I.3.

Comprimate Orodispersabile: Considerații generale

Comprimatele sunt forme farmaceutice solide care eliberează substanța activă prin
dezagregare, acest fenomen fiind o premisă a disponibilității farmaceutice și ulterior a
biodisponibilității principiului activ.
Modificarea eliberarii substanței active din comprimat se poate face în două sensuri:
prelungirea eliberării sau accelerea ei. Ambele timpuri de comprimate au deci un timp de
dezagregare diferit de cel al comprimatului convențional, a cărui dezagregare este în maxim 15
minute. Tehnologiile de retardare/eliberare controlată a substanței medicamentoase din
comprimate sunt numeroase și îndelung studiate având în vedere numeroasele avantaje pe care o
astfel de eliberare le are.
Formele farmaceutice care au o viteză de eliberare crescută fața de o formă convențională
pentru aceeași cale de administrare se înscriu în forme farmaceutice cu eliberare accelerată.
Dezvoltările recente în domeniul tehnologic le-a permis cercetătorilor și oamenilor de
știință să pună bazele unui nou concept: comprimate orodispersabile (ODT) ce sunt mult mai
convenabile și confortabile pentru pacienți. ODT sunt unitați solide de dozare ce se dizolvă sau
dezintegrează rapid în cavitatea bucală fară a fi nevoie de apă sau de mestecare. Noutățile aduse
în tehnologia ODT-urilor adresează nevoile multor pacienți și companii farmaceutice cum ar fi
îmbunătățirea ciclului de viață prin realizarea de doze convenabile de tablete și capsule în special
pentru pacienții de la pediatrie, geriatrie si psihiatrie ce întâmpină dificultăți la înghițire (difagie).
Tehnologiile folosite pentru fabricarea ODT-urile sunt fie tehnologii convenționale fie tehnologii
brevetate.
Comprimatele orodispersabile(orally disintegrating tablets, fast dissolving tablets/FDT,
fast melting tablets/FMT, fast dissolving dosage formulation/FDDF) reprezintă o formă
farmaceutică nouă, cu caracteristici distincte menționate deja în unele farmacopei, ce se înscrie
în cadrul comprimatelor cu eliberare accelerată a substanței medicamentoase.
Acestă formă farmaceutică modernă este înscrisă pentru prima dată de FRX, suplimentul
2004 care înscrie la monografia Comprimate(Compressi), subcapitolul Comprimate
orodispersabile și este definită ca: „Comprimatele orodispersabile sunt comprimate neacoperite
destinate plasării în cavitatea orala, unde se disperseaza rapid, înainte de a fi înghițite. La
capitolul Dezagregare, FRX precizează că aceste comprimate se dezagregă în mai puțin de 3
minute.” În normativele FDA(Food and Drung Administration - SUA), această formă
farmaceutică este denumită ca orally disintegrating tablets (ODT).
Comprimatele cu dispersare accelerată au unele avantaje fața de alte forme farmaceutice
orale clasice folosite pentru creșterea complianței. Pacienții în varstă au probleme uneori în a
mesteca gumă/comprimate masticabile care uneori, prin menținerea timp îndelungat în gură
dezvoltă un gust neplăcut rezultat din spargerea microparticulelor.În cazul pacienților cu boli
psihice care refuză să coopereze cu tratamentul, acest tip de comprimat s-a dovedit o alegere
bună, aceștia ne mai având posibilitatea de a menține mult timp tableta neînghițită.
De asemenea un comprimat care se poate administra fară apă având totusi o
biodisponibilitate superioară este o bună alegere și pentru persoanele cu o viată activă sau chiar
pentru orice pacient atunci când nu există apă la îndemână.
Cererea pentru comprimate orodispersabile a crescut în ultimii ani ca rezultat al creșterii
speranței de viață, aceasta implicând o creștere a populației vârstnice.Se consideră ca batrânii,
fiind o categorie distinctă din punct de vedere terapeutic, necesită forme farmaceutice concepute
special pentru ei, așa cum există astfel de forme și pentru celelalte categorii de
vârsta(sugari,copii, adulți), implicit necesitând și condiții terapeutice diferite.
O gamă largă de substanțe active sunt candidate la formularea sub formă de comprimat
orodispersabil. Dintre acestea, de interes terapeutic sunt: neuroleptice, analgezice, substanțe
folosite în terapia cardiovasculară, antihistaminice, substanțe pentru tratamentul disfuncției
erectile, antimigrenoase, antiemetice.

Tabel I.1. Exemple de substanțe active candidate la formularea sub formă de

comprimat orodispersabil
Grupa terapeutică Exemple
Antidiabetice orale Glipizida, Tolbutamida, Glibenclamida,
Tolazamida, Gliclazida, Clorpropamida.
Antihipertensive Minoxidil, Nimodipin, Amlodipină, Terasozin
clorhidrat, Prazosin clorhidrat, Diltiazem.
Antiaritmice Chinidină sulfat, Amiodaronă clorhidrat.
Diuretice Acetazolamidă, Spirolactonă, Furosemid,
Etacridină, Amiloridă.
Analgezice Ibuprofen, Ketoprofen, Diclofenac sodic,
 Piroxicam, Oxifenbutazonă, Indometacin.
Antibiotice Penicilină, Rifampicina, Trimetoprim,
Sulfacetamide, Acid Nalidixic, Ciprifloxacin,
Tetraciclină, Doxociclină
Antidepresive Notritilină clorhodrat, Amoxapină, Trazodonă
clorhidrat, Minaserin clorhidrat.
Corticosteroizi Hidrocortizon, Betametazonă,
Beclometazonă, Predniosolon.
Antivirale Metronidazol, Tinidazol, Benznidazol,
Omidazol.
Antihelmitice Mebendazol, Albendazol, Livermectin,
Diclorofen, Tiabendazol, Praziquantal.
Antiulceroase Ranitidină, Famotidină, Cimetidină,
Omeprazol, Domperidol.

I.5. Selecția ODT-urilor

Acțiunea rapidă și creșterea biodisponibilității sunt unele dintre principalele proprietăți
ale acestor tablete. Dispersia medicamentului în salivă duce la o absorbție pre-gastrică care
previne primul pasaj hepatic de metabolizare a tabletei. Astfel, ODT-urile au un avantaj asupra
tabletelor convenționale fiind absorbite mai eficient de organism. De asemenea și siguranța
administrării tabletelor poate fi mărită pentru medicamente ce produc o anumită toxicitate.
Acestea sunt mediate de primul stagiu de metabolizare la nivelul ficatului și în metabolismul
gastric.
Mai mulți factori trebuie luați în considerare atunci când se selectează un candidat ODT.
În general, tabletele orodispersabile sunt formulate ca o extensie bio-echivalentă a unei tablete
orale existente. În aceste circumstanțe se presupune că absorția particulelor dintr-o tabeletă
orodiseprsabilă este similară cu cea a unei tablete convenționale. Însă, nu se întâmplă mereu așa:
un ODT poate avea grade diferite de absorție gastrică, deci profilul ei farmacokinetic poate varia.
Așadar, ODT-ul nu va fi echivalent cu tableta convențională. Un exemplu: formulele ODT de
seleginină, apomorfină și buspirone au profile faramacokinetice diferite.
Dacă se observă niveluri ridicate de plasmă, absorția pre-gastrică poate duce la evitarea primului
pasaj hepatic de metabolizare a medicamentului. Această situație poate avea implicații asupra
siguranței administrării tabletei.
Medicamentele ce sunt difuzibile prin membrana mucoasei gastrice cât și prin țesutul
mucoasei de la nivelul cavității orale, sunt ideale pentru formularea ODT-urilor. Pacienții care
iau anticolinergice sau suferă de sindromul Sjogren nu sunt cei mai buni candidați pentru a li se
administra tablete orodispersabile. Medicamentele al căror gust nu poate fi mascat nu sunt
potrivite pentru formularea ODT-urilor.
Condițiile pe care trebuie sa le îndeplinească un comprimat orodispersabil ideal sunt:
 Nu necesită apă pentru administrare, se dezagregă în gură în cateva secunde;
 Permite formularea de doze mari de substantă activă;
 Se pretează la mascarea gustului și nu are gust rezidual;
 Lasă reziduu minim sau deloc la nivelul mucoasei bucale;
 Poate fi transportat fără probleme pentru că are o rezistență mecanică corespunzătoare;
 Nu este sensibil la condițiile de mediu(temperatură, umiditate);
 Se poate fabrica cu echipament indistrial convențional și cu costuri reduse;
Înca nu s-a formulat un comprimat orodispersabil care să îndeplinească toate aceste atribute, însă
cele existente deja pe piață satisfac aceste condiții într-o oarecare măsură.
I.6. Dificultăți/Provocări în formularea tabletelor orodispersabile

I.6.1. Palatabilitate
Având în vedere că majoritatea medicamentelor nu sunt palatabile, comprimatele
orodispersabile conțin dozaje ce maschează gustul. Se dizolvă în cavitatea bucală a pacientului
unde sunt eliberate principiile active ce intră în contact cu papilele gustative.
Palatabilitatea este o însușire organoleptică apreciată pe baza senzației de gust, miros, aromă
obținută prin masticarea unui comprimat. Denumirea de „palatabil” provine de faptul ca senzația
este percepută la nivelul palatinului si a vălului palatin.
I.6.2. Forța mecanică
Pentru ca ODT-urile să se dezintegreze în cavitatea bucală sunt fabricate din matrițe
poroase sau moi sau comprimate în tablete cu forță mică de compresie ceea ce fac tabletele să fie
friabile și dificil de manevrat. De cele mai multe ori acest tip de tablete necesită ambalare
specială, în blistere care duce la creșterea costului. Foarte puține tehnologii pot produce tablete
care sunt suficient de dure și rezistente pentru a fi împachetate în sticle cu dozaj multiplu. Ex:
Wowtab, DuraSolv, CIMA etc.
I.6.3. Higroscopicitatea
Multe forme de dozare dezintegrabile sunt higroscopice, deci sensibile la umiditate și
fluctuații de temperatură. Așadar, pentru a preveni neplăceri trebuie ambalate în containere
speciale, impermeabile.
I.6.4. Cantitatea de medicament
Doza medicamentelor insolubile trebuie să fie mai mică de 400 mg iar pentru
medicamente solubile, mai mică decat 60 mg.
I.6.5. Solubilitatea apoasă
Medicamentele solubile în apă întâmpină numeroase probleme ( forma unor solide ce se pot
fărâmița rapid). De aceea se recomandă folosirea unor excipienți ca manitol care produc
cristalizarea ducând la o ridigitate a compusului amorf.

I.7. Avantaje
 Ușor de administrat pacienților ce nu pot înghiți, cum ar fi cei de la pediatrie, geriatrie,
victime ale unui infart, persoane instituționalizate (în special pentru pacienții de la
psihiatrie și reduși mental);
 Absorbție pre-gastrică ce duce la absobția rapidă a medicamentului din gură, faringe și
esofag în timpul înghițirii și se evită metabolizarea hepatică;
 Convenabil de administrat pacienților ce trebuie să călătorească sau celor ocupați ce nu
au acces la apă;
 Senzații excelente pentru cavitatea bucală produse de variate arome și îndulcitori ce ajută
la schimbarea percepției de „medicament ca pastilă amăruie” mai ales în cazul populației
de la secția de pediatrie;
 Tabletele dezintegrate rapid duc la o solubilitate rapidă și absorbție ceea ce ar putea duce
la un debut rapid de acțiuni;
 ODT oferă avantajele unei dozări solide cât și a unei dozări lichide.
Selecția dorită pentru ODT:
  ODT ar trebui să lase reziduuri minimale în cavitatea bucală după administrarea orală
lăsând o senzație plăcută în gură;
 Să nu prezinte o sensibilitate scăzută pentru condițiile de mediu cum ar fi umiditate
sau temperatură;
 ODT ar trebui să se dezintegreze în cavitatea bucală în câteva secunde și fară apă;
 Să aibă îndeajuns de multă forță mecanică și un design al pachetului atractiv;
 Proprietățile medicamentelor și a excipienților nu ar trebui să afecteze dezintegrarea
orală a tabletelor;
 Să fie ușor portabile fară probleme privind rezistența acestora.

I.7. Dezavantaje
 Tehnologia de fabricație este un procedeu lent și constisitor;
 Potențial scăzut de mascarea gustului;
 Au o natură higroscopică, deci trebuie păstrate în locuri uscate și condiționate în
blistere impermeabile.
 Au proprietați de efervescență ceea ce le face fragile;
 Abilitate limitată de a acorda o concentrație medicamentoasă adecvată datorită
porozității avansate a comprimatului;
 Uniformitatea conținutului în faza de congelare;
 Textura nisipoasă >200 microni;
 Tabletele nu au îndeajunsă forță mecanică și asta cere o manipulare atentă a
medicamentelor.

Capitolul II. Tehnologii folosite pentru fabricarea tabletelor dezintegrate oral

Numeroase procese au fost folosite în formularea ODT incluzând tehnologii convenționale cât și
tehnologii brevetate.

II.1. Tehnologii convenționale

 II.1.1. Congelarea uscată sau liofilizarea
Procedeul prin care apa este sublimată dintr-un produs după înghețarea acestuia se
numeste liofilizare. Formele liofilizate oferă o dizolvare mai rapidă decât alte produse solide
disponibile pe piață. Procesul de liofilizare creează o structură amorfă lucioasă a agentului de
îngroșare și uneori și medicamentului în sine, astfel crescând caracteristicile de dizolvare a
formulei. Întreg procesul de liofilizare este făcut la o temperatură non-elevată pentru a elimina
efecte termale adverse ce ar putea afecta stabilitatea medicamentului. Dezavantajul major al
liofilizării este că această tehnică are un preț ridicat și consumă mult timp. Fragilitatea
rezultatelor nu permite împachetarea convențională si stabilitatea scăzută în condiții de transport
cât și abilitatea limitată de a acorda o concentrație adecvată medicamentoasă.
În general, tabletele orodispersabile(orally disintegrating tablets, ODT) obţinute prin
liofilizare sunt foarte poroase, având o suprafaţă internă foarte mare, ceea ce duce la o dizolvare
în mai puţin de 10 s. Excipienții utilizaţi în astfel de formulări sunt aproape întotdeauna hidrofili.
Astfel, porozitatea avansată a acestor tablete limitează cantitatea totală de substanţă
medicamentoasă ce poate fi încorporată.
Gustul şi textura acestor tablete sunt plăcute după dezagregarea în gură, în schimb
particulele de substanţă medicamentoasă mai mari de 200 microni pot afecta senzaţia gustativă
(textură nisipoasă), dar pot pune şi probleme de uniformitate a conţinutului în faza de congelare a
procesului tehnologic, dacă nu se apelează la agenţi adecvaţi de îngrosare sau de modificare a
viscozităţii.
O altă caracteristică a tabletelor liofilizate o constituie ambalarea lor, care este
întotdeauna în formă de blister, masa supusă liofilizării fiind practic turnată în alveolele
blisterului. După liofilizare, tabletele sunt acoperite cu o folie protectoare, pe care pacientul o
îndepărtează prin exfoliere (blister „peel-off”) sau prin uşoară împingere pe partea opusă a
blisterului. Datorită procedeelor speciale de ambalare, costul produselor poate creşte.

Figura II.2.

II.1.2. Comprimare directă

 Cea mai simplă modalitate de a produce tablete este prin comprimare directă. Costul de
producție scăzut, echipamente convenționale și numărul limitat de pași necesari au făcut ca
această tehnică să fie una dintre cele mai preferate. Însă, dezintegrarea și dizolvarea tabletelor
comprimate depind de efectul unic sau combinat de dezintegrare, excipienți solubili în apă și
agenți efervescenți. Este esential să se aleagă o concentrație adecvată și potrivită pentru
dezintegrare pentru a se asigura de efectul dizvolvant.
Superdezagreganții sunt substanțe noi ce sunt mult mai eficiente și în concentrații mai
scăzute însă cu o capacitate de dezintegrare ridicată și cu mai multa putere mecanică. În contact
cu apa, superdezagreganții se hidratează și își măresc volumul producând o schimbare
perturbatoare în compoziția tabletei. Efectele superdezagregante oferă îmbunătățiri în ceea ce
priveste comprimarea, compactibilitatea și nu au nici un impact negativ asupra rezistenței
mecanice a formulei ce are o concentrație medicamentoasă ridicată. Timpul de dezagregare și
proporțiile sunt foarte importante. Conform altor studii, superdezagreganții insolubili cum ar fi
amidon flicolat de sodiu și croscameloză își arată mai bine proprietațile dizolvante decât agenții
ușor solubili în apă cum ar fi crospovidona deoarce aceștia nu au tendința de a se umfla.
Superdezintegranții ce au tendința de a se expanda arată o ușoară abatere de la propritatea de
dizolvare din cauza formării unei bariere vîscoase. Nu există o anumită limită superioară în ceea
ce privește capacitatea de superdezagregare atâta timp cât proprietățile mecanice ale tabletelor
sunt compatibile cu utilizarea preconizată. Superdezagregantul poate fi folosit singur sau în
combinație cu alți superdezagreganți.
Prepararea comprimatelor orodispersabile prin tehnologii convenţionale (comprimare
directă, granulare umedă) pare un obiectiv uşor de îndeplinit şi mai ieftin din punct de vedere al
fabricaţiei. Majoritatea tehnologiilor pentru comprimatele orodispersabile fac parte din această
categorie.
Tabletele ODT preparate prin această metodă au la bază una sau mai multe din
următoarele condiţii:
 includerea în formulare a unor superdezagreganţi în proporţie crescută;
 includerea în formulare a unor diluanţi solubili, care asigură şi un gust plăcut;
 includerea în formulare a unui sistem de efervescenţă;
 comprimarea la presiuni reduse.
Un excipient ideal pentru comprimatele ODT ar trebui să aibă următoarele caracteristici:
  se dispersează şi se dizolvă în gură în câteva secunde, fără a lăsa reziduu;
 maschează gustul neplăcut şi oferă o bună palatabilitate;
 are un potenţial de diluţie bun;
 nu este afectat de modificări de umiditate şi temperatură;
 este de preferinţă direct compresibil, ducând la comprimate suficient de rezistente la
ambalare fabricare şi transport, dar totuşi care se dispersează rapid pe suprafaţa limbii.
Diluanţii solubili utilizaţi în comprimatele orodispersabile fac parte din grupa
carbohidraţilor: sorturi de lactoză direct compresibile, fructoză, dextrine, polioli (manitol,
sorbitol, xilitol, etc.).
Poliolii sunt mult utilizaţi datorită proprietăţilor organoleptice deosebite (senzaţie
răcoroasă la dizolvare în gură, non-cariogenici, aplicabili şi la diabetici).
Manitolul este preferabil sorbitolului, deoarece nu este higroscopic, iar proprietăţile sale
de comprimare/curgere pot fi îmbunătăţite prin co-procesare sau granulare. Datorită unor calităţi
evidente ale sale (lipsa higroscopicităţii. palatabilitate superioară, lipsa incompatibilităţilor
fizico-chimice cu substanţele medicamentoase), el este preferabil şi lactozei.
Sorbitolul are proprietăţi de tabletare excelente, fiind disponibil şi ca sorturi direct
compresibile (Sorbitol Instant, Neosorb®, Merck, etc.) şi este mai ieftin ca manitolul, însă este
higroscopic (necesită condiţii speciale de umiditate la fabricarea comprimatelor) şi conferă o
duritate relativ mare comprimatelor. Un excipient de ultimă oră pentru comprimatele
orodispersabile este un amestec obţinut prin procesarea manitolului cu cantităţi mici de sorbitol.
(Compressol®, SPI Pharma). Acest excipient însumează avantajele fiecărui component,
conducând la comprimate rezistente cu o friabilitate scăzută, chiar la forţe de comprimare reduse.
De asemenea, palatabilitatea este mult îmbunătăţită prin asocierea celor doi polioli, sorbitolul
imprimând un gust dulce mai accentuat şi o textură specifică.
Lactitolul este un poliol disponibil şi ca sort direct compresibil (Lacty-Tab, Purac)
actualmente; are aceleaşi avantaje ca şi manitolul (palatabilitate bună, higroscopicitate nulă), iar
sortul direct compresibil prezintă proprietăţi superioare de tabletare.
În compoziţia comprimatelor orodispersabile pot fi utilizaţi cu succes şi excipienţii
insolubili în apă, dar hidrodispersabili, având în vedere că pentru acest tip de tablete
dispersabilitatea este mai importantă decât solubilitatea în apă.
 S-a demonstrat, de asemenea, că o granulometrie fină a excipienţilor are drept consecinţe
reducerea timpilor de dezagregare şi îmbunătăţirea rezistenţei mecanice a comprimatelor finale.
Dispersarea rapidă a tabletelor ODT este realizată în mare măsură de capacitatea
excipientului de a absorbi rapid apă, dar şi de prezenţa unui superdezagregant în formulă.
Superdezagreganţii utilizaţi în formulările de comprimate orodispersabile preparate prin
această metodă sunt: amidon glicolat de sodiu (Explotab, Primojet), croscarmeloză sodică (Ac-
Di-Sol), crospovidonă (Poliplasdone, Kollidone).

II.1.3. Comprimate orodispersabile obţinute prin comprimare directă cu sisteme de

efervescenţă
Dezagregarea cu efervescenţă este una din metodele frecvente de obţinerea a
comprimatelor orodispersabile, stând la baza comprimatelor numite fizz tablets, după senzaţia
specifică de efervescenţă (“fierbere”) pe care acestea o produc în gură. De multe ori, acestă
metodă este asociată cu celelalte metode de obţinere (în principal cu comprimarea directă sau cu
comprimarea la presiuni reduse).
În cazul folosirii comprimării directe ca metodă se utilizează ca dezagregant atât sistemul
efervescent, cât şi un dezagregant cu capacitate de îmbibare, specific acestei metode.
Excipienţii de formulare (la care se adaugă diluanţi şi alte componente hidrosolubile)
împreună cu substanţa activă se amestecă sub presiune şi se comprimă direct. Dezavantajul
major al utilizării agenţilor de efervescenţă este sensibilitatea deosebită la umiditate, atât în
timpul fabricaţiei, cât şi ulterior (fabricarea necesită un control riguros al umidităţii relative din
aer, iar comprimatul final trebuie condiţionat în blistere impermeabile). Totuşi, această metodă
este avantajoasă, având în vedere că se operează cu materii prime/tehnologii standard, ceea ce
reduce costul final al comprimatelor. De asemenea, această metodă permite includerea dozelor
mari de substanţă activă.
Sensibilitatea la umiditate este direct proporţională cu cantitatea de agenţi de efervescenţă
folosită; astfel, reducându-se proporţia la 5-20 % din masa totală a tabletei, se poate asigura o
stabilitate finală mai mare a comprimatelor. În acest caz însă se impune asocierea unei metode
care să îmbunătăţească porozitatea comprimatului.
 II.1.4. Modelarea
Modelarea tabletelor se realizează de obicei, cu preparate din ingrediente solubile prin
comprimarea unui mixt pudră ce se umezeste cu un solvent, în plăcuțele speciale pentru a forma
o masă umedă. Recent, formele de modelare/turnare au fost preparate direct dintr-o matrice
specială în care substanța activă este dizolvată sau dispersată sau evaporată de solvent dintr-o
soluție medicamentoasă sau suspendată la o presiune standard. De obicei, tabletele modelate sunt
comprimate la o presiune mai mică decât capsulele convenționale și posedă o structură poroasă
ce grăbește dizolvarea. Pentru a îmbunătăți rata de dezintegrare, amestecul pudră trece de obicei
printr-o sită foarte fină. Tabletele produse prin modelare/turnare sunt dispersate solid. Tabeletele
modelate se dizolvă mai rapid și oferă un gust mai bun deoarece matricea de dispersie este în
general facută din zaharuri solubile în apă. Principiile active, în cele mai multe cazuri sunt
absorbite prin mucoasă din cavitatea bucală.
Din păcate, tabletele modelate, în mod normal nu posedă o mare rezistență mecanică.
Erodarea și ruperea moleculelor din tabletele modelate se întâmplă destul de des mai ales în
procesul manipulării acestora. Agenții de îngroșare pot fi adăugați în formulă, însă rata
solubilității tabletelor va descrește.
Modelarea (engl. Molding) reprezintă o metodă de obţinere a tabletelor orodispersabile
care, deşi nu au rapiditatea de dizolvare a formelor liofilizate, se pot preta mai uşor preparării la
scară industrială.
În majoritatea cazurilor, tabletele modelate se prepară folosind ingrediente complet
hidrosolubile, astfel încât acestea să poată fi eliberate rapid la nivelul mucoasei orale în contact
cu saliva. Tabletele modelate au o structură mai puţin compactă decât comprimatele obişnuite,
avînd o porozitate avansată ce grăbeşte dispersarea. Dezagregarea lor este accelerată, între 5-15
s.
Există mai multe metode de preparare a tabletelor modelate (turnate), însă principiul este
următorul:
Amestecul de pulberi (substanţă activă + excipienţi- de obicei zaharuri) se umectează cu
un solvent/amestec de solvenţi) hidroalcoolic şi se modelează în tablete la presiuni de
comprimare mai mici decât cele folosite la comprimarea obişnuită; ulterior, solventul este
îndepărtat prin uscare cu aer sau într-un cuptor cu aer circulant (deci se poate vorbi de o
modelare prin comprimare directă sau comprimare umedă).
 Compania Eisai Inc. (Japonia) a aplicat această metodă convenţională la obţinerea
tabletelor Aricept ODT (donepezil HC1, substanţă folosită în terapia maladiei Alzheimer).
Substanţa activă este amestecată cu o serie de excipienţi (manitol, în principal), amestecul find
umectat cu o soluţie alcoolică de PVA. Masa umedă obţinută este apoi comprimată la presiuni
reduse, tabletele urmând a fi supuse uscării la 60° C pt. aproximativ 3 ore. Dezagregarea
tabletelor finale are loc rapid, în aproximativ 15 s.
Metoda de bază a cunoscut recent o serie de modificări, având în vedere unele dezavantaje ale
tabletelor modelate:
 rezistenţa mecanică scăzută (poate avea loc ruperea sau eroziunea la manipulare sau la
deschiderea blisterelor);
 potenţial scăzut de mascare a gustului.
Ca diluanţi pentru procedeul general se folosesc zaharuri (sorbitoi, manitol, dextroză,
xilitol, fructoză, maltoză, isomalt, maltitol, lactitol, amidon hidrolizat, polidextroze), datorită
hidrosolubilităţii lor şi a gustului plăcut. Totuşi, nu toate zaharurile prezintă o bună solubilitate în
apă şi /sau compresibilitate.

II.1.5. Extrudarea masei

Această tehnologie presupune înmuierea amestecului activ prin folosirea unui solvent mixat cu
polietilenglicol solubil în apă, folosirea de metanol și expulzarea masei înmuiate prin extrudare
sau printr-o seringă pentru a obține o formă cilindrică, care într-un final va fi tăiată în segmente
folosind lamele încalzite pentru a forma tabletele. Acest proces poate fi întrebuințat pentru a
îmbrăca într-un strat granulele amare din diferite medicamente pentru a le schimba gustul.
Extrudarea masei este tehnica utilizată pentru pregătirea unor „gusturi mascate” ale granulelor
medicamentoase. Formula este îmbunatătită prin adaugare de superdezagreganți precum amidon
glicolat de sodiu, croscarmeloză de sodiu și crospovidonă.

II.1.6. Topirea granulelor

Tehnica de topire a granulelor este un proces prin care pudrele farmaceutice sunt aglomerate
eficient printr-un liant ce conține caracteristici de dizolvare, topire. Avantajul acestei proceduri
în comparație cu granularea convenționala este ca nu sunt necesari nici apa, nici alti solventi. În
cadrul acestei tehnici se folosesc mixere de mare forfecare și temperatura produsului este ridicată
deasupra punctului de topire a liantului printr-o manta de încălzire sau prin căldura de fricțiune
generată de lamelele rotorului. Această abordare pentru pregătirea ODT-urilor cu îndeajuns de
multă putere mecanică, implică utilizarea unui liant ceros hidrofil (Superplistat PEG-6-stearat).
Superpolistatul este un material ceros cu un un punct de topire între 33-37 grade C și o valoare
HLB de 9. Așadar, nu numai că va acționa ca un liant și va îmbunătați rezistența fizică a
tabletelor, dar de asemenea va ajuta la procesul de dezintegrare a acestora pentru topirea și
solublilizarea rapidă în cavitatea bucală fară a lăsa reziduuri.
Faza procesului de tranziție
Kuno et al. a propus o nouă metodă de preparare a ODT-urilor ce vor fi îndeajuns de dure prin
introducerea unei faze de tranziție a alcoolurilor zaharate. În această tehnică, ODT-urile sunt
produse prin comprimarea pudrei ce conține erythriol (punct de topire 122 grade C) și xylitol
(punct de topire 93-95 grade C), și apoi încălzirea mixului la 93 de grade C pentru 15 minute.
Dupa încălzire, mediana mărimii porilor tabletelor și rezistența acestora a fost mărită. Procesul
de încălzire îmbunătățește legătura dintre particulele ce aduc îndeajuns de multă duritate
pastilelor, care în mod normal lipsea din cauza unei compatibilități scăzute.

Tabel II.2: Exemple de tehnologii brevetate

Tehnologia Procedeul de bază Producător
Zydis Liofilizare R. P. Sherer Inc.
Quicksolv Liofilizare Janseen Pharmaceutica
Lyoc Liofilizare Farmlyoc
Flashtab Extrudare Ethypharm
Orasolv Comprimare directă Cima Labs Inc.
Durasolv Comprimare directă Cima Labs Inc.
RapiTab Comprimare directă Schwarz Pharma
WowTab Topirea granulelor Yamanouchi Pharma
Fast Melt Modelare/ Turnare Tehnologies, Inc.
Ziplets Modelare/ Turnare Elan Corp.
FlashDose Spumă de zahăr Fuisz Tehnology Ltd.