Buletin de Farmacovigilen

Nr.2 / An3 (2012) / Trimestrul 2

Interaciunile medicamentoase ale antihistaminicelor H1 Interaciunea ceaiului verde (Camellia sinensis) cu anumite medicamente Noi atenionri referitoare la terapia cu statine Restrngerea indicaiilor terapeutice ale nimesulidei Atenionri privind medicamentul fingolimod Agenia European a Medicamentului (EMA) confirm: beneficiile depesc riscurile n cazul orlistatului Contraindicaii i atenionri privind medicamentul aliskiren Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic - Afectarea hepatic indus medicamentos partea II

Cuprins
Informaii privind sigurana medicamentelor Interaciuni medicamentoase - Interaciunile medicamentoase ale antihistaminicelor H1 - Interaciunea ceaiului verde (Camellia sinensis) cu anumite medicamente Atenionri - Noi atenionri referitoare la terapia cu statine - Restrngerea indicaiilor terapeutice ale nimesulidei - Atenionri privind medicamentul fingolimod - Agenia European a Medicamentului (EMA) confirm: beneficiile depesc riscurile n cazul orlistatului - Contraindicaii i atenionri privind medicamentul aliskiren Educaional Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic - Afectarea hepatic indus medicamentos partea II Manifestri tiinifice viitoare Link-uri utile Buletinul de Farmacovigilen apare trimestrial i constituie un material informativ i educaional n domeniul farmacovigilenei. Prin aceasta dorim s venim n sprijinul profesionitilor din domeniul sntii, avnd ca scop final utilizarea raional a medicamentelor n interesul sntii pacienilor. Buletinul de Farmacovigilen poate fi accesat on-line la www.cim.umfcluj.ro 3 3 5 6 6 7 7 8 9

10 10 11 11

Centrul de Cercetri privind Informarea asupra Medicamentului are ca obiectiv principal promovarea utilizrii raionale a medicamentelor prin furnizarea informaiei despre medicament, informaie tiinific, obiectiv, actualizat i pertinent, procesat i evaluat corect. Acest obiectiv este realizat prin: Publicarea i diseminarea de informaii din domeniul medicamentului n rndul profesionitilor din domeniul sntii i/sau a consumatorilor; Elaborarea de rspunsuri la ntrebrile legate de medicamente, adresate de ctre profesionitii din domeniul sntii, folosind o baz de date i o surs de referin de nalt calitate; Iniierea i desfurarea de programe educaionale i de cercetare n domeniul farmacovigilenei.

Informaii privind sigurana medicamentelor

Interaciuni medicamentoase
Interaciunile medicamentoase ale antihistaminicelor H1
Medicamentele de prim alegere n tratamentul alergiilor uoare sau moderate sunt considerate antihistaminicele H1. Aceti compui blocheaz competitiv i reversibil receptorii H1 din esuturi, diminund sau inhibnd complet efectele histaminei. Acest antagonism duce la nlturarea vasodilataiei, scderea permeabilitii vasculare, reducerea pruritului i la relaxarea musculaturii netede de la nivel respirator. Putem clasifica antihistaminicele H1, n prima generaie i a doua generaie acestea fiind foarte diferite din punct de vedere al profilului de siguran i tolerabilitii. Este cunoscut faptul c antihistaminicele din prima generaie prezint efecte adverse sedative i anticolinergice, de multe ori suprtoare pentru pacient. De aceea, cercetrile n aceast clas de medicamente s-au orientat spre obinerea de compui cu profil de siguran mbuntit [1,2,3]. Cu toate acestea, nici un medicament nu este absolut sigur, iar riscul apariiei reaciilor adverse dup administrarea antihistaminicelor crete n cazul asocierii acestora cu alte medicamente. Cele mai grave reacii adverse ce pot s apar n urma interaciunilor medicamentoase ale antihistaminicelor H1, sunt cele la nivel cardiac (prelungirea intervalului QT, torsada vrfurilor). n tabelul urmtor sunt prezentate principalele interaciuni medicamentoase ale antihistaminicelor H1.

Tabelul I. Interaciunile medicamentoase ale antihistaminicelor H1

Medicament/Clas terapeutic Efect Risc crescut de prelungire a intervalului QT Observaii Risc de interaciune medicamentoas major n cazul loratadinei i prometazinei La asocierea cu fexofenadina, interaciune medicamentoas moderat

Amiodarona

Antiacide

Scade eficacitatea fexofenadinei

Antidepresive (amitriptilina, amoxapina*, clomipramina)

Risc de apariie a efectelor anticolinergice (uscciunea gurii, tahicardie, retenie urinar, constipaie) Crete riscul de toxicitate al fenitoinei (ataxie, nistagmus, tremor) Scade eficacitatea prometazinei

La asocierea cu difenhidramina

Fenitoina, fosfenitoina

La asocierea cu clorfeniramina, prometazina

Fenobarbital

La asocierea cu prometazina

4
Medicament/Clas terapeutic
Droperidol

Efect
Risc crescut de cardiotoxicitate (torsada vrfurilor, prelungirea intervalului QT) Crete concentraia seric a prometazinei i implicit efectele toxice (sedare, stare confuzional, aritmii cardiace, hipertermie, efecte extrapiramidale) Crete riscul de apariie a efectelor extrapiramidale Risc crescut de acatizie

Observaii
La asocierea cu fexofenadina sau prometazina

Duloxetina

La asocierea cu prometazina

Metoclopramid

La asocierea cu prometazina

Midodrina Morfina , oxicodona, procarbazina*, zolpidem, hidromorfona

La asocierea cu prometazina La asocierea cu prometazina, difenhidramina La asocierea cu prometazina, terfenadina*, astemizol* La asocierea cu prometazina

Deprimare SNC i/sau respiratorie

Macrolide

Risc crescut de cardiotoxicitate (torsada vrfurilor, prelungirea intervalului QT) Risc crescut de convulsii Scade concentraia seric de prometazin i risc de efecte anticolinergice

Tramadol

Trihexifenidil

La asocierea cu prometazina

* medicamente care nu sunt autorizate la noi n ar

n plus, la asocierea prometazinei cu medicamentele enumerate n continuare apare riscul de cardiotoxicitate (torsada vrfurilor, prelungirea intervalului QT):
Amiodaron Amitriptilin Apomorfin Azitromicin Cloroquin Clorpromazin Ciprofloxacin Citalopram Claritromicin Clomipramin Clozapin Desipramin Dolasetron* Dronedaron Droperidol Eritromicin Flecainid Fluconazol Fosfatul de sodiu Gatifloxacin* Gemifloxacin* Granisetron Grepafloxacin* Haloperidol Ibutilid* Imipramin Levofloxacin Lopinavir Mefloquin Mesoridazin* Moxifloxacin Nilotinib Norfloxacin Nortriptilin Octreotid Ofloxacin Ondansetron Paliperidon Pazopanib Pentamidin Pimozid Posaconazol Procainamid Proclorperazin Propafenon Quetiapin Ranolazin Salmeterol Saquinavir Sorafenib Sotalol Sparfloxacin* Sunitinib Telavancin* Telitromicin Terfenadin Tioridazin Trifluoperazin Vandetanib* Vardenafil Vemurafenib* Voriconazol

Referine bibliografice: 1. Martindale: The complete Drug Reference, 35 CD-ROM, 2007,The Pharmaceutical Press. 2. Golightly LK, Greos LS. Second-Generation Antihistamines Actions and Efficacy in the Management of Allergic Disorders. Drugs 2005; 65 (3): 341-384. 3. Slater JW, Zechnich AD, Haxby DG. Second-Generation Antihistamines. A Comparative Review. Drugs 1999; 57 (1): 31-47. 4. Micromedex 2.0, (electronic version). Thomson Reuters (Healthcare), Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (cited: 29/03/2012). 5. Baxter K, editor. Stockleys Drug Interactions, 8th ed.London: Pharmaceutical Press; 2008; p.584-589. 6. Hansten PD, Horn JR. Drug Interactions Analysis and Management. St.Louis, Missouri: Wolters Kluwer Health; 2009.

AC Drd. Camelia Buca

* medicamente care nu sunt autorizate la noi n ar

5 Interaciunea ceaiului verde (Camellia sinensis) cu anumite medicamente

La nivel mondial, ceaiul verde reprezint cea mai popular butur dup ap. Interesul pentru consumul de ceai verde a crescut semnificativ n ultimii ani, datorit potenialelor efecte benefice ale acestuia asupra sntii umane. Numeroase studii au evideniat faptul c ceaiul verde posed proprieti antioxidante, antimutagene i anticarcinogene, previne hipertensiunea arterial, reduce riscul de afeciuni cardiovasculare i neurodegenerative, contribuie la controlul greutii corporale i mbuntete sntatea oral [1,2]. Efectele benefice ale ceaiului verde sunt atribuite compuilor polifenolici, ndeosebi catechinelor, pe care i conine n proporie de aproximativ 30% din greutatea uscat a frunzelor. Coninutul ridicat de catechine n ceaiul verde se datoreaz modului de procesare a frunzelor de ceai. Imediat dup recoltare, frunzele obinute de la planta Camellia sinensis sunt trecute prin abur i uscate pentru a inactiva enzima polifenol oxidaz, proces care menine polifenolii n forma lor monomer. Printre catechinele polifenolice prezente n ceaiul verde se numr: (-) epicatechina (EC), (-) epicatechin-3-galatul (ECG), (-) epigalocatechina (EGC), (-) epigalocatechin-3-galatul (EGCG), (+) catechina i galocatechina (GC). EGCG este catechina cea mai abundent n ceaiul verde (65% din coninutul total de catechine). O ceac de ceai verde aduce un aport de aproximativ 100-200 mg EGCG [2]. Un studiu in vitro, pe celule Caco-2, a evideniat efectul inhibitor al EGCG asupra P-glicoproteinei (Pgp). EGCG inhib legarea i efluxul medicamentelor de ctre Pgp, putnd astfel modula biodisponibilitatea substraturilor acestui transportor [3]. Aceste rezultate sunt confirmate i de ctre un alt experiment, care a evaluat efectul EGCG asupra farmacocineticii irinotecanului (CPT-11) i a metabolitului acestuia (SN-38), a cror excreie n tractul gastro-intestinal depinde de prezena Pgp. EGCG a inhibat Pgp, mpiedicnd astfel transportul CPT-11 i SN-38 la nivelul tractului biliar. n consecin, timpul de njumtire al celor doi compui n plasm s-a prelungit substanial, iar excreia biliar s-a redus semnificativ [4]. Un alt studiu in vitro a demonstrat proprietile inhibitoare ale EGCG asupra transportorului OATP-B (Organic Anion Transporting Polypeptide - B), implicat n absorbia unor medicamente precum fexofenadina [5]. n cadrul unei cercetri, s-a studiat efectul unui extract catechinic de ceai verde (fiecare capsul coninnd 200 mg EGCG) asupra farmacocineticii cafeinei (100 mg) (substrat al CYP1A2), dextrometorfanului (30 mg) (substrat al CYP2D6), losartanului (25 mg) (substrat al CYP2C9) i buspironei (10 mg) (substrat al CYP3A4). Dup un pre-tratament cu 4 capsule de extract catechinic de ceai verde pe zi, timp de 4 sptmni, s-au co-administrat doze unice din medicamentele anterior menionate unor voluntari sntoi (n = 42) i s-au prelevat probe de snge la diferite intervale de timp. Rezultatele au indicat absena unui efect al catechinelor asupra farmacocineticii cafeinei, dextrometorfanului i a losartanului, dar valoarea AUC0 (aria de sub curba concentraiei plasmatice n timp) a buspironei a crescut cu 20% (cu variaii considerabile ntre subieci), sugernd o reducere a activitii CYP3A4. Referitor la variabilitatea ntre subieci, s-a emis ipoteza existenei unei predispoziii genetice pentru interaciunea cu ceaiul verde [5]. De asemenea, un studiu deschis, randomizat, ncruciat, efectuat pe voluntari sntoi, a evaluat interaciunile farmacocinetice dintre ceaiul verde i acidul folic. Subiecii au fost pre-tratai cu 5 mg acid folic/zi, timp de 7 zile, urmnd 2 zile fr administrare de acid folic, dar cu ingestie de ceai verde sau ap, de trei ori pe zi. Dup pre-tratament, voluntarii au ingerat 250 ml (0.3 g extract) de ceai verde sau ap, iar dup 30 de minute li s-a administrat o doz unic de acid folic (5 mg) cu o alt doz de ceai sau ap. Rezultatele au evideniat c ingestia de ceai verde determin o reducere cu 39.9% a AUC0 a acidului folic i o cretere semnificativ a tmax (timpul concentraiei plasmatice maxime) [6]. n acelai sens, n cadrul unui experiment in vitro pe celule Caco-2, s-a raportat un efect inhibitor al extractului de ceai verde asupra absorbiei acidului folic la valori ale IC50 (concentraia inhibitoare 50) de 7.5 mg/ml. La rndul su, EGCG a inhibat absorbia acidului folic cu o valoare a IC50 de 34.8 mol/l [7]. Lund n considerare aceste studii, consumul de ceai verde ar trebui s fie monitorizat n cazul pacienilor care urmeaz o terapie cu medicamente substrat ale CYP3A4, P-glicoproteinei i OATP, respectiv n cazul celor care urmeaz un tratament cu acid folic. Aceeai abordare trebuie s existe i n cazul administrrii concomitente de suplimente alimentare cu ceai verde, prezente n numr mare pe piaa romneasc. n majoritatea cazurilor, prospectul acestor suplimente alimentare nu furnizeaz informaii privind coninutul n catechine.

continuare n pagina 6

6
Referine bibliografice: 1. Baruch N, Abraham ZR, Dror A, Yishai L. Green tea: A promising natural product in oral health. Arch Oral Biol 2011;doi:10.1016/j.archoralbio.2011.11.017 (Article in press). 2. Zaveri NT. Green tea and its polyphenolic catechins: Medicinal uses in cancer and noncancer applications. Life Sci 2006;78:2073-2080. 3. Jodoin J, Demeule M, Bliveau R. Inhibition of the multidrug resistance P-glycoprotein activity by green tea polyphenols. Biochim Biophys Acta 2002;1542:149-159. 4. Lin L-C, Wang M-N, Tsai T-H. Fooddrug interaction of ()-epigallocatechin-3-gallate on the pharmacokinetics of irinotecan and the metabolite SN-38. Chem-Biol Interact 2008;174:177-182. 5. Colalto C. Herbal interactions on absorption of drugs: Mechanisms of action and clinical risk assessment. Pharmacol Res 2010;62:207-227. 6. Alemdaroglu NC, Dietz U, Wolffram S, Spahn-Langguth H, Langguth P. Influence of green and black tea on folic acid pharmacokinetics in healthy volunteers: Potential risk of diminished folic acid bioavailability. Biopharm Drug Dispos 2008;29:335-348. 7. Alemdaroglu NC, Wolffram S, Boissel J-P, Closs E, Spahn-Langguth H, Langguth P. Inhibition of folic acid uptake by catechins and tea extracts in Caco-2 cells. Planta Med 2007;73(1):27-32.

Atenionri
Noi atenionri referitoare la terapia cu statine
Food and Drug Administration (FDA) a emis n data de 28 februarie 2012 o nou atenionare de reacii adverse i interaciuni medicamentoase pentru clasa statinelor, n urma revizuirii unor date post-marketing. Studii recente ale celor mai utilizate statine au artat un risc crescut de apariie a diabetului zaharat asociat unei terapii cu doze mari de statine. Trialul Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) a pus n eviden o cretere cu 27% a riscului de apariie a diabetului zaharat la pacienii care au fost tratai cu rosuvastatin
Noile atenionri Contraindicate terapiei cu lovastatin: Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Eritromicin Claritromicin Telitromicin Inhibitorii de proteaza HIV Nefazodon Boceprevir Telaprevir A se evita terapia cu lovastatin alturi de: Ciclosporin Gemfibrozil A nu se depi 20 mg/zi lovastatin n asociere cu: Danazol Diltiazem Verapamil A nu se depi 40 mg/zi lovastatin n asociere cu: Amiodaron A se evita cantitile mari de suc de grapefruit (> 250 ml zilnic)

Asist. Univ. Drd. Anamaria Cozma

Atenionrile anterioare A se evita terapia cu lovastatin alturi de: Itraconazol Ketoconazol Eritromicin Claritromicin Telitromicin Inhibitorii de proteaza HIV Nefazodon A nu se depi 20 mg/zi lovastatin alturi de: Gemfibrozil Ali fibrai Niacin 1 g/zi Ciclosporin Danazol A nu se depi 40 mg/zi lovastatin n asociere cu: Amiodaron Verapamil A se evita cantitile mari de suc de grapefruit (> 250 ml zilnic)

comparativ cu grupul control. De asemenea, substudiul Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy: Thrombolysis In Myocardial Infarction 22 (PROVE-IT TIMI 22) a pus n eviden c dozele mari de atorvastatin pot nruti controlul glicemiei. FDA a eliminat recomandarea de monitorizare a nivelului transaminazelor, clasnd-o ca i ineficient n detectarea i prevenirea afectrii hepatice severe. Terapia cu statine ar trebui ntrerupt atunci cnd pacientul prezint hiperbilirubinemie sau icter.

De asemenea, au fost reactualizate informaiile privind contraindicaiile i interaciunile medicamentoase pentru lovastatin cu referire la creterea riscului de apariie a reaciilor adverse la nivel muscular. A fost introdus o atenionare privind posibilitatea afectrii minore i reversibile a funciei cognitive, cu pierderi de memorie n cazul statinelor. n general, pierderile de memorie au aprut la pacienii cu vrsta peste 50 de ani, disprnd la oprirea terapiei cu statine. Timpul de apariie al acestor deficiene a fost diferit, variind de la o zi, la ani dup expunerea la statine,

7
negsindu-se o asociere ntre aceste efecte, tipul de statin folosit, vrst, doza sau medicaia folosit. S-a raportat de asemenea i creterea glicemiei i nivelului hemoglobinei glicozilate n timpul tratamentului cu statine. Medicii sunt ncurajai s raporteze reaciile adverse aprute n timpul terapiei cu statine. FDA a emis cteva recomandri pentru profesionitii din domeniul sntii i pacieni: Profesionitii din domeniul sntii ar trebui s efectueze teste hepatice pacienilor, naintea iniierii tratamentului cu statine; dac n timpul tratamentului apare afectare hepatic simptomatic, hiperbilirubinemie sau icter, fr a se pune n eviden o alt etiologie, tratamentul ar trebui oprit. Disfunciile cognitive asociate cu utilizarea statinelor au fost catalogate ca nefiind grave. Ele sunt reversibile, remiterea simptomelor aprnd dup aproximativ 3 sptmni de la oprirea terapiei. Profesionitii din domeniul sntii ar trebui s respecte recomandarea privind asocierile medicamentoase i interaciunile medicamentoase ale lovastatinei, care cresc riscul de apariie a rabdomiolizei/miopatiilor. Pacienii ar trebui s contacteze medicul dac prezint urmtoarele simptome: oboseal sau slbiciune, pierderea apetitului, dureri n epigastru, urin nchis la culoare, colorarea tegumentului sau a scleroticii n galben.
Referine bibliografice:
1. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs. 28 Februarie 2012. Articol disponibil online la adresa: http://www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/ucm293101.htm#dose

Autoritile din domeniul medical recomand profesionitilor din domeniul medical evaluarea profilului de risc al pacientului naintea prescrierii nimesulidei. De asemenea, acetia sunt ncurajai s raporteze eventualele cazuri de afectare hepatic sau orice alte efecte adverse posibil relaionate cu nimesulida direct ctre Centrul Naional de Farmacovigilen sau ctre compania Berlin Chemie Menarini. De asemenea, efectele adverse pot fi raportate i pe pagina web a Centrului de Cercetri privind Informarea asupra Medicamentului (www.cim.umfcluj.ro).
Referine bibliografice: 1.Agenia National a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale. Comunicare direct ctre profesionitii din domeniul sntii referitoare la restrngerea indicaiei terapeutice a nimesulidei, din cauza riscului posibil de afectare hepatic. Februarie 2012. Articol disponibil online la adresa: www.anm.ro.

Asist. Univ. Drd. Cristina Pop

Atenionri privind medicamentul fingolimod

Medicamentul Fingolimod (Gilenya) este autorizat n Uniunea European din luna martie 2011 i se utilizeaz la aduli n tratamentul sclerozei multiple recurent-remisive extrem de activ, atunci cnd pacientul prezint atacuri (recurene sau recidive) ntre perioade cu simptome atenuate (remisii). Medicamentul se utilizeaz n cazurile n care boala nu a rspuns la tratamentul cu beta-interferon sau este sever i se agraveaz rapid. Fingolimod limiteaz distrugerea celulelor nervoase prin modularea receptorului 1-sfingosin 1-fosfat situat la nivelul limfocitelor. Este cunoscut faptul c utilizarea medicamentului fingolimod poate fi asociat cu bradicardie tranzitorie i bloc atrio-ventricular, aa cum este precizat i n Rezumatul Caracteristicilor Produsului.

Asist. Univ. Drd. Snziana Cetean

Restrngerea indicaiilor terapeutice ale nimesulidei

Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, de comun acord cu Agenia European a Medicamentului a emis n luna februarie a anului curent un comunicat direct ctre profesionitii din domeniul medical. Comunicatul se refer la restrngerea indicaiilor terapeutice ale nimesulidei datorit riscului posibil de afectare hepatic. Restrngerea indicaiilor nimesulidei a fost fcut n vederea prescrierii nimesulidei doar ca tratament de scurt durat, pentru maxim 15 zile, utilizndu-se doza minim. n acest sens, nimesulida nu mai este recomandat n tratamentul simptomatic al osteoartritei dureroase. Nimesulida rmne n continuare recomandat ca tratament de linia a doua pentru combaterea durerii acute i a dismenoreei primare.

8
Agenia European a Medicamentului (EMA) a iniiat o evaluare a riscurilor i beneficiilor tratamentului cu fingolimod n urma dovezilor post-autorizare de punere pe pia privind efectele cardiovasculare dup administrarea primei doze de medicament. A fost raportat un caz al unei paciente de 59 de ani cu scleroz multipl din Statele Unite ale Americii care a decedat n primele 24 de ore de la administrarea medicamentului, cauza decesului neputnd fi explicat. S-au mai raportat 6 cazuri de deces inexplicabil (3 cazuri de moarte subit) i alte 3 cazuri de deces cauzate de atac de cord i unul provocat de perturbarea ritmului cardiac. Nu se cunoate n prezent relaia dintre evenimentele aprute i administrarea medicamentului Gilenya. Avnd n vedere efectele cardiovasculare deja cunoscute ale medicamentului fingolimod, ct i riscurile poteniale aprute n urma raportrilor post-autorizare, Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman din cadrul EMA a formulat recomandri pentru profesionitii din domeniul sntii ce trebuie respectate pn la finalizarea evalurii. Aceste recomandri includ: nainte de nceperea tratamentului, tuturor pacienilor trebuie s li se evalueze activitatea cardiac prin efectuarea unei electrocardiograme (EKG). Dup prima administrare a medicamentului trebuie monitorizat continuu activitatea cardiac prin EKG timp de 6 ore, iar tensiune arterial i ritmul cardiac la fiecare or, timp de 6 ore. n cazul n care apar efecte adverse cardiovasculare cu importan clinic, monitorizarea pacienilor trebuie prelungit pn la rezolvarea acestora. Profesionitii din domeniul sntii trebuie s raporteze orice reacie advers suspectat relaionat cu administrarea medicamentului fingolimod.
Referine bibliografice: 1. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Drug Safety Update. Volume 5, Issue 7, Februarie 2012. Articol disponibil online la adresa: http://www.mhra.gov.uk/home/groups/dsu/documents/publication/ con143623.pdf 2. European Medicines Agency. Questions and answers on the ongoing review of Gilenya (fingolimod), 19 Ianuarie 2012. Articol disponibil online la adresa: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/human/002202/WC500120704.pdf 3. European Medicines Agency. Press release. European Medicines Agency starts review of Gilenya (fingolimod), 20 Ianuarie 2012. Articol disponibil online la adresa: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/ news_and_events/news/2012/01/news_detail_001425.jsp&mid=WC0b01ac 058004d5c1&jsenabled=true

Agenia European a Medicamentului (EMA) confirm: beneficiile depesc riscurile n cazul orlistatului
Orlistatul este o substan medicamentoas indicat n obezitate, care acioneaz prin inhibarea lipazelor de la nivel gastro-intestinal. Ca urmare a acestei aciuni, pn la un sfert din lipidele ingerate sunt eliminate n scaun, nedigerate, fapt care duce n timp la o scdere n greutate. La nivelul Uniunii Europene, dein autorizaie de punere pe pia dou produse care conin orlistat: Xenical, capsule de 120 mg, ce se elibereaz pe baz de prescripie medical i Alli disponibil sub form de capsule de 60 mg sau comprimate masticabile de 27 mg, ambele fiind OTC. Agenia European a Medicamentului a finalizat procesul de investigare a posibilelor riscuri de afectare hepatic sever asociate cu administrarea de orlistat. Aceast investigaie a fost lansat n august 2011 ca urmare a raportrilor spontane, dar i a datelor obinute prin studiile post-marketing. Investigaia a presupus o revizuire a tuturor datelor disponibile cu privire la reaciile adverse care apar la administrarea de orlistat, incluznd printre altele studiile clinice efectuate n vederea punerii pe pia, supravegherea post-marketing, studii independente, dar i evaluri a unor raportri spontane. Astfel, de la introducerea pe pia, n 1997, i pn n ianuarie 2011, s-au constatat 21 de cazuri de toxicitate hepatic sever, care ar putea fi asociate cu utilizarea de Xenical. De asemenea, din mai 2007, dat la care a fost lansat pe pia Alli, i pn n ianuarie 2011 au fost sesizate 9 cazuri de insuficien hepatic la pacienii ce au utilizat acest produs. Aceste cazuri trebuie privite n contextul n care pentru majoritatea dintre ele manifestrile hepatice ar fi putut avea i alte cauze. n acelai timp, numrul cazurilor trebuie corelat cu numrul total de pacieni crora li s-a administrat orlistat, adic aproximativ 53 de milioane la nivel mondial. Ca urmare a rezultatelor obinute, experii Ageniei Europene a Medicamentului au concluzionat c nu exist dovezi solide care s ateste c utilizarea orlistatului duce la afectare hepatic. De asemenea, nu a putut fi elucidat un mecanism de aciune toxic la nivel hepatic pentru orlistat i nici nu a putut fi conturat un tipar pentru tipul de probleme raportate. Numrul de cazuri de afectare hepatic sever raportate este considerat mic, n raport cu numrul de utilizatori. Totodat, s-a subliniat faptul c obezitatea poate reprezenta un factor de risc n apariia afeciunilor hepatice. Pe baza rezultatelor evalurii, Agenia a decis c beneficiile administrrii de orlistat depesc riscurile i a recomandat meninerea pe pia a preparatelor

Farm. Rezident Irina Cazacu

9
ce l conin, cu obligaia armonizarii informaiilor din prospecte, astfel nct acestea s sublinieze frecvena foarte redus de apariie a unor reacii adverse la nivel hepatic.
Referine bibliografice: 1.European Medicines Agency. European Medicines Agency confirms positive benefit-risk balance of orlistat-containing medicines. Patient safety. 16 Februarie 2012. Articol disponibil online la adresa: http://www.ema.europa.eu/ ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/public_health_alerts/2012/02/ human_pha_detail_000053.jsp&mid=WC0b01ac058001d126&jsenabled=t rue.

Asist. Univ. Drd. Ctlin Araniciu

nici celorlalte categorii de pacieni. Pentru pacienii care urmeaz deja terapie cu aliskiren i IECA/ sartani, profesionitii din domeniul sntii trebuie s evalueze cu atenie balana beneficii-riscuri n vederea continurii tratamentului. Utilizarea aliskirenului (monoterpie sau n asociere cu alte medicamente) nu mai este recomandat la pacienii cu insuficien renal sever (rata filtrrii glomerulare < 30 ml/min/1.73 m2). La pacenii la care tratamentul cu aliskiren este iniiat sau continu, trebuie monitorizate rata filtrrii glomerulare i tolerana la glucoz.
Referine bibliografice:

Contraindicaii i atenionri privind medicamentul aliskiren

Medicamentul aliskiren se utilizeaz la pacienii aduli n tratamentul hipertensiunii arteriale eseniale. Aliskirenul acioneaz asupra sistemului renin-angiotensin-aldosteron prin inhibarea direct a reninei, blocnd astfel convertirea angiotensinogenului la angiotensin I. Agenia European a Medicamentului (EMA - European Medicines Agency) a iniiat o evaluare a medicamentelor care conin aliskiren n urma finalizrii nainte de termen a studiului ALTITUDE (Aliskiren Trial In Type 2 diabetes Using cardiovascular and renal Disease Endpoints). Studiul placebo controlat de faz III a inclus peste 8600 de pacieni cu diabet zaharat de tip II cu insuficien renal i/sau boal cardiovascular ce au primit terapie cu aliskiren n asociere, fie cu inhibitori ai enzimei de conversie (IECA), fie cu blocani ai receptorilor angiotensinei II (sartani). Studiul a ncetat n decembrie 2011 din cauza faptului c nu s-au observat beneficii la asocierea medicamentului aliskiren terapiei cu IECA i/sau sartani, dar s-a observat o cretere a incidenei evenimentelor cardiovasculare i renale. Evenimentele au inclus accidente vasculare cerebrale, hipotensiune, complicaii renale inclusiv insuficien renal acut, hiperpotasemie i au aprut la pacienii randomizai s primeasc medicamentul aliskiren. Pn la finalizarea evalurii iniiate de EMA, Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman din cadrul ageniei formuleaz recomandri pentru profesionitii din domeniul sntii. Recomandrile includ: Medicii nu trebuie s prescrie medicamente ce conin aliskiren n special la pacienii diabetici (cu diabet zahar de tip I sau de tip II) i la pacienii non-diabetici cu rata filtrrii glomerulare < 60ml/min/1.73 m2 ce urmeaz deja terapie cu IECA/sartani i s considere, dac este necesar, un tratament antihipertensiv alternativ. Asocierea aliskiren cu IECA/sartani nu se recomand

1.Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Drug Safety Update. Volume 5, Issue 8. Martie 2012. Articol disponibil online la adresa: http:// www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON146526 2.European Medicines Agency. European Medicines Agency recommends new contraindications and warnings for aliskiren-containing medicines. Press release. 17 Februarie 2012. Articol disponibil online la adresa: http:// www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/ news/2012/02/news_detail_001446.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1&jsena bled=true .

Farm. Rezident Irina Cazacu

10
persistent a valorilor serice ale transaminazelor, n special la valori de 3 ori mai mari dect LSVN, tratamentul cu simvastatin trebuie ntrerupt. Medicamentul trebuie utilizat cu precauie la pacienii care consum cantiti substaniale de alcool etilic, deoarece aceti pacieni pot avea deja ficat steatozic. Pe lng aceasta, hiperlipidemia, obezitatea i diabetul de tip 2 sunt factori de risc. Acest lucru duce la confuzie, deoarece testele hepatice ale pacienilor cu hiperlipidemie pot fi anormale fie datorit hiperlipidemiei, fie datorit tratamentului cu statine. Din acest motiv se recomand efectuarea testelor funciei hepatice nainte de nceperea tratamentului. n cazul acestei paciente funcia hepatic a fost evaluat nainte de nceperea tratamentului cu simvastatin, fiind normal (AST 22 U/L i ALT 20 U/L), deci este vorba de o reacie advers la simvastatin ce a aprut treptat. Este ns o reacie advers uoar, considerat inevitabil, reversibil la retragerea medicamentului.

Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic

Afectarea hepatic indus medicamentos partea a II-a
n continuarea primei pri din numrul trecut al Buletinului de Farmacovigilen, prezentm alte trei cazuri de afectare hepatic indus medicamentos.

Cazul 1
Pacient n vrst de 71 de ani, cunoscut cu hipertensiune arterial, cardiopatie ischemic cronic, i dislipidemie, se interneaz cu cefalee, ameeli i dureri retrosternale ce au debutat n urm cu 5 zile. Pacienta se afl de mai mult de 1 an pe tratament cu metoprolol, indapamid i simvastatin (40mg/zi). Examenul de laborator evideniaz la internare uoar hipertransaminazemie (AST 87 U/L i ALT 57 U/L) precum i valori crescute ale GGT 372 U/L [valori normale 10-50 U/L] i FA 310 U/L [valori normale 30-120 U/L] sugestive pentru colestaz hepatic. Ecografia abdominal nu evideniaz ns modificri la nivelul ficatului. Afectarea funciei hepatice se consider a fi reacie advers la simvastatin care se retrage, cu scderea valorilor hepatice.

Cazul 2
Pacient n vrst de 68 de ani, cunoscut cu hipertensiune arterial cu risc nalt, cardiopatie ischemic cronic, dislipidemie i steatoz hepatic se prezint spre internare cu slbiciune i dureri musculare ce au debutat n urm cu 2 sptmni i cu dureri retrosternale. Pacienta se afl de 4 luni sub tratament cu ramipril 5mg 1/zi, isosorbid mononitrat 40mg 1/zi, metoprolol 50mg 1/zi, indapamid 1,5mg 1/zi, aspirin 75mg 1/zi i fenofibrat 160mg 1/zi. La internare pacienta prezint CK crescut 256 U/L [VN 0-150 U/L], precum i enzimele hepatice crescute ALT 63 U/L [VN 0-35 U/L], AST 28 U/L [VN 0-35 U/L], FA 158 U/L [VN 30-120 U/L], GGT 128 U/L [VN 0-70 U/L]. La nceputul tratamentului mai sus menionat analizele de laborator evideniau CK 70 U/L, ALT 25 U/L, GGT 18 U/L. Se consider miopatie i colestaz hepatic indus medicamentos i se ntrerupe administrarea fenofibratului cu remisia treptat a simptomatologiei acuzate de pacient i normalizarea valorilor de laborator (CK 64 U/L, AST 23 U/L, ALT 18 U/L). Nu s-a efectuat biopsie hepatic.

Discuii
Similar altor substane hipolipemiante, dup tratamentul cu simvastatin, s-au raportat creteri moderate (< 3 x limita superioar a valorilor normale = LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Aceste modificri au aprut la scurt timp dup iniierea terapiei cu simvastatin, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost nsoite de nici un fel de simptome i nu a fost necesar ntreruperea tratamentului. n studiile clinice, la civa pacieni aduli crora li s-a administrat simvastatin au aprut creteri persistente (pn > 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Cnd tratamentul cu simvastatin a fost ntrerupt temporar sau definitiv la aceti pacieni, valorile serice ale transaminazelor au sczut de obicei lent, pn la valorile msurate naintea tratamentului. Dac se observ o cretere progresiv i

Discuii
n timpul administrrii fenofibratului au fost raportate cazuri de toxicitate muscular, doz - dependente, incluznd miopatie i cazuri foarte rare de rabdomioliz. Trebuie suspectat apariia afectrii musculare la pacienii care prezint mialgie difuz, miozit, crampe musculare, stare de slbiciune muscular i/sau creteri ale concentraiei CK. n aceste cazuri, tratamentul cu fenofibrat trebuie ntrerupt.

11
Similar altor medicamente hipolipemiante, la unii pacieni au fost raportate creteri ale valorilor enzimelor hepatice dup administrare de fenofibrat. n acest caz, miopatia n contextul creterii valorilor enzimelor hepatice sugereaz clar hepatotoxicitatea. n majoritatea cazurilor, afectarea hepatic este tranzitorie, minor i asimptomatic. Se recomand monitorizarea valorilor serice ale transaminazelor i funcia hepatic la fiecare 3 luni n timpul primului an de tratament. n cazul acestei paciente att miopatia, ct i afectarea hepatic sunt reacii adverse uoare ca severitate (n cazul unei miopatii severe CK crete de 10 ori LSVN). de risc. n acest caz este o reacie advers moderat ca severitate i inevitabil, care ns necesit spitalizarea pacientei. Efectele adverse la nivel gastrointestinal, incuznd balonri i diaree, apar n rndul a 30% dintre pacieni la iniierea terapiei cu metformin. Aceste efecte sunt n general tranzitorii i se rezolv chiar dac tratamentul se continu. Prescurtri folosite: VN valori normale; LSVN limita superioar a valorilor normale; AST - aspartat aminotransferaza; ALT alanin aminotransferaza; FA fosfataza alcalin; GGT gama-glutamil transferaza; CK creatinin kinaza. CS III Dr. Andreea Farca Manifestri tiinifice viitoare 23-26 August 2012 28th International Conference on Pharmacoepidemiology and Therapeutic Risk Management, Barcelona, Spain. http://www.pharmacoepi.org/meetings/index.cfm 3-8 Octombrie 2012 International Congress of the International Farmaceutical Federation (FIP), Amsterdam, The Netherlands. http://www.fip.org/amsterdam2012/ 30 Octombrie 2 Noiembrie 2012 International Society of Pharmacovigilance (ISOP) Annual Meeting, Cancun, Mexico. http://www.isop2012.org/ Link-uri utile Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale www.anm.ro Ministerul Sntii www.ms.ro Agenia European a Medicamentului www.ema.europa.eu ENCePP www.encepp.eu Societatea Internaional de Farmacovigilen www.isoponline.org Societatea Internaional de Farmacoepidemiologie www.pharmacoepi.org
FDA www.fda.gov

Cazul 3
Pacient n vrst de 57 de ani cunoscut cu hipertensiune arterial gradul II, diabet zaharat tip 2, hipercolesterolemie i obezitate, se prezint spre internare cu balonri abdominale i diaree, simptomatologie ce a debutat n urm cu 3 luni, i cu durere n hipocondrul drept nsoit de grea, astenie n ultima lun. Pacienta se afl de 1 an sub tratament cu enalapril 10mg 2/zi i metoprolol 100mg 1/zi i de 3 luni cu metformin 850mg/zi i simvastatin 10mg/zi. La internare testele de laborator evideniaz creteri ale parametrilor hepatici (AST 101 U/L, ALT 95 U/L, FA 260 U/L), colesterolul total 222mg/dL i trigliceridele 98mg/dL. Ecografia abdominal evideniaz steatoz hepatic. nainte de nceperea tratamentului cu metformin valorile parametrilor hepatici erau n limite normale. ntreaga simptomatologie prezent la internare se consider a reprezenta reacii adverse ale terapiei cu metformin, care se ntrerupe. La o sptmn de la ntreruperea tratamentului cu metformin se constat scderea semnificativ a valorilor transaminazelor (AST 44 U/L, ALT 54 U/L), nu ns i a fosfatazei alcaline (FA 229 U/L), i dispariia diareei care a persistat timp de 3 luni.

Discuii
Hepatit colestatic dup administrarea de metformin a fost raportat rar (inciden de mai puin de 0,1%). Simptomele asociate sunt n general astenia, greaa, durerea n hipocondrul drept, icterul, colestaza i pot s apar dup 4-6 sptmni de la iniierea tratamentului. Se consider c afectarea hepatic este de natur colestatic (FA> 2x LSVN i ALT/FA <2), dei pacienta nu prezint icter. Este o reacie advers idiosincrazic, de tip B, ce nu are legtur cu doza administrat; este probabil relaionat cu o reactivitate anormal datorat unei deficiene metabolice sau enzimatice. Steatoza hepatic poate fi datorat afectrii hepatice, obezitatea i antecedentele de hiperlipidemie constituind factori

Centrul de Cercetare privind Informarea asupra Medicamentului

V st la dispoziie cu informaii obiective despre medicamente pe adresa de e-mail cim@umfcluj.ro sau la rubrica Adreseaz o ntrebare de pe site-ul CCIM www.cim.umfcluj.ro ncurajeaz raportarea de reacii adverse la rubrica Raporteaz un efect advers pe site-ul CCIM www.cim.umfcluj.ro

Echipa de redacie Redactor ef Prof. Dr. Marius Boji Consiliul redacional/tiinific Conf. Dr. Cristina Mogoan Conf. Dr. Mariana Palage ef lucrri Dr. Oliviu Votinaru Echipa redacional CS Dr. Andreea Farca AC Drd. Camelia Buca Farm. Rezident Irina Cazacu Asist. Univ. Drd. Cristina Pop Asist. Univ. Drd. Anamaria Cozma Asist. Univ. Drd. Ctlin Araniciu Asist. Univ. Drd. Snziana Cetean

CENTRUL DE CERCETRI PRIVIND INFORMAREA ASUPRA MEDICAMENTULUI

Str. Louis Pasteur Nr.6 / 400349 / Cluj-Napoca, Tel/fax: 0264 430368 e-mail: cim@umfcluj.ro, www.cim.umfcluj.ro

Editura Medical UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca Buletin de Farmacovigilen (online) ISSN 2069 - 1270