Specialitatea Farmacie Generală

CONTROLUL MEDICAMENTULUI
Conf. univ. dr. Laura Sbârcea
 OBIECTIVELE CURSULUI
• calitatea medicamentului, controlul calităţii medicamentului
o concept şi importanţa lui
o sistemul de asigurare a calităţii
o parametrii implicați în controlul de calitate a medicamentului

• metodologie şi tehnici analitice utilizate în monitorizarea şi

determinarea parametrilor implicați în controlul calităţii
medicamentului
o metode volumetrice

o asigurarea stabilității produselor farmaceutice

2
CALITATEA MEDICAMENTULUI

• Medicamentul trebuie să corespundă scopului

pentru care a fost conceput, să fie în
conformitate cu autorizaţia de punere pe piaţă
şi să nu expună pacienţii nici unui risc datorat
deficienţelor privind siguranţa, calitatea şi
eficacitatea acestuia.

3
CALITATEA MEDICAMENTULUI. IMPORTANŢĂ

https://www.youtube.com/wat
ch?v=bikLuimOQwk

4
 CALITATEA MEDICAMENTULUI. IMPORTANŢĂ
TALIDOMIDA

• Izomerul S – acțiune teratogenă

• Izomerul R – acțiune sedativă, hipnotică,
antivomitivă, imunosupresoare și antiangiogenică
• in vivo enantiomerii sunt convertiți unul în
celălalt
5
CALITATEA MEDICAMENTULUI
 totalitatea caracteristicilor medicamentului în legătură cu
posibilitatea de a satisface necesităţile stabilite şi
presupuse

 conformitatea lui cu toate condiţiile de producere,

indicatorii şi caracteristicile prezentate la etapa de
înegistrare şi cu proprietăţile prevazute în documentaţia
de înegistrare

 medicamentul folosit conform instrucţiunilor asigură

eficacitate şi siguranţă, iar calitatea lui trebuie
GARANTATĂ
6
CONTROLUL CALITĂȚII MEDICAMENTULUI
 România:
 Institutul de Stat pentru Controlul Medicamentelor
şi Cercetării Farmaceutice (ICSMCF)

 Institutul de Cercetări Chimico-farmaceutice (ICCF)

 Laboratoare de analiză şi control

 Agenţia Naţională a Medicamentului (ANM)

infiinţată pe baza OG Nr 125/1998

7
 CALITATEA MEDICAMENTULUI
 controlul calităţii medicamentelor
 buna practică de fabricaţie intercondiţionare
 asigurarea calităţii medicamentelor

 Asigurarea calităţii medicamentelor

 ansamblu de măsuri care urmăreşte obţinerea de

produse corespunzătoare scopului pentru care au
fost concepute

ANM – Ghid privind buna practică de fabricaţie pentru medicamentele de uz uman 8

ASIGURAREA CALITĂŢII MEDICAMENTELOR
• conceperea şi producerea medicamentelor în conformitate cu
cerinţele bunei practici de fabricaţie şi ale bunei practici de
laborator
• descrierea clară a operaţiilor de producţie şi control şi
respectarea bunei practici de fabricaţie
• existenţa reglementărilor privind fabricarea, aprovizionarea şi
folosirea materiilor prime şi materialelor de ambalare corecte
• efectuarea controalelor necesare pentru produse
intermediare
• fabricarea şi controlul produselor finite în conformitate cu
procedurile stabilite

ANM – Ghid privind buna practică de fabricaţie pentru medicamentele de uz uman 9

BUNA PRACTICĂ DE FARBRICAŢIE (BPF)
 parte a sistemului de asigurare a calităţii care garantează
că produsele sunt fabricate şi controlate consecvent după
standarde de calitate
• Cerinţe
• definirea clară a proceselor de fabricaţie şi revizuirea lor
sistematică
• validarea etapelor procesului de fabricaţie
• personal calificat şi instruit corespunzător
• echipamente, materiale, recipiente, etichete corespunzătoare
• proceduri şi instrucţiuni aprobate
• … (ANM)
ANM – Ghid privind buna practică de fabricaţie pentru medicamentele de uz uman 10
CONTROLUL CALITĂŢII MEDICAMENTELOR
 partea din BPF care se ocupă de prelevarea probelor, testare
şi de procedurile de organizare, documentare şi eliberare
care garantează că testele necesare au fost efectuate, iar
produsele finite nu sunt eliberate spre vânzare sau
distribuţie decât după ce calitatea lor a fost declarată
corespunzătoare
• prelevarea conform metodelor aprobate a fiecărui tip de produs
testat (materii prime, materiale de ambalare, produse
intermediare, finite)
• validarea metodelor de testare
• obligativitatea păstrării probelor de referinţă care să permită o
evaluare ulterioară
• …
ANM – Ghid privind buna practică de fabricaţie pentru medicamentele de uz uman 11
 Evaluarea şi
Evaluarea şi monitorizarea
monitorizarea conţinutului în
impurităţilor substanţă activă

CONTROLUL
CALITĂȚII
MEDICAMENTULUI

Evaluarea şi
Evaluarea şi monitorizarea
monitorizarea uniformităţii
stabilităţii formei formei
farmaceutice farmaceutice
12
Etapele controlului şi analizei medicamentului
 Prelevarea probelor pentru analiză
 Efectuarea testelor preliminare (de obicei organoleptice)

 Realizarea separării (cazul probei de tip amestec) în

componente (substanţe active) individuale

 Identificarea substanţelor

 Determinarea cantitativă a substanţelor

 Eliberarea buletinului de analiză

13
PRELEVAREA PROBELOR PENTRU ANALIZĂ
 Probele prelevate pentru determinările calitative şi
cantitative trebuie să reprezinte, sub toate aspectele,
caracteristicile produsului din lotul sau seria respective
(FR X)

 LOT – cantitate de materie primă, presupusă a fi unitară,

din care se obţin una sau mai multe serii de produse

 SERIE – totalitatea unităţilor de produs care au fost

obţinute în condiţii identice, într-un singur ciclu de operaţii

14
 PRELEVAREA PROBELOR DIN DEPOZITE
Prelevarea probelor dintr-un lot
Produse lichide: Produse solide/moi/vâscoase
• omogenizare •Prelevare: o porţiune din stratul
superior, mijlociu, inferior
•omogenizare proba medie
prelevare
•o cantitate de 4 ori mai mare decât cea
necesară analizei

•1/2 proba 1/2 contraproba

• Probele şi contraprobele se ambalează, se sigilează şi se
etichetează
• Dacă lotul este repartizat în mai multe recipiente se realizează
prelevarea şi analiza pentru fiecare recipient
15
 PRELEVAREA PROBELOR DIN DEPOZITE
Prelevarea probelor dintr-o serie
 se realizează din recipiente diferite, probele individuale
se omogenizează proba reprezentativă

 din probele prelevate se ia un număr de unităţi de 3 ori

mai mare decât numărul unităţilor necesar efectuării
analizei

 numărul de unităţi necesar analizei e în corelaţie cu :

 prevederile monografiei individuale a produsului
 prevederile monografiei generale a formei
farmaceutice
 prevederile monografiilor metodelor generale de
analiză
16
PRELEVAREA PROBELOR DIN FARMACII

Substanţe farmaceutice Preparate farmaceutice de

•identificare (la masa de analiză) industrie
probă mica •se prelevează 3 probe:
•analiză completă (control de • 2 probe pentru analiză
laborator) probă de 3 ori mai
mare decât cantitatea necesara unei • 1 probă - contraprobă
analize complete Preparate farmaceutice
elaborate în farmacie
• 2 părţi destinate analizei
•se prelevează 2 probe:
• 1 probă pentru analiză
• 1 parte – contraproba
• 1 probă - contraprobă

• Probele şi contraprobele se sigilează şi se

etichetează
17
 PRELEVAREA PROBELOR DIN FARMACII
 Pe eticheta probelor/contraprobelor se menţionează:
 denumirea produsului
 denumirea unităţii din care se prelevează probele
 numărul procesului verbal întocmit
 data prelevării probei
 cantitatea prelevată
 semnătura celui care a prelevat proba

18
EFECTUAREA TESTELOR PRELIMINARE
 Control organoleptic

 aspect

 culoare

 miros

 gust

19
 Controlul organoleptic
o Aspectul
o Substanţe solide (forma sub care se prezintă)
o cristalină
o microcristalină
o amorfă
o Substanţe lichide (claritatea)
o limpezi (etalon - apa)
o transparente (etalon transparenţă – 10 mg caolin
dispersat in 1000 ml apă distilată)
o opalescente (etlon opalescenţă – 30 mg caolin
dispersat in 1000 ml apă distilată)
o tulburi (etalon tulbureală – 50 mg caolin dispersat in
1000 ml apă distilată)
o Substanţe moi (omogenitatea)
2020
 Controlul organoleptic
• Evaluarea clarității
(transparență,
opalescență,
tulbureală)
soluției?

• Evaluarea colorației
soluției?
 Controlul organoleptic
o Culoare
 substanţe solide – examinate vizual fără prelucrare
prealabilă, pe o suprafaţă mată, albă, la lumina zilei

 substanţe lichide – examinate în comparaţie cu

apa/solventul folosit a preparare (incolore), sau cu
etaloane de culoare

• Soluţii etalon de culoare

• soluţie etalon de cobalt (6,5 % CoCl2 în HCl 1%)
• soluţie etalon de fer (5 % FeCl3 în HCl 1 %)
• soluţie etalon de cupru (6,5 % CuSO4 în HCl 1%)
• soluţie etalon de dicromat (0,55 % K2Cr2O7 în H2SO4 1 %)

22 22
 Controlul organoleptic
• Mirosul
– fără miros
 se examinează proba (solidă sau lichidă) imediat după
deschiderea flaconului
 dacă se percepe miros, 1-2 g substanţă se aduc într-
un recipient deschis şi se examinează după 15 minute
– perceperea unui miros
 substanţe solide – 1-2 g substanţă fin pulverizată,
într-un strat subţire, se miroase de la o distanţă de
2-4 cm
 substanţe lichide – se îmbibă o hârtie de filtru cu ~
2 ml lichid şi se miroase de la o distanţă de 2-4 cm

23 23
 Controlul organoleptic
• Gust
– se aduce o cantitate mică de substanţă pe limbă

– substanţele toxice/cu gust pronunţat acru sau

amar:
» se prepară o soluţie din 0,1 g substanţă în 10
ml apă cu care se îmbibă o hârtie de filtru; se
atinge hârtia cu vârful limbii

– lichidele netoxice - se îmbibă hârtia de filtru cu

lichidul respectiv şi se atinge cu vârful limbii
24
 Determinarea unor
parametri fizici,
fizico-chimici şi chimici

25
25
 Solubilitatea
oSolubilitatea poate fi exprimată prin specificarea
volumului de solvent (în ml) necesar pentru a dizolva 1
g substanţă solidă sau 1 ml substanţă lichidă, la
temperature de 20 ± 2 ºC

oprevederile alineatului “solubilitate” au un caracter

orientativ privind solubilitatea substanţelor în
diferiţi solvenţi
oprevederile înscrise în cadrul altor alineate, cum ar fi
"solubilitatea în alcool", au un caracter obligatoriu,
fiind considerate teste de puritate

26
26
 Solubilitatea
overificarea solubilităţii substanţelor
farmaceutice nu este necesar să se efectueze
în toţi solvenţii specificaţi în monografie;
solubilitatea se va controla în cel puţin doi
solvenţi diferiţi

odacă se constată prezenţa unor impurităţi

insolubile se verifică solubilitatea şi în ceilalţi
solvenţi prevăzuţi

27
27
 Solubilitatea
Volum de solvent (ml) necesar
Expresii convenţionale pentru dizolvarea a 1 g substanţă
(FR) solidă sau 1 ml substanţă lichidă,
la 20  2 oC

foarte uşor solubil cel mult 1 ml

uşor solubil de la 1 ml la 10 ml
solubil de la 10 ml la 30 ml
puţin solubil de la 30 ml la 100 ml

foarte puţin solubil de la 100 ml la 500 ml

greu solubil de la 500 ml la 1000 m

foarte greu solubil de la 1000 ml la 10000 ml
practic insolubil mai mult de 10000 ml
28
28
 Solubilitatea
o verificarea solubilității unei
substanțe
o volum?

o temperatură?
Exerciţiu de reactualizare a cunoştinţelor
osă ne reamintim… moduri de exprimare a
concentraţiei soluţiilor şi unităţi de măsură:
oConcentraţia molară:
• numărul de moli de solut dintr-un litru de
soluţie; moli/l
oConcentraţia procentuală (m/V; m/m; V/V):
• numărul de grame de solut aflat în 100 ml
soluţie; g/100 ml
• numărul de grame de solut aflat în 100 g
soluţie
• numărul de ml de solut (lichid în condiţiile
preparării soluţiei) aflat în 100 ml soluţie
oConcentraţia molală:
• numărul de moli de solut dintr-un kg de
soluţie; moli/kg

30
30
 Presiune osmotică. Izotonie
o presiune osmotică: presiunea care trebuie aplicată unei
soluţii pentru a împiedica trecerea solventului în sensul
natural al difuziei (osmoza), printr-o membrană
semipermeabilă;
o osmol: cantitatea de solut care disociază în soluţie pentru a
forma 1 mol (numărul lui Avogadro) de particule (molecule sau
ioni)
o osmolaritate (conc. osmotică): numărul osmolilor de solut
dintr-un litru de soluţie
o osmolalitate: numărul osmolilor de solut dintr-un kilogram
de soluţie
Osmolaritate vs molaritate

o o soluţie 1 mol/l Na Cl prezintă

osmolaritate de 2 osmol/l
o o soluţie 1 mol/l glucoză prezintă
osmolaritate de 1 osmol/l 31
 Presiune osmotică. Izotonie
o presiunea osmotică – rol deosebit în sistemele
biologice
o hematiile sunt afectate în mod special de diferenţa
de presiune dintre compartimentul intra- şi
extracellular
• mediul hipotonic - hemoliză
• mediul hipertonic - deshidratare

32
32
 Presiune osmotică. Izotonie
oizotonia este o condiţie obligatorie pentru formele
farmaceutice administrate parenteral, colire
ola baza calculului cantităţii necesare de compus izotonizant
stă următoarea observaţie (practică): o soluţie 0,2308
molară a unui solut nedisociat este izotonică cu serul
sanguin.

• suma presiunilor osmotice ale componentelor dintr-o

soluţie izotonică este egală cu cea a unei soluţii în care
concentraţia unui solut nedisociat este 0,2308 mol/litru
K qi  1
 (Cμ )i  2  0,2308
i 1
• (cμ)i : concentraţia molară a componentei “i”
• qi : numărul fragmentelor (ionice) în care disociază o moleculă
la dizolvare
33
33
 Exerciţiu
• calculaţi concentraţia procentuală a soluţiei de
clorură de sodiu şi de glucoză izotone cu serul (MNaCl
= 58,45 g/mol; Mglucoză = 180,16 g/mol)

cNaCl  1,5  0,2308 0,2308 mol

cNaCl   0.15386
1,5 l

c  M NaCl 0,15386  58,45 g

c% NaCl    0,89935
10 10 100ml

0,2308 mol
cGlucoza  1  0,2308 cGlucoza   0,2308
1 l

c  M Glucoza 0,2308 180,16 g

c%Glucoza    4,15809
10 10 100ml 34
34
 Densitatea
o Densitate absolută ρ20 (masa volumică): raportul
dintre masa şi volumul substanţei la 20 oC; unitatea
de măsură în S.I. este kg/m3

o Densitatea relativă: raportul dintre masa unui volum

de substanţă şi masa unui volum egal de apă, la 20 oC
20 20
( 20) sau la 4 C ( 4 ); mărimi adimensionale
d o d
o
m (subst . 20 C)
d 20
20 
m (apã 20 oC)
odeterminarea densităţii relative: densimetre, balanţa
Mohr-Westphal, picnometre (funcţie de precizie)

35
35
 Densitatea relativă
o determinarea densităţii relative cu
densimetre
o densimetru trebuie poziţionat în cilindrul de
sticlă cu proba de analizat astfel încât sa nu
atingă peretele saufundul cilindrului
o funcţionarea densimetrului se bazează pe legea
lui Arhimede

o densitatea se citeşte la nivelul

suprafeţiei libere a lichidului pe scala
gradată de pe tija aparatului
o precizia determinării este la a doua
zecimală

36
36
 Densitatea relativă
o determinarea densităţii relative cu
picnometre
• proba lichidă
• m0 = masa picnometrului gol ;
• mr = masa picnometrului umplut cu lichidul de
referinta (rr)
• m = masa picnometrului umplut cu proba lichida (r) ;
V = volumul picnometrului
• dr = densitatea relativa a lichidului in raport cu
lichidul de referinta
m  m0 m  m0
V r 
r 
m  m0  m  m0
  r  ; dr  
mr  m0  r mr  m0 37
37
 Putere rotatorie
o proprietatea substanţelor optic active de a roti planul de
polarizare al luminii polarizate
o activitatea optică chiralitate (asimetrie) manifestată

o la nivel molecular
o atom(i) de carbon asimeric(i), în stare
de hibridizare sp3 – centre de
chiralitate
o asmetrie moleculară globală (fără un
centru bine definit de chiralitate)

o la nivel de reţea cristalină

38
38
 Putere rotatorie

• pereche de enantiomeri (relaţie obiect-imagine în

oglindă)
• enantiomerii prezintă comportament diferit faţă de
lumina plan-polarizată
39
39
Controlul limitelor
de impurități
 Controlul limitelor de impurităţi
Controlul limitei de amoniu NH4+
• reacţia cu reactivul NESSLER
(tetraiodomercurat II de potasiu în mediu
alcalin)
• se formează un complex:
– coloraţie galbenă (cantitate mică de ion
amoniu) spectrofotometrabil la 425 nm
– precipitat galben-brun (cantitate mare de ion
amoniu)
- - + - + 3H O
NH4+ + 2[HgI4]2 + 4OH  I
- + 7I 2

41
 Controlul limitelor de impurităţi
Controlul limitei de arsen (arsenit AsO33-;arseniat AsO43-)
Procedeul 1: reducere la arsen elementar cu hipofosfit de
sodiu; (limita de detectie: 1 mg/ml)
3- 2- 2-
 4As + 3HPO4
+
4AsO3 + 3H2PO2 + 9H + 6H2O

3- 2- 2-
 4As + 5HPO4 + 6H2O
+
4AsO4 + 5H2PO2 + 7H
coloratie sau precipitat maro
Procedeul 2: reducere la arsina (AsH3) si reactie de
culoare cu hartie indicatoare (solutie alcoolica de HgCl2)
coloratie galbena sau portocalie: AsH2HgCl;
AsO33- + 3Zn + 9H
+
AsH3 + 3Zn2+ + 3H2O
AsO43- + 4Zn + 11H
+
AsH3 + 4Zn2+ + 4H2O
AsH3 + HgCl2 AsH2HgCl + HCl 42
 Controlul limitelor de impurităţi
Controlul limitei de carbonaţi CO32-
• reacţia cu hidroxidul de bariu; se formează o
tulbureală albă/un precipitat alb de carbonat de
bariu, solubil în acid nitric şi în acid clorhidric
2-
CO3 + Ba2+ - BaCO3
Controlul limitei de cloruri Cl
• reacţia cu nitrat de argint
• se formează o opalescenţă, tulbureală
albă/precipitat alb cazeos, insolubil în acid
nitric, solubil în amoniac
 AgCl
-
Cl + Ag+

43
 Controlul limitelor de impurităţi
Controlul limitei de calciu
• reacţia cu oxalat de amoniu
• se formează o tulbureala albă/precipitat alb insolubil
în acid acetic şi amoniac, dar solubil în acid clorhidric
şi acid nitric 2-
C2O4 + Ca2+
 CaC2O4
Controlul limitei de fer Fe3+
• reacţia cu hexacianoferat (II) de potasiu K4[Fe(CN)6]
• se formează un complex: în funcţie de concentraţie
coloraţie/precipitat albastru (albastru de Berlin)
insolubil în acid clorhidric
Fe3+ + K4[Fe(CN)6] KFe[Fe(CN)6]
44
 Controlul limitelor de impurităţi
Controlul limitei de zinc
• reacţia cu hexacianoferat (II) de potasiu
K4[Fe(CN)6] (ferocianura de potasiu)
• se formează, în funcţie de concentraţie, o
tulbureală albă, un precipitat alb insolubil în acizi
diluaţi
2Zn2+ + K4[Fe(CN)6]  Zn2[Fe(CN)6] + 4K+

Controlul limitei de metale grele: Cd2+, Cu2+,

Pb2+, Hg2+
• reacţia cu sulfura de sodiu în mediu acid
• se formează, în funcţie de concentraţie, o
coloraţie brună sau un precipitat negru
Pb2+ + Na2S PbS + 2Na+
 Controlul limitelor de impurităţi
Controlul limitei de nitraţi
• reacţia cu acidul sulfosalicilic
• se formează un nitroderivat colorat în galben
• sensibilitatea limită a reacţiei: 62 μg/ml

-
+ NO3
-
- OH
 Controlul limitelor de impurităţi

Controlul limitei de fosfaţi

• reacţia cu molibdatul de amoniu, în mediu de acid

nitric
• se formează, în funcţie de concentraţie, o
opalescenţă, tulbureală sau un precipitat galben,
solubil în amoniac, practic insolubil în acid nitric
• sensibilitatea limită a reacţiei: 1 μg/ml

12(NH4)2MoO4 + H3PO4 + 21HNO3 (NH ) PMo

4 3 12O40 + 21NH4NO3 + 12H2O

47
 Controlul limitelor de impurităţi

Controlul limitei de sulfaţi

• reacţia cu clorura de bariu (săruri de bariu)

• se formează, în funcţie de concentraţie, o
tulbureală sau un precipitat alb, practic
insolubil în acid clorhidric
• sensibilitatea limită a reacţiei: 3 μg/ml

 BaSO4
-
SO42 + Ba2+
 Controlul limitelor de impurităţi
Controlul limitei de aluminiu
• reacţia cu 8-hidroxichinolina în mediu
cloroformic
• se formează un compus fluorescent ( lex = 392
nm ; lem = 518 nm)

3+
Al
3
+
- 3H
(solutie cloroformica)
3
49
 Metode titrimetrice de analiză
• Titrimetria – ansamblul metodelor chimice de analiză
bazate pe determinarea volumului unei soluţii de
concentraţie cunoscută cu precizie (R) (numită titrant)
necesară pentru a reacţiona cantitativ cu un volum dat
de soluţie al substanţei de analizat (X)

• reacţiile utilizate în metodele tritrimetrice-

condiţii:
– să fie rapide
– să fie simple şi cantitative
– să existe modificarea unei proprieăţi fizice sau
chimice la puctul de echivalenţă

50
 Metode titrimetrice de analiză

• Punctul de achivalenţă – momentul în cursul reacţiei în

care specia chimică analizată şi soluţia titrantă sunt în
proporţii stoechiometrice

• detectarea punctului de achivalenţă:

• metode chimice - utilizarea unui indicator (I).
• metode fizico-chimice
» detectare conductometrică
» detectare potenţiometrică
» detectare amperometrică

51
Metode titrimetrice de analiză

X+R  Y+P
I1 + R  Q + I2

• X – analit (compusul care urmeaza a fi

determinat cantitativ)
• R – reactivul de titrare (care se adauga
controlat in vasul de titrare)
• I1 – indicatorul chimic in forma initiala
• I2 – indicatorul chimic in forma finala

52
 Metode
titrimetrice
de analiză
 Metode titrimetrice de analiză
Titrare directă
X+R  Y+P (1)
I1 + R  Q + I2 (2)

V
f
Ve

54
Metode titrimetrice de analiză
Titrare indirectă

55
 Metode titrimetrice de analiză
Titrare indirectă: vitamina C
• Iodul (cantitate cunoscută, în exces în raport cu
stoechiometria reacţiei) reacţionează cu vitamina C
(substanţa de analizat).

n iod exces n iod initial

n iod consumat
n vitamina C
56
Metode titrimetrice de analiză

Se titrază excesul de iod cu Tiosulfat

de
soluţie de tiosulfat de sodiu: sodiu

Se obţine valoarea niod exces

n iod exces

57
Conform reacţiei :

vitamina C iod

n vitamina C n iod consumat

Cunoscând cantitatea de iod iniţială:

nvitamina C = niod consumat = niod iniţial – niod exces

Titrare indirectă:
n iod exces vitamina C
n iod initial
n iod consumat
n vitamina C 58
Alura generală a curbelor de titrare

59
 Metode titrimetrice de analiză
• în funcţie de tipul de reacţie implicată

– titrare acido/bazică (acidimetrie) AH + B A- + BH+

– titrare complexonometrică (complexonometrie)

Men+ + H2Na2EDTA [Me(EDTA)](n-2)+ + 2H+

– titrare cu formare de precipitat

– titrare bazată pe reacţie de diazotare (nitritometrie)

– titrare redox (oxidimetrie)

60
 Metode titrimetrice de analiză
Reacţiile de oxido-reducere implicate în titrările redox:
Permanganometrie MnO4- + 8H+ + 5e- Mn2+ + 4H2O

Iodometrie I3- + 2e- 3I-

Bromatometrie
-
BrO3 + 6H+ + 6e
- -
Br + 3H2O
-
BrO3 + 6H+ + 5Br
- 3Br2 + 3H2O

Cromatometrie
-
Cr2O72 + 14H+ + 6e
- 2Cr3+ + 7H2O

Cerimetrie Ce4+ + e- Ce3+

Ascorbinometrie C6H8O6
-
2H+ + 2e + C6H6O6
61
 Titrimetrie acido-bazică

Acidimetrie - Alcalimetrie

62
 Echilibre acido-bazice în soluţii apoase

AH n  H 2O  AH n1  H 3O 
[ AH n1 ]  [ H 3O  ] [ AH n1 ]  [ H 3O  ]
K K a  K  H 2O 
[ AH n ]  [ H 2O] [ AH n ] pKa   log10 ( K a )

B  mH 2O  BH mm1  mOH  B  H 2O  BH   OH 

[ BH  ]  [OH  ] [ BH  ]  [OH  ] pKb   log10 ( Kb )

K K b  K  [ H 2O] 
[ B]  [ H 2O] [ B]

Autoprotoliza apei: 2 H 2O  H 3O   HO 
[ H 3O  ]  [ HO  ] K i  K *  [ H 2O]2  [ H 3O  ]  [OH  ]  10 14 (mol / l ) 2
K 
*

[ H 2 O ]2 Ki – produsul ionic al apei 63

 Titrimetrie acido-bazică
Curba de neutralizare
• adesea este trasată reprezentând grafic pH-ul
mediului în funcţie de volumul de soluţia titrantă
• punctul de echivalenţă este punctul de inflexiune al
curbei
• valoarea pH-ului la punctul de echivalenţă depinde
de natura sării formate în cursul reacţiei de
neutralizare
• valoarea iniţială a pH-ului depinde de concentraţia
acidului sau a bazei prezentă în soluţia de analizat
• valoarea finală a pH-ului depinde de concentraţia
reactivului titrant în exces 64
 Titrimetrie acido-bazică în mediu apos
Titrarea unui acid monobazic tare cu o bază tare
(1) C = 1 M; (2) C = 10-1 M; (3) C = 10-2 M; (4) C = 10-3 M; (5) C = 10-4 M
14
(1)

(2)
12
(3)

(4)
10
(5)

8
pH

PE (pH 7,00)

(5)
4
(4)

(3)
2
(2)

(1)
0
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6
65
grad de titrare (f)
 Titrimetrie acido-bazică în mediu apos
Titrarea acizilor slabimonobazici cu o bază tare (NaOH)
Constantele de aciditate: (1) 10-3 M; (2) 10-4 M; (3) 10-5 M; (4) 10-6 M; (5)
10-7 M; (6) 10-8 M; (7) 10-9 M; (8) 10-10 M
14

12

10 (8)

(7)
8 (6)
pH

(5)
6 (4)

(3)
4 (2)

(1)
2
HCl

0
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6
66
grad de titrare (f)
 Titrimetrie acido-bazică
Titrări în mediu neapos
• un număr mare de substanţe medicamentoase se determină
cantitativ prin titrate în mediu neapos datorită
• caracterului de acizi/baze slabe - tăria acizilor şi
bazelor se poate accentua în solvenţi aleşi în mod
convenabil, în comparaţie cu comportarea lor în apă
• solubilităţii scăzute în apă
- +
AH + SH A + SH2
autoprotoliza solventului neapos SH
- +
2SH S + SH2
• autoprotoliza solventului SH acţionează în sensul inhibării
disocierii acidului AH (competiţie pentru formarea ionului lioniu
(SH2+)
• dacă constanta de disociere a solventului SH are valoare mai mică
decât Ki al apei, atunci autoprotoliza solventului SH influenţează
(negativ) în măsură mai mică disocieriea acidului AH decât
autoprotoliza apei 67
 Titrimetrie acido-bazică
Titrări în mediu neapos

Curbele de titrare ale

acizilor slabi (concentraţia
10-3 M) cu o bază tare în
solvenţi cu exponenţi de
autoprotoliză diferiţi

Metanol Ki = 10-17
Etanol Ki = 10-20
Acid formic Ki = 10-6

68
 Titrimetrie acido-bazică
Titrări în mediu neapos
• solvenţii neapoşi pot fi clasificaţi în funcţie de participarea
la echilibrele protolitice:
• solvenţi protogenici – cedează protoni (donori de H):
acid formic, acid acetic anhidru, acid propionic, acidul
sulfuric
• solvenţi protofilici – acceptă protoni (acceptori de H):
dioxan, piridină, acetonă, dimetilformamidă
• solvenţi inerţi (nu participă la echilibrele protolitice):
benzen, cloroform, tetraclorură de carbon
• solvenţi amfiprotici – în funcţie de împrejurări pot
69
 Titrimetrie acido-bazică
Titrarea unui acid slab (AH) cu o bază tare (B) într-
un solvent protofilic (S)
+
AH S BH

Analit Reactiv de
Solvent
titrare

A-
+
SH B

AH  S  A  SH 
SH   B  S  BH 
AH  B  A  BH  70
 Titrimetrie acido-bazică
Titrarea unei baze slabe (B) cu un acid tare (AH)
într-un solvent protogenic (SH)
B SH A-

Analit Reactiv de
Solvent
titrare

BH
+
S
- AH
SH  B  S   BH 
AH  S   A  SH
AH  B  A  BH  71
 Titrimetrie acido-bazică
Titrări în mediu neapos
Alegerea solventului
• analitul, reactivul de titrare şi produşii de reacţie
trebuie să fie solubili în solventul ales
• exaltarea proprietăţilor acido-bazice ale
substanţei analizate:
• un solvent protogenic exaltă caracterul bazic
(nivelează bazicitatea) şi diferenţiază
substanţele cu caracter acid
• un solvent protofilic exaltă caracterul acid
(nivelează aciditatea) şi diferenţiază
substanţele cu caracter bazic
• absenţa unei reacţii chimice între solvent şi analit
72
 Titrimetrie acido-bazică
Titrări în mediu neapos
Concluzii
• un acid slab se titrează într-un solvent protofilic cu o
bază tare (KOH; CH3ONa; (C4H9)4NOH)
• o bază slabă se titrează într-un solvent protogenic cu
un acid tare (HClO4)

• pentru titrarea diferenţiată a doi acizi slabi se

utilizează un solvent protogenic
• pentru titrarea diferenţiată a două baze se
utilizează un solvent protofilic
 Metode titrimetrice de analiză
Aplicaţiile protometriei. Dozare (Ph E)
• numeroase substanţe medicamentoase se
determină cantitativ prin titrare directă în
mediu apos sau în mediu neapos
• substanţe titrabile în mediu apos:
• lisinopril dihidrat: titrare cu NaOH; detecţie
potenţiometrică
• substanţe titrabile în mediu neapos:
• perindopril terţ-butilamină: titrare în mediu
de acid acetic anhidru cu acid percloric;
detecţie potentiometrică
74
 Metode titrimetrice de analiză
Aplicaţiile protometriei. Dozare (Ph E)

• substanţe titrabile în mediu neapos:

• aciclovir (forma bază): titrare cu acid

percloric în mediu de acid acetic anhidru;
detecţie potentiometrică
• ibuprofen (acid): titrare în soluţie metanolică
cu NaOH ; indicator de culoare: fenolftaleina
• clorhidrat de codeină: titrare în mediu de
acid acetic anhidru şi în prezenţa acetatului
mercuric cu acid percloric; indicator de
culoare: cristal violet
75
 Metode titrimetrice de analiză

Dozarea zaharinei
• titrare cu NaOH în mediu apos

• gruparea sulfonamidică prezintă caracter acid

suficient de pronunţat pentru titrare cu NaOH

• metoda poate fi utilizată la dozarea comprimatelor

de zaharina

76
 Metode titrimetrice de analiză
Dozarea fenobarbitalului (FR X)
• titrare cu soluţie metanolică de CH3ONa în mediu
neapos (solvent DMFA)
• indicator: albastru de timol

77
 Metode titrimetrice de analiză
Dozarea fosfatului de codeină (FR X)
• titrare cu HClO4 (dizolvat în dioxan) în mediu
neapos (acid acetic anhidru – exaltarea
caracterului slab bazic al anionului
dihidrogenfosfat)
• indicator: cristal violet (titrare până la culoare
albastră)

78
 Metode titrimetrice de analiză
Dozarea vitaminei B1
• solvent: acid acetic glacial

79
 Complexometrie
• titrare bazată pe reacţia de formare a unui
complex coordinativ între un ion metalic şi un un
compus organic (ligand) care posedă heteroatomi
capabili să-şi doneze electronii neimplicaţi în
legătură chimică
• în analiza substanţelor medicamentoase ca ligant
se utilizează acidului etilendiamin tetraacetic
H4EDTA
• molecula H4EDTA se poate lega de un ion metalic în
şase puncte: doi atomi de azot şi patru grupări
carboxil

80
 Complexometrie
Compoziţia soluţiei de EDTA în funcţie de pH

81
 Complexometrie
• H4EDTA se dizolvă greu în apă se
utilizează pentru titrare sarea
disodică, H2Na2EDTA
• reacţia anionului EDTA cu un cation
metalic Men+ e descrisă prin ecuaţia:

n+ 2- (4-n)- +
Me + H2EDTA [Me(EDTA)] + 2H

K MY 
Me(EDTA) [H  ]2
Me H 2 EDTA Stabilitatea complexului
depinde de pH-ul
• KMY - constanta de stabilitate a mediului în care se
formează complexul
complexului
82
 Complexometrie
Aplicaţii
• titrarea directă cu EDTA se utilizează pentru
dozarea tuturor cationilor cu excepţia ionilor
alcalini (titrare indirectă):
– cationi bivalenţi Ca2+, Mg2+, Cu2+, Pb2+, Hg2+,
– cationi trivalenţi Al3+ , Fe3+, Cr3+

• constanta de stabilitate depinde şi de pH-ul

mediului titrarea diferiţilor ioni este condiţionată
de alegerea pH-lui potrivit
• ionii metalici care formează complecşi foarte stabili cu
EDTA (Fe3+, Hg2+, Cu2+) se pot titra în mediu acid
• ionii metalici care formează complecşi de stabilitate
limitată (Mg2+, Ca2+), se pot titra numai în mediu neutru 83
 Complexometrie

• relaţia dintre constanta

de stabilitate a
complecşilor şi valoarea
minimă de pH la care se
poate realiza
determinarea trimetrică
a unor ioni
 Complexometrie
Curba de titrare
• avantajul unui ligant chelatant în raport cu un ligand
monodentat este că, în prezenţa unui metal, complexul se
formează într-o singură treaptă şi posedă o stabilitate
crescută

• în jurul punctului de echivalenţă se produce, de regulă, o

variaţie bruscă a logaritmului concentraţiei ionului liber,
Men+, necomplexat (pM = -lg[Men+])
• variaţia funcţiei pM e cu atât mai mare cu cât
stabilitatea complexului e mai mare
• saltul funcţiei pM este cu atât mai accentuat cu cât
este mai mare concentarţia iniţială a cationului
85
 Complexometrie

Curbele de titrare ale Curbe de titrare obinute

soluţiilor ionului Mg2+ la pentru cationi diferiţi care
concetraţii iniţiale diferite, au constantele de stabilitate
cu soluţie 0,1 M de EDTA, la ale complecşilor cuprinse
pH 10 între 107 şi 1015

86
 Complexometrie
Indicatori de viraj
• indicatorii au proprietatea de a forma combinaţii
complexe cu ionul metalic care urmează a fi
determinat; acest complex este mai puţin stabil decât
complexul ionului respectiv cu EDTA; K K
MeEDTA MeIn*
• indicatorul formează o combinaţie complexă cu ionul
metalic (MeIn*), trecâd din formă iniţială în formă
finală (schimb de culoare)

87
 Complexometrie
Indicatori de viraj
• Eriocrom T
• complexşii Al3+, Co2+, Ni2+, et Cu2+ cu indicatorul sunt mai
stabili; EDTA nu deplasează complet erichromulT
• trebuie să se lucreze la un pH>7 pentru a evita aceeaşi
coloraţie a ligandului liber şi a complexului

• Acidul calconcarboxilic (determinarea Ca2+ )

• Murexidul (Ca2+, Cu2+, Ni2+, Co2+ )

• PAN (α-piridil-β-azonaftol)
• formează complecşi roşii cu Cu2+, Zn2+ şi Cd2+
• poate fi utilizat la un pH ≤ 6 88
 Titrare bazată pe
reacţie de precipitare.

Argentometrie

89
 Argentometrie
• implică utilizarea nitratului de argint ca reactiv
titrant
• halogenurile Cl-, Br-, I-, cu excepţia fluorurilor,
cianurile CN-, tiocianaţii SCN- formează compuşi
insolubili cu ionii Ag+

• se pot determina cantitativ din soluţie prin titrare

argentometrică
• valoarea produsului de solubilitate pentru câteva
săruri de argint:
– AgCl KPS=1,82·10-10;
– AgBr KPS=5·10-13;
– AgI KPS=8,3·10-17;
– AgSCN KPS=1.1·10-12 ;
– AgCN KPS=2.2·10-16
90
 Argentometrie

• punctul de echivalenţă este marcat de asemenea de

saltul mai mult sau mai puţin brusc al funcţiei pX
(logaritmul în baza 10 cu semn schimbat al
concentraţiei ionului X)

• saltul pAg la punctul de echivalenţă este cu

atât mai accentuat, cu cât concentraţia
soluţiei de analizat este mai mare

• saltul funcţiei pAg este cu atât mai ferm cu

cât este mai mic produsul de solubilitate
(solubilitate mică) a sării formate în timpul
titrării
91
 Argentometrie

Titrarea soluţiilor ionilor Cl- (1), Br- (2) şi I- (3), cu

concentraţiile de 0,1 M, cu soluţie de AgNO3 0,1
M

AgCl SAgCl= 1,7.10-10 M2

AgBr SAgBr= 3,3.10-13 M2
AgI SAgI= 8,5.10-17 M2

92
Titrare bazată pe reacţie
de oxido-reducere

Oxidimetrie

93
 Oxidimetrie
• cuprinde titrările caracterizate prin schimb de
electroni între speciile chimice implicate:
• Oxidantul - specia chimică dispusă să accepte
electroni (se reduce)
• Reducătorul - specia chimică dispusă să
cedeze electroni (se oxidează)

(Ox)1 + n1e  (Red)1

(Red)2 – n2e  (Ox)2

n2.(Ox)1 + n1.(Red)2 n2.(Red)1 + n1.(Ox)2

R T [(Ox)1 ] R T [(Ox) 2 ]
E1  E10   ln ; E 2  E 02   ln
n1  F [(Re d)1 ] n 2  F [(Re d) 2 ]
94
 Oxidimetrie
n2.(Ox)1 + n1.(Red)2 n2.(Red)1 + n1.(Ox)2
(E10  E 02 )  F  n1  n 2 [(Ox) 2 ]n1  [(Re d)1 ]n 2
 ln
R T [(Re d) 2 ]n1  [(Ox)1 ]n 2

[(Ox) 2 ]n1  [(Re d)1 ]n 2

K
[(Re d) 2 ]n1  [(Ox)1 ]n 2
• constanta de echilibru K a reacţiei redox depinde
de:
• numărul de electroni schimbaţi de cele două specii
• diferenţa dintre potenţialele redox standard ale
proceselor individuale de schimb de electroni

95
 Oxidimetrie

Influenţa raportului
oxidant/reducător
asupra potenţialului
redox

96
 Oxidimetrie
Detectarea punctului de echivalenţă
• reactivul de titrare îşi modifică culoarea (fiind el
însuşi indicator): MnO4- prezintă culori diferite
pentru formele oxidate şi reduse (viraj violet-incolor)
• indicatori specifici: unele substanţe indică prezenţa
fie a unei specii oxidate fie a unei specii reduse:
• amidonul formează un complex albastru inchis cu
I3- şi poate fi folosit pentru a semnala prezenţa
excesului de I3- (schimbarea culorii incolor-
albastru)
• tiocianatul formează un complex solubil cu ionii
Fe3+, [Fe(SCN)]2+ , de culoare roşie
97
 Oxidimetrie
Detectarea punctului de echivalenţă
• indicatori redox - substanţe care îşi modifică o
proprietate (culoare, fluorescenţă) în funcţie de
potenţialul soluţiei încare se găsesc
• Feroina (o-fenantrolina feroasă): derivat
de tip [Fe2+(o-phen)3]a cărei culoare variază
în funcţie de starea de oxidare a metalului

98
 Iodimetria/Iodometria
• în titrările iodometrice sunt utilizate proprietăţile
sistemului redox I2/2I-
I 2  2e   2I  E0 = 0,535 V
• reacţia este complet reversibilă şi posedă un potenţial
redox standard net inferior altor cupluri redox
• metodele iodometrice includ:
– determinarea substanţelor care se comportă ca
reducători faţă de sistemul I2/2I- (S2-, SO32-,
S2O32-, AsO33-, Sn2+);
– determinarea substanţelor care se comportă ca
oxidanţi faţă de sistemul I2/2I- (Ce4+, Fe3+, Cu2+ ).
Ele pun în libertate iod elementar din ioduri, care se
titrează cu soluţie de tiosulfat alcalin 99
 Iodimetria
• solubilitatea iodului elementar în apă este redusă
însă în prezenţa anionului iodură se dizolvă bine,
datorită formării ionului complex I3- : I2 + I- I3-
• ca indicator în titrările iodometrice se utilizează
amidonul, care formează cu iodul un complex albasru

Sistemul redox I2/2I- ca oxidant

M ( n1)  1e  M n E0 < 0,5 V
I 2  2e  2I  E0 = 0,535 V

iodul este oxidantul

2M ( n1)  I 2  2M n  2I 

100
 Iodimetria
Sistemul redox I2/2I- ca oxidant
• Titrare indirectă: se adaugă un exces cunoscut
de iod probei de analizat; excesul de iod se
titrează apoi cu Na2S2O3 până la dispariţia
coloraţiei albastre a complexului iod-amidon :
2M ( n1)  excesI2  2M n  2I 
Excesul de I2 este titrat cu tiosulfat I 2  2 S 2O32  2 I   S 4O62

tiosulfat tetrationat
• se utilizează pentru determinarea speciilor puternic
reducătoare: clorură de staniu II (SnCl2), acid sulfuros
(H2SO3), acid sulfhidric (H2S), acid ascorbic 101
 Iodometria
Sistemul redox I2/2I- ca reducător
Titrare indirectă
• se adaugă un exces de iodură I- soluţiei de analizat
• iodura va fi oxidată stoechiometric de către
substanţa analizată prin titrare
• iodul format este apoi titrat cu o soluţie de
tiosulfat până la dispariţia coloraţiei albastre a
complexului iod-amidon
M ( n1)  1e  M n E0 > 0,6 V
2I   2e  I 2 E0 = 0,535 V

iodura este
2M ( n1)  2I   2M n  I 2 reducătorul
102
 Iodometria
Sistemul redox I2/2I- ca reducător
• Titrare indirectă
( n1)  n
2M  exces2I  2M  I2

I2 format este titrat cu Na2S2O3 până la dispariţia

coloraţiei albastre a complexului iod-amidon

• esteutilizat pentru determinarea substanţelor cu

caracter oxidant: Fe3+, Cu2+, Ce4+;

103
 Iodometria
Titrarea Karl Fischer
• se bazează pe faptul că pentru desfăşurarea reacţiei
dintre iod şi dioxid de sulf este necesară prezenţa apei
SO2  I 2  2H 2O  2HI  SO3
• reacţia este reversibilă; în scopul deplasării echilibrului
(complet) spre dreapta acidul format trebuie
blocat/neutralizat cu o bază anhidră, suficient de tare
• piridina s-a folosit în varianta originală a metodei; mai
târziu, dietanolamina, apoi imidazolul au fost utilizaţi ca
tampon
• studiile au dovedit faptul că metanolul, folosit ca
solvent, participă la reacţie

104
 Iodometria
Titrarea Karl Fischer
SO2 + I2 + H2O + 3C5H5N  2C5H5NH+ I- + C5H5N.SO3
H
C5H5N.SO3 + CH3OH C5H5N
SO4-CH3
• în prezenţa unui exces de piridină, toţi produşii de reacţie sunt
sub formă de complexi
• dioxidul de sulf este oxidat la trioxid de sulf, iodul se reduce la
iodură.
• metanolul leagă unul din produşii de reacţie, contribuind la
deplasarea echilibrului spre dreapta,
• trioxidul de sulf nu mai poate lega apa, reacţia devine astfel
cantitativă în raport cu apa
C5H5N.SO3 + H2O → C5H5NH+HSO4-
105
 Iodometria
Titrarea Karl Fischer
Detecţia punctului de echivalenţă

– vizual
• la folosirea piridinei ca bază (pH 4-5) galben maro
(SO2 cu I2 formează un complex galben în piridină);
• la folosirea imidazolului ca bază (pH 6-7) - nu se
formează complexul galben alte metode de
indicare.
– metode electrometrice - metode potenţiometrice,
amperometrice
– metode spectrometrice (525 - 600 nm)

106
 Iodometria
Titrarea Karl Fischer

Spectrul de
absorbţie al
amestecului la
titrarea Karl
Fischer înainte
şi după punctul
de echivalenţă

107
 Iodometria
T  (VII  VI )  100
Titrarea Karl Fischer C% 
m

C% - concentraţia de apă în probă (% m/m)

VI - volumul de reactiv KF consumat la etapa I a titrării (ml);
VII - volumul de reactiv KF consumat la etapa a II-a a titrării (ml);
T – titru reactivului KF
m – masa probei în mg 108
 Iodometria
Aplicaţii. Dozarea acidului ascorbic
Titrare directă (PhE)
• titrarea acidului ascorbic cu o soluţie de iod
• indicator: amidon
• la punctul de echivalenţă: apariţia coloraţiei
albastre a complexului iod-amidon

acid ascorbic acid dehidroascorbic

109
Aplicaţii. Dozarea acidului ascorbic (FR, ed X)
• titrarea acidului ascorbic cu iodat de potasiu în mediu
acid
• indicator: amidon, care formează cu iodul, după
consumarea cantitativă a acidului ascorbic, un complex
albastru

acid ascorbic acid dehidroascorbic

IO3  5I   6 H   3I 2  3H 2O

+ amidon coloraţie albastră

110
 Oxidimetrie
Aplicaţiile bromatometriei
Dozarea timolului (fixarea bromului prin substituţie)

• reactiv de titrare: bromat de potasiu (în prezenţa

bromurii)
• indicator: metilorange
• la punctul de echivalenţă: bromul generat şi neconsumat
determină decolorarea indicatorului 111
 Oxidimetrie
Aplicaţiile bromatometriei
Dozarea izoniazidei (oxidare cu brom)
KBrO3  5KBr  6HCl  3Br2  3H 2O

• prin hidroliza izoniazidei se formează hidrazina care este

oxidată de brom
• reactiv de titrare: bromat de potasiu (în prezenţa
bromurii, mediu acid)
• indicator : roşu de metil
• la punctul de echivalenţă; decolorarea indicatorului
112
Vă mulţumesc!