CURS NR. 1.

NOIUNI INTRODUCTIVE N STUDIUL FARMACOLOGIEI

Definiii Farmacologia (pharmakon=medicament; logos =tiin) este tiina interdisciplinar are se ocup cu studiul medicamentelor sub aspectul originii, structurii fizice i c himice, compoziiei, cineticii i aciunii lor n organism precum i utilizrii lor n tratam ntul diferitelor boli. Farmacologia mai poate fi definit ca studiul aciunii farmac onilor asupra organismelor vii, iar farmaconii pot fi definii ca, substane chimice care modific funciile organismelor vii ( De reinut: termenul de farmacon nu coincide ntru totul cu termenul de medicament. OMS defineste termenul de farmacon, astfel : Un farmacon este orice substan sau produs utilizat sau propus pentru utilizare, n scopul de a influena sau investiga sistemele fiziologice sau strile patologice n be neficiul pacientului . Evoluia i subramurile farmacologiei Farmacologia ca tiin s-a d ezvoltat foarte mult n ultimele decenii i are astzi numeroase subramuri. Dintre ace stea amintim n ordinea filogeniei lor: Farmacognozia (pharmakon=medicament; gnosi s=cunoatere) care se ocup cu cunoaterea drogurilor (de origine vegetal, animal sau min ral) din care se extrag substanele medicamentoase, indicnd principalele lor caracte ristici i proprieti. Chimia farmaceutic studiaz sinteza i structura chimic a substane medicamentoase, proprietile lor fizico-chimice. Farmacodinamia (dynamis=for, aciune) este partea farmacologiei care se ocup de aciunea medicamentelor n organism i rspuns ul acestuia la contactul cu substana medicamentoas, precum i cu definirea mecanismu lui prin care acioneaz medicamentele. Farmacodinamia experimental studiaz efectul me dicamentelor pe animale de laborator, sau pe organe i sisteme isolate, avnd charac ter didactic i de cercetare. Farmacodinamia (farmacologia) clinic urmrete efectul me dicamentelor n cursul tratamentului la animale sau om. Farmacocinetica (kinetikos =care se mic) este ramura farmacologiei care se ocup cu studiul circulaiei medicamen telor n organism de la administrare la eliminare, n legtur cu relaiile dintre doz i mo ificrile temporale care se petrec la nivelul concentraiei medicamentului n diferite spaii ale organismului precum i n cadrul unor modele matematice. Subramurile farma cocineticii sunt : INVAZIA (absorbia i distribuia medicamentelor, n urma crora se rea lizeaz concentraiile optime pentru obinerea efectului farmacodinamic) i EVAZIA (meta bolizarea i eliminarea medicamentelor).

Farmacometria studiaz modalitile de msurare a intensitii efectelor produse de medicame nte, mpreun cu farmacodinamia i farmacocinetica permit stabilirea corelaiilor dintre intensitatea efectului i doza de medicament administrat. Multe dintre cunotinele de farmacocinetic, farmacodinamic i farmacometrie au provenit i provin din experimente executate pe animale de laborator sntoase. Dificultatea transpunerii acestor info rmaii la animalele domestice bolnave a dat natere la FARMACOLOGIA CLINIC. n cadrul a cesteia, studiile farmacodinamice, farmacometrice i farmacocinetice sunt repetate la animalele domestice sntoase i bolnave, cu scopul de a preciza ct mai corect modu l de utilizare a remediilor. Farmacoterapia (therapoeia=ngrijire) sau farmacologi a clinic studiaz aplicarea clinic a medicamentelor n diferite afeciuni, insistndu-se a supra mecanismului de aciune, eficacitii terapeutice, reaciilor adverse, potenialului toxic. Aceast ramur cuprinde farmacologia clinic fundamental, care urmrete obinerea d date generale legate de animalul sntos i farmacologia clinic aplicat, care investigh eaz efectele medicamentelor n prezena bolii. Farmacoterapia studiaz indicaiile medica mentului n cadrul tratamentului diferitelor boli (cuprinde i alte mijloace de trat ament nemedicamentoase ageni fizici, diet alimentar etc). Farmacoepidemiologia se o cup cu studiul contraindicaiilor, precauiilor de administrare, profilaxia i combater ea tulburrilor. Farmacografia (graphein=a scrie) studiaz prescrierea medicamentelo r sub form de reete. Tehnica farmaceutic (galenic) studiaz prepararea formelor medica mentoase. Tehnica farmaceutic a devenit aproape n totalitate apanajul industriei f armaceutice, devenind disciplin de studiu aparte. Farmacotoxicologia este ramur a farmacologiei care se ocup de studiul intoxicaiilor acute sau cronice i de efectele adverse produse de medicamente. Urmrete condiiile de instalare a acestor efecte, e xteriorizarea i intensitatea lor. Farmacologia molecular stabilete corelaii ntre acti vitatea substanelor i componentele biochimice intracelulare. Farmacogenetica const ituie o ramur mai nou a farmacologiei care studiaz influenele medicamentelor asupra factorilor genetici. Cunoscndu-se corelaia dintre activitatea enzimatic i genom, ori ce variaie n plan genetic poate antrena o sensibilitate diferit fa de unele medicamen te. Extinderea cercetrii n domeniul farmacologic a condu s la apariia de noi subramuri ale farmacologiei, ca de exemplu: imunofarmacologia , cronofarmacologia, neurofarmacologia, citofarmacologia, biochemo-morfofarmacol ogia etc. Un interes deosebit, de mare actualitae, l reprezint BIOFARMACIA care se ocup cu studiul relaiilor dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor medicame ntoase, forma de condiionare i administrare, parametrii si farmacocinetici i efectel e biofarmacologice obinute.

Biodisponibilitatea este o noiune mai nou care st la baza biofarmaciei i care se ref er la modul de eliberare a substanei din forma medicamentoas, element ce condiioneaz absorbia i difuziunea substanei n organism. Farmacologia de astzi conine informaie din toate aceste tiine ale medicamentului i este, la fel ca i premergtoarea DE MATERIA ME DICA, un COMPOSITUM. Farmacologia poate fi de fapt caracterizat prin interogaia : Unde, cum i de ce acionez o substan, care este cercetat? Pentru ca, eventual, s se ob n medicament sau pentru a se explica modul de aciune al unui medicament.

FARMACOLOGIE GENERALA Prin medicament, conform definiiei OMS, se nelege orice produ s utilizat n diagnosticul, tratamentul, atenuarea sau prevenirea unei maladii, a unei stri fizice anormale, sau a simptomelor lor, la om sau animal . Concret, un m edicament se poate defini n urmtorul mod: Medicamentul este o substan biologic activ sau o asociere de substane, care, dup cercetrile tiinei medicale, prin administrare r aional la om sau animal, sunt capabile: s fac posibil recunoaterea, nlturarea, uurar u prevenirea simptomelor unei boli ; s fac posibil recunoaterea sau s influeneze struc turile organice, funciile organice sau tipologia comportamental a omului sau anima lului, atta timp ct prin aceasta servesc scopului medicinii . n sens restns, medicame ntul este orice substan de origine natural, de sintez sau semisintez care, administra t unui organism previne, amelioreaz, vindec sau diagnostic o boal sau unele simptome ale ei. Un medicament ideal prezint: activitate precis, un mecanism de aciune cunos cut, eficacitate constant, absena efectelor adverse i, nu n ultimul rnd, accesibilita te din punct de vedere economic. FARMACOCINETIC GENERAL Farmacocinetica studiaz evoluia n timp a medicamentelor, cinet ica absorbiei, transportului, distribuiei, biotransformrii i eliminrii acestora, ndeos ebi sub aspectul cantitativ, aspect determinant pentru evoluia n timp a aciunilor f armacologice. Etapele farmacocineticii: 1. Absorbia presupune trecerea substanei m edicamentose de la locul de administrare n snge.

2. Transportul reprezint vehicularea medicamentului de ctre snge n tot arborele circ ulator astfel nct sgele reprezint mijlocul principal de transport n organism. 3. Difu ziunea i distribuirea - presupune trecerea medicamentului din snge n esuturi i distri buirea lui n organism. La nivelul esutului int se poate aciona i selectiv asupra unor formaiuni speciale denumite receptori sau farmacoreceptori. 4. Biotransformarea reprezint modificarea structurii chimice iniiale i transformarea substanei n metabol ii. 5. Eliminarea reprezint excreia medicamentului fie ca atare (nemodificat), fie ca metabolii (modificat). Aceste etape, de la administrare pn la eliminarea total di n organism, se desfoar simultan. Viteza de parcurgere a etapelor farmacocinetice i p roporia moleculelor ce particip la fiecare etap sunt caracteristice fiecrui medicame nt i reprezint profilul farmacocinetic propriu fiecrui substane. Etapele farmacocineticii unui medicament Disponibilitatea medicamentului Substane le medicamentoase sunt prezentate sub form de forme farmaceutice. Pentru un anumi t efect terapeutic, dup fiecare form farmaceutic administrat este important cantitate a de substan activ cedat organismului. Disponibilitatea unui medicament se realizeaz n 3 faze succesive : I. Faza farmaceutic cuprinde subetapele : dezintegrarea forme i farmaceutice eliberarea substanei active

dizolvarea, subetap prin care medicamentul devine disponibil pentru absorbie. Cantitatea de substan activ eliberat din formele farmaceutice este definit prin dispo nibilitatea farmaceutic ce se evalueaz prin relaia timp concentraie la locul de abso rbie. II. Faza farmacocinetic au loc procesele de absorbie, distribuie, biotransform are i eliminare (epurare) a medicamentului. Medicamentul devine apt pentru aciune i dete rmin disponibilitatea biologic sau biodisponibilitatea care se evalueaz relaia timp concentraie n plasm i tesutul int. III. Faza farmacodinamic const n interaciunea tului cu materia vie ce duce la apariia efectului farmacologic.

Biodisponibilitatea medicamentelor reprezint cantitatea de substan absorbit din doza de produs medicamentos administrat ntr-o anumit form farmaceutic, ce devine disponi bil la locul de aciune, precum i viteza cu care substana medicamentoas apare n circula a sanguin. Acest termen de biodisponibilitate se utilizeaz pentru a indica ce prop orie din cantitatea de substan medicamentoas e absorbit de organism pentru a atinge c oncentraii terapeutic active. Procentul de substan activ pus la dispoziia organismului , se poate stabili fie prin dozarea n snge a substanei, fie prin determinarea efect ului terapeutic (se determin cantitatea de substan activ ce ajunge la locul de aciune n contact intim cu farmacoreceptorii). Aceasta reprezint biodisponibilitatea n bio faz. Biodisponibilitatea se evalueaz ca biodisponibilitate absolut prin compararea concentraiei sanguine n funcie de timp.

Cnd biodisponibilitatea absolut < 25 % nseamn c aceast cale trebuie eliminat. Biodispo ibilitatea unui medicament mai poate fi evaluat fa de un preparat de referin. Se dete rmin astfel biodisponibilitatea relativ. Biodisponibilitatea relativ - BR% = ASCfor matestata 100 ASCformaderefer int a Pot exista deosebiri de biodisponibilitate ale principiului activ, condiionat n di ferite forme farmaceutice. Calitatea medicamentului impune nu att o biodisponibil itate mare, ct mai ales o biodisponibilitate optim. Factorii care influeneaz biodisp onibilitatea 1. Factori ce depind de proprietile fizico-chimice ale substanei activ e structur chimic: mrimea particulelor starea cristalin/amorf 2. Factori ce depind de proprietile fizico-chimice ale adjuvanilor ( de ex., n cazul aspirinei cnd se folosete ca adjuvant stearatul de magneziu, viteza de eliberarea a s.a.- acidul acetilsalicilic este mai rapid comparativ cu situaia cnd s-a utiliz at laurilsulfatul de sodiu ca adjuvant). 3. Factori ce depind de procesul de fab ricaie (de ex., la formele farmaceutice de uz oral, disponibilitatea s.a. pentru absorbie descrete n ordinea: soluii > emulsii > pulberi > capsule > comprimate > dra jeuri). n practic, formularea medicamentelor privind viteza de cedare a s. a. resp ect 2 principii: eliberare imediat i total,

cedare prelungit sau susinut n cazul preparatelor retard. Se ncearc elaborarea sistemelor medicamentoase de cedare cu vitez controlat numite s isteme terapeutice transdermice (SST) (de ex., Scopoderm- fixat retroauricular, conine scopolamin i se utilizeaz n ru de micare). PROCESELE DE BAZ ALE CINETICII MEDICAMENTELOR Circulaia medicamentelor n organism i mplic: traversarea membranelor biologice legarea de proteinele plamatice biotrans formarea prin metabolizare

A. Traversarea membranelor biologice Diferitele compartimente prin care circul me dicamentele sunt separate prin membrane. De aceea, traversarea membranelor este un fenomen cheie pentru ntreg ciclu farmacocinetic. Mecanismele prin care medicam entele traverseaz membranele biologice sunt n relaie direct cu proprietile lor fizico chimice, dar i cu proprietile fizico chimice ale membranei. Proprietile fizico-chimic e ale medicamentului, eseniale pentru transport, sunt: dimensiunile i confomaia mol eculei solubilitatea la locul de absorbie coeficientul de partiie gradul de ioniza re (de disociere electrolitic)

Membranele biologice sunt formate dintr-un strat bimolecular de fosfolipide, car e au moleculele aezate perpendicular pe planul membranei, orientate cu captul pola r ctre cele dou suprafee i cu lanurile hidrocarbonice spre interior. Predominana compo ziiei lipidice (mozaic lipidoproteic) este hotrtoare pentru proprietile fizico-chimic e ale membranelor vii i explic permeabilitatea lor pentru moleculele lipofile i imp ermeabilitatea relativ pentru moleculele hidrofile (polare). De reinut c, dei asemntoa re ca organizare general, membranele biologice se pot deosebi prin grosime, densi tate, compoziie ceea ce explic unele particulariti de absorbie, difuzie tisular i elim nare. Traversarea membranelor biologice se face prin mai multe mecanisme, respec tiv: difuzie simpl filtrare pinocitoz transport specializat

Difuzia simpl se petrece n sensul gradientului de concentraie datorit liposolubilitii dublul strat membranar. Ptrund numai moleculele nelegate de proteinele plasmatic e. Majoritatea medicamentelor sunt electrolii organici slabi, ele vor traversa me mbranele biologice n cea mai mare parte prin difuziune simpl. Numai formele neioni zate realizeaz concentraii egale pe cele dou fee, ajungdu-se la echilibru.

Filtrarea are loc datorit faptului c multe din membrane sunt relativ permeabile pe ntru ap, ceea ce nseamn c trebuie s fie un flux de ap determinat de diferenele de pres une hidrostatic (osmotic) de o parte i de alta a membranei. Pinocitoza const n invagi narea unei poriuni de membran care nglobeaz picturi ce conin medicamentul dizolvat. Me canismul este implicat n special n absorbia medicamentelor cu molecul mare sau legat e n complexe proteice. Transportul specializat. In acest proces de trecere a medi camentelor membrana are un rol activ, rezult un transport activ-selectiv. Se form eaz un complex difuzibil ntre medicament i un sistem transportor, o molecul proprie organismului carrier preia molecula de medicament de o parte a membranei i o cede az de cealalt parte, evolund n cadrul unui proces ciclic. Exist dou tipuri de transpor t specializat: 1. transport activ 2. difuziune facilitat 1. Transportul activ are loc cnd sistemul transportor funcioneaz mpotriva gradientului de concentraie, necesi tnd n acest caz energie care alimenteaz procesele de formare a complexelor medicame nt/carrier. Acest tip de transport activ se caracterizeaz printr-o inhibare compe titiv de ctre compui cu structur asemntoare medicamentului transportat ; prin saturabi litate, capacitatea de transport este limitat de disponibilul de molecule transpo rtoare. 2. Difuziune facilitat este un transport membranar mediat prin sistem tra nsportor, dar care nu necesit energie, deoarece deplasarea medicamentului respect iv are loc n sensul gradientului de concentraie. Aceast difuziune facilitat este imp licat n transportul compuilor endogeni. Trecerea medicamentului prin membrane biologice