Buletin de Farmacovigilen

Nr. 1/An 4 (2013)/ Trimestrul 1

Cursuri de Farmacovigilen
Sigurana asocierii terapiei medicamentoase cu suplimente alimentare pe baz de Echinacea
Evaluarea datelor asupra riscului cardiovascular al antiinfamatoarelor nesteroidiene neselective
Risc de reacii adverse cutanate grave pentru carbamazepin, asociat cu alela HLA-A*3101
Dabigatran- contraindicat la pacienii cu proteze valvulare mecanice
Cervarix : balana benefciu risc rmne pozitiv
Agenia Naional pentru Sigurana Medicamentelor din Frana (ANSM) atenioneaz asupra siguranei
contraceptivelor orale de generaie 3 i 4
Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic:
Afectarea muscular indus de medicamente
Buletinul de Farmacovigilen apare trimestrial i
constituie un material informativ i educaional n
domeniul farmacovigilenei. Prin aceasta dorim
s venim n sprijinul profesionitilor din domeniul
sntii, avnd ca scop fnal utilizarea raional a
medicamentelor n interesul sntii pacienilor.
Buletinul de Farmacovigilen poate f accesat
on-line la www.cim.umfcluj.ro
Centrul de Cercetri privind Informarea
asupra Medicamentului are ca obiectiv principal
promovarea utilizrii raionale a medicamentelor
prin furnizarea informaiei despre medicament,
informaie tiinifc, obiectiv, actualizat, proce-
sat i evaluat corect.
Acest obiectiv este realizat prin:
Publicarea i diseminarea de informaii din dome-
niul medicamentului n rndul profesionitilor din
domeniul sntii i/sau a consumatorilor;
Elaborarea de rspunsuri la ntrebrile legate de
medicamente, adresate de ctre profesionitii din
domeniul sntii, folosind o baz de date i o sur-
s de referin de nalt calitate;
Iniierea i desfurarea de programe educaionale
i de cercetare n domeniul farmacovigilenei.
2
Cursuri de Farmacovigilen...........................................................................................................................................................................................
Informaii privind sigurana medicamentelor
Interaciuni medicamentoase
Sigurana asocierii terapiei medicamentoase cu suplimente alimentare
pe baz de Echinacea.........................................................................................................................................................................................................................
Atenionri
Evaluarea datelor asupra riscului cardiovascular al antiinfamatoarelor nesteroidiene
neselective............................................................................................................................................................................................................................................
Risc de reacii adverse cutanate grave pentru carbamazepin, asociat cu alela
HLA-A*3101...........................................................................................................................................................................................................................................
Dabigatran- contraindicat la pacienii cu proteze valvulare mecanice...........................................................................................................................
Cervarix : balana benefciu risc rmne pozitiv................................................................................................................................................................
Agenia Naional pentru Sigurana Medicamentelor din Frana (ANSM) atenioneaz asupra siguranei
contraceptivelor orale de generaie 3 i 4..................................................................................................................................................................................
Educaional
Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic:
Afectarea muscular indus de medicamente.........................................................................................................................................................................
Manifestri tiinifce viitoare.............................................................................................................................................................................................
Link-uri utile.....................................................................................................................................................................................................................................
3
4
5
5
7
8
8
9
12
12
Cuprins
4 1 1
4 1 1
3
Stimai cititori ai Buletinului
de Farmacovigilen,
n anul 2013, proiectul Dveloppement et
mise en uvre dun programme ducationnel
de pharmacovigilance dans la pratique clinique
dans les pays francophones de lEurope de lEst,
fnanat de Agence Universitaire de la Francophonie
(AUF) i desfurat n cadrul Centrului de Cercetri
privind Informarea asupra Medicamentului (CCIM),
continu cu activiti dedicate profesionitilor din
domeniul sntii, medici i farmaciti.
n acest sens, n perioada martie-iunie 2013
n Cluj-Napoca se vor organiza cursuri de Farmaco-
vigilen n cadrul Universitii de Medicin i
Farmacie Iuliu Haieganu . nscrierea participani-
lor se va realiza cu sprijinul Colegiului Medicilor
Cluj-Napoca, Colegiul Farmacitilor Cluj-Napoca i
Direciei de Sntate Public Cluj-Napoca. Cursurile
vor f susinute de formatori pregtii n cadrul pro-
iectului de ctre specialiti n Farmacovigilen din
Centrul de Farmacovigilen Bordeaux i Centrul de
Farmacovigilen Rouen Frana, parteneri n cadrul
proiectului.
Cursul va aborda noiuni legate de sisteme-
le de farmacovigilen, de reaciile adverse: clasif-
care, factori de risc, detectare, evaluare, raportarea
reaciilor adverse i metodele de studiu ale aces-
tora. Obiectivele cursului nu sunt doar asimilarea
unor noiuni teoretice de Farmacovigilen, dar i
discutarea unor aspecte practice, concrete, legate
de abordarea unei reacii adverse n activitatea cli-
nic. La sfritul acestui proiect ne dorim nu numai
s avem medici i farmaciti bine informai n acest
domeniu, ci i s formm o comunitate clujean
contient de importana siguranei unei terapii
medicamentoase pentru pacient i pentru societa-
te.
Publicul int al acestor cursuri este repre-
zentat de medici de familie, medici specialiti, me-
dici rezideni i farmaciti din Cluj-Napoca.
Suportul de curs i materialele informative
aferente cursului vor f puse la dispoziia cursanilor
gratuit. Cursul este gratuit, find creditat cu puncte
EMC i EFC.

nscrierea la aceste cursuri va ncepe n luna februarie
2013. Pentru informaii suplimentare v rugm s con-
tactai echipa CCIM prin e-mail sau telefon (Tel/fax:
0264.430.368, email: cim@umfcluj.ro).
Conf.Dr. Cristina Mogoan
Responsabil tiinifc al proiectului
4 1 1
Informaii privind
sigurana medicamentelor
Interaciuni medicamentoase
Sigurana asocierii terapiei
medicamentoase cu suplimente
alimentare pe baz de Echinacea
n medicina tradiional, suplimentele alimenta-
re pe baz de Echinacea sunt larg utilizate n tratamen-
tul rcelii i gripei. Aproximativ 80% dintre aceste pro-
duse se obin pornind de la specia Echinacea purpurea
(Fam. Asteraceae), valorifcat fe ca plant ntreag, fe
prin rdcinile sau prile sale aeriene [1]. Extractul de
Echinacea conine alchilamide, compui lipofli capabili
s reduc incidena i durata rcelilor datorit proprie-
tilor imunomodulatoare pe care le posed. Alchilami-
dele prezint similaritate structural cu anandamida, un
ligand endogen al receptorilor canabinoizi (CB). Cercet-
rile au evideniat c alchilamidele se leag semnifcativ
de receptorii CB2, mecanism care poate sta la baza acti-
vitii alchilamidelor din Echinacea ca ageni imunomo-
dulatori [2].
Lund n considerare c suplimentele alimentare
cu Echinacea se numr printre cele mai populare pro-
duse din plante, este important s se evalueze sigurana
administrrii acestora la pacienii afai sub terapie me-
dicamentoas. O serie de studii prezentate n literatura
de specialitate au raportat poteniale interaciuni ntre
Echinacea i medicamente. Astfel, un studiu in vitro a
analizat efectul unui extract de E. purpurea asupra acti-
vitii CYP3A4 n celulele Caco-2. Extractul a demonstrat
un efect inhibitor asupra CYP3A4 la o valoare a IC50 de
5.03 mg/ml, n timp ce valoarea IC50 a martorului pozitiv
(ketoconazol) a fost 53.2 ng/ml [3].
De asemenea, un grup de cercettori a msurat
efectul unui supliment alimentar pe baz de E. purpurea
asupra activitii CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4.
Studiul de tip open-label a implicat 12 voluntari sn-
toi, crora li s-au administrat 800 mg E. purpurea, de
dou ori pe zi, timp de 28 de zile. n zilele 27 i 28, fecare
voluntar a primit o doz unic de cafein (100 mg), mida-
zolam (8 mg), clorzoxazon (250 mg) i debrisochin (5
mg). Unicul efect observat a fost o reducere a raportului
paraxantin (metabolitul cafeinei)/cafein, indicnd o
potenial inhibare a activitii CYP1A2 [3].
ntr-un alt studiu open-label pe 12 voluntari
sntoi, s-a evaluat efectul unui extract de rdcin de
Echinacea purpurea asupra activitii citocromului P450.
Dup administrarea extractului de Echinacea (400 mg,
de patru ori pe zi, timp de 8 zile), voluntarilor li s-au ad-
ministrat oral doze unice de cafein (200 mg), tolbuta-
mid (500 mg), dextrometorfan (30 mg) sau midazolam
(5 mg), ca medicamente-test pentru evaluarea activitii
enzimelor CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4. Midazo-
lamul s-a administrat i intravenos (0.05 mg/kg), cu sco-
pul de a evalua biodisponibilitatea hepatic. Echinacea
a redus semnifcativ (cu 27%) clearance-ul cafeinei, su-
gernd o posibil inhibare a activitii CYP1A2. Autorii
studiului au postulat c inhibarea la acest nivel ar putea
afecta medicamente substrat CYP1A2 cu indice terape-
utic mic, precum teoflina i clozapina. Clearance-ul tol-
butamidei a fost redus cu 11%, iar valoarea AUC0 a
acesteia a fost uor, dar semnifcativ crescut de Echina-
cea, indicnd o uoar inhibare a CYP2C9. Clearance-ul
i AUC0 ale midazolamului administrat oral nu au fost
modifcate semnifcativ de Echinacea, dar biodisponibi-
litatea hepatic a midazolamului administrat intravenos
a fost redus, sugernd o cretere a activitii CYP3A4 la
nivel hepatic. Referitor la dextrometorfan, nu s-au rapor-
tat modifcri semnifcative statistic n farmacocinetica
acestuia [1,4].
Studiile prezentate anterior confrm existena
unor poteniale interaciuni ntre Echinacea i anumite
medicamente, dar pentru care nu s-a demonstrat sem-
nifcaia clinic. Dei nu exist sufciente dovezi care s
creasc precauia la asocierea Echinacea cu terapia me-
dicamentoas, se promoveaz ca abordare clinic corec-
t monitorizarea pacienilor crora li se administreaz
concomitent produse cu Echinacea i medicamente sub-
strat CYP3A4 i CYP1A2 [1].
Referine bibliografce:
1. Freeman C, Spelman K. A critical evaluation of drug interactions with Echin-
acea spp. Mol Nutr Food Res 2008; 52:789-798.
2. Woelkart K, Bauer R. The role of alkamides as an active principle of Echina-
cea. Planta Med 2007; 73(7):615-623.
3. Colalto C. Herbal interactions on absorption of drugs: Mechanisms of action
and clinical risk assessment. Pharmacol Res 2010; 62:207-227.
4. Gorski JC, Huang SM, Pinto A, Hamman MA, Hilligoss JK, Zaheer NA, Desai
M, Miller M, Hall SD. The efect of Echinacea (Echinacea purpurea root) on cyto-
chrome P450 activity in vivo. Clin Pharmacol Ther 2004; 75(1):89-100.
Asist. Univ. Drd. Anamaria Cozma
4
4 1 1
Atenionri
Evaluarea datelor asupra riscului
cardiovascular al antiinfamatoarelor
nesteroidiene neselective
n cadrul Buletinului de Farmacovigilen al
CCIM nr.2 an 2 (2011) a fost tratat subiectul importanei
evalurii siguranei cardiovasculare a antiinfamatoare-
lor nesteroidiene (AINS), ncepnd cu istoria retragerii
de pe pia a rofecoxibului in 2004 i continund cu pre-
zentarea rezultatelor altor studii de farmacovigilen sau
farmacoepidemiologie n cadrul crora erau sau fuseser
monitorizai att coxibii, ct i AINS neselective.
La sfritul lunii octombrie 2012, Agenia Euro-
pean a Medicamentului (EMA) a fnalizat evaluarea da-
telor recent publicate asupra siguranei cardiovasculare
a AINS neselective. n urma acestei evaluri, Comitetul
pentru Produse Medicinale de Uz Uman a concluzionat
c rezultatele ultimelor studii sunt n concordan cu

datele obinute anterior. Acestea arat c diclofenacul
prezint un risc cardiovascular superior altor AINS nese-
lective.
EMA a anunat ofcial nceperea procedurilor de
evaluare a siguranei cardiovasculare a specialitilor ce
conin diclofenac. Aceast procedur a fost iniiat de
Agenia Medicamentului din Marea Britanie i va f reali-
zat de ctre Comitetul de Farmacovigilen i Evaluare a
Riscului (Pharmacovigilance Risk Assessment Commitee,
PRAC) care va emite recomandri cu privire la reducerea
riscurilor poteniale asociate acestui medicament.
n ateptarea modifcrii ghidurilor terapeutice
i a prospectelor de ctre PRAC, EMA recomand:
- AINS neselective trebuie utilizate n continuare n con-
cordan cu prospectele i ghidurile terapeutice n vi-
goare
- Toate AINS neselective trebuie utilizate la cea mai mic
doz efcace pentru cea mai scurt perioad de timp
- Medicii prescriptori trebuie s in cont de sigurana
cardiovascular a AINS neselective
- Pacienii care doresc informaii suplimentare trebuie s
se adreseze medicului sau farmacistului.
Referine:
1. Centrul de Cercetri privind Informarea asupra Medicamentului. Buletin de
Farmacovigilen Nr.2 / An2 (2011) / Trimestrul 2. Disponibil la adresa: http://
www.cim.umfcluj.ro/Uploads/buletine/Buletin%20de%20Farmacovigilen-
ta%20nr2_an2(2011).pdf
2. European Medicines Agency. Questions and answers on the review of non-
selective non-steroidal anti-infammatory drugs (NSAIDs) and cardiovascular
risk. 18 octombrie 2012. Disponibil la adresa: http://www.emea.europa.eu/
docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2012/10/WC500134095.pdf
Asist. Univ. Drd. Cristina Pop
5
CCIM ncurajeaz profesionitii din domeniul sntii s raporteze orice
reacie advers suspectat!
Suspectai o reacie advers?
Raportai online!
Pe site-ul www.cim.umfcluj.ro n formularul web
Raporteaz o reacie advers
4 1 1
Risc de reacii adverse cutanate grave pen-
tru carbamazepin, asociat cu alela
HLA-A*3101
Carbamazepina este un medicament anticon-
vulsivant indicat n tratamentul convulsiilor generalizate
tonico-clonice, dar i n nevralgia de trigemen i pentru
proflaxia psihozei maniaco-depresive la pacienii ce nu
rspund terapiei cu litiu.
Este cunoscut faptul c reaciile adverse cutana-
te grave, ce pot pune pun n pericol viaa, inclusiv sindro-
mul Stevens-Johnson (SJS) i necroliza toxic epidermi-
c (NTE), sunt rar asociate cu carbamazepina. Frecvena
unor astfel de reacii a fost estimat a f de 1-6 cazuri la
10.000 de noi utilizatori ai carbamazepinei n Statele Uni-
te ale Americii i n Europa.
Antigenele leucocitare umane (HLA = human
leukocyte antigen) sunt implicate n rspunsurile imune
anormale la medicamente, inclusiv n SJS i NTE, iar ale-
la HLA-B*1502 este cunoscut ca find asociat cu astfel
de reacii induse de carbamazepin la anumite popoare
asiatice. n anul 2008, SJS indus de carbamazepin a fost
asociat cu alela HLA-B*1502 la pacienii de origine chi-
nez Han, Hong-Kong i de origine tailandez, cu reco-
mandarea de a testa aceti pacieni pentru aceast alel
nainte de iniierea tratamentului cu carbamazepin.
Recent, a fost identifcat un nou marker gene-
tic, HLA-A*3101, la japonezi i la indivizii cu descenden-
european, pentru reaciile adverse cutanate grave
precum SJS, NTE i rash cutanat cu eozinoflie (sindrom
DRESS), dar i pentru reaciile moderate precum pustu-
loza eritematoas generalizat i rash-ul maculopapular.
Frecvena alelei HLA-A*3101 variaz pe scar lar-
g la grupurile etnice, cu o prevalen de 2-5% la popoa-
rele europene i aproximativ 10% la populaia japonez.
Prezena acestei alele poate crete riscul pentru reacii
adverse la carbamazepin (cele moderate) de la 5% la
26% la pacienii cu descenden european. Absena
alelei poate reduce riscul de la 5% la 3.8%. Totui, sensi-
bilitatea testului pentru HLA-A*3101 n cazul SJS la paci-
enii europeni i japonezi este relativ sczut (5/12 cazuri
[42%] pentru descendenii europeni i 5/6 cazuri [83%]
pentru pacienii japonezi) n comparaie cu testul pentru
HLA-B*1502 n cazul SJS la care sensibilitatea se apropie
de 100%. Trebuie precizat faptul c numrul de pacieni
inclui n studiul pentru testarea HLA-A*3101 a fost re-
dus i nu exist deocamdat studii prospective privind
utilitatea clinic a testrii acestei alele la orice categorie
de pacieni.
Exist informaii limitate privind o asociere n-
tre HLA-A*3101 i reaciile adverse cutanate la oxcarba-
zepin i eslicarbazepin, ns find apropiate structural
cu carbamazepina i find raportate cazuri de reacii
de hipersensibilitate ncruciate, recomandrile au fost
extinse i la aceste medicamente. Oxcarbazepina este
indicat n tratamentul crizelor pariale cu sau fr ge-
neralizare secundar i este asemntoare din punct de
vedere structural cu carbamazepina, iar eslicarbazepina
este metabolitul activ al oxcarbazepinei i se utilizeaz
ca i terapie adjuvant la pacienii aduli cu crize pariale
cu sau fr generalizare secundar.
Recomandrile pentru personalul medical vizea-
z pacienii cu descenden european i cei de origine
japonez. Dac acetia sunt pozitivi n testul pentru alela
HLA-A*3101, la instituirea tratamentului cu carbama-
zepin sau cu compuii nrudii structural, trebuie anali-
zate cu atenie benefciile ateptate ale tratamentului i
riscul crescut de reacii adverse cutanate grave.
Referine:
1.Drug safety advice. Drug Safety Update. Volume 6, Issue 5, December 2012.
Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Disponibil la
adresa: http://www.mhra.gov.uk/home/groups/dsu/documents/publication/
con214991.pdf .
Asist. Univ. Drd. Irina Cazacu
6
4 1 1
Tabelul 1. Pacienii din studiul RE-ALIGN cu episoade tromboembolice sau hemoragice:
n = numr pacieni nrolai n studiu
Pradaxa
(n=160)
Warfarina
(n=89)
Deces 1 (0.6%) 2 (2.2%)
AVC 8 (5.0%) 0
Embolism sistemic (ES) 0 0
Accident ischemic tranzitoriu (AIT) 2 (1.3%) 2 (2.2%)
Tromboza valvei (TV) 4 (2.5%) 0
Infarct miocardic (IM) 3 (1.9%) 0
Asociere de evenimente:
Deces/AVC/ES/AIT/TV/IM
16 (10.0%) 4 (4.5%)
Hemoragie major 6 (3.8%) 1 (1.1%)
Hemoragie major pericardiac 5 (3.1%) 0
Hemoragie 36 (22.5%) 12 (13.5%)
Dabigatran - contraindicat la pacienii cu
proteze valvulare mecanice
Pradaxa (comprimate care conin 86.48, 126.83,
respectiv 172.95 mg mesilat de dabigatran etexilat care
corespund la 75, 110, 150 mg de dabigatran etexilat),
este un anticoagulant oral utilizat pentru a reduce riscul
de formare a trombilor, precum i cel de accident vascu-
lar cerebral (AVC), la pacienii diagnosticai cu fbrilaie
atrial non-valvular. Pradaxa nu are ca indicaie utiliza-
rea n cazul fbrilaiei atriale de cauz valvular.
FDA (Food and Drug Administration) i EMA (Eu-
ropean Medicines Agency) informeaz c este interzis
utilizarea Pradaxa pentru a preveni episoadele trombo-
embolice majore, sau accidentele vasculare cerebrale, la
pacienii cu proteze valvulare mecanice. FDA i EMA re-
comand adugarea acestei afeciuni la contraindicaiile
prevzute n prospect.
Aceast decizie a fost luat ca o consecin a re-
zultatelor obinute n cadrul unui studiu european (The
RE-ALIGN trial) care urmrea introducerea acestei afeci-
uni n cadrul indicaiilor terapeutice ale medicamentului.
Studiul a fost oprit dup ce s-a constatat c pacienii cu
proteze valvulare mecanice, afai sub tratament cu dabi-
gatran, erau mai predispui a suferi un AVC, infarct mio-
cardic sau episoade tromboembolice la nivelul protezei
mecanice, dect cei afai sub tratament cu warfarin
(anticoagulant similar acenocumarolului). De asemenea,
pacienii afai sub tratament cu dabigatran, au prezen-
tat un risc mai crescut de hemoragie, fa de cei tratai cu
warfarin (Tabel 1).
Ca urmare, se recomand ca Pradaxa s fe ex-
clus din tratamentul pacienilor cu proteze valvulare
mecanice, urmnd a f nlocuit cu un alt anticoagulant.
Medicaia anticoagulant nu trebuie oprit fr reco-
mandarea medicului. Utilizarea dabigatranului la pa-
cienii cu proteze valvulare din esut biologic natural
(bioproteze) nu a fost evaluat, prin urmare utilizarea n
aceste circumstane nu este recomandat.
Referine:
1. FDA Drug Safety Communication: Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate)
should not be used in patients with mechanical prosthetic heart valves [cited
online 12 dec 2012]. Disponibil la adresa: URL: http://www.fda.gov/Drugs/
DrugSafety/ucm332912.htm
2. European Medicine Agency. CHMP post authorization summary of
positive opinion Pradaxa, [cited online 13 dec 2012]. Disponibil la adresa:
URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/
human/medicines/000829/smops/Positive/human_smop_000464.
jsp&mid=WC0b01ac058001d127
3. Van de Werf, F, Brueckman M, Connolly SJ, et al. A comparison of dabiga-
tran etexilate with warfarin in patients with mechanical heart valves: the ran-
domized, phase II study to evaluate the safety and pharmacokinetics of oral
dabigatran etexilate in patients after heart valve replacement (RE-ALIGN).
Am Heart J 2012; 163: 931-937
Asist. Univ. Drd. Ctlin Araniciu
7
4 1 1
Cervarix :
balana beneficiu risc rmne pozitiv
ncepnd cu septembrie 2008, vaccinul contra
virusului Papilloma uman (HPV), Cervarix, a fost utilizat
pe scar larg n Marea Britanie n cadrul program de imu-
nizare HPV pentru prevenirea cancerului de col uterin. n
septembrie 2012, Cervarix a fost nlocuit cu Gardasil n
cadrul aceluiai program de imunizare. Gardasil a fost uti-
lizat pe scar larg i n alte ri, inclusiv Statele Unite ale
Americii. Avantajul folosirii acestuia l reprezint faptul c,
pe lng protecia contra tipurilor 16 i 18 ale HPV, este
foarte eficient n preveniei apariiei verucilor genitale
care sunt determinate de tipurile 6 i 11 de HPV, compara-
tiv cu Cervarix care ofer protecie doar pentru HPV tipu-
rile 16 i 18.
Pe parcursul celor 4 ani de utilizare a Cervarix
s-au administrat peste 6 milioane de doze n Marea Brita-
nie. Pn n prezent, majoritatea reaciilor adverse rapor-
tate au fost:
reaciile adverse care sunt deja menionate n prospect
reaciile adverse relaionate cu calea de administrare pro-
priu-zis, nu cu vaccinul
evenimentele care apar n mod obinuit la populaia care
a primit vaccinul (adolsecente).
S-au efectuat analize statistice mai amnunite n
vederea relaionrii apariiei unor reacii adverse ca i sin-
dromul Guillain-Barr, paralizia facial periferic (paralizia
Bell), sindromul de durere local complex i sindromul de
oboseal cronic, cu utilizarea Cervarix. Rezultatul aces-
tor analize a fost c nu exist dovezi care s sugereze c
vreuna dintre aceste manifestri poate fi considerat reac-
ie advers la Cervarix. Avnd n vedere aceste rezultate,
balana beneficiu - risc pentru Cervarix, rmne pozitiv.
Referine:
1. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Drug Safety Upda-
te. Nov 2012 vol 6, issue 4: H2. Human papillomavirus vaccine Cervarix : Safety
review shows balance of risks and benefits remains clearly positive. Disponibil
la adresa: http://www.mhra.gov.uk/home/groups/dsu/documents/publicati-
on/con207196.pdf
2. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. MHRA public
assessment report. Cervarix HPV vaccine: update on UK safety experience at
end of 4 years use in the HPV routine immunisation programme. December
2012. Disponibil la adresa: http://www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/docu-
ments/websiteresources/con213228.pdf
Asist. Univ. Drd. Snziana Cetean
Agenia Naional pentru Sigurana Medi-
camentelor din Frana (ANSM) atenionea-
z asupra siguranei contraceptivelor orale
de generaie 3 i 4
n luna decembrie 2012, ANSM a lansat un co-
municat ctre profesionitii din domeniul sntii asu-
pra riscului de evenimente tromboembolice asociat cu
utilizarea contraceptivelor orale combinate (COC) de ge-
neraie 3 i 4.
ANSM a realizat o analiz a cazurilor de trombo-
embolism venos raportate n baza de date a sistemului
naional de farmacovigilen ncepnd cu 1985. Au fost
detectate 13 cazuri de deces n urma unui eveniment
tromboembolic, la femeile care utilizau contraceptive
orale estroprogestative. n plus, au fost nregistrate 567
de notificri care descriu reacii adverse de tip trombo-
embolic la COC, dintre care 305 incrimineaz COC de ge-
neraie 3 i 4. De menionat ns c, n majoritatea cazu-
rilor, femeile prezentau i ali factori de risc.
Analiza ANSM a fost realizat dup ce EMA (Euro-
pean Medicines Agency) a publicat n 2011 o evaluare a
riscului de tromboembolism venos asociat contracepti-
velor orale combinate. Aceast evaluare concluzioneaz
c riscul de tromboz venoas (flebit, embolie pulmo-
nar) este mai crescut la femeile care utilizeaz COC de
generaia a 3-a (cu desogestrel sau gestoden) sau COC
de generaia a 4-a (cu drospirenon) comparativ cu ris-
cul prezent la femeile care utilizeaz COC de generaia a
2-a (cu levonorgestrel). n absena unor studii compara-
tive care s demonstreze un beneficiu suplimentar n ca-
zul utilizrii COC de generaia a 3-a i a celor care conin
drospirenon, ANSM recomand medicilor s prescrie
COC de generaia a 2-a ca tratament de prim intenie.
De asemenea, agenia recomand evaluarea atent i
complet a factorilor de risc naintea prescrierii COC i
informarea pacientelor att asupra riscului de tromboz,
ct i asupra semnelor clinice care ar indica necesitatea
unui consult medical de urgen. Nu n ultimul rnd,
ANSM recomand medicilor monitorizarea tratamentu-
lui contraceptiv prescris, n special n perioadele n care
riscul de tromboz este mai ridicat : n cursul primului an
de tratament i respectiv la schimbarea COC cu un altul
de o generaie diferit.
Referine:
1. Agence nationale de scurit du mdicament et des produits de sant. Con-
traceptifs oraux combins (COC) et risque de thrombose veineuse : Prfrer les
pilules de deuxime gnration contenant du lvonorgestrel Information
destine aux prescripteurs. Dcembre 2012. Disponibil la adresa : http://ansm.
sante.fr/content/download/45244/586794/version/1/file/lp-121221-Contra-
ceptifs-oraux.pdf
2. Agence nationale de scurit du mdicament et des produits de sant.
Quelles sont les donnes sur le risque thromboembolique veineux issues de
la base nationale de pharmacovigilance ? Disponibil la adresa : http://ansm.
sante.fr/Dossiers-thematiques/Pilules-estroprogestatives-et-risque-throm-
boembolique-veineux/Quelles-sont-les-donnees-sur-le-risque-thromboem-
bolique-veineux-issues-de-la-base-nationale-de-pharmacovigilance/%28off
set%29/3
3. European Medicines Agency. Ethinylestradiol + drospirenone-containing
oral contraceptives. Risk of venous thromboembolism. Summary Assessment
Report of the Pharmacovigilance Working Party (PhVWP). May 2011. Dispo-
nibil la adresa: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/
Report/2011/05/WC500106708.pdf
Farm. Rezident Diana Lupu
8
4 1 1
Educaional
Prezentri de cazuri de reacii
adverse detectate n practica
clinic
Afectarea muscular indus de
medicamente
Simptomele de natur muscular sunt frecvente,
20% din pacienii ce se prezint la medicul de familie
acuznd astfel de simptome, bolile musculare constitu-
ind principala cauz pentru dizabilitate fizic [1].
Muchii scheletici reprezint aproximativ 45%
din totalul greutii corporale, avnd o rat a metabolis-
mului i un flux sangvin crescut. Ca i consecin, mus-
culatura are o expunere crescut la medicamentele din
circulaie. Medicamentele pot produce afectare muscu-
lar fie acionnd direct asupra celulelor musculare da-
torit concentraiei crescute a medicamentelor n snge,
fie indirect prin tulburri la nivelul electroliilor sau prin
reacii imunologice. Afectarea muscular se mai poate
datora i unui transport inadecvat de oxigen sau unor
cerine crescute de energie [2]. ntruct numeroase me-
dicamente pot cauza afectare muscular, diagnosticul
diferenial al pacienilor ce prezint simptome muscula-
re trebuie s in ntotdeauna cont de terapia medica-
mentoas a acestora. Este important ca afectarea mus-
cular indus medicamentos s fie recunoscut de la
primele semne, ntruct pot exista consecine grave, iar
ntreruperea terapiei cu agentul cauzator duce de cele
mai multe ori la reversibilitatea simptomelor.
Exist o variabilitate mare n susceptibilitatea
pacienilor la efectele adverse la nivel muscular. Toxici-
tatea muscular variaz de la simptome uoare precum
crampe musculare, mialgie pn la miozit i rabdomi-
oliz. Miopatia este un diagnostic clinic ce se manifes-
t prin disconfort muscular, slbiciune sau ambele, n
prezena creterii concentraiei serice a creatin kinazei
(CK) cu pn la 10 ori limita superioar a valorilor norma-
le (LSVN). Miozita este caracterizat de slbiciune muscu-
lar ce apare n prezena sau absena creterilor valorilor
CK. Mialgia se caracterizeaz prin durere muscular, sl-
biciune muscular sau ambele, nsoit de valori norma-
le sau uor crescute ale CK. Rabdomioliza, cea mai grav
form de toxicitate muscular, este o afeciune acut ca-
racterizat prin distrugerea fibrei musculare, nsoit de
mioglobinemie i mioglobinurie. Complicaiile
rabdomiolizei includ hiperkaliemie, hiperuricemie,
acidoz metabolic, insuficien renal i respiratorie
[3].
Afectarea muscular la statine i fibrai este o
asociere binecunoscut, ns i alte medicamente pre-
cum corticosteroizii, amiodarona, cimetidina, colchicina,
beta-blocantele, diureticele, vincristina, zidovudina, pe-
nicilinele i chinolonele au fost asociate cu afectare mus-
cular [2, 3].
Toxicitatea muscular la statine este un efect de
clas, dei incidena variaz de la compus la compus.
Acestea pot cauza simptome musculare ce variaz ca se-
veritate de la durere muscular uoar la durere sever,
fiind de cele mai multe ori nsoit de creteri ale CK.
Simptome uoare precum mialgia apar la 2-7%
din pacienii tratai cu statine, fiind asociate cu creteri
minime ale CK. Miopatia este mai puin frecvent
(raportat la 0,1-0,2% din pacienii din studii clinice),
poate fi sau nu nsoit de simptome, iar CK este de obi-
cei crescut chiar i de 10 ori LSVN. Se pare c nu exist
o relaie clar ntre valorile CK i severitatea simptomelor
[2]. Rabdomioliza la statine este de asemenea rar, ns
este o reacie advers grav, ce poate duce chiar i la de-
cesul pacienilor.
Toxicitatea muscular asociat statinelor este
doz dependent i de cele mai multe ori datorat facto-
rilor care cresc concentraia seric a statinelor. Aproape
jumtate din cazurile de rabdomioliz asociate statine-
lor au la baz o interaciune medicamentoas. Cele mai
multe interaciuni clinic semnificative sunt cauzate de
9
4 1 1
asocierea unei statine metabolizate de citocromul
CYP3A4 cu un inhibitor enzimatic potent sau un substrat
al acestei enzime (antifungice cu structur imidazolic,
diltiazem, amlodipin, verapamil, ciclosporin, antibio-
tice macrolide). Pe lng acestea, toxicitatea muscular
ce apare la asocierea statinelor cu fibraii este binecu-
noscut i des ntlnit, dei fibraii nu sunt inhibitori ai
CYP3A4. Printre ali factori ce pot crete riscul de mio-
patie la statine sunt caracteristicile pacienilor precum
vrsta naintat, sexul feminin, insuficiena renal, hi-
potiroidismul, diabetul, consumul de suc de grepfruit i
proprietile statinelor precum doza crescut, lipofilia,
biodisponibilitatea crescut i legarea sczut de protei-
nele plasmatice [2].
Recent (n anul 2012), ageniile naionale ale
medicamentelor, printre care Agenia Statelor Unite
ale Americii (Food and Drug Administration) i agenia
Marii Britanii (Medicines and Healthcare products Re-
gulatory Agency) au emis atenionri speciale i scrisori
ctre profesionitii din domeniul sntii prin care au
atras atenia asupra interaciunilor medicamentoase
contraindicate sau care ar trebui evitate, asupra utilizrii
statinelor n doze minime eficace, n special n asociere
cu medicamentele cu potenial de interaciune, asu-
pra atenionrii pacienilor privind riscul de miopatie i
simptomelor asociate acesteia, asupra factorilor de risc,
asupra recomandrii de monitorizare a creatin kinazei
nainte de iniierea terapiei cu statine i pe durata tera-
piei, cu ntreruperea terapiei n cazul unor valori crescute
ale CK (>5 ori LSVN).
n rndurile de mai jos prezentm 2 cazuri de mialgie la
statine detectate n practica clinic.
Cazul 1
Pacient n vrst de 74 de ani se interneaz pen-
tru mialgie la nivelul membrelor inferioare i superioare,
astenie, dureri abdominale difuze, dureri ale coloanei
vertebrale. Pacienta este cunoscut cu hipertensiune ar-
terial, insuficien mitral, intestin iritabil, hipercoleste-
rolemie, colelitiaz, osteopatie i spondiloz, gu multi-
nodular. Se afl sub tratament cu indapamid 1.5 mg/zi,
trimetazidin 70mg/zi, losartan, simvastatin 20mg/zi i
mebeverin 400mg/zi de 2 luni. Cu 6 sptmni n urm
pacienta a urmat un tratament de o sptmn cu fluco-
nazol 150mg, 2 comprimate/ sptmn pentru o can-
didoz. La o sptmn dup tratamentul cu fluconazol
pacienta a acuzat dureri musculare la nivelul membrelor
inferioare i superioare i senzaie de arsur n muchi,
simptome ce persist, pentru care dup alte dou sp-
tmni se sisteaz terapia cu simvastatin. La internare
prezint VSH crescut (40mm/h normal sub 30mm/h),
fibrinogen crescut (769mg/dl normal 200-400mg/dl) i
colesterol total crescut (269 mg/dl normal sub 200mg/
dl), CK n valori normale. Pe durata spitalizrii pacientei i
se prescrie celecoxib, gabapentin i un complex de vita-
mine. La externare starea pacientei este mbuntit, iar
durerile musculare remit.
Discuii
Utilizarea concomitent a simvastatinei cu fluco-
nazolul poate duce la apariia mialgiei, cu sau fr creteri
ale valorilor CK. De asemenea, poate s apar miopatie
sau rabdomioliz. Apariia reaciei adverse poate fi ntr-
ziat. Mecanismul este cel de inhibare a CYP3A4, enzim
ce metabolizeaz simvastatina, de ctre fluconazol. Dac
tratamentul concomitent este necesar, este recomanda-
t monitorizarea pacientului pentru semne i simptome
de miopatie sau rabdomioliz (dureri musculare, sensibi-
litate sau slbiciune) i monitorizarea valorilor creatin ki-
nazei (CK) cu ntreruperea utilizrii dac valorile CK arat
o cretere accentuat, sau n cazul semnelor de miopatie
sau rabdomioliz.
Cazul 2
Pacient n vrst de 68 de ani, cunoscut cu hi-
pertensiune cu risc nalt, cardiopatie ischemic cronic
i angin pectoral de efort, dislipidemie i steatoz he-
patic se prezint spre internare cu slbiciune i dureri
musculare ce au debutat n urm cu 2 sptmni i cu
dureri retrosternale. Pacienta se afl de 4 luni sub trata-
ment cu ramipril 5mg 1/zi, isosorbid mononitrat 40mg
1/zi, metoprolol 50mg 1/zi, indapamid 1,5mg 1/zi, aspiri-
n 75mg 1/zi, simvastatin 20mg/zi i fenofibrat 160mg
1/zi. La internare pacienta prezint CK crescut 256 U/L
(normal 0-150 U/L) precum i enzimele hepatice cres-
cute TGP 63 U/L (normal 0-35 U/L), TGO 28 U/L (normal
0-35 U/L), FA 158 U/L (normal 30-120 U/L), GGT 128 U/L
(normal 0-70 U/L). La nceputul tratamentului mai sus
menionat analizele de laborator evideniau CK 70, TGP
25, GGT 18. Se consider mialgie i colestaz hepatic in-
dus medicamentos i se ntrerupe administrarea fenofi-
bratului cu remisia treptat a simptomatologiei acuzate
de pacient i normalizarea valorilor de laborator (CK 64,
TGO 23, TGP 18). Nu s-a efectuat biopsie hepatic.
Discuii
n cazul administrrii fenofibratului n asocie-
re cu simvastatin au fost raportate cazuri de toxicitate
muscular, incluznd mialgie, miozit, miopatie i cazuri
foarte rare de rabdomioliz. Este vorba de risc aditiv de
afectare muscular n cazul asocierii ambilor ageni tera-
10
4 1 1
peutici. Trebuie suspectat apariia afectrii musculare la
pacienii care prezint mialgie difuz, crampe muscula-
re, stare de slbiciune muscular cu sau fr creteri ale
concentraiei CK. n aceste cazuri, tratamentul trebuie
reevaluat, cu retragerea unuia sau ambilor ageni tera-
peutici, n funcie de severitatea afectrii musculare. Si-
milar altor medicamente hipolipemiante, la unii pacieni
au fost raportate creteri ale valorilor enzimelor hepati-
ce dup administrare de fenofibrat sau simvastatin. n
majoritatea cazurilor, afectarea hepatic este tranzitorie,
minor i asimptomatic. Se recomand monitorizarea
valorilor serice ale transaminazelor i funcia hepatic la
fiecare 3 luni n timpul primului an de tratament.
Referine bibliografice:
1. Griffiths ID. Musculoskeletal disorders: Introduction. Reumathology. Part I.
Medicine 2012; 30:1-2
2. Lee A. Adverse Drug Reactions. Second edition. London: Pharmaceutical
Press; 2006. p 293-326
3. Tisdale JE, Miller DA. Drug-Induced Diseases. Prevention, Detection and Ma-
nagement, American Society of Health-System Pharmacists, Maryland (USA),
2005, 721-730
CS III Dr. Andreea Farca
11
Link-uri utile
Agenia Naional a Medicamentului www.anm.ro
Ministerul Sntii www.ms.ro
Agenia European a Medicamentului www.ema.europa.eu
ENCePP www.encepp.eu
Societatea Internaional de Farmacovigilen www.isoponline.org
Societatea Internaional de Farmacoepidemiologie www.pharmacoepi.org
FDA www.fda.gov
Manifestri tiinifce viitoare
19-21 Martie 2013 - International Society of Pharmacovigilance (ISOP)
Asia Symposium, Singapore
25-28 August 2013 - 29th International Society of Pharmacoepidemiology
(ISPE) Annual Meeting, Montreal Convention Center, Montreal, Canada
1-4 octombrie 2013 - 13th ISOP Annual Meeting, Pisa, Italy
Echipa de redacie
Redactor ef
Prof. Dr. Marius Boji
Consiliul redacional/tiinifc
Conf. Dr. Cristina Mogoan
Conf. Dr. Mariana Palage
ef lucrri Dr. Oliviu Votinaru
Echipa redacional
CS Dr. Andreea Farca
AC Drd. Camelia Buca
Asist.Univ. Drd. Irina Cazacu
Asist.Univ. Drd. Cristina Pop
Asist.Univ. Drd. Anamaria Cozma
Asist.Univ. Drd. Ctlin Araniciu
Asist.Univ. Drd. Snziana Cetean
Farm.Rezident Diana Lupu
CENTRUL DE CERCETRI
PRIVIND INFORMAREA ASUPRA
MEDICAMENTULUI
Str. Louis Pasteur Nr. 6 / 400349 /
Cluj-Napoca, Tel/fax: 0264 430368
e-mail: cim@umfcluj.ro,
www.cim.umfcluj.ro
Editura Medical UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca
Buletin de Farmacovigilen ISSN 2069 1270