Maria Crivineanu

Medicamentul veterinar / Veterinary drug Year 2, o. 1. June 2008

BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR THE BIODISPONIBILITY OF DRUGS

Prof. univ. Dr. Maria Crivineanu
Facultatea de Medicin Veterinar Bucureti Cuvinte cheie: Key words: medicamente a.u.v., biodisponibilitate veterinary drugs, biodisponibility Rezumat Lucrarea prezint noiunile eseniale ale biodisponibilitii medicamentelor. Abstract Paper presents esential notions of drugs biodisponibility

J.G. Wagner, fondatorul biofarmaciei, a definit biodisponibilitatea ca fiind un parametru farmaceutic specific fiecrui medicament, parametru ce poate fi exprimat prin dou variabile: - cantitatea de substan activ eliberat dintr-o form farmaceutic i absorbit n circulaia sistemic; - viteza cu care substana activ este eliberat i absorbit. Definiia O.M.S. (Organizaia Mondial a Sntii): biodisponibilitatea este cantitatea de substan activ absorbabil (potenial). Definiia F.D.A. (Food and Drug Administration): biodisponibilitatea este cantitatea de substan activ eliberat, care ajunge la locul de aciune, manifestndu-i efectul terapeutic. Definiia A.P.A. (American Pharmaceutical Association): biodisponibilitatea este cantitatea de substan activ absorbit i nemodificat. n sintez, biodisponibilitatea (disponibilitatea biologic) exprim cantitatea de substan activ, precum i viteza cu care aceasta este cedat de medicament, care este absorbit n organism, ajunge la locul de aciune i i manifest efectul biologic. Bioechivalena medicamentelor Multe decenii, prescrierea medicamentelor i eliberarea lor s-au fcut conform postulatului echivalenei. Acesta prevedea c doza indicat pe eticheta medicamentului este i doza absorbit de organism. Observaiile fcute de-a lungul ultimilor 30 de ani, observaii care s-au dovedit a fi semnificative statistic, au semnalat apariia unor insuccese terapeutice din cauza subdozrilor sau unor accidente datorate supradozrilor, ca urmare a utilizrii unui
30

medicament, n aceeai posologie (doze i ritm de administrare), diferind fie indivizii la care s-a administrat, fie formularea preparatului sau tehnologia de preparare, fie numai arjele. Aceste observaii au infirmat postulatul echivalenei. A fost introdus postulatul bioechivalenei, care stabilete c doza indicat pe etichet nu este egal cu doza absorbit, postulat care este fondat pe un nou parametru farmaceutic al formei farmaceutice, i anume biodisponibilitatea. Conform postulatului bioechivalenei, pot fi considerate bioechivalente numai preparatele cu aceeai biodisponibilitate. Echivalena poate fi: chimic, farmaceutic, farmacologic, terapeutic, biologic (bioechivalen). Echivalena chimic este echivalena ntre medicamente care conin aceeai substan activ, n aceeai doz, dar n forme farmaceutice diferite. Echivalena farmaceutic este echivalen ntre medicamente cu aceeai substan activ, aceeai doz, acelai tip de form farmaceutic, dar cu substane auxiliare diferite sau/i tehnologie diferit. Echivalen farmacologic este echivalena ntre medicamente cu acelai efect farmacologic, chiar dac substana activ difer, cu condiia ca ambele structuri s se metabolizeze n organism n aceeai structur chimic activ (ex: promedicamentele sau prodrogurile). Echivalena terapeutic este echivalena ntre medicamente cu aceeai eficacitate terapeutic la acelai individ, n acelai dozaj, indiferent dac medicamentul prezint numai echivalen chimic farmaceutic sau farmacologic. Echivalena biologic (bioechivalena) este echivalen chimic i farmaceutic

Maria Crivineanu

Medicamentul veterinar / Veterinary drug Year 2, o. 1. June 2008

plus biodisponibilitate identic ntre cele dou preparate. Sunt considerate bioechivalente dou preparate farmaceutice cu substane active echivalente chimic, care, administrate la acelai individ, n aceeai posologie, realizeaz concentraii plasmatice i tisulare echivalente n timp. Practic, dou produse farmaceutice cu substan medicamentoas identic sunt considerate bioechivalente (deci nlocuibile la pacient, fr risc), dac biodisponibilitatea lor este diferit ntr-un procent nesemnificativ (<5%). Consecinele farmacoterapeutice ale modificrii biodisponibilitii n cursul unui tratament sau a unei bioechivalene a preparatelor farmaceutice administrate constau n modificarea efectului n privina parametrilor acestuia (latena, durata i intensitatea efectului). n acelai timp, pot fi i consecine toxicologice: reacii adverse, intoxicaii. Atunci cnd se administreaz o singur doz, dac scade viteza de absorbie sunt afectate mai ales efectele medicamentelor simptomatice (ex. analgezice, spasmolitice, hipnotice), medicamente cu debut rapid. Dac administrarea se face n doze repetate i prin modificarea biodisponibilitii scade cantitate absorbit i deci scade concentraia sanguin, la starea de echilibru, este afectat efectul terapeutic al medicamentelor administrate cronic (ex: antihipertensive, antidiabetice). Prin scderea vitezei de absorbie, este posibil s apar i efecte adverse locale, medicamentele rmnnd mai mult timp la locul de administrare (ex: antibioticele cu spectru larg de aciune - tetraciclina). Exemple de medicamente la care se nregistreaz diferene semnificative n biodisponibilitate ntre diferite produse farmaceutice, sunt: digoxin, acid acetilsalicilic, tetraciclin, cloramfenicol. Din punct de vedere clinic, variaiile de biodisponibilitate pot fi semnificative pentru substane medicamentoase care au indice terapeutic de siguran mic sau/i se absorb limitat (ex: digoxina, fenitoina). Consecine grave ale bioechivalenei produselor farmaceutice n timpul unui tratament i chiar epidemii de intoxicaii au fost semnalate n Australia i Suedia la produse cu fenitoin, la care biodisponibilitatea variaz i cu forma de cristalizare a substanei (Aurelia Nicoleta Cristea, 2004). Medicul veterinar farmacist
31

poate s nlocuiasc un medicament cu altul, cu condiia ca medicamentele s aib aceeai substan activ i s fie bioechivalente. Nu se recomand substituirea n anumite cazuri: substane active cu indici terapeutici mici, medicamentele se adreseaz unei maladii cu mortalitate mare (ex. cardiotonice, antidiabetice), substane cu particulariti deosebite de farmacocinetic, medicamente retard. Determinarea biodisponibilitii se bazeaz pe criteriile farmacocinetic i farmacoterapeutic. Criteriul farmacocinetic se bazeaz pe evaluarea concentraiilor substanelor active n lichidele biologice ale organismului (snge, urin, saliv, bil, bil, lichid cefalorahidian), la diferite intervale de timp de la administrare. Criteriul farmacoterapeutic const n determinarea efectului farmacodinamic la diferii timpi de la administrare. Se traseaz grafic: - curba variaiei concentraiei sanguine n funcie de timp; - curba variaiei efectelor n funcie de timp. Dac se fac ambele determinri, se nscrie pe grafic curba efectelor n funcie de concentraia sanguin.

Fig. 1 Curba variaiei concentraiilor plasmatice

Fig. 2 Determinarea ariei de sub curb

n timp, dup administrare extravascular (grafic (ASC) numeric);

Maria Crivineanu

Medicamentul veterinar / Veterinary drug Year 2, o. 1. June 2008

determinarea concentraiei maxime (Cmax) i a timpului concentraiei maxime (tmax) Pe aceste curbe se pot determina urmtorii parametri: - aria suprafeei de sub curb (ASC), concentraia maxim (Cmax) i timpul de njumtire; - timpul de debut al efectului (latena), efectul maxim, timpul efectului maxim, durata efectului; - concentraia minimal eficace, concentraia maximal eficace, concentraia medie eficace. Din punct de vedere al metodologiei de determinare, exist trei tipuri de biodisponibilitate: - absolut; - relativ; - relativ optimal. Biodisponibilitatea absolut corespunde cantitii de substan activ care ajunge la locul de aciune, n biofaz. ntruct determinrile n biofaz sunt dificil de efectuat, biodisponibilitatea absolut se determin n plasm, la nivelul circulaiei generale, arterial sau venoas. n consecin, biodisponibilitatea absolut corespunde fraciunii de substan activ, din forma farmaceutic de soluie apoas, care dup administrare ajunge n circulaia sanguin general. Calea intraarterial este calea de referin absolut, cu biodisponibilitate maxim, ntruct direct n sngele circulaiei generale arteriale, etapa absorbiei i primul pasaj sunt depite. ntruct calea intraarterial este o cale de administrare foarte rar utilizat n clinic, n mod obinuit calea intravenoas este luat drept referin. Biodisponibilitatea absolut se determin cnd se cerceteaz biodisponibilitatea unei substane active noi. Se compar biodisponibilitatea acestei substane, administrate n soluie apoas pe diferite ci, cu biodisponibilitatea pe cale intravenoas sau intraarterial (considerate ci de referin). Testrile se efectueaz pe acelai individ. Biodisponibilitatea absolut global este calculat dup formula: F=

Acest raport trebuie s fie ct mai aproape de 1. Se admit variaii ntre 0,75 i 1, astfel existnd: - medicamentele cu biodisponibilitate absolut foarte mare (90-100%) per os: diazepam, fenobarbital, fenitoin, sulfametoxazol, trimetoprim, warfarin, digitoxin; - medicamente cu o biodisponibilitate absolut redus (25-50%) administrate per os: nifedipin, propranolol, verapamil, neostigmin, oxacilin, morfin. Msurile luate cnd biodisponibilitatea absolut este sub 75% sunt: - evitarea cii respective i alegerea altor ci de administrare; - administrarea pe acea cale, dar cu o doz ridicat, suficient pentru atingerea concentraiei sanguine eficiente terapeutic. Atunci cnd biodisponibilitatea este sub 75%, se consider deficitar pentru acea cale i se presupune c exist fie o absorbie incomplet pe calea respectiv, fie o metabolizare a substanelor active nainte de a ajunge n circulaia general. Biodisponibilitatea relativ se exprim prin: - cantitatea de substan activ dintr-un medicament, care dup administrare ajunge n circulaia general; - viteza cu care se realizeaz acest proces. Biodisponibilitatea relativ se determin cnd cu substana respectiv nu se poate prepara o soluie apoas injectabil pentru calea intravenoas i, n consecin, nu se poate determina biodisponibilitatea absolut a substanei active. Biodisponibilitatea relativ evalueaz comparativ dou ci de administrare diferite, dou forme farmaceutice diferite sau formulri diferite, precum i un medicament nou comparativ cu medicamentul leader (primul introdus n terapie sau cel mai eficace cunoscut). Se exprim procentual: Brel =

ASCT x100 ASC R

unde: ASCT = ASC a preparatului testat: ASCR = ASC a preparatului de referin.

ASC p.o. ASC

i .v . unde : F = fracia de substan activ absorbit per os ASC = aria de sub curb p.o = per os i.v. = intravenos

Valoarea ASC exprim ntreaga cantitate de substan absorbit, dar este independent de viteza absorbiei, pe care nu o reflect. Din aceast cauz, pentru evalurea biodisponibilitii relative, nu este suficient s se compare ASC, pentru c
32

Maria Crivineanu

Medicamentul veterinar / Veterinary drug Year 2, o. 1. June 2008

este foarte posibil ca valorile celor dou ASC s fie egale, dar nesuperpozabile, deoarece desfurarea lor n timp nu este aceeai. n consecin, biodisponibilitatea relativ se exprim nu numai prin ASC, ci i prin viteza de absorbie, respectiv prin concentraia maxim, timpul pentru obinerea concentraiei maxime sau timpul de debut al efectului, durata efectului, intensitatea efectului, concentraia minim eficace i concentraia maxim eficace. Biodisponibilitatea relativ optimal evalueaz comparativ biodisponibilitatea a dou forme farmaceutice, din care una este forma de referin cu biodisponibilitatea maxim. Aadar, este necesar determinarea biodisponibilitii pentru fiecare form farmaceutic i cunoaterea formei farmaceutice cu biodisponibilitatea optim. Teoretic se consider c forma farmaceutic cu biodisponibilitatea maxim este soluia i, ca urmare, forma de referin utilizat este n general soluia apoas.
Tabelul 1 Biodisponibilitatea relativ optimal a formelor farmaceutice, per os (n ordine descresctoare)
Forme farmaceutice lichide Soluie apoas Emulsie U/A Soluie uleioas Emulsie A/U Suspensie apoas Suspensie uleioas Forme farmaceutice solide Pulbere Granule Comprimate, gelule, capsule moi Forme cu eliberare rapid Forme cu eliberare prelungit Forme cu eliberare controlat

Motivaiile pentru studiile de biodisponibilitate pot fi numeroase: - formularea unei substane active noi; - modificarea dozei de substan activ, n produsul farmaceutic; - schimbarea cii de administrare; - o nou form farmaceutic; - modificarea posologiei; - modificarea formulrii medicamentului; - studiul variabilitii arjelor de fabricaie; - studiul influenei factorilor fiziologici; - studiul influenei factorilor patologici; - studiul influenei ritmurilor circadiene; - studiul interaciunilor dintre dou sau mai multe substane active; - evaluarea bioechivalenei a dou forme farmaceutice de acelai tip sau diferite; - studiu farmacocinetic;

- studiu farmacogenetic. Fiecare dintre aceste motivaii conduce la realizarea unui protocol de studiu special adaptat scopului. Stabilirea protocolului de determinare a biodisponibilitii se face n funcie de scopul urmrit i innd seama de regulile generale. Scopul se refer la tipul de biodisponibilitate ce urmeaz a fi determinat. Regulile generale privesc metodele de dozare a substanelor active, alegerea subiecilor, condiiile experimentale. Astfel: - metodele de dozare trebuie s fie foarte sensibile i specifice pentru substana respectiv; - subiecii s fie perfect sntoi i ct mai apropriai ca ras, sex, vrst, greutate; - posologia poate fi n doz unic sau n doze repetate; - pentru referin, n funcie de scop se aleg: cale intravenoas, soluie apoas sau medicamentul leader; - frecvena i durata prelevrii probelor i dozrilor se stabilesc n funcie de timpul de njumtire a substanelor active n snge; - studiul se face ncruciat i randomizat. n studiul ncruciat, fiecare individ primete toate preparatele cercetate, succesiv, cu pauze ntre preparate. Stabilirea timpului la care se face ncruciarea i ordinea n care se primesc preparatele se face pe baz de tabele speciale (de randomizare), diferite, n funcie de numrul preparatelor farmaceutice i timpul de njumtire.
BIBLIOGRAFIE
1. Corciovei Constantinescu, Iosefina (2004) Farmacologie pentru studenii Facultii de Stomatologie. Ed. Infomedica, Bucureti. 2. Cristea, Aurelia Nicoleta (2005) Tratat de Farmacologie. Ed. Medical, Bucureti. 3. Cristina R.T. (2006) Introducere n Farmacologia i Terapia Veterinar. Ed. Solness, Timioara. 4. Crivineanu, Maria (2008) Farmacologie veterinar. Ed. Printech, Bucureti. 5. Mogo Gh., Sitcoi N. (1990) Toxicologie clinic. Ed. Medical, Bucureti. 6. Valeriu R. (2001) Dicionar medical. Ed. Medical, Bucureti. 7. Veturia Nueleanu, Ileana (2002) Farmacologie veterinar. Ed. Academicpress, Cluj-Napoca, 2002. xxx 8. Farmacopeea Romn (1998). Ed. a X-a. Ed. Medical, Bucureti,.

33