ANALIZA

MEDICAMENTULUI
OBIECT, IMPORTANŢA,
ORGANIZARE

1
1
Planul cursului
• INTRODUCERE
• ORGANIZAREA CONTROLULUI MEDICAMENTELOR
• NORME DE CONTROL Ale MEDICAMENTELOR
• CONTROLUL FIZICO-CHIMIC AL MEDICAMENTULUI
Identificarea componentelor
Cercetarea purităţii
Determinarea cantitativă
• METODOLOGIA GENERALA DE CONTROL A MEDICAMENTULUI
PRELEVAREA PROBELOR PENTRU ANALIZă
CONTROLUL ORGANOLEPTIC
DETERMINARI FIZICE, FIZICO-CHIMICE ŞI CHIMICE
- DETERMINAREA SOLUBILITĂŢII
- ASPECTUL SOLUTIEI
- DETERMINAREA INDICILOR
- SUBSTANŢE NESAPONIFICABILE
- DETERMINAREA PUNCTULUI DE FIERBERE
- DETERMINAREA PUNCTULUI DE PICURARE
- DETERMINAREA PUNCTULUI DE SOLIDIFICARE
- DETERMINAREA PUNCTULUI DE TOPIRE
- DETERMINAREA INTERVALULUI DE DISTILARE
- DETERMINAREA APEI
- REZIDUUL PRIN CALCINARE
- DETERMINAREA CONCENTRAŢIEI ÎN ALCOOL 2
2
- PIERDEREA PRIN USCARE
 Medicament (OMS) - “orice substanţă sau
produs utilizat, ori destinat a fi utilizat, în
vederea modificării sau studierii unui
sistem fiziologic, în interesul subiectului
căruia îi este administrat”, care reflectă cu
pregnanţă importanţa dictonului “primum
non nocere“.

• Medicament (Legea 95/2006, Titlul XVIII) – orice substanta

sau combinatie de substante prezentate ca avand proprietati
pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om si care poate fi
folosita sau administrata, fie pentru restabilirea, corectarea sau
modificarea functiilor fiziologice, fie pentru stabilirea unui
diagnostic medical.

• Specialitatea farmaceutica - un medicament prezentat intr-o

forma farmaceutica specifica, care poarta un nume specific,
este conditionat intr-un ambalaj specific, este preparat de o
entitate juridică autorizată in acest sens si poate fi administrat
la om dupa obtinerea dreptului de a fi pus pe piata.
3
3
 Studiul aprofundat şi acumularea unui bogat material informaţional
asupra diverselor aspecte ale inocuităţii medicamentelor au atras
desprinderea din Farmacologia clasică a unor discipline cu caracter
teoretic şi experimental:
• farmacodinamia
• farmacotoxicologia
• farmacocinetica
• farmacodinamia celulară,
• psihofarmacologia
• farmacogenetica
• farmacoterapia
• biofarmacia.

Toate etapele cercetării farmacologice apelează la metodele de analiză

folosite în controlul medicamentului.

4
4
  Clasificarea substanţelor medicamentoase:
1. origine biologica
- vegetala:
- plante intregi/parti de planta

- preparate pe baza de plante

- substante chimice definite izolate din plante

- animala

- microbiologica

2. origine minerala

3. semisinteza/sinteza
 Majoritatea substanţelor medicamentoase intrate în arsenalul terapeutic sunt
de natură organică, cu structură simplă sau complexă, rezultate prin biosinteză
ori în urma unor reacţii chimice.

 Un grup mai restrâns este cel al substanţelor naturale, vegetale sau de origine
animală, obţinute prin procedee de extracţie şi al celor de semisinteză, urmat de
cea mai redusă categorie a substanţelor anorganice.
5
Ministerul Sănătăţii clasifică medicamentele astfel:

1. Medicamente originale
a) substanţe cu structură chimică definită, necunoscute în literatura
medicală internaţională şi formele farmaceutice ale acestora
b) substanţe cu structură chimică definită, cunoscute în literatura de
specialitate, însă neutilizate până în prezent în scopuri terapeutice,
precum şi formele farmaceutice ale acestora

2. Medicament de referinta
 un medicament autorizat în Romania sau un medicament autorizat în
unul din statele membre ale UE sau în UE prin procedura centralizată

3. Medicamente de reproducere (generice)

 un medicament care are aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă în
ce priveşte substanţele active şi aceeaşi formă farmaceutică cu
medicamentul de referinţă şi a cărui bioechivalenţă cu medicamentul de
referinţă a fost demonstrată prin studii de biodisponibilitate.

6
6
• Introducerea unui medicament în arsenalul terapeutic impune, conform
legislaţiei adoptată de Ministerul Sănătăţii, obţinerea:
1. Autorizatiei de punere pe piata.
2. Autorizatia de fabricaţie şi înregistrare.

• Cererea pentru eliberarea autorizatiei de punere pe piata trebuie să cuprindă:

 numele, domiciliul solicitantului
 denumirea medicamentului
 caracteristicile calitative si cantitative ale tuturor constituienţilor
medicamentului
 evaluarea riscurilor pentru mediu
 descrierea procedeului de fabricaţie
 indicaţii terapeutice, contraindicaţii, reacţii adverse
 posologia, forma farmaceutică, calea de administrare, modul şi perioada de
valabilitate
 explicaţii privind măsurile de precauţie şi siguranţă luate pentru depozitare,
administrare, eliminarea reziduurilor, riscurile pentru mediu
 descrierea metodelor de control
7
7
 rezultatele:
• testelor farmaceutice (fizico-chimice, biologice, microbiologice)
• testelor preclinice (toxicologice, farmacologice)
• testelor clinice
 descrierea sistemului de farmacovigilenţã
 declaraţia privind faptul cã studiile clinice derulate în afara României şi UE
îndeplinesc criteriile etice din Normele referitoare la implementarea regulilor
de bunã practicã
 rezumat al caracteristicilor produsului, macheta ambalajului secundar şi
primar, prospectul
 document care sã ateste faptul cã fabricantul este autorizat sã producã
medicamentul în ţara sa
 copie dupã fiecare autorizaţie de punere pe piaţã a medicamentului obţinutã
într-un alt stat însoţitã de lista statelor membre UE care examineazã cererea
 copie dupã rezumatul caracteristicilor prodului propus de cãtre solicitant
 copie a prospectului
 detalii privitoare la decizii de refuz
 dovadã cã solicitantul beneficiazã de serviciile unei persoane calificate,
responsabile cu activitatea de farmacovigilenţã
 documente şi informaţii privind rezultatele testelor farmaceutice şi preclinice
ale studiilor clinice 8
8
 Dezvoltarea
preclinica

Dezvoltarea unui AVIZ DE FABRICATIE

medicament
Dezvoltarea
clinica

MEDICAMENT Productia Prototip

industriala

Autorizatie de punere Comercializare BOLNAV

pe piata

EFECT TERAPEUTIC

 Autorizatiei de punere pe piata (valabila 5 ani)

 Autorizatia de fabricatie eliberata de ANMDM (valabila 3 ani).
9
• Medicamentul, pentru a fi utilizat trebuie sa fie de calitate, eficace
si utilizat in deplina siguranta.

• CALITATEA (ISO)
– reprezinta ansamblul de proprietăţi şi caracteristici ale unei entitãţi care
îi conferã acesteia aptitudinea de a satisface necesitãţi exprimate şi
implicite şi devine unic criteriu de patrundere a unui produs pe piaţa
naţională şi de susţinere a lui la export, deci un element esenţial
pentru succesul unei intreprinderi.

• este rezultatul unei structuri organizaţionale denumită sistemul

calităţii şi a unui management specific.

10
■ Țări membre ai asociației
■ Țări corespondente cu asociația
■ Țări observatoare
■ Țări cu ISO 3166-1 care nu sunt membre la ISO

11
• Standardul - un document, stabilit prin consens și aprobat de către
un organism recunoscut, care asigură, pentru uz comun și repetat,
reguli, linii directoare sau caracteristici pentru activită ți sau
rezultatelor lor, cu scopul de a se obține gradul optim de ordine într-
un anumit context.

• Standardul de calitate – document cu rol de instrument cu scopul

de a asigura imbunatatirea permanenta a calitatii produselor, in
vederea satisfacerii cerintelor consumatorului.

• Tipuri de standarde:
 Standarde nationale romane: SR (STAS)
 Standarde nationale din alte tari: NF EN ISO (Franta), BS (Marea
Britanie)
 Standarde europene: EN
 Standarde internationale: ISO

 In Romania, organismul national de standardizare - ASRO

12
 Inspectie Inspectie

Asigurarea Controlul Managementul

calitatii calitatii calitatii totale

• ASIGURAREA CALITÃŢII (QA – Quality Assurance) – reprezintã

un ansamblu de activitãţi planificate şi sistematice, implementate
în cadrul sistemului calitãţii şi demonstrate atât cât este necesar
pentru a da încrederea corespunzãtoare cã o entitate va satisface
condiţiile referitoare la calitate.

• CONTROLUL CALITÃŢII (QC – Quality Control) – se referã la

tehnicile şi activitãţile cu caracter operaţional utilizate pentru
îndeplinirea condiţiilor de calitate, care are la bazã metode,
procedee, teste specifice.

• MANAGEMENTUL CALITATII TOTALE (TQM – Total Quality

Management) – mod de management al unei organizatii,
concentrat pe calitate, bazat pe participarea tuturor membrilor
acesteia si care vizeaza un succes pe termen lung prin
satisfacerea clientului precum si avantaje pentru toti membrii
organizatiei si societatii.
13
13
• Concepţia modernã asupra asigurarii calitatii are în vedere prevenirea
apariţiei unor deficienţe de calitate încã de la proiectarea produsului şi
fabricarea acestuia.

• Calitatea unui produs se construieşte, trebuie sã fie proiectatã şi

fabricatã şi ca urmare controlul calitatii nu se rezumã la testele efectuate
în laborator, ci se referã la operaţiile care se desfãşoarã în toate
compartimentele: cercetare şi dezvoltare, producţie, aprovizionare,
depozitare, marketing şi inclusiv furnizorii de materii prime şi clienţii.

Controlul
materiei prime Protectia
si auxiliare mediului

Analiza CALITATEA Protectia

produsului PRODUSULUI consumatorului

Controlul Concurenta
procesului tehnologic 14
14
 Reguli de buna practica de fabricatie

INTRODUCERE
ISTORICUL REVIZUIRILOR
GLOSAR

PARTEA I CERINŢE DE BAZĂ PENTRU MEDICAMENTE

CAPITOLUL 1 - MANAGEMENTUL CALITĂŢII
CAPITOLUL 2 – PERSONALUL
CAPITOLUL 3 - LOCALURILE ŞI ECHIPAMENTELE
CAPITOLUL 4 - DOCUMENTAŢIA
CAPITOLUL 5 – FABRICAŢIA

CAPITOLUL 6 - CONTROLUL CALITĂŢII

CAPITOLUL 7 - CONTRACTUL DE FABRICAŢIE ŞI DE CONTROL
CAPITOLUL 8 - RECLAMAŢIILE ŞI RETRAGEREA PRODUSULUI
CAPITOLUL 9 – AUTOINSPECŢIA

PARTEA a II-a CERINŢE DE BAZĂ PENTRU SUBSTANŢELE ACTIVE FOLOSITE CA

MATERII PRIME
15
PARTEA a III-a DOCUMENTE LEGATE DE BPF
Dosarul standard al locului de fabricatie
Managementul riscului în domeniul calităţii
Ghid privind sistemele de calitate in domeniul farmaceutic
Certificatul seriei in cazul Acordurilor de Recunoastere mutuala

16
Anexa 1 Fabricaţia medicamentelor sterile  

Anexa 2 Fabricaţia medicamentelor biologice de uz uman  

Anexa 3 Fabricaţia medicamentelor radiofarmaceutice  

Anexa 4 Fabricaţia medicamentelor de uz veterinar altele decât cele imunologice

Anexa 5 Fabricaţia medicamentelor imunologice de uz veterinar
Anexa 6 Fabricaţia gazelor medicinale  

Anexa 7 Fabricaţia medicamentelor de origine vegetală  

Anexa 8 Prelevarea materiilor prime şi a materialelor de ambalare  

Anexa 9 Fabricaţia lichidelor, cremelor şi unguentelor  

Anexa 10 Fabricaţia medicamentelor sub formă de aerosoli presurizaţi pentru  

inhalat, cu valvă dozatoare
Anexa 11 Sisteme computerizate  

Anexa 12 Utilizarea radiaţiilor ionizante în fabricaţia medicamentelor  

Anexa 13 Fabricaţia medicamentelor pentru investigaţie clinică  

Anexa 14 Fabricaţia medicamentelor derivate din sânge şi plasmă umane  

Anexa 15 Calificarea şi validarea  

Anexa 16 Certificarea de către o persoană calificată şi eliberarea seriei  

Anexa 17 Eliberarea parametrică  

Anexa 19 Probe de referinţă şi contraprobe  

Anexa 20 Managementul riscului în domeniul calităţii

17
ORGANIZAREA CONTROLULUI
MEDICAMENTELOR
• Pe baza unor situaţii alarmante, în anul 1962 s-a cerut la nivelul O.M.S.
reglementarea legislativa a fabricării, controlului şi distribuirii
medicamentului, instituirea unei autorităţi naţionale de control şi
formarea de personal calificat pentru acest domeniu.

• Conform definiţiei adoptate la Conferinţa O.M.S. de la Helsinki

(1968), “controlul calităţii preparatelor farmaceutice presupune
controlul de la un capăt la altul al procesului de fabricaţie, începând
de la materia primă până la forma finală a preparatului farmaceutic,
al purităţii, activităţii, sterilităţii, stabilităţii medicamentului, cât şi
al conformităţii acestuia cu indicaţiile prevăzute pe ambalaj”.

• În România controlul calităţii medicamentului este asigurat printr-un

control riguros fizico-chimic, microbiologic, biologic şi clinic, reglementat
de legislaţia farmaceutică. Acest control se efectuează la următoarele
nivele:
 Agentia Nationala a medicamentului si dispozitivelor medicale (ANMDM)
 Laboratoarele de Controlul Medicamentului organizate în fabricile de
produse farmaceutice
 Masa de analiză din farmacie. 18
18
 Agentia Nationala a Medicamentului si
Dispozitivelor medicale (ANMDM)

 1929 - se infiinteaza Institutului Farmaceutic - atributii administrative

si organizatorice in domeniul sanatatii publice.

 1956 - se infiinteaza Institutul pentru Controlul de Stat al

Medicamentului si Cercetari Farmaceutice (ICSMCF) - atributii in
domeniul metodologiei de control si al verificarii medicamentelor
folosite in terapeutica, precum si de sprijinire a retelei farmaceutice.

o Institutul a reprezentat un moment important in directia asigurarii

controlului medicamentului si a crearii bazei corespunzatoare pentru
cercetarea farmaceuticã.

 1960 - sarcinile Comisiei Medicamentului si ale Comitetului

Farmacopeei. 19
19
• 1973 - rolul de coordonator al retelei de farmacovigilenta,
activitate exercitatã prin Comisia Medicamentului, acesta
devenind centru colaborator OMS in problema supravegherii
reactiilor adverse la medicamente.

• 1979 - asigura Secretariatul Comisiei Medicamentului.

• 1981 - autoritate competenta de a efectua inspectiile privind

respectarea regulilor de bunã practica de fabricatie si control.

• 1984 - Centru Colaborator OMS pentru medicina traditionala.

• 1991 - cele 17 laboratoare teritoriale de control al

medicamentelor, care au apartinut fostelor oficii farmaceutice, au
fost preluate si trecute in structura organizatorica a ICSMCF.

20
20
• 1996 - România este reprezentata la Comisia Farmacopeei Europene,
din cadrul Consiliului Europei, cu statut de observator, de un
specialist din cadrul ICSMCF/ANM.

• 2003 - România a aderat la Conventia privind elaborarea

Farmacopeei Europene, din cadrul Consiliului Europei si a devenit
membru cu drepturi depline incepând din 24.09.2003.

• 1 ianuarie 1999 (OGR nr. 125/1998) - s-a infiintat Agentia Nationala

a Medicamentului (ANM), institutie publica, in subordinea
Ministerului Sanatatii, prin reorganizarea ICSMCF “Petre Ionescu –
Stoian”, care s-a desfiintat.

• 1 ianuarie 2000 (OMS nr. 802/1999) - in structura ANM a fost inclus

si Centrul pentru Controlul de Stat al Produselor Biologice de Uz
Uman.

• 30 iunie 2010 (OUG nr.72/2010) - denumirea se schimba in ANMDM

(prin fuzionarea cu Oficiul Tehnic de Dispozitivele Medicale
Bucuresti)
21
21
 Misiunea Agentiei Nationale a Medicamentului si
Dispozitivelor Medicale:
contribuie la protejarea si promovarea sanatatii publice prin:

• evaluarea la cel mai inalt nivel de competenta stiintifica a

documentatiei de autorizare in vederea punerii pe piata a unor
produse medicamentoase de buna calitate, sigure si eficace

• supravegherea sigurantei produselor medicamentoase aflate in

circuitul terapeutic prin activitatea de inspectie si
farmacovigilenta

• asigurarea pentru pacienti si personalul medico-sanitar a

accesului la informatii utile si corecte privind produsele
medicamentoase autorizate de punere pe piata in Romania

• asigurarea eficacitatii si eficientei administrative a organizatiei

(ANMDM) si transparentei practicilor si procedurilor utilizate.

22
22
23
NORME DE CONTROL A
MEDICAMENTELOR
• 1. Farmacopeea Română ed. X + Suplimente
• 2. Farmacopeea Europeana
• 3. Farmacopeea Internationala, USP, etc
• 4. Norme interne, Fişe analitice, Lucrări de specialitate

Controlul medicamentului include:

• Controlul fizico-chimic
• Controlul microbiologic
• Controlul biologic şi biochimic
• Controlul stabilităţii medicamentelor
• Controlul produselor vegetale
• Controlul preparatelor radiofarmaceutice

24
24
CONTROLUL FIZICO-CHIMIC AL
MEDICAMENTULUI
Controlul fizico-chimic al medicamentului cuprinde 3 faze:

• 1. Identificarea componentelor.

• 2. Cercetarea purităţii.

• 3. Determinarea cantitativă a substanţelor active.

25
25
 1. Identificarea substanţelor medicamentoase

- evidenţiază încă de la început orice greşeală legată de identitatea

componentelor asociate în preparatul analizat.

- se va declara necorespunzător şi se va respinge orice medicament în

privinţa căruia există dubii asupra identităţii sale.

- se vor efectua în întregime toate testele fizice şi chimice prevăzute în

monografia/norma de calitate/fişa analitică a substanţei sau
produsului farmaceutic:
a) determinarea unor constante fizico-chimice:
Exemple:
 punct de topire - variază cu gradul de puritate, cu gradul de hidratare
şi cu starea polimorfică a produsului
 indice de refracţie - utilizat pentru caracterizarea uleiurilor volatile, a
substanţelor şi formelor farmaceutice lichide
 densitate relativă
 putere rotatorie specifică
 vascozitate cinematică.

26
26
b) reacţii chimice specifice şi sensibile
Exemple:
 microreacţiile (reacţiilor în picătură) care necesită cantităţi reduse de
probă şi de reactivi.

c) Microcristaloscopia
Exemple:
 diferenţierea izomerilor optic activi, pe baza formei variate a cristalelor
rezultate prin tratarea substanţei de analizat cu reactivi speciali.

d) metoda cromatografică
Exemple:
 separarea compuşilor medicamentoşi şi identificarea lor fie pe cale
chimică, fie prin parametrii cromatografici (Rf, VR, TR, etc.).

e) trasarea spectrelor de absorbţie în UV-VIS, IR

Exemple:
 identificarea substanţelor medicamentoase prin maximele spectrale şi
benzile de absorbţie caracteristice grupărilor cromofore sau diverselor
legături chimice
27
27
2. Cercetarea purităţii
• După gradul de puritate, substanţele pot fi grupate în:
 substanţe tehnice
 substanţe pure
 substanţe chimic pure (pro analysi)
 substanţe cu grad de puritate foarte avansat (pro chromatography, pro
spectroscopy).

• În cazul substanţelor medicamentoase se va urmări realizarea unui grad de

puritate compatibil cu:
 posibilităţile de sinteză, preparare sau extracţie
 exigenţele referitoare la acţiunea toxică şi biologică.

• Se vor lua în considerare:

 scopul în care se va folosi substanţa
 posibilele ei interacţiuni cu eventualele impurităţi
 influenţa impuritatilor asupra stabilităţii chimice, biologice, toxicologice pe
perioada de valabilitate a preparatului farmaceutic.

28
28
• Decelarea impurităţilor:
• în substanţele minerale:
 reacţii de precipitare
 reacţii de culoare
 alte tipuri de reacţii chimice, cât mai sensibile şi specifice

• în cazul substanţelor organice:

 analiza elementală
 determinarea unor constante fizico-chimice (punct de topire, punct de
fierbere, indice de refracţie, putere rotatorie specifică, constante spectrale
în domeniul UV-VIS, IR, etc.).

• Controlul purităţii substanţelor medicamentoase a impus

standardizarea metodelor de determinare. Farmacopeele, inclusiv
Farmacopeea Română, au oficializat metoda etaloanelor pentru
aprecierea gradului de puritate a medicamentului, metodă care
asigură exactitate şi precizie ridicate, concomitent cu limitarea
aspectului de subiectivism, de relativitate în determinări.
29
29
• Cercetarea purităţii substanţelor medicamentoase apelează şi la metode
instrumentale moderne:
 gaz-cromatografia - urmărirea proceselor industriale de sinteză şi de
biosinteză a medicamentelor.
 spectroscopia în UV - evidenţiază prezenţa impurităţilor puternic
absorbante care deformează spectrul normal al substanţei active.
 spectroscopia IR - decelarea impurităţilor atunci când acestea se găsesc
în concentraţii suficient de mari sau atunci când provin din modificări
structurale ale unor grupări funcţionale ori ale moleculei active în
întregime.
 polarografia, analiza termică, calorimetria diferenţială,etc.

• Controlul purităţii medicamentului trebuie să fie o permanentă

preocupare a farmaciştilor, deoarece impurităţile prezente pot declanşa
reacţii imprevizibile de hidroliză, racemizare, oxido-reducere,
polimerizare, în care să fie implicate substanţele medicamentoase şi
excipienţii preparatelor farmaceutice.

30
30
 3. Determinarea cantitativă
• Supradozarea ori subdozarea principiilor active dintr-un medicament va avea
consecinţe tot atât de grave asupra stării pacientului ca şi erorile calitative.
• Produsele medicamentoase se pot doza prin metode fizice, chimice si fizico-
chimice:
 metode clasice de analiza: (gravimetrice, titrimetrice)
 metode instrumentale (absorbţiometrice, potenţiometrice, cromatografice,
etc.).

 Metode chimice:
Avantaje:
 procedee simple si precise
 se bazeaza pe masuratori absolute
 necesita echipament simplu, accesibil si usor de intretinut
Dezavantaje:
 timp relativ mare de realizare a analizei
 precizia scade cu micsorarea cantitatii de proba
 lipsite de flexibilitate
 uneori lipseste specificitatea
 poluante pentru mediu
31
31
 Metode fizico-chimice:
Avantaje:
 determinari rapide si cu sensibilitate ridicata
 se pot analiza cantitati mici de proba
 se pot analiza probe complexe
Dezavantaje:
 necesita etalonarea initiala si continua a aparatului
 sensibilitatea si precizia depind de aparatura sau de metodele
chimice de etalonare
 costul initial si de intretinere este ridicat
 necesita uneori spatiu pentru aparatura
 implica personal cu pregatire speciala

32
METODOLOGIA GENERALA DE
CONTROL A MEDICAMENTULUI
FR X - capitolul “Monografii- Metode generale de analiză”:
• Prelevarea probelor pentru analiză.
• Controlul organoleptic
• Determinări fizice şi fizico-chimice
• Determinări cantitative
• Determinări farmacognostice
• Determinări farmacotehnice
• Determinări biologice şi biochimice
• Controlul preparatelor radiofarmaceutice

• Analiza medicamentului defineste in sens larg examinarea

partilor constituiente ale unui intreg reprezentat de
medicament, presupunand specific determinarea
calitativa si/sau cantitativa a compozitiei si/sau
structurii substantelor sau amestecurilor utilizand 33
33
strategii, metode si instrumente caracteristice.
 MEDICAMENT/
SUBSTANTA 1. Prelevarea probei
MEDICAMENTOASA

2. Pregatirea probei
PROBA FINALA pentru analiza PROBA REPREZENTATIVA
DE ANALIZAT

3. Determinari experimentale
(preliminare, calitative, cantitative) DATE
- direct, fara pregatire EXPERIMENTALE
- dupa o prelucrare specifica

4. Evaluarea critica
a rezultatelor

REZULTATUL ANALIZEI
BULETIN DE ANALIZA
34
34
 PRELEVAREA PROBELOR PENTRU ANALIZA

« Probele prelevate pentru determinarile calitative şi

cantitative trebuie să reprezinte, sub toate aspectele,
caracteristicile produsului din lotul sau seria respectiva»
(FR-X)

FR-X:
• lot - o cantitate de materie primă, presupusă a fi unitară,
din care se obţin una sau mai multe serii de produse

• serie - totalitatea unităţilor de produs obţinute în condiţii

identice, într-un singur ciclu de operaţii

• recipient - conţine unităţile de produs care constituie o

serie, ex. flacoane, fiole, folii, tuburi, cutii, pungi etc.

• ambalaj - conţine recipientele grupate adecvat

35
35
 PRELEVAREA PROBELOR

DEPOZIT FARMACII

Lot Serie Subst. farm. Prep. ind. Elaborate

Cantitate – 4p Cantitate – 3p Laborator Cantitate – 3p Cantitate – 2p

Masade analiza Cantitate – 3p
2p proba 2p proba 2p proba 1p proba
Cantitate – 1p 2p proba
2p contraproba 1p contraproba 1p contraproba 1p contraproba
1p contraproba

36
36
 Prelevarea probelor din depozit

Prelevarea din LOT: Cantitate: de 4 ori cea necesară:

- probe lichide (omogenizare) - 2 părţi: proba propriu-zisă
- 2 părţi: contraproba
- probe solide, moi, vascoase
(diferite adâncimi)
a
b
c
 Probele/contraprobele: ambalate, sigilate, etichetate
 Eticheta cuprinde:
 denumirea produsului
 numărul de ordine al lotului
 provenienţa materialului
 data prelevării probei
 numărul procesului verbal întocmit
 cantitatea prelevată
 semnătura celui care a prelevat proba
37
37
 Prelevarea probelor din depozit
Prelevarea din SERIE:
Se prelevează din recipiente diferite:
 probă reprezentativă pentru seria respectivă
 condiţiile sunt stabilite de producător, în conformitate cu normativele în vigoare
 cantitatea prelevată din unităţi:
 alese aleator
 de 3 ori cea necesară efectuării analizelor
 Numărul de unităţi (necesar analizei) din serie:
- în corelaţie cu monografia individuală
- în corelaţie cu monografia generală a formei farmaceutice
- în corelaţie cu monografia metodei de analiză

38
38
 Prelevarea probelor din farmacii
 Prelevarea probelor din substante farmaceutice

Control la masa de analiză Control de laborator (analiza completa)

Cantitatea prelevată:
 necesară pentru o analiză
Cantitatea prelevată:
 de 3 ori cea necesară pentru analiză:
- 2 părţi : proba propriu-zisă
- 1 parte : contraprobă

Eticheta probelor/contraprobelor ambalate şi sigilate conţine:

- denumirea produsului
- denumirea unităţii respective
- numărul şi data procesului verbal
- cantitatea prelevată
- semnătura celui care a prelevat proba

39
39
 Prelevarea probelor din farmacii
 Prelevarea probelor din produse industriale

Cantitatea prelevată:
 De 3 ori cea necesară pentru analiză
- 2 părti : proba propriu-zisă
- 1 parte : contraprobă

Eticheta probelor/contraprobelor ambalate şi sigilate conţine:

- denumirea produsului
- denumirea unităţii respective
- numărul şi data procesului verbal
- cantitatea prelevată
- semnătura celui care a prelevat proba

40
40
 Prelevarea probelor din farmacii

 Prelevarea probelor din produse elaborate în farmacii

Cantitatea prelevată:
 de 2 ori cea necesară pentru analiză
- 1 parte : proba propriu-zisă
- 1 parte : contraprobă

Eticheta probelor/contraprobelor ambalate şi sigilate conţine:

- denumirea produsului
- denumirea unităţii respective
- numărul şi data procesului verbal
- cantitatea prelevată
- semnătura celui care a prelevat proba

41
41
 CONTROLUL ORGANOLEPTIC

Aspect

Miros CONTROL ORGANOLEPTIC Gust

Culoare

42
42
 Aspect
• substanţe solide:
 cristaline: cu ochiul liber
 microcristaline: cu microscop x 200
 amorfe: cu microscop x 200 nu se observă cristale
• substanţe lichide:
 limpezi: prin comparare cu apa
 transparente, opalescente sau tulburi: prin comparare cu etaloane de
transparenţă, opalescenţă sau tulbureală
• produse moi:
 dacă acestea sunt omogene sau nu.

Culoare
• substanţe solide:
 se privesc fără o prelucrare prealabilă, pe o suprafaţă mată, albă (de
exemplu hârtie de filtru etc.), la lumina zilei
• substanţe lichide:
 se foloseşte ca etalon de comparaţie apa, iar eventualele coloraţii se
compară cu etaloane de culoare

43
43
 Miros
• “fără miros”:
 substanţe solide şi lichide: se examinează proba de analizat
imediat după deschiderea recipientului
 dacă se percepe vreun miros, 1 - 2 g substanţă se aduc imediat
într-un recipient deschis şi se determină din nou mirosul după 15
minute
 dacă se mai percepe un miros, substanţa nu este
corespunzătoare.

• când se urmăreşte perceperea unui miros:

 substanţe solide: 1 - 2 g substanţă fin pulverizată se aduc într-un
strat subţire pe o suprafaţă de aproximativ 20 cm2 şi se miroase
de la o distanţă de 2 - 4 cm;
 substanţe lichide: se îmbibă o hârtie de filtru de aproximativ 100
cm2 cu aproximativ 2 ml lichid şi se miroase de la o distanţă de 2
- 4 cm.

• "miros caracteristic" = mirosul perceput nu poate fi confundat,

acesta fiind specific produsului respectiv.
44
44
 Gust

• substanţe netoxice: se ia o cantitate mică de substanţă şi se

aduce pe limbă.

• substanţe toxice şi substanţe cu gust pronunţat acru sau amar:

se prepară o soluţie din 0.1 g substanţă în 10 ml apă, se
îmbibă o fâşie de hârtie de filtru cu dimensiunea de 5 x 50 mm
şi se atinge hârtia cu vârful limbii.

• lichide netoxice: se îmbibă hârtia de filtru cu lichidul respectiv

şi aceasta se atinge cu vârful limbii.

45
45
DETERMINARI FIZICE, FIZICO-CHIMICE ŞI
CHIMICE
DETERMINAREA SOLUBILITĂŢII

• prevederile de la alineatul "Solubilitate" au un caracter orientativ

privind solubilitatea substanţelor în diferiţi solvenţi
• prevederile înscrise în cadrul altor alineate, cum ar fi
"solubilitatea în alcool", au un caracter obligatoriu, fiind
considerate teste de puritate

• Solubilitatea poate fi exprimată prin specificarea volumului de

solvent (în mililitri) necesar pentru a dizolva 1 g substanţă solidă
sau 1 ml substanţă lichidă, la temperatura de 20  20C.

• Verificarea solubilităţii substanţelor farmaceutice nu este necesar

să se efectueze în toţi solvenţii prevăzuţi în monografie, ci este
necesar să se controleze solubilitatea în cel puţin doi solvenţi
diferiţi.

• Dacă se constată prezenţa unor impurităţi insolubile, se verifică

solubilitatea şi în ceilalţi solvenţi prevăzuţi.
46
46
 Diferitele solubilităţi pot fi exprimate şi cu ajutorul unor
expresii - în acest caz prevederile de solubilitate se referă la
temperatura de 20  5oC.

Expresii folosite Volumul de solvent (ml) necesar pentru a

dizolva 1 g substanţă solidă sau 1 ml
substanţă lichidă
foarte uşor solubil cel mult 1 ml
uşor solubil de la 1 ml până la 10 ml
solubil de la 10 ml până la 30 ml
puţin solubil de la 30 ml până la 100 ml
foarte puţin solubil de la 100 ml până la 500 ml
greu solubil de la 500 ml până la 1000 ml
foarte greu solubil de la 1000 ml până la 10.000 ml
practic insolubil mai mult de 10.000 ml

47
47
• Când se prevede solubilitatea în soluţii de acizi sau în soluţii
de baze nu se precizează volumul din soluţia respectivă, deoarece
dizolvarea are loc ca urmare a unei reacţii chimice.

• Pentru determinarea solubilităţii substanţelor solide,

substanţa fin pulverizată, cântărită cu exactitate de 10 mg, se
agită până la dizolvare cu volumul de solvent prevăzut în
monografia respectivă sau cu volumul de solvent prevăzut în tabel
la limita superioară.

• În cazul substanţelor solide care se dizolvă prin încălzire sau

la temperatura camerei după un timp mai îndelungat ("în
timp"), se procedează astfel:
 amestecul de substanţă solidă fin pulverizată şi solvent se
încălzeşte la aproximativ 500C până la dizolvare, se înlocuieşte
solventul evaporat, se răceşte sub agitare şi se verifică
solubilitatea după ce soluţia s-a ţinut la 20  20C timp de 2 ore
 când trebuie evitată încălzirea, amestecul de substanţă solidă fin
pulverizată şi solvent se agită câte 5 secunde, din 5 în 5 minute si
substanţa trebuie să se dizolve în timp de 30 de minute.

48
48
• La grăsimi, ceruri şi parafine, solubilitatea se determină prin
agitarea acestora cu solventul prevăzut, până la dizolvarea
sau topirea acestora, adăugarea solventului, agitare până la
răcire şi verificarea solubilităţii după ce soluţia s-a ţinut la 20
 20C timp de 2 ore.

• Expresia "miscibil" este atribuită substanţelor lichide care se

pot amesteca în orice proporţie cu solventul prevăzut. Când în
amestec are loc o degajare de căldură, verificarea solubilităţii
substanţelor respective se efectuează după 2 ore de la
dizolvare, timp în care amestecul este ţinut la 20  20C.

• Când se folosesc solvenţi volatili, determinările se efectuează

în flacoane cu dop rodat.

49
49
• Masa substanţei luate în lucru pentru determinarea solubilităţii se
calculează astfel încât să rezulte, de obicei, 10 - 20 ml soluţie.
• În cazul substanţelor uşor solubile, precum şi în cazul substanţelor
foarte costisitoare, se prepară numai 1 - 2 ml soluţie.

• Substanţa se consideră dizolvată când soluţia examinată cu

ochiul liber nu mai prezintă particule în suspensie.

• Nu se iau în considerare urmele de impurităţi mecanice (filamente de

hârtie de filtru, vată sau particule de praf) dacă soluţia, fără a fi
filtrată, corespunde etalonului de transparenţă şi dacă, după un
repaus de o oră, aceste impurităţi nu formează un reziduu vizibil.

ASPECTUL SOLUTIEI

• Claritatea soluţiei → LP

• Coloraţia soluţiei → LP
50
50
 DETERMINAREA INDICILOR
• Indice de aciditate = numărul de miligrame de hidroxid de
potasiu necesar pentru neutralizarea acizilor graşi liberi conţinuţi
în 1 g probă de analizat (uleiuri volatile, uleiuri grase, balsamuri,
ceruri etc.).

• Se calculează conform formulei:

5.61  V
I 
A m

în care:
- IA = indice de aciditate
- V = volumul de KOH 0.1 mol/l în apă folosit la titrare (ml)
- m = masa probei luate în lucru (grame)
- 5.61 = numărul de miligrame de KOH corespunzător la 1 ml KOH 0.1
mol/l.
51
51
• Indice de saponificare = numărul de miligrame de hidroxid de
potasiu necesar pentru neutralizarea acizilor liberi şi a acizilor
rezultaţi din saponificarea a 1 g probă de analizat.

• Se calculează conform formulei:

(V1  V2 )  28.05
IS 
m

în care:
- IS = indice de saponificare
- V1 = volumul de HCl 0.5 mol/l folosit la titrarea martorului (ml)
- V2 = volumul de HCl 0.5 mol/l folosit la titrarea probei (ml)
- m = masa probei luate în lucru (grame)
- 28.05 = numărul de miligrame de KOH corespunzător la 1 ml KOH5252
0.5 mol/l în alcool.
 2 g probă (m)
25 ml soluţie KOH în etanol (0,5 mol/l)

Refluxare (30 – 60 minute)

25 ml apă de 80 oC
Soluţie de fenolftaleină (în etanol)

Titrare cu HCl 0.5 mol/l

roz incolor

53
• Indice de ester = numărul de miligrame de hidroxid de potasiu
necesar pentru neutralizarea acizilor graşi rezultaţi din
saponificarea a 1 g probă de analizat.

• Se calculează conform formulei:

în care:
- IE = indice de ester
- IS = indice de saponificare
- IA = indice de aciditate.

54
54
• Indice de hidroxil = numărul de miligrame de hidroxid de potasiu
echivalent cu acidul acetic consumat prin acetilarea a 1 g probă de
analizat.

• Se calculează conform formulei:

(V1  V2 )  28.05
IH   IA
m

în care:
- IH = indice de hidroxil
- V1 = volumul de KOH 0.5 mol/l în alcool folosit la titrarea martorului (ml)
- V2 = volumul de KOH 0.5 mol/l în alcool folosit la titrarea probei (ml)
- m = masa probei luate în lucru (grame)
- IA = indice de aciditate
- 28.05 = numărul de miligrame de KOH corespunzător la 1 ml KOH 0.5 mol/l
în alcool.
55
55
• Indice de iod = numărul de grame de iod fixat de 100 g probă
de analizat.

• Se calculează conform formulei:

(V1  V2 )  0.01269
II  .100
m

în care:
- II = indice de iod
- V1 = volumul de Na2S2O3 0.1 mol/l folosit la titrarea martorului (ml)
- V2 = volumul de Na2S2O3 0.1 mol/l folosit la titrarea probei (ml)
- m = masa probei luate în lucru (grame)
- 0.01269 = numărul de grame de iod corespunzător la 1 ml Na2S2O3
0.1 mol/l.
56
56
• Indice de peroxid = numărul de mililitri de tiosulfat de sodiu
0.01 mol/l oxidat de iodul eliberat din acidul iodhidric prin
acţiunea peroxizilor din 1 g probă de analizat.

• Se calculează conform formulei:

10  (V2  V1 )
Ip 
m

în care:
- IP = indice de peroxid
- V1 = volumul de Na2S2O3 0.01 mol/l folosit la titrarea martorului (ml)
- V2 = volumul de Na2S2O3 0.01 mol/l folosit la titrarea probei (ml)
- m = masa probei luate în lucru (grame)
- 10 = nr. de ml de Na2S2O3 1 mol/l necesari pentru a obtine 0.01
mol/l 57
57
Exemple (FR-X)

Probă IS IA IH II IP
Lanolină anhidră 94 - 106 <1 - 18 - 32 <6
Alcool cetilstearilic <2 <1 200 - 220 <3 –
Alcool cetilstearilic
– <1 180 - 220 <3 –
emulgator
Balsam de Tolu 160 - 220 112 - 168 – – –
Unt de cacao 188 - 195 < 2,25 – 32 - 38 –
Cetaceu 115 - 135 <2 – <8 <8
Ulei volatil de lămâie – < 1,5 – – –
Ulei de floarea soarelui 185 - 196 <2 – 119 - 136 < 10
Ulei de floarea soarelui
– < 0,2 – – <5
neutralizat
Polisorbat 80 45 - 60 <2 65 - 85 19 - 24 –

58
 SUBSTANŢE NESAPONIFICABILE
• Substanţe nesaponificabile - substanţele nevolatile la 1050 C, obţinute
din uleiuri, ceruri etc., după saponificare cu un hidroxid alcalin şi
extracţie cu un solvent organic.

5 g probă
50 ml soluţie KOH în alcool (2 mol/l)

Refluxare (60 minute)

100 ml apă de 80 oC
Palnie separare
Extractie cu eter (de 3x)
Spalare cu apa
Reactie neutra la fenolftaleină
Filtrare pe Na2SO4 anh
Distilare
Reziduu (m = ct.), raportare la 100 g P.V. 59
59
 DETERMINAREA PUNCTULUI DE FIERBERE
 Punctul de fierbere al unui lichid - temperatura corectată, la care
presiunea de vapori a lichidului este egală cu 101.3 kPa (760 mmHg).

• Se foloseşte:
 o eprubetă prevăzută cu un dop perforat la mijloc
introdusa într-un balon care conţine parafină lichidă
(R).
 un termometru la care se ataşează un tub capilar
închis la partea superioară

• Determinare:
 lichidul de analizat se introduce în eprubetă
 termometrul cu tubul capilar se cufundă în lichid
 se incălzeste treptat, cu 2 - 30C/minut
 la început are loc o uşoară degajare de bule de gaz de
la capătul inferior al tubului capilar
 in momentul când se ajunge la punctul de fierbere şi
în lichid apare un lanţ continuu de bule de gaz,
becul se îndepărtează
 viteza de degajare a bulelor de gaz scade şi când
degajarea acestora încetează şi lichidul are tendinţa
60
60
de a fi absorbit în tubul capilar termometrul arată
• Dacă determinarea se efectuează la o altă presiune, diferită de
presiunea normală, temperaturile de fierbere citite trebuie
corectate pentru presiunea normală, conform formulei:

t1  t 2  k ( p1  p 2 )
în care:
- t1 = temperatura corectată
- t2 = temperatura citită
- k = factor de corecţie prevăzut în tabel
- p1 = 101.3 când presiunea barometrică este măsurată în
kilopascali sau 760 când presiunea barometrică este măsurată în
milimetri coloană mercur
- p2 = presiunea barometrică din timpul determinării.

61
61
 Valoarea factorului de corecţie (k) depinde de punctul de
fierbere al lichidului de analizat:

Punct de fierbere Factor de corecţie

(0 Celsius) (kilopascali) (mm coloană de
mercur)
până la 100 0.3000 0.040
mai mult de 100 până la 140 0.3375 0.045
mai mult de 140 până la 190 0.3750 0.050
mai mult de 190 până la 240 0.4125 0.055
mai mult de 240 0.4500 0.060

62
62
 DETERMINAREA PUNCTULUI DE SOLIDIFICARE
• Punct de solidificare sau punct de congelare = temperatura
cea mai ridicată la care o substanţă lichidă sau o substanţă
solidă adusă în stare lichidă prin topire trec din faza lichidă în
faza solidă.
 Dispozitiv:
 eprubetă cu pereţii groşi, prevăzut cu un dop
prin care trece un termometru divizat din 0.5 în
0.50C şi un tub de sticlă deschis la ambele capete,
prin care pătrunde un agitator.
 eprubeta se fixează cu ajutorul unui dop într-o
altă eprubetă exterioară cu pereţii groşi, cu
diametrul de aproximativ 35 mm, care serveşte ca
baie de aer.
 dispozitivul se introduce într-un vas înalt, cu
capacitatea de 1000 ml, care conţine apă sau un
amestec de răcire, astfel încât nivelul lichidului
din vas să se afle deasupra nivelului substanţei
din eprubetă.
 vasul este prevăzut cu un agitator şi cu un
termometru.

63
63
Tehnica de lucru:

• aproximativ 10 g substanţă lichidă sau

substanţă solidă topită la o temperatură cu
aproximativ 50C peste punctul de solidificare
presupus se introduc în eprubeta interioară şi
se fixează termometrul
• eprubeta se fixează în eprubeta exterioară şi se
introduce în apă sau în amestecul de răcire, a
cărui temperatură trebuie să fie cu aproximativ
50C mai scăzută decât punctul de solidificare
presupus
• substanţa se lasă să se răcească fără a se agita,
până când temperatura ajunge cu 1 - 20C sub
punctul de solidificare prevăzut
• se agită până când lichidul începe să se
solidifice
• in timpul solidificării au loc variaţii de
temperatură.

• Se consideră punct de solidificare

temperatura cea mai ridicată observată în
cursul solidificării.

64
64
 DETERMINAREA PUNCTULUI DE PICURARE
 Punct de picurare = temperatura la care se desprinde prima picătură
din substanţa încălzită în aparatul Ubbelohde
 Se efectuează la produsele de consistenţă solidă sau moale care prin
încălzire se topesc şi curg.

 Aparatul este format din:

 două manşoane metalice (a) şi (b)
 manşonul metalic (a) este fixat la un termometru
cu mercur.
 termometrul trebuie astfel gradat încât intervalul
care reprezintă 1oC să aibă dimensiunea de 1
mm. Baza rezervorului cu mercur trebuie să se
găsească la nivelul marginii inferioare a două
lame (e) care strâng manşonul metalic (b).
 Manşonul metalic (b) are un orificiu lateral (c)
care permite egalizarea presiunii şi este prevăzut
cu trei puncte de oprire (d) pentru cupa metalică
(f) de formă cilindrică.
 Cupa metalică (f) se montează în manşonul
metalic (b) până la punctele de oprire (d).
 Aparatul este menţinut suspendat în centrul
unei eprubete, cu lungimea de 200 mm şi
diametrul de 40 mm, care serveşte ca baie de
aer. Aparatul Ubbelhode 6565
• Cupa metalică (f) se umple cu proba de analizat
(netopită) si se fixează între cele două lame (e).
Lichidul din pahar se încălzeşte, se agită cu o
baghetă de sticlă, până când termometrul arată o
temperatură cu 100C sub punctul de picurare
presupus şi se continuă încălzirea, astfel încât
temperatura să se ridice cu 10C/minut. Se
notează temperatura când se desprinde prima
picătură din cupa metalică (f).

 Se consideră punct de picurare valoarea medie a

trei determinări, între care nu trebuie să existe o
diferenţă mai mare de 10C.

66
66
 DETERMINAREA PUNCTULUI DE TOPIRE
• Punct de topire = temperatura la care o substanţă se topeşte
complet.
• Dacă substanţa se topeşte cu descompunere, se consideră punct de
topire sau punct de descompunere, temperatura la care substanţa îşi
schimbă aspectul (se brunifică sau apar bule de gaze).

 p.t. substanţe solide pulverizabile

 se efectuează în dispozitive speciale

sau într-un balon Kjeldahl cu
capacitatea de 150 - 250 ml, în care
se introduce un termometru potrivit.
 la termometru se ataşează, cu
ajutorul unui inel de cauciuc sau prin
aderenţă, un tub capilar din sticlă,
închis la un capăt.
 ca lichid de încălzire se foloseşte:
- apa distilată – p.t. < 700C
- parafina lichidă, acidul sulfuric sau
uleiul de silicon - p.t > 700C

67
67
 Determinare:
 proba de analizat pulverizată şi uscată se introduce în tubul capilar şi se tasează pentru
a forma un strat compact de 3 - 4 mm înălţime
 tubul capilar se ataşează la termometru
 incălzirea se efectuează astfel încât temperatura să se ridice cu 3 - 40C/minut.
 se citeşte temperatura la care substanţa se topeşte complet.

• În cazul substanţelor care se descompun prin încălzire prelungită, balonul se încălzeşte,

în prealabil, până la o temperatură cu aproximativ 100C sub punctul de topire
presupus, după care se ataşează capilarul cu substanţa şi se continuă încălzirea astfel
încât temperatura să se ridice cu 1 - 20C/minut.
• Dacă punctul de topire al probei de analizat nu este cunoscut, se efectuează, în
prealabil, o determinare orientativă.

68
68
 În unele cazuri, specificate în monografii, punctul de topire se determin ă
cu un microscop special prevăzut cu un dispozitiv de încălzire.

Termomicroscopie ( microscop Boetius ) 6

1 – sursă de lumină
2 – masă de probă încălzită
3 – termometru
4 – obiectiv
5
5 – sursă de lumină
6 – ocular
4
7 – mâner pentru poziţionarea probei
2

7 3
69
69
70
 p.t. - grăsimi, ceară, răşini şi produse asemănătoare

 un tub de sticlă deschis la ambele capete, (cu lungimea de 10 cm, cu diametrul

interior de 2 mm şi cu grosimea peretelui de 0.5 mm) se introduce, prin presare
şi rotire, în masa solidă ca atare (de exemplu unt de cacao) sau în masa solidă
topită

 tubul umplut se ţine timp de 24 de ore la gheaţă sau la o temperatură sub

150C, apoi se ataşează la un termometru cu ajutorul unui inel de cauciuc

 termometrul cu tubul fixat se introduce într-un balon Kjeldahl de 250 ml

 apa se încălzeşte, în prealabil, la o temperatură cu aproximativ 50C sub

punctul de topire presupus

 după introducerea tubului, încălzirea se continuă, astfel încât temperatura să

se ridice cu 10C/minut.

• Se consideră punct de topire, temperatura la care substanţa se

deplasează către partea superioară a tubului.

71
71
DETERMINAREA INTERVALULUI DE DISTILARE

• Intervalul de distilare al unui lichid sau al unei fracţiuni dintr-un

lichid = intervalul de temperatură corectat pentru presiunea atmosferică
normală de 101.3 kPa (760 mmHg) la care distilează totalitatea lichidului
respectiv sau fracţiunea specificată din lichidul respectiv.

 Tehnica de lucru:
 100 ml lichid de analizat se
măsoară cu un cilindru gradat
şi se introduc într-un balon de
distilare (a), în care se găsesc
câteva fragmente de porţelan
poros, având grijă ca lichidul să
nu atingă gâtul balonului şi, în
special, tubul lateral

 cilindrul (c) folosit ca recipient

pentru colectarea distilatului
este menţinut într-o baie de apă
la 200C.
72
72
 balonul se astupă cu un dop străbătut de un termometru (g)
 balonul de distilare se introduce într-un dispozitiv cilindric din tablă
(e) şi (f)
 tubul lateral al balonului de distilare se fixează la un refrigerent (b)
 dacă p.f. > 1600C se foloseşte un refrigerent cu aer
 incălzirea cu becul (d) este astfel condusă încât prima picătură de
distilat să apară după 5 - 10 minute de la începutul încălzirii şi
lichidul să distileze constant cu o viteză de 4 - 5 ml/minut.

Aparat pentru determinarea

intervalului de distilare

73
73
 În cazul determinării intervalului de distilare al unui lichid se citeşte
temperatura la care distilează primele cinci picături de lichid
(temperatura iniţială de distilare) şi temperatura la care distilează
totalitatea lichidului (temperatura finală de distilare).

 Temperatura iniţială şi temperatura finală de distilare citite trebuie să

corespundă limitelor prevăzute în monografia respectivă.

 În cazul determinării intervalului de distilare al unei fracţiuni sau

al fracţiunilor specificate dintr-un lichid, acestea se colectează între
limitele de temperatură prevăzute în monografia respectivă. Volumele
obţinute trebuie să corespundă prevederilor din monografia respectivă.

 Dacă determinarea se efectuează la o presiune diferită de

presiunea normală, temperaturile de distilare citite trebuie corectate
pentru presiunea normală, conform formulei de la “determinarea
punctului de fierbere”

74
74
 Pentru lichidele care distilează < 800C,
încălzirea se efectuează pe baia de apă, cu
răcirea foarte activă a refrigerentului.

• Distilarea eterului se efectuează pe baia de apă, la 54 - 580C.

• Balonul de distilare este aşezat pe o placă de azbest perforată,
astfel încât fundul acestuia să închidă complet orificiul şi să
fie cufundat în apă.
• Recipientul se închide cu un dop prin care trece o alonjă
prevăzută cu un tub lateral pentru egalizarea presiunii şi este
răcit în apă cu gheaţă.

75
75
DETERMINAREA APEI
1. Determinarea titrimetrică cu reactivul Karl – Fischer

• Metoda:
 se bazează pe reacţia dintre apă şi soluţia de dioxid de sulf, iod şi piridină
în mediu de alcool metilic absolut
 se aplică produselor care nu reacţionează cu componentele reactivului
Karl - Fischer.
 titrarea se efectuează de preferinţă într-un aparat cu circuit închis, ferit
de umiditatea atmosferică.
M e ta n o l a n h id r u

B iu r e tă în c h is ă
T itr a r e p â n ă la (I)
con su m area ap ei S o lu ţie d e titr a r e

P rob ă - io d
- d io x id d e s u lf
- b a z ă (e x . P y )
T itr a r e p â n ă la (II) în m e ta n o l a n h .
e c h iv a le n ţă
76
76
 sfârşitul titrării se stabileşte prin schimbarea culorii soluţiei in galben -
brun sau potenţiometric
 conţinutul în apă al probei se calculează după formula:

în care:
- V1 = volumul reactivului Karl - Fischer folosit la titrarea probei
(ml)
- V2 = volumul reactivului Karl - Fischer folosit la titrarea
martorului (ml)
- T = titrul reactivului Karl - Fischer
- m = masa probei luate în lucru (mg).

 Substanţele insolubile în alcool metilic absolut se dizolvă în alcool etilic

absolut, cloroform sau acid acetic anhidru.

77
77
2. Antrenarea cu vapori de solvenţi organici
Metoda:
are la bază antrenarea vaporilor de apă de
către vaporii unui solvent nemiscibil cu apa
se foloseşte în cazul unor produse lichide
sau moi şi al unor produse vegetale cu un
conţinut ridicat în ulei volatil

operaţia durează ~ 2 ore

se calculează după formula:

în care:
Aparat pentru determinarea apei
- V = volumul apei din eprubeta prin antrenare cu vapori de
gradată (ml) solvenţi organici
- m = masa probei luate în lucru
78
78
 REZIDUUL PRIN CALCINARE
• Reziduul prin calcinare = reziduul obţinut prin calcinarea unei substanţe
anorganice sau organice.
• In cazul produselor vegetale reziduul obţinut se numeşte cenuşă.

• Calcinarea cu acid sulfuric

 după carbonizarea probei respective, creuzetul se răceşte şi se adaugă acid
sulfuric
 se încălzeşte cu precauţie pe sită până la îndepărtarea vaporilor de acid
sulfuric şi se calcinează până la masă constantă.
 limitele admise se exprimă în grame şi se calculează procentual (% m/m).
 determinarea se efectuează în creuzete din porţelan, nichel sau platină şi este
condusă după tehnica cunoscută: încălzire, calcinare, cântărire la pondere
constantă
 eventualele urme de cărbune se îndepărtează cu ajutorul apei, apei oxigenate
sau acidului nitric.

• Reziduul insolubil în acid clorhidric 100 g/l

 la reziduul obţinut după calcinare se adaugă HCl 100 g/l
 creuzetul acoperit cu o sticlă de ceas se încălzeşte pe baia de apă, se adaugă
apă caldă, se filtrează printr-un filtru fin, precipitatul se spală până la
îndepărtarea urmelor de clorură
 filtrul cu precipitat se usucă la 1050C şi se aduce în creuzetul iniţial,
calcinându-se până la masă constantă. 79
79
DETERMINAREA CONCENTRAŢIEI ÎN ALCOOL
• se bazează pe distilarea alcoolului
• se determina densitatea sau indicele de refracţie a distilatului
hidroalcoolic.

• Determinare:
 se foloseşte un aparat de distilare cu alonjă care trebuie să pătrundă în
apă
 se distilă nu mai mult de 30 minute
 se determină densitatea relativă cu ajutorul picnometrului şi se citeste
concentraţia în alcool a distilatului (% m/V) din tabele alcoolmetrice.

• se calculează dupa formula:

- c = concentraţia în alcool a distilatului

în care:
corespunzătoare densităţii relative (% m/V)
- m = masa probei luate în lucru (g).
80
80
 Dacă proba conţine:

 a. acizi volatili - se neutralizeaza cu hidroxid de sodiu şi se continuă

determinarea conform prevederilor generale

 b. baze volatile - se neutralizeaza cu acid sulfuric şi se continuă

determinarea conform prevederilor generale

 c. acizi şi baze volatile - se efectuează o primă distilare conform punctului

a, iar distilatul obţinut prelucrat conform punctului b, se redistilă şi se
continuă determinarea conform prevederilor generale

 d. iod liber - se decolorează cu tiosulfat de sodiu si se alcalinizează pentru

a reţine compuşii sulfuraţi volatili

 e. uleiuri volatile sau substanţe volatile înrudite - se adaugă clorură de

sodiu soluţie saturată, se extrage cu eter de petrol, soluţia hidroalcoolică se
distilă şi se continuă determinarea conform metodologiei

 f. cantităţi mici de uleiuri volatile - extracţia cu eter de petrol nu se mai

efectuează. Pentru clarificarea distilatelor opalescente se foloseşte talcul.
81
81
 PIERDEREA PRIN USCARE

• procedeele si conditiile sunt prevăzute în monografie

• se stabileşte masa compuşilor volatili de orice natură din
substanţe farmaceutice, produse vegetale sau produse
farmaceutice, pierdută în anumite condiţii de temperatură,
presiune şi timp
• limitele admise se exprimă în grame şi se calculează procentual
(% m/m).

• Determinarea:
 se efectuează în fiole de cântărire al căror diametru se alege
astfel încât proba luată în lucru să formeze un strat de
aproximativ 5 mm grosime, cu excepţia produselor vegetale
(rădăcini, scoarţe, frunze etc.), la care grosimea stratului poate
fi mai mare (cel mult 2 cm)
 fiola de cântărire se aduce la masă constantă în
aceleaşi condiţii în care urmează să se efectueze
determinarea.
82
82
 proba luată în lucru, a cărei masă este prevăzută în
monografia respectivă, se pulverizează, dacă este cazul, se
uniformizează prin amestecare şi se cântăreşte la balanţa
analitică

 pulverizarea în cazul substanţelor higroscopice sau

eflorescente trebuie să se efectueze rapid

 produsele vegetale se mărunţesc până la gradul de fragmente

mici

 procedee:
- Uscarea în exsicator
- Uscarea în etuvă
- Uscarea în vid

83
83
 Uscarea în exsicator
 se efectuează în prezenţa unor substanţe deshidratante: acid sulfuric (R),
pentoxid de fosfor (R), clorură de calciu anhidră (R), silicagel anhidru (R)

 Uscarea în etuvă
 fiola de cântărire cu proba luată în lucru se ţine în etuvă, la 1050C, timp de 3
- 4 ore, dacă nu se prevede altfel, se răceşte în exsicator şi se cântăreşte
 se continuă uscarea pe perioade de câte o oră, urmate de răcire în exsicator
şi cântărire, până la masă constantă

 uscarea substanţelor grase se efectuează într-o capsulă de porţelan, în

prealabil cântărită împreună cu o baghetă de sticlă
 proba luată în lucru şi 5 g de nisip (R) se cântăresc la balanţa analitică în
capsula de porţelan, se amestecă cu bagheta de sticlă şi se usucă în etuvă, la
105oC, până la masă constantă.

 Uscarea în vid
 se efectuează în etuvă sau în exsicatoare speciale,
conform prevederilor din monografia respectivă
 presiunea este de cel mult 2.7 kPa (20.3 mmHg),
dacă nu se prevede altfel.
84
84