Elemente de Biofarmacie

Prefata
Acest al doilea volum vine in continuarea primului volum de

fundamente de biofarmacie si farmacocinetica si urmareste sa abordeze
metode si exemple de comparari calitative si cantitative a datelor, de corelari
matematice ale acestora.
Dupa cum scria Alexis Carrel in cartea sa "Omul, aceasta
necunoscuta", carte care l-a facut mai cunoscut lumii decat insasi premiul
Nobel pe care l-a primit, prima problema a medicinii o constituie nu lipsa
datelor ci multitudinea si imposibilitatea corelarii acestora. Si in aproape o
suta de ani de la aceasta observatie situatia nu s-a imbunatatit. Ba din
contra. Asistam la o asa de mare faramitare a stiintei incat nimeni nu-si mai
aduce aminte de limbajul ecumenic initial anterior noului Turn Babel.
In ultimii ani si in perspectiva urmatorilor ani comunitatea stiintifica si-a
propus reinventarea omului global care sa restaureze intregul, al
prezicatorului care sa scruteze viitorul, al arhitectului care sa integreze
formele, volumele si culorile, al Treimei in Unul. Platforma Industriala
INNOVATIVE MEDICINE INITIATIVE ce urmeaza a fi lansata in urmatoarele
zile urmareste sinteza institutionala Academie - Cercetare - Productie
tocmai in vederea reinventarii padurii. Si pentru a realiza acestea este
nevoie de elaborarea unor baze de date si de fundamentarea unor
metodologii standard de comparare calitativa si cantitativa, de modelare, de
corelare, de regresie de ceva mai multa biostatistica etc.
Volumul de fata, in continuarea volumului de fundamente vine sa
prezinte modele de comparare si de corelare in vitro - in vitro, in vivo - in
vivo, in vitro - in vivo precum si corelari de ordin superior plecand in primul
rand de la exemple concrete. De mentionat faptul ca toate exemplele
prezentate se refera la date experimentale ale autorilor, la date legate de
problemele reale ale industrei in dezvoltarea de noi medicamente sau in
compararea medicamentelor generice cu medicamentele de referinta.
Cartea se adreseaza acelorasi categorii mentionate la primul volum:
studentilor pentru cursul de biofarmacie si farmacocinetica, doctoranzilor
pentru cursul de biostatistica, masteranzilor in biostatistica, cercetatorilor din
industrie etc.
"Intinsei o mana amara ... / Dardaind / Doua coarne de argint / Rasucit

/ Se sfaramara." Intindem si noi o mana cititorului, sperand ca sinteza
noastra nu se va sfarama precum coarnele melcului lui Ion Barbu, revenind
iarasi la starea de cioburi.
Ianuarie 2008, Bucuresti.
1. Evaluari comparative de cedari in vitro

1. Problema curbelor de dizolvare care se intersecteaza.
Factorii fi si f2 estimeaza incorect diferentele intre profilurile de dizolvare atunci
cand acestea se intersecteaza. Aici apar insa cazuri distincte.
a. Cazul cand curbele se intersecteaza in mai multe puncte. In acest
caz cel mai probabbil diferentele provin din fluctuatii ale conditiilor
experimentale si curbele de fapt sunt practice identice. O metrica de
tip diferenta intre ariile de sub curba (metrica de bioechivalenta)
duce la rezultate mai apropiate de realitatea fenomenului.
b. Cazul cand curbele se intersecteaza intr-un singur punct. In
particular, acest punct poate fi spre sfarsitul portiunii liniare ale
curbelor. In fapt apare ca un produs se zolva mai repede dar mai
putin complet decat produsul cu care se face comparatia. O anumita
ierarhie in viteza de cedare nu se regaseste in gradul (extent)
cedarii. Aceasta situatie poate avea o semnificatie clinica in special
in cazul medicamentelor cu cedare prelungita si inlocuirea metricilor
uzuale cu doua distante - una pentru cinetica si una pentru cedar
ear fi mai indicate.
2. Problema variabilitatii profilelor de dizolvare. Variabilitatea profilelor de
dizolvare este calculata dar rezultatul nu este folosit mai departe. El devine
foarte important atunci cand calculam un interval de incredere 90 % pentru
factorul f2. Cu cat variabilitatea este mai mare, cu atat intervalul este mai
larg.
3. Problema "standardelor" de calitate ce se impun medicamentului
testat.
Medicamentului testat i se poate impune la un moment dat, sa se dizolve
similar cu un produs de referinta. In cazul (altfel cel
mai frecvent) cand produsul testat se dizolva mai repede, mai complet si,
cel mai adesea mai putin variabil decat produsul de referinta, se pune
problema utilitatii impunerii standardului. Aceasta impunere se justifica
numai atunci cand are drept scop asigurarea bioechivalentei. In toate
cazurile insa, o variabilitate mai mica este de dorit.
2.11. Forma farmaceutica:

4. Problema metodologiilor de dizolvare. Metodologiile de dizolvare ale
Propafenona 150 mg, comprimate
producatorilor sunt alese adeseori mai curand pentru a face reclama, in fata
autoritatilor si a utilizatorilor, pentru calitatea produselor companiilor
respective si mai putin pentru controlul efectiv al reproductibiltatii calitatii
produselor de la sarja la sarja, si aproape niciodata cu scop de a prevedea
comportarea in vivo. Cantitatile mari de tensioactivi, vitezele mari de rotatie,
pH-uri extreme, sunt de cele mai multe ori ilustratii pentru aceste practici.
5. Problema dizolvarii si a cedarii din forma farmaceutica. Termenul de
dizolvare utilizat in ultimii ani vine sa inlocuiasca termenul de cedare din
forma farmaceutica, care reprezinta mult mai bine fenomenele implicate.
Aceasta scurtatura este insa periculoasa prin aceea ca poate duce la
pierderea completa din vedere a proprietatilor formelor farmaceutice si la
mutarea accentului prea mult pe proprietatile de solubilitate ale substantei
active.
6. Compararea separata a vitezei si a gradului de dizolvare. Diferentele in
excipienti se reflecta mult mai mult in viteza de dizolvare decat in gradul de
dizolvare. Influenta asupra vitezei de dizolvare ar putea sa se datoreze
unor modificari de strat limita. Gradul de dizolvare este determinat in
principal de solubilitate si este mai putin sensibil la modificarile excipientilor.
Substana activa: acenocumarol (C19H15NO6, Mr=353.33)
Proprietati
-pulbere alba;
-inodora sau aproape inodora, practic insolubila in apa si eter; -putin
solubila in etanol (96%) si in cloroform; -se dizolva in solutii apoase
de hidroxizi alcalini; -prezinta polimorfism.
Cedare in vitro (conditii de lucru) __________
-Mediul de dizolvare: laurilsulfat de sodiu 1%;
-Volumul: 500 ml;
-Aparatul: nr. 2 (palete);
-Viteza de rotatie: 75 rpm;
-Timpul de prelevare (min):10, 15, 20, 30.
Rezultate
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
10
75.3
68.2
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului fi
15
87.1
78.1
20
93.4
81.0
30
102.0
84.3
45.61
12.87
_____________________ Timp (min) ______________

Figura 1.1 - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand
acenocumarol
Concluzii __________________________________________________
-Laurii sulfatul de sodiu in cantitate prea mare si viteza de rotatie maxima (75
rpm) transforma problema dizolvarii substantei practic insolubile in prea
solubile, ajungandu-se asfel la valori de peste 60% in primele 10 minute.
-Dizolvarea ne este totusi completa dupa 30 minute ca o consecinta a
volumului mai mic (500 ml).
-Apar diferente in gradul de dizolvare intre testat si referinta lucru ilustrat si
de valorile factorilor f si f2, profilele fiind aproape de limita de similaritate dar
in afara ei.
O
Substanta activa: aciclovir (C8H nN 5O 3, Mr=225.20)

OH
Proprietati
H2N N

-pulbere cristalina alba;
-putin solubila in apa; usor solubila in dimetil sulfoxid;
-foarte putin - solubila in alcool;
-se dizolva in solutii apoase de acizi si hidroxizi alcalini.
Cedare in vitro (conditii de lucru): USP 24.
-Mediul de dizolvare: acid clorhidric 0.1N;
-Volumul: 900 ml;
-Timpul de prelevare (min): 5, 10, 15, 45.
Timp (min)
Referinta(%)
0
0
Testat(%)
Rezultate
5
10
71.97
40.98
Valoarea factorului f
100.50
73.81
15
45
103.62
91.59
103.93
99.65
33.43
19.47
Figura 1.2 - Cedarea comparative din forme farmaceutice

continand aciclovir
Concluzii __________________________________________________
-Solubilitatea aciclovirului este slaba, dizolvarea fiind fortata de mediul acid
care reprezinta conditii asemanatoarea mediului gastric. In mediul intestinal
s-ar putea ca substanta asfel dizolvata (peste 85% in 15 minute) sa reprecipite.
-Exista o diferenta semnificativa intre ratia de dizolvare a referintei si testatului
pe primele puncte de recoltare.
-Desi factorii implica nesimilaritatea profilelor de dizolvare produsele au fost
bioechivalente.
Proprietati
-putin
solubila
in apa si alcool; practic insolubila in eter; -se
1.4.
Forma
farmaceutica:
dizolva
in
solutii
apoase
acizi si hidroxizi
alcalini.
Amoxicilina 500
mg / de
Amoxicilina
250 mg,
capsule
(CieH 19N 3O Cedare in vitro
(conditii de lucru):
USP 24.
dizolvare: apa;
ml;
(palete);
-CH3
H
HO
Substanta activa: amoxicilina trihidrat

5S 3H 2O, Mr=419.45)
HN
-Mediul de
-Volumul: 900
-Aparatul: nr. 2
HO
CH3
COOH
3 22

Rezultate _______________________________
Amoxicilina 500 mg
Timp (min)
0
15
30
45
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
88.67
49.55
98.20
62.55
Timp (min)
Referinta(%)
0
0
Testat(%)
101.22
71.04
102.26
77.16
24.09
33.32
Amoxicilina 250 mg
15
30
73.27
54.15
60
92.67
77.49
45
60
99.44
90.67
101.31
97.48
44.06
12.79

Cefalexina 500 mg / Cefalexina 250 mg, capsule

continand amoxicilina trihidrat 500 mg
continand amoxicilina trihidrat 250 mg
Concluzii __________________________________________________
-Amoxicilina este putin solubila in apa iar testul releva aceste proprietati:
dizolvarea este lenta si mai ales incompleta; -Referinta se dizolva totusi
repede mai ales in cazul dozei de 500mg;
-Desi profilele de dizolvare sunt semnificativ diferite, produsele sau dovedit a
fi bioechivalente.
Substanta activa: cefalexina

Mr= 347.38)
(C16H17N3O4S,
C
-N
O
O
H
CH3
HNH2 %
NH
OHH
Proprietati
-putin solubila in apa; solubila in 100 parti apa;
-practic insolubila in alcool si eter.
Cedare in vitro (conditii de lucru):
-Mediul de dizolvare: apa;
-Volumul: 900 ml;
Rezultate
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
Cefalexina 500 mg
10
20
66.48
88.21
63.68
84.64
Timp (min)
Referinta(%)
0
0
Testat(%)
30
97.60
96.70
79.83
2.20
Cefalexina 250 mg
10
20
75.98
55.34
40
102.73
102.17
94.33
73.02
30
40
98.20
89.29
100.50
95.14
40.14
15.23

Cefalexina 500 mg / Cefalexina 250 mg, capsule
ff --Referinta(%) // --Testat(%)
Timp (min)
Figura 1.5 - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand cefalexina 500 mg
continand cefalexina 250 mg
Concluzii __________________________________________________
-Desi substanta activa este putin solubila in apa dizolvarea este completa.
-Exista diferente semnificative intre testatii de doza diferita (250 mg respectiv
500 mg).
-Desi gradul si viteza de dizolvare ar trebui sa scada cu cresterea dozei,
cefalexina de 500 mg se dizolva mai repede si mai bine probabil in cazul acesta
din cauza excipientilor.
Substanta activa: tetraciclina

1.6.
Forma farmaceutica:
__________________(C23H27N2O8,
Mr=
Tetraciclina 250 mg, capsule
OH O
OH O
O
459.47)
Proprietati
NH
2
OH
H
O
C
H
'N-CH3
CH3
-pulbere cristalina galbena;

-foarte putin solubila in apa; solubila in alcool;
-practic insolubila in eter;
-se dizolva in solutii diluate de acizi si hidroxizi alcalini.
Cedare in vitro (conditii de lucru): USP 24. __________
-Volumul: 900 ml;
Rezultate
Formu area Testat I - Tetraciclina 250 mg
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
10
97.82
95.88
20
99.47
98.82
40
100.29
99.68
60
100.62
99.31
89.75
1.13
10

Formu area Testat II - Tetraciclina 250 mg
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
10
93.74
87.10
20
99.77
93.15
40
101.45
96.39
60
103.26
100.05
62.38
5.41

continand tetraciclina 250 mg (formularea Testat I)
Timp (min)
continand tetraciclina 250 mg (formularea Testat II)
Concluzii __________________________________________________
-Viteza de rotatie probabil prea mare in cazul acesta are ca efect dizolvarea
completa in primele 10 minute.
11
-Diferenta intre cele doua formulari de 250 mg este mai curand un efect al
supradozarii referintei cu 3% (practicabila in cazul antibioticelor).
12

Propafenona
150clorhidrat
mg, comprimate
Substanta
activa:
de ranitidina
_________________(C13H23N4O3ClS, Mr= 350.86)
H3 C
N
H3C V-Q
-CH3 HCl
NH NH
Proprietati
-pulbere cristalina alba sau slab
NO2
galbena; -foarte solubila in apa
si metanol; -foarte putin solubila Sin clorura de
metilen; -prezinta polimorfism.
Cedare in vitro (conditii de
lucru): USP 24.
-Volumul: 900 ml;
Rezultate
Formu area Testat I - Ranitidina 150 mg
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
15
38.74
64.67
30
75.62
95.50
45
91.65
99.69
60
95.39
101.62
45
91.54
103.23
60
96.22
104.67
38.3
19.94
Formu area Testat II - Ranitidina 150 mg

Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
15
40.81
90.63
30
79.37
103.02
27.24
30.40
13
Formu area Testat III - Ranitidina 150 mg

Timp (min)
0
15
30
Referinta(%)
0
40.73
82.43
Testat(%)
0
44.16
77.62
45
93.75
95.10
60
95.48
97.27
73.98
3.65
/ / --Referinta(%) / / --Testatf%)
15
30
Timp (min)
45
60
Figura 1.9 - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand ranitidina 150 mg
(formularea Testat I)

continand ranitidina 150 mg (formularea Testat II)
14
Timp (min)

continand ranitidina 150 mg (formularea Testat III)
Concluzii _________________________________________________
-Se constat faptul c produsul de referin ii pastreaz profilul de dizolvare
practic neschimbat n cele trei teste efectuate; -Produsele generice testate au o
dizolvare mai bun (produsele I i II) sau apropiat (produsul III) fa de
referin.
15

Substanta
activa:
metotrexat
(C20H22N8O5, Mr=454.44)
Propafenona
150
mg, comprimate
O
H COOH
CH
N
H2N N
Proprietati
-pulbere cristalina, higroscopica de culoare galbena sau
portocalie;
-practic insolubila in apa, alcool si clorura de metilen; -se COOHdizolva in
solutii diluate de acizi si hidroxizi alcalini.
-Volumul: 900 ml;
Rezultate
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
5
73.05
13.85
15
91.54
57.39
30
96.49
91.00
45
100.14
98.26
23.2
27.9
16
Timp (min)

continand metotrexat
Concluzii _________________________________________________
-Diferenta intre cele doua profile de dizolvare este semnificativa. -Dizovarea mai
lenta a testatului ar putea fi mai curand o problema de dezagregare a formei
farmaceutice.
17

Substanta
activa:150
ketoconazol
(C26H34N4O4Cl2, Mr=537.48)
Propafenona
mg, comprimate
Ck ^^ Xl
O
H3 C
Proprietati _______________________________________________
-pulbere de culoare alba;
-practic insolubila in apa; solubila in clorura de metilen si metanol.
-Volumul: 900 ml;
Timp (min)
Referinta(%)
0
0
Testat(%)
Rezultate
5
10
32.05
26.60
78.45
63.09
15
30
89.20
96.56
98.96
104.34
51.4
11.2
Timp (min)

continand ketoconazol
18
Concluzii _________________________________________________
-Diferena intre cele doua profile de dizolvare foarte aproape de
"nonsimilaritate" este mai curand o deficienta de "metrica" aceasta considerand
valorile absolute ale diferentelor. Ori in cazul nostru acestea sunt de doua ori
pozitive si de doua ori negative. Daca am lua ca metrica a nesimiaritatii,
diferenta intre ariile de sub curba, aceasta ar fi aproape zero.
Substanta activa: isosorbid mononitrat (C7H12NO6, Mr=206,17)
Proprietati ________________________________________
-pulbere cristalina de culoare alba;
-usor solubila in apa, acetona, alcool si clorura de metilen.
-Volumul: 900 ml;
Timp (min)
Referinta(%)
0
0
Testat(%)
Rezultate
5
15
36.11
95.61
88.02
95.96
30
45
94.15
96.36
94.09
96.43
26.1
23.0
Timp (min)
continand isosorbid mononitrat
19
Concluzii _________________________________________________
-Substanta activa fiind foarte solubila si in cantitate mica, dizolvarea este rapida
si completa. Intarzierea de 10 minute in cazul testatului este doar o diferenta de
dezagregare.
Isosorbid mononitrat 20 mg, comprimate
20

Proprietati
-pulbere cristalina de culoare alba;
-practic insolubila in apa si eter; putin solubila in alcool;
-se dizolva in solutii diluate de hidoxizi alcalini.
Cedare in vitro (conditii de lucru):___________
Substanta activa: glibenclamid (C23H28N3O5SCl, Mr=494.00)
O
Cl
^^O^
VI
-Mediul de dizolvare: lauril sulfat

NH NH
de sodiu 1%;
-Volumul: 500 ml;
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
Rezultate
15
30
66.08
81.47
61.34
70.18
45
91.26
75.05
60
95.44
75.64
42.4
15.6
21

Doxiciclina 100 mg, capsule
Timp (min)

continand glibenclamid
Concluzii _________________________________________________
-Glibenclamidul datorita solubilitatii foarte reduse in apa,are probleme la
dizolvare atat in-vitro cat si in-vivo, fapt care explica in mare parte variabilitatea
foarte mare a formelor farmaceutice cu aceasta substanta, in ceea ce priveste
concentratiile plasmatice maxime.
-Dizolvarea este limitata de solubilitate.
-Lauril sulfatul de sodiu desi in cantitate suficient de mare nu duce la o dizolvare
completa in cazul testatului.
Substanta activa: doxiciclina hiclat
doxiciclina
(C23H26N2O7, Mr= 442.46)
OH O OH O O
HCl, 1/2 C2H5OH, 1/2 H2O Proprietati

-pulbere cristalina de culoare galbena, higroscopica; -usor
solubila in apa si metanol; practic insolubila in eter; -se dizolva
in solutii diluate de hidoxizi alcalini.
Cedare in vitro (conditii de lucru): USP 24. _____________
-Volumul: 900 ml;
22
Rezultate
Formu area Testat I - Doxiciclina 100 mg
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
15
89.55
97.22
30
92.98
98.63
45
95.39
98.72
60
97.53
99.18
45
95.33
98.86
60
97.14
97.64
64.2
4.9
Formu area Testat II - Doxiciclina 100 mg

Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
15
89.61
95.43
30
93.04
99.33
66.2
4.3
Timp (min)
Figura 1.16 - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand doxiciclina 100 mg
23


continand doxiciclina 100 mg (formularea Testat II)
Concluzii
-Similar cazului tertaciclina
Substanta activa: acid mefenamic (C23H28N3O5SCl, Mr=494.00)
COOH CH3
NH
\/ch3
Proprietati
-pulbere microcristalina de culoare alba; -practic insolubila in apa;
-putin solubila in alcool si clorura de metilen; -se dizolva in solutii diluate
de hidoxizi alcalini.
Cedare in vitro (conditii de lucru): _______
-Mediul de dizolvare: solutie tampon pH-9;
-Volumul: 800 ml;
Timp (min)
Referinta(%)
0
0
Testat(%)
24
Rezultate
5
10
58.0
70.5
91.2
82.7
15
30
94.8
90.5
100.4
98.6
55.0
7.8
continand acid mefenamic
Concluzii__________________________________________________
-Atat dizolvarea cat si similaritatea profilelor sunt neconcludente intrucat sunt
obtinute printr-o metoda fortata (pH-ul mediului fiind 9 valoare in afara
domeniului acceptat) diferita de conditiile in-vivo. -Metoda este adecvata ca test
de calitate si neindicata in predictia biodisponibilitatii.
Substanta activa: meloxicam
(C14H13N3O4S2,
Mr= 351,39)
Proprietati __________________________________
-pulbere slab galbena;
-practic insolubila in apa, putin solubila in acetona;
-solubila in dimetilformamida;
-foarte putin solubila in etanol si metanol.
Cedare in vitro (conditii de lucru): ______________
-Mediul de dizolvare: lauril sulfat de sodiu 1%;
-Volumul: 900 ml;
25

Rezultate
Formu area Testat I - Meloxicam 15 m
Timp (min)
0
0
0
Referinta(%)
Testat(%)
5
87.39
87.36
10
92.67
92.70
15
95.79
95.09
30
99.10
97.14
15
91.88
87.77
30
95.10
89.15
92.0
0.7
Formu area Testat II - Meloxicam 15 mg

Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
5
84.57
81.28
10
89.42
86.49
68.1
4.5
Timp (min)

continand meloxicam 15 mg (formularea Testat I)
26
11
^________________________________ ---------------------------------------------------------------------------------------------------------
/ -*-Referinta(%) / --Testatf%)
Timp (min)
Figura 1.20 - Cedarea comparative din forme

farmaceutice continand meloxicam 15 mg (formularea
Testat II)
Concluzii __________________________________________________
-Aparent dizolvarea este rapida si completa dar factorul decisiv al acesteia este
lauril sulfatul de sodiu 1% si viteza de rotatie mare. -Corelat cu faptul ca
meloxicamul are un timp de injumatatire mare viteza rapida de dizolvare este
neconcludenta.
Substanta activa: nimesulid (C13H12N2O5S, Mr=308.30)
NHSO2CH3
NO2
Proprietati
-pulbere cristalina, galbena;
-practic insolubila in apa, putin solubila in etanol;
-solubila in acetona.
Cedare in vitro (conditii de lucru): ____________________
-Mediul de dizolvare: tampon fosfat pH 7.4 + tween 2.5%;
-Volumul: 900 ml;
27

Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
Rezultate
10
15
92.67
95.13
66.01
73.94
20
96.62
79.11
30
98.14
86.47
34.9
20.1
continand nimesulid 100 mg
Concluzii __________________________________________________
-Se constat faptul c ambele produse se dizolv foarte bine, ns rezultatul
este fals ntruct condiiile de lucru sunt complet nefiziologice (pH=7.4 + Tween
2,5%).
-Metode de dizolvare n acest caz este un exemplu foarte reprezentativ de
metod aleas pentru "a da bine" n faa autoritilor i a pacienilor, i este fr
valoare n ceea ce privete predicia comportamentului in vivo.
Substanta activa: losartan potasic (C22H22N6OKCl, Mr=461.00)
28
OH N=N
^ N- K+
Proprietati
-pulbere cristalina, alba;
-usor solubila in apa (sub forma de sare potasica); -solubila in etanol,
solubila in acetona;
-Mediul de dizolvare: tampon fosfat pH 6.8;
-Volumul: 900 ml;
-Timpul de prelevare (min): 5, 15, 20, 25, 30.
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
5
21.97
38.34
Rezultate
15
20
87.76
94.40
90.85
94.76
25
94.86
96.75
30
94.51
96.49
55.9
6.0
29

Timp (min)

continand losartan 50 mg
Concluzii __________________________________________________
-Ambele produse se dizolv foarte repede, n primul rnd datorit proprietilor
fizico-chimice ale substanei active (solubilitate mare). -Practic, foarte probabil
orice formulare coninnd losartan nu pune probleme n ceea ce privete
dizolvarea.
30
Proprietati___________________________________
-pulbere cristalina, alba;
-usor solubila in apa, clorura de metilen si metanol.
Cedare in vitro (conditii de lucru): _______
Substanta activa: captopril (C9H15NO3S, Mr=217,28)-Volumul: 900 ml;
-Viteza de rotatie: 50
rpm;
-Timpul de prelevare
(min): 5, 10, 15, 20.
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
Rezultate
5
10
88.07
98.17
79.49
94.34
15
100.51
98.07
20
101.11
100.74
65.2
3.9
31

Timp (min)

continand captopril 50 mg
Concluzii __________________________________________________
-Ambele produse se dizolv foarte repede, n primul rnd datorit proprietilor
solubilitii crescute a substanei active. -Practic, foarte probabil orice formulare
coninnd captopril nu pune probleme n ceea ce privete dizolvarea.
Substanta activa: captopril (C16H21NO2, Mr=259,34)
NH ^CH3
I HCl CH3
Proprietati
-pulbere alba;
-usor solubila in apa si alcool.
Cedare in vitro (conditii de lucru): _____________
-Mediul de dizolvare: acid clorhidric dilutie 1:100;
-Volumul: 1000 ml;
-Aparatul: nr. 1 (cosulet);
-Timpul de prelevare (min): 15, 30, 45.
32
Timp (min)
Formularea 1 (%)
Formularea 2 (%)
Formularea 3 (%)
Formularea 4 (%)
Formularea 5 (%)
Formularea 6 (%)
Formularea 7 (%)
Formularea 8 (%)
Formularea 9 (%)
Formularea 10 (%)
Formularea 11 (%)
Formularea 12 (%)
Formularea 13 (%)
Formularea 14 (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Rezultate
15
102.4
98.1
103.2
101.3
100.6
101.5
100.4
100.1
101.1
101.3
102.5
100.2
102.3
101.7
30
103.1
98.3
104.9
103.3
101.8
102.3
104.4
101.1
103.1
104.3
104.5
102.0
102.3
103.7
45
103.8
100.3
105.6
104.8
103.5
103.3
104.9
103.4
104.3
104.8
104.6
104.3
103.6
104.7
>50
<12
Timp
[mint
Figura 1.24 - Cedarea comparative
din forme farmaceutice
continand propranolol 40 mg
33

Concluzii __________________________________________________
-Att din cauza faptului c propranololul este o substan uor solubil, ct i
prin prisma condiiilor experimentale de desfurare a testului de dizolvare,
acesta este relativ "gratuit", fr valoare pentru testarea reproductibilitii
arjelor sau pentru a obine predicia comportamentului produselor in vivo.
2. Comparari calitative in vitro - in vivo

(Dizolvare - Farmacocinetica)
Regulile WHO recomand in capitolul Date tehnice pentru stabilirea
reglementarilor" ca informaia pentru autorizaia de marketing trebuie s conin
printre altele in documentaie i date de echivalen (biodisponibilitate
comparativ, studii farmacodinamice sau chimice si teste de dizolvare
comparative in vitro).
Reguli europene referitoare la evaluarea biodisponibilitii i
bioechivalenei specific faptul c Studiile de dizolvare sunt intotdeauna
necesare si in consecinta, cerute. Testele de dizolvare in vitro formeaza o
parte din stabilirea exceptiilor bioechivalentei".
Ca n multe cazuri din aceste reguli europene, a doua propoziie nu este
corelat cu prima, in final nefiind clar dac studiile de dizolvare formeaza o
parte din toate studiile, dar consecina este c peste tot in Europa, in ultimii ani,
studiile de dizolvare sunt alturate celor de bioechivalen; s-a incercat
corelarea rezultatelor in vitro cu cele obinute in vivo, pentru a se putea ajunge
la permiterea folosirii rezultatelor dizolvarii in anticiparea rezultatelor in vivo.
Se consider numai ca mnemotehnic corpul omenesc viu ca un
operator matematic" care transform parametri caracterizand curbele de
dizolvare in parametri farmacocinetici asociai curbelor nivelelor de plasma.
y(dizolvare) = parametri farmacocinetici
Daca se consider cele doua intervale ca spaii ordonate metric o
ntrebare fireasc ar fi dac operatorul pastreaz distanele i ordinea. De
exemplu, dac se compar un medicament testat T cu unul de referin R, am fi
interesai s tim dac
d
in vitro(R>T)-din vivo(R,T)
34
R<T ^ y(R)<y(T)
Mai putin formal, am fi interesati daca similaritatea in vitro implica
bioechivalenta si daca o dizolvare mai buna implica o bioechivalenta mai buna.
Este clar ca raspunsul depinde substanta activa si de parametrii fiziopatologici,
dar de asemenea, de metricii particulari alesi pentru caracterizarea curbelor in
vitro si in vivo, ca de asemenea si distantele intre ele. La prima vedere
raspunsul nu este atat de simplu de cand ambii metrici si ordinea in vitro si in
vivo nu sunt atat de bine definiti urmarind complexitatea fenomenelor studiate.
Marele numar al metricilor de dizolvare si bioechivalenta dovedeste ca
problema este inca departe de a fi rezolvata. In plus, toate aceste date sunt
variabil intamplatoare, variabilitate analitica, in vivo intra- si intervariabilitate,
ca de asemenea si multi alti factori contribuind la modificarea tuturor analizelor
in intervalele metrice probabilistice.
35

Timp (min)
Profile medii de dizolvare in-vitro (12 comprimate)

0
10
15
20
30
Referinta(%)
75.3
87.1
93.4
102.0
Testat(%)
68.2
78.1
81.0
84.3
Concluzii _________________________________________________
-se observa o evolutie inversa in vivo fata de in vitro; -expunerea initiala
(absorbtia
Figura 2.1.a - Cedarea comparative din forme farmaceutice pana la
continand acenocumarol
Tmax) este
in
contradicti
e cu
evolutia in
vitro;
-forma
testata se
dizolva mai
Rezultate farmacocinetice ____________________________________________
Figura 2.1.b-Concentratile plasmatice medii ale acenocumarolului dupa administrarea
Produsului Testat (T) - 2 comprimate continand 2 mg acenocumarol fiecare si a
Produsului Referinta (R) - 1 comprimat continand 4 mg acenocumarol;
(N=18)
putin si se absoarbe mai repede; -dupa Tmax ierarhia in vivo se schimba;

-este posibil ca dizolvarea in mediu de sodiu lauril sulfat, in acest caz sa nu
reprezinte neaparat situatia dizolvarii in vivo.
36

Timp (min)

0
5
10
15
45
Referinta(%)
71.97
100.50
103.62
103.93
Testat(%)
40.98
73.81
91.59
99.65
Concluzii _________________________________________________
Figura 2.2.a - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand aciclovir
Rezultate farmacocinetice
Figura 2.2.b - Concentratile plasmatice medii ale aciclovirului dupa administrarea

Produsului Testat (T) - 2 comprimate continand 200 mg aciclovir fiecare si a Produsului
Referinta (R) - 2 comprimate continand 200 mg aciclovir fiecare; (N-18)
-corelare calitativa buna;

-viteza si grad de dizolvare crescute (peste 85% in 15 minute);
-similaritatea in vivo nu este in acest caz afectata de diferentele in vitro;
-forma testata se dizolva mai lent si se absoarbe la fel sau chiar mai repede
ca forma de referinta.
37
2.3.
Forma
Profile
mediifarmaceutica:
de dizolvare in-vitro (12 ca psule)
Amoxicilina
500 mg,
capsule15
Timp (min)
0
30
45
60
Referinta(%)
88.67
98.20
101.22
102.26
Testat(%)
49.55
62.55
71.04
77.16
Figura 2.3.a - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand amoxicilina
-in acest caz exista o concordanta calitativa intre rezultatele in vitro si cele

Figura 2.3.b - Concentratile plasmatice medii ale amoxicilinei dupa administrarea
Produsului Testat (T) - 1 capsula continand 500 mg amoxicilina
Concluzii
in vivo;
-forma testata se dizolva mai lent decat referinta si se absoarbe mai putin
decat aceasta (expunerea initiala este similara evolutiei in vitro); -este
posibila o prelungire a perioadei de dizolvare sau o rata de dizolvare mai
buna in vivo ca explicatie a evolutiei farmacocinetice similare (ariile de
sub curba totale sunt practic egale, diferenta de expunerea initiala fiind
recuperata post tmax).
38
Profile medii de dizolvare in-vitro (12 ca
2.4.Timp
Forma
farmaceutica:
(min)
0
15
Cefalexina 500 mg, capsule
psule)
30
45
60
Referinta(%)
88.67
98.20
101.22
102.26
Testat(%)
49.55
62.55
71.04
77.16
Concluzii _________________________________________________
-evoluie in vitro identica pentru cele doua produse;
Rezultate farmacocinetice ___________________________________________

Figura 2.4.b - Concentratile plasmatice medii ale cefalexinei dupa administrarea
Produsului Testat (T) - 1 capsula continand 500 mg cefalexina
-produse echivalente in vitro - echivalente in vivo;

-in vivo, produsul testat se absoarbe ceva mai rapid si atinge
concentratii maxime ceva mai mari;
-diferentele intre in vitro si in vivo nu pot proveni din diferenta intre
permeabilitatii deoarece este vorba de aceeasi substanta active; -probabil
ca avem o comportare cu ceva diferita la dizolvarea in vivo sau ale
excipientilor asupra motilitatii gastro-intestinal.
39
Profile medii de dizolvare in-vitro (12 ca
2.5.Timp
Forma
farmaceutica:
(min)
0
15
psule)
30
45
60
Referinta(%)
89.55
92.98
95.39
97.53
Testat(%)
97.22
98.63
98.72
99.18

Figura 2.5.b - Concentratile plasmatice medii ale doxiciclinei dupa administrarea
Produsului Testat (T) - 2 capsule continand 200 mg doxiciclina fiecare si a Produsului Referinta
(R) - 2 capsule continand 200 mg doxiciclina fiecare; (N=18)
Concluzii __________________________________________________
-produse echivalente in vitro - echivalente in vivo;
-evolutie ne discriminatorie in vitro (nivel de platou atins de la
primul punct, 15 minute - peste 85% dizolvat);
-s-a observat o similaritate intre cefalexina, doxiciclina si
tetraciclina in ceea ce priveste eliberarea in vitro si corelarea iviv.
40

Timp (min)

0
15
30
45
60
Referinta(%)
66.08
81.47
91.26
95.44
Testat(%)
61.34
70.18
75.05
75.64
Concluzii
-exista o concordanta intre rezultatele in vitro si cele in vivo pe perioada
initiala (pana la Tmax);
Figura 2.6.a - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand glibenclamid
Rezultate farmacocinetice _____________________________________________

Figura 2.6.b - Concentratile plasmatice medii ale glibenclamidului dupa administrarea
Produsului Testat (T) - 1 comprimat continand 5 mg glibenclamid fiecare
-produsul testat se dizolva mai putin si se absoarbe mai putin decat

referinta;
-profile dizolvare neechivalente - produse bioechivalente.
41

30
2.7.
Forma
Timp
(min) farmaceutica:
0
5
15
Isosorbid mononitrat 20 mg, comprimate
45
Referinta(%)
36.11
88.02
94.15
94.09
Testat(%)
95.61
95.96
96.36
96.43
Concluzii _________________________________________________
-corelare foarte buna intre cele doua experimente; -produsul testat se
dizolva mai repede si se absoarbe mai repede -cele doua metrici (f2 si f1)
Figura 2.7.a - Cedarea comparative din forme farmaceutice sunt in
continand isosorbid mononitrat
afara
limitelor de
similaritate
dar rata de
dizolvare
rapida
(85% in 15
minute)
determina
similaritate
Figura 2.7.b - Concentratile plasmatice medii ale isosorbidului mononitrat dupa
administrarea Produsului Testat (T) - 2 comprimate continand 20 mg isosorbid
mononitrat fiecare, si a Produsului Referinta (R) - 2 comprimate continand 20 mg
isosorbid mononitrat fiecare; N=24)
a in vivo; de fapt, deoarece ISMN este foarte solubil, administrarea

comprimatelor este echivalenta cu administrarea de solutii.
42

15
2.9.
Forma
Timp
(min) farmaceutica:
0
5
10
Acid mefenamic 500 mg, comprimate
30
Referinta(%)
32.05
78.45
89.20
98.96
Testat(%)
26.60
63.09
96.56
104.34
Figura 2.8.a - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand ketoconazol
Rezultate farmacocinetice _____________________________________________

Figura 2.8.b - Concentratile plasmatice medii ale ketoconazolului dupa administrarea
Produsului Testat (T) - 1 comprimat continand 200 mg ketoconazol fiecare si a Produsului
Referinta (R) - 1 comprimat continand 200 mg ketoconazol; (N=24)
/k
/\
f \ 3
i \
1:
II
'
Concluzii ________________________________________________________
-diferente foarte mici pe profilele de dizolvare in vitro, metricile de dizolvare

sunt in limita de similaritate;
-in vivo comportamentul a fost diferit, produsul testat a avut Cmax mai mic
decat referinta, iar produsele nu au iesit bioechivalente; -ierarhia "bifazica"
- una in ceea ce priveste viteza de dizolvare si alta in ceea ce priveste
gradul de dizolvare - sunt paralele se pare ca au aceeasi comportare
bifazica - in vivo, o solubilitate mare in mediu acid si una scazuta in mediu
43
intestinal
prinfarmaceutica:
aditia- respectiv
pierderea200protasului
la electronii
2.8. Forma
Ketoconazol
mg, comprimate
neparticipantii ai atomului de azot.
44

15
2.9.
Forma
Timp
(min) farmaceutica:
0
5
10
Acid mefenamic 500 mg, comprimate
30
Referinta(%)
58.0
91.2
94.8
100.4
Testat(%)
70.5
82.7
90.5
98.6
Concluzii _________________________________________________________
-profile de dizolvare cu evoluie similara; -metrici de dizolvare in limitele de

similaritate;
vivo
Figura 2.9.a - Cedarea comparative din forme farmaceutice -in
produsele
continand acid mefenamic
nu au iesit
bioechivale
nte, Cmax
pentru
testat
cu
mult
mai
mic decat
referinta;
-conditiile
de
dizolvare
Figura 2.9.b - Concentratile plasmatice medii ale acidului mefenamic dupa administrarea
Produsului Testat (T) - 2 comprimate continand 500 mg acid mefenamic fiecare, si a
Produsului Referinta (R) - 2 comprimate continand 500 mg
acid mefenamic fiecare; (N=11)
nu reflecta in acest caz situatia in vivo, testul fiind nediscriminant se

forteaza prin mediu de dizolvare alcalin, o similaritate care de fapt nu
exista.
45

2.10.
Forma farmaceutica:
Timp
(min)
0
5Metotrexat
102,5 mg, comprimate
15
30
Referinta(%)
58.0
91.2
94.8
100.4
Testat(%)
70.5
82.7
90.5
98.6
Figura 2.10.a - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand metotrexat

Figura 2.10.b - Concentratile plasmatice medii ale acidului mefenamic dupa administrarea
Produsului Testat (T) - 4 comprimate continand 2,5 mg metotrexat fiecare, si a Produsului
Referinta (R) - 4 comprimate continand 2,5 mg metotrexat
fiecare; (N=24)
*
j\0
\
0
12
?4
Ifnv Cor*]
11)
Concluzii ________________________________________________________
-produsul referinta se dizolva mai repede;

-metricile de dizolvare nu se afla in limitele de similaritate;
-produsele se comporta similar in vivo;
-exista o contradictie intre rezultatele in votro si cele in vivo;
-metotrexatul fiind o molecula mare, stim mai putin despre mecanismul
de dizolvare in vivo, o banuiala fiind aceea ca un rol important in acest
caz il au tensioactivii fiziologici; in acest caz conditiile de dizolvare prea
discriminante intre produse nu reflecta comportamentul in vivo.
46


Timp (min)
0
5
10
Referinta(%)
0
16.00
30.90
Testat(%)
0
42.80
62.80
10
20
30
40
20
78.10
83.20
50
60
92.50
89.00
60
Timp (min)
Figura 2.11 - Cedarea comparative din forme farmaceutice ___continand propafenona 150 mg
(50 rpm)
75 rpm - Rezultate (12 com primate)

Timp (min)
0
10
Referinta(%)
0
61.51
Testat(%)
0
58.69
15
89.93
68.40
20
95.97
74.85
40
97.06
88.00
--Referinta(%) --Testat(%)
10
60
20
30
40
50
Timp (min)

____________________ continand propafenona 150 mg
(75 rpm) _____________
47
Rezultate farmacocinetice
Figura 2.13 - Concentratile plasmatice medii ale propafenonei dupa administrarea a 13 doze a
cate un comprimat continand 150 mg propafenona, la intervale de 8 ore intre doze consecutive
(N=22)
Figura 2.14 - Concentratile plasmatice medii ale 5-hidroxi-propafenonei dupa administrarea a

13 doze a cate un comprimat continand 150 mg propafenona, la intervale de 8 ore intre doze
consecutive (N=22)
Concluzii __________________________________________________
-forma testata se dizolva mai repede si se absoarbe mai rapid decat referinta;
-la schimbarea conditiilor de dizolvare (cresterea vitezei de rotatie de la 50 rpm
la 75 rpm) ordinea se inverseaza intre profilele de dizolvare;
-metrici de dizolvare in afara limitelor de similaritate dar s-a obtinut similaritate
in vivo, produsele fiind bioechivalente.
48
Formularea Testat I - Tetraciclina 250 mg
2.12.
Profile
Forma
medii farmaceutica:
de dizolvare in-vitro (12 ca psule)
Timp (min) 250 mg,
0 capsule
10
20
Tetraciclina
40
60
Referinta(%)
97.82
99.47
100.29
100.62
Testat(%)
95.88
98.82
99.68
99.31
Figura 2.15.a - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand tetraciclina 250 mg
Timp (min)

Figura 2.15.b - Concentratile plasmatice medii ale tetraciclinei dupa administrarea Produsului
Testat (T I) - 1 capsula continand 250 mg tetraciclina si a Produsului Referinta (R) - 1 capsula
continand 250 mg tetraciclina; (N=24)
Formularea Testat II - Tetraciclina 250 mg

Profile medii de dizolvare in-vitro (12 ca psule)
Timp (min)
0
10
20
40
60
Referinta(%)
93.74
99.77
101.45
103.26
Testat(%)
87.10
93.15
96.39
100.05
Figura 2.16.a - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand tetraciclina 250 mg
(formularea Testat II)
49
--Referin
ta(%)
-B-Testat(
%)
Timp (min)

Figura 2.16.b - Concentratile plasmatice medii ale tetraciclinei dupa administrarea Produsului
Testat (T II) - 1 capsula continand 250 mg tetraciclina si a Produsului Referinta (R) - 1 capsula
continand 250 mg tetraciclina; (N=24)
Concluzii __________________________________________________
-metrici de dizolvare in limitele de similaritate - similaritate in vivo; -testul
de dizolvare ca urmare a conditiilor impuse nu este discriminant intre cele
doua perechi de produse.
In corelrile IVIV de fapt se sare peste dizolvarea in vivo, care este de
departe mai variabila si mai complexa decat dizolvarea in vitro. Deoarece de
multe ori conditiile de dizolvare in vitro sunt departe de conditiile in vivo;
adeseori se intampla sa apara non- corelari intre ceea ce am astepta in vivo
50
dupa rezultatele in vitro. Dam in continuare o serie de cazuri reprezentative de

astfel
necorelari obtinute
de catre
autori1.
2.13 de
Non-corelari
dizolvare
- farmacocinetica
2.13.1 Dizolvare similara si non bioechivalent
9
Acesta a fost cazul pentru acidul mefenamic. Daca calculam factorii f1 si

f2, curbele sunt similare.
pentru doua folmulari continand acid mefenamic 500 mg
Acesti factori arata ca in mare masura curbele sunt practic similare, aria
negativa si pozitiva intre curbe fiind aproximativ egala.
Ca urmare, daca se aleg ca norma de dizolvare datele experimentale ale
ariilor de sub curbe (AUC), distanta intre cele doua curbe d(ref, test)=|
AUCref-AUCtest | este aproximativ zero.
In ciuda acestei similaritati in dizolvare, nivelele in plasma sunt cu totul
diferite in ceea ce priveste cmax si AUC.
Non-corelarea rezida din faptul ca mediul eliberarii in vitro are pH=8,
departe de conditiile fiziologice. Deoarece acidul mefenamic are o solubilitate
joasa in mediul acid si neutru urmarind lipofilia sa si slab caracter acid, a fost
ales de catre producator mediul alcalin, astfel incat sa obtina o buna dizolvare"
in vitro, fara sa se gandeasca la o corelare cu conditiile eliberarii in vivo.
Mircioiu C, Mircioiu I, Voicu V, Miron D: Dissolution-bioequivalence non-correlations. Basic Clin Pharmacol

Toxicol. 2005 Mar;96(3):262-4.
1
51
Un caz asemnator este cel al ketoconazolului:
pentru doua folmulari continand ketoconazol
Din cauza prezenei n structura sa chimic a inelelor aromatice,

ketoconazolul are un caracter puternic lipofil i n consecin solubilitatea sa in
apa este foarte sczut. Dar ketoconazolul are un caracter slab bazic datorat
electronilor neparticipani ai atomului de azot din nucleul piperidinic. Pentru a
determina ceterea solubilitii substanei in mediul de dizolvare, productorii
de medicamente au ales un mediu acid.
Aceast alegere ar fi prut normal, mai ales dac se urmrea o
dizolvare complet a substanei active la nivelul tractului gastrointestinal.
Rezultatele obinute preau excelente, substan activ fiind complet cedat in
vitro in primele 30 de minute.
Disimilaritatea marcata a profilelor in-vivo aprut dup prima jumtate
de or de la administrare sugereaza totui faptul ca dizolvarea in vivo este
diferit: absorbia medicamentelor are loc in special la nivelul intestinului
subire, nivel la care ketoconazolul este foarte greu solubil, prin urmare ar putea
avea loc o precipitare a substanei active la acest nivel.
2.13.2 Dizolvare non-similara, dar7 bioechivalent
j
Acesta este un caz frecvent pentru multe molecule cu structuri foarte

diferite. O explicatie ar putea sa apara de la faptul ca non- similaritatea in vitro
este legata intrucatva cu o diferenta de 10% (cand in toate punctele curbelor de
52
dizolvare este o diferenta de 10%, rezulta ca f 2=50) si non-bioechivalenta in

vivo este legata la o diferenta de 20%.
Aceasta este o caracterizare foarte dura pentru limitele de acceptare ale
dizolvarii si bioechivalentei, dar ideea ca metricii dizolvarii sunt mai rafinati
decat metricii de bioechivalenta merita mai multa atentie.
In cateva cazuri particulare, ar putea sa apara mecanisme specifice. De
exemplu, in cazul metotrexatului:
pentru doua folmulari continand metotrexat
Rezultatele medicamentelor de referinta si testat ajung la nivele medii de

curba de plasma aproximativ superpozabile, totusi curbele de dizolvare in vitro
sunt neasemanatoare, metricii de dizolvare nefiind folositi sa masoare distanta.
Deoarece metotrexatul are o greutate moleculara mare, este putin
probabil un mecanism al difuziei libere al absorbtiei. Nu este descris un
transport activ. O absorbtie via incapsulare in micele formate din surfactanti
fiziologici (mai ales ale acizilor biliari) ramane mai mult o ipoteza sigura, demna
de incredere.
Folosirea dizolvarii comparative in predictia bioechivalentei in vivo pune
cateva probleme, si ca urmare, intervine riscul predictiilor false. Folosirea
mediului acid in dizolvare pentru medicamentele bazice sau a celui bazic
pentru medicamentele acide duce la mai mullte estimari optimiste decat actuala
situatie. Brusc, dizolvarea medicamentelor cu o solubilitate joasa in mediul
intestinal poate micsora BE. In regulile de dezvoltare pentru predictia conduitei
53
in vivo din rezultatele dizolvarii, avem nevoie de mai multe date despre testul
adecvat pentru folosirea si compararea testelor facute in diferite conditii.
In ciuda dificultatilor practice, cu o buna alegere a parametrilor si
metricilor (in mai multe cazuri perfectionand exemplele de dizolvare), acea
similaritate in dizolvare ar putea fi considerata ca un semn al bioechivalentei.
2.13.3 Predictia biodisponibilitatii
A. Dizolvare slab - biodisponibilitate bun
Aceast comportare este caracteristic in special supozitoarelor:
cedarea in vitro substaneei active nu depete uneori 20% n cteva ore, ns
biodisponibilitatea dupa administrarea in-vivo este similar cu cea obinut
dup administrarea p.o a unor comprimate din care substana activ este
cedat complet in vitro la acelai moment.
Aceast situaie mai poate fi ntlnit i n cazul unor comprimate cu
cedare prelungit (ex: diclofenac).
Figura 2.20 - Nivelele medii plasmatice (A) si profilele de cedare in vitro (B) pentru doua
folmulari cu cedare prelungit coninnd diclofenac.
In cazul diclofenacului cedarea in vitro pentru produsul Testat i pentru

cel Referin sunt similare (f2=60); de asemenea profilele concentratiilor
plasmatice n funcie de timp sunt asemntoare att la doz unic ct i la
doze repetate. La prima vedere s-a obinut o corelaie bun ntre rezultatele in
vitro i cele in vivo, ns trebuie inut cont i de faptul c substana activ este
cedat in vitro n proporie de doar 10% n 3 ore, n condiiile n care s-a utilizat
metoda oficinal n USP 26, ale crei criterii de admisibilitate prevd o cedare
in-vitro de minim 75% dup 2 ore n HCl 0.1% urmate de nc 45 minute n
soluietanpon de pH=6.8. Inc o dat se pare c metoda de dizolvare a fost
elaborat pentru controlul calitii produselor medicamentoase, i nu pentru a fi
predictive n ceea ce privete comportarea in-vivo.
54
B. Dizolvare mai bun - biodisponibilitate mai slab

Acesta este cazul unor produse farmaceutice coninnd ranitidin,
metotrexat sau acenocumarol. In aceste cazuri, ierarhia stabilit n cazul
dizolvrii in vitro a fost inverstat in-vivo. Si n aceste situaii mediile de
dizolvare prevzute n farmacopei nu sunt predictive n ceea ce privete
comportarea in vivo; o posibil soluie ar putea-o constitui realizarea testului de
dizolvare n cel puin dou medii similare sucului gastric i respectiv celui
intestinal.
Principala concluzie care se poate trage din exemplele de mai sus este
c pentru a fi biorelevante, testele de cedare in-vitro trebuie s fie efectuate n
medii de dizolvare i condiii experimentale apropiate de condiiile fiziologice.
Stabilirea unor condiii experimentale biorelevante pentru efectuarea testelor
de dizolvare trebuie s plece de la metodele compediale, ns n cazul n care
acestea nu au suficient putere discriminatorie trebuie dezvoltate teste
alernative.
Dei util, comparerea profilelor de dizolvare in vitro ca metod predictiv
n ceea ce privete biodisponibilitatea produselor testate ridic numeroase
probleme i poate conduce n unele cazuri la rezultate false.
Utilizarea unor medii de dizolvare cu caracter acid pentru studiul cedrii
in vitro al unor substane cu caracter bazic sau cea a unor medii bazice pentru
dizolvarea acizilor poate conduce la estimri mai optimsite dect realitatea.
Dizolvarea prea rapid in mediu acid a unor substane cu solubilitate sczut in
mediul intestinal poate conduce dimpotriv, la o scadere a biodisponibilitii.
In ciuda acestor contraexemple, alegerea unor condiii experimentale
adecvate pentru efectuarea testelor de dizolvare poate conduce la rezultate
biorelevante.
3. Comparari de ordin superior Comparari

intre studii de bioechivalenta
3.1. COMPARARI IN VIVO IN VIVO.
COMPARAREA UNOR STUDII DE BIOCHIVALENTA PRIVIND
FORME FARMACEUTICE CU AMOXICILINA
3.1.1. Studiul I - Amoxicilina capsule
Obiectivul studiului
Obiectivul studiului a fost sa se compare biodisponibilitatea si profilul
farmacocinetic ale doua forme farmaceutice continand amoxicilina.
Doza administrata in studiu: 500 mg, o capsula.
55
Metode
Metoda experimentului clinic
Studiul a fost condus conform protocolului, ghidurile enuntate la Tokyo
referitoare la amendamentul la Declaratia drepturilor omului de la Helsinki si
Reglementarile Europene si Ghidul pentru buna practica in studiul clinic.
Selectia subiectilor
24 de subiecti au fost inclusi in studiu, cu varsta cuprinsa intre 20 si 35
de ani (varsta medie 25 de ani) si greutatea corporala intre 47 si 94 kg
(greutatea corporala medie 67 kg). Acesti subiecti au corespuns criteriilor de
includere si excludere. Produsele medicamentoase administrate A:
AMOXICILINA 500 mg capsule - TESTAT B: AMOXICILINA 500 mg capsule
- REFERINTA Modelul studiului
Studiu uni-doza, randomizat, doua-tratamente, doua-perioade,
doua-secventa, incrucisat, in absenta alimentelor. Prin randomizare s-a
stabilit produsul care trebuie administrat fiecarui subiect, in fiecare perioada.
AMOXICILINA 500mg capsule (testat): subiectii I, II, V, VIII, IX, X, XII,
XIII, XIV, XVIII, XIX, XXIV
AMOXICILINA 500mg capsule (referinta): subiectii III, IV, VI, VII, XI,
XV, XVI, XVII, XX, XXI, XXII, XXIII.
Administrarea produselor a avut loc dimineata, dupa un post de 10
ore, cu 200 ml ap. La 4 ore de la administrare, subiectilor li s-a servit un
pranz standardizat.
Schema de recoltare a probelor de sange
In fiecare zi a fiecareia din cele doua perioade ale studiului, au fost
recoltate probe de sange, aproximativ 5 ml la fiecare recoltare, prin punctie
venoasa directa sau prin intermediul unui cateter montat la nivelul unei vene
antecubitale. Recoltarea s-a realizat dupa urmatoarea schema: inainte de
administrarea medicamentului si apoi la 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5,
3, 4, 5, 6 si 8 ore de la administrare. Probele de sange au fost centrifugate
dupa recoltare; s-a separat plasma, iar probele de plasma au fost depozitate
la (- 20)C pana in momentul in care au fost supuse analizei cromatografice.
Metoda analitica
Probele de plasma au fost analizate folosind o metoda cromatografica.
Evaluarea clinica
Subiectii au fost supusi evaluarii clinice si de laborator, inainte de
inceperea studiului si dupa terminarea studiului.
56
Analiza datelor
Analiza farmacocinetica.
Parametrii farmacocinetici au fost masurati sau calculati din datele
analitice ale probelor de plasma, folosind curbele individuale concentratie
plasmatica-timp. Parametrii farmacocinetici, masurati sau calculati, au fost:
Cmax - picul concentratiei plasmatice- cea mai mare concentratie
masurata dupa administrarea medicamentului;
Tmax - timpul necesar pentru atingerea picului plasmatic- timpul de
recoltare la care a fost observata Cmax;
Cf- ultima concentratie plasmatica cuantificabila;
ASCO - AUD- aria de sub curba concentratie-timp intre momentul 0 si
momentul de timp al ultimei concentratii cuantificabile, calculate cu ajutorul
metodei trapezului;
Kei - constanta ratei de eliminare- obtinuta ca panta regresiei liniare a
curbei concentratie plasmatica-timp, transformata in logaritm natural, a
fiecarui subiect individual pentru faza de eliminare finala aparenta (faza
terminala a curbei concentratiei plasmatice);
J1/2 -calculat din valoarea Kel: Ti/2=ln 2/ Kel ASCtotai - ASC0-~- aria de sub
curba concentratie-timp extrapolate la infinit- calculate prin adunarea
termenului Cf / Kel la ASCOASC0-~= ASCO - + Cf / Kel
Parametrii Cmax, Tmax, ASC0-T au fost determinati din datele originale.
Bioechivalenta a fost evaluat pe baza intervalului de incredere 90%
pentru:
raportul test/referinta al mediilor populatiei studiului pentru ASCO-T
(V ASC0-/V ASC0-T)
raportul test/referinta al mediilor ASC0-~ , raportul test/referinta al

mediilor Cmax Au fost efectuate urmtoarele teste statistice ANOVA incluznd
efectele de tratament, subiect, secven i perioad;
testul dublu uni-lateral pentru testarea bioechivalenei (Schuirmann).
Rezultatele experimentului vor fi considerate ca variabile la intmplare
cu structura:
Yijk = M + Sik + Pj + F(j,k) + C(j-1,k) + eijk unde
M = media total; i = index pentru subiect, i = 1, nk j = index pentru
perioad k= index pentru secven
F(j, ) = efectul direct al formulrii n secvena k care este administrat n
perioada j
C(j , ) = efectul residual de ordinal I al formulrii n secvena k, care este
administrat n perioada (j-1), unde C(0,k) = 0 i ZC(j-1,k)=0
k
-1 k
57
e j = eroarea Y j din alte surse decat cele mentionate si considerata ca

derivnd din intravariabilitate
Considernd totalul subiecilor pentru fiecare secven Uik = Yi1k + Yi2k,
E(Uik) = 2 M + CR pentru subieci n secvena 1 i E(Uik) = 2 M + CT pentru
subieci n secvena 2, Efectul residual diferenial C = CR - CT
poate fi estimat din mediile probelor totalului subiecilor pentru cele
dou secvene
ik
ik
__ i n k
Uk
= Iu,
n
C = U
k i =1
..2 -
.1 = (
.12 +
.22
) - (Y
.11
+Y
.21 )
Dup confirmarea absenei efectelor reziduale difereniale, au putut fi

utilizate programele KINETICA 2.1, INNAPHASE, care au la baz ipotezele
absenei efectelor reziduale difereniale.
Programul evalueaz efectul de secven; cu toate acestea, separarea
efectelor reziduale i a celor de secven ntr-un experiment cu dou
perioade reprezint o problem mult mai dificil.
Metodele analizei varianei (ANOVA) au fost aplicate pentru a testa
prezena efectelor de perioad i a celor reziduale. Calculele au fost
efectuate folosind programele KINETICA 2.1, INNAPHASE.
Au fost calculate mediile, deviaia standard i intervalul de ncredere
90% pentru toi parametrii farmacocinetici.
58
Rezultate
Ump (ore)
Figura 3.1 - Concentratile plasmatice medii ale amoxicilinei

dupa administrarea
Produsului Testat (T) - 1 capsula continand 500 mg
amoxicilina si a Produsului Referinta (R) - 1 capsula
continand 500 mg amoxicilina; (N=24)
Figura 3.2 - Concentratile plasmatice ale amoxicilinei dupa administrarea Produsului Testat
(T) - 1 capsula continand 500 mg amoxicilina si a Produsului Referinta (R) - 1 capsula
continand 500 mg amoxicilina; (N=24)
59
Figura 3.3 - Ariile de sub curba ale amoxicilinei dupa administrarea Produsului
Testat (T) - 1 capsula continand 500 mg amoxicilina si a Produsului Referinta (R) - 1
capsula continand 500 mg amoxicilina; (N=24)
Parametrii farmacocinetici
Concentratiile maxime ale produsului de testat au fost mai mici decat
acelea ale produsului de referinta. Aceasta diferenta conduce la o arie mai
mica sub curba concentratie plasmatica-timp in intervalul 1-3 ore, dar acest
lucru este compensat printr-o valoare mai mare pentru produsul de testat in
urmatorul interval (3-8 ore).
Astfel, ariile de sub curbele medii par a fi practic egale.
In ceea ce priveste concentratia maxima, putem observa faptul ca
ambele curbe prezinta doua maxime.
Din moment ce amoxicilina este o substanta activa cu o molecula
mare, absorbtia ei este probabil legata de incorporarea sa in micelii mixte cu
agenti de suprafata activi fiziologic. Acelasi fenomen va conduce la
acumularea amoxicilinei in bila, secretie la nivelul intestinului si reabsorbtie.
In consecinta, maximele multiple care s-au observat la aproape toate
curbele individuale, pot fi considerate o dovada a circulatiei entero-hepatice.
La unii subiecti se poate observa o mare intravariabilitate (fig. 2), dar in
aproape toate cazurile atat intra-, cat si intervariabilitatea sunt destul de mici.
In perioada a doua, intervariabilitatea este mai mare decat in prima
perioada, dar este dificil sa se gaseasca o explicatie pentru acest fenomen.
Pe de alta parte, in cazul ASC, intervariabilitatea este mai mare in
prima perioada. Intravariabilitatea in cazul ASC este mica pentru toti
subiectii, ceea ce sugereaza bioechivalenta.
Din moment ce Cmax nu este bine definit (unii autori au propus in cazul
medicamentelor cu multiple maxime inlocuirea cu parametrii unei "regiuni de
platou"), ASC ramane principalul parametru care poate fi luat in considerare
pentru evaluarea bioechivalentei.
60
Testarea statistic a bioechivalentei

9
Analiza factorial
Analiza variantei (ANOVA) aplicat parametrilor farmacocinetici
demonstreaz absena efectelor reziduale i a efectelor de perioad. n
consecin, este corect s se aplice testele parametrice pentru a evalua
intervalele de ncredere 90 %.
Analiza variantei (ANOVA) indica un efect de formulare si un efect al
interactiunii formulare-secventa in cazul Cmax, dar nu au fost gasite aceste
rezultate in cazul ASD si ASC.
Din moment ce Cmax nu este "bine definit", toate concluziile deduse din
analiza statistica raman relative.
Intervalul de incredere 90% (CI) pentru raport este 0.82-0.96, indicand
faptul ca in ceea ce priveste Cmax produsele sunt bioechivalente, chiar daca
produsul de testat atinge concentratii maxime oarecum mai mici. Trebuie
remarcat faptul ca intervalul de incredere (CI) este foarte restrans in
conditiile unei variabilitati extinse in distributia maximelor.
Analizele statistice confirma concluziile cu privire la compararea ariei
de sub curba:
- media este foarte apropiata (5310 ppb*h pentru testat si 5221 ppb*h
pentru referinta);
- variabilitatile sunt mici (coeficient de variatie 26% pentru testat si 21%
pentru referinta);
- intervalul de incredere 90% este ingust si centrat pe unitate: 0.951.06.
In consecinta, indiferent de variabilitatea indusa in principal de
circulatia entero-hepatica, produsele sunt bioechivalente.
Evaluarea intervalelor de ncredere
Parametri
farmacocinetici
Cmax (ng/ml)
Tmax (ore)
T1/2 (ore)
AUD (ng * ml -1
* ora)
AUC0 - w (ng *
ml -1 * ora)
Amoxicilina 500 mg,

Produsul Testat
Amoxicilina 500 mg,

Produsul Referinta
Interval de
incredere
90%
1773.17 400.14
1.84 0.67
1.48 0.44
4751 1327.1
2024.08 560.03
1.35 0.45
1.80 0.70
4723.3 1062.17
82 - 96
92 - 106
5310.3 1399.39
5221.3 1068.38
95 - 106
Tabelul 3.1 - Parametrii farmacocinetici ai amoxicilinei dupa administrarea Amoxicilina 500

mg, Produsul Testat si Produsul Referinta
61
Concluzia statistic asupra bioechivalenei

Concluzia testului dublu uni-lateral SCHUIRMANN a fost ca produsele
sunt bioechivalente.
3.1.2. Studiul II - Compararea a doua preparate cu amoxicilina
formulate ca pulberi suspendabile ____________________________
Rezultate
Tabelul 3.2 - Nivelele plasmatice maxime ale amoxicilinei, dupa administrarea a 10 ml
suspensie 250 mg / 5 ml, obtinuta prin dispersarea pulberilor suspendabile Testat si
Referinta, la 24 de subiecti sanatosi
Statistic descriptiv n cadrul grupului pentru Cmax
62
Cod subiect
Sub 01
CMAX,R
(^g/ml)
CMAXT
(^g/ml)
Medie Armonic
7.289
4.57
4.33
10.34
5.79
2.97
3.17
1.96
3.97
5.709
7.21
7.6
6.14
5.22
4.2
4.33
3.31
3.07
4.74
6.67
2.63
2.29
3.85
1.47
24
4.7012
3.8185
9.44
6.86
3.846
6.225
8.84
3.89
6.02
1.78
5.43
5.49
6.191
7.493
8.58
4.49
3.32
2.78
3.76
3.98
4.79
5.79
2.29
2.63
4.679
2.68
24
5.0531
4.1853
Medie Geometric
4.2582
4.617
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 17
Sub 18
Sub 19
Sub 20
Sub 21
Sub 22
Sub 23
Sub 24
N
Medie
SEM
SD
Mediana
Min
Max
0.42861
2.0998
4.33
1.47
10.34
0.43385
2.1254
4.7345
1.78
9.44
Tabelul 3.3 - Timpii concentratiei plasmatice maxime ale amoxicilinei, dupa administrarea a
10 ml suspensie 250 mg / 5 ml, obtinuta prin dispersarea pulberilor suspendabile Testat si
Statistic descriptiv n cadrul grupului pentru Tmax
63
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 17
Sub 18
Sub 19
Sub 20
Sub 21
Sub 22
Sub 23
Sub 24
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
TMAXR
(ore)
TMAX,T
(ore)
0.75
1
1.25
1.25
0.75
1.5
0.5
0.75
0.5
1.25
0.75
1.25
1.25
1.5
1.25
1
1
1
2
0.75
1.5
0.75
1
3
24
1.1458
0.97429
1
0.75
0.5
1
0.75
1.5
1
1
0.75
0.75
1.25
0.75
1.25
1.25
1.5
1
0.75
1
1.5
1.25
0.75
1.5
0.75
1
24
1.0208
0.93995
1.0528
0.98019
0.10843
0.53118
1
0.5
3
0.060036
0.29411
1
0.5
1.5
Tabelul 3.4 - Aria de Sub Date pentru amoxicilina, dupa administrarea a 10 ml suspensie 250
mg / 5 ml, obtinuta prin dispersarea pulberilor suspendabile Testat si Referinta, la 24 de
subiecti sanatosi
Statistic descriptiv n cadrul grupului pentru AUD
64
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 17
Sub 18
Sub 19
Sub 20
Sub 21
Sub 22
Sub 23
Sub 24
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
65
ASDR (|Ig*h/ml)
ASDT (|Ig*h/ml)
14.14
11.8975
12.0388
15.51
15.2188
6.79125
7.40875
6.38
8.615
17.1454
15.29
17.6638
14.4325
13.0275
8.65925
8.7375
7.385
5.355
9.46125
13.7278
7.44125
4.52
6.3375
4.405
24
10.483
8.8219
20.765
11.2275
11.466
12.1726
18.3813
6.65875
10.9986
3.37625
9.483
13.912
10.9374
16.162
18.8325
10.2225
7.6075
4.75275
9.78375
8.917
12.6913
10.025
4.52
7.44525
8.79738
7.31375
24
10.685
8.8218
9.645
9.7735
0.85423
4.1849
9.0994
4.405
17.664
0.91157
4.4658
10.124
3.3762
20.765
Evaluarea rezultatelor
Curbele medii:
Examinarea curbelor medii relev faptul c maximele concentraiilor
medicamentului testat sunt mai mari dect acelea ale medicamentului de
referin. Curbele care corespund produsului testat sunt, uneori, deasupra
curbelor corespunztoare produsului de referin pentru intervalul 1-2 ore,
dar diferenele sunt destul de mici n termeni de arie.
Astfel, ariile de sub curbele medii apar ca fiind egale.
Concentraia maxim (Cmax):
n ceea ce privete concentraia maxim, la aproape toate curbele se
pot observa dou maxime. Analiza statistic a populaiei concentraiilor
maxime a demonstrat faptul c "maximele medii" sunt apropiate unele de
altele, ca valoare (4.70 pentru medicamentul de referin i 5.05|g/ml pentru
medicamentul testat), cu aproximativ aceeai deviaie standard (2.099
pentru R i 2.125 pentru T).
Timpul concentraiei maxime:
Curba medie a medicamentului de referinta a prezentat dou maxime,
la distan de aproximativ 30 de minute.
Analiza statistic a setului de maxime a condus la aceeai concluzie:
administrarea sub forma de suspensie conduce la o absorbtie oarecum mai
rapida decat in cazul capsulelor. Aria de sub date (ASD):
Medicamentele sunt similare n ceea ce privete dispersiile medii i
domeniul de valori: (10.48; 4.18; 4.40-17.66 pentru R i 10.68; 4.46; 3.37 20.76 pentru T).
Testarea statistic a bioechivalenei
9
Analiza factorial
Analiza variantei indic prezena unui efect de perioad. Efectul de
perioad este testat cu ajutorul diferenelor de perioad pentru fiecare
subiect, n cadrul fiecrei secvene, care sunt definite dup cum urmeaz:
= ((2k ^lk )
\ < Z./V
< l/V /
, i = 1, 2,..., nk; k = 1,2
d iki
66
Amoxicilina dispare foarte rapid din snge (T1/2 mai mic de dou ore) i
perioada de splare a fost de o sptmn; astfel, apariia efectului residual
este practic imposibil. n aceste condiii, efectul de perioad pare a fi unul
real. Din moment ce studiul clinic a fost condus exact n aceleai condiii n
ambele perioade, se poate crede c o explicaie ar putea s derive din faptul
c prima perioad a experimentului a fost pe 1 Martie i cea de a doua
perioad pe 8 Martie, o perioad care este cunoscut ca fiind foarte instabil
n ceea ce privete condiiile climaterice. Pe 1 Martie a fost o vreme frumoas,
iar restul perioadei de timp a fost extrem de frig.
Din moment ce Cmax nu este foarte "bine definit" concluziile obinute din
analiza sa statistic rmn relative.
Parametri
farmacocinetici
Cmax (ng/ml)
Tmax (ore)
T1/2 (ore)
AUD (ng * ml -1
* ora)
AUC0 - w (ng *
ml -1 * ora)
Amoxicilina 500 mg,

Produsul Testat
Amoxicilina 500 mg,

Produsul Referinta
Interval de
incredere 90%
5.05 2.12
1.02 0.29
1.15 0.56
10.68 4.46
4.70 2.09
1.14 0.53
1.13 0.71
10.48 4.18
99.82 - 117.78
93.68 - 109.61
11.03 4.68
10.77 4.43
94.38 - 110.57
Tabelul 3.5 - Parametrii farmacocinetici ai amoxicilinei dupa administrarea a 10 ml

suspensie 250 mg / 5 ml, obtinuta prin dispersarea pulberilor suspendabile Testat si
Intervalul de ncredere 90% pentru raportul |max / I C max este 0.998

- 1.17, indicnd faptul c din punct de vedere al Cmax produsele sunt
bioechivalente.
ASD - Analiza statistic confirm concluziile cu privire la compararea
ariilor de sub curb, intervalul de ncredere 90% fiind 0.94- 1.09. Produsele
sunt bioechivalente.
AUCo-co - Analiza statistic confirm concluziile cu privire la comparaia
calitativ a ariei de sub date, intervalul de ncredere 90% pentru raportul
mediilor fiind 0.94 - 1.10. n consecin, indiferent de variabilitatea indus, n
principal, prin circulaia entero-hepatic, produsele sunt bioechivalente.
Concluzia testului dublu uni-lateral SCHUIRMANN produsele sunt
bioechivalente.
C
max
67
3.1.3. Studiul III - Compararea a doua produse farmaceutice cu

amoxicilina formulate ca pulbere suspendabila, respectiv comprimate
dispersabile, cu un produs de referinta formulat ca pulbere
suspendabila. _______________________________________________
Obiectiv
Obiectivul studiului a fost s se compare biodisponibilitatea i profilul
farmacocinetic ale produsului testat ca pulbere suspendabil (concentratie
250mg/5ml dupa suspendare, doza administrata 1 g - 20 ml, cu 80 ml apa
necarbonatata), comprimate dispersabile (doza administrata 1 g, dispersata
in 100 ml), fa de o pulbere suspendabil standard - referin (concentratie
250mg/5ml dupa suspendare, doza administrata 1 g - 20 ml, cu 80 ml apa
necarbonatata).
Metode
Studiul a fost realizat pe un grup de 24 de subieci sntoi, tineri (9
brbai i 15 femei), cu o varst medie de 26 de ani i greutate corporal
medie de 64 kg.
obtinute dupa administrarea produsului testat - pulbere suspendabil

(concentratie 250mg/5ml dupa suspendare, doza administrata 1 g - 20
ml, cu 80 ml apa necarbonatata) la 24 de subiecti sanatosi

n ceea ce privete concentraia maxim, n cazul celor trei curbe putem
observa dou maxime, efect care a fost mult mai evident la curbele individuale.
Timpul la care se atinge concentraia maxim (Tmax):
Curba medie a medicamentului de referin prezintp doup maxime, la o
distan (ntr-un interval) de o jumtate de or. Suspensia testat prezint
maximul n acelai timp cu primul maxim al medicamentului de referin, iar
68
comprimatele dispersabile prezint maximul n acelai timp cu al 2-lea maxim

al medicamentului de referin.
Analiza statistic (tabelul 3.6) a valorilor maximelor conduce la aceeai
concluzie: administrarea sub form de suspensie are ca rezultat o absorbie
oarecum mai rapid, dar diferena este mic i nu are o semnificaie clinic.
Aria de sub curb (ASD):
Dup cum se poate observa n tabelul 8, cele trei medicamente
(medicamentul de referin i cele dou medicamente de testat) sunt foarte
similare n ceea ce privete dispersiile medii i domeniul de valori.
Examinarea setului de triplete ale curbelor (referina, suspensia testat,
tableta dispersabil testat) susine ideea de similaritate. Cu excepia
subiecilor IV, V, VI la care s-au observat diferene clare ntre arii i subiectul IX
care pare a fi influenat de erorile analitice, ceilali subieci au prezentat profile
plasmatice aproximativ similare.
Evaluarea statistic a bioechivalenei
Cmax - Intervalele de ncredere (CI) 90% pentru raportul
M T C max/ ^C max
sunt:
- 0.92 - 1.07 pentru pulberea suspendabil testat (TS),

- 0.96 - 1.12 pentru comprimatele dispersabile testate (TT),
indicnd faptul c din punct de vedere al Cmax, produsele sunt
bioechivalente.
ASD - Analizele statistice confirm concluziile cu privire la comparaia
ariilor de sub date, intervalele de ncredere 90% fiind:
- 0.94 - 1.07 pentru pulberea suspendabil testat (TS),
- 1.00 - 1.14 pentru comprimatele dispersabile testate (TT),
indicnd faptul c din punct de vedere al ASD, produsele sunt
bioechivalente.
ASC0- - Analizele statistice confirm concluziile privitoare la comparaia
calitativ a ariilor de sub curb intervalele de ncredere pentru raportul mediilor
fiind:
-0.93 - 1.04 pentru pulberea suspendabil testat (TS),
-1.01 - 1.13 pentru comprimatele dispersabile testate(TT).
n consecin, indiferent de variabilitatea indus n principal prin
circulaia entro-hepatic, produsele sunt bioechivalente:
- suspensia testat cu medicamentul de referin;
- tablet dispersabil testat cu medicamentul de referin.
69
Concluzie
Produsului testat formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg
/ 5 ml dupa suspendare) si cel formulat ca comprimate dispersabile (1 g) sunt
bioechivalente cu pulberea suspendabil standard - referin (concentratie
250 mg / 5 ml dupa suspendare).
n cazul suspensiilor, se poate observa c aproape toi subiecii prezint
o variabilitate foarte mic, att inter-perioad, ct i inter- subiect. Un grup de 3
subieci prezint o concentraie maxim aproximativ dubl fa de restul
grupului.
Imaginea variabilitaii este puin diferit n cazul comprimatelor
dispersabile unde lotul de subieci a prezentat o variabilitate mare, dar valorile
individuale au fost distribuite n spaiu aproximativ omogen.
Analizele statistice ale populatiei asupra concentraiilor maxime (tabel
3.6) relev faptul c "mediile maximelor" sunt practic aceleai ((3.13, 3.23 si
3.17 ^g/ml), cu o mare deviaie standard n cazul suspensiei testate (1.37 fa
de 0.99 i 0.98 pentru celelalte produse administrate). Aceast deviaie este
cumulat n V. principal la doi subieci: X i XVIII.
Testarea statistic a bioechivalenei
9
Analiza factorial
Analiza variantei (ANOVA) aplicat parametrilor farmacocinetici
demonstrez absena efectelor reziduale i a efectelor de perioad. n
consecin, este corect s se aplice testele parametrice pentru evaluarea
intervalelor de ncredere 90%.
70

Tabelul 3.6 - Parametrii farmacocinetici ai amoxicilinei obtinute dupa administrarea produsului
testat formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa suspendare; TS), a
produsului testat formulat ca comprimate dispersabile (1g; TT) si a produsului referinta
formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa suspendare) la 24 de
subiecti sanatosi
Amoxicilina, doza 1g, Amoxicilina, doza 1g,
Interval de
Parametri
Produsele Testat Produsul Referinta
incredere 90%
farmacocinetici
Cmax (M-g/ml)
Tmax (ore)
T1/2 (ore)
ASD
TT
3.23 0.99
TS
3.17 1.37
TT
1.58 0.56
TS
1.28 0.55
TT
1.49 0.46
TS
3.13 0.98
92.69 - 112.29
91.90 - 112.29
1.57 0.63
1.41 0.53
1.39 0.46
8.13 2.85
100.09 - 114.06
TT
8.59 2.60
(ppm*h)
TS
8.08 2.54
ASC0 _ w
TT
9.35 2.76
(ppm*h)
TS
8.64 2.63
94.00 - 107.13
8.77 2.89
101.38 - 113.49
93.63 - 104.81

Concluzia testului dublu uni-lateral SCHUIRMANN produsele sunt
bioechivalente.
Concluzie:
Produsului testat formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg
/ 5 ml dupa suspendare) si cel formulat ca comprimate dispersabile (1g) sunt
bioechivalente cu pulberea suspendabil standard - referin (concentratie
250 mg / 5 ml dupa suspendare).
Tabelul 3.7 - Concentratiile plasmatice maxime ale amoxicilinei obtinute dupa administrarea
produsului testat formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa
suspendare; TS), a produsului testat formulat ca comprimate dispersabile (1g; TT) si a
produsului referinta formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa
suspendare; R) la 24 de subiecti sanatosi Statistic descriptiv n cadrul grupului pentru Cmax
71
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 17
Sub 18
Sub 19
Sub 20
Sub 21
Sub 22
Sub 23
Sub 24
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
CMAXR (Mg/ml)
2.93
2.35
3.1
2.38
3.95
2.09
4.47
3.91
3.02
4.72
1.62
3.01
4.11
2.11
3.39
3.22
4.2
5.24
3.08
2.65
3.54
2.47
1.63
1.95
24
3.1308
2.83
2.9801
0.20125
0.98592
3.05
1.62
5.24
CMAXTT (Mg/ml)
2.32
2.46
3.06
4.25
4.24
3.31
4.4
4.34
3.3
5.19
1.71
2.35
3
2.23
3.03
4.42
2.82
5.32
3.14
2.81
3.03
2.23
2.47
2.27
24
3.2375
2.9702
3.0989
0.20331
0.99601
3.03
1.71
5.32
CMAX,TS (Mg/ml)
2.55
2.1
3.13
3.09
2.69
2.86
6.33
2.97
3.29
6.8
1.77
2.4
2.14
2.92
3.34
3.5
2.24
6.3
3.39
3.08
3.02
2.53
1.88
1.82
24
3.1725
2.7947
2.9574
0.28082
1.3757
2.945
1.77
6.8
Tabelul 3.8 - Timpul concentratiei plasmatice maxime a amoxicilinei obtinute dupa

administrarea produsului testat formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml
dupa suspendare; TS), a produsului testat formulat ca comprimate dispersabile (1g; TT) si a
produsului referinta formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa
suspendare; R) la 24 de subiecti sanatosi Statistic descriptiv n cadrul grupului pentru Tmax
72
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 17
Sub 18
Sub 19
Sub 20
Sub 21
Sub 22
Sub 23
Sub 24
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
TMAX.R
(h)
1
2.5
0.75
2
1.5
1.5
1
2
1.25
1
1.25
1.5
1.25
3
3
2
1.5
1
1.25
1.5
1.25
2
2
0.75
24
1.5729
1.3662
1.4639
0.12811
0.62762
1.5
0.75
3
TMAX.TT
(h)
2.5
2.5
2.5
1.5
1.5
2
1.5
1
1.5
1.5
3
1.5
1.25
1.25
1.5
1
2
1.25
0.75
1.5
1.25
1.5
1
1.25
24
1.5833
1.4229
1.4987
0.11427
0.55983
1.5
0.75
3
TMAX.TTS
(h)
1.25
2.5
0.75
1
1
1.25
1
1.25
0.75
1.25
3
1
1
1.25
1
1.5
1.5
1
1.25
1.5
2
1
1.25
0.5
24
1.2813
1.1163
1.1921
0.11192
0.54828
1.25
0.5
3
Tabelul 3.9 - Ariile de sub date ale amoxicilinei obtinute dupa administrarea produsului testat
formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa suspendare; TS), a
formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa suspendare; R) la 24 de
subiecti sanatosi Statistic descriptiv n cadrul grupului pentru ASD
73
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 17
Sub 18
Sub 19
Sub 20
Sub 21
Sub 22
Sub 23
Sub 24
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
ASDR (p.g*h/ml) ASDTT (p.g*h/ml)

6.39375
7.3875
8.0075
8.595
10.5037
5.99125
16.515
12.2475
7.48
7.5175
5.52375
7.69875
8.81875
5.915
10.68
10.32
5.5575
11.8562
9.48
5.11375
8.39625
6.1725
4.3775
4.705
24
8.1356
7.3275
7.7088
0.58182
2.8503
7.6081
4.3775
16.515
7.81875
6.62375
10.3563
9.31125
9.815
8.44125
15.6763
12.4175
8.8975
11.2962
5.96
5.8925
8.08125
5.60125
9.64875
10.6763
7.79625
11.8625
8.4325
6.71875
8.4475
5.595
6.33125
4.57
24
8.5945
7.8964
8.2364
0.53141
2.6034
8.4369
4.57
15.676
ASDTS
(p.g*h/ml)
6.1
6.075
9.3425
6.8025
6.765
7.1375
14.66
10.8563
9.35625
12.6363
5.41875
6.215
7.59
5.77125
9.4075
8.0575
7.79
12.045
9.41875
8.32
8.09375
7.0525
4.9925
4.21125
24
8.0881
7.4106
7.7361
0.51829
2.5391
7.69
4.2112
14.66
Tabelul 3.10 - Ariile de sub curba ale amoxicilinei obtinute dupa administrarea produsului
testat formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa suspendare; TS), a
formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa suspendare; R) la 24 de
subiecti sanatosi Statistic descriptiv n cadrul grupului pentru ASC
74
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 17
Sub 18
Sub 19
Sub 20
Sub 21
Sub 22
Sub 23
Sub 24
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
75
ASCR (p.g*h/ml) ASCTT (p.g*h/ml)

6.87289
7.63585
8.43047
9.08286
10.8057
6.45728
17.557
13.0578
7.76779
7.64817
6.77576
8.21001
9.47696
6.21266
10.8606
10.8976
7.91341
12.3888
10.9644
5.31942
8.98511
6.52668
5.17179
5.42394
24
8.7685
8.0165
8.3687
0.59046
2.8927
8.0617
5.1718
17.557
8.17401
7.16837
10.6398
9.73845
10.6738
8.84581
17.3373
12.8836
10.0948
11.7438
6.5687
6.52385
9.90192
6.00823
10.338
11.0283
8.05373
12.3588
11.4015
7.08508
9.11032
6.69015
6.99112
4.95355
24
9.3464
8.6232
8.9763
0.56404
2.7632
9.4244
4.9536
17.337
ASCTS
(p.g*h/ml)
6.72628
6.32333
9.77879
7.19359
7.78049
7.34523
15.3597
11.3809
10.1386
12.8902
5.96351
6.53027
8.56431
6.37943
10.0131
8.50836
8.16096
13.383
10.0973
8.50348
8.87861
7.38719
5.53253
4.60962
24
8.6429
7.9648
8.2902
0.53642
2.6279
8.3322
4.6096
15.36
Figura 3.5
Concluzii privind studiile de bioechivalenta prezentate

n ceea ce privete concentraia maxim, pe curbele concentraie-timp
putem observa dou maxime, efect care este mult mai evident la curbele
individuale. Avnd n vedere faptul c amoxicilina este o substan cu o
molecul mare, absorbia ei este probabil legat de ncorporarea sa n micelii
mixte, cu ageni de suprafa activi fiziologic. Acelai fenomen va conduce la
acumularea amoxicilinei n bil, secreie la nivelul intestinului si reabsorbie.
n consecin, multiplele maxime care au fost observate la aproape toate
curbele individuale, dup cum se poate observa n fig. 28, 29, 30, pot fi
considerate ca un semn al circulaiei enterohepatice.
1. Pulberea suspendabil din experimentul I i III a condus la profile
medii substanial diferite, nct s-ar putea spune c referina nu este
bioechivalent cu ea nsi. n condiiile n care s-a obinut bioechivalena ntre
pulberea de referin, o pulbere testat i comprimate dispersabile, acest
rezultat este greu de acceptat. Trebuie s inem cont ns c noi punem pe
acelai grafic rezultatele din dou experimente diferite n ceea ce privete
arja de produs i loturile de voluntari. O aa mare diferen este puin probabil
s fie o diferen ntre arjele de amoxicilin, fiind mult mai probabil ca
diferenele s fie o expresie a unei intervariabiliti destul de mari. ntr-adevr,
din examinarea tabelelor cu concentraiile maxime se observ c avem un
76
coeficient de variaie (CVE) de aproximativ 33%, ceea ce se consider ca fiind

o variabilitate mare.
Pe de alt parte, reprezentarea grafic respectiv este echivalent cu o
analiz pe grupuri paralele, ceea ce, dat fiind variabilitatea mare i numrul
mic de voluntari, este o statistic cu un
Figura 3.6 - Concentratiile plasmatice medii ale amoxicilinei obtinute dupa

administrarea produsului testat formulat ca pulbere suspendabil
(concentratie 250 mg / 5 ml dupa suspendare; TS), a produsului testat
formulat ca comprimate dispersabile (1g; TT) si a produsului referinta
formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa
suspendare; R) la 24 de subiecti sanatosi
2. Capsulele au condus la nivele plasmatice mai mici dect pulberile.

Acest rezultat ar putea s fie unul real, i nu o variaie ntmpltoare. Raportul
ariilor este valoare apropiat de 0.5, ceea ce este exclus s provin numai din
intervariabilitate i diferene ntre arje. Aceast ipotez este verosimil, dar
dac examinm profilele de dizolvare pentru cele trei produse, observm c
dizolvarea din capsulele de referin este rapid i complet, n timp ce pentru
capsule - produs testat dizolvarea este mult mai lent. Dat fiind diferena de
dizolvare foarte mare ntre capsulele - produs testat i capsulele - produs de
referin, dac dizolvarea ar fi etapa limitant de vitez, produsele nu ar fi
echivalente, ceea ce este contrazis de rezultatul in vivo. Amoxicilina este o
molecul mare, absorbia ei se face, probabil, prin includerea n micele de
tensioactivi fiziologici i acest mecanism ar presupune o variabilitate mai mare
i anse sporite de a obine bioinechivalena.
n acelai timp, dei dizolvarea din ambele pulberi (I i III) este foarte
rapid (aproape complet n 15 minute), diferena ntre ariile de sub curb ale
celor dou pulberi este foarte mare.
77
Ca urmare, nu putem spune c diferena dintre capsule i pulberile

suspendabile provine din dizolvare. Dar suspendarea pulberilor se face cu
ajutorul tensioactivilor, care tensioactivi, de regul, cresc i absorbia.
Amoxicilina fiind o molecul mare, se absoarbe foarte probabil prin includerea
n micele de acizi biliari.
Tensioactivii pot contribui probabil la absorbie direct - prin includerea
substanei active n micelele lor i indirect prin participarea lor la micele mixte
cu tensioactivii fiziologici care sunt, probabil, mecanismul principal de
absorbie a amoxicilinei.
3. S-a ncercat o corelaie de nivel A ntre fracia absorbit i fracia
dizolvat pentru amoxicilina capsule, dup regulile de la produsele cu cedare
prelungit. ansa era destul de mic s se obin o corelaie liniar.
n cazul particular al capsulelor, curba are o poriune final aproximativ
liniar, corelaie ce ar putea fi folosit n evaluarea factorilor de tehnologie
farmaceutic dac am compara mai multe
Figura 3.7 - Corelari de nivel A pentru amoxicilina obtinute dupa administrarea produsului
testat formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa suspendare;
TS), a produsului testat formulat ca comprimate dispersabile (1g; TT) si a produsului
referinta formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa suspendare;
R) la 24 de subiecti sanatosi
3.2. COMPARARI IN VIVO IN VIVO. COMPARAREA UNOR

STUDII DE BIOECHIVALENTA PRIVIND COMPRIMATE DE
DOXICICLINA
3.2.1. Studiul I - Compararea biodisponibilitatii si a profilului

farmacocinetic a doua produse continand 100 mg doxiciclina
Scopul studiului
Compararea biodisponibilitatii si a profilului farmacocinetic a produselor
Vibramycin 100 mg, Pfizer, si a Produsului Referinta si Doxiciclina 100 mg,
produs testat.
78
Selectia subiectilor
Au fost inclusi in studiu 19 subiecti sanatosi (l8 barbati,1 femeie) cu
varste cuprinse intre 19 si 48 de ani (varsta medie 24 de ani) si greutati intre 55
si 85 kg.(masa medie de 69 kg), in conformitate cu criteriile de includere si
excludere prezentate detaliat in protocol.
Prelevarea probelor
In fiecare zi a testului, probele de de sange (4-5 ml) au fost prelevate
direct prin punctie venoasa sau prin intermediul unui cateter introdus intr-o
vena antecubitala. Prelevarea probelor de sange s-a facut conform urmatoarei
scheme:un blank( imediat inaintea administrarii) si apoi la 0.5 , 1 , 1.5 , 2, 2.5 ,
3 , 4 , 6 , 8 , 10 , 12 ,24 si 48 de ore dupa administrare. Probele de sange au
fost colectate in recipiente de sticla care contineau EDTA-potasic ca
anticoagulant.Aceste probe au fost centrifugate imediat si probele de plasma
au fost depozitate la o temperatura de -200C pana in momentul analizei.
Metoda analitica
Caracteristicile probelor de plasma au fost determinate folosind o
metoda HPLC validata, dezvoltata in cadrul laboratorului
79
Date clinice
In ambele administrari, tolerabilitatea a fost acceptabila.
Rezultate
Date analitice
Concentratiile plasmatice individuale si medii sunt rezultatele
prezentate in tabele si reprezentate grafic,atat pentru produsul testat cat si
pentru cel de referinta.
Tabelul 3.11 - Concentratiile plasmatice maxime ale doxiciclinei obtinute dupa
administrarea produsului testat T (200 mg, 2 capsule) si a produsului referinta R (200 mg, 2
capsule) la 17 de subiecti sanatosi
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 18
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
CMAX.R
(^g/ml)
2.46
2.5
2.34
2.52
2.58
2.68
3.16
2.78
2.72
2.34
3.75
2.56
2.3
1.7
2.47
1.69
1.8
17
2.4912
2.396
2.4438
0.12197
0.50288
2.5
1.69
3.75
CMAX.T
(^g/ml)
3.34
2.65
2.8
2.68
2.9
2.98
3.3
2.88
2.72
3.72
3.54
3.57
2.46
1.47
2.82
1.48
1.76
17
2.7688
2.5672
2.6762
0.16397
0.67606
2.82
1.47
3.72
Tabelul 3.12 - Timpii concentratiilor plasmatice maxime ale doxiciclinei obtinute dupa
administrarea produsului testat T (200 mg, 2 capsule) si a produsului referinta R (200 mg, 2
capsule) la 17 de subiecti sanatosi
80
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 18
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
TMAX.R
(^g/ml)
2
0.5
2.5
3
2
2
2
2
1
2
2
2
4
2
3
2
2.5
17
2.1471
1.7496
1.9849
0.18573
0.76577
2
0.5
4
TMAX.T
(^g/ml)
2.5
1.5
2.5
3
2
2
2
2
2
2
2
1.5
2
8
2.5
2
1.5
17
2.4118
2.0838
2.1971
0.36187
1.492
2
1.5
8
Tabelul 3.13 - Ariile de sub date ale doxiciclinei obtinute dupa administrarea produsului testat
T (200 mg, 2 capsule) si a produsului referinta R (200 mg, 2 capsule) la 17 de subiecti sanatosi
81
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 18
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
ASDR
(^gh/ml)
47.5575
39.6475
36.08
47.1025
46.8
34.02
23.9075
31.42
34.19
29.0075
50.005
36.09
19.9225
35.9825
48.2075
26.4025
33.34
17
36.452
34.161
35.335
2.1941
9.0466
35.982
19.922
50.005
ASDT
(^gh /ml)
47.545
43.3275
17.2925
43.675
35.6575
22.1775
37.26
19.665
28.3225
52.535
74.5675
30.2975
28.295
24.495
46.85
25.455
38.5375
17
36.233
31.53
33.768
3.501
14.435
35.657
17.293
74.567
Tabelul 3.14 - Ariile de sub curba ale doxiciclinei obtinute dupa administrarea produsului testat
T (200 mg, 2 capsule) si a produsului referinta R (200 mg, 2 capsule) la 17 de subiecti sanatosi
82
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 18
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
ASCR
(^gh/ml)
55.2082
45.0741
48.7177
53.7855
55.4072
42.0874
40.0109
45.0439
38.0167
41.7978
57.0483
39.0452
33.6362
43.1585
57.4863
34.3694
50.1747
17
45.886
44.606
45.246
1.9092
7.8717
45.044
33.636
57.486
ASCT
(^gh /ml)
52.2731
49.7823
26.2721
53.0911
54.9773
43.2306
45.6536
38.7122
30.0596
59.79
83.9514
43.7856
36.5149
35.7275
57.5793
29.5607
49.1014
17
46.474
42.837
44.612
3.3921
13.986
45.654
26.272
83.951
Tabelul 3.15 - Ariile de sub curba extrapolata ale doxiciclinei obtinute dupa administrarea
produsului testat T (200 mg, 2 capsule) si a produsului referinta R (200 mg, 2 capsule) la 17 de
subiecti sanatosi
83
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 18
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
ASCEXT.R (|igh/ml)
7.65072
5.42657
12.6377
6.68296
8.60721
8.06738
16.1034
13.6239
3.82673
12.7903
7.04331
2.95518
13.7137
7.17602
9.2788
7.96691
16.8347
17
9.4344
7.575
8.5273
1.0008
4.1263
8.0674
2.9552
16.835
ASCEXT.T
(|gh /ml)
4.72808
6.45475
8.97956
9.4161
19.3198
21.0531
8.39361
19.0472
1.73712
7.25496
9.38389
13.4881
8.21995
11.2325
10.7293
4.10574
10.5639
17
10.242
7.1094
8.8054
1.3045
5.3785
9.3839
1.7371
21.053
Tabelul 3.16 - Ariile de sub curba extrapolata (%) ale doxiciclinei obtinute dupa administrarea
subiecti sanatosi
84
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 18
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
85
ASCEXT,R (%)
13.8579
12.0392
25.9407
12.4252
15.5345
19.1682
40.2475
30.2458
10.0659
30.6005
12.3462
7.56861
40.7707
16.6271
16.1409
23.1802
33.5521
17
21.195
16.775
18.847
2.5587
10.55
16.627
7.5686
40.771
ASCEXT,T (%)
9.04496
12.966
34.1791
17.7357
35.1414
48.6995
18.3854
49.2021
5.77891
12.1341
11.1778
30.8049
22.5112
31.4395
18.6339
13.8892
21.5144
17
23.132
16.621
19.738
3.1823
13.121
18.634
5.7789
49.202
12
24
36
48
Timp (ore)
Figura 3.8 - Concentratiile plasmatice medii ale doxiciclinei obtinute dupa administrarea
subiecti sanatosi
Parametrii farmacocinetici
Evaluare
9enerala ____________________________________________
Curbe medii
Evaluarea generala a curbelor medii arata ca medicamentul testat are o
concentratie maxima medie si o arie medie totala mai mare.Timpul mediu
corespunzator concentratiei maxime si eliminarii este practic acelasi pentru
medicamentul testat si cel de referinta.
Seturi de curbe
Ambele produse prezinta intervariabilitate, dar curbele corespunzatoare
medicamentului de referinta sunt distribuite mai omogen. Voluntarii XI si XIV
prezinta profile farmacocinetice semnificativ diferite de cele ale altor voluntari,
86
in cadrul acestora atingndu-se concentratii maxime cu cateva ore mai tarziu

dect la ceilalti.
Perechi de curbe individuale
Aproape toti voluntarii au avut curbe ale nivelului plasmatic foarte
apropiate dupa administrarea medicamentelor de referinta si de testat.
Exceptie de la aceasta regula fac voluntarii X, XI si XIV. Asa cum s-a
mentionat mai sus, voluntarii XI si XIV au avut o absorbtie "intrziata" in cazul
medicamentului testat.
Marimea si variabilitatea parametrilor farmacocinetici _________
Concentratia maxima (Cmax)
Exista un grup principal de voluntari care prezinta att intra ct si
intervariabilitate joasa. Doi voluntari au avut concentratii maxime mai mari in
ambele perioade. Trei voluntari au avut concentratii mai mari numai in a doua
perioada si, de asemenea, o variabilitate intraindividuala crescuta.
Valorile medii ale Cmax au fost strns legate, oarecum mai mari in cazul
medicamentului testat (2.76 ppm comparativ cu 2.49 ppm pentru
referinta).Variabilitatile intersubiecti au fost pentru ambele produse , mai mici
de 25%.
Ariile de sub curba AUCo- 24 h si AUC
AUCo-M medii pentru produsul testat si de referinta sunt practic
egale (46.4 si 45.8 ppm).Toate ariile, cu o singura exceptie (medicamentul
testat la voluntarul XI) sunt situate in intervalul 25-55 ppm. Variabilitatea este
mai mare pentru medicamentul testat(13.9) dect pentru referinta (7.8) dar,
daca excludem voluntarul XI, variabilitatile devin mai apropiate.
Intra si intervariabilitatile nu sunt mari.Doar doi voluntari au avut arii
semnificativ mai mari in a doua perioada si numai un voluntar a avut valori mai
mici in prima perioada.Toti ceilalti voluntari sunt distribuiti omogen,cu
interperioade de variabilitate joase,liniile care unesc perioadele fiind
aproximativ paralele.
Timpul de injumatatire (T1/2)
Din punct de vedere teoretic, timpul de injumatatire este independent de
absorbtie. T1/2 mediu pentru medicamentul de referinta a fost oarecum mai
mare dect T % mediu pentru produsul testat (16h si 14 h). Diferenta provine in
principal de la voluntarul XVIII, care a avut un TI/2 de aproximativ 33 ore.
87
Testarea statistica a bioechivalentei

Analiza factoriala _______________________________________
Analiza variatiei (ANOVA) aplicata parametrilor farmacocinetici arata
absenta efectelor de perioada si de transport.
Consecutiv, este indicat si corect sa se aplice teste de parametru pentru
a evalua intervalele de incredere 90%.
ANOVA si evaluarea statistica a bioechivalentei
S-a constatat ca intervalele de incredere de 90% se includ in limitele de
acceptabilitate.
Intervalul [0.89-1.09] se include clar in limitele de acceptabilitate si de
poate Cconcluziona bioechivalenta.
max
Variabilitatea Cmax este de obicei mai mare decat cea a ariilor si de

aceea limitele de acceptabilitate pot fi mai mari. NU a fost cazul aici din
moment ce intervalul gasit [1.03-1.17] se include in [0.8-1.25].
Evaluarea intervalelor de incredere
Doxiciclina 100 mg,
Produsul Testat
Parametri
farmacocinetici
Cmax (Mfl/ml)
Tmax (ore)
T1/2 (ore)
AUD
(ig * ml -1 * ora)
-1
AUC0 - w (ig * ml
* ora)
Vibramycin 100 mg,

Produsul Referinta
Interval
de
incredere 90%
2.49 0.50
2.15 0.76
16.66 6.27
36.45 9.05
2.77 0.68
2.41 1.49
14.12 4.51
36.23 14.43
102.08 - 117.49
45.88 7.87
46.47 13.98
89.23 - 108.94
81.86 - 111.57
Tabelul 3.17 - Parametrii farmacocinetici ai doxiciclinei dupa administrarea produsului

testat T (200 mg, 2 capsule) si a produsului referinta R (200 mg, 2 capsule) la 17 de subiecti
sanatosi
Inferenta statistica asupra bioechivalentei __________________

Concluzia testului bilateral Schuirmann. Produsele sunt bioechivalente.
Concluzie _____________________________________________
Doxiciclina 100 mg, capsule este bioechivalenta cu Vibramycin 100 mg,
Pfizer, capsule.
88
Date experimentale
Curba medie - formularea T1
Timp
T1
1,33
1,72
1,90
2,30
2,12
1,97
1,87
1,63
1,41
1,29
1,10
0,67
0,29
0,95
1,45
2,17
2,54
2,43
2,09
1,90
1,88
1,63
1,45
1,21
0,68
0,32
0,5
1
1,5
2
2,5
3
4
6
8
10
12
24
48
0 -r ------------- T -------------- 1 ------------- 1 ------------- 1-------------- 1 ------------- 1 ------------- T ------------Q
12
18
24
30
36
42
48
Ump (ore)
Evaluarea factorului f2
Timp
15
30
45
60
Referinta R
89,61
93,04
95,33
97,14
Testat T1
95,43
99,33
98,86
97,64
66,18
89
f2
Timp
T2
0
Curba medie - formularea
T2 0
0
1,64
1,94
2,64
3,47
3,15
2,78
2,55
2,24
1,84
1,70
1,53
1,00
0,37
0,5
1
1,5
2
2,5
3
4
6
8
10
12
24
48
12
1,25
1,89
2,64
3,30
3,00
2,83
2,78
2,24
1,92
1,63
1,50
0,94
0,38
18
24
30
36
42
48
Timp (ore)
Timp
15
30
45
60
Referinta R
89,55
92,98
95,39
97,53
Testat T2
97,22
98,63
98,72
99,18
64,16
90
f2
Timp
T3
0
Curba medie - formularea
T2 0
0
1,57
2,44
2,58
2,65
2,71
2,47
2,26
2,05
1,79
1,54
1,39
0,68
0,30
0,5
1
1,5
2
2,5
3
4
6
8
10
12
24
48
1,55
2,25
2,53
2,52
2,48
2,51
2,38
1,99
1,76
1,60
1,42
0,82
0,31
SURSA
D.F
Perioada
Subiect
Formulare
Eroare
Total
1
0.00033634
0.00033634
0.0246
0.8775 NS
Referinta R
89,61 93,04 95,33 97,14
16
1.7399
0.10874
7.955
0.0001127 ***
1 Testat 0.070168
T3
92,05 0.070168
93,88 94,975.133
95,23 0.03871 ***
15
0.20505
0.01367
89,07
f2
33
2.0154
Timp
SS
15 MS 30
N
Formulare:num = A
Formulare:num = B
91
17
17
Medie
0.89355
0.9844
45 F
60
SD
SEM
0.20332
0.28327
0.049312
0.068703
Tabelul 3.18 - ANOVA pentru Cmax - doxiciclina (T1-R)
Eroare Radacina Medie Patratica = 0.116919; CV = 0.124518

phi= 1.60202
Radacina medie detectabila = 0.0908571
TESTE DE BIOECHIVALENTA PENTRU: Nivel A si nivel B
Interval de Incredere Referinta: [ 0.8, 1.25] 90% interval de
incredere standard ( ratia:[test form]/[ref form])=[ 1.0208, 1.1749]
t(0.05 - 15df) = 1.7531
Se poate concluziona echivalenta.
TWO ONE-SIDED T-TESTS FOR Nivel B si
nivel A
Lower: t( 15df) = 3.2987
Upper: t( 15df) = 7.8298
t(0.05 - 15df) = 1.7531
SURSA
D.F
SS
MS
Perioada
Subiect
Formulare
Eroare
Total
1
16
1
15
33
0.038734
2.4526
0.017478
0.99408
3.5029
N
0.038734
0.15329
0.017478
0.066272
Medie
SD
0.5845
2.313
0.2637
0.4564 NS
0.05608 NS
0.6151 NS
SEM
Formulare:num = A
17
3.5649
0.26291
0.063765
Formulare:num = B
17
3.5195
0.38564
0.093531
Eroare Radacina Medie Patratica = 0.257433 ; CV = 0.0726762
phi = 0.363132
Diferenta minima detectabila = 0.0453455
TESTE DE BIOECHIVALENTA PENTRU
Nivel A si nivel B
Interval de Incredere Referinta: [ 0.8, 1.25] 90% interval

de incredere standard ( ratia:[test form]/[ref form])=[
0.81862, 1.1157] t(0.05 - 15df) = 1.7531
92
Tabelul 3.18 - ANOVA pentru Cmax - doxiciclina (T1-R)

TWO ONE-SIDED T-TESTS FOR Nivel B si nivel A
Lower: t( 15df) = 2.0136
Upper: t( 15df) = 3.0407
t(0.05 - 15df) = 1.7531
SURSA
D.F
SS
MS
Perioada
Subiect
Formulare
Eroare
Total
1
16
1
15
33
Formulare:num = A
Formulare:num = B
0.0086942
1.4484
0.0016919
0.41303
1.8718
0.0086942
0.090522
0.0016919
0.027536
0.3157
3.287
0.06144
0.5825 NS
0.01309 ***
0.8076 NS
Medie
SD
SEM
17
17
3.8121
3.798
0.1736
0.29452
0.042104
0.071432
Eroare Radacina Medie Patratica = 0.165939 ; CV = 0.04361 phi

= 0.175276
Diferena minima detectabila = 0.0141083
teste de bioechivalenta pentru Nivel A si nivel B
Interval de Incredere Referinta: [ 0.8, 1.25] 90%interval de
incredere standard ( ratia:[test form]/[ref form])=[ 0.89236,
1.0894] t(0.05 - 15df) = 1.7531
TWO ONE-SIDED T-TESTS FOR Nivel B si nivel A
Lower: t( 15df) = 3.6727
Upper: t( 15df) = 4.1684
t(0.05 - 15df) = 1.7531
93
Intercompararea celor trei studii de bioechivalen

pentru doxiciclin_______________________________
Compararea datelor provenind din studii de bioechivalen (BE) diferite
nu reprezint un instrument de decizie dar poate furniza informaii interesante
n unele cazuri, cum ar fi:
i)
Substituia generic - generic, situaie ntlnit mai frecvent
chiar dect substituia generic - referin;
ii)
Analiza variabilitii parametrilor farmacocinetici care sunt
independeni de formularea farmaceutic;
iii) Analiza medicamentului de referin in diferite studii. Referitor la
medicamentele testate, se pot desprinde informaii
calitative n ceea ce privete bioechivalena lor.
Au fost analizate datele provenind din cele trei studii de de comparare a
biodisponibilitii pentru medicamente testate, Ti, T2 i T3, fa de
medicamentul de referin VIBRAMYCIN, PFIZER.
Studiu
Testat
Referinta-Vibramycin, Pfizer
Si - BE
Ti
2 cps*100mg doxiciclina
Ri
S2 - BE
T2
R2
S3 - BE
T3
R3
Tabelul 3.21
Studiu
Nr. Drop
-out
Sex
M
Varsta
Greutate
Min Max
M SD
Min Max M SD
Si
19 2
17 2
19
48
24 6
55
85
69 9
S2
23 5
11 12 19
28
22,5 2,5
52
99
67 11
S3
18 0
12 6
38
23 5
48
84
65 25
19
Tabelul 3.23
94
o ------------ , ------------ , ------------ , -----------O
12
24
36
43
time (hour)
Figura 3.9 - Concentratii plasmatice medii obtinute in trei studii de bioechivalen pentru
doxiciclin (N=18, doza administrata 2 x 100 mg, 2 capsule)
Toate cele ase curbe medii au prezentat un al doilea maxim "a tailed
peak" ntre 4 i 8 ore dup administrarea medicamentului.
Teoretic, timpul de njumtire (T1/2) este independent de absorbie. n
primul studiu, T1/2 mediu pentru R1 a fost ceva mai mare comparative cu cel
pentru T1 (16 i 14 ore). Diferena se datoreaz unui voluntar la care s-a
calculat un T1/2 de 33 ore. Timpii de njumtireau fost practic identici pentru
T2 i R2 n al doilea studiu, i respectiv pentru T3 i R3 n al treilea studiu,
coeficienii de variaie fiind aproximativ 20%.
Intervalul de ncredere 90% pentru Cmax (MT/M^ a fost la dreapta fa de
(MT/MR)3 i la dreapta fa de (MT/MR)2.
Dimpotriv, intervalul de ncredere 90% pentru AUC nu a respectat
aceiai ordine. n acest caz, (MT/MR)2 a fost la dreapta fa de (MT/MR)1 i la dreapta
fa de (MT/MR)3. De fapt, rangurile pentru studiile 1 i 3 au fost aceleiai, numai
studiul 2 a fost "permutat".
Dac am considerat raportul Cmax/AUC, ordinea a fost
(MT/MR)3 > (MT/MR)1> (MT/MR)2, sugernd o biodisponibilitate mai bun a
medicamentului T3 comparatic cu medicamentele T1 i T2.
95
125
Ri - Ti
90% CI
Concluzie
120
no
105
O
O
95 90 85 SO
Valoare Pozitie
X
re E
R1 - T1
102.08 - 117.49
BE
109
R2 - T2
98.0 - 113.0
BE
105
R3 - T3
99.0 - 114.0
BE
106.5
R1 - T1
89.24 - 108.94
BE
99
2 T2
R2 - T2
100.89 - 105.83
BE
103
R3
R3 - T3
89.0 - 108.0
BE
89.5
Rl-Tl
AUC
115
Median
Tabelul 3.24 - Intervalele de incredere 90% si concluzia asupra

bioechivalentei rezultate in trei studii de bioechivalen pentru
doxiciclin (N=18, doza administrata 2 x 100 mg, 2 capsule)
1 - TI
R
- T3
2 - T2
3 - T3
LCL
UCL
Figura
3.10 - Intervalele de incredere 90% obtinute in trei studii de
bioechivalen pentru doxiciclin (N=18, doza administrata 2 x 100 mg, 2 capsule)
96
Compararea experimentelor si corelarea in vitro-in vivo

Compararea biodisponibilitatii relative a celor trei formulari
tinandu-se seama de f2 si AUCtot
Formularea testat 1
Formularea testat 2
Formularea testat 3
f2
BDrel
ASC
66
64
86
0,92
0,88
0,98
Formularea testat 1 66
97
BDrel _____ ^
0,96
1,01
0,96
ASD
Compararea reprezentrii grafice a relaiei intre f 2 si raportul
UCl_3h/AUCR_3h pentru cele trei

Formularea testat 1
Formularea testat 2
Formularea testat 3
formulari
f2
Raport
66
64
86
1,022
1,054
1,047
unde Rap= UC^_3h / AUCR_3h.

Ariile de sub curba se afla facand suma trapezelor delimitate de curba
si abscisa.Formula de calcul este :
Aria=(Bmare+Bmica)*h/2,B fiind baza trapezului. Datele necesare
calculelor se gasesc in tabelele prezentate la fiecare formulare.
98
Reprezentarea grafica a relatiei dintre fractia absorbita si

fractia dizolvata pentru fiecare dintre cele trei formulari
Formularea 1
Timp (min)
Fa
0
15
30
60
0
0,046
0,093
0,145
Formularea 2
Fa
Timp (min)
0
15
30
60
99
0
0,062
0,124
0,151
Fd
0
95,43
99,33
97,64
Fd
0
97,22
98,63
99,18
Formularea 3
Timp (min)
Fa
Fd
0
15
30
60
0
0,065
0,13
0,206
0
92,05
93,88
95,23
3.3 Concluzii
Ar fi de dorit o buna corelare, care sa permita predictia bioechivalentei
pe baza similaritatii curbelor de dizolvare in vitro: o crestere,de exemplu,a
factorului f2 sa duca la o mai mare apropiere a raportului intre ariile de sub
curba. Acest lucru, din pacate, este destul de rar. In cazul nostru acest lucru
se intampla si dependenta este aproape liniara.
Dat fiind ca produsele sunt cu cedare imediata,durata dizolvarii este cu
mult mai mica decat cea a absorbtiei, minute fata de ore.In aceasta situatie
ar fi de asteptat ca ariile partiale sa se coreleze mai bine cu
biodisponibilitatea decat ariile totale. Acest lucru nu se intampla,rapoartele
pentru ariile de sub datele experimentale si ariile pana la timpul concentratiei
maxime (expunerea partiala) nemaifiind corelate cu factorul f 2. Acest
rezultat pune sub semnul intrebarii si corelarea foarte buna care s-a obtinut
in cazul ariilor totale,care poate ca a fost doar o intamplare.
Corelarile de tip A, corelari punct cu punct intre fractia absorbita si
fractia dizolvata sunt aproape obligatorii,indiferent de cinetica dizolvarii.Cu
cat se dizolva mai mult, cu atat se va absorbi mai mult.Problema este ca in
cazul formelor cu cedare prelungita aceasta corelare este uneori liniara si,
100
mai mult, se obtin chiar drepte care trec prin origine. In cazul cedarii rapide,
apare practic intotdeauna o perioada de latenta corespunzand timpului
necesar prntru trecerea substantei active in intestin,deoarece absorbtia
gastrica este de obicei neglijabila.Deci putem spera la corelari liniare,dar nu
la drepte care sa treaca prin origine. In cazul de fata,doxiciclina se
elibereaza foarte rapid din toate trei formularile si s-au obtinut corelari liniare
in doua cazuri.
Putem considera acestea ca normale si necorelarea din cazul
formularii 1 ca anormala.
Rostul insa al corelarilor este acela de a prezice comportarea in vivo
din comportarea in vitro.In cazul nostru,aceasta corelare acopera:
- Intervalul de dizolvare 98%-100% si absorbtia pana la 15% in
cazul formularii 2
- Intervalul de dizolvare 93%-100% si absorbtia pana la 20% in
cazul formularii 3
Se poate spune ca in acest caz corelarea este buna,dar nu ne este de
prea mult folos. Este o treaba doar de nuante, fara importanta prea mare
practica.
4. Corelatii standard in vitro - in vivo
4.1 Corelaii in vitro-in vivo (IVIVC)
O corelaie in vitro-in vivo (IVIVC) a fost definit de FDA ca un model

matematic predictiv care descrie relatia dintre o proprietate in vitro a unei forme
farmaceutice si un corespondent in vivo"2.
Farmacopeea American (USP 26) definete corelaiile IVIV ca
reprezentnd stabilirea unei relaii ntre o proprietate biologic sau un parametru
derivat dintr-o proprietate biologic a unei formulari farmaceutice, i o proprietate
fizico-chimic a sa3. De obicei, parametrul derivat din proprietile biologice este
AUC sau Cmax, n timp ce proprietatea fizico-chimic este reprezentat de profilul
de dizolvare in-vitro.
Principalul obiectiv n dezvoltarea unor corelaii IVIV este de a permite
utilizarea testelor de dizolvare ca un surogat pentru studiile de biodisponibilitate
*** FDA Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) - Guidance for Industry:
Extended Release Oral Dosage Forms:Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo
Correlations-September 1997
3 *** The United States Pharmacopoeia (26 th ed.) U.S.P. Convention, Inc., 120601, Twinbrook Parkway, Rockwille, MD
20852 , 2006
2
101
in vivo. Beneficiiul acestei inlocuiri este in primul rand reducerea numrului de

experimente in vivo in cazul unei predictibilitati cat de cat acceptabile.
Initial corelaiile in vivo-in vitro au fost studiate i elaborate pentru formele
2
farmaceutice solide cu cedare prelungit, insa in ultima perioad a fost studiat
aplicabilitatea lor i pentru unele produse cu cedare imediat.
Posibilitatea de realizare a unor corelaii IVIV valide este strns legat de
sistemul de clasificare biofarmaceutica (BCS).
Stabilirea de corelaii IVIV este posibil in primul rand pentru substanele cu
permeabilitate mare pentru care viteza de dizolvare in-vitro este factorul limitant
al vitezei si gradului absorbiei (substane aparinnd claselor I i II BCS).
4.1.1 Nivele de corelaie IVIV
!
Corelaiile IVIV sunt clasificate n patru nivele2:

Nivelul A de corelaie este o relaie punct cu punct ntre rata de dizolvare in
vitro" i rata absorbiei in vivo" a substanei medicamentoase din forma
farmaceutic. O corelare de nivel A acceptabila ofera sansa predictiei evolutiei in
timp a nivelelor plasmatice si , in consecinta, sansa estimarii efectelor
farmacodinamice si/sau toxice.
Nivelul B compar timpul mediu de dizolvare in vitro" (MDT) cu valoarea
timpului mediu de reziden in vivo (MRT) sau cu valoarea timpului mediu de
dizolvare in vivo (MDTvivo). Aceti paramatri pot fi determinai prin teoria
momentelor statistice. Dupa cum se vede se trece, la acest nivel de la predictii
punctuale la predictii privind parametri globali. Evident ca in acest fel se pierde o
mare parte din informatie, in spatele unui aceluiasi parametru global putand sta
profile de concentratie foarte diferite.
Nivelul C este o comparare punctual a unui parametru al dizolvrii in-vitro
(ca de exemplu cantitatea de medicament dizolvat la un moment dat, sau timpul
la care se ajunge la o cantitate data, ca de exemplu t50%) cu un parametru
farmacocinetic (AUC, Cmax). Acest tip de corelaie nu reflect ns forma
profilului plasmatic sau al dizolvrii, prin urmare informaiile prezise pe care le
furnizeaz sunt limitate.
Nivelul C multiplu este o corelaie care leag unul sau mai muli parametrii
farmacocinetici de cantitatea de medicament dizolvat la diferite momente (cel
puin trei puncte de pe profilul de dizolvare in- vitro). Alturi de corelaiile de nivel
A, aceste corelaii sunt cele mai utilizate n practic.
4.2 Dezvoltarea corelaiilor IVIV de nivel A
9
Dezvoltarea unei corelaii IVIV de nivel A urmeaz mai multe etape:

1. Selectarea unor formulri farmaceutice cu rate de cedare in- vitro diferite
(ex: cedare lent, intermediar i rapid). In cazul n care cedarea in-vitro a
102
substanei active este independent de condiiile experimentale (mediu de

cedare, pH, vitez de agitare, etc) corelaiile de nivel A pot fi obinute
utiliznd o
103
singur formulare. Desigur ca numai in acest caz rezultatele au o valoare

practica , altfel se ajunge la profilul mediu" pentru o substanta data ca la
omul mediu" in farmacocinetica fiziologica.
2. Obinerea profilelor de cedare in vitro pentru formulrile selectare i
determinarea fraciei de substan dizolvat (FRD) ca functie de timp.
3. Efectuarea de studii in vivo pentru stabilirea profillelor concentraiilor
plasmatice ale substanei active n funcie de timp.
4. Estimarea profilelor de absorbie in vivo i a fraciei absorbite de substan
activ utiliznd o tehnic adecvat de deconvoluie. Se pot utiliza tehnici
dependente de model (Wagner-Nelson) sau independente de model
(deconvoluia numeric). Utiliznd modelul Wagner-Nelson, fracia de
substan activ dizolvat se poate calcula dup formula:
Cp + k [ AUC ]0
FRA = -z ----- ^ ----- ^
k [AUC ]
unde:
FRA - fraciunea de medicament absorbit la timpul t, Cp - concentraia
plasmatic de medicament la timpul t; k - constanta vitezei de eliminare;
[AUC ]0 - aria de sub curba concentraiei plasmatice funcie de timp de
la timpul 0 la t;
[AUC ] - aria de sub curba concentraiei plasmatice funcie de timp de la
timpul 0 la infinit; FRA reprezint o mrime ce evalueaz comportarea in-vivo
a produselor testate si evalueaz procentual cantitatea de substant activ
absorbit in circulaia sistem ic fa de cantitatea administrat de substan
activ. Formula este foarte uor de nteles dac nmulim i la numrtor i la
numitor cu volumul de distribuie. In acest caz la numrator se obine
cantitatea de substan aflat in snge la timpul t plus cantitatea eliminat
pn la acel moment, iar la numitor cantitatea total eliminat pe care o
presupunem a fi cantitatea total absorbit.
5. Stabilirea unei relaii ntre fracia de medicament dizolvat si cea absorbit.
In cazul formelor farmaceutice cu cedare prelungit corelaiile de nivel A
sunt de obicei lineare, absorbia substanei active avnd loc pe msur ce
aceasta este cedat din forma farmaceutic. Pentru produsele cu cedare
imediat, cel mai adesea relaia stabilit ntre fracia dizolvat i cea absorbit nu
este linear.
Facem observatia ca aceste corelari folosesc dizolvarea in vitro ca un
estimator al dizolvarii in vivo si presupun implicit ca procesul de absorbtie este
mult mai rapid in comparatie cu procesul de dizolvare. Mai intuitiv , se presupune
ca ceea ce se dizolva se absoarbe imediat. Tabloul acesta reprezinta o
104
ultrasimplificare a proceselor in vivo, si nu ia in considerare variabilitatea foarte

mare a acestora. Exista insa o justificare clara a acestor modele, si anume aceea
ca sunt multe cazurile in care se obtine o corelare lineara si, cu mult mai mult,
aceasta corelare este stabila' in sensul ca variabilitatea parametrilor corelarii
este mica si nu prezinta comportari critice de tip "catastrofe".
4.2.1 Aplicatie: Corelari IVIV in cazul unor forme farmaceutice cu cedare
imediata ___________________________________________________
Corelrile de nivel A au fost concepute i sunt aplicabile in general in cazul
medicamentelor cu cedare prelungita dar , dupa observatii ale autorilor, ele se
aplica, pentru intervale de timp suficient de mare, pentru medicamente greu
solubile si usor absorbabile, deci substante de clasa II in clasificarea BCS, cum
este carbamazepina sau chiar pentru substante din clasa I ( usor solubile,
usorabsorbabile) . Redam in continuare astfel de rezultate in cazurile
metoprololului si carbamazepinei.
4.2.1.1 Metoprolol
Metoprololul este considerat ca exemplul cel mai adecvat de corelare in
vitro in vivo care s permit exceptarea de la studiile in vivo, datorit in principal
unor corelri foarte bune de tip B si C. Corelarile de tip A nu ar avea anse
datorit dizolvarii destul de rapide (in circa 30 minute, dupa cum se poate vedea
pe grafic). Si totusi lucrurile nu stau intotdeauna asa. Dupa cum se poate vedea
in grafic, s-a obtinut o neasteptata, excelenta corelare lineara intre fractia
dizolvata si fractia absorbita.
Studiul in-vivo
Rezultate farmacocinetice:
Tabel 5.1 - Concentratile plasmatice medii, AUC0-n i fractia de substanta activa absorbita dupa
administrarea unui comprimat cu cedare imediata continand 100 mg metoprolo sub forma de
metoprolol tartrat (N=24)
105
Timp (ore)
0
Concentratii
medii (ppb)
0
AUC0-n
FRA
0.5
68.71
17.18
0.31
131.08
67.12
0.62
1.5
143.64
135.80
0.75
129.84
204.17
0.77
2.5
138.82
271.34
0.88
127.58
337.94
0.91
110.24
456.85
0.97
84.15
554.04
0.97
68.09
630.17
0.99
53.11
690.77
1.00
37.63
736.13
0.98
10
31.42
805.18
1.03
12
8.17
844.77
0.98
Studiul in-vitro Metoda:

Mediu: Suc gastric simulat, fara enzime (HCl 0.1N), 900 ml;
Aparat 1 (cosulet), 100 rpm;
Timpi de recoltare: 10, 15, 20 si 30 minute.
Tabel 5.2 - Evaluarea cedarii in vitro a metoprololului dupa administrarea unui comprimat cu
cedare imediata continand 100 mg metoprolol sub forma de metoprolol tartrat
Timp (min)
Substanta dizolvata
Fractie dizolvata
0
10
0
40.33
0.000
0.403
15
57.03
0.570
20
71.88
0.719
30
94.72
0.947
106
(comprimate ce cedare imediata, continand 100 mg substan activ)
107
4.2.1.2 Carbamazepina
Observam in primul rand ca aparent toate corelatiile nu au nici sansa si nici
rost. Procesul de dizolvare este rapid, durand circa o ora, in timp ce procesul
farmacocinetic este de ordinul zilelor. In fapt lucrurile nu stau asa, in primul rand
din cauza circulatiei enterohepatice. In fapt carbamazepina se absoarbe rapid
dar, imediat dupa absorbtie se distribuie in compartimentul periferic, se leaga de
proteine, se metabolizeaza, procese ce nu mai sunt insa influentate de forma
famaceutica.
Modul de realizare a corelaiilor de nivel A este reprezentat n figura 5.2.
Se remarc faptul c dependena FRA de FRD nu este linear (aa cum de
altfel se ntmpl la cea mai mare parte a produselor cu cedare imediat).
Corelatia este normal sa nu fie lineara dar se vede ca ea exista si poate fi
aproximata printr-o functie foarte neteda. Deci predictia este posibila.
108
Figura 4.2 - Realizarea unei corelatii in vitro-in vivo de nivel A pentru carbamazepina
(comprimate cu cedare imediata continand 200 mg substanta activa)
109
4.3 Dezvoltarea corelaiilor IVIV de nivel B

Nivelul B compar timpul mediu de dizolvare in vitro" (MDT) cu valoarea
timpului mediu de reziden in vivo (MRT) sau cu valoarea timpului mediu de
dizolvare in vitro (MDTvivo).
Timpul de reziden mediu este definit ca timpul mediu pentru moleculele
medicamentului de a tranzita organismul i de a implica orice proces de micare.
Analog, timpul de dizolvare mediu (MDT) reprezint timpul mediu necesar
pentru moleculele medicamentului pentru o dizolvare complet.
Parametrii MRT MDT se evalueaz plecnd de la teoria momentelor
statistice i se calculeaz pe baza profilului cinetic al concentraiilor observate,
dup formulele:
J0 tCdt AUMC
Cdt
MRT = -
AUC
0
I tDdt
MDT=^ ---I Ddt
Jo
unde:
AUC - aria de sub curba concentraie-timp AUMC - aria de sub aria de sub
curba momentelor (aria de sub t C ( t ) in funcie de t).
C - concentraia plasmatic a medicamentului D cantitatea de medicament dizolvat.
Att AUC ct i AUMC se pot determina prin metoda trapezelor.
1.
2.
3.
Etapele dezvoltrii unei corelaii IVIV de nivel B:

Selectarea a cel puin trei formulri farmaceutice cu rate de cedare in-vitro
diferite (ex: cedare lent, intermediar i rapid).
Efectuarea studiilor de cedare in vitro si obinerea profilelor de dizolvare
pentru formulrile selectare.
Efectuarea de studii de biodisponibilitate i determinarea concentraiei
plasmatice a medicamentului n funcie de timp pentru fiecare formulare.
110
4.
5.
Determinarea timpului mediu de dizolvare (MDT) i respectiv a timpului

mediu de reziden (MRT).
Stabilirea unei relaii intre MDT i MRT
Exemplu: Pentru ase produse farmaceutice coninnd carbamazepin

200 mg, valorile obinute pentru MDT i respectiv MRT sunt prezentate n tabelul
5.3.
Tabelul 4.3 -Evaluarea MDT si a MRT pentru ase produse comerciale continnd carbamazepin
MRT (ore)
Produs
MDT (ore)
58.2
0.429
II
59.89
0.466
III
59.59
0.425
IV
72.39
0.419
66.06
0.450
VI
60.75
0.419
Figura 4.3 - Corelatie de nivel B pentru ase produse comerciale

coninnd
carbamazepin
Aplicarea oricarui test statistic (de exemplu testul t sau testul ANOVA)
pentru verificarea ipotezei H 0 : p = 0 cu un risc rezonabil (1 - 5 %) duce la
concluzia ca nu avemo corelare de tip B.
4.4 Dezvoltarea corelaiilor IVIV de nivel C
9
111
Nivelul C este comparare punctual unui parametru al dizolvrii in-vitro (ca

de exemplu cantitatea de medicament dizolvat la un moment dat sau t50%) cu un
parametru farmacocinetic (AUC, Cmax). Acest tip de corelaie nu reflect ns
forma profilului plasmatic sau al dizolvrii., prin urmare informaiile pe care le
furnizeaz sunt limitate. Etapele dezvoltrii unei corelaii IVIV de nivel C:
1. Selectarea a cel puin trei formulri farmaceutice cu rate de cedare in-vitro
diferite (ex: cedare lent, intermediar i rapid).
2. Efectuarea studiilor de cedare in vitro si obinerea profilelor de dizolvare
pentru formulrile selectate.
3. Efectuarea de studii de biodisponibilitate i determinarea parametrilor
farmacocinetici pentru fiecare formulare n parte.
4. Stabilirea unor corelaii ntre parametrii farmacocinetici i rata de cedare
in-vitro a substanei active din produsele testate.
Exemplu:
Pentru patru produse farmaceutice coninnd carbamazepin au fost
obinute in laboratorul autorilor, urmtoarele rezultate la testele de cedare
in-vitro:
Tabelul 4.4 - Cedarea in vitro a carbamazepinei din patru produse farmaceutice
(comprimate coninnd 200 mg substan activ) (N=12)
Timp (min)
0.00
5
15
30
45
60
Substan cedat in vitro (%)

I
II
III
IV
0
0
0.00
0.00
50.81
41.40 32.50 50.25
65.76
68.34 41.29 59.28
71.09
80.88 45.41 66.78
74.82
91.05 48.32 70.06
82.89
96.20 51.55 75.18
Pentru aceste formulri, valorile medii ale Cmax i respectiv AUC0-120 sunt
prexentate n tabelul 5.4.
Tabelul 4.5 - Valorile medii obinute pentru Cmax i AUC dup administrarea celor
Parametru
C
max
AUC0-120
Unitate de masura
II
III
IV
^g/mL
^g/mL*h
4.52
272.82
4.69
283.37
3.87
223.96
4.47
256.03
112
Se remarc o dependena liniar a fiecruia dintre parametrii

farmacocinetici de mai sus de procentul de substan activ dizolvat la 0.5
ore:
Corelaie nivel C
Corelaie nivel C
5.00
**
4.50
X R = 0.9802
4.00
III
A
3.50
0.00 20.00 40.00 60.00 80.00 100.00 % dizolvat la 30

3.00
minute
0.00 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00 60.00 70.00 80.00 90.00 % dzcivat la 30 min
Corelaie nivel C
Corelatie nivel C
310
270
X
I 230
S R = 0.9773
230
III
190
190
150
0 20 40 60 80 100 % dizolvat la 30 minute
150 0
0 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00 60.00 70.00 80.00 90.00
% dizolvat la 30 min
Figura 4.4 - Corelaii de nivel C pentru patru produse comerciale coninnd

carbamazepin
Ca o concluzie general, in cazul carbamazepinei cu cedare imediata,

se obtin o serie de corelari IVIV, lineare sau nonlineare, dar ca regula avnd
un coeficient de corelare foarte mare.
113
5. BIBLIOGRAFIE
*** - European Pharmacopeia, European Directorate for the Quality of Medicines

(EDQM), Council of Europe, The fifth edition, Strasbourg, Cedex 1, France, 2005.
*** - The United States Pharmacopeia, The United States Pharmacopeial
Convention, 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, 29, 2006.
*** FDA Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) - Guidance for
Industry: Extended Release Oral Dosage Forms:Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo
Correlations-September 1997
*** The United States Pharmacopoeia (26th ed.) U.S.P. Convention,

Inc., 120601, Twinbrook Parkway, Rockwille, MD 20852 , 2006
Al-Yamani MJ, Al-Khamis KI, El-Sayed YM, Bawazir SA, Al-Rashood KA, Gouda
MW., Comparative bioavailability of two tablet formulations of acyclovir in healthy
volunteers, Int J Clin Pharmacol Ther. 1998 Apr;36(4):222-6.
Amidon G.L., Lennernas H., Shah V.P., Crison J.R., A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and
in vivo bioavailability, Pharm Res., 12(3):413-20, (1995).
Ammar H.O., Khalil R.M., Discrepancy among dissolution rates of commercial
tablets as a function of dissolution method, part 3: in vitro/in vivo correlation for
paracetamol tablets, Pharmazie 48 (1993) 136139.
Ammar H.O., Khalil R.M., Omar S.M., Discrepancy among dissolution rates of
commercial tablets as a function of dissolution method, part 5: in vitro/in vivo correlation
for chlorpromazine hydrochloride tablets, Pharmazie 48 (1993) 932935.
Arancibia A, Gonzlez G, Icarte A, Arancibia M, Arancibia P., Pharmacokinetics
and bioavailability of a controlled release amoxicillin formulation, Int J Clin Pharmacol
Ther Toxicol. 1987 Feb;25(2):97-100.
Bogardus JB, Blackwood RK Jr., Dissolution rates of doxycycline free base and
hydrochloride salts, J Pharm Sci. 1979 Sep;68(9):1183-4.
Chart, K.K.H., Sawchuck, R.J., Thompson, T.A., Redajin, E., Wagner, W.E.,
LeSher, A.R., Weeks, B., Hall, N.R. and Gerardin, A., Bioequivalence of carbamazepine
chewable tablets: single dose and steady state studies. J. Pharm. Sci., 74 (1985) 866
870.
Chow, S.C. & Liu, J.P., Design and analysis of bioavailability and bioequivalence
studies. New York, Marcel Dekker, 1992.
Clarke, Isolation and Identification qf Drugs. 2nd. Edn. The Pharmaceutical Press,
London, 1986.
Dastmalchi S, Garjani A, Maleki N, Sheikhee G, Baghchevan V, Jafari-Azad P,
Valizadeh H, Barzegar-Jalali M., Enhancing dissolution, serum concentrations and
hypoglycemic effect of glibenclamide using solvent deposition technique, J Pharm Pharm
Sci. 2005 Aug 2;8(2):175-81.
Dressman JB, Reppas C., In vitro-in vivo correlations for lipophilic, poorly
water-soluble drugs, Eur J Pharm Sci. 2000 Oct;11 Suppl 2:S73-80.
Elder EJ, Evans JC, Scherzer BD, Hitt JE, Kupperblatt GB, Saghir SA, Markham
DA., Preparation, characterization, and scale-up of ketoconazole with enhanced
dissolution and bioavailability, Drug Dev Ind Pharm. 2007 Jul;33(7):755- 65.
114
El-Yazigi A., Sawchuk R.J., In vitro-in vivo correlation and dissolution studies with
oral theophylline dosage forms, J. Pharm. Sci. 27 (1985) 161164.
Fagerholm U., Evaluation and suggested improvements of the Biopharmaceutics
Classification System (BCS), J Pharm Pharmacol. 2007 Jun;59(6):751-7.
Forsov A.A., Piotrovski V.K., Methods for estimating drug bioavailability
parameters, Part 3: Peculiarities of pharmacokinetic analysis in assessment of
bioavailability, Die Pharmazie, 41, 7, 457 - 465, (1986).
Galia E, Nicolaides E, Horter D, Lobenberg R, Reppas C, Dressman JB.,
Evaluation of various dissolution media for predicting in vivo performance of class I and II
drugs, Pharm Res. 1998 May;15(5):698-705.
Ginski MJ, Polli JE., Prediction of dissolution-absorption relationships from a
dissolution/Caco-2 system, Int J Pharm. 1999 Jan 15;177(1):117-25.
Graves, M.N., Kriel, L.R., Jones Saete, C. and Cloyd C.J., Relative bioavailability
of rectally administered carbamazepine suspension in humans. Epilepsia, 26 (1985) 429433.
Guentert T.W., Stebler T., Banken L., Defoin R., Schmitt M., Relative biavailability
of oral dosage forms of tenoxicam, Arzneimittalforschung, 44(9), 1051-4, (1994).
Hartley, R., Aleksandrowicz, L., Bowmer, C.J., Cavood, A. and Forsythe W.J.,
Dissolution and relative bioavailability of two carbamazepine preparations for children
with epilepsy. J. Pharm. Ptlarmacol., 43 (1991) 117 119.
Imai T, Nohdomi K, Acarturk F, Otagiri M., Enhancement of dissolution and
absorption of mefenamic acid by egg albumin, J Pharm Sci. 1991 May;80(5):484-7.
Kahela, P., Aaltonen, R., Lewing E., Amtila, M. and Kristoffersson, E.,
Pharmacokinetics and dissolution of two kristalline forms of carbamazepine. Int. J.
Pharm., 14 (1983) 103 112.
Kaneniwa, N., Umezawa, O., Watari, N., Kawakami, K., Asami, H. and Sumi M.,
Bioavailability and dissolution test of commercial carbamazepine tablets. Yakugaku
Zasshi, 104 (1984) 83 90.
Leucuta S., Farmacocinetica n terapia medicamentoas, Ed.Medicala (1989).
Leucuta S., Pop R.D., Farmacocinetica, Ed.Dacia (1981).
Levy, R., Pitlick, W., Troupin, A., Green, J. and Neal, J., Pharmacokinetics of
carbamazepine in normal man. Clin. Pharmacol. Ther.. 17 (1975) 657 668.
Lobenberg R, Kramer J, Shah VP, Amidon GL, Dressman JB., Dissolution testing
as a prognostic tool for oral drug absorption: dissolution behavior of glibenclamide,
Pharm Res. 2000 Apr;17(4):439-44.
Macheras P., Dokoumetzidis A.: On the heterogenity of drug dissolution and drug
release, J Pharm Res, 17(2), 108-112, 2000
Mahayni H, Rekhi GS, Uppoor RS, Marroum P, Hussain AS, Augsburger LL,
Eddington ND., Evaluation of "external" predictability of an in vitro-in vivo correlation for
an extended-release formulation containing metoprolol tartrate, J Pharm Sci. 2000
0ct;89(10):1354-61.
Meyer, M.C., Straughn, B.A., Jarvi, E.J., Wood, G.C., Pelsos, F.R. and Shah, V.P.,
The bioequivalence of carbamazepine tablets with a history of clinical failures. Pharm.
Res., 9 (1992) 1612 1616.
Mircioiu C, Mircioiu I, Voicu V, Miron D: Dissolution-bioequivalence noncorrelations. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2005 Mar;96(3):262-4.
115
Mircioiu C, Voicu V, Miron D, Mircioiu I: Non-standard correlations: in vitro in vivo

correlations for immediate release products: comparison of different bioequivalence
experiments. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2005 Mar; 96(3):265-7.
Mircioiu C., Miron D.S., Slobozeanu-Neagu J.: Bioequivalence of two drugs
containing acenocoumarol. Critical parameters in the liquid extraction, 5-th Xenobiotic
Metabolism And Toxicity Workshop Of Balkan Countries Joint With National Conference
Of Romanian Society Of Pharmacology, Therapy And Clinical Toxicology, Constanta,
May 29-1st June, 2002, rez pg 63
Mircioiu C., Miron DS, Taranu B., Mircioiu I.: On pharmacokinetic of orally
administered glyburide, 6th EACPT Congres, Istanbul, 24-28 iunie 2003, poster 224, pg
31
Polli JE, Rekhi GS, Augsburger LL, Shah VP., Methods to compare dissolution
profiles and a rationale for wide dissolution specifications for metoprolol tartrate tablets,
Pharm Sci. 1997 Jun;86(6):690-700.
Qureshi SA, Shabnam J., Cause of high variability in drug dissolution testing and
its impact on setting tolerances, Eur J Pharm Sci. 2001 Jan;12(3):271-6.
Qureshi SA, Shabnam J., Cause of high variability in drug dissolution testing and
its impact on setting tolerances, Eur J Pharm Sci. 2001 Jan;12(3):271-6.
Related Articles, Links
Rinaki E, Dokoumetzidis A, Macheras P., The mean dissolution time depends on
the dose/solubility ratio, Pharm Res. 2003 Mar;20(3):406-8.
Romero S, Escalera B, Bustamante P., Solubility behavior of polymorphs I and II of
mefenamic acid in solvent mixtures, Int J Pharm. 1999 Feb 15;178(2):193- 202.
Sathe P.M., Tsong Y., Shah V.: In vitro dissolution profile comparison: statistics
and analytics, model dependent approach, Pharm Res 13, 1799-1803, 1996.
Seo PR, Shah VP, Polli JE., Novel metrics to compare dissolution profiles, Pharm
Dev Technol. 2002 May;7(2):257-65.
Shah V.P., et al., In vitro dissolution of sparingly water-soluble drug dosage forms,
Int. J. Pharm. 125 (1995) 99106.
Sirisuth N, Eddington ND., Influence of stereoselective pharmacokinetics in the
development and predictability of an IVIVC for the enantiomers of metoprolol tartrate,
Pharm Res. 2000 Aug;17(8):1019-25.
Takagi T, Ramachandran C, Bermejo M, Yamashita S, Yu LX, Amidon GL., A
provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the
United States, Great Britain, Spain, and Japan, Mol Pharm. 2006 Nov- Dec;3(6):631-43.
Tsuji A, Nakashima E, Yamana T., Physicochemical properties of amphoteric
beta-lactam antibiotics. II: Solubility and dissolution behavior of aminocephalosporins as
a function of pH, J Pharm Sci. 1979 Mar;68(3):308-11.
Voicu V.A., Mircioiu C., Miron DS , Lovin I., Comparative bioavailability of two
metoprolol formulations in healthy volunteers, 6th EACPT Congres, Istanbul, 24-28 iunie
2003, poster 225
Wei H, Lobenberg R., Biorelevant dissolution media as a predictive tool for
glyburide a class II drug, Eur J Pharm Sci. 2006 Sep;29(1):45-52.
Yamamoto CH, Pinto Tde J, Alves MS., Dissolution evaluation of marketed
tetracyclines solid oral dosage forms, Boll Chim Farm. 2000 Mar-Apr;139(2):81-4.
Yazdanian M, Briggs K, Jankovsky C, Hawi A., The "high solubility" definition of the
current FDA Guidance on Biopharmaceutical Classification System may be too strict for
acidic drugs, Pharm Res. 2004 Feb;21(2):293-9.
116
Zannikos P.N., Li W.I., Drennen J.K., Lodder R.A., Spectrophotometric prediction

of the dissolution rate of carbamazepine tablets, Pharm. Res. 8 (8) (1991) 974977.
117
6. CUPRINS
Prefata
1. Evaluari comparative de cedari in vitro
1.1 Aspecte generale

privind evaluarile comparative de cedari in vitro
1.2 Acenocumarol 4 mg, comprimate
1.3 Aciclovir 200 mg, comprimate
1.4 Amoxicilina 500 mg / Amoxicilina 250 mg, capsule
1.5 Cefalexina 500 mg / Cefalexina 250 mg, capsule
1.6 Tetraciclina 250 mg, capsule
1.7 Ranitidina 150 mg, comprimate
1.8 Metotrexat 2,5 mg, comprimate
1.9 Ketoconazol 200 mg, comprimate
1.10 Isosorbid mononitrat 20 mg, comprimate
1.11 Glibenclamid 5 mg, comprimate
1.12 Doxiciclina 100 mg, capsule
1.13 Acid mefenamic 500 mg, comprimate
1.14 Meloxicam 15 mg, comprimate
1.15 Nimesulid 100 mg, comprimate
1.16 Losartan 50 mg, comprimate
1.17 Captopril 50 mg, comprimate
1.18 Propranolol 40 mg, comprimate
2. Comparari calitative in vitro - in vivo
5
V
7
9
11
13
15
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
38
40
43 43
(Dizolvare - Farmacocinetica)
2.1 Acenocumarol 4 mg, comprimate
47
2.2 Aciclovir 200 mg, comprimate

2.3 Amoxicilina 500 mg / Amoxicilina 250 mg, capsule
2.4 Cefalexina 500 mg / Cefalexina 250 mg, capsule
2.5 Doxiciclina 100 mg, capsule
2.6 Glibenclamid 5 mg, comprimate
2.7 Isosorbid mononitrat 20 mg, comprimate
2.8 Ketoconazol 200 mg, comprimate
2.9 Acid mefenamic 500 mg, comprimate
2.10 Metotrexat 2,5 mg, comprimate
2.11 Propafenona 150 mg, comprimate
2.12 Tetraciclina 250 mg, capsule
2.13 Non-corelari dizolvare - farmacocinetica
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
59
61
135
2.13.1 Dizolvare similara si non bioechivalen

2.13.2 Dizolvare non-similara, dar bioechivalen
2.13.3 Predicia biodisponibilitaii
61
63
64
3. Comparari de ordin superior. 67 Comparari intre studii de bioechivalenta ___

3.1 Comparari in vivo - in vivo.
Compararea unor studii de bioechivalenta privind forme
farmaceutice cu amoxicilina
3.1.1. Studiul I - Amoxicilina capsule
3.1.2. Studiul II - Compararea a doua preparate cu amoxicilina
formulate ca pulberi suspendabile
3.1.2. Studiul III - Compararea produse farmaceutice cu amoxicilina formulate
ca pulbere suspendabila, respectiv comprimate dispersabile, cu un produs de
referinta formulat ca pulbere suspendabila
3.2 Comparari in vivo - in vivo.
Compararea unor studii de bioechivalenta privind forme
farmaceutice cu doxiciclina
3.2.1. Studiul I - Compararea biodisponibilitatii si a profilului
farmacocinetic a doua produse continand 100 mg doxiciclina
3.3 Concluzii
69
69
76
81
92
92
115
4. Corelatii standard in vitro - in vivo _________________________________ 117

4.1 Corelaii in vitro-in vivo (IVIVC)
119
4.1.1 Nivele de corelaie IVIV
120
4.2 Dezvoltarea corelaiilor IVIV de nivel A
120
4.2.1 Aplicatie: Corelari IVIV in cazul unor forme farmaceutice cu122 cedare imediata
4.2.1.1 Metoprolol
122
4.2.1.2 Carbamazepina
125
4.3 Dezvoltarea corelaiilor IVIV de nivel B
127
4.4 Dezvoltarea corelaiilor IVIV de nivel C
129
5. Bibliografie ____________________________________________________ 131
6. Cuprins _______________________________________________________ 135
119

Elemente de Biofarmacie

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Elemente de Biofarmacie

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Prefata

Acest al doilea volum vine in continuarea primului volum de

"Intinsei o mana amara ... / Dardaind / Doua coarne de argint / Rasucit

1. Evaluari comparative de cedari in vitro

2.11. Forma farmaceutica:

_____________________ Timp (min) ______________

Substanta activa: aciclovir (C8H nN 5O 3, Mr=225.20)

2.11. Forma farmaceutica:

Figura 1.2 - Cedarea comparative din forme farmaceutice

Substanta activa: amoxicilina trihidrat

-Viteza de rotatie: 75 rpm;

1.5. Forma farmaceutica:

Figura 1.3 - Cedarea comparative din forme farmaceutice

continand amoxicilina trihidrat 250 mg

Substanta activa: cefalexina

1.5. Forma farmaceutica:

continand cefalexina 250 mg

Substanta activa: tetraciclina

-pulbere cristalina galbena;

2.11. Forma farmaceutica:

Figura 1.7 - Cedarea comparative din forme farmaceutice

2.11. Forma farmaceutica:

Formu area Testat II - Ranitidina 150 mg

Formu area Testat III - Ranitidina 150 mg

Figura 1.10 - Cedarea comparative din forme farmaceutice

Figura 1.11 - Cedarea comparative din forme farmaceutice

2.11. Forma farmaceutica:

Figura 1.12 - Cedarea comparative din forme farmaceutice

2.11. Forma farmaceutica:

Figura 1.13 - Cedarea comparative din forme farmaceutice

Isosorbid mononitrat 20 mg, comprimate

2.11. Forma farmaceutica:

-Mediul de dizolvare: lauril sulfat

1.12. Forma farmaceutica:

Figura 1.15 - Cedarea comparative din forme farmaceutice

HCl, 1/2 C2H5OH, 1/2 H2O Proprietati

Formu area Testat II - Doxiciclina 100 mg

1.12. Forma farmaceutica:

Figura 1.17 - Cedarea comparative din forme farmaceutice

continand acid mefenamic

2.11. Forma farmaceutica:

Formu area Testat II - Meloxicam 15 mg

Figura 1.19 - Cedarea comparative din forme farmaceutice

Figura 1.20 - Cedarea comparative din forme

2.11. Forma farmaceutica:

continand nimesulid 100 mg

2.11. Forma farmaceutica:

Figura 1.22 - Cedarea comparative din forme farmaceutice

2.11. Forma farmaceutica:

Figura 1.23 - Cedarea comparative din forme farmaceutice

2.11. Forma farmaceutica:

2. Comparari calitative in vitro - in vivo

2.11. Forma farmaceutica:

Profile medii de dizolvare in-vitro (12 comprimate)

putin si se absoarbe mai repede; -dupa Tmax ierarhia in vivo se schimba;

2.11. Forma farmaceutica:

Profile medii de dizolvare in-vitro (12 comprimate)

Figura 2.2.a - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand aciclovir

Figura 2.2.b - Concentratile plasmatice medii ale aciclovirului dupa administrarea

-corelare calitativa buna;

Figura 2.3.a - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand amoxicilina

Rezultate farmacocinetice ____________________________________________

Profile medii de dizolvare in-vitro (12 ca

Rezultate farmacocinetice ___________________________________________

_______ Timp (min)

ASDR (p.gh/ml) ASDTT (p.gh/ml)

ASCR (p.gh/ml) ASCTT (p.gh/ml)