţin substanţele pulverizate în funcţie de natura

unguentului (ex. oftalmic) şi locul de aplicare, fiind amestecate apoi după
pulverizare cu baza de unguent,

• Unguentele-emulsii – substanţele active liposolubile se dizolvă în faza

uleioasă şi se emulsionează U/A, iar cele hidrosolubile se dizolvă în faza
apoasă înainte de emulsionare şi se realizează emulsia în condiţii
determinate de temperatură,

• La fel se încorporează şi alţi adjuvanţi: conservanţi, antioxidanţi, substanţe

tampon.

33
 • PROMOTORI DE ABSORBTIE

• să fie inerţi farmacologic;

• netoxici, neiritanţi, nealergici;
• să aibă acţiune imediată;
• efect previzibil;
• după îndepărtare pielea să-şi recapete proprietatea de
barieră;
• să nu provoace pierderea fluidelor organismului, a
electroliţilor şi a altor materiale endogene;
• să fie acceptaţi din punct de vedere cosmetic;
• să aibă capacitate bună de etalare cu senzaţia plăcută pe
piele;
• să fie ieftini, inodori, incolori.
34
solvenţii aprotici D.M.S.O., D.M.F., D.M.A.
care accelerează trecerea apei, coloranţilor,
barbituricelor, steroizilor, griseofulvinei,
fenilbutazonei, anestezicelor locale, a unor
antibiotice şi săruri cuaternare de amoniu,

pot mări rezervele din stratul cornos a unor

steroizi topici şi a griseofulvinei,

folosirea D.M.S.O. a fost întreruptă pentru

unele dezavantaje:
• acţiune iritantă,
• miros neplăcut,
• toxicitate. 35
•În privinţa toxicităţii DMSO, aceasta a fost
exagerată, întrucât pentru acţiunea penetrantă
aceasta nu este toxică, iar mirosul neplăcut este
datorat unui metabolit – dimetilsulfitul,

•Alţi agenţi de mărire a penetrării: pirolidonele,

STA (care măresc penetrarea la nivelul anexelor,
acţionează prin reducerea tensiunii interfaciale).
36
 combinaţii ale acidului oleilic cu propilenglicolul sunt
promotori ai penetrării pentru unele substanţe,

 datorită lipsei de toxicitate şi eficacităţii cel mai bun

promotor este apa,

 aproape toate substanţele pătrund mai uşor prin

stratul cornos hidratat, decât prin ţesutul uscat,

 orice substanţă farmacologic inactivă care nu

afectează stratul cornos şi măreşte hidratarea
acestuia este considerată ca promotor al penetrării
cutanate – factori umectanţi naturali, ureea,

 Hialuronidaza poate accentua penetrarea unor

medicamente ducând chiar la absorbţia lor. 37
 PASTE (F.E., 9.0.)
• cantitate mare de pulberi foarte fine, insolubile
(mai mare de 25%- unguente suspensii), între 30 –
70 % în excipienţi lipofili (paste grase), sau
hidrofili (paste apoase),
• utilizarea acestei cantități mari de particule
insolubile conduce la consistenţa mai mare ca a
unguentelor, ca urmare a interacțiunilor directe
între particulele dispersate și prin absorbția
hidrocarburilor lichide din vehicule pe suprafața
particulelor.
38
 PASTE (F.E., 9.0.)
Nu se topesc la temperatura corpului,
Din cauza rigidității, acestea rămân pe loc după
aplicare și sunt utilizate eficient pentru a absorbi
secrețiile seroase,
Pastele ca atare nu sunt potrivite pentru aplicarea
in zone cu pilozitate,
Exemple de ingrediente insolubile care servesc ca
fază dispersată includ amidon, oxid de zinc și
carbonat de calciu,
Pastele creaza bariere de protecție ,
39
 PASTE (F.E., 9.0.)
Pe lângă formarea unui film neîntrerupt, pastele
absorb și neutralizează și anumite substanțe
chimice dăunătoare înainte de a ajunge la
suprafața pielii,
De exemplu, pentru tratamentul eritemului fesier,
pastele absorb iritanții formați prin acțiunea
bacteriană asupra urinei (Cutaden bebe),
 Pastele realizează, un strat protector pentru
leziunile pielii și, atunci când sunt acoperite cu
pansamente adecvate, previn excoriația pielii
pacientului prin zgârieturi, 40
 PASTE (F.E., 9.0.)

 Pastele au acțiune emolienta la fel ca și unguentele,

 În plus, filmul impermeabil la apă format la aplicare

este opac și astfel poate servi adesea ca protecție solară,

 Pastele sunt mai puțin grase decât unguentele din

cauza absorbției fracției de hidrocarburi fluide la
particulele insolubile,

 capacitatea de a absorbi exudatele prin natura pulberii

sau a altor componente absorbante.
41
 GELURI (F.E., 9.0.)
 Gelurile pot fi clasificate ca sisteme bifazice sau
monofazice,
 O formulare tipică de gel poate conține, în afară de
agentul gelifiant și de apă, o substanță medicamentoasă,
cosolvenți cum ar fi alcoolul și / sau propilenglicolul,
conservanți antimicrobieni, cum ar fi metilparabenul și
propilparabenul sau gluconatul de clorhexidină și
stabilizanți cum ar fi edetatul disodiu,
 Gelurile medicamentoase pot fi preparate pentru
administrare pe diferite căi, incluzând topic pentru piele
sau ochi, nazal, vaginal și rectal.
42
 GELURI (F.E., 9.0.)
• Geluri lipofile
• Sunt preparate ale caror baze contin, in general,
parafina lichida cu polietilena sau uleiuri grase
gelificate cu dioxid de siliciu coloidal sau cu
sapunuri de Al sau Zn,
• Geluri hidrofile
• Sunt preparate ale caror baze contin, in general,
apa, glicerol, sau propilenglicol, gelificate cu
ajutorul unor agenti de gelificare corespunzatori;
amidon, derivati celulozici, carbomeri sau
silicati de Mg sau Al. 43
 CATAPLASME (POULTICES, F.E.9.0.)

• bază hidrofilă care reţine căldura,

• sunt dispersate substanţe active lichide sau

solide,

• sunt plasate prin sprayere în strat gros pe

un suport adecvat,
• încălzite înainte de a fi aplicate pe piele,
44
 • EMPLASTRE MEDICAMENTOASE (F.E.9.0.)

• preparate flexibile cu una sau mai multe substanţe

active aplicate pe piele,

• bază adezivă, colorată,

• substanţele active sunt etalate în strat uniform pe

un suport adecvat fabricat dintr-un material natural
sau sintetic,

• stratul adeziv este acoperit cu un strat protector

(forme farmaceutice presosensibile), 45
 EMPLASTRE MEDICAMENTOASE (F.E.9.0.)

Sunt forme farmaceutice constituite dintr-un

colemplastru (emplastru cauciucat) pe care este fixat un
material de pansament: vată, vascoză hidrofilă sau alt
material adecvat impregnat cu o substanţă medicamentoasă
(rivanol, septazol, sulfatiazol, polividonă-iod), acoperit cu
un material de protecţie uşor detaşabil,
• Se condiţionează primar în saşete de hârtie cerată, sau în
benzi sterile sau nesterile care se taie în momentul
utilizării,
• Condiţinare secundară -în cutii de carton sau folii de
plastomer.
• Sunt destinate aplicării pe leziunile cutanate mici, pe
piele sau mucoase, în vederea unui tratament local. 46
EXEMPLE DE PLASTURI MEDICAMENTOSI
(EMPLASTRE)

47
• Plasturii pot conţine substanţa medicamentoasă
inclusă chiar în masa adezivă (capsaicină, nicotinat
de benzil, nicotinat de propil, acid salicilic) şi
aplicată pe diverse suporturi, care sunt divizate în
bucăţi cu diferite dimensiuni, fiind destinate unei
acţiuni regionale, în ţesuturile de sub zona de
aplicare.
• Plasturii medicamentoşi sunt impermeabili
pentru apă şi bacteriile din mediul înconjurător,
dar lasă să difuzeze liber oxigenul din aer spre piele
şi elimină vaporii de apă, generaţi de piele.

48
• Pansamentele moderne au ca suport un material tip
membrană semipermeabilă pe un ţesut de fibre naturale,
care-i conferă elasticitate, rezistenţă şi biocompatibilitate.
• Tot ansamblul este fixat pe un bioadeziv clasic - un
colempastru.
• Astfel se fabrică pansamente care conţin: antibiotice,
antiinflamatoare, antireumatice, anticoagulante, care se
utilizează ca pansamente-medicamente, în tratamentul
arsurilor, plăgilor şi drept „câmpuri operatorii
antiseptice".
• Se păstrează în recipiente bine închise, ferit de lumină,
la o temperatură care să nu depăşească 25 °C.

• Eticheta ambalajului indică:

• conţinutul în substanţă activă pe cm2;
• natura suportului;
49
• natura materialului de pansament.
 NUROFEN 200 - EMPLASTRU MEDICAMENTOS
• Emplastru alcătuit dintr-un strat incolor, autoadeziv, fixat pe un
suport flexibil țesut, de culoarea pielii, cu dimensiuni de 10 cm
până la 14 cm, cu un film de protecție detașabil,
• Lista excipienţilor
• Stratul adeziv: Macrogol 400, Macrogol 20000, Levomentol
Copolimer stiren-izopren-stiren, Poliizobutilen, Rosinhidrogenat
de glicerolester, Parafină lichidă ,
• Stratul suport adeziv: Folie de polietilentereftalat (PET),
• Film detașabil: Polietilentereftalat cu strat de silicon (PET),

50
 VERSATIS 700 MG EMPLASTRU MEDICAMENTOS

• Fiecare emplastru cu dimensiunile 10 cm x 14 cm conţine 700

mg de lidocaină (echivalent cu 5% în procente de masă),
• Lista excipienţilor
• Strat autoadeziv
• Glicerol, Sorbitol lichid, Carmeloză sodică, Propilenglicol (E
1520), Uree, Caolin greu, Acid tartric, Gelatină, Alcool
polivinilic, Glicinat de aluminiu, Edetat disodic, p-
hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E
216) , Acid poliacrilic, Poliacrilat de sodiu, Apă purificată,
• Strat de susţinere: Tereftalat de polietilenă (PET)
• Strat de protecţie: Tereftalat de polietilenă

51
 PLASTURE CUTANAT QUTENZA 179 MG
• Fiecare plasture cutanat cu suprafaţa de 280 cm2 conţine un total
de 179 mg capsaicină sau 640 micrograme de capsaicină pe
cm2 de plasture (8 % m/m),
• Plasture Matrice:
• adezivi din silicon, dietilenglicol monoetileter, ulei de silicon,
etilceluloză N50 (E462) ,
• Stratul de acoperire: strat de acoperire din poliester, cerneală de
inscripţionare cu pigment alb 6
• Strat de protecţie detaşabil folie de eliberare din poliester
• Gel de curăţare macrogol 300 carbomer, apă purificată, hidroxid
de sodiu (E524), edetat disodic, butilhidroxianisol (E320).

52
53
 BIBLIOGRAFIE
• 1. Leucuta S. E. - Tehnologie farmaceutică industrială, Editura
Dacia, Cluj-Napoca, 2007,
• 2. Popovici I., Lupuleasa D. – Tehnologie farmaceutică, vol. II, ed.
a II a, Ed. Polirom, colecţia Bios, Iaşi, 2017,
• 3. Rong-Kun Chang, Andre Raw, Robert Lionberger, Lawrence
Yu, Generic Development of Topical Dermatologic
Products:Formulation Development, Process Development, and
Testing of Topical Dermatologic Products, AAPS Journal, Vol. 15,
No. 1, January 2013,DOI: 10.1208/s12248-012-9411-0,
• 4. *** Farmacopeea Româna, editia a X-a, Suplimentele 2000,
2001, 2004, 2006, Editura Medicală, Bucureşti,
• 5. *** European Pharmacopoeia 9.0 and Supplements, Council of
Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France.
54
PREPARATE SEMISOLIDE PENTRU
APLICARE CUTANATĂ

• CURS 11_CONF. UNIV. DR. RONCEA

FLORENTINA
1
 Mircea Ivănescu
(1931 - 2011)

• frunze
• aş vrea să mă aşez pe marginea
trotuarului, să aştept să se facă
noapte la capătul străzii –
singurătatea mea de acuma mai are
ceva la fel cu cea din copilărie, când
nu ştiam că trece pentru totdeauna
vremea? nu se poate răscumpăra cu
nimic vremea de atunci? nu mai
rămâne adevărat nici un gest, chiar
aşezat pe stradă cu capul în mâini? şi
lumina, care se spulberă pe obiecte,
şi obiectele se fac frunze, şi se fac
frunze.
2
 •ANALIZA REOLOGICĂ

•Tehnologic,
•Utilizare (aplicare, bioadeziune),
•activitate terapeutică – biodisponibilitatea s. a.,
•derivă dintr-un complex de proprietăţi ale componentelor
: compoziţie chimică, forma şi mărimea moleculelor,
forţele de adeziune intermoleculare, elasticitatea.
• Probe reologice:
– curgerea, vâscozitatea,
– consistenţa,
– probe de penetraţie,
– probe de întindere,
•- probe de elasticitate
3
 DETERMINAREA CONSISTENŢEI

• Consistenţa – proprietatea unguentului de a se

opune la deformările provocate de forţele
exterioare,
• Relevant pentru:
• rigiditate,
• duritate,
• plasticitate,
• bioadezivitate,
• permeabilitate
4
 • CONSISTENŢA UNGUENTULUI
• - facilitatea de extrudere a unguentului din tub,
• -capacitatea de curgere, etalare pe piele sau
mucoase,
• - bioadeziunea,
• - biodisponibilitatea,
• - stabilitatea în timp a unguentelor
• Consistenţa corelată cu cantitatea de s.
medicamentoasă solidă suspendată în unguent,
• - 30 -70% (paste, unguente –suspensie),
• - pulberi solide insolubile – până la 30%,
• - extracte moi, soluţii apoase – până la 25%,
• - uleiuri volatile, camfor – până la 10%. 5
 CONSISTENŢĂ
• CLASA 1

unguente oftalmice – moi, vâscozitate plastică,

• CLASA 2

unguente medicamentoase comune – suficient

de consistente pentru a rămâne pe piele după
aplicare,
• CLASA 3
 unguente de protecţie – mult mai consistente,
aderente la suprafeţele cutanate umede, ulcerate,
6
 APRECIEREA CONSISTENŢEI

• duritate – penetrometrie,

• forţa de extruziune din tub,

• capacitatea de etalare (întindere),

• capacitatea de adeziune,

7
 DETERMINAREA PENETRAŢIEI
(F.R. X, Suplim. 2001)
• stabileşte duritatea preparatului, măsurătorile
penetrometrice stabilesc gradul de consistenţă a
unguentului după adâncimea la care pătrunde un
corp cu greutate determinată,
• Se citeşte pe cadran distanţa la care a pătruns
conul în unguent, după o anumită perioadă de timp,
• EXPRIMAREA REZULTATELOR
• Adâncimea de penetrare se exprimă în zecimi de
milimetru, prin media aritmetică a rezultatelor
celor 3 determinări,
• Dacă unele dintre rezultate se abat faţă de medie cu
mai mult de ± 3 %, se repetă determinarea şi se
exprimă rezultatele indicând media celor 6
determinări şi deviaţia relativă standard. 8
 DETERMINAREA PENETRAŢIEI (F.R. X, Suplim. 2001)

A. Scală gradată în zecimi de milimetru, care indică adâncimea de penetrare.

B. Ax vertical care menţine şi ghidează dispozitivul mobil de penetrare.
C. Dispozitiv de blocare şi de eliberare a mobilului de penetrare, cu declanşare automată şi cu durată programată.
D. Dispozitiv care permite asigurarea verticalităţii mobilului de penetrare şi orizontalităţii măsuţei-suport.
E. Dispozitiv mobil de penetrare.
F. Recipient.
G. Măsuţa - suport.
H. Reglaj al orizontalităţii măsuţei. 9
 • PROBE PENTRU DETERMINAREA CAPACITĂŢII DE
ÎNTINDERE
 produsul testat este supus unor forţe asemănătoare celor
aplicate în momentul întinderii unguentului pe piele.

• DETERMINAREA PLASTICITĂŢII

• care uneori se confundă cu capacitatea de întindere,

• Se foloseşte dispozitivul Ojeda şi Arbussa, alcătuit din 2 plăci
de sticlă de anumite dimensiuni, aplicând pe placa inferioară o
anumită cantitate de unguent, peste care se suprapune placa
superioară, şi se măsoară suprafaţa de întindere,
• Se pun apoi diverse greutăţi şi se fac citirile după fiecare
greutate, determinându-se suprafeţele de întindere,

• Se obţin date numerice, care permit aprecierea valorilor

orientative ale plasticităţii unguentelor,
10
• Pentru bazele anhidre şi hidratate se determină
capacitatea de absorbţie a apei,

• indicele de apă reprezintă cantitatea cea mai mare

de apă exprimată în grame, care este reţinută de 100
g bază de unguent anhidră la 200C,

• Capacitatea de reţinere a apei în timpul păstrării

impune un repaus de 24 de ore, excesul de apă fiind
îndepărtat, determinându-se astfel capacitatea de
reţinere la stocare,

• Unguentele reţin mai uşor apa, mai greu soluţiile

apoase.
11
• Controlul chimic priveşte identificarea şi dozarea
substanţelor active, erorile + sunt în funcţie de concentraţia
în preparat,

• Caracterizarea bazelor de unguent grase se face prin

determinarea indicelui de aciditate, de saponificare şi
peroxid,

• Variaţiile în greutate faţă de valoarea declarată sunt în

funcţie de cantitatea de preparat, sunt admise variaţii mai
mari pentru preparatele obţinute în farmacie, faţă de cele
industriale,

• Pentru preparatele industriale o probă aparte privind:

• - controlul capacităţii de extrudere – capacitatea de expulzare
din tub prin presare, dependent de consistenţă şi
omogenitate;
• - includerea de aer în preparat;
• - controlul închiderii tuburilor. 12
 • DETERMINAREA TOLERANŢEI CUTANATE

 se stabileste gradul de extindere al stratului de celule

spinoase sau acantos, sub influenta unor factori externi, cum
ar fi bazele de unguent sau unguentele medicamentoase,

 determinarea se executa pe cobai, care se depileaza pe partea

dorsala sub flancul drept si stang pe laturile abdominale, pe o
suprafata de 20/15 mm, pe o parte se aplica preparatul, pe
cealalta parte se fac numai masaje,

 dupa 10 zile se preleveaza probe de piele, care se prelucreaza

histologic, se fac sectiuni si se evalueaza la microscop
schimbarile histologice survenite in stratul acantos,
13
 • DETERMINAREA TOLERANŢEI CUTANATE

• Factorul de acantoza redă raportul dintre lăţimea

epidermului pielii tratate cu unguent, fata de latimea epidermului
pielii netratate,
• Daca nu exista nicio modificare, factorul de acantoza este 1,
• Factori de acantoza:
 intre 1 - 1.5 nu sunt semnificativi,
 intre 1.6 - 1.9 sugereaza o acantoza moderata,
 intre 2- 4 o acantoza puternica,
 iar peste 4 o acantoza foarte puternica,
• Factorul de acantoza nu este identic cu iritatatia dermica,
• Astfel, axungia, desi are un factor de acantoza 2, relativ
ridicat, este pe deplin neiritanta.
14
 CONSERVAREA UNGUENTELOR

• PREPARATELE CARE CONŢIN APĂ SAU

ALTE COMPONENTE VOLATILE SE
CONSERVĂ ÎN RECIPIENTE ÎNCHISE ETANŞ,

• PREPARATELE SEMISOLIDE PENTRU

APLICAŢII CUTANATE STERILE SE
CONSERVĂ ÎN RECIPIENTE STERILE,
ÎNCHISE ETANŞ, SECURIZATE

15
 CONSERVAREA UNGUENTELOR

modificări fizice, desfacerea unguentelor-emulsii,

desfacerea unguentelor-geluri, formarea de grunji în
unguentele-suspensii, modificarea pH-ului, impurificarea
cu particule străine din materialul de ambalaj,

• modificări chimice prin oxidarea bazelor de unguent

grase – râncezire, fiind mai accentuată când unguentele
conţin şi apă, deoarece în timpul emulsionării se introduce
şi aer care împreună cu apa grăbesc râncezirea,

• Se adaugă antioxidanţi: substanţe lipofile α-tocoferol,

esterii acidului galic – nipaesterii, B.H.A., B.H.T.
16
 SISTEME MUCOADEZIVE DE ELIBERARE A MEDICAMENTELOR

• Principalele sisteme cu eliberare controlată a

substanţelor medicamentoase disponibile în prezent
includ matrici, sfere, sisteme flotabile, lipozomi,
microemulsii, cristale lichide, dispersii solide,
nanosuspensii, sisteme transdermice, complecși de
incluziune ai ciclodextrinei, pompe osmotice și sisteme
bioadezive,
• Folosirea sistemelor mucoadezive ca transportori ai
substanței medicamentoase constă în prelungirea
timpului de contact la locul de absorbție, permițând
un contact intens cu bariera epitelială.
17
 SISTEME BIOADEZIVE

•
MECANISMELE BIOADEZIUNII

Pasul 1: umectarea şi umflarea polimerului,

Pasul 2: întrepătrunderea dintre lanturile de
polimer şi a membranei mucoasei,
Pasul 3: formarea de legaturi chimice intre
lanturile încrucişate.

18
 BIOADEZIUNEA -PASUL 1
umectarea şi umflarea apar atunci când
polimerul se intinde pe suprafata substratului
biologic sau membrana mucoasei, în scopul de a
dezvolta un contact intim cu substratul,
bioadeziunea - tensiunea superficială şi a
forţelor care există la locul de adsorbţie sau de
contact.

19
Figura 1. Diagrama schematică ce arată influența unghiului
de contact dintre sistem, membrana mucusului și
bioadeziune
20
 BIOADEZIUNEA - PASUL 2
 Suprafaţa membranelor mucoasei sunt compuse din polimeri
cunoscute sub numele de glicoproteine,

 În pasul 2, lanturile de polimeri bioadezivi şi lanţurile de

polimeri ai mucoasei se întrepătrund, şi se încrucişează,
• ÎNTREPĂTRUNDEREA LANTURILOR DE POLIMER

• bioadeziv
lanţuri de polimeri

• mucus
lanţuri de polimeri 21
 BIOADEZIUNEA - PASUL 3

 Acest pas presupune formarea de legaturi chimice

slabe între lanţurile de polimeri încrucişate,
 Tipurile de legături formate între lanţuri includ
legături primare, cum ar fi legături covalente şi
interacţiuni slabe, cum ar fi van der Waals işi
legături de hidrogen.

22
 CARACTERISTICI ALE POLIMERILOR BIOADEZIVI

 Flexibilitate- controleaza gradul de întrepătrundere dintre

polimeri si mucoase / suprafeţe epiteliale,

 Hidrofilia - sunt capabili de a forma legături puternic adezive

cu membranea mucoasei, deoarece stratul de mucus conţine
cantităţi mari de apă,
 Legături de hidrogen – prezenţa - OH , - COOH sunt vitale în
cantităţi mari,
 Greutate moleculară mare - polimeri cu o greutate moleculară
mare, sunt de dorit, deoarece acestea oferă mai multe site-uri
disponibile de unire,
 Tensiune superficială- sunt necesare pentru a răspândi
polimerul bioadeziv în suprafaţa stratului epitelial al mucoasei.
23
 Loc de actiune Sisteme farmaceutice

Eye Mucoadhesive eye drops / inserts

Nasal cavity Nasal drug delivery systems
Oral cavity Dental gels / buccal systems
Skin Patches,
Vagina Local vaginal delivery systems
Rectum Local/systemic rectal delivery
systems

24
 FORMULĂRI BIOADEZIVE OFTALMICE

 Diferite formulări oftalmice bioadezive au fost concepute pentru

a trata condiţiile specifice care afectează ochiul,
 Astfel de formule pot produce o eliberare prelungită sau
susţinută

• Hypotears ® şi lacrimi SnO ® picaturi oftalmice se utilizează

pentru tratarea sindromului de ochi uscat, prin lubrifierea
acestora,
• Acestea conţin polimer- alcool polivinilic (PVA), care creşte
producţia de lacrimi si protejeaza ochiul, .

25
 FORMULĂRI BIOADEZIVE OFTALMICE

• GelTears ® şi Viscotears ® - utilizate pentru

tratarea sindromului de ochi uscat, conţin
carbomer 980 (acid poliacrilic).
Pilogel ® - tratamentul glaucomului,
• Acesta conţine polimerii ai acidului poliacrilic
cu greutate moleculară mare care cresc
vâscozitatea gelului, care oferă o retenţie
prelungită a gelului la nivelul mucoasei oculare.

Acid poliacrilic

26
 • Bonjela ®
• Acest gel este folosit în tratamentul durerii asociate cu
ulceraţii la nivelul gurii,
• Bonjela ® conţine hipromeloză 4500, care lubrifiaza
ulceraţiile,
Daktarin ® gel oral conţine Miconazol

• Acesta conţine, de asemenea, un agent bioadeziv

cunoscut sub numele de amidon de cartofi
pregelatinizat, care creşte vâscozitatea gelului si de
asemenea permite să rămânem la nivelul mucoasei orale.
27
 •
Corsodyl ® gel oral

• conţine gluconat de clorhexidina ingredient şi este

periat pe dinti pentru îmbunătăţirea igienei orale,

• Gelul conţine, de asemenea, polimerul bioadeziv

hidroxipropilceluloză (HPC), care ajută la reţinerea
gelului din interiorul cavitatii orale.
28
• Voltarol ® Emulgel: conţine carbomer ,
• Feldene ®: Ingredient activ în această
formulă, este piroxicamul,
• doi agenţi bioadezivi - Carbopol 980 şi
hidroxietilceluloza.

29
 FORMULARI BIOADEZIVE VAGINALE

• Mucoadeziunea este obținută de obicei prin

folosirea polimerilor sintetici și naturali de
bioadeziune,
• poliacrilați sintetici, policarbofili, citozan,
derivați de celuloză (HEC, HPC, HPMC),
derivații de acid hialuronic, pectină,
tragacanta, extracte din alge roșii sau alginat
de sodiu, polimerii tiolați au fost studiați ca
molecule mucoadezive.
30
 Product Function of Bioadhesive Dosage
Product Agent Form
Aci-Jel® Maintains vaginal Acacia, Vaginal Gel
acidity Tragacanth

Crinone® Used for Carbomer Vaginal Gel

Progesterone
deficiency
Estring® Restores Oestrogen Silicone Vaginal
deficiency Polymers Ring
Gynol-II® Spermicidal Carboxymethyl Vaginal Gel
Contraceptive cellulose

Zidoval® Treatment of Carbomer Vaginal Gel

bacterial
vaginosis

31
 GELURILE CU ELIBERARE PRELUNGITA

•TIMERx este o tehnologie de eliberare controlată care

constă dintr-un complex hidrofil care, atunci când este
comprimat, formează o matrice cu eliberare
controlată,
•Matricea formată din guma xantan combinata cu
dextroză, înconjoară un nucleu de s.a.,
•În prezenţa apei, interacţiunile dintre componentele
matricei formează un gel, în timp ce nucleul rămâne
neumectat,
•S. a. este încapsulată în porii gelului, si matricea
calatoreste prin sistemul digestiv al pacientului, tableta se
umfla si incepe sa se erodeze,
32
 HIDROGELURI SOL-GEL TERMOSENSIBIL
REVERSIBILE

• soluţii polimerice care sunt supuse

transformării reversibile sol - gel sub
influenţa condiţiilor de mediu:
• temperatura şi pH-ul,
• formarea de hidrogel in situ.
Avantajele sol-gel hidrogeluri
termosensibil reversibile fata de
hidrogelurile convenţionale,
•
a) uşor de obţinut,
b) biocompatibilitate cu sistemele
33

biologice,
 HIDROGELURI SOL-GEL TERMOSENSIBIL
REVERSIBILE

c) convenabil pentru administrare,

d) utilizate în scopuri farmaceutice şi biomedicale,

e) includ solubilizarea medicamentelor hidrofobe cu

greutate moleculară mică,

f) eliberarea biomacromolecule labile, cum ar fi proteinele,

g) ingineria tisulară,

34
35
FORME FARMACEUTICE SOLIDE ŞI
ADMINISTRATE PE MUCOASE

36
• Farmacopeea Română ediţia a X-a (2009) înscrie o monografie de
generalităţi „SUPPOSITORIA" în care include cele trei tipuri de
supozitoare administrate pe calea rectală, vaginală sau uretrală, cât şi
2 exemple de supozitoare cu glicerina şi supozitoarele cu
metronidazol,

• Trecerea la realizarea preparării industriale a supozitoarelor a

rezolvat problemele de creştere a randamentului prin utilizarea pe de
o parte, a formelor de turnare din mase plastice care servesc în
acelaşi timp ca ambalaj si pe de altă parte, a unor agregate
semiautomate şi automate ce au cea mai mare productivitate,

• În prezent câştigă teren procedeul industrial superior de realizare

a supozitoarelor prin comprimare cu ajutorul unor instalaţii similare
cu cele utilizate la fabricarea comprimatelor.

37
INTERESUL ŞTIINŢIFIC ÎN TERAPIA RECTALĂ SE ORIENTEAZĂ
ÎN PREZENT ÎN DOUĂ DIRECŢII:

 eliberarea şi absorbţia substanţelor

medicamentoase din supozitoare, în special în cazul
preparatelor retard, la ţintă şi cu promotori de
absorbţie;

 utilizarea formei de supozitoare, pentru peptide,

în al cărui grup intră numeroase substanţe obţinute
prin inginerie genetică, sunt o alternativă mai
plăcută pentru pacient la calea injectabilă,

 îmbunătăţiri ale tehnologiei de fabricare, astfel

încât procedeele uzuale de preparare a
supozitoarelor să fie mai uşoare şi mai rapide.
38
 RECTALIA, 9.0 E.P .
• Supozitoarele sunt preparate solide unidoze. Forma, volumul si
consistenta lor sunt adaptate administrării pe cale rectala
(9.0.E.P.).
• Ele conţin una sau mai multe substanţe active dispersate intr-o
baza adecvata, care poate fi solubila sau dispersabila in apa sau se
poate topi la temperatura corpului.
Daca este necesar se pot adăuga excipienţi ca: diluanţi, absorbanţi,
surfactanti, lubrifianţi, conservanţi antimicrobieni si coloranţi
autorizaţi.
• F. R. X: „supozitoarele sunt preparate farmaceutice solide
care conţin doze unitare din una sau mai multe substanţe
active; sunt destinate administrării pe cale rectala, vaginala
sau uretrala (SUPPOSITORIA, FR X)

39
 DEFINIŢIE

• Din punct de vedere al sistemului fizic,

supozitoarele sunt dispersii de substanţe
medicamentoase încorporate într-un mediu de
dispersie inert, format dintr-o bază semirigidă
sau rigidă,
• baza de supozitoare este o substanţă
auxiliară, un carrier, compus din unul sau mai
mulţi excipienţi, în care se dispersează
substanţa sau substanţele active.

40
• Dispersia substanţei active în baza de
supozitoare poate conduce la:
• un sistem de dispersie omogen, şi în
acest caz formele farmaceutice sunt numite
supozitoare tip soluţie;
• un sistem dispers eterogen, bi- sau
polifazic:
• supozitoare tip emulsie;
• supozitoare tip suspensie;
• supozitoare polifazice (mixte).
41
• Supozitoarele se prepară într-o
varietate de forme şi mase pentru
a răspunde exigenţelor
tratamentului, în funcţie de:
• natura şi concentraţia
substanţei medicamentoase;
• locul de administrare (la
diferite niveluri, în rect);
• vârsta şi starea pacientului;
• modul de eliberare a Fig. 1. Forme de supozitoare rectale
substanţei medicamentoase; a. formă cilindrică;
• •acţiunea dorită: efect local sau b. formă cilindro-conică;
c. formă de torpilă.
sistemic etc.

42
Tabel 1. Aplicaţiile terapeutice principale ale supozitoarelor

I. Efect local II. Efect sistemic

antihemoroidal analgezic
antihemoragic antiasmatic, bronholitic,
expectorant
antiinflamator antidiabetic
antiparazitar antiemetic
antipruriginos antigripal
astringent antipiretic
cicatrizant antireumatic
decongestionant antiseptic
emolient, calmant cardiovascular,
cardiotonic
laxativ, purgativ sedativ, hipnotic
sicativ psihotrop
vasoconstrictor spasmolitic
vasodilatator divers
periferic 43
 AVANTAJE

ACŢIUNE LOCALĂ

 refacerea integrităţii mucoasei, a troficităţii

(hemoroizi, rectite), când este necesară eliberarea
rapidă a substanţei active din excipient cu acţiune
promptă,
 evacuarea conţinutului intestinal (constipaţie);
 acţiune antiparazitară (parazitoze intestinale),

44
 ACŢIUNE GENERALĂ

• cale de administrare alternativă căii orale, în caz de:

• vomismente;
• obstrucţii ale tractului gastro-intestinal ;
• afecţiuni ale tubului digestiv superior;
• stări de boală avansată;
• comă ;
• administrare avantajoasă pentru adulţi şi copii care
sunt incapabili sau refractari la administrarea de
medicamente pe calea orală;
• se recurge la formularea ca supozitoare pentru unele
substanţe active candidate la abuz sau sinucidere;
45
 ALEGERE DIN CONSIDERENTE FARMACEUTICO-
TEHNOLOGICE ŞI FIZIOLOGICE
• se urmăreşte o acţiune locală;

• substanţa medicamentoasă este inactivată sau distrusă de pH, acţiunea

enzimatică a secreţiilor gastrice sau intestinale;

• substanţa medicamentoasă este distrusă sau suferă un efect de

biotransformare puternic sub influenţa hepatic first pass effect; astfel se evită
bariera hepatică după absorbţia rectală;

• substanţele medicamentoase au caracteristici organoleptice dezagreabile

sau/şi acţiune iritantă pentru stomac şi nu pot fi administrate pe calea orală,
deoarece produc sensibilizări şi bolnavul refuză medicamentul;

• favorizează absorbţia substanţei active datorită proprietăţii de a se topi la

temperatura corpului (37 °C), trecând mai repede în stare fluidă sau se
dizolvă în lichidul rectal;

• administrarea parenterală este traumatizantă; administrare de durată în

cazul bolilor cronice: hipertensiune, diabet, astm, anemie, SIDA. 46
 DEZAVANTAJE
• refuzul bolnavilor de a li se administra medicamente pe cale rectală;
• administrarea antibioticelor este limitată;

• unele substanţe active prezintă dificultăţi în tehnologia de preparare,

datorită formării amestecurilor eutectice între substanţele active sau între
acestea şi excipienţi;

• de asemenea includerea unei cantităţi mari de lichid îngreunează

tehnologia de preparare şi modifică absorbţia;

• mărimea şi viteza absorbţiei substanţei medicamentoase în unele cazuri

este mai redusă decât pe calea orală;

• nu se pot administra în caz de leziuni rectale, fisuri anale; în acest caz

mucoasa rectală nu mai are rolul de membrană de absorbţie selectivă; se
produce o absorbţie exagerată a substanţei active care trece brusc în
circulaţia sangvină şi pot apare fenomene toxice;

• •fluidificare rapidă a excipientului şi eliminarea medicamentului, fără a

se realiza o absorbţie totală a substanţei active. 47
 • CALEA DE ADMINISTRARE_MUCOASA RECTALĂ

• este formată dintr-un epiteliu unistrat de celule cilindrice,

lipsite de vilozităţi,
• o suprafaţă mică de 0,002-0,005 m2,
• este puternic vascularizată de o reţea fină de vase, cu
numeroase anastomoze arteriale şi venoase, care se dispun în 3
grupe: venele hemoroidale superioare, mijlocii şi inferioare,

• Epiteliul rectal e de natură lipidică şi de aceea este

selectiv permeabil pentru medicamentele neionizante,

• Celulele epiteliale secretă un lichid hidrofil, mucusul care

conţine mucine, în cantitate foarte mică 1 - 3 mI, ceea ce
creează probleme de dizolvare a substanţelor greu solubile;
• pH-ul lichidului rectal este 7,2-7,4, 48
•
• Medicamentele administrate pe
cale rectală se absorb, după
repartiţia pe mucoasă, 20-40%
prin venele hemoroidale
superioare ce trec apoi prin
vena portă spre ficat,
• Restul 60-80% se absorb prin
venele hemoroidale inferioare şi
mijlocii, trec prin vena iliacă,
apoi prin vena cavă, în
circulaţia generală,
• De aici necesitatea verificării
dozelor substanţelor
medicamentoase ca şi la cele
administrate oral.
49
 FORMULARE

• O formulare adecvată trebuie să conducă la supozitoare care

trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

• aspect omogen, cu formă, dimensiuni şi consistenţă adecvate,

care să nu se modifice în timp, prin depozitare la temperatura
camerei;

• să se topească, să se înmoaie sau să se dizolve la temperatura

corpului (37 °C);

• să nu fi iritante sau să producă disconfort la administrare;

• să fie stabile din punct de vedere fizic, chimic şi

microbiologic, să fie bine tolerate, netoxice şi cu eficacitate
terapeutică. 50
 ALEGEREA SUBSTANŢEI MEDICAMENTOASE

• A) STAREA DE AGREGARE FIZICĂ

• substante medicamentoase lichide (moi) sau solide (pulberi),

• deoarece prepararea supozitoarelor se realizează prin
dispersarea (dizolvarea, emulsionarea sau suspendarea) acestor
substanţe în excipient, pot apărea diferenţe semnificative în
cazul lichidelor şi pastelor în comparaţie cu solidele,
• Lichidele şi pastele pot fi miscibile cu excipientul obţinându-
se supozitoare tip soluţie, sau se dispersează in excipient,
realizându-se supozitoare tip emulsie,
• Substanţele dizolvate în excipient sunt eliberate lent, dar
continuu, comparativ cu cele dispersate,
• Şi în cazul formulării tip emulsie eliberarea este lentă.
51
 • B) PROPRIETĂŢI DIMENSIONALE

• Mărimea particulelor are importanţă în cazul

supozitoarelor tip suspensie, atât din punct de vedere
tehnologic cât şi biofarmaceutic,
• Pentru a preveni o sedimentare necorespunzătoare
în timpul sau după prepararea supozitoarelor, mărimea
particulelor substanţei active trebuie limitată,
• Literatura farmaceutică nu indică limite exacte
pentru supozitoarele tip suspensie, de aceea utilizarea
unor particule mai mici de 150 μm este mai mult o
indicaţie decât o regulă,
• - Suspensiones - 90% din particule să prezinte un
diametru de cel mult 50 μm ; pentru 10%, de cel mult
180 μm,

52
 • B) PROPRIETĂŢI DIMENSIONALE

• Reducerea mărimii particulelor poate determina o

creştere a biodisponibilităţii prin creşterea suprafeţei
de contact şi prin aceasta o creştere a cineticii de
dizolvare în ampula rectală,

• În acelaşi timp, reducerea mărimii particulelor poate

determina şi un efect secundar, prin creşterea
vâscozităţii amestecului de substanţă activă/excipient,
ceea ce determină o curgere mai lentă în forma
metalică, dar şi o absorbţie retard a substanţei,

• Prezenţa substanţei medicamentoase sub formă de

cristale mari sau de formă aciculară (de ace) poate fi o
sursă de iritaţie a mucoasei rectale,
53
 • C. CANTITATEA DE SOLID

• influenţează de asemenea omogenitatea

supozitoarelor,
• Dacă numărul particulelor solide creşte, poate
determina creşterea vitezei de formare a
aglomeratelor,
• creşterea vâscozităţii bazei de supozitoare topite,
împiedică turnarea în tipare,
• creşterea temperaturii amestecului intensifică
fenomenul de îngroşare datorită gelifîcării sale, care se
produce cu atât mai uşor, cu cât pulberile sunt mai
fine,
• acest fenomen se ameliorează prin asocierea de
fosfolipide, cu HLB redus, care să acţioneze ca un
anticristalizant.
. 54
 D) DENSITATEA

• Dacă există o diferenţă semnificativă între

densitatea substanţei active şi a excipientului,
obţinerea unei forme omogene este dificilă,
• Această problemă poate fi rezolvată prin :
• reducerea mărimii particulelor de substanţă
activă;
• adăugarea unor agenţi vâscozifianţi la bazele
hidrofile, care produc:
• scăderea temperaturii amestecului;
• scăderea punctului de solidificare în cazul
bazelor lipofile,.
55
 E) SOLUBILITATE

•Solubilitatea crescută a substanţei active în excipient

determină obţinerea de produse omogene, dar în
acelaşi timp scade viteza de eliberare, deoarece
substanţa medicamentoasă are tendinţa de a rămâne în
excipient, având afinitate mai mare pentru acesta,

•Substanţele dizolvate în excipient sunt eliberate lent,

dar continuu, în comparaţie cu cele dispersate tip
emulsie sau suspensie,

• Pentru a mări cedarea şi biodisponibilitatea, este

indicat să se folosească o bază lipofilă pentru o
substanţă activă hidrofilă,
56
 E) SOLUBILITATE

• Utilizarea unor baze de supozitoare hidrofile pentru

substanţe active lipofile nu este totdeauna necesară, în
acest caz, viteza de dizolvare în excipient şi vâscozitatea
acestuia sunt factorii limitanţi ai procesului de
absorbţie a substanţei active,

• Cedarea substanţei active este oricum mai lentă decât

din excipienţii graşi (lipofili),

•Solubilitatea substanţei active în excipientul lipofil

poate influenţa punctul de topire al supozitoarelor şi
modificarea comportării la topire.
57
• 1. SUBSTANŢA MEDICAMENTOASĂ NU
INFLUENŢEAZĂ PUNCTUL DE TOPIRE AL
SUPOZITOARELOR

• Cel mai frecvent, substanţa medicamentoasă aflată în stare

solidă, pulverulentă, nu influenţează p.t. şi excipienţii care se
selectează trebuie să prezinte un p.t. fiziologic de 36-37 °C ,

• 2. SUBSTANŢA MEDICAMENTOASĂ SCADE PUNCTUL

DE TOPIRE AL SUPOZITOARELOR

• Astfel este cazul dispersiei substanţelor medicamentoase

solubile sau miscibile cu excipienţii pentru supozitoare:
camfor, fenol, mentol, eucaliptol, guajacol, uleiuri volatile,
• Uleiurile volatile în cantitate de 1% scad p.t. al supozitoarelor
cu 0,3-0,4 °C.
58
• 3. SUBSTANŢA MEDICAMENTOASĂ CREŞTE
PUNCTUL DE TOPIRE AL SUPOZITOARELOR

• Astfel este cazul: teofilinei, eufilinei, care măresc p.t.

cu 2 °C sau mai mult.

• De asemenea, unii surfactanţi, ca săpunurile

metalice, pot creşte p.t. cu mai mult de 5 °C, după 2
ani de depozitare, în aceste cazuri se va alege un
excipient cu p.t. mai mic.
59
 ALEGEREA BAZEI DE SUPOZITOARE

• produse solide, grase sau hidrosolubile, care au

rolul de a vehicula substanţa medicamentoasă la
locul de acţiune, având caracteristici
corespunzătoare pe de o parte formulării de
preparate, care pot fi administrate pe cale rectală, pe
de altă parte eliberării substanţei active, în vederea
unui efect local sau sistemic,
• Bazele de supozitoare sunt formate din
excipienţi şi alte substanţe auxiliare,

• Excipienţii trebuie să prezinte proprietăţi

adecvate pentru: preparare, stocare şi administrare,
60
 ALEGEREA BAZEI DE SUPOZITOARE

• PROPRIETĂŢI

• să aibă un interval suficient de mare între punctul de topire

şi punctul de solidificare în cazul utilizării lor la prepararea
prin topire şi turnare;
• să permită dispersarea substanţelor solide, lichide şi moi ;
• interval mic între punctul de topire la curgere şi punctul de
topire la claritate (important pentru stabilitatea formei, şi ca atare
capacitatea de păstrare mai ales la temperaturi mari);
• vâscozitatea masei să fie suficient de mare pentru a evita
sedimentarea rapidă a substanţei medicamentoase suspendate;
• solidificarea să se producă prin contracţie de volum, încât
după răcire, desprinderea şi evacuarea din alveolele dispozitivului
de turnare să fie facile;
• să nu interacţioneze chimic cu substanţele medicamentoase.
61
 IN TIMPUL STOCĂRII PRODUSELOR

•să nu se înmoaie sau să se topească la temperatura camerei;

•să nu se coloreze, să nu se întărească în timp, să-şi păstreze

forma şi rezistenţa mecanică,

•să asigure stabilitatea substanţelor active dispersate;

•să nu se oxideze în prezenţa aerului şi luminii ;

•să fie stabili la umiditate;

•să nu prezinte modificări alotrope instabile;

•să nu permită dezvoltarea microorganismelor;

•rezistenţă la manipulare, transport, depozitare.

62
 ÎN TIMPUL UTILIZĂRII

• să aibă indiferenţă fiziologică;

• să nu irite mucoasa rectală prin duritate prea mare sau

produşii de autooxidare;

• să nu fie toxici;

• să se topească sau să se înmoaie la temperatura corpului sau

să se dizolve pentru a permite cedarea substanţei
medicamentoase într-un timp scurt (o bună cedare şi
absorbţie a substanţei active).

63
 ALEGEREA EXCIPIENŢILOR PENTRU
SUPOZITOARE DEPINDE DE URMĂTORII
PARAMETRII
• natura excipienţilor; compoziţia chimică;
• comportarea excipienţilot la topire:
• polimorfismul excipienţilor;
• proprietăţi reologice;
• • raportul componentelor: substanţa
activă/excipient;
• • volumul supozitoarelor;
• • tipul de acţiune.

64
 NATURA EXCIPIENŢILOR

După natura bazei de supozitoare şi

modul de eliberare a substanţei
medicamentoase pot fi:
• • baze liposolubile- eliberează substanţa
activă prin topire la temperatura corpului;
• • baze hidrosolubile- eliberează substanţa
activă prin dizolvare în lichidul rectal;
• • baze autoemulsionabile- eliberează
substanţa activă prin dispersare

65
 BAZE LIPOSOLUBILE

• DOMENIUL DE TOPIRE: temperatura la care începe să se

înmoaie şi temperatura la care baza de supozitoare este complet
topită;

• PUNCTUL DE SOLIDIFICARE: permite prevederea

timpului necesar solidificării bazei de supozitoare în formele de
turnare,
• Dacă intervalul dintre domeniul de topire şi punctul de
solidificare este mai mare de 10 °C, trebuie redus timpul de
solidificare prin răcire, pentru o preparare mai eficienta;

• INDICE DE ACIDITATE: pune în evidenţă cantitatea de

acizi graşi liberi care pot reacţiona cu substanţele
medicamentoase şi sunt iritanţi pentru mucoase,
• Absenţa acizilor sau o valoare mică a Ia caracterizeză o masă
de supozitoare de calitate;
66
 BAZE LIPOSOLUBILE

• INDICE DE HIDROXIL: se referă la numărul de grupări

neesterificate din molecula trigliceridelor şi reflectă conţinutul de
mono- şi digliceride din baza de supozitoare

• AVANTAJE

• cresc plasticitatea şi vâscozitatea,

• reduc timpul de solidificare,
• manifestă proprietăţi tensioactive care favorizează
dizolvarea, umectarea sau dispersarea substanţelor active;
• modifică permeabilitatea mucoasei rectale,
• favorizează absorbţia şi biodisponibilitatea,

• DEZAVANTAJE

• interactioneaza chimic mai ales cu substanţele care conţin

grupe carboxil; 67
 BAZE LIPOSOLUBILE

INDICE DE SAPONIFICARE

• este un indice al tipului de gliceridă (mono-, di- sau

tri-) şi al cantităţii de gliceridă, valorile crescute ale Is
indică prezenţa acizilor graşi cu masă moleculară mică,

• INDICE DE IOD

• se referă la acizii graşi nesaturaţi din structura

gliceridelor,

• Valorile crescute în bazele de supozitoare grase

68
arată posibilitatea apariţiei reacţiilor de degradare -
 BAZE LIPOSOLUBILE

• INDICE DE PEROXID

• dă indicaţii asupra degradării oxidative a grăsimilor,

• Gliceridele semisintetice cu o valoare mică a Ii vor avea şi Ip

cu valoare mică, deoarece prin saturare se reduc posibilităţile de
oxidare;

• INDICE DE APĂ (numărul de apă) reprezintă gramele de

apă care pot fi încorporate (emulsionate) în 100 g grăsime,

• Acest indice poate fi mărit prin adăugarea de tensioactivi,

monogliceride sau alţi emulgatori.
69
70
 PUNCTUL DE SOLIDIFICARE
EXCIPIENT DOMENIUL DE TOPIRE (°C)
(°C)

BAZE LIPOSOLUBILE

Witepsol 32-44 27-38

Cocoa butter 30-35 24

Hard butters 36-45 32-40

Estarinum 29-50 26-40

Suppocire 35-45 30-37

Agrasup A;H 35-40 —

BAZE HIDROSOLUBILE

Myrj 51 39-42 39

PEGa 38-49 38-42

Tween 61 35-49 — 71
 BAZE LIPOSOLUBILE
UNT DE CACAO,
GLICERIDE SEMISINTETICE

72
REPREZENTANT CARACTERISTICI/ PROPRIETATI
 este grăsimea obţinuta din seminţele de Theobroma Cacao,
 masa solida, gălbuie, cu miros de cacao si gust aromat,
 amestec de trigliceride ale acizilor graşi saturaţi (stearic si palmitic) si
nesaturati (acid oleic 37-39%),
UNTUL DE CACAO  punct de topire relativ coborât: 32-350C,
 Indice de aciditate: cel mult 2.25;
(CACAO OLEUM,
 Indice de iod: 32-38;
BUTYRUM CACAO,  Indice de saponificare: 188-195;
OLEUM  inocuitate buna,
THEOBROMATIS  polimorfism, 4 forme polimorfe: γ, α, β’ si β cu puncte de topire 18, 22, 28 si 340C,
 încălzirea la temperaturi de peste 400C duce la obţinerea formelor instabile (γ, α,
F.R X) β’) cu puncte de topire scăzute, ceea ce constituie o dificultate pentru obţinerea
supozitoarelor prin procedeul de topire si turnare,
 revenirea la forma stabila β, are loc in timp 1-4 zile, funcţie de temperatura de
păstrare,
 capacitate redusa de incorporare a apei,
 contracţie de volum redusa la solidificare,
 se poate oxida (râncezi),
 substanţe medicamentoase sunt solubile in untul de cacao: anestezina 0.5-1℅,
camfor 8-10℅, cloralhidrat 8-10℅, mentol 10-15℅, fenol 3-4℅,
 cloralhidrat, fenol, camfor determina, dependent de cantitatea luata in lucru,
scad punctul de topire,
 in aceste cazuri se pot asocia produse cu punct de topire mai ridicat (ceara alba,
cetaceu). 73
 AVANTAJE
• are un punct de topire apropiat de temperatura corpului
uman; supozitoarele se topesc în aproximativ 5 minute;
• nu reacţionează cu substanţele active;
• este uşor modelabil prin malaxare, iar supozitoarele
obţinute sunt prezentabile ca aspect;
• deşi este o grăsime de natură vegetală, în condiţii bune
de conservare are o stabilitate convenabilă;
• indicele de aciditate redus pe care îl are face ca să fie
bine tolerat de mucoase;
• dacă este cazul poate fi sterilizat, deoarece modificările
instabile care se produc trec în forma stabilă după 1-4 zile.

74
 DEZAVANTAJE
• 1. PREZINTA POLIMORFISM
• patru forme cristaline α, β, β’ şi γ,
• Forma β este forma stabilă şi are p.t. 30-350C, celelalte
având p.t. mai scăzute,

75
76
 DEZAVANTAJE
• 2. SUPRATOPIRE

• La temperaturi peste 360C apare fenomenul de

supratopire, când forma β stabilă trece în formele
metastabile cu p.t. mult mai mici, amestecul devine
limpede (nu mai este cu aspect tulbure) şi nu se mai
solidifică la răcire,
• Formele metastabile revin la formele stabile în 2-4
zile,

• 77
• Pentru evitarea fenomenului de supratopire, încălzirea
amestecului nu trebuie să depăşească temperatura de 360C,
păstrând totodată circa 1/3 din untul de cacao netopit,

• Se topesc cele 2/3 şi dacă apare fenomenul de supratopire se

adaugă porţiunea de unt de cacao netopită şi masa se solidifică la
temperatura camerei,

• Se realizează astfel o însămânţare cu forma β stabilă.

• 3. Fiind amestec de trigliceride al acizilor stearic, palmitic,

oleic, nu poate încorpora soluţii apoase, nu are proprietăţi
emulsive , se adaugă – colesterol 2%, polisorbaţi 5 – 10%,

78
• 4. Conservabilitatea redusă: conservarea este dificilă, la aer şi
la lumină devine alb, râncezeşte lent, autooxidarea fiind mai
rapidă când este mărunţit, de aceea se păstrează în bloc;

• 5. Aderenta de tipare are loc datorita insuficientei contractari de

volum la racire, cu pierderea de supozitor in tipar, de aceea este
necesara o lubrifiere adecvata a formelor (ulei de parafină),

79
 UNT DE CACAO - DEZAVANTAJE

•6. Dacă sunt prescrise substanţe solide într-o cantitate

relativ mare, supozitoarele pot avea o consistenţă
necorespunzătoare, ele putând devenind sfărâmicioase,
• În aceste cazuri, ca şi în anotimpul rece, pentru o mai
bună prelucrare se pot asocia mici cantităţi de plastifianţi
(ulei de ricin sau ulei de floarea soarelui),
•7. Scăderea p.t. la asociere cu uleiuri volatile, fenol,
cloralhidrat, ceea ce necesită adăugarea de ceară sau
cetaceu (3 -5%),
•8. Pierderi din cavitatile organismului dupa aplicare si
topire,

•9. Pret de cost ridicat.

80
 BIBLIOGRAFIE
• 1. Leucuta S. E. - Tehnologie farmaceutică industrială, Editura
Dacia, Cluj-Napoca, 2007,

• 2. Popovici I., Lupuleasa D. – Tehnologie farmaceutică, vol. II, ed.

a II a, Ed. Polirom, colecţia Bios, Iaşi, 2017,

• 3. *** Farmacopeea Româna, editia a X-a, Suplimente 2004,

Editura Medicală, Bucureşti,

• 4. *** European Pharmacopoeia 9.0 and Supplements, Council of

Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France.

81
 RECTALIA_SUPOZITOARE RECTALE
VAGINALIA_SUPOZITOARE VAGINALE

• TEHN. FARM._F.IV.2._ CURS

12_CONF. UNIV. DR. RONCEA
FLORENTINA
1
 BAZE LIPOSOLUBILE
UNT DE CACAO,
GLICERIDE SEMISINTETICE

2
 ULEIURI HIDROGENATE
 se obţin din uleiuri naturale, dirijând gradul de
hidrogenare catalitică în prezenţă de Ni, pentru a
rezulta produse de consistenţă ceroasă, cu p.t. 33-
370C,
 prezintă în mare avantajele untului de cacao, având o
sensibilitate mai mică la oxidare, fiind eliminate
dublele legături ale acidului oleic,

 nu au capacitate de emulsionare, insolubile în apă,

solubile în solvenţi organici,

 uleiul de arahide hidrogenat şi uleiul din sâmburi de

palmier, obţinute prin fracţionare selectivă cu solvenţi
corespunzători şi hidrogenare. 3
 ULEI DE ARAHIDE HIDROGENAT
masă cu p.t. 34-38º C în funcţie de sortiment,

 punctul de topire al acestor baze nu se

modifică la asociere cu cloralhidrat, camfor
sau alte substanţe active care provoacă
scăderea punctului de topire al excipienţilor,

un amestec de ulei de arahide hidrogenat, ulei

de rapiţă şi stearat de propilenglicol
reprezintă un excipient pentru supozitoare cu
denumirea de Anolen,
4
 ULEIURI HIDROGENATE POLIOXIETILENATE
•

 uleiuri hidrogenate cu o proporţie de mono- şi

diesteri de polioxietilenglicoli,

 se obţin prin tratarea uleiurilor vegetale hidrogenate

cu o anumită cantitate de PEG 200-400 (sorturi fluide),
la cald, în prezenţă de catalizatori alcalini;

 sunt produse solide, ceroase, insolubile în apă, dar

uşor dispersabile, folosite ca atare sau intră în
compoziţia unor produse mai complexe,
5
 ULEIURI HIDROGENATE
•
POLIOXIETILENATE
•SUPPOSTAL
masă pentru supozitoare constituită dintr-un amestec de grăsimi vegetale
hidrogenate, acizi graşi nesaturaţi hidrogenaţi, oxicolesterol şi alcool cetilic şi
miristic,
trei forme: Suppostal N cu p.t.37-37.5º C, Suppostal Es cu p.t. 38.5-39º C şi
Suppostal O cu p.t. 57-62º C,

•NEOSUPPOSTAL
masă pentru supozitoare obţinută dintr-un amestec de Suppostal şi
monostearat de polietilenglicol,

 forma N are p.t. 38º C, iar forma Estarinum are p.t. 39.5º C,
 în aceste mase se pot încorpora atât substanţe active liposolubile, cât şi
hidrosolubile. 6
 GLICERIDE SEMISINTETICE

 amestecuri de trigliceride ale acizilor graşi saturaţi, cu 12-18

atomi de carbon (chiar 10-18 atomi de carbon), alături de
proporţii variabile de mono şi digliceride ale acizilor graşi,
cunoscute sub denumirea de Adeps solidus (F. E., ed. a VI a),

 di- şi monogliceridele au proprietăţi emulsive H/L, sunt

uleiuri hidrofile,

 rezultă prin modificarea chimică a unor corpuri grase

naturale în scopul îmbunătăţirii conservării, creşterii
hidrofiliei , îmbunătăţirii comportamentului termic,
7
 GLICERIDE SEMISINTETICE - OBTINERE

• A. GLICEROLIZA UNUI ULEI

HIDROGENAT, tratat la cald cu un catalizator
alcalin – metilat de sodiu, plus 2-3% glicerină,
• O parte din gliceride sunt alcoolizate de către
glicerină, cu obtinere de mono şi digliceride:
CH2 O COR CH2 OH CH2 OH CH2 OH
CH O COR + CH OH CH OH + CH O COR
CH2 O COR CH2 OH CH2 O COR CH2 O COR
8
• B. HIDROLIZA ULEIULUI VEGETAL, apoi
hidrogenarea acizilor graşi rezultaţi şi reesterificarea
dirijată cu glicerină la cald,
• Prin modificări controlate ale procesului tehnologic,
realizăm amestecuri de mono-, di- şi trigliceride ale
acizilor graşi saturaţi,
• Aceste produse sunt cunoscute sub diverse nume
depuse (denumiri comerciale): masa Estarinum –
Estaram, baze de supozitoare Witepsol, Suppocire,
Suppoweis,
• Fabricile realizează tipuri diferite, grupate în serii,
diferenţiate prin anumite proprietăţi care le fac
recomandbile pentru realizarea anumitor formulări de
supozitoare.
9
 CELE MAI IMPORTANTE CARACTERISTICI

indice de aciditate maximum 0.5%, ceea ce permite

obţinerea unui preparat neiritant pentru mucoase,
respectiv o reactivitate chimică scăzută între acizi
graşi liberi şi substanţa medicamentoasă;

indice de hidroxil maximum 50,

indice de iod maximum 3,

indice de saponificare între 210-260,

indice de peroxid maxim 3. 10

 Cifrele care insotesc denumirea comerciala se refera la numarul de grupari
hidroxil liber,
 Cu cât este mai mare cantitatea de grupari hidroxil cu atât mai mare este
probabilitatea hidrolizei ingredientelor sensibile (acid acetilsalicilic)
11
în
acest tip de bază.
 AVANTAJE – GLICERIDE SEMISINTETICE

 amestec de mono, di şi trigliceride ai acizilor graşi saturaţi C10 – C18,

 sunt lipsite de aldehide, cetone şi peroxizi,

 nu prezintă polimorfism,

 interval de topire cu 30 C mai mare ca al untului de cacao,

 temperatura de solidificare nu e afectată de fenomenul de supratopire,

 diferenţă mică între domeniul de topire şi punctul de solidificare,

 contracţie de volum la răcire,

 creşterea capacităţii de încorporare a apei prin adăugarea de monostearat

de gliceril (Tegin),

 conservabile pe o perioadă de mai mulţi ani, chiar la temperatură ridicată,

12
 GLICERIDE SEMISINTETICE

p.t. scăzute se folosesc pentru supozitoare cu

acţiune locală,

p.t. ridicate se utilizează pentru încorporarea

substanţelor care micşorează p. t. al
excipientului sau supozitoarele produse pentru
ţările calde,

13
 asocieri de gliceride cu indice de hidroxil:

 mare – monogliceride şi digliceride cu

capacitate mare de emulsionare a soluţiilor
apoase,
 mic – pentru substanţele sensibile la hidroliză,
ex. Aspirină,

anumite sorturi se folosesc pentru încorporarea

unor cantităţi mari de pulberi,

14
 • MASE ESTARINUM

 amestecuri de gliceride ale acizilor graşi

saturaţi de provenienţă vegetală cu un lanţ al
atomilor de carbon de la C12 la C18,
 materia primă de preparare este uleiul de
cocos şi cel de palmier,
 ele conţin, corespunzător indicelui hidroxil al
fiecărui tip, cantităţi variabile de gliceride
parţiale şi corespund definiţiei Farmacopeii
europene pentru produsul Adeps solidus.
15
 • MASELE ESTARINUM GRUPA A

 sunt excipienţi indicaţi în special pentru prepararea

industrială a supozitoarelor, la utilizarea de camere sau
tuneluri de răcire puternică au un comportament elastic,

 Masa estarinum A are bune proprietăţi de emulsionare şi

de dispersare,

• MASELE ESTARINUM GRUPA B

 sunt indicate în special pentru prepararea industrială a
supozitoarelor în instalaţii semiautomate sau automate,

 se pot întrebuinţa şi în farmacie,

 pot fi supuse unei uşoare răciri în timpul solidificării. 16

 • MASELE WITEPSOL din seria E

 sunt excipienţi cu puncte de topire superioare temperaturii corpului,

 indicate pentru prelucrarea substanţelor active care datorită

liposolubilităţii lor scad punctul de topire al maselor, sau se utilizează
pentru a corecta punctul de topire al celorlalte mase,

 Masele Witepsol pot fi prelucrate în supozitoare prin procedeul de presare,

topire şi presare şi procedeul de topire şi turnare în forme,

 Masele Witepsol se pot asocia cu diferite proporţii de unt de cacao, dar

aceasta nu se recomandă deoarece aceste amestecuri îşi pierd avantajele pe
care le posedă masele Witepsol în raport cu untul de cacao.
17
 • MASELE SUPPOCIRE

reprezintă excipienţi asemănători cu masele

Witepsol şi Estarinum,

 se realizează într-o serie de sortimente diferite

prin punctul de topire şi alte caracteristici,

 sunt mase de culoare albă, alb-gălbuie, fără

miros, solubile în solvenţi organici,
18
 SUPPOCIRE MASE STANDARD

 Produsele Suppocire® sunt gliceride de semisinteza obtinute prin inter-

esterificare sau esterificarea directă a acizilor grași.
 Compoziția lor constă dintr-un amestec de trigliceride C12 - C18. 19
 SUPPOCIRE STANDARD A I, A, B, C & D

baze de supozitoare obținute prin

intereserificarea uleiului de palmier
hidrogenat și a uleiului de sâmburi de
palmier hidrogenat,
acoperă o gamă variată de puncte de topire,
ideale pentru formulări simple,

 versatile pentru obtinerea supozitoarelor

manual, semiautomat și cu echipamente
automate de fabricație.
20
 SUPPOCIRE STANDARD TIP M

 baze de supozitoare derivate din AI, A, B, C și D,

 valoarea scăzută a indicelui de hidroxil / reactivitatea

scăzută asigură:

 risc minim de interacțiune între - OH libere și gruparile

acide ale s. active,

 adecvate pentru producția de mare viteză,

 adecvate pentru s. active sensibile.

21
 SUPPOCIRE PRODUSE SPECIALE

 Produsele de specialitate Suppocire® oferă soluții pentru formularea și

fabricarea mai dificila.
 Proprietățile funcționale și de formulare sunt controlate de conținutul de
monogliceride și / sau de includerea aditivilor incluzând fosfolipide, ceară
22 de
albine, esteri de sorbitan ai polioxietilenei (POE).
 SUPPOCIRE PRODUSE SPECIALE
• Sort L
 prezenta fosfolipidelor permite o bună dispersare a
unei cantități mai mari de pulbere a s. active,
 distribuția omogenă a s. active,

Sorturile S și ​S2
 au un conținut modificat de monogliceride,
 un conținut mai mare de monogliceride cu
îmbunătățite proprietățile hidrofile ale bazei,
 adecvate atunci când este posibila eliberarea rapida a
s. active din produsul finit, 23
 EXCIPIENŢI HIDROSOLUBILI

 geluri de macromolecule care la temperatura

camerei au consistenţă solidă:

• masa glicerogelatinoasa,
• glicerogelul de stearat de sodiu,
• PEG-uri, folosite de obicei în amestec,

 cedarea substanţelor active se face după dizolvarea

excipientului în fluidul apos din cavitatea în care
se introduce,
 încorporează un număr mare de substanţe active,
atunci când se urmareste acţiunea locală sau uneori
pentru o absorbţie lentă.
24
 • GLICEROGEL DE STEARAT DE SODIU

 săpun de sodiu, care rezultă la preparare în urma

reacţiei dintre acidul stearic şi carbonatul de sodiu
anhidru, în mediu glicerinat,

 poate rezulta şi direct prin dizolvarea săpunului de

sodiu la cald în glicerină (la 1200C) în proporţie de 10-
30% turnându-se în forme încălzite în prealabil la 800C
lăsându-se să se solidifice,

 în reţeaua stearatului de sodiu este reţinută

glicerina,

 acţiunea se datorează glicerinei care este

higroscopică şi săpunului de sodiu care are acţiune
iritantă şi intensifică acţiunea glicerinei, 25
 • GLICEROGEL DE STEARAT DE SODIU

 „Săpunelele” sunt preparate după F.R. X, precum şi

în industrie, atât pentru copii cât şi pentru adulţi,
diferind prin greutate 1,5 sau 2,5 g,

 Conservarea ridică probleme (adsorb umiditate),

 Supozitoarele trebuie să fie translucide, incolore,

dacă sunt opalescente sau moi înseamnă că
saponificarea nu este completă.

26
 P.E.G. – URI, MACROGOLI, CARBOWAX-URI

• polioxietilen, polietilenoxizi, poliglicoli,

 sunt folosiţi ca excipienţi pentru supozitoare, sub
nume depuse ca: Postonal, Supofarm, Cremolan,
Supobazin,

 obţinerea acestor produse se face prin

polimerizarea oxidului de etile n cu apaîn prezenţa
de catalizatori sau prin hidroliza oxidului de etilen la
etilenglicol urmată apoi de condensarea acestuia în
polietilenglicol,

 folosirea lor este datorată hidrosolubilităţii,

 P.E.G.-urile sunt miscibile cu lichidele apoase din
cavitatea respectivă şi prin dizolvare eliberează
substanţele active. 27
 PEG - uri

 formularea optimă a supozitoarelor cu P.E.G.-uri se realizează

folosind combinaţii de sorturi cu greutăţi moleculare
diferite, îmbinându-se avantajele celor cu greutate
moleculară mică cu avantajele celor cu greutate moleculară
mare, scăzând higroscopicitatea şi indicele de hidroxil,

 astfel, P.E.G. 1000 este asociat cu P.E.G. 4000 în diverse

proporţii plus o cantitate mică de apă care micşorează
duritatea amestecului,

 în timp prin evaporarea apei masa se fisurează,

28
 PEG - uri
 prin asociere de P.E.G. solid şi fluid se obţine o consistenţă
corespunzătoare, conservare mai bună şi nu se mai fisurează
masa,
 o proporţie de 6-12% hexantiol permite prelucrarea la rece prin
presare, favorizând plasticitatea P.E.G.-urilor,
 o solubilitate crescută în cavitatea respectivă se asigură
asociindu-se emulgatori neionogeni-tween 80 plus o proporţie
mică de lactoză.

29
• P.E.G.-urile sunt folosite atât pentru
supozitoare rectale cât şi vaginale, nu au
tendinţa de a se scurge din cavitatea în care au
fost introduse,

• Pot încorpora apă în anumite proporţii, fără

a-şi modifica consistenţa,

• Pot încorpora grăsimi sau hidrocarburi în

anumite limite, formând pseudoemulsii,
30
 • PEG_AVANTAJE
 sunt sterilizabili,

 nu sunt invadaţi de către microorganisme, având

proprietăţi antimicrobiene intrinseci,

 încorporează un număr mare de substanţe active, pe

unele dizolvându-le (şi sunt încorporate sub formă de
soluţie),

 sunt solide la temperatura camerei şi nu ridică

probleme la manipulare,

 adecvaţi stocării în ţările calde,

31
 PEG - DEZAVANTAJE

 senzaţie de jenă, datorită capacităţii osmotice mari,

 se recomandă imersarea în apă înainte de administrare, sau

acoperirea cu un strat din materiale grase: alcool cetilic sau
stearilic, sau se pot adăuga anestezice administrându-se cu
prudenţă pe mucoasa inflamată,

 conservarea limitată datorită higroscopicităţii: în atmosferă

uscată se pot întări, dacă au apă în compoziţia lor o pierd;
32
 •PEG - DEZAVANTAJE
 dacă răcirea este bruscă se pot produce fisuri în masa
supozitoarelor;

 sunt incompatibili cu unele substanţe active (unele

antibiotice), unii conservanţi – săruri cuaternare de amoniu
datorită impurităţilor din compoziţia lor – resturi de oxid de
etilen sau peroxizi, de aceea trebuie să aibă o puritate
avansată,

 se obtin complecşi mai puţin activi prin legătura între

grupările eterice ale P.E.G.-urilor şi grupările enolice sau
acide ale substanţelor cu care se asociază;
33
COMPARAŢIE INTRE BAZELE LIPOFILE-
HIDROFILE

34
 EXCIPIENŢI AUTOEMULSIONABILI
• Sunt o categorie aparte, numiţi şi hidrodispersabili,

• În unele monografii sunt incluşi în categoria mare a

excipienţilor hidrosolubili,

• Aceşti excipienţi au capacitate emulgatoare şi se dispersează

în apă, ducând la obţinerea emulsiilor L/H,

• La contactul dintre excipient şi lichidul din organism

favorizează împrăştierea sau etalarea excipientului pe mucoasă
şi cedarea rapidă a substanţei dispersate,

• Cedarea rapidă este realizată când substanţa este

hidrosolubilă şi se află în faza externă a emulsiilor L/H,

• Nu sunt un simplu suport ci au rol dinamic în cedarea

medicamentelor prin acest fenomen de emulsionare. 35
 • AVANTAJE

• punct de topire şi consistenţă adecvată;

• sunt lipsite de toxicitate, bine tolerate,
• nu provoacă sensibilizare la locul de
administrare;
• se pot prelucra la temperature ridicate;
• nu prezintă interacţiuni;
• nu sunt invadate de microorganisme şi nu
favorizează dezvoltarea lor.
36
 DEZAVANTAJE

• folosirea acestor baze de supozitoare necesită

experimentări pentru fiecare formulare în parte;

• pot interacţiona cu substanţele medicamentoase cu

formarea de complecşi, care duc la scăderea acţiunii
terapeutice;

• se vor utiliza cu atenţie, deoarece s-a semnalat o

creştere a absorţiei prin solubilizarea substanţelor
medicamentoase.

37
• Excipienţii autoemulsionabili pot fi utilizaţi pentru
încorporarea atât a substanţelor active hidrosolubile, cât
şi liposolubile,

• Se pot întrebuinţa singuri, ca atare sau se pot asocia

pentru a se obţine baze cu puncte de topire şi consistenţe
dorite,

• Se folosesc derivaţi ai PEG-urilor ca esterii stearici,

eterii laurici, polisorbaţi şi esteri ai acizilor graşi cu
sorbitanul, precum şi amestecuri de polimeri de oxid de
etilen şi oxid de propilen (pluronici), 38
• Dintre eterii laurici ai PEG-ului,

Brij 35

 masă de supozitoare cu punctul de topire 35-

36 º C,

 consistenţă solidă albă, aspect ceros,

 solubilă în apă, alcool,

 insolubilă în ulei de arahide şi ulei de

parafină. 39
 • Tween 61

 polisorbat 61, polioxietilensorbitanmonostearat,

 un produs solid cu p.t. 35-390C,

 nu este toxic şi iritant,

 are proprietăţi hidrofile şi lipofile,

 este neutru şi stabil,

 plastic cu tendinţă de a se deforma,

 se poate asocia cu tween 60, laurat de gliceril, uleiuri

hidrogenate, lanolină, alcool stearilic când se obţine un excipient
care încorporaeză soluţii apoase şi uleioase,
40
 Mirj 52

 stearat de polioxietilen 40,

 substanţă solidă, ceroasă, cu H.L.B. mai mare ca

tween 61 (H.L.B. 16),

 asociat cu proporţie mică de dioctilsulfosuccinat de

sodiu – aerosol O.T. care îi măreşte capacitatea de
dispersare sau cu ceară şi apă,

41
 • PLURONICI

asociere de polimeri de oxid de etilen şi oxid

de propilen,

 tensioactivi neionici,

 solubilitatea în apă scade cu proporţia de

oxid de propilen.

42
 ADJUVANŢI FOLOSIŢI PENTRU ÎMBUNĂTĂŢIREA DISPERSĂRII
SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE

• A) ULEIURI NEUTRE

 cantităţi mari de substanţe medicamentoase sub formă de pulbere pot

compromite integritatea supozitoarelor, pot determina o creştere excesivă a
vâscozităţii topiturii, încetinând curgerea acesteia în matriţă sau etalarea
la locul administrării,
 în acest caz, se folosesc gliceride ale acizilor graşi saturaţi cu C8-C12, cu
vâscozitatea scăzută, care reprezintă 10% din masa supozitoarelor;

 se mai pot folosi: lecitină 0.1-1%, ulei de ricin, polisorbaţi,

 utilizarea acestor adjuvanţi modifică temperatura de topire şi vâscozitatea

bazelor de supozitoare.
43
 ADJUVANŢI FOLOSIŢI PENTRU ÎMBUNĂTĂŢIREA DISPERSĂRII
SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE

• B) PULBERI INERTE

 pentru a facilita dispersarea extractelor moi sau uscate, în special cele

higroscopice, se pot folosi:
• carbonat de magneziu; dioxid de siliciu coloidal,

• C) POLIOLI
• glicerol, propilenglicol, în prezenţa de tensioactivi pentru dispersarea
extractelor, balsamurilor,

• D) APA

• în proporţie de 1-2% în funcţie de capacitatea de absorţie a bazei

favorizează dispersarea extractelor vegetale,
• în cantitate mai mare necesită tensioactivi pentru a fi dispersate,
• pot apărea probleme ca hidroliza, dezvoltarea microorganismelor.
44
 ADJUVANŢI PENTRU ÎMBUNĂTĂŢIREA HIDROFILIEI

• Aceştia folosiţi în concentraţii mici, cresc absorţia la nivel

rectal, în timp ce la concentraţii mari o pot reduce,

• Folosirea lor poate fi evitată prin utilizarea bazelor

hidrodispersabile.

 tensioactivii anionici: oleat de calciu, alcool cetilstearilic şi

cetilsulfat de sodiu, dioctilsulfosuccinat de sodiu, laurilsulfat de
sodiu, stearat de sodiu şi stearat de trietanolamină.

 tensioactivi neionici: esterii de acizi graşi cu sorbitan, esteri de

acizi graşi cu glicerol, esteri de acizi graşi şi sorbitan eterificat cu
polioxietilen glicoli; 45
 ADJUVANŢI PENTRU ÎMBUNĂTĂŢIREA HIDROFILIEI

 eterii şi esterii de polietilenglicol: stearat de

polietilenglicol, miristat de polietilenglicol, eteri laurici;

 uleiuri naturale modificate: ulei de palmier hidrogenat,

polietilenglicolic, ulei de ricin polietilenglicolic;

 alcooli graşi: cetilic 5%, cetilstearilic 10%;

 gliceride partiale: monostearat de gliceril, oleat de

glicerol, monoglicerida acidului stearic şi acidului
palmitic.
46
 ADJUVANŢI FOLOSIŢI PENTRU ÎMBUNĂTĂŢIREA
VÂSCOZITĂŢII

• Vâscozitatea masei de supozitoare topită are o importanţă

deosebită în evitarea sedimentării particulelor solide dispersate
de substanţe medicamentoase în timpul preparării şi contribuie
la obţinerea de preparate omogene,
• În afară de influenţarea vâscozităţii, adjuvanţii pot modifica şi
temperatura sau domeniul de temperatură la care se produce
topirea, factori care trebuie luaţi în considerare atunci când se
folosesc aceşti agenţi,
• Agenţii de modificare a vâscozităţii se folosesc în cantităţi
mici şi pot fi:

• acid stearic, monosterat de aluminiu;

• pulberi inerte: bentonită, dioxid de siliciu coloidal;

• diverse: ulei de ricin hidrogenat, ulei de parafină, lecitină. 47

 ADJUVANŢI PENTRU MODIFICAREA ABSORŢIEI
SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE

• Atunci când o substanţă medicamentoasă are o absorţie rectală limitată, se

pot folosi adjuvanţi pentru modificarea absorţiei, numiţi promotori de
absorţie, care măresc biodisponibilitatea susbstanţelor active,

• Pentru a fi absorbită, substanţa activă trebuie să fie în prealabil dizolvată.

• Promotorii de absorţie rectali pot fi clasificaţi astfel:

 promotori care ameliorează eliberarea substanţei active: (se utilizează

dispersiile solide obţinute între substanţa activă şi:
• surfactanţi ca: tween 40, 60, 61, span 40;

• polietilenglicoli solizi;

• polividona;
48
 ADJUVANŢI PENTRU MODIFICAREA ABSORŢIEI
SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE

 promotori care ameliorează pasajul transmembranar:

 surfactanţi ca polisorbaţi: tween 20, 40, 60, 80;

 Myrj 53;

 Dioctilsulfosuccinatul de sodiu;

 Agenţi chelatanţi ai calciului (EDTA);

 Hialuronidaza,

 Ciclodextrinele,

49
 ANTIOXIDANŢI

 sunt folosiţi pentru a prelungi timpul de valabilitate al

supozitoarelor deoarece autooxidarea reprezintă o
problemă deosebită pentru bazele lipofile,

 substanţele folosite sunt reprezentate de: acid ascorbic,

tocoferol, BHT, BHA,

 în acelaşi scop sunt folosiţi agenţii chelatanţi pentru

complexarea metalelor care catalizează reacţiile redox,

 un amestec în părţi egale de BHT, BHA şi propilgalat

cu o parte acid citric s-a dovedit eficient în concentraţie
de numai 0.01%. 50
 CONSERVANŢII ANTIMICROBIENI

• Agenţii antimicrobieni şi antifungici sunt deosebit

de importanţi atunci când supozitoarele au baze
hidrofile, conţin apă sau materiale uşor invadate de
microorganisme,
• Substanţele folosite în acest scop sunt reprezentate
de:
• acid ascorbic sau sărurile sale atunci când pH-ul
soluţiilor apoase al substanţelor active este mai mic de
6;
• p- hidroxibenzoaţii ca atare sau sub formă de săruri.
• Trebuie însă luat în considerare potenţialul acestor
substanţe de a determina iritaţii locale.

51
 MATERIALE DE CONDIŢIONARE – AMBALARE

Supozitoarele se condiţionaeză individual în folii de aluminiu,

polietilenă sau asocieri ale acestora,

 Foliile din aluminiu asigură o bună stabilitate, mai ales dacă

sunt acoperite cu lac de polietilenă,

 Polietilena, policlorura de vinil ( PVC ) şi polistirenul sunt

frecvent utilizate în tehnologiile moderne pentru obţinerea de
tipare – ambalaje în care masa de supozitoare se toarnă direct,

 Pentru ambalare se utilizează cutii de carton inscripţionate

specific.
52
  TIPARE-AMBALAJE

 Sunt fabricate din polistiren rigid, cu capac de

polietilenă, suplu; sunt divers colorate,
 În alveole se toarnă direct masa de supozitoare
fluidă,
 Acestea prezintă o serie de avantaje:
 înlocuirea formelor metalice;
 scurtarea timpului de preparare;
 păstrarea la temperatură ridicată, fără a se
modifica forma supozitoarelor.
53
54
 procedeu în flux continuu: amestecul fluid ce conţine masa de
supozitoare este divizat direct în alveolele preformate (engl.
Blisters), constituite din plastomeri termoformabili ca : polietilenă,
policlorură de vinil,

 Acest procedeu este utilizat curent în fabricarea cu maşini

automate şi computerizate a supozitoarelor; linia de fabricare conţine
şi maşina integrată cu dispozitivul de termoformare a blisterelor,

 Maşinile utlizează folii de aluminiu/propilen laminate, lăcuite,

cărora le imprimă prin sudare forma alveolelor, iar vârful
modelelor rămâne deschis, pentru a lăsa să intre dozele de umplere,

 După ce s-a injectat masa de supozitoare, în mod obişnuit, cu

pompe cu piston de diferite doze, vârfurile sunt sigilate la cald,

 Benzile cu supozitoare sunt apoi trecute încet într-o staţie de

răcire.
55
 UTILIZAREA SUPOZITOARELOR RECTALE

terapia locală - este frecvent utilizată împotriva

inflamatiilor (proctitis), fisuri anale (fissura ani
acuta) ,

hemoroizi (nodus hemorrhoidalis )- anestezice

locale, vasoconstrictoare, antiinflamatoare,
antiseptice ușoare și agenți de epitelizare,

constipația (constipatio) –diverse,

56
57
 SUPOZITOARE VAGINALE
F.R. X, Supliment 2004, F.E.,9.0.

 Preparate solide unidoză, formă sferică sau ovoidă,

 Substanta /e activa /e, dispersate sau dizolvate într-o

bază adecvată (solubilă, dispersabilă în apă sau se topeşte
la temperatura corpului),

 Excipienţi – diluanţi, absorbanţi, tensioactivi,

lubrefianţi, conservanţi antimicrobieni, coloranţi
autorizaţi,

58
 SUPOZITOARE VAGINALE - CLASIFICARE

1. formulare
•supozitoare vaginale magistrale ;
•supozitoare vaginale oficinale;
•supozitoare vaginale industriale.
•2. formă, dimensiuni şi greutate:
•supozitoare vaginale pentru adulţi

– formă sferică sau ovoidă;

– masa → 2-4 g (ovule preparate cu
unt de cacao sau grăsimi Fig.1. Forma, dimensiunile şi masa
ovulelor preparate prin turnare în matriţe
semisintetice); (Popovici I., Lupuleasa D.)
• → 5-12 g (ovule preparate cu masă
glicerogelatinoasă), 59
• 3. gradul de dispersie

• supozitoare vaginale de tip soluţie;

• supozitoare vaginale de tip emulsie;
• supozitoare vaginale de tip suspensie;

• 4. tehnologia de preparare

• supozitoare vaginale obţinute prin modelare;

• supozitoare vaginale obţinute prin turnare;

• 5. efectul terapeutic
• supozitoare vaginale cu acţiune locală;
• supozitoare vaginale cu acţiune generală.

60
 MEDICAŢIA ENDOVAGINALĂ PREZINTĂ AVANTAJE

 administrare rapidă şi uşoară, chiar de către

pacientă;

 asigură o terapie locală cu diferite S.M.:

antiinfecţioase, antifungice, antipruriginoase,
antiinflamatoare;

 asigură o concentraţie optimă, eficace;

 o posibilă absorbţie vaginală, evitând efectul

primului pasaj hepatic (hormoni - estradiol,
61
progesteron);
 unele s. active se pot absorbi din vagin (săruri
anorganice, steroizi, prostaglandine, câteva
antibiotice) ,
 absorbția poate avea loc prin epiteliu și astfel se poate
ajung la vasele venei (plexus venosus vaginalis),
 trei căi de absorbție posibile
 difuzie transcelulară (lipofilă),
 difuzie intercelulară (hidrofilă),
 vezicular sau transport mediat la nivelul
receptorilor,
 diferite enzime și microorganisme pot influența
stabilitatea preparatului Streptococcus,
Corynebacterium, Escherichia, Mycobacterium
 DEZAVANTAJE

• eliminare rapidă din vagin (de aceea

se preferă administrare seara la culcare);
• permeabilitatea vaginului este
puternic influenţată de concentraţia de
estrogeni;
• pot apărea efecte secundare nedorite
în urma absorbţiei unor hormoni şi
prostaglandine.
63
 CALEA DE ADMINISTRARE

• În condiţii normale fiziologice, vaginul este lubrifiat de

mucusul secretat de glandele colului uterin şi din transudatul
provenit din vasele sanguine vaginale; în mucus sunt şi celule
epiteliale descuamate,

• Epiteliul vaginal conţine mult glicogen în celulele superficiale,

• Cantitatea de glicogen creşte în timpul fazei estrogenice a

ciclului, fiind abundent în timpul ovulaţiei,

• Sub acţiunea unui bacil gram (+), bacilul Doderlein,

glicogenul este transformat în acid lactic, care conferă mediului
vaginal un pH = 3,8-4,4, o autoapărare faţă de infecţii, cu
excepţia germenilor acidorezistenţi,

• Deoarece conţinutul în glicogen al celulelor epiteliale depinde

de impregnarea estrogenică, pH -ul variază cu vârsta, 64
65
• pH-ul vaginal devine alcalin imediat după naştere, în
timpul menstrelor, cât şi la menopauză odată cu dispariţia
estrogenilor din sânge consecutiv cu încetinirea activităţii
ovariene,

În aceste cazuri vaginul este mai uşor invadat de

micoorganisme patogene,

• pH -uI vaginal este modificat şi în funcţie de stările

patologice, în majoritatea cazurilor spre alcalin,

• Candida albicans şi Trichomonas vaginalis se dezvoltă la

pH=5-6, mărind tendinţa pH-ului spre alcalinitate, când se
dezvoltă şi piococi (streptococi, stafilococi, bacili coli), pH-ul
crescând la 6 - 8,
• De aceea, modificarea pH-ului alături de medicaţia
antiinfecţioasă, este necesară pentru refacerea florei microbiene
normale şi respectiv pentru vindecare,
66
67
 FORMULAREA MEDICAMENTELOR VAGINALE
• La formularea medicamentelor aplicate local pe mucoasa
vulvo-vaginală se ţine seama de locul de administrare cât şi de
afecţiunea de tratat,
• Astfel, pentru afecţiunile vulvare sunt indicate forme
lichide (soluţii şi suspensii), forme semisolide (unguente) şi solide
(spray-uri solide),
• Pentru afecţiunile endovaginale se administrează o gamă
largă de preparate: lichide, semisolide şi solide mai ales ovule,
capsule, comprimate,
• În general, întâi se administrează formele lichide
(spălături, băi, irigaţii) aduse la temperatura corpului, după care
se aplică o formă farmaceutică solidă: ovule, capsule sau
comprimate, rareori se utilizează numai soluţii,

• În formularea preparatelor· vaginale se ţine seama de pH-

ul cavităţii vaginale şi de sensibilitatea mucoasei vaginale; nu se
vor folosi substanţe iritante sau caustice, iar pentru a nu
produce suprainfectarea se recomandă forme şi dispozitive
sterile. 68
 PREFORMULARE. FORMULARE
• În dezvoltarea formelor farmaceutice vaginale se va ţine
seama de urmǎtoarele aspecte:

• menţinerea unui pH optim pentru epiteliul vaginal;

• aplicare uşoarǎ a produsului;
• sǎ se topeascǎ, sǎ se înmoaie sau sǎ se dizolve la
temperatura corpului;
• distribuirea uniformǎ a substanţelor medicamentoase pe
mucoasa vaginalǎ;
• reţinerea formei farmaceutice în vagin;
• compatibilitatea cu alte medicamente administrate
concomitent;
• stabilitate fizica, chimica şi microbiologicǎ. 69
 OBIECTIVELE FORMULǍRII SUPOZITOARELOR
VAGINALE

• alegerea substanţelor medicamentoase, a

bazei de supozitoare, a adjuvanţilor şi a metodei
de preparare;
• dispersarea substanţei medicamentoase în
baza de supozitoare şi realizarea ovulelor;
• asigurarea stabilitǎţii fizice, chimice şi
microbiologice a ovulelor în timp;
• inocuitate, toleranţǎ şi eficacitate terapeuticǎ.

70
 Substanţa medicamentoasă Concentraţia pe 1 ovul (grame sau U.I.)

Ampicilină sodică 0,10-0,50

Borat fenilmercuric 0,005-0,004
Cloramfenicol 0,25
Clorhidrat de tetraciclină 0,10
Clorură de benzalconiu sol. 50% 0,04
Clorură de cetilpiridum 0,03
Clotrimazol 0,10
Diacetat de hexestrol 0,05
Dietilstilbestrol propionat 0,001
Etinilestradiol 0,0001
Hidrocortizon 0,02-0,003
Ihtiol 0,16-0,30
Lactoză, glucoză 0,10
Metronidazol 0,25-0,50
Natamicină 0,025-0,05
Nistatin 0,075-0,15-0,10
Penicilină sodică 50.000 U.I.
Prednison 0,005
Tirotricină 0,01
Triamcinolon 0,02
Vitamina A 300.000U.I. 71
 DISPERSAREA SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE
ÎN EXCIPIENŢI ŞI REALIZAREA OVULELOR

• În funcţie de proprietăţile fizico-chimice ale

substanţelor medicamentoase se pot obţine diferite
sisteme de dispersie:
• de tip soluţie;
• de tip emulsie L/H sau H/L;
• de tip suspensie;
• de tip mixt (polifazic)

72
 SELECTAREA BAZEI DE OVULE
• Acţiunea locală a supozitoarelor vaginale este asigurată prin
alegerea unei baze adecvate, care să permită o etalare uniformă a
substanţei medicamentoase pe toată mucoasa vaginală şi o aderenţă
la mucoasa hidrofilă (umedă),

• Din acest punct de vedere ovulele sunt preparate mai mult cu

excipienţi hidrofili ca baze de glicerină-gelatină; în plus acest
excipient este şi foarte bine tolerat de mucoasa vaginală,

• De asemenea, excipienţii graşi sunt utilizaţi, de exemplu: untul

de cacao, grasimile hidrogenate, esteri ai acidului ftalic cu
alcooli superiori saturaţi,
73
 SELECTAREA BAZEI DE OVULE
• Pentru supozitoarele vaginale destinate ţărilor cu climă tropicală,
formula masei de glicerină- gelatină se modifică prin creşterea
cantităţii de gelatină,

• Criterii de selectare a bazelor de ovule au în vedere şi eventualele

procese din timpul depozitării:

• evitarea bazelor cu apă în compoziţie, pentru a nu favoriza

contaminarea microbiologică şi fungică;

• selectarea excipienţilor care nu se înmoaie în timpul

transportului şi depozitării;

• excipienţi care nu suferă degradări sub influenţa agenţilor

74
externi (apă, umiditate, lumină),
FORMULĂRI ALE MASEI GLICEROGELATINOASE

Component FR X BP FF USP DAB ÖAB

g%
Gelatină 12,5 14 10 20 19 12,5
Apă 25 16 30 10 15 25
Glicerină 62,5 70 60 70 22 62,5

75
 Datorită prezenței apei în supozitoarele cu masa
glicerol-gelatină, este necesar să se includă
conservanți, de ex. amestecuri de acid metil și
propilhidroxiparhidroxibenzoic (conc. totală 0,2%
greutate),
 Acestea sunt dizolvate în faza apoasă în timpul
procesului de fabricație.
 Bazele de glicerol-gelatină pot fi utilizate pentru
formularea de supozitoare care conțin un agent
terapeutic solubil în apă, 76
Această abilitate a bazelor glicerol-gelatină de a
absorbi apa va apărea și în vagin, ceea ce duce la
deshidratarea și iritarea mucoasei,
Pentru a minimiza acest fenomen, supozitorul
poate fi umectat cu apă înainte de introducere,
Interacțiuni potențiale cu agenți terapeutici,
Gelatina este o proteina care se obține în urma
hidrolizei colagenului parțial acida ( tip A) sau
alcalina ( tipul B), 77
În consecință, pH-ul soluțiilor apoase din fiecare tip
de gelatină va afecta ionizarea;
tipul A acționează ca bază dacă este formulat la un
pH sub 7,
în timp ce tipul B va acționa ca un acid dacă pH-ul
este crescut peste 5.3.
Drept urmare, gelatina poate să interacționeze cu
agenți terapeutici cu sarcină opusă într-o interacțiune
tipică acido-bazica,
 Aceasta va scădea solubilitatea gelatinei și poate
duce la precipitate,
Prin urmare, este important să selectam cu atenție
pH-ul fazei apoase și tipul de gelatină atunci când se
formuleaza supozitoare care conțin medicamente cu
caracter acid sau de bazic. 78
 AMESTECURI DE PEG-URI PENTRU
PREPARAREA SUPOZITOARELOR VAGINALE

Tipuri de I II III IV V
PEG
400 - - 5% - -
1000 50% 65% - - 95%
1500 - - 95% 70% -
2000 50% - - - -
3000 - 35% - 30% 5%

 I şi II pot fi utilizate pentru dispersarea substanţelor active solide

care nu influenţează apreciabil consistenţa masei,
 III serveşte la prepararea ovulelor prin presare,
 IV este indicată pentru asocierea componentelor fluide,
 V este pentru supozitoare cu timp scurt de dezagregare. 79
 Acestea sunt baze cu proprietăți hidrofile oferind o interval de
punct de topire optimizat pentru administrarea de medicamente
vaginale. 80
 SUPOZITOARE VAGINALE DE TIP SOLUŢIE

• Aceste tip de ovule se obţin în cazul în care substanţele

medicamentoase sunt complet solubile în excipient,

• Substanţele medicamentoase hidrosolubile pot fi dizolvate în

apa cu care se va prepara apoi masa glicerogelatinoasă,
• Alteori se pot dizolva în masa gelatinoasă obţinută în prealabil,
încălzită în baie de apă, pentru a se fludifica şi a permite dizolvarea
substanţelor solide,

• În bazele hidrosolubile cu macrogoli, dizolvarea substanţelor se

va efectua după topirea excipienţilor în baie de apă,
• În bazele lipofile se vor dizolva doar cantităţi mici de substanţe
medicamentoase; cantităţile mai mari pot recristaliza la răcirea
amestecului,
• Din supozitoarele vaginale de tip soluţie, absorbţia substanţelor
medicamentoase este mai redusă decât din acealea în care substanţele
sunt dispersate tip suspensie.
81
 SUPOZITOARE VAGINALE TIP EMULSIE

 Substanţele lichide sau substanţele solide dizolvate ca soluţii

pot fi dispersate şi sub formă de emulsie în diferiţi excipienţi,

 Astfel, în excipienţii hidrofili se pot emulsiona diferite lichide

lipofile, nemiscibile,

 masa glicerogelatinoasă, excipient hidrofil, prezintă

proprietăţi emulsive slabe; în ea se pot emulsiona cantităţi

mici de soluţii uleioase cu vitamine, prin agitare mecanică, la

cald; se formează emulsii de tip L/H, 82

 SUPOZITOARE VAGINALE TIP EMULSIE

 invers, bazele de supozitoare lipofile au de

asemenea proprietăţi emulsive şi pot dispersa soluţii
apoase, soluţii hidro-glicerinate, extracte vegetale,
ca emulsii de tip H/L,

 în cazul utilizării masei Estarinum, apa şi

substanţele hidrofile dizolvate în apă, la aceeaşi
temperatură cu masa topită, se emulsionează prin
triturare şi agitare până aproape de temperatura de
solidificare, apoi se toarnă în forme, 83
 unele mase de supozitoare lipsite de proprietăţi emulsive, ca
bazele cu macrogoli, untul de cacao emulsionează cantităţi
reduse de lichide,

 cantitatea emulsionată creşte dacă se adaugă emulgatori

corespunzători în cantităţi mici: lanolină 2-3%, colesterol 3-
5%, myrj 52, tween 80, tween 60, span 40,

 în supozitoarele de tip emulsie se semnalează separarea

lichidului emulsionat,

 uneori se observă o cedare şi absorbţie defectuoasă,

 supozitoarele pe bază de excipienţi lipofili se deshidratează,

iar excipienţii hidrofili pot pierde apa prin evaporare şi
prezintă o stabilitate şi o rezistenţă mecanică mai scăzută
decât supozitoarele de tip suspensie.
84
 SUPOZITOARELE VAGINALE DE TIP SUSPENSIE

• Acestea sunt mai avantajoase din punct de vedere al stabilităţii

fizice, al cedării şi absorbţiei substanţei active,
• Pentru distribuţia uniformă, substanţa activă, foarte fin
pulverizată va fi amestecată continuuu cu masa de excipient
menţinută la o temperatură cât mai apropiată de punctul de
solidificare în momentul turnării,
• În acest fel se reduce gradul de sedimentare a particulelor
solide în excipientul fluid,
• Masa trebuie să se solidifice repede,
• Pentru a mări vâscozitatea se adaugă: monostearat de
gliceril, bentonită, aerosil 2-5%,
• Uneori aceste substanţe auxiliare pot influenţa negativ cedarea
substanţelor medicamentoase,

85
 ASIGURAREA STABILITĂŢII FIZICE, CHIMICE ŞI
MICROBIOLOGICE A OVULELOR

 ovulele sunt forme farmaceutice solide, care prezintă o

stabilitate fizico-chimică şi microbiologică mai mare
decât a formelor semisolide şi lichide,
 stabilitatea presupune evitarea unor interacţiuni:
• fizice, care pot conduce la modificări ale aspectului,
culorii, mirosului şi proprietăţilor reologice;
• chimice, cum ar fi reacţii de hidroliză, oxidoreducere,
acido-bazice, fotochimice;
 se va urmări evitarea contaminării microbiene, cu efecte
nedorite atât asupra stabilităţii ovulelor, cât şi asupra
stării de sănătate a pacientului,
86
 STABILITATEA FIZICĂ
• Materialele de condiţionare primară asigură o bună stabilitate a
ovulelor în timpul depozitării, prin tehnologia de închidere în folii
sau turnare direct în tipare-ambalaje preformate şi prin păstrarea la o
temperatură de cel mult 25˚C,
• Întrucât PEG-urile au proprietatea de a dizolva unele materiale
sintetice de ambalaj ( clorura de polivinil şi unele lacuri) trebuie
să se evite conservarea supozitoarelor vaginale pe bază de PEG în
aceste ambalaje,
• Stabilitatea ovulelor poate fi influenţată nefavorabil, în timpul
procesului de fabricare, de impurificările mecanice sau de
contaminarea microbiană,
• În timpul depozitării, calitatea ovulelor poate fi influenţată de
diferiţi factori externi ca: temperatura, umiditatea, lumina,
oxigenul din aer cât şi interni: polimorfismul gliceridelor,
substanţele medicamentoase etc.

87
 • TEMPERATURA

• Ovulele păstrate la temperaturi mai ridicate se pot

deforma prin înmuiere,
• Ovulele cu excipenţi sintetici sunt mai stabile decât cele
pe bază de unt de cacao,
• Ovulele tip emulsie pot pierde apa la temperaturi mai
ridicate,
• UMIDITATEA

• Acest factor poate provoca o serie de modificări fizice,

chimice şi microbiologice, pe perioada de păstrare,
• Ovulele pe bază de glicerină sunt higroscopice şi uşor
alterabile. 88
 • MODIFICĂRI CHIMICE POT AVEA CAUZE DIFERITE
• 1. procese de degradare a bazelor de supozitoare vaginale

• Acestea sunt determinate de compoziţia chimică a excipienţilor şi

de stabilitatea lor,
• Astfel, untul de cacao păstrat la temperatura de 15˚C şi în
recipiente bine închise nu prezintă un indice de peroxid modificat,
în timp, prin depozitare la 30˚C şi în recipiente deschise,
indicele de peroxid creşte apreciabil (până la 14),
• Prin comparaţie masele de tip Adeps solidus au o tendinţă de
râncezire mai redusă,
• Prin conservare la 30˚C timp de 3 luni nu s-a format peroxid
sau la probele cu o cifră de peroxid mixt aceasta a crescut în
măsură redusă (2,8-5),

• 2. reacţii de degradare a substanţelor medicamentoase

89
 STABILITATEA ANTIMICROBIANĂ
• Problemele de ordin microbiologic sunt determinate de măsurile de
igienă deficitare ale procesului de producţie al ovulelor, umiditatea
existentă în ovule şi de contaminarea cu microorganisme a substanţelor
active, a maselor de ovule şi a excipienţilor adjuvanţi,

• Contaminarea cu microorganisme poate să declanşeze şi instabilităţi

chimice; unele microorganisme sunt capabile să modifice, din punct de
vedere chimic, substanţa activă dispersată în supozitoare sau să producă
scindări enzimatice ale maselor de tip hidrogeluri, respectiv, să producă
instabilităţi fizice, adică modificări de vâscozitate ale acestui tip de
excipienţi,

• Contaminarea microbiană a supozitoarelor vaginale este limitată de

normele F.I.P. la 103-104 bacterii aerobe, 102 fungi şi absenţa speciilor de
Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus şi Escherichia coli,

• Posibilele contaminări în timpul preparării şi a conservării

supozitoarelor se pot evita prin prezenţa conservanţilor – nipaesteri- şi
ambalaje corespunzătoare din folii de aluminiu, material plastic singure
sau în asocieri cu hârtie, 90
PREPARAREA PRIN TOPIRE ŞI TURNARE ÎN FORME

• În mod obişnuit, ovulele care au ca bază masa

glicerogelatinoasă se prepară prin procedeul de
topire şi turnare în forme, procedeu care se poate
aplica şi pentru excipienţii lipofili sau hidrofili (PEG-
uri),
• În acest caz este necesar să se calculeze factorul de
dislocuire (f`) al substanţei medicamentoase în masa
glicero-gelatinoasă,
• Teoretic, acest factor se poate calcula pe baza
raportului dintre densitatea untului de cacao (0,950) şi
densitatea masei glicero-gelatinoase:
• f`=0,950/1,150=0,826 91
92
 SUPOZITOARELE URETRALE (BUJIURI, BACILI SAU
CEREOLI MEDICINALIS)
Ph. Eur. 9.0. prevede monografia de generalitati
separata de supozitoare si ovule, cu denumirea de Sticks,
Styli, pe care le definește astfel: „preparate solide,
destinate pentru aplicații locale”.
Au forme de cilindri ascuțiți la un capăt, conțin una
sau mai multe substanțe medicamentoase, care se dizolva
sau care se dispersează intr-o baza adecvata, ce se poate
topi sau dizolva la temperatura copului.
93
 SUPOZITOARELE URETRALE (BUJIURI, BACILI SAU
CEREOLI MEDICINALIS)

Sticks-urile uretrale pentru inserție in răni (plăgi)

trebuie sa fie sterile.
Obținerea bujiurilor este identica cu a supozitoarelor
rectale, fie prin presare, fie prin turnare in tipare, folosind
aceeași excipienți.

94
 Supozitoarele uretrale pot fi antibacteriene sau un preparat
anestezic local pentru un examen uretral,

 Pentru supozitoarele uretrale, gelatina constituie aproximativ 60%

din greutatea formulei, glicerina aproximativ 20%, si solutia
apoasa medicamentoasă aproximativ 20%,

 Supozitoarele uretrale cu gelatina glicerinata sunt mult mai ușor

introduse decât cele cu o bază de unt de cacao din cauza fragilității
untului de cacao și a înmuierii rapide la temperatura corpului,

95
96
 SISTEME TERAPEUTICE CU ELIBERARE
CONTROLATĂ

•Sunt reprezentate de dispozitive care eliberează

substanţa medicamentoasă în circulaţia sistemică,
cu o viteză controlată,
•SISTEM CU CEDARE VAGINALĂ (Inele
vaginale)
•

97
 Inel contraceptiv NuvaRing

 un amestec de hormoni – etonogestrel 11,7 mg şi

etinilestradiol 2,7,
 într-o membrană de polietilenă acetat de vinil (EVA),
suplă şi flexibilă,
 efectul contraceptiv se bazează în principal pe
inhibarea ovulaţiei şi modificarea mucusului cervical,
 inelul eliberează o cantitate medie de etonogestrel şi
etinilestradiol de 0,120 mg şi respectiv 0,015 mg în 24
de ore, pe o perioadă de trei săptămâni.
98
 DISPOZITIVE INTRAUTERINE (DIU)

Dispozitivele intrauterine (DIU) din prima generaţie nu

conţin substanţe active ; ele se mai numesc şi sterilete,
Primele, au fost fabricate din metal (cupru singur sau
cuplat cu Zn, Ag, Mn) şi apoi înlocuite cu polietilenă.

99
 DISPOZITIV INTRAUTERIN
PROGESTASERT

 Corpul sistemului este compus din copolimer de :

etilenă/acetat de vinil, ce oferă o permeabilitate adecvată şi
mare flexibilitate,

 Axa centrală transversală este terminată cu o protuberantă

semisferică, pentru a facilita inserţia, mai ales la femeile care
au un col uterin mic,

 Tija verticală serveşte ca rezervor şi conţine progesteron, care

este dispersat în ulei de siliconă şi conţine sulfat de bariu,
pentru ca braţul principal al T să fie radioopac, dacă este
necesară localizarea DIU cu raze X,

 Vehiculul inert este compatibil cu membrana care rămâne

nealterată pe toată durata de utilizare,
100
 DISPOZITIV INTRAUTERIN
PROGESTASERT

 În copolimer se poate adăuga oxid de titan, care va

conferi o culoare albă,
 Baza dispozitivului este prelungită prin două fire de
nylon,
 Unul de 55 mm permite poziţionarea corectă în
uter ; altul mai lung este reţinut de introductor,
 Introductorul este din polietilenă, suplu şi maleabil
şi are o curbură ce favorizează orientarea DIU în uter,
 Poate funcţiona 1 an şi nu este influenţat de factori
biologici sau subiectivi,
 Studiile clinice arată o eficacitate egală cu terapia
hormonală orală.
101
 • SUBSTANTE UTILIZATE ÎN DIU

• hormoni : progesteron, levonorgestrel,

estrogeni, acetat de medroxiprogesteron ;
• antiinflamatoare : indometacin ;
• antifibrinolitice : aprotinina, acid tranexamic ;
• alte substanţe : emetina, 9-nonoxinol.

102
 DISPOZITIVE INTRACERVICALE (DIC)

 Dispozitivele intracervicale (DIC) reprexintă o altă clasă de

contraceptive; ele contin hormoni,

 au forme de rezervor compus din două elemente:

 un rezervor cu substanţă activă, format dintr-o matrită de

silastic, în care hormonul este dispersat uniform ;

 un sistem de fixare,

 durata de eliberare a levonogestrelului din rezervor este

estimată la 7 ani, cu o doză de 20-25 μg/zi,
103
 DISPOZITIVE INTRACERVICALE (DIC)

 Alte substanţe administrate cu DIC sunt :

clormadinona, noretisteronul, 9-nonxinolul şi altele,

 Sistemul cervical este plasat între cavitatea uterină şi

colul uterin,

 Sistemele DIC prezintă avantajul faţă de DIU că

înserarea este mai uşoară, iar endometrul nu este
expus direct unei iritaţii mecanice a dispozitivului.
104
 BIBLIOGRAFIE

• 1. Leucuta S. E. - Tehnologie farmaceutică industrială, Editura

Dacia, Cluj-Napoca, 2007,

• 2. Popovici I., Lupuleasa D. – Tehnologie farmaceutică, vol.

II, ed. a II a, Ed. Polirom, colecţia Bios, Iaşi, 2017,

• 3. *** Farmacopeea Româna, editia a X-a, Suplimente 2004,

Editura Medicală, Bucureşti,

• 4. *** European Pharmacopoeia 9.0 and Supplements, Council

of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France.

105