Strajan Felicia-Ioana

Rezidenta Anul 2
Farmacie Generala

Analiza similaritatii microstructurale.

Aplicarea conceptului de echivalenta farmaceutica extinsa

Studiile de bioechivalenta au fost determinate de apariţia, semnalarea sau posibilitatea apariţiei

ineficientei terapeutice la un medicament, formulat cu aceeaşi substanţă medicamentoasă ca şi produsul
de referinţă, în aceeaşi doză, sub aceeaşi formă farmaceutica şi administrat pe aceeaşi cale de
administrare.
 Studiile de bioechivalenta compara produsul nou, multisursa, cu cel original, innovator(produs
medicamentos de referinta), privind cantitatea de substanta medicamentoasa absorbita si viteza, dupa
administrare. Concentratii medicamentoase plasmatice similare, presupun concentratii similare la locul
de actiune si aceleasi efecte terapeutice, sau altfel spus studiile
de bioechivalenta constau tocmai in compararea biodisponibilitatii medicamentului generic propus spre
autorizare cu biodisponibilitatea medicamentului original. Daca din punctul de vedere
al biodisponibilitatii cele doua medicamente nu difera semnificativ statistic, se apreciaza ca cele doua
medicamente sunt bioechivalente si pot fi considerate interschimbabile.
Bioechivalenta intre doua produse farmaceutice realizate de producatori diferiti,demonstrata prin studii
de biodisponibilitate corespunzatoare, asigura, dupa administrare, aceleasi efecte biologice, deci
conduc la acelasi efect terapeutic si in concluzie, pot fi considerate interschimbabile.
Studiile de bioechivalenta reprezinta modalitatea de cercetare a doua sau mai multe medicamente cu
acelasi continut in substanta medicamentoasa, care trebuie sa prezinte si echivalenta terapeutica. Desi
reproducerea unui medicament dupa unul inovator beneficiaza de studiile intreprinse anterior,
normativele impuse de fiecare tara (in acord cu cele ale CE) solicitat toate studiile care dau certitudinea
calitatii lui. Normativele privind studiile de bioechivalenta sunt elaborate in fiecare tara de institutii
autorizate. In Romania, ANMDMR a impus conditiile necesare pentru reproducerea unui medicament
dupa cel original/inovator, pe baza unor reguli stabilite la nivel international.Agentia Europeana de
Evaluare a Medicamentelor/ EMEA din cadrul UE, a stabilit studiile necesare (si documentele necesare
doveditoare) privind bioechivalenta a doua produse medicamentoase, respectiv daca sunt echivalente
sau alternative farmaceutic. Farmacopeea Europeana, incepand cu editia a IV-a, include proceduri
farmacotehnice pentru comprimate,capsule, pulberi, supozitoare, aerosoli, preparate semisolide, care
pot caracteriza aceste forme farmaceutice, in scopul realizarii studiilor de bioechivalenta necesare (ex.
testul de dizolvare).Ultimele editii ale Farmacopeei Statelor Unite, au introdus monografii referitoare
la biodisponibilitare si bioechivalenta, precum si protocoalele pentru studiile de bioechivalenta in vivo
si testul in vitro de dizolvare la unele substante (ranitidina, alprazolam, s.a.
Bioinechivalenta poate fi determinata de oricare dintre factorii biofarmaceutici mentionati; acestia pot
fi cauza unei biodisponibilitati diferite, intre produsul testat si cel de referinta.
Ex.1. Marimea particulelor, starea cristalina, polimorfismul, aranjamentul atomilor, moleculelor,forma
chimica (sare, ester) pot fi cauze ale ineficientei terapeutice; utilizarea unei dimensiuni mai mici a
particulelor sau utilizarea unei sari a unei substante medicamentoase (de natura acida
sau bazica), pot favoriza dizolvarea mai rapida a substantei medicamentoase, urmata de o absorie
crescuta; in ambele cazuri, solubilitatea marita 
►absorbtie consecutiva crescuta
►raspunsfarmacologic imediat
► toxicitate diferita
►stabilitate variabila, s.a.
 Ex.2. Excipientii (diluanti, aglutinanti, dezagreganti, lubrifianti, s.a.) prezenti in unele forme
farmaceutice solide pentru administrare per os (capsule, comprimate, s.a.), pot
influenta bioechivalenta medicamentelor; instalarea unor reactii de absorbtie reversibile sau nu, intresu
bstantele medicamentoase si excipienti, poate modifica/micsora, actiunea terapeutica. Exemplude astfel
de excipienti, care pot produce reactii de absorbtie: alginatii, bentonitele, caolinul,substantele
tensioactive, s.a.m.d.

Metode pentru testarea echivalentei terapeutice

 
Practic, doua produse farmaceutice cu substanta medicamentoasa identica, in acelasi tip de forma
farmaceutica si in doze identice, sunt considerate bioechivalente, daca biodisponibilitatea lor este
diferita intr-un procent nesemnificativ (mai mic de 5%).Pentru ca produsele medicamentoase
multisursa (produse echivalente farmaceutic care pot fi sau nu echivalente terapeutic) sa poata fi
considerate interschimbabile, trebuie sa se demonstreze ca ele sunt echivalente terapeutic.Echivalenta
terapeutica poate fi demonstrata prin urmatoarele metode:studii de bioechivalenta in vivo (studii
farmacocinetice);studii farmacodinamice comparative la om;
studii clinice comparative;studii in vitro (teste de dizolvare) .Alegerea unei metode dintre
cele enumerate, pentru punerea in evidenta a echivalentei terapeutice, depinde de mai multi factori,
care tin de caracteristicile substantei medicamentoase,formei farmaceutice de prezentare, s.a.m.d.Daca
un produs medicamentos realizeaza concentratii masurabile intr-un lichid biologic accesibil (sange, ser,
plasma, urina), sunt preferate studiile de bioechivalenta in vivo (studii farmacocinetice).Daca
medicamentul nu produce concentratii semnificative, masurabile, intr-un
lichid biologic accesibil, sunt necesare studii farmacodinamice comparative sau studii clinice
comparative.
Conform legislatiei in vigoare, studiile de echivalenţă terapeutică nu se impun în cazurile de:
 a. produse destinate administrării parenterale (i.v., i.m., s.c.), sub formă de soluţii care conţin aceeaşi
substanta medicamentoasa, în aceeaşi concentraţie şi aceiaşi excipienţi în concentraţii comparabile cu
produsul de referinţă;
 b. soluţii pentru administrare orală, care conţin aceeaşi substanta medicamentoasa în aceeaşi
concentraţie cu a produsului de referinţă şi nu conţin nici un excipient cunoscut sau suspectat a
interfera cu tranzitul intestinal sau absorbţia substantei medicamentoase;
 c. gaze cu utilizare medicală;
 d. pulberi pentru reconstituirea unor soluţii, când soluţia îndeplineşte criteriile de la punctul a. sau b.;
e. produse de uz otic sau oftalmologic sub formă de soluţii apoase care conţin aceeaşi
substantamedicamentoasa, în aceeaşi concentraţie şi au aceiaşi excipienţi, în concentraţii comparabile
cu produsul de referinţă;
 f. produse topice sub formă de soluţii apoase care conţin aceleaşi substanta medicamentoasa înaceeaşi
concentraţie şi au aceiaşi excipienţi, în concentraţii comparabile cu produsul de referinţă;
 g. produse pentru inhalat sau sprayuri nazale, preparate sub formă de soluţii apoase şi care
conţinaceleaşi substanta medicamentoasa, în aceeaşi concentraţie şi au aceiaşi excipienţi, în
concentraţiicomparabile cu produsul de referinţă, fie că se administrează sau nu cu ajutorul aceluiaşi tip
de sistem dozator.Pentru punctele e, f, g, obligatia producatorului de produs multisursa este de a dovedi
cautilizeaza aceiasi excipienti si in concentratii comparabile cu ale produsului de referinta; in
cazcontrar, ANMDMR impune efectuarea de studii in vivo.
Studiile in vivo
sunt necesare pentru următoarele forme farmaceutice:
 
a.
forme farmaceutice orale cu cedare imediată, cu acţiune sistemică, când una sau mai multe din
condiţiile următoare sunt îndeplinite:
 
-indicaţii terapeutice care necesită un răspuns terapeutic cert;
 -indice terapeutic mic sau curbă doză
-efect abruptă;
 
farmacocinetică complicată prin: absorbţie variabilă sau incompletă; eliminare
presistemică;metabolizare masivă la primul pasaj hepatic (>70%); proprietăţi fizico-chimice
dezavantajoase (ex.solubilitate mică, instabilitate, modificărimetastabile, permeabilitate redusă);
 -
ridică probleme de biodisponibilitate;
 -
 proporţie mare a excipienţilor în formulă, faţă de substanta medicamentoasa.
 
b
. produse medicamentoase în forme farmaceutice altele decât cele orale sau parenterale şi
careacţionează prin absorbţie sistemică (ex. supozitoare, sisteme terapeutice transdermice/STT
-uri);
 
c.
 produse medicamentoase -
forme farmaceutice cu cedare modificată, care acţionează prinabsorbţie sistemică;
 
d
. produse medicamentoase -
combinaţii cu absorbţie sistemică;
 
e.
 produse medicamentoase destinate altui uz decât cel sistemic (oral, nazal, ocular, rectal, vaginal,
etc.), prezentate în alte forme farmaceutice decât soluţii; in aceste situaţii, deoarece nu
 se pot face
studii de bioechivalenta, conceptul de bioechivalenţă nu este aplicabil. Pentru a dovedi
echivalenţaterapeutică, in aceasta situatie, se cer studii clinice comparative sau studii farmacodinamice.
 
Pentru punctele a-d, determinarea bioechivalentei este in mod obisnuit suficienta pentru adovedi
eficacitatea si siguranta.

 Studii de bioechivalenţă in vivo (studii farmacocinetice)

 
Protocolul studiului de bioechivalenţă
(pentru determinarea parametrilor biodisponibilitatii - parametrii farmacocinetici).
Scopul studiului de bioechivalenta: compararea performanţei in vivo a unui produs medicamentos multi
sursă (produs test) cu cea a unui produs medicamentos de referinţă.
 Protocolul unui astfel de studiu cuprinde ca etape principale:alegerea subiectilor,evaluarea
bioechivalenţei,raportul de validare.
Modelul obişnuit pentru studiile de bioechivalenţă presupune administrarea produselor test şi referinţă
la subiecţi voluntari în două perioade. A doua administrare este separată de
 prima printr-un interval a cărui durată trebuie să asigure eliminarea totală a medicamentului
administrat în prima perioadă, înainte de administrarea celui de-al doilea tratament (wash-out, în care
corpul se curăţă de urmele oricărei alte substanţe).
 Imediat inainte de administrare si pe parcursul unei perioade de timp post
administrare, judicios aleasa, trebuie recoltate probe de sange si/sau urina si analizate din punct
 de vedere a concentratiei substantei medicamentoase si/sau a unuia sau mai multor metaboliti;
cresterile si scaderile acestor concentratii in functie de timp, pentru fiecare subiect in parte, dau
indicatii despre modul in care substanta medicamentoasa este eliberata din produsul test si de referinta
si absorbita in organism.Pentru a permite efectuarea unor comparatii intre cele doua produse (test si
referinta) curbele concentratie–timp, sunt utilizate pentru calcularea parametrilor farmacocinetici
de interes pentru bioechivalenta.
Alegerea subiecţilor 
 
Lotul de subiecţi ales pentru studii de bioechivalenţă trebuie să fie cât
 mai omogen; de regula: voluntari sănătoşi
 numar: 18- 24ambele sexe
vârstă: 18- 55 ani greutatea corporală în limite normale (în acord cu tabelele de greutate în funcţie de
vârstă acceptate internaţional)de preferat, nefumători şi fără antecedente în ceea ce priveşte abuzul de
alcool sau medicamente fenotipul şi/sau genotipul subiecţilor trebuie luat în considerare din raţiuni de
siguranţă.
 
Utilizarea pacienţilor aflaţi în tratament, în locul voluntarilor sănătoşi se acceptă dacă:
 substanta medicamentoas este cunoscută ca având efecte adverse severe;
 efectele farmacologice ale substantei medicamentoase sau riscurile sunt considerate ca
inacceptabile pentru voluntarii sănătoşi.
 Inainte, pe tot parcursul studiului si dupa desfasurarea acestuia, se impune, monitorizarea starii
desanatate a voluntarilor, de catre medicul care conduce studiul clinic, astfel incat aparitia RA,efectelor
toxice si/sau a unor afectiuni intercurente sa fie inregistrate si sa poata fi luate masurile
corespunzatoare.
Studiile efectuate pe subiecti sanatosi trebuie sa respecte normtivele in vigoare privind
“Protectia persoanelor folosite in cercetari biomedicale”.
 
Ca produs de referinţă este preferat produsul inovator 
 
(iniţial) care este cel mai bine studiat din punct de vedere al eficacităţii şi siguranţei, atât în cadrul
studiilor clinice, cât şi în cadrul monitorizării post-marketing. In anumite situatii, ANMDMR poate
recomanda utilizarea ca produsde referinta a unui produs medicamentos interschimbabil, care a fost
autorizat in Romania si a carui calitate, eficacitate si siguranta au fost demonstrate.
Mostrele utilizate în studiile de bioechivalenţă trebuie să fie identice cu produsul propus pentru
obţinerea autorizaţiei de punere pe piaţă; chiar se recomanda, ca mostrele sa fie prelevate
din loturile de fabricatie si daca acest lucru nu este posibil, pot fi folosite loturile pilot.Dozarea
substantei medicamentoase si testul de dizolvare in vitro, pentru produsele test sireferinta, se efectueaza
anterior inceperii studiului de bioechivalenta; continutul in substantamedicamentoasa nu trebuie sa
difere intre cele doua produse studiate, cu mai mult de 5%.Evaluarea bioechivalentei se bazeaza, in
general, pe masurarea concentratiei substanteimedicamentoase activa farmacologic si a metabolitului
(metabolitilor) sau activ (activi), dacaacestia exista. Daca masurarea concentratiilor substantei
medicamentoase este imposibila, pot fi masurate concentratile principalului produs de biotransformare.
În cazul administrări unui precursor medicamentos bioreversibil (pro-prug), se va măsura componentul
activ.
Daca se masoara excretia urinara, substanta determinata trebuie sa reprezinte o fractie importanta din
doza administrata. Masurarea unui metabolit inactiv, in vederea evaluarii bioechivalentei, se justifica
incazuri foarte rare.Parametrii farmacocinetici calculati pentru a determina marimea si viteza absorbtiei
uneisubstante medicametoase, se bazeaza pe profilul concentratie-timp, in plasma sau urina;
intervalulde prelevare a probelor biologice trebuie astfel ales, incat profilul concentratie-timp sa fie
definit in mod adecvat, pentru a permite calcularea parametrilor relevanti pentru
determinarea biodisponibilitatii.

Studii farmacodinamice comparative la om

Determinarile farmacodinamice pot fi efectuate pe voluntari sanatosi sau pacienti si sunt indicate in
urmatoarele situatii:cand medicamentul sau metabolitii sai in plasma sau urina nu pot fi determinati
cantitativ cu suficienta acuratete; cand masurarea concentratiilor unui medicament nu este relevanta
pentru demonstrarea eficacitatii si sigurantei sale in administrare (de exemplu un produs topic care nu
se absoarbe/sau se absoarbe partial in circulatia sistemica).Studiile farmacodinamice trebuie riguros
controlate si se efectueaza cu respectarea regulilor de buna practica în studiul clinic .Pot fi
un instrument adecvat pentru a stabili bioechivalenta, pentru situatiile anterior mentionate.Pentru
planificarea, desfasurarea si interpretarea rezultatelor unui studiu farmacodinamic,se impun
urmatoarele
cerinte: parametrul farmacodinamic masurat, trebuie sa fie un efect farmacologic sau therapeutic
relevant din punct de vedere al eficacitatii si/sau sigurantei;subiectii la care nu apare efectul scontat,
trebuie exclusi din studiu, in baza unui screening
anterior, iar criteriile pe baza carora subiectii sunt incadrati la categoriile “cu raspuns” sau “fara
raspuns”, trebuie declarate in protocol;
 raspunsul trebuie masurat cantitativ, in conditii dublu orb, si trebuie sa poata fi inregistrati
instrumental, permitand monitorizarea, care sa poata inlocui determinarea concentratiei plasmatice;nici
medicamentul test si nici cel de referinta, nu trebuie sa produca un raspuns maxim intimpul studiului,
intru-cat in acest caz este dificil de observat diferenta dintre cele doua produse;investigarea relatiei
doza
 – 
 efect trebuie sa fie o parte a modelului de studiu utilizat;metodologia trebuie validata din punct de
vedere a preciziei, acuratetei, reproductibilitatiisi specificitatii.;cand se estimeaza un efect placebo
important, studiul va cuprinde si o a treia faza- tratament placebo.

Studiu clinic comparativ

In situatiile in care parametrii farmacodinamici nu pot fi masurati, trebuie efectuat un
“Studiu clinic comparativ”, cu respectarea RBP in studiul clinic
In concluzie:
 
un produs medicamentos multisursa nou care, comparat cu produs medicamentos de referinta, are o
biodisponibilitate in afara domeniului de echivalenta acceptat, nu este interschimbabil;
autorizaţia de punere pe piaţă nu poate fi emisă pentru un produs având o biodisponibilitate mai mică în
comparaţie cu produsul de referinţă datorită consecinţelor asupra eficacităţii, respectiv
 pentru un produs cu o biodisponibilitate mai mare (suprabiodisponibilitate) din considerente de
siguranţă.
 
In aceasta situatie, există două opţiuni:
 1. produsele suprabiodisponibile vor putea fi acceptate ca interschimbabile cu produsul de
referinţă numai după ce producătorul va face modificările care se impun (excipienţii din
formulă, procesul tehnologic etc.) şi va dovedi bioechivalenţă faţă de produsul de referinţă;

 2. un produs suprabiodisponibil
 poate fi acceptat ca un produs nou (îmbunătăţit), decizie caretrebuie să fie susţinută de rezultatele
studiilor clinice. Un asemenea produs medicamentos nu poatefi acceptat ca interschimbabil cu
produsele existente pe piaţă; el devine, în mod logic, produs de
referinţă pentru viitoarele produse medicamentoase cu o compoziţie identică.

 Dezbaterile privind standardizarea produselor de marca/inovatoare, sau a produselorgenerice, au ca

obiectiv stabilirea unor criterii pentru substantele de uz farmaceutic prescrise informulari, necesare in
evaluarea comportarii ulterioare in procesul de eliberare, dizolvare,absorbtie, prezenta in sange (a
substantei nemodificate sau a metabolitului principal) si ineliminarea si realizarea efectului
farmacologic. Respectarea acestor criterii, impuse de toatedocumentele elaborate in vederea asigurarii
calitatii medicamentelor, va permite demonstrareaechivalentei terapeutice in cazul compararii a doua
formulari echivalente chimic si farmaceutic;astfel, un medicament este echivalent cu un altul, daca
prezinta aceeasi compozitie cantitativa sicalitativa in substanta medicamentoasa, aceiasi forma
farmaceutica si a caror bioechivalenta a fostdemonstrata prin studii de biodisponibilitate.Farmacopeea
Europeana stabileste criteriile pe care sa le indeplineasca diferitelemedicamente, ca modalitati de
standardizare (care contin informatii relevante asupra substantelor pana la controlul de calitate a
produselor utilizate in terapeutica).Biodisponibilitatea devine un parametru important deoarece permite
compararea mai
multor medicamente cu aceeaşi substanţă medicamentoasă si dacă sunt bioechivalente (prezentândo
biodisponibilitate identică), acestea sunt interschimbabile la un bolnav.

Studiile in vitro pentru demonstrarea echivalentei intre doua produse medicamentoase

Studiile in vitro pentru demonstrarea echivalentei intre doua produse medicamentoase, se

cer pentru produse medicamentoase multisursă care sunt fabricate de acelaşi producător, în acelaşiloc
de producţie, în concentraţii diferite.
 
Trebuie îndeplinite următoarele condiţii:
 
compoziţia calitativă să fie aceeaşi;
 
existenţa proporţionalităţii între substanta medicamentoasa şi excipienţi pe de o parte şiîntre excipienţi
pe de altă part
e;
un studiu de echivalenţă adecvat a fost efectuat pentru cel putin una din concentraţiile produsului (de
obicei din raţiuni de siguranţă este preferată concentratia cea mai mare);farmacocinetica produsului
este liniară în domeniul dozelor terapeutice.

Studiile de dizolvare in vitro comparative pot fi utile în demonstrarea echivalenţei între

două produse multisursă; totuşi, se recomandă ca aplicarea lor pentru acest scop să fie redusă la
minimum. Testul de dizolvare se efectueaza conform prevederilor din farmacopeea in
vigoare, prevederi corelate cu prevederile din Specificatia de Calitate a produsului. Atunci
cand produsultest si produsul de referinta se dizolva, ambele suficient de rapid (mai mult de 80% in
primele 15minute), echivalenta lor in vitro poate avea valoare prezumtiva. Testul de dizolvare in vitro,
caunica documentatie, pentru demonstrarea echivalentei dintre doua produse, nu este acceptat.Testele
in vitro, trebuie sa se bazeze pe o documentare si o corelare a rezultatelor studiilor invitro/in vivo,
pentru a demonstra echivalenta intre doua produse medicamentoase.Pe parcursul dezvoltarii unui
medicament, testul de dizolvare este folosit ca mijloc pentruidentificarea factorilor dependenti de forma
farmaceutica (formularea si tehnologia de fabricatie),factori cu influenta asupra biodisponibilitatii
produsului medicamentos. Ulterior, testul dedizolvare este folosit in controlul calitatii seriilor pilot sau
de productie, pentru a garanta identitateasi uniformitatea seriilor (profilurile de dizolvare sa ramana
similare cu cele ale seriilor din studiulclinic).Testul de dizolvare este util pentru:demonstrarea
identitatii si uniformitatii produsului medicamentos;obtinerea de informatii asupra produsului testat si
de referintã în studiile de bioechivalentã/biodisponibilitate;demonstrarea similaritãtii între
medicamentele de referintã din diferite tãri;

CORELAREA DATELOR IN VITRO CU CELE IN VIVO

Stabilirea unei corelatii si a unor metodologii adecvate intre datele obtinute la determinarilein vitro si
cele in vivo (corelarea disponibilitatii in vitro a substantelor medicamentoase
cu biodisponibilitatea acestora), este deosebit de importanta, atat pentru anticipareacomportamentului
in vivo, cat si pentru reducerea timpului alocat si a costurilor aferente.Realizarea acestor corelari
este deosebit de importanta pentru formele farmaceutice cuadministrare orala, forma de comprimate de
uz oral fiind cea mai larg utilizata, dar care ridica sicele mai multe probleme in privinta disponibilitatii
biologice a substantelor active. In acest sens,
se apeleaza la o serie de proprietăţi fizico
-chimice, ale formelor farmaceutice solide orale (viteza
de dizolvare, testul de dezagregare, solubilitatea substanţei active, s.a.), considerate utile în
aprecierea comportamentului în tractul gastro-intestinal (privind modul de absorbtie, concentratiasi
viteza cu care se regaseste substanta medicamentoasa in sange sau in alte lichide biologice).Actiunea
biologica a unei substante medicamentoase active incorporata intr-un comprimat,este conditionata de
cedarea sa, in vederea absorbtiei; formularea, alaturi de procesul tehnologicutilizat, sunt factori decisivi
si limitanti, pentru dezagregarea comprimatului si dizolvareasubstantei active in sucurile gastro-
intestinale. In concluzie, testele de dezagregare oficializate de farmacopeele in vigoare, nu pot garanta
si viteza de dizolvare a substantei active dintr-un comprimat.
Testul de dizolvare se apreciază ca cel mai sensibil şi precis mod de aproximare
al biodisponibilităţii. O corelatie bine definita intre parametrii in vitro si parametrii
 biodisponibilitatii, face posibila o predictie privind disponibilitatea in vivo; testarea vitezei de
dizolvare in vitro ofera o indicatie importanta despre disponibilitatea fiziologica (stiind ca dizolvarea
substantei medicamentoase dintr-o forma farmaceutica solida orala este factor limitant al absorbtiei
care determina biodisponibilitatea medicamentului). Se pot corela si alte date in vitro,ca cinetica
de dizolvare, timpul mediu de dizolvare, s.a.m.d., cu parametrii in vivo ca cineticaabsorbtiei substantei
in sange, timpul necesar absorbtiei, s.a.m.d. Astfel, testul dizolvarii in vitro, poate servi ca mijloc de
control al calitatii comprimatelor la nivel de loturi de productie; modificariminore in formulare, sau ale
proceselor tehnologice, determina modificari sensibile si sesizabileale testului de dizolvare.
Testul de dizolvare are o deosebita importanta pentru estimarea influentei profilului dedizolvare a unei
substante medicamentoase asupra biodisponibilitatii si este indicat ca un criteriu
de clasificare a substantelor in “Sistemul de clasificare biofarmaceutica” (BCS). Sistemul de
clasificare biofarmaceutica constituie o baza stiintifica pentru a prevedea absorbtiagastrointestinala a
substantei medicamentoase si a identifica viteza limita un functie
proprietatile biofarmaceutice, ca solubilitatea si permeabilitatea intestinala. Sistemul de clasificare biof
armaceutica este necesar pentru dezvoltarea specificatiilor de dizolvare in vitro ale uneisubstante
medicamentoase dintr-o forma farmaceutica, cu o eventuala aproximare a comportariiin vivo (in
vederea corelarii datelor obtinute in vitro cu cele in vivo).
Sistemul biofarmaceutic
 grupeaza substantele in patru categorii, bazate pe caracteristicile desolubilitate si permeabilitate
intestinala si constituie o baza stiintifica pentru corelatia in vitro in vivo.
Clasa I BCS
 –  cuprinde substante cu solubilitate si permeabilitate inalta, foarte bineabsorbite in organism (ex.
teofilina, propranolol, metoprolol, diltiazem, verapamil, paracetamol,metformin, pseudoefedrina).
Substantele medicamentoase formulate in produse cu eliberareimediata pot prezenta o dizolvare care
depaseste viteza de golire gastrica. In aceasta situatie, oabsorbtie de aprox. 100% poate fi realizata in
conditiile in care cel putin 85% din substanta sedizolva pana in 30 de minute, in vitro; datele de
bioechivalenta in vitro nu mai sunt utile, pentrua realiza comparatia intre produse similare.
Clasa II BCS
 – cuprinde substante cu solubilitate redusa si permeabilitate inalta
(ex.nifedipina, felodipina, ketoprofen, griseofulvina, glibenclamid, ketoconazol,
carbamazepin, s.a.).Biodisponibilitatea produselor care contin astfel de substante este limitata de viteza
de dizolvare.Corelarea dintre biodisponobilitatea in vivo - in vitro este posibila, daca viteza de
dizolvare in vitroeste similara cu cea in vivo (necesita studii pentru clarificare).
 Clasa III BCS
 –  cuprinde substante cu solubilitate inalta si permeabilitate redusa (ex.ranitidina, cimetidina,
captopril, enalapril, neomicina, aciclovir, alendronat), si la care viteza deabsorbtie este limitata de
permeabilitate. Corelarea in vitro-in vivo, depinde de profilul permeabilitatii intestinale, si poate
fi asociata cu cea din Clasa I BCS (atat timp cat formularile testsi de referinta nu contin adjuvanti care
sa modifice permeabilitatea sau timpul tranzituluiintestinal).

Clasa IV BCS
 – cuprinde substante cu solubilitate redusa si permeabilitate redusa (ex.furosemid, tobramicina,
cefuroxim, itraconazol, clortiazida, ciclosporina,), care vor prezenta
o biodisponibilitate foarte redusa, din preparatele orale. Caracteristicile de solubilitate si permeabilitate
ale acestei clase de substante creaza dificultati in formularea produselor, care vor prezenta o mare
variabilitate intre subiecti sau chiar la acelasi subiect.Conform sistemului biofarmaceutic, clasificarea
substantelor medicamentoase in functiede solubilitate, se bazeaza pe doza cea mai mare a unui
produs cu eliberare imediata (immediaterelease-IR). Categoria de solubilitate, este determinata prin
calcularea volumului de mediu apos,necesar si suficient pentru a dizolva cea mai mare doza de
substanta, la un pH de 1-7,5. O substantamedicamentoasa poate fi incadrata ca o substanta cu
solubilitate inalta, in situatia dizolvarii celeimai mari cantitati de substanta intr-
un volum ≤ 250 ml (de altfel, se considera ca volumul de
lichid din intestinul subtire variaza intre 50– 1100 ml, cu o valoare medie de 500 ml, ceea ce facedificil
a defini exact volumul de lichid).Volumul de 250 ml este considerat suficient in determinarile de
dizolvare in vitro, acestafiind volumul unui pahar de apa, utilizat si indicat la administrarea
medicamentelor.Cercetarile biofarmaceutice au scos in evidenta necesitatea asocierii testelor
dedezintegrare a comprimatelor cu acelea ale dizolvarii substantelor medicamentoase pe care lecontin
(mai ales atunci cand solubilitatea in apa a acestora este redusa), precum si necesitateastandardizarii
si oficializarii lor. La corelarea datelor obtinute in vitro cu cele in vivo, pe langastabilirea principiilor
de baza si metodei de lucru si a aparaturii utilizate, trebuie stabilite sistandardizate si o serie de
particularitati legate de sistemul biologic. Corelarile efectuate in raportcu indivizi sanatosi, sunt limitate
in aplicabilitate, atunci cand se raporteaza la bolnavi.

Bibliografie
1. https://ro.scribd.com/doc/201392892/1-Biofarmacie-CURS-I
2. Mircioiu C, Mircioiu I, Voicu V, Miron D: Dissolution-bioequivalence non-correlations. Basic
Clin Pharmacol Toxicol. 2005 Mar;96(3):262-4
3. Leucuta S., Farmacocinetica în terapia medicamentoasă, 1989
4. Iuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa. Tehnologia farmaceutică (tratat), vol.3.– Ed. Polirom–
Iaşi, 2009.
5. Eugen Diug, Diana Guranda. Biofarmacie şi farmacocinetică. Compendiu., ed. “Universul”,
2009, 143 p