Factorii farmaceutici

Formularea şi biodisponibilitatea
medicamentelor

1
Introducere
 Alcătuirea schemelor de tratament – asigură nivelul dorit al
conc.plasmatice dacă se iau în considerare parametrii
farmacocinetici ai SM
 Variabila ce poate influenţa parametrii farmacocinetici = formularea
medicamentelor – se manifestă în BD diferită a medicamentelor
formulate diferit şi în semnificaţia lor clinică.
 În calculul posologiei medicamentelor administrate extravascular se
va ţine sema de mărimea BD
 Cunoaşterea principiilor - de formulare
- tehnologice a sistemelor
farmaceutice
- de utilizare

prezintă consecinţe practice - exploatarea eficientă în condiţii

de siguranţă clinică

2
Eficienţa clinică a unei SM
 Determinată - de structura moleculară
- de capacitatea de a realiza o
conc.terapeutică în vecinătatea receptorilor biologici.
 Receptorii biologici = biomacromolecule situate în
membrana celulară sau în interiorul celulei.

Transferul SM(în biofază) la receptori

este influenţat de o serie de factori:
- SM
- forma farmaceutică
- fiziologici şi patologici.

Modifică – viteza de absorbţie şi cantitatea

de SM absorbită = BD sistemică.

3
Biofarmacia
 Urmăreşte optimizarea efectului
terapeutic al SM prin:
 formularea unor medicamente cu BD
corespunzătoare
 adminsitrate raţional,
 în funcţie de proprietăţile farmacocinetice
ale SM şi
 caracteristicile individuale ale
organismului.
4
 ETAPA FARMACEUTICĂ: Etapele străbătute de SM din forma
Proprietăţile fizico-chimice farmaceutică până la receptori
ale SM, aditivilor şi formei
farmaceutice

ETAPA FARMACOCIENTICĂ:
Absorbţia, distribuţia,
Metabolizare şi eliminarea

ETAPA FARMACODINAMICĂ: TERAPIA MEDICAMENTOASĂ:

Intensitatea şi -Doza
Durata efectului -Schema de adminsitrare
farmacologic -IM
-Manifestarea efectului clinic în timp

5
 Exigenţele unui medicament de calitate:
 Stabilitate
 Puritate
 Inocuitate relativă
 Trebuie să garanteze
EFICIENŢĂ CLINICĂ
care este asigurată de o BD corespunzătoare
şi reproductibilă
După ce SM pătrunde în organism, evoluţia sa depinde de caracteristicile
sale moleculare.
BD este unica modalitate practică prin care efectul terapeutic sau toxic
poate fi controlat.
După administrare sistemică, pătrunderea SM în circulaţia sistemică = BD sistemică.
Când se urmăreşte un efect local, disponibilitatea în biofază precede BD sistemică,
iar apariţia SM în circulaţia în sânge = fenomen nedorit.
6
Biodisponibilitatea
 Cantitatea de SM care se absoarbe din doza
administrată sub forma unei ff în circulaţia
generală şi viteza acestui proces.
 Viteza şi cantitatea în care SM este absorbită şi
ajunge la locul de acţiune
 Aprecierea BD – compararea curbelor
conc.sanguine sau ale excreţiei urinare ale
aceleaşi SM în timp, a 2 ff la acelaşi subiect sau la
un grup de subiecţi.

7
 I. Calcularea ariei de sub curbă

BD % = ASCtestat/ASCref x 100

ASC conc.medicamentoase plasmatice în funcţie de timp = suma ariilor

trapezelor şi triunghiurilor care o alcătuiesc.

→ absorbţia SM din doza administrată i.v. asigură o BD integrală.

→ după adminstrarea per os, ff soluţie determină o absorbţie superioară
faţă de ff comprimat.

8
 Compararea conc.medicamentoase sanguine ale unor doze
identice de SM adminstrate în ff diferite

Când preparatul de referinţă(standard) este administrat i.v. → BD absolută.

BD relativă = expresia raportului dintre canti de SM absorbită din 2 ff, unul

considerat test şi altul referinţă.

9
 II. Calcularea BD pe baza conc.SM eliminată
renal
Prin măsurarea canti de SM nemodificată care apare în urină după
administrarea unei doze din diferite ff în condiţii controlate.

%din doza excretată în timptest

BD% = x 100
%din doza excretată în timpref

Curbele comparative ale excreţiei

urinare ale SM adminsitrate sub formă
de soluţie şi în 2 formulări solide diferite

10
Factorii care influenţează BD
1.Viteza şi canti.SM eliberată din ff şi
absorbită după dizolvarea în lichidele biologice
de la locul absorbţiei
2. Efectul primului pasaj – o anumită canti de
SM suferă o mtb.la nivelul tractului
gastrointestinal(+ficat) înainte de a junge în
circulaţia sistemică
3. Farmacocinetica SM – legarea de P
plasmatice şi tisulare, reaprtiţia în diferitele
lichide ale organismului, metabolizare, excreţie.

11
 Factori fizico-chimici care pot influenţa BD

Substanţa pka -Electroliţiislabi sunt

absorbiţi, transportaţi
activă Mărimea şi eliminaţi prin urină
particulelor în funcţie de pKa şi
pH-ul mediului.
-SM organice cu
forme polimorfe –
Polimorfismul caracteristici fizice
diferite, viteze de
dizolvare diferite.
Solvatarea -SM cu solubilitate
Hidratarea redusă în apă au o
viteză de dizolvare
Structura amorfă mică ce este
sau limitată la viteza de
cristalină absorbţie.

12
 Factori farmaceutici ce pot influenţa BD

Forma Vehicul -Excipientul influenţează

cedarea SM din ff în
farmaceutică (excipient) mod variabil şi
imprevizibil –
dependent de natura,
cantitatea şi
reactivitatea sa.
Metoda de
-Poate influenţa starea
preparare particulelor SM, forma,
mărimea, distribuţia
-Soluţiile, emulsiile,
Tipul formei suspensiile, capsulele,
cpr.retard influenţează
Farmaceutice în mod diferit viteza de
cedare şi curba conc.
sanguine.

13
 Factori fiziologici ce pot influenţa BD

Calea de Efectul primului pasaj -SM adminsitrate per os

şi rectal suferă o mtb.
adminsitrare şi înainte de pătrunderea
condiţii fiziologice în circulaţia generală
locale Calea de -Particularităţile
locului
administrare de absorbţie determină
diferenţe în curbele de
conc.sanguină.
-Depinde de locul
Gradul de absorbţie absorbţiei – stomac,
intestin, duoden.

-Determină
Stări patologice malabsorbţie

Prezenţa altor -Determină IM

medicamente,
alimente
14
 Importanţa dizolvării ca etapă limitantă a
absorbţiei SM
Importanţa relaţiei SM + FF(excipient,adjuvanţi)

În cazul ff solide există o serie de factori care influenţează

caracteristicile dizolvării.

15
 Factorii care influenţează dizolvarea SM din comprimate

Substanţa Formularea Tehnologia

activă
- Polimorfism - Tensioactiv - Metoda granulării
- Solvatarea - Dezagregant - Forţa de
- Ionizarea - Lubrifiant comprimare
- Mărimea - Umectant - Viteza de
particulelor comprimare
- Sistem tampon
- Suprafaţa specifică - Metoda de
- Mărimea granulelor
amestecare
- Formarea de - Compoziţia
eutectice - Timpul de
stratului de acoperire
amestecare
- Soluţii solide
- Aparatura de
complecşi
pulverizare
- Condiţii de uscare

16
 Complexitatea
Procesului de formulare şi
tehnolgiei de preparare

Interacţiunile componentelor
asociate sunt mai numeroase

Complexitatea şi dificultatea
eliberării SM din ff

Micşorarea vitezei de
Micşorarea mărimii BD
absorbţie

După administrare per os, BD scade:

Soluţii >Emulsii > Suspensii > capsule > comprimate > drajeuri
17
Mărimea efectului primului pasaj
-Coeficientul de extracţie, E, care exprimă extracţia sau degradarea
presistemică a SM absorbită (F) din doza administrată.

E=1-F

doza
F=1-
ClH x ASCi.v.

-Cl hepatic - este variabil pt. SM

- determină o scădere a BD substanţelor active

18
 Metode pt. determinarea BD
-Indicatorii absorbţiei SM pot fi identificaţi din curba conc.plasmatice
în funcţie de timp

Curba conc.plasmatice funcţie de timp după o doză unică SM

administrată per os

19
Metode posibile pt. determinarea BD

Secvenţa Metoda de Exemple

proceselor după determinare
administrare
Determinarea Viteza de In vitro: apă, suc
eliberării şi dizolvare gastric artificial,
dizovării SM la salivă, lichid rectal
locul administrării artificial.
sau absorbţiei N.B. testele
dizolvării au
valoare doar
corelând datele in
vitro – in vivo

20
Metode posibile pt. determinarea BD

Secvenţa Metoda de Exemple

proceselor după determinare
administrare
Determinarea 1. Curba nivelului In vivo
canti SM liberă sanguin - sânge
aflată în circulaţia 2. Maximul - plasmă
sistemică conc.sanguine
- ser
3. Timpul realizării
maximului
4. ASCtimp

21
Metode posibile pt. determinarea BD

Secvenţa Metoda de Exemple

proceselor după determinare
adminsitrare
Măsurarea 1. Apariţia In vivo
efectului efectului Măsurarea cantitativă
farmacologic 2. Durata a efectului
farmacologic
efectului
(presiune sanguină,
3. Intensitatea glicemia, timpul de
efectului coagulare, etc.)

22
Metode posibile pt. determinarea BD
Secvenţa Metoda de Exemple
proceselor după determinare
adminsitrare
Măsurarea 1. Studiu clinic In vivo
efectului clinic controlat - Evaluarea
2. Observarea răspunsului
succesului clinic
(sau nu) clinic
Determinarea 1. Canti. cumultivă In vivo
excreţiei urinare de SM eliminată - Urina
a SM 2. Viteza maximă
de eliminare
3. Timpul maxim
de eliminare
23