PRACTICA FARMACEUTIC

Formulri farmaceutice orale cu

eliberare modificat
ORAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE
Prof. Dr. Victoria Hrju, Dr. Mircea Hrju
Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti

Rezumat
n prezent, formele farmaceutice solide orale cu eliberare modificat sunt folosite extensiv cu scopul de a
mbunti terapia cu numeroase substane medicamentoase. Acestea realizeaz o eliberare prelungit,
ntrziat sau secvenial (pulsatorie) a substanei medicamentoase, prin intermediul creia sunt depite
inconvenientele formelor farmaceutice cu eliberare convenional administrate pe aceeai cale.
Articolul prezent este centrat pe prezentarea ctorva aspecte de design i tehnologie ale unuia dintre cele
mai moderne sisteme cu eliberare modificat, i anume sisteme farmaceutice cu retenie gastric
prelungit.
Astfel, sunt descrise pe scurt metodele principale utilizate pentru creterea timpului de reziden gastric
a preparatelor i tipurile de formulri, cu densitate mic sau flotabile, cu densitate mare care sedimenteaz,
sisteme bioadezive, sisteme expandabile.
Cuvinte cheie: eliberare modificat, sisteme cu retenie gastric prelungit

Abstract
Today, solid oral modified-release dosage forms have been extensively used to improve therapy of many
drugs. Modified-release drug delivery systems provide prolonged, delayed, or pulsatile release of drug, in
order to overcome the limitations of conventional drug delivery systems administered by the same route.
This article is focused on presentation of some design and technology aspects of two modern such systems,
respectively gastro-retentive drug delivery systems and colonic drug delivery systems.
So, are described several methods to extend gastric residence time as floating formulations, high-density
formulations, bioadhesive or expandable systems.
Key words: modified release, gastro-retentive drug delivery systems

INTRODUCERE
Formele farmaceutice destinatea administrrii orale
sunt n principal sisteme de eliberare convenional,
care elibereaz imediat substana activ n stomac, cu
scopul de aobine o absorbie rapid a acesteia. Aceste
forme dozate au unele dezavantaje, precum nevoia

unor administrri frecvente n cazul substanelor cu

semivia biologic scurt, fluctuaii ale nivelurilor
plasmatice medicamentoase i dificultatea menineri
lor n stare staionar, incidena crescut a efectelor
adverse la supradozarea medicamentului, n special n
cazul substanelor active cu indice terapeutic mic etc.

Adresa de coresponden:
Prof. Dr. Victoria Hrju, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Str. Dionisie Lupu Nr. 37, Bucureti

Vol. 6, Nr. 4, An 2013

239

PRACTICA FARMACEUTIC
Pentru a depi aceste limitri ale sistemelor cu cedare
convenional a substanelor medicamentoase, au fost
dezvoltate forme farmaceutice cu eliberare modificat
care s mbunteasc tratamentul medicamentos i
s furnizeze beneficii terapeutice i clinice pentru
pacient, nentlnite la formele convenionale.
Conform FR X, supliment 2004, termenul de eliberare
modificat se folosete pentru a descrie produsele
farmaceutice n care viteza i/sau locul eliberrii
substanei active este diferit fa de cea a eliberrii
convenionale, administrate pe aceeai cale, eliberarea
modificat fiind rezultatul unei formulri i/sau a unei
metode de producie speciale.
Sunt definite trei tipuri de eliberare modificat, i
anume:
Eliberarea prelungit, care desemneaz cedarea mai
lent a substantei medicamentoase din preparat i
meninerea unor concentraii plasmatice eficiente un
interval de timp mai mare (24 de ore).
Eliberarea ntrziat sau amnat descrie un tip de
cedare a substanei active care are loc dup un timp
finit de la administrare (2-4 h), timp n care forma
farmaceutic traverseaz intact stomacul, eliberarea
substanei active producndu-se imediat ce preparatul
ajunge n intestinul subire.
Eliberarea secvenial (pulsatorie) caracterizeaz
acele preparate din care substana activ este eliberat
complet, dup un lag time predeterminat, sub forma
unui puls sau a unor pulsuri subsecvente, chiar la locul
i/sau timpul dorit.
Pe piaa farmaceutic, cel mai bine reprezentate
numeric sunt formele farmaceutice orale cu eliberare
modificat. Acestea se clasific, n funcie de modul de
prezentare, n dou categorii principale, i anume:
sisteme constituite dintr-o singur unitate dozat,
respectiv comprimate sub form de matri hidrofil,
lipidic sau plastic, inert (sisteme monolitice) sau
comprimate acoperite cu un film polimeric (sisteme de
tip rezervor);
sisteme constituite din uniti multiple (pelete,
granule), divizate n capsule gelatinoase tari, mai rar
comprimate. Sistemele multiparticulate au, n
comparaie cu sistemele monolitice, avantajul c
asigur un tranzit gastrointestinal mai regulat i reduce
iritaia gastric.
n funcie de tipul de formulare i/sau metoda de
preparare, viteza de eliberare a substanei active este
controlat de natura matriei sau de caracteristicile
filmului polimeric de acoperire, cedarea fiind
consecina unor procese fizico-chimice de difuziune,

240

Vol. 6, Nr. 4, An 2013

dizolvare, degradare hidrolitic dependent de pH,

degradare enzimatic, schimb ionic sau combinaii ale
acestora.

AVANTAJELE I LIMITELE FORMELOR

FARMACEUTICE CU ELIBERARE MODIFICAT
Avantajele formelor farmaceutice cu eliberare
modificat rezid n:
creterea eficacitii terapeutice a tratamentului, prin
meninerea nivelului medicamentos n domeniul
terapeutic pe intervale mai mari de timp;
mbuntirea biodisponibilitii orale, prin evitarea
inactivrii substanelor medicamentoase de ctre
mediul ostil din tractul digestiv i dirijarea eliberrii lor
ctre regiunile specifice absorbiei sau aciunii;
mrirea siguranei clinice a tratamentului, prin
reducerea sau evitarea incidenei i severitii efectelor
adverse cauzate de concentraii plasmatice
medicamentoase ce depesc intervalul terapeutic;
mbuntirea complianei, ca urmare a diminurii
numrului i frecvenei administrrilor;
reducerea costurilor de ngrijire a sntii, prin
beneficiul terapeutic crescut pentru pacient i un
numr mai mic de intervenii ale personalului de
ngrijire a sntii.
Problemele conectate cu eliberarea modificat
constau n:
excluderea substanelor medicamentoase cu indice
terapeutic mic ce nu pot fi formulate n astfel de
preparate;
eliberarea brusc i complet (dose dumping), a dozei
de substan activ, mai mare dect n formulrile
convenionale, din cauza unor defecte la preparare
un cost mai mare al produsului, din cauza timpului mai
mare necesar pentru dezvoltare i a tehnologiilor de
fabricaie, de regul mai complexe.

SISTEME CU RETENIE GASTRIC

PRELUNGIT
Sunt formulate cu scopul de a reine i localiza n
stomac substana activ, de a crete biodisponibilitatea,
de a reduce pierderea din doza medicamentului, de a
crete solubilitatea unor substane active mai puin
solubile la pH-ul crescut din intestin i de a asigura
stabilitatea unor substane medicamentoase. n tabelul
1 sunt menionate cteva exemple de substane care
sunt bune candidate pentru asemenea sisteme.
Pentru a asigura o remanen prelungit n stomac a
acestor preparate se au n vedere o serie de factori
fiziologici i biologici asociai locului de administrare
vizat i care reprezint adevarate provocri pentru
formulare. O sumarizare a celor mai reprezentativi

CERCETARE TIINIFIC
Tabelul 1. Substane active potrivite pentru formularea n
preparate gastro-retentive
Categorii de substane active Exemple
candidat
Cu aciune local
antibiotice (infecii cu H. Pylori),
antiacide, anumite enzime
Cu absorbie limitat n
albutenol, furosemid, levodopa,
stomac
sotalol
Cu probleme de solubilitate/ captopril, ranitidin,
stabilitate n intestinul subire metronidazol
datorit pH-ului alcalin.

factori care pot influena timpul de remanen gastric

a medicamentelor este redat n Tabelul 2.
Tabelul 2. Factori care influeneaz rezidena gastric a
formelor farmaceutice cu reziden gastric prelungit
Factori fiziologici/
biologici
Viteza de evacuare
gastric
Timpul de tranzit prin
intestin

Sex/vrst poziia
corpului
Coadministrarea unor
medicamente
Prezena/absena
alimentelor

Consecine
ncetinete n prezena alimentelor
Timpul de tranzit prin duoden este
foarte scurt, de 5-10 minute, timpul
de tranzit prin intestinul subire este
constant, de la 2-4 ore
Viteza de golire a stomacului este mai
lent la femei dect la brbai, la fel la
vrstnici
Metoclopramid, ageni anticolinergici
Alimentele prelungesc timpul de
staionare n stomac

De asemenea, densitatea, mrimea i forma

preparatului oral influeneaz rezidena gastric. Astfel,
preparatele cu densitate mai mic, n particular
peletele, au tendina s pluteasc la suprafaa
coninutului stomacal i s rmn mai mult timp n
stomac, preparatele cu dimensiuni mai mari (7,5 mm)
nu pot trece prin pilor spre intestin.

TIPURI DE FORMULRI GASTRO RETENTIVE

n literatura de specialitate sunt descrise diverse tipuri
de sisteme cu retenie gastric prelungit, i anume:
Sisteme flotabile
Sisteme bioadezive
Sisteme cu densitate mare (care sedimenteaz)
Sisteme bazate pe mbibare i expandare
Sisteme cu form i geometrie modificat
n continuare se vor prezenta pe scurt cteva aspecte
privind formularea acestor sisteme i modalitile lor
de obinere.
Sisteme flotabile

Designul acestor preparate le confer o densitate mai

mic dect cea a fluidului gastric (1,004-1,010),

determinnd astfel plutirea sau flotarea lor la suprafaa

coninutului stomacal i meninnd substana
medicamentoas la acest nivel pentru o perioad
prelungit de timp. Sistemele flotabile trebuie astfel
formulate nct s nu modifice viteza de golire gastric,
eliberarea substanei active trebuie s se fac cu vitez
redus, ca urmare a formrii unui gel coeziv care s
acioneze ca o barier, iar densitatea s se menin
subunitar.
n mod obinuit, asemenea formulri sunt preparate
constituite din matrice hidrofile pe baz de eteri de
celuloz, gum arabic, gelatin, pectine, alginai,
carbopol.
Pentru a favoriza plutirea, se poate recurge la
ncorporarea n sistem a unor compui hidrofobi (alcool
cetilic, alcool stearilic, distearat de glicol, uleiuri
vegetale hidrogenate) cu rol de diluant, care reduc
viteza de hidratare a matricei i mbuntesc tendina
de plutire.
n alte abordri se apeleaz la crearea in situ de camere
de flotare, prin includerea n formulare a unor
amestecuri generatoare de gaz (dioxid de carbon), la
obinerea prin liofilizare de sisteme cu o structur
poroas sau la controlul osmotical flotrii prin
formularea de sisteme bicompartimentate, un
compartiment este constituit din nucleul
medicamentos i n cel de-al doilea fiind ncorporat
agentul osmotic.
Sisteme cu densitate mare

n aceste formulri densitatea este mai mare dect cea

a coninutului gastric (2,5), astfel nct preparatul, de
obicei de tip microparticulat, sedimenteaz i este
reinut la baza stomacului.
Sisteme care se mbib i se gonfleaz

Sunt sisteme care dup ingerare i mresc considerabil

dimensiunea, fapt ce mpiedic evacuarea lor prin pilor,
pn ce elibereaz cantitatea de substan activ
coninut i i reduce volumul i rigiditatea (timpul de
remanen poate fi de la 5 la 12 ore). Conin polimeri
capabili s se hidrateze i s sufere un proces de
reticulare n contact cu fluidele gastrice, devenind
supradimensionate.

Sisteme bioadezive pentru localizare gastric

n acest caz, creterea timpului de remanen gastric
se realizeaz prin bioadeziunea sistemului de celulele
epiteliale aflate la suprafaa mucoasei, ca urmare a
formrii de legturi electrostatice sau de hidrogen ntre
mucusul gastric i polimerii din formulare.
Vol. 6, Nr. 4, An 2013

241

PRACTICA FARMACEUTIC
CONCLUZII

Figura 2. Descrierea fenomenului de bioadeziune

Totui, asemenea sisteme nu constituie o soluie

fezabil, deoarece formarea legturilor bioadezive este
limitat de mediul acid i de secreia vscoas prezent
n stomac, precum i de rennoirea permanent a
mucusului, care ngreuneaz reinerea preparatului la
acest nivel.
n Tabelul 3 sunt prezentate exemple de formulri
farmaceutice autorizate spre a fi puse pe piaa
farmaceutic.

Formele farmaceutice cu eliberare modificat ofer

oportuniti multiple de a modula eliberarea
substanelor medicamentoase prin intermediul
formulrii i/sau tehnologiei de fabricaie, aducnd
pacienilor beneficii sporite de ordin terapeutic, clinic i
de confort, n raport cu formele convenionale. Din
acest motiv, dezvoltarea lor deschide permanent
perspective de cercetare pentru gsirea de formulri
optime.
Sistemele farmaceutice cu retenie gastric prelungit
au generat o atenie deosebit n ultimele decenii din
cauza potenialului lor de a mbunti eliberarea oral
a unor substane medicamentoase, pentru care un
timp mai mare de remanen n stomac poate
mbunti biodisponibilitatea i rezultatul terapeutic
scontat.

Tabelul 3. Exemple de forme farmaceutice cu retenie

gastric prelungit (9)
Produse industriale Substana activ
Madopar
Levodopa +
Benzerazide
Valrelease
Diazepam
Liquid Gaviscon

Cifran OD
Cytotec
OflinOD

Productor
Roche Products,
SUA
Homann La Roche, SUA
Hidroxid de
Glaxo Smith Kline,
aluminiu + Hidroxid India
de magneziu
Ciprofloxacin
Ranbaxy, India
Misoprostol
Pharmacia, SUA
Ofloxacin
Ranbaxy, India

BIBLIOGRAFIE
1. Amnon Homan, Bashir A. Qadri,
Gastro-Retentive Systems, in Encyclopedia
of Pharmaceutical Technology , Informa
Healthcare USA, Inc. 2007, 1850-1860;
2. Azhar Danish Khan, Meenakshi Bajpai.
Floating Drug Delivery System: An Overview,
International Journal of PharmTech
Research, 2010, Vol.2, No.4, 2497-2505;
3. Chanda R., Roy A., Bahadur S., Saha S., Das
S., Choudhury A3Floating Drug Delivery: A
Potential Alternative to Conventional
Therapy, International Journal of PharmTech
Research, Jan-Mar 2010, Vol.2, No.1, pp
49-59,
4. Collett J., Moreton C., Modified release
peroral dosage forms, in Aulton M. E.:

242

Vol. 6, Nr. 4, An 2013

Pharmaceutics: The Science of Dosage Form

Design, Churchill Livingstone, 2002, 304
305;
5. Deshpande A.A., Rhodes C.T., Shah N.H.,
Malick A.W., Controlled-Release Drug
Delivery Systems for Prolonged Gastric
Residence: An Overview, Drug. Dev. Ind.
Pharm., 22 (6), 531-539 (1996);
6. Ding X., Alani A.W.G., Robinson R.J.,
Extended-Release and Targeted Drug
Delivery Systems, in Genarro A. R.:
Remington, The Science and Practice of
Pharmacy, 21st ed., Lippincott, Williams &
Wilkins, Philadelphia, 2005, 939-950;
7. Gattani Y.S. Floating Multiparticulate Drug
Delivery Systems: An Overview,

International Journal of Pharma and Bio

Sciences V1(2)2010,www.ijpbs.net Novel
Drug 1 Delivery System
8. Hrju Victoria, Lupuleasa D., Hrju
Mircea, Sisteme cu eliberare modificata a
substanelor medicamentoase, in
Tehnologie farmaceutic, vol. III, Popovici
Iuliana, Lupuleasa D., Ed. Polirom, 2009,
653-655;
9. Sorin E. Leucuta, Medicamente cu cedare
modificat, Casa Crii de tiin, Cluj
Napoca, 2011, 296-309