Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie

Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 14 - Reguli de Bună Practică în Studiul Clinic. QbD/QbR. Variații / SUPAC

Reguli de bună practică în studiul clinic (RBPSC)

Studiile clinice reprezintă evaluări specifice efectuate pe subiecți umani. Scopul acestor
evaluări este analiza profilelor de siguranță și eficacitate ale unui medicament de investigație clinică -
MIC (o formă farmaceutică autorizată sau nu, conținând o substanță cu utilitate terapeutică dovedită
sau în curs de demonstrare, sau de tip placebo). Medicamentele utilizate ca referință (în studii de
evaluare a bioechivalenței sau drept comparator într-o evaluare de non-inferioritate sau superioritate)
dispun de autorizație de punere pe piață (martor activ), cu excepția placebo. Proiectarea unei noi forme
farmaceutice pentru o substanță utilizată în terapie (de exemplu, cu un alt mecanism de cedare a
substanței active, implicit un alt profil al latenței, absorbției, distribuției, metabolismului sau eliminării)
impune o nouă evaluare a siguranței și eficacității, cu stabilirea regimului farmacografic adecvat. În
acest caz, forma farmaceutică autorizată inițial reprezintă referința. Pentru un medicament generic,
demonstrarea echivalenței terapeutice cu un medicament princeps (primul înregistrat, cu evaluări
complete și favorabile de siguranță și eficacitate) se face indirect, prin demonstrarea bioechivalenței.
Aceasta poate fi definită ca lipsa unor diferențe semnificative ale vitezei de absorbție și ale cantității
absorbite, prin administrarea în condiții controlate, respectând specificațiile din prospect. Analiza
profilelor farmacocinetice (profilul concentrației plasmatice în timp) este abordarea cea mai frecventă.
În acest caz, bioechivalența este demonstrată prin compararea concentrației maxime și a ariei de sub
curba concentrațiilor entității active într-un fluid biologic accesibil (ser, plasmă, sânge, urină, salivă etc.),
presupunând proporționalitatea dintre concentrațiile sistemice și cele atinse la nivelul locului de acțiune.
Studiile clinice se pot desfășura într-o singură locație sau în mai multe centre (studiu unicentric
sau multicentric), fiecare aflate sub coordonarea unui Investigator. RPBSC reprezintă un standard
unitar, adoptat prin armonizarea legislației aplicabile din Uniunea Europeană, Statele Unite ale Americii
și Japonia (ulterior au aderat la acest standard Australia, Canada și țările nordice, respectiv Organizația
Mondială a Sănătății) (EMA/CHMP/ICH/135/1995, 2016). Instituirea unui ghid armonizat (parte a Conferinței
Internaționale de Armonizare, International Conference of Harmonization, ICH) a facilitat desfășurarea
studiilor multicentrice, recunoașterea rezultatelor și înregistrarea mai rapid a unor noi entități
terapeutice (implicit, costurile asociate dezvoltării și accesul mai rapid al pacienților la noi
medicamente). În continuare rămân activități care sunt reglementate diferit la nivelul fiecărei țări, cum
ar fi colectarea, utilizarea și accesul la datele personale ale subiecților care participă la studiile clince.
Studiile clinice trebuie privite ca o continuare justificată, logică și bazată pe argumente
științifice, a evaluărilor non-clinice. Evoluția unei entități moleculare noi pe parcusul fazelor I-IV
corespunde colectării primelor date farmacologice de la subiecți umani (studii precoce, first in human
use), urmată de explorarea, confirmarea și utilizarea terapeutică. Aprobarea unui studiu de fază I
presupune colectarea unui număr suficient de dovezi de siguranță, în etapa de evaluare non-clinică.
Relevanța datelor experimentale aduse ca argument în favoarea aprobării studiilor de fază I este
dependentă de standardizarea, validitatea științifică și respectarea principiilor BPL.
Rezultatele studiilor non-clinice trebuie să furnizeze informații farmacocinetice, farmacologice
și toxicologice, pentru selecția adecvată a următorilor parametri:

Pagina 1 din 10
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 14 - Reguli de Bună Practică în Studiul Clinic. QbD/QbR. Variații / SUPAC

• populație (identificarea unui potențial segment de populație cu riscuri legate de siguranță;

efectuarea studiilor pe subiecți voluntari sănătoși sau pacienți),
• cale de administare,
• formulare farmaceutică (permițând creșterea progresivă a dozelor, în special în faza I),
• doza inițială (estimând prin extrapolare inter-specii relația doză concentrație / durata de
expunere, și estimând, prin analiza mecanismelor farmacodinamice demonstrate în stadiul
non-clinic, o relație doză efect, în special din perspectiva sistemelor majore afectate).
MIC trebuie fabricată în unități care aplică un sistem de calitate bazat pe RBPF. Formularea
farmaceutică poate suferi schimbări pe durata studiilor clinice, întrucât caracteristicile populației incluse
diferă. Datele de biodisponibilitate comparată (chiar bioechivalență) sunt esențiale pentru o utilizare
adecvată a datelor de expunere obținute anterior. Studiile de fază I sunt efectuate în general pe
voluntari sănătoși, iar omogenitatea lotului de subiecți poate fi crescută prin adoptarea unor criterii
stricte de selecție. În acest stadiu, pentru interpretarea primelor date de tolerabilitate și farmacocinetică,
este esențială reducerea surselor de variabilitate. Trecerea de la studiile de fază I la cele de fază IV
este însoțită de o creștere a diversității populației, ajungându-se la testarea pe grupuri speciale (de
exemplu, pacienți cu insuficiență renală sau hepatică, vârste extreme, condiții fiziologice particulare
etc.).
Ca o caracteristică generală, proiectarea și aprobarea desfășurării unui studiu clinic ține cont
de toate datele disponibile în acel moment. Indiferent de stadiul de evaluare, obiectivele majore sunt
asigurarea siguranței subiecților și respectarea principiilor etice. Un studiu clinic trebuie să aducă o
informație importantă pentru MIC, este o etapă indispensabilă pentru aprobarea de punere pe piață, se
desfășoară pe un număr adecvat de subiecți (justificat prin caracteristicile lotului de subiecți și ale MIC,
variabilitatea prognozată a datelor experimentale și nivelul de încredere al concluziilor) și ia întotdeuna
în calcul riscurile la care aceștia sunt expuși.
Ghidul RBPSC acordă o atenție deosebită consimțământului exprimat liber și în cunoștință de
cauză de către subiect, voluntar sănătos sau pacient. Consimțământul se obține din partea subiectului
sau a aparținătorului legal recunoscut, prin semnare și datare. Dacă acesta nu este capabil să citească
informațiile care descriu studiul clinic, RBPSC prevăd prezența unui martor imparțial, care semnează
și datează la rândul lui consimțământul. Voluntarii sănătoși sunt recompensați financiar pentru
participare, iar suma acordată nu trebuie să îi influențeze decizia de a participa în studiu. Se presupune
că pacienții pot avea un beneficiu terapeutic. O categorie specială de subiecți sunt cei considerați
vulnerabili: persoanele a căror dorinţă de a participa ca voluntari în studiul clinic poate fi influenţată în
mod incorect, justificat sau nu, de speranţa în beneficii obţinute prin participare sau de teama unor
represalii din partea unor superiori ierarhici din structura din care fac parte, în cazul unui refuz. În ghidul
RBPSC sunt prezentate următoarele exemple:
• studenţii la medicină, farmacie, stomatologie sau cursanţi ai studiilor medii medicale,
• personal subordonat spitalului şi laboratorului, angajaţi în industria farmaceutică,
• membri ai forţelor armate,
• persoane aflate în detenţie,

Pagina 2 din 10
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 14 - Reguli de Bună Practică în Studiul Clinic. QbD/QbR. Variații / SUPAC

• pacienţii cu boli incurabile,

• persoane internate în unităţi ajutătoare,
• şomeri sau persoane foarte sărace, grupuri etnice minoritare, persoane fără locuinţă, nomazi,
refugiaţi,
• minori şi persoanele incapabile să îşi exprime consimţământul în cunoştinţă de cauză.

Modul de desfășurare prezintă unele similarități cu studiile non-clinice, aflate sub incidența
principiile BPL:
• sunt inițiate și susținute (materiale și financiar) de către un sponsor,
• pot fi inițiate, susținute și implementate de un sponsor-investigator,
• se desfășoară conform unui protocol de studiu, prin aplicarea unor proceduri standard de
operare, înregistrarea datelor primare (se aplică aceleași principii de calitate) și analiza
acestora,
• se finalizează cu întocmirea unui raport de studiu,
• personalul implicat în efectuarea procedurilor de studiu trebuie să aibă un nivel adecvat de
experiență, calificare și instruire specifică în domeniul RBPF,
• responsabilitățile individuale sunt repartizate înainte de începerea studiului clinic,
• mărimea lotului supus testării trebuie justificată statistic,
• metodologia de analiză a datelor primare trebuie declarată în protocol, alături de criterii clare
de interpretare,
• documentele sunt supuse unui regim special de arhivare, fiind relevante pentru toate seriile din
medicamentul respectiv, fabricate ulterior (cea testată fiind considerată bioserie, biobatch).

Diferențele majore față de studiile non-clinice sunt următoarele:

• standardul RBPSC este armonizat la nivel internațional,
• respectarea principiilor RBPSC, implicit a principiilor de etică, este obligatorie pentru fiecare
studiu efectuat (nu există un certificat de conformitate cu BPSC pentru o unitate de studiu clinic,
nu există inspecții periodice de evaluare),
• se desfășoară pe subiecți umani,
• subiecții studiului sau reprezentantul legal acceptat (dacă este cazul) trebuie să își exprime în
cunoștință de cauză și liber acordul (consimțământul) de participare, înainte de efectuarea
oricărei proceduri,
• presupun administrarea unei forme farmaceutice, nu doar a substanței presupus active,
• scopul nu este doar cel de demonstrare a siguranței, ci și a eficacității, superiorității, non-
inferiorității etc.,
• protocolul de studiu este aprobat de autoritatea competentă (în acest caz, doar autoritatea de
reglementare a medicamentelor de uz uman) înainte de implementare,

Pagina 3 din 10
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 14 - Reguli de Bună Practică în Studiul Clinic. QbD/QbR. Variații / SUPAC

• protocolul de studiu trebuie analizat și de către o comisie instituțională de etică, organism

independent care trebuie să își exprime acordul sau opinia favorabilă înainte de implementare,
• responsabilitatea pentru realizarea studiului conform protocolului, procedurilor standard de
operare, RBPSC și legislației în vigoare revine sponsorului (nu directorului de studiu, această
poziție nu este menționată în ghidul RBPSC),
• contractul se semnează între sponsor și o organizație de cercetare prin contract (OCC),
• sponsorul poate transfera una sau toate îndatoririle sale unei OCC, cu obligația de a menționa
explicit acest lucru în contract; orice îndatorire care nu este transferată prin contract rămâne în
responsabilitatea sponsorului,
• chiar și în cazul în care transferă toate îndatoririle, sponsorul rămâne responsabil de integritatea
și calitatea datelor generate în cadrul studiului clinic,
• persoanele cheie specifice studiilor clinice sunt:
• investigatorul (persoana care coordonează desfășurarea activităților specifice studiului
clinic într-un centru),
• subinvestigatorii (membri ai echipei de studiu clinic, aflați sub coordonarea și
supravegherea investigatorului, care participă activ la îndeplinirea unor proceduri critice),
• investigatorul principal (investigatorul, în cazul unui studiu unicentric),
• investigatorul coordonator (responsabil de coordonarea investigatorilor implicați în cadrul
unui studiu clinic multicentric),
• monitorii (persoanele responsabile de supravegherea studiului clinic și de asigurarea
desfășurării în conformitate cu protocolul, proceduriile standard de operare, principiile
RBPSC și de etică, și legislației în vigoare).
• arhivarea documentelor se realizează cel puțin 5 ani de la autorizarea medicamentului evaluat,
dar nu mai mult de 15 ani de la data finalizării studiului clinic (contractul de cercetare poate
specifica perioade de arhivare mai mari, la solicitarea sponsorului).
• documente specifice studiilor clinice sunt:
• broșura investigatorului (prezentare a informațiilor obținute în studiile non-clinice și
clinice, relevante pentru medicamentul de investigație clinică; este revizuită de fiecare
dată când sunt disponibile date noi, inclusiv în urma desfășurării studiului clinic în cauză),
• formulare de informare a subiecților și de obținere a consimțământului informat,
• formularele de raportare a cazului (case report forms, CRF: document întocmit pentru
fiecare subiect, destinat înregistrării standardizate a datelor specificate în protocolul de
studiu clinic; o copie a CRF este predată sponsorului, dacă se utilizează documente
tipărite),
• autorizația de desfășurare a studiului, obținută din partea autorității competente
(ANMDM),
• aprobarea / opinia favorabilă a comisiei independente de etică,
• rapoarte de monitorizare a studiului clinic,

Pagina 4 din 10
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 14 - Reguli de Bună Practică în Studiul Clinic. QbD/QbR. Variații / SUPAC

• rapoarte intermediare (de exemplu, un raport periodic de analiză a evoluției și rezultatelor

obținute în urma desfășurării unui studiu clinic trebuie înaintat comisiei independente de
etică și poate fi utilizat în actualizarea broșurii investigatorului).

Proiectarea calităţii
(Quality by Design)
Documentul emis de Food and Drug Administration denumit Pharmaceutical Quality for the 21st
Century - A Risked Based Approach descrie poziția agenției americane privind modernizarea legislației
care reglementează fabricația și controlul calității produselor farmaceutice. Se are în vedere adoptarea
unor metodologii moderne și inovatoare de evaluare a produselor farmaceutice. Prevederile au efecte
directe şi asupra stadiilor iniţiale ale cercetării - dezvoltării de noi entităţi cu potenţială utilitate
terapeutică (abrevierea utilizată este CMC - chemistry, manufacturing, control) (Campen LV, 2009).

Conceptele de proiectare a calității (Quality by Design, QbD) și de spațiu de proiectare (design space)
presupun selecția optimă și evaluarea adecvată a proprietăților dependente de substanța
medicamentoasă sau excipienți, precum și a parametrilor procesului de fabricație (care generează
forma farmaceutică). Înțelegerea fundamentelor științifice ale principiilor de formulare (compoziție) și
fabricație determină evaluarea corectă a riscurilor potențiale pentru calitatea produsului. Caracterizarea
detaliată a proprietăților și parametrilor critici pentru materiile prime, produs finit sau proces tehnologic
determină eforturi și investiții considerabile ale industriei care aplică standardele de reglementare emise
de autorități (Campen LV, 2009). Aceste standarde trebuie să aducă beneficii directe în planul unei înregistrări
facilitate a produselor, fără creștere a riscurilor potențiale pentru pacient (modificarea profilelor de
siguranță și/sau eficacitate). Pe de altă parte, modificarea standardelor de dezvoltare a produselor
farmaceutice aplicate de către producători determină o scădere a presiunii asupra agențiilor de
reglementare.
În anii 1990, FDA a inițiat conceptul de Profil Țintă al Produsului (Target Product Profile, TPP),
care a fost inclus într-un ghid adoptat în anul 2007 (Campen LV, 2009). TPP defineşte rezultatul procesului de
cercetare-dezvoltare și are o structură similară unui prospect.
QbD definește conceptul proactiv de dezvoltare a medicamentelor, diferit de strategiile uzuale
care presupun rezolvarea problemelor apărute în procesul de dezvoltare (Grewal NK et al, 2012). Definirea
profilului țintă este însoțită de identificarea potențialelor obstacole sau riscuri și de pregătire a unor
măsuri adecvate pentru depășirea sau eliminarea lor. Procesul de cercetare-dezvoltare devine astfel
dinamic, suferind modificări în mod continuu și generând calitatea dorită prin controlul adecvat al
variabilelor.
Un proces tipic de fabricație necesită testarea materiilor prime, control interfazic și controlul
produsului finit, proceduri reunite în conceptul de calitate prin testare (Quality by Testing, QbT).
Autoritatea de reglementare analizează dosarul care însoțește cererea de autorizare și inspectează
locația de fabricație, în conformitate cu RBPF (Jiang W et al, 2009). Calitatea este asigurată de implementarea
unui proces validat, cu specificații rigide, alături de aplicarea procedurilor de control al calității
menționate anterior. Forme farmaceutice diferite, cu mecanisme distincte de eliberare a substanței

Pagina 5 din 10
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 14 - Reguli de Bună Practică în Studiul Clinic. QbD/QbR. Variații / SUPAC

active, sunt evaluate conform unor standarde nespecifice. Unul dintre motive este lipsa unor informații
suficiente asupra limitelor între care parametrii procesului sau proprietățile materiilor prime pot varia
fără a afecta calitatea farmaceutică și, în cele din urmă, performanța clinică (răspunsul obținut in-vivo).
Totodată, este dovada unei lipse de comunicare între producător și autoritate (Jiang W et al, 2009).

Calitatea farmaceutică a fost definită ca lipsă a contaminării și reproductibilitate în furnizarea

efectului farmaceutic specificat în prospect (Woodcock J, 2004). Obiectivul final al QbD este performanța in-
vivo, asigurată prin înțelegerea adecvată a modului în care aceasta este afectată de proprietățile
materiilor prime și parametrii de procesare, nu prin conformitatea cu o specificație rigidă.
Pentru un produs generic, au fost descrise următoarele etape de dezvoltare (Lionberger RA et al, 2008):

-identificarea Profilului Țintă al Produsului (utilizare, siguranţă, eficacitate);

-identificarea Profilului de Calitate Țintă al Produsului (Target Quality Product Profile, TQPP;
surogat ale siguranței și eficacității);
-informarea asupra substanței medicamentoase, excipienților posibili și operațiilor de procesare;
-proiectarea formulării și identificarea proprietăților critice ale produsului (Critical Material
Attributes, CMA) pentru atingerea TQPP;
-proiectarea procesului de fabricație pentru obținerea CMA;
-identificarea parametrilor critici ai procesului (Critical Process Parameters, CPP) care, împreună
cu proprietățile materilor prime, trebuie controlate pentru a genera CMA;
-stabilirea unei strategii de control al întregului proces (materii prime, proces, produs finit, inclusiv
modificări de mărime a seriei)
-monitorizarea constantă și adaptarea procesului, pentru a asigura calitatea.

Evaluarea bazată pe întrebări

Question-based Review (QbR) (Grewal NK et al, 2012)
Procesul de evaluare a înregistrării produselor farmaceutice pentru care a fost implementată
procedura de proiectare a calității este diferită. Solicitantul autorizației de punere pe piață trebuie să
centralizeze, pe durata formulării produsului și a selecției procesului de fabricație, informații care să
ofere răspunsuri la întrebări ale evaluatorului (QbR) privind:
1. Performanța produsului farmaceutic:
-care sunt proprietățile produsului?
-diferența între formularea evaluată și referință poate genera non-echivalență terapeutică?

2. Proiectarea produsului farmaceutic:

-cum a fost proiectat produsul pentru a avea acele proprietăți?
-au fost evaluate formulări sau mecanisme de cedare diferite?
-cum au fost selectate natura și tipul excipienților?
-cum a fost optimizată formularea (compoziția) finală?
-ce proprietăți sau caracteristici fizico-chimice ale substanței medicamentoase influențează
dezvoltarea, fabricarea sau performanțele produsului?

Pagina 6 din 10
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 14 - Reguli de Bună Practică în Studiul Clinic. QbD/QbR. Variații / SUPAC

-care sunt datele experimentale care susțin compatibilitatea substanței farmaceutice cu

excipienții selectați?
-care sunt caracteristicile sistemului de ambalare (primară, secundară) care asigură calitatea
produsului?

3. Proiectarea procesului de fabricație:

-care sunt operațiile unitare ale procesului de fabricație?
-de ce a fost selectat acest proces pentru fabricarea produsului farmaceutic?
-cum influențează etapele de fabricație calitatea produsului?

4. Înțelegerea și controlul procesului de fabricație:

-cum au fost indentificați, monitorizați și / sau controlați parametrii critici ai procesului?
-care este experiența în scalarea procesului (modificarea mărimii de serie) prin aplicarea
operațiilor unitare?
-care parametri de operare vor fi adaptați în procesul de scalare pentru asigurarea calității
produsului?

Variaţii şi extensii de linie ale APP

Modificările apărute în compoziția, ambalarea sau etichetarea unui produs farmaceutic, în
procesele de fabricație sau control ale produsului sau materiilor prime utilizate în fabricație, precum şi
orice altă modificare a informațiilor furnizate în cadrul documentelor care au fost utilizate la momentul
autorizării, pot fi clasificate ca (OMS 874/17.07.2006):
1. variaţii minore (tip IA sau IB);
2. extensii de linie a APP;
3. variaţie majoră de tip II (o variaţie care nu se încadrează la punctele 1 sau 2);
4. restricţie urgentă de siguranţă.

Variațiile minore sunt descrise detaliat în anexa la Regulamentul (CE) 1084/2003 al Comisiei
Europene.
În categoria de variații minore de tip IA sunt incluse:
Schimbarea numelui şi/sau a adresei titularului APP;
Schimbarea denumirii substanţei active;
Schimbarea mărimii loturilor de substanţă activă sau produs intermediar (micşorare sau mărire
<10x);
Schimbarea compoziţiei calitative şi/sau cantitative a ambalajului direct, pentru forme
farmaceutice, cu excepția celor lichide sau semisolide;
Schimbarea specificaţiei produsului finit, prin restrângerea limitelor specificaţiilor;
Schimbarea greutăţii învelişului tabletelor sau schimbarea greutăţii capsulelor goale, în cazul
formelor faraceutice orale cu cedare imediată;

Pagina 7 din 10
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 14 - Reguli de Bună Practică în Studiul Clinic. QbD/QbR. Variații / SUPAC

Schimbarea dimensiunii pachetelor de produse finite, de ex. a numărului de unităţi (tablete, fiole
etc.) dintr-un pachet în limitele aprobate în vigoare ale dimensiunilor pachetelor.

Exemple de Variații minore de tip IB:

Schimbarea denumirii produsului medicamentos;
Schimbare de importanţă minoră a procesului de fabricaţie a substanţei active;
Schimbarea mărimii loturilor de substanţă activă sau produs intermediar (>10x);
Înlocuirea unui excipient cu un excipient comparabil, dacă:
-sunt menţinute caracteristicile funcţionale;
-profilul de dizolvare in-vitro este similar, comparând două serii pilot cu o serie de referinţă,
realizată înainte de implementarea variației;
-excipientul nu include componente de origine umană / animală, necesitând date de
siguranţă virală;
-produsul nu conţine o substanţă activă de origine biologică;
-stabilitatea produsului a fost demonstrată pe un interval de cel puțin 3 luni.
Schimbarea greutăţii învelişului comprimatelor sau schimbarea greutăţii capsulelor goale, în
cazul formelor farmaceutice orale cu cedare modificată sau controlată.
Schimbarea specificaţiei produsului finit, prin adăugarea unui parametru de control suplimentar.
Schimbarea compoziţiei calitative şi / sau cantitative a ambalajului direct, pentru forme
farmaceutice semisolide şi lichide.
Schimbarea greutăţii de umplere / volumului de umplere a produselor cu doze multiple, cu
administrare neparenterală.

Conform Normelor privind procedura administrativă a ANMDM de gestionare a variaţiilor [Anexa

la OMS nr. 1483/02.12.2010], documentele înaintate sunt următoarele:
-scrisoarea de intenţie;
-formularul de plată a tarifului de evaluare şi dovada efectuării plăţii către ANMDM;
-formular de cerere de variaţie completat, inclusiv detaliile autorizaţiei sau autorizaţiilor de punere
pe piaţă în cauză, precum şi o descriere a tuturor modificărilor solicitate, cu menţionarea datei de
punere în aplicare. În cazul în care o variaţie este o consecinţă a unei variaţii sau este corelată cu o
altă variaţie, trebuie furnizată o descriere a relaţiei dintre aceste modificări în secţiunea
corespunzătoare a formularului de cerere, dacă este cazul;
-în cazul în care modificările afectează rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea sau
prospectul: rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea sau prospectul revizuite (denumite în
continuare informaţiile privind produsul), trebuie prezentate în formatul corespunzător.
-în cazul în care designul şi lizibilitatea ambalajelor secundare şi primare sau ale prospectului
sunt afectate de o modificare, trebuie furnizate machete ori mostre.

Pagina 8 din 10
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 14 - Reguli de Bună Practică în Studiul Clinic. QbD/QbR. Variații / SUPAC

Extensiile de linie reprezintă modificări fundamentale ale termenilor APP, conducând frecvent
la emiterea unui nou APP. Vizează substanța activă, concentrația acesteia, forma farmaceutică sau
calea de administrare. Ordinul 1204/02.10.2006 al ministrului sănătăţii publice descrie următoarele
extensii de linie a APP:
1. Modificări ale substanţei / substanţelor active:
a) înlocuirea substanţei/substanţelor active cu o sare diferită/un complex esteric diferit/un derivat
diferit (aceeaşi entitate activă terapeutic), fără diferenţe semnificative în ceea ce priveşte caracteristicile
de eficacitate/siguranţă;
b) înlocuirea substanţei active cu un izomer sau un amestec de izomeri diferiţi, înlocuirea unui
amestec cu un izomer izolat (de exemplu, înlocuirea unui compus racemic cu un enantiomer unic), fără
diferenţe semnificative în ceea ce priveşte caracteristicile de eficacitate/siguranţă;
c) înlocuirea unei substanţe biologice sau a unui produs obţinut prin biotehnologie cu o altă
substanţă biologică ori cu un alt produs obţinut prin biotehnologie, cu o structură moleculară uşor
diferită. Modificarea vectorului folosit pentru producerea antigenului/sursei de material, incluzând o
nouă bancă de celule-mamă dintr-o sursă diferită, fără diferenţe semnificative în ceea ce priveşte
caracteristicile de eficacitate/siguranţă;
d) utilizarea unui nou ligand sau mecanism de cuplare pentru un medicament radiofarmaceutic;
e) schimbarea în ceea ce priveşte solventul de extracţie sau în ceea ce priveşte raportul dintre
substanţa vegetală şi preparatul din plante, fără diferenţe semnificative în ceea ce priveşte
caracteristicile de eficacitate/siguranţă.

2. Modificări ale concentraţiei, formei farmaceutice şi căii de administrare:

a) modificarea biodisponibilităţii;
b) modificarea farmacocineticii (de exemplu, modificarea vitezei de eliberare);
c) modificarea sau adăugarea unei noi concentraţii/doze;
d) modificarea sau adăugarea unei noi forme farmaceutice;
e) modificarea sau adăugarea unei noi căi de administrare (în cazul administrării parenterale este
necesar să se facă diferenţa între calea de administrare intraarterială, intravenoasă, intramusculară,
subcutanată şi alte căi de administrare).

O restricţie urgentă de siguranţă este generată de apariţia unor noi date referitoare la profilul
de siguranţă sau eficacitate, fiind necesară modificarea temporară a conţinutului rezumatului
caracteristicilor produsului (ex. modificări ale regimului de administrare, restricţii sau atenţionări
speciale ale administrării). Din punct de vedere al aprobării de către agenţia de reglementare, aceste
restricţii au o particularitate. Fiind emise în situaţii de risc major pentru sănătatea publică sau animală,
ele sunt transmise autorităţii imediat, fiind considerate aprobate în lipsa unui răspuns disponibil în
maxim 24 de ore.

Pagina 9 din 10
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 14 - Reguli de Bună Practică în Studiul Clinic. QbD/QbR. Variații / SUPAC

Scale-Up Post-Approval Changes

Ghidurile emise de FDA au denumirea generică de SUPAC Guidance (Scale-Up Post-Approval
Changes, ghiduri de scalare și modifcări post-aprobare). Includ recomandări în privința clasificării
nivelului de modificare (1, 2 sau 3), testele de control asociate fiecărui nivel, metodele in-vitro sau in-
vivo aplicabile și documentele care însoțesc cererea de modificare, atât pentru entitățile moleculare
noi, cât și pentru entităţile cu utilizare terapeutică bine stabilită. În privința nivelurilor de modificare,
acestea sunt definite prin schimbări de compoziție (natura sau cantitatea excipienților, schimbarea sau
introducerea unor noi componente etc.), de furnizori ai materiilor prime, de principiu de operare al unui
echipament, de facilitate de fabricație. În plus, este analizată influența asupra performanțelor produsului
farmaceutic in-vivo. De exemplu, schimbarea naturii sau concentrației unui formator de rețea, în cazul
unui produs farmaceutic semisolid cu administrare locală, este considerată ca având influență majoră
asupra vitezei de cedare in-vivo a principiului activ. În consecință, solicitantul variației trebuie să
furnizeze dovezi asupra comportamentului biofarmaceutic al produsului, in-vivo (studii clinice, cu
evaluarea efectului terapeutic pentru care există dovezi experimentale privind sensibilitatea față de
factorii de formulare); indirect, prin evaluarea unui efect farmacodinamic specific, de exemplu, în cazul
corticosteroizilor, prin efectul vasoconstrictor); in-vitro (studii de cedare prin membrane naturale sau
artificiale). În special pentru formele farmaceutice solide cu administrare orală și cedare imediată, o
serie de variații, inclusiv ale mărimii de serie, pot fi evaluate prin metodologii in-vitro. În acest caz, vor
fi comparate loturi generate înainte (bio-batch) și după implementarea unei modificări. Testele de
dizolvare vor fi efectuate în condiții care simulează diferite segmente ale tractului gastro-intestinal
(pH=1.2, 4.5 şi 6.8). Similaritatea profilelor de cedare in-vitro în toate cele trei condiții experimentale
poate fi acceptată ca dovadă a lipsei de impact asupra performanțelor in-vivo.
Nivelul 1 al SUPAC este definit ca având un impact redus sau nul asupra calității produsului.
Notificarea către FDA se face prin raportul anual de actualizare, iar testarea se efectuează conform
specificației (Somma R. SUPAC).
Nivelul 2 al SUPAC include modificări moderate, cu posibil impact asupra calității produsului.
Notificarea se realizează sub forma unei aplicații de tip modificare implementată (Changes Being
Effected, CBE, cu o evaluare în aproximativ 60 de zile) sau aprobare prealabilă (Prior Approval, cu
durată de până la 18 luni). Sunt necesare studii de dizolvare (cedare in-vitro) și de stabilitate accelerată.
Nivelul 3 al SUPAC cuprinde modificări cu impact posibil asupra calității produsului. Se
efectuează în plus studii in-vivo sau se aplică corelații in-vitro in-vivo (IVIVC) dezvoltate anterior.
În acest moment, există ghiduri SUPAC pentru forme farmaceutice solid orale cu cedare imediată
(SUPAC-IR) sau modificată (SUPAC-MR), precum şi pentru formele semisolide topice (SUPAC-SS),
toate emise în anul 1997.

Pagina 10 din 10