Factori care influeneaz

parametrii farmacocinetici
Biofarmacie

1
Introducere
n terapia medicamentoas este important s se
poat evalua rspunsul terapeutic a crei
variabilitate este dat de variabilitatea
caracteristicilor farmacocinetice i/sau
farmacodinamice.
Factorii care influeneaz parametrii
farmacocientici:
- fiziologici
- patologici
- de mediu
- de alimentaie
- farmaceutici 2
 I. Factorii fiziologici
Greutatea corporal(GC)

Stabilirea dozelor de SM se face n funcie de

greutate fiind n relaie direct Vd.
La aceeai greutate corporal, compoziia
lichidelor biologice este diferit de la o persoan
la alta.
Greutatea de la natere crete spre adolescen
i scade n ultimii ani de via

3
 Volumul de ap
al organismului

Masa muscular
Volumul de distribuie
Greutatea
Clearance-ul
corporal
Regim de administrare
Fluxul sanguin a dozelor
n organe

Funcia organelor

Datorit variabilitii mari n rspuns a medicamentelor, ajustarea

dozelor la aduli n funcie de greutate nu este necesar, dect dac
GC cu 50% din valoarea medie(70 Kg). 4
n practic,
Se ajusteaz dozele la copii i vrstnici dar
i la adulii n stare de emaciere sau obezi
E.g. la obezi cantitatea de esut adipos este mai
ridicat n raport cu alte esuturi.
Dup administrarea DIGOXINEI

cplasmatic-obezi similar cplasmatic-normoponderali

nseamn c volumul de distribuie a rmas neschimbat,
digoxina nu se acumuleaz n esutu adipos.

N.B. - Dozarea digoxinei dup GC duce la rezultate 5

eronate.
Administrarea de prednisolon la pacienii
obezi i normoponderali

Nivelele de conc. plasmatic prednisolon,

prednison(rezultat prin conversie metabolic)
sunt mai mici la subiecii obezi, ca urmare a
micorrii t i a creterii Vd i Cltot a celor doi
steroizi.

6
II. Vrsta

Determin o mare variaie a rspunsului

terapeutic

O terapie optim la copii i vrstnici se face prin

modificri ale regimului de dozare stabilite cu
ajutorul trialuri clinice controlate n care se
urmrete eficiena tratamentului medicamentos

7
Farmacocinetica n pediatrie
Delimitarea regimului de dozare pentru diferite
vrste i o monitorizare a terapiei
medicamentoase
Prematur copil nscut nainte de 36 sptmni

i mai mic de 1 lun

Nou-nscut - copil nscut la termen, mai mic de 1
lun
Sugar copil de 1 12 luni

Copil vrsta 1 12 ani

Adolescent vrsta 12 18 ani

Adult vrsta peste 18 ani 8

Farmacocinetica la nou-nscut
Se adapteaz rapid la mediu prin modificri
- organice
- fiziologice
- farmacocinetica SM

Rezisten vascular

Presiunea sanguin schimbri

crete progresiv n
prima lun

Debit sanguin local

9
Caracteristici fiziologie la n.n.

Ficatul fetal este 4% din GC iar la adult 2% din GC

Bariera hematoencefalic se dezvolt n prima lun, deci
n.n. este mai sensibil la SM ce acioneaz asupra
SNC(sedative).
Filtrarea glomerular, resorbia tubular -diminuate,
pHurinar < 6
Coninutul n ap este mai mare dect la adult
Raportul apextracelular/apintracelular diferit
Apa extracelular la prematur este 50%, la n.n. este 40%
(adult 15 20%)
Apa intracelular este 30 35% la n.n.(35 40% la adult)
Apa extracelular scade rapid modific repartiia SM n
spaiul extracelular
n.n. posed mai puin esut adipos 10
Absorbia SM la n.n.

i.m. depinde de fluxul sanguin regional, variabil

n primele sptmni de via

rectal este eficient(dup 15 30 min.)

Percutanat este mai ridicat la n.n. dect la

copii(grosimea stratului cornos) toxicitatea
ac.boric, ac. salicilic.

11
Absorbia enteral la n.n.
influenat de variabile care se modific dup natere(pH gastric,
timp de evacuare stomacal, motilitate intestinal, flux sanguin
intestinal).
La natere pH este neutru, scade pn la 1 - 3(n primele 24 ore de
la natere)
Secreia acid - mai mic la prematur dect la n.n.
Dup 10 15 zile de via pH 7 apoi scade progresiv(pn la 2 -3
ani) spre valorile adultului
Aclorhidria explic BD crecut a Pen. orale
Reducere a absorbiei unor SM acide(FB, fenitoin)
Fierul la n.n. are absorbie mai redus
Vitezaeliminare a coninutului gastric n intestin este mai mic la n.n.
(5 ore ap, 7 8 ore lapte) dect la adult(4 6 ore aport grsimi)
Peristaltismul intestinal este neregulat
Existena vomismentelor 12
Absorbia SM mai lent dect la copii i aduli
Distribuia SM la n.n.
Volumul compartimentelor
tisulare
Vd
Legarea de PPi tisulare

Vd este mai mare la n.n. dect la copii i aduli

La n.n. apa total este mai mare
Apaextracelular > apaintracelular Modificri majore n primul an
esutul gras este mai srac

La n.n. legarea de PP este mai redus pt. c exist o conc.mic de

PP(2,5% fa de 3,5 5,6 %) + persist albuminele fetale cu afinitate redus
fa de SM(nu sunt gama-proteine, lipoproteine).
Conc. crescut de ac. grai liberi i bilirubin competiie cu SM.
Valori de legare de PP asemntoare cu adulii dup 6 12 luni 13
Vd crescut la n.n. cretere a Diniial pt realizarea conc. plasmatice dorite
Metabolizarea SM la n.n.
Reaciile de oxidare i conjugarea sunt reduse
absena sau insuficienta dezvoltare a enzimelor
de hidroliz explic diminuarea absorbiei unor
esteri(palmitat de clorocid). Activitatea
esterazelor este complet de la 10 12 luni.
Absena unei maturizri enzimatice va
determina la n.n. o micorare a vitezei de
eliminare prin metabolizare a SM
Creterea vitezei de metabolizare ncepe de la 2
3 luni pn la 2 3 ani.
14
 Metabolizarea la n.n.

Activitate metabolic
redus

Stri patologice Creterea Viteza eliminrii

Respiratorii Conc. tisular SM este
Cardiace a SM diminuat

Alimentaia
insuficient

Insuficiena enzimatic i metabolizarea unor SM la n.n. determin 15

o prelungire a t .
Excreia renal la n.n.
Dpdv anatomo-fiziologic rinichii sunt incomplet
dezvoltai
Dup 6 luni funcia renal este complet

Funcia glomerular este mai avansat dect cea

tubular
Dezechilibru al funciei renale persist pn la 6
luni
Viteza redus a Clrenal creterea valorii t

Exemple SM: gentamicin, kanamicin, digoxin,

ampicilin, tetraciclin, penicilin, ibuprofen.
16
Farmacocinetica la sugar i copil
Stabilirea posologiei adecvate este n funcie de schimbarea
continu a GC i compoziiei lichidelor biologice(organism).
Nu exist diferene funcionale ntre copilul sntos i
adult care pot modifica absorbia SM
La distribuie diferenele rezid n raportul ap
extracelular i intracelular
Compoziia apoas este asemntoare cu adultul abia dup
1 an.
La copii capacitatea de metabolizare este mult mai
crescut spre deosebire de adult
t este mai scurt la copii n comparaie cu adultul
Eliminarea SM prin metabolizare i excreie renal ajunge
la valori normale dup 1 an.
Calcularea dozelor SM bazate pe: vrst, GC, suprafa 17
corporal, rezultate clinice
Regula de calcul Categoria de Doza copilului
vrst din doza
copilului
Regula lui Clark Peste 2 ani Gcopil/70
baz pe GC
Reguli bazate pe 0 20 sptmni (3n+5)/100
vrst
20 - 52 sptmni (8n+7)/100

1 10 ani (3n+12)/100

2 12 ani n/(n+12)

Antibacteriene, n/20 18
antispastice
Farmacocinetica la vrstnici
Exist constatri privind frecvena sporit a reaciilor
adverse medicamentoase odat cu vrsta
Reducerea proceselor de distribuie, metabolizare i
eliminare
Trebuie luate unele precauii la administrarea unor SM
mbtrnirea = proces continuu al maturizri
Senescena = procese de deteriorare care constituie la final
cauzele decesului.
Cea mai mare parte a funciilor fiziologice se diminu dup
25 ani
Peste 65 ani persoane nvrst
Gc scade odat cu vrsta. Reducerea masei musculare n
favoarea esutului adipos 19
Alte carcateristici farmacocinetice
esutul adipos este
- la brbai 18 36% din Gc
- la femei 33 48% din Gc
Scade masa celular, scade
lichidul intracelular
Viteza fluxului sanguin
descrete prin micorarea
capacitii funcionale a
inimii cu 1%/an
Este influenat
transformarea SM n
organism(absorbie,
distribuie, metabolizare,
eliminare)
Cantitatea de PP nu se
modific, doar raportul dintre
albumine i gama-globuline
Rezultatul existena unei
conc. mai mari de SM care
circul liber n organism
intensificarea efectului
farmacologic se modific
metabolizarea i Vd.
Cu vrsta scad fucniile
rinichiului(filtrarea
glomerular i resorbia
tubular) scade Cl.
Funcia ficatului se reduce
reducerea greutii ficatului,
scderea fluxului sanguin
hepatic i a celulelor active.
Influena bolilor concomitente
cu medicaia aferent
20
Absorbia SM la vrstnici
Factori care influeneaz absorbia enteral:
- micorarea secreiei gastrice acide
- micorarea fluxului sanguin gastric
- micorarea motilitii gastrice
- scderea nr. i capacitii de abosbie a enterocitelor
- pH gastric mai crescut
- reducerea volumului secreiei gastrice
- dificulti n deglutiie ff s nu fie prea mari
Este ntrziat dezagregarea ff solide orale
Este redus solubilitatea unor SM(difuzie pasiv,
dependent de gradientul de conc.)
Se reduce viteza de absorbie a SM la vrstnici
Se va prelungi timpul la care se realizeaz conc.maxim 21
plasmatic SM
Absorbia i.m., s.c., percutanat

micorarea fluxului sanguin

regional
Viteza de absorbie
este micorat

nlocuirea esutului bogat

irigat cu esut adipos,
esut conjunctiv

22
Distribuia i eliminarea SM la vrstnici
Vd al SM este modificat de o serie de factori:
- reducerea masei musculare i a organelor
- creterea esutului adipos
- micorarea conc. albuminelor serice
- micorarea calitii apei totale din organism
SM hidrofile vor avea un Vd micorat

SM lipofile vor avea un Vd mai crescut

SM cu coeficient de repartiie lipide/ap mic Vd
scade proporional cu naintarea n vrst(scade
apa total).
23
 Modificri ale Vd i Cl la unele SM

SM Tineri Tineri Vrstnici Vrstnici

Vd Cl Vd Cl
Cafeina 613 85 524 96

Ceftriaxon 146 11 154 14

Morfin 2120 2020 1500 372

Metronidazo 760 64 520 34

l

O cretere a Vd reduce maximul de conc.plasmatic, 24

prelungirea t, micorarea toxicitii
Metabolismul SM la vrstnici
- Exist o scdere semnificativ a capacitii de
metabolizare
- Reducerea fluxului sanguin hepatic i a
volumului ficatului scderea Cl unor
SM(hidroxilri, demetilri)
- Reducerea conc. albuminelor - Vd este mic SM
va fi rapid metabolizat micorarea t -
creterea Clplasmatic
- La vrstnici exist nivele mai ridicate ale
conc.plasmatice ca urmare a reducerii funciei
renale, a scderii vitezei de metabolizare 25
- Se recomand monitorizarea conc.plasmatice SM
 Influena vrstei asupra metabolizrii unor SM

SM Calea de Influena vrstei

metabolizare
Propranolol Hidroxilare Conc. plasmatic dup 2
h se dubleaz
Acetaminofen Conjugare t crete cu 24%

Ac. Acetilsalicilic Conjugare t crete cu 56%

Vd crete,
Cl neschimbat
Diazepam Demetilare t crete cu 350%
Vd crete
Nitrazepam Reducere t neschimbat

Clordiazepoxid Demetilare t crete cu 80%

Cl scade
Vd crete 26
Farmacocinetica SM n sarcin
Organismul este o unitate multicompartimentat
mam, placent,ft.

Factori care influeneaz farmacocinetica:

- creterea Vd
- creterea fluxului sanguin renal
- creterea vitezei de filtrare glomerular
- inhibarea biotransformrii SM produs de
hormoni steroizi
- diminuarea fluxului sanguin renal n travaliu
27
 Transformarea SM n timpul sarcinii
SM administrat la mam =compartiment matern

placenta
Distribuia
Compartimentul ftului Nivele medicamentoase
Biotransformarea
n anumite organe
Excreia

Cordonul ombilical n prima i a doua etap a travaliului este susceptibil de

ocluzie parial sau total. barier mecanic
n timpul sarcinii apar modificri la nivel cardiovascular, pulmonar, renal,
gastrointestinal, hidric, adipos.
Se dezvolt compartimentele placent, lichid amniotic,ft.
28
Absorbia SM n sarcin
absorbia enteral este influenat de pH-ul gastric, durata
de evacuare a stomacului n intestin, fluxul sanguin,
peristaltismul intestinal.
secreia acid se reduce cu 40%, crete secreia de mucus
crete pH-ul stomacului modificri n dizolvarea i
absorbia enetaral a SM.
Se reduce motilitatea gastric prelungete timpul de
evacuare al stomacului n intestin, unde va avea loc cea
mai mare parte a absorbiei se diminu viteza de
absorbie a SM.
Crete fluxul sanguin intestinal(crete funcia cardiac)
creterea absorbiei SM prin membrana intestinal.
Absorbia pulmonar a SM prin membrana alveolar se
29
modific - crete volumul de aer expirat.
Distribuia SM
Pot aprea modificri semnificative
Factori determinani:
- legarea de PP
- volumul plasmei
- funcia cardiac
- distribuia sngelui prin organe
- esutul adipos
- apa total din organism
Legarea de PP scade treptat n timpul sarcinii
Fluctuaiile de cmax i cmin sunt mai mici
n perioada 30 34 sptmni funcia cardiac atinge o
valoare maxim organele mai puternic irigate(renal, 30
pulmonar).
Transferul SM n placent
Capacitatea SM de a traversa placenta depinde de
o serie de factori:

SM cu mas moluclar mic vor traversa mai

uor
Coeficientul de repartiie lipide/ap moleculele
lipofile vor traversa mai uor
pH-ul plasmei

Fluxul sanguin uterin

31
Distribuia n laptele matern = proces de
eliminare
Repartiia depedent de pKa SM

pH-ul plasmei favorizeaz acumularea bazelor

slabe n lapte

Compoziia laptelui determin solubilizarea SM

cu masa molecular mic n ap i a celor cu
mas molecular mare n lipide.

32
Eliminarea SM n sarcin
Este mult crescut fiind determinat de o serie
de factori: - viteza de filtrare glomerular ridicat
- flux renal crescut
- Clcreatininei crete cu 50%

Prin metabolizare hepatic n funcie de

legarea de PP i secreia steroizi.

33
Farmacocinetica SM/sex
n cele mai multe cazuri nu sunt modificri
Exist excepii: antibiotice, aspirina, antidepresive
triciclice, etc.
Absorbia gastric
- Secreia cid gastric este mai mic la femei
- Viteza de evacuare a stomacului n intestin este mai
redus n sarcin mpiedic o bun absorbie pentru
Ampicilin i Amoxicilin
Distribuia SM
- raportul masa muscular/esutul adipos
- coninutul apei extracelulare se modific la femei
- activitatea unor enzime esterazele n conc. mai mare la
34
brbai aspirina se hidrolizeaz mai rapid
Metabolizarea SM / Excreia
Diferene semnificative n activitatea enzimelor
microzomale hepatice brbaii metabolizeaz
SM cu o vitez mai mic.
Ho anabolizani poteneaz activitatea

anticoagulantelor orale
Estrogenii i contraceptivele orale reduc
metabolismul hepatic.
Eliminarea nu este influenaat semnificativ

Nivelul creatininei plasmatice este mai mic la

femei
35