1.

Stabilitatea medicamentului
 asigurarea mentinerii calitatii produsului, siguranta si eficacitatea de-a lungul perioadei
de valabilitate sunt considerate ca preconditie pentru acceptarea si aprobarea oricarui
produs farmaceutic.
 aceste studii sunt necesare pentru a fi efectuate intr-un mod planificat in urma
orientarilor emise de ICH, OMS si alte agentii.
 un medicament este considerat stabil atata timp cat proportia modificarilor survenite nu
depaseste valorile prevazute in specificatiile reglementarilor respective.
 stabilitatea unui medicament implica mentinerea nemodificata pe intreaga perioada de
utilizare si conservare a tuturor proprietatilor fizice, chimice, microbiologice.

Stabilitatea unui produs farmaceutic poate fi definita ca si capacitatea ca o forma farmaceutica

intr-un anumit recipient, sistem de inchidere sa ramana in cadrul specificatiilor sale fizice,
chimice, microbiologice, toxicologice, de protectie si de informare.
Formele farmaceutice reprezintă sisteme disperse supuse legilor termodinamicii.
Medicamentele sunt într-o stare de echilibru, dar se pot descompune prin cedarea energiei
libere, moment în care ele au valoare terapeutică scăzută sau redusă la zero.
Normele de calitate în vigoare consideră că un medicament este stabil până când
cantitatea de substanţă activă din compoziţia medicamentului atinge procentul de 90% din
concentraţia iniţială.
Un medicament este considerat practic stabil dacă păstrat în condiţii corespunzătoare, îşi
menţine neschimbate caracteristicile înscrise în monografia respectivă într-o perioadă de timp
bine stabilită numită perioadă de valabilitate.
Această perioadă de valabilitate pentru unele medicamente este foarte scurtă iar pentru
altele poate fi de câţiva ani, motiv pentru care este obligatorie menţionarea pe eticheta produsului
atât a datei de preparare cât şi a datei de expirare a produsului farmaceutic.
În Farmacopeea Română ediţia X a întâlnim expresiile:
-“ se prepară la nevoie” sau “se prepară în cantităţi mici” în cazul în care preparatul are o
valabilitate limitată.
-pentru preparatele farmaceutice realizate la receptură se consideră că perioada de
valabilitate pentru produse este de cel mult 2 luni. Soluţiile extractive apoase au o valabilitate
scurtă de 6-7 zile.
Pentru preparatele obţinute industrial valabilitatea este de 5 ani dacă nu există altă
prevedere.

Stabilitatea unui medicament include stabilitatea:

 FIZICA – pastrarea unor caractere adecvate, proprietati fizice initiale (aspect, culoare,
gust, miros, solubilitate, forma cristalina)
 CHIMICA – mentinerea in limite constante a integritatii chimice a fiecarui component
 MICROBIOLOGICA – mentinerea rezistentei la dezvoltarea microorganismelor in conditii
determinate
 TERAPEUTICA
2.3.Factori interni
  intre componentele unei formule pot avea loc reactii care modifica calitatea initiala a
medicamentelor
 cunoasterea proprietatilor fizico-chimice ale ingredientelor poate impiedica aceste
interactiuni nefavorabile (formare de precipitate, de compusi inactivi, de compusi cu
alta actiune farmacodinamica, etc.)

4.Factori externi
 sunt numerosi si pot influenta nefavorabil medicamentele, temperatura, aerul, lumina
chiar si ambalajul
 Temperatura – temperaturi ridicate sporesc reactiile chimice de descompunere sau
produc modificari de natura fizica
 FR X utilizeaza o serie de expresii privind conservarea
- la rece 2-8°C
- loc racoros 8-15°C
- temperatura camerei 15-25°C
- la cald 30-40°C
Temperatura creste, creste viteza de reactie => accelerarea degradarii
Solutie – depozitarea medicamentelor la temperaturi scazute (insulina 2-8°C)
depozitarea medicamentelor la loc racoros 8-15°C
Temperatura scazuta – nu scade degradarea, viteza de oxidare scade, solubilitatea O 2 in solutie
creste -> oxidare
Temperatura scazuta, scaderea solubilitatii -> cristalizarea substantelor medicamentoase din
solutie

Aerul
Prin componentele sale O2, CO2, umiditatea, microorganisme, pot accelera fenomenele de
descompunere.
FR X recomanda:
- bine inchise
- inchise etans
- ferit de umiditate
Lumina
Este un factor ce activeaza reactiile de descompunere (redox, racemizare)
FR X prevede prin “ferit de lumina” utilizarea unor flacoane din sticla de culoare brun inchis sau
alte materiale opace sau pastrarea in dulapuri inchise.

Ambalaje
*Recipiente si dopuri
*FR X mentioneaza ca recipientele vin in contact direct cu substanta farmaceutica cu p.v. si cu
preparatele farmaceutice.
Clima
 *in perioada de stocare a unui medicament, temperatura si umiditatea relativa intervin si difera
dupa clima in care va fi adus medicamentul, in cursul perioadei de valabilitate

*Recipientele si dopurile nu trebuie sa cedeze din componentele lor si sa nu interactioneze fizic

sau chimic cu produsele continute
*Recipientele si dopurile trebuie sa corespunda conduitelor
5.Oxidarea
*oxidarea duce la degradarea aldehidelor, fenoli, aminelor, eterilor, acizilor carboxilici
nesaturati si a esterilor acestora
*un proces deosebit il reprezinta autooxidarea grasimilor, a uleiurilor fixe si volatile
Solutii:
- reducerea cantitatii de O2 din solutie
- adaugare de antioxidanti
- adaugarea de agenti de chelatare care actioneaza sinergic cu antioxidantii
- ajustarea pH-ului la valori la care este incetinita oxidarea
- utilizarea altor solventi decat apa
Reactii de oxidare

Reactiile de oxidare sunt transformarile suferite de alcani sub actiunea oxigenului. Acestea pot
fi : oxidari incomplete sau oxidari si oxidari totale sau arderi.

a)  Oxidarile sunt transformarile care conduc la produsi ce apartin altor clase de substante, ca
alcoli, aldehide, acizi etc, in functie de conditile de lucru.

6.Solvaliza
*formarea de substante mai putin active sau inactive fiind mai accentuata la interventia
factorilor fizici
Solutii – cresterea stabilitatii s.m. fata de hidroliza
*realizarea unui pH de stabilitate optima la care hidroliza este minima
*inlocuirea totala sau particula a apei cu un solvent care poseda o constanta dielectrica mai
mica
*formare de complecsi la care se reduce viteza de degradare prin efect steric sau polar
*adaugare de substante tensioactive amfifile peste concentratia micelara critica
*modificari chimice in structura substantelor medicamentoase
La solvoliza unui compus sin biciclic A (unde X = CH –C H –SO –O este tosiloxi, iar grupa CH X
se aflã pe aceeasi parte a sistemului biciclic cu dubla legaturã) a rezultat în cea mai mare parte un
alcool alilic biciclic D în vreme ce solvoliza izomerului anti (E, cu grupa CH X de partea opusã
cu dubla legaturã) a dat mai ales H alãturi de o cantitate foarte micã de D.
 În concluzie cei doi izomeri au condus la produsi diferiti desi carbocationul format initial (B sau F) pare sã
fie acelasi în ambele situatii. În cazul lui B urmeazã o a doua transpozitie (prin scindarea legaturii 1-7), iar
în cazul lui F are loc o aditie intramolecularã a carbocationului la dubla legaturã.
Solvoliza (hidroliza) când are loc descompunerea substanţelor
medicamentoase în urma reacţiei cu solventul.
Hidrolizează substanţele medicamentoase din grupul esterilor, amidelor, eterilor, ş.a.m.d.
Pentru a împiedica hidroliza substanţelor se recurge la o serie de soluţii, respective
9Ajustarea pH –ului soluţiei la o valoare de stabilitate optimă;
9Înlocuirea parţială sau totală a apei cu un solvent ce are constantă dielectrică mică;
9Formarea de combinaţii complexe în care agentul complexant reduce viteza reacţiei de hidroliză;
9Adăugarea de agenţi tensioactivi în concentraţie mai mică decât concentraţia micelară critică;
9Înlocuirea substanţei medicamentoase solubile cu o sare sau un ester mai puţin solubil.
Reactii de decarboxilare:
Decarboxilarea este o reacție chimică organică prin care o grupă carboxil se transformă în dioxid de
carbon, fiind astfel eliminată din catenă. De obicei, ea se referă la eliminarea unui atom
de carbon din catena unui acid carboxilic sau a unui ester carboxilic.[1] Procesul invers, care este
prima etapă a fotosintezei, se numește carboxilare. Enzimele care catalizează decarboxilarea se
numesc decarboxilaze.

Reactii de izomerizare :
Izomerizarea este un proces chimic în cadrul căruia o moleculă trece în altă moleculă care are exact
aceeași atomi, dar diferă prin aranjamentul atomilor în moleculă (compușii sunt izomeri).
[1]
 Pentru unii compuși, în unele condiții specifice, reacțiile de izomerizare se produc spontan și
se stabilește un echilibru chimic între formele izomere.
Reactii de polimerizare:

In reactiile de polimerizare “n” molecule de substanta “M” se unesc formand macromoleculele

care au aceeasi compozitie cantitativa cu a substantei care polimerizeaza, insa produsul rezultat
are proprietati complet diferite. Reactia de polimerizare poate fi scrisa foarte simplu:

                                                 nM à Mn

          Molecula de materi prima nesaturata M se numeste monomer, iar unitatea de structura care
formeaza lantul macromoleculei se numeste mer.

.Agenti de polimerizare

          Sunt substante chimice care intervin in procesul de polimerizare, inluentand direct

desfasurarea procesului de polimerizare si proprietatile polimerului rezultat si anume:

-        initiatorii sunt substante care formeaza usor radicali liberi si care activeaza si initiaza
formarea lantului polimerului prin mecanismul radicalic. Dintre acestia se pot cita
peroxizii organici ,peroxizii anorganici, azo-izobutironitrul etc;
 -        catalizatorii sunt substante care maresc viteza de polimerizare prin ionii pe care ii
formeaza impreuna cu monomerul. Exemple de catalizatori complecsi descoperiti in 1955
asa-numiti catalizatori sterospecifici sunt reprezentati prin tritil-aluminiu Al(C2H5)3,
tripropil-aluminiu AL(C3H7)3. trietil-borul B(C2H5)3 si un cocatalizator TiCl4; TiCl3;
CoCl2; BCl3 etc;

-        inhibitorii sunt substante care intrerup reactia de polimerizare formand cu radicalii

existenti substnte stabile. Industrial se utilizeaza ca inhibitori:Chinone, nitro-derivanti,
polifenoli, anmine, saruri de metale grele ale unor acizi organici, oxigen etc. ;

-        modificatorii (regulatorii) sunt substante care regleaza gradul de polimerizare

intrerupand procesul la anumite valori ale acestuia. Drept modificatori se citeaza:
mercaptani, aldehide, alcooli. ;

-        mediile de polimerizare definesc in parte si diferite procedee de polimerizare. Ele au

rolul dispersarii monomerului, moderand reactia de polimerizare prin imbunatatirea
evacuarii caldurii de polimerizare, dizolvand polimerul obtinut sau mentinandu-l in
suspensie sau emulsie. Mediile de polimerizare pot fi gazoase, formate din gaze inerte
(azot, heliu, argon) sau lichide, formate din dizolvanti sau apa;

-        emulgatorii si coloizii de protectie sunt substante care ajuta la realizarea unei dispersii

omogene a monomerului si a polimerilor in mediul de polimerizare formand o emulsie,
precum si la stabilirea acesteia, atat in procesul de polimerizare, cat si in prelucrarea
dispersiei. Aceste substante numite emulgatori sunt: saruri ale acizilor organici cu lanturi
lungi, sulfanati, etoxilati, carbometil – celuloza, alcoolul polivinilic etc. Stabilitatea
dispersiei se realizeaza prin coloizi de protectie care se fixeaza pe particule fin divizate
emulsionate sau suspendate, impiedicand reaglomerarea.

11.Modificari fizice
Modificarea starii de agregare

*evaporare (camfor, mentol, iod, alcooli)

*eflorescenta – pierderea apei in atmosfera, concentrare pierderea masei
*absorbtia apei din atmosfera (s. higroscopice)
*dizolvarea in lichide (delicvescenta)
*formarea de eutectice moi sau lichide (la pulberi)
Polimorfism: formele polimorfe sunt forme cristaline diferite ale unei substante: transformarea
structurii cristaline de la o forma nestabila la una stabila poate modifica stabilitatea,
solubilitatea, activitatea biologica, etc.
*modificarea gradului de dispersie a sistemelor eterogene: sedimentarea suspensiilor cu
cinentare
*modificarea rezistentei mecanice a comprimatelor determinate prin timpul de dezagragare
Modific ările fizice sunt mai reduse la număr în comparaţie cu degradările chimice:
Higroscopia şi eflorescenţa sunt modificări fizice ale stării de agregare prin lichefierea unor pulberi sau
volatilizarea lichidelor.
Sedimentarea la suspensii are loc prin modificarea gradului de dispersie aformelor farmaceutice
respective.
Polimorfismul apare la formele farmaceutice ce conţin substanţe active ce întimpul conservării tind de
a trece din forme metastabile, active terapeutic în formestabile dar inactive terapeutic.
 Adsorbţia este un proces prin care unele substanţe au capacitatea de a reţine la suprafaţa lor diverse
molecule sau ioni.Reacţiile de degradare ale preparatelor farmaceuticeşi în mod special alesubstanţelor
farmaceutice prezintă o cinetică diferită, iar ecuaţia reacţiilor este dată
 de formula: V = k∗ cn unde, n = 0 , ecuaţia reprezintă cinetica reacţiilor de ordin 0, când viteza de
reacţie nu se modifică, iar ecuaţia devine
  V = k = - dc/dtn = 1,
ecuaţia reprezintă cinetica reacţiilor de ordin 1, când viteza de reacţie de la un maxim scade cu trecerea
timpului, iar ecuaţia devine: v = dc/dt = k∗ c

13.Un preparat farmaceutic, în general, are mai multe componente asociate care în
anumite condiţii pot reacţiona între ele, determinând degradarea preparatului sub influenţa
diferiţilor factori care provin din structura preparatului, fie datorită unei asocieri
necorespunzătoare a substanţelor într-un preparat sau posibilitatea apariţiei reacţiilor dintre
componente. Aceste reacţii pot să apară chiar din momentul preparării medicamentelor şi
reprezintă grupul incompatibilităţilor farmaceutice.
Prin incompatibilitate farmaceutică se înţelege interacţiunea dintre componentele unui
medicament apărute în timpul preparării. Aceste interacţiuni nedorite pot să fie observate cu
ochiul liber sau nu, grupându-se astfel în două categorii:

a)Incompatibilităţile manifeste sunt modificările care pot fi percepute senzorial;

b)Incompatibilităţile ascunse (mascate)- care nu pot fi observate senzorial iar pentru depistarea lor
sunt necesare aplicarea unor metode de analiză.
De asemenea, în funcţie de natura proceselor care duc la modificări în structura
preparatului farmaceutic incompatibilităţile pot fi:
a)Incompatibilităţi de natură fizică: absorbţia unor componente la suprafaţa materialelor de
condiţionare, dizolvarea materialului de condiţionare în solventul prepratului farmaceutic etc.;
b)Incompatibilităţi de natură chimică care se pot materializa prin reacţii de neutralizare, oxido-
reducere, cu formare de complecşi etc.
20.Modificari microbiologice
*apar in urma contaminarii preparatului cu bacterii, levuri, ciuperci
*prezenta acestora si a producerii lor de metabolism fac preparatele sa fie toxice pentru
organism
*in cazul preparatelor farmaceutice nesterile se accepta o incarcatura microbiana redusa care
sa nu depaseasca 102 germeni/gram
*gelatina nu trebuie sa contina mai mult de 1000 microorg. aerobe/gram: Enterobacteriaceae,
Pseudomonas, Staphylococcus aureus
*glucoza si fructoza adm parenteral se testeaza pentru impuritati pirogene
*amidonul si lactoza nu trebuie sa contina E coli si Salmonella
Instabiliatea microbiologica a medicamentelor
Contaminarea microbiologică se poate efectua cu bacterii, drojdii, ciuperci, alge
afectând puritatea medicamentelor.
Prezenţa acestor microorganisme sau a produşilor de metabolizare (substanţelor
pirogene) vor determina creşterea toxicităţii preparatelor farmaceutice.
 Dacă se ia în considerare obligativitatea lipsei contaminării microbiologice,
preparatele farmaceutice sunt cuprinse în două categorii:
Preparate sterile la care este absolut necesară absenţa totală a microorganismelor şi
pirogenelor. Din acest grup fac parte medicamentele parenterale, preparatele oftalmice,
cele care se aplică pe pielea sugarilor, tegumente arse, leziuni deschise, preparate ce
conţin antibiotice.
Preparate nesterile la care se impune doar absenţa microorganismelor patogene:

Salmonella, E.coli, Staphilococus, etc. În acest grup sunt cuprinse medicamentele orale
şi cele cu aplicare topică.
Este necesară o cercetare aprofundată pentru a stabili degradările posibile şi
factorii ce influenţează modificările care pot apare într-un preparat farmaceutic: căldura,
lumina, oxigenul atmosferic, umiditatea, substanţele care sunt asociate, ş.a.m.d.

Astfel, se impune controlul conservării medicamentelor când acestea sunt

supuse acţiunii condiţiilor exterioare de păstrare: temperatură ridicată, variaţii ale
luminii, umiditate crescută, variaţii ale pH-ului, acţiunea unor agenţi oxidanţi sau
reducători. În acest mod se poate da preparatului medicamentos un termen aproximativ
de valabilitate. Aceste metode aplicate pentru determinarea termenului de valabilitate
reprezintă grupul testelor de îmbătrânire accelerată (artificială).
Cel mai studiat factor în metodele de îmbătrânire accelerată este temperatura.
Astfel, preparatele sunt supuse acţiunii temperaturii de 50 oC cu păstrarea
medicamentului la această valoare a temperaturii câteva ore sau zile, iar apoi prin
extrapolare se determină termenul de valabilitate la temperatura normală.