Forme farmaceutice cu eliberare modificat

Prin conceperea si dezvoltarea unor astfel de formulri, se urmreste evitarea

inconvenientelor asociate administrrii formelor farmaceutice conventionale, care le
limiteaz eficacitatea terapeutic.
Dintre acestea, cele mai importante se refer la:

fluctuatiile nivelelor plasmatice medicamentoase dependent de mrimea constantelor de

vitez a absorbtiei si a eliminrii si de intervalul dintre doze;
efectele adverse care pot aparea atunci cnd concentratia maxim depseste domeniul
terapeutic;
obtinerea unor nivele subterapeutice prin omisiunea administrrii unei doze.

Formele farmaceutice cu eliberare modificat, desi nu ndeplinesc toate cerintele unui

preparat ideal, sunt capabile s controleze viteza si/sau locul eliberrii substantei
active, rspunznd att unor cerinte de ordin temporal, ct si unora privind plasarea
substantei medicamentoase la locul vizat din organism.
Aceste forme reprezint mijloace eficiente, prin intermediul crora se optimizeaz
biodisponibilitatea, se obtin profilele dorite ale concentratiilor plasmatice n functie de
timp si se evit dezavantajele formelor farmaceutice conventionale.
Prin intermediul lor, se realizeaz acele obiective terapeutice, de sigurant si de
confort, care nu pot fi ndeplinite de formele farmaceutice conventionale.
n prezent, pe piata farmaceutic, sunt autorizate numeroase produse apartinnd
acestei categorii de forme farmaceutice, care sunt destinate administrrii pe cale
oral, transdermic, parenteral, oftalmic, vaginal.

Denumirile produselor medicamentoase cu eliberare modificat sunt nsotite

de diversi termeni: eliberare prelungit (prolonged release), eliberare
extins (extended release), eliberare sustinut (sustained release), eliberare
gradat (gradual release), eliberare ncetinit (slow release), eliberare
pulsatorie (pulsed release), eliberare temporizat (timed release), eliberare
ntrziat (delayed release), eliberare controlat (controlled release) etc.
Prin intermediul acestor termeni, productorii tin s descrie mai bine
caracteristicile de eliberare specifice produselor lor, conferite de designul si
performanta terapeutic.
Eliberare prelungit: forma farmaceutic elibereaz substanta activ disponibila
pentru absorbtie pentru o perioad lung de timp fat de o form conventional.
Eliberare sustinut: forma farmaceutic elibereaz initial o cantitate de substant
activ suficient pentru a asigura o doz rapid, dup administrare si apoi restul
este eliberat gradat, pe o perioad lung de timp.
Eliberare extins: forma farmaceutic elibereaz substanta activ ncet, n asa
fel nct concentratia sa n plasm se mentine la un nivel terapeutic, pe o
perioad lung de timp (uzual ntre 8 si 12 ore).
Eliberare controlat: forma farmaceutic elibereaz substanta activ cu o vitez
constant si asigur concentratii plasmatice care rmn nemodificate n timp.

Forme farmaceutice orale cu eliberare prelungita

Aceste forme solide sunt cunoscute si sub denumirile de: forme cu
eliberare sustinuta sau extinsa.
Toate aceste forme au in comun eliberarea substantei active cu
viteza mai mica decat viteza de absorbtie din organism.
Eliberarea prelungita este rezultatul unor formulari si/sau al unor
metode de fabricatie speciale.
Proiectarea si dezvoltarea unui preparat oral cu eliberare prelungit
care s corespund obiectivelor terapeutice urmrite necesit
cunoasterea si coroborarea unui numr nsemnat de factori
implicati, precum:
caracteristicile cii de administrare;
propriettile fizico-chimice, farmacocinetice si farmacodinamice ale
substantei medicamentoase;
tipul de form farmaceutic (sistem de eliberare) si tehnologiilede
obtinere;
profilul de cedare si modalittile de realizare a eliberrii prelungite;
mecanismul si cineticile de eliberare a substantei medicamentoase;
evaluarea vitezei de eliberare in vitro.

Formele farmaceutice orale cu eliberare modificat se clasific n

doua categorii principale sub aspectul prezentrii:

sisteme constituite dintr-o singur unitate dozat (comprimate sau

capsule):
care nu se desfac n tractul gastrointestinal, constituite din matrite
polimerice inerte, sisteme de tip rezervor (comprimate sau capsule
acoperite cu nvelisuri degradate de mediul ambiental) sau sisteme
osmotice,
sisteme erodabile, formate dintr-o singur unitate (monolitice), din care
substanta medicamentoas este
eliberat prin bioeroziunea
matritei si care se prezint sub form de comprimate;

sisteme constituite din unitti multiple (pelete, granule acoperite sau

microcapsule), introduse n capsule sau comprimate, care se
dezagreg/disperseaz n stomac sau intestin dependent de design.
Aceste sisteme pot prezenta o eliberare discontinu (sistemele
multiparticulate) sau o eliberare continu (comprimate de tip
rezervor sau matrit sau capsule).

Forme farmaceutice cu eliberare intarziata

Scopuri:

Prevenirea descompunerii unor substante medicamentoase in mediul acid gastric

Protejarea stomacului de actiunea iritant a unor substante medicamentoase;

Mrirea biodisponibilittii substantelor medicamentoase care se absorb preferential la nivelul

mucoasei absorbtive intestinale.

Preparatele cu eliberare ntrziat se prezint sub form de capsule sau comprimate special
acoperite pentru a rmne intacte n stomac, elibernd substantele active la nivelul intestinului.

Sunt cunoscute si sub denumirile de forme cu eliberare amanata sau retard si sunt preparate
acoperite enteric sau gastrorezistente.

n FR X, supl. 2004, sunt descrise urmtoarele forme farmaceutice cu eliberare ntrziat:

Capsule gastrorezistente
Se obtin, de obicei, prin umplerea capsulelor cu granule sau cu particule deja acoperite
cu un nvelis gastrorezistent ori, n anumite cazuri, prin acoperirea capsulelor tari sau a
capsulelor moi cu un nvelis gastrorezistent.
Comprimate gastrorezistente
Se prepar, n general, din granule sau particule deja acoperite cu un nvelis
gastrorezistent sau, n anumite cazuri, prin acoperirea comprimatelor cu un nvelis
gastrorezistent.
Granule gastrorezistente
Se obtin prin acoperirea granulelor cu un nvelis gastrorezistent sau prin alte metode
adecvate.
Pentru acoperirea enteric, se folosesc polimeri filmogeni a cror solubilitate este
dependent de pH.

Sisteme cu eliberare controlata a SM pentru eliberare orala

Sisteme osmotice
Sistemele osmotice orale utilizeaz osmoza, respectiv miscarea natural a
apei printr-o membran, pentru a controla eliberarea substantei
medicamentoase n tractul gastrointestinal.
Sistemul OROS
Primul sistem osmotic de acest tip a fost elaborat de Alza Corp., n 1970,
cunoscut cu denumirea abreviat de sistem OROS (engl. Oral Release
Osmotic System).
Sistemul OROS are forma unui comprimat conventional, n care nucleul
serveste ca rezervor de substant medicamentoas, fiind nconjurat de o
membran semipermeabil prevzut cu un orificiu cu diametru mic (0,2-0,4
mm), prin care are loc expulzarea substantei medicamentoase dizolvate, n
afara sistemului.

 Nucleul const din substanta activ, un diluant sau substrat, un agent de

modificare a viscozittii si un solubilizant (dup caz), un lubrifiant/glisant.
Substantele medicamentoase incluse n sistemele osmotice trebuie s aib
o solubilitate mare n ap, astfel nct prin dizolvare s asigure o presiune
osmotic adecvat, care s fac posibil expulzarea solutiei saturate din
nucleu.
Membrana semipermeabil permite accesul apei din fluidul digestiv n
interiorul nucleului si dizolv substanta medicamentoas, rezultnd o solutie
saturat.
Deoarece membrana nu este extensibil, presiunea osmotic creat n
interior determin expulzarea continu solutiei saturate prin orificiul de
cedare a sistemului.

Ca polimeri semipermeabili se folosesc:

esterii de celuloz (acetat, diacetat, triacetat, propionat, butiracetat s.a.),
cel mai folosit fiind acetatul de celuloz;
alti polimeri ce pot fi utilizati ca membrane semipermeabile: alcool
polivinilic, poliuretan si clorura de polivinil.
Alte tipuri de sisteme osmotice orale:
Sisteme osmotice bicompartimentate (Push-Pull)
Sisteme osmotice controlate de porozitatea membranei
Pompe osmotice modificate pentru substante medicamentoase
insolubile
Sisteme multiparticulate cu eliberare ntrziat

Sisteme biomucoadezive au la baz capacitatea unor polimeri naturali sau sintetici

de a interactiona cu stratul de mucus ce acoper suprafata epitelial a mucoaselor
(nazal, ocular, bucal, rectal, vaginal si, mai recent, gastrointestinal) si cu
moleculele de mucin ce reprezint constituentul principal al mucusului.
Prin intermediul sistemelor de eliberare bioadezive orale (engl. Oral Muccosal Drug
Delivery, abrev. OMDD) sau gastrointestinale (engl. Gastrointestinal Bioadhesive
Drug Delivery Systems, abrev. GBDDS) se urmresc diverse obiective:

mrirea timpului de contact al substantei medicamentoase cu mucoasa oral (bucal,

sublingual, gingival);
prelungirea perioadei de stationare a substantei medicamentoase n tractul gastrointestinal,
prin reducerea vitezei de tranzit a preparatelor;
evitarea problemelor de instabilitate a unor substante medicamentoase n anumite regiuni,
n special, n stomac;
mbunttirea absorbtiei, prin mrirea duratei de contact al substantei medicamentoase cu
mucoasa absorbtiv si localizarea eliberrii substantei medicamentoase ntr-o regiune din
tractul gastrointestinal cu absorbtie maxim;
mbunttirea efectului terapeutic local al substantelor medicamentoase insolubile n fluidele
digestive.

Ca polimeri bioadezivi se pot utiliza: carbopol, carboximetilceluloza sodic,

hidroxipropilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza, guma agar, alginat de sodiu,
hidroxietilceluloza, chitosan s.a.
Plimerii folositi la formularea unui sistem mucoadeziv de eliberare trebuie s aib
urmtoarele caracteristici:

att polimerul, ct si produsele sale de degradare s fie netoxici si neabsorbabili din tractul
gastrointestinal;
s fie neiritanti pentru membrana mucozal;
s nu formeze (preferabil) legturi puternice cu mucina sau cu suprafata celular epitelial;
s adere rapid de tesuturile umede si s posede o oarecare specificitate de loc;
s permit o ncorporare usoar a substantei medicamentoase si s nu se opun cedrii
acesteia.

Sistemele mucoadezive bucale

Prin intermediul lor, se pot administra substante medicamentoase:
cu semiviat biologic scurt care reclam un efect sustinut,
care prezint o solubilitate sau o permeabilitate mic,
sensibile la degradarea enzimatic,
nu necesit doze zilnice mai mari de 25 mg (impus de mrimea redus
a formelor dozate bucale).
Strategiile de formulare a unor sisteme bucoadezive urmresc:
imobilizarea preparatului pe mucoasa bucal;
prelungirea duratei procesului de absorbtie;
cedarea controlat a substantei medicamentoase;
dezvoltarea unor sisteme de eliberare unidirectional sau
multidirectional;
obtinerea unor sisteme de eliberare oromucozale usor de acceptat de
ctre pacienti.

 Sistemele bucoadezive de eliberare a substantelor

medicamentoase se prezint sub forme diferite:

sisteme laminate (plasturi mucoadezivi si filme adezive);

comprimate bucale mucoadezive;
discuri bucoadezive;
geluri adezive.

Preparatele mucoadezive sunt incluse n monografia

Preparate bucofaringiene din FR X, supl. 2004.
Sunt definite ca preparate ce contin una sau mai multe
substante active destinate absorbtiei sistemice prin intermediul
mucoasei bucale, de-a lungul unei perioade de timp prelungite.
Se prezint sub form de comprimate sau alte preparate solide
sau semisolide mucoadezive.
Comprimatele bucale mucoadezive sunt obtinute prin presarea
comprimatelor monostrat sau multistrat.

Sisteme cu retentie gastrica prelungita

Se mai numesc sisteme cu retentie gastrica (engl. Gastroretentive
Drug Delivery Systems, G.R.D.D.S.)
Aceste sisteme reprezint o modalitate avantajoas de a mbuntti
controlul eliberrii sau pentru a prelungi timpul de stationare
(implicit, pe cel de tranzit) n tractul digestiv pentru:
substante medicamentoase ce actioneaz local (antiacide, anumite
enzime);
substante medicamentoase care se absorb eficient la nivelul
stomacului, adic cu ferestre restrictive de absorbtie n tractul
gastrointestinal (albuterol);
substante medicamentoase ce prezint probleme de solubilitate sau de
stabilitate la nivelul intestinului subtire, datorit pH-ului alcalin.

Caracteristicile ideale ale unei substante medicamentoase pentru o

formulare ca form farmaceutic cu retentie gastric sunt:
absorbtie pe toat lungimea tractului gastrointestinal;
timp de njumttire (T1/2) mare.

Sisteme cu eliberare la tinta a SM (Targeted Delivery System)

Sunt destinate sa determine eliberarea directa a SM intr-o anumita tinta biologica,
limitand accesul acesteia in zonele invecinate.
Tinta poate fi reprezentata de:

un organ sau tesut bolnav

un anumit receptor medicamentos aflat intr-un organ sau tesut.

Eliberarea la tinta poate fi: pasiva, activa, fizica.

Tintirea pasiva
utilizata pentru transportul SA direct in regiuni greu accesibile din organism
(diferite regiuni ale tractului gastrointestinal, ochi, nas, plamani, articulatiile
genunchiului, tract respirator)
utila in tratamentul ce necesita o prezenta sustinuta a SA la locul de actiune.
Tintirea activa
implica utilizarea unui transportor modificat care recunoaste si interactioneaza
cu locul-tinta
modificarile transportorului se refera la:
schimbarea dimensiunii moleculare
modificarea proprietatilor superficiale (hidrofilie, hidrofobie)
Tintirea fizica
Se intalneste la sistemele capabile sa elibereze SA ca raspuns la mediul
ambiant (schimbare de pH sau de temperatura).

Microparticule (microsfere si microcapsule)

Microparticulele sunt considerate transportori din prima generatie.
Ele sunt destinate administrrii pe cale intravascular, n special
intraarterial, ct mai aproape de tesutul dorit.
Microsferele administrate sub form de suspensii apoase
actioneaz ca emboluri artificiale care, nfundnd vase ce irig un
teritoriu lezat, provoac ablatia leziunii.
Totusi, din cauza mrimii lor, exist riscul de obturare a acului de
sering sau a capilarelor sangvine, fcndu-le astfel inadecvate
pentru administrare intravascular.
Au fost investigate microsfere biodegradabile de acid d,l-polilactic,
continnd lomustin, 5-fluorouracil, progesteron, hidrocortizon,
metronidazol, adriamicin si microsfere de albumin uman, ca
vehicule transportoare pentru substante radiofarmaceutice.

Nanoparticule (nanocapsule si nanosfere)

Nanoparticulele sunt particule solide de dimensiuni coloidale care
pot fi folosite ca transportori pentru substante medicamentoase
ncapsulate, dizolvate, adsorbite sau legate covalent.
Dimensiunile reduse ale acestora permit administrarea pe cale
intravenoas si pasajul prin capilare, fr riscul producerii emboliei.
Dup administrarea intravenoas, sunt preluate de ficat, splin,
plmni si sistemul reticulo-endotelial, unde substantele active sunt
puse n libertate.
Nanoparticulele se prepar din emulsii, micele, prin polimerizare
interfacial, coacervare, folosind materiale naturale (albumina,
caseina, gelatina), sau de sintez ori semisintez (etilceluloza,
poliesteri, polianhidride si polialchilcianoacrilati).
Aceste materiale trebuie s fie netoxice, biodegradabile si s poat
fi sterilizate, pentru a fi utilizate n formularea unor sisteme
nanoparticulate de uz parenteral.
Dintre substantele experimentate n nanoparticule, se pot cita:
antigene, anticorpi si toxine, dactinomicin, vincristina, vinblastina,
metotrexat, doxorubucin, insulin.

Bibliografie
1.Popovici I., Lupuleasa D., Tehnologie farmaceutic, Vol.
I, Ed. Polirom,.Iai, 2001.
2.Popovici I., Lupuleasa D., Tehnologie farmaceutic, Vol.
III, Ed. Polirom,.Iai, 2008.
3. Leucua S. Tehnologie farmaceutic industrial,
Editura Dacia, Cluj-Napoca, 2001.
4. Lachman, Liebermann, Kanig J.L., The theory and
practice of industrial pharmacy, Lea and Febiger, New York,
1986.
5. Swarbrick J., Boylan J.C., Encylopedia of
Pharmaceutical Technology, Ed. M. Dekker Inc., New York,
vol.. I-IV, 2006.
6Farmacopeea Romn ed. a X-a i Suplimentele I-IV,
Ed. Medical, 2000-2006.