Introducere în farmacologie

FARMACOCINETICA

Elena Bodrug
 Farmacologia (grec: pharmacon – medicament,
toxic; logos – ştiinţa ) este ştiinţa, care studiază
interacţiunile dintre medicamente şi organism şi
consecinţele acestor interacţiuni. În aspect aplicativ,
fiind disciplină medicală, farmacologia descrie efectele
principale ale substanţelor medicamentoase,
mecanismul manifestării lor, principiile clasificării,
indicaţiile şi contraindicaţiile pentru administrare,
reacţiile adverse etc.
• Starea contemporană a ştiinţei permite studierea
proceselor vitalităţii organismului la nivelul
interacţiunilor intermoleculare.
• Aceasta a creat posibilitatea studierii aprofundate a
mecanismului de acţiune a substanţelor
medicamentoase. Prin urmare, noţiunea de reacţie
farmacologică primară, actualmente se bazează de
acum la nivelul interacţiunii moleculelor de
medicamente cu macromoleculele organismului, a
apărut o nouă direcţie în ştiinţă – farmacologia
moleculară. Toate aceste expuse au introdus corective
în determinarea farmacologiei ca ştiinţă.
 Farmacologia contemporană studiază modificările
cantitative şi calitative în activitatea organismului la
nivelul molecular, celular, de organ, sistemic la
administrarea medicamentelor şi, de asemenea, se
preocupă de căutarea şi elaborarea medicamentelor noi
superior eficiente si inofensive.
De asemenea, în baza modificărilor metabolice a fost
formată altă direcţie – farmacologia biochimică.
Farmacologia medicală, după cum s-a exprimat cu
precizie academicianul I. Pavlov, “îl face cunoscut pe
medic cu arma sa principală, întrucât cea mai universală
acţiune curativă este administrarea (introducerea)
medicamentelor în organismul bolnavilor”.
 Farmacologia, ca disciplină de studii, de instruire a
medicilor, are un obiectiv mai limitat. Ea se ocupă cu studiul
efectelor medicamentelor asupra orgnismului, mecanismul
acestor efecte, transformările suportate de medicamente în
organism, indicaţiile terapeutice, contraindicaţiile, modul de
administrare, complicaţiile medicamentelor etc.
În temei, farmacologia studiază substanţele
medicamentoase utilizate în tratamentul şi profilaxia diferitelor
afecţiuni şi stări patologice. Unul din obiecivele de bază ale
farmacologiei constă în obţinerea substanţelor medicamentoase
noi, eficiente şi inofensive şi introducerea lor în practica medicală.
Medicamentele, conform definiţiei OMS, sunt substanţe
(produse) ce pot preveni, ameliora sau vindeca boala, precum şi
substanţe folosite în scop diagnostic.
 Convenţional farmacologia poate fi divizată în 3
compartimente: farmacografia, farmacologia generală
şi farmacologia specială.

Farmacografia (receptura generală) descrie

regulile generale de prescriere a medicamentelor în
scopul folosirii lor raţionale.

Farmacologia generală studiază legităţile

interacţiunii medicamentelor cu organismul şi include
farmacocinetica şi farmacodinamia.

Farmacologia specială studiază concret grupele

de medicamente şi substanţele medicamentoase.
 O importanţă deosebită pentru medicii începători are
cunoaşterea medicamentelor utilizate pentru acordarea
asistenţei medicale urgente.
În fine, medicul trebuie să fie cunoscut cu:
• formele farmaceutice ale medicamentelor,
• metodele de administrare în organismul bolnavului,
• dozele terapeutice medii ale medicamentelor care se folosesc
mai pe larg,
• regulile de păstrare şi eliberare ale medicamentelor din
farmacii.

De aceea, deopotrivă cu teoria şi logica ştiinţifică caracteristică

pentru aceasta disciplină, cursul de farmacologie include şi un
material factologic mare, cunoaşterea căruia este absolut
necesară pentru studiile de mai departe în clinice şi lucrul
practic al medicului. Această disciplină, pe bună dreptate, se
consideră una din cele mai dificile în sistemul studiile medicale.
Relaţiile farmacologiei cu alte ştiinţe

Diverse ramuri ale farmacologiei se fondează pe datele

fundamentale ale altor ştiinţe:
chimiei biologice şi disciplinelor farmaceutice
fiziologiei
organice clinice (farmacognozie,
umane
chimie farmaceutică,
imunologiei microbiologiei fiziopatologiei biofarmacie) ş.a.

La rândul său, farmacologia a contribuit mult la progresul

acestor ştiinţe, deoarece multe medicamente şi toxine care
acţionează selectiv pe larg se utilizează în calitate de
„instrumente” pentru analiza fină, de exemplu a transmiterii
sinaptice,ale impulsurilor, a reglării vegetative şi endocrine a
proceselor vitale în patogenia bolilor etc. Domeniile aplicării
analitice a farmacologiei permanent se lărgesc.
Introducerea medicamentelor noi în
practica medicală.
Farmacologia experimentală şi clinică
Crearea unui medicament nou este un proces
complex, cu multe trepte, la care participă nu numai
farmacologii dar şi chimiştii, biochimiştii, botaniştii,
imunologii şi reprezentanţii multor altor specialităţi. În
legătură cu creşterea morbidităţii în lume,
condiţionată de poluarea mediului, de creşterea
numărului de complicaţii provocate de numeroase
medicamente, cerinţele faţă de medicamentele noi au
crescut considerabil.
 Cheltuielile la crearea unui preparat de la zero numai pînă la
stadiul cercetărilor clinice este apreciată de firmele respective în
8-11 mln $ şi mai mult, iar consumul – munca in mediu – 150
oameni/ani. Respectiv, şi timpul elaborării preparatului nou s-a
mărit de la 2-3 la 8-12 ani. Cu toate acestea, în lume anual se
introduc în practica medicală un număr mare de medicamente noi.
S-a calculat că cca 70-80% din medicamentele utilizate în
prezent au fost propuse în ultimii 25 ani. Astfel de situaţie adeseori
o numesc „explozie farmaceutică” .
Astfel, elaborarea fiecărui medicament nou este un
eveniment în farmacologie şi în ramura respectivă a medicinei
care poate aduce atât bucurie cât şi dezamăgire. Iată de ce
introducerea preparatelor farmacologice în terapeutică în ţara
noastră se reglementează de o instituţie specială – Comisia
Medicamentului a MS RM. Numai această comisie are dreptul de a
permite autorizarea medicamentelor noi, inclusiv de import.
 Să analizăm calea pe care o parcurge
medicamentul nou de la laboratorul savantului pînă
la bolnav. Putem numi 3 surse principale de
medicamente:
Sinteza chimică
Plantele – o sursă de Produsele de provenienţă animalieră şi
– obţinerea „in
medicamente din microbiană rămân o sursă importantă
retorta” a
antichitate, utilizate în a hormonilor şi altor substanţe
substanţelor
medicina populară. bioactive de structură peptidică. Multe
care nu există în
Posibilităţile şi specii de microorganisme se utilizează
natură şi
experienţa medicinei în calitate de producători ai
reproducerea
populare nu s-au antibioticilor, aminoacizilor, unor
(sau
epuizat, mai ales în vitamine, enzime. Perspective mari în
modificarea)
regiunile cu floră această direcţie are ingineria genetică
compuşilor
bogată şi rară. Cele mai (biotehnologia) care permite realizarea
naturali - este
cercetate şi preţioase pe scări industriale a obţinerii, practic,
actualmente o
preparate din plante a oricărui polipeptid sau proteină pe
sursă durabilă
alcătuiesc de la 15-35% contul includerii în microorganismele
de
din toate producătoare a genelor respective din
medicamente
medicamentele celulele umane. S-au obţinut şi se
noi.
înregistrate în produc pe cale industrială insulinele
farmacopeele lumii. umane, angiotenzina, interferonii ş. a.
 Eficacitatea prospecţiunii ştiinţifice pe calea sintezelor
orientate e destul de mare: între 100-200 de compuşi se
depistează un preparat care merită atenţie. În acest caz
selecţionarea preventivă – „cernerea” (screening) substanţelor noi
se exercită cu ajutorul unui număr mare de procedee simple şi
ieftine cu intenţia evidenţierii ocazionale a proprietăţilor benefice.
Eficacitatea explorării sintezelor în general este mică: în
mediu un preparat adus până la stadiul studiului clinic revine la 5-
10 mii de substanţe „cernute”. Cheltuielile se îndreptăţesc cu
aceea că pe această cale cîteodată se evidenţiază clase de
substanţe chimice principiale noi cu proprietăti biologice,
mecanisme de acţiune necunoscute mai inainte, ceea ce permite
marcarea căilor noi de creare a preparatelor.
 Astfel, preparatul obţinut din una sau altă sursă cu
acţiuni utile evidenţiate se supune cercetării profunde de
mai departe pe animale cu ajutorul procedeelor
farmacologiei experimentale . Se determină intensitatea
(limitele dozelor, valoare efectului) şi durata acţiunii
principale prin diferite căi de administrare şi pe diferite
specii de animale; preparatul se compară cu alte
preparate cunoscute de tip similar, se examinează
absorbţia, distribuţia, viteza şi plenitudinea inactivării şi
eliminării din organism a preparatelor şi metaboliţilor săi.
Se cercetează şi alte aspecte ale farmacologiei
preparatului, acţiunea asupra diferitor organe, sisteme.
 De asemenea, foarte minuţios se examinează
toxicitatea şi efectele nedorite posibile: inhibarea
hematopoiezei, regenerării tisulare, acţiunea
alergizantă, mutagenă, teratogenă, cancerigenă,
acţiunea negativă asupra funcţiei ficatului, rinichilor
etc. Studierea eficacităţii preparatului nou pe modelul
acelor boli la care se presupune administrarea lui în
clinică ocupă un loc deosebit de important; se
elaborează formele farmaceutice raţionale
(comprimate, soluţii injectabile etc.).
Se întocmeşte darea de seamă despre cercetarea
experimentală a preparatului şi instrucţiunea pentru
examinarea clinică.
 Cu obţinerea autorizaţiei Comisiei Medicamentului a MSRM
pentru efectuarea cercetarilor se efectuează a 2a etapă de lucrări
asupra preparatului nou, aprecierea eficacităţii în clinici, şi
comparaţia cu remediile cunoscute cu acţiuni analogice (preparate
„etalon”). Cu aceste probleme se preocupă farmacologia clinică .
Pentru aprecierea obiectivă a preparatului nou, în multe cazuri
trebuie de exclus influenţa factorului psihic asupra rezultatelor
tratamentului. Chestia constă în aceea că în multe boli (neuroze,
unele forme de angor pectoral, dereglări climacterice, migrenă, boala
hipertonică etc.) starea psihicii este foarte resimţită asupra stării
subiective a bolnavului şi manifestărilor obiective ale procesului
patologic. Cînd medicul cu autoritate îi va indica unui aşa bolnav o
substanţă indiferentă („placebo”) şi îi va spune că acesta este un
medicament nou care neapărat are să fie eficient şi va conduce la
îmbunătatirea stării – aşa-numitul efect prin sugestie se observă în
mediu la 25-30% bolnavi („placebo-reactori”).
 Placebo
Placebo (din latina „placere” – a se plăcea) termen
care se foloseşte pentru marcarea aşa-numitor
medicamente fictive (false), adică preparatele care
reprezintă substanţe indiferente pentru organism sau
substanţe cu activitate farmacologică foarte slabă. Placebo
se foloseşte, mai ales, în cercetările clinice de comparaţie
a preparatelor noi, de asemenea şi în terapeutică. Efectul
“placebo” este caracteristic nu numai pentru placebo
adevarat dar şi, într-o măsura sau alta, pentru terapia
medicamentoasă activă.
Placebo
• În general, cu cât e mai puţin pronunţată organica, cu
atât e mai eficient placebo, însă acţiunea pozitivă a
placebo e, de obicei, de scurtă durată şi dispare
treptat după câteva administrări a medicamentului.
Acţiunea curativă a preparatului cercetat se consideră
convingătoare daca ea depăşeşte considerabil efectul
placebo şi, spre deosebire de ultimul, este stabilă în
timp. Comparaţia dintre substanţa cercetată, pe de o
parte, şi placebo sau medicamentul de referinţă se
poate face deschis, simplu-orb sau dublu-orb.
 Deseori, preparatul care s-a recomandat bine în
laboratorul farmacologului se dovedeşte a fi inferior-
eficient sau chiar toxic pentru om. În acest caz este vădită
nu numai diferenţa de specie a sensibilităţii la
medicament,deoarece experimentele pe animale permit
prezicerea a mai puţin de 70% de reacţii adverse şi toxice
posibile, dar şi modelele experimentale a bolilor pe care
se cercetează preparatul sunt inadecvate. Câteodată, în
general, modelele satisfăcătoare ale bolilor lipsesc
(insuficienţa coronariană cronică, reumatismul, astmul
bronşic, bolile psihice etc.). Se consideră ca multe
medicamente noi propuse rar se menţin în terapeutică
mai mult de 10 ani
• În aceasta perioada ori apare un preparat nou mai eficient
sau medicii se conving ca faima medicamentului la etapa
intiţială a utilizării clinice a fost supraapreciată şi treptat
refuză la el, revenind la remediile deja afirmate. Dacă
preparatul a supravieţuit termenul de 10-15 ani de
utilizare se poate spune că el a intrat în „fondul de aur” al
farmacoterapiei. Pe măsura acumulării preparatelor
eficiente noi, acest fond se revizuieşte şi din utilizare se
exclud preparatele învechite, puţin eficiente şi toxice. De
aceea, medicul practic permanent trebuie să urmarească
succesele farmacologiei şi să fie la curent cu
medicamentele ce au apărut şi ce au fost excluse din
Nomenclatorul de Stat.
FARMACOLOGIA GENERALĂ
Farmacologia generală studiază legităţile
interacţiunii medicamentelor cu organismul şi include
farmacocinetica şi farmacodinamia.
Farmacocinetica (de la grec. “pharmacon” -
medicament, “kineo” – a mişca) studiază ce se petrece cu
medicamentul concret după introducerea lui în organism
pe o cale sau alta; viteza şi plenitudinea absorbţiei,
traversarea membranelor şi barierelor biologice, cuplarea
cu proteinele plasmatice, distribuţia şi depozitarea lui în
ţesuturi, biotransformarea, căile şi viteza eliminării.
• Succinct FC se poate determina ca ştiinţa despre soarta
medicamentelor în organism, adică cum organismul influenţează
asupra medicamentelor. Importanţa cunoaşterii FC a devenit
evidentă cînd s-a clarificat că efectul terapeutic direct depinde
de concentraţia sanguină a preparatului dat, iar mărimea şi
stabilitatea concentraţiei la administrarea diferitor bolnavi în
unele şi aceleaşi doze sunt supuse unor oscilaţii individuale
considerabile. La unele persoane ea poate fi mai mică decât cea
terapeutică, la altele o depăşeşte şi poate aduce la cazuri
frecvente de reacţii adverse, toxice, nedorite. Înfăptuirea acestui
control şi introducerea corectivelor în doze şi schema
tratamentului permite micşorarea numărului de reacţii nedorite
şi de a controla mai sigur evoluţia bolii.
 Căile de administrare a medicamentelor
În dependenţă de proprietăţile şi scopul administrării, substanţele
medicamentoase pot fi introduse în organism pe diferite căi. De căile de
administrare depinde: viteza evoluţiei efectului; expresia şi durata lui; în cazuri
particulare calea de administrare determină caracterul acţiunii medicamentelor.
Căile existente de administrare de obicei se subdivid în: enterale (prin
tubul digestiv) si parenterale (ocolind tubul digestiv).
Din căile enterale fac parte:

Din căile parenterale fac parte: perorală, bucală, sublingvală, duodenală, rectală.

căile injectabile (cu incizia tegumentelor): alte căi: inhalatorie, cutanată, în

subcutanată, intramusculară, intravenoasă, cavităţile naturale, canalele plăgilor,
intraarterială, intrasternală, intraperitonială, prin ionoforeză, nazală,
subarahnoidiană, suboccipitală, intralingvală, conjunctivală, vaginală, uretrală,
intraosoasă ş.a.; colonică.
Fiecare din căile menţionate are avantajele şi dezavantajele sale.
 Absorbţia medicamentelor şi pasajul lor prin
membranele şi barierele biologice
Biodisponibilitatea este parametrul farmacocenetic exprimat
prin cantitatea de substanţă activă şi nemodificată eliberată dintr-o
formă farmaceutică şi absorbită în circulaţia sistemică şi viteza
acestui proces. Ea depinde de caracterul prelucrării substanţei,
forma farmaceutică şi este una din principalele particularităţi ale
raţionalităţii ei. Formele farmaceutice simple (soluţii, pulberi,
mixturi etc.) posedă o biodisponibilitate superioară şi sunt preferate
la bolnavii gravi cu patologia tubului digestiv, timp îndelungat
imobilizaţi la pat. Formele medicamentoase gata (comprimatele,
drajeurile, capsulele etc.) de obicei posedă o biodisponibilitate mică.
Cu studiul acestor intrebări se preocupa biofarmacia.
 Viteza şi plenitudinea absorbţiei medicamentelor, traversarea
barierelor biologice depind atît de medicament cît şi de organism:

Medicament Organism

- structura chimică; - pH-ul mediului;

- masa (greutatea)
moleculară;
- solubilitatea în apă şi
grăsimi;
- constanta de ionizare
(pKa);
- afinitatea pentru ţesut;
- concentraţia plasmatică şi
interstiţială.
- presiunea hidrostatică;
- gradul de vascularizare a
ţesutului;
- tipul membranei sau
barierei biologice;
- starea şi permeabilitatea
capilarelor;
- masa ţesutului.
 TRANSPORTUL PRIN MEMBRANE SE EFECTUEAZĂ:

1. Foarte uşor trec moleculele cu coeficient de repartiţie lipide /apă

mare.
2. Uşor trec substanţele cu: masă moleculară mică; lipofilitate mare;
nedisociate.
3. Greu trec: substanţele cu masă moleculară mare; cuplate cu
proteinele; ionizate (disociate).

Membranele joacă un rol important în viaţa celulelor, ele

determină absorbţia, distribuţia şi eliminarea medicamentelor din
organism şi sunt “ţinta” principală a acţiunii multor preparate
farmacologice. De aici şi reiese acel mare interes pe care îl
manifestă farmacologia faţă de interacţiunea medicamentelor şi
structurilor membranare.
 PARTICULARITĂŢILE TIPURILOR DE TRANSPORT PRIN MEMBRANE

FILTRAREA  prin pori sau discontinuităţi ale membranei lipidice,

umplute cu apă;
 presupune un flux al apei determinat de diferenţele
de presiune hidrostatică şi osmotică;
 are loc după gradientul de concentraţie sau
electrochimic;
 penetrează medicamentele hidrosolubile cu masă
moleculară mică (sub 150 daltoni) prin epiteliul
mucoasei gastrointestinale, epidermis, dar mai mare
(30000) prin endoteliul capilarelor
DIFUZIUNEA  la nivelul complexului lipoproteic membranar;
SIMPLA  trec uşor medicamentele liposolubile şi neionizate;
 are loc după gradientul de concentraţie fără consum
de energie;
 este în funcţie de gradul de ionizare şi deci de relaţia
dintre pK şi pH, precum şi de constanta de
permeabilitate.
TRANSPORTUL ACTIV  necesită sisteme de transport;
 are loc cu consum de energie;
 este limitat în unitate de timp;
 funcţionează, de regulă, contra gradientului de
concentraţie sau potenţialului electric;
 trec substanţele ionizate şi cu masă moleculară mare;
 se caracterizează printr-o specificitate sterică.
DIFUZIUNEA FACILITATĂ  se efectuează cu sisteme de transport;
 după gradientul de concentraţie sau electric;
 nu se consumă energie.
DIFUZIUNEA DE SCHIMB  transportul în celulă a unei substanţe, iar din celulă a
alteia, folosind acelaşi sistem transportor.

PINOCITOZA  înglobarea de către celulă a picăturii ce conţine

substanţa dizolvată cu formarea veziculei, ce se
detaşează de membrană şi se deplasează în
citoplasmă;
 are loc cu consum de energie.
 FACTORII CE INFLUENŢEAZĂ TRANSPORTUL PRIN MEMRANELE ŞI BARIERELE
BIOLOGICE

Dependenţi de Dependenţi de Dependenţi de

substanţa membrană mediul de pe cele 2
medicamentoasă suprafeţe ale
membranei
- structura chimică; - tipul membranei;  pH-ul mediului;
- masa moleculară; - lipidele;  proteine;
- constanta (pKa) şi - porii;  vascularizarea şi
gradul de ionizare; - sistemele active de debitul sanguin;
- liposolubilitate; transport;  alte substanţe.
- doză şi - polarizarea;
concentraţie. - starea fiziologică şi
patologică.
Absorbţia si distribuţia substanţelor medicamentoase sunt influenţate, în mod semnificativ, de
barierele biologice care se întâlnesc în calea lor. Din ele fac parte: mucoasa gastrică şi intestinală,
pielea, bariera hemato-encefalica, pereţii capilarelor, bariera placentară, epiteliul glandelor
mamare, bariera hemato-alveolară, hemato-oftalmică etc.

Temelia barierelor este alcătuită din complexul (suma) membranelor citoplasmatice , permeabilitatea
cărora pentru substanţe variază în dependenţă de aceleaşi particularităţi care au fost menţionate mai
sus pentru membrane.
Unele exemple de bariere biologice
Peretele capilarului – este o membrană tipică lipoido-porosă prin care se efectuează schimbul de
substanţe dintre ţesuturi (mediul interstiţial) şi sânge. Peretele capilarului este cea mai uşor
permeabilă barieră pentru substanţele medicamentoase. În cazurile de patologie (boala actinică,
inflamaţie), factorii umorali (histamina, serotonina ş.a.), permeabilitatea brusc creşte.

Mucoasa gastrică şi intestinală propriu-zis este prezentată de stratul de epiteliu şi peretele

capilarului. Această barieră se comportă ca o membrană lipidică tipică care desparte două medii pH
considerabil diferit. Legităţile trecerii medicamentelor au fost menţionate mai sus.
Pielea prezintă una din cele mai complexe bariere şi se comportă, în principiu, ca o barieră lipidică
puternică. Substanţele hidrosolubile aproape că nu se absorb prin piele. Permeabilitatea pielii pentru
substanţele liposolubile este direct proporţională cu solubilitatea lor în grăsimi. Proprietăţi
liposolubile posedă unele substanţe toxice de război cu acţiune neuro-paralitică. Substanţele lipofile,
aproximativ cu aceeaşi viteză pătrund prin membrana epidermului, pereţii folicului pilos şi mai activ al
glandelor sebacee. Mai bine se absorb substanţele acide.
 Bariera hemato-encefalică este cea mai complexă barieră din punct de vedere anatomic şi fiziologic.
Permeabilitatea acestei bariere determină gradul de acţiune centrală a medicamentelor, prezentînd
astfel un interes deosebit pentru farmacologie. Compuşii polari pătrund greu prin bariera hemato-
encefalică. Moleculele liposolubile pătrund uşor în encefal. Însă există sectoare mici ale creierului
(neurohipofiza, epifiza, hipotalamus etc.) unde bariera este, practic, penitrabilă pentru metaboliţi,
macromolecule şi medicamente. Trebuie de mai menţionat că în unele stări patologice (inflamaţia
meningelor, şocul traumatic, boala actinică etc.) permeabilitatea BHE creşte în general, şi pentru
medicamente în special. În SNC se deosebesc încă următoarele bariere: substanţa encefalului şi licvorul
cefalo-rahidian; şi licvor şi sânge. După particularităţi sunt analogice BHE, însă suprafaţa de schimb este
de 2-3 ori mai mare.
Bariera placentară se prezintă ca o barieră biologică complexă. La începutul gravidităţii este foarte
poroasă (pătrund şi eritrocite); mai târziu ea se întăreşte întrucâtva şi capătă toate proprietăţile de
membrană lipidică cu transport activ al metaboliţilor. Preparatele farmacologice uşor penetrează această
barieră. Unele preparate pot chiar să se concentreze în organismul fătului (digitoxina, izoniazida
depăşind de 1,5-2 ori). Alte preparate (antibioticele penicilina, streptomicina, de asemeni, cafeina) se
determină în sângele fătului în cantităţi mai mici (50-70%) decât în sângele mamei.
Epiteliul glandelor mamare se comportă ca o membrană lipidică care desparte sângele cu un pH foarte
stabil (7,4) de lapte, aciditatea căruia e mai variabilă (pH= 6,5 – 7,0). În aceste condiţii epiteliul este mai
permeabil pentru medicamentele bazice care se pot concentra în lapte. De aceea alcaloizii şi alte
substanţe medicamentoase cu caracter bazic se administrează mamelor care alăptează copiii cu mare
prudenţă.
 DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM
Pe măsura resorbţiei în sînge, substanţele medicamentoase se supun unei
distribuţii neuniforme în organe şi ţesuturi, deseori complexe, ce influenţează
semificativ intensitatea şi durata acţiunii curative şi toxice.

Distribuirea include:
Transportul în sânge – transportarea medicamentelor de la nivelul capilarelor
căii de absorbţie la nivelul capilarelor ţesutului de acţiune.
Difuziunea în ţesuturi – trecerea medicamentelor din compartimentul
intravascular în: a) interstiţial prin membrana capilară;
b) intracelular prin membrana celulară.
Distribuirea propriu-zisă – distribuirea în compartimentele hidrice
(intravascular, intercelular, intracelular) şi în ţesuturi (uniformă, selectivă,
bifazică).
Fixarea în ţesuturi – stocarea, legarea cu proteinele (plasmatice şi tisulare) şi
cu substraturile receptoare.
 Transpotul în sânge

Pentru unele substanţe biologic importante există proteine speciale

care înfăptuiesc transportul în organele consumatoare (de ex:
siderofilina care aprovizionează cu fier măduva).
 Cuplarea cu proteine depinde de:
Medicament: Organism Asocierea
medicamentelor
structura chimică; vârstă (nou - proporţia de
născut, adult, cuplare a diferitor
proprietăţile acide vârstnic); preparate.
sau bazice;
stări fiziologice
constanta de (sarcină etc.);
ionizare (pKa).
stări patologice
(hiper- sau
hipoalbuminemie
etc.)
 ROLUL FRACŢIILOR LIBERĂ ŞI CUPLATĂ
FRACŢIA ROLUL
LIBERĂ - responsabilă de efectul farmacologic;
- capabilă să penetreze prin membranele şi barierele fiziologice;
- se supune biotransformării;
- se poate elimina mai rapid;
- determină o latenţă mai mică, o potenţă mai mare şi o durată mai scurtă
de acţiune.
CUPLATĂ - este inactivă farmacologic;
- reprezintă un “depozit” sanguin (echilibru dinamic cu fracţia liberă);
- are o latenţă şi durată mai mare de acţiune, intensitate mai redusă a
efectului;
- se metabolizează (detoxifică) şi se elimină mai lent;
- limitează procesele de difuziune prin membranele şi barierele
fiziologice şi distribuţia;
- creşte hidrosolubilitatea preparatelor liposolubile cu consecinţe
pozitive;
- poate căpăta proprietăţi antigenice;
- la proporţia de cuplare cu proteinele peste 90% se pot constata
interacţiuni medicamentoase.
- capacitatea sîngelui de a lega medicamentele semnificativ scade în
 Fracţia liberă difuzează în faza apoasă a organismului.
Distribuirea de mai departe a preparatului depinde de
liposolubilitatea şi afinitatea lui tisulară. Substanţele cu
liposolubilitate majoră treptat se redistribuie în grăsimile neutrale
ale depozitelor adipoase cu circulaţie sanguină lentă, formând
rezerva adipoasă. Unele preparate posedă o afinitate chimică
selectivă faţă de anumite organe, ţesuturi şi sunt capabile să
formeze în ele rezerva tisulară (de ex: concentraţia unor glicozide
cardiace in miocard e de 4-10 ori mai mare decât cea plasmatică).
În întregime distribuirea medicamentelor se supune aceloraşi
legităţi care au fost marcate mai sus.
 TRANSORMĂRILE CHIMICE
(biotransformarea sau metabolismul)
ALE SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE
ÎN ORGANISM

Problemei biotransformării medicamentelor, substanţelor

toxice şi în general a xenobioticelor actualmente acordă o atenţie
deosebită nu numai farmacologii, dar şi toxicologii, oncologii,
igieniştii etc. Aceasta se explică prin aceea că în ultimii anii drastic s-
a înrăutăţit starea ecologică. Legităţile biotransformării
medicamentelor sunt universale şi au importanţă de asemenea şi
pentru substanţele toxice.
Scopul strategic al biotransformării este transformarea
substanţelor heterogene şi potenţial periculoase pentru organism în
substanţe destul de hidrosolubile ca acestea cît mai repede să se
elimine cu urina (calea principală), bila, sudoarea ş.a.
EPURAREA MEDICAMENTELOR
 Biotransformarea

La locul administrării Sânge Ficat Alte organe

(TGI etc.) (90- (piele, plămâni,
95%) rinichi etc).

Inactivare Activare (din

(sub influenţă medicamente
HCl, neactive)
enzimelor,
microflorei)
 BIOTRANSFORMAREA

Metaboliţi Metaboliţi Metaboliţi Metaboliţi

neactivi activi netoxici toxici

Din Din Din Cu Cu acţiune

promedicament medicamente medicamente acţiune indirectă
e (prodroguri) active neactive directă

Cu aceeaşi Cu acţiune
acţiune farmacodinamică
farmacodinamică diferită
Viteza individuală de biotransformare a unui şi acelaşi medicament poate să difere de
6 şi mai multe ori la persoanele cu ficatul sănătos. Procesele de detoxicare suferă foarte mult
la bolnavii cu patologia acestui organ (hepatitele acute şi cronice,ciroza etc.). În tratamentul
obişnuit (dozele, ritmul administrării) al acestor bolnavi preparatele se reţin uşor în organism
şi are loc evoluţia excesivă a reacţiilor farmacologice şi toxice .
 În procesul tratamentului, mai ales îndelungat, evoluează uşor adaptarea biochimică a
organismului ca răspuns la substanţa nouă ce circulă în sînge. Această adaptare consta în
intensificarea proliferării reticulumului neted al hepatocitelor şi elaborării porţiunilor noi de
enzime a tipului dat de biotransformare – inducţia enzimatică. Ca consecinţă viteza
detoxicării la bolnav creşte de 2-4 şi mai multe ori. În acest caz se micşorează(reduce)
eficacitatea tratamentului.
Alte medicamente suprimă activitatea enzimelor – supresia enzimatică.
INFLUENŢA ASUPRA ENZIMELOR HEPATICE
INDUCTORII SUPRESORII
1. antibiotice (rifampicină, grizeofulvină); 1. antibiotice (cloramfenicol, eritromicină) ;
2. hipnotice (barbiturice, glutetimidă, 2. analgezice-antipiretice (paracetamol,
cloralhidrat); acid acetilsalicilic);
3. antiepileptice (fenobarbital, fenitoină, 3. H2-antihistaminice (cimetidină);
carbamazepină); 4. antituberculoase (izoniazidă);
4. tranchilizante şi neuroleptice (diazepam, 5. anticoncepţionale orale;
clordiazepoxid, clorpromazină); 6. antidepresive triciclice şi inhibitorii
5. antiinflamatoare (fenilbutazonă); MAO;
6. antidiabetice (tolbutamidă). 7. chimioterapice (metronidazol, sulfamide);
8. antihipertensive (hidralazină, beta-AB);
9. disulfîram;
10. hipolipemiante (clofibrat).
 Efectul primului pasaj
Intestinal
Pozitive
- biotransformarea
medicamentelor inactive
sau prodrogurilor în
metaboliţi activi
Hepatic Pulmonar
Consecinţele
Negative
- se reduce concentraţia plasmatică a medicamentului
netransformat cu micşorarea sau absenţa efectului
terapeutic;
- biodisponibilitatea redusă la administrarea per os
(B75%);
- medicamentul nu poate fi administrat pe cale
respectivă (per os) dacă epurarea depăşeşte 75%;
- utilizarea de doze cu mult mai mari decât cele
intravenoase pentru a căpăta efecte similare.
 CĂILE ŞI MECANISMELE DE ELIMINARE
ALE SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE
SM, metaboliţii lor, conjugaţii se elimină pe diferite căi, însă rolul
hotărâtor în asigurarea procesului de eliminare îl joacă rinichii. Cca 90% din SM se
elimină preponderent prin rinichi.
 ELIMINAREA RENALĂ
PARAMETRII CARACTERIZAREA
Mecanismele 1. filtrare glomerulară – substanţele hidrosolubile;
de eliminare şi 2. secreţie tubulară:
reabsorbţie a) pasivă – substanţele liposolubile;
b) activă – substanţe cu structuri speciale prin intermediul sistemelor membranare
active, nespecifice, specializate pentru acizi şi baze;
3. reabsorbţia tubulară:
a) pasivă – substanţele nedisociate la pH-ul urinei (4,5-7,5);
b) activă – cu ajutorul sistemelor membranare active - substanţele ionizate sau
macromoleculare.
Factorii ce diureza – volumul de urină eliminat ce variază în dependenţă de fluxul renal, starea de
influenţează hidratare a organismului şi cea funcţională a rinichilor, vârstă;
pH-ul urinei – influenţează gradul de ionizare şi respectiv procesul de reabsorbţie
tubulară. Substanţele bazice se elimină la un pH-acid, iar cele acide al un pH-bazic;
mecanismul de eliminare – eliminarea cea mai intensă se constată prin secreţie
tubulară, iar reasorbţia tubulară dimpotrivă se opune proceselor de excreţie;
distribuţia în sectoarele hidrice – viteza de eliminare este invers proporţională cu
numărul de sectoare hidrice în care se distribuie preparatul şi cu Vd al acestuia;
cuplarea cu proteine – cu cât mai intens se cuplează cu proteinele tisulare şi plasmatice
cu atât mai lent se elimină;
vârsta – se constată diminuarea funcţiilor renale la vârstnici;
stările patologice – insuficienţa renală, cardiacă, hiper- sau hipotensiunea arterială,
starea de dishidratare, utilizarea concomitentă a altor medicamente.
 ELIMINAREA PE CALE DIGESTIVĂ

MECANIS PARTICULARITĂŢILE SUBSTANŢELE

MELE
ELIMINĂRI
I
Secreţie studiul profilului farmacocinetic;
salivară monitorizarea farmacoterapiei cu
determinarea concentraţiei medicamentelor
(la copii) sau a formei libere necuplate cu
proteinele plasmatice;
test de diagnostic a stării circulaţiei
sanguine.
Prin prin difuziune simplă; substanţele bazice
mucoasa posibilitatea participării în ciclul entero- nedisociate la un pH
gastrică gastric cu prelungirea duratei de acţiune; 7,4 al plasmei.
posibilitatea diminuării simptomelor
intoxicaţiei prin spălături gastrice.
ELIMINAREA PE CALE DIGESTIVĂ (continuare)
Prin bilă  eliminarea la nivelul hepatocitului prin  acizi;
mecanisme fiziologice active;  baze;
 posibilitatea participării la ciclul entero-  glucuronoconjugaţi;
hepatic;  hidraţi de carbon.
 tratamentul afecţiunilor biliare (infecţiilor);
 pentru efectuarea unor metode de diagnostic
(colecistografia);
 acumularea medicamentului în perioada de
concentrare a bilei în vezica biliară, în perioada
dintre mese;
 posibilitatea unor efecte toxice în obstrucţia
biliară;
 realizarea de concentraţii mari şi prelungirea
T1/2.

Rectală eliminarea substanţelor reabsorbite la  insolubile (cărbune,

administrarea orală sau cele eliminate prin bilă. ulei de parafină);
antiacide (săruri de
bismut, caolin),
sulfamide
intestinale;
 solubile, dar ce nu se
absorb
(aminoglicozidele,
MgSO4 etc.).
 Eliminarea salivară a medicamentelor a fost sugerată încă
din 1932, iar ulterior dovedită atât la om, cât şi la animal pentru
numeroase medicamente: peniciline şi alte antibiotice, salicilaţi,
barbiturice. În ultimele decenii a fost dovedită excreţia salivară a
litiului, anticonvulsivantelor din grupa fenitoinei, diazepamului,
cefalosporinelor, digoxinei.
Multe medicamente sunt secretate de către glandele salivare în
salivă, probabil prin simpla difuziune. Trecerea depinde numai de
liposolubilitatea medicamentului. Medicamentele cu mare
liposolubilitate în plasmă şi la pH-ul salivar trec uşor din plasmă în
salivă. S-a evidenţiat totuşi apariţia salivară şi a unor medicamente
cu liposolubilitate redusă, fără a fi încă elucidat mecanismul
apariţiei lor salivare. Concentraţia salivară a medicamentelor poate
fi folosită pentru monitorizarea terapiei, având avantajul unei
metode neinvazive, în cazul tratamentelor prelungite cu
medicamente antiepileptice, teofilină, salicilaţi.
 Eliminarea salivară a medicamentelor justifică, în parte cel puţin,
numeroasele reacţii adverse ce pot apare la nivelul cavităţii bucale în
cazul utilizării unor medicamente din cele mai diferite grupe farmacologice.

Eliminarea salivara a medicamentelor

Concentraţia salivară/concentraţia
plasmatică

Medicament
Acetaminofen 1,40
Amfetamina 2,76
Etosuximidă 1,04
Izoniazidă 1,02
Lidocaină 1,78
Litiu 3
Metilprednisolon 5,2
 ALTE CĂI DE ELIMINARE
Parametrii Respiratorie Cutanată Lactaţie

Mecanismele prin secreţie nazală; prin secreţia glandelor la nivelul epiteliului
prin secreţia glandelor sudoripare şi sebacee; glandelor mamare (laptele
bronşice; prin descuamarea are un pH mai acid ca
prin epiteliul ţesuturilor pielii (celule plasma – 6,2-6,6)
alveolar. cornoase etc)
Substanţele ioduri; substanţe volatile; substanţele bazice:
eliminate volatile şi sublimabile ureea;  alcool;
(expectorante); ioduri;  alcaloizi (cafeină,
anestezice gazoase şi arsen; nicotină, codeină, morfină,
volatile. metale grele; atropină);
grizeofulvină.  bromuri, sedative;
 purgative (fenolftaleină);
 antiepileptice (fenitoină,
fenobarbital)
Particularită- efect pozitiv în cazul efect pozitiv în cale nedorită;
ţile expectorante-lor; tratamentul dermato- efecte farmacodinamice şi
efect nedorit de micozelor; toxice la sugar.
congestie pulmonară depistarea unor
sau iritaţia mucoaselor. compuşi în piele, păr,
îndeosebi în intoxicaţii.
 Procesul de epurare a organismului de SM pe calea
biotransformării şi excreţiei se reprezintă prin termenul
“eliminarea”.
Ca măsură cantitativă a ei serveşte T ½ - perioada de
înjumătăţire a vieţii preparatului, adică timpul, în care
concentraţia lui în sânge, comparativ cu faza distribuţiei de
echilibru, se micşorează de 2 ori.

Acest indice are importanţă practică întrucit permite de a

judeca despre limitele păstrării concentraţiei terapeutice a substanţei
şi de a calcula ritmul nepericulos de administrare a preparatului,
neînsoţit de acumulare în organism. E stabilit că cumularea nu are
loc dacă intervalul dintre prize de 1,5 ori depăşeşte T ½ . E natural că
acest indice este numai aproximativ, o orientare , deoarece
eliminarea este destul de variabilă la persoanele de vîrsta diferită, cu
starea funcţională diferită a ficatului şi rinichilor.