Prepararea soluţiilor

⇓
1. Procesul de dizolvare

 Are importanţă:
 - din punct de vedere tehnologic → pentru a se stabili modul
de
obţinere a soluţiei;
 - din punct de vedere biofarmaceutic → pentru prevederea
biodisponibilităţii şi eficacităţii medicamentului administrat sub alte
forme farmaceutice = suspensii, capsule, comprimate
⇓
din care s.a. se absoarbe
numai după dizolvare
 
Procesul de dizolvare
 Dizolvarea = procesul de formare a unui sistem termodinamic stabil,
omogen, din două sau mai multe componente;
= operatia fizica care consta in divizarea subst la starea
moleculara si transferul ei in solvent. Depinde de solubilitate.

 Are doua stadii: → dezorganizarea la interfaţa solid/lichid

(~ r. chim)
→ difuziunea moleculelor/ ionilor în soluţie
 Viteza de dizolvare -> determinata de viteza celui mai lent stadiiu
 - in absenţa unei reacţii chimice între solvat şi solvent, cel mai încet stadiu
= difuzarea moleculelor dizolvate, prin stratul limită, în toată masa de
solvent ↓
= sol saturata formata in jurul
particulelor de solid
Procesul de dizolvare
 Viteza de dizolvare → ecuaţia Noyes - Whitney:

dc/dt = K S (Cs - Ct)

 dc/dt = viteza de dizolvare

 S = suprafaţa totală a solidului nedizolvat în contact cu solventul
 Cs = concentraţia soluţiei la saturaţie (solubilitatea) la temp dată
 Ct = concentraţia soluţiei la timpul t
 K = constanta vitezei de dizolvare → depinde de - temperatură,
- vâscozitate,
- gradul de agitare
→ conform legii difuziunii (Fick)
K = D/h V
 D = coeficientul de difuziune al solutului în mediu de dizolvare
- direct proporţional cu temp.
- invers proporţional cu vâscozitatea
 h = grosimea stratului limită, dependent de agitare,
 V=volumul mediului de dizolvare.
.
Din ec. Noyes-Whitney => Factorii care infl. procesul de dizolvare:

Termenul Factorii care îl influenţează

S (suprafaţa solidului
nedizolvat) - Mărimea particulelor solide
- Dispersabilitatea pulberii solide în mediul de diz
- Porozitatea solidului
Cs (solubilitatea subst
solide în mediul de dizolvare)
-Temperatura
 - Natura mediului de dizolvare
 - Structura moleculară a solutului
- Starea fizică a substanţei solide
 - Prezenţa altor compuşi

C (conc. solutului la timpul t)

- Volumul mediului de dizolvare (V)
- Procese care îndepărtează solutul din mediul de diz

K (constanta vitezei dizolvare)

- Grosimea stratului limită (h)
 - Coeficientul de difuziune (D)
 Factorii care influenţează procesul de dizolvare
Practic, viteza de dizolvare poate fi mărită prin:
 
1. Mărirea suprafeţei de contact solut/solvent → pulverizarea subst solide
 
2. Mărirea difuziunii → prin agitare
 → prin micşorarea vâscozităţii mediului
Difuziunea moleculelor desprinse de la suprafaţa solidului are loc prin:
 - convecţie liberă → se produce deplasarea unei particule de subst într-
un lichid datorită diferenţei de densitate (fenom. limitat)
 - convecţie forţată (mai frecvent) → se realizează prin agitare.
Când lichidul este în repaus sau în mişcare moderată, se formează o zonă de fluid
imobilizată la suprafaţa cristalului = strat limită, care frânează difuziunea.
 Rolul agitării → favorizeaza deplasarea solutului din stratul limită in masa de solvent.
 În solvenţi cu viscozitate mare → viteza de difuziune este redusă
→ micşorând vâscozitatea (cresterea temp) se măreşte viteza de dizolvare.
 
 Factorii care influenţează procesul de dizolvare

  3. Ridicarea temperaturii → mărirea concentraţiei la saturaţie (C )

s

în cazul substanţelor cu căldură de dizolvare pozitivă.

Pentru majoritatea subst de interes farmaceutic

→ încălzirea măreşte viteza de dizolvare
- excepţie → gazele - solubilitatea scade cu creşterea temperaturii
→ unele substanţe solide cu căldură de dizolvare negativă
=> hidroxidul, citratul, glicerofosfatul
de calciu, metilceluloza
- exista subst a căror solubilitate este f. puţin infl de temperatură
=> clorura de sodiu
Căldura -> utilizată pt accelerarea dizolvarii substanţelor termostabile.
 Factorii care influenţează procesul de dizolvare

  4. Prezenţa altor substanţe => poate mări sau micşora viteza de dizolvare
→ prin modificarea solubilităţii solutului.
 
Subst care cresc solubilitatea
- se fol pt obţinerea de soluţii cu substanţe greu solubile
- mai puţin pentru accelerarea procesului de dizolvare

Cum influenţează diferitele substanţe adăugate în soluţie, procesul de dizolvare?

 
→ adăugarea de săruri -> infl. diferit procesul de dizolvare:
- in sistemele gaz/lichid --- adausul de saruri
micşorează solubilitatea => degajarea gazelor din soluţie
- la adaos de săruri foarte solubile în soluţiile apoase ale unor compuşi organici, are loc
scaderea solubilitatii => precipitarea comp organic
Fenomenul = salefiere → dat competiţiei dintre sare şi compusul organic pentru moleculele
solventului Ex: bromuri in sol cu saruri de alcaloizi
 
 Factorii care influenţează procesul de dizolvare

→ adăugarea de compuşi formatori de complecşi -> este în general favorabilă procesului

de dizolvare prin mărirea solubilităţii solutului
 
→ folosirea de cosolvenţi (alcool, glicerina, propilenglicol + apă),
folosirea de substanţe hidrotrope sau de agenţi de solubilizare micelară -> poate
favoriza procesul de dizolvare, în cazul substanţelor cu solubilitate scăzută
 
→ adausul de acizi sau baze (influenţa pH-ului)
-> modifica solubilitatea unor electroliţi slabi
Ex: - solubilitatea electroliţilor cu caracter slab acid creşte prin mărirea valorii pH-ului =>
formarea de săruri uşor solubile în prezenţa alcalilor
=> aspirina, sulfamide acide, acizi barbiturici
 - unii compuşi organici cu caracter bazic (alcaloizi, antihistaminice, anestezice locale) =
greu solubili în apă ->se diz în sol de acizi, cand se formează săruri solubile.
Aducerea în soluţie a substanţelor greu solubile sau insolubile

= solubilizare
→ este diferită de dizolvare;
→ este un fenomen care presupune intervenţia operatorului
- prin adaus de substanţe intermediare
- prin alte procedee care modifică mecanismul de trecere în soluţie;
→ initial termenul desemna solubilizarea micelară,
→ ulterior termenul a căpătat o semnificaţie mai largă = obţinerea de soluţii stabile
dpdv termodinamic dintr-o substanţă insolubilă sau puţin solubilă, prin diverse
procedee

Solubilizarea cu tensioactivi = solubilizarea micelară = adevărata solubilizare;

Celelalte metode → artificii, al căror rezultat este de obicei o soluţie adevărată,
moleculară => reprezintă aplicaţii ale dizolvării clasice.
Metode de aducerea în soluţie a subst greu solubile


1. Formarea de săruri solubile în apă
- se aplica: → subst medicam cu caracter alcalin: alcaloizii, adrenalina,
anestezice loc, antihistaminice
 → cu caracter acid: acidul acetilsalicilic, acizii barbiturici
- prin transformare în săruri => soluţii adevărate, moleculare (este o dizolvare)
- se utilizează atunci cand - nu există în farmacie derivatul corespunzător
- nu este influenţată - acţiunea terapeutică
- stabilitatea preparatului
 
Solubilitatea unor acizi/baze slabe şi ale sărurilor respective:

Substanţa medicamentoasă Solub în apă Sarea Solub în apă

c. acid Fenobarbital 1:1100 Na + 1:1,5
Acid acetilsalicilic 1:300 Ca2+(Na)+ 1:4
Acid benzoic 1:400 Na+ 1:2
Acid PAS 1:600 Na+ 1:1,5
c. bazic Papaverină 1:50000 Cl- 1:40
Procaină 1:770 Cl - 1:1
Adrenalina 1: 2500 (Cl-), tartrat 1:0,5
Atropina 1:650 sulfat 1:0,5
Codeina 1:125 fosfat 1:4

- cand sarea exista in farm -> se face inlocuirea (ex: fenobarbital, codeina)
 Metode de aducerea în soluţie a subst greu solubile
2. Introducerea de grupări hidrofile în moleculă
-> este un procedeu chimic, nu galenic

 - pentru mărirea solubilităţii in apa se pot introduce în molecula substanţei

greu solubile grupări polare, prin: carboxilare, sulfonare, aminare, amidare,
hidroxialchilare.
 - aplicaţii practice restrânse, deoarece adesea prin modificarea structurii
- se pot modifica proprietăţile farmacologice esenţiale,
- se poate produce şi o micşorare a stabilităţii subst.
 - noii compusi -> studii farmacol, toxicol, clinice
 - ex: - corticosteroizii:
- betametazona => fosfat disodic de betametazona cu
solubilitate marita
- hidrocortizon
- cloramfenicol => succinat sodic
 Metode de aducerea în soluţie a subst greu solubile

3. Formarea de complecşi (asociatii intermoleculare)

Complecşi = compuşi care iau naştere prin legături de tipul punţilor de hidrogen sau a
forţelor dipol-dipol si prin reacţii de schimb, între:
- diferite subst medic
- s.m. şi subst auxiliare
 
Formarea complexului -> poate fi însoţita de modificarea unor propr ale s.a: stabilitate,
absorbţie, compatibilitate => necesară o testare prealabilă.
Mulţi complecşi sunt macromoleculari => nu pot străbate membranele lipidice →
important ca formarea lor să fie reversibilă pentru ca substanţa activă liberă să fie
cedată la locul de adsorbţie.

Solubilizarea unor compuşi anorganici prin complexare:

→ iodul - cu iodura de potasiu => complexul iod-iodurat KI3
 - cu polivinilpirolidona in sol. 10-15% => compl. iod/povidona
 Metode de aducerea în soluţie a subst greu solubile

Solubilizarea unor substanţe organice prin formare de complecşi:

→ asocierea teofilinei + salicilat de sodiu

→ asocierea cofeinei + anestezină,
benzoat de sodiu, salicilat de sodiu,
acid citric => cofeina citrica (amestec echimolec)
→ asocierea cu substanţe auxiliare macromoleculare: derivaţi de celuloză,
polivinilpirolidonă, polietilenglicol, => creşterea vitezei de dizolvare a unor
substanţe greu solubile datorită unor reacţii de schimb
→ interactiunea tween 80 +esterii ac p-hidroxibenzoic => inactivarea act
antimicrobiene a nipaesterilor prin complexare
→ in ultimii ani se folosesc ciclodextrinele => dau complecşi de incluziune cu
multe substanţe active greu solubile
 Metode de aducerea în soluţie a subst greu solubile

Ciclodextrinele = oligozaharide ciclice, constituite din 6, 7, 8 unităţi de glucoză

legate sub forma unui cilindru gol => α, β şi γ – ciclodextrine
cu diferite mărimi ale inelelor şi solubilităţi diferite.
În spaţiul inelar gol, cu un volum limitat (diam ext 1,4 – 1,7 nm) se pot include
numai medicamente cu o structură corespunzătoare şi cu o mărime moleculară
limitată, compatibilă cu spaţiul respectiv.
Metode de aducerea în soluţie a subst greu solubile

Prin complexarea cu ciclodextrine s-a obţinut:

 - creşterea semnificativă a solubilităţii unor medicamente ca: glicozide
cardiotonice, benzodiazepine, prostaglandine, vitamine liposolubile; sunt şi situaţii
când complecşii cu ciclodextrinele au o solubilitate mai mică decât s.a. respective;
 - mărirea stabilităţii substanţelor active sensibile la oxidare,
hidroliză, fotoliză;
 - mascarea gustului sau mirosului neplacut;
 - cresterea Bd unor s.a. greu solubile
Aceasta complexare = incapsulare moleculara:
Ciclodextrinele = capsule goale de dimensiune moleculara
Metode de aducerea în soluţie a subst greu solubile

4. Solubilizarea prin hidrotropie si cosolvatarea

- unii compusi cu grupări puternic polare, hidrofile pot mări solubilitatea substanţelor greu
solubile prin efectul = „hidrotropie”
- mecanisme: - activarea punţilor de hidrogen
- formarea de complecşi, - scăderea
tensiunii interfaciale
- metoda putin utilizata in farm pt ca: – se fol cant mari de subst hidrotropa
- majorit au act farmacologica proprie
- substanţe hidrotrope:
- alcooli (etanol, propilenglicol, glicerol),
- esteri (mono sau diacetat de glicol), -
eteri, - săruri de
acizi organici (benzoat, acetat, salicilat – de Na), - acizi
organici şi sărurile lor (tartric, citric),
- acizi aromatici (4-aminobenzoic)
- glucoza, deriv de celuloza
- PVP, APV, PEG-uri
- ureea

Cosolvatarea = proc prin care solubilit unor s.a. putin solub in apa poate fi marita prin
adaugarea unui al doilea solvent miscibil cu apa, in care subst e solubila.
 Metode de aducerea în soluţie a subst greu solubile
5. Solubilizarea micelară

= aducerea în soluţie a unor substanţe greu solubile sau insolubile cu ajutorul substanţelor
tensioactive
- prin solubilizare micelară -> nu se modifica structura chimică a s. m.
- se aplică atât substanţelor polare cât şi celor nepolare (hidrocarburi)
- ca agenţi de solubilizare se folosesc substanţe tensioactive =
substanţe bipolare, în molecula cărora se găseşte
- o grupare polara
→ afinitate pt solvenţi polari
- gruparea apolară (radical)
→ afinitate pt solvenţi apolari
- raportul dintre gruparea polară şi cea apolară a moleculei este dat de
balanţa hidrofil-lipofilă (HLB);
- scara valorilor HLB => l - 40, alcătuita de Griffin;
- pe măsura ce valoarea HLB creşte, se măreşte hidrofilia s.t.a;
- punctul de echilibru (hidrofilia = lipofilia) = 10
- pentru a avea efect solubilizant, s.t.a -> HLB = 15-18
Metode de aducerea în soluţie a subst greu solubile
5. Solubilizarea micelară

- ca solubilizanţi se folosesc:
→ subst tensioactive neionice: - polisorbaţi (tween-uri), cremofori
→ subst tensioactive anionice: săpunuri
- capacitatea de solubilizare a s.t.a. se bazează pe formarea agregatelor moleculare = micele
- micelele se formează în soluţia de s.t.a. peste o anumită concentraţie
= "concentraţie micelară critică"
- c.m.c. este diferită ca valoare pentru fiecare agent tensioactiv
- denumirea de micelă -> data de Mc Bain
- formarea micelelor se explica prin structura amfifilă (bipolară)
 → Gruparea polară -> mare afinitate pentru apă ->
se hidratează şi tinde să tragă moleculele spre interiorul fazei
 → Gruparea nepolară se opune acţiunii grupării
hidrofile, tragand molecula spre aer (faza mai puţin polară)
 La o anumită concentraţie are loc formarea de micele.
- la cmc, odată cu apariţia micelelor are loc o modificare esenţială a propr. fizice ale soluţiei apoase
(conductibilitatea, presiunea osmotică, scăderea punctului de congelare, tensiunea superficială, vâscozitatea, indicele de refracţie).
Micelele au diferite forme şi structuri, in funcţie de concentraţie:
- Micelele se formează spontan; sistemele micelare sunt stabile dpdv termodinamic.
- Solubilizarea substanţelor greu solubile începe la concentraţia micela critică,
prin orientarea lor în micele; în funcţie de structura chimică se localizează:
- la suprafaţă (cele hidrofile),
- în interior (cele lipofile),
- în stratul palisadic (substanţele amfifile)
 - substanţele care pătrund în interiorul micelei => protejate de reacţiile de
degradare (hidroliză)
 - cele înglobate în zona palisadică sau adsorbite la suprafaţă => se pot desprinde
mai uşor de sistem → efectul de solubilizare este mai redus
→ sunt mai expuse la acţiunea fact externi
 - pentru a se reduce la minim cantitatea de agent de solubilizare se aleg
tensioactivi cu c.m.c. cât mai mică.
 
Solubilizarea este influenţată de:
 → tipul şi cantitatea de tensioactiv,
 → natura solubilizatului (structura moleculară, polaritatea),
 → temperatură
 → prezenţa altor substanţe - electroliţi şi neelectroliţi;
- alcoolii (glicerol, sorbitol) şi zaharurile ->
îmbunătăţesc capacitatea de solubilizare a tens neionogeni
 Fenomenul = cosolubilizare → substanţele respective = cosolubilizatori
 Aplicaţii ale solubilizării micelare

→ hidrodispersii de vitamine liposolubile (A, D, E, K) pt adm orală / parenterală:

- pt preparate orale (siropuri, picături) - cei mai utilizaţi solubilizanţi: polisorbaţii,
cremoforii, esterii de zaharoză, + cosolubilizatori: zaharoză, sorbitol,

=> soluţii cu - biodisponibilitate superioară

- stabilitate mai mare a vitaminelor incluse în micele

→ soluţii cu hormoni steroidici => pt aplicare topică, oftalmică, parenterală

→ soluţii cu antibiotice sau sulfamide : cloramfenicol, tirotricină, griseofulvină, sulfonamide

→ soluţii apoase cu uleiuri volatile sau cu substanţe componente ale acestora:

mentol, camfor, terpinhidrat

→ soluţii cu: teofilină, benzocaină, derivaţi barbiturici, acid salicilic

→ soluţii apoase concentrate de antiseptice: clorcrezol, crezol, clorxilenol, timol,

hexaclorofen - se folosesc tensioactivi anionici = săpunuri
 
 VITAMINA A PALMITAT, sol injectabila
Fiole a 2 ml dispersie apoasa injectabila cu
retinol palmitat 40 000 u.i.

VITAMINA A PALMITAT, sol pt uz intern

Dispersie apoasa continand
Vitamina A = retinol retinol palmitat 20 000 u.i/ml

Vitamina D3 fiole
1 fiola cu 1 ml
solutie apoasa
contine 200 000
U.I. colecalciferol

Vitamina D3 = colecalciferol
Aplicaţii ale solubilizării micelare
- concentraţiile de s.t.a. necesare solubilizării = 0,2 - 10%
- subst. încorporate în micele au o viteză de hidroliză mult mai mică / stabilitate
marita (ex. benzocaina, homatropina, acetilcolina, aspirina)

Dezavantaje:
- precipitarea substanţelor solubilizate datorită suprasaturării micelelor
- micsorarea stabilitatii substanţelor solubilizate sensibile la oxidare
- tensidele imprimă preparatului un gust neplăcut → + corectori de gust
- s.t.a. nu sunt complet inerte dpdv fiziologic => efecte toxice
- la folosirea în soluţii injectabile şi perfuzabile → teste farmacologice şi clinice
pentru a evidenţia lipsa acţiunii hemolitice
- la unele substanţe solubilizate (anestezice, antibiotice) se observă o
diminuare a acţiunii terapeutice
- soluţiile micelare pot fi invadate de microorganisme → adaus de conservanţi
→ unii conservanti pot fi inactivaţi de către agenţii tensioactivi!!!