CAPITOLUL I

Notiuni introductive

Un progres considerabil în domeniul dezvoltării produselor

medicamentoase şi implicit al farmacoterapiei l-a reprezentat obţinerea în
urma cu câteva decenii a formelor farmaceutice orale cu eliberare întârziată a
substanţei medicamentoase, apoi a celor cu eliberare prelungită, şi ulterior a
sistemelor din care cedarea se realizează în mod controlat şi/sau dirijat către
un anumit loc din tractul gastrointestinal.
Conceperea şi dezvoltarea acestor noi produse farmaceutice orale a
reprezentat şi continuă să reprezinte o provocare pentru specialiştii în
formulare care în acest sens trebuie să ia în considerare o serie de aspecte ce
depind de fiziologia căii de administrare ( pH-ul variabil de-a lungul tractului
gastrointestinal, motilitatea gastrointestinală, golirea gastrică, tranzitul
intestinal, etc. ), de proprietăţile fizico-chimice şi farmacocinetice ale
substanţei medicamentoase, de găsirea unor formulări adecvate şi de
posibilităţile de fabricaţie ale acestora.
Aceste noi formulări, cunoscute şi ca preparate orale cu eliberare
modificată, au apărut ca rezultat al unui efort de cercetare considerabil şi
stârnesc în continuare un interes ştiinţific crescut, ca urmare a înţelegerii
potenţialului lor terapeutic şi a avantajelor evidente pe care le prezintă
comparativ cu formele farmaceutice orale conveţionale.
În prezent, există pe piaţa farmaceutică un număr mare de
medicamente cu eliberare modificată destinate îndeosebi tratamentului bolilor
cronice. Aceste medicamente au în compoziţie substanţe antihipertensive,
antianginoase, antiaritmice, antispastice, sedative, hipnotice, psihotrope,
antitusive, antihistaminice, antiinflamatoare, ş.a.
În continuare vor fi prezentate unele principii de formulare ale unor
astfel de medicamente, avantajele utilizării lor, dezavantajele pe care le
prezintă, formele de prezentare şi unele aspecte privind un preparat utilizat în
tratamentul bolilor cardiovasculare, respectiv Preductal MR 35 mg.

1
 1.1 Eliberarea modificată, premisă a dezvoltării noilor formulări
farmaceutice

Eliberarea substanţelor medicamentoase din forme farmaceutice şi

punerea lor la dispoziţia organismului reprezintă condiţia esenţială pentru ca
aceasta sa-şi exercite acţiunea famacologică.
Majoritatea preparatelor farmaceutice orale sunt forme farmaceutice
convenţionale din care eliberarea întregii cantităţi de substanţă
medicamentoasă are loc imediat după administrare.
Aceste formulări pot reliza prompt şi pot menţine constant un nivel
plasmatic terapeutic pe durata dorită de tratament, prin administrări repetate,
cu condiţia ca doya şi frecvenţa administrărilor să fie corecte.

Eficacitatea lor terapeutică este limită de :

• caracterul fluctuant al nivelelor plasmatice şi tisulare ale substanţei
medicamentoase înregistrat după administrare ;
• riscul apariţiei efectelor toxice, ca urmare a unor administrări prea
frecvente;
• riscul apariţiei unor nivele serice subterapeutice în cazul omisiunii
dozelor ;
• disconfortul pacienţilor cauzat de frecvenţa administrărilor, inclusiv
pe timpul nopţii ;

Aceste incoveniente fac ca formele orale cu eliberare midificată ale

multor substanţe medicamentoase sa fie preferate preparatelor convenşionale
conţinând aceleaşi substanţe medicamentoase.
Formele farmaceutice cu eliberare modificată sunt preparate în care
viteza şi/sau locul eliberării substanţelor active sunt diferite de cele ale
formelor farmaceutice cu eliberare convenţională administrate pe aceeaşi cale.
Eliberarea modificată este rezultatul unei formulări şi/sau unei metode de
fabricaţie speciale.
Pentru a descrie aceste preparate se utilizează o varietate de termeni,
precum „eliberare întârziată”, „amânată”, „prelungită”, „susţinută”, „extinsă”,
„gradată”, „controlată”, „acţiune repetată” etc. Termenii respectivi sunt
folosiţi de producători pentru a descrie mai bine tipul şi carcateristicile de
cedare diferite ale diverselor produse şi, deşi se folosesc deseori unul în locul
celuilalt, din perspectivă biofarmaceutică, produsele nu sunt pe deplin
interschimbabile. În continuare vom face unele precizări cu privire la
terminologia folosită.

2
 Eliberarea întârziată caracterizează acele preparate orale din care
cedarea substanţei active este amânată pe o perioadă finită de la adminstrare
( de 2-4 ore ) , în care preparatul traversează ca atare stomacul şi ajunge în
intestin, unde are loc eliberarea nestingherită a substanţei medicamentoase.
Din această categorie fac parte comprimatele sau capsulele acoperite enteric.
Eliberarea prelungită ( extinsă ) desemnează faptul că substanţa
medicamentoasă este cedată cu o viteză lentă din forma farmaceutică, astfel
încât absorţia are loc pe o perioadă de timp prelungită ( 8-12 ore ). În acest
interval, concentraţiile plasmatice ale substanţelor medicamentoase se mentin
în domeniul terapeutic.
Eliberarea susţinută indică cedarea iniţială a unei cantităţi suficiente
de substanţă medicamentoasă pentru a furniza curînd după administrare o doză
terapeutică, urmată apoi de o cedare gradată pe o perioadă extinsă de timp.
Eliberarea controlată este caracteristică acelor sisteme capabile să
exercite controlul asupra timpului sau locului de administrare sau asupra
ambelor. Eliberarea substanşei medicamentoase are loc cu o viteză constantă
şi determină concentrţii plasmatice care nu se modifică în timp.
Acţiunea repetată se întâlneşte în cazul acelor preparate din care
imediat după administrare se eliberează o doză individuală, a doua sau a treia
doză fiind cedate ulterior la intervale intermitente.
Comprimatele cu acţiune repetată nu realizează propriu-zis o acţiune
prelungită, dar evită necesitatea ueni administrări frecvente.
În general, preparatele orale cu eliberare modificată sunt destinate să
determine :
• fie atingerea promptă a concentraţiei plasmatice a substanţei
medicamentoase şi menţinerea constantţ a a cesteia pe o periaodă
prelungită de timp ;
• fie realizarrea promptă a concentraţiei plasmatice a substanţei
medicamentoase care, deşi nu rămâne constantă în timp, scade cu o
viteză lentă, astfel încât se menţine în intervalul terapeutic o
perioadă prelungită de timp. Procesele fizico-chimice care
controlează viteza de eliberare din forma farmaceutică se bazează pe
difuziune, difuziune/bioeroziune , osmoză , degradare hidrolitică sau
enzimatică, ş.a.

1.2 Avantajele formelor farmaceutice orale cu eliberare modificată

• controlul menţinerii nivelului plasmatic terapeutic al substanţei
medicamentoase permite :
• păstrarea acţiunii terapeutice pe timpul nopţii fără a mai fi necesară
adminstrarea vreunei doze în acest inteval ;

3
 • reducerea incidenţei şi severităţii efectelor adverse sistemice cauzate
de peak-urile concentraţiei plasmatice medicamentoase ;
• îmbunătăţirea tratamentului bolilor cronice ;
• diminuarea efectelor iritante ale unor substanţe medicamentoase
asupra mucoasei digestive, ca o consecinţă a unei eliberări lente a
acestora ;
• îmbunătăţirea compilaţiei pacientuşui prin reducerea numărului şi
frecvenţei administrărilor ;
• simplificarea posologiei şi reducerea costurilor de îngrijire a sănătăţii
printr-un management mai bun al bolii , prin intermediul acestor
preparate ;

1.3 Dezavantajele formelor farmaceutice orale cu eliberare

modificată

Particularităţile fiziologice ale pacienţilor pot determina o absorbţie

variabilă a substanţelor medicamentoase eliberate din aceste preparate ;
• perioada de după administrarea unei doze în care se poate menţine
răspunsul terapeutic este limitată de viteza de tranzit a preparatelor
prin tractul gastrointestinal ( la circa 12 ore , la care se adaugă
perioada în care substanţa medicamentoasă este absorbită ) ;
• riscul unei eliberări bruşte şi totale a substanţei medicamentoase , cu
posibilitatea supradozării, cauzată de erori în tehnologia de fabricaţie
a unor unităţi de produs ;
• lipsa de flexibilitate în ajustarea dozei ;
• posibilitatea încorporării doar a acelor substanţe medicamentoase
care îndeplinesc următoarele condiţii : au un timp de înjumătăţire
cuprins intre 4 şi 6 ore; sunt uniform absorbite din tractul
gastrointestinal; se administrează în doze mici, pentru a nu conduce
la unităţi dozate ( comprimate, capsule ) supradimensionate, au un
indice terapeutic mare.

4
 1.4 Clasificare. Tipuri de preparate cu eliberare modificată
În funcţie de structura lor şi de aspectul fizic, se disting următoarele
tipuri de preparate :
1. forme dozate constituite dintr-o singură unitate
- comprimate sau capsule gelatinoase acoperite cu film polimeric;
- comprimate multistratificate acoperite cu membrane (învelişuri) a
căror natură şi număr pot varia ;
- comprimate tip matriţă;

2.forme farmaceutice constituite din unităţi multiple

- pelete, granule sau alte sisteme particulate (dintre care unele se
acoperă cu învelişuri lipidice sau filme polimerice, iar altele se folosesc
ca atare) introduse în capsule gelatinoase tari. Preparatele menţionate sunt
sisteme din care eliberarea substanţei medicamentoase este controlată de
natura şi de numărul învelişurilor sau de compoziţia şi de structura
matriţei.

Mai recent au fost elaborate noi formulări orale, dintre care unele se află
în uz, iar altele în experimentare clinică:
• comprimate şi capsule flotabile: sunt preparate cu o greutate
specifică mai mică decât a sucului gastric,astfel că ele pot pluti în
stomac, unde reţin substanţa medicamentoasă pentru o perioadă
prelungită de timp; asemenea formulări sunt potrivite pentru
substanţe susceptibile de degradare la pH-ul înalt din intestin sau
pentru substanţe slab absorbite din părţile distale ale tractului
gastrointestinal (captopril, morfină, etc. );
• sisteme orale osmotice (OROS): se prezintă sub forma unui
comprimat convenţional, constituit dintr-un nucelu (rezervor de
substanţă medicamentoasă) şi o membrană semipermeabilă care
permite accesul în interior al apei din fluidul digestiv; presiunea
osmotică creată în interior de soluţia substanţei medicamentoase
determină eliberarea controlată a acesteia;
• sisteme mucoadezive: utilizează principiul bioadeziunii pentru
eliberarea substanţei medicamentoase din preparat; prin
intermediul lor se creşte durata de contact a substanţei cu
membrana de absorbţie, localizând eliberarea substanţei la locuri
ţintite în organism;
• sisteme cu cedare la nivelul colonului : se bazează pe acoperirea
cu învelişuri polimerice sensibile la pH-ul intestinal, sau cu
azopolimeri ce pot fi distruşi de microflora bacteriană indigenă.

5
 1.5 Recomandări privind administrarea preparatelor orale cu
eliberare prelungită, susţinută sau controlată

• pacientul trebuie să respecte doza şi frecvenţa administrărilor;

• nu se administrează un preparat oral cu eliberare modificată simultan
cu unul convenţional conţinând aceeaşi substanţă activă;
• nu se poate înlocui un preparat cu altul fără consultarea medicului
sau farmacistului;
• preparatele nu se pot diviza, sfărâma sau mesteca, deoarece se
compromite modul de eliberare predeterminat prin formulare sau
fabricaţie.

CAPITOLUL II
Fundamente teoretice.

2.1 Etapele transformării medicamentelor. Baze farmaceutice

A doua etapă din viaţa unui medicament începe în momentul

administrării sale unui bolnav. Adminstrarea pe o cale oarecare a unei doze
unice sau de doze repetate ale unei substanţe medicamentoase transformată
într-o formă farmaceutică se efectuează în scopul obţinerii unui efect
terapeutic. Intensitatea răspunsului farmacodinamic este în general
proporţională cu concentrţia în substanţă la locul de acţiune.
Dacă substanţa difuzează rapid din plasmă din locul său de acţiune,
aceasta se observă din concentraţia sa plasmatică. Aceasta este raţiunea pentru
care se aleg forma farmaceutică şi modalităţile de administare, um ar fi calea
de administrare, doza şi intervalul între doze, care permit obţinerea
concentraţiei plasmatice în interiorul unui interval numit terapeutic, a cărui
limită inferioară constituie concentraţia minimală eficace, iar limita
superioară, concentraţia maximă, toxică. Concentraţiile care se află sub
intervalul terapeutic nu antrenează efecte, iar cele de deasupra provoacă
apariţia de efecte secundare.
Indiferent de calea de administrare, între momentul administrării
medicamentului şi acela al acţiunii efectului terapeutic, substanţa
medicamentoasă trebuie să străbată o serie de etape, grupate în trei faze
distincte, care sunt desemnate clasic sub numele de transformare – proces
dinamic, care conduce la efectul terapeutic:

6
 1.faza biofarmaceutică (sau farmaceutică): eliberare (sau cedare) şi
dizolvare;
2.faza farmacocinetică: absorbţie, distribuţie, biotransformare
(metabolizare) şi eliminare;
3.faza farmacodinamică (răspunsul farmacodinamic=efectul terapeutic).
Dintre acestea pentru noi cele mai importante sunt primele două.

2.2 Faza biofarmaceutică

Este compusă din etapele următoare: eliberarea substanţei medicamentoase

şi dizolvarea ei:

Eliberarea – această primă fază biofarmaceutică comportă etapele de

punere la dispoziţia organismului a substanţelor medicamentoase. Este un
proces de cedare a substanţei medicamentoase din preparat, după
administrarea sa.
Atunci când se administrează pe care extravasculară o formă
farmaceutică solidă, prima etapă de punere la dispoziţie a unei substanţe este
eliberarea (cedarea) sa din medicament. Această eliberarea se poate face rapid,
în cazul unei forme farmaceutice cu eliberare rapidă, sau mai lent în cazul unei
forme farmaceutice cu eliberare prelungită. Ea se eliberează în general prin
dezintegrarea formei solide, urmată de dezagregarea în particule de mărime
mică, pentru a facilita dizolvarea, care este etapa următoare.
Cantitatea de substanţă medicamentoasă eliberată din forma
farmaceutică este desemnată prin noţiunea de disponibilitate farmaceutică.

Dizolvarea – este un proces de trecere a substanţei medicamentoase

într-o formă dizolvată, pentru a fi absorbită. Pentru a traversa membranele
biologice, substanţa medicamentoasă trebuie să fie dispersată în stare
moleculară în mediu apos, la locul de absorbţie. Această etapă este dizolvarea.
Viteza de dizolvare a unei substanţe este în funcţie de caracteristicile fizico-
chimice şi de pH-ul mediului de absorbţie.

7
 2.3 Faza farmacocinetică
A doua fază, numită faza farmacocinetică, corespunde transformării
în vivo a substanţei medicamentoase, după eliberarea şi dizolvarea sa în
mediile organismului. Ea este definită astfel: „studiul în funcţie de timp al
diferitelor aspecte (absorbţie, distribuţie şi eliminare) lae transformării unei
substanţe medicamentoase în organism” (modelul L.A.D.M.E.R).
Acesta este obiectul FARMACOCINETICII, disciplină înrudită cu
FARMACODINAMIA şi care împreună fac parte din FARMACOLOGIE.

Farmacologia (gr. pharmakon=remediu, medicament+logos=ştiinţă)

este ştiinţa care se ocupă cu studiul acţiunii medicamentoase, sub toate
aspectele.
Farmacocinetica (gr. pharmakon+kinesis=mişcare) studiază
descriptiv şi cantitativ evoluţia medicamentelor în organismul viu în care sunt
administrate; cuprinde elaborarea de modele teoretice pentru interpretarea
datelorexperimentale. Studiul evoluţiei medicamentului este efectuat în funcţie
de timp şi de doza administrată, în ceea ce priveşte: absorbţia, transportul,
distribuţia, biotransformarea şi eliminarea sa. Cunoaşterea profilului
farmacocinetic, a parametrilor mişcării şi transformării medicamentelor în
organism permite stabilirea regimului optim de dozare cu implicaţii practice
directe.
Absorbţia – este procesul de preluare a substanţei medicamentoase
prin membranele biologice (mucoasa gastrointestinală, ţesutul muscular, etc)
de către sânge sau sistemul vaselor limfatice.
Substanţa medicamentoasă dizolvată, a cărei formă neionizată este
suficient de liposolubilă, traversează memebranele biologice, de la locul de
absorbţie, pentru a penetra în circulaţia sanguină.
În cazul unei absorbţii gastrointestinale, substanţa este transportată
de vena portă spre ficat, înainte de a ajunge în circulaţia sistemică; substanţa
poate atunci suferi o biotransformare presistemică, în lumenul intestinal, în
pereţii membranei gastrointestinale sau în ficat, cunoscută sub numele de
„first pass effect” (efectul primului pasaj hepatic).
Aceasta explică în parte diminuarea biodispponibilităţii unui
medicament, după administrarea sa pe cale orală. Absorbţia unei substanţe
poate fi modificată de o multitudine de factori.
Distribuţia – etse un proces de reparaţie a subsatnţei
medicamentoase între circuitul sanguin şi alte „domenii” sau „spaţii” ale
corpului (ţesuturi, organe, etc). În circulaţia sistemică, substanţa
medicamentoasă poate să se lege mai puţin sau mai puternic şi de factură

8
reversibilă de proteinele plasmatice şi să difuzeze în alte organe sau ţesuturi,
conţinând sau nu receptori farmacologici şi în particular la organul ţintă.
În paralel, substanţa va traversa ficatul şi rinichii, unde se va
metaboliza şi va fi excretată.
Eliminarea – biotransformare (metabolizare) şi excreţie.
Metabolizarea (metabolismul), respectiv biotransformarea este trecerea
moleculelor lipofile în substanţe cu solubilitate mai bună în apă, cât şi reacţii
biochimice, catalizate prin enzime.

Excreţia este eliminarea substanşei din organism. Substanţa

medicamentoasă este eliminată din organism:
• sub formă neschimbată;
• sub forma unuia sau mai multor metaboliţi, în general inactivi;
• sub ambele forme, în proporţii variabile.

Eliminarea se poate face prin: rinichi, vezica biliară, intestin,

plămâni,
piele sau salivă.
Rinichiul este principalul organ de excreţie a substanţei
medicamentoase neschimbate şi a metaboliţilor mai hidrosolubili, în timp ce
ficatul este locul principal al biotransformării.
Substanţa sau metaboliţii săi excretaţi în bilă pot fi reabsorbiţi în
intestin. Această reabsorbţie contribuie la menţinerea ciclului entero-hepatic.
Eliminarea substanţe medicamentoase se caracterizează prin trei
parametri farmacocinetici: constanta vitezei de eliminare, perioada de
înjumătăţire şi „cleareane-ul”.
Procesele ce pot fi atribuite cedării, absorbţiei şi distribuţiei sunt
desemnate cu denumirea generică de invazie, iar cele subordonate
biotransformării şi excreţiei sunt denumite împreună eliminare.
Rolul unui medicament este de a trata un organ, de a repara o funcţie
alterată, dar adesea este imposibil să fie pus în contac direct cu organul sau
ţesutul unde se găseşte funcţia alterată.
Există mai multe căi de administrare pentru medicament, toate având
atât avantaje, cât şi inconveniente. Dar, după calea utilizată, substanţa
medicamentoasă nu are aceeaşi transformare în organism şi suferă modificări
metabolice, mai mult sau mai puţin importante, care pot altera activitatea
farmacologică, mai ales în ceea ce priveşte debutul, intenstitatea şi durata de
acţiune.

9
 Administrarea medicamentelor se poate efectua local (direct la locul de
acţiune) sau în circulaţia generală (sistemic), principalele căi de adminstrare
fiind:
• calea orală;
• căile parentale;
• căile trasnmucosale;
• calea cutanată.

Calea de administrare constituie un factor important de care depinde

activitatea substanţei medicamentoase, introdusă într-o fprmă farmaceutică.
Eficacitatea căii de adminstrare se evaluază în raport cu administrarea
intravenoasă, luată ca referinţă, cale considerată optimă pentru a asigura o
biodisponibilitate totală.

2.4 Forma farmaceutică. Reacţiile secundare după administrare

Studiile farmacocinetice şi biofarmaceutice au arătat că

incompatibilităţiile apărute după administrare pot fi atribuite nu atât
substanţelor medicamentoase, cât mai ales formei farmaceutice şi obiceiurilor
pe care le are pacientul pentru a o administra. După administrarea
comprimatelor sau suspensiilor cu nitrofurantoină micronizată au fost observate
ameţeli şi vomă, simptomele apărând mai rar după administrarea
nitrofurantoinei macrocristaline. Datorită dizolvării mai lente, vârfurile
concentraţiilor plasmatice nedorite sunt mai puţin pronunţate, ceea ce are ca
urmare o mai bună compatibilitate.
Înlocuirea sulfatului de calciu cu lactoză la comprimatele cu fenitoină a
dus în 1968 la apariţia unor cazuri grave cu simptome toxice de supradozare,
sulfatul de calciu greu solubil având un efect de întârziere a absorbţiei, în timp
ce lactoza are o acţiune de promovare a acesteia.
Dozele mari de clorură de potasiu administrate pe cale orală pot duce la
tulburări gastrice, care apar mai rar după adminstrarea unui comprimat retard.
Majoritatea antireumaticelor nestoroidiene produc tulburări gastrice care îşi au
originea în frânarea sintezei prostaglandinei. Un rol mare la nivelul tractului
gastrointestinal şi la pasajul prin mucoasă îl au concentraţiile mari de substanţă
care pot apărea. Gradul reacţiilor secundare gastrointestinale şi induse pe cale
centrală pot fi date şi de formarea unor concentraţii maxime în plasmă.
Preparatele care evită asemenea concentraţii mari reduc acţiunile secundare.

10
 Există multe indicii că medicamentele pot produce ulceraţii în zona
tubului digestiv. Ele au fost observate până acum după administrarea
comprimatelor sau capsulelor tari din gelatină (doxicilină, tetraciclină), dar nu
şi în cazul picăturilor, din capsulele moi de gelatină.
Forma şi structura suprafeţei preparatelor solide face ca ele să aibă
tendinţa de a adera la mucoasa esofagului. În plus acest lucru poate fi datorat şi
administrării formelor solide în stare culcată şi nu verticală a pacientului.
Tot în categoria efectelor secundare intră şi reacţiile alergice care pot fi
atribuite acţiunii substanţelor auxiliare: esterii acidului p-hidroxibenzoic,
tartrazina, lanolina etc.
Apariţia reacţiilor anafilactice trebuie să fie pusă pe seama preparatelor
ce conţin tensioactivi; după ultimele date s-ar părea totuşi că ele apar doar în
cazul combinaţiei substanţă medicamentoasă-tensioactiv, dar nu şi în cazul
tensioactivului singur.

CAPITOLUL III

Aspecte tehnologice
3.1 Metode de preparare pentru comprimatele retard.

Pentru a menţine constantă concentraţia unei substanţe în domeniul

terapeutic, este necesară eliberarea sa din forma farmaceutică şi pătrunderea în
organism cu o viteză constantă. Un anumit progres în acest sens s-a realizat cu
preparatele cu cedare susţinută (prin diferite procedee tehnologice, folosirea de
precursori medicamentoşi bioreversibili în formele clasice), fiind posibilă o
prelungire a efectului terapeutic.
Progresul conceptual, referitor la o anumită cantitate de substanţă
care trebuie eliberată şi absorbită pe unitatea de timp, a condus la realizarea
sistemelor medicamentoase de cedare cu viteză controlată. Ele sunt forme
dozate sau dispozitive care pot fi programate să cedeze substanţa
medicamentoasă cu diferite viteze, cunoscute, în vederea absorbţiei sistemice,
precum şi forme dozate care au o viteză de cedare specifică. Astfel, s-au realizat
dispozitive de perfuzare a insulinei, controlată prin senzori, magnetic sau prin
autoprogramare şi sistemele terapeutice concepute pentru diferite căi de
administrare sau o terapie localizată la nivelul unui anumit organ: minipompe
osmotice, cu administrare parentală (Alzet), orală (Oros), sisteme terapeutice
vaginale (Progestasert), oculare (Occusert), pompe cu perfuzie continuă sau cu
sistem feed back de perfuzare.

11
 În momentul actual cele mai apreciate sunt sistemele transdermice.
Dar formele cu cedare controlată vor trebui să fie concepute în viitor
astfel încât să se poată acomoda bioritmului organismului, farmacocinetica
acestora trebuind să se adapteze variaţiilor cronologice existente în organism.

3.1.1 Optimizarea unor forme existente. Găsirea de căi noi de

administrare
În viitor, una din direcţiile majore de cercetare a industriei
farmaceutice o reprezontă optimizarea formelor deja existente şi eventuala
corelare cu noi modalităţi şi noi căi de aplicare.
Foarte promiţătoare par să fie cercetarea şi dezvoltarea posibilităţilor
variaţionale în domeniul medicaţiei cu pelete (particule granulate sferice); cu
ajutorul lor, în momentul de faţă se pot realiza cel mai eficient cedări dirijate ale
substanţei, însăşi direcţionarea cedării către un anumit organ fiind mai uşor de
realizat.

S-au realizat forme farmaceutice retard, care cedează principiul activ

nu constant, ci în cantităţi variabile (Pulse Delivery). O modalitate în acest sens
o reprezintă constituirea unor schelete cilindrice, în care substanţa este integrată
şi intercalată între straturi succesive de polimeri. Prin erodare se realizează o
cedarea controlată, cu eliberarea pulsatilă a substanţei.
De asemenea, se lucrează pentru obţinerea unor capsule flotante,
înotătoare, care trebuie să rămână, după administrarea orală, un anumit timp în
stomac.
Pe de altă parte se lucrează la forme farmaceutice bioadezive, care să
adere la suprafaţa mucoasei gastrice sau la suprafaţa unui anumit segment al
mucoasei intestinale, de exemplu în colon, unde vor acţiona un timp mai
îndelungat. Se întreprind cercetări privind obţinerea unor medicamente
bioadezive, care să acţioneze la nivelul cavităţii bucale. Astfel, moderne sunt
formele adezive de dinte, care pot ceda treptat substanţa medicamentoasă în
cavitatea bucală.
Cercetarea unor noi căi de aplicare are ca scop, în primul rând,
excluderea aşa-numitului efect al primului pasaj – first pass effect (cum sunt:
administrarea intravenoasă, transdermică, sublinguală, bucală) pe când aplicarea
rectală reprezintă o cale mai puţin sigură de evitare a acestei treceri.
Aceste forme de prezentare pot fi interesante pentru unele substanţe
medicamentoase, care se absorb la nivelul părţii superioare a intestinului
subţire, astfel că pentru o absorbţie totală este necesar un pasaj lent al
substanţei, extinzându-se aceste ferestre de abosrbţie.

12
Cercetarea unro noi căi de aplicare este necesară în special pentru administrarea
de hormoni peptidici. Peptidele sunt instabile la nivelul tractului gastrointestinal
şi deci trebuie administrate pe alte căi.
Astfel se utilizează administrarea nazală şi deja există preparate
comerciale cu hormoni peptidici, însă biodisponibilitatea acestora este intsabilă.
În acest caz este necesară şi cercetarea influenţei unui tratament de durată
asupra cililor mucoasei nazale.
A fost cercetată posibilitatea administrării hormonilor peptidici
gonadotropină şi vasopresină, precum şi a insulinei (instabili pe cale orală), pe
cale nazală.
Căile de administare bucală şi transdermică au dat puţine rezultate
eficace pentru peptide.
Cu toate că plămânul pare a reprezenta, prin suprafaţa sa mare, un
organ ideal în cadrul absorbţiei transpulmonare, acestei căi de absorbţiei i se
opun o serie de parametri anatomici şi fiziologici. Acesta este şi motivul pentru
care aerosolii de tip „spray” aplicaţi pe cale nazală ajung numai în foarte mică
parte la nivelul plămânului, ei fiind în cea mai mare parte înghiţiţi.
Se pare că adminsitrarea unor medicamente cu acţiune sistemică prin
folosirea căii vaginale va fi şi ea foarte limitată în viitor, fiind foarte puţin
folosită în cercetări.
Multe deficienţe sunt datorate şi substanţelor auxiliare. Perfuziile
sunt considerate greşit ca soluţii ideale pentru administrarea unui medicament,
deoarece nu se ţine seama de pericolul alergenic şi iritabilitatea ţesuturilor. O
mare importanţă se acordă tehnologiilor de fabricare a formelor farmaceutice,
care să ţină seama de protecţia mediului înconjurător. O direcţie a cercetării în
acest sens se acordă înlocuirii totale a soluţiilor cu solvenţi organici utilizaţi la
acoperirea cu filme, prin sisteme apoase, sau a hidrocarburilor fluoro-clorurate,
întrebuinţate ca propulsori la fabricarea aerosolilor medicamentoşi.
Multe sunt direcţiile în care vor evolua în viitor cercetările de
specialitate care să conducă la medicamentul – cel puţin la acela foarte mult
ameliorat, dacă nu la cel ideal.
Optimizarea unor astfel de medicamente se va realiza printr-o
formulare care să asigure următoarele caracteristici:
• să fie efectuată pe principii fizico-chimice;
• dispersarea cât mai avansată a substanţei medicamentoase,
preferabil la nivel molecular;
• stabilirea substanţei medicamentoase;
• mecanismul de control al cedării substanţei medicamentoase să
nu încarce mult masa formei farmaceutice;

13
 • dispozitivele de cedare controlată să nu difere mult de formele
farmaceutice clasice;
• un control exact al vitezei de cedare pentru sistemele cu cedare
controlată, sau să controleze viteza de cedare dependent de
farmacocinetica substanţei medicamentoase, în funcţie de
necesarul terapeutic (pentru sistemele cu cedare autoprogramată);
• cedarea la locul dorit pentru a nu invada organismul cu o cantitae
mare de substanţă medicamentoasă, pentru sistemele terapeutice
cu cedare la ţintă;
• cedarea să nu fie influenţată de variabile fiziologice.

3.2 Comprimate cu acţiune prelungită

Preparatele farmaceutice cu acţiune prelungită, numite şi preparate

retard propriu-zise, sau preparate cu cedare lentă, au capacitatea de a asigura
absorbţia medicamentelor în mod continuu şi constant pe o perioadă de timp
mai lungă.
Medicamentele administrate per os pot asigura efectul terapeutic
numai atunci când, în urma absorbţiei, sunt prezente în organism într-o anumită
concentraţie. Această concentraţie trebuie să fie situată între nivelul minim
terapeutic şi nivelul minim toxic. Pentru a se asigura un nivel uniform, optim în
ţesuturi, evitându-se concentraţii inutil de înalte, precum şi scăderi excesive, se
utilizează medicamente cu acţiune prelungită, la care o singură doză este
absorbită continuu pe o perioadă de timp mai mare. Realizarea acestor tipuri de
medicamente necesită ca relaţiile dintre absorbţie, eliminare şi metabolism să
fie bine cunoscute. Progresele ştiinţifice dobândite în ultimele decenii privind
cunoaşterea cineticii absorbţiei medicamentelor, localizarea lor în ţesuturi,
transformările metabolice şi excreţia, precum şi perfecţionarea metodelor de
control a cantităţii de medicament absorbite de organism, au contribuit la
îmbunătăţirea calităţii preparatelor cu acţiune retard.

Cerinţele faţă de medicamentele cu acţiune prelungită sunt următoarele:

• să asigure instalarea rapidă a acţiunii medicamentului prin ridicarea
concentraţiei acestuia în organism la nivelul terapeutic optim;
• să menţină această concentraţie la un nivel constant prin difuzarea
treptată şi continuă de cantităţi de medicament pe măsura excreţiei
sau metabolizării;

14
 • să reducă numărul dozelor administrate, evitându-se astfel
fluctuaţiile de concentraţie cauzate de administrarea de doze divizate
la intervale neraţionale sau necontrolate.

Pentru realizarea acestor condiţii, tehnologia modernă recurge la

asocierea în aceeaşi formă farmaceutică a medicamentului cu acţiune imediată
cu cel cu acţiune prelungită.
Absorbţia treptată a medicamentului se poate asigura ori prin
utilizarea de substanţe active cu absorbţia lentă, prelucrate în forme
farmaceutice obişnuite, ori prin condiţionarea medicamentelor uzuale în forme
speciale, cu excipienţi care cedează lent principiile active.
Obţinerea preparatelor speciale cu acţiune de durată se poate realiza
prin sintetizarea produselor cu absorbţie lentă, prin dirijarea medicamentelor
către anumite ţesuturi, prin inhibarea efectului unor enzime care duce la
metabolizarea lentă a medicamentului sau prin încetinirea excreţiei.
La obţinerea produselor cu absorbţie lentă se ţine seama de anumiţi
factori fiziologici, ca bariera lipidică între sânge şi lumenul gastrointestinal, care
interferează difuzarea formei ionizate lipofobe a medicamentelor, dar permite
absorbţia medicamentelor liposolubile sau neionizate. Absorbţia unui
medicament este dependentă şi de raportul dintre constanta de disociere acidă
(pKa) a acestuia şi pH-ul mediului de abosrbţie. Dacă acestea sunt egale,
disocierea are loc în proporţie de 50%, iar în cazul când între constanta de
disociere şi pH-ul mediului există diferenţă, absorbţia va fi cu atât mai lentă, cu
cât este mai mare această diferenţă.
Pentru dirijarea unui medicament sper un anumit ţesut se recurge, de
exemplu, la modificarea hidrofiliei moleculei. Astfel, în ţesutul respectiv,
medicamentul se acumulează într-o concentraţie mai mare şi din acest mediu se
eliberează treptat, obţinându-se o acţiune de durată.
Prelungirea acţiunii medicamentelor se poate realiza şi prin
încetinirea excreţiei fie direct cu medicamentul respectiv, fie asociindu-l cu
substanţe care acţionează la nivelul tubilor renali. De exemplu, eliminarea
întârziată a penicilinei se poate realiza prin asociere cu Probenicid (acid p-propil
sulfanil-benzonic).
Condiţionarea medicamentelor uzuale în forme farmaceutice care
cedează lent substanţele active constituie o altă cale pentru obţinerea
preparatelor retard. Ca forme farmaceutice cu acţiune prelungită, comprimatele,
respectiv drajeurile şi capsulele gelatinoase, sunt cele mai des utilizate.
Comprimatele şi drajeurile cu acţiune de durată se pot obţine prin
următoarele procedee mai importante:

15
 • Prepararea comprimatelor bifazice din două straturi suprapuse dintre
care unul se dezagregă în stomac, iar celălalt în intestine sau formate
dintr-un nucleu, şi un strat exterior, ambele faze conţinând o
substanţă activă. Nucleul, acoperit cu o peliculă enterosolubilă,
conţine doza de întreţinere, iar stratul exterior conţine doza de atac.
La administrare, stratul exterior se dezagregă imediat, iar sâmburele
abia după 2-4 ore, după ce ajunge în intestin. Acest tip de preparat
este avantajos pentru bolnav, deoarece reduce numărul de
administrări, însă din punct de vedere terapeutic nu prezintă avantaj
faţă de administrarea a două doze la intervale diferite, pentru că
lipseşte continuitatea la punerea în libertate a medicamentului.
Asemenea produse pot fi considerate preparate cu două doze, ele
înlocuind administrarea de doze unitare în intervale definite.
• Suprapunerea a 3-4 straturi cu substanţă activă, despărţite între ele
de pelicule cu solubilităţi diferite sau obţinute din granulate cu
dezagregări diferite, asigură deja o absorbţie mai uniformă faţă de
comprimatele bifazice. Aceste comprimate startificate sunt numite
„comprimate sandviş”.
• Acoperirea pulberii groscioare sau a granulatelor fine de
medicament cu substanţe grase, ceruri sau lacuri sintetice, precum şi
comprimarea acestora împreună cu substanţa activă netratată cu
aceşti excipienţi. Acoperirea particulelor de medicament cu
substanţe enterosolubile se realizează în diferite grosimi şi se
colorează diferit. Aceste granulate sunt comprimate în doza necesară
asigurării concentraţiei optime în sânge pe o perioadă determinată de
timp. Comprimatele astfel obţinute au aspect marmorat şi sunt
numite „comprimate mozaic”. În stomac ele se dezagregă repede şi
principiul activ neacoperit se absoarbe rapid, iar granulele sunt
eliberate şi încep să se disperseze şi să se dezagrege treptat.
Continuitatea absorbţiei este asigurată de lipsa de uniformitate a
straturilor de acoperire a granulatelor.
• Realizarea unui nucleu care cedează lent substanţa activă şi
acoperirea acestui sâmbure cu substanţă activă netratată ce asigură
absorbţia rapidă a dozei de atac.

Pentru asigurarea cedării lente se utilizează metode foarte variate;

granularea cu substanţe grase, ceruri, acoperirea granulatelor cu lacuri sintetice
cu solubilităţi diferite, înglobarea substanţei active în particule de polimeri
macromoleculari etc. Ca substanţe care prelungesc acţiunea medicamentelor,
respectiv care întârzie cedarea medicamentelor, s-au preconizat acizi graşi (acid

16
stearic, palmitic), alcooli superiori (alcool cetilic, sterilic), esteri ai glicerinei cu
acizi graşi (mono- di- şi tri-stearat de gliceril),m polivinilpirolidonă
polietilenglicoli, ulei de ricin hidrogenat, gelatină formolizată, acetoftalat de
celuloză, metilceluloză, carbooximetilceluloză, rezine acrilice, Carbopol 934
etc. Comprimate de acest tip sunt denumite „comprimate cu manta”.
• Încorporarea substanţei active într-un excipient greu digerabil
(amestecuri de grăsimi, ceruri) topit, apoi pulverizarea masei
solidificate şi prelucrarea particulelor în comprimate.
În tractul gastrointestinal, excipientul este digerat treptat şi în această
măsură se eliberează medicamentul încorporat, asigurându-se astfel o acţiune
terapeutică continuă, uniformă.
Aceste comprimate sunt numite „comprimate de eroziune”.

• Amestecarea substanţelor active cu excipienţi adecvaţi nedigerabili,

care la comprimare formează un suport, o „matriţă inertă”, în care
sunt încorporate substanţele active şi din care ele sunt extrase încet
de sucul gatsric, respectiv lichidul intestinal, asigurând o acţiune de
durată. Un astfel de excipient este Polietilena A. S., sintetizat la noi
în ţară de acad. C. D. Neniţescu şi experimentat ca excipient de acad.
P. Ionescu Stoian.
• Folosirea ca excipienţi a răşinilor schimbătoare de ioni sau a unor
adsorbanţi care formând legături prin valenţe secundare sau prin
formarea unor complecşi cedează încet substanţele active.

Utilizarea răşinilor schimbătoare de ioni la prelucrarea

medicamentelor cu acţiune retard se bazează pe faptul că în fluidele digestive
concentraţia totală a ionilor se menţine în limite restrânse, ceea ce face ca viteza
de interschimb să fie constantă. La prepararea medicamentului retard se obţine
„răşinat de medicament”, când medicamentul bazic este fixat pe răşina acidă,
sua „sare de răşină”, când medicamentul acid este fixat pe răşina bazică.
Răşinatul de medicament cedează în stomac clorhidratul de medicament şi
răşinatul de sodiu. Atât sarea de răşină cât şi răşinatul medicamentos, fiind
insolubile în fluidele fiziologice, nu sunt influenţate de acţiunea enzimelor şi la
rândul lor nu influenţează peristaltismul, astfel încât viteza reacţiilor de schimb
este determinată de concentraţia ionilor disponibili.
Din punct de vedere practic are o mare însemnătate la determinarea
dozei necesare în preparatele retard, pentru a se menţine nivelul terapeutic al
preparatului pe toată perioada. Cunoscând perioada de înjumătăţire bilogică
(T1/2) al principiului activ (timpul în care concentraţia medicamentului în

17
organism scade la 50% faţă de concentraţia iniţială), această doză se poate
calcula cu ajutorul următoarei formule:
În care : A exprimă cantitatea de principiu activ necesară pentru a
asigura menţinerea efectului terapeutic obţinut printr-o doză obişnuită D, un
timp determinat h exprimat în ore.
Din cauză că preparatele cu acţiune prelungită se compun, de obicei,
dintr-o doză de medicament cu efect rapid D0 şi o cantitate de substanţă activă
acre asigură acţiunea de durată A, cantitatea totală de substanţă activă Dtot într-
o doză de preparat retard este următoarea:
Prepararea comprimatelor cu acţiune prelungită nu este indicată în
cazul când este necesară administrarea foarte exactă a medicamentului sau când
absorbţia medicamentului nu este destul de uniformă în tractul gastrointestinal.
La fel, nu sunt indicate acetse preparate când doza terapeutică a medicamentului
etse apropiată de doza toxică sau când doza unitară etse mare(peste 0,2g).

CAPITOLUL IV

Aplicaţii practice. Exemplificări

4.1 Preductal MR 35mg

Compoziţie: Un comprimat filmat cu eliberare modificată conţine

clorhidrat de trimetazidină 35mg şi excipienţi: nucleu: hidorgenofosfat de calciu
dihidrat, hipromeloză 4000, polividonă, dioxid de siliciu coloidal anhidru,
stearat de magneziu; film: dioxid de titan (E 171), glicerol, hipromeloză,
macrogol 6000, oxid roşu de fer (E 172), stearat de magneziu.
Forma farmaceutică şi ambalaj: Comprimate filmate cu eliberare
modificată. Cutie cu 2 blistere a câte 30 comprimate filmate cu eliberare
modificată.
Producător: Laboratoires Servier Industrie 9*05 route de Saran
45520 Gidz, Franţa
Grupa farmacoterapeutică: alte preparate pentru afecţiuni cardiace.

Indicaţii terapeutice: acest medicament etse indicat în :

• Cardiologie: Tratamentul pe termen lung al bolii coronariene:
profilaxia crizelor de angină pectorală, în monoterapie sau în
asociere cu alte medicamente.
• ORL: Tratamentul afecţiunilor cohleovestibulare de origine
ischemică: vertij, tinitus, hipoacuzie.
• Oftalmologie: Tulburări corio-retiniene cu componente ischemice.

18
 Contraindicaţii: acest medicament nu se va folosi în următoarele
cazuri: hipersensibilitate la clorhidrat de trimetazidină sau la oricare dintre
excipienţii produsului.
Precauţii: acest medicament nu constituie un tratament curativ pentru
crizele de angină pectorală şi nu este indicat ca tratament iniţial pentru angina
instabilă. De asemenea, nu este un tratament pentru infarctul miocardic acut. În
eventualitatea unei crize de angină pectorală, informaţi medicul dumneavoastră.
Pot fi necesare noi teste şi, eventual, schimbarea tratamentului. Dacă aveţi
nelămuriri, trebuie să consultaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul.
Interacţiuni: până în prezent nu au fost raportate interacţiuni cu alte
produse medicamentoase.
Sarcina şi alăptarea: Sarcină: este de preferat ca acest medicament să
nu se administreze în timpul sarcinii. Dacă sarcina este depistată după începerea
tratamentului, medicul va decide necesitatea continuării lui.
Alăptare: în absenţa datelor privind excreţia medicamentului
în laptele matern, alăptarea nu este recomandată pe durata tratamentului.
Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje: Preductal
MR nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sua de a folosi utilaje.
Instrucţiuni de folosire: Doze: doza uzuală este de un comprimat, de
2 ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Cale de administrare: cale orală.
Modul, frecvenţa şi momentul administrării: comprimatele se iau cu
un pahar cu apă, în timpul meselor.
Supradozaj: dacă aţi luat mai multe comprimate filmate cu eliberare
modificată de Preductal MR, trebuie să consultaţi imediat mediucl
dumneavoastră. Dacă aţi uitat să luaţi comprimatele filmate cu eliberare
modificată de Preductal MR: continuaţi tratamentul obişnuit . nu luaţi o doză
dublă pentru a compensa doza pe care aţi uitat să o luaţi.
Reacţii adverse: ca toate medicamentele, Preductal MR comprimate
filmate cu eliberare modificată poate avea efecte nedorite: cazuri rare de
tulburări gastrointestinale (greaţă, vomă).
Păstrare: a nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj. Nu
sunt necesare condiţii speciale de păstrare. A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

19
 4.2 TERTENSIF SR

Compoziţie: un comprimat filmat conţine inapamida 1,5 mg şi

excipienţi: nucleu: lactoza monohidrat, amidon de porumb, polividona, talc; film:
glycerol, sodium, dioxid de titan E 171, ceara albă de albine.

Grupa farmacoterapeutică: diuretice de intensitate redusă, sulfonamide.

hipromeloza, macrogol 6000, stearat de magneziu, laurel de sulfat de
Ambalaj: cutie cu 2 blistere a câte 15 comprimate filmate.Producător: Les
Laboratoires Servier Industrie, Franţa

Indicaţii terapeutice: acest medicament este indicat pentru tratamentul

hipertensiunii arteriale.

Contraindicaţii: hipersensibilitate la indapamidă, alte sulfonamide sau la

oricare dintre excipienţii produsului. Insuficienţă renală severă. Encefalopatie
hepatică sau insuficienţă hepatică severă.

Precauţii: medicul dumneavoastră poate va avea nevoie să vă recomande

unele analize la laborator înaintea începerii tratamentului.

Atenţionări speciale: informaţi medical dumneavoastră dacă aveţi diabet

zaharat, gută, afecţiuni renale sau boli hepatice. Sportivii trebuie avertizaţi că
acest medicament conţine o substanţă activă care poate pozitiva testele de doping.

Sarcina: în experimentele la animale nu au fost demonstrate efecte

teratogene, dar nu avem suficiente informaţii la om. În timpul sarcinii
administrarea de diuretice trebuie evitată în caz de edeme, retenţie de apă şi sare,
hipertensiune arterială.

Alăptarea: nu este recomandată alăptarea în timpul tratamentului cu

Tertensif SR.

Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje: la unii pacienţi

pot să apară reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale. În
consecinţă, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi
afectată.

20
 Doze şi mod de adminstrare: pentru utilizarea Tertensif SR respectaţi cu
stricteţe recomandările medicului dumneavoastră. Dacă aveţi nelămuriri întrebaţi
medical sau farmacistul. Dacă aveţi impresia că efectul Tertensif SR este prea
puternic sau prea slab, spuneţi medicului sau farmacistului. Tertensif SR se
adminstrează pe cale orală. Doza zilnică recomnadată este de un comprimat
filmat, adminsitrată preferabil dimineaţa.

Reacţii adverse posibile: ca toate substanţele active, acest medicament poate

produce, la unele persoane, reacţii adverse de intensitate variabilă:

• Oboseală, mai ales la începutul tratamentului;

• Mai puţin frecvent greaţă, gura uscată, constipaţie, durere de cap, vertij,
parestezii;
• Manifestări alergice, rareori erupţie cutanată la persoanele cu predispoziţie
alergică;
• Hipotensiune arterială;
• Risc crescut de deshidratare la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă;

A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj. Nu sunt necesare

condiţii speciale de păstrare. A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

4.3 DEPAKINE CHRONO 500 mg, compr. film. diviz. retard

Substanţa acidă: acidum valproicum

Schimbare în prezentare: comprimatele de Depakine Chrono 500 mg sunt

de acum divizabile. Proprietăţile produsului sunt identice, însă posibilitatea de a fi
divizate permite variaţii în ceea ce priveşte doza administrată.

Compoziţie per comprimat: valproat de sodiu, acid valproic, excipient.

Indicaţii: acest medicament este un antiepileptic. Este recomandat în

tratamentul diferitelor forme de epilepsie ale adulţilor şi copiilor cu greutatea
peste 17 kg şi în tratamentul unor tulburări de comportament observate în timpul
convulsiilor. Epilepsii generalizate sau parţiale: generalizate primare sau
secundare; parţiale cu simptomatologie simplă sau complexă; fome mixte.

21
 Contraindicaţii: antecendente personale sau eredocolaterale de icter grav,
în special de origine medicamentoasă. Dacă aveţi îndoieli nu ezitaţi să cereţi
sfatul medicului sau farmacistului.

Avertizări: dacă manifestaţi oboseală, somnolenţă, lipsa poftei de

mâncare însoţite de vărsături repetate sau reapariţia crizelor, adresaţi-vă imediat
medicului dvs.

Reacţii adverse: ca orice produs active, acest medicament poate

determina, la anumite persoane, reacţii adverse cum ar fi: graţă, epigastralgii (la
începutul tratamentului), tulburări ale funcţiei hepatices au pancreatice, căderea
temporară a părului, tremurături uşoare ale mâinilor, creşterea poftei de
mâncare.

Mod de administrare: Depakine Chrono divizabil este rezervat

adulţilor şi copiilor cu o greutate peste 17 kg, datorită dozei şi mărimii
comprimatelor. Poate fi totuşi recomandat şi copiilor cu greutate sub 17 kg,
dacă ei pot folosi comprimate , începerea tratamentului: în cazul substatuţiei
formei enterice a valproatului de sodium (Depakine) cu fomră cu eliberare
prelungită (Depakine Chrono) se recomandă menţinerea aceleiaşi doze zilnice.
Dacă este vorba de un bolnav aflat deja în tratament cu alte antiepileptice,
Depakine Chrono 500 mg se introduce progresiv pentru a atinge doza optimă în
aproximativ 2 săptămâni, apoi se reduce medicamentele asociate. Dacă este
vorba de un bolnav căruia nu i s-au adminstrat alte antiepileptice, creşterea
dozei se face treptat la 2-3 zile, astfel încât concentraţia optimă să fie atinsă într-
o săptămână. Doza medie pentru 24 de ore este de 20-30 mg/kg şi se
adminstrează în 1-2 reprize, în toate cazurile trebuie să respectaţi cu stricteţe
prescripţia medicală. Acest medicament se poate elibera numai pe bază de reţetă
medicală.

Forma de prezentare: flacon ce 30 comprimate filmate divizabile cu

eliberare prelungită.

Producător: Sanofi Synthelabo

22
 4.4 ISOPTIN RR, comprimate retard

Substanţa activă: verapamilum

Indicatii:Principala indicaţie a preparatului retard este monoterapia

hipertensiunii arteriale. Preparatul are, ca şi celelate forme farmaceutice de
Isoptin şi acţiune antianginoasă: prin vasodilataţie coronariană cu creşterea
consecutivă a debitului sanguin coronarian şi scăderea consumului de oxigen la
nivel miocardic, antiaritmică: prin încetinirea conducerii atrioventriculare
tahiaritmii supraventriculare, cardioprotectoare: prin creşterea nivelului
apoproteinei A2 şi acţiune antiagregantă plachetară. Se administrează angina
pectorală stabilă cronică, angina de repaus, angina vasospastică, (Prinzmetal) ca
şi angina instabilă (crescendo, preinfarct); angina pectorală după infarct
miocardic. Tulburări de ritm, ca tahicardia paroxistică supraventriculară,
fibrilaţie şi flutter atrial cu frecvenţă ventriculară înaltă (cu excepţia sindromului
WPW).
Contraindicaţii:Administrarea de Isoptin RR este contraindicată în
şoc cardiogen, infarct miocardic acut complicat (bradicardie, hipotensiune
arterială importantă, insuficienţă ventriculară), tulburări de conducere ca blocul
AV de gradul II si III, blocul SA, boala nodului sinusal, bradicardii,
hipotensiunea arterială marcată şi insuficienţă cardiacă decompensată. Se
impune precauţie la: tulburări de conducere uşoare (bloc AV gradul I), frecvenţă
cardiacă foarte scăzută (sub 50 bătăi/min); hipotensiune arterială (sub 90 mm
Hg sistolică); fibrilaţie arterială/flutter arterial în caz de coexistenţă a unui
sindrom de preexcitaţie, de exemplu sindrom WPW (aici există riscul de
declanşare a unei tahicardii ventriculare); insuficienţă cardiacă (aceasta trebuie
tratată de doctor înainte de administrarea de Isoptin RR).
Precauţii:Sarcina si alăptare: în timpul gravidităţii, mai ales în primul
trimestru, Isoptin RR nu trebuie administrat decât sub stricta indicaţie a
medicului. Este contraindicată administrarea de Isoptin RR la pesoanele cu
hipersensibilitate cunoscută la verapamil.
Reacţii adverse:Administrarea unor doze mari de Isoptin RR,
eventual asociată cu unele afecţiuni cardiace preexistente (vezi Contraindicaţii),
poate avea ca rezultat modificări cardiovasculare mai mari decât necesarul
terapeutic (scăderea frecvenţei cardiace prin bloc AV, bloc SA, sau scăderea
marcată a tensiunii arteriale şi/sau agravarea insuficienţei cardiace). O reacţie
adversă relativ des întâlnită este constipaţia. S-au semnalat, mai rar, cefalee,
oboseală, parestezii, edeme gambiere ca şi erupţii alergice, prurit sau eritem
facial. Foarte rar pot apărea dureri musculare şi articulare. O complicaţie rară a
terapiei cu Isoptin RR s-a dovedit a fi creşterea reversibilă, a transaminazelor

23
 hepatice şi/sau fosfatazei alcaline. Alte complicaţii rare şi reversibile ale
administrării de Isoptin sunt hipertrofia gingivală şi ginecomastia, care dispar la
încetarea tratamentului. S-au observat câteva cazuri singulare de reacţii alergice
(eritem, prurit, urticarie, edem angioneurotic, sindrom Stevens - Johnson). S-a
descris o creştere a nivelului de prolactină. Tratarea hipertensiunii arteriale cu
acest medicament necesită control medical periodic. Datorită unor reacţii, care
apar în mod diferit de la individ la individ, poate fi diminuată capacitatea de
participare activă la circulaţia stradală sau la funcţionarea unor maşini. Aceasta
este valabil în mod deosebit la începutul tratamentului şi la schimbarea
preparatului ca si în caz de interactţiune cu alcool.

Compoziţie:Capsule retard 240 mg;

Acţiune:Verapamil, ca prototip al tuturor antagoniţtilor de Ca este un

antihipertensiv eficace printr-un puternic efect vasodilatator periferic actionând
direct asupra muşchilor netezi ai vaselor sanguine şi reducând astfel rezistenţa
vasculară periferică şi presiunea arterială crescută. Această acţiune se explică prin
efectul verapamilului de reducere a influxului transmembranar de calciu şi a
tonusului arteriolar. Galenica sa deosebită - formularea retard realizează un efect
antihipertensiv constant pe toată durata a 24 h, mentinând concomitent profilul
circadian fiziologic al tensiunii arteriale. Pentru obţinerea efectului retard s-au
utilizat alginate - polizaharide extrase din alge brune - ce servesc ca matrice
coloidală pentru substanţa activă. Acest principiu retard natural realizează o
eliberare constantă şi cvasi-lineară a substanţei active îndeplinându-se astfel
condiţia pentru o acţiune antihipertensivă de durată şi constantă. Eliberarea
substanţei active se face independent de pH-ul local astfel încât acţiunea
medicamentului nu este influenţată de ingestia de alimente sau de variaţiile de
aciditate gastrică.

Administrare:Dozele se vor adapta individual în funcţie de gravitatea bolii.

Pentru tratarea hipertensiunii: adulţii vor lua dimineata 1 comprimat retard (240
mg). (La pacienţii la care se doreşte în mod special o scădere deosebit de lentă a
tensiunii arteriale se va începe cu 1/2 comprimat retard dimineaţa). Dacă e
necesar, seara (la interval de 12 ore) doza se poate suplimenta cu 1/2-1
comprimat retard; după caz, creşterea dozelor e indicat să se facă după circa 2
săptămâni de tratament. Pentru celelalte indicaţii: adulţii vor primi 1/2 -
comprimat retard de 2 pe zi (la interval de 12 ore). Nu se va depăşi doza maximă
zilnică de 480 mg - 2 comprimate retard pentru perioade lungi de terapie, ci
eventual doar pentru intervale scurte şi doar la indicaţia medicului. Isoptin RR nu
se administrează la copii. Dozele terapeutice pentru vârstnici sunt cele de mai sus

24
exceptând pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Isoptin RR trebuie
administrat periodic, nemestecat, cu apă, în timpul sau imediat după masă. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică doza trebuie stabilită foarte atent şi se va începe
cu doze mai mici (de exemplu la pacienţii cu ciroză hepatică se începe cu o
tabletă Isoptin mite - de 2-3 ori pe zi) datorită unei metabolizări mai scăzute a
substanţei active la aceşti pacienţi.

25
 CONCLUZII

În cele urmează voi puncta pe scurt principalele caracteristici pe care

trebuie să le întrunească un medicament cu eliberare modificată, precum şi
avantajele sau potenţialele riscuri ce însoţesc utilizarea acestor medicamente.

Majoritatea preparatelor farmaceutice orale sunt forme farmaceutice

convenţionale din care eliberarea întregii cantităţi de substanţă medicamentoasă
are loc imediat după administrare.

Formele farmaceutice cu eliberare modificată sunt preparate în care

viteza şi/sau locul eliberării substanţelor active sunt diferite de cele ale
formelor farmaceutice cu eliberare convenţională administrate pe aceeaşi cale.
Eliberarea modificată este rezultatul unei formulări şi/sau unei metode de
fabricaţie speciale.
Pentru a descrie aceste preparate se utilizează o varietate de termeni,
precum „eliberare întârziată”, „amânată”, „prelungită”, „susţinută”, „extinsă”,
„gradată”, „controlată”, „acţiune repetată” etc. Termenii respectivi sunt folosiţi
de producători pentru a descrie mai bine tipul şi carcateristicile de cedare
diferite ale diverselor produse şi, deşi se folosesc deseori unul în locul celuilalt,
din perspectivă biofarmaceutică, produsele nu sunt pe deplin interschimbabile.
În continuare vom face unele precizări cu privire la terminologia folosită:
• Eliberarea întârziată caracterizează acele preparate orale din care
cedarea substanţei active este amânată pe o perioadă finită de la
adminstrare ( de 2-4 ore ) , în care preparatul traversează ca atare
stomacul şi ajunge în intestin, unde are loc eliberarea nestingherită a
substanţei medicamentoase. Din această categorie fac parte
comprimatele sau capsulele acoperite enteric.
• Eliberarea prelungită ( extinsă ) desemnează faptul că substanţa
medicamentoasă este cedată cu o viteză lentă din forma farmaceutică,
astfel încât absorţia are loc pe o perioadă de timp prelungită ( 8-12 ore ).
În acest interval, concentraţiile plasmatice ale substanţelor
medicamentoase se mentin în domeniul terapeutic.
• Eliberarea susţinută indică cedarea iniţială a unei cantităţi suficiente de
substanţă medicamentoasă pentru a furniza curînd după administrare o
doză terapeutică, urmată apoi de o cedare gradată pe o perioadă extinsă
de timp.
• Eliberarea controlată este caracteristică acelor sisteme capabile să
exercite controlul asupra timpului sau locului de administrare sau

26
 asupra ambelor. Eliberarea substanşei medicamentoase are loc cu o
viteză constantă şi determină concentrţii plasmatice care nu se modifică
în timp.

• Acţiunea repetată se întâlneşte în cazul acelor preparate din care

imediat după administrare se eliberează o doză individuală, a doua sau a
treia doză fiind cedate ulterior la intervale intermitente.

Comprimatele cu acţiune repetată nu realizează propriu-zis o acţiune

prelungită, dar evită necesitatea ueni administrări frecvente.
În general, preparatele orale cu eliberare modificată sunt destinate să
determine:
 fie atingerea promptă a concentraţiei plasmatice a substanţei
medicamentoase şi menţinerea constantţ a a cesteia pe o
periaodă prelungită de timp;
 fie realizarea promptă a concentraţiei plasmatice a substanţei
medicamentoase care, deşi nu rămâne constantă în timp, scade
cu o viteză lentă, astfel încât se menţine în intervalul
terapeutic o perioadă prelungită de timp. Procesele fizico-
chimice care controlează viteza de eliberare din forma
farmaceutică se bazează pe difuziune, difuziune/bioeroziune ,
osmoză , degradare hidrolitică sau enzimatică, ş.a.

Dintre avantajele formelor farmaceutice orale cu eliberare

modificată se amintesc următoarele:

 controlul menţinerii nivelului plasmatic terapeutic al

substanţei medicamentoase permite :
 păstrarea acţiunii terapeutice pe timpul nopţii fără a mai fi
necesară adminstrarea vreunei doze în acest inteval ;
 reducerea incidenţei şi severităţii efectelor adverse sistemice
cauzate de peak-urile concentraţiei plasmatice
medicamentoase ;
 îmbunătăţirea tratamentului bolilor cronice ;
 diminuarea efectelor iritante ale unor substanţe
medicamentoase asupra mucoasei digestive, ca o consecinţă a
unei eliberări lente a acestora ;
 îmbunătăţirea compilaţiei pacientuşui prin reducerea
numărului şi frecvenţei administrărilor ;

27
  simplificarea posologiei şi reducerea costurilor de îngrijire a
sănătăţii printr-un management mai bun al bolii , prin
intermediul acestor preparate ;

Formele farmaceutice orale cu eliberare modificată prezintă însă

şi o serie de dezavantaje dintre care se amintesc:

 particularităţile fiziologice ale pacienţilor pot detemrina o

absorbţie variabilă a substanţelor medicamentoase eliberate
din aceste preparate ;
 perioada de după administrarea unei doze în care se poate
menţine răspunsul terapeutic este limitată de viteza de tranzit a
preparatelor prin tractul gastrointestinal ( la circa 12 ore , la
care se adaugă perioada în care substanţa medicamentoasă
este absorbită ) ;
 riscul unei eliberări bruşte şi totale a substanţei
medicamentoase , cu posibilitatea supradozării, cauzată de
erori în tehnologia de fabricaţie a unor unităţi de produs ;
 lipsa de flexibilitate în ajustarea dozei ;
 posibilitatea încorporării doar a acelor substanţe
medicamentoase care îndeplinesc următoarele condiţii : au un
timp de înjumătăţire cuprins intre 4 şi 6 ore; sunt uniform
absorbite din tractul gastrointestinal; se administrează în doze
mici, pentru a nu conduce la unităţi dozate ( comprimate,
capsule ) supradimensionate, au un indice terapeutic mare.

28
 BIBLIOGRAFIA

TEHNICA FARMACEUTICA Prof.dr.Ionescu Stoian

Conf.dr.Adam Ludovic
Conf.dr.Rub.Saidac Aurelia
Editura Didactica si Pedagogica
Bucuresti 1974

INDREPTAR PENTRU PREPARAREA Fica Cornelia

MEDICAMENTELOR Editura Medicala Bucuresti 1983

MEMOMED 2004 Prof.dr.doc. Dumitru Dobrescu

(MEMORATOR DE MEDICAMENTE) Prof.dr.Emanoil Manolescu
Conf.dr.farm.pr.Simona Negres
Prep.univ.farm.Ruxandra Popescu
Editura Mineşan Bucuresti 2006

29