II.2.

Tehnologii brevetate

II.2.1. Tehnologia Zydis

Zydis a fost prima tehnologie comercializată dezvoltată de R.P. Scherer, Inc. pentru noua
generație de tablete. Zydis, cea mai cunoscută tabletă oridispersabilă a fost prima tehnologie
comercializată pe piață în acest domeniu. Tableta se dizolvă în gură în doar câteva secunde după
ce a intrat în contact cu saliva.
Formulele Zydis constau în tablete realizate prin liofilizare prin intermediul căruia
medicamentul din matrice conține 2 componente, o zaharidă (ex. Manitol) și un polimer. În
momentul în care unitățile Zydis intră în contact cu cavitatea bucală, structura uscată la rece se
dezintegrează instantaneu și nu necesită apă pentru înghițire. Polimeri cum ar fi gelatina, dextran
sunt încorporați pentru creșterea rezistenței în timpul manipulării tabletelor. Manitol sau sorbitol
sunt încorporați pentru a obține un aspect cristalin, elegant și dur. Agenți de floculare (ex. Guma
xanthan și salcâm) pentru a asigura o repartizare uniformă a particulelor; conservanți (parabeni)
pentru a preveni dezvoltarea microbilor, ajustor de pH (acid citric) pentru a optimiza stabilitatea
chimică, arome și îndulcitori pentru a îmbunătăți conveniența pacienților.
Apa este folosită în procesul de fabricație pentru a asigura producerea de unitați poroase
în vederea obținerii unei dezintegrări rapide. Gumele previn sedimentarea particulelor dispersate
în procesul de fabricație. Protectorii de coliziune cum ar fi gelatina previne micșorarea unitaților
Zydis în procesul de liofilizare sau în depozitarea pe termen lung. Produsul este foarte ușor și
stabil și trebuie distribuit într-un ambalaj special.
Forma de Zydis (care este denumirea patentului formei farmaceutice) constă dintr-o
matrice formată din excipienţi hidrosolubili - zaharide şi polimeri hidrosolubili (cu rol de
carrier), care se impregnează cu doza unitară de substanţă activă. Proporţia zaharidă/polimer
hidrosolubil este atent optimizată pentru a asigura o dispersare ulterioară rapidă a produsului
obţinut. În afara excipienţilor de bază, formularea mai poate conţine şi adjuvanţi, pentru
îmbunătăţirea calităţii finale a produsului, precum: agenţi umectanţi, conservanţi, antioxidanţi,
coloranţi, aromatizanţi.
Forma farmaceutică finală rezultă din criodesicarea amestecului - suspensie ce conţine
substanţa activă şi excipienţii (substanţele “carrier” sunt aduse sub formă de soluţie, în care se
suspendă apoi substanţa activă).
Substanţa activă ce este un candidat ideal pentru forma zydis:
 are o bună stabilitate fizică şi chimică;
 este insolubilă în apă;
 are o granulometrie de max. 50 um;
 nu are gust (ceea ce reduce folosirea agenţilor de mascare a gustului); pentru compuşii la
care gustul reprezintă o problemă, particulele se pot acoperi cu un polimer adecvat;
 este activă în doze mici, doza maximă de substanţă activă pentru forma Zydis fiind de 60
mg; se pot formula, totuşi, şi doze mai mari (de până la 125 mg substanţă activă), însă cu
cât doza este mai mare, cu atât dispersarea ulterioară la nivelul mucoasei orale este mai
lentă.
Ca excipienţi pentru forma Zydis se au în vedere următoarele categorii de substanţe:
 polimeri formatori de matrice (pentru asigurarea rezistenţei mecanice şi a structurii
amorfe): gelatină, alginaţi, dextrine;
 polizaharide, polioli (ce conferă oarecare structură cristalină şi duritate formei finale):
sorbitol, manitol, etc;
 apă;
 agenţi de protecţie: ex. glicina- se foloseşte pentru a preveni fenomenul de contractare a
produsului în alveole fie în timpul criodesicării, fie la depozitare;
 agenţi de floculare- asigură o bună distribuţie a particulelor de substanţă activă în vehicul
în timpul procesului de fabricaţie: gume (arabică, xanthan);
 conservanţi: odată ce produsul a fost liofilizat, aceştia nu sunt necesari, având în vedere
conţinutul redus de apă al acestuia, pentru a permite o eventuală contaminare microbiană
sau fungică; se pot folosi, totuşi, derivaţi de acid parahidroxibezoic;
 agenţi pentru umectare şi creşterea permeabilităţii prin mucoase(orală, laringiană,
esofagiană): laurilsulfat de sodiu;
 reglatori de pH- asigură un grad mai mare de ionizare al substanţei active;
 încorporate: acid citric, hidroxid de sodiu;
 edulcoranţi, aromatizanţi, coloranţi.

Tehnologia de fabricaţie a formei Zydis are următoarele etape:

  substanţa activă este dizolvată/dispersată (dependent de solubilitate) într-o soluţie apoasă
ce conţine dizolvate agentul cartier (polimer) împreună cu o zaharidă;
 amestecul se dozează la masă direct în forma de blister; concomitent, suspensia este
menţinută omogenă, pentru a evita sedimentarea; blisterele cu produs dozat se repartizate
pe tăvi;
 tăvile cu alveole sunt apoi trecute printr-un tunel cu azot lichid, unde are loc procesul de
îngheţare;
 produsul îngheţat este depozitat la frigider;
 tăvile cu produs îngheţat sunt introduse apoi într-un liofilizator de mare capacitate, unde
are loc sublimarea gheţii;
 se efectuează controlul de calitate, după care se sigilează blisterele cu o folie suplă din
aluminiu (preinscriptionată sau care se inscripţionează ulterior).
Deschiderea blisterului se va face de către pacient prin exfoliere (forma zydis are o
rezistenţă mecanică satisfăcătoare, însă nu suficientă). Se consideră că produsele zydis trebuie să
aibă un termen de valabilitate de 3 ani, deci blisterele folosite la condiţionare, cât şi ambalajul
final trebuie să asigure stabilitatea produsului în tot acest timp.
Se pare că forma Zydis a căpătat tot mai multă pondere pe piaţa de medicament (mai ales
în S.U.A.), având avantajele scontate pentru un produs ODT liofilizat: este uşor de administrat
(se dispersează în cavitatea bucală în max. 10 secunde, aproape instantaneu şi se înghite fără
apă), la care se adaugă unele avantaje importante observate în urma studiilor clinice (absorbţie
rapidă, complianţă îmbunătăţită).
 Figura II.3.

II.2.2. Tehnologia Lyoc

Formularea şi prepararea lyoc-ului se bazează pe obţinerea unei mase păstoase din
încorporarea substanţei active (solubilă sau mai puţin solubilă în apă) în excipienţi, şi supusă
apoi criodesicării. Acest procedeu poate întâmpina dificultăţi, funcţie de substanţele (active sau
excipienţi) implicate, mai ales în cazul principiilor active neliofilizabile, instable, hidrolabile.
Prepararea lyoc-urilor se poate face prin două procedee: lyoc -pastă şi lyoc-sorbet.
Lyoc- pastă
Acest tip de lyoc se dezintegrează rapid, suportă încorporarea de doze relativ mari de
substanţă activă, însă are o rezistenţă mecanică redusă. Brevetul său are la bază includerea
substanţei active într-o emulsie de tip U/A de consistenţă mai mult sau mai puţin lichidă, ce apoi
urmează a fi liofilizată. Se consideră că forma farmaceutică finală, obţinută în urma liofilizării,
va reconstitui emulsia iniţială la adăugarea de apă.
Etapele tehnologice ale procedeului sunt cele de preparare a unei emulsii U/A, cu unele
precizări:
1. Prepararea fazei lipofile lichide (discontinuă, internă), prin agitare la o temperatură de cel mult
80° C, pentru a asigura o bună omogenizare a componentelor lipidice;
2. Prepararea fazei apoase (externă, continuă), care conţine cel puţin o substanţă
diluantă, împreună cu o substanţă cu capacitate de îmbibare; prepararea se face tot prin agitare la
max. 80 °C;
3. Prepararea emulsiei, prin adăugarea fazei lipofile peste faza hidrofilă, prin agitare continuă la
o temperatură cuprinsă între 15-60° C; se preferă ca temperatura fazei lipofile să fie ceva mai
scăzută decât cea a fazei hidrofile, în momentul adăugării.
Substanţa medicamentoasă se poate include fie în faza apoasă, fie în cea lipofilă, fie în
emulsia finală, sub agitare (preferabil ultimul caz); dacă substanţa activă este hidrolabilă, se va
prefera includerea ei în faza lipofilă; dacă există două substanţe active incompatibile în
formulare, se va include una dintre ele în faza apoasă, iar cealaltă în faza uleioasă.
4. Distribuirea emulsiei de consistenţă păstoasă rezultate în alveolele de condiţionare;
5. îngheţarea conţinutului alveolelor la temperaturi joase. Durata liofilizării este de cel puţin 8
ore. Rezultă o structură poroasă avidă de apă, stabilă, care îşi menţine integritatea şi forma (care
poate fi emisferică, ovală, paralelipipedică, etc).
Lyoc- sorbet
Originalitatea acestui tip de lyoc constă în tehnica de preparare şi congelare, prepararea
fiind asemănătoare îngheţatei alimentare. Această tehnică permite încorporarea principiilor
active sub formă de suspensie la temperaturi sub 0° C.
Consistenţa crescută a suspensiei este dată de diverşi agenţi de îngroşare (polipoptide,
derivaţi celulozici, derivaţi de amidon), care previn sedimentarea substanţei active, totuşi,
cantităţi mari de agent de vâscozitate pot încetini dezagregarea formei finale.
Suspensia, căreia i se mai adaugă zaharide, polioli, agenţi edulcoranţi, aromatizanţi,
coloranţi este distribuită în cavităţile blisterului şi este liofilizată timp de 3-5 ore până la un
conţinut de apă mai mic de 5 %. La sfârşitul procesului, cavităţile sunt termosudate cu o folie
alcătuită dintr-un complex de aluminiu- polivinilclorură-polivinil-diclorură. Lyoc-ul sorbet are
unele avantaje:
 se poate substitui comprimatelor efervescente (fără aport de sodiu);
 se aplică produselor instabile sau hidrolabile;
 permite asocieri de substanţe incompatibile;
 permite încorporarea substanţelor acoperite, pentru a masca gustul;
 prezintă o porozitate avansată, ce îi asigură o dispersie foarte rapidă;
 permite încorporarea de doze mari de substanţă activă (până la 700 mg.), dar trebuie să se
aibă în vedere că doze mari de substanţă suspendată cresc timpul de dezagregare al
produsului.

II.2.3. Tehnologia OraSolv/ Durasolv

OraSolv a fost prima unitate rapid dizolvantă ce aparține de Cima. În acest sistem, gustul
substanței active este mascat și conține un agent dizolvant. Dizolvarea ODT-urilor în cavitatea
bucală este cauzată de acțiunea unor agenți efervescenți activați de salivă. Cantitatea de agent
efervescent conține aproximativ 20-25% din totalitatea greutații tabletei. Perechea dizolvantă cea
mai des folosită include o sursă de acid (citric, tartaric, malic, fumaric și succinic) și o sursă de
carbon (bicarbonat de sodiu, carbonat de sodiu, bicarbonat de potasiu și carbonat de potasiu,
carbonat de magneziu). Microsferele sunt slab comprimate pentru a menține stabilitatea
învelișului. Dezavantajul major al formulei OraSolv este rezistența mecanică. Din acest motiv,
Cima a dezvoltat un mod de împachetare special pentru OraSolv PACKSOLV® (blister cu
exfoliere). Fabricarea necesită un mediu controlat cu o umiditate relativ scăzută și protejarea
tabletelor finale cu un blister impermeabil.
Substanţa activă poate fi încorporată în doze mari şi pentru a i se masca gustul este
microîncapsulată cu polimeri enterosolubili (Eudragit).
Durasolv este cea de-a doua generație CIMA de tablete orodispersabile cu o formulă ce
produce tablete mai rezistente pentru împachetare în blistere convenționale sau sticle. Durasolv
are o rezistență mecanică mult mai mare datorită folosirii unei comprimări mai puternice în
procesul de tabletare. Un dezavantaj al tehnologiei Durasolv este că nu este compatibilă cu doze
mari de substanțe active, din cauză că mixul formulei este supus unei presiuni foarte ridicate în
procesul de compactare/comprimare. Învelișul pudră din Durasolv poate fi fracturat în timpul
comprimării, expunând un gust mai amar pentru papilele gustative ale pacienților.
Acestea pot fi condiţionate în recipiente uzuale/flacoane din plastomer, rezistând la
şocurile de manipulare/transport. Comprimatele Durasolv se evidenţiază prin proporţia mare de
excipienţi solubili necompresibili, cât şi printr-o proporţie relativ crescută de lubrifiant.
Componentele (cu excepţia lubrifiantului) au fost amestecate timp de 30-50 minute, după
care s-a adăugat lubrifiantul şi s-a amestecat timp de 5-15 min. Amestecul s-a comprimat la o
maşină de comprimat rotativă (25-30 rpm, forţa de comprimare 12-13 kN). Dezagregarea
comprimatelor s-a produs în 30-40 s. in vivo, iar friabilitatea a fost de 0,82%.
Tehnologiile Orasolv şi Durasolv pot fi combinate şi cu formulări pentru eliberare
susţinută, prin includerea de microcapsule cu diverse filme de acoperire.
În prezent, diverse companii farmaceutice au adoptat tehnologiile Orasolv şi Durasolv
pentru unele din substanţele active comercializate.
.
II.2.4. Tehnologia WOWTAB
WOW-ul in WOWTAB semnifică faptul că tableta este administrată fară apă. Această
tehnologie utilizează zahăr și excipienți asemănători cu zahărul. Cele doua tipuri de zaharide sunt
combinate pentru a obține o formulă a unei tablete cu o duritate adecvată și cu o rată de
solubilitate ridicată. Cele două tipuri de zaharide sunt cele care pot fi modificate ușor cum ar fi
maltoză, manitol, sorbitol si oligozaharidele (cu propriețăți de combinare mare) și cele care nu
pot fi modificate ușor cum ar fi lactoza, glucoza, xyilitol (rapid solubil). Tabletele produse din
acerastă tehnologie vor avea o duritate îndeajuns de mare pentru a menține caracteristicile fizice
a unei doze începând de la producție până când intră în contact cu un mediu umed, cum ar fi
saliva din cavitatea bucală. Datorită duritații considerabile din formula WOWTAB, aceasta este
mult mai stabilă decât Zydis și Orasolv. Erythriol-ul este considerat unul dintre cele mai bune
zaharuri în acest tip de formulă, prezentând caracteristici de solubilitate rapidă care nu afectează
direct duritatea tabletei.

II.2.5. Tehnologia Vată de zahăr

Acest proces a primit asemenea denumire deoarece utilizează un mecanism inimitabil de
filare pentru a produce un fir cu o structură cristalină foarte asemănătoare cu vată de zahăr.
Procesul vată de zahăr este de asemenea cunoscut ca procesul de fir de zahăr. O tabletă ce se
dizolvă în cavitatea bucală este formată prin folosirea vatei de zahăr sau prin matricea de
forfecare. Acest procedeu implică formarea unei matrice de polizaharide sau zaharide prin
acțiuni simultane de topire și învârtire. Matricea este parțial recristalizată pentru a îmbunătăți
proprietățile procesului și comprimării. Această matrice de vată de zahăr este apoi macinată și
amestecată cu substanțe active, excipienți și ulterior comprimată în ODT. Acest proces poate
folosi o gamă largă de excipienți și oferă o rezistență mecanică îmbunătățită. Însă, temperaturile
ridicate necesare acestui proces îi limitează uzul.

II.2.6. Tehnologia Oraquick

Formula Oraquick pentru crearea de tablete orodispersabile utilizează o tehnologie
brevetată pentru mascarea gustului. Acest proces de schimbare a gustului nu utilizează solvenți
de nici un fel, ducând la o producție mai rapidă și eficientă. Această tehnică necesită o
temperatură joasă, așadar este portrivită pentru substanțele active sensibile la căldură. Compania
farmaceutică KV susține de asemenea că matricea care înconjoară și protejează substanța
medicamentoasă în particule micro-încapsulate, e mult mai rentabil. Această tehnică oferă
tabletelor un gust bun și se dizolvă în câteva secunde.
 II.2.7. Tehnologia Nanocrystal
Tehnologia NanoCrystal cu dizolvare avansată este folosită pentru beneficii
farmacocinetice a nanoparticulelor (<2 microni) administrate oral în forma unei tablete ce se
dizolvă rapid. Această metodă evită procesul de fabricație cum ar fi granularea, amestecarea și
tabletarea care este mult mai avantajos pentru medicamente cu un potențial mare însă dificil de
manevrat. Pentru tabletele ce se dizolvă rapid, proprietarul tehnologiei NanoCrystal poate activa
formula și îmbunătăți activitatea compusă și într-un final și caracteristicile produsului. Scăzând
mărimea particulelor, crește aria de suprafață care duce la o rată de dizolvare mai rapidă.
Particulele NanoCrystal sunt particule mici cu substanța activă, care au diametrul sub
1000 nm și sunt produși prin râșnițarea/ frezare substanței din medicament cu ajutorul unei
tehnici de umezire a procesului de frezare. Scăzând mărimea particulelor, crește suprafața
tabletelor ce duce la o rată mai rapidă de dizolvare. Această tehnologie are beneficii
farmacokinetice și permite administrarea orală a nanoparticulelor (<2 microni) sub forma unei
tablete rapid dezintegrabile cu un rang larg de dozare.
Substanțele din medicamentele cu nanocristale sunt combinate cu ingrediente solubile în
apă apoi introduse în blistere după care sunt liofilizate. Rezultatul are o structură solidă, dar se
dizolvă în apă în câteva secunde. Această abordare este de preferat atunci când se lucrează cu
elemente reactive deoarece se evită operațiile de fabricare (granulare, amestecare și tabletare)
care în mod normal generează cantități mari de pudră aerosolizată cu un risc mare de expunere.