Importanţa biodisponibilităţii în

practica farmaceutică

1
Semnificaţia BD asupra răspunsului
clinic

 Dacă SM îşi exercită acţiunea farmacologică în

acord cu teoria ocupaţiei receptorilor – canti SM
disponibilă este parametrul important.

 Dacă efectul clinic este conf. cu teoria vitezei –

viteza şi mărimea BD sunt paramteri decisivi.

 Prelucrarea datelor – evaluarea separată a BD

pt. fiecare subiect – se determină media şi
deviaţia standard la fiecare parametru. 2
Corelaţia posibilă între parametrii BD şi efectul
clinic, după o doză unică, administrată per os

ASC arată mărimea absorbţiei

din doza administrată.

Durata efectului = perioada în care

conc.plasmatică este superioară
CME sau nivelului terapeutic pentru
acea SM

Viteza absorbţiei va determina momentul începerii efectului clinic, cel în care

se realizează conc.terapeutică. 3
 Corelaţia posibilă între parametrii BD şi efectul
clinic, după administrarea de doze repetate

Antibiotice Alte SM

Viteza de absorbţie nu mai are aceeaşi importanţă deoarece starea staţionară

depinde de mărimea absorbţiei.

O BD micşorată echivalează cu administrarea unei doze mici de SM. 4

Succesul transferului SM din produsul farm. în
circulaţia generală este asigurat de străbaterea
următoarelor etape:

 Cedarea SM la locul de absorbţie în sensul

eliberării acesteia din prep.farm. şi dizolvarea sa.
 Transferul SM dizolvate prin membrana
biologică permeabilă;
 Deplasarea SM de la locul absorbţiei în circulaţia
generală.
 Este imperativ: SM trebuie să se dizolve
înaintea absorbţiei
 Altfel, variabilele de formulare ale prep.farm.
vor influenţa diferit succesiunea proceselor
menţionate.
5
Influenţa factorilor fiziologici şi de formulare asupra
dizolvării şi absorbţiei SM din ff administrate per os
Viteza de absorbţie:

 Prima variabilă – [H+] - diferenţe majore pe

parcursul tubului digestiv
 A doua variabilă – Suprafaţa membranelor
biologice disponibile pentru absorbţie.
 A treia variabilă – degradarea fizico-chimică şi de
metabolizare
 A patra variabilă – motilitatea gastro-intestinală

6
I. Cedarea SM şi dizolvarea sa la locul
absorbţiei
Ec. Noyes-Whitney dC D
= ·S·(Cs-Ct)
dt h
Factorii farmaceutici:
S – cu cât suprafaţa particulelor este mai mare, creşte viteza de dizolvare.
Poate creşte - prin micşorarea mecanică a mărimii particulelor,
- prin adăugarea de adjuvanţi hidrofili.
Dezagregarea ff – să se realizeze rapid, spre a elibera particulele de SM în
vederea dizolvării.
Influenţa variabilelor de formulare şi ale procesului de preparare.
- dezagreganţii – efect favorabil;
- lubrifianţii(în exces) – pot întârzia procesul de dizolvare – acţiune
hidrofobizantă.
- forţa de comprimare – crescută – întârzie dezagregarea
Excipienţii – “secrete” – de fabricaţie – influenţează semnificativ BD.

Solubilitatea de saturaţie a SM(Cs) – depinde de variabilele fiziologice. Sarea SM va

fi mai solubilă decât forma neionizată. pH-ul mediului care favorizează ionizarea –
va favoriza dizolvarea. Forma solvatată are solubilitate diferită faţă de forma anhidră.
7

Raportul dintre coef.de difuzie(D) şi grosimea stratului de difuzie(h)

II. Transferul SM dizolvate prin III. Deplasarea SM de la locul
membrana biologică permeabilă absorbţiei în circulaţia generală

Depinde de: Depinde de:

- proprietăţile fizico-chimice ale SM - Fluxul sanguin – îndepărtarea SM de

- lipofilia moleculei(coeficientul de la memebrana unde a avut loc absorbţia
repartiţie lipide-apă) este mai rapidă cu cât fluxul este mai
mare. DAR – influenţat de factorii
patologici

Prin formulare şi preparare se realizează ff având caracteristici biofarmaceutice

diferite dar reproductibile.

Se alege formularea optimă pentru dezideratul terapeutic dorit.

Evaluarea in vitro a cantităţii SM cedată în unitatea de timp într-un mediu dat de

dizolvare – TESTUL DE DIZOLVARE.
8
Studiul dizolvării
 Aparatura folosită:
 Metodele de studiu – variate
 Se urmăreşte:
- viteza intrinsecă de dizolvare
– menţinerea constantă a
suprafeţei medicamentoase
pure(canti.dizolvată/unitatea de
suprafaţă/unitatea de timp).
- viteza aparentă de dizolvare
– canti.SM dizolvată sau
cedată/unitatea de timp.
 Dispozitiv – metoda paletei care
atârnă(Nelson). – comprimatul
este poziţionat a.î. mediul de
dizolvare să fie înlocuit continuu
de un altul pe baza difereţei de
9
densitate.
Influenţa dizolvării SM de către ff
Comprimate

Profilul dizolvării SM din comprimat

10
 Influenţa dizolvării SM de către ff
Capsule - alternativă la formularea comprimatelor.

Învelişul de gelatină se dizolvă în câteva minute.

Perioada până la apariţia conc.SM = perioadă de latenţă = 2 – 10 minute.
Depinde de: gradul de împachetare a pulberii, de excipienţi(diluanţi, dezagreganţi,
lubrifianţi), de caracteristicile fizice ale SM, facilităţile create mediului de 11
dizolvare de a pătrunde în patul pulberii(umectanţii).
 Influenţa dizolvării SM de către ff
Pulberi
Dizolvarea SM depinde - mărimea, forma, suprafaţa efectivă a particulelor solide.
- gradul de polidispersie al particulelor
- gradul de împachetare a pulberii
- caracteristicile fizico-chimice ale SM.
- umectarea lor de către mediul de dizolvare – unghiul de
contact dintre lichid şi suprafaţa solidului.

Umectarea completă are loc atunci când unghiul de contact θ = 0 – 90°

Gradul de umectare depinde de polaritatea suprafeţelor care vin în contact. 12
Pulberi hidrofobe în apă – flotare. Nu are loc dizolvarea. Se adaugă umectanţi.
Influenţa dizolvării SM de către ff
Supozitoare

Metode diferite - paharului

- a coşuleţului rotativ.

Testul dizolvării – în faza formulării şi a controlului după stocare.

13
Influenţa dizolvării SM de către ff
Suspensii şi emulsii
 Ff de solid dispersat în lichid
 Dizolvarea SM are loc după dezagregare(similar
capsulelor şi comprimatelor).
 profilul dizolvării depinde:

- caracteristicile individuale ale particulelor,

- agenţii de creştere a vâscozităţii,
- gradul de interacţiune sau adsorbţie a SM cu
adjuvanţii,
- caracteristicile fizico-chimice ale SM

14
Influenţa dizolvării SM de către ff
Preparate topice(bioadezive)
Metoda de dizolvare - contact direct cu mediul de dizolvare
- proba este izolată în compartiment donor(membrană de
dializă - polimerică)

15
SCB – sistemul de clasificare biofarmaceutică
 Pentru ff cu cedare imediată a SM
 Se bazează pe cercetarea mecanismelor fiziologice implicate în
abosrbţia SM
 Ipoteza pH-partiţiei este limitată privind absorbţia datorită
complexităţii fenomenelor fiziologice şi fizico-chimice implicate în
absorbţia gastrointestinală.
 Modelul dizolvării şi absorbţiei SM greu solubile în apă, unde:
 Viteza de absorbţie în lumenul intestinal depinde:
- mărimea suprafeţei disponibile
- permeabilitatea efectivă a membranei(Peff)
- conc.SM la suprafaţa membranei intestinale(Clumen)
 Peff este dependentă de poziţie şi timp.
 Se determină Peff la om pentru toate SM
 Factori determinanţi ai absorbţiei – solubilitatea şi
permeabilitatea 16
CONSIDERENTE GENERALE

 În 1995 Amidon şi colab. au introdus SCB

 Scopul - reduce nevoia studiilor in vivo - studii de
bioechivalenţă.
 SCB înglobează contribuția a trei factori cheie în
absorbţia orală a ff cu eliberare imediată:
- rata de dizolvare în timp,
- solubilitate
- permeabilitate intestinală.
 SM este considerată ușor solubilă când este solubilă în
250 ml mediu apos la un pH = 1.0 - 7.5.
 SM este considerată ușor permeabilă dacă peste 90%
din aceasta traversează membrana intestinală. 17
Corelări aşteptate in vivo-in vitro pentru ff cu cedare imediată

Clasa Solubilitate Permeabilitate Corelări aşteptate Exemple

(in vitro/in vivo)

I Mare Mare Corelare dacă Vd<Veg Ketoprofen, Teofilina

Vd<15 minute Amitriptilina, Metoprolol
Paracetamol

II Mică Mare Corelare dacă Griseofulvina

Vd in vitro = Vd in Amiodarona
vivo Piroxicam
Absosrbția redusă Ibuprofen
Diclofenac
III Mare Mică Vd<15 minute Captopril , Bifosfonat
Betahistina diHCl
Atenolol, Cimetidina
Tetracicilina

IV Mică Mică Lipsa corelării Mebendazol, Furosemid

Neomicina, 18
Amfotericina B
Concluzii:
 BD subtanţelor active – criteriu de calitate
 Scopul – optimizarea formulării medicamentelor şi a
proprietăţilor acestora, spre asigurarea reproductibilităţii
BD loturilor şi sorturilor medicamentelor echivalente
chimic.
 Înlocuirea unui produs cu altul va asigura aceeaşi eficienţă
terapeutică doar dacă cele două sunt bioechivalente.
 Pt majoritatea SM(administrate repetat) diferenţele între
vitezele de absorbţie nu produc diferenţe semnificative în
ef.farmacologic
 În cazul SM cu indice terapeutic mic, diferenţele în viteza
de absorbţie – determină fluctuaţii de cmax şi cmin în platou,
cu implicaţii asupra efectului terapeutic şi asupra
intensităţii efectelor adverse.
 Dar, diferenţele în mărimea BD – dau nivele staţionare
diferite după administrare repetată, ce pot fi sub sau peste
nivelul terapeutic. 19
 Unii autori consideră limitele de clasificare SCB prea
stricte – introducerea procedurilor de tip biowaiver.
PROCEDURILOR DE TIP BIOWAIVER

 pt. înregistrarea medicamentelor generice au fost dezvoltate și

adoptate de autoritățile de reglementare din domeniu
 Sunt instrumente esențiale pentru garantarea accesului rapid și
cât mai larg al populației la medicamente de înaltă calitate,
 bazate pe cunoașterea aprofundată a factorilor determinanți ai
performanțelor in-vivo.
 exceptare de la studii clinice,
 se bazează pe definirea exactă a parametrilor solubilitate și
permeabilitate ai SM,
 definirea performanțelor specifice formulării.
 adoptat oficială de către FDA, în 2000 (SUA)
 BCS este utili prin reducerea expertizei si a timpului de
autorizare a noilor medicamente.
 În prezent sunt adoptate în EU și Japonia
 acces rapid la date științifice actualizate și aprofundate privind
20
diferențele critice și limitele aplicării BCS.