Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
BIOFARMACIE
INTRODUCERE
IN BIOFARMACIE SI FARMACOCINETICA
| BIOFARMACIA _____________________________________________
- studiaza masura si cinetica eliberarii principiului activ din forma
farmaceutica precum si absorbtia acestuia, in corelatie cu factorii de tehnica
farmaceutica, fizico-chimici si fiziologici la nivelul caii de administrare.
Prin extensie studiul in vitro privind eliberararea din forma farmaceutica
avand in vedere corelarea acestuia cu fenomenele in vivo, apartine tot de
domeniul biofarmaciei.
| FARMACOCINETICA_________________________________________
- se ocupa, dupa cum arata si numele (farmacon - medicament si
kinetos - miscare) cu studiul fenomenelor de transfer al medicamentelor in
organism si in principal cu studiul evolutiei concentratiei acestora in sange.
Fazele principale ale evolutiei medicamentului in organism sunt: absorbtia,
distributia, metabolismul si eliminarea. Se vorbeste despre lantul
"eliberare-absorbtie- metabolizare-eliminare" (LADME - liberation, absorption,
distribution, metabolism). Dupa cum se observa absorbtia apare ca obiect de
studiu atat in biofarmacie cat si in farmacocinetica. Cele doua domenii altfel
sunt atat de legate intre ele in ceea ce priveste scopul final al predictiei
evolutiei in timp a medicamentelor in organism incat se vorbeste in general
despre "biofarmacie si farmacocinetica" ca despre o singura stiinta.
| FARMACODINAMIA _________________________________________
- se ocupa in principal cu mecanismele de actiune ale medicamentelor.
Deoarece s-a observat ca de cele mai multe ori efectele depind de
concentratia medicamentelor si uneori la cresterea acesteia se observa chiar
2
1. DIZOLVAREA.
CINETICI SI METRICI DE DIZOLVARE
1.1 Dizolvarea substantelor din cristale sau din tablete
Dat fiind ca in literatura farmaceutica s-au utilizat si se utilizeaza mai
multe "legi", aparent diferite, o prezentare mai riguroasa si demonstrarea lor
arata ca de fapt numarul lor este mult mai mic si ca de fapt aproape toate isi au
originea intr-o lege mult mai generala, si anume aceea ca transferul unei
proprietati oarecare intre doua zone vecine in spatiu este cu atat mai rapid si
mai intens cu cat diferenta intre cantitatile aflate in cele doua zone este mai
Considerm, pentru uurina calculelor (dar fr reducerea generalitii
problemei) cazul "unidimensional" al dizolvrii substanei active dintr-un cristal
sau dintr-o tableta. Fixm originea la suprafaa cristalului (tabletei). n acest
punct, concentraia substanei active va fi egal cu solubilitatea ei n lichidul de
dizolvare. Consideram ca exista un "strat limita" in cadrul careia concentratia
substantei active scade continuu iar dincolo de acest strat concentratia este
practic constanta.
c(h+x,t) =c(h,t)=ch
dupa cum se poate vedea in figura 1. Cand c(h)~0 in literatura
farmaceutica se zice ca avem conditii sink". Modelul este foarte general. In
hidrodinamica stratul limita este cel care ramane aderent
1
mare. Daca vorbim de caldura, avem legea Fourier, daca vorbim de particule
de fluid in miscare, avem legea Navier-Stokes, daca ne referim la sarcini
electrice avem legea Kirchoff, daca avem molecule in solutie avem legea lui
Fick etc. In cele ce urmeaza vom folosi ca punct de plecare legea lui Fick. Vom
exploata confuzia ce se face frecvent intre dizolvare si cedarea din forme
farmaceutice, prezentand mai ales elementele comune aqle celor doua
fenomene.
1.2 Cinetici de dizolvare
la particula atunci cand restul lichidului este in miscare ca urmare a agitarii cu
un dispozitiv mecanic. In teoria stratului dublu electric avem similar stratul
dublu fix(stratul Helmholtz). In curgerea laminara prin vasele de sange avem
un strat de plasma la peretele vascular care ramane fix. Consideram acest
strat ca o membrana prin care are loc difuzia , pe cele doua fete ale
acesteia,avand concentratii constante: S (solubilitatea maxima a subst.active)
si c(h). In particular in cadrul teoriei lui Higuchi, h este grosimea unui strat din
tableta , din care substanta activa a fost spalata" in urma inaintarii fluxului de
solvent.
S
\k
Figura 1 - Cazul "unidimensional" al dizolvrii substanei active dintr-un cristal sau dintr-o tableta
poate nlocui cu
Ch
m = _d (c^_)=k ( _ )
(2)
V!
A dt
h Vh
Ecuaia se poate rearanja i rescrie numai n termeni de concentraie
dac mprim n ambii membri ai ecuaiei cu volumul fluidului
(4) n care se face
dizolvarea.
1
dm
A S _ c)
dt
Legea in aceasta forma a fost dedusa experimental in urma cu peste
100 de ani si este cunoscuta in literatura farmaceutica sub numele de legea
Noyes-Whitney.
Daca impartim in ambii membrii ai egalitatii cu volumul de solvent in care
se face dizolvarea , prin impartirea cresterii cantitatii dm
dizolvate la volumul in care s-a facut dizolvarea V, se obtine
dt
dc
cresterea concentratiei in unitatea de timp
dt
d
dt = V (S _ ch)
(2')
dt V
Soluia acestei ecuaii difereniale cu variabile separabile este
kA
ln(S _ c h ) = ln S _t sau
c kA
) = _t
(2'')
SV
Dezvoltnd n serie logaritmul i pstrnd numai primul termen se
obine, pentru valori mici ale lui ch/S(c h /S << 1):
c h kA - = 1 sau
SV
( kAS \
c
h ={ / (3)
ln(l _
ch
--1
c(t ) = S (1 _ e V )
i, dac nmulim cu volumul mediului de dizolvare - V i notm VS= m,
(masa totala care se poate dizolva) i cV=m (masa dizolvata la momentul t)
obinem:
k
A
m(t) = m, (1 _ e
V
)
(4')
t
V
Ecuaia (4) a fost de multe ori verificat n practic, dar n unele cazuri
curba de dizolvare ori are forma de S, ori datele iniiale au o cretere foarte
abrupt i deci modelul nu mai corespunde. Pentru astfel
de
situaii
s-a
propus
2
o funcie mai general - "funcia Weibull"
_ a t
_e)
care se verific empiric n aproape toate cazurile3. Observm
c ultima ecuaie se poate rescrie sub forma:
, m, _ m m ln -------- = ln(1
------------- ) = _at .
m m
, ,
Dupa cum se vede din figura 2, cnd P<1 avem de fapt o funcie de tip
radical, deci P crete mai repede dect t n intervalul [0,1], iar cnd P > 1,
curba este o funcie putere i creste mai repede decat cresterea liniara.
p
(4) de m,
aproximativa = atP valabila pentru valori mici ale lui m fata
m
,
(deci etapa initiala a dizolvarii). O astfel de lege de dizolvare: m= m, k1tn
s-a dovedit a fi aplicabil pe domenii mai largi (chiar si atunci cand m
se apropie de valoarea sa de saturatie) . Un caz special il reprezinta legea
Higuchi, cnd n = -0,5, lege care va fi prezentata pe larg mai departe.
O abordare n care constanta K nu mai este constant i este
dependent de timp, numit abordare n condiii "neomogene" a fost
propus recent de Macheras2. El nlocuiete constanta k din legea Noyes
Whitney cu o funcie de timp: k = M-h (t*0)
justificnd schimbarea prin aceea c n timpul dizolvrii suprafaa
cristalelor scade volumul lor i raza lor de curbura creste, i scade si
grosimea stratului de difuzie ceea ce influenteaza constanta k. Facem
observatia ca acest h nu are nici o legatura cu grosimea stratului de
difuziune, alegerea notatiei fiind nu tocmai potrivita.
O astfel de cinetic numit de tip "fractal", pe care ca mnemotehnic
am putea considera c i trage numele de la aceea ca h nu este neaprat un
ntreg ci poate fi i un numr fracionar (n realitate denumirea vine din teoria
simetriei), a fost propus pentru a descrie dizolvarea n condiii de restricii
spaiale sau n lipsa agitrii3. Scriem (2') n forma:
=
k( m
,_m
t (
,_m
dt
i integrm f = f k 1 t ~ h dt + a.
J
m, _ m J
Facem observaia c integrala n raport cu t este improprie n t=0 i ea
este convergent numai pentru -h+1> 0, deci h<1. Calculnd efectiv
integrala, se obine:
t- h
+1
_ln(m _ m) = 7 + a _ h +1
i, deoarece la momentul t=0 avem m=0, rezult a = _lnmw i
k
deci
k1 1_h
m
- 1 h
= M =1_e _
(5)
m
deci o funcie Weibull.
Daca avem condiii "sink" ( c<<S i deci m<<mw) ecuaia (4), cu noul k:
= k 1 t~ h m x se va integra dnd rezultatul:
dt
1
1 h
= m = A_ t l-h
(6)
mx
1_h
ecuaie care altfel se poate obine i direct din (5) prin dezvoltarea
exponenialei n serie i reinerea a doar doi termeni.
Facem suplimentar observaia c integralele sunt improprii i sunt
convergente atunci cnd h<1 , iar cele doua rezultate obinute reprezint
cele dou legi empirice discutate mai sus.
Deci, rezumnd, cele dou tipuri de funcii ntlnite n practic n
descrierea empiric a procesului de dizolvare pot fi deduse prin nlocuirea
aa zisei "constante (k=D/h)" din ecuaia lui Fick cu o funcie de t. Observm
c nlocuirea unei constante cu semnificaie fenomenologice clare cu o
funcie postulat este o operaie "empiric". Dincolo ns de o unificare
teoretic a celor dou tipuri de curbe ntlnite n practica analizei curbelor de
dizolvare, metoda propus coreleaz cinetica "in vitro" cu cinetici "in vivo", n
special cea de absorbie, care poate fi abordat n aceleai condiii
"neomogene n ceea ce privete dizolvarea "in vivo", n special pentru
medicamentele foarte puin solubile.
1.1 Dizolvarea unui cristal sferic. Legea rdcinii cubice.
Plecnd din nou de la legea Noyes-Whitney
d"= k A ( S _ O
i notnd cu M masa cristalului rmas nedizolvat avem
dMM
- = _kA( S _ c)
12
= -kA
d
Considernd particula sferic A = 4nR2, V = 4nR3/3 i deci
M
2/3
2/
dt A = aV = pM 3, unde M este masa cristalului, considerat ca
avnd densitate constant.
n acest fel inem cont de faptul ca prin dizolvarea cristalului masa i
implicit suprafaa lui se micoreaz.
dM
dt
kt = M 1 - M 13
Deci,daca vom reprezenta radacina cubica a masei nedizolvate in
functie de timp vom obtine o dreapta.
| 1.3 Dizolvarea din matrite inerte. Legea radicalului4'5 ______________
Cea mai utilizat lege teoretic pentru predicia eliberrii din forme
farmaceutice solide i semisolide este legea lui Higuchi, care stabilete o
dependen de tip liniar ntre cantitatea de principiu activ eliberat i rdcina
ptrat a timpului.
Modelul fizic unidimensional este reprezentat n figura 3. El se
bazeaz pe ipotezele:
(A) condiii perfect sink n mediul extern, (C 0)
dc
(B) o stare cvasistaionar ( =constant)
dx
-(h+dh) -h
Figura 3 - Modelul fizic unidimensional
/ o
h /h
= aria de sub curba c(x)) cu cantitatea ramasa in zona spalata, iar Mdh este
numeric egal cu cantitatea de substanta care se afla in stratul de grosime dh
inainte de spalare.
Facem observaia c ideea de zon "splat" include implicit ipoteza
c difuzia n interiorul tabletei se face cu viteza mult mai mica dect difuzia n
fluid, ipoteza destul de greu de acceptat. Dat fiind ns verificarea
experimental a legii n foarte multe cazuri i posibilitatea deducerii ei i n
alte condiii, meninem ipoteza i demonstraia mai mult ca mnemotehnic,
ceea ce este de fapt cazul pentru majoritatea teoriilor n tiinele medicale i
biologice.
Pe de alta parte , deoarece am presupus o scadere liniara a
concentratiei in zona spalata
dC S - 0 S
dx - h - 0 h
din legea I-a a lui Fick rezult pentru cantitatea ce traverseaza zona spalata
dm = ^-dt
Egalnd cele dou expresii pentru cantitatea cedat obinem:
Mdh - S dh = ^^dt 2 h ;
DS
hdh = --------- dt
M - S /2
h 2 DS
Integrnd
= -------------t i putem scoate pe h:
a
K
2M - S/2*K
= I 2DSt
\M - S /2
Integrnd (1) cu condiiile iniiale m(0)=0, se obtine m(h) = (M-S /2)h(t)
i nlocuind pe h (t)
2 DSt
m = (M - S / 2)
M-S/2
|| = x
= V Z O V -yF.
x, y )
cu distanta asociata
15
100
f 50l
f = 5log-
Mti )
11 + --------------n
Din moment ce in multe cazuri nu toate punctele au aceiasi
importanta, este uzual sa le asociem diferite greutati".
De exemplu in statistica si probabilistica unui punct ii putem asocia
fracventa de aparitie sau probabilitatea, in care caz se obtine media" unei
variabile aleatoare asociata parametrului studiat.
xn
^E^Ri
i =1
___
v T' R
i
i
16
18
Agitarea ___________________________________________________
Pentru a realiza un test ct mai discriminatoriu se va opta pentru
condiii blnde de agitare 50 - 100 rpm pentru metoda cu coulee i 50 - 75
rpm pentru metoda cu palete. Aparatele 3 i 4 se utilizeaz rareori pentru
forme cu eliberare imediat.
Stabilirea specificaiilor
privind testarea parametrului de dizolvare
pentru produsele cu eliberare imediat - nemodificat _____________
Absorbia unei substane active dintr-o form farmaceutic dup
administrarea p.o. depinde de eliberarea acesteia din forma farmaceutic,
de dizolvarea sau solubilizarea acesteia n condiii fiziologice i de
permeabilitatea prin membranele tractului GI. Din cauza naturii critice a
acestor 2 pai, dizolvarea in vitro poate fi relevant n a prevedea
performana in vivo. n baza acestor consideraii generale, testele de
dizolvare pentru formele farmaceutice solide cu eliberare imediat, aa cum
sunt comprimatele sau capsulele, sunt utilizate pentru:
1. a stabili un criteriu de calitate interserii
2. a ghida dezvoltarea de formule noi
3. a asigura calitatea produsului i performana acestuia dup
anumite modificri, cum ar fi modificrile n formulare, procesul de fabricai,
locul de fabricaie, transferul de tehnologie de la scar mic la scar
industrial (scale-up).
Cunotinele actuale despre solubilitate, permeabilitate, dizolvare i
farmacocinetica unui produs medicamentos trebuie luate n consideraie
pentru a defini specificaiile testului de dizolvare n vederea aprobrii
produsului pentru punerea pe pia. De asemenea, aceste cunotine trebuie
utilizate pentru a asigura echivalena continu a produsului, ct i pentru a
demonstra meninerea unei performane a produsului n cazul unor
modificri privind trecerea la scar industrial a unui proces i modificrile
post-aprobare.
Aplicaiile pentru entiti chimice noi trimise ctre autoritatea de
reglementare american (Food and Drug Administration) conin date de
biodisponibilitate i date privind dizolvarea in vitro, care, mpreun cu datele
privind dezvoltarea chimico - farmaceutic, procesul de fabricaie i
controalele impuse caracterizeaz calitatea i performana produsului
propus spre autorizare. Datele de dizolvare in vitro sunt obinute de obicei
prin testri realizate pe serii care au fost utilizate n studii clinice sau de
biodisponibilitate sau pe seriile utilizate la alte studii realizate pe parcursul
dezvoltrii produsului. Pentru produsele generice, specificaiile pentru testul
de dizolvare trebuie s se bazeze pe un profil de dizolvare.
21
23
25
f = x\00
\
i=\
unde:
n = numrul de puncte ale profilului
^ri = mediile rezultatelor la timpul ti pentru medicamentul de referin
^ti = mediile rezultatelor la timpul ti pentru medicamentul testat
Factorul de similaritate f2 este o transformare logaritmic a reciprocei
radicalului sumei erorilor ptratice i exprim similaritatea, n procente, ntre
2 curbe.
\/2
Yj M
(
Mti)2
\ + -----------------n
n
unde:
n = numrul de puncte ale profilului
400
^ri = mediilef 2 = 50logrezultatelor la timpul
ti pentru medicamentul de referin
^ti = mediile rezultatelor la timpul ti pentru medicamentul testat
26
27
28
Cantitatea eliberata
(min.)
(%)
X
0
10
20
30
45
60
Ti
XRr
0
15
20
40
60
90
0
5
10
25
50
85
Tabelul 1
10
20
30
40
50
G0
Timp (min)
Figura 4
29
-X
0
15
20
40
60
90
0
5
10
25
50
85
0
10
10
15
10
5
0
100
100
225
100
25
Tabelul
2
X
-X
Z Ri T
XRi
0 +10 +10 +15 +10 + 5
: 0.285
0 + 5 +10 + 25 + 50 + 85 175
f=
100
\
Deci f i
Factorul
f = 50 lgf 2 = 50 lg-
Z ((- X)
50
1 + -----------------n
100
100 +100 + 225 +100 + 25
1+
n
10
0
= 50 lg^= = 50 0.98 < 50
Vm
5
5
1000
= 50 lgFacem observatia ca in cazul factorului f2 este
5
stabilita
prin
recomandari ale autoritatilor de reglementare, o bariera
intre similaritate si non-similaritate intre curbe, si anume valoarea de 50. Un
factor mai mare de 50 justifica decizia de similaritate
Se admite ca profilele de dizolvare sunt similare si in cazul in care f2 <
50, cu conditia ca ambele produse sa elibereze peste 85% din substanta
activa in primele 15 minute.
1+
30
Distantele S, Ss sunt:
g_
'Z|
-X
X
Ri
t\
Z|
+
X
Ri
X
Ti
|
4
Z
Z
X
Ti
Xr,
R, - XTi
Ri + XTi
|XRi - XTi |
(XRl-
Ri
Ti
XTl)2
0
15
20
40
60
90
0
5
10
25
50
85
0
10
10
15
10
5
0
100
100
225
100
25
0
20
30
65
110
175
Tabelul 3
100
+100 + 225 +100 + 25 550 550 _
c
g _ 4 --------------------------------------- _ 4 --------_ -------_ 5.50
' 20 + 30 + 65 +110 +175 400 100
Distantele p, pw (weighted, fiecare punct i fiind poderat cu
) sunt:
c
R i + XT,
ZK xj
31
^ XRI XTi ^
p_ Z
Timp
Si P w
max
V
T,
X Ri J
1
n
Ri XTi
X
Ti
X Ri J
X -r)
10
20
30
45
60
10
20
15
20
10
15
10
30
20
30
20
10
30
40
40
50
30
50
50
60
70
70
50
60
80
90
86
100
84
100
15
20
40
60
90
n
1
2
3
4
5
6
X
Ti
Tabelul 4
32
T i
yRi
0
15
20
40
60
90
0
5
10
25
50
85
maxf , 1 YY
VR i T i
R i
T i
0
20
30
65
110
175
2
40/25=1.6
60/50=1.2
90/85=1.06
Tabelul 5
=5f
20 + 30 + 65 +110 +175
Y Rl
10
20
30
45
60
5
3
10
4
3
5
5
10
5
15
13
20
7
10
20
15
20
30
25
30
25
65
40
35
40
75
45
50
80
75
86
90
84
95
85
Tabelul 6
2. ABSORBIA MEDICAMENTELOR
i
de recirculare -
Difuzie pasiva
Difuzie
Transport
prin canale apoase activ/facilitat
Piriocitoza
36
38
Liposolubilitate crescut
Compartiment
extracelular
Membrana
Liposolubilitate redusa
Compartiment 2
intracelular
Compartiment 1
Membrana
extracelular
Compartiment 2
intracelular
4Cm
A
C,
;ci
i
|c2
--- --- _
ACm
: c2
39
formeaz compleci cu acidul oleic, sau chininei, care formeaz perechi ionice
cu hexilsalicilatul.
2.4.5 Pinocitoza
Singurul mecanism de absorbie al unei substane medicamentoase
care nu presupune pre-existena acesteia n stare de dispersie molecular l
constituie pinocitoza. Dei prezint importan redus din punct de vedere
cantitativ, exceptnd vitaminele liposolubile A, D, E i K, pinocitoza explic
parial absorbia substanelor nutritive, precum grsimi, uleiuri, glicerin,
aminoacizi, amidon, precum i a celulelor drojdiei de bere, a oulelor unor
parazii, a particulelor de materiale plastice, pr, precum i a fenitoinei i
insulinei la copiii mici.
Mecanismul este analog fagocitozei. Picturile sau particulele
substanelor grase sau solide sunt nglobate de celulele epiteliului i formeaz
o vacuol sau vezicul cu dimensiuni variabile, putnd atinge un diametru de
750 A, care traverseaz celulele.
2.4.6 Modele combinate de absorbie
__________________________________________________________________________________________________ 3 ________________________________________________________________________________
41
Hansch C., Leo A., Mekapati S.B., Kurup A., QSAR and ADME, Bioorganic &
Medicinal Chemistry, 12, 3391-3400 (2004).
10
Timmerman P.M.M.B.L., de Vries R. and Ingelse B.A., Tailoring Bioanalysis for PK Studies
Supporting Drug Discovery, Current Topics in Medicinal Chemistry, 1, 443-461 (2001).
11
*** - Cerep application note, Partition Coefficient (LogD), (2002). 46
12
Lipinski C.A. et all, Lipinski rule of five, Adv. Drug Deliv. Rev., 23, 3-25, (1997).
43
2.
masa molecular este peste 500;
3.
ClogP > 5;
4.
exist mai mult de 10 acceptori de hidrogen.
Lipsa unei aprecieri cantitative asupra biodisponibilitii orale, neglijarea
impactului posibilelor strii de cristalizare ale substanei active asupra
parametrilor biofarmaceutici de interes, a stabilitii chimice i a dificultilor de
realizare a unor forme farmaceutice reprezint limitri i insufieciene ale
acestei reguli. Rezultatele evalurilor sunt frecvent corelate cu influena unor
configuraii i conformaii moleculare date asupra flexibilittii moleculare, ariei
suprafeei polare sau complexrii moleculelor de ap la nivelul unor grupri
funcionale 15,16.
Caracterul lipofil este un factor structural major ce guverneaz att
farmacocinetica ct i farmacodinamia medicamentelor. Coeficientul de
partiie apa - 1-octanol este cea mai utilizat msur a lipofilicitii unui
compus chimic, o msur termodinamic a balanei hidrofil-lipofile13.
n tabelul 7 sunt prezentate formulele structurale, alturi de datele
structurale moleculare, respectiv numrul de grupri donoare / acceptoare de
protoni i masele moleculare pentru cinci compui (piroxicam, tenoxicam,
tolbutamid, hidroclorotiazid si pirido- stigmin), elemente utilizate n
aprecierea numrului lui Lipinski.
13
44
Nr.
Lipinski
Masa
molecular
de
Nr. Donori
protoni
Formula
structural
Nr. Acceptori de
protoni
Compus
337
337
331
331
297
270
181
Tenoxicam
(forma
carbonilic)
Tenoxicam
(forma enolic)
Piroxicam
(forma
carbonilic)
Piroxicam
(forma enolic)
Hidroclorotiazid
Tolbutamid
Piridostigmin
45
46
Yuksel N., Karatas A., Ozkan Y., Savaser A., Ozkan S.A., Baykara T., Enhanced
bioavailability of piroxicam using Gelucire 44/14 and labrasol: in vitro and in vivo
evaluation, Eur. J. Pharm. Biopharm.,56(3):453-9, (2003).
47
Formula
molecular
Solubilitatea apoas
LogW
CLogP
pKa
(Mol/L)
(W) Mol/L
g/L
0.000058
0.019726
-4.23
0.94
0.000004
0.001502
-5.35
1.29
0.000069
0.022840
-4.16
1.36
0.000242
0.080079
-3.62
1.68
C7H8O4N3ClS2
0.005586
1.663249
-2.25
-0.23
Tolbutamid
C12H18O3N2S
0.000590
0.159405
-3.23
2.10
5.3
Piridostigmin
C9H13O2N2Br
0.087059
15.77622
-1.06
0.73
Tenoxicam (forma
carbonilic)
C13H11O4N3S2
Tenoxicam (forma
enolic)
Piroxicam (forma
carbonilic)
C15H13O4N3S
Piroxicam (forma
enolic)
Hidroclorotiazi
pKa1=1.07;
pKa2=5.34.
6.3
pKa1=7.0;
pKa2=9.2.
Marinez M., Amidon G., A Mechanistic Approach to Understanding the Factors Affecting Drug
Absorption: A Review of Fundamentals, Journal of Clinical Pharmacology, 42:620-643, (2002).
48
16
Veber D.F., Johnson S.R., Cheng H.Y., Smith B.R., Ward K., Kopple K., Molecular Properties
That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates, J. Med. Chem., 45, 2615-2623,
(2002).
50
Clasa
Solubilitatea
Permeabilitatea
Mare
nalt
II
Mic
nalt
III
Mare
Joas
IV
Mic
Joas
51
Solubilitatea
pH=1-8
Volumul de soluie
Mare
Toate valorile pH
< 250 ml
Intermediar
Oricare valoare de pH
< 250 ml
Mic
Nici o valoare de pH
> 250 ml
52
17
Florence A.T., Attwood D., Physicochemical principles of pharmacy, 334 - 342, (1993). 56
54
56
58
plasma intr-un interval de cateva minute si concentratia lor foarte mare fata de
capacitatea de metabolizare in ficat dovedeste ca metabolismul se face si in
alte organe decat in ficat20. Administrarea se poate face sub forma de spray
sau tablete sublinguale, diferenta de farmacocinetica intra cele doua forme
fiind nesmnificativa21.
2.7.1.2 Absorbtia gastrica _____________________________________
Dat fiind ca medicamentele stau un timp mai mare in stomac, aici are loc
in principal dezagregarea comprimatelor si cedarea substantei active. Atat
cedarea cat si absorbtia sunt legate in primul rand de influenta pH-ului acid din
stomac. Acesta favorizeaza cedarea subtantelor insolubile care se transforma
in mediu acid in saruri mai solubile. In ceea ce priveste absorbtia propriu zisa,
sarurile se absorb mai putin decat substantele liposolubile din cauza barierei
lipidice constituite din membranele celulare.
Aici se pot face ipoteze privind deplasarea echilbrului reactiei de
disociere a sarurilor:
BH ^ B" + H+
Trecerea formei nedisociate BH in membrana duce la deplasarea
echilibrului in reactie spre stanga si deci la formarea unei noi cantitati de
compus nedisociat care va intra in membrana si asa mai departe. O parte din
compusul BH trece apoi in interiorul celulelor unde disociaza in ioni.
Stomac Membran
-
BH H BH B
BH
BH H+ BH
BH &B-+ H+
.....
Snqe H+ BB
BH
BH H+ BH
BH ^BH B-+ H+
22
65
24
C. Mircioiu, A. Perju, E. Grau,G. Calin, A. Neagu , D. Enachescu, D.S. Miron: Pharmacokinetics of progesterone in
postmenopausal women: II. Pharmacokinetics following percutaneous administration, Europ. J. Drug Metab. Pharmacokin.,
23(3), 397-402, 1998
66
25
IH Blank, RJ Scheuplein, in Progress in Biological Sciences in Relation to Dermatology, A Rook, R Champion eds, Univ. Press
Cambridge, England 1964
67
anume28:
- modele de quasiechilibru, care considera concentratii finale, independente
de timp si spatiu, cum ar fi modelul partitiei in functie de pH sau modelul
partitiei intre faze nemiscibile ,
- modele de stare stationara, unde se considera o dependenta numai de
spatiu a concentratiei, cum ar fi metoda balantei de masa,
- metode dinamice: metoda compartimentala, mixing tank model,
dispersion model, transit model.
Dependenta transferului prin membrana se poate intelege usor din
diagrama de mai jos:
26
68
Ap
Afi
Lipide
100 1000 900
Ac=100
100 10 1
Pua=0,1
Ac =9
1
0
1
0
69
29
30
V. A. Voicu, C. Mircioiu, M. Jiquidi, R. Gref, M. Olteanu: Studies concerning some effects of drugs,
colloid vectors for drugs and decorporators on some physicochemical parameters of blood, in T. Sohns, V.
Voicu (edts): NBC Risks. Current Capabilities and Future Perspectives for Protection, Kluwer Academic,
Amsterdam, 1999, p. 311-330.
31
Sheetz MP, Singer SJ. Biological membranes as bilayer couples. A molecular mechanism of
drug-erythrocyte interactions. Proc Natl Acad Sci U S A. 1974 Nov; 71(11):4457-61.
32
Deuticke B. Transformation and restoration of biconcave shape of human erythrocytes induced by
amphiphilic agents and changes of ionic environment. Biochim Biophys Acta. 1968 Dec 10; 163(4):494-500.
71
= ln
k
k
ln B R = a n 2 + b a
Explicaia importanei coeficientului de partiie n determinarea
rspunsului biologic deriv din faptul c moleculele farmacodinamic active
ajung la locul aciunii lor dup un ir lung de transferuri interfaciale unde,
dup cum am spus coeficientul de partiie este cel care caracterizeaz
"rezultatul final" al procesului de transfer.
| 3.3 Transferul prin difuzie in faze continue _______________________
Fenomenele de absorbie, distribuie i eliminarea medicamentelor au
ca numitor comun dou fenomene: difuzia n fazele continue i transferul la
interfee.
Difuzia este un fenomen continuu i poate fi descris cu destul de bun
aproximaie de o ecuaie matematic foarte simpl:
dc = D d c
2
dt~ dx2
73
mediul de cedare
c(O.t = Co
)
membrana
t=0 c(x,0) c0
rezorvor
r.< -
constant
(c
c )(
care se face transferul. Din acest motiv, este necesar ca substanele active
s fie suficient de solubile att n faza apoas ct i n cea lipidic, deci s fie
"amfifil". Practic toate moleculele active sunt amfifile. Cele, puine la
numr, care sunt ionice pot atinge concentraii utile doar dup administrarea
i.v. sau i.m., nu penetreaz in interiorul celulelor i sunt eliminate foarte
repede din organism. Citm ca exemplu n acest sens reactivatorii de
colinesteraz (piridostigmina, obidoxima, piridinaldoxima, HI6 etc.) care au
n molecul un atom de azot tetrasubstituit i nu pot trece ntr-o forma "baz"
cum se ntmpl cu multe anestezice locale (anestezina, lidocaina,
procainamida etc).
I 3.6 Transferul "coloidal"
Din structura amfifil, n conformitate cu legile generale ale
chimiei-fizice, rezult o orientare i o acumulare a moleculelor active la
nivelul interfeelor membranare, interfee care includ, n afara interfeelor
ap/lipide pe care le-am menionat, interfee lipide / proteine, interfee
proteine / ap, interfee "ap rigid" (moleculele de ap din imediata
vecintate a lipidelor) / "ap liber" etc.
Apa
Parte
hidrofila
Lipide
Parte
lipofila
Figura 13 - Orientarea moleculelor amfifile la nivelul interfeelor membranare
34
36
Hodgkin AL, Huxley AF. A quantitative description of membrane current and its application to
conduction and excitation in nerve. 1952. Bull Math Biol. 1990;52(1-2):25- 71
37
Finkelstein A, Holz R. Aqueous pores created in thin lipid membranes by the polyene antibiotics
nystatin and amphotericin B. Membranes. 1973;2:377-408.
77
Fluctuaiile pot fi ale membranelor nsei iar antibioticul s fie cel care
stabilizeaz porii formai sub influena factorilor mecanici sau electrici. Astfel
se poate ncadra i acest fenomen ntr-o clas mai larg ce cuprinde
electroporarea bistraturilor lipidice, diviziunea i fuziunea celulelor, care au
fost tratate ca fenomene mecanice de ncovoiere 38 cu formarea unor
complexe intermediare metastabile, ca n teoria vitezelor absolute de
reacie.
Fixarea porilor de antibiotic se face prin legtura hidrofob ntre
acesta i lipidele membranei. Aici apare o alt caracteristic a fenomenului:
efectele sunt remarcabile atunci cnd antibioticul are mai multe duble
legturi conjugate (este "polienic") i cnd n membrana exist i nuclee
sterolice (din acest motiv ele sunt active ca antibiotice numai mpotriva
fungilor i altor celule ce conin n membran colesterol).
Exist i o diferen de proprieti fizico-chimice ntre antibioticele
transportoare i cele formatoare de pori. Cele dinti sunt lipofilice i foarte
solubile n hidrocarburi, iar nistatin i amfotericin sunt amfipatice, foarte
puin solubile n ap i hidrocarburi.
Mai recent s-au studiat antibiotice formatoare de canale active39att
mpotriva germenilor Gram-pozitivi ct i mpotriva celor Gram negativi.
Cecropinele - obinute din viermele de mtase Hyalophora cecropia, sunt
ncrcate pozitiv i se pot lega de membrane att prin poriunea terminal
hidrofob ct i prin fore electrostatice, a doua poriune terminal fiind
ncrcat pozitiv.
n prima etap se produce o asociere a micelei de cecropin cu
membrana, prin fore electrostatice. Fluctuaii n orientarea i distana fa de
interfa pot duce la o apropiere suficient a prii hidrofobe a cecropinei cu
lipidele, rezultatul fiind trecerea la o stare mai stabil cu manifestarea i a
38
79
80
dj
0 ^ js(x) = constant.
dt dx dx
Din
legea a II-a Fick, dcL = Dd C"
2
dc
d C,
dc
dt
= 0.
dC
Prin integrare = A o C ( x ) = A x + B , unde A i B sunt
dc
constante de integrare ce se determin din condiiile limit. C.L.1. x =
0, C(0) = C1 ^ B = C1 C.L.2. x = L, C(L) = C2 ^ A = (C2 -C1)/L
Ecuaia ce descrie evoluia concentraiei n
por
C - C
este: C ( x ) = 2 _ 1 x + C j .
C
M
Ci
c2 .. - .. " |
22
81
= Q = a 2 AP
V
= S ~ 8 nL
cantitatea de solut transportat n unitatea de timp printr-un por de seciune
S, este: C(x) Sv dt.
Densitatea fluxului convectiv printr-un por, pe unitatea de timp i de
suprafata, este js = C(x) v.
Densitatea fluxului convectiv de solut ce strbate membrana:
n na 4 A P
j * = Cv * n * na = C ---------- = CPh A P = C * j * v
J v
J s
8 nL h
III. Studiul general al membranei
Premise:
i. exist diferen de presiune hidrostatic;
ii. exist gradient de concentraie.
Expresia general a densitii fluxului de solut ntr-un punct oarecare, n
interiorul porului, este suma densitilor fluxului
^ dC
difuzional i a fluxului convectiv, js(x) = -D- + Cv .
2
2
82
dx
Variaia concentraiei solutului n interiorul porului n starea staionar:
n regim staionar, dC/dt = 0 i din legea de conservare rezult c djs/dt = 0,
deci js este constant i independent de x.
Legea de variaie a concentraiei se afl prin rezolvarea ecuaiei difereniale.
Soluia general a ecuaiei generale:
js L
(C
= -D
C1) + v{ C(x)dx
83
=L
jL C( x) dx
1
j *s = Pd AC + j *vCm
Densitatea fluxului de solvent prin membran depinde liniar de concentraie
i de densitatea fluxului volumic de solvent.
3.9.2 Transportul oxigenului din capilarele sanguine n mediul tisular
Respiraia reprezint una dintre funciile vitale ale organismului uman, fiind
un proces continuu, reflex. Oprirea duce ntr-un timp foarte scurt la moartea
celulelor, organismul nedispunnd de rezerve de oxigen, iar acumularea de CO2
este toxic pentru celule. Aerul atmosferic este introdus n plamni prin procesul
de ventilaie pulmonar, reprezentnd primul aspect funcional al respiraiei. La
nivelul alveolelor pulmonare, mai precis la nivelul membranei alveolo-capilare are
loc schimbul de gaze respiratorii dintre aerul alveolar i sngele venos . Acest
schimb se face pe baza legilor difuziunii gazelor i depinde de presiunea parial
pe care acestea o dezvolt de o parte i de alta a acestei membrane. Oxigenul
strbate aceast membran prin difuziune i se va fixa pe hemoglobin ajungnd
n vasele capilare unde are loc cedarea sa ctre esuturi .
Sngele curge prin capilare de lungime l, cu vitez uniform v, i antreneaz
molecule de oxigen dizolvat ce difuzeaz din capilare spre mediul tisular datorit
gradientului de concentraie. Capilarele au raza r i permeabilitatea oxigenului
este Pd.
84
8DCC(x) = 1 - C
cnd originea axei x se afl la jumtatea distanei
dintre capilare. S se traseze curba pentru diferite valori ale f O2 .
85
capilar
tesut
capilar
Js
Cc
ct
Figura 17 - Transpotul oxigenului in tesuturi
dCc d(Cc - C t )
Cc - Ct = Ke r
2Pd/r reprezint o constant i se noteaz cu T.
II. Distana pe care difuzeaz oxigenul: d2 = 2DT = Dr/Pd
III. Sngele trebuie s strbat capilarul n timpul 2T, viteza maxim
fiind :
l*P
vm = l * 2 T = - - - m
r
Viteza sngelui n capilar este n mod normal 0.5mm/s.
86
dc
dC
dc
O2
dC
O2
D x+A
dx
1 fo
2 D
x + Ax + B
Se obine A = 0 i C0 *02D 4
Revenind
la
expresia
concentraiei :
8D1
1 fO
C = -^ x2 + C0 - d- ^
x
= C,
d 12.
2D
C( x) =
C0
1 -
=
B
d2 fo2 x 1
--- +
8 DC0 2 DC0
d2 fo2_
8 DC0
87
2
C( x) d fO
=1. C y 8 DC0
C(x)/C0 1
2
-d/2
d/2
88
3.9.3 Hemodializa
Se consider un model simplificat al unui rinichi artificial3. Fie dou
compartimente separate printr-o membran permeabil pentru uree, a crei
suprafa este S = 1m2. n compartimentul I se gsete un volum Vi de snge
de epurat, iar n compartimentul II - un volum V2 de lichid de dializ.
Concentraia ureei n lichidul de dializ se consider neglijabil n timp.
Permeabilitatea membranar a ureei este
Pd = 4 * 10-6 ms-1.
Probleme:
1. Debitul masic iniial de uree extras de la un bolnav care are
uremia 4 gl-1.
2. Expresia clearence-ului n funcie de Pd.
3. Variaia concentraiei ureei n snge C1(t) n funcie de concentraia
iniial i de Cl.
4. Volumul V1 de epurat corespunde volumului total al apei din corp i
este egal cu 50. l. n ct timp uremia va ajunge la valoarea normal, 0.4g/l?
1. Masa de uree care traverseaz membrana permeabil n unitatea
de timp este:
dm
= PSAC = pds ( C - C 2 )
Deoarece V2 >> V1 i C2 se neglijeaz, C2 0 ^
dm
= P,SCA = 4*10 *1*4*103 = 16*10-3[ g / s]
dt d lt= 5
2. Clearence
Concentraia ureei n snge este C1, iar din snge trece n lichidul de
dializ, n unitatea de timp o cantitate dm de uree
dm
Cl
CT
C
1 C1
crL
Pd S
4 * 10-6 [m3 / s]
240[ml / min]
89
Clt
Cj (t ) = A^.
Constanta de integrare A se determin din condiia iniial: t = 0, C1(0)
= A.
Clt
V 1 t C (0) 50 * 10-3 4
= ---------- rln = 28750[ s] =L J8 h
Cl C (t) 4*10-6 0.4
Modelul este mult simplificat. S-a presupus c cele dou
compartimente conin volume foarte mari de lichid i sunt statice dar, n
realitate, cele dou compartimente sunt mult mai reduse i fluidele sunt n
micare.
t
FARMACOCINETIC
4. ANALIZA FARMACOCINETIC
40
Craig CR, Stitzel RE, Modern Pharmacology with Clinical Applications, 5th ed., 2005.
90
41
William S.: Mathematical Techniques for Biology and Medicine, 161-208, (1996).
Aiache J.M, Besner J.G, Buri P., Leblanc P.P., Lesne M.: Traite de Biopharmacie et
Pharmacocinetique, ed., 44 - 47, (1990)
44
William S.: Mathematical Techniques for Biology and Medicine, 84-109, 161-208, (1986).
43
92
Vd
P - ASC
ASCg
reprezint
concentraia
53
45
org ^
c
a
'
epurare46.
4.1.6 Timpul de njumtire
Timpul de njumtire este definit ca timpul reducerii cu jumtate a
concentraiei plasmatice. Este un parametru farmacocinetic compozit,
dependent att de volumul aparent de distribuie, ct i de clearance53.
V,
d
46
Wilkinson GR., Shand DG. A physiologic approach to hepatic drug clearance. Clin Pharmacol Ther
18 , 77-90, 1975.
96
T1/2 = 0.693
Cl
Astfel, n interpretarea valorilor T1/2, trebuie inut cont de
caracteristicile i factorii care influeneaz procesele de distribuie i
eliminare. pentru o valoare dat a volumului aparent de distribuie, valori
crescute al Cl induc valori reduse ale T1/2, iar pentru valori fixe ale Cl, Vd este
nsoit de un T1/2 mare.
T1/2 poate fi calculat din reprezentarea grafic logC=f(t), n cazul unei
cinetici de ordin 1 timpul necesar scderii cu jumtate a concentraiei
plasmatice fiind constant. De asemenea, poate fi calculat dup evaluarea
constantei de eliminare:
T1/2 = 0.693 kel = 0.693 p
n cazul cineticii de ordin 1 (cineticii liniare de eliminare), un
medicament nu este niciodat eliminat complet din organism, iar T 1/2 este
independent de doza administrat. Din punct de vedere practic, dup 7 T1/2,
este eliminat 99.2% din medicamentul administrat, ceea ce poate fi
considerat o eliminare complet47.
4.1.7 Cinetici de saturare
Distribuia i eliminarea reprezint procese de ordinul 1 n cazul
majoritii medicamentelor administrate n doze uzuale. Creterea dozei
poate determina n anumite cazuri modificri ale Vd sau Cl, datorate saturrii
unor verigi ale proceselor pe care le exprim cantitativ. Metabolizarea,
transportul activ sau legarea proteic reprezint procese ce pot fi saturate.
Saturarea determin transformarea cineticii tipice de ordin 1 n cinetic de
ordin 0. Este nsoit de modificri calitative i/sau cantitative ale
parametrilor farmacocinetici sau ale rspunsului farmacodinamic (creterea
timpilor de reziden, creterea concentraiei la locul de aciune, creterea
intensitii sau duratei de aciune, modificarea rspusului biologic sau
farmacodinamic etc.). Un exemplu tipic este depirea valorii Km
(concentraia care determin desfurarea procesului enzimatic cu o vitez
egal cu jumtate din rata metabolic maxim, Vmax), caz n care se constat
tranziia de la cinetica de ordin 1 ctre o cinetic combinat, de tip
Michaelis-Menten, cu o faz tipic de
platou ( = - Vmax - C ).
dt Km + C
Indicii ale unei cinetici de saturare:
47
Perrier D., Gibaldi M.. Clearance and biological half-lives as indices of intrinsec hepatic metabolism. J
Pharmacol Exp Ther 191,17-24,1974
97
98
Cl
C
l
Doza
Doza'
l'.'l
Doza
Doza
Doza /fr
Doza
Figura 21 - Evoluia valorilor parametrilor farmacocinetici kel (P), Vd, Cl prin trecerea de la o cinetic
de ordin 1 (A) la o cinetic tipic de saturare (B)
48
F=
ASC
po
ASC
po' D o z a n
Dozapo -ASCv
Dozaiv
unde:
ASCpo - aria de sub curba obinut dup administrarea oral;
vv
100
PC
care, dupa
k
= - ec .
-c
101
ke
c(t)=ce e-et
(snge)
Ke
Figura 23 - Model monocompartimental - administrare in perfuzie lenta
pc - 0 =
kc
Vdp
si deci
102
q
C
V P
'
P (p + ke )
Cautam o descompunere de forma:
q
Vdp = A + B
P (p + e ) P P + e
k
A(P
k ) + BP
y e)
Vdp
keVd
q
kV KVd
Dar, din evaluarea valorii asimptotice a lui C (t) se poate estima constanta:
q
S=
kV
nlocuind in expresia lui C (T) se obtine:
103
104
^ = -kacx dt a 1
dcn
= k c -k c
(1)
a1e2
dt
Sistemul va fi rezolvat prin metoda transformatei
Definitia transformatei Laplace este:
Laplace.
( f ( ) ) = f ( ) - Ptdt = F ( P )
Deoarece functia cu care lucram este concentratia c(t) iar c si C sunt mai
greu de distins (cel putin in prezentarile scrise de mana) vom schimba notatia
uzuala si vom scrie in continuare
L(f (t )) = f (p ) = f
Aplicand direct definitia se verifica doua proprietati de care avem nevoie
in rezolvarea ecuatiilor farmacocineticii si anume: transformata unei functii
derivate este:
105
\ Pci c0
IPc2
a ci
e c2
[- k a'
a )c1
G
e K
= 0J
c
(t )
i
-kt
= c0 e
P+
c2 =
+
k
ka
ka
a c0
)(
P + k e)
ke
2 =-' ------------------------------------ ^ +
(
) (
+ ke
k a c0
A
B
deci -7 ------- ^r0 ------ r ^^ -------- T + (
P + k a XP + e ) (P + ka ) (P + e ) Aducand la acelasi numitor si egaland
numaratorii se obtine identitatea:
Vp a c0 = A(P + e X + B(P + ka )
Dand in particular lui p valoarea -ka se obtine imediat valoarea
lui A:
A = a c0
ke - ka
kc
Similar pentru p = -ke rezulta B = --------------- = -A si deci am
ke - ka
obtinut:
k
A c.
(
P + ka X (P + ke
Deci
Si, deoarece
X k
e ~ ka l(P B
ac0
+ a ) P + e
(
P+ )
(e - kat - e -ket
k c
^2 (
ke a- 0ka
tX
eliminare.
Timp
Figura 25 - Curba absorbtie - eliminare
Solutia obtinuta, desi este derivata in conditii foarte restrictive (in fond
foarte putine medicamente urmeaza un model monocompartimental) este
foarte des aplicata in practica si constituie baza pentru aproape toate
calculele de individualizarea tratamentului medicamentos in functie de
parametrii farmacocinetici individuali in cadrul serviciilor de farmacie clinica.
4.2.3 Modelul bicompartimental deschis cu administrare
extravasculara
Considerarea organismului ca un singur compartiment reprezinta o
simplificare drastica. Astfel, pentru a se absorbi bine, substantele
medicamentoase ar trebui sa fie solubile in membranele celulare si deci
lipofile, iar pentru a ramane in sange in concentratii mai mari, ar trebui sa fie
hidrofile. Practic toate medicamentele sunt amfifile, avand o parte hidrofila si
o parte lipofila. Ca urmare a 112
107
k C
(k
= a 1 e+
23 C2 k 32 C3
dt
Dupa aplicarea transformatei Laplace se obtine sistemul:
pC
P
pC
aC1
((
a C1
23 )c2 +
23 C2 k32 C3 (P +
k
a
32 C3
a C1
23 C2
(p >
+
(p
k
e
32 )c2 - k32 C3 = 0
+ k32 )c3 = 0
)C
1 = C0
= ^ c1(t) = c0 e-kat
2 =
- k32
A2
A
p+
= - ka C (p + k32 )
32
+ ke
32 -
(p
a)p
0)p
+ r)
k
32
23
32
ABC
al carei
2=
( p + a ) ( p + 0) (p + Y)
( t ) = Ae ~at + Be ~0t + Ce
pentru p = -0 ^ B =
a)y-a)
-k C
a (k32 - P)
(- 0 + a) - 0)
-k C
a (k32 - Y )
pentru p = -y ^ C =
(-r+aX-r + fi)
Deci,
=
,(t
- k
(k
32
-a)
e -a |
- k C
(k
32
- 0)
e -0
P+
(k
32
Y)
ka
- k C
+
( p - a ) r - a ) ( a - p iy - p ) ( P - / )* - / )
- k
-k
23
32
k C k
= n -a L ' 23
-k ap
+ ke
32
(p
a ) p + P)(p + r )
k
32
-k
32
23
23
3W
-yt
110
Doza D
la t=0
r > V, C
ke
4.3.1.1 Determinarea C0 si ke
Variaia concentraiei n timp este descris de funcia:
C (t)_ Cn e ^M,
unde: C0 - concentraia plasmatic a substanei active la momentul t =
0, [mg/l]
ke - constanta de eliminare, exprimat de obicei n minute-1 t timp[minute].
Variaia concerMel in tmpdupa administfane i>,in bolus
111
ln C, = ln C - k ,
1
U e 1
lnC2 = lnC0 -
ket1
_lnC,-lnC2
ti t2 "t
Figura 30 - Modelul monocompartimental,
determinarea constantei de eliminare
_ =~=*_
Cl
112
1 - e -( n+1)keT
C(nT+) = C0 + C(nT_) = C0(1 + e-V +....+ e-nV)
= C0
-nk
\_
- - k eT
113
- Kt
CX = C,
mm ~0 i
ket
1-ee
C
0
^0
ix
cmax =
1 _ e -e
Dac se consider c a doua administrare se face cnd concentraia
substanei active este o fracie q din concentraia iniial, C0.
-k x
C(T) = qC0 cum C(T) = C0 e e , din ultimele dou relaii rezult eV = q.
Concentraia maxim atins n snge la echilibru va fi
CC
C x = ^0
^0
1 - e-ket 1 - q
max
k t
max
C
C"
1-q
max ___
H=
1 - n+1
q
max
1-q
- k
114
C(t)=
t e ~ a
se noteaz
0
-k t
-k t
C j ( ( ) = ^^ (e -ket e)e-kat) =
kkkk
k C
(e- V
ka a -e k
a e
Cj (() = ln A - kat
k
a C0 ( e -k e t
e -k a t
)=
a C0 e - k e t
C(()
ka.
Se obin rezultate satisfacatoare pentru ka/ke >5.
4.3.2.2 Determinarea tm
n cazul funciei considerate C (t ) =
kkC
^0 -(e~Kt -e~kJ) se
a
ke
115
116
C=0
dt
dC
= kaCo (- k e
et max
+ke
at max
dC
) = 0 ^ -k e
et max
ke~k
ea
t max
at max
=0o
\ -k t
i
-kt -k t
ea
dt ka - k^
C
+ke
= k e ~ k J m a x o = e(
))max
-katm
o ln = ( k p - k a ) o
e a max
ln
t =
(ke
k
ka)
(C
ASCT
Cm
tt)
2
ASQ^ = AS^T + ASCT
JT C (t )t
Deci ASC^ ==,C + ^y - ^) + JX C(t)dt
2
n cazul modelului monocompartimental, cu administrare
extravascular,
ASCT
a 0
J: C (<)=JT ^ ~ ( e ka - ke
e -kat) =
k C ( e ~ket
kT \
a0
117
Timp
ti i,
T Timp
tM
kLe
aceleasi compartimente,
este constanta de eliminare renala
a LUOL, cS este concentratia MELUOL in sange,
118
119
120
(k
N _ k l ) ) _ e - k at
1 ( t ) coka
"
+k2
2)
cL
__
s ,2
kl _ (kl + k; j
))
e_
(k
l _kl
_e t
_kl
121
FARMACOCINETICA
FIZIOLOGIC
122
5. INTRODUCERE N
FARMACOCINETICA FIZIOLOGIC
pentru un anumit medicament este mult mai mare dect debitul sangvin la
nivelul compartimentului respectiv. Difuzia medicamentului n cadrul
compartimentului este limitat de viteza de furnizare a acestuia la nivelul
membranei, nu de viteza de traversare a membranei.
5.1.2 Coeficientul de partiie
Transferul prin interfee este limitat de regul c, la echilibru,
activitile moleculei active n cele dou faze trebuie s fie egale. Aceasta
duce la concluzia, altfel verificat i experimental, c indiferent de cantitatea
total de substan activ, la echilibru concentraiile n cele dou faze se vor
gsi ntr-un raport constant, numit coeficientul de partiie al substanei
respective ntre fazele n contact.
Coeficientul de partiie este un parametru foarte important n practic
n corelrile cantitative ntre structura chimic i activitatea biologic (QSAR
- Quantitative Structure-Activity Relationships) ntre care cea mai cunoscut
este relaia Hansch49.
Dac vom considera o serie de compui de structur R-X, putem
asocia fiecrui substituent X, un numr oX definit prin relaia Hammet:
oX _ ln
k
49
Hansch C, Muir R, Fujita T, Maloney P, Greyger F, Streich M. The Correlation of Biological Activity of
Plant Growth Regulators and Chloromycetin Derivatives with Hammett Constants and Partition Coefficients.
J. Am. Chem. Soc., 1968, 85 (18), 2817-24 128
_
c(t)
125
J r (t ) dt
Ci (t )_ i -------J c(t ) dt
t
ntre ti i t2,
J c(t) dt
n cazul unui medicament, care se administreaz n doza D, cel mai
simplu interval pentru care se poate calcula clearance-ul este cel cuprins
ntre momentul administrrii substanei (notat momentul 0) i
momentul eliminrii substanei (considernd c eliminarea se face la n
aceast situaie, clearance-ul mediu al substanei va fi:
a(t)=Q^
Jc(t) dt
X
Deoarece
126
Cl = = Cl
mediu AUC
sistemic
sistemic
AUC
po
renal
metabolizare
biliar ...................
(2)
Aici trebuie s nu uitm c nimic nu ne garanteaz c rata de
eliminare, concentraia i clearance-ul sunt constante n timp. Totui, dup
cum tim din fiziologie, dac nu ne referim la intervale de timp prea mari,
127
C
l
(3)
Aceast expresie poate fi interpretat, n cazul n care clearance-ul nu
este constant n timp, ca definiie a "clearance-ului mediu", pe care l vom
nota, pentru a fi clar c suntem n cazul unei valori medii, prin <Cl>. Deci
(4)
Dac n plus, organul nu este un compartiment, i deci concentraia nu
este aceiai n tot organul, putem scrie aceleai ecuaii, dac ne restrngem
la un volum elementar v, n cadrul cruia putem aproxima concentraia ca
fiind constant, cantitatea de medicament epurat ntr-un interval de timp dt
va fi c V dCl dt = dr (t) dt
Pentru a calcula cantitatea eliminat din organ ntr-un interval de timp
mai mare, va trebui s integram i n raport cu timpul i n raport cu volumul:
128
(5)
129
Cl
= g(t2) - 6(0
(t
-t )
l
*c
Schimbnd intervalele de timp, va trebui s obinem un raport
aproximativ constant.
Un caz special este cel al substanelor endogene58,59. Organul care
elimin substana nu face distincie ntre originea ei endogen sau exogen.
Pe de alt parte, organul care produce substana, i regleaz producia n
raport cu cantitatea de substan aflat n snge. n momentul unui aport
exogen, printr-un mecanism homeostatic, se produce i o inhibare a
produciei endogene. n concluzie, expresia Q=F D ridic n mod natural
ntrebri privind metodele de evaluare pentru F.
Scalarea clearance-ului _______________________________________
Autoritile europene recomand i "normalizarea" clearance- ului prin
mprire la greutatea corporal, recomandare care nu are neaprat un
suport tiinific. n fapt, clearance-ul nu este proporional cu greutatea
corporal, n studii privind corelrile interspecii fiind gsit 50 o relaie de
forma: Cl = a W b
unde a este o constant ce depinde de substan, W greutatea corporal, iar
b o constant ntre 0.69 i 0.89.
n locul scalrii prin mprire la greutatea corporal, care normalizare
nu are o semnificaie fenomenologic, A Rescigno51propune ca, n definiia
clearance-ului Cl*c(t) = r(t) s nmulim i s mprim cu volumul organului
considerat, s zicem spre exemplu plasma Cl
C V c(t) = r (t)
care se poate
scrie n forma
50
Cl = r (t) V
~ V c(t)
(11)
care n membrul drept are inversul constantei de turnover al substanei.
Este drept c nu cunoatem volumul plasmei cu precizia cu care
cunoatem greutatea corporal, dar l putem estima i obine ceva care are
ct de ct un sens, lucru de preferat unei estimri precise a ceva care nu
semnific nimic.
Modele clearance
n domeniul farmacocineticii n 1970 au aprut 3 articole .Unul dintre
ele realizat de Gibaldi i colaboratorii si descria o metod simpl de
determinare a fraciei de medicament care a fost absorbit din tractul
gastro-intestinal i care ajunge n circulaia sistemic. Astfel se ajunge la
formula ratei de absorbie:
Qh
Qh + clo
unde
F=fracia din medicamentul printe absorbit din tractul gastrointestinal
n circulaia sistemic
QH=fluxul sangvin hepatic(90L/or) D=doza de medicament
administrat p.o. ASCpo =aria de sub curb dup administrarea p.o.
Cl0=clearance-ul aparent oral.
S-a presupus c medicamentul sufer doar metabolizare hepatic
dup o cinetic linear.
Pentru a se demonstra aceast formul s-a luat n lucru un model
tricompartimental:
131
c
dt
d
c
12c1
12c1 k21c2 ke 2
21c2
dt
q(t)
c 2 (t
0 = k12
c (t)dt
+ k21 J0 c2(t)dt
c (t)dt
)
=
(1)
132
) ASC
12 ASCS-iv
+ 21 ASCH-iv
k
12 ASCS-iv
- (k
21
c
(k
21
e
k
12 ASCS-iv
_ (k21 + ke K _ (k21 + ke )
^ ASCs-iv=
12ke
12ke
c0
133
12 1 + 21 2
12 1 21 2
C1(t
0 k12
C (t)
0
dt
21
J0
C (t)
dt
0 12
C 2 (t
k
0 -k l2 ASCs-po + k 2 1
ASCh- po ^ ASCH-PO=T 2 ASC
S-po
H - po
H-po
21
(k
o 12 ASCS-po 21 + ke ) ASC.
12 ASCS
(k
- (k
21 + Te )
T2
k
ASC
S-po
k
21
kk
12 - k21 k Te
ASC
S - po
21 k21
C k D k
ASC 0 21 x "'21
kkVkk
S-po
ek12 V2 kek12
ASC
ASC
(2)
(3)
S-iv 21 + eZ
134
135
F=
21V2
+ KV
Dac se presupune c n cele 2 compartimente Cl-urile sunt egale
rezulta c k21V2=k12V1.
k
21V2
Q
Deci F=Q + kj2
Dk
12 ASCS- po
21
ASC
S-po ASCS-po
Qh _____ = QH
Deci F=
Q +
h
QH
Cl
ASC s po
Urmtoarele dou lucrri publicate de Perrier i Gibaldi respectiv de
Wilkinson i Shand au introdus conceptul de clearance intrinsec(Clint) i
modelul "ficatului bine agitat"( adic a concentraie egale n tot
ficatul).Coeficientul de extracie hepatic EH este o masur a Clint i a fraciei
de medicament nelegat (fu).Produsul dintre Clint i fu este reprezentat de Clo
cnd medicamentul este metabolizat n exclusivitate n ficat.
EH=1-F=1
Q
Cl
Cl f
-------- Qh = -o = Cl (4)
Qh + Cl o Qh + Cl o Qh + Clf
inJu
Cl
Clint(fu-EHfu)
_ EhQh
^ Clint=
fu (1 - EH )
136
^ Clint= ^ .
Ff
137
t^0
c(t)
Figura 37
app
ss
138
Factorul de dilutie
Factorul de diluie al unui compartiment dat se definete ca raportul ntre
cantitatea de medicament aflat n organism i cantitatea de medicament n
acel compartiment. Deoarece att cantitatea de medicament din organism ct
i cea din compartiment depind de timp, definiia este consistent doar atunci
cnd se stabilete o stare staionar sau atunci cnd considerm intervalul de
timp pn la infinit. n acest din urm caz definim factorul de diluie prin limita
raportului
* r Q(t ) S lim.
m(t )
dac aceasta exist.
Dac nmulim relaia de definiie cu volumul compartimentului
S. V lim
lim _ m
m(t )/ V
C(t )
se obine o legtur ntre factorul de diluie, volumul compartimentului i
volumul la starea staionar:
S. V V ss
Relaia are un sens i un rost n cazul administrrilor multiple, deoarece
n cazul unei singure administrri cantitile tind la zero.
139
_O
. r (2)
n cazul general concentraia nu este nici uniform i nici constant i
putem s ne referim doar la timpul T petrecut de medicament ntr-un volum
elementar dV _ dV c(t ) _ dV_ _ c(t ) dCl ~ dCl
Efectund o integral de volum obinem V _ J T dCl
T
T _ limt.0 ^ '
dc / dt
(4)
Deci T poate fi determinat din poriunea iniiala a curbei concentraiilor
plasmatice.
Noiunea de timp de recirculare se poate extinde de la un organ la un
compartiment, T fiind n acest caz timpul necesar medicamentului pentru a
trece prin compartiment. Indiferent de compartiment i de legturile sale,
bilanul de materiale poate fi scris in forma:
dm
..
-Km(t) + r ( t )
dt
unde m(t) este cantitatea de medicament n compartiment, K este fracia
eliminat n unitatea de timp iar r(t) este rata de producere a acestuia din surse
140
'
(5)
De exemplu, dac ntr-o or se elimin 20%, n cinci ore, n cazul n care
eliminarea este constant cantitativ i nu ca procent, medicamentul va fi
elimiminat n cinci ore. Altfel putem gndi c fracia eliminat este constant n
timp dar, n acest caz, timpul de recirculare ar fi infinit, indiferent de substana
considerat. Trebuie s remarcm ns c ecuaia noastr consider c rata
de eliminare este constant, deci, n prima or se elimin 20 %, n a doua or,
20% din ceea ce a rmas, deci 16 % din cantitatea iniial i aa mai departe.
m(t)
Dac amplificm in definiia lui T cu x(t) obinem T
'
K m(t)
nc o dat raportul ntre cantitatea existent i cea eliminat, deci T ar fi
natural de caracterizat drept timpul mediu necesar eliminrii medicamentului
din compartiment, iar K se va defini ca rata de eliminare.
n cazul n care avem mai multe compartimente, ne putem pune
problema timpului de reciclare al "sistemului de compartimente". De exemplu,
pentru dou compartimente, avnd volumele V1 i respectiv V2 i constantele
de eliminare Ki, K2, clearance-ul primului compartiment este V1 K1 iar al celui de
al doilea V1 K2. Conform cu definiia (1), vom avea
V + V2
tot
VK + V2 K 2
Dac sistemul include mai mult de dou compartimente, timpul de
recirculare total al sistemului este dat de formula
T ot _ T i + --- (T j - T ) 1 - r
unde Ti este timpul de recirculare al compartimentului n care intr
medicamentul, T, - timpul necesar ca un sistem de particule s fac
62 63
K _ 1/T
(6)
52
Numrul de recirculare
Numrul de recirculare este numrul de reveniri ale unei particule n
sistem. Dac particula nu se mai ntoarce, el este egal cu unu.
Pentru un compartiment, dac integrm ecuaia general care descrie
transferul de mas, obinem:
142
J K m(t)dt
--------------m(0)
(7)
Dac nmulim numrul de recirculri cu timpul petrecut de o particul n
sistem ntr-un ciclu, obinem timpul de permanen al acesteia n sistem.
| 5.1.6 Timpul de permanen _______________________________________
Timpul de permanen este media timpului total petrecut de medicament
n trecerile sale ntr-un compartiment dat. Deci el este egal cu produsul ntre
timpul de recirculare i numrul de recirculare:
P T .v
Dac la momentul t=0 au fost introduse n compartiment m0 particule iar
la momentul t, se afl m(t) particule, m0 / m(t) reprezint
fracia de particule aflate n compartiment la momentul t, iar dt
m (t )
m (0)
m (t
m(0)
143
J t K m(t)dt
Q_
K m ( t ) dt
(hO
/a
m(t)dt
Atunci cnd ne referim la un compartiment, deoarece se poate simplifica
cu volumul, n definiia timpului de ieire, se poate nlocui direct masa, m, cu
concentraia, c.
(ho
i t c(t)dt
Q
c(t )dt
0
144
/OT
OTOT
+ m j (t))dt
i0
m t )+ j0 j t ))dt
0
Q
OT
J0 (ki 0mi (t) + k j0mj (t))dt
5.1.9 Timpul de transfer__________
S presupunem c medicamentul intr n compartimentul j numai din
compartimentul i (deci i este singurul precursor pentru j). n acest caz definim
timpul de transfer de la i la j Tij:
T j Q j -Q i
Putem defini deci timpul de transfer de la i la j ca timpul trecut de la
ieirea din i pn la ieirea din compartimentul j.
145
, 1,2,..., n,
dt
dC
unde L este evoluia concentraiei n funcie de timp, Cj, Ci sunt
dt
concentraiile din compartimente, iar hy sunt constante independente de timp
i de concentraie.
Dac notm cantitatea de substan activ dintr-un compartiment cu A
de la amount" sau cu M de la mas", concentraia dintr-un compartiment va fi
C t AjV 1 , iar ecuaiile corespunztoare, n cantiti, vor fi:
dA 1-n
j A" v i V
f
,
(2)
hV dt % 11 1
dA
unde - este evoluia cantitii de substan n funcie de timp, hy
dt
sunt constante independente de timp i de concentraie, Aj, Ai sunt
cantitile de substan din compartimente, iar Vj i Vi sunt volumele n care
se distribuie cantitile respective de substan.
V
Dac mai departe, pentru simplitatea scrierii notm k tj h^y- i
1...n
146
j *l
y>
1...n
hV
dt 1 1
A, A ^
1...n
_Z k A - KA
VV
(3)
Dup cum se observ, s-a ajuns la forma
ecuauzual de scriere a iilor farmacocinetice n cantiti"
v11y
1...n
^ _y
kA - kA
1 11
dt
(4)
Compartiment 2
Ci
C2
dCl
dC
corespunztoare,
MM
1
_ K
21 (C1 C2 ) .
(5b)
dt
pentru compartimentul 2:
Ecuaiile
(5a)
dt
1 dM,
V dt 1
dM
pentru compartimentul 1: pentru V 2 dt
(6a)
r MM
V
(6b)
VV
' 1 '2
compartimentul 2:
_
147
148
dC
La echilibru, cnd L 0 (unde i=1,2), cele dou concentraii
dt
(plasmatice sau sanguine) din compartimentele 1 i 2 se egalizeaz.
Aceasta corespunde realitii cnd suprafaa este o interfa virtual
n cadrul unei faze omogene.
Atunci cnd avem de-a face cu dou faze nemiscibile, la
echilibru concentraiile C1 i C2 vor fi ntr-un raport constant, numit
coeficient de partiie ntre cele dou faze.
Ecuaia 6a se mai poate scrie:
dM 1 , V 1 , , , , , - h nTTM 2 - h,M
(7)
dt 12 V2
sau
dM 1
= k 2l M 2 - KM 1
(8)
dt
unde coeficienii k21 si k12 se consider independeni unul de cellalt,
ei fiind determinai prin fitarea datelor experimentale cu o sum de
exponeniale (tipul soluiei sistemului dat). Din acest punct de vedere,
modelul care iniial pleca de la considerente fizico-chimice, devine
independent de acestea i reprezint, n esen, modelul analizei
compartimentale".
Din faptul c toi coeficienii sunt considerai independeni ntre ei i
pot fi determinai numai pe criteriul potrivirii unei sume de exponeniale peste
datele experimentale, modelul analizei compartimentale este n esen un
model empiric. O astfel de abordare are avantajul c duce la soluii ce pot
prezice evoluia concentraiei pentru un sistem dat, pentru un organism,
pentru un subiect dat etc.
n afara utilitii unor astfel de modele, n ceea ce privete prezicerea
concentraiei n timp, mai exist i avantajul c pentru determinarea
coeficienilor este suficient s cunoatem doar o serie de concentraii n
plasm.
Coeficienii, n fapt nu sunt independeni pentru c, dac vom
considera la echilibru:
dM 1 7 ^, 7 ^,
-r- K X M 2 - k u M 1 0 dt (9)
raportul ntre coeficieni va fi:
k 2L _ m_ _ CJ V_ Cl Vl _ pk
M C
12
2 2
12
149
150
lipidic. Teoria lui Benga64,65 (pentru care a luat Agre53 premiul Nobel) privind
transferul rapid al apei prin proteine "aqua pori" poate privi unele fenomene
fiziologice specifice dar nu ofer o alternativ de "echilibru rapid ntre
concentraiile extracelulare i cele intracelulare", la transferul prin difuzie n
mediu lipidic, avnd o pondere mult mai mic fa de acesta din urm. n
fond, disputa poate fi tratat prin analogie cu transferul prin piele. La nivelul
pielii transferul se face att direct prin stratul cornos (lipidic), ct i prin anexe
(glande sudoripare, pori etc), dar acest din urm transfer este de numai
cteva procente din cantitatea total transferat. Transferul prin fluxul de
ap transepidermic (Trans Epidermic Water Loss - TEWL) este n esen un
transport dinspre organism n afara sa i ponderea lui poate fi evaluat prin
creterea concentraiilor de substane active la nivelul pielii i a sngelui n
urma ocluzrii pielii i anulrii fluxului menionat.
n urma schimburilor ntre snge i celulele esutului, concentraia
substanei active din snge scade i vorbim de o concentraie n sngele
venos.
53
151
Ca
flux
ci
o
sange
se
arterial
Cv
Ihix de sange consider c i
venos
Dac
acest echilibru
se
stabilete
Figura 39 - Reprezentare
schematic a fluxurilor de
snge spre esut (concentraie
arterial Ca) i dinspre esut
(concentraie venoas Cv)
relativ rapid (dar evident mult mai lent dect echilibrul n interiorul
compartimentului apos), putem postula trei concentraii "compartimentale":
concentraia arterial (Ca), concentraia venoas (Cv) i concentraia tisular
(CT).
II
ca
A
Figura 40 Reprezentarea
schematic a
concentraiilor: fig A
- iniial, fig B - dup
un interval de timp
Consider
nd c ntre sngele arterial i cel venos nu sunt diferene de concentraie
deoarece doar o cantitate mic de substan rmne n esut, atunci putem
utiliza CB n loc de Ca i Cv.
Raportul concentraiilor dintre snge i esut este numit coeficient de
partiie ntre "snge i esut", sau ntre "snge i organ",
PT =
C
B
(11)
152
d (VTCT
= QT (CA - CV )= Q
) dt
C - C
pT J
(12)
P = = ___________ fT ___ = L^ = R
(16)
PT
C B ICBLI^ fB L B
Cnd eliminarea se face n ficat prin metabolizare, fluxul la ieirea din
ficat este suma fluxurilor ce vin dinspre tractul gastrointrestinal, splin i
fluxul direct.
Trebuie subliniat c acest model consider c transferul prin
membrane este rapid i avem practic tot timpul un raport al concentraiilor
egal cu coeficientul de partiie ntre snge i esut. ntruct etapa limitant de
vitez n acest lan de fenome este transferul (fluxul) sngelui, modelele de
mai sus se numesc "blood
153
154
1B CL,
kui
B (blood sange)
B (blood = sange) VB CB
VB CB fB
fu
QT
QT
r
T (tesut)
V
CT
T (tesut) Vt C
FJ
tj
A. Model fiziologic
B. Model compartimentai
Figura 41 - Reprezentarea schematic comparativ: A. Modelul fiziologic, B. Modelul
compartimental, unde, C reprezint concentraia n compartiment, V - volumul compartimentului,
f - fracia liber a compusului activ, QT - fluxul de snge prin esut, ClI - clearance-ul intrinsec, iar
k12 i k21 sunt constante independente.
(18)
155
(20)
dA B =
I T
Q
- Q^ A ,
dA
B
dt
RTVT funcie de timp a cantitii de
B
unde B este evoluia n
Q
=
SLA
,
dA
TA
substan din
dt
dt
V
RTVT
B
dA,,
snge, - este evoluia n
funcie de timp a cantitii de
substan
dt
V
snge n esut,
RTVT
f B CL,
esut, este --------- -A, cantitatea de substan sub form de fracie
V
B
156
dt
157
dA
- n compartimentul tesut: - = k i2 A B -k 2i A T
dt
A doua ecuatie se poate scrie i sub forma:
T T = k VC - k VC
V
(22)
dC
""ir B B
J.
2V
TT
dt
(22a)
dC
C - k VC = k' C - k' C
"-2V
dt C
T T "12^B 21 T
(22b)
Deci, n esent ecuaiile farmacocinetice scrise n cantiti sunt aceleai
cu ecuaiile scrise n concentraii, dar constantele de transfer au semnificaii
diferite.
Identificnd coeficienii din ecuaiile (19) i, respectiv, (20) cu cei din
ecuaiile (21) i, respectiv, (22) se obin urmtoarele relaii:
'
k = QtT
12
= V
k
21
(23)
b
= Qt
=
RTVT
(24)
t
IbCL,
k
i0 =
b
(25)
Prin determinarea experimental a C B i C T n funcie de timp i fitarea
datelor experimentale cu o biexponenial, se pot estima valorile coeficienilor
ki2, k2i i k i0 . Determinnd raportul ntre
concentraiile ntre cele dou compartimente la echilibru, se poate estima RT:
C
B
(26)
Se pot calcula i restul de parametri fiziologici dup cum urmeaz:
Q
T = VBki2
(27)
Qt
VtRt =
2i (28)
k
f CL
B i'
= VB i0 =
k
AUC
iv
(29)
n particular, atunci cnd esutul este de fapt ficatul (liver) i dac medicamentul
se elimin numai prin metabolizare,
158
'
fsCL t .= CL m = CL s
(30)
-------
D la t=0
(blood sange)
B (blood = sange)
D ta t=0 VB Cb fu Ac
VB
CB
QL
AB
L
ko
j
QL
po
L (liver =
-------
D la t 0
IV
VL
po
ficat)
CL
fi.
AL
D la t=0
L (liver = ficat}
V,
Cl I
i r kio
fnCU
L = B I fL = CLss lCBss
lL
M = f L CLt' CL =
fn
CL ,
R
(31)
(32)
n cazul administrrii i.v. n bolus cu eliminarea doar a fraciei libere,
ecuaiile difereniale sunt urmtoarele:
159
V d B = - Q C +QC
dt
dC
dt
QC - QC - B
f
(33)
CL
' C t J?
L
LB
J?
r
l
l
(34)
Deoarece masa (Amount) este egal cu produsul dintre volum
Vb
A
dA B_ Ql A , Q
dt Vb B VlRl L
(35)
A = 0A - Q^A - f B CL r A
dt Vb B VlRl L VlRl L
(36)
Ecuaiile difereniale pentru modelul clasic corespunztor sunt
urmtoarele:
dA
B
= ki2 Ab + k2i AL
dA
dt
(37)
dt
"~"~
(38)
Prin identificarea coeficienilor termenilor A B i A L din ecuaiile (35) i
(36) cu (37) i respectiv (38) se obin relaiile:
ki2 = Ql/Vb
''
(39)
K = QJVlR
i
SbCLv
f L Ci v
(40)
k 20 =
20
VlRl
(41)
Vl
V7
160
5 3
161
(1)
dt
dA
(2)
f
dt timp, iar R _ este raportul dintre fracia de medicament liber din
L
f
RlVl
a
(3)
f CL,
L--
RlVl
este:
Q. _
5+
Vb
A_
-a r
VlRl
Determinantul
A
sistemului,
,
B
'
-ar
VR
l
5 +VD
5 +Q
- L + f B CL
Q _. QL + FBCL T VD
5+-
RLVL
(4)
\QL
1 \ Ql 1
LVB I_RlV
J
J
VLRL
_5 +
5+
_(
QL . QL .
5
4
+ 4 )( + 2 )
F CL
Q
L,
fBCL
(5)
VLRL
VB RLVL RLVL
162
unde:
A + A =TT +
(6)
AA
Ql
^B
(7)
Ql , fbcli
RlVl
RL^L
Vb RlVl
Ql + fbcl
Transformata Laplace
pentru cantitatea din
snge, aB, este:
RlVl
D
QL
VlRl
0 s + QL + fBCLi'
VlRl
D s+-
aB =
(s + \)s + A)
(8)
a
lim
s^0 V
] Cb (t )dt = AUC v
Ql + fbcl, RlVl
ac
AUC, = lim
s-0 Vb Ql B
f CL
Vb
Vb RlVl
163
Ql + f B CL v
AUC po = D
po
QfCL
(9)
Ql + fbcli
CL^= AUC
(10)
Observm c procesul cel mai lent este cel care determin viteza total:
_ n cazul n care Q L f B CL V , atunci Cl S = f B CL V , - n
cazul n care f B CL V Q L , atunci CLS = QL.
D
= D Ql + fbcl,
qfcl,
adic
164
p
o
(11)
dt
RlVl
f B CL A --------- -A r
dA
dt
= kA + Q- Ab - Ql
aa
JT
(12)
RlVl
(13)
VlRl
(14)
(15)
V
b
Ql
Vb
165
sa = ka + L a RlVl
Reorganiznd ecuaiile 14, 15 si 16:
(S +
a )aa
0a
aB -
s+
V
b
- ka -
(16)
0 aL = D
Ql
a
aB -
(14a)
(15a)
(16a)
Q
l
Vb
0a+
RlVl
s + Ql + f bCL, . VlRl
Determinantul A al matricei formate din ecuaiile 14a, 15a i 16a este :
0
0
s + k
A
= 0
ka
Ql
s +V
b
Ql
Vb
Ql
RlVl
s + Ql + f bCL,
VlRl
(17)
166
Ql
s + Vb
(s +
ka)
Ql + IbCLv
(
(
)
= s + a ) s + \s + 2 (18)
L
Vb
L
RlVl
VlRl
J
J
unde - 1 si -2 sunt soluii ale ecuaiei A=0.
Transformata Laplace a cantitii din compartimentul sanguin, aB:
s+k D
0
s+-
00
Ql
RlVl
-k 0 s +
a
Dk \ Q
Ql + f. bCLi
RlVl
1
L
RlVL
(19)
J
(s +
Q
s+V
lim
s+
Ql
+ f.bCL, VlRl
Vn
Ql
a )(s + 4 )(s + ^2 )
Ql Ql + /bCL,' ql
= K^ = a
k
RlVl
Vb VlRl
VbVl
ka Ql fb CL ,
Deoarece V V r
(
vom avea pentru
b
l l
(s + ka )
Ql
Dk
a
AUC po = lim = ,
s^0 V k Q' f B CL., f CL
r b V ^ ' J B i'
B
= D , adic
po
L J B
V.V'Rl
AUC =
f. bCLi
D
(20)
po
f B CL ,= D
' AUC o
(21)
167
AUC oo =
fCL
^QL + f BCL
QJbCL,
po
Q,
, se ajunge pentru fracia absorbit la formula:
F =
AUC
AUC v Ql + f B CL r
(22)
D
po
f B CL v
(23)
QL
L ,
QL + CL
i
' ~ p0 .
Notnd ficatul cu indicele H
(24)
H
(25)
168
CLpo = f B CL
F =
sau
F=
D
QH +
AUC po
(26)
169
A B = 12 B + 21 T
dt
d 12 B 21 20 T
A p S$b ki2 + ^21 sQ
dt
( s + k u ) c%b &21 a T
A
Ak
(27)
(28)
&21
(29)
^^t ^20
(30)
D
0s
a
(31)
k
=
21
20
D
s+k
s
21
(s + k21 + k20 ) (s +
A )( +
(32)
A)
+ 21 + 20
12
( k21 + k20 )
D
f,C
Lr
VT
20
s 0V
(33)
^ B
(k21 + k20 )
B^1^2
12 (k21
20 ) k12 k21
Bk12 k20
K,r, =
VH
K
21 =
= QL
(34)
(35)
RLVL
(36)
D
AUC iv -
f f'
CL
i<
, QL
37)
170
D (R L f L CL t ,+ QL)= D(CL^Q^
Q, f' CL i R, V
V
VR
Q L f B CLi
Q L f L CL,.R L
171
f B CL v
JBCLV / (QL + FBCL,)
E = "20
F = 120- E
+ =21
---------------------- L
_
Ql + f bCL
5.3.2. Determinarea extraciei hepatice
pentru medicamente lipofile, cu eliminare
exclusiv prin metabolizare
k
(11)
(39)
A. Model fiziologic
B. Model tricornpnrlimental
Figura 44 - Reprezentarea schematic comparativ: A. Modelul fiziologic, B. Modelul
compartimental, unde, C reprezint concentraia n compartiment, V - volumul compartimentului, f
- fracia liber a compusului activ, QT - fluxul de snge prin esut, ClI - clearance-ul intrinsec, iar k12
i k21 sunt constante independente.
54
Gibaldi M, Koup JR. Pharmacokinetic Concepts. Drug Binding Apparent Volume of Distribution and
Clearance, Eur. J. Clin. Pharmacol, 1981, 20, 299-305
172
unele exemple prezentau erori. Tratarea prezent este, de fapt, datorat lui
Wagner55.
Ecuaiile difereniale pentru modelul fiziologic sunt:
q c
c
a
^ = - b b+% t+% l
T
_ Qt
(55)
dC
Ai T B J? T
r
t
at
V
dC
QC L C B i C t
Q
f CL
dt
dA
dt
(56)
L
A,
VB
LB
r
l
Transformnd
concentraiile
RlVl '
cantiti se va obine:
V R
Vb ^
dt
dA L - Q L A -
VB
Qt-Ab - Qt A
dt
(57)
+ L CL
dA
J? J?
t t
Ql + f BCL,
(58)
VlRl
(59)
' (60) Ecuaiile difereniale pentru modelul tricompartimentat, n cazul
administrrii iv:
dA dt
~~7T
12 + 13 B + 31 T + 12 L
(61)
(k
dA
13 AB k31 AT
12
(k
dt
20
)A
(62)
+
21 ) AL
dt
(63)
Prin identificarea coeficienilor din ecuaiile fiziologice i cele
compartimentale se obine:
k
12
13
q v
(64)
q v
(65)
li b
t/ b
b ql + qt
k21 ql/rlvl
q
(66)
(67)
55
Wagner JG. Pharmacokinetics for the Pharmaceutica Scientist, Technomic Publ. Co, Lancester, Base,
1993
173
q
= t/w fCL
k^r, _ '
VlRl
k
(11)
3i
(69)
12 + k13 = Qb/VB
(70)
k
QL + FBCL
20 + 21 =
(71)
VlRl
-(
s
b_
AB_
*31
+ k31 )
(72)
k
-(s
0
A
12
13
-(s
21
+ k13 )
20
+ k21)
+
k
31
21
s
-
LUC,
0
+ k31 )
12
-(
s
_ LIM-^- _
D
(s-
( + k31 )k12
-(
s
+ k20
hk21
s
+
31 )(
+ k20
+ k21 )
20 +
*31 )-
+ k13 )( +
b vb 21 31 12 " ( 20 + 21 ) [( 12 + 13 ) 31
( 20 + 21 ) _
-k
_ 1 * -Dk31
(73)
B k21k31k12 (k20 + k21 )k12k31 VB k12k31 (k21 - k20 - k21 ) 1 D (k20 + k21 )
^ k12k20
dt
dL
dt
(74)
_ kaLa - (k12 + k13 ) LB + k31 LT + k21 LL
(75)
^ _ k13 LB - k31 LT
dt
(76)
175
d = 12 B ( 20 +
A
dt s + k a-D
21 )AL
(82)
k
00
00
31
-(s
0 -
( S + k20 + k2l)
-k a 0
S
aD =
+ a
+ k13 )
( + k12
0
0
13
12
(S + ka ) [k21 (S + k31) k12 - (s + k20 + k21) [(S + k12 + k13 ) (S + k31) - k13k31
31
]]
-(s + 31)
0
0-S
( + 20 + 21)
____________________________________________ Dk k
S
k
a 21 ( + 31)________________________________
k,
D 0
-ka
0- S
( + k20 + 21)
(78)
a 21 31
-k
13 31 ]
AUC = lim ^ = 1
+ 21 ) ( 12 + 13 ) 31
^ _____________________ a 21 31 ____________ ________ =
]
[
]
B a [ 21 31 12 ( 20 + 21 ) 12 31 B 12 31 21 ( 20 + 21 )
= _L*
V
B VB
Dk k
[k
- k
21k31k12 -(k20
[ k
-k
13k31
- Dk
]]
21k31
= (79)
B 20 12
D
CL s =
(40)
Bk12 20 20 +
176
AUC
),
k
21
20 + k21 VB 12
k
20
(81)
ko
(AUC) = k k
\
> po V
20 12
(11)
Vkk
B 12 20
CL
21
(AUC) k
E - k20
po
(83)
20 + 21
(84)
k 21
F -1 - E
k
20 + k21
(85)
Vkk
CL o po
^^o
k
- QLE
20 + k21
nlocuind
constantele
farmacocinetice corespunztoare
(86)
cu constantele
(87)
(88)
po
(89)
/bCL
(90)
CLpo - /B CL''
177
dt
178
(40)
Rl
(82)
-C ss
Vl
c
L CR = - Ql BB + ^Cl + CL, f L Cls = 0
-
dt
(11)
=0
RlVl
- pentru compartimentul L
dt
(42)
(ficat):
=^ L A s : - dA S
Ql a.
RlVl
Ql_Ass
IlAls = 0
(43)
CL
dt V
y^SS
C
A LL
f B CL
= R0 =
A
(45)
R
1
i deci
VlrlR0
^ss L
VlRl
(46)
179
(47)
(82)
R0 = QlABs Q^As;
RlVl
ss
B
^ABss =- ^A L + R0 =
V B RlVl l
VlRlIBCLv ^ fBCLi
i deci
180
(40)
Ass
= Ql
+ R0 (48)
A SS =
QlYC^+ Ro
Jb cli'
Bss =
C=
^ Bss
Vb
QL
= Ro 1 1
11
= R0VB
(11)
fBCLr QL
(50)
QL JBCL,
11
+ QL JBCL,
AL =
= VlRlQl
BCLr
= VlRl
BCLiQL
(51)
CB
fBCLffBCLr
R
Ql Ql + JbCL,
AS s + AS s
i, innd cont c A B /C S B =
VB
*-L
V=
Cs
* SS
^c
, iz r>
= Vb + VlRl
Ql + jbcl,
(52)
Ql
=F
Ql + JbCL,
avem:
(53)
(54)
V ss = Vb + VLRLF
C
P
Rt =
T
C
T
182
capitolul
privitor
la
Q
T = VB 12
21
kk
Rezult de aici c dac am determinat parametrii 12 i 21, i dac tim
volumele compartimentelor, putem determina cu uurin
R
pe t .
n practic, lucrurile nu stau n acest fel, deoarece din considerente, n
primul rnd matematice i care nu fac obiectul acestei lucrri, soluiile la
problema fitrii datelor de concentraie plasmatic nu sunt unice i altgoritmii
de obinere a acestor constante ky nu sunt stabili.
Suplimentar, partiia ntre snge i esut este un fenomen mult mai
complex, o rezultant a partiiei ntre medicamentul liber n plasm i
medicamentul legat de proteine, a partiiei ntre apa extra- i intracelular,
ntre apa intracelular i componente lipoproteice i proteice din celul. Ideea
de constant de partiie provine din termodinamic i este legat esenial de
fenomenele de echilibru.
Este greu de anticipat cinetica de realizare a acestui echilibru i daca
acesta s-a atins sau nu.
Avnd n vedere considerentele de mai sus, estimarea coeficientului de
partiie snge/esut trebuie fcut prin mai multe metode in vitro i in vivo.
1. Faptul c cele mai bune corelaii structur - activitate biologic se obin
pornind de la coeficientul de partiie ap/octanol (corelaiile Hansch),
suntem indreptii s credem c exist un paralelism ntre fenomenele
de transfer i echilibrele la aceast interfa i echilibrele in vivo. Metoda
prezint avantajul major c partiia la interfaa ap/octanol se poate
evalua prin mai multe metode analitice i mai mult dect att, coeficientul
de partiie ap/octanol se poate estima prin calcul pornind de la structura
substanei active i unele proprieti moleculare globale ale acesteia,
relativ uor de evaluat. Restricia major a metodei este aceea c ea
modeleaz, se aplic n primul rnd la partiia ap/lipide i, n particular,
snge/membrane i numai indirect se poate aplica la repartiia apstructuri intracelulare.
2. O metod in vitro realizabil ceva mai uor, const n punerea n contact
a unei soluii apoase a substanei active (care simuleaz starea
termodinamic a substanei active nelegat n snge), cu un omogenat
183
184
56
186
=t
h (- C )
^ A,. ^
dA
v
Z hV
-t &
Definim n continuare parametrii:
59
V
-A
k.. = h^ i K = y h. .
i i v ii i
1
j i*j
dA
Ecuaiile de transfer se pot scrie: L = y k j i A j ( t ) - K 1 A 1 (t) .
n
dt
i* j
y = bW a
unde y este parametrul farmacocinetic sau fiziologic de interes, b este un
coeficient alometric, iar a este exponentul alometric. Alometria studiaz
mrimea.
Att a, ct i b variaz n funcie de medicament. n cazul a cinci specii
de animale s-a gsit c pentru metotrexat exist urmtoarea relaie ntre
volumul de distribuie i greutatea corporal60:
V p = 0,859B0'918
Metoda alometric furnizeaz o ecuaie empiric, dar care permite o
scalare aproximativ ntre specii, pe baza mrimii speciei. Ecuaia nu ine
cont de o serie de diferene ntre specii cum ar fi genul, starea de nutriie,
calea de administrare, modificrile fiziopatologice, polimorfismul. n unele
cazuri, unele dintre aceste condiii, de exemplu, diferenele fiziopatologice
dintre om i animale, pot mpiedica prediciile farmacocinetice sau
alometrice.
Scalarea ntre specii a fost mbuntit prin luarea n considerare a
vitezei de mbtrnire i a speranei de via a speciei. n termeni fiziologici,
fiecare specie prezint sperana de via proprie, potenialul su maxim de
speran de via (numit MLP sau maximum life-span potential), care este
determinat genetic. Abordarea alometric a fost aplicat medicamentelor
care sunt eliminate n principal prin clearance intrinsec hepatic, deoarece
exist o variaie invers ntre viteza de mbtrnire sau sperana de via a
speciei i multe dintre procesele biochimice consumatoare de energie,
60
Boxenbaum H. Interspecies scaling, allometry, physiological time, and the ground plan of
pharmacokinetics. J Pharmacokinet Biopharm. 1982 Apr;10(2):201-27.
189
CL.
0 892
6. BIBLIOGRAFIE
Aiache J.M., Besner J.G., Buri P., Leblanc P.P., Lesne M., Traite de Biopharmacie et
Pharmacocinetique, ed., 44 - 47, (1990)
Amidon G.L., Lennernas H., Shah V.P., Crison J.R., A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in
vivo bioavailability, Pharm Res., 12(3):413-20, (1995).
Beetge E., du Plessis J., Muller D.G., Goosen C., van Rensburg F.J., The influence of
the physicochemical characteristics and pharmacokinetic properties of selected NSAID's on
their transdermal absorption, Int J Pharm.,193(2):261-4, (2000).
61
Benga G., Popescu O., Borza V., Pop V.l., Muresan A., Mocsy I., Brain A.,
Wriggleworth J.M., Water permeability of human erythrocytes. Identification of membrane
proteins involved in water transport, Eur J Cell Biol, 41, 252-262, 1986
Benga G., Popescu O., Pop V.l., Holmes R.P., p-(chlormercury) benzensulfonate
binding by membranes proteins and the inhibition of water transport in human
erythrocytes,Biochemistry 25, 1535-1538, 1986.
Bischoff K.B., Dedrik R.L., Zaharko D.S., Longstreth J.A., J Pharm Sci, 60, 1129,1971.
Bischoff K.B., Dedrik R.L., Zaharko D.S.: Preliminary model for methotrexate
pharmacokinetics, J Pharm Sci, 59, 149-154, 1970.
Blank I.H., Scheuplein R.J., in Progress in Biological Sciences in Relation to
Dermatology, A Rook, R Champion eds, Univ. Press Cambridge, England 1964.
Bogaert M.G.: Clinical Pharmacokinetics of Glyceryl Trinitrate Following the Use of
Systemic and Topical Preparations, Clin Pharmacokinet 12, 1-11, 1987
Boxenbaum H., Interspecies scaling, allometry, physiological time, and the ground plan
of pharmacokinetics. J Pharmacokinet Biopharm. 1982 Apr;10(2):201- 27.
Chimadzev Y.. Structural rearrangements in lipid bilayer membranes, in Electrified
Interfaces in Physics, Chemistry and Biology. Kluwer Acad. Publ. Dordrecht, Boston, 1992,
491-507.
Chow, S.C. & Liu, J.P., Design and analysis of bioavailability and bioequivalence
studies. New York, Marcel Dekker, 1992.
Christensen B., Fink J., Merrifield R.B., Mauzerall D., Channel-forming properties of
cecropins and related model compounds incorporated into planar lipid membranes. Proc Natl
Acad Sci U S A. 1988 Jul;85(14):5072-6.
th
Craig C.R., Stitzel R.E., Modern Pharmacology with Clinical Applications, 5 ed., 2005
Deuticke B. Transformation and restoration of biconcave shape of human erythrocytes
induced by amphiphilic agents and changes of ionic environment. Biochim Biophys Acta. 1968
Dec 10; 163(4):494-500.
Dobler M., Dunitz J.D., Krajewski J., Structure of the K+ complex with enniatin B, a
macrocyclic antibiotic with K+ transport properties. J Mol Biol. 1969 Jun 28;42(3):603-6.
Feldman R.J., Maibach H.I., J Invest Dermatol, 52,89,1969
Finkelstein A., Holz R., Aqueous pores created in thin lipid membranes by the polyene
antibiotics nystatin and amphotericin B. Membranes. 1973;2:377-408.
Florence A.T., Attwood D., Physicochemical principles of pharmacy, 334 - 342, (1993).
Flynn G., Yalkowski S., Roseman T.J.: Mass transport phenomena and models:
theoretical concepts, J Pharm Sci, 63(4), 479-509, 1974.
Forsov A.A., Piotrovski V.K., Methods for estimating drug bioavailability parameters,
Part 3: Peculiarities of pharmacokinetic analysis in assessment of bioavailability, Die
Pharmazie, 41, 7, 457 - 465, (1986).
Gibaldi M., Boyes R.N., Feldman S., Influence of first pass effect on availability of drugs
on oral administration. J Pharm Sci: 60: 1338-40,1971
Gibaldi M., Koup J.R.. Pharmacokinetic Concepts. Drug Binding Apparent Volume of
Distribution and Clearance, Eur. J. Clin. Pharmacol, 1981, 20, 299-305.
Gibaldi M., McNamara P.J., Apparent volumes of distribution and drug binding to
plasma proteins and tissues, Eur J Clin Pharmacol., 13(5), 373-80, (1978).
Goldman P., Effect of bioavailability on dose-response relationships, Am J Med.,
77(5A), 47-51, (1984).
Goodman & Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11 th edition, 2006.
Grecu I., Sandulescu R., Echivalenta medicamentelor, Ed.Dacia (1985).
Guentert T.W., Stebler T., Banken L., Defoin R., Schmitt M., Relative biavailability of
oral dosage forms of tenoxicam, Arzneimittalforschung, 44(9), 1051-4, (1994).
191
Hansch C., Leo A., Mekapati S.B., Kurup A., QSAR and ADME, Bioorganic & Medicinal
Chemistry, 12, 3391-3400 (2004).
Hansch C., Muir R., Fujita T., Maloney P., Greyger F., Streich M., The Correlation of
Biological Activity of Plant Growth Regulators and Chloromycetin Derivatives with Hammett
Constants and Partition Coefficients. J. Am. Chem. Soc., 1968, 85 (18), 2817-24
Hansch C., Muir R., Fujita T., Maloney P., Greyger F., Streich M., The Correlation of
Biological Activity of Plant Growth Regulators and Chloromycetin Derivatives with Hammett
Constants and Partition Coefficients. J. Am. Chem. Soc., 1968, 85 (18), 2817-24.
Hidalgo I.J., Assessing the Absorption of New Pharmaceuticals, Current Topics in
Medicinal Chemistry, 1, 385-401(2001).
Higuchi T.: Mecanism of sustained action medication. Theoretical analysis of rate of
release of solid drugs in matrices, J Pharm Sci, 52(12),1145-9, 1963
Higuchi T.: Rate of release of medicaments from ointment bases containing drugs in
suspension, J Pharm Sci , 50(10), 874-875, 1961
Hodgkin A.L., Huxley A.F., A quantitative description of membrane current and its
application to conduction and excitation in nerve. 1952. Bull Math Biol. 1990;52(1-2):25-71.
Hodgson E., A textbook of Modern Toxicology, 3rd edition, 2004.
Ionescu M., Mircioiu C., Voicu V.: Inhibition of the percutaneous absorption of o,
o-dimethyl -o - dichlorvinyl phosphate by adsorptive powders, "Perspectives in Percutaneous
Penetration", (K. Brain, V. James, K. Walters edts) STS Publishing, Cardiff, vol. 5B,
pp.258-260, 1998
Jensen K.M., Mikkelsen S.: Studies on the Bioavailability of Glycerol Trinitrate after
Sublingual Administration of Soray and Tablet, Arzneim - Forsch/Drug Res, 47(I), nr. 6, 716-8,
1997
Jones M.N., Biological Interfaces, Elsevier Publ. Comp., 1975.
Klotz C., Franzen J., Hydrogen bounds between model peptide groups in solution, J
Am. Chem. Soc., 84, 3461, 1062.
Kopelman R.: Fractal reaction kinetics, Science 241, 1620-1626, 1988
Krishan K., Andersen M.E., Interspecies Scaling in Pharmacokinetics. In New Trends in
Pharmacokinetics, edited by A Rescigno and AK Thakur (Plenum Press, New York, 1991), pp.
203-226.
Langenbucher F.: Linearization dissolution rate curves by the Weibull distribution, J
Pharm Pharmacol, 24, 979-981, 1972.
Leucuta S., Farmacocinetica n terapia medicamentoas, Ed.Medicala (1989).
Leucuta S., Pop R.D., Farmacocinetica, Ed.Dacia (1981).
Lin JH and Lu AY (1997) Role of pharmacokinetics and metabolism in drug discovery
and development. Pharmacol Rev 49:403-449.
Lipinski C.A. et all, Lipinski rule of five, Adv. Drug Deliv. Rev., 23, 3-25, (1997).
Macheras P., Dokoumetzidis A.: On the heterogenity of drug dissolution and drug
release, J Pharm Res, 17(2), 108-112, 2000
Macheras P.: Characterization of the plasma profile: Wht are the choices?, APV
Workshop on Bioequivalence, Frankfurt, 9 March, 1999.
Marinez M., Amidon G., A Mechanistic Approach to Understanding the Factors
Affecting Drug Absorption: A Review of Fundamentals, J. Clin. Pharm., 42:620-643, (2002).
Marzo A., Rescigno A., Pharmacokinetics of endogenous substances: some problems
and some solutions, Eur J Drug Metab Pharmacokin, 18, 77-88, (1993).
Mauvais-Jarvis P., Kuttem F., Wright F.: La progesterone administree par vois
percutanee, Ann Endrocrin (Paris) 36, 55-62, 1975
Mazumdar J., An Introduction to Mathematical Physiology and Biology, 1132, (1989).
192
193
194
7. CUPRINS
| PREFATA
| BIOFARMACIE
10
10
10
16
18
20
91 21
34
38
38
2.2 Biodisponibilitatea
39
40
40
40
40
41
42
43
44
45
45
45
46
46
47
52
55
AR
195
56
2.6.1
2.6.2
2.6.3
2.6.4
2.6.5
56
57
59
60
62
65
65
69
69
69
69
Sistemele micelare
Concentratia micelara critica
Determinari calitative asupra sistemelor micelare
Tensioactivi endogeni
Rolul tensioactivilor in absorbtie
Absorbtia orala
Absorbtia parenterala
Absorbtia intramusculara
Absorbtia vaginala
Absorbtia percutana
Modele teoretice privind absorbtia.
Modele experimentale in-vitro pentru studiul absorbtiei
70
3. TRANSFERUL INTERFACIAL
SI DISTRIBUTIA MEDICAMENTELOR
3.1 Cmpul de forte al interfetelor
3.2. Limitele termodinamice ale transferului
73
73
75
75
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
76
77
77
78
80
81
83
83
87
91
95
96
97
98
99
10
0
10
2
10
2
10
4
196
9
5
197
106
116
116
119
127
128
5.1.1
5.1.2
5.1.3
5.1.4
5.1.5
5.1.6
5.1.7
5.1.8
5.1.9
Fluxul sanguin
Coeficientul de partitie
Clearance-ul
Volumul de distributie i factorul de dilutie
Timpul de recirculare (turnover time)
Timpul de permanenta
Timpul de rezidenta
Timpul de ieire
Timpul de transfer
128
128
128
139
141
145
145
146
147
148
148
150
151
161
180
181
182
19
Olkkola T., Brunetto A.V., Mattila M.J., Pharmacokinetics of oxicam nonsteroidal antiinflamatory agents, Clin.Pharmacokinet., 26(2), 107-20, (1994).
20
Guentert T.W., Stebler T., Banken L., Defoin R., Schmitt M., Relative biavailability of oral
dosage forms of tenoxicam, Arzneimittalforschung, 44(9), 1051-4, (1994).
30
P Mauvais-Jarvis, F Kuttem, F Wright: La progesterone administree par vois percutanee, Ann Endrocrin (Paris) 36,
55-62, 1975
52
199