FARMACOVIGILENȚA -

OBIECTIV NAȚIONAL ȘI MONDIAL DE POLITICĂ A

MEDICAMENTULUI
Prof. Dr.Farm. Adriana –Elena TĂEREL
Facultatea de Farmacie –UMF ”Carol Davila”, București

1
FV. – OBIECTIV NAŢIONAL ŞI MONDIAL DE
POLITICĂ A MEDICAMENTULUI
obiectiv specific de Politică a Medicamentului, pe
primul loc este siguranţa, puritatea şi
eficacitatea medicamentelor.

sistemul naţional de farmacovigilenţă

2
 Farmacovigilenţa = ştiinţa şi activităţile de detectare, evaluare, înţelegere
şi prevenire a RA apărute la utilizarea medicamentelor (def. OMS)

Pharmako Vigilantia
Medicament Atenție Farmacovigilența
Lb greacă Lb latina

3
 Activități:

 Colectarea și gestionarea informaţiilor referitoare la RA (constituirea

bazei de date EudraVigilance)

 Întocmirea rapoartelor periodice de evaluare beneficiu / risc ►

stabilirea profilelor de siguranţă

 Management-ul activ al riscului asociat unui medicament ►

minimizărea sa

 Realizarea studiilor de siguranță post-autorizare

 Identificarea şi transmiterea rapidă a RA apărute ca urmare a

interacţiunilor: medicament-medicament, medicament-supliment
alimentar, medicament-aliment
4
 Obiective ale activităţii de
farmacovigilenţă

 prevenirea apariţiei RA în contextul în care:

 medicamentele se utilizează conform indicaţiilor din APP
 medicamentele se utilizează în afara indicaţiilor din APP (deci
utilizarea “off-label” ► Ex: pt o altă indicație terapeutică decât cea
din prospect (metoprolol=antianxios) sau pentru un alt grup
populațional-copii, gravide, vârstnici),
 promovarea utilizării medicamentelor în condiţii de siguranţă şi eficacitate
prin comunicarea promptă şi adecvată cu:
 profesioniştii
 pacienţii
 publicul larg.

5
 Aspecte istorice generale

 Astfel, pentru o mai bună gestionare a datelor privind reacţiile adverse

apărute la nivel mondial , OMS a adoptat la Adunarea Generală din

1963 o rezoluţie prin care s-a reafirmat necesitatea iniţierii unor

acţiuni timpurii de diseminare rapidă a informaţiilor privind reacţiile

adverse la medicamente.

 Această rezoluţie a stat la baza iniţierii în 1968 a Proiectului Pilot de

Cercetare al OMS pentru Monitorizarea Internaţională a

Medicamentului. 6
 Aspecte generale
În 1978, guvernul Suediei s-a oferit să preia costurile operaţionale ale programului şi
activităţile au fost transferate la Uppsala, Suedia, unde a fost înfiinţat Centrul Colaborativ al OMS
pentru Monitorizarea Internaţională a Medicamentului, care are în responsabilitatea sa gestionarea
bazei de date mondiale a reacţiilor adverse, denumită Vigibase.

În anul 1984, a luat naştere Societatea Internaţională de Farmacoepidemiologie (International

Society of Pharmacoepidemiology = ISPE) şi în 1992 a fost fondată Societatea Europeană de
Farmacovigilenţă (European Society of Pharmacovigilance = ESOP) devenită ulterior Societatea
Internaţională de Farmacovigilenţă (International Society of Pharmacovigilance = ISOP).

7
 TITLUL XVIII Medicamentul
Legea 95/2006 Reforma în domeniul sănătăţii

8
CAP. I Delimitări conceptuale
CAP. II Domeniu de aplicare
CAP. III Punerea pe piaţă
SECŢIUNEA 1 Autorizarea de punere pe piaţă
SECŢIUNEA a 2-a Dispoziţiile speciale
aplicabile medicamentelor homeopate
SECŢIUNEA a 3-a Prevederi speciale aplicabile
medicamentelor din plante medicinale
cu utilizare tradiţională
SECŢIUNEA a 4-a Proceduri privind autorizarea de
punere pe piaţă
SECŢIUNEA a 5-a Procedura de recunoaştere
mutuală şi procedura descentralizată

9
CAP. IV Fabricaţie şi import
CAP. V Etichetare şi prospect
CAP. VI Clasificarea medicamentelor
CAP. VII Distribuţia angro a medicamentelor
CAP. VIII Publicitatea
CAP. IX Informarea publicului
CAP. X Farmacovigilenţa
CAP. XI Prevederi speciale pentru medicamentele
derivate din sânge uman şi plasma umană
CAP. XII Supraveghere şi sancţiuni
CAP. XIII Dispoziţii generale
CAP. XIV Dispoziţii finale şi tranzitorii

10
Legislaţia naţională

 Hotărâri ale Consiliului Ştiinţific al ANM(DM) referitoare la aspectele de

PhV:
 Ghidului de bună practica de farmacovigilenta - Anexa I – Definitii
 aprobarea Ghidului de buna practica de farmacovigilenta, Modulul
XV - Comunicarea pe probleme de siguranta
 aprobarea Ghidului de buna practica de farmacovigilenta, Modulul IV
- Auditurile de farmacovigilenta
 aprobarea Ghidului de buna practica de farmacovigilenta - Modulul I
- Sistemele de farmacovigilenta si sistemele lor de calitate

11
Definiţii (1)
 Eveniment advers = orice incident medical (simptome, boli, modificări ale datelor de
laborator) care apar în timpul tratamentului cu un produs medicamentos, pentru care
nu s-a stabilit un raport de cauzalitate cert.
 Efect advers (reacţie adversă) = răspunsul nociv şi nedorit apărut la utilizarea unui
medicament pentru care s-a stabilit o probabilitate mare a ratei de cauzalitate.
 Poate să apară în condiţiile utilizării medicamentului:
 conform APP,
 în afara indicaţiilor ştiinţifice autorizate (off-label),
 supradozare,
 abuz medicamentos,
 erori de medicaţie.
 Reacţia adversă gravă :

 provoacă moartea sau pune în pericol viaţa,

 necesită spitalizarea sau prelungirea spitalizării,
 generează un handicap ori o incapacitate durabilă sau importantă
 provoacă anomalii / malformaţii congenitale.
 Reacţie adversă neaşteptată - natura, severitatea şi evoluţia acesteia nu corespunde 12
informaţiilor din RCP.
Definiţii
 Raport beneficiu-risc: evaluarea efectelor terapeutice ale unui medicament comparativ cu
riscurile.
 Riscuri asociate cu utilizarea unui medicament - orice risc pentru sănătatea pacientului şi
pentru sănătatea publică legat de calitatea, siguranţa şi eficacitatea medicamentului.
 Risc identificat - Eveniment nedorit pentru care există dovada unei asocieri cu
medicamentul implicat
 Risc important identificat =Riscul care poate afectea raportul beneficiu-risc al
medicamentului
 Semnal - Informaţie provenită din una sau mai multe surse care sugerează o asociere cauzală
cu grad suficient de probabilitate încât să justifice întreprinderea unor acţiuni de verificare
 Sistem de farmacovigilenţă - Sistem utilizat de DAPP şi de statele membre ale UE pentru a
îndeplini sarcinile şi responsabilităţile de monitorizare a siguranţei medicamentelor
autorizate şi care detecteză orice modificare a raportului beneficiu-risc
 Sistem de management al riscului - set de activităţi de farmacovigilenţă menite să
identifice şi să reducă la minimum riscurile legate de un medicament şi activitatea de
evaluare a eficienţei acestor măsuri.
 Studiu de siguranţă post-autorizare (Post-authorisation safety study – PASS) - orice
13
studiu referitor la un medicament autorizat (cuantificarea riscului, urmărirea profilul de
siguranţă, determinarea eficienţei măsurilor de management al riscului)
Definiţii (3)
 Raportare (notificare) spontană - Comunicare nesolicitată realizată de un
profesionist din domeniul sănătăţii sau de un utilizator de medicament către o
companie farmaceutică, autoritate de reglementare sau altă organizaţie
(OMS, ANMDM, EMA)
 Calitatea sistemului de farmacovigilenţă - Totalitatea caracteristicilor
sistemului de farmacovigilenţă considerate a produce rezultate relevante
privind obiectivele de farmacovigilenţă.
 Audit – proces sistematic de evaluare obiectivă a documentelor care fac
dovada îndeplinirii unor criterii
 Bună Practică de Farmacovigilenţă (Good pharmacovigilance practice - GVP)
în UE - Set de ghiduri referitoare la desfăşurarea activităţii de
farmacovigilenţă în UE, elaborate de EMA în cooperare cu autorităţile
competente din statele membre.
 Abuz de medicamente - Utilizare permanentă sau sporadică, intenţionat
excesivă, a medicamentelor, însoţită de efecte nocive la nivel fizic sau psihic
 Activitate de reducere la minimum a riscului - Intervenţie în scopul prevenirii
sau reducerii frecvenţei şi gravităţii unei reacţii adverse. Se poate realiza prin
intervenţii:
 de rutină (informaţii despre medicament)
 suplimentare (comunicate către profesionişti, către pacienţi, materiale
educaţionale 14
Organigrama ANMDM

Serviciul de PhV şi
managementul riscului
15
SFMR
- Evoluția structurii de personal – Organigrama

 2000–2006 Compartiment FV, în cadrul

Departamentului de Evaluare-Autorizare
 2006–2009 Biroul studii clinice și FV, în cadrul
Departamentului de Evaluare-Autorizare
 2009 – în prezent Serviciul FV și management
al riscului,

16
ANMDM – activităţi de PhV
 ANMDM = instituţie publică aflată în subordinea MS
 Colaborarea cu structurile europene care au atribuţii directe în activitatea de PhV:
 PhVWP - Pharmacovigilance Working Party (până în 2012)
 PRAC - Pharmacovigilance Risk Assessment Committee
 şi cu:
 CHMP - Committee for Medicinal Products for Human Use
 CMDh – Co-ordination Group for Mutual Recognition and Descentralised
Procedures Human
Exemple:
 Hotărâri ale CS prin care se implementează la nivel naţional reglementările din
UE,
 atenţionări asupra recomandărilor grupurilor de lucru: Ex-Referat
CMDh/PhVWP/045/2012 prin care se modifică RCP şi prospectul pentru produsele
Ketoprofen şi Ketorolac,
 Colectarea, gestionarea şi transmiterea electronică către baza de date Eudra Vigilance
a RA semnalate (profesionişti, pacienţi)
 Redactarea de comunicate către profesioniştii din domeniul sănătăţii: Ex-pentru
monitorizarea utilizării valproaţilor în sarcină şi apelul pentru raportarea RA
 Gestionarea rapoartelor periodice actualizate referitoare la siguranţă 17

 Organizarea inspecţiilor de PhV la DAPP şi înlăturarea deficienţelor

18
ANMDM – susținerea activității de raportare a RA
 ANMDM încurajeaza pacientii, reprezentantii lor legali sau persoanele care asigura
îngrijirea pacientilor precum și profesioniștii din domeniul sanatatii (medici, farmacisti,
asistenti medicali) să raporteze RA suspectate la medicamente.
 Astfel, începând cu luna martie 2015, pe site-ul ANMDM este postat formularul prin
care pacienții, rudele sau persoanele care îi îngrijesc pot raporta reacţiile adverse ce
apar în urma administrării unor medicamente
 Pentru aceasta:
 se descarcă unul din formularele Fișă pentru raportarea spontană a RA (pacient /
profesionist in domeniul sanatatii)
 formularul se tipărește și se completează cu informatii cat mai complete.
 trimiterea formularului completat către ANMDM:
 Adresa postala: Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor
Medicale, Str. Av. Sanatescu nr. 48, sector 1, 011478 Bucuresti;
 Fax: 021 316 34 97
 E-mail: adr@anm.ro
 Pacientii, reprezentantii lor legali sau persoanele care asigura îngrijirea pacientilor pot
19
să completeze personal formularele de raportare spontanăa RA sau să înfomeze medicul
/ farmacistul în vederea unei raportări indirecte.
 Fişă pentru raportarea spontană a
reacţiilor adverse la medicamente
(formularul ANMDM pentru
profesionişti)

 Informaţii despre pacient - iniţialele

numelui (confidenţialitate), sex, vârstă
 Informaţii despre RA suspectata:
pune viaţa în pericol ?, a provocat
decesul ?, a necesitat spitalizare ?, a
generat handicap ?, a generat
malformaţii ?
 Informaţii despre medicament: doză,
cale de administrare, serie (lot), data
începerii tratamentului
 Indicaţia terapeutică a
medicamentului suspectat
 Informaţii despre alte medicamente
utilizate
 Informaţii despre recuperarea după
RA: recuperare completă ?, sechele ?
 S-a întrerupt administrarea
medicamentului suspectat ?
 Informaţii despre medic: specialitate,
date de contact, unitatea sanitară
angajatoare 20
Fişă pentru raportarea spontană a
reacţiilor adverse la medicamente
(formularul ANMDM pentru
pacienți)
 Informaţii despre pacient -
iniţialele numelui
(confidenţialitate), sex, vârstă
 Informaţii despre RA: data
apariției , durata, gravitatea
 Informaţii despre măsurile luate
(A fost nevoie de tratament pentru
remedierea RA ? S-a redus doza?
S-a întrerupt tratamentul ?)
 Înformații despre relația cu
specialistul (Ați semnalat apariția
RA medicului sau farmacistului ?
Putem contacta specialistul pentru
informații suplimentare ?)
 Informaţii despre medicament:
doză, cale de administrare,
utilizarea conform indicațiilor din
prospect, utilizarea concomitentă
a altor medicamente
 Informații despre persoana care
completează formularul
21
 Sistemele de PhV ale DAPP
 Conform OUG nr. 35/2012 (transpunerea în legislatia nationala a Directivei 2010/84/UE), solicitanţii unei
APP (autorizare/reautorizare) trebuie sa depună:
 1) Rezumatul sistemului de farmacovigilenta care va include:
 dovada că solicitantul dispune de serviciile unei persoane calificate responsabilă cu PhV
 lista statelor membre UE în care persoana calificată îşi desfăşoară activitatea;
 datele de contact ale persoanei calificate;
 declaraţie pe propria răspundere care să arate că solicitantul dispune de mijloacele necesare pentru a
îndeplini sarcinile şi responsabilităţile de PhV
 indicarea adresei unde este păstrat dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă pentru
medicament.
 2) Planul de management al riscul
 3) Raportul Periodic Actualizat privind Siguranta (RPAS)

 Dosar standard al sistemului de farmacovigilenţă - DSSF (Pharmacovigilance system master file – PSMF)
: conţine descrierea detaliată a sistemului de farmacovigilenţă utilizat de deţinătorul autorizaţiei de
punere pe piaţă în legătură cu unul sau mai multe medicamente autorizate
 Plan de management al riscului (PMR): Descriere detaliată a sistemului de management al riscului pentru
un anumit medicament care trebuie să conţină:
 profilul de siguranţă a medicamentului,
 modalitatea de caracterizare suplimentară a profilului de siguranţă,
 măsurile de prevenire sau de reducere la minimum a riscurilor asociate
 rezultatele studiilor din perioada post-autorizare
 Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS) - Rezultatele analizei raportului beneficiu-risc
(prezentate conform modulului VII din ghidurile de PhV ) al unui medicament, în vederea depunerii de
către DAPP la momente de timp stabilite în cursul etapei post-autorizare. 22
Fişă pentru raportarea spontană a
reacţiilor adverse la medicamente
(formular pt DAPP -)
Informaţii despre pacient
 Informaţii despre RA suspectata
Informaţii despre medicament
 Indicaţia terapeutică a
medicamentului suspectat
 Informaţii despre alte
medicamente utilizate
 Informaţii despre recuperarea
după RA
 Informaţii despre persoana care
realizează raportarea

23
 Medicamente supuse unei monitorizări suplimentare
 2012 – prin legislaţiea UE se introduce conceptul de monitorizare suplimentară a
medicamentelor.

 Sunt supuse monitorizării suplimentare:

 medicamentele care conţin substanţe active noi (autorizate în UE după 1
ianuarie 2011);
 medicamentele biologice (vaccinuri, seruri, derivate din plasmă, sânge)
autorizat în UE după 1 ianuarie 2011;
 medicamentele pentru care PRAC solicită studii suplimentare (apar noi date la
utilizarea pe termen lung)

 Medicamentele monitorizate suplimentar se marcheză cu simbolul triunchiului

negru care trebuie să apară pe ambalajul secundar, pe prospect şi în RCP.

 Marcarea trebuie sa încurajeze raportarea oricărui eveniment şi nu înseamnă că

medicamentele nu sunt sigure.

Acest medicament este supus monitorizării suplimentare

24
Lista europeană a medicamentelor
monitorizate suplimentar
 EMA a publicat pentru prima dată, în luna aprilie 2013, o listă a
medicamentelor supuse unei monitorizări suplimentare.
 Lista europeană a medicamentelor supuse unei monitorizări
suplimentare este revizuită lunar de către PRAC.
 Un medicament poate fi inclus pe această listă atunci când este
autorizat pentru prima dată sau oricând pe parcursul ciclului său de
viaţă.
 În general, un medicament este supus unei monitorizări suplimentare
timp de cinci ani sau până când PRAC hotărăște scoaterea sa de pe
listă.
 Lista actualizată a medicamentelor supuse unei monitorizări
suplimentare este disponibilă întotdeauna pe site -ul EMA dar și pe
site-urile agențiilor naţionale de reglementare din domeniul
25
medicamentelor din statele membre ale UE.
De ce sunt supuse medicamentele monitorizării suplimentare ?
 Autorităţile de reglementare decid să autorizeze medicamentele după ce au
evaluat beneficiile şi riscurile pe baza rezultatelor obţinute din studiile
clinice.
 Numai medicamentele pentru care s-a constatat că raportul beneficiu / risc
> 1 pot ajunge pe piaţă.
 Studiile clinice implică:
- un număr relativ mic de voluntari pentru o perioadă limitată de timp
- voluntarii sunt selectaţi şi urmăriţi în condiţii controlate,
 În realitate, medicamentul va fi utilizat de un grup mai mare şi mult mai
variat de pacienţi decât cel selectat pentru studiile clinice.
 Aceştia pot avea afecţiuni asociate şi pot lua mai multe medicamente.
 Este posibil ca unele reacţii adverse mai puţin frecvente să fie observate
numai după ce medicamentul a fost utilizat pentru o perioadă lungă de
timp, de către un mare număr de pacienți.
 Deci, este vital ca siguranţa medicamentelor să fie monitorizată 26și după ce
ele sunt pus pe piaţă, fiind colectate în permanenţă informaţii despre
EudraVigilance
 Eudra Vigilance = baza de date prin care se gestionează la
nivel european informaţiile din rapoartele de RA suspecte
primite de la autorităţiile naţionale de reglementare a
medicamentului şi de la DAPP.
 Eudra Vigilance funcţionează în cadrul EMA din
decembrie 2001
 Eudra Vigilance permite:
 analiza periodică a rapoartelor de RA suspecte şi
identificarea rapidă a semnalelor (=orice informaţie
asupra unui medicament care necesită investigaţii
suplimentare),
 monitorizarea raportului beneficiu / risc
 monitorizarea siguranţei post-autorizare
27
 Dintre măsurile de intervenție în activitatea de PhV se pot enumera următoarele;
 efectuarea de studii post-autorizare în vederea obţinerii de informaţii suplimentare
cu privire la profilul de siguranţă al medicamentului sau substanţei active;
 efectuarea unei reevaluări complete a profilului beneficiu-risc al medicamentului
sau substanţei active;
 modificarea informaţiilor despre medicament (Ex: adăugarea în prospect a unor
atenţionări, contraindicaţii, măsuri de precauţie sau informaţii suplimentare cu
privire la reacţiile adverse);
 modificarea ambalajului în vederea menţionării clare a riscurilor şi instrucţiunilor
de utilizare a medicamentului;
 transmiterea de informaţii către profesioniştii din domeniul sănătăţii şi utilizatorilor
cu privire la riscuri (prin scrisori, avertismente, publicaţii sau website-uri
specializate);
 modificarea statutului de eliberare
 emiterea de comunicate referitoare la siguranţă, precum comunicatele de presă;
 suspendarea autorizaţiei de punere pe piaţă;
 retragerea medicamentului de pe piaţă.
28
 efectuarea de studii post-autorizare în vederea obţinerii de informaţii
suplimentare cu privire la profilul de siguranţă:
- medicamentele supuse monitorizării suplimentare ( PASS=Post-authorisation
safety study): Strontium ranelate (Osseor), Domperidon (Motilium)
- Domperidona este utilizată pe scară largă în terapie începând cu anii 1970.
- Studiile de farmacovigilență realizate la nivel european au confirmat riscul de
apariţie a reacţiilor adverse cardiace grave (aritmie ventriculară gravă şi moarte
cardiacă subită).
- Riscurile cardiace asociate administrării medicamentelor care conţin domperidonă
sunt monitorizate în prezent atât la nivel naţional cât și al UE.
 modificarea statutului de eliberare:
– Metamizol (Algocalomn cp.)(RA – agranulocitoză) – OTC→PRF (în
România)
 suspendarea autorizaţiei de punere pe piaţă:
– nov. 2007 - aprotinina=antifibrinolitic (induce o rată crescută a mortalității)
- aug. 2001 - cerivastatina=hipolipemiant - (RA=miopatii care pot ajunge până
la rabdomioliză). Intrarea pe piață - feb. 1998;
29
 modificarea informaţiilor despre medicament:
- omlesartan (clasa antagoniștilor receptorilor angiotensinei II ) - modificarea
RCP-ului produselor se află în curs de evaluare la nivel european (RA -
enteropatie gravă: diaree cronică severă cu scăderea greutății corporale, ce
poate conduce la spitalizare)
 reevaluări ale profilului beneficiu-risc:
 1. prescrierea valproatului pentru tratamentul epilepsiei sau al tulburărilor
bipolare la femeile însărcinate sau la femeile aflate în perioada fertilă.
- studii recente ce au demonstrat probleme de dezvoltare (tulburări de mers,
tulburări de vorbire, tulburări de memorie, abilitate intelectuală scăzută) la
30-40% dintre copiii preşcolari expuşi la valproat în timpul vieţii
intreuterine.
- copiii pot prezenta risc de tulburări de spectru autist de 3-5 ori mai ridicat
decât la populaţia generală.
 2. ambroxolul și bromhexinul (bromhexinul se metabolizează în mare parte
la ambroxol) (expectorante mucolitice): Agenția Națională a Medicamentului
din Belgia consideră că pentru copii mai mici de 6 raportul beneficiu/ risc <
1 (reacții alergice, inclusiv reacții anafilactice și reacții dermatologice grave)
30
 Într-un memoriu al Comisiei Europene care a fost prezentat la
Bruxelles (decembrie, 2008) se sublinia necesitatea îmbunătăţirii
sistemului de PhV întrucât la nivelul UE:
 5% din totalul spitalizărilor sunt cauzate de apariţia RA
 a 5-a cauză a deceselor intra-spitaliceşti o reprezintă RA
 rata deceselor provocate de RA este de 197.000 / an
 costurile suportate ca urmare a apariţiei RA se ridică la 79 bilioane
€
http://ec.europa.eu/health/files/pharmacos/pharmpack_12_2008/memo_pharmacovigiliance_
december_2008_en.pdf

 Deci, prin activităţile de farmacovigilenţă se urmărește:

 protejarea sănătăţii pacientului,
 protejarea sănătăţii publice,
 utilizarea eficientă a bugetelor alocate sănăţăţii (prin reducerea
31

incidenței RA și creșterea beneficiilor utilizării medicamentelor).

Un instrument pentru stimularea raportării spontane a reacţiilor adverse creat de ANMDM,

în colaborare cu Colegiul Medicilor din România, este acordarea de puncte EMC, EFC

pentru medicii si farmacistii care raportează reacţii adverse. În acest fel s-a reuşit

atragerea interesului medicilor de a raporta reacţii adverse.

32
Procesul de baza al Farmacovigilentei

Informare
Comunicare

Evaluare

Detectarea
semnalului

Colectare
a datelor
34