Prepararea soluțiilor

Introducere
• Pornind de la obiectivele formulării:
1. Realizarea solubilității dorite pt SM
2. Asigurarea stabilității fizico-chimice a SM în soluție
3. Asigurarea caracteristicilor organoleptice ale
preparatului în scopul creșterii complianței la
tratament
4. Asigurarea: inocuității, toleranței și eficienței
terapeutice.
• Prepararea soluțiilor are la bază procesul de dizolvare
al SM
 Dizolvarea
• Operație fizică
• Divizarea SM la starea moleculară și difuzia ei în
solvent.
• Depinde de solubilitatea SM=˃ fază unică(omogenă)
= SOLUȚIE
• Solubilitatea = proprietatea unei SM de a se dizolva
într-o altă substanță, numită solvent = mediu de
dispersie, sau amestec de solvenți =˃ amestec fizic
omogen.
• tipuri de dizolvare - simplă (completă, totală)
- extractivă (parțială) = extracție
(+ reziduu)
 Soluțiile adevărate
(moleculare sau micromoleculare)
• Rezultă în urma procesului de dizolvare simplă
• Caracteristici:
- întrepătrunderea reciprocă a particulelor celor 2
faze
- dispariția fenomenelor de interfață (există o
singură fază)
• Factorii care determină formarea soluțiilor:
- natura și intensitatea forțelor din solut, solvent;
- natura și intensitatea forțelor solut-solvent;
- termodinamică soluțiilor (entropia – variațiile de
căldură)
 Bazele dizolvării
• Componenta dizolvată (dispersată, solut)
- substanță solidă, lichidă, gazoasă
- este divizată sub acțiunea solventului în
moleculă sau ioni (cele mai mici unități chimice)
- la dizolvare forțele de atracție (interacțiune)
dintre unitățile chimice sunt inferioare forțelor
de atracție dintre aceste entități.
 Mecanismul dizolvării
• Desfacerea legăturilor chimice ce mențin entitățile
chimice ale unui solut
• Separarea moleculelor solventului
• Stabilirea de noi legături solut-solvent prin forțe de
interacțiune între diverse entități: ioni, dipol
permanenți sau dipoli induși.
• Când solventul este APA – intervin și H-H.
• Factorii care influențează dizolvare:
I. intervin asupra solubilității (dependenți de SM și
solvent).
II. modifică viteza de dizolvare (interfața S/L)
 I.1. Constituția chimică a SM și
solventului
• N.B. – dizolvarea are loc când forțele de atracție
dintre entitățile chimice de același fel sunt mai
slabe decât forțele de atracție solut-solvent.
• Aceste forțe determină caracterul polar/nepolar al
unei substanțe.
• Polaritatea = starea fizică a substanțelor care
prezintă o separare parțială a sarcinilor electrice +
și -.
• Polaritatea poate fi – naturală (la dipoli) sau
temporară (la dipolii induși) – apare sub acțiunea
unui câmp electric extern.
 Dizolvarea
• Prin ionizare: la subst. ionice
- are loc disocierea în ioni a partic. încărcate electric.
- forțe de atracție între moleculele/ionii cristalului și cele ale solventului.
• Prin polaritate: la subst.polare în solvenți polari
- Datorită afinității dintre grupele funcționale ale solventului și ale solutului.
- Grupări hidrofile: -COOH, -NH2, -CONH2, =CO, -SH, etc.
- Grupări lipofile (hidrofobe): lanțuri, nuclee de hidrocarburi.
- Dizolvarea este condiționată de existența unui raport între p.hidrofilă și cea lipofilă
(HLB).
- Cu cât nr./tăria grupărilor hidrofile este mai mare cu atât ↗caracterul hidrofil.
- SM polare și ionizate sunt solubile în solvenți polari (apă, alcool, acetonă, acid
acetic, acid formic, etc.)
- SM nepolare se dizolvă în solvenți nepolari. NU ARE LOC SOLVATAREA. Dizolvarea
are loc datorită difuziei.
- Intervin forțe slabe: Van der Waals, H-H, forțe London.
 Solubilitatea SM
• Canti de SM care se află în soluție în
momentul când se stabilește un echilibru între
soluție și excesul de substanță rămasă
nedizolvată.
• Se definește prin coeficientul de solubilitate:
= Numărul de părți de solvent în volume (ml
conf FR X) necesare pentru a dizolva o parte (1
gram subst.solidă sau 1 ml subst.lichidă) la
temperatura de 20°C ±2°C.
 Expresii folosite pt exprimarea
solubilității SM în solvenți
Expresii Volumul de solvent la 20°C ±2°C

Foarte ușor solubil Cel mult 1 ml

Ușor solubil de la 1 ml până la 10 ml

Solubil De la 10 ml până la 30 ml

Puțin solubil De la 30 ml până la 100 ml

Foarte puțin solubil De la 100 ml până la 500 ml

Greu solubil De la 500 ml până la 1000 ml

Foarte greu solubil De la 1000 ml până la 10.0000 ml

Practic insolubil Mai mult de 10.000 ml

 Alte precizări conf. FR X
• Miscibil = atribuit substanțelor lichide care se pot
amesteca în orice propoție cu solventul prevăzut.
• Concentrației soluției = canti de SM dizolvată
într-o canti de solvent.
• N.B. – raportul dintre canti de SM dizolvată și
canti de solvent.
• Exprimarea conc. soluției – procentual (%), m/m,
v/v, molaritate, normalitate, părți de solut
dizolvat în părți se solvent.
 I.2. Mărimea și forma particulelor SM
• Important pt procesul tehnologic de preparare
• Mărimea particulelor ↘ → solubilitatea ↗
Cauza: mărește suprafața de contact dintre SM și
solvent
• N.B. - pulberile micronizate sunt mai solubile decât
cristalele mari (prin pulverizare ↗ energia liberă γ).
- configurația cristalelor și tipul de aranjament
al par culelor → în cristal; diferențe de solubilitate.
 I.3. Polimorfismul
• Starea fizică a SM – amorfă, cristalină, polimorfă,
anhidră, hidratată → influențează solubilitatea.
• N.B. – o substanță amorfă este mai solubilă decât
una cristalizată
• În stare cristalizată – dizolvarea devine complexă
datorită formelor polimorfe.
• Formele stabile mai puțin solubile decât cele
metastabile.
• Astfel, formele amorfe și cele metastabile trec
mai ușor în soluție.
 I.4. Temperatura
• Solubilizarea SM într-un solvent crește cu temperatura
(proces endoterm)
Excepție: MC, Ca(OH)2, glicerofosfat de calciu, citrat de calciu.
(proces exoterm)
NaCl – solubilitatea nu este influențată de variațiile de
temperatură.
- când solubilitatea este influențată de o rcț.chimică atunci nu
mai este proces fizic.
- ↗ temperaturii este cind la subst. și uleiurile volatile & subst.
termolabile (NaHCO3)
• N.B. – prevederi FR X – expresiile de solubilitate corespund la
temp = 20°±5°C.
• Influența temp asupra solubilității, este importantă și în
asigurarea unei bune conservări a soluțiilor medicamentoase.
 I.5. pH-ul
• SM sunt slab acide sau slab bazice (electroliți) la care solubilitatea este
influențată de pH-ul mediului de dispersie (solvent).
• pH-ul de solubilitate nu trebuie să influențeze stabilittaea SM sau
compatibilitatea fiziologică a soluției cu calea de adm.
• Pentru ajustarea pH-ului se folosesc substanțe/sisteme tampon.
• La preparatele de uz intern sunt admise:
- acizi organici (citric, tartric) – 1 – 4%
- acizi minerali diluați (HCl, H3PO4) – 10%
- NaOH 10%, NaHCO3, TEA, etilendiamina, Na2HPO4
• La preparatele de uz extern sunt admise:
- acid boric, HCl, acid tartric, H3PO4
• Modificarea pH-ului se realizează în funcție de proprietățile SM:
- alcaloizi, amine, anestezice locale, antiH1 - f greu solubile în apă – sărurile
sunt solubile – prin adăugarea de baze pp.
- FB, teofilina, teobromina, sulfamide, ASA - f greu solubile în apă - sărurile
sunt solubile.
 Exemple – solubilitatea în apă a unor SM greu
solubile acizi slabi sau baze slabe
Substanță Sare Solubilitatea în apă
medicamentoasă
insolubilă
Acid acetilsalicilic Calciu 1:4
Acid benzoic Sodiu 1:2
Adrenalina Clorhidrat, tartrat 1:0,5
Atropina Sulfat 1:0,5
Codeina Fosfat 1:4
Fenobarbital Sodic 1:1,5
Morfină Clorhidrat 1:25
Papverină Clorhidrat 1:40
Procaină Clorhidrat 1:1
Tetracicilină Clorhidrat 1:10
De reținut:
• FB – se solubilează la pH ≥ 8,3
• Sulfamidele + soluții alcaline → se solubilizează→
modificarea pH-ului→ pp
• Ketoprofen + lyzina = lizinat de Ketoptofen
Ketoprofen lisina
(derivat ac. propionic)

• ASA + NaHCO3 (2:1) → sarea de Na solubilă

• La unele SM – Mg(OH)2, Al(OH)3, (BiO)2CO3 - nu se modifică pH-ul pt solubilizare
deoarece se modifică activ. terapeutică sau devin toxici.
Solubilizarea neelectroliților prin alte procedee: cosolvatare, complexare,
hidrotropie, solubilizare micelară.
 I.6. Cosolvatarea
• Solubilizarea electroliților slabi și a SM nepolare (puțini
solubili în apă) prin adăugarea unui al doilea solvent,
miscibil cu apa în care subst. să fie solubile.
• Se utilizează și pt îmbunătățirea solubilității unor
compuși volatili (aromatizanți).
• Mecanism – reducerea tensiunii interfaciale între SM
hidrofobă și solventul hidrofil.
• Cosolvenți: intern, parenteral - etanol, glicerol,
sorbitol, PG, PEG lichizi;
extern - acetonă, eter etilic, acetat de etil, alcool
izopropilic, monoetanolamină, dietanolamină.
• În practică, solubilizarea în cosolvenți se stabilește cu
ajutorul constantei dielectrice (ε).
 Constanta dielectrică (ε)
• Arată capacitatea Solvent ε la temperatura
solventului de a separa camerei
doi ioni încărcați opus. Apă 80
• Cu cât solventul este mai Glicerol 43
polar cu atât ε este mai PG 32
mare. Etanol 25
• N.B. → Asocierea PEG 400 19
apă+cosolvent – la o Parafina lichidă 2-4
valoare a ε care să
corespundă scopurilor
practice – E.g. – fenobarbital, diazepam,
solubilitate+stabilitate+re mentol, camfor,
alizarea caracteristicilor derivați xantinici, etc.
organoleptice.
 I.7. Complexare
• Asociații moleculare sau complecși care se pot decela cali și canti.
• Solubilitatea unor SM poate fi modificată prin adăugarea unui al 3 lea
componente(SM sau Saux) =˃ complecși (asociații intermoleculare sau aducți
moleculari).
• Mecansime de formare a complecșilor:
1. între molecule donoare de electroni și cele acceptoare de protoni =˃ complecși
moleculari = combinații de 2 sau mai multe molecule sau ioni ce nu sunt legați prin
legături covalente sau ionice ci forțe van der Waals (dipol-dipol).
E.g. – cafeina+benzoat de sodiu
- teobromina, teofilina+ esterii acidului p-OH benzoic
2. complexarea prin reacții
I2 + KI = KI3 Dizolvarea iodului – complexul solubil iod-iodurat
I2 + KI = K2I4

HgCl2 + 2NaCl = Na2[HgCl4] solubilizarea clorurii mercurice prin formarea

complexului solubil cu NaCl

HgI2 + 2KI = K2[HgI4] prepararea reactivului Nessler

3. incapsulare moleculară =˃ complecșii de incluziune formați cu ajutorul

ciclodextrinelor
Ciclodextrinele
Sin. – cicloglucani, dextrine Schardinger, ciclomaltoglicozide
- descoperite de Villiers în 1891

• Oligozaharide ciclice, nereducătoare, cristalizate

• Obținere:
Ciclodextrin-glucoziltransferaza
Amidon ciclodextrine
• Culturi de bacili: B. macerans, Klebsiella
pneumoniae, B.stearothermophillus, B.
megaterium
• Condiții de reacție – CD cu 6,7, 8, 9 unități de
glucoză (f.piranozică) legate α–(1,4).
• Se obțin: α-, β-, γ- CD și δ-CD
De interes farmaceutic
Schema structurii funcţionale a ciclodextrinei

Se consideră – CD = capsule goale, de dimensiuni moleculare.

- formațiunile de glucoză influențează propr.fizico-chimice

ale CD (moleculă gazdă - MD)
- compuşii incluşi în CD sunt molecule hidrofobe, capabile
să penetreze toată suprafaţa
=˃ CD sunt compuși biologic ac vi
- structură ciclică a fost evidențiată în 1930 de către Freudenberg
- explorarea proprietăților lor de încapsulare remarcabile din 1950-1970
Formarea complecşilor de incluziuni
• cerinţa majoră molecula „oaspete” (MO) să pătrundă cel puţin
parţial în cavitatea CD.
• Observații – diametrul inelului CD = 1,4 – 1,7 nm
=˃ MO trebuie să fie hidrofobă sau să prezinte grupări mai puțin
hidrofile+mărime limitată, compatibilă cu spațiul apolar
(cavitatea) CD.
• Forţele implicate în formarea complexului de incluziune -
interacţiuni de natură hidrofobă sau forţe Van der Waals.
• Raportul CD:MO (proporția stoechiometrică)este 1:1, mai rar 1:2
sau 2:1.
 Complecşii de incluziune
Preparare
• Parametri de incluziune:
- raportul molecular, temp.de
amestecare, timpul de agitare,
conținutul în apă.
• Parametrii de eliberare:
- activitatea față de apă,
temp.mediului de eliberare, pH,
alte substanțe din mediu.
• Metodele de preparare:
- solid - pulverizare
- semisolid –
frământare(malaxare).
- lichid – neutralizare, liofilizare,
precipitare.
Aplicații practice:
• Solubilizarea unor SM insolubile sau
creșterea ratei de solubilizare
(E.g. colire - indometacin+HP-betadex)
• Reducerea incidenței efectelor
adverse ale unor SM (AINS –
piroxicam + betadex; glicozide
cardiotonice, benzodiazepine,
prostaglandine, vitamine
liposolubile)
• Stabilizarea aromelor și
parfumurilor.
 I.8. Hidrotropia
• Desemnează creșterea solubilității în apă a unor SM în prezența unor canti
mari de Saux.
• Mecanisme:
- activarea H-H
- formarea unor complecși moleculari solubili
- scăderea tensiunii interfaciale.
• Se folosesc substanțe HIDROTROPE = compuși organici, hidrofili, care modifică
rețeaua 3D a moleculei de apă. Se rup H-H și se creează hidrați micști de tipul
A[(H2O)n]Hm
• Subst. hidrotrope - benzoat de Na, citrat de Na, salicilat de Na, glucoza,
fenazona, deriv.celuloză, alcool polivinilic, glicerol, PEGlichizi, dextrani, PG,,
etanol, alcool benzilic, acizi organici (tartric, citric, benzoic), etc.
• E.g. – cafeina + benzoat de sodiu
- teofilina + acetat de sodiu
- TC + uree
- indometacin + citrat de sodiu
- asa + arginina
- iod , eri, nifedipina, Ho steroizi, nistatin sau ibuprofen + PVP
 I.9. Solubilizarea micelară
• Îmbunătățirea solubilizării prin modificarea tensiunii de suprafață
dintre particulele solutului și solevntului.
• Se aplică la SM polare (acizi grași, alcooli, amine) și nepolare
(hidrocarburi).
• Agenți de solubilizare – substanțe tensioactive
• STA(tenside) = molecule bipolare alcătuite dintr-o grupare activă cu
afinitate pentru solvenți polari (grupare polară) și o parte cu afinitate
față de solvenți apolari (gruparea apolară) =˃ HLB.
• Raportul HLB – valoare cifrică stabilită de Griffin (1 - 40)
• Pct de echilibru HLB = 10
• STA cu HLB = 15 – 18 + caracter neionic → folosiți ca ag. solubilizanți
• Capacitatea de solubilizare a STA bazată pe capacitatea lor de a forma
agregate moleculare numit MICELE. (micella = fărmitură, părticică)
• Micelele se formează la o concentrație = c.m.c.
• La c.m.c. - Se modifică proprietățile fizice ale sol.apoase –
conductibilitate electrică, pres.osmotică, vâscozitate, indice de
refracție.
Schema formării micelelor

Schema solubilizării micelare

Aplicații ale solubilizării micelare
• Realizarea de hidrodispersii de vitamine liposolubile
(A,D,E,K).
• Formularea unor soluții de Ho steroidici cu aplicare topică,
oftalmică, parenterală.
• Obținerea de dispersii apoase de atb.(griseofulvina,
clorocid, etc).
• Solubilizarea uleiurilor volatile sau unele antiseptice
(crezol, clor-crezol,etc.)
• Condiție sine qua non: conc. STA = 0,2 – 10%
DEZAVANTAJE:
• La adm orală – STA imprimă gust neplăcut
• Nu prezintă inerție fiziologică totală. Modifică presiunea
osmotică
• Diminuarea activ terapeutice ale unor SM – anestezice, atb.
• Dispersiile micelare sunt ușor invadate de microorganisme.
Se adaugă conservanți dar pot fi inactivați de STA.
 I.10. Modificări chimice ale SM
• Formarea derivaților solubili prin grefarea în
moleculă a unor grupări polare =˃ creșterea
solubilității în apă prin hidrofilizarea moleculei.
• Procedee chimice: carboxilare, sulfonare,
aminare, metansulfonare, hidroxialchilare,
polioximetilare, etc.
• N.B. – se poate modifica acț.farmacologică sau
micșorarea stabilității SM.
• Se folosesc acești derivați după evaluare
farmaceutică, farmacologică, toxicologică.
 I.11. Efectul adăugării de săruri și
neelectroliți
• Efectul electroliților - apar diferite fenomene:
• În sistemul gaz-lichid
- micșorarea solubilității prin degajarea gazelor (la
adaosul de zaharoză)
• În sistemul solid – lichid
- adaosul de electroliți în sol.ale unor săruri organice →
salefierea
• În sistemul lichi-lichid
- modificări datorită solubilității diferite ale
substanțelor în cele două lichide.
• Efectul neelectroliților se explică prin modificare ε a
solventului – precipită SM.
 I.12 PEGilarea – de interes biofarmaceutic
PEG = polimer inert și hidrofil

Mecanism:
• procesul de atașare a lanțului polimeric PEG la
molecule
• Prin conjugarea covalentă
• E.g. IAF – oligonucleo de (pep de, proteine și
fragmente de anticorpi) sau alte molecule mici.
• determină modificări ale proprietăților fizico-
chimice ale IAF (în conformație, legare
electrostatică, hidrofobicitate, creșterea greutății
moleculare ).
 Exemplu

Polietilenglicol

Uricasa = enizmă necesară

pentru a neutraliza acidul uric
la pacienții cu gută.
Uricaza PEGilată se poate
administra parenteral
fiind inertă la condițiile
fiziologice (pH).
 Rezultatele PEGilării
• Solubilitatea medicamentului îmbunătățită,
• Frecvența redusă a dozei adm.
• Cresc retenția sistemică a IAF
• Influențează afinitatea de legare a fragmentului
terapeutic de receptori
• Pot modifica modelele de absorbție și distribuție
• Eficacitate nemodificată
• Reducerea potențialului toxic al IAF
• Îmbunătățirea siguranței și eficienței multor terapii
• Reducerea imunogenitatea
• Protecția împotriva degradării proteolitice.
 Alte exemple de PEGilare
• PEGilarea interferon alfa utilizat în tratamentul
hepatitei cronice B și C
• PEGilarea doxorubicinei folosite în tratamentul
cancerului
• PEGilarea L-asparaginasei pentru tratamentul
leucemiei limfoblastice acute
II. Factorii care modifică viteza de dizolvare a SM
• Dizolvarea unui solid în lichid are loc în 2 etape:
1. fenomen interfacial de eliberare de molecule de substanță în faza
lichidă. În consecință, se formează un strat de soluție saturat (strat de
difuzie). Cel mai lent stadiu al soluției.
Difuzia are loc prin 2 moduri:
- prin convecție liberă – pe baza diferenței de densitate .
Excepție: dizolvarea per descensum (circulantă) – coloizii hidrofobi (E.g.
– compușii Ag), KMnO4 coloranți.
- prin convecție forțată – prin agitare, încălzire sau reducerea η
solventului (ulei floarea soarelui, glicerol, PEG lichizi, PG)
2. soluția saturată trece prin difuzie în restul de solvent.
• Viteza de difuzie – legea lui Fick
Unde dm = canti de solut care difuzează într-un interval
de timp dt.
S = suprafața
D = coeficient de difuzie
dc/dx = gradient de conc.
“-” = difuzia are loc de la conc mai mari spre
cele mai mici
 Factorii care modifică viteza de
dizolvare a SM
• Ecuația lui Noes-Whitney K∙S∙(Cs- Ct)

Unde dc/dt = viteza de dizolvare

K = constanta de proporționalitate a vitezxei de dizolvare = V∙D/h
V = volumul de lichid
D = coef de difuzie, proporțional cu T și invers proporțional cu η
h = grosimea stratului de difuzie limită, dependent de agitare.
S = suprafața solidului nedizolvat în contact cu solventul
Cs = conc soluției la saturație
Ct = conc soluției în stratul difuzie la timpul t.
Cs- Ct = gradient de concentrație

N.B. – la substanțele puțin solubile Cs=Ct

Asigurarea stabilității fizico-chimice a soluțiilor

• În soluții este cea mai redusă stabilitate

chimică a SM
• Se impune alegerea unui solvent
corespunzător + adăugarea Saux (sisteme
tampon, antioxidanți, modificarea pH-ului,
conservanți)
• Stabilitatea fizică evaluată prin determinarea
caracteristicilor organoleptice: claritate,
culoare, gust, miros pe tot parcursul păstrării.
 Asigurarea: inocuității, toleranței și
eficienței terapeutice
• Soluția medicamentoasă ca prep. farm.
trebuie să fie:
- Netoxică, nevătămătoare = inocuitate
- să nu prezinte efecte secundare (date de
solvenți , Saux) = toleranță
- să prezinte eficacitate terapeutică –
evaluarea BD prin teste in vivo.