FARMACOLOGIA

FARMACOCINETICA

Conf.univ. C. Scutari
 Farmacologia (grec: pharmacon – medicament, toxic;
logos – ştiinţa ) este ştiinţa, care studiază interacţiunile
dintre medicamente şi organism şi consecinţele acestor
interacţiuni.
În aspect aplicativ, fiind disciplină medicală,
farmacologia descrie efectele principale ale substanţelor
medicamentoase, mecanismul manifestării lor, principiile
clasificării, indicaţiile şi contraindicaţiile pentru
administrare, reacţiile adverse etc.
 Starea contemporană a ştiinţei permite studierea proceselor
organismului la nivelul interacţiunilor intermoleculare.
• Aceasta a creat posibilitatea studierii aprofundate a
mecanismului de acţiune a substanţelor medicamentoase.
• Prin urmare, noţiunea de reacţie farmacologică primară,
actualmente se bazează la nivelul interacţiunii moleculelor
de medicamente cu macromoleculele organismului, a
apărut o nouă direcţie în ştiinţă – farmacologia
moleculară.
 Farmacologia contemporană studiază modificările
cantitative şi calitative în activitatea organismului la
nivelul molecular, celular, de organ, sistemic la
administrarea medicamentelor şi, de asemenea, se
preocupă de căutarea şi elaborarea medicamentelor noi
superior eficiente si inofensive.
De asemenea, în baza modificărilor metabolice a fost
formată altă direcţie – farmacologia biochimică.
Farmacologia medicală, după cum s-a exprimat cu
precizie academicianul I. Pavlov, “îl face cunoscut pe
medic cu arma sa principală, întrucât cea mai
universală acţiune curativă este administrarea
(introducerea) medicamentelor în organismul
bolnavilor”.
• În temei, farmacologia studiază substanţele
medicamentoase utilizate în tratamentul şi profilaxia
diferitelor afecţiuni şi stări patologice.
• Unul din obiecivele de bază ale farmacologiei constă în
obţinerea substanţelor medicamentoase noi, eficiente şi
inofensive şi introducerea lor în practica medicală.
Medicamentele, conform definiţiei OMS, sunt substanţe
(produse) ce pot preveni, ameliora sau vindeca boala,
precum şi substanţe folosite în scop diagnostic.
 Convenţional farmacologia poate fi divizată în 3
compartimente: farmacografia, farmacologia generală
şi farmacologia specială.
Farmacografia (receptura generală) descrie regulile
generale de prescriere a medicamentelor în scopul
folosirii lor raţionale.
Farmacologia generală studiază legităţile
interacţiunii medicamentelor cu organismul şi include
farmacocinetica şi farmacodinamia.
Farmacologia specială studiază concret grupele de
medicamente şi substanţele medicamentoase.
 Medicul stomatolog trebuie să posede un orizont medical
larg. Dânsul este dator să cunoască principiile de bază ale
farmacologiei ca şi medicii de alte specialităţi. Totodată,
conform planului de studii, numărul de ore la studierea
farmacologiei de către studenţii stomatologi este redus
până la cca 60 % din volumul acelor prevăzute pentru
facultatea MEDICINA.
Conform profesiogramei, pentru medicii stomatologi de
profil general, prezintă necesitatea cunoaşterii profunde a
următoarelor aspecte din farmacologie:
• Protejarea pacienţilor de senzaţiile de dureri puternice şi
îndelungate, provocate de bolile dentare sau de
intervenţiile chirurgicale efectuate cu scop de tratament,
de asemeni in traumatisme etc;
• Stoparea sau limitarea proceselor distructive în
ţesuturile dentare şi lichidarea infecţiei;
• Înlăturarea proceselor inflamatorii, stimularea
regenerării mucoasei bucale etc;
• Profilaxia bolilor de dinţi şi ale mucoasei, tratamentul
tonifiant;
• Acordarea asistenţei medicale urgente pacienţilor
stomatologici în caz de complicaţii de caracter somatic
(acces de angor pectoral, astm bronşic, criza
hipertensivă, coma hipoglicemică, excitaţie
psihomotorie, vomă, pericol de avort spontan etc.).
 Principalul conţinut al farmacologiei este:
• studierea mecanismelor şi particularităţilor acţiunii celor
mai importante remedii medicamentoase,
• clasificarea lor pe fundalul acesta,
• determinarea indicaţiilor pentru utilizarea practică.
Ultimele se bazează pe cunoştinţele etiologiei,
patogeniei şi simptomatologiei bolilor, ce în îmbinare cu
caracteristica farmacologică a unui sau altui preparat
permite de a determina indicaţiile sau contraindicaţiile
medicamentului pentru bolnav.
Medicul, de asemenea, trebuie să fie cunoscut cu:
• complicaţiile posibile ale farmacoterapiei,
• tabloul clinic al intoxicaţiei ocazionale cu medicamentul
dat, asistenţa medicală în acest caz.
 O importanţă deosebită pentru medicii începători
are cunoaşterea medicamentelor utilizate pentru
acordarea asistenţei medicale urgente.
În fine, medicul trebuie să fie cunoscut cu:
• formele farmaceutice ale medicamentelor,
• metodele de administrare în organismul bolnavului,
• dozele terapeutice medii ale medicamentelor care se
folosesc mai pe larg,
• regulile de păstrare şi eliberare ale medicamentelor din
farmacii.
 Relaţiile farmacologiei cu alte ştiinţe
Diverse ramuri ale farmacologiei se fondează pe datele
fundamentale ale altor ştiinţe:
chimiei biologice şi disciplinelor farmaceutice
fiziologiei
organice clinice (farmacognozie,
umane
chimie farmaceutică,
imunologiei microbiologiei fiziopatologiei biofarmacie) ş.a.

La rândul său, farmacologia a contribuit mult la progresul acestor

ştiinţe, deoarece multe medicamente şi toxine care acţionează
selectiv pe larg se utilizează în calitate de „instrumente” pentru
analiza fină, de exemplu a transmiterii sinaptice, ale impulsurilor, a
reglării vegetative şi endocrine a proceselor vitale în patogenia
bolilor etc. Domeniile aplicării analitice a farmacologiei permanent
se lărgesc.
 Introducerea medicamentelor noi în
practica medicală.
Farmacologia experimentală şi clinică
 Crearea unui medicament nou este un proces
complex, cu multe trepte, la care participă nu numai
farmacologii dar şi chimiştii, biochimiştii, botaniştii,
imunologii şi reprezentanţii multor altor specialităţi.
 În legătură cu creşterea morbidităţii în lume,
condiţionată de poluarea mediului, de creşterea
numărului de complicaţii provocate de numeroase
medicamente, cerinţele faţă de medicamentele noi au
crescut considerabil.
• Cheltuielile la crearea unui preparat de la zero
numai până la stadiul cercetărilor clinice este apreciată de
firmele respective în 8-11 mln $ şi mai mult, iar consumul
– munca in mediu – 150 oameni/an. Respectiv, şi timpul
elaborării preparatului nou s-a mărit de la 2-3 la 8-12 ani.
• Cu toate acestea, în lume anual se introduc în practica
medicală un număr mare de medicamente noi.
• S-a calculat că cca 70-80% din medicamentele
utilizate în prezent au fost propuse în ultimii 25 ani.
• Astfel de situaţie deseori o numesc „explozie
farmaceutică” .
• Astfel, elaborarea fiecărui medicament nou este un
eveniment în farmacologie şi în ramura respectivă a
medicinei care poate aduce atât bucurie cât şi dezamăgire.
• Iată de ce introducerea preparatelor farmacologice în
terapeutică în ţara noastră se reglementează de o instituţie
specială – Comisia Medicamentului a MS RM. Numai
această comisie are dreptul de a permite autorizarea
medicamentelor noi, inclusiv de import.
 Să analizăm calea pe care o parcurge
medicamentul nou de la laboratorul savantului până
la bolnav. Putem numi 3 surse principale de
medicamente:
Sinteza chimică –
Plantele – o sursă de
obţinerea „in retorta” a
medicamente din antichitate,
substanţelor care nu
utilizate în medicina populară.
există în natură şi
Posibilităţile şi experienţa
reproducerea (sau
medicinei populare nu s-au
modificarea)
epuizat, mai ales în regiunile cu
compuşilor naturali -
floră bogată şi rară. Cele mai
este actualmente o
cercetate şi preţioase preparate
sursă durabilă de
din plante alcătuiesc de la 15-
medicamente noi.
35% din toate medicamentele
înregistrate în farmacopeele
lumii.
 Să analizăm calea pe care o parcurge
medicamentul nou de la laboratorul savantului până
la bolnav. Putem numi 3 surse principale de
medicamente:

Produsele de provenienţă animalieră şi microbiană rămân

o sursă importantă a hormonilor şi altor substanţe
bioactive de structură peptidică. Multe specii de
microorganisme se utilizează în calitate de producători ai
antibioticilor, aminoacizilor, unor vitamine, enzime.
Perspective mari în această direcţie are ingineria genetică
(biotehnologia) care permite realizarea pe scări industriale
a obţinerii, practic, a oricărui polipeptid sau proteină pe
contul includerii în microorganismele producătoare a
genelor respective din celulele umane. S-au obţinut şi se
produc pe cale industrială insulinele umane, angiotenzina,
interferonii ş. a.
 Astfel, preparatul obţinut din una sau altă sursă cu
acţiuni utile evidenţiate se supune cercetării profunde de
mai departe pe animale cu ajutorul procedeelor
farmacologiei experimentale.
 Se determină intensitatea (limitele dozelor, valoare
efectului) şi durata acţiunii principale prin diferite căi de
administrare şi pe diferite specii de animale; preparatul
se compară cu alte preparate cunoscute de tip similar, se
examinează absorbţia, distribuţia, viteza şi plenitudinea
inactivării şi eliminării din organism a preparatelor şi
metaboliţilor săi.
 Se cercetează şi alte aspecte ale farmacologiei
preparatului, acţiunea asupra diferitor organe, sisteme.
 De asemenea, foarte minuţios se examinează
toxicitatea şi efectele nedorite posibile: inhibarea
hematopoiezei, regenerării tisulare, acţiunea
alergizantă, mutagenă, teratogenă, cancerigenă,
acţiunea negativă asupra funcţiei ficatului, rinichilor
etc.
 Studierea eficacităţii preparatului nou pe modelul
acelor boli la care se presupune administrarea lui în
clinică ocupă un loc deosebit de important; se
elaborează formele farmaceutice raţionale (comprimate,
soluţii injectabile etc.).
 Se întocmeşte darea de seamă despre cercetarea
experimentală a preparatului şi instrucţiunea pentru
examinarea clinică.
• Cu obţinerea autorizaţiei Comisiei Medicamentului a
MSRM pentru efectuarea cercetarilor se efectuează a 2-a
etapă de lucrări asupra preparatului nou, aprecierea
eficacităţii în clinici, şi comparaţia cu remediile cunoscute
cu acţiuni analogice (preparate „etalon”).
• Cu aceste probleme se preocupă farmacologia clinică.
 FARMACOLOGIA GENERALĂ
Farmacologia generală studiază legităţile
interacţiunii medicamentelor cu organismul şi include
farmacocinetica şi farmacodinamia.
Farmacocinetica (FC) (de la grec. “pharmacon” -
medicament, “kineo” – a mişca) studiază ce se petrece cu
medicamentul concret după introducerea lui în organism
pe o cale sau alta; viteza şi plenitudinea absorbţiei,
traversarea membranelor şi barierelor biologice, cuplarea
cu proteinele plasmatice, distribuţia şi depozitarea lui în
ţesuturi, biotransformarea, căile şi viteza eliminării.
• Succint FC se poate determina ca ştiinţa despre soarta
medicamentelor în organism, adică cum organismul
influenţează asupra medicamentelor.
• Importanţa cunoaşterii FC a devenit evidentă când s-a
clarificat că efectul terapeutic direct depinde de
concentraţia sanguină a preparatului dat, iar mărimea şi
stabilitatea concentraţiei la administrarea diferitor bolnavi
în unele şi aceleaşi doze sunt supuse unor oscilaţii
individuale considerabile.
 Căile de administrare a medicamentelor
În funcție de proprietăţile şi scopul administrării,
substanţele medicamentoase pot fi introduse în organism
pe diferite căi. De căile de administrare depinde:
• viteza evoluţiei efectului;
• expresia şi durata lui;
• în cazuri particulare calea de administrare determină
caracterul acţiunii medicamentelor.
Căile existente de administrare de obicei se subdivid
în: enterale (prin tubul digestiv) si parenterale (ocolind
tubul digestiv).
 perorală, sublinguală, duodenală,
Din căile enterale fac parte:
rectală.

Din căile parenterale fac parte:

căile injectabile (cu incizia

tegumentelor): subcutanată,
intramusculară, intravenoasă,
intraarterială, intrasternală,
intraperitonială, subarahnoidiană,
suboccipitală, intralingvală,
intraosoasă ş.a.;
alte căi: inhalatorie, cutanată,
în cavităţile naturale, canalele
plăgilor, conjunctivală,
vaginală, uretrală, colonică.

Fiecare din căile menţionate are avantajele şi dezavantajele

sale.
 În practica stomatologică importantă este calea
externă de administrare a medicamentelor: badijonările,
gargarizările (clătirile), băiţele, aplicaţiile pe mucoasa
bucală, gingie şi ţesuturile dentare.
• În aceste cazuri, substanţa medicamentoasă trebuie să
manifeste acţiune numai local, la locul administrării şi să
nu să se absoarbe.
• Utilizarea căii orale: administrarea comprimatelor,
drajeurilor, mixturilor etc., de asemenea, injectabile se
practică în stomatologie pentru atingerea efectului
resorbtiv, care apare după absorbţie.
• Aceasta este necesară în caz de flegmoane,
osteomielite, stomatite etc. (se administrează
antibiotice, vitamine ş.a.).
• În practica stomatologică uneori se utilizează calea
injectabilă în pliurile tunicii mucoasei ale cavităţii
bucale, pentru atingerea mai rapidă, mai sigură a
efectului decât la administrarea externă (de exemplu:
în stomatite, gingivite, în plică se injectează preparate
enzimatice, vitamine ş.a.).
 Absorbţia medicamentelor şi pasajul lor prin
membranele şi barierele biologice
Biodisponibilitatea este parametrul farmacocenetic
exprimat prin cantitatea de substanţă activă şi nemodificată
eliberată dintr-o formă farmaceutică şi absorbită în
circulaţia sistemică şi viteza acestui proces. Ea depinde de
caracterul prelucrării substanţei, forma farmaceutică şi este
una din principalele particularităţi ale raţionalităţii ei.
Formele farmaceutice simple (soluţii, pulberi, mixturi etc.)
posedă o biodisponibilitate superioară şi sunt preferate la
bolnavii gravi cu patologia tubului digestiv, timp îndelungat
imobilizaţi la pat. Formele medicamentoase gata
(comprimatele, drajeurile, capsulele etc.) de obicei posedă o
biodisponibilitate mică. Cu studiul acestor intrebări se
preocupa biofarmacia.
 Viteza şi plenitudinea absorbţiei medicamentelor, traversarea
barierelor biologice depind atât de medicament, cât şi de
organism:
Medicament Organism
- structura chimică; - pH-ul mediului;
- masa (greutatea) - presiunea hidrostatică;
moleculară; - gradul de vascularizare a
- solubilitatea în apă şi ţesutului;
grăsimi; - tipul membranei sau
- constanta de ionizare barierei biologice;
(pKa); - starea şi permeabilitatea
- afinitatea pentru ţesut; capilarelor;
- concentraţia plasmatică şi - masa ţesutului.
interstiţială.
 TRANSPORTUL PRIN MEMBRANE SE EFECTUEAZĂ:

1. Foarte uşor trec moleculele cu coeficient de repartiţie

lipide /apă mare.
2. Uşor trec substanţele cu: masă moleculară mică;
lipofilitate mare; nedisociate.
3. Greu trec: substanţele cu masă moleculară mare; cuplate
cu proteinele; ionizate (disociate).
Membranele joacă un rol important în viaţa celulelor,
ele determină absorbţia, distribuţia şi eliminarea
medicamentelor din organism şi sunt “ţinta” principală a
acţiunii multor preparate farmacologice. De aici şi reiese
acel mare interes pe care îl manifestă farmacologia faţă de
interacţiunea medicamentelor şi structurilor membranare.
PARTICULARITĂŢILE TIPURILOR DE TRANSPORT PRIN
MEMBRANE
FILTRAREA  prin pori sau discontinuităţi ale membranei lipidice, umplute cu
apă;
 presupune un flux al apei determinat de diferenţele de presiune
hidrostatică şi osmotică;
 are loc după gradientul de concentraţie sau electrochimic;
 penetrează medicamentele hidrosolubile cu masă moleculară
mică (sub 150 daltoni) prin epiteliul mucoasei gastrointestinale,
epidermis, dar mai mare (30000) prin endoteliul capilarelor.
PARTICULARITĂŢILE TIPURILOR DE TRANSPORT PRIN
MEMBRANE
DIFUZIU  la nivelul complexului lipoproteic membranar;
NEA  trec uşor medicamentele liposolubile şi neionizate;
SIMPLA  are loc după gradientul de concentraţie fără
consum de energie;
 este în funcţie de gradul de ionizare şi deci de
relaţia dintre pK şi pH, precum şi de constanta de
permeabilitate.
TRANSPORTUL  necesită sisteme de transport;
ACTIV  are loc cu consum de energie;
 este limitat în unitate de timp;
 funcţionează, de regulă, contra
gradientului de concentraţie sau
potenţialului electric;
 trec substanţele ionizate şi cu masă
moleculară mare;
 se caracterizează printr-o specificitate
sterică.
DIFUZIUNEA  se efectuează cu sisteme de transport;
FACILITATĂ  după gradientul de concentraţie sau
electric;
 nu se consumă energie.
DIFUZIUNEA  transportul în celulă a unei substanţe,
DE SCHIMB iar din celulă a alteia, folosind acelaşi
sistem transportor.
PINOCITOZA  înglobarea de către celulă a picăturii ce
conţine substanţa dizolvată cu
formarea veziculei, ce se detaşează de
membrană şi se deplasează în
citoplasmă;
 are loc cu consum de energie.
Absorbţia si distribuţia substanţelor medicamentoase sunt
influenţate, în mod semnificativ, de barierele biologice care
se întâlnesc în calea lor.
Din ele fac parte: mucoasa gastrică şi intestinală, pielea,
bariera hemato-encefalica, pereţii capilarelor, bariera
placentară, epiteliul glandelor mamare, bariera hemato-
alveolară, hemato-oftalmică etc.
Temelia barierelor este alcătuită din complexul (suma)
membranelor citoplasmatice, permeabilitatea cărora pentru
substanţe variază în dependenţă de aceleaşi particularităţi
care au fost menţionate mai sus pentru membrane.
Unele exemple de bariere biologice

Peretele capilarului – este o membrană tipică lipoido-

porosă prin care se efectuează schimbul de substanţe
dintre ţesuturi (mediul interstiţial) şi sânge. Peretele
capilarului este cea mai uşor permeabilă barieră pentru
substanţele medicamentoase. În cazurile de patologie
(boala actinică, inflamaţie), factorii umorali (histamina,
serotonina ş.a.), permeabilitatea brusc creşte.
 Unele exemple de bariere biologice
Mucoasa gastrică şi intestinală propriu-zis este prezentată
de stratul de epiteliu şi peretele capilarului. Această barieră se
comportă ca o membrană lipidică tipică care desparte două
medii pH considerabil diferit. Legităţile trecerii
medicamentelor au fost menţionate mai sus.
Pielea prezintă una din cele mai complexe bariere şi se comportă,
în principiu, ca o barieră lipidică puternică. Substanţele
hidrosolubile aproape că nu se absorb prin piele. Permeabilitatea
pielii pentru substanţele liposolubile este direct proporţională cu
solubilitatea lor în grăsimi. Proprietăţi liposolubile posedă unele
substanţe toxice de război cu acţiune neuro-paralitică. Substanţele
lipofile, aproximativ cu aceeaşi viteză pătrund prin membrana
epidermului, pereţii folicului pilos şi mai activ al glandelor
sebacee. Mai bine se absorb substanţele acide.
 Bariera hemato-encefalică
• este cea mai complexă barieră din punct de vedere
anatomic şi fiziologic.
• Permeabilitatea acestei bariere determină gradul de
acţiune centrală a medicamentelor, prezentând astfel un
interes deosebit pentru farmacologie.
• Compuşii polari pătrund greu prin bariera hemato-
encefalică. Moleculele liposolubile pătrund uşor în
encefal.
• Însă există sectoare mici ale creierului (neurohipofiza,
epifiza, hipotalamus etc.) unde bariera este, practic,
penitrabilă pentru metaboliţi, macromolecule şi
medicamente.
.
 Bariera placentară
• se prezintă ca o barieră biologică complexă.
• La începutul gravidităţii este foarte poroasă (pătrund şi
eritrocite); mai târziu ea se întăreşte întrucâtva şi capătă
toate proprietăţile de membrană lipidică cu transport
activ al metaboliţilor.
• Preparatele farmacologice uşor penetrează această
barieră. Unele preparate pot chiar să se concentreze în
organismul fătului (digitoxina, izoniazida depăşind de
1,5-2 ori). Alte preparate (antibioticele penicilina,
streptomicina, de asemeni, cafeina) se determină în
sângele fătului în cantităţi mai mici (50-70%) decât în
sângele mamei.
 Epiteliul glandelor mamare
• se comportă ca o membrană lipidică care desparte
sângele cu un pH foarte stabil (7,4) de lapte,
aciditatea căruia e mai variabilă (pH= 6,5 – 7,0).
• În aceste condiţii epiteliul este mai permeabil pentru
medicamentele bazice care se pot concentra în lapte.
• De aceea alcaloizii şi alte substanţe medicamentoase
cu caracter bazic se administrează mamelor care
alăptează copiii cu mare prudenţă.
 DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR ÎN
ORGANISM
Pe măsura resorbţiei în sânge, substanţele
medicamentoase se supun unei distribuţii neuniforme în
organe şi ţesuturi, deseori complexe, ce influenţează
semificativ intensitatea şi durata acţiunii curative şi toxice.
 Distribuirea include:
Transportul în sânge – transportarea medicamentelor de
la nivelul capilarelor căii de absorbţie la nivelul capilarelor
ţesutului de acţiune.
Difuziunea în ţesuturi – trecerea medicamentelor din
compartimentul intravascular în:
a) interstiţial prin membrana capilară;
b) intracelular prin membrana celulară.
Distribuirea propriu-zisă – distribuirea în
compartimentele hidrice (intravascular, intercelular,
intracelular) şi în ţesuturi (uniformă, selectivă, bifazică).
Fixarea în ţesuturi – stocarea, legarea cu proteinele
(plasmatice şi tisulare) şi cu substraturile receptoare.
 Transpotul în sânge

Pentru unele substanţe biologic importante există proteine speciale

care înfăptuiesc transportul în organele consumatoare (de ex:
siderofilina care aprovizionează cu fier măduva).
 ROLUL FRACŢIILOR LIBERĂ ŞI CUPLATĂ

FRACŢIA ROLUL
LIBERĂ - responsabilă de efectul farmacologic;
- capabilă să penetreze prin membranele şi
barierele fiziologice;
- se supune biotransformării;
- se poate elimina mai rapid;
- determină o latenţă mai mică, o potenţă mai
mare şi o durată mai scurtă de acţiune.
 ROLUL FRACŢIILOR LIBERĂ ŞI CUPLATĂ
FRACŢIA ROLUL
CUPLATĂ - este inactivă farmacologic;
- reprezintă un “depozit” sanguin (echilibru dinamic cu
fracţia liberă);
- are o latenţă şi durată mai mare de acţiune, intensitate mai
redusă a efectului;
- se metabolizează (detoxifică) şi se elimină mai lent;
- limitează procesele de difuziune prin membranele şi
barierele fiziologice şi distribuţia;
- creşte hidrosolubilitatea preparatelor liposolubile cu
consecinţe pozitive;
- poate căpăta proprietăţi antigenice;
- la proporţia de cuplare cu proteinele peste 90% se pot
constata interacţiuni medicamentoase.
- capacitatea sângelui de a lega medicamentele semnificativ
scade în patologia ficatului, combustii mari, diferite
hipoproteinemii ş.a.
 TRANSORMĂRILE CHIMICE (biotransformarea sau metabolismul)
ALE SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE ÎN ORGANISM
•Problemei biotransformării medicamentelor, substanţelor
toxice şi în general a xenobioticelor actualmente acordă o
atenţie deosebită nu numai farmacologii, dar şi toxicologii,
oncologii, igieniştii etc.
•Aceasta se explică prin aceea că în ultimii anii drastic s-a
înrăutăţit starea ecologică.
•Legităţile biotransformării medicamentelor sunt universale
şi au importanţă de asemenea şi pentru substanţele toxice.
•Scopul strategic al biotransformării este transformarea
substanţelor heterogene şi potenţial periculoase pentru
organism în substanţe destul de hidrosolubile ca acestea cât
mai repede să se elimine cu urina (calea principală), bila,
transpirația ş.a.
EPURAREA MEDICAMENTELOR
 Biotransformarea

La locul administrării Sânge Ficat Alte organe

(TGI etc.) (90- (piele, plămâni,
95%) rinichi etc).

Inactivare Activare (din

(sub influenţă medicamente
HCl, neactive)
enzimelor,
microflorei)
 BIOTRANSFORMAREA

Metaboliţi Metaboliţi Metaboliţi Metaboliţi

neactivi activi netoxici toxici

Din Din Din Cu Cu acţiune

promedicamente medicamente medicamente acţiune indirectă
(prodroguri) active neactive directă

Cu aceeaşi Cu acţiune
acţiune farmacodinamică
farmacodinamică diferită
Viteza individuală de biotransformare a unui şi acelaşi medicament poate să difere de
6 şi mai multe ori la persoanele cu ficatul sănătos. Procesele de detoxicare suferă foarte mult
la bolnavii cu patologia acestui organ (hepatitele acute şi cronice, ciroza etc.). În tratamentul
obişnuit (dozele, ritmul administrării) al acestor bolnavi preparatele se reţin uşor în organism
şi are loc evoluţia excesivă a reacţiilor farmacologice şi toxice .
• În faza metabolizării pot surveni interacțiuni ale
substanțelor, ce se explica prin capacitatea enzimelor
hepatice de a metaboliza substanțe, și prin posibilitatea
ca aceste enzime să fie stimulate sau inhibate de alte
substanțe administrate concomitent. Pot avea loc 2
fenomene contrare:
• Inducția enzimatică este fenomenul de accelerare a
activității enzimelor hepatice.
• Drept consecinţă se micşorează (reduce) eficacitatea
tratamentului.
• Alte medicamente suprimă activitatea enzimelor –
supresia enzimatică.
 INFLUENŢA ASUPRA ENZIMELOR HEPATICE
INDUCTORII
1. antibiotice (rifampicină,
grizeofulvină);
2. hipnotice (barbiturice,
glutetimidă, cloralhidrat);
3. antiepileptice (fenobarbital,
fenitoină, carbamazepină);
4. tranchilizante şi
neuroleptice (diazepam,
clordiazepoxid,
clorpromazină);
5. antiinflamatoare
(fenilbutazonă);
6. antidiabetice (tolbutamidă).
SUPRESORII
1. antibiotice (cloramfenicol,
eritromicină) ;
2. analgezice-antipiretice
(paracetamol, acid acetilsalicilic);
3. H2-antihistaminice (cimetidină);
4. antituberculoase (izoniazidă);
5. anticoncepţionale orale;
6. antidepresive triciclice şi
inhibitorii MAO;
7. chimioterapice (metronidazol,
sulfamide);
8. antihipertensive (hidralazină, beta-
AB);
9. disulfîram;
10.hipolipemiante (clofibrat).
 Efectul de prim pasaj
• (denumit și efectul primului pasaj hepatic) este,
în farmacologie, un fenomen cauzat de metabolizarea
unui medicament după administrarea orală (de
obicei), în urma căruia concentrația acestuia este
redusă înainte ca medicamentul să fie absorbit în
circulația sistemică.
• Metabolizarea este cel mai frecvent realizată la
nivelul ficatului, fapt pentru care este
denumită efectul primului pasaj hepatic, dar poate fi
și intestinală.
 Efectul primului pasaj

Intestinal Hepatic Pulmonar

Consecinţele

Pozitive Negative
- biotransformarea - se reduce concentraţia plasmatică a
medicamentelor medicamentului netransformat cu micşorarea
inactive sau sau absenţa efectului terapeutic;
prodrogurilor în - biodisponibilitatea redusă la administrarea per
metaboliţi activi
os (B75%);
- medicamentul nu poate fi administrat pe cale
respectivă (per os) dacă epurarea depăşeşte 75%;
- utilizarea de doze cu mult mai mari decât cele
intravenoase pentru a căpăta efecte similare.
 CĂILE ŞI MECANISMELE DE ELIMINARE
ALE SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE
SM, metaboliţii lor, conjugaţii se elimină pe diferite căi, însă
rolul hotărâtor în asigurarea procesului de eliminare îl joacă
rinichii. Cca 90% din SM se elimină preponderent prin rinichi.
 ELIMINAREA RENALĂ
PARAM CARACTERIZAREA
ETRII
Mecanis 1. filtrare glomerulară – substanţele
mele de hidrosolubile;
eliminar 2. secreţie tubulară:
e şi a) pasivă – substanţele liposolubile;
b) activă – substanţe cu structuri speciale prin
reabsorb intermediul sistemelor membranare active,
ţie nespecifice, specializate pentru acizi şi baze;
3. reabsorbţia tubulară:
c) pasivă – substanţele nedisociate la pH-ul urinei
(4,5-7,5);
d) activă – cu ajutorul sistemelor membranare
active - substanţele ionizate sau
macromoleculare.
 ELIMINAREA PE CALE DIGESTIVĂ

MECANISM PARTICULARITĂŢILE SUBSTANŢ

ELE ELE
ELIMINĂRII
Secreţie  studiul profilului farmacocinetic;
salivară  monitorizarea farmacoterapiei cu
determinarea concentraţiei
medicamentelor (la copii) sau a formei
libere necuplate cu proteinele
plasmatice;
 test de diagnostic a stării circulaţiei
sanguine.
Prin  prin difuziune simplă;  substanţele
mucoasa  posibilitatea participării în ciclul bazice
gastrică entero-gastric cu prelungirea duratei de nedisociate
acţiune; la un pH 7,4
 posibilitatea diminuării simptomelor al plasmei.
intoxicaţiei prin spălături gastrice.
 ELIMINAREA PE CALE DIGESTIVĂ (continuare)
Prin  eliminarea la nivelul hepatocitului  acizi;
bilă prin mecanisme fiziologice  baze;
active;  glucuronoconjuga
 posibilitatea participării la ciclul ţi;
entero-hepatic;  hidraţi de carbon.
 tratamentul afecţiunilor biliare
(infecţiilor);
 pentru efectuarea unor metode de
diagnostic (colecistografia);
 acumularea medicamentului în
perioada de concentrare a bilei în
vezica biliară, în perioada dintre
mese;
 posibilitatea unor efecte toxice în
obstrucţia biliară;
 realizarea de concentraţii mari şi
prelungirea T1/2.
 ELIMINAREA PE CALE DIGESTIVĂ (continuare)

Rectală eliminarea substanţelor insolubile

reabsorbite la administrarea orală (cărbune, ulei de
sau cele eliminate prin bilă. parafină); antiacide
(săruri de bismut,
caolin), sulfamide
intestinale;
solubile, dar ce nu
se absorb
(aminoglicozidele,
MgSO4 etc.).
 Eliminarea salivară a medicamentelor a fost sugerată
încă din 1932, iar ulterior dovedită atât la om, cât şi la
animale pentru numeroase medicamente: peniciline şi alte
antibiotice, salicilaţi, barbiturice.
În ultimele decenii a fost dovedită excreţia salivară a
litiului, anticonvulsivantelor din grupa fenitoinei,
diazepamului, cefalosporinelor, digoxinei.

Concentraţia salivară a medicamentelor poate fi folosită

pentru monitorizarea terapiei, având avantajul unei metode
neinvazive, în cazul tratamentelor prelungite cu
medicamente antiepileptice, teofilină, salicilaţi.
 Eliminarea salivară a medicamentelor justifică, în parte cel puţin,
numeroasele reacţii adverse ce pot apare la nivelul cavităţii bucale în
cazul utilizării unor medicamente din cele mai diferite grupe farmacologice.

Eliminarea salivara a medicamentelor

Concentraţia salivară/concentraţia
plasmatică

Medicament
Acetaminofen 1,40
Amfetamina 2,76
Etosuximidă 1,04
Izoniazidă 1,02
Lidocaină 1,78
Litiu 3
Metilprednisolon 5,2
 ALTE CĂI DE ELIMINARE
Parametrii Respiratorie Cutanată Lactaţie

Mecanismele prin secreţie nazală; prin secreţia glandelor la nivelul epiteliului
prin secreţia sudoripare şi sebacee; glandelor mamare (laptele
glandelor bronşice; prin descuamarea are un pH mai acid ca
prin epiteliul ţesuturilor pielii (celule plasma – 6,2-6,6)
alveolar. cornoase etc)

Substanţele ioduri; substanţe volatile; substanţele bazice:

eliminate volatile şi sublimabile ureea;  alcool;
(expectorante); ioduri; alcaloizi (cafeină,

anestezice gazoase şi arsen; nicotină, codeină, morfină,
volatile. metale grele; atropină);
grizeofulvină.  bromuri, sedative;
 purgative (fenolftaleină);
 antiepileptice (fenitoină,
fenobarbital)

Particularită- efect pozitiv în cazul efect pozitiv în cale nedorită;

ţile expectorantelor; tratamentul dermato- efecte farmacodinamice şi
efect nedorit de micozelor; toxice la sugar.
congestie pulmonară depistarea unor
sau iritaţia mucoaselor. compuşi în piele, păr,
îndeosebi în intoxicaţii.
 Procesul de epurare a organismului de SM pe calea
biotransformării şi excreţiei se reprezintă prin
termenul “eliminarea”.
Ca măsură cantitativă a ei serveşte T½ - perioada de
înjumătăţire a vieţii preparatului, adică timpul, în care
concentraţia lui în sânge se micşorează de 2 ori.
Acest indice are importanţă practică întrucât permite de a
judeca despre limitele păstrării concentraţiei terapeutice a
substanţei şi de a calcula ritmul nepericulos de administrare
a preparatului, neînsoţit de acumulare în organism.
 • CĂILE DE ADMINISTRARE
• FĂRĂ AFECTAREA PIELII
• A. PRIN TUBUL DIGESTIV
• - orală (enterală) - sublinguală (perlinguală)
- rectală - bucală
• b. Topică
• - cutanată (transdermală) - nazală
- conjuctivală -
inhalatorie
• - vaginală - uretrală
• - colonică - prin electroforeză
• c. Intracavitare

• - inhalatorie - intravaginală - intrauretrală

• CU AFECTAREA PIELII
(PARENTERALE)
• A. INTRAVASCULARE
• - intravenoasă
• - intraarterială
• - intracardiacă
• - intralimfatică
• b. Extravasculară
• - subcutanată
• - intramusculară
• c. Intraseroase
• - intraperitoneală – intrapleurală - intrapericardiacă
• - intraarticulară – intraventriculară - subarahnoidiană
 CALEA ORALĂ (ENTERALĂ)
Particularităţile:
• absorbţie prin mucoasa gastrică sau /şi intestinală;
• prezenţa sucului gastric sau intestinal ce conţin HCl, enzime,
bilă etc.;
• suprafaţă de absorbţie mare sau foarte mare;
• vascularizare bogată sau foarte bogată;
• variaţii foarte mari ale pH-ului 1-3 în stomac, 4,8-8,2 în
intestin;
• timpul de contact dependent de peristaltism;
• sângele venos drenează prin vena portă;
• se absorb preponderent substanţele cu masă moleculară mică,
liposolubile şi hidrosolubile neionizate.
 Avantajele:
• cale fiziologică, acceptabilă pentru autoadministrare;
• comodă pentru tratamentul de întreţinere (de durată)
şi utilizarea medicamentelor de tip retard;
• se pot forma compuşi activi ai medicamentelor;
• prin formele farmaceutice respective se pot administra
preparatele cu gust sau miros neplăcut, cu acţiune
iritantă.
Dezavantajele:
• latenţă de acţiune relativ mare;
• biodisponibilitate variabilă (mai redusă ca la căile
parenterale) dependentă de un şir de factori fiziologici
şi patologici;
• medicamentele se supun efectului primului pasaj
intestinal şi hepatic;
• nu poate fi utilizată la bolnavii în stare de comă, cu
vomă, în crize convulsive, la sugari.
Formele farmaceutice
• comprimate obişnuite sau retard;
• drajeuri, capsule, pulbere, soluţii, suspensii,
emulsii, infuzii, decocturi, tincturi, extracte,
sisteme cu eliberare controlată, forme cu
transportori la ţintă (liposomi, anticorpi).
 CALEA SUBLINGUALĂ SAU
PERLINGUALĂ
- mucoasa sublinguală subţire, bine vascularizată;
- suprafaţa de absorbţie mică;
- timp de contact scurt datorită secreţiei salivare
permanente;
Particularită
ţile - pH-ul mediului 6,2-7,2;
- sângele venos drenează în sistemul venos
cefalic, apoi în vena cavă superioară, ocolind
bariera hepatică;
- se absorb substanţele cu lipofilitate mare.
- absorbţie rapidă cu latenţă scurtă de acţiune;
- nu se degradează sub influenţa sucurilor
Avantajele
digestive;
- nu se supun primului pasaj intestinal şi hepatic.
 CALEA SUBLINGUALĂ SAU
PERLINGUALĂ
- nu se pot folosi medicamentele cu acţiune
iritantă şi gust neplăcut;
Dezavantaj - înghiţirea unei părţi din substanţa activă
ele datorită secreţiei salivare permanente.

- soluţii sub formă de picături;

Formele - comprimate sublinguale (de dimensiuni
farmaceuti mici) cu dizolvare rapidă;
ce - granule, pelicule solubile.
 CALEA RECTALĂ
• Particularităţile:
• membrană lipidică cu pori şi suprafaţă mică;
• pH-ul 5,5 – 7,5
• venele hemoroidale inferioare şi mijlocii drenează sângele în
vena cavă inferioară, ocolind vena portă;
• vena hemoroidală superioară drenează sângele în vena portă;
• se absorb substanţele lipo- sau hidrosolubile
• Avantajele:
• ocolirea preponderentă a primului pasaj intestinal şi hepatic;
• nu se supun acţiunii sucului digestiv;
• comodă la copii, bolnavii comatoşi şi cu vome, intoleranţă
gastrică
Dezavantajele:
• absorbţie incompletă şi inegală cu variaţii ale
concentraţiei şi efectului;
• dozele cu 25-30% mai mari ca la calea orală;
• suprafaţă mică de absorbţie;
• apariţia efectului de respingere cu diminuarea
timpului de contact.
Formele farmaceutice
• supozitoare;
• soluţii, mucilagii (clisme sau microclisme).
 CALEA INTRAVENOASĂ
Particularităţile:
• administrarea direct în sângele venos cu omiterea etapei de absorbţie;
• timp de transport scurt;
• administrarea prin bolus sau perfuzie permanentă;
• se introduc substanţe exclusiv hidrosolubile;
• pot fi administrate soluţii iritante pentru ţesuturi;
• se evită efectul primului pasaj intestinal şi hepatic, dar este posibil cel
pulmonar;
• nu se introduc: a) soluţii uleioase
• b) substanţe ce produc hemoliză
• c) substanţe ce precipită proteinele plasmatice
• d) suspensiile şi emulsiile obişnuite.
 CALEA INTRAVENOASĂ
Avantajele:
• perioadă latentă scurtă ce face posibilă administrarea în
cazuri de urgenţă;
• doza poate fi controlată exact;
• permite de a asigura prin perfuzie un nivel constant
plasmatic şi de lungă durată;
• pot fi administrate volume mari de soluţii (500 ml şi mai
mult).
Dezavantajele:
este relativ riscantă deoarece poate produce reacţii adverse
grave:
a). frisoane şi reacţii febrile
b). reacţii anafilactice şi anafilactoide
c). declanşarea insuficienţei cardiace
d). embolii (suspensiile, emulsiile)
e). hemoliză
f). creşterea tensiunii arteriale;
- soluţiile trebuie să fie sterile şi apirogene;
- necesită asistenţa personalului medical.
Formele farmaceutice:
• soluţii apoase
CARACTERIZAREA CĂILOR EXTRAVASCULARE

Particularităţile INTRAMUSCULA SUBCUTANATĂ

RĂ
Absorbţia La nivelul endoteliilor La nivelul endoteliilor
capilare din ţesutul capilare din ţesutul
muscular ce adipos subcutanat ce
reprezintă o reprezintă o
membrană lipidică cu membrană lipidică.
pori mari.

Reţeaua de capilare Mai bogată Mai redusă

sanguine şi limfatice

Inervaţia senzitivă Mai redusă Mai bogată

Timpul de absorbţie Mai scurt Mai lung

CARACTERIZAREA CĂILOR EXTRAVASCULARE
Particularităţile INTRAMUSCULARĂ SUBCUTANATĂ

Volumul soluţiei 2-20 ml (preferabil până la 5

ml); 0,5-2 ml (rar mai mult);
masa moleculară sub 3000 masa moleculară sub 3000
dalton. dalton.

Caracterul lipo- şi hidrosolubile izotone lipo- şi hidrosolubile

sau uşor hipertone izotone
substanţelor
Avantajele - în majoritatea cazurilor absorbţie mai rapidă decât pe cale
enterală;
- posibilitatea de a forma depozit cu eliberare lentă şi cu
acţiune durabilă;
- posibilitatea de utilizare în cazurile de urgenţă.

Dezavantajele - nu pot fi administrate soluţii iritante, hipertone;

- deseori incomoditatea administrării şi necesităţii
personalului medical;
- posibilitatea infectării;
- soluţiile trebuie să fie sterile.
Particularităţile INTRAMUSCUL SUBCUTANATĂ
ARĂ

Formele • soluţii apoase, • soluţii apoase;

farmaceutice uleioase sau cu • suspensii foarte
alţi solvenţi; fine;
• suspensii • implante
microcristaline; subcutanate;
• forme de • micropompe
depozit. osmotice.
 CARACTERIZAREA CĂILOR TOPICE
CALEA CUTANATĂ

Particularităţile:
• calea transfoliculară - la nivelul foliculilor piloşi şi
glandelor sebacee;
• calea transdermică – la nivelul epidermei în care se
disting:
• stratul lipidic foarte uşor permeabil;
• stratul cornos cu keratină, practic impermeabil, ce
reglează schimburile cutanate;
 CARACTERIZAREA CĂILOR TOPICE
CALEA CUTANATĂ
Particularităţile:
• pielea este permeabilă pentru:
• gaze (H2S, HCN etc.);
• substanţe volatile;
• substanţe organice liposolubile cu masă moleculară
mică.
• Sunt utilizate pentru acţiune locală, reflexă şi sistemică;
• absorbţia este dependentă de starea fiziologică şi
patologică, precum şi de proprietăţile substanţelor.
 Formele farmaceutice:
• soluţii apoase, alcoolice şi uleioase;
• emulsii, suspensii, geluri, unguente, paste, creme,
emplastre;
• TTS – sisteme terapeutice transdermice – rezervoare
foarte mici cu substanţă activă îmbibate pe o matrice
având şi un strat adeziv, ce se poate fixa pe piele la
nivelul braţului, precordial etc. Substanţa activă se
cedează controlat, constant printr-o membrană
semipermeabilă.