ANEXA

GHID
privind procedura care trebuie urmat de deintorii autorizaiei de
punere pe pia n desfurarea activitilor de farmacovigilen
CAPITOLUL I
Principii generale
Art. 1. - Prezentul ghid este o traducere n limba romn i o adaptare a
capitolului Recomandri pentru deintorii autorizaiei de punere pe pia
Partea I din Eudralex, Volumul 9a - FARMACOVIGILENA.
CAPITOLUL II
II.1 Bazele legale ale obligaiilor deintorului autorizaiei de punere pe
pia pentru activitatea de farmacovigilen
Art. 2. Bazele legale ale obligaiilor deintorului autorizaiei de
punere pe pia (DAPP) pentru activitatea de farmacovigilen pentru
medicamentele de uz uman n Uniunea European (UE) se regsesc n
Regulamentul nr. 726/2004/CE i Legea nr. 95/2006, privind reforma n
domeniul sntii, Titlul XVII-Medicamentul, care transpune prevederile
Directivei nr. 2001/83/CE actualizat, Capitolul X, Farmacovigilena.
II.2 Rolurile i responsabilitile DAPP i ale persoanei calificate
responsabile cu farmacovigilena
Art. 3. (1) DAPP trebuie s garanteze existena unui sistem de
farmacovigilen adecvat, prin care s-i asume responsabilitatea i riscurile
pentru medicamentele sale existente pe pia i s garanteze posibilitatea
lurii de msuri adecvate, atunci cnd este necesar.
(2) Astfel, DAPP trebuie s garanteze raportarea complet i prompt
ctre Agenia Naional a Medicamentului (ANM) i Agenia European a
Medicamentului (European Medicines Agency = EMEA) a tuturor
informaiilor relevante privitoare la raportul risc-beneficiu pentru un
medicament, n conformitate cu legislaia n vigoare.
Art. 4. La depunerea unei cereri de autorizare de punere pe pia,
solicitantul, care se pregtete s ndeplineasc roluri i responsabiliti ca
DAPP, trebuie s nainteze o descriere a sistemului de farmacovigilen
(Legea nr. 95/2006, art. 702 alin. (4) lit. k)) precum i dovada c deine o

1/109

persoan calificat responsabil cu farmacovigilena, conform art. 702 alin.

(4) lit. q) din Legea nr. 95/2006, (vezi Ghid privind cerinele pentru sistemele
de farmacovigilen, monitorizarea conformitii i inspeciile de
farmacovigilen aprobat ca hotrre a consiliului tiinific).
Art. 5. DAPP trebuie s aib permanent i n mod continuu la
dispoziie o persoan calificat responsabil cu farmacovigilena, stabilit n
UE.
Art. 6. Rolul persoanei calificate responsabile cu farmacovigilena
este foarte important; acest capitol descrie rolul i responsabilitile sale i
furnizeaz recomandri pentru DAPP cu privire la persoana calificat
responsabil cu farmacovigilena.
Art. 7. Fiecare companie (de exemplu, Solicitantul/DAPP sau grupul
DAPP, care folosesc un sistem comun de farmacovigilen) trebuie s
desemneze o persoan calificat responsabil cu farmacovigilena,
rspunztoare de toat activitatea de farmacovigilen pentru toate
medicamentele pentru care compania deine autorizaii de punere pe pia n
UE (vezi Ghid privind cerinele pentru sistemele de farmacovigilen,
monitorizarea conformitii i inspeciile de farmacovigilen, aprobat ca
hotrre a consiliului tiinific).
Art. 8. (1) Pentru a ndeplini responsabilitile i ndatoririle postului,
persoana calificat responsabil cu farmacovigilena trebuie s fie calificat
ca atare i s posede experien confirmat prin acte n toate aspectele de
farmacovigilen.
(2) Dac persoana calificat responsabil cu farmacovigilena nu are
calificare medical, aceasta trebuie s aib acces la o persoan calificat n
domeniul medical.
Art. 9. Numele i detaliile de contact pentru 24 ore ale persoanei
calificate responsabile cu farmacovigilena, ct i procedurile de back-up
pentru garantarea continuitii activitii i a ndeplinirii obligaiilor de
farmacovigilen, trebuie aduse la cunotina ANM, iar n cazul
medicamentelor autorizate prin procedur centralizat, autoritilor
competente ale tuturor statelor membre i EMEA.
II.2.1 Rolul i responsabilitile persoanei calificate responsabile cu
farmacovigilena
Art. 10. Responsabilitile persoanei calificate responsabile cu
farmacovigilena sunt:
a) stabilirea i meninerea/gestionarea sistemului de farmacovigilen al
DAPP;
b) deinerea unei vederi de ansamblu a profilelor de siguran i a
oricror altor probleme de siguran care apar (vezi Termeni utilizai n

2/109

managementul riscului - Anexa 2 pentru definiia conceptului de siguran) n

legtur cu medicamentele pentru care DAPP deine autorizaii;
c) funcionarea ca unic punct de contact pentru ANM, celelalte
autoriti competente i EMEA, n regim de 24 ore.
Art. 11. (1) Este de la sine neles c rolul important care revine
persoanei calificate responsabile cu farmacovigilena i poate impune acesteia
sarcini extinse, n funcie att de mrimea i natura sistemului de
farmacovigilen ct i de numrul i tipul medicamentelor pentru care
compania deine autorizaii.
(2) Persoana calificat responsabil cu farmacovigilena poate delega
sarcini specifice, sub supraveghere, unor persoane calificate i instruite
adecvat, care acioneaz ca experi n probleme de siguran pentru anumite
medicamente, cu condiia ca persoana calificat responsabil cu
farmacovigilena s menin sistemul de supraveghere i de vedere de
ansamblu asupra profilelor de siguran pentru toate medicamentele.
(3) O astfel de delegare trebuie confirmat prin acte.
Art. 12. (1) n caz de absen, persoana calificat responsabil cu
farmacovigilena trebuie s garanteze c toate responsabilitile sale sunt
preluate de o persoan calificat adecvat.
(2) Aceast persoan trebuie s fie stabilit n UE.
Art. 13. Persoana calificat responsabil cu farmacovigilena trebuie
s aib o vedere de ansamblu asupra structurii i performanei sistemului de
farmacovigilen i s fie n msur s garanteze n special urmtoarele
componente i procese ale sistemului, fie direct, fie prin supraveghere:
a) stabilirea i meninerea unui sistem care s garanteze c informaiile
despre toate RA suspectate raportate personalului DAPP, inclusiv
reprezentanilor medicali, sunt colectate i corelate astfel nct s poat fi
accesate ntr-un centru unic;
b) elaborarea pentru ANM a rapoartelor menionate n articolul 816 al
Legii nr. 95/2006, iar n cazul medicamentelor autorizate prin procedur
centralizat, elaborarea pentru EMEA, ANM i autoritile competente ale
statelor membre a rapoartelor menionate n art. 24 din Regulamentul nr,
726/2004/CE; recomandri detaliate pentru elaborarea acestor rapoarte sunt
incluse n:
-Capitolul IV - Rapoarte de cazuri individuale cu privire la
siguran,
- Capitolul VI - Rapoarte periodice actualizate cu privire la
siguran (RPAS),
- Capitolul VII - Rapoarte cu privire la studiile de siguran din
perioada post-autorizare sponsorizate de companie.
c) efectuarea evalurii continue i globale a farmacovigilenei n
perioada post-autorizare (vezi capitolul VIII);

3/109

d) garantarea faptului c orice solicitare a ANM privind furnizarea

informaiilor suplimentare necesare pentru evaluarea beneficiilor i riscurilor
permise unui medicament este soluionat complet i prompt; se include i
furnizarea informaiilor referitoare la volumul vnzrilor sau prescripiilor
medicamentului implicat; i
e) furnizarea ctre ANM a oricror informaii relevante pentru
evaluarea beneficiilor i riscurilor permise unui medicament, inclusiv a
informaiilor adecvate rezultate din studiile de siguran din perioada postautorizare i date din surse descrise n capitolul V.
Art. 14. Supravegherea menionat anterior trebuie s acopere
funcionarea sistemului de farmacovigilen al DAPP sub toate aspectele
relevante, incluznd controlul calitii i procedurile de asigurare, procedurile
standard de operare, operaiile pentru baze de date, acordurile contractuale,
datele privind compliana (de exemplu, n relaie cu calitatea, respectarea
condiiilor de raportare i de timp pentru rapoartele n regim de urgen i
depunerea RPAS), rapoartele de audit, instruirea personalului cu privire la
farmacovigilen.
Art. 15. Persoana calificat responsabil cu farmacovigilena trebuie
s acioneze i ca punct de contact al DAPP pentru inspecii de
farmacovigilen sau trebuie s fie avertizat de ctre DAPP cu privire la
orice inspecie, pentru a fi disponibil cnd este necesar.
II.2.2 Responsabilitile DAPP n relaie cu persoana calificat responsabil
cu farmacovigilena
Art. 16. DAPP trebuie s susin n mod adecvat persoana calificat
responsabil cu farmacovigilena i s garanteze existena unor procese,
resurse, mecanisme adecvate i acces la toate sursele de informaii relevante
pentru ndeplinirea responsabilitilor i ndatoririlor persoanei calificate
responsabile cu farmacovigilena.
Art. 17. (1) DAPP trebuie s garanteze existena unei documentaii
complete care s acopere toate procedurile i activitile persoanei calificate
responsabile cu farmacovigilena precum i faptul c mecanismele pot garanta
primirea sau solicitarea de ctre persoana calificat responsabil cu
farmacovigilena a tuturor informaiilor relevante.
(2) De asemenea, DAPP trebuie s implementeze i mecanisme prin
care persoana calificat responsabil cu farmacovigilena s fie mereu
informat despre problemele de siguran care apar i alte informaii cu
privire la evaluarea raportului risc-beneficiu.
(3) Acestea trebuie s cuprind informaii despre studii clinice aflate n
desfurare sau ncheiate ct i alte studii de care DAPP are cunotin i care
pot fi relevante pentru sigurana medicamentului, ct i informaii de la alte

4/109

surse dect DAPP, de exemplu, de la entitile cu care DAPP are nelegeri

contractuale.
Art. 18. DAPP trebuie s garanteze c persoana calificat
responsabil cu farmacovigilena are autoritate suficient pentru:
a) implementarea de schimbri ale sistemului de farmacovigilen al
DAPP n vederea promovrii, meninerii i mbuntirii complianei; i
b) furnizarea de date pentru a fi introduse n planurile de management
al riscului (vezi capitolul III) i n pregtirea aciunii de reglementare ca
rspuns la problemele de siguran care apar (variaii, restricii urgente din
motive de siguran i comunicarea cu pacienii i personalul
medical/medici).
Art. 19. DAPP trebuie s evalueze riscurile cu impact potenial asupra
sistemului de farmacovigilen i eventualitatea unui plan de continuitate a
activitii, incluznd proceduri de back-up (de exemplu, n cazul n care
personalul nu este disponibil, n cazul nefuncionrii bazelor de date de reacii
adverse i al altor echipamente i programe electronice, cu impact asupra
comunicrii electronice i analizei datelor).
II.3 nelegeri contractuale
Art. 20. (1) DAPP poate transfera oricare din ndatoririle ori
activitile de farmacovigilen sau totalitatea acestora, inclusiv rolul
persoanei calificate responsabile cu farmacovigilena, altei persoane sau
organizaii, dar responsabilitatea major pentru ndeplinirea obligaiilor de
farmacovigilen ct i calitatea i integritatea acesteia aparin DAPP.
(2) n astfel de cazuri, DAPP are responsabilitatea de a garanta
existena ntre acesta i persoanele sau organizaiile implicate n ndeplinirea
obligaiilor de farmacovigilen a nelegerilor contractuale detaliate i clar
confirmate prin acte pentru ndeplinirea obligaiilor de farmacovigilen i de
a furniza ANM, sau EMEA dac este cazul, informaiile despre aceste
nelegeri n concordan cu cererile menionate n Ghid privind cerinele
pentru sistemele de farmacovigilen, monitorizarea conformitii i
inspeciile de farmacovigilen, aprobat ca hotrre a consiliului tiinific.
(3) Persoana/persoanele sau organizaia contractate trebuie s
implementeze sistemul de asigurare i control al calitii i trebuie s accepte
s fie audiat de DAPP.
Art. 21. n cazul nelegerilor contractuale dintre diferii DAPP
referitor la medicamente autorizate separat sau prin co-marketing, dar care
sunt identice sub toate aspectele cu excepia numelor inventate, astfel de
acorduri trebuie s includ msuri de evitare a depunerii de duplicate de
rapoarte de caz individuale cu privire la siguran (de exemplu rapoarte din
literatur) ctre EudraVigilance.

5/109

CAPITOLUL III
Cerine pentru Sistemele de management al riscului
III.1 Introducere
Art. 22. (1) Se cunoate faptul c, la momentul autorizrii, informaia
despre sigurana medicamentului este relativ limitat; aceast situaie
reprezint consecina unei multitudini de factori, dintre care: numrul mic de
subieci inclui n studiile clinice, populaia limitat n ceea ce privete vrsta,
sexul, etnia, morbiditile concomitente restrnse, medicaia concomitent
restrns, condiiile de utilizare limitate, durata relativ scurt a expunerii i a
aciunii de urmrire i problemele statistice aprute n asociere cu urmrirea
unor rezultate multiple.
Art. 23. (1) Un medicament este autorizat pe baza constatrii c, la
momentul autorizrii, pentru indicaia/indicaiile specific/specifice, raportul
risc-beneficiu este considerat ca fiind pozitiv pentru populaia int.
(2) Cu toate acestea, la momentul iniial al autorizrii, nu se vor fi
identificat toate riscurile reale sau poteniale.
(3) Mai mult, pot exista subgrupuri de pacieni la care riscul este mai
mare comparativ cu populaia int ca ntreg.
Art. 24. (1) Proiectarea activitilor de farmacovigilen este
mbuntit dac se bazeaz ndeaproape pe aspectele specifice
medicamentului identificate din datele existente la momentul pre- i postautorizrii i din principiile farmacologice.
(2) Aceast proiectare ar trebui s furnizeze recomandri i pentru
utilizarea datelor electronice care sunt colectate n mod obinuit n cadrul
serviciilor de sntate, pentru a asigura investigarea rapid a aspectelor de
siguran prevzute sau aprute.
Art. 25. (1) Se poate considera c managementul unui singur risc
const din patru pai: detectarea riscului, evaluarea riscului, reducerea la
minimum a riscului i comunicarea riscului.
(2) Cu toate acestea, un anumit medicament se asociaz cu riscuri
multiple iar riscurile individuale variaz din punctul de vedere al gravitii i
impactului asupra pacientului individual i a sntii publice.
(3) De aceea, conceptul de management al riscului trebuie s ia n
considerare combinarea informaiilor despre riscurile multiple n scopul
asigurrii faptul c beneficiile depesc riscurile n cea mai mare msur
posibil, att pentru pacientul individual ct i la nivelul ntregii populaii.
Art. 26. (1) Prezentul capitol i propune s furnizeze recomandri cu
privire la modul n care DAPP i solicitantul trebuie s respecte cerinele
referitoare la descrierea sistemului de management al riscului (SMR) pe care

6/109

l vor introduce pentru un medicament sau o serie de medicamente, n

concordan cu noua legislaie comunitar.
(2) Aceste recomandri prezint totodat i modul n care un astfel de
SMR poate fi prezentat la ANM sub forma Planului de management al
riscului (PMR).
Art. 27. Legea nr. 95/2006 cere solicitantului/DAPP s furnizeze
ANM o descriere a sistemelor de farmacovigilen i de management al
riscului.
Art. 28. Cerinele i formatul pentru descrierea sistemului de
farmacovigilen sunt prezentate n Ghidul privind cerinele pentru sistemele
de farmacovigilen, monitorizarea conformitii i inspeciile de
farmacovigilen, aprobat ca hotrre a consiliului tiinific i trebuie depuse
la ANM n conformitate cu acestea.
Art. 29. (1) Prezentul ghid furnizeaz recomandri pentru solicitantul
i DAPP din UE cu privire la ndeplinirea cerinelor referitoare la o descriere
detaliat a Sistemului de management al riscului (vezi capitolul III.2) i
condiiile n care este adecvat furnizarea documentaiei (vezi capitolul III. 4
i III.14).
(2) Riscurile la care se refer prezentul capitol sunt cele referitoare la
sigurana non-clinic i clinic.
(3) n cazul n care ndeprtarea medicamentului prezint un anume risc
din cauza substanei active rmase (de exemplu, plasturi), acest aspect trebuie
i el menionat.
(4) Recomandrile din prezentul capitol sunt valabile pentru
medicamente aflate att n etapa pre-autorizare ct i post-autorizare,
indiferent dac au fost autorizate prin procedur centralizat, descentralizat
sau de recunoatere mutual.
(5) n prezentul ghid sunt incluse i conceptele ghidului ICH E2E al
Conferinei Internaionale pentru Armonizare (Internaional Conference on
Harmonization = ICH).
Art. 30. (1) Art. 6 al Regulamentului nr. 726/2004/ CE i art. 702 al
Legii nr. 95/2006, prevd ca anumite particulariti i documente s fie
incluse n cererea pentru autorizarea unui medicament de uz uman.
(2) n concordan cu art. 702 alin. (4) lit. k) al Legii nr. 95/2006, i n
scopul prezentului ghid, se solicit includerea unei descrieri detaliate a
sistemului de farmacovigilen i, unde este cazul, a celui de management al
riscului care trebuie introdus de solicitant; aceast prevedere constituie baza
legal a prezentului capitol.
(3) n cazul medicamentelor autorizate prin procedur centralizat, art.
9(4) al Regulamentului nr. 726/2004/CE prevede ca, pentru acordarea unei
opinii favorabile, urmtoarele documente s fie ataate opiniei:
- detalii cu privire la orice condiii sau restricii care ar trebui impuse la
furnizarea sau utilizarea medicamentului implicat, inclusiv condiiile n care
7/109

medicamentul poate fi pus la dispoziia pacientului, n concordan cu

criteriile prevzute n capitolului VI din Titlul XVII-Medicamentul al Legii
nr. 95/2006;
- detalii referitoare la orice restricii sau condiii recomandate cu privire
la utilizarea eficient i n siguran a medicamentului.
Art. 31. n plus fa de art. 9(4)(c) al Regulamentului nr.
726/2004/CE, art. 847 din Legea nr. 95/2006/CE care transpune art. 127a al
Directivei nr. 2001/83/CE actualizate menioneaz c, atunci cnd un
medicament urmeaz a fi autorizat n concordan cu Regulamentul nr.
726/2004/CE, iar opinia Comitetului tiinific face referire la restricii sau
condiii recomandate cu privire la utilizarea eficient i n siguran a
medicamentului, trebuie adoptat o decizie adresat statelor membre (SM), n
concordan cu procedura descris n articolele 741 i 742 ale Legii nr.
95/2006, n vederea implementrii acestor condiii i restricii.
Art. 32. Legislaia prevede ca s fie solicitate DAPP informaii
suplimentare.
Art. 33 Art. 23 al Regulamentului nr. 726/2004/ CE precizeaz c
persoana calificat trebuie s fie stabilit n Comunitate i trebuie s rspund
de urmtoarele:
-asigurarea unui rspuns imediat i complet la oricare solicitare de
informaii suplimentare din partea ANM, necesare evalurii riscurilor i
beneficiilor medicamentului, inclusiv furnizarea de informaii referitoare la
volumul vnzrilor sau prescripiilor pentru medicamentul implicat
- furnizarea ctre ANM i a altor informaii relevante pentru evaluarea
riscurilor i beneficiilor medicamentului, n special informaii privind studiile
de siguran efectuate n perioada post-autorizare.
Art. 34. n mod similar, pentru medicamentele autorizate prin
procedur naional, art. 815 al Legii nr. 95/2006, precizeaz c persoana
calificat trebuie s fie stabilit n Comunitate i trebuie s rspund de
urmtoarele:
- asigurarea unui rspuns imediat i complet la oricare solicitare de
informaii suplimentare din partea ANM, necesare evalurii riscurilor i
beneficiilor medicamentului, inclusiv furnizarea de informaii referitoare la
volumul vnzrilor sau prescripiilor pentru medicamentul implicat
- furnizarea ctre ANM i a altor informaii relevante pentru evaluarea
beneficiilor i riscurilor permise medicamentului, inclusiv a unor informaii
adecvate privind studiile de siguran efectuate n perioada post-autorizare.
Art. 35. n art. 26 al Regulamentului nr. 726/2004/ CE se precizeaz
c o perioad de 5 ani dup prima punere pe pia n Comunitate, EMEA
poate solicita DAPP s colecteze date specifice de farmacovigilen de la
grupuri int de pacieni.

8/109

Art. 36. (1) Descrierea detaliat a SMR trebuie furnizat sub forma
unui Plan european de management al riscului (PMR-E), pentru situaiile
descrise n capitolul III.4.
(2) Se recomand insistent ca discuiile cu ANM asupra necesitii i
coninutului unui PMR-E s aib loc naintea depunerii cererii.
III.2. Descrierea Sistemului de management al riscului
Art. 37. (1) Un sistem de management al riscului const dintr-un set
de activiti i intervenii de farmacovigilen destinate identificrii,
caracterizrii, prevenirii sau reducerii la minimum a riscurilor asociate cu
medicamentele, inclusiv evaluarea eficienei acestor intervenii.
(2) Legislaia cere depunerea unei descrieri a SMR atunci cnd este
cazul.
(3) Aceast cerin poate fi ndeplinit prin depunerea unui PMR-E n
condiiile detaliate n capitolul III.4 i III.14.
Art. 38. (1) Scopul SMR este asigurarea faptului c beneficiile unui
anumit medicament (serii de medicamente) depesc n cea mai mare msur
posibil riscurile, att n cazul pacienilor individuali ct i al populaiei int
ca ntreg.
(2) Acest scop se poate realiza fie prin creterea beneficiilor, fie prin
reducerea riscurilor, dar, prin definiie, managementul riscului se concentreaz
asupra reducerii riscului.
(3) Cu toate acestea, ori de cte ori este posibil, trebuie s se ia aib n
vedere i creterea beneficiilor, caracteristicile pacienilor cu cel mai probabil
beneficiu n urma tratamentului trebuind bine definite.
III.3. Planul european de management al riscului (PMR E) .
Art. 39. (1) Descrierea SMR trebuie depus sub forma unui PMR-E.
(2) PMR-E este alctuit din dou pri:
Partea I care const din:
- o specificaie de siguran
- un plan de farmacovigilen (PFV) i
Partea a II-a care const din:
- o evaluare a necesitii activitilor de reducere la minimum a riscului
i, dac sunt necesare, activiti suplimentare de reducere la minimum a
riscului (de exemplu, care nu sunt obinuite, de rutin)
- un plan de reducere a riscului la minimum.
Art. 40. (1) Partea I a PMR-E include concepte ICH E2E referitoare
la specificaia de siguran, care prezint pe scurt profilul de siguran al
medicamentului ntr-un anumit moment al ciclului su de via, i planul de
farmacovigilen (PFV), care se bazeaz pe specificaia de siguran.
9/109

(2) n seciunile 6 i 7 ale capitolului III., ale prezentului ghid sunt

disponibile texte relevante ale ICH E2E i comentarii suplimentare referitoare
la implementare n cadrul UE; seciunea 6.2. prezint detaliat solicitrile UE
suplimentare pentru specificaia de siguran.
Art. 41. (1) n partea a II a PMR-E, pe baza specificaiei de siguran,
solicitantul/DAPP trebuie s abordeze cu atenie necesitatea introducerii
activitilor de reducere la minimum a riscului.
(2) Activitile de reducere la minimum a riscului pot fi de rutin sau
suplimentare (vezi capitolul III.8).
(3) La punctul evaluarea necesitii activitilor de reducere la
minimum a riscului, solicitantul/DAPP trebuie s prezinte un comentariu
complet asupra activitilor de rutin desfurate n vederea reducerii la
minimum a riscului i s menioneze dac sunt necesare activiti
suplimentare de reducere a riscului la minimum.
(4) Dac sunt necesare numai activiti de rutin n vederea reducerii la
minimum a riscului, nu este necesar depunerea unui plan de reducere la
minimum a riscului.
(5) Dac se consider c sunt necesare i activiti suplimentare de
reducere la minimum a riscului, solicitantul/DAPP trebuie s furnizeze un
plan de reducere la minimum a riscului, n partea a II-a PMR-E.
(6) Acest plan de reducere la minimum a riscului trebuie s conin att
tipurile de activiti de rutin ct i cele suplimentare pentru fiecare aspect de
siguran implicat.
(7) La fiecare actualizare a PMR-E (vezi capitolul III.14),
solicitantul/DAPP trebuie s i reconsidere poziia referitor la necesitatea
activitilor de reducere la minimum a riscului iar partea a II-a trebuie i ea
actualizat n concordan.
III.4. Situaii care necesit PMR-E
Art. 42. (1) Depunerea PMR-E poate fi necesar n orice moment al
ciclului de via al medicamentului, att n etapa de pre-autorizare ct i n cea
de post-autorizare.
(2) PMR-E trebuie depus n special:
a) n cazul unei cereri pentru o nou autorizaie de punere pe pia
pentru:
- orice medicament care conine o substan activ nou;
- un medicament biologic similar;
- un medicament generic/hibrid, pentru care, la medicamentul de
referin, s-a remarcat o problem de siguran, care necesit activiti
suplimentare de reducere la minimum a riscului.
b) n cazul unei cereri care implic o modificare semnificativ a
autorizaiei de punere pe pia (de exemplu, o form nou de dozaj, o cale
10/109

nou de administrare, un proces nou de fabricare a unui medicament obinut

prin biotehnologie, modificri semnificative ale indicaiilor), numai dac nu sa stabilit cu ANM ca, n situaia respectiv, s nu se solicite o astfel de
depunere.
c) la solicitarea ANM (att n etapa de pre-autorizare, ct i n etapa
post-autorizare)
d) la iniiativa solicitantului/DAPP, atunci cnd identific o problem
de siguran a unui medicament, n orice moment a ciclului su de via.
Art. 43. n anumite circumstane, pot avea nevoie de PMR-E
medicamente care nu se regsesc n categoriile menionate anterior dar pentru
care se solicit o nou autorizare, prin procedura centralizat:
a) substane active cunoscute
b) medicamente hibride la care modificrile comparativ cu
medicamentul de referin sugereaz diferite riscuri
c) medicamente cu documentaie bibliografic
d) combinaii fixe
Art. 44. Pentru situaiile n care nu este obligatorie depunerea PMRE, necesitatea acestui document trebuie de asemenea discutat cu ANM.
III.4.1 Autorizaia de punere pe pia prin procedur centralizat
Art. 45. n orice moment, dar mai ales n timpul etapei de preautorizare, un solicitant/DAPP poate face uz de procedura de solicitare de
consiliere tiinific, pentru a primi consiliere privitor la necesitatea,
dezvoltarea sau coninutul unui PMR-E.
Art. 46. Indiferent de utilizarea sau nu a procedurii de consiliere
tiinific, discuia referitoare la PMR-E pentru medicamentul pentru care se
solicit autorizaie prin procedur centralizat trebuie s aib loc n cadrul
ntlnirii de pre-depunere.
Art. 47. (1) n cazul unor modificri semnificative ale unei autorizaii
centralizate de punere pe pia existente, cu cel puin 2 luni naintea depunerii,
DAPP trebuie s discute cu EMEA necesitatea unui PMR-E.
(2) Atunci cnd depunerea unui PMR-E nu este obligatorie iar
solicitantul/DAPP consider c nu este necesar, acesta trebuie s ataeze la
cerere o scurt justificare, care vor face parte mpreun din evaluarea oficial
a raportorului.
(3) Cu toate acestea, se recomand discutarea cu EMEA a acestei
situaii nainte de depunerea cererii.
III.4.2 Autorizaia de punere pe pia prin procedura de recunoatere mutual
sau descentralizat

11/109

Art. 48. (1) Autoritatea competent a SM trebuie contactat cu privire

la planificarea discuiilor despre PMR.
(2) n cazul existenei unui stat membru de referin (SMR), trebuie
consultat autoritatea competent a acestei ri.
III.5 Localizarea la nivelul cererii
Art. 49. (1) Un PMR-E depus mpreun cu cererea pentru autorizare
de punere pe pia trebuie menionat n Modulul 1 al cererii de autorizare de
punere pe pia, ntr-un format de sine stttor, care s-i permit circulaia
ctre experii n farmacovigilen i management al riscului precum i
evaluarea de ctre acetia.
(2) Atunci cnd este cazul, PMR-E trebuie s fie nsoit i de alte
documente relevante, precum protocoale de studii.
Art. 50. (1) Actualizrile PMR-E (vezi capitolul III.14) trebuie
prezentate ca tabel, preferabil ntr-un dosar separat i n concordan cu
titlurile i numerele adecvate ale formatului EU-CTD.
(2) Acesta trebuie nsoit de o scrisoare de prezentare care s
menioneze care seciuni ale PMR-E s-au schimbat, precum i de rapoarte de
studii (dac este cazul).
III.6 Specificaia de siguran
Art. 51. (1) Specificaia de siguran trebuie s fie un rezumat al
riscurilor semnificative identificate la medicament, al riscurilor semnificative
poteniale i al informaiilor semnificative care lipsesc.
(2) Trebuie de asemenea s fac referire la populaia cu potenial de risc
(la care este probabil utilizarea medicamentului) i la aspecte nc
nerezolvate de siguran care necesit investigaie ulterioar pentru
aprofundarea nelegerii profilului risc-beneficiu n cursul perioadei postautorizare.
(3) Scopul specificaiei de siguran este sprijinirea industriei i
autoritilor competente n identificarea necesitilor de colectare a datelor
specifice i de facilitare a elaborrii planului de reducere la minimum a
riscului.
Art. 52. n cadrul PMR-E, specificaia de siguran constituie baza
pentru evaluarea necesitii activitilor de reducere la minimum a riscului i,
dac este cazul, a planului de reducere la minimum a riscului.
Art. 53. (1) La alctuirea specificaiei de siguran,
solicitantului/DAPP i se recomand s respecte structura elementelor
furnizate mai jos.
(2) Elementele menionate ale specificaiei de siguran reprezint
recomandri.
12/109

(3) n specificaia de siguran se pot cuprinde i elemente

suplimentare, n funcie de natura medicamentului i de programul su de
dezvoltare.
(4) Invers, pentru medicamentele existente deja pe pia la care se
constat apariia unor noi probleme de siguran, pot fi relevante numai unele
elemente.
III.6.1 Partea non-clinic a specificaiei de siguran
Art. 54. Aceast seciune din cadrul specificaiei de siguran, trebuie
s prezinte constatrile privind sigurana non-clinic, inadecvat reflectate de
datele clinice, de exemplu:
a) toxicitatea (inclusiv toxicitatea dup doze reperate, toxicitatea asupra
funciei de reproducere/dezvoltrii, nefrotoxicitatea, hepatotoxicitatea,
genotoxicitatea, carcinogenitatea)
b) farmacologia general (sistem cardiovascular, inclusiv prelungirea
intervalului QT, sistemul nervos)
c) interaciuni medicamentoase
d) alte date sau informaii despre toxicitate.
Art. 55. (1) Trebuie comentat relevana acestor constatri n cazul
utilizrii la om.
(2) Dac exist intenia utilizrii medicamentului la populaii speciale,
trebuie avut n vedere dac exist date non-clinice specifice.
III.6.2 Partea clinic a specificaiei de siguran
III.6.2.1. Limitarea bazei de date de siguran la om
Art. 56. (1) Trebuie inut cont de limitrile bazei de date de siguran
(de exemplu, n ceea ce privete mrimea populaiei de studiu, criteriile de
includere n/excludere din studiu), comentndu-se implicaiile unor astfel de
limitri asupra posibilitii de estimare a siguranei medicamentului dup
punerea pe pia.
(2) Se impun referiri speciale la populaia cu probabilitate mai mare de
expunere pe parcursul utilizrii intenionate sau ateptate a medicamentului n
practica medical.
Art. 57. (1) Pentru evaluarea limitrii bazei de date de siguran la
om, trebuie detaliat mrimea populaiei din studii, utiliznd att numrul de
pacieni ct i parametrul pacient-timp (pacient-ani, pacient-luni) expui la
medicament.
(2) Acest aspect trebuie prezentat stratificat pentru astfel de categorii
relevante de populaie precum vrst i sex, tip de studii (de exemplu, studiu
randomizat, controlat, studiu clinic deschis, studiu clinic observaional) i alte
variabile relevante cum sunt doza, indicaia i durata tratamentului.
13/109

(3) Limitrile bazei de date trebuie prezentate i din perspectiva

frecvenei RA detectabile n funcie de bazei de date.
(4) Limitrile bazei de date trebuie comentate i din punctul de vedere
al RA suspectate pe termen lung (de exemplu, neoplaziile) atunci cnd este
puin probabil ca datele privind expunerea s fie suficiente ca durat i
laten.
Expunerea post-autorizare (non-studii)
Art. 58. (1) Dac medicamentul a fost pus pe pia, solicitantul/DAPP
trebuie s furnizeze date despre pacienii expui dup punerea pe pia.
(2) Datele de expunere calculate pe baza numrului de kilograme de
medicament vndute, mprite la doza medie de medicament, nu sunt
valabile dect n cazul n care medicamentul este administrat invariabil la
aceeai doz i pe o perioad fix de timp, ceea ce nu este cazul la majoritatea
medicamentelor.
(3) La populaia pediatric sau la populaia mixt cu indicaii sau grupe
de vrst diferite, utilizarea exclusiv a acestui indicator este inadecvat, fiind
necesare i alte modaliti de msurare.
Art. 59. (1) Cnd este posibil, trebuie furnizat o metod mai exact
de msurare a expunerii pacientului, bazat pe cercetarea de pia.
(2) Cnd se decide asupra metodei de msurare care urmeaz a se
utiliza pentru datele de expunere, este important s se ia n considerare modul
de utilizare a medicamentului.
(3) De exemplu, pentru un medicament cu utilizare cronic, indicatorul
adecvat poate fi pacient-ani de utilizare.
(4) Cu toate acestea, cnd utilizarea este limitat i este determinat de
mrimea ambalajului (de exemplu, o cur de antibiotice), poate fi indicat
menionarea numrului de ambalaje vndute.
(5) Informaia trebuie prezentat stratificat, conform variabilelor
relevante de vrst, indicaie, doz i durat a tratamentului.
III.6.2.2. Populaii nestudiate n etapa de pre-autorizare
Art. 60. (1) Specificaia de siguran trebuie s prezinte populaia
nestudiat sau studiat limitat n etapa de pre-autorizare.
(2) Implicaiile acestui aspect n anticiparea siguranei medicamentului
dup punere pe pia trebuie prezentate clar.
Art. 61. (1) Limitrile bazei de date trebuie prezentate i din punctul
de vedere al relevanei criteriilor de includere i excludere referitoare la
populaia int, n special n cazurile n care criteriile de excludere nu sunt
propuse ca i contraindicaii ale medicamentului.

14/109

(2) n comentariile asupra diferenelor dintre populaia int i cea

expus n studiile clinice trebuie s se in cont de faptul c anumite diferene
pot fi generate de locaiile studiului (de exemplu, spital sau medic generalist)
mai degrab dect de criteriile explicite de includere/excludere.
Art. 62. Populaiile la care trebuie s se refere comentariile trebuie s
includ (dar s nu se limiteze la):
a) copii;
b) vrstnici;
c) femei gravide sau care alpteaz;
d) pacieni cu morbiditi concomitente relevante, precum tulburri
renale sau hepatice;
e) pacieni cu boli cu severitate diferit de cea din studiile clinice;
f) sub-populaii purttoare de polimorfism generic relevant i cunoscut;
g) pacieni de rase diferite i/sau origini etnice diferite.
Experiena post-autorizare:
Art. 63. n actualizrile specificaiei de siguran trebuie fcute
referiri specifice la diferenele dintre profilul realizat de expunere (inclusiv
utilizarea n afara informaiilor autorizate) i cel prevzut i
indicaia/indicaiile i contraindicaiile specificate n RCP.
Art. 64. Trebuie menionate aspectele de siguran nou identificate;
orice problem identificat n legtur cu populaia nestudiat pe parcursul
etapei de pre-autorizare trebuie n special comentat mpreun cu implicaiile
pentru informaiile specificate n RCP.
Art. 65. Trebuie menionate aciunile de reglementare luate n
legtur cu aspectele de siguran.
III.6.2.3, Evenimente adverse/reacii adverse
Art. 66. Aceast seciune trebuie s enumere riscurile semnificative
poteniale i cele identificate, care necesit caracterizare sau evaluare
ulterioar.
Riscuri identificate care necesit evaluare ulterioar
Art. 67. (1) Referitor la cele mai semnificative evenimente
adverse/reacii adverse (EA/RA) identificate, printre care cele grave sau
frecvente i cele cu potenial impact asupra raportului risc-beneficiu al
medicamentului, trebuie prezentate informaii mai detaliate.
(2) Dac sunt disponibile, astfel de informaii trebuie s includ dovezi
referitoare la o relaie de cauzalitate, severitate, gravitate, frecven,
reversibilitate i grupuri de risc.
15/109

(3) Factorii de risc i mecanismele poteniale trebuie comentai.

(4) Aceste EA/RA necesit evaluare suplimentar n cadrul
documentului intitulat Planul de farmacovigilen (PFV) (de exemplu,
frecvena n condiii normale de utilizare, severitate, rezultate finale, grupuri
de risc).
Riscuri poteniale care necesit evaluare suplimentar
Art. 68. (1) n aceast seciune trebuie prezentate riscurile
semnificative poteniale.
(2) Trebuie prezentate dovezile care conduc la concluzia existenei unui
risc potenial.
(3) Se anticipeaz c, pentru orice risc potenial semnificativ trebuie s
se efectueze evaluri suplimentare n vederea caracterizrii acestei asocieri.
Prezentarea datelor de risc
Art. 69. Atunci cnd sunt disponibile, trebuie prezentate datele
detaliate de risc, n concordan cu prevederile urmtoarelor articole.
Art. 70. (1) Frecvena reaciilor adverse importante trebuie s fie
exprimat lund n considerare sursa datelor.
(2) Este foarte probabil ca, pentru un medicament deja pus pe pia,
frecvena raportrii calculat pe baza numrului de EA/RA raportate spontan,
s subestimeze frecvena de apariie a RA la populaia expus.
(3) n cazurile n care este necesar o frecven exact pentru o RA
important, aceasta trebuie calculat pe baz de studii sistematice (de
exemplu, studii clinice sau epidemiologice) n care se cunosc att numrul de
pacieni expui la medicament, ct i numrul de pacieni la care a aprut
EA/RA respectiv/respectiv.
Art. 71. (1) Numitorul trebuie exprimat utiliznd o unitate de msur
adecvat: de exemplu, numrul de pacieni sau pacient-timp sau uniti
echivalente (cicluri de tratament, prescripii).
(2) Parametrul de frecven utilizat trebuie precizat cu exactitate: de
exemplu, proporia incidenei (uniti de pacient la numitor) sau rata
incidenei (uniti de pacient-timp la numitor).
(3) Este necesar furnizarea unor intervale de ncredere.
(4) Utilizarea unitii pacient-timp se bazeaz pe prezumia c funcia
risc trebuie s fie aproape constant pe toat perioada de urmrire.
(5) n caz contrar, trebuie efectuat o separare n categorii relevante, n
care prezumia de constan se menine.
(6) Cnd este cazul, trebuie identificat perioada de risc major.
(7) Se prezint ratele de inciden a EA/RA pentru ntreaga populaie i
pentru categoriile relevante de populaie.
16/109

Art. 72. (1) n cazul riscurilor semnificative identificate, trebuie

prezentate incidena relativ i n exces.
(2) Incidena n exces (n comparaie cu placebo i comparatorul activ,
dac sunt disponibile) trebuie calculat pe baza celei mai bune dovezi (de
exemplu, meta-analize tehnice), pentru fiecare categorie de populaie
(controlat total, controlat total plus extinderea deschis, studiu total).
(3) Perioada anterioar datei producerii evenimentului trebuie rezumat
prin utilizarea tehnicii de analiz a supravieuirii care ine n mod adecvat cont
de informaia cenzurat.
(4) Funciile de risc cumulativ pot furniza o imagine comparativ
simpl a riscurilor concurente ale diferitelor RA.
(5) Aceste date pot fi clasificate pe substan (pentru cercetarea
diferenelor dintre profilul RA la substana activ sau placebo) sau pe factori
de risc precum doz, sex sau vrst.
Art. 73. (1) Impactul potenial al celor mai semnificative riscuri
identificate i poteniale trebuie prezentate utiliznd de exemplu: soliditatea
dovezii, plauzibilitatea susinerii, natura dovezii i impactul potenial asupra
sntii publice, morbiditatea i letalitatea cazului.
(2) nregistrarea acestora ntr-un format structurat faciliteaz evaluarea
semnificaiei poteniale a problemei de siguran.
(3) Se recomand clasificarea problemei de siguran pe categorii
precum: doz, timp i factori de risc.
(4) Atenie deosebit trebuie acordat identificrii pacienilor
suspectai, posibil prin analiza cazurilor.
(5) Este probabil ca RA s necesite evaluare suplimentar n cadrul
PFV.
III.6.2.4. Interaciuni identificate i poteniale, inclusiv alimente - medicament
i medicament-medicament
Art. 74. (1) Trebuie comentate interaciunile farmacocinetice i
farmacodinamice identificate i poteniale.
(2) Pentru fiecare se prezint pe scurt dovada care susine interaciunea
i mecanismul posibil i se comenteaz riscurile poteniale pentru sntate n
cadrul diferitelor indicaii i al diferitelor grupuri populaionale.
Art. 75. Trebuie stabilit care interaciune necesit cercetri
suplimentare.
III.6.2.5. Epidemiologie
Art. 76. (1) Trebuie comentat epidemiologia indicaiei/indicaiilor.
(2) Acest comentariu trebuie s fac referire la incidena, prevalena,
mortalitatea i morbiditile concomitente relevante i, ori de cte ori este
17/109

posibil, sa ia n considerare clasificarea pe vrst, sex, ras i/sau originea

etnic.
(3) Unde este posibil, dat fiind faptul c epidemiologia
indicaiei/indicaiilor poate varia n regiuni diferite, se comenteaz asupra
diferenelor epidemiologice dintre diferite regiuni, ns accentul se va pune pe
epidemiologie n UE.
Art. 77. (1) n plus, pentru reaciile adverse importante care pot
necesita cercetri suplimentare, este util o reevaluare a ratei incidenei
acestor evenimente la pacienii pentru care este recomandat medicamentul (de
exemplu, ratele incidenei de baz).
(2) De asemenea, este util includerea, n msura disponibilitii, a
informaiilor despre factorii de risc pentru un EA.
(3) De exemplu, dac se intenioneaz ca un medicament s fie utilizat
pentru tratamentul cancerului de prostat, populaia int va fi reprezentat
probabil de pacieni de sex masculin cu vrsta mai mare de 50 ani; aceast
populaie prezint ns i un risc crescut de infarct miocardic.
(4) Dac se suspecteaz c medicamentul poate produce i infarct
miocardic, este util de tiut cte cazuri pot fi ateptate la pacienii cu cancer
de prostat (ideal) sau la brbaii din aceeai grup de vrst, crora nu li se
administreaz medicamentul.
III.6.2.6. Efecte farmacologice de clas
Art. 78. Specificaia de siguran trebuie s identifice riscurile
considerate a fi comune clasei farmacologice.
Art. 79. Trebuie precizat dac se consider c riscul comun clasei
farmacologice nu constituie o problem de siguran.
III.6.2.7. Cerine suplimentare n UE
Art. 80. (1) Solicitantului/DAPP i se cere s comenteze aspectele
menionate mai jos.
(2) Dac se consider c potenialul este semnificativ, aspectul trebuie
identificat ca risc potenial semnificativ care trebuie redus sau redus la
minimum i trebuie prezentat la capitolul Evaluarea necesitii activitilor
de reducere la minimum a riscului.
(3) n acest context, semnificativ nseamn c exist o probabilitate
rezonabil s se produc.
(4) Dac un anume aspect nu este relevant pentru un medicament, acest
lucru trebuie menionat mpreun cu motivul respectiv.
Potenialul de supradozaj

18/109

Art. 81. O atenie deosebit trebuie acordat cazurilor particulare, de

exemplu, dac exist o limit terapeutic ngust, un medicament cu toxicitate
semnificativ i/sau un risc crescut de supradozaj la populaia int.
Potenialul de transmitere a agenilor infecioi
Art. 82. Solicitantul/DAPP trebuie s prezinte potenialul de
transmitere a agenilor infecioi n concordan cu capitolul V.
Potenialul de utilizare greit n scopuri ilegale
Art. 83. (1) Trebuie luat n considerare potenialul de utilizare greit
n scopuri ilegale.
(2) Dac este adecvat, n capitolul PMR Evaluarea necesitii
activitilor de reducere la minimum a riscului, trebuie prezentate mijloacele
de limitare a acestei posibiliti, de exemplu, prin utilizarea coloranilor i/sau
a aromelor n formele de dozaj, ambalaje de dimensiuni limitate i distribuie
limitat.
Potenialul de utilizare n afara condiiilor de autorizare
Art. 84. (1) Acest potenial trebuie comentat.
(2) Acest lucru este relevant n special n cazul unui medicament care
are o indicaie restrns la un subgrup de populaie n cadrul unei anumite boli
sau exist situaii n care medicamentul nu trebuie administrat din motive de
siguran.
(3) Dac este probabil, trebuie luat n considerare potenialul de
utilizare n alte boli.
Potenialul de utilizare n afara condiiilor de autorizare, la populaia
pediatric
Art. 85. Dac boala sau tulburarea care necesit tratament sau
prevenire se ntlnete la populaia pediatric, trebuie prezentat potenialul de
utilizare n afara condiiilor de autorizare, la populaia pediatric.
III.6.3. Rezumat
Art. 86. La sfritul specificaiei de siguran, se prezint un rezumat
al:
a)riscurilor semnificative identificate
b)riscurilor semnificative poteniale
c)lipsei unor informaii semnificative
19/109

Art. 87. Pe baza acestui rezumat, solicitantul/DAPP va furniza un PFV i o

evaluare a necesitii de activiti pentru reducerea la minimum a riscului
(vezi formatul din documentul EMEA/20732/2007).
III.7 Planul de farmacovigilen
Art. 88. (1) n concordan cu ICH E2E, PFV trebuie s se bazeze pe
specificaia de siguran i pe aciunile propuse pentru abordarea aspectelor de
siguran identificate.
(2) Pentru identificarea oportunitii activitilor suplimentare de
farmacovigilen i stabilirea acestora, se recomand desfurarea din timp a
unor discuii ntre ANM i solicitant/DAPP.
(3) Este important de menionat c riscurile nu sunt probabil previzibile
dect n parte, iar PFV nu nlocuiete ci vine mai curnd n completarea
procedurilor curente utilizate pentru detectarea semnalelor de siguran.
III.7.1 Farmacovigilena de rutin
Art. 89. n cazul medicamentului pentru care nu se identific aspecte
speciale, farmacovigilena de rutin trebuie s fie suficient pentru
monitorizarea siguranei n perioada de dup punere pe pia, fr a fi
necesare aciuni suplimentare (de exemplu, studii de siguran).
Art. 90. Descrierea activitilor de farmacovigilen de rutin este
oricum acoperit n Partea I a PMR-E, care poate fi consultat la elaborarea
PFV.
III.7.2 Activiti suplimentare de farmacovigilen i planuri de aciune
Art. 91. n cazul medicamentului cu riscuri semnificative identificate,
riscuri semnificative poteniale sau la care se constat lipsa unor informaii
semnificative, trebuie avute n vedere activiti suplimentare proiectate s
abordeze astfel de probleme de siguran.
Art. 92. (1) Solicitanii/DAPP trebuie s ia n considerare i situaiile
n care farmacovigilena de rutin este probabil inadecvat.
(2) Un exemplu n acest sens l poate constitui situaia cnd un risc
potenial prezentat de un medicament are o inciden de baz semnificativ n
rndul populaiei/populaiilor int, care determin dificulti de difereniere
ntre efectele medicamentului i incidena normal.
(3) Existena unor dubii referitoare la necesitatea activitilor
suplimentare de farmacovigilen impune consultarea cu ANM.
Art. 93. (1) Obiectivul/obiectivele activitilor suplimentare de
farmacovigilen este/sunt identificat/identificate n funcie de aspectele de
siguran crora li se adreseaz.
20/109

(2) n cazul riscurilor semnificative poteniale i identificate,

obiectivele pot fi stabilirea ratei incidenei n cadrul unei populaii numeroase
sau diferite, determinarea raportului ratei sau a diferenei ratei n comparaie
cu medicamentul de referin, examinarea variaiei riscului pentru diferite
doze i duratele expunerii, identificarea factorilor de risc sau evaluarea unei
asocieri cauzale.
(3) n ceea ce privete lipsa informaiilor semnificative, obiectivul
poate fi pur i simplu investigarea posibilitii riscului sau furnizarea de
asigurri referitoare la absena riscului.
Art. 94. (1) Pragul care impune investigarea aprofundat a unui
aspect de siguran depinde de indicaie, populaia int i impactul probabil
asupra sntii publice.
(2) De exemplu, o problem de siguran la un vaccin poate prezenta un
prag mai sczut de investigare dect aceeai problem la un medicament
utilizat n tratamentul paleativ al cancerului metastatic.
Art. 95. (1) Tabelul VII.A enumer cteva activiti epidemiologice
care pot fi avute n vedere ca fiind necesare de introdus ntr-un PFV.
(2) Activitile suplimentare de farmacovigilen incluse n PFV trebuie
elaborate i desfurate n concordan cu recomandrile ghidurilor de bun
practic n farmacoepidemiologie.
(3) Pentru studiile n care sunt implicai copii, trebuie consultat ghidul
de efectuare a activitii de farmacovigilen pentru medicamentele utilizate
de ctre populaia pediatric.
(4) Chiar dac au avut loc discuii anterioare cu ANM, responsabilitatea
pentru valoarea tiinific a protocolului studiului revine solicitantului/DAPP.
III.7.3 Planul de aciune pentru problemele de siguran
Art. 96. n cadrul PFV, prezentarea i fundamentarea planului de aciune
pentru fiecare problem de siguran se realizeaz n concordan cu
urmtoarea structur (vezi i documentul EMEA/20732/2007):
a)problema de siguran
b)obiectivul aciunii/aciunilor propuse
c)raionamentul pentru aciunea/aciunile propuse
d)monitorizarea de ctre solicitant/DAPP a problemei de siguran i a
aciunii/aciunilor propuse
e)repere pentru evaluare i raportare
Art. 97. (1) Pentru orice studii oficiale se furnizeaz protocoale
(documente de lucru sau altele).
(2) Detaliile de monitorizare a problemei de siguran din studiile
clinice pot include: reguli de ntrerupere, informaii despre comitetul de
monitorizare a siguranei medicamentului i momentul efecturii unei analize
intermediare.
21/109

Art. 98. (1) Dei aceast structur nu menioneaz n mod explicit, n

PMR-E trebuie s se explice procesele decizionale care vor depinde de
rezultatele aciunilor propuse.
(2) Trebuie comentate consecinele posibile ale rezultatelor studiului.
III.8. Evaluarea necesitii de activiti pentru reducerea la minimum a
riscului
Art. 99. Pe baza specificaiei de siguran, solicitantul/DAPP trebuie
s furnizeze o evaluare a necesitii de activiti pentru reducerea la minimum
a riscului.
Art. 100. (1) Pentru fiecare problem de siguran n parte,
solicitantul/DAPP trebuie s evalueze dac sunt necesare activiti de
reducere a riscului la minimum.
(2) Pentru unele probleme de siguran, sunt suficiente aciunile
propuse n PFV, n timp ce pentru altele, natura i gravitatea particular a
riscului poate impune activiti de reducere la minimum a riscului.
(3) Este posibil ca activitile de reducere la minimum a riscului s se
limiteze la luarea msurilor de asigurare c informaiile despre medicament
includ atenionri adecvate sau la o etichetare sau ambalare atent, de
exemplu, activiti de rutin pentru reducerea la minimum a riscului.
(4) Dac un solicitant/DAPP consider c nu mai sunt necesare
activiti suplimentare de reducere la minimum a riscului n afar de cele
garantate, opinia sa trebuie comentat i, dac se impune, opinia respectiv
trebuie susinut cu probe.
Art. 101. (1) Cu toate acestea, exist riscuri pentru care nu sunt
suficiente activitile de rutin n vederea reducerii la minimum a riscului,
fiind necesare activiti suplimentare de reducere la minimum a riscului.
(2) Dac se impun, aceste activiti suplimentare trebuie descrise n
planul de reducere la minimum a riscului (vezi capitolul III.9), care trebuie
inclus n Partea II a PMR-E.
Art. 102. n cadrul evalurii necesitii activitilor de reducerea la
minimum a riscului, solicitantul/DAPP trebuie s abordeze i posibilitatea
erorilor de medicaie (vezi capitolul III.8.1.) i s precizeze cum s-a redus
acest pericol la nivelul aspectului final al formei farmaceutice, al informaiilor
despre medicament, ambalajului i dac este cazul, al dispozitivului.
Art. 103. (1) De regul, solicitanii/DAPP trebuie s ia ntotdeauna n
considerare necesitatea activitilor de reducerea la minimum a riscului, chiar
dac specificaia de siguran este actualizat n lumina noilor informaii
despre sigurana medicamentului.
(2) n unele situaii, poate fi adecvat recomandarea ncetrii activitii
suplimentar de reducerea la minimum a riscului, dat fiind experiena
acumulat n legtur cu medicamentul respectiv, care conduce la concluzia
22/109

c aceast activitate nu mai este necesar pentru utilizarea n siguran i

eficient a medicamentului.
III.8.1. Posibilitatea erorilor de medicaie
Art. 104. (1) Solicitanii/DAPP sunt ncurajai n mod constant s ia
n considerare probabilitatea erorilor de medicaie.
(2) Ei trebuie s evalueze sursele frecvente de eroare de medicaie, n
special nainte de punere pe pia.
(3) n timpul etapei de dezvoltare i n timpul proiectrii
medicamentului pentru punere pe pia, solicitantul trebuie s in cont de
motivele posibile de eroare de medicaie.
(4) Denumirea (lund n considerare Ghidul referitor la acceptarea
numelor inventate pentru medicamente de uz uman prelucrate prin procedura
centralizat), prezentarea (de exemplu, mrimea, forma i culoarea formei
farmaceutice i ambalarea), instruciunile de utilizare (de exemplu, cele
privitoare la reconstituire, cile parenterale de administrare, calcularea dozei)
i etichetarea constituie aspecte care trebuie avute n vedere.
Art. 105. (1) Dac exist posibilitatea ca medicamentul s pun viaa
n pericol dac este administrat pe o cale incorect, trebuie acordat atenie
modului de evitare a unei astfel de administrri.
(2) Acest aspect este n special important n cazul n care administrarea
medicamentului n constituie o practic obinuit.
Art. 106. (1) Trebuie comentat necesitatea diferenierii vizuale (sau
fizice) ntre concentraiile aceluiai medicament i ntre alte medicamente
administrate n mod curent sau n acelai timp.
(2) n cazul medicamentelor care se intenioneaz s fie utilizate la o
populaie cu tulburri de vedere, se impune acordarea unei atenii deosebite
posibilitii erorii de medicaie.
Art. 107. Trebuie acordat atenie prevenirii ingestiei accidentale sau
a altei utilizri neintenionate la copii.
Art. 108. (1) Erorile de medicaie identificate n cursul procesului de
dezvoltare a medicamentului trebuie comentate, prezentndu-se informaii
despre erori, cauza/cauzele potenial/poteniale i rezolvrile posibile.
(2) Dac este cazul, trebuie indicat modul n care s-a inut cont de
acestea n proiectul final al medicamentului.
Art. 109. Dac, n perioada de dup punere pe pia, devine evident
faptul c reaciile adverse apar ca rezultat al erorilor de medicaie, acest
aspect trebuie comentat n PMR-E actualizat, propunndu-se modaliti de
limitare a erorilor.
III.9 Planul de reducere la minimum a riscului

23/109

Art. 110. (1) Planul de reducere la minimum a riscului (PRMR)

detaliaz activitile de reducere la minimum a riscului care vor fi ntreprinse
pentru a reduce riscurile asociate cu o anumit problem de siguran.
(2) Cnd este cuprins n cadrul unui PMR-E, PRMR trebuie s conin
att activitile de rutin ct i de cele suplimentare de reducere la minimum a
riscului.
(3) n cazul unei probleme de siguran, exist posibilitatea ca un
singur obiectiv s implice mai multe activiti de reducere la minimum a
riscului.
(4) De exemplu, un plan posibil pentru combaterea unui efect teratogen
cunoscut poate avea ca obiectiv evitarea utilizrii medicamentului de ctre
pacientele gravide.
(5) O activitate de rutin de reducere la minimum a riscului poate fi
aceea de a accentua n RCP necesitatea unor msuri eficace de contracepie i
de a recomanda ca, nainte de fiecare prescriere, pacientele s efectueze un
test de sarcin, al crei rezultat trebuie s fie negativ.
(6) O activitate suplimentar de reducere la minimum a riscului o poate
constitui dezvoltarea unui pachet educaional, care s furnizeze pacienilor
informaii despre riscurile medicamentului i necesitatea msurilor de
contracepie.
(7) O alt asemenea activitate poate fi i limitarea mrimii ambalajului
astfel nct s se furnizeze cantitatea de medicament pentru o singur lun.
Art. 111. (1) PRMR trebuie s enumere problemele de siguran
pentru care se propun activiti de reducere la minimum a riscului.
(2) Att activitile de rutin n vederea reducerii la minimum a riscului
ct i cele suplimentare trebuie comentate din punctul de vedere al problemei
respective de siguran.
(3) Pentru fiecare problem de siguran n parte, rubricile care
urmeaz in plan vor oglindi problemele de siguran enumerate n capitolul
III.7.3.
(4) n plus, pentru fiecare activitate suplimentar de reducere la minimum a
riscului propus, trebuie inclus o seciune care s detalieze modul de
evaluare a eficienei acestor activiti ca msuri de reducere a riscului (vezi
documentul EMEA/20732/2007).
III.10 Activiti de reducere la minimum a riscului
Art. 112. (1) Este dificil de furnizat recomandri precise cu privire la
activitatea de reducere la minimum a riscului recomandat spre utilizare ntr-o
situaie dat, astfel nct fiecare problem de siguran trebuie abordat de la
caz la caz.
(2) Tabelul III.A de la sfritul prezentului capitol descrie unele
activiti de reducere la minimum a riscului; aspectul esenial l constituie ns
24/109

consultarea n toate stadiile a unor experi cu specializare adecvat, solicitanii

i DAPP fiind ncurajai s discute din timp, cu ANM, planurile de reducere la
minimum a riscului.
III.10.1 Comunicarea cu privire la risc
Art. 113. (1) O component esenial a activitii de farmacovigilen
este comunicarea corect i la momentul oportun a datelor care apar
referitoare la risc.
(2) Comunicarea cu privire la risc reprezint un pas important n
managementul riscului precum i o activitate de reducere la minimum a
acestuia.
(3) Pacienii i personalul medical au nevoie de informaii corecte i
corespunztor comunicate despre riscurile asociate att cu medicamentul ct
i cu condiiilor sale de utilizare, care s permit alegerea informat a celui
mai adecvat tratament.
(4) O cale important de informare a medicilor i pacienilor despre
riscurile asociate cu un anumit medicament o constituie informaiile despre
medicament sub forma RCP-ului i prospectului, dar pot fi necesare i alte
materiale.
(5) n Tabelul III.A (Capitolul Materiale educaionale suplimentare) se
prezint o scurt list a tipurilor de medii utilizate n scopul unor astfel de
comunicri, dar publicul int, gradul de detaliu necesar pentru obinerea de
rezultate eficiente i cea mai adecvat formulare depind de situaie.
(6) Dei DAPP are posibilitatea s produc material educaional pentru
informarea i educarea personalului medical i a pacienilor, solicitarea de
realizare a materialului respectiv nu va constitui condiie de acordare a
autorizaiei de punere pe pia dect atunci cnd se consider necesar pentru
utilizarea medicamentului n condiii de siguran i eficien.
Art. 114. Dat fiind importana informrii cu privire la risc, se
recomand consultarea unor experi adecvai.
III.11 Autorizaia de punere pe pia
Art. 115. (1) Introducerea de restricii i condiionri ale autorizaiei
de punere pe pia poate fi utilizat ca activitate de reducere la minimum a
riscului (vezi Tabelul III.A).
(2) Autorizaia acordat pentru punere pe pia trebuie s includ detalii
privitoare la condiiile sau restricii impuse furnizrii sau utilizrii
medicamentului, inclusiv la condiiile de eliberare a medicamentului ctre
pacient.
(3) Aceste condiii pot fi i ele modificate odat cu modificrile
autorizaiei de punere pe pia pe parcursul etapei post-autorizare.
25/109

(4) Acest aspect este n mod obinuit cunoscut sub denumirea de

statutul legal al medicamentului.
(5) Se poate de asemenea restriciona mediul de administrare a
medicamentului (de exemplu, ntr-un spital) sau de ctre cine poate fi prescris
acesta (de exemplu, medicul specialist).
(6) Pentru medicamentele disponibile numai pe baz de prescripie
medical, se pot impune condiii suplimentare prin intermediul clasificrii
medicamentelor ca disponibile numai pe baz de prescripie medical
restrictiv sau prescripie medical special.
Art. 116. (1) CHMP sau ANM pot face i ele recomandri privitoare
la condiii sau restricii de utilizare a medicamentului n condiii de siguran
i eficien.
(2) n cazul CHMP, aceste condiii sau restricii nu influeneaz de
obicei n dect decizia Comisiei Europene (CE) adresat solicitantului de
APP.
(3) Cu toate acestea, exist anumite situaii n care CE poate adopta i
decizii adresate statelor membre.
III.12 Garantarea eficacitii activitilor de reducere la minimum a
riscului
Art. 117. (1) Definiia managementului riscului impune evaluarea
eficacitii interveniilor care fac parte din proces.
(2) Este n mod evident de dorit s se demonstreze c nite activiti
care pot implica investiii substaniale de efort i resurse conduc la realizarea
efectelor dorite.
(3) n plus, n situaiile n care o anumit strategie de reducere la
minimum a riscului s-a dovedit ineficace, este absolut necesar adoptarea de
msuri alternative ca msur pentru sntatea public.
(4) Un alt avantaj al evalurii eficacitii va fi i faptul c astfel se
poate nelege mai bine ce activitilor anume sunt cele mai adecvate pentru
abordarea unor tipuri specifice de probleme de siguran.
III.12.1 Evaluarea reducerii la minimum a riscului
Art. 118. (1) Ori de cte ori se poate, reducerea la minimum a riscului
trebuie msurat direct; cnd nu se poate realiza acest lucru, trebuie avute n
vedere msurri surogat sau se pot prevedea evaluri intermediare n
ateptarea msurrilor directe.
(2) De exemplu, n cazul msurrilor bazate pe furnizarea de informaii
ctre specialiti, pot fi indicate studiile descriptive sau sondajele prin care se
evalueaz eficacitatea transmiterii informaiei.

26/109

(3) Utilizarea bazelor de date medicale, care ofer posibilitatea

consultrii datelor referitoare la, de exemplu, medicaia concomitent sau
analizele de laborator, poate i ea permite msurarea direct a gradului de
uniformitate n respectarea unor asemenea recomandri.
(4) Probabilitatea solicitrii unor astfel de studii fiind n continu
cretere, existena acestui tip de baz de date va constitui un factor din ce n
ce mai important n managementul riscului.
(5) Apoi, dac se face legtura ntre bazele de date pentru prescripii i
rezultatul clinic al pacientului, se poate proiecta un studiu al gradului de
adecvare al procesul de prescriere, care s se dezvolte n timp, transformnduse ntr-un studiu complet al reducerii riscului.
Art. 119. (1) Este evident c, chiar dac tipul de risc permite
msurarea direct, consideraiile etice i practice pot mpiedica efectuarea de
comparaii prospective.
(2) Compararea direct a unei situaii care include intervenia care
urmeaz a fi evaluat cu alt situaie care nu include intervenia respectiv
poate fi dificil din punct de vedere tiinific, i, n plus, se poate ca aceasta
s nu fie realizabil n nite intervale de timp care s permit utilizarea
concluziilor n scopul mbuntirii activitii de management al riscului.
(3) Acest lucru se ntmpl mai ales n cazurile care impun reducerea
riscurilor asociate cu expunerea pe termen lung sau cu evenimente foarte rare.
(4) Pentru medicamentele pentru care planul de reducere la minimum a
riscului s-a introdus dup un anumit timp de la punerea pe pia, se poate face
o comparaie cu datele existente.
(5) Fr a contraveni celor de mai sus, solicitantul/DAPP trebuie s
cerceteze noi metodologii de monitorizare i evaluare.
III.13 Rezumatul activitilor n cadrul PMR-E
Art. 120. (1) PMR-E trebuie s conin un rezumat global al
activitilor detaliate pentru medicament.
(2) Acesta trebuie structurat n 2 pri:
a) rezumatul activitilor pentru fiecare problem de siguran
semnificativ n parte
b) rezumatul tuturor activitilor i al reperelor acestora.
Art. 121. Relaia dintre activiti i problemele de siguran trebuie
prezentat clar ntr-un tabel comun pentru cele 2 categorii, preciznd crei
probleme de siguran i se adreseaz fiecare activitate.
Rezumatul activitilor pentru fiecare problem de siguran implicat
Art. 122. (1) Acest rezumat trebuie s fie un tabel simplu, n care s
se enumere fiecare problem de siguran i s se prezinte pe scurt activitile
27/109

care trebuie ntreprinse (ambele - FV i dac este adecvat, reducerea la

minimum a riscului).
(2) Dac este cazul, pentru fiecare problem de siguran trebuie
furnizat o referire ncruciat la aciunile din PFV i activitile de reducere
la minimum a riscului.
Rezumatul tuturor activitilor i reperelor acestora
Art. 123. (1) Aceast seciune a PMR-E pentru medicament trebuie
structurat din punctul de vedere al aciunilor sau activitilor care trebuie
ntreprinse i al reperelor acestora.
(2) Prezentarea se face deoarece o singur activitate propus (de
exemplu, un studiu prospectiv de siguran, de tip cohort) se poate adresa
mai multor probleme de siguran.
(3) n rezumat trebuie s se menioneze perioadele de timp i reperele,
nsoite de un program de naintare a constatrilor.
(4) Elaborarea acestor repere trebuie s in cont de:
a) momentul n care este posibil identificarea unei RA cu o frecven
predefinit la un nivel de ncredere predefinit; aceast frecven trebuie
aleas astfel nct s reflecte un nivel de risc acceptabil pentru pacieni i
sntatea public; sau
b) momentul n care este posibil evaluarea suficient de precis a
efectului factorilor de risc asociai cu apariia unei RA;
c) momentul n care se ateapt s fie disponibile rezultatele unor studii
de siguran propuse sau aflate n desfurare;
d) gravitatea i amplitudinea riscului pentru care sunt propuse
activitile de reducere la minimum a riscului; dac riscul este foarte grav,
evaluarea eficienei activitilor trebuie efectuat din timp i mai frecvent.
III.14 Depunerea documentelor PMR-E actualizat
Art. 124. (1) Dac apar informaii suplimentare despre sigurana
medicamentului, specificaia de siguran i alte seciuni ale PMR-E trebuie
actualizate corespunztor.
(2) De exemplu, att rapoartele spontane ct i studiile clinice i
epidemiologice pot furniza semnale legate de siguran, care trebuie
investigate; n acelai mod, rezultatele unui studiu pot furniza informaii noi
pentru actualizarea specificaiei de siguran.
(3) Este posibil ca, pe baza noilor informaii, s se concluzioneze c
problema de siguran s-a rezolvat i nu mai sunt necesare aciuni ulterioare
n cadrul FV de rutin; n astfel de cazuri, se pot propune activiti
suplimentare i trebuie dezvoltate noi repere.

28/109

Art. 125. Aceast actualizare trebuie s includ evaluarea eficienei

activitilor reducere la minimum a riscului n cadrul PRMR.
Art. 126. (1) La fiecare reactualizare, trebuie furnizate consideraii cu
privire la necesitatea unor noi activiti de reducere la minimum a riscului.
(2) Aceasta poate fi din cauza apariiei unei noi probleme de siguran
sau deoarece, n asociere cu o problem de siguran deja existent, datele
sugereaz ineficiena strategiei curente.
Art. 127. PMR-E actualizate nu sunt solicitate dect pentru
medicamente pentru care a fost depus un PMR-E (sau un document similar)
n condiiile capitolului III.4 sau cnd acesta este necesar n condiiile APP.
Art. 128. (1) PMR-E actualizat trebuie depus n acelai timp cu
RPAS-ul urmtor, cu excepia cazului n care n condiiile APP nu se
stipuleaz alte cerine.
(2) n plus, se depune PMR-E actualizat:
a) la primirea unei informaii noi care poate avea impact asupra
specificaiei de siguran actuale, a PFV sau a activitilor de reducere la
minimum a riscului;
b) n decurs de 60 zile de la atingerea unui reper important (FV sau
reducerea la minimum a riscului) sau cnd devin disponibile rezultatele unui
studiu;
c) la solicitarea ANM.
Art. 129. mpreun cu PMR-E actualizat, trebuie depus i o scrisoare
de nsoire n care se face un scurt rezumat al modificrilor survenite de la
PMR-E precedent.
Art. 130. (1) Dac nici una din prile PMR-E nu s-a modificat
comparativ cu ultima depunere, trebuie trimis o scrisoare care s menioneze
acest fapt precum i data ultimului PMR-E depus.
(2) n aceast situaie, nu mai este necesar redepunerea PMR-E
mpreun cu scrisoarea.
Raportul periodic actualizat referitor la siguran
Art. 131. RPAS trebuie s includ un rezumat al oricror modificri
efectuate la nivelul PMR-E, nainte de data de ncheiere a primirii de
informaii pentru RPAS (vezi Completare la ICH E2C Gestionarea datelor de
siguran clinic. RPAS pentru medicamentele puse pe pia, Seciunea 2.8.3,
vezi anexa 4).
Art. 132. Metodele pentru reducerea la minimum a riscului sunt
prezentate in tabelul de mai jos.
Tabel III.A: Metode pentru reducerea la minimum a riscului
Activitile de reducere la minimum a riscului pot fi mprite n activiti
29/109

pentru care reducerea riscului este atins prin furnizarea de informaii i

educaie i activiti care caut s controleze utilizarea medicamentelor.
Cnd este evident c, dup autorizare va fi necesar o activitate de reducere
la minimum a riscului, trebuie acordat atenie conducerii activitii n
timpul etapei de dezvoltare pentru a se observa eficiena i caracteristica de a
fi adecvat. Cnd se realizeaz aceasta, rezultatul trebuie furnizat n cadrul
planului de reducere la minimum a riscului aciuni adecvate.
1. Furnizarea informaiilor
Furnizarea informaiilor pentru personalul medical i/sau pacieni, cu privire
la riscurile specifice unui medicament i msurile de reducere a acestuia,
reprezint o activitate esenial a gestionri riscului. Aceast furnizare de
informaii se poate limita la informaiile coninute n RCP sau prospect
(gestionarea de rutin a riscului) sau poate fi realizat cu ajutorul
materialelor educaionale suplimentare (managementul suplimentar al
riscului). Necesitatea de material suplimentar de informare, n afar de cel
furnizat de RCP i prospect, depinde de risc i trebuie luat n considerare
pentru fiecare caz n parte. Trebuie consultai experi n comunicarea
riscului.
1.1.

Material educaional suplimentar

Necesitatea materialului educaional suplimentar i modul n care trebuie

furnizat acesta, depinde de fiecare problem de siguran specific. Scopul
unui program educaional specializat pentru personalul medical i/sau
pacieni este:
a) de a mbunti nelegerea riscului/riscurilor specific/specifice.
b) de a mbunti nelegerea msurilor de reducere fie a frecvenei fie a
severitii RA
c) de a mbunti detectarea precoce i tratamentul (dac este cazul) unei
RA
d) de a mbunti informaiile pentru pacient, atenionarea i furnizarea de
informaii despre necesitatea i utilizarea precauiilor suplimentare.
Programul educaional poate include, dar nu se limiteaz la urmtoarele
materiale:
a)
b)
c)
d)

comunicri directe ctre personalul medical

ghidul medicilor pentru prescriere
ghidul farmacitilor pentru eliberare/distribuire
liste de verificare pentru evaluarea nelegerii, cunoaterii, atitudinilor
i/sau comportamentelor de siguran dorite n cazul riscului/riscurilor.
30/109

Acestea trebuie orientate ctre audiena int (medici, farmaciti sau

pacieni)
e) liste de verificare pentru aciuni nainte de prescriere sau
eliberare/distribuire
f) broura cu informaii pentru pacieni
g) programe specifice de instruire
Pentru mbuntirea nelegerii, poate fi necesar luarea n considerare a
mediei (scris, audio, video) precum i a desenelor/simbolurilor. O atenie
deosebit trebuie acordat medicamentelor utilizate de ctre o populaie
mare cu probleme vizuale, caz n care se utilizeaz alfabetul Braille sau
media audio. Pentru a ajuta la asigurarea unei bune nelegeri i acceptri a
metodelor de comunicare i coninutului materialelor, se recomand
utilizarea la nivelul audienei int a materialelor de pre-testare. Poate fi
utilizat o varietate de metode de testare precum testul de lizibilitate, grupuri
concentrate sau supraveghere.
n anumite circumstane trebuie luate n considerare programe de pregtire
specifice. Cu toate acestea, este puin probabil ca prescrierea/eliberarea
medicamentului s fie limitat la populaia care a participat la astfel de
programe.
Materialele educaionale prezentate mai sus, trebuie s fie n strns
concordan cu informaiile coninute n RCP i prospect i trebuie s fie n
acord cu ANM.
2. Statutul legal al medicamentului
Este posibil ca prin controlarea condiiilor de eliberare a unui medicament s
se poat reduce riscurile asociate cu utilizarea sa sau utilizarea greit.
Aceasta se poate realiza fie prin controlul asupra celor crora li se permite s
prescrie medicamentul sau a celor care elibereaz medicamentul fie a
condiiilor n care un pacient poate primi medicamentul.
Acordarea APP trebuie nsoit de informaii cu privire la orice condiii sau
restricii impuse furnizrii sau utilizrii medicamentului, inclusiv condiiile
de eliberare a medicamentului ctre pacient. Acesta se numete n mod
obinuit statutul legal al medicamentului. n mod obinuit el include
informaii referitoare la modul de eliberare al medicamentului cu sau fr
prescripie medical. De asemenea poate impune restricii pentru locul unde
poate fi folosit medicamentul (de exemplu, n spital) sau restricii cu privire
la cine poate prescrie medicamentul (de exemplu, medicul specialist).
Pentru medicamentele eliberate pe baz de prescripie medical trebuie s se
31/109

precizeze tipul prescripiei: cu restricie sau special. Cnd se stabilete c

un medicament se elibereaz pe baz de prescripie medical cu restricie
trebuie s se in cont de urmtoarele aspecte:
a) din cauza caracteristicilor sale farmaceutice, a noutii sale sau a
importanei pentru sntatea public, medicamentul poate fi utilizat
pentru tratamentele care se pot efectua numai n spital;
b) medicamentul este utilizat pentru tratamentul unor afeciuni care trebuie
diagnosticate ntr-un spital sau ntr-o instituie cu faciliti diagnostice
adecvate, dei administrarea medicamentului i urmrirea tratamentului
se pot efectua n alt parte, sau
c) medicamentul este recomandat pentru tratamentul n ambulator dar
produce RA foarte grave care necesit supravegherea de ctre specialist
a tratamentului.
n cazul n care se depune o cerere pentru autorizare pe punere pe pia n
concordan cu procedura centralizat, CHMP este responsabil pentru
recomandrile pentru statutul legal. Dei stabilirea statutului legal nu este o
activitate care poate fi utilizat direct de solicitant cu scopul de a reduce
riscul, acesta poate solicita ANM s ia n considerare un statut legal
particular (special) pentru medicamentul respectiv.
Cu toate acestea, definirea specialistului nu este uniform n rndul
statelor membre, astfel c n practic aceast msur este descris n RCP la
punctul 4.2. sub forma: tratamentul se va efectua de ctre un medic cu
experien n tratamentul <numele bolii >. Dei restricia de utilizare n
spital poate garanta c n practic medicamentul este prescris ntotdeauna de
ctre un specialist, aceast situaie trebuie evaluat innd cont de faptul c
pacientul trebuie s se interneze pentru fiecare prescripie. Este necesar
atenie i atunci cnd se consider c un medicament poate fi administrat n
siguran. Trebuie avut n vedere c termenul clinic are conotaii diferite n
diferite ri. Din acest motiv trebuie specificat tipul de echipament necesar
mai degrab dect locaia, de exemplu, a se utiliza ntr-un loc unde este
disponibil echipament de resuscitare.
Pentru ca un medicament s fie clasificat ca medicament cu eliberare pe baz
de prescripie medical special, trebuie luai n considerare urmtorii
factori:
- medicamentul conine, ntr-o cantitate ne-exceptat, o substan
clasificat ca narcotic sau o substan psihotrop aa cum sunt definite n
conveniile internaionale n vigoare, precum Convenia Naiunilor Unite din
1961 i 1971; sau
- medicamentul, dac este utilizat greit, este probabil s prezinte un risc
substanial de abuz medicamentos, care conduce la sevraj sau utilizare
32/109

greit n scop ilegal; sau

- medicamentul conine o substan care, din cauza noutii sale sau a
proprietilor sale, poate fi considerat ca aparinnd grupului de
medicamente menionat n paragraful anterior c necesit msuri de
precauie.
Este posibil s se implementeze la nivelul SM, subcategorii suplimentare,
care s permit acestora s adapteze clasificarea ampl descris anterior la
situaia lor naional. Definiiile i implementarea variaz n acele state
membre unde exist subcategorii.
3. Controlul la nivelul farmaciilor
Controlul eliberrii este o alt activitate potenial util pentru managementul
riscului. Farmacitii bine informai despre riscurile unui medicament pot
ajuta prin informarea pacientului, furniznd astfel un nivel suplimentar de
protecie.
4. Controlul mrimii prescripiei sau a perioadei de valabilitate a
acesteia
Limitarea perioadei de valabilitate a prescripiei este o alt activitate util
pentru managementul riscului, n situaii n care decizia de prescriere
depinde de rezultatele unui test care este valabil doar pentru o anumit
perioad de timp. n unele SM este posibil acest lucru n altele nu.
O alt activitate util pentru managementul riscului este limitarea numrului
de uniti prescrise. Aceast msur poate fi util dac este necesar
verificarea regulat sau reevaluarea. Prin limitarea numrului de uniti,
pacientul trebuie s se adreseze medicului la perioade diferite de timp, ceea
ce determin creterea oportunitii pentru verificri i reducerea perioadei
de timp n care pacientul este fr reevaluare. n cazuri extreme, poate fi
luat n considerare posibilitatea de a face uniti disponibile ntr-o singur
mrime de ambalaj, pentru a ncerca stabilirea unei noi legturi ntre
necesitatea de reevaluare a pacientului i prescriere.
Un ambalaj de mrime mic poate fi util de asemenea, dac este cunoscut c
supradozajul poate fi un risc major sau dac este necesar s fie controlat
distribuia medicamentului n rndul populaiei generale.
5. Consimmntul exprimat n cunotin de cauz i alte aspecte care
i privesc pe pacieni
ntr-un studiu clinic, pacienii primesc informaii despre posibile beneficii i
riscuri n legtur cu medicaia studiului i a oricror proceduri implicate n
studiu. Pacientul semneaz un formular pentru a confirma c a fost informat,
c nelege informaia primit i este de acord s ia parte la studiu. Acest
33/109

document este cunoscut sub denumirea de consimmnt exprimat n

cunotin de cauz. O potenial activitate de gestionare a riscului ar fi
aceea de a asigura pacienii cu informai adecvate despre riscurile
medicamentului i msuri corespunztoare pentru a le reduce. Utilizarea
consimmntului exprimat n cunotin de cauz n afara cadrului
studiilor clinice nu este posibil n unele SM.
6. Programe de acces restricionat
n situaiile cu risc foarte mare, poate fi necesar restricionarea accesului
pacienilor la un medicament, ntr-un program de supraveghere, specific,
doar pentru acei pacieni care sunt de acord s participe la acest program.
7. Registrele de pacieni
Se sugereaz adesea, ca o modalitate de management al riscului, utilizarea
registrelor de pacieni. n unele ri s-au utilizat (uneori cu foarte mare
succes) nregistrarea rezultatelor testelor, pentru a se garanta respectarea
condiiilor de utilizare recomandate i pentru a controla accesul la
medicament. Cu toate acestea exist probleme posibile referitoare la
persoanele care controleaz registrele i confidenialitatea datelor medicale.
Dei registrele de pacieni pot reprezenta o activitate foarte util pentru
studiile de farmacovigilen pentru caracterizarea riscurilor, utilizarea lor ca
o modalitate de control a accesului nu este posibil n mod curent, n unele
SM. n cazul n care DAPP intenioneaz s utilizeze registrele de pacieni,
se recomand ca acest aspect s fie discutat din timp, cu autoritatea de
reglementare adecvat.

CAPITOLUL IV
Cerine privind raportarea n regim de urgen a rapoartelor de caz
individuale privind sigurana
IV.1 Introducere
Art. 133. (1) Obligaiile DAPP privind nregistrarea i raportarea
reaciilor adverse suspectate asociate cu medicamentul pentru care deine
APP, sunt definite n Legea nr. 95/2006, Titlul XVII-Medicamentul care
transpune Directiva nr. 83/2001/CE actualizat i n Regulamentul nr.
764/2004/CE.
(2) n prezentul capitol se regsesc explicaii detaliate pentru reacii
adverse suspectate care necesit raportare n regim de urgen.

34/109

(3) Cerinele pentru situaiile speciale, inclusiv obligaiile solicitantului

n perioada cuprins ntre depunerea cererii de autorizare i acordarea
autorizaiei de punere pe pia, sunt descrise n capitolul V.
Art. 134. (1) Pentru medicamentele autorizate, indiferent de procedura
de autorizare, reactiile adverse primite de la personalul medical(medici), fie
spontane, fie din studiile post-autorizare, trebuie s fie raportate, indiferent
dac medicamentul a fost folosit conform RCP sau nu.
(2) Reaciile adverse provenind din literatura tiinific mondial,
trebuie de asemenea raportate.
(3) Raportarea electronic a reaciilor adverse este obligatorie; pot fi
tiprite n anumite situaii.
Art. 135. (1) Definiiile Reaciei adverse suspectate, Reaciei
adverse grave i Reaciei adverse ateptate/neateptate se gsesc n Anexa
1 - Definiii.
(2) n domeniul farmacovigilenei, termenul reacie advers este
sinonim cu cel de reacie advers suspectat i cu cel de reacie advers la
medicament.
Art. 136. (1) Orice transmitere prin intermediul medicamentului a
unui agent infecios este considerat o reacie advers grav, care trebuie, n
(2) De asemenea, aceste cazuri trebuie raportate ca fiind defecte ale
medicamentului, dac este adecvat (vezi Sinteza procedurilor comunitare n
domeniul inspeciei i al schimbului de informaii).
Art. 137. - Dac DAPP primete un raport de caz individual privind
sigurana n care nu este specificat denumirea comercial a medicamentului,
iar substana activ este inclus n cel puin unul din medicamentele pentru
care DAPP respectiv deine APP, atunci acesta trebuie s considere c raportul
respectiv se refer la medicamentul su.
Art. 138. - Rapoartele spontane de reacii adverse provenite de la
personalul medical (medici), trebuie raportate de ctre DAPP, n urmtoarele
condiii:
- medicul a considerat c este cel puin probabil o relaie cauzal ntre
evenimentul respectiv i medicament;
- medicul nu a fcut nici un comentariu sau a considerat c nu se poate
stabili dac exist o relaie cauzal;
- DAPP consider c o relaie cauzal este cel puin o posibilitate
rezonabil.
Art. 139. - Dac medicul a considerat, printr-o declaraie explicit n
acest sens, c nu exist o relaie cauzal ntre medicament i reacia advers i
DAPP susine aceast declaraie, atunci evenimentul respectiv nu trebuie
raportat.
Art. 140. (1) Dac DAPP este ntiinat c un medic a raportat direct
la ANM o reacie advers la unul din medicamentele sale, DAPP trebuie totui

35/109

s raporteze reacia, informnd ANM c raportul ar putea fi un duplicat al

unui raport anterior.
(2) n aceast situaie este esenial ca DAPP s furnizeze toate detaliile
disponibile incluznd toate numerele de identificare alocate cazului, cu scopul
de a ajuta la identificarea eventualului duplicat.
(3) Pentru detalii despre raportarea potenialelor duplicate, vezi
Seciunea A.1.11 Ali identificatori de caz n transmisiile anterioare a
ghidului ICH E2B(M) (vezi Anexa 4).
Art. 141. - Este de ateptat ca DAPP s valideze toate reaciile adverse
raportate de ctre medici, pentru a se asigura, nainte de a raporta la ANM, c
este inclus n raport un minimum de informaii cerute:
a) un raportor cu calificare medical identificabil (vezi Seciunea A.2
Surse Primare de Informare a Ghidului ICH E2B (M) (vezi Anexa 4);
- raportorul poate fi identificat prin nume sau iniiale, adres sau
calificare (de exemplu, medic, dentist, farmacist, asistent), n funcie
de legislaia european i de cea naional; pentru ca raportorul s fie
considerat identificabil, ar trebui s fie cunoscute coordonatele sale
de contact.
b) un pacient identificabil (vezi Seciunea B.1 Caracteristicile
pacientului a Ghidului ICH E2B (M) (vezi Anexa 4);
- pacientul poate fi identificat prin iniiale, numrul pacientului, data
de natere, vrsta, decada de vrst sau sex; informaia trebuie s fie
ct mai complet, lund n considerare legislaia despre protecia
datelor (Directiva 95/46/CE, Regulametul 45/2001/CE) i legislaia
naional relevant (vezi i capitolul III.5, Seciunea 4 din Partea III a
volumului Eudralex 9a Ghid pentru deintorii autorizaiilor de
punere pe pia, autoritile competente i Agenie privind schimbul
electronic de informaii de farmacovigilen n UE).
c) cel puin un medicament sau o substan activ suspectat/suspectat
(vezi Seciunea B.4 Informaii despre medicament(e) a Ghidului ICH E2B
(M) (vezi Anexa 4)
d) cel puin o reacie advers suspectat (vezi Seciunea B.2
Reacii/Evenimente a Ghidului ICH E2B (M) (vezi Anexa 4)
Art. 142 . (1) Rapoartele trebuie urmrite pentru a obine informaii
suplimentare despre caz, iar informaiile astfel obinute trebuie raportate la
ANM (vezi capitolul III.5, Seciunea 3 din Partea III a volumului Eudralex 9a
Ghid pentru deintorii autorizaiilor de punere pe pia, autoritile
competente i Agenie privind schimbul electronic de informaii de
farmacovigilen n UE).
(2) Trebuie furnizate toate informaiile clinice disponibile, relevante
pentru evaluarea reaciei adverse respective (vezi capitolul III.5, seciunea 3
din Partea III a volumului Eudralex 9a Ghid pentru deintorii autorizaiilor

36/109

de punere pe pia, autoritile competente i Agenie privind schimbul

electronic de informaii de farmacovigilen n UE).
Art. 143. - Pentru rapoartele de reacii adverse, primite de la
pacieni/consumatori, vezi capitolul IV. 3.5.
Art. 144. - Dac rapoartele de caz individual privind sigurana, care nu
se ncadreaz n cerinele din prezentul capitol pentru raportarea n regim de
urgen, aduc informaii care pot duce la schimbarea raportului-risc beneficiu
pentru medicament, aceasta schimbare trebuie raportat ANM fr ntrziere.
IV.2 Termenele de raportare
Art. 145. (1) DAPP trebuie s transmit toate rapoartele de caz
individual privind sigurana care necesit raportare n regim de urgen, ct
mai repede i nu mai trziu de 15 zile calendaristice de la primirea raportului.
(2) Acest termen se refer att la informaia iniial ct i la urmrirea
sa.
Art. 146. (1) Data la care DAPP ia cunotin despre un caz care
ndeplinete un minimum de informaii cerute (vezi capitolul IV.1), este
considerat ziua 0.
(2) La fel se ntmpl dac noi informaii despre cazul respectiv sunt
primite de ctre DAPP (adic, ceasul pentru transmiterea raportului de
urmrire pornete din nou din ziua n care DAPP primete informaii
relevante pentru raportul de urmrire - vezi de asemenea capitolul III.5,
seciunea 3 din Partea III a volumului Eudralex 9a Ghid pentru deintorii
autorizaiilor de punere pe pia, autoritile competente i Agenie privind
schimbul electronic de informaii de farmacovigilen n UE).
Art. 147. Ceasul pentru rapoartele n regim de urgen, pornete
(ziua 0) atunci cnd un minimum de informaii (vezi capitolul IV.1), a fost
adus la cunotina oricrui angajat al DAPP sau al unei organizaii care are un
contract cu DAPP, inclusiv a reprezentanilor medicali.
Art. 148. - Pentru cazurile individuale descrise n literatura tiinific
mondial, ceasul pornete (ziua 0) odat cu luarea la cunotin de ctre
oricare angajat al DAPP sau de ctre o organizaie care are contract cu DAPP,
inclusiv de reprezentanii medicali, despre publicaia coninnd un minimum
de informaii (vezi capitolul IV.1); pentru detalii vezi capitolul III.7 din
Partea III a volumului Eudralex 9a Ghid pentru deintorii autorizaiilor de
punere pe pia, autoritile competente i Agenie privind schimbul
electronic de informaii de farmacovigilen n UE.
Art. 149. (1) Contractele pot fi ncheiate cu o persoan sau o
organizaie care efectueaz activitatea de cutare n literatur sau de raportare
a cazurilor individuale relevante, ctre ANM.
(2) Dac o persoan extern sau o organizaie efectueaz aceste
activiti, trebuie s existe prevederi contractuale i proceduri explicite, ntre
37/109

DAPP i persoana sau organizaia respectiv pentru a avea sigurana c

DAPP este anunat cu promtitudine despre orice caz individual care apare
descris n literatura tiinific mondial.
Art. 150. (1) n general, n cazurile n care DAPP a ncheiat un
contract cu o persoan sau o organizaie, de exemplu, pentru punerea pe pia
sau pentru cercetarea unui medicament pentru care are APP, ceasul
pornete din momentul n care oricare din personalul DAPP sau al
persoanei/organizaiei menionate anterior, primete un minimum de
informaii care constituie un caz raportabil.
(2) Trebuie s existe prevederi contractuale i proceduri explicite ntre
DAPP i persoana/organizaia respectiv pentru a exista sigurana c DAPP
va respecta condiiile de raportare.
IV.3 Cerinele de raportare n funcie de sursa informaiilor
IV.3.1 Rapoarte spontane provenite de la medici
IV.3.1.1. Rapoarte de cazuri individuale privind sigurana care apar n
cadrul UE
Art. 151. - DAPP trebuie s raporteze autoritii competente a SM pe
teritoriul crei a aprut reacia (n cazul Romniei, ANM), n regim de
urgen, toate reaciile adverse grave care apar n UE, care au fost aduse la
cunotina lor de ctre medici, pentru toate medicamentele, indiferent de
procedura de autorizare.
Art. 152. - Orice caz suspectat de transmitere a vreunui agent infecios
prin intermediul medicamentului, este considerat ca fiind o reacie advers
grav i de aceea trebuie raportat n regim de urgen (vezi capitolul V).
Art. 153. (1) Pentru medicamentele autorizate prin procedur de
recunoatere mutual sau procedur descentralizat, ct i pentru cele care au
fost subiectul unei proceduri de arbitraj, DAPP este responsabil pentru
garantarea c toate reaciile adverse grave, primite de la medici sau de la
autoritile competente din UE sunt raportate statului membru de referin.
(2) Pentru a evita duplicarea raportrii, statul membru de
referin/statul membru raportor nu trebuie s retransmit ctre
EudraVigilance aceste rapoarte de cazuri individuale privind sigurana dac
acestea nu se produc pe teritoriul lor (vezi capitolul II.3 din Partea II a
volumului Eudralex 9a Ghid pentru autoritile competente i Agenie).
Art. 154. (1) Reaciile adverse care nu sunt grave i care apar pe
teritoriul UE trebuie raportate n regim de urgen doar la cererea ANM, iar n
mod normal, n acord cu cerinele capitolului VI privind raportul periodic
actualizat referitor la siguran.

38/109

(2) Pentru medicamentele autorizate prin procedur centralizat i

raportarea periodic a acestora la EudraVigilance, vezi capitolul III.11,
seciunea 7 din Partea III a volumului Eudralex 9a Ghid pentru deintorii
autorizaiilor de punere pe pia, autoritile competente i Agenie privind
schimbul electronic de informaii de farmacovigilen n UE.
Art. 155. Pentru o imagine de ansamblu cu privire la cerinele de
raportare n statele membre vezi anexele 6.1.1 i 6.1.2 din volumul Eudralex
9a).
IV.3.1.2.Reacii adverse care apar n afara UE
Art. 156. - DAPP trebuie s raporteze n regim de urgen ctre EMEA
i ctre toate statele membre unde medicamentul este autorizat, pentru toate
medicamentele, indiferent de procedura de autorizare, toate reaciile adverse
grave i neateptate suspectate precum i oricare suspiciune de transmitere a
unui agent infecios prin intermediul acelui medicament, care s-au petrecut n
afara teritoriului UE i care au fost iniial raportate/confirmate de ctre un
medic.
Art. 157. - Reaciile adverse grave i neateptate i oricare suspiciune
de transmitere a unui agent infecios prin intermediul unui medicament,
raportate iniial de ctre un medic i transmise ulterior de ctre o autoritate
competent din afara teritoriului UE, se supun transmiterii, de ctre DAPP, n
regim de urgen ctre autoritile competente ale UE.
Art. 158. Dei nu este o cerin prevzut de lege, DAPP este
ncurajat s raporteze toate reaciile adverse grave ateptate care apar n afara
teritoriului UE, n regim de urgen ctre EMEA, cu condiia ca raportarea s
se fac electronic, n concordan cu ICH-E2B(M).
Art. 159. - Pentru raportarea reaciilor adverse care nu sunt grave
provenind de la medicamente autorizate centralizat i pentru transmiterea
periodic a cazurilor care apar n afara teritoriului UE, ctre EudraVigilance,
vezi capitolul III.11, seciunea 7 din Partea III a volumului Eudralex 9a
Ghid pentru deintorii autorizaiilor de punere pe pia, autoritile
competente i Agenie privind schimbul electronic de informaii de
farmacovigilen n UE.
Art. 160. Pentru o imagine de ansamblu cu privire la cerinele de
raportare n regim de urgen n statele membre vezi anexa 6.1.3 din volumul
Eudralex 9a.
Art. 161. Cerinele de raportare n regim de urgen sunt prezentate
n tabelul urmtor (zonele umbrite din tabel se refer la situaii n care
raportarea este ncurajat fr a fi o cerin legal):
Tipul de APP

Origine Tipul de reacie

advers
39/109

Destinatar

Termenul
limit

Prin procedura EU
centralizat

Prin procedura EU
de
recunoatere
mutual sau
descentralizat
sau
cnd
medicamentul
este subiectul
unei proceduri
de arbitraj
Prin procedura EU
naional

Prin procedura Noncentralizat

EU

Prin procedura Noncentralizat

EU

Prin procedura Nonnational,

EU
inclusiv
recunoatere

Toate reaciile
adverse grave
inclusiv
transmiterea unui
agent infecios
prin intermediul
unui medicament
Toate reaciile
adverse grave
inclusiv
transmiterea unui
agent infecios
prin intermediul
unui medicament

Ctre SM pe
teritoriul cruia a
aprut reacia
advers

15 zile

Ctre SM pe
teritoriul cruia a
aprut reacia
advers i ctre
SM raportor/de
referin

15 zile

Toate reaciile
adverse grave
inclusiv
transmiterea unui
agent infecios
prin intermediul
unui medicament
Toate reaciile
adverse grave i
neateptate
inclusiv
transmiterea unui
agent infecios
prin intermediul
unui medicament
Toate reaciile
adverse grave
inclusiv
transmiterea unui
agent infecios
prin intermediul
unui medicament
Toate reaciile
adverse grave i
neateptate
inclusiv

Ctre SM pe
teritoriul cruia a
aprut reacia
advers

15 zile

Ctre toate SM i
EMEA

15 zile

Ctre EMEA

15 zile

40/109

Ctre toate SM n 15 zile

care medicamentul
este autorizat

mutual,
descentralizat,
sau
cnd
medicamentul
este subiectul
unei proceduri
de arbitraj
Prin procedura Nonnaional,
EU
inclusiv
recunoatere
mutual,
descentralizat,
sau
cnd
medicamentul
este subiectul
unei proceduri
de arbitraj

transmiterea unui
agent infecios
prin intermediul
unui medicament

Toate reaciile
adverse grave
inclusiv
transmiterea unui
agent infecios
prin intermediul
unui medicament

Ctre EMEA

15 zile

IV.3.2 Rapoarte de caz publicate n literatura de specialitate

Art. 162 . - Rapoartele de caz individual din literatur, n concordan
cu dispoziiile capitolului IV.1, sunt considerate a fi rapoartele despre
care DAPP ar putea s aib cunotin.
Art. 163. (1) DAPP trebuie s acceseze cel puin o dat pe sptmn,
bazele de date de referin n domeniu care in evidena articolelor publicate
(cum ar fi Medline, Excerpta Medica sau Embase) pentru a avea cunotine
actualizate despre publicaiile medicale.
(2) De asemenea, toate birourile locale ale companiei, din fiecare SM
trebuie s monitorizeze articolele din revistele de specialitate locale i s
informeze, dac este cazul, persoana calificat responsabil cu
farmacovigilena.
Art. 164. - Cazurile de reacii adverse provenind din literatura
medical, ct i rezumatele publicate ale ntlnirilor tiinifice, trebuie
monitorizate pentru a identifica cazuri individuale care s-ar putea ncadra n
criteriile transmiterii n regim de urgen.
Art. 165. - Conform legislaiei, DAPP trebuie s raporteze n 15 zile
reaciile adverse grave asociate cu utilizarea substanei/substanelor active din
medicamentele sale, dac se ncadreaz n prevederile capitolului IV,
seciunea 3.1. Pentru detalii despre raportarea reaciilor adverse citate n
literatur, vezi capitolul III.7 din Partea III a volumului Eudralex 9a Ghid
pentru deintorii autorizaiilor de punere pe pia, autoritile competente i
Agenie privind schimbul electronic de informaii de farmacovigilen n UE.
41/109

Art. 166. - Dac sursa medicamentului i/sau denumirea comercial nu

au fost specificate, iar medicamentul deinut de un anume DAPP nu poate fi
exclus pe baza substanei/substanelor active, formulrii farmaceutice i a cii
de administrare, atunci DAPP trebuie s considere c articolul respectiv se
refer la unul din medicamentele sale, iar n raport va specifica faptul c nu au
fost specificate identitatea medicamentului sau denumirea comercial.
Art. 167. - Dac n articol sunt menionate mai multe medicamente,
raportarea trebuie fcut doar de ctre DAPP a medicamentului/
medicamentelor care sunt identificate de ctre autorul articolului ca avnd cel
puin o legtur cauzal posibil cu reacia advers.
IV.3.3 Informaii despre reaciile adverse aprute pe internet
Art. 168. (1) DAPP trebuie s monitorizeze, cu regularitate paginile
de web pe care le administreaz pentru poteniale raportri ale reaciilor
adverse; DAPP nu are obligaia s monitorizeze pagini de web externe pentru
a afla informaii despre reaciile adverse.
(2) Totusi, dac DAPP ia cunotin despre o reacie advers, de pe
oricare alt pagin de web, va trebui s urmreasc acest caz i s stabileasc
dac se ncadreaz n criteriile raportrii de urgen, n concordan cu
cerinele capitolului IV. 3.1 i IV.3.5.
Art. 169. (1) DAPP este ncurajat s foloseasc paginile de web pe
care le administreaz, pentru a uura procesul de colectare a reaciilor
adverse; de exemplu, poate furniza formulare de raportare a reaciilor adverse
sau poate furniza datele de contact pentru comunicarea direct.
(2) n raport cu reaciile adverse raportate, identificarea raportorului i a
pacientului se refer la existena lor ca indivizi (vezi capitolul IV. 3.1).
IV.3.4 Rapoartele provenind de la sistemele organizate de colectare a datelor
Art. 170. - Cerinele de raportare pentru cazurile provenind de la
sistemele organizate de colectare a datelor (care includ studiile clinice,
studiile post-autorizare, registrele, programele post-autorizare pentru anumii
pacieni, alte programe pentru controlul i managementul bolilor,
supravegherea pacienilor i informaii colectate privind eficacitatea sau
compliana pacienilor) difer n funcie de felul studiilor din care provin:
intervenionale sau non-intervenionale.
IV.3.4.1.Studii intervenionale
Art. 171. (1) Studiile intervenionale sunt reglementate de cerinele
Directivei nr. 20/2001/CE transpus n Romnia prin Ordinul ministrului
sntii publice nr. 904/2006, iar reaciile adverse trebuie raportate n
42/109

conformitate cu Directiva i ghidurile asociate, n special cu Ghidul privind

colectarea, verificarea i prezentarea rapoartelor de reacii adverse din studiile
clinice cu medicamente de uz uman (ENTR/CT3, volumul 10 al Regulilor
care guverneaz medicamentele n UE, capitolul II), care includ recomandri
despre descoperirea identitii i Ghiduri detaliate privind baza de date
european pentru reaciile adverse grave suspectate neateptate
(EudraVigilance Modulul pentru studii clinice) (ENTR/CT4, volumul 10 al
Regulilor care guverneaz medicamentele n UE, capitolul II).
(2) Pentru raportarea reaciilor adverse n RPAS vezi capitolul VI.
IV.3.4.2.Studii non-intervenionale
Art. 172. (1) Studiile post-autorizare care sunt non-intervenionale, nu
se ncadreaz n reglementrile Directivei nr. 20/2001/CE; acestea se
ncadreaz n recomandrile Directivei nr. 2001/83/CE i Regulamentului nr.
726/2004/CE (vezi Ordinul ministrului sntii nr. 904/2006 capitolul IV Definiii pentru definiia studiului non-intervenional).
(2) Reaciile adverse grave care provin din aceste studii trebuie
raportate n regim de urgen, n funcie de aceleai criterii i intervale de timp
ca i reaciile adverse raportate spontan de ctre medici (vezi capitolul IV,
seciunea 1); n acelai mod se procedeaz i n cazul oricrei suspiciuni de
transmitere a unui agent infecios prin intermediul unui medicament.
(3) Pentru o imagine de ansamblu cu privire la cerinele de raportare n
regim de urgen n SM vezi anexele 6.1.1, 6.1.2 i 6.1.3 din volumul
Eudralex 9a.
(4) Toate reaciile adverse i cele care nu sunt grave, trebuie incluse n
raportul final al studiului.
(5) Pentru raportarea reaciilor adverse n RPAS vezi capitolul VI.
(6) Pentru alte informaii despre studii post-autorizare de siguran vezi
capitolul VII.
IV.3.5 Rapoarte provenite de la pacieni i ali consumatori
Art. 173. (1) Cnd informaia despre o posibil reacie advers
provine direct de la pacient, DAPP trebuie s ncerce s obin acordul
pacientului de a contacta medicul care este implicat, pentru mai multe detalii.
(2) n momentul n care raportul este confirmat de ctre medic, el
trebuie tratat drept un raport spontan din partea unui medic i trebuie raportat
conform capitolului IV.
(3) n cazul n care un pacient depune documentaie medical care
susine apariia unei reacii adverse, atunci informaia trebuie considerat
suficient pentru raportarea unui caz, dac furnizeaz un minimum de
informaie (vezi capitolul IV.1).
43/109

(4) Pentru cerinele includerii raportului de la pacient n RPAS, vezi

capitolul VI.3.7.
Art. 174. - Pentru reglementrile referitoare la raportarea rezultatelor
utilizrii medicamentelor n timpul sarcinii, provenind de la consumatori, vezi
capitolul V. 4.
Art. 175. (1) SM pot avea cerine suplimentare referitoare la
rapoartele din partea pacienilor, pe care DAPP va trebui s le respecte (vezi
anexele 6.1.1, 6.1.2 i 6.1.3 din volumul Eudralex 9a).
(2) Reaciile adverse care nu sunt confirmate medical, nu trebuie
raportate n regim de urgen ctre EMEA/EudraVigilance.
IV.3.6 Rapoarte din partea altor surse fr pregtire medical
Art. 176. - Dac un DAPP ia cunotin despre apariia raportrii unui
caz din surse fr pregtire medical, altele dect cele menionate n capitolul
IV, seciunea 3.5, de exemplu, articole din presa general sau alte surse,
trebuie fcute toate eforturile pentru a obine un minimum de informaii care
constituie un caz individual (vezi capitolul IV.1) i s urmreasc cazul ca pe
un raport de la pacient (vezi capitolul IV. 3.5).
IV.4 Elementele unui raport
Art. 177. (1) Trebuie avute n vedere principiile ghidurilor ICH E2D
i ICH E2B.
(2) Detaliile referitoare la pregtirea rapoartelor individuale de caz
privind sigurana i la elementele aplicabile sunt definite n Partea III a
volumului Eudralex 9a Ghid pentru deintorii autorizaiilor de punere pe
pia, autoritile competente i Agenie privind schimbul electronic de
informaii de farmacovigilen n UE.
Art. 178. - Referitor la un minimum de informaie care constituie un caz
i la standardele de transmitere electronic a unui raport individual de caz
privind sigurana, vezi capitolul IV.1 i capitolul III.2 din Partea III a
volumului Eudralex 9a Ghid pentru deintorii autorizaiilor de punere pe
pia, autoritile competente i Agenie privind schimbul electronic de
informaii de farmacovigilen n UE.
Art. 179. (1) Pentru facilitarea evalurii, este esenial ca DAPP s
furnizeze ct se poate de multe elemente constitutive ale cazurilor de reacii
adverse (vezi capitolul III.5, Seciunile 1 i 2 din Partea III a volumului
Eudralex 9a Ghid pentru deintorii autorizaiilor de punere pe pia,
autoritile competente i Agenie privind schimbul electronic de informaii de
farmacovigilen n UE).

44/109

(2) n caz c sunt disponibile, DAPP trebuie s urmreasc toate

rapoartele de reacii adverse grave provenite de la medicamentele sale pentru
a obine informaii suplimentare.
(3) Dac la momentul primului raport informaiile disponibile nu sunt
suficiente, acestea trebuie s fie furnizate ulterior sub form de rapoarte de
urmrire (vezi capitolul IV.1 i capitolul III.5, sectiunea 3 din Partea III a
volumului Eudralex 9a Ghid pentru deintorii autorizaiilor de punere pe
pia, autoritile competente i Agenie privind schimbul electronic de
informaii de farmacovigilen n UE).
Art. 180. (1) Substana activ/denumirea comercial a
medicamentului suspectat trebuie raportate n acord cu ICH-E2B(M) i
conform prevederilor din capitolul III.5, seciunea 1 din Partea III a volumului
Eudralex 9a Ghid pentru deintorii autorizaiilor de punere pe pia,
autoritile competente i Agenie privind schimbul electronic de informaii de
farmacovigilen n UE si Anexa 4).
(2) DAPP trebuie s transmit rapoartele individuale de caz privind
sigurana ctre autoritile competente ale SM i la EudraVigilance n limba
englez (vezi capitrolul III.11, sectiunea 5 din Partea III a volumului Eudralex
9a Ghid pentru deintorii autorizaiilor de punere pe pia, autoritile
competente i Agenie privind schimbul electronic de informaii de
farmacovigilen n UE).
(3) Dac este necesar, pe lng rezumatul n limba englez, n cmpul
B.5.1 Descrierea cazului, inclusiv desfurarea clinic, msurile terapeutice,
rezultatul i informaia suplimentar relevant a ICH-E2B(M) se poate pstra
versiunea n limba romn.
Art. 181. - n cmpul B.4.k.18 Relaia medicamentului cu
reacia/evenimentul a ICH-E2B(M), DAPP poate comenta asupra relaiei
cauzale dintre medicamentul/medicamentele suspectat/suspectate i reacia/
reaciile raportat/raportate i trebuie s explice criteriile pe baza crora a
fcut evaluarea.
Art. 182. (1) n situaiile n care rapoartele individuale de caz privind
sigurana afecteaz raportul risc-beneficiu cunoscut al unui medicament,
DAPP trebuie s transmit o scrisoare separat ctre ANM i, dac este
necesar, ctre EMEA, n care s arate ce aciune se propune n legtur cu
APP, RCP i prospect.
(2) Aceast informaie se raporteaz tot n cmpul B.5.4 Comentarii
din partea expeditorului a ICH-E2B(M).
IV.5 Metoda de raportare
Art. 183. (1) Raportarea electronic a reaciilor adverse este
obligatorie, iar n anumite cazuri aceasta se imprim.

45/109

(2) Cerinele referitoare la urmrirea transmiterii electronice a

rapoartelor individuale de caz privind sigurana sunt explicate n Partea III a
volumului Eudralex 9a Ghid pentru deintorii autorizaiilor de punere pe
pia, autoritile competente i Agenie privind schimbul electronic de
informaii de farmacovigilen n UE.
CAPITOLUL V
Cerine privind raportarea n situaii speciale
V.1 Introducere
Art. 184. Indiferent dac medicamentele au fost sau nu folosite
conform RCP autorizat i/sau altor condiii impuse pentru punerea pe pia a
medicamentului, reaciile adverse trebuie raportate n conformitate cu
cerinele prezentate n capitolul IV.
Art. 185. n plus fa de cerinele privind raportarea obinuit n regim
de urgen i raportarea periodic n conformitate cu capitolele IV i VI,
DAPP trebuie s cunoasc urmtoarele cerine suplimentare de raportare care
in cont de experiena mondial cu medicamentul:
a) raportarea n perioada cuprins ntre depunerea cererii de autorizare
de punere pe pia i acordarea acesteia;
b) raportarea efectelor folosirii medicamentului n timpul sarcinii;
c) raportarea datelor pediatrice;
d) raportarea n cadrul utilizrii pentru un anumit pacient
(compassionate/named-patient use);
e) raportarea lipsei de eficacitate;
f) raportarea oricrei suspiciuni de transmitere a agenilor infecioi;
g) raportarea referitoare la supradozaj i abuz;
h) raportarea erorilor de medicaie.
V.2

Raportarea n perioada cuprins ntre depunerea cererii de

autorizare de punere pe pia i acordarea acesteia

Art. 186. (1) n perioada cuprins ntre depunerea cererii de

autorizare de punere pe pia i acordarea acesteia, informaia cu potenial
impact asupra balanei risc-beneficiu poate fi pus la dispoziie de ctre
solicitant (vezi i capitolul 1, seciunea 5.1.1 din Volumul 2A (Not pentru
solicitani) a Regulilor care guverneaz medicamentele n UE).
(2) Solicitantul are responsabilitatea s garanteze prezentarea imediat
a acestei informaii ctre ANM sau alt autoritate competent dintr-o ar n
care cererea de autorizare este n curs de evaluare (inclusiv referirea la statul

46/109

membru de referin i toate statele membre interesate pentru medicamentele

evaluate prin procedur de recunoatere mutual i decentralizat).
(3) n cazul cererilor de autorizare prin procedur centralizat,
informaiile trebuie furnizate i EMEA, raportorului i co-raportorului (vezi
capitolul II.3, seciunea 4.1 i capitolul II.2.A din Partea II a volumului
Eudralex 9a Ghid pentru autoritile competente i Agenie).
V.3 Raportarea dup suspendarea sau retragerea autorizaiei de punere
pe pia din motive de siguran sau comerciale
Art. 187. (1) Cerinele de raportare continu i dup suspendarea
autorizaiei de punere pe pia a unui medicament (capitolele IV i VI).
(2) n cazul retragerii sau revocrii unei autorizaii de punere pe pia,
vechiul DAPP este ncurajat s continue raportarea n concordan cu
capitolul IV, s faciliteze evaluarea reaciilor adverse cu debut ntrziat i a
cazurilor notificate retrospectiv.
(3) Poate fi recomandabil depunerea n continuare a RPAS i dup
retragerea sau revocarea autorizaiei de punere pe pia.
(4) n funcie de fiecare caz n parte, trebuie elaborat un acord cu ANM
sau cu EMEA, unde este cazul.
V.4 Raportarea efectelor folosirii medicamentului n timpul sarcinii
Art. 188. (1) DAPP trebuie s urmreasc ndeaproape toate
rapoartele transmise de medici i care se refer la gravide al cror foetus ar fi
putut fi expus la unul din medicamentele sale (chiar i prin expunerea matern
sau transmiterea unui medicament pe calea lichidului seminal ulterior
expunerii paterne).
(2) n cazul rapoartelor primite de la pacieni, trebuie ncercat n mod
rezonabil s se urmreasc acele cazuri prin intermediul medicilor care
ngrijesc pacientul.
(3) Cnd un consumator prezint documentele medicale care susin
existena unor reacii adverse suspectate, acestea ar trebui s fie considerate
suficiente pentru raportarea cazului, cu condiia furnizrii informaiilor
minime (vezi capitolul IV.1).
Art. 189. Cnd substana activ sau unul din metabolii are un timp de
njumtire plasmatic lung, trebuie avut n vedere posibila existen a
expunerii ftului (trebuie luate n considerare medicamentele utilizate nainte
de concepie) (vezi ghidul EMEA/CHMP/313666/2005).
Art. 190. Cazurile individuale cu rezultat anormal n asociere cu
medicamentele trebuie raportate n regim de urgen, respectndu-se cerinele
de raportare menionate in capitolul IV i n conformitate cu ghidul despre
expunerea la medicamente n timpul sarcinii: Nevoia de date din perioada
47/109

post-autorizare (vezi ghidul EMEA/CHMP/313666/2005) i Ghidul ICH

E2B(M) (vezi Anexa 4).
Art. 191. Aceast cerin se refer n special la:
a) rapoarte de anomalii congenitale la ft/copil;
b) rapoarte de deces al ftului i avort spontan; i
c) rapoarte de reacii adverse clasificate ca fiind grave.
Art. 192. Alte cazuri (de exemplu, rapoarte de finalizare a sarcinii
fr informaii despre malformaii congenitale i rapoarte de expunere n
timpul sarcinii fr date despre rezultatul acestei expuneri) trebuie raportate n
regim de urgen.
Art. 193. n anumite situaii, DAPP i se poate solicita s trateze orice
raport de expunere n timpul sarcinii ca i cazuri care necesit raportare n
regim de urgen (de exemplu, expunere n timpul sarcinii la medicamente
contraindicate n acea perioad din cauza potenialului accentuat teratogen).
Art. 194. (1) Informaiile despre expunerea la medicamente n timpul
sarcinii trebuie s includ date despre expunere i, pe ct posibil, detalii ale
perioadei de gestaie pe timpul expunerii, specificate de metoda de evaluare i
exprimate n sptmni i/sau zile.
(2) Aceast informaie este necesar pentru stabilirea unei posibile
relaii cauzale ntre evenimentele adverse raportate i expunerea la
medicament.
Art. 195. (1) Este de asemenea important strngerea de informaii
despre sarcinile cu rezultat normal.
(2) Deseori, femeile gravide sau personalul medical (medicii)
contacteaz fie DAPP fie ANM cu solicitri de informaii despre potenialul
teratogen al medicamentelor i/sau experiena folosirii medicamentelor n
timpul sarcinii (vezi ghidul EMEA/CHMP/313666/2005).
Art. 196. (1) Rapoartele n regim de urgen mpreun cu alte rapoarte
despre rezultatul expunerii n timpul sarcinii trebuie incluse n RPAS (vezi
capitolul VI) mpreun cu datele acumulate despre expunerea total i detalii
despre rezultate normale/anormale.
(2) n RPAS trebuie incluse i evaluate i rapoartele din registrele
prospective.
Art. 197. (1) Dac, n orice moment, DAPP identific sau i se aduce
la cunotin un semnal al vreunui posibil efect teratogen (printr-o grupare de
rezultate similare anormale), acesta trebuie s informeze ANM precum i
EMEA n cazul medicamentelor autorizate prin procedur centralizat.
(2) Aceast prevedere se aplic i eventualelor semnale reieite din
rapoartele de la consumatori, pentru care confirmarea medical nu s-a obinut
(nc).
V.5 Raportarea reaciilor adverse n timpul alptrii

48/109

Art. 198. Reaciile adverse suspectate la sugari dup expunerea la

medicament prin alptare trebuie raportate n conformitate cu capitolul IV.
V.6 Raportarea datelor despre folosirea medicamentelor la copii
Art. 199. (1) Strngerea i evaluarea datelor despre expunerea copiilor la
medicamente i riscurile asociate reprezint o sarcin important iar Ghidul
despre Conducerea activitii de farmacovigilen pentru medicamentele
utilizate
la
populaia
pediatric
(vezi
ghidul
EMEA/CHMP/PhVWP/235910/2005) cuprinde recomandri specifice.
(2) Expunerea copiilor trebuie avut n vedere i prezentat n planul de
management al riscului (vezi capitolul III).
V.7 Raportarea n cadrul utilizrii pentru un anumit pacient
(compassionate/named-patient use)
Art. 200. (1) Furnizarea medicamentului pentru un anumit pacient
trebuie s fie controlat strict de ctre compania farmaceutic responsabil de
furnizarea medicamentului i, n mod ideal, trebuie s constituie obiectul unui
protocol.
(2) Protocolul trebuie s asigure nregistrarea i informarea pacientului
despre natura medicamentului precum i faptul c, n scopul unei mai mari
sigurane de utilizare a acestuia, att medicului ct i pacientului le sunt
furnizate informaiile disponibile referitoare la proprietile medicamentului.
(3) Protocolul trebuie s ncurajeze medicul s raporteze firmei i ANM
orice reacie advers suspectat a se afla n legtur cu utilizarea
medicamentului.
Art. 201. (1) DAPP trebuie s monitorizeze n permanen raportul
risc-beneficiu pentru medicamentele utilizate n astfel de condiii i s
respecte reglementrile de raportare adecvat ctre ANM (subiect sau nu al
protocolului) i s urmreasc cerinele prezentate n capitolul IV.1.
(2) Referitor la includerea n RPAS a experienei dobndite din
utilizarea medicamentului n astfel de condiii, vezi capitolul VI.
V.8 Raportarea lipsei de eficacitate
Art. 202. (1) n mod normal, rapoartele privind lipsa de eficacitate nu
trebuie s fie considerate urgente dar trebuie comentate n RPAS-ul relevant
(vezi capitolul VI); n anumite situaii ns, rapoartele privind lipsa de
eficacitate trebuie s fie considerate cazuri pentru raportare urgent.
(2) Medicamentele utilizate pentru tratamentul bolilor care pun viaa n
pericol, vaccinurile i contraceptivele sunt exemple de clase de medicamente

49/109

la care lipsa de eficacitate trebuie s fie considerat subiect al rapoartelor de

urgen.
(3) Raportrile referitoare la lipsa de eficacitate trebuie s in cont de
contextul general astfel nct s se poat stabili dac i alte cazuri pot face
obiect de raportare.
(4) De exemplu, nu trebuie raportate ca fiind cazuri de lips de
eficacitate situaiile n care, pentru tratamentul unor boli care pun n pericol
viaa, au fost utilizate antibiotice care nu erau de fapt adecvate pentru agentul
infecios respectiv.
(5) n schimb, trebuie s fie raportate n regim de urgen situaiile n
care, n cazul infeciilor care pun n pericol viaa, lipsa de eficacitate pare a se
datora dezvoltrii unei tulpini noi rezistente a bacteriei, care anterior era
sensibil la medicamentul utilizat.
V.9 Raportarea suspiciunii de transmitere a agenilor infecioi
Art. 203. Orice suspiciune de transmitere a unui agent infecios prin
intermediul unui medicament este de asemenea considerat o reacie advers
grav i toate cazurile de acest gen trebuie raportate la ANM n regim de
urgen, n conformitate cu criteriile subliniate n capitolul IV, indiferent dac
se petrec n UE sau n afara acesteia.
Art. 204. (1) Pentru cazurile cnd aceste reacii apar n afara UE,
legislaia prevede cerina de raportare special pentru a se garanta raportarea
corespunztoare a unor astfel de cazuri i pentru evitarea neraportrii din
cauza interpretrii acestor cazuri ca fiind ateptate (de exemplu, datorate
procesului de fabricaie).
(2) Pentru cazurile cnd aceste reacii apar n UE, cerina legal de
raportare n regim de urgen a oricror astfel de cazuri este inclus n
cerinele generale de raportare pentru toate reaciile adverse grave (ateptate i
neateptate), conform capitolului IV.
(3) n cazul raportrii electronice, aceste cazuri trebuie clasificate ca
fiind grave n cmpul A.1.5.1 i A.1.5.2; n cadrul Alte condiii medicale
importante trebuie stabilite criteriile de gravitate (vezi ICH-E2B(M) n
Anexa 4).
Art. 205. Pentru raportarea cazurilor de suspiciune a transmiterii unui
agent infecios, sunt relevante cerinele de aplicare a codului MedDRA (vezi
Anexa 4).
Art. 206. Orice organism, virus sau particul infecioas (de exemplu,
transmiterea proteinei prion a encefalopatiei spongiforme transmisibile),
patogen sau non-patogen, este considerat un agent infecios.
Art. 207. (1) Transmiterea unui agent infecios poate fi suspectat n
urma apariiei de simptome clinice sau a constatrilor de laborator care indic
o infecie la un pacient expus la un medicament.
50/109

(2) Ca i n cazul reaciilor adverse suspectate i a reaciilor adverse,

termenii suspiciune de transmitere i transmitere sunt considerai similari.
(3) Confirmarea contaminrii medicamentelor n cauz (inclusiv
inactivarea/atenuarea necorespunztoare a agenilor infecioi ca substane
active) ntrete dovezile de transmitere a unui agent infecios.
Art. 208. Semnalele aprute din rapoartele de caz despre suspiciunea
de transmitere a unui agent infecios trebuie investigate la fel ca i n cazul
altor reacii adverse.
Art. 209. (1) Atunci cnd se suspecteaz sau se confirm un defect de
calitate, trebuie respectate procedurile prezentate n Compilaia procedurilor
comunitare privind inspeciile i schimbul de informaii.
(2) Orice contaminare a medicamentului trebuie considerat ca fiind
grav i poate fi clasificat ca deficien de Clas 1 sau Clas 2 a
medicamentului.
Art. 210. Potenialul transmiterii unui agent infecios printr-un
medicament trebuie menionat n cadrul planului de management al riscului
(vezi capitolul III).
Art. 211. n conformitate cu prevederile Directivei nr. 2002/98/CE,
transpus n capitolul XI din Legea nr. 95/2006, Titlul XVII-Medicamentul, n
cazul medicamentelor derivate din snge uman sau plasm uman se aplic
procedurile hemovigilenei.
Art. 212. - Medicamentele trebuie s respecte i recomandrile
Ghidului privind reducerea riscului transmiterii agenilor encefalopatiei
spongiforme de origine animal prin medicamente umane i veterinare,
transpus n Ordinul ministrului sntii publice nr. 1201/2006.
V.10 Raportarea referitoare la supradozaj, abuz i utilizare greit
Art. 213. - (1) DAPP trebuie s strng orice informaie disponibil
referitoare la supradozaj, abuz i utilizare greit n legtur cu
medicamentele sale.
(2) Rapoartele referitoare la supradozaj, abuz i utilizare greit trebuie
urmrite zilnic pentru a se asigura caracterul complet al informaiei din
punctul de vedere al simptomelor precoce, al tratamentului i rezultatelor.
(3) Conform cerinelor menionate n capitolul IV, DAPP trebuie s
raporteze n regim de urgen cazurile de supradozaj, abuz i utilizare greit,
care duc la apariia de reacii adverse grave.
(4) Aceste prevederi sunt valabile i pentru cazurile de intenie de
sinucidere.
(5) DAPP trebuie s monitorizeze i s evalueze n mod constant
impactul potenial al supradozajului, abuzului i ntrebuinrii greite asupra
raportului total risc-beneficiu al medicamentului.

51/109

(6) Potenialul de supradozaj, abuz i ntrebuinare greit i riscurile

asociate trebuie menionate n RPAS (vezi capitolul VI) i n planul de
management al riscului (vezi capitolul III).
V.11 Raportarea erorilor de medicaie
Art. 214. - (1) n conformitate cu cerinele din capitolul IV i
prevederile naionale, DAPP trebuie s raporteze n regim de urgen cazurile
de erori de medicaie asociate cu reacii adverse grave.
(2) Cazurile care nu sunt asociate cu reacii adverse sau aproape lipsite
de reacii adverse trebuie raportate numai n conformitate cu cerinele
naionale.
(3) Informaiile cumulative n legtur cu erorile de medicaie care
determin reacii adverse sau nu, trebuie comentate n seciunea RPAS
referitoare la evaluarea siguranei globale (vezi capitolul VI).
(4) Potenialul de eroare de medicaie i prevenirea acesteia trebuie
menionat n planul de management al riscului (vezi capitolul III).
Art. 215. - Referitor la raportarea erorilor de medicaie din cauza
confundrii denumirilor inventate n legtur cu medicamentele autorizate
prin procedur centralizat, vezi Ghidul acceptrii denumirilor inventate
pentru medicamentele procesate prin procedura centralizat.
V.12 Raportarea n cazul urgenelor de sntate public
Art. 216. - (1) O urgen de sntate public constituie o ameninare a
sntii publice, recunoscut legal fie de Organizaia Mondial a Sntii
(OMS) fie de Comunitate, prin Decizia nr. 2119/98/CE a Parlamentului i
Consiliului European.
(2) ntr-o eventual urgen de sntate public, cerinele obinuite de
raportare pot fi modificate.
(3) Astfel de nelegeri vor fi luate n considerare de la caz la caz i
notificate corespunztor.
CAPITOLUL VI
Cerine pentru rapoartele periodice actualizate referitoare la siguran
VI.1 Introducere
Art. 217. (1) Un raport periodic actualizat referitor la siguran
(RPAS) are ca scop furnizarea ctre autoritatea competent a unei actualizri a

52/109

experienei mondiale referitoare la sigurana medicamentului, la anumite

repere de timp n cursul perioadei de dup punerea pe pia.
(2) La aceste momente, DAPP trebuie s furnizeze un rezumat succint
al informaiilor, mpreun cu o evaluare critic a raportului risc-beneficiu n
lumina informaiilor noi sau modificate.
(3) Aceast evaluare trebuie s se asigure de necesitatea unor
investigaii ulterioare sau a unor modificri ale APP sau ale informaiilor
despre medicament.
Art. 218. (1) Regulamentul nr. 726/2004/ CE i Legea 95/2006
stabilesc periodicitatea de depunere a RPAS, dac nu exist alte cerine
stipulate drept condiii de acordare a APP.
(2) Prezentul capitol este ntocmit n concordan cu cerinele ICH-E2C
i Completare la ICH-E2C (n prezent ICH-E2C(R), vezi Anexa 4).
Art. 219. Trebuie menionat faptul c depunerea electronic periodic
a rapoartelor individuale de caz referitoare la siguran (Individual Case
Safety Reports=ICSRs) pentru medicamentele autorizate prin procedur
centralizat, descrise n capitolul III.11, seciunea 7 din Partea III a volumului
Eudralex 9a Ghid pentru deintorii autorizaiilor de punere pe pia,
autoritile competente i Agenie privind schimbul electronic de informaii de
farmacovigilen n UE, reprezint un proces independent de depunerea
RPAS.
Art. 220. (1) Odat ce medicamentul este autorizat n UE, chiar dac
nu este comercializat, DAPP este solicitat s depun RPAS la intervale de 6
luni.
(2) Cnd sunt planificate datele de lansare, aceste informaii trebuie s
se regseasc n RPAS care urmeaz s fie pregtit.
Art. 221. (1) Dup punerea pe pia a medicamentului, trebuie
continuat depunerea RPAS la fiecare 6 luni, pn la obinerea unei
experiene de 2 ani pe piaa UE.
(2) Dup aceast perioad, RPAS trebuie depus o dat pe an n
urmtorii 2 ani i apoi la intervale de 3 ani.
Art. 222. De asemenea, RPAS trebuie depus la solicitarea ANM n
orice moment al perioadei de dup acordarea APP.
Art. 223. Mai mult, reevaluarea periodicitii face parte din PMR i
evaluarea acestuia (vezi capitolul III).
Art. 224. Exist situaii cnd, n mod excepional, intervalul de
depunere a RPAS, poate fi renceput la 6 luni i anual sau cnd se solicit alte
modificri ale periodicitii (vezi capitolul VI. 2.4.3).
Art. 225. (1) Pentru medicamentele autorizate prin procedura
centralizat, RPAS trebuie depuse la ANM i EMEA n conformitate cu
prevederile art. 24 din Regulamentul nr. 726/2004/CE.
(2) La medicamentele autorizate prin procedura naional, RPAS
trebuie depuse la ANM n conformitate cu prevederile art. 816 al Legii nr.
53/109

95/2006, (vezi Cerinele de distribuire i Listele cu adrese pentru RPAS,

Anexa 6.2 din volumul Eudralex 9a).
Art. 226. Dac, pe baza datelor incluse n RPAS, DAPP consider c
este necesar modificarea informaiilor din RCP, acesta trebuie s depun o
cerere de variaie n acelai timp cu RPAS sau, dac nu este posibil, trebuie s
stabileasc un program pentru depunerea acesteia n acelai timp cu RPAS.
Art. 227. (1) Pentru medicamentele autorizate prin procedur
centralizat, procedur de recunoatere mutual sau descentralizat,
modificrile periodicitii de depunere a RPAS trebuie s se efectueze prin
depunerea unei variaii de tip II.
(2) Pentru medicamentele autorizate prin procedur naional,
modificrile periodicitii de depunere a RPAS trebuie s se efectueze
conform cerinelor naionale.
Art. 228. (1) Pentru medicamentele autorizate prin procedur
naional, inclusiv pentru cele autorizate prin procedur de recunoatere
mutual sau descentralizat, autoritile competente naionale au luat decizia
de a sincroniza schema de depunere a RPAS pentru medicamentele care
conin aceeai substan activ.
(2) Pentru multe substane active s-a stabilit de comun acord ntre
DAPP relevant pentru medicamentul original i autoritile competente o dat
de natere virtual armonizat, numit dat de natere european
armonizat (DNEA) i, n legtur cu aceasta, termenul armonizat de
ncheiere a primirii de informaii.
(3) Aceste date de natere armonizate i termenele de ncheiere a
primirii de informaii corespunztoare sunt publicate pe web-site-ul
organismului intitulat efii ageniilor medicamentului.
(4) DAPP pentru medicamente generice li se recomand insistent s
utilizeze aceleai scheme de depunere a RPAS ca i acelea stabilite pentru
medicamentul original.
VI.2 Principii generale
VI.2.1 Scopul general al informrii
Art. 229. (1) Scopul principal al RPAS trebuie s fie prezentarea,
analiza i evaluarea datelor de siguran, noi sau modificate, primite n timpul
perioadei acoperite de RPAS.
(2) Pentru aceasta, RPAS trebuie s abordeze n mod corespunztor
analizele rapoartelor de reacii adverse, prezentarea general a datelor
cumulative, datele de siguran din studii i alte informaii relevante despre
siguran precum i un PMR (vezi capitolul III).
(4) Rapoartele despre lipsa de eficacitate (vezi capitolul V.8), n special
pentru medicamentele utilizate n tratamentul bolilor care pun viaa n pericol
54/109

dar i pentru alte medicamente precum contraceptivele i vaccinurile, pot

reprezenta un risc semnificativ i de aceea pot constitui o problem de
siguran.
(5) Aceste tipuri de cazuri trebuie comentate n cadrul RPAS (vezi
capitolul VI. 3.9.1)
(6) n plus, trebuie comentate i datele strnse n cadrul experienei
acumulate n utilizarea medicamentului n timpul sarcinii precum i
rezultatele obinute.
Art. 230. (1) Frecvena crescut a ICSRs referitoare la reacii adverse
cunoscute este considerat ca reprezentnd o informaie relevant nou.
(2) Dei RPAS trebuie s cuprind i comentarii asupra frecvenei
crescute a raportrilor, nu se poate elabora un ghid specific pentru a defini ce
anume constituie o raportare mai frecvent sau ce metod trebuie
utilizat pentru cuantificarea acesteia.
(3) DAPP trebuie s furnizeze detalii despre metodele utilizate.
(4) Astfel de situaii trebuie judecate pentru a se stabili dac datele
reflect o modificare semnificativ a apariiei reaciilor adverse sau a
profilului de siguran i dac se poate propune o explicaie pentru o astfel de
modificare (de exemplu, populaia expus, durata expunerii).
VI.2.2 Un singur raport periodic actualizat referitor la siguran pentru
medicamente care conin o substan activ autorizat pentru un singur
deintor al autorizaiei de punere pe pia
Art. 231. n vederea facilitrii unei examinri consecvente, complete
a informaiilor de siguran pentru substana/ substanele activ/active ntr-un
singur document, se recomand ca informaiile despre toate indicaiile,
formele farmaceutice, cile de administrare i regimurile pentru o substan
activ farmacologic coninut n medicamentele autorizate pentru un singur
DAPP s fie incluse ntr-un singur raport periodic actualizat referitor la
siguran, cu un termen unic de ncheiere a primirii de informaii, comun
pentru toate aspectele medicamentului.
Art. 232. Ori de cte ori este relevant i posibil, datele despre o
anumit indicaie, form farmaceutic sau regim de dozaj trebuie prezentate
n seciuni separate n cadrul RPAS iar problemele de siguran trebuie
prezentate n mod corespunztor, fr ntocmirea unui RPAS separat (de
exemplu, o seciune dedicat utilizrii pediatrice, n care se va prezenta
sigurana precum i informaii privind expunerea).
Art. 233. (1) n cazuri excepionale, EMEA, ANM sau DAPP pot
considera ca fiind adecvat ntocmirea de RPAS separate.
(2) n astfel de cazuri, la momentul acordrii APP sau n cursul
perioadei post-autorizare, dup caz, trebuie obinut un acord.
(3) Aceste condiii se pot aplica:
55/109

a) medicamentelor autorizate prin extensie de linie la un medicament

existent (de exemplu, o substan activ n dou sau mai multe forme
farmaceutice diferite pentru administrare sistemic comparativ cu
administrare topic), cu referire ncruciat ntre RPAS, dac este adecvat
(vezi capitolul VI.2.4.3);
b) combinaiilor fixe, unde opiunile prevd fie RPAS separate pentru
combinaie cu referire ncruciat la RPAS al unei substane sau includerea
datelor combinaiei fixe n cadrul unui RPAS pentru o singur substan.
Art. 234. Dac DAPP i se acord ulterior o autorizaie de punere pe
pia pentru un medicament care conine aceeai substan activ ca i cea
pentru care s-a acordat autorizaia anterioar aceluiai DAPP, termenul de
ncheiere a primirii de informaii pentru rapoartele periodice actualizate
referitoare la siguran pentru primul medicament trebuie n mod normal
utilizat i pentru urmtoarele RPAS comune, acoperind primul i urmtoarele
medicamente.
Art. 235. (1) n plus, pentru a putea pune n practic msurile de
facilitare a distribuirii activitii de evaluare a RPAS ntre autoritile
competente, DAPP sau ANM pot propune armonizarea datelor de natere, a
datelor de rennoire i/sau a ciclului de depunere a RPAS pentru
medicamentele care conin aceeai substan.
(2) n acest context, dac DAPP respect schema de depunere
armonizat a RPAS, nu mai este necesar depunerea cererii de variaie tip II
pentru modificarea schemei.
VI.2.3 Medicamente autorizate pentru mai muli deintori ai autorizaiei de
punere pe pia
Art. 236. (1) Dac un medicament este autorizat pentru mai muli
DAPP, n cazul cererilor multiple, se accept depunerea de RPAS comune cu
condiia ca medicamentele s rmn identice n toate aspectele, independent
de numele lor inventate, i numai dac RPAS sunt depuse separat de ctre
fiecare DAPP.
(2) Termenul de ncheiere a primirii de informaii trebuie s se bazeze
pe data de natere utilizat pentru primul medicament autorizat.
(3) Scrisoarea de nsoire trebuie s confirme c datele din RPAS sunt
identice.
Art. 237. (1) Medicamentele generice trebuie s aib aceeai
periodicitate de depunere a RPAS ca i a medicamentului original
corespondent (vezi capitolul VI.2.4.3)
(2) n general, se consider acceptabil ca DAPP pentru generice
s colaboreze la ntocmirea RPAS.
(3) Cu toate acestea, fiecare DAPP rmne responsabil pentru
depunerea corespunztoare a RPAS pentru propriile medicamente.
56/109

(4) n cazul depunerii de RPAS comune, DAPP trebuie s confirme n

scris c datele cuprinse n RPAS respective sunt identice.
Art. 238. DAPP care beneficiaz de acorduri contractuale n vigoare
dar opteaz s nu transmit RPAS comune trebuie s asigure includerea (cu
indicarea sursei) i comentarea n RPAS a tuturor datelor care pot contribui
semnificativ la analiza siguranei i pot influena modificrile propuse sau
efectuate ale informaiilor despre medicament ale DAPP care raporteaz,
chiar dac este cunoscut faptul c aceleai date sunt incluse n RPAS al altui
DAPP.
VI.2.4 Frecvena reexaminrii i raportrii
VI.2.4.1 Depunere regulat sau ad-hoc a RPAS
Art. 239. n concordan cu periodicitatea regulat de depunere a
RPAS, se solicit ca acestea s fie pregtite i depuse:
-nainte de prima punere pe pia n UE:
- imediat dup solicitarea ANM sau a EMEA; i
- cel puin la fiecare 6 luni dup autorizare
-dup prima punere pe pia n UE:
- depunerea RPAS la fiecare 6 luni trebuie s continue pn la
obinerea unei experiene de 2 ani de punere pe pia n UE;
- RPAS anuale n urmtorii doi ani; i
- dup aceea, RPAS trebuie depuse la intervale de 3 ani;
- la prima rennoire
- n plus, RPAS trebuie depus imediat dup solicitarea ANM sau,
pentru medicamentele autorizate prin procedur centralizat, la cererea
EMEA.
Art. 240. Termenul de ncheiere a primirii de informaii pentru primul
RPAS trebuie s se nscrie n cele 6 luni de la acordarea APP.
Art. 241. Data primei puneri pe pia n UE este data lansrii, pentru
prima dat, n orice SM.
Art. 242. Fiecare RPAS trebuie s acopere perioada de timp de la
ultimul raport actualizat i trebuie depus n termen de 60 zile de la ultimul
termen de ncheiere a primirii de informaii.
Art. 243. (1) Deoarece rennoirea autorizaiei constituie un proces
independent, acesta nu modific termenul de ncheiere a primirii de informaii
i periodicitatea de depunere a RPAS.
(2) Trebuie menionat faptul c reevaluarea raportului risc-beneficiu la
momentul rennoirii APP reprezint o oportunitate de revizuire i, dac este
necesar, de modificare a periodicitii RPAS sau de solicitare a unei noi
rennoiri a APP.

57/109

Art. 244. (1) Cnd trebuie depuse RPAS anual sau la 3 ani, se accept
depunerea de RPAS de 6 luni sau anuale multiple, nsoite de un raport
cumulativ prescurtat (RCP), al crui coninut este descris n capitolul VI. 4.
(2) Trebuie menionat faptul c, n astfel de cazuri, DAPP nu este
obligat s trimit RPAS de 6 luni sau anuale la 60 zile dup termenele de
ncheiere a primirii de informaii pentru aceste RPAS de 6 luni sau anuale, ci
s le transmit numai la termenul cerut (anual sau la 3 ani).
Art. 245. (1) n cazul unei diferene de timp ntre termenul de
ncheiere a primirii de informaii pentru un RPAS conform periodicitii i
data la care ANM solicit un RPAS (de exemplu, rennoirea autorizaiei,
reevaluarea raportului risc-beneficiu, RPAS solicitat ad-hoc) atunci trebuie
depus un raport adiional la RPAS (vezi capitolul VI. 5).
(2) Pentru un RPAS mai mare, de 3 ani, de exemplu, se poate depune
raport adiional doar dac perioada de timp de la ntocmirea RPAS de 3 ani i
cerina local de raportare este mai mare de 6 luni.
Art. 246. Pentru RPAS la cererea imediat a ANM sau EMEA pentru
depunere ad-hoc, DAPP trebuie s ia legtura cu ANM/EMEA pentru a stabili
de comun acord data depunerii n funcie de urgena problemei.
Art. 247. (1) n situaii excepionale, DAPP poate solicita ANM o
prelungire a perioadei de depunere a RPAS cu 30 zile calendaristice.
(2) Este de dorit ca aceast solicitare s fie fcut naintea termenului
de ncheiere a primirii de informaii.
(3) ANM trebuie s rspund ct se poate de repede.
(4) Trebuie prezentat motivul pentru o astfel de solicitare, care poate fi:
a)numrul mare de rapoarte de caz pentru perioada de raportare, care
ns nu reprezint o problem semnificativ nou de siguran;
b)aspectele de siguran evideniate de ANM n urma evalurii RPAS
precedent, pentru care DAPP realizeaz analize suplimentare n urmtorul
RPAS; i/sau
c)aspectele de siguran identificate de DAPP, care ar putea necesita
analize suplimentare sau ulterioare.
Art. 248. (1) O astfel de solicitare a DAAP se face pentru un singur
RPAS, cel n cauz, i nu pentru RPAS-uri ulterioare.
(2) Este de ateptat ca RPAS ulterior s fie depus la termenul stabilit
conform periodicitii iniiale.
VI.2.4.2 Depunerea RPAS pentru rennoirea APP
Art. 249. (1) Ghidul privind procesarea rennoirii APP n cadrul
procedurii centralizate i Ghidul privind procesarea rennoirii APP n cadrul
procedurii de recunoatere mutual i descentralizat definesc diferitele
cerine referitoare la depunerea datelor n cadrul cererii de rennoire a APP

58/109

(pentru consultarea ambelor ghiduri, vezi Volumul 2C Regulile care

guverneaz Medicamentele n UE).
Art. 250. (1) DAPP trebuie s depun datele de siguran odat cu
depunerea cererii de rennoire a APP, cu cel puin 6 luni nainte de expirarea
datei APP n UE.
(2) Pentru depunerea datelor de siguran n cadrul cererii de rennoire
a APP trebuie utilizat conceptul de RPAS.
(3) Termenul de primire a informaiilor de ctre DAPP trebuie s se
ncheie cu nu mai mult de 60 zile naintea depunerii RPAS.
Art. 251. (1) Termenul de ncheiere a primirii de informaii pentru
depunerea datelor de siguran trebuie s fie la 4 ani i 4 luni dup data de
acordare a APP.
(2) Pentru facilitarea sincronizrii schemei de depunere a RPAS precum
i a armonizrii datelor de rennoire a APP, cererea de rennoire a APP poate fi
depus mai devreme de 6 luni anterior datei de expirare a APP n orice stat
membru.
Art. 252. (1) La naintarea cererii de rennoire a APP, DAPP trebuie
s depun urmtoarele:
a) RPAS sau RPAS plus raport adiional la RPAS (vezi capitolul VI.5),
sau RPAS plus listare (line listing) i/sau tabele rezumative, sau numai un
raport adiional la RPAS, sau numai listare (line listing) i/sau tabele
rezumative (vezi capitolul VI. 2.4.4 i 2.6.3), care s acopere perioada de timp
de la termenul de ncheiere a primirii de informaii pentru ultimul RPAS (de
exemplu, pentru prima rennoire a APP, datele de siguran ale acestui RPAS
sau raport adiional mpreun cu RPAS-urile depuse anterior trebuie s
acopere o perioad de 4 ani i 4 luni de la data APP); i
b) un raport cumulativ prescurtat la RPAS, care s cumuleze toate
RPAS-urile (chiar i pe acelea depuse deja) i care s acopere perioada de 4
ani i 4 luni; alternativ, informaia al crei coninut corespunde raportului
cumulativ prescurtat poate fi inclus n datele clinice generale care trebuie
depuse mpreun cu cererea de rennoire a APP; se accept ca RPAS depuse
anterior s nu fie redepuse, furnizndu-de numai o listare a datelor de
depunere, ca anex la raportul cumulativ prescurtat.
Art. 253. (1) Dac la momentul primei rennoiri a APP, ANM sau
EMEA ajung la concluzia c mai este necesar o rennoire suplimentar a
APP, aceasta poate nsemna cererea unei perioade suplimentare pentru RPASurile de 6 luni i anuale.
(2) Cea de a doua cerere de rennoire a autorizaiei trebuie s
comenteze datele RPAS care trebuie s acopere o perioad de 5 ani de la
termenul de ncheiere a primirii de informaii a RPAS depus cu prima cerere
de rennoire a APP.

59/109

Art. 254. (1) Deoarece rennoirea APP reprezint un proces

independent, aceasta nu modific periodicitatea i datele de depunere a RPASurilor n cadrul cerinelor de raportare de farmacovigilen.
(2) Trebuie menionat faptul c reevaluarea raportului risc-beneficiu la
momentul rennoirii APP reprezint o oportunitate de revizuire i, dac este
necesar, de modificare a periodicitii RPAS sau de solicitare a unei noi
rennoiri a APP.
Art. 255. DAPP trebuie s discute cu ANM i/sau EMEA, solicitrile
de RPAS pentru cererea de rennoire a APP i s stabileasc de comun acord
documentaia RPAS corespunztoare solicitat.
VI.2.4.3 Situaii n care se poate modifica periodicitatea
Art. 256. (1) Depunerea RPAS-urilor face parte din condiiile normale
de APP i din obligaiile de farmacovigilen ale DAPP.
(2) Periodicitatea de depunere a RPAS poate fi modificat, fie la
solicitarea ANM, fie la propunerea DAPP.
(3) Aceasta poate avea drept consecin depuneri mai mult sau mai
puin frecvente ale RPAS.
(4) Cu toate acestea, nu este posibil depunerea de RPAS cu o frecven
mai mic dect o dat la fiecare 3 ani.
Art. 257. (1) Dac se propune o modificare, solicitantul/DAPP trebuie
s depun, n cadrul cererii pentru APP, i motivul solicitrii de modificare,
care, dac este aprobat, devine parte a condiiilor de autorizare.
(2) Dac, dup autorizare, DAPP solicit o modificare, o astfel de
cerere trebuie s urmeze procedura pentru variaie de tip II.
Art. 258. Situaiile n care poate fi oportun depunerea RPAS cu o
frecven mai redus se refer la:
a)medicamentele autorizate prin extensie de linie la un medicament
deja existent;
b)medicamentele generice nou autorizate.
Art. 259. O extensie de linie determin renceperea periodicitii
regulate a RPAS, numai n cazul n care nu s-a stabilit o alt periodicitate
drept condiie de acordare a APP conform art. 816 alin.(6) al Legii 95/2006.
Art. 260. (1) Cu toate acestea, n multe cazuri, renceperea
periodicitii regulate a RPAS dup extensia de linie nu este necesar, astfel
nct datele pentru medicamentele nou autorizate pot fi prezentate n RPAS
depus conform schemei de depunere existente.
(2) n cadrul cererii de extensie de linie, DAPP trebuie s depun o
justificare pentru continuarea schemei de depunere existente, iar condiiile
pentru autorizare vor include modificri ale periodicitii, dac sunt necesare,
ca fcnd parte din rezultatul evalurii cererii.

60/109

Art. 261. (1) Dac se consider oportun depunerea de RPAS separate

pentru medicamente aprobate prin extensie de linie, acestea trebuie depuse n
concordan cu data de autorizare a medicamentului nou aprobat, ncepnd
periodicitatea regulat a RPAS, n timp ce depunerea RPAS pentru
medicamentul/medicamentele autorizat/autorizate anterior continu conform
schemei de depunere existente.
(2) Aceste cerine trebuie s se regseasc n condiiile de autorizare.
(3) n momentul n care nu mai sunt necesare RPAS separate, datele
relevante pentru medicamentul aprobat prin extensie de linie trebuie
ncorporate ntr-un singur RPAS, care acoper toate medicamentele nrudite.
Art. 262. Adugarea unei indicaii pediatrice pentru un medicament deja
existent constituie un exemplu de extensie de linie, care ar putea determina o
rencepere a periodicitii regulate dup data de autorizare a medicamentului
nou aprobat (vezi ghidul EMEA/CHMP/PhVWP/235910/2005).
Art. 263. (1) Pentru medicamentele generice nou autorizate sau
medicamentele autorizate pe baza cererilor de consimmnt informat, cererea
pentru depunerea RPAS la 3 ani poate fi inclus n cererea de autorizare.
(2) Este de preferat ca RPAS pentru aceste medicamente s aib acelai
termen de ncheiere a primirii de informaii ca i medicamentul original
corespondent (vezi capitolul VI. 2.4.3).
(3) Aceste cereri vor fi evaluate de ctre ANM de la caz la caz.
Art. 264. (1) Situaiile n care se pot solicita depuneri mai puin
frecvente ale RPAS sunt :
a) variaiile care introduc noi indicaii, populaii, forme de dozaj i ci
de administrare;
b) o substan activ care este o sare diferit/ester sau derivat (cu
aceeai structur terapeutic de baz);
c) un excipient fr un profil de siguran stabilit; sau
d) un plan de management al riscului referitor la medicamentul original
corespunztor care necesit monitorizarea specific a unei probleme de
siguran.
(2) n anumite situaii (ca, de exemplu, n cazul medicamentelor
biologice) modificarea procesului de fabricaie poate necesita monitorizarea
atent a unui eventual impact clinic din punctul de vedere al siguranei; din
aceast cauz, condiiile de acordare a variaiei corespunztoare a APP pot
prevedea i renceperea periodicitii regulate a RPAS.
Art. 265. Dac ANM consider c modificarea periodicitii RPAS i
a schemei de depunere este oportun, acest lucru trebuie comunicat clar
DAPP.
VI.2.4.4. Elaborarea RPAS n concordan cu datele internaionale de natere

61/109

Art. 266. Medicamentele autorizate i n afara UE au o dat

internaional de natere (DIN).
Art. 267. (1) DIN este data primei autorizri de punere pe pia a
DAPP (sau partener contractual al DAPP), n orice ar din lume.
(2) Din motive practice, DIN poate fi stabilit ca fiind ultima zi a
aceleiai luni n care s-a obinut prima APP.
Art. 268. Data european de natere (DEN) este data primei autorizri
de punere pe pia pentru un medicament, acordat unui DAPP n orice stat
membru al UE.
Art. 269. Pentru a armoniza depunerea RPAS la nivel internaional,
DAPP poate utiliza DIN pentru stabilirea termenelor de ncheiere a primirii de
informaii pentru schemele de depunere a RPAS, primul termen de ncheiere a
primirii de informaii trebuind s fie cuprins n perioada de 6 luni de la data
autorizrii de punere pe pia n UE.
Art. 270. Dup prima punere pe pia a medicamentului n UE, DAPP
trebuie s depun cel puin 4 RPAS de 6 luni, pentru a asigura acoperirea unei
perioade complete de 2 ani de experien cu medicamentul pe piaa UE prin
furnizarea de RPAS de 6 luni, pstrnd termenul de ncheiere a primirii de
informaii n concordan cu DIN sau DEN.
Art. 271. (1) Pentru medicamentele autorizate prin procedur
naional i care sunt puse pe pia n statele membre, DAPP poate dori
sincronizarea datei naionale de natere cu DIN.
(2) Dei un astfel de proces poate fi dificil (de exemplu, pot fi necesare
multiple cereri de variaie) un astfel de pas este fezabil i trebuie discutat cu
ANM.
(3) Dac este fezabil, procesul poate fi realizat prin notificare.
Art. 272. (1) Pentru medicamentele autorizate prin procedur
naional, inclusiv pentru cele autorizate prin procedur de recunoatere
mutual sau descentralizat, ale cror date naionale de natere sunt utilizate
pentru stabilirea depunerilor de RPAS, DAPP i ANM pot desemna o dat
european armonizat de natere (vezi capitolul VI.1).
(2) Dup o astfel de armonizare a datei de natere, primul RPAS care
trebuie depus n UE trebuie s se bazeze pe data de natere european
armonizat i trebuie s acopere o perioad n funcie de ciclul de via al
medicamentului n UE (6 luni, 1 an, 3 ani).
(3) n cazul depunerii anterioare de RPAS n statele membre pe baza
unor date naionale de natere diferite, ANM trebuie s accepte c poate exista
o suprapunere ntre ultimul RPAS bazat pe data naional de natere i primul
RPAS bazat pe data european armonizat de natere.
VI.2.5. Informaii de referin referitoare la siguran

62/109

Art. 273. (1) Un obiectiv al RPAS este acela de a stabili dac

informaia nregistrat n timpul perioadei de raportare este n concordan cu
informaiile anterioare referitoare la sigurana medicamentului i de a indica
dac trebuie efectuate modificri ale informaiilor despre medicament sau ale
planului de management al riscului.
(2) Informaia de referin este necesar pentru a face posibil o astfel
de comparaie.
Art. 274. Existena unui singur document de referin cu informaii
despre siguran faciliteaz abordarea practic, eficient i consecvent a
evalurii siguranei i face din RPAS un raport unic acceptat i n alte regiuni
ale lumii.
Art. 275. (1) Este o practic frecvent ca DAPP s-i elaboreze
propriul document al companiei cu informaii eseniale, n care include
informaii referitoare la siguran, indicaii, doze, farmacologie i alte
informaii despre medicament.
(2) O opiune practic pentru fiecare DAPP, n vederea RPAS, este
utilizarea ca referin a datelor de siguran coninute n documentul
companiei cu informaii eseniale, denumit document al companiei cu
informaii de siguran.
Art. 276. (1) n vederea RPAS, documentul companiei cu informaii
de siguran (DCIS) reprezint baza pentru stabilirea cuprinderii unei reacii
adverse ntr-o list sau a necuprinderii acesteia la momentul respectiv
(termenii de RA listat i nelistat fiind introdui pentru a se face
diferena fa de terminologia uzual referitoare la caracterul ateptat sau
neateptat al RA, care este folosit n asociere cu informaiile despre un
medicament autorizat).
(2) Rezumatul european sau naional al caracteristicilor produsului
aprobat de un stat membru continu s reprezinte documentul de referin
pentru evaluarea caracterului ateptat sau neateptat al unei reacii adverse n
scopul raportrii n regim de urgen n UE, a informaiilor de siguran din
perioada post-autorizare.
Art. 277. (1) Diferenele semnificative dintre documentul companiei
cu informaii de siguran i RCP european sau naional trebuie evideniate n
scrisoarea care nsoete depunerea RPAS.
(2) Trebuie furnizat i RCP-ul european sau naional.
Art. 278. Pentru RPAS de 6 luni sau anuale, trebuie utilizat ca
referin documentul companiei cu informaii de siguran n vigoare la
nceputul perioadei acoperite de RPAS.
Art. 279. Cu toate acestea, exist anumite situaii n care poate fi
oportun utilizarea DCIS n vigoare la sfritul perioadei.
Art. 280. (1) n momentul elaborrii unui RPAS care acoper o
perioad mai mare de 1 an sau un raport cumulativ prescurtat la RPAS, adesea
nu este practic ca evaluarea cuprinderii unei reacii adverse ntr-o list sau a
63/109

necuprinderii acesteia la momentul respectiv s se bazeze pe DCIS n vigoare

la nceputul perioadei.
(2) De-a lungul perioadei acoperite de raportare, pot exista variaii
considerabile ale cuprinderii unei reacii adverse ntr-o list sau a
necuprinderii acesteia.
(3) De aceea, pentru RPAS care acoper o perioad lung poate fi
utilizat DCIS n vigoare la sfritul perioadei.
(4) Pentru RPAS care acoper o perioad mai mare de 1 an, atunci cnd
se evalueaz cuprinderea/necuprinderea ntr-o list la momentul eliberrii
RPAS, dup termenul de ncheiere a primirii de informaii, se consider
oportun utilizarea versiunii DCIS n vigoare la sfritul perioadei de
raportare, cu menionarea clar n RPAS a respectivei opiuni.
Art. 281. Indiferent dac utilizeaz DCIS n vigoare la nceputul
perioadei de raportare sau la sfritul acesteia, DAPP trebuie s asigure
cuprinderea n seciunea relevant a RPAS, denumit Modificri ale
informaiilor de referin privind sigurana a tuturor modificrilor DCIS
aprute n aceast perioad (vezi capitolul VI. 3.5).
Art. 282. (1) DAPP care evalueaz cuprinderea/necuprinderea ntr-o
list, fie la includerea unui caz, fie n mod continuu, pe tot parcursul perioadei
de raportare, trebuie s includ versiunea curent a DCIS i s comenteze
asupra modificrilor aprute n timp la nivelul acestei evaluri.
(2) n ambele cazuri, modificrile efectuate comparativ cu RPAS
anterior trebuie explicate n seciunea Modificri ale informaiilor de
referin privind sigurana (vezi capitolul VI. 3.5) i/sau Evaluarea global a
siguranei(vezi capitolul IV. 3.10).
Art. 283. (1) Informaiile de referin privind sigurana utilizate
pentru RPAS pentru medicamentele generice bazate pe data european
armonizat de natere trebuie s constea din informaiile de siguran
obinuite care sunt incluse n toate RCP curente ale medicamentului generic
respectiv, aa cum a fost autorizat n statul membru al UE la momentul
termenului de ncheiere a primirii de informaii.
(2) n plus, trebuie depus un rezumat al altor informaii de siguran
care nu au fost incluse n toate RCP.
(3) Pe baza datelor evaluate, DAPP trebuie s indice n RPAS ce
modificri ale informaiilor de referin privind sigurana sunt considerate
necesare.
VI.2.6. Prezentarea datelor despre cazurile individuale
VI.2.6.1 Surse de informaii
Art. 284. n ceea ce privete reaciile adverse, DAPP are n general la
dispoziie urmtoarele surse de date care trebuie incluse n RPAS:
64/109

a) rapoarte de reacii adverse, transmise direct ctre DAPP (sau sub

controlul acestuia):
- rapoarte spontane de la medici;
- rapoarte din studii sponsorizate de DAPP sau din utilizarea la
un anumit pacient (named patient/compassionate use);
- rapoarte de la pacieni i ali consumatori (neconfirmate
medical)
b) literatur de specialitate;
c) rapoarte de reacii adverse primite de la autoritile competente din
ntreaga lume:
- rapoarte spontane sau nespontane de la medici;
-rapoarte de la pacieni i ali consumatori (neconfirmate
medical).
d) alte surse de date:
- rapoarte de reacii adverse transmise n contextul unor
nelegeri contractuale (de exemplu, furnizorii-beneficiarii de
licene);
- date din registre speciale;
- rapoarte provenite de la centre de control al intoxicaiilor;
- baze de date epidemiologice.
VI.2.6.2 Descrierea reaciei adverse
Art. 285. Termenii utilizai n RPAS pentru descrierea reaciilor
adverse trebuie s fie n concordan cu terminologia MedDRA (vezi anexa
3).
Art. 286. Ori de cte ori este posibil, trebuie utilizai termenii folosii
de raportorul original pentru descrierea reaciei adverse.
Art. 287. (1) Cu toate acestea, cnd termenii primului raportor nu
sunt adecvai sau nu au un neles clar din punct de vedere medical, DAPP
trebuie s utilizeze cea mai bun alternativ MedDRA compatibil cu
termenii reaciei, pentru a asigura cea mai exact reprezentare posibil a
termenilor originali.
(2) n aceste circumstane, trebuie avute n vedere urmtoarele:
a)pentru putea fi disponibil la cerere, informaia furnizat de primul
raportor trebuie pstrat la dosar (n limba original i/sau dac este
disponibil, ca traducere n englez valabil din punct de vedere medical)
b)n absena unui diagnostic furnizat de raportorul original, DAPP
trebuie s sugereze un diagnostic pe baza complexului de simptome,
diagnostic utilizat pentru descrierea cazului i menionat alturi de semnele,
simptomele i datele de laborator raportate individual

65/109

c)dac nu este de acord cu diagnosticul furnizat de primul raportor,

DAPP poate meniona acest dezacord n cadrul listrii cazurilor (vezi
capitolul VI. 2.6.3).
d)DAPP trebuie s raporteze i s ncerce s neleag toate informaiile
furnizate n cadrul raportului de caz, ca, de exemplu, n situaia unei anomalii
de laborator netransmise/neevaluate de primul raportor.
Art. 288. Astfel, atunci cnd este necesar i relevant, n listarea
cazurilor se pot prezenta dou descrieri ale semnelor, simptomelor sau
diagnosticului: prima descriere prezint reacia aa cum a fost ea furnizat de
primul raportor; dac este diferit, cea de a doua descriere reprezint
interpretarea medical furnizat de DAPP (identificat prin asterisc sau n alt
mod).
VI.2.6.3 Listarea cazurilor/Tabele rezumative
Art. 289. n funcie de tipul sau sursa acestora, cazurile de reacii
adverse disponibile trebuie prezentate ca listare i/sau tabele rezumative (vezi
tabelul de mai jos).
Art. 290. Listarea furnizeaz informaii de baz dar nu neaprat toate
detaliile existente n cadrul cazurilor individuale; cu toate acestea, listarea
vine n ajutorul autoritii competente pentru identificarea cazurilor pe care
dorete s le evalueze n detaliu prin cererea rapoartelor complete de caz.
Art. 291. (1) DAPP trebuie s ntocmeasc listri de caz cu structur
consecvent i coninut complex, pentru cazurile care i-au fost raportate direct
(sau sub controlul acestuia), inclusiv a cazurilor provenite de la persoane sau
organizaii cu care DAPP are nelegeri contractuale, precum i a celor
provenite de la autoritile competente din ntreaga lume (vezi capitolul VI.
2.6.1).
(2) Acelai lucru este valabil i pentru cazurile publicate (de obicei,
bine documentate; n caz contrar, se poate reveni cu informaii rezultate din
urmrirea cazului, de exemplu, autorul raportului).
(3) Este posibil ns ca includerea cazurilor individuale provenite din
surse secundare sau tere, precum persoane sau organizaii cu care DAPP are
nelegeri contractuale i registre speciale (vezi capitolul VI.2.6.1) s nu se
poat realiza fr standardizarea datelor eseniale sau s nu fie
corespunztoare din cauza srciei de informaii, determinnd astfel renscrieri/re-prelucrri inutile ale acestor informaii de ctre DAPP.
(4) De aceea, n astfel de situaii, se consider acceptabile tabelele
rezumative sau evalurile narative ale acestor date.
Art. 292. (1) n plus fa de listarea cazurilor individuale, pentru a
furniza o imagine de ansamblu, trebuie prezentate tabele rezumative cu
termenii reaciilor adverse cu privire la semne, simptome i diagnostice
provenite de la toi pacienii.
66/109

(2) Aceste tabele trebuie s se bazeze pe datele incluse n listri (de

exemplu, toate reaciile adverse grave i toate reaciile adverse non-grave nelistate) dar i pe alte cazuri pentru care nu se solicit listare (de exemplu,
reaciile adverse non-grave listate); detalii se gsesc n capitolul VI. 3.7.1 i
3.7.2.
Sursa
Tipul de caz
Numai tabel
Listare i tabel
rezumativ
rezumativ
1. Rapoarte direct
ctre DAPP
- raportare
grave
da
*
spontan , studii i non-grave ne-listate
da
studii de siguran
non-grave listate
da**
post-autorizare
- alte studii i
grave
da
programe de
grave atribuite
da
utilizare la un
medicamentului de
anumit pacient
ctre investigator
(compassionate
sau sponsor
use)
2. Literatur de
grave
da
specialitate
non-grave ne-listate
da
3. Alte surse
- autoriti de
grave
da
reglementare
- parteneri
grave
da
***
contractuali
- registre
grave
da
- centre de control
grave
da
al intoxicaiilor
- baze de date
grave
da
epidemiologice
*

Rapoartele de reacii adverse neconfirmate medical trebuie furnizate sub

form de listare, ca anex la RPAS
**
Listarea trebuie furnizat ca anex la RPAS
***
Pentru scopul acestui tabel, termenii contractuali ntre parteneri nu trebuie
s se refere la persoanele sau organizaiile crora DAPP le-a transferat
subiectele i funciile de farmacovigilen. Aceste persoane i organizaii sunt
incluse n Rapoarte directe ctre DAPP.
VI.3. Model de RPAS

67/109

Art. 293. Organizarea urmtoarelor seciuni reprezint un model de

RPAS; la fiecare seciune se furnizeaz recomandri cu privire la aspectele
care trebuie incluse.
VI.3.1. Seciunea Rezumatul administrativ a RPAS
Art. 294. (1) DAPP trebuie s elaboreze o scurt prezentare a fiecrui
RPAS sub forma unui Raport administrativ, pentru a furniza cititorului o
descriere a celor mai importante informaii.
(2) Acest raport trebuie plasat la nceputul RPAS, imediat dup pagina
de titlu i trebuie s includ urmtoarele:
a)statutul APP la nivel mondial (inclusiv o list a rilor unde
medicamentul este autorizat/pus pe pia i a indicaiilor autorizate);
b)alte informaii relevante provenite de la autoritile de reglementare,
n legtur cu perioada acoperit de RPAS (de exemplu, orice restricie
urgent din motive de siguran trebuie evideniat);
c)date privind expunerea pacienilor;
d)numrul de rapoarte de caz noi primite n perioada acoperit de
RPAS i numrul cumulativ;
e)aspecte speciale i probleme de siguran analizate;
f)constatri globale ale RPAS;
g)concluzii.
Art. 295. n cazurile n care DAPP a evaluat unul sau mai multe
aspecte specifice de siguran, acestea trebuie prezentate n rezumatul
administrativ (trebuie prezentat i natura problemei de siguran evaluate).
VI.3.2. Seciunea Introducere a RPAS
Art. 296. DAPP trebuie s prezinte pe scurt medicamentul n
contextul RPAS prezent dar i din perspectiva RPAS i condiiilor anterioare.
Art. 297. Trebuie prezentate referine att cu privire la
medicamentul/medicamentele acoperit/acoperite de RPAS ct i la cele
excluse.
Art. 298. Pentru medicamentele excluse trebuie furnizate explicaii;
acestea pot fi prezentate ntr-un RPAS separat (de exemplu, pentru un
medicament care este o combinaie).
Art. 299. Dac se cunoate faptul c se va depune un RPAS pentru
acelai medicament/aceleai medicamente de ctre alt DAPP i dac unele
dintre date sunt incluse n raport (vezi capitolul VI. 2.3), trebuie menionat
posibilitatea duplicrii datelor.
VI.3.3. Seciunea Statutul autorizaiei de punere pe pia la nivel mondial a
RPAS

68/109

Art. 300. Aceast seciune a RPAS furnizeaz informaii cumulative.

Art. 301. Urmtoarele informaii trebuie prezentate pentru fiecare
indicaie, sub forma unui tabel, pentru toate rile unde s-a luat o decizie de
reglementare cu privire la punerea pe pia:
a)datele APP sau rennoirii APP (acolo unde RPAS sunt identice pentru
medicamente identice cu diferite denumiri comerciale sau n cazul
medicamentelor generice, o list separat trebuie s acopere toate
medicamentele);
b)orice precizri cu privire la APP, cum sunt limitrile indicaiilor dac
sunt relevante pentru siguran;
c)indicaiile de tratament sau populaiile speciale acoperite de APP,
atunci cnd sunt relevante;
d)neautorizarea medicamentului, inclusiv explicaii ale tuturor
autoritilor de reglementare la nivel mondial;
e)retragerea de ctre companie a cererii de autorizaie depuse, dac
aceasta are legtur cu sigurana sau eficacitatea medicamentului;
f) data lansrii (acolo unde RPAS sunt identice pentru medicamente
identice cu diferite denumiri comerciale sau n cazul medicamentelor
generice, o list separat trebuie s acopere toate medicamentele);
g) datele de revocare/retragere a APP sau datele de suspendare a punerii
pe pia sau a autorizrii de punere pe pia, fie de ctre autoritatea de
reglementare, fie n mod voluntar, de ctre DAPP;
h) denumirea/denumirile comercial/comerciale.
Art. 302. (1) n mod obinuit, indicaiile de utilizare, populaiile
tratate (de exemplu, copii comparativ cu aduli) i formele farmaceutice sunt
aceleai n multe sau chiar n cele mai multe dintre rile unde este autorizat
medicamentul.
(2) Cu toate acestea, atunci cnd exist diferene semnificative, care ar
putea reflecta diferite tipuri de expunere a pacienilor, astfel de informaii
trebuie menionate.
(3) Acest lucru este valabil n special n cazul existenei unor diferene
semnificative ale informaiilor despre siguran raportate recent i care au
legtur cu astfel de expuneri diferite.
Art. 303. n cazul n care sunt mai convenabile i utile, se pot utiliza
tabele separate referitoare la statutul aciunilor de reglementare, pentru
diferite utilizri sau forme farmaceutice ale medicamentului.
Art. 304. Menionarea rilor trebuie s se fac n ordinea cronologic
a autorizaiilor de reglementare.
Art. 305. (1) Anexa 4 furnizeaz un model de organizare a unui astfel
de tabel.
(2) Medicamentul a fost dezvoltat iniial ca form farmaceutic solid
cu administrare oral, pentru pacieni tratai n ambulatoriu.

69/109

VI.3.4. Seciunea Actualizarea aciunilor de reglementare ntreprinse de

autoritile competente sau DAPP din motive de siguran a RPAS
Art. 306. Acest capitol trebuie s includ detalii despre urmtoarele
tipuri de aciuni ntreprinse la nivel mondial din motive de siguran, n
perioada acoperit de RPAS i ntre termenul de ncheiere a primirii de
informaii i depunerea RPAS:
a) retragerea, revocarea sau suspendarea APP;
b) neacordarea unei alte rennoiri a autorizaiei;
c) restricii de distribuie;
d) suspendarea studiilor clinice;
e) modificri de dozaj;
f) modificri ale populaiei int sau ale indicaiilor;
g) modificri ale formei farmaceutice;
h) restricii urgente din motive de siguran.
Art. 307. (1) Trebuie descrise motivele de siguran care au condus la
ntreprinderea acestor aciuni iar documentaia trebuie ataat n caz c este
necesar;
(2) De asemenea, trebuie descrise i trebuie ataate copii ale oricror
tipuri de comunicare cu personalul medical (de exemplu, documente de tipul
Comunicare direct cu personalul medical numite n mod obinuit scrisori
de tip Stimat doamn/Stimate domnule doctor), care au rezultat din astfel de
aciuni.
(3) Din motive practice, se ataeaz un singur document Comunicare
direct cu personalul medical n limba englez sau mpreun cu un rezumat
n limba englez al informaiilor distribuite ntr-una sau mai multe ri.
VI.3.5. Seciunea Modificri ale informaiilor de referin privind sigurana
a RPAS
Art. 308. (1) n cazul RPAS de 6 luni i anuale, trebuie utilizate ca
referine documentul companiei cu informaii eseniale mpreun cu
documentul companiei cu informaii de siguran (DCIS) n vigoare la
nceputul perioadei acoperite de raport.
(2) n cazul RPAS care acoper o perioad mai mare de 1 an trebuie
utilizat DCIS n vigoare la sfritul perioadei (vezi capitolulVI.2.5).
Art. 309. (1) DCIS utilizat ca referin trebuie numerotat, datat i
anexat la RPAS i include data ultimei revizuiri.
(2) Modificrile DCIS, cum ar fi noi contraindicaii, precauii, reacii
adverse sau interaciuni, efectuate n timpul perioadei acoperite de RPAS,
trebuie descrise clar, precizndu-se seciunile modificate.
(3) DCIS revizuit trebuie utilizat ca document de referin pentru
urmtorul RPAS i urmtoarea perioad (vezi capitolul VI.2.5).
70/109

Art. 310. (1) Cu excepia unor situaii de urgen, introducerea

modificrilor n cadrul informaiilor despre medicament dureaz o anumit
perioad.
(2) De aceea, pe parcursul perioadei respective, documentul de referin
modificat (DCIS) poate conine mai multe informaii listate dect cele din
documentul informaii despre medicament existent n multe ri.
Art. 311. (1) Atunci cnd exist diferene ntre DCIS i RCP-ul din
statul membru (sau datele oficiale/documentul cu informaii despre
medicament aprobat n ar) DAPP trebuie s elaboreze un scurt comentariu
n care s se refere la diferenele locale i consecinele acestora asupra
evalurii globale a siguranei i asupra aciunilor propuse sau iniiate.
(2) Acest comentariu poate fi furnizat n scrisoarea care nsoete
depunerea local a RPAS.
VI.3.6. Seciunea Expunerea pacientului a RPAS
Art. 312. (1) Estimarea datelor expunerii pacientului n vederea
stabilirii expunerii pacientului pentru medicamentele puse pe pia se bazeaz
adesea pe aproximri brute ale volumului vnzrilor, prezentate n date
obinute la nivelul companiei sau achiziionate din exterior.
(2) Aceste date nu sunt ntotdeauna sigure sau disponibile pentru toate
medicamentele.
(3) n mod frecvent, de exemplu, datele din spital (expunerea
pacienilor spitalizai) provenite din sursele majore de monitorizare nu sunt
disponibile.
(4) De asemenea, poate fi dificil obinerea de date corecte pentru
medicamentele ale cror prezentri generice sunt n uz.
(5) n cazul medicamentelor eliberate fr prescripie medical,
utilizarea este adesea stabilit dup cerere, iar ambalajele individuale sunt
frecvent utilizate de ctre mai muli membri ai familiei, de vrste i greuti
diferite.
Art. 313. (1) Dac este posibil, estimarea expunerii pacientului
trebuie s acopere aceeai perioad ca i datele de siguran.
(2) Dei se recunoate c datele de expunere corecte sunt de obicei
dificil de obinut i validat, trebuie s se furnizeze o estimare a numrului de
pacieni expui, mpreun cu metoda utilizat pentru obinerea datelor.
(3) Dac numrul pacienilor este imposibil de estimat, aceast situaie
trebuie explicat i justificat.
(4) n acest caz, sunt considerai adecvai ali parametri pentru
exprimarea expunerii pacienilor, precum pacient-zile, numr de prescripii
sau numr de uniti de doz; metoda utilizat trebuie i ea explicat.

71/109

(5) innd cont de dificultatea de estimare a cazurilor, expunerea

pacientului trebuie furnizat preferabil ca expunere persoan-timp (zile, luni,
ani).
(6) DAPP trebuie s fie consecvent n ceea ce privete metoda de
calculare n cadrul ntregului RPAS pentru acelai medicament.
(7) Dac este oportun o schimbare de metod, n RPAS trebuie
menionate ambele metode i calcule care introduc schimbarea.
(8) Dac aceste metode sau alte msuri mai precise nu sunt disponibile,
se poate utiliza volumul vnzrilor (tonajul).
(9) Pentru a realiza o estimare a expunerii pacientului, se poate folosi
conceptul de doz zilnic definit.
(10) Cnd este posibil i relevant, trebuie furnizate date repartizate pe
sex i vrst (n special n cazul populaiei pediatrice, comparativ cu adulii).
(11) Expunerea populaiei pediatrice trebuie repartizat conform
grupelor de vrst.
(12) Trebuie furnizat o estimare a utilizrii n afara termenilor APP,
mpreun cu metoda utilizat pentru estimare.
(13) Expunerea n timpul sarcinii trebuie estimat n special n cazul
registrelor de gravide care utilizeaz acelai termen de ncheiere a primirii de
informaii ca i RPAS.
Art. 314. Dac se observ un model al rapoartelor de caz, care
indic o problem potenial, dac sunt disponibile, trebuie prezentate detalii
pe ri (cu doza zilnic recomandat local) sau alte domenii ( de exemplu,
indicaii, forme de dozaj).
Art. 315. (1) Cnd RPAS include date despre reacii adverse din studii
clinice, trebuie furnizat numitorul relevant.
(2) Pentru studiile aflate n desfurare i/sau pentru cele de tip orb,
poate fi fcut o estimare a expunerii pacientului.
Art. 316. (1) Atunci cnd datele se bazeaz pe informaii provenite
dintr-o perioad care nu acoper complet perioada RPAS, DAPP poate
extrapola utiliznd datele disponibile.
(2) Dac se realizeaz acest lucru, trebuie indicat clar ce date s-au
utilizat i de ce este valabil exptrapolarea pentru perioada RPAS n discuie
(de exemplu, vnzri stabile pe o perioad lung de timp, utilizarea sezonier
a medicamentului).
Art. 317. (1) n raportul cumulativ prescurtat trebuie prezentat
expunerea incluznd ntreaga perioad de raportare i explicndu-se orice
diferene de estimare fa de nsumarea simpl a estimrilor expunerii incluse
n RPAS separate acoperite de raportul cumulativ prescurtat la RPAS.
(2) n plus, trebuie prezentate estimri cumulative ale expunerii (pentru
recomandri suplimentare, vezi explicaiile furnizate n modelul pentru planul
de management al riscului n documentul EMEA/20732/2007).

72/109

VI.3.7 Seciunea Prezentarea istoricului cazurilor individuale a RPAS

Art. 318. Aceast seciune trebuie s conin o descriere i o analiz a
cazurilor selecionate care conin informaii noi sau relevante de siguran,
grupate de preferin pe categorii corespunztoare titlurilor relevante din
punct de vedere medical/clasificarea MedDRA pe organe i sisteme (SOCs).
Art. 319. Trebuie furnizat o descriere a criteriilor utilizate pentru
selectarea cazurilor pentru prezentare.
Art. 320. (1) Date ulterioare ale cazurilor individuale se pot obine
dup includerea acestora n RPAS.
(2) Dac astfel de informaii sunt relevante pentru interpretarea cazului
(impact semnificativ asupra descrierii sau analizei cazului) noile informaii
trebuie prezentate n urmtorul RPAS iar corectarea sau clarificarea trebuie
notate corelat cu descrierea iniial a cazului.
(3) Cazurile pentru care se consider c informaia ulterioar nu are un
impact asupra evalurii globale a cazului i nu conduce la modificri de
codificare ale acestuia, nu trebuie comentate n structura textului RPAS.
Art. 321. Cu toate acestea, dac este relevant, astfel de cazuri trebuie
prezentate n tabele i analize cumulative.
Art. 322. n ceea ce privete literatura de specialitate, DAPP trebuie
s monitorizeze revistele medicale i tiinifice recunoscute care conin
informaii privind sigurana i care sunt relevante pentru medicamentele
proprii i/sau s fac uz de unul sau mai multe servicii de
evaluare/conspectare a literaturii n acest scop.
Art. 323. Cazurile publicate primite din alte surse (de exemplu,
rapoarte spontane, studii) trebuie incluse o sigur dat iar literatura trebuie
citat indiferent de sursa primar.
Art. 324. n ceea ce privete rapoartele spontane provenite de la
pacieni/consumatori, DAPP trebuie:
a)s asigure evaluarea datelor de la pacieni/consumatori sau personal
ne-medical;
b)s includ analiza acestor date dac este asociat cu o problem de
siguran n seciunea RPAS Evaluarea global a siguranei (identificare
clar a sursei unor astfel de rapoarte); i
c)s furnizeze datele sub form de listare i tabele rezumative (dac se
consider adecvat).
VI.3.7.1 Cazuri prezentate sub form de listare
Art. 325. (1) n aceast listare trebuie incluse tipurile de cazuri
prezentate mai jos.
(2) Trebuie fcute ncercri pentru a se evita raportarea dubl a
cazurilor - din literatur i din sursele autoritilor competente.
73/109

a) toate reaciile adverse grave i reaciile care nu sunt grave i nu sunt

listate, provenite din semnalrile spontane i studiile de siguran din perioada
post-autorizare (SSPA);
b) toate reaciile grave (atribuite medicamentului fie de ctre
investigator, fie de ctre sponsor), disponibile din studii (inclusiv cele care ca
parte din planul de management al riscului) sau din utilizarea la anumii
pacieni/compassionate use;
c) toate reaciile grave i reaciile care nu sunt grave, nelistate,
provenite din literatur;
d) toate reaciile grave transmise DAPP de ctre autoritile competente
din ntreaga lume.
Art. 326. n plus, urmtoarele tipuri de cazuri trebuie incluse sub
form de listare, ca anex a RPAS:
a) toate reaciile adverse listate care nu sunt grave, provenite din
raportarea spontan i studiile de siguran din perioada post-autorizare
(SSPA);
b) toate reaciile grave i non-grave (listate i nelistate) raportate de
ctre pacieni/consumatori sau personal ne-medical (neconfirmate medical).
Art. 327. Suspiciunea de transmitere a oricrui agent infecios pe
calea unui medicament trebuie considerat ca reacie advers grav (vezi
capitolul V. 9).
Art. 328. (1) Listarea cazurilor (vezi anexa 5, pentru model) trebuie
s includ fiecare pacient numai o singur dat, indiferent de ct de multe
reacii adverse sunt raportate pentru cazul respectiv.
(2) Dac exist mai multe reacii, acestea trebuie toate menionate dar
cazul trebuie s fie listat sub reacia advers cea mai grav (semn, simptom
sau diagnostic), aa cum a apreciat DAPP.
Art. 329. (1) Este posibil ca acelai pacient s manifeste reacii
adverse diferite n ocazii diferite (sptmni separate n timpul unui studiu
clinic).
(2) Astfel de experiene vor fi probabil tratate ca rapoarte separate.
(3) n astfel de situaii, acelai pacient poate fi apoi inclus de mai multe
ori n listare i, atunci cnd este posibil, listarea trebuie s fie fcut cu
referine ncruciate.
(4) Cazurile trebuie s fie organizate respectnd schema de clasificare
standard pe sisteme i organe (clasificare MedDRA pe organe i sisteme).
Art. 330. - Cnd sunt depuse RPAS comune, listarea cazurilor ar trebui
ntotdeauna s reflecte denumirea inventat a medicamentului (denumirea
substanei active dac denumirea inventat a medicamentului nu este
disponibil) aa cum a fost raportat de ctre primul raportor.
Art. 331. - n listarea cazurilor se includ de obicei urmtoarele titluri
(vezi anexa 5):
a) numrul de referin al DAPP pentru caz;
74/109

b) ara n care s-a produs cazul;

c) sursa (de exemplu, studiu clinic, literatur, spontan, autoritate
competent);
d) vrsta i sexul pacientului;
e) doza zilnic a medicamentului suspectat (i, dac este relevant,
forma de dozaj sau calea de administrare);
f) data debutului reaciei adverse (dac nu este disponibil, se trece o
estimare optim a timpului dintre debutul reaciei i iniierea tratamentului);
n cazul unei reacii despre care se cunoate c apare dup oprirea
tratamentului, se trece o estimare a timpului de ntrziere a reaciei;
g) perioada tratamentului; dac nu este disponibil, se trece cea mai
bun estimare a duratei tratamentului;
h) descrierea reaciei/reaciilor, aa cum a/au fost raportat/raportate i
cnd este necesar, conform interpretrii de ctre DAPP (traducere n limba
englez cnd este necesar) (a se vedea capitolul VI.2.6.2).
i) rezultatul la nivelul pacientului (la nivelul cazului) (de exemplu,
rezolvat, letal, ameliorat, sechele, necunoscut); aici trebuie se s indice
consecinele reaciei/reaciilor pentru pacient, folosind cea mai grav urmare
ca reprezentativ pentru multitudinea de reacii.
j) comentarii, dac sunt relevante (de exemplu, evaluarea cauzalitii,
dac fabricantul nu este de acord cu raportorul; medicaia concomitent
suspectat a juca un rol direct sau prin interaciuni n generarea reaciei;
indicaiile de tratament pentru medicamentul/ medicamentele suspectat/
suspectate; rezultatele ntreruperii administrrii/relurii administrrii, dac
sunt disponibile); trebuie utilizat numai pentru informaii care ajut la
clarificarea cazurilor individuale.
Art. 332. - n funcie de medicament sau situaie, poate fi util sau practic
s se recurg la mai multe listri ale cazurilor, aa cum sunt cele pentru
diferite forme de dozaj sau indicaii, dac astfel de diferenieri faciliteaz
prezentarea i interpretarea datelor.
VI.3.7.2 Cazuri prezentate ca tabele rezumative
Art. 333. (1) De obicei, pentru fiecare listare a cazului trebuie
prezentat un rezumat ntreg.
(2) Aceste tabele conin n general mai muli termeni dect pacieni.
(3) Ar fi util elaborarea de tabele (sau coloane) separate pentru
reaciile grave i pentru reaciile care nu sunt grave, pentru reaciile listate i
pentru cele nelistate; poate fi oportun utilizarea altor rubrici (de exemplu
sursa raportului) (vezi anexa nr. 6, pentru un exemplu de prezentare a datelor
despre reacii adverse grave).
Art. 334. De obicei, termenii utilizai n aceste tabele trebuie s fie cei
folosii de DAPP pentru descrierea cazului (vezi capitolul VI. 2.6.2).
75/109

Art. 335. (1) n mod normal, datele referitoare la reaciile adverse

grave provenite din alte surse (vezi capitolul VI.2.6.1) trebuie prezentate
numai sub form de tabele rezumative.
(2) Dac este util, tabelele pot fi clasificate dup sursa informaiei sau
dup ar.
Art. 336. - Cnd numrul cazurilor este foarte mic sau informaia nu
este adecvat tabelrii de orice tip, se consider c descrierea narativ este
mai potrivit dect un tabel formal.
Art. 337. (1) Aa cum s-a artat anterior, datele din tabelele
rezumative trebuie s fie datele intervalului la fel ca i listarea de unde au fost
preluate.
(2) Pentru reaciile adverse care sunt i grave i nelistate, trebuie s se
furnizeze o reprezentare cumulativ (de exemplu, toate cazurile raportate la
zi) n tabel/tabele sau sub form narativ.
VI.3.7.3 Analiza istoricului cazului individual efectuat de ctre deintorul
autorizaiei de punere pe pia
Art. 338. (1) Aceast seciune poate fi utilizat n vederea unor scurte
comentarii asupra datelor privind cazurile individuale; de exemplu, pot fi
prezentate comentarii asupra unor constatri particulare grave sau neateptate
(natura acestora, semnificaia medical, mecanismul, frecvena raportrii etc).
(2) Aici atenia trebuie s se concentreze asupra comentariului privind
cazul individual i nu trebuie fcut confuzie cu evaluarea global din cadrul
evalurii globale a siguranei (vezi capitolul VI. 3.10).
VI.3.8 Seciunea Studii a RPAS
Art. 339. (1) Trebuie incluse toate studiile (non-clinice, clinice i
epidemiologice) care genereaz informaii privind sigurana (inclusiv cele
referitoare la lipsa de eficacitate), cu impact potenial asupra informaiilor
despre medicament, toate studiile speciale planificate sau n desfurare i
studiile publicate care abordeaz problemele de siguran, mpreun cu
comentarii despre rezultatele interimare sau finale.
(2) DAPP nu trebuie s descrie mereu toate studiile.
(3) Trebuie menionate studiile care fac parte din planul de management
al riscului (vezi capitolul VI.3.9.3).
VI.3.8.1 Studii analizate recent
Art. 340. (1) Trebuie descrise toate studiile relevante care conin
informaii importante privind sigurana i studiile recent analizate n perioada

76/109

raportrii, inclusiv informaiile provenite din investigaiile epidemiologice,

toxicologice i de laborator.
(2) Dac este cazul, trebuie fcute referiri la planul de management al
riscului.
(3) Rezultatele i tipul de studiu trebuie s fie prezentate clar i concis,
acordndu-se atenie standardelor uzuale de descriere i analiz a datelor, care
se aplic rapoartelor de studiu clinic i non-clinic.
(4) Trebuie anexate copii complete ale rapoartelor din studiu iar n
cazul studiilor de siguran din perioada post-autorizare i din alte studii care
conin constatri semnificative despre siguran, numai dac se consider
oportun.
VI.3.8.2 Planificarea unor noi studii privind sigurana
Art. 341. - Trebuie s se descrie noile studii planificate sau efectuate
special pentru examinarea unei probleme de siguran (reale sau ipotetice) (de
exemplu, obiective, data de nceput, data de ncheiere stabilit, numrul
subiecilor, rezumatul protocolului).
Art. 342. (1) Cnd este posibil i relevant, dac planul studiului a
coninut o analiz provizorie, trebuie prezentate rezultatele provizorii ale
studiului aflat n desfurare.
(2) Cnd studiul este ncheiat i analizat, rezultatele finale trebuie
prezentate n urmtoarele RPAS, conform descrierii din capitolul VI.3.8.1.
Art. 343. n cazul studiilor de siguran din perioada post-autorizare
i al altor studii cu constatri semnificative despre siguran, copiile
rapoartelor complete trebuie anexate numai dac se consider necesar.
Art. 344. Studiile planificate trebuie comentate n cadrul planului de
management al riscului (vezi capitolul III) i, dac este relevant, n seciunea
corespunztoare a RPAS (vezi capitolul VI.3.9.3)
VI.3.8.3 Studii publicate
Art. 345. Se redau pe scurt rapoartele din literatura medical i
tiinific, inclusiv rezumatele relevante publicate ale ntlnirilor, coninnd
constatri importante privind sigurana (pozitive sau negative), iar bibliografia
trebuie menionat.
VI.3.8.4 Alte studii
Art. 346. DAPP trebuie s furnizeze orice informaie
relevant reieit din datele colectate din registrele despre expunerea n timpul
sarcinii i comentarii despre experiena pozitiv sau negativ a utilizrii
medicamentului n timpul sarcinii.
77/109

VI.3.9 Seciunea Alte informaii a RPAS

VI.3.9.1 Informaii referitoare la eficacitate
Art. 347. - Pentru un medicament utilizat pentru prevenire (de exemplu,
vaccin) sau n tratamentul bolilor grave sau care pun viaa n pericol (de
exemplu, antibiotice i antivirale) sau medicamentele utilizate n condiii de
sntate a consumatorului (de exemplu, contraceptive) se descriu i se explic
raportrile relevante medical referitoare la lipsa de eficacitate, care poate
reprezenta un risc semnificativ la nivelul populaiei tratate.
Art. 348. Cnd este adecvat, n aceast seciune trebuie comentate i
alte rapoarte relevante referitoare la lipsa de eficacitate.
VI.3.9.2 Informaii recente
Art. 349. (1) n aceast seciune trebuie prezentat orice informaie
important nou, primit dup blocarea bazei de date n vederea revizuirii i
elaborrii raportului.
(2) Exemplele includ cazuri semnificative noi sau date ulterioare
importante.
(3) Aceste date noi trebuie s abordate n cadrul seciunii Evaluarea
global a siguranei a RPAS (vezi capitolul VI.3.10).
VI.3.9.3 Planul de management al riscului
Art. 350. (1) Cnd este n vigoare un plan de management al riscului,
aceasta situaie trebuie comentat.
(2) n acest caz, PMR i modificrile acestuia efectuate anterior
termenului de ncheiere a primirii de informaii trebuie prezentate mpreun
cu rezultatele disponibile din studii.
Art. 351. Trebuie prezentat evaluarea eficienei sistemului de
management al riscului (vezi capitolul III).
VI.3.9.4 Raportul de analiz risc/beneficiu
Art. 352. Cnd s-a efectuat separat o analiz mai cuprinztoare a
siguranei sau raportului risc/beneficiu (de exemplu, revizuirea tuturor
indicaiilor), n aceast seciune trebuie inclus un rezumat al analizei
respective.
VI.3.10 Seciunea Evaluarea global a siguranei a RPAS

78/109

Art. 353. (1) DAPP trebuie s furnizeze o analiz concis a datelor

prezentate, care s in cont de orice informaie recent (vezi capitolul VI.
3.9.2) urmat de o evaluare a importanei datelor colectate n timpul perioadei
respective.
(2) Comentariile i analiza cuprinse n aceast seciune trebuie
organizate mai degrab n format Clasificare pe organe i sisteme dect n
funcie de cuprindere/necuprindere n liste sau gravitate; aceste din urm
proprieti trebuie acoperite n cadrul fiecrui SOC.
(3 ) Dei diferitele SOC pot utiliza termeni nrudii, acetia trebuie
evaluai mpreun din punctul de vedere al relevanei clinice.
Art. 354. Pentru detectarea semnalului, se pot utiliza chestionarele
standardizate MedDRA (CSM) utilizarea acestora fiind recomandat pentru
recuperarea i evaluarea cazurilor de interes ale cror semnale s-au identificat
din bazele de date de reacii adverse.
Art. 355. De asemenea, DAPP trebuie s analizeze experiena
acumulat i s evidenieze orice nou informaie privind:
a) o schimbare a caracteristicilor reaciilor listate (de exemplu,
severitate, rezultat, populaie int);
b) reacii grave nelistate, punnd n perspectiv rapoartele cumulate;
c) reacii care nu sunt grave i nu sunt listate;
d) o mai mare frecven de raportare a reaciilor listate, incluznd
comentarii, dac se consider c datele reflect o modificare semnificativ a
apariiei reaciei adverse.
Art. 356. Aceast seciune trebuie s se refere explicit i la orice nou
problem de siguran (lipsa informaiilor noi semnificative trebuie
menionat pentru fiecare aspect) privind:
a) interaciunile medicamentoase;
b) experiena privind supradozajul, intenionat sau accidental i
tratamentul acestuia;
c) abuzul de medicamente sau ntrebuinarea greit a acestora;
d) experiene pozitive sau negative n timpul sarcinii sau a alptrii;
e) experiene la nivelul grupurilor speciale de pacieni (copii, vrstnici,
insuficien de organ, trebuie furnizat o descriere calitativ a utilizrii n
afara condiiilor de autorizare);
f) efectele tratamentului de lung durat;
g) rapoarte de la pacieni/consumatori sau personal ne-medical (vezi
capitolul VI.3.7), dac este adecvat;
h) erori de prescripie/erori de medicaie, inclusiv acelea asociate cu
denumirile inventate sau cu prezentarea medicamentelor, cu implicaii la
nivelul siguranei, dac sunt disponibile.
Art. 357. (1) O subseciune a RPAS trebuie s se ocupe de
medicamentele pentru copii - dac medicamentul are indicaie pediatric, dac

79/109

sunt dovezi c exist o utilizare semnificativ n afara condiiilor de autorizare

la copii sau dac exist rapoarte de reacii adverse la populaia pediatric.
(2) Datele din studiile clinice finalizate sau aflate n desfurare trebuie
prezentate
separat
de
raportarea
spontan
(vezi
ghidul
EMEA/CHMP/PhVWP/235910/2005).
VI.3.11 Seciunea Concluzii a RPAS
Art. 358. - Concluziile trebuie s se refere la raportul risc/beneficiu n
contextul datelor prezentate n RPAS i trebuie s:
a)arate ce date privind sigurana nu rmn n concordan cu experiena
anterioar acumulat i cu informaiile de referin despre siguran (DCIS);
b)specifice i s justifice orice aciune recomandat sau iniiat.
Art. 359. Adresa de nsoire de la DAPP trebuie s menioneze
necesitatea de a modifica RCP n cazul n care se efectueaz o verificare
ncruciat a compatibilitii informaiilor din DCIS cu cel al informaiilor din
RCP i n care se propun comentarii sau se planific aciuni.
Art. 360. Dup luarea deciziei de modificare a RCP, DAPP trebuie s
depun cerere de variaie concomitent cu RPAS sau, dac acest lucru nu este
posibil, trebuie s stabileasc un program de depunere.
VI.4 Coninutul raportului periodic actualizat referitor la siguran tip
raport cumulativ prescurtat
Art. 361. - (1) Raportul cumulativ prescurtat nu trebuie s conin
informaii noi ci s furnizeze un rezumat scurt de legtur ntre dou sau mai
multe RPAS sau RPAS i raport adiional la RPAS (de exemplu, dou RPAS
consecutive de 6 luni pentru un RPAS anual sau 6 RPAS de 6 luni pentru
compilarea datelor unui RPAS de 3 ani).
(2) Scopul raportului este sprijinirea autoritii competente prin
furnizarea unei prezentri generale a RPAS anexate.
(3) Raportul cumulativ prescurtat nu trebuie s repete informaia deja
inclus n RPAS ci trebuie s fac referin ncruciat la RPAS individuale.
(4) Formatul raportului cumulativ prescurtat trebuie s fie identic cu cel
al RPAS obinuit, dar coninutul acestuia trebuie s reprezinte un rezumat i o
prezentare general a datelor din RPAS anexate la care se refer.
Art. 362. - Raportul cumulativ prescurtat trebuie s includ urmtoarele
aspecte:
a) introducere (o descriere scurt a scopului documentului, n care s se
precizeze perioada de timp acoperit i referine ncruciate la oricare dintre
RPAS anexate);
b) statutul autorizaiei de punere pe pia la nivel mondial (numrul
rilor care au aprobat medicamentul);
80/109

c) actualizarea aciunilor de reglementare ntreprinse de autoritile

competente sau DAPP din motive de siguran (un rezumat integrator al
aciunilor ntreprinse, dac este adecvat);
d) modificri ale informaiilor de referin privind sigurana (modificri
semnificative n cursul ntregii perioade);
e) date privind expunerea (estimarea numrului total de pacieni expui
n cursul perioadei respective);
f) prezentarea istoricului cazurilor individuale (o declaraie scurt care
s evidenieze numrul total de cazuri prezentate n seria de RPAS). Cnd
exist o problem specific de siguran care nu a fost comentat adecvat ntrunul sau mai multe RPAS, se consider adecvat s se includ o listare sau
tabele rezumative cumulative pentru tipurile de cazuri care s prezinte
reaciile adverse clasificate pe aparate i organe (SOC), gravitate i
cuprinderea/necuprinderea n liste pentru perioada acoperit de raportul
cumulativ prescurtat, evideniind orice diferen fa de listrile i tabelele
anterioare. n acest caz, trebuie clar neles c tabelele trebuie generate dintr-o
baz de date vie, care se modific permanent pe msura actualizrii cazurilor.
Aceste tabele trebuie s reflecte apoi cele mai actuale date la momentul
generrii. Se tie c numerele cazurilor din aceste tabele rezumative pot fi
diferite de cele coninute n tabelele individuale ale RPAS anexate. Trebuie
furnizat o declaraie general, care s descrie diferenele.
g) studii (un scurt rezumat al studiilor clinice de siguran importante,
planificate);
h) alte informaii (numai informaiile de siguran foarte semnificative
primite dup termenul de ncheiere a primirii de informaii);
i) evaluarea global a siguranei i concluzii (probleme eseniale
nerezolvate).
Art. 363. n plus, scrisoarea care nsoete raportul cumulativ
prescurtat trebuie s conin i informaii care s sublinieze orice diferene
semnificative ntre RCP aprobat i DCIS actual.
VI.5 Coninutul raportului adiional la RPAS
Art. 364. (1) Un raport adiional la RPAS este o actualizare a celui
mai recent RPAS complet la cererea ANM sau atunci cnd aceasta solicit
informaii de siguran actualizate n afara schemei uzuale de depunere a
RPAS ntocmit pe baza datei internaionale de natere.
(2) Raportul adiional trebuie furnizat atunci cnd a trecut o perioad
mai mare de 3 luni pentru un RPAS de 6 luni sau anual i mai mare de 6 luni
pentru un RPAS care acoper o perioad mai mare de la termenul de ncheiere
a primirii de informaii pentru cel mai recent RPAS.
(3) Poate fi adecvat i furnizarea unui raport adiional la raportul
cumulativ prescurtat (vezi capitolul VI.4).
81/109

Art. 365. (1) Raportul adiional trebuie s prezinte un rezumat al

datelor de siguran primite ntre termenul de ncheiere a primirii de
informaii pentru cel mai recent RPAS i termenul de ncheiere solicitat de
ANM.
(2) Raportul adiional nu este conceput n scopul furnizrii unei
analize profunde a cazurilor adiionale care vor trebui incluse n urmtorul
RPAS regulat programat.
(3) n funcie de situaie i de volumul suplimentar de date de la ultimul
raport programat, un raport adiional poate utiliza formatul RPAS sau o
prezentare simplificat.
Art. 366. Prezentarea simplificat propus trebuie s includ
urmtoarele seciuni, s conin orice informaii noi sau modificri survenite
dup cel mai recent RPAS la care se refer raportul adiional:
a) introducere (scop, referine ncruciate cu cel mai recent RPAS);
b) modificri ale informaiilor de referin privind sigurana (inclusiv o
copie a celui mai recent DCIS dac difer de RPAS);
c) aciuni semnificative de reglementare ntreprinse de autoriti
relevante n domeniul siguranei;
d) listri i/sau tabele rezumative;
e) concluzii (o scurt prezentare de ansamblu).
CAPITOLUL VII
Studii de siguran desfurate n perioada post - autorizare i
sponsorizate de ctre companie
VII.1 Introducere
Art. 367. (1) Monitorizarea siguranei medicamentelor reprezint o
necesitate permanent, deoarece acestea se utilizeaz n practica clinic.
(2) Schemele de raportare spontan semnaleaz n mod precoce
riscurile poteniale i sunt n acelai timp un mijloc de supraveghere continu.
(3) Pot fi necesare i studii oficiale de evaluare a siguranei, n special
pentru confirmarea, caracterizarea i cuantificarea riscurilor posibile
identificate ntr-un stadiu precoce al dezvoltrii medicamentului sau n timpul
utilizrii post-autorizare (vezi capitolul VIII).
(4) Astfel de studii pot fi utile i pentru identificarea reaciilor adverse
nesuspectate anterior sau pentru confirmarea profilului de siguran al unui
medicament n condiii normale de utilizare.
(5) n conformitate cu cerinele legii, ANM poate cere efectuarea de
studii de siguran n perioada post-autorizare, sub forma exprimrii unui
angajament de evaluare n continuare a unei semnalri fie n perioada
autorizrii, fie n etapa post-autorizare.

82/109

(6) n ambele cazuri, astfel de studii sunt considerate pri relevante ale
planului de management al riscului (vezi capitolul III).
Art. 368. (1) Acest capitol al Volumului 9A se aplic la efectuarea de
studii sponsorizate de ctre fabricanii de medicamente, care evalueaz
sigurana medicamentelor de uz uman autorizate pentru punere pe pia.
(2) Acestea includ toate studiile efectuate pentru evaluarea
medicamentelor autorizate, a cror iniiere, desfurare i/sau finanare
constituie obligaia DAPP.
(3) n prezentul capitol sunt cuprinse studiile n care medicamentul este
furnizat de ctre DAPP precum i cele n care medicamentul este prescris n
mod obinuit, att n practica general ct i n condiii de spitalizare.
(4) Un studiu urmeaz un protocol, care definete populaia studiat
precum i proiectul su de desfurare i analiz.
(5) Din acest motiv, n contextul de fa, cutrile n bazele de date
pentru identificarea, de exemplu, a numrului de evenimente adverse sau de
prescrieri nu sunt considerate studii.
Art. 369. (1) Recomandrile de fa furnizeaz un cadru care permite
utilizarea unei varieti de metode de strngere a datelor n vederea evalurii
siguranei medicamentelor autorizate.
(2) Dei necesitatea adaptrii proiectului studiului la fiecare
medicament i problem de siguran constituie un lucru recunoscut,
prezentul ghid definete principiile eseniale care trebuie aplicate ntr-o
diversitate de situaii.
(3) Datorit faptului c metodele de studiu n acest domeniu continu s
se dezvolte, aceste ghiduri trebuie revizuite regulat pentru a ne asigura c
acestea reflect progresele fcute n evaluarea siguranei medicamentului
(vezi tabelul VII de la sfritul prezentului capitol).
Art. 370. (1) Articolul 695 alin. (14) al Legii 95/2006 definete
studiul de siguran efectuat n perioada post-autorizare ca fiind un studiu
farmaco-epidemiologic sau un studiu clinic realizat n concordan cu
prevederile autorizaiei de punere pe pia, desfurat n scopul identificrii
sau cuantificrii unui risc din punct de vedere al siguranei pentru un
medicament autorizat.
(2) Conform art. 21 lit. c) din Ordinul ministrului sntii publice nr.
904/2006 pentru aprobarea Normelor referitoare la implementarea regulilor de
bun practic n desfurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz
uman, studiile nonintervenionale sunt studii n cadrul crora medicamentul
sau medicamentele sunt prescrise n mod obinuit n concordan cu termenii
autorizaiei de punere pe pia; folosirea pentru pacient a unei strategii
terapeutice date nu este fixat dinainte printr-un protocol de studiu, ci se
supune practicii curente, iar decizia de a prescrie medicamentul este n mod
clar separat de aceea de a include pacientul n studiu; nu trebuie aplicat

83/109

pacienilor nici o procedur suplimentar de diagnostic sau de supraveghere,

iar pentru analiza datelor culese sunt folosite metode epidemiologice.
Art. 371. (1) n acest context, se consider a fi important enunarea
cu claritate a faptului c interviurile, chestionarele i probele de snge pot fi
considerate practici clinice normale.
(2) Pe baza acestor definiii, se poate face o distincie fundamental
ntre studiile nonintervenionale (de observaie) i studiile intervenionale de
siguran efectuate pe perioada post-autorizare.
(3) Acestea din urm sunt considerate studii clinice aflate sub incidena
Ordinului ministrului sntii publice nr. 904/2006.
Art. 372. (1) n cazul n care nu se ntrunesc condiiile enunate n
definiia studiilor nonintervenionale, studiul trebuie considerat intervenional.
(2) De exemplu, studiile asupra unor noi indicaii, ci de administrare
sau combinaii noi, efectuate dup autorizarea medicamentului, trebuie
considerate intervenionale.
(3) n astfel de cazuri, trebuie respectate prevederile Ordinului
ministrului sntii publice nr. 904/2006 i ghidurilor aferente (vezi Volumul
10 referitor la reglementrile medicamentelor de uz uman n Uniunea
European); ghidul de bun practic n efectuarea studiilor clinice nu se aplic
studiilor nonintervenionale realizate n perioada post-autorizare.
Art. 373. Prezentele recomandri se refer n principal la studiile
nonintervenionale efectuate n perioada post-autorizare n care se
investigheaz probleme cunoscute de siguran n investigare i/sau n care
numrul de pacieni care urmeaz a fi inclui n studiu vor suplimenta n mod
semnificativ datele existente de siguran a medicamentului/ medicamentelor.
Art. 374. (1) In cursul studiului pentru un medicament autorizat, se
poate identifica un risc neateptat, care n mod normal ar fi n afara
domeniului de aplicare al prezentului ghid.
(2) n astfel de cazuri, este de ateptat ca DAPP i n mod special
persoana calificat responsabil cu farmacovigilena s informeze imediat
ANM i s furnizeze un scurt raport privind evoluia la anumite intervale i la
sfritul studiului, conform cerinelor autoritilor.
Art. 375. n cazul n care exist dubii dac un studiu cade sau nu sub
incidena prevederilor prezentului ghid, compania trebuie s discute
protocolul pe care i-l propune cu autoritile competente ale Statelor Membre
ale UE n care urmeaz s se desfoare studiul (vezi capitolul VII. 4.1).
Art. 376. n plus fa de recomandrile de mai jos, DAPP trebuie s
in cont i de Ghidul de bun practic farmacoepidemiologic elaborat de
Societatea Internaional pentru Farmacoepidemiologie (International Society
for Pharmacoepidemiologia = ISPE).

84/109

VII.2 Obiectivele studiilor privind sigurana efectuate n perioada postautorizare

Art. 377. (1) Studiile privind sigurana efectuate n perioada postautorizare pot avea ca scop identificarea unor riscuri nerecunoscute anterior
(avnd ca obiectiv generarea ipotezelor), al investigrii riscurilor poteniale i
identificate (al cror obiectiv este testarea ipotezelor n scopul demonstrrii
unei asocieri cauzale) sau al confirmrii profilului cunoscut de siguran al
medicamentului n condiii normale de utilizare.
(2) Acestea pot fi efectuate i n vederea cuantificrii reaciilor adverse
stabilite i a identificrii factorilor de risc.
Art. 378. Situaii n care studiile pot fi considerate oportune:
a) cazurile de medicamente cu o structur chimic nou sau un nou
mod de aciune;
b) cazurile n care exist incertitudini cu privire la relevana clinic a
unui efect toxic observat la animale;
c) cazurile n care exist incertitudini cu privire la profilul de siguran;
d) cazurile n care este necesar o mai bun cuantificare a reaciilor
adverse identificate n studiile clinice i elucidarea factorilor de risc;
e) cazurile n care este nevoie de confirmarea sau infirmarea riscurilor
sugerate de alte surse (raportrile spontane);
f) cazurile n care exist motive de ngrijorare cu privire la utilizarea
medicamentului (de exemplu, cuantificarea prescrierilor n alte tratamente
dect cele recomandate de productor); i
g) cazurile n care este necesar evaluarea eficacitii unei msuri de
reducere a riscurilor la minim.
Art. 379. (1) Pot fi adecvate o varietate de proiecte incluznd studiile
observaionale de tip cohort, studiile de supraveghere a cazului sau studii
caz-control (vezi Tabelul VII.A).
(2) Pentru evaluarea siguranei medicamentelor autorizate, se pot utiliza
i studii clinice care implic distribuirea sistematic a tratamentului (de
exemplu, randomizare).
(3) Astfel de studii clinice trebuie s respecte prevederile Ordinului
ministrului sntii publice nr. 904/2006.
Art. 380. (1) Proiectul care urmeaz a fi utilizat depinde de
obiectivele studiului, care trebuie clar definite n protocolul studiului.
(2) Protocolul trebuie s identifice orice riscuri specifice iar metodele
propuse trebuie s le abordeze n mod explicit.
(3) n cazul n care exist un plan de management al riscului, protocolul
trebuie s fac referire la acesta.
(4) n ceea ce privete elaborarea unui protocol, trebuie inut cont de
elementele descrise n Tabelul VII.B de la sfritul prezentului capitol.

85/109

VII.3 Responsabilitatea efecturii unui studiu de siguran n perioada

post-autorizare
Art. 381. (1) DAPP care iniiaz, coordoneaz i/sau finaneaz
studiul rspunde de efectuarea acestuia i trebuie s-i respecte obligaiile de
farmacovigilen impuse de studiul de siguran din perioada post-autorizare.
(2) Studiul trebuie supervizat de ctre monitorul/ monitorii desemnat/
desemnai, al crui/ale cror nume trebuie prevzut/e n documentele
studiului.
(3) n cazul n care DAPP nu efectueaz studiul n mod direct, se
specific clar i detaliat acordurile contractuale n vederea respectrii
obligaiilor de farmacovigilen, care se susin cu documente (vezi capitolul
II.3).
Art. 382. (1) Pentru asigurarea complianei cu cerinele de
farmacovigilen, n evaluarea protocoalelor studiilor de siguran n perioada
post-autorizare trebuie implicat persoana calificat responsabil cu
farmacovigilena la nivelul UE i/sau, unde este cazul, responsabilul naional
cu activitile de farmacovigilen.
VII.4 Legtura cu autoritile competente
VII.4.1 Evaluarea protocolului
Art. 383. (1) DAPP care propun efectuarea unui studiu de siguran n
perioada post-autorizare trebuie s transmit protocolul ctre autoritatea
competent a statului membru/statelor membre pe teritoriul cruia/crora
urmeaz a se efectua studiul.
(2) n cazul medicamentelor autorizate prin procedur de recunoatere
mutual sau procedur descentralizat, protocolul trebuie transmis i statului
membru de referin; n cazul medicamentelor autorizate prin procedur
centralizat, acesta se transmite la EMEA, raportorului i co-raportorului.
(3) n statele membre care dispun de cerine i recomandri naionale,
trebuie s se in cont de acestea iar atunci cnd studiul ntrunete criteriile de
studiu clinic, se respect prevederile Ordinului Nr. 904/2006 al ministrului
sntii publice pentru aprobarea Normelor referitoare la implementarea
regulilor de bun practic n desfurarea studiilor clinice efectuate cu
medicamente de uz uman.
Art. 384. innd cont de faptul c studiul se efectueaz la solicitarea
autoritilor competente sau nu, exist dou situaii diferite:
VII.4.1.1 Studii solicitate de autoritile competente

86/109

Art. 385. Punctul de contact depinde de procedura prin care s-a

autorizat medicamentul n UE:
a) Pentru medicamentele autorizate prin procedur centralizat, punctul
de contact este n mod normal EMEA. (Co)Raportorul evalueaz iniial
proiectul de protocol, n vederea aprobrii de ctre CHMP. La solicitarea
CHMP, proiectul de protocol poate fi discutat i n cadrul Grupului de lucru
pe probleme de farmacovigilen.
b) Pentru medicamentele autorizate prin procedur de recunoatere
mutual sau procedur descentralizat, punctul de contact este n mod normal
statul membru de referin, care evalueaz iniial proiectul de protocol n
vederea aprobrii. Ulterior, poate avea loc i o discuie n cadrul Grupului de
lucru pe probleme de farmacovigilen.
c) Pentru medicamentele autorizate prin procedur naional, punctele
de contact le reprezint autoritatea competent a statului membru care solicit
studiul i autoritatea competent a fiecrui stat membru n care urmeaz a se
efectua studiul. Cu toate acestea, cnd necesitatea efecturii studiului s-a
discutat n cadrul Grupului de lucru pe probleme de farmacovigilen, se
poate desemna un Stat Membru Coordonator, care s ndeplineasc rolul de
punct de contact i prim evaluator al proiectului de protocol. n cazul n care
studiul urmeaz a fi efectuat n mai multe state membre sau n care
medicamentul urmeaz a fi utilizat n mai multe state membre, pot avea loc
discuii ulterioare n cadrul Grupului de lucru pe probleme de
farmacovigilen.
Art. 386. (1) Reuniunile se organizeaz n mod corespunztor ntre
(Co)Raportorul desemnat sau Statul membru de referin/Coordonator i
DAPP, n vederea agrerii unui protocol i a unui calendar.
(2) Cnd DAPP consider c protocolul necesit o modificare major,
acest fapt trebuie raportat (Co)Raportorului sau Statului membru de
referin/Coordonator care va reflecta asupra oportunitii i necesitii unei
evaluri ulterioare n cadrul CHMP i/sau a Grupului de lucru pe probleme de
farmacovigilen.
(3) Ajustrile de expunere i/sau definiiile de caz nu necesit n mod
normal notificare.
Art. 387. n cazul n care alte autoriti competente solicit i ele
acelai studiu sau unul similar, de exemplu, din rile din afara UE pentru
medicamentele autorizate prin procedur centralizat sau n alte state membre
pentru medicamentele autorizate prin procedur naional, DAPP trebuie s
fac eforturi pentru a ajunge la un acord asupra unui protocol comun.
VII.4.1.2 Studii efectuate din iniiativa DAPP
Art. 388. (1) n cazul medicamentelor autorizate prin procedur
centralizat, DAPP trebuie s informeze autoritile competente relevante ale
87/109

tuturor statelor membre n care se efectueaz studiul, EMEA i

(Co)Raportorul referitor la demararea studiului; n cazul medicamentelor
autorizate prin procedur de recunoatere mutual sau procedur
descentralizat, anunul respectiv se face ctre statul membru de referin.
(2) Toate modificrile majore aduse protocolului trebuie raportate ctre
autoritile relevante, mpreun cu justificarea acestora.
(3) Ajustrile de expunere i/sau definiiile de caz nu necesit n mod
normal notificare.
VII.4.2 Raportarea reaciilor adverse
Art. 389. (1) Pentru studiile de siguran n perioada post-autorizare,
care ntrunesc condiiile de studii clinice, se respect criteriile de raportare
stabilite prin Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006 i
recomandrile aferente (vezi Volumul 10 al reglementrilor privitoare la
medicamentele n UE), precum i cerinele stabilite pentru rapoartele
periodice actualizate referitoare la siguran (RPAS) (vezi capitolul VI).
Art. 390. n cazul studiilor nonintervenionale de siguran efectuate
n perioada post-autorizare, desfurate n interiorul i n afara UE, raportarea
reaciilor adverse se face cu respectarea cerinelor legale obinuite, conform
capitolelor IV i VI (n concordan cu Partea III a volumului Eudralex 9a
Ghid pentru deintorii autorizaiilor de punere pe pia, autoritile
competente i Agenie privind schimbul electronic de informaii de
farmacovigilen n UE).
Art. 391. Aceasta nseamn c:
a) Rapoartele tuturor reaciilor adverse grave care decurg din astfel de
studii n interiorul UE trebuie transmise n regim de urgen (adic n nu mai
mult de 15 zile) autoritii competente a statului membru pe teritoriul creia sa produs evenimentul i, n plus, statului membru de referin n cazul
medicamentelor autorizate prin procedur de recunoatere mutual sau
procedur descentralizat i al medicamentelor care au constituit obiectul unei
proceduri de arbitraj. Aceste rapoarte se includ i ele n RPAS (vezi capitolul
VI);
b) Rapoartele tuturor reaciilor adverse neateptate grave care decurg
din astfel de studii n exteriorul UE trebuie transmise n regim de urgen la
EMEA i tuturor statelor membre n care este autorizat medicamentul. Aceste
rapoarte se includ i ele n RPAS (vezi capitolul VI).
c) Raportrile de reacii adverse care nu sunt grave, medicamente n
interiorul UE precum i raportrile de reacii adverse grave ateptate i
reaciile adverse care nu sunt grave produse n afara UE trebuie s respecte
prevederile capitolului VI cu privire la RPAS.
Art. 392. DAPP trebuie s se asigure c sunt informai de ctre
investigator cu privire la reaciile adverse grave i, dac se prevede n
88/109

protocolul de studiu, referitor la evenimente (cele pe care investigatorul sau

DAPP nu le suspecteaz a fi reacii adverse).
Art. 393. Toate reaciile/evenimentele adverse, inclusiv cele
considerate a nu fi grave, trebuie rezumate n raportul final de studiu n tabele
de frecven.
Art. 394. (1) n anumite proiecte de studiu, cum sunt studiile cazcontrol sau studiile retrospective de tip cohort (vezi sursele de date din
Tabelul VII.A), n care evaluarea cauzalitii ntre evenimentele medicale
nregistrate i medicamente la nivel de caz individual este nefezabil sau
inadecvat, nu este obligatorie naintarea de urgen a rapoartelor individuale
de caz referitoare la siguran.
(2) n caz de dubiu, DAPP trebuie s clarifice obligaiile de raportare
prin intermediul punctelor de contact prevzute n capitolul VII 4.1.1, n
conformitate cu procedura de autorizare a medicamentului.
VII.4.3 Rapoartele privitoare la evoluia i finalizarea studiului
VII.4.3.1 Studii solicitate de autoritile competente
Art. 395. (1) DAPP trebuie s furnizeze anual un raport privitor la
evoluia studiului sau mai frecvent, n funcie de cererile autoritilor
competente (de exemplu, n conformitate cu jaloanele planului de
management al riscului) sau din proprie iniiativ.
(2) Dac studiul este ntrerupt, trebuie depus i un raport final, care s
specifice motivele ntreruperii studiului.
Art. 396. (1) Coninutul raportului de progres trebuie s respecte o
ordine logic i s cuprind toate datele disponibile considerate relevante
pentru evoluia studiului: de exemplu, numrul de pacieni care au participat
la studiu, conform statutului acestora (expunere, rezultat etc.), dificultile
ntmpinate i devierile de la planul propus.
(2) Dup evaluarea raportului, autoritile competente pot solicita
informaii suplimentare.
Art. 397. (1) Raportul final de studiu se depune conform unui plan
stabilit (de exemplu, n etapele considerate importante n cadrul planului de
management al riscului).
(2) n ceea ce privete coninutul raportului, trebuie inut cont de
recomandrile stabilite n Tabelul VII.C de la sfritul prezentului capitol.
(3) Elementele relevate de studiu trebuie fcute publice, de preferin
prin intermediul publicaiilor tiinifice.
Art. 398. (1) Att rapoartele de progres ct i cele finale trebuie
transmise autoritilor competente ale statelor membre n care se efectueaz
studiul i autoritii competente care a solicitat studiul.

89/109

(2) n cazul medicamentelor autorizate prin procedur de recunoatere

mutual sau procedur descentralizat, aceste rapoarte trebuie transmise i
statului membru de referin, iar n cazul medicamentelor autorizate prin
procedur centralizat, ctre EMEA, raportor i co-raportor.
(3) n vederea evalurii unor astfel de rapoarte, se respect aceeai
procedur de evaluare ca i n cazul evalurii protocolului (vezi capitolul VII
4.1).
Art. 399. Pe lng cerinele formulate n prezentul ghid, studiile de
siguran din perioada post-autorizare care se ncadreaz ca studii clinice
trebuie s respecte criteriile stabilite prin Ordinul ministrului sntii publice
nr. 904/2006 i ghidurile aferente (vezi Volumul 10 al Reglementrilor
privitoare la medicamentele n UE).
VII.4.3.2 Studii efectuate din iniiativa DAPP
Art. 400. (1) Att rapoartele de progres ct i cele finale trebuie
incluse sau actualizate n RPAS i/sau planul corespunztor de management al
riscului.
(2) n cazul n care se semnaleaz un risc, autoritilor competente
relevante li se nainteaz imediat un raport, astfel: inclusiv EMEA i
(Co)Raportorului pentru medicamentele autorizate prin procedur centralizat
i statului membru de referin pentru medicamentele autorizate prin
procedur de recunoatere mutual sau procedur descentralizat.
(3) Elementele relevate de studiu trebuie fcute publice, de preferin
prin intermediul publicaiilor tiinifice.
Art. 401. Pe lng cerinele formulate n prezentul ghid din Volumul
9A, studiile de siguran din perioada post-autorizare care se ncadreaz ca
studii clinice trebuie s respecte criteriile stabilite prin Ordinul ministrului
sntii publice nr. 904/2006 i ghidurile aferente (vezi Volumul 10 al
Reglementrilor privitoare la medicamentele n UE).
VII.5 Promovarea medicamentelor
Art. 402. (1) Studiile efectuate n perioada post-autorizare nu trebuie
planificate sau efectuate n scopul de a promova utilizarea medicamentelor.
(2) Reprezentanii i compania nu trebuie implicai n studiu ntr-o
manier care ar putea fi interpretat ca exerciiu promoional, cum ar fi n
cazul recrutrii de pacieni i medici.
VII.6 Participarea personalului medical

90/109

Art. 403. n conformitate cu termenii de servicii ai personalului

medical, plata acestora trebuie limitat la recompensarea timpului suplimentar
acordat i cheltuielile suportate.
Art. 404. Personalului medical nu trebuie s i se ofere sau s i se dea
nici o plat suplimentar sau stimulent pentru a participa la un studiu postautorizare.
VII.7 Probleme etice
Art. 405. (1) Studiile de siguran efectuate n perioada postautorizare care se ncadreaz ca studii clinice cad sub incidena Ordinului
ministrului sntii publice nr. 904/2006.
(2) n ceea ce privete studiile nonintervenionale de siguran n
perioada post-autorizare, pe lng prezentele recomandri, DAPP i
investigatorii trebuie s respecte legislaia naional relevant existent n
statele membre.
Art. 406. (1) Trebuie ntotdeauna meninute cele mai nalte standarde
de profesionalism i confidenialitate i trebuie respectat legislaia naional
relevant privind protecia datelor (vezi Directiva 95/46/CE).
(2) Dreptul pacientului la confidenialitate este suprem.
(3) n documentele studiului, identitatea pacientului trebuie s fie
codificat; dac procedura de verificare a datelor cere examinarea detaliilor
personale de identificare, accesul trebuie permis numai persoanelor autorizate.
(4) Responsabilitatea pentru colectarea de informaii din fiele
medicale individuale revine profesionistului/profesionitilor din domeniul
medical care asigur ngrijirea pacientului.
(5) Astfel de informaii din fiele medicale individuale trebuie furnizate
DAPP, cel care rspunde ulterior de gestionarea acestora.
Art. 407. (1) Se recomand ca studiile nonintervenionale de
siguran n perioada post-autorizare s fie remise unei Comisii de etic.
(2) Studiile efectuate exclusiv prin utilizarea unor fie care nu conin
date personale de identificare (de exemplu, fiele cu acronime) se pot realiza
i fr analizarea protocoalelor de studiu din punct de vedere etic.
(3) n caz c sunt disponibile, se respect instruciunile naionale
privitoare la acest aspect.
Art. 408. Conform legislaiei europene de protecie a datelor, cnd
studiul i propune s strng date care conin date personale de identificare,
este necesar obinerea consimmntului explicit, dei se au n vedere
anumite excepii.

91/109

VII.8 Procedura pentru reclamaii

Art. 409. Un studiu efectuat n perioada post-autorizare care, prin
obiectivul, proiectul sau desfurarea sa constituie motive de ngrijorare (de
exemplu, utilizarea studiului ca activitate promoional) trebuie trimis
autoritii competente sau, dac e cazul, altor organisme din cadrul statelor
membre ale UE care sunt considerate a avea atribuii n domeniu.
TABELUL VII.A: METODE EPIDEMIOLOGICE APLICATE N
VEDEREA STUDIILOR DE SIGURAN N PERIOADA POSTAUTORIZARE
Programele de raportare spontan constituie instrumente utile n semnalarea
cu caracter permanent a riscurilor. Cu toate acestea, pentru realizarea unei
capaciti superioare de identificare a riscurilor sau de confirmare,
caracterizare sau cuantificare a riscurilor posibile, exist multe situaii n care
se recomand ca o astfel de supraveghere pasiv s fie completat cu metode
mai formalizate, la care se refer termenul de studii de siguran n perioada
post-autorizare
1. Proiectele de studii
n funcie de obiectiv, studiile de siguran n perioada post-autorizare pot
adopta diferite proiecte. n cele ce urmeaz se ofer o descriere succint a
tipurilor fundamentale de studii i a tipurilor de resurse de date pe care le
avem la dispoziie. Cu toate acestea, Tabelul nu i propune s fie exhaustiv i
trebuie completat cu alte surse de informaii larg disponibile (1-4). Pentru
formularea unei opinii armonizate asupra acestui subiect, s-a urmat n mare
parte Ghidul ICH-E2E.
1.1 Metode de supraveghere activ
Spre deosebire de supravegherea pasiv, supravegherea activ i propune s
stabileasc n mai mare detaliu numrul de evenimente adverse n cadrul unei
populaii date prin intermediul unui proces continuu organizat. Un exemplu de
supraveghere activ este urmrirea pacienilor tratai cu un anumit
medicament printr-un sistem de management al riscului. Pacienilor care
beneficiaz de o reet pentru medicamentul respectiv li se solicit s
completeze in scurt chestionar i s fie de acord s fie contactai ulterior. n
general, este mai uor s se obin date cuprinztoare din raportri individuale
de evenimente adverse printr-un sistem de supraveghere activ dect printr-un
sistem de raportare pasiv.
1.1.1 Centre santinel
Supravegherea activ poate fi realizat prin analiza fielor medicale sau prin
intervievarea pacienilor i/sau medicilor/farmacitilor ntr-un eantion de
centre santinel pentru asigurarea de date complete i corecte cu privire la
evenimentele adverse. Centrele selectate pot oferi informaii precum date de
la anumite sub-grupe de pacieni pe care un sistem de raportare spontan
92/109

pasiv nu le-ar putea pune la dispoziie. n plus, la nivelul centrelor santinel

selectate, strngerea de informaii despre utilizarea medicamentului, cum ar fi
potenialul de abuz. Printre cele mai marcate puncte slabe ale metodei
centrelor santinel sunt problemele generate de selecia preferenial,
numrul redus de pacieni i costurile crescute. Supravegherea activ prin
centre santinel este cea mai eficient metod pentru medicamente utilizate n
principal n astfel de medii instituionale cum sunt spitalele, cminele i
centrele de hemodializ. Mediile instituionale pot avea o mai mare frecven
de utilizare a anumitor medicamente i pot oferi infrastructur pentru
raportarea consacrat. n plus, identificarea automat a valorilor anormale de
laborator din rapoartele computerizate de laborator n anumite centre clinice
poate constitui un sistem eficient de supraveghere activ.
1.1.2 Programe de monitorizare intensiv
Monitorizarea intensiv este un sistem de colaionare a fielor n zone stabilite
cum sunt unitile spitaliceti sau de ctre profesionitii din domeniul sanitar
n practica lor comunitar. n astfel de cazuri, strngerea datelor poate fi
realizat de ctre monitori care nsoesc vizitele din saloane, de unde adun
informaii referitoare la evenimentele nedorite sau neprevzute pe care
medicul de caz le consider a fi n relaie cauzal cu medicaia. Monitorizarea
se poate concentra i asupra anumitor evenimente majore (de exemplu, icter,
insuficien renal, tulburri hematologice, sngerri) care au tendina de a se
asocia cu medicamentele. Principalul punct forte al acestor sisteme este acela
c monitorii pot strnge probe documentate despre informaii importante
referitoare evenimente i expunerea la medicamente. Principala limitare o
constituie necesitatea de meninerea n timp a unei echipe calificate.
1.1.3 Monitorizarea prescrierilor
Monitorizarea prescrierilor este o metod de supraveghere activ de
farmacovigilen. Monitorizarea prescrierilor implic posibilitatea identificrii
pacienilor din datele electronice de prescrieri sau din cheltuielile automate de
compensare a medicamentelor. Fiecrui medic care prescrie sau pacientului i
se poate transmite apoi la intervale pre-stabilite un chestionar de urmrire
prin care s obin informaii referitoare la rezultate. n chestionare se pot
introduce informaii referitoare la datele demografice ale pacienilor,
indicaiile de tratament, durata terapiei (care s includ datele de ncepere a
tratamentelor), doz, evenimente clinice i motivele ncetrii tratamentului (56). Printre limitele metodei de monitorizare a prescrierilor se pot enumera
rspunsul insuficient al medicilor i posibilitatea limitat de studiu al
medicamentelor utilizate exclusiv n spital. Se pot strnge informaii mai
detaliate referitoare la evenimentele adverse de la un numr mai mare de
medici i/sau pacieni.
1.1.4 Constituirea de registre
Un registru este o list de pacieni care prezint aceeai/aceleai
caracteristic/caracteristici. Aceast caracteristic poate fi o boal sau un
93/109

rezultat (registru de boal) sau o expunere specific (registru de expunere sau

registru de medicamente). Amndou tipurile de registre difer numai prin
tipul de date de interes provenite de la pacient i pot reuni o baterie de
informaii prin utilizarea de chestionare standardizate n manier prospectiv.
Registrele de boal/rezultat, cum sunt registrele de discrazii ale sngelui,
reaciile cutanate severe sau malformaiile congenitale pot ajuta la strngerea
de date referitoare la expunerea la medicamente i ali factori care se asociaz
cu o condiie clinic. Un registru de boal poate fi utilizat i ca baz pentru
studiile caz-control pentru compararea expunerii la medicamente n cazurile
identificate n registru i controalele selectate dintre ali pacieni din registru
cu alt afeciune sau din afara registrului.
Registrele de expunere se adreseaz populaiei expuse la medicamente de
interes (de exemplu, registrul pacienilor de artrit reumatoid expui la
terapii biologice) pentru a stabili dac medicamentul are un impact special
asupra grupului respectiv de pacieni. Unele registre de expunere se adreseaz
expunerii la medicamente n cadrul unor populaii specifice cum ar fi femeile
gravide. Pacienii pot fi urmrii n timp i cuprini ntr-un studiu de tip
cohort n vederea strngerii de date referitoare la evenimente adverse prin
intermediul unor chestionare standardizate.
Studiile unice de tip cohort pot msura incidena, dar, n lipsa unui grup de
comparaie, nu pot proba asocierea. Acest tip de studii pot fi totui utile pentru
amplificarea semnalelor n special n cazul rezultatelor rare. Acest tip de
registru poate fi de mare valoare la examinarea siguranei unui medicament
orfan indicat pentru o afeciune specific.
1.2 Studii observaionale comparative
Metodele epidemiologice tradiionale reprezint o component cheie a
evalurii evenimentelor adverse.
Exist cteva proiecte de studii observaionale utile n validarea semnalelor
din raportrile spontane sau din seriile de caz. Principalele tipuri de astfel de
proiecte sunt studiile transversale, studiile caz-control i studiile de tip cohort
(att retrospective ct i prospective).
1.2.1 Studiile transversale (de supraveghere)
Datele strnse referitoare la o populaie de pacieni ntr-un anume moment
(sau interval de timp), indiferent de situaia expunerii sau bolii acestora,
constituie un studiu transversal. Aceste tipuri de studii sunt utilizate n primul
rnd pentru a strnge date n vederea realizrii de sondaje sau analize
ecologice. Principalul dezavantaj al studiilor transversale este faptul c nu se
poate aborda direct relaia dintre expunere i rezultat, ceea ce face s nu poat
fi utilizate n scopul cercetrilor etiologice dect dac gradele de expunere nu
se modific n timp. Aceste studii sunt cel mai util de folosit pentru
examinarea prevalenei unei boli ntr-un anume moment sau n vederea
examinrii tendinelor n timp, cnd se pot nregistra date referitoare la
jaloane temporale n serie. Ele mai pot fi utilizate i pentru analizarea asocierii
94/109

brute dintre expunere i rezultat n analizele ecologice.

1.2.2 Studiul de tip cohort
n studiul de tip cohort, se urmrete n timp o populaie aflat n situaie de
risc pentru a se observa apariia evenimentului respectiv. Informaia
referitoare la situaia de expunere este cunoscut pe tot parcursul perioadei de
urmrire pentru fiecare pacient. Un pacient poate fi expus la un medicament o
singur dat pe parcursul perioadei de urmrire, dar poate s nu fie expus n
alt moment al aceleiai perioade. Expunerea populaiei pe parcursul perioadei
de urmrire fiind cunoscut, se pot calcula ratele de inciden. n multe studii
de tip cohort care implic expunere la medicament/medicamente, se
selecteaz cohorte comparative de interes pe baza medicaiei utilizate i se
urmresc n timp. Studiile de tip cohort sunt utile cnd, pe lng riscurile
relative de apariie a evenimentelor adverse, este nevoie s se cunoasc i
ratele de inciden ale evenimentelor adverse. Sursele de date folosite n
studiul de tip cohort pot fi folosite i pentru investigarea evenimentelor
adverse multiple. Cu toate acestea, poate fi dificil de recrutat un umr
suficient de mare de pacieni care s fie expui la un medicament de interes
(cum este un medicament orfan). Identificarea de pacieni pentru studiile de
tip cohort poate fi realizat folosind baze mari de date automatizate sau
datele strnse special pentru studiul respectiv. n plus, studiile de tip cohort
se pot utiliza pentru cercetarea riscurilor la populaiile speciale (btrni, copii,
pacieni cu afeciuni asociate, gravide) prin suprareprezentarea acestor
pacieni sau prin stratificarea cohortei n caz c exist un numr suficient de
pacieni. Studiile de tip cohort pot fi prospective sau retrospective n funcie
de momentul apariiei rezultatului de interes fa de nceperea cercetrii: dac
apare dup nceperea cercetrii, este prospectiv; dac rezultatul apruse
nainte de nceperea cercetrii, este retrospectiv.
1.2.3 Studii caz-control
Studiul caz-control se ocup de identificarea cazurilor de boal (sau
evenimente). Din populaia surs din care au provenit cazurile respective se
selecteaz apoi martori sau pacieni care nu prezint boala sau evenimentul de
interes.
Martorii trebuie selectai astfel nct prevalena expunerii la medicament n
rndurile martorilor s reprezinte prevalena la nivelul populaiei surs.
Ulterior, se compar gradul de expunere al celor dou grupuri prin utilizarea
raportului odds ratio, care reprezint o estimare a riscului relativ de
mbolnvire n rndurile celor expui comparativ cu cei ne-expui. Pacienii
pot fi identificai dintr-o baz existent sau folosind datele strnse n mod
special n scopul studiului de interes. Dac se urmrete obinerea de date
referitoare la anumite populaii speciale, cazurile i martorii pot fi stratificai
conform populaiei de interes (btrni, copii, gravide etc.). Bazele mari de
date bazate pe populaie reprezint mijloace utile i eficiente de informare n
timp relativ scurt cu privire la expunerea necesar i rezultatul medical n
95/109

cazul evenimentelor adverse rare. Studiile caz-control sunt deosebit de utile

atunci cnd obiectivul l constituie investigarea existenei unei asocieri ntre
medicament/medicamente i un eveniment advers specific ct i pentru
identificarea factorilor de risc pentru apariia de evenimente adverse (sau, de
fapt, a modificatorilor de efect). Printre factorii de risc se pot enumera
afeciuni precum disfunciile renale i hepatice, care pot modifica relaia
dintre expunerea la medicament i evenimentul advers. n condiii specifice,
un studiu caz-control poate oferi i date asupra unei rate absolute de inciden
a evenimentului. Dac se nregistreaz toate cazurile de interes (sau o
fraciune bine definit de cazuri) din zona de studiu i se cunoate fraciunea
de martori din rndurile populaiei surs, se poate calcula rata de inciden. Ca
i n studiile de tip cohort, studiile caz-control pot fi prospective sau
retrospective (vezi 1.2.2. din Tabel).
Cnd populaia surs n rndurile creia se efectueaz studiul este o cohort
bine definit, din aceasta se poate selecta un eantion aleatoriu care s
formeze seria martor. Termenul studii caz-control ncapsulate nested a fost
construit pentru a desemna acele studii n care eantionarea martorilor s se
bazeze pe densitate (de exemplu, seria martor reprezint distribuia persoantimp a expunerii la nivelul populaiei surs). Caz-cohort reprezint o alt
variant n care eantionarea martorilor se realizeaz asupra acelor persoane
care alctuiesc populaia surs indiferent de durata perioadei lor de
contribuie (4).
Metoda studiilor caz-control poate fi stabilit i ca program permanent pentru
identificarea i cuantificarea riscurilor (supravegherea caz-control). Aceast
strategie a fost aplicat n cazul bolilor rare cu o fraciune etiologic relevant
atribuit medicamentelor, incluznd discrazii sanguine sau afeciuni cutanate
grave.
1.2.4 Alte proiecte noi
Pentru evaluarea asocierii dintre expunerile intermitente i evenimentele pe
termen scurt, s-au prezentat unele proiecte noi, printre care studiile de serii de
caz (7), ncruciri de cazuri (8) i studiile de control-caz-timp (9). n aceste
proiecte se folosesc numai cazuri iar informaia de control se obine din
experiena trecut persoan-timp ca cazurilor nsei. Unul dintre avantajele
acestor proiecte este acela c terele variabile, factorii de confuzie, care rmn
nemodificate la individ sunt potrivite automat.
1.3 Studiile clinice
Atunci cnd studiile clinice efectuate naintea aprobrii conduc la
identificarea de riscuri semnificative, se poate apela la studii clinice prin care
s se evalueze mecanismul de aciune al reaciei adverse. n unele cazuri, se
pot efectua studii de farmacocinetic i farmacodinamie pentru a se stabili
dac o anume recomandare de doz poate reprezenta un risc crescut de
evenimente adverse pentru pacieni. Testarea genetic poate i ea oferi indicii
referitoare la grupul specific de pacieni cu risc crescut de reacii adverse. Mai
96/109

mult dect att, n baza proprietilor farmacologice i a utilizrii

medicamentului n practica general, poate fi nevoie de investigarea
interaciunilor poteniale medicament-medicament sau aliment-medicament.
Printre aceste studii se pot gsi studiile populaionale de farmacocinectic i
monitorizarea concentraiei de medicament n rndurile pacienilor i
voluntarilor normali.
Cteodat studiile clinice efectuate naintea aprobrii pot conduce la
identificarea de riscuri poteniale sau beneficii neprevzute, dar acestea nu
pot fi cuantificate complet din cauza eantioanelor de dimensiune redus sau a
excluderii subpopulaiilor de pacieni din aceste studii clinice. Aceste
populaii pot include btrni, copii, sau pacieni cu afeciuni renale sau
hepatice. Copiii, btrnii i pacienii cu afeciuni asociate, pot metaboliza
medicamentele n mod diferit de ali pacieni nrolai n mod tipic n studiile
clinice. n scopul stabilirii i cuantificrii amplorii riscului (sau beneficiului)
la astfel de populaii, se pot utiliza studii clinice aprofundate.
La efectuarea studiilor clinice, se respect prevederile Directivei nr.
2001/20/CE transpus prin Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006
i ghidurile aferente (Volumul 10 al Reglementrilor privitoare la
medicamentele n UE).
1.3.1 Studii clinice simple ample
Un studiu clinic simplu amplu este o form specific de studiu clinic n care
se randomizeaz n vederea tratamentului un numr mare de pacieni dar
strngerea de date i monitorizarea sunt meninute la un minim absolut n
funcie de scopurile studiului (10). Acest proiect se utilizeaz cel mai bine n
farmacovigilen pentru stabilirea profilului
risc/beneficiu al unui
medicamentul n afara unui mediu tradiional/oficial de studiu clinic i/sau
pentru cuantificarea complet a riscului de apariie a unui eveniment advers
critic dar relativ rar.
Aceste studii se ncadreaz ca studii clinice i cad sub incidena Directivei nr.
2001/20/CE transpus prin Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006
i ghidurilor aferente (Volumul 10 al Reglementrilor privitoare la
medicamentele n UE).
1.4 Alte studii
Studiile descriptive reprezint o component important a activitii de
farmacovigilen, dei nu din cauz c ar conduce la identificarea sau
verificarea evenimentelor adverse asociate cu expunerea la medicamente.
Aceste studii se utilizeaz n primul rnd pentru a obine raportul tradiional
dintre rezultat i evenimente i/sau pentru a stabili prevalena utilizrii
medicamentelor la anumite populaii specificate.
1.4.1 Apariia bolii
Epidemiologia ca tiin se concentra la nceput pe istoricul natural al bolii,
inclusiv pe caracteristicile pacienilor care sufereau de boala respectiv i
97/109

distribuia acesteia n rndurile anumitor populaii, precum i pe estimarea

incidenei i prevalenei rezultatelor poteniale de interes. Printre aceste
rezultate de interes se numr acum i descrierea modelelor de tratare i
evenimentele adverse. Pentru punerea n perspectiv a rapoartelor spontane,
se pot utiliza studiile care examineaz aspecte specifice ale evenimentelor
adverse, precum rata tradiional de inciden a factorilor de risc sau factorii
de risc n ceea de privete apariia evenimentelor adverse de interes (1). De
exemplu, se poate efectua un studiu epidemiologic folosind un registru de
boal pentru a nelege frecvena la care poate aprea evenimentul de interes
n rndurile anumitor subgrupe, cum sunt pacienii cu boli concomitente.
1.4.2 Studii de utilizare a medicamentelor
Studiile de utilizare a medicamentelor (Medicament Utilisation Study)
prezint modul de comercializare, prescriere i utilizare a medicamentului n
cadrul populaiei precum i influena acestor factori asupra rezultatelor,
referindu-se inclusiv la rezultatele clinice, sociale i economice. Aceste studii
ofer date despre populaii specifice precum btrni, copii, sau pacieni cu
disfuncie hepatic sau renal, deseori stratificate dup vrst, sex, medicaie
concomitent i alte caracteristici. Studiile de utilizare a medicamentelor pot
fi utilizate pentru a se stabili dac populaiile respective utilizeaz un
medicament. Din aceste studii se pot extrage date medii care se pot folosi
pentru stabilirea ratei de reacii adverse. Studiile de utilizare a
medicamentelor au fost folosite n vederea descrierii efectului aciunilor de
reglementare i a ateniei acordate n mass-media asupra utilizrii
medicamentelor asupra precum i pentru realizarea de estimri ale poverii
economice generate de reaciile adverse. Studiile de utilizare a
medicamentelor pot fi folosite pentru a examinarea relaiei dintre practica
clinic recomandat i cea realizat n fapt. Prin studierea consumului de doze
n regim progresiv sau a existenei unor dovezi de repetare necorespunztoare
a unei prescrieri, aceste studii pot fi utile pentru a se stabili dac
medicamentul prezint potenial de abuz. Dintre limitrile majore ale acestor
studii se pot enumera lipsa de date referitoare la rezultatul sau a informaiilor
privitoare la indicaia de utilizare a medicamentului.
2. Surse de date
Studiile farmacoepidemiologice pot fi efectuate prin utilizarea unei game largi
de surse de date. n mod tradiional, pentru strngerea informaiilor necesare
despre expunere, rezultate, factori de confuzie i alte variabile era nevoie de
studii de teren, prin intervievarea subiecilor corespunztori (de exemplu,
pacieni, rude) sau prin consultarea fielor medicale realizate pe hrtie.
Realizarea de baze automate de date de sntate a condus totui la o cretere
remarcabil a eficienei cercetrilor farmacoepidemiologice. Exist dou
tipuri principale de baze automate de date: cele care conin informaii
medicale cuprinztoare (prescrieri, diagnostic, trimiteri i rapoarte de
externare) i cele create n principal pentru scopuri administrative i care
98/109

necesit existena unei legturi realizate prin intermediul registrelor ntre

bazele de date cu cererilor de indemnizare a cheltuielilor medicale i
farmaceutice. Aceste seturi de date pot cuprinde milioane de pacieni i permit
astfel studiile de amploare. Acestea pot s nu posede astfel de informaii
detaliate i precise precum informaiile validate de diagnostic datele de
laborator, necesare n anumite cercetri, ceea ce impune consultarea fielor
medicale pe hrtie pentru a se asigura de rezultatele analizelor i diagnosticele
medicale i pentru a le valida. n funcie de rezultatele de interes, pentru
validare poate fi nevoie fie de o abordare de la caz la caz fie doar de evaluarea
unui eantion aleatoriu de cazuri. Exist cazuri cnd trebuie validate i alte
aspecte cheie. Avem la dispoziie multe baze de date care pot fi utilizate n
studiile farmacoepidemiologice sau n etapa de validare a acestora. DAPP
trebuie s selecteze cele mai bune baze surs de date n conformitate cu
valabilitatea (de exemplu, caracterul complet al informaiilor relevante,
posibilitatea de validare a rezultatului) i cu criteriile de eficien (de
exemplu, intervalul de timp pn la obinerea de rezultate). Trebuie s se in
cont i de valabilitatea extern: sursele de date selectate pentru efectuarea
studiului trebuie s includ n cea mai mare msur posibil populaia n
rndurile creia au aprut problemele de siguran. n cazul n care se implic
o alt populaie, DAPP trebuie s evalueze eventualele diferene dintre
variabilele relevante (de exemplu, vrst, sex, model de utilizare a
medicamentului) i impactul potenial asupra rezultatelor. n analiza statistic,
trebuie s se cerceteze efectul potenial al modificrii unor asemenea
variabile.
Indiferent de sursa de date utilizat, trebuie s se respecte reglementrile
privitoare la pstrarea confidenialitii datelor personale.
TABELUL VII.B ELEMENTELE DE CARE TREBUIE S SE IN
CONT N REALIZAREA PROTOCOLULUI UNUI STUDIU DE
SIGURAN N PERIOADA POST-AUTORIZARE, DUP CAZ
(Realizat pe baza Ghidului de bune practici de farmacoepidemiologie editat
de International Society for Pharmacoepidemiology.)
A Un titlu descriptiv i un identificator de versiune (de exemplu, dat)
B Numele, titlurile, gradele, adresele i afilierile tuturor prilor
responsabile, inclusiv ale investigatorului principal, co-investigatorilor i
o list a tuturor instituii colaboratoare principale i alte locaii de studiu
relevante
C Numele i adresa deintorului autorizaiei de punere pe pia
D Un sumar al protocolului
E Sarcinile propuse pentru studiu, jaloanele i termenele sale de realizare
F Un enun al obiectivelor de cercetare, al scopuri specifice i o justificare
Obiectivele de cercetare prezint cunotinele sau informaia care
99/109

urmeaz a fi ctigat de pe urma studiului. Scopurile specifice cuprind o

list a msurrilor care urmeaz a fi realizate i a oricror ipoteze
propuse spre testare. Protocolul trebuie s fac diferena ntre ipoteze a
priori de lucru i ipotezele generate pe baza cunotinelor din datele
surs. Justificarea explic modul n care realizarea scopurilor specifice
va servi la realizarea obiectivelor de cercetare.
G O trecere critic n revist a literaturii de specialitate n vederea evalurii
informaiei pertinente i a golurilor din cunotine
Trecerea n revist a literaturii de specialitate trebuie s prezinte golurile
specifice din cunotine pe care studiul este destinat s le acopere.
Trecerea n revist a literaturii de specialitate poate face referire la
experienele relevante pe animale i la oameni, studiile clinice, statistici
vitale i studii epidemiologice anterioare. Trecerea n revist a literaturii
de specialitate trebuie s citeze i descoperirile din studii similare i s
menioneze contribuia anticipat a studiului curent.
H O prezentare a metodelor de cercetare, inclusiv:
1. Proiectul global de cercetare, strategia i motivele optrii pentru
proiectul propus de studiu
Proiectele de cercetare includ proiectele caz-control, de tip cohort,
transversale, caz-control ncapsulat nested sau hibride.
2. Populaia sau eantionul care urmeaz a fi studiat
Populaia se definete n termeni de persoane, amplasamente, perioade
de timp i criterii de selecie.
Trebuie prezentate justificarea criteriilor de includere i excludere
precum i impactul acestora asupra numrului de subieci disponibili
pentru analiz. Dac se recurge la eantionarea din rndurile unei
populaii de baz, se furnizeaz detalii referitoare la metodele de
eantionare.
3. Strategiile i sursele de date pentru stabilirea gradelor de expunere, a
rezultatelor de sntate i a tuturor celorlalte variabile relevante pentru
obiectivele de studiu, cum ar fi factorii poteniali de confuzie i
modificatorii de efect, prin intermediul utilizrii de msurtori validate ori
ori de cte ori este posibil
Sursele de date pot include i chestionare, fie de externare, extrase din
registre clinice primare, registre administrative precum fiele de
eligibilitate, fiele de reete pentru medicamente, msurtori biologice,
treceri n revist ale registrelor istoricului de expunere/munc sau
registre de expunere/boal.
4. Definiii operaionale clare ale rezultatelor pentru sntate, gradelor de
expunere i ali factori msurai de risc precum i criteriile de selecie i
grupurile comparative.
O definiie operaional este cea care poate fi pus n practic n mod
independent prin utilizarea datelor disponibile din studiul propus. De
100/109

exemplu, episod PCP nu reprezint o definiie operaional, n timp ce

spitalizare cu diagnostic principal la externare de ICD-9-CM cod
136.3"poate fi o descriere mai bun.
5. Dimensiunea proiectat a studiului, precizia statistic i baza n care au
fost stabilite
Se prezint relaia dintre obiectivele specifice ale studiului i
dimensiunea sa proiectat n relaie cu fiecare rezultat.
6. Metodele utilizate n asamblarea datelor studiului
Aici se prezint sau se face referire la procedurile de pre-testare pentru
instrumentele de cercetare i manualele i cursurile oficiale de instruire
care urmeaz a fi oferite personalului de intervievare, rezumare,
codificare i de introducere a datelor.
7. Proceduri de gestionare a datelor
Prezint programele i aparatele de gestionare a datelor i statistice care
urmeaz a fi utilizate n studiu .
8. Metode de analiz a datelor
Analiza datelor include toi paii principali care conduc de la datele
brute la rezultatul final, inclusiv metodele utilizate pentru corectarea
inadvertenelor sau erorilor, pentru atribuirea valorilor i modificarea
datelor brute. Analiza datelor cuprinde comparaii i metode de analiz
i prezentare a rezultatelor, clasificri precum i proceduri de control al
surselor de subiectivism i influena acestora asupra rezultatelor, de
exemplu, impactul posibil al factorului de subiectivism generat de
selecie, clasificare eronat, datele confuze i cele lips. Trebuie s se
prezinte de exemplu, procedurile statistice care urmeaz a fi aplicate
datelor pentru obinerea estimrilor punctuale i intervalelor de
ncredere ale msurrilor apariiei sau efectului. Se prezint de asemenea
analizele de sensibilitate ntreprinse.
9. O prezentare a procedurilor de asigurare i control al calitii pentru
toate fazele studiului
Se prezint mecanismele de asigurare a calitii i integritii datelor,
inclusiv rezumate ale documentelor originale. Dup caz, se includ
certificri i/sau calificri ale tuturor grupurilor de laborator sau de
cercetare utilizate ca sprijin.
10. Limite ale proiectului de studiu, surselor de date i metode analitice
Trebuie s se in cont cel puin de aspectele referitoare la factorii de
confuzie, clasificri eronate, selecie, generalizare i eroare aleatorie. Se
comenteaz potenialul msurilor luate n ceea ce privete reducerea
erorilor.
O prezentare planurilor de protejare a subiecilor umani
Aici se introduce informaia referitoare la punerea sau nu a subiecilor n
situaie de risc n urma studiului, prevederi pentru respectarea
confidenialitii informaiei referitoare la subieci studiului i date
101/109

M
N

despre eventualele situaii i condiii de siguran n care se pot furniza

informaii personale unor entiti din afara studiului. Trebuie prezentate
condiiile n care se va ncheia studiul (reguli de stopare). Se prezint
procedurile de monitorizare a rezultatelor; pentru studiile prospective, se
recomand utilizarea n acest scop a unui Consiliul de Monitorizare a
Siguranei Datelor (Data Safety Monitoring Board = DSMB).
Gestionarea i raportarea evenimentelor adverse/reaciilor adverse
n aceast seciune se introduc procedurile de strngere, gestionare i
raportare a cazurilor individuale de reacii sau evenimente adverse, dup
caz. n situaia n care autoritile competente au acordat o exceptare de
la raportarea individual de caz, acest fapt trebuie menionat n aceast
seciune mpreun cu o justificare (se anexeaz exceptarea)
O prezentare a planurilor pentru diseminarea i comunicarea rezultatelor
studiului, inclusiv existena sau absena restriciilor n ceea ce privete
amploarea i momentul apariiilor publicistice
Exist obligaia etic de diseminare a descoperirilor cu important
potenial tiinific sau de sntate public (de exemplu, rezultatele care
in de sigurana unui medicament pus pe pia).
Resursele necesare efecturii studiului
Se prezint durata, personalul i echipamentul necesar efecturii
studiului, inclusiv o succint descriere a rolului fiecrui membru de
personal desemnat pentru participare la proiectul de cercetare.
Referine bibliografice
Modificri ale protocolului i data acestora
Devierile semnificative de la protocol precum schimbrile survenite n
populaia sau eantionul de studiu, care au fost operate dup nceperea
studiului, trebuie justificate n scris.
Toate schimbrile introduse dup nceperea analizei datelor trebuie
justificat ca atare i susinut cu documente.
Anexe
Destinat oricror informaii suplimentare sau complementare privitoare
la aspecte specifice care nu au fost cuprinse n text (de exemplu,
chestionare, formulare de raportare a cazurilor)

TABELUL VII.C DE CARE TREBUIE S SE IN CONT N

ELABORAREA RAPORTULUI FINAL DE STUDIU
(Realizat pe baza Ghidului de bune practici de farmacoepidemiologie editat
de International Society for Pharmacoepidemiology.)
1
2
3

Un titlu descriptiv
Un rezumat
Scopul (obiectivul) cercetrii, conform enunului din protocol
102/109

4
5
6
7
8

10
11
12
13

14

Numele, titlurile, gradele, adresele i afilierile investigatorului principal

i ale tuturor co-investigatorilor
Numele i adresa deintorului autorizaiei de punere pe pia
Datele de ncepere i ncheiere a studiului
Introducere referitoare la contextul, scopul intele specifice ale studiului
O prezentare a metodelor de cercetare, inclusiv:
a) Populaia surs i selecia subiecilor de studiu ;
b) Metodele de strngere a datelor i copii complete ale chestionarelor i
sondajelor, dac este cazul (inclusiv tiparele care decurg din ntrebrile
la care nu s-a rspuns);
c) Transformri, calcule sau operaii operate asupra datelor;
d) Metodele statistice utilizate n analizele de date.
O prezentare a condiiilor care ar fi putut afecta calitatea sau integritatea
datelor
Se prezint limitele abordrii studiului (de exemplu, ratele de rspuns,
datele lips sau incomplete) i metodele folosite pentru depirea
acestora.
Analiza datelor
Se introduc suficiente tabele, grafice i ilustraii pentru prezentarea
datelor pertinente i reflectarea analizelor realizate.
Gestionarea i raportarea evenimentelor adverse/reaciilor adverse
Formularea concluziilor trase din analiza datelor
Un comentariu asupra implicaiilor descoperirilor studiului
Se menioneaz cercetrile anterioare care vin n sprijinul datelor
descoperite precum i pe cele care le contrazic. Se comenteaz factorii
posibili de subiectivism i limitele prezente n cercetarea n cauz.
Referine

CAPITOLUL VIII
Evaluarea global a farmacovigilenei i msuri de reglementare n
legtur cu sigurana
VIII.1 Introducere
Art. 410. - Acordarea unei autorizaii de punere pe pia pentru un
medicament semnific faptul c este considerat a avea un raport mulumitor
risc-beneficiu, n condiiile definite de RCP i n concordan cu planul de
management al riscului (dac este cazul) (vezi capitolul III), pe baza
informaiilor disponibile n acea perioad.
103/109

Art. 411. (1) n timpul perioadei post-autorizare este posibil s fie

expuse populaii mai numeroase i diverse dect cele din timpul etapei de
dezvoltare a medicamentului.
(2) Vor fi generate mai multe informaii noi, despre beneficiul sau riscul
medicamentului iar evaluarea acestor informaii i a oricror probleme de
siguran trebuie s fie un proces permanent, att pentru DAPP ct i pentru
ANM.
Art. 412. Att DAPP ct i ANM trebuie s fie la curent cu toate
informaiile relevante, pentru a-i ndeplini urmtoarele responsabiliti:
a) s se asigure c toate sursele de informare sunt cercetate n mod
regulat pentru a identifica orice semnal potenial;
b) s se asigure c se iau msurile corespunztoare ca reacie la noile
dovezi care afecteaz raportul risc-beneficiu;
c) s informeze continuu ANM, pacienii, personalul medical (medicii).
Art. 413. Prezentul capitol are ca obiective:
a) evidenierea responsabilitilor DAPP n detectarea semnalului;
b) furnizarea principiilor pe care trebuie s se bazeze o evaluare a
raportului risc-beneficiu; i
c) evidenierea pailor care pot fi urmai de DAPP pentru a relata o
schimbare a raportului risc-beneficiu.
VIII.2 Detectarea semnalului i evaluare acestuia
Art. 414. (1) Semnalele de reacii adverse neateptate posibile sau
modificri ale severitii, ale caracteristicilor sau frecvenei reaciilor adverse
ateptate pot aprea din orice surse incluznd date clinice i preclinice (de
exemplu, rapoarte spontane de la medici sau consumatori, studii
epidemiologice, studii clinice), publicate tiinific i n literatur.
(2) Cerinele MedDRA Standardizate (Standardised MedDRA
Queries=SMQ) pot fi folosite pentru detectarea semnalului i folosirea lor
este recomandat pentru a reconstitui i evalua cazurile de interes pentru care
sunt identificate semnale din bazele de date de reacii adverse.
(3) Rareori, chiar i un singur raport al unei reacii adverse neateptate
poate conine informaii suficiente pentru a genera un semnal sau a stabili o
asociere cauzal cu medicamentul suspectat i influena asupra raportului riscbeneficiu.
Art. 415. (1) Responsabilitile DAPP, i n special ale persoanei
calificate responsabile cu farmacovigilena, sunt furnizate n capitolul II.2.
(2) Este responsabilitatea persoanei calificate responsabile cu
farmacovigilena s furnizeze ANM orice informaie relevant evalurii
beneficiilor i riscurilor permise unui medicament, inclusiv informaii
adecvate din studiile de siguran post-autorizare.
104/109

Art. 416. DAPP trebuie s informeze imediat ANM i, n plus, EMEA

pentru medicamentele autorizate prin procedur centralizat, despre orice
interdicii sau restricii impuse de autoritile competente/de reglementare ale
oricrei ri din lume n care medicamentul este pus pe pia i despre orice
alte informaii noi care pot influena evaluarea beneficiilor i riscurilor
medicamentului.
Art. 417. (1) DAPP i ANM trebuie s fie de acord cu privire la
scopurile i termenele pentru evaluare, innd cont de procedura de autorizare
(vezi capitolul II.2.A i II.3 din Partea II a volumului Eudralex 9a Ghid
pentru autoritile competente i Agenie) i responsabilitile stabilite pentru
evaluare.
(2) DAPP trebuie s furnizeze o evaluare cuprinztoare a problemei i
riscurilor n contextul beneficiilor la momentul cel mai timpuriu i nu mai
trziu de data stabilit, specificat n comunicrile scrise ntre ANM i DAPP.
(3) Aceast evaluare trebuie trimis la ANM, i n plus la EMEA, n
cazul medicamentelor autorizate prin procedur centralizat.
VIII.3 Principiile evalurii raportului risc-beneficiu
Art. 418. (1) ntreaga evaluare a raportului risc-beneficiu trebuie s
in seama de toate beneficiile i riscurile la care se face referire mai jos.
(2) Evaluarea raportului risc-beneficiu trebuie realizat separat n
contextul fiecrei indicaii care poate avea un impact asupra concluziilor i
aciunilor.
VIII.3.1 Evaluarea beneficiilor
Art. 419. (1) Cnd este identificat un risc nou sau o modificare a
riscului, este important s se reevalueze beneficiul medicamentului folosind
toate datele disponibile.
(2) Beneficiul unui medicament poate fi vzut ca ameliorarea bolii n
asociere cu folosirea sa;
(3) Beneficiul se compune din mai muli parametri:
a) proporia n care medicamentul vindec sau amelioreaz boala sau
simptomele;
b) frecvena rspunsului;
c) durata rspunsului;
d) calitatea vieii.
(4) n cazul medicamentelor profilactice, beneficiul poate fi considerat
ca o reducere a severitii sau incidenei ateptate a bolii.
(5) n scop diagnostic, beneficiul va fi definit n termeni de sensibilitate
i specificitate sau, cu alte cuvinte, valori fals negative i fals pozitive.
105/109

(6) Trebuie luat n considerare orice informaie disponibil despre

ntrebuinarea greit a medicamentului i despre nivelul de complian n
practica clinic, care poate avea un impact asupra evalurii beneficiilor
medicamentului.
(7) Trebuie luate n considerare calitatea i gradul dovezii beneficiului;
beneficiul trebuie, pe ct posibil, exprimat n termeni cantitativi ntr-o
manier care l face comparabil cu riscurile.
VIII.3.2. Evaluarea riscurilor
Art. 420. (1) Evaluarea riscurilor implic un proces treptat care cere
identificarea, confirmarea i caracterizarea (inclusiv identificarea factorilor de
risc) i cuantificarea riscului la nivelul populaiei expuse.
(2) Evaluarea global a riscului trebuie s ia n considerare surse
multiple de informare cum sunt:
a) rapoarte spontane de reacii adverse, naionale i internaionale;
b) date privind reacii adverse din studii care pot fi sau nu sponsorizate
de companie;
c) studii de laborator in vitro i in vivo;
d) date epidemiologice (vezi tabelul VII.A);
e) registre, de exemplu, pentru anomalii congenitale/defecte din natere;
f) date publicate n literatura de tiinific din ntreaga lume sau
prezentate ca abstracte, postere sau comunicri;
g) investigaii asupra calitii farmaceutice;
h) date despre vnzri i utilizarea medicamentului.
Art. 421. (1) Probleme importante, care trebuie evideniate n evaluarea
reaciilor adverse, includ dovada asocierii cauzale, gravitatea, frecvena
absolut i relativ i prezena factorilor de risc, care pot permite msuri
preventive.
(2) Trebuie luate n considerare calitatea i gradul dovezii riscului.
(3) n evaluarea riscurilor i luarea n considerare a aciunilor de
reglementare, este important de menionat c, rareori, chiar i un singur raport
poate stabili o asociere cauzal cu medicamentul suspectat i poate influenta
raportul risc-beneficiu.
(4) Evaluarea riscului trebuie s ia n considerare potenialul de
supradozaj, ntrebuinare greit, abuz, utilizare n afara condiiilor de
autorizare i erori de medicaie.
Art. 422. (1) Cnd sunt identificate probleme noi de siguran, care pot
avea un impact asupra raportului risc-beneficiu, DAPP trebuie s propun
studii corespunztoare care s investigheze mai departe natura i frecvena
reaciilor adverse.
(2) Trebuie propus un plan de management al riscului nou sau actualizat
n consecina (vezi capitolul III).
106/109

3) Studiile trebuie s respecte recomandrile furnizate n capitolul VII.

VIII.3.3 Evaluarea risc-beneficiu
Art. 423. (1) Ori de cte ori e posibil, beneficiile i riscurile trebuie
luate n considerare n termeni absolui i n comparaie cu tratamente
alternative.
(2) Gradul de risc care poate fi considerat acceptabil este dependent de
gravitatea bolii care e tratat i de eficacitatea medicamentului; de exemplu:
a) n tratamentul unei boli cu mortalitate mare, un risc nalt de reacii
adverse grave poate fi acceptabil, dat fiind c beneficiile asociate cu
tratamentul s-au artat a fi mai mari;
b) pentru medicamente utilizate n boli cronice sau n prevenirea bolilor
care dau infirmiti, dac exist o mbuntire substanial n prognosticul
sau calitatea vieii, poate fi acceptabil un anumit nivel al riscului;
c) n situaiile n care principalul beneficiu este ameliorarea
simptomelor pentru boli minore la subieci sntoi sau cnd subiecii sunt
tratai nu numai pentru beneficiul lor propriu dar i pentru beneficiul
comunitii (de exemplu, vaccinare), nivelurile de risc trebuie s fie deosebit
de joase.
d) n cazurile n care beneficiul terapeutic este limitat, chiar i cteva
cazuri de reacii adverse grave pot fi suficiente pentru interpretarea raportului
risc-beneficiu ca fiind nefavorabil.
e) dac, pentru dou medicamente cu eficacitate i tipuri de reacii
adverse similar eseniale, una sau mai multe reacii adverse grave au frecven
diferit, raportul risc-beneficiu al medicamentului cu o frecven mai mare a
reaciei adverse nu mai poate fi acceptat.
Art. 424. Trebuie luate i n considerare populaia tratat, i utilizarea
n afara condiiilor de autorizare.
VIII.4 mbuntirea raportului risc-beneficiu
Art. 425. (1) DAPP trebuie s aib ca scop atingerea unui raport riscbeneficiu ct se poate de bun pentru un medicament individual i s se asigure
ca n cazul unui medicament, efectele adverse nu depesc beneficiile n
populaia tratat.
(2) Raportul risc-beneficiu al unui medicament nu poate fi considerat
izolat dar trebuie s fie comparat cu profilul altor tratamente efectuate pentru
aceeai boal.
Art. 426. (1) Raportul risc-beneficiu poate fi mbuntit fie prin
creterea beneficiilor (de exemplu, prin restricionarea folosirii sale de ctre
pacienii identificai c rspund la tratament) fie prin reducerea riscurilor, prin
107/109

msuri de reducere la minimum (de exemplu, prin contraindicaii n cazul

pacienilor cu risc sau prin reducerea dozei, introducerea precauiilor i
atenionrilor de utilizare, teste care preced tratamentul pentru a identifica
pacienii cu risc sau monitorizare n timpul tratamentului pentru diagnosticul
precoce al riscurilor care sunt reversibile) (vezi tabelul III.A cu privire
prezentarea de ansamblu a metodelor de reducere la minimum a riscului).
(2) Cnd se propun msuri pentru mbuntirea raportul risc-beneficiu
al unui medicament, trebuie luat n calcul fezabilitatea acestor msuri n
condiii normale de utilizare.
(3) Dac reducerea dozei este considerat o metod de reducere la
minimum a riscului, influena reducerii dozei asupra eficacitii trebuie
evaluat atent.
Art. 427. - Urmtoarele tipuri de msuri pot fi necesare i pot fi iniiate
de ctre DAPP sau de ctre ANM:
a) variaia autorizaiei/autorizaiilor de punere pe pia cu privire la
indicaii, recomandri de doze, contraindicaii, atenionri i precauii de
utilizare sau informaii despre reaciile adverse sau alte seciuni ale RCP i
prospectului;
b) furnizarea direct pentru personalul medical (medici) i pacieni a
informaiilor importante privind sigurana (de exemplu, prin scrisori i/sau
buletine sau pe calea media electronic) (vezi capitolul VIII.6).
Art. 428. (1) Dac exist probleme noi de siguran care necesit
aciuni urgente, DAPP trebuie s iniieze o restricie urgent din motive de
siguran n conformitate cu Regulamentele Comisiei nr. 1084/2003/CE i nr.
1085/2003/CE urmate de o variaie de tip II.
(2) Aceste msuri trebuie comunicate imediat la ANM i, n plus, n
cazul unui medicament autorizat prin procedur centralizat, la EMEA.
(3) Dac nu se ridic nici o obiecie n 24 ore de la primirea unei cereri,
restricia urgent din motive de siguran poate fi introdus, iar cererea pentru
variaia corespunztoare poate fi depus fr amnare la ANM i, n cazul
medicamentele autorizate prin procedur centralizat, la EMEA (vezi i
capitolul II.1, seciunea 7 i capitolele II.2.A i II.3 din Partea II a volumului
Eudralex 9a Ghid pentru autoritile competente i Agenie).
VIII.5. Retragerea unui medicament de pe pia, pe baza raportului riscbeneficiu
Art. 429. (1) n cazul n care raportul total risc-beneficiu este
considerat a fi nefavorabil i msurile de reducere la minimum a riscului
propuse sunt considerate inadecvate, medicamentul trebuie retras de pe pia,
iar personalul medical (medicii) i pacienii/publicul trebuie informai n mod
adecvat (vezi capitolul VIII.6).
(2) Asemenea aciune poate fi ntreprins voluntar de DAPP.
108/109

(3) Este recomandabil ca orice astfel de intenie de aciune s fie

discutat cu autoritile competente implicate, n stadii incipiente.
(4) Toate autoritile competente implicate trebuie s fie informate
naintea oricrei intenii de aciune.
Art. 430. Pentru cerinele de raportare pentru rapoartele individuale
de caz privind sigurana dup retragerea unei autorizaii de punere pe pia,
vezi capitolul V.
VIII.6. Comunicarea
Art. 431. (1) n cazul retragerii unui medicament, a unei restricii de
urgen din motive de siguran sau a unei variaii importante, coninutul
Declaraiei Publice, al Comunicrii directe ctre personalul medical, pacieni
i publicul larg, inclusiv cadrul de timp pentru distribuirea acestor
comunicate, trebuie stabilit de comun acord cu autoritile competente
relevante.
(2) Conform art. 816 alin. (8) din Legea 95/2006, DAPP trebuie s nu
comunice publicului informaii care au legtur cu farmacovigilena fr
ntiinarea ANM.

109/109