Sisteme cu eliberare dirijat n cavitatea oral sau n tractul gastrointestinal

Aceste sisteme sunt concepute pentru a dirija eliberarea substan ei medicamentoase la

nivelul mucoasei orale sau ctre anumite segmente din tractul gastrointestinal, cu scopul de a le
mri eficiena terapeutic.
S-au investigat trei tipuri de sisteme, prin intermediul crora s se poat atinge acest
obiectiv:
Sisteme (bio)mucoadezive pentru administrarea n cavitatea oral sau la nivelul

tractului gastrointestinal;
Sisteme cu staionare gastric prelungit;
Sisteme cu eliberare la nivelul colonului.

1. Sisteme biomucoadezive
Interesul pentru utilizarea conceptului mucoadeziunii n scopul eliberrii controlate a
substanelor medicamentoase a aprut la nceputul anilor ,80 i are la baz capacitatea unor
polimeri naturali sau sintetici de a interaciona cu stratul de mucus ce acoper suprafaa epitelial
a mucoaselor (nazal, ocular, bucal, rectal, vaginal si mai recent gastrointestinal) i cu
molecule de mucin ce reprezint constituentul principal al mucusului.
Prin intermediul sistemelor de eliberare bioadezive orale sau gastrointestinale se urmresc
diverse obiective:

mrirea timpului de contact al substanei medicamentoase cu mucoasa oral (bucal,

sublingual, gingival);
prelungirea perioadei de staionare a substanei medicamentoase n tractul

gastrointestinal, prin reducerea vitezei de tranzit a preparatelor;

mbuntirea absorbiei, prin marirea duratei de contact a substan ei medicamentoase
cu mucoasa absorbtiv i localizarea eliberrii substanei medicamentoase intr-o

regiune din tractul GI cu absorbie maxim;

mbuntirea efectului terapeutic local al substanei medicamentoase insolubile n

fluidele digestive.
Dintre polimerii bioadezivi cercetai: carbopol, CMC sodic, hidroxipropilceluloza, guma
agar, alginat de sodiu, HPMC, policarbofil, hidroxietilceluloza, chitosan etc.
Ideal, polimerii folosii la formularea unui sistem mucoadeziv de eliberare trebuie s aib
urmatoarele caracteristici:
- att polimerul, ct i produsele sale de degradare s fie netoxici i neabsorbabili din
-

tractul GI;
s fie neiritani pentru mucoasa mucozal;
1

s nu formeze (preferabil) legturi puternice cu mucina sau cu suprafata celular

epitelial;
s adere rapid de esuturile umede i s posede o oarecare specificitate local;
s permit o incorporare usoar a substanei medicamentoase i s nu se opun cedrii

acesteia;
s fie stabil;
s aib un cost redus;
Sistemele bioadezive orale sau gastrointestinale pot avea unele dificulti n prelungirea

timpului de rezisten n tractul digestiv i se pot prezenta unele dezavantaje:

pot fi detaate de la locul vizat din cauza vitezei mari de renoire a mucusului;
produc concentraii locale mari ale substanelor medicamentoase;
proprietile de suprafa ale mucusului i ale compusului adeziv din compoziia
sistemului, se pot modifica n funcie de compoziia variabil a fluidelor digestive n

stare normal sau patologic;

datorit proprietilor neselective

ale

substtanei

mucoadezive,

sistemele

gastrointestinale pot s adere de coninuturile aflate in tract (de ex, de alimentele

ngerate).
1.1 Sisteme mucoadezive bucale
Datorit suprafeei netede i a relativei imobiliti, se poate considera c mucoasa bucal
reprezint un loc potrivit pentru aplicarea de sisteme bioadezive cu aciune prelungit.
Prin intermediul lor, se pot administra substante medicamentoase cu semivia biologic
scurt care reclam un efect susinut, prezint o solubilitate sau o permeabilitate mic, sunt
sensibile la degradarea enzimatic i nu necesit doze zilnice mai mari de 25 mg (impusa de
marimea redus a formelor dozate bucale).
Formularea unui sistem bioadeziv bucal i alegerea modelului de cedare presupun o
abordare atent, innd seama de caracteristicile cavitii orale.
n principiu exist trei obstacole majore ce trebuie depte prin formulare:
permeabilitatea crescut a mucoasei bucale;
retenia formei farmaceutice la locul de aplicare;
secreia continu a salivei i nghiirea ulterioar care pot determina pierderea
substaniala a unei fraciuni de substant activ, eliberat n fluidul salivar i substras
de la locul de absorbie sau de aciune dup nghiire.
n general, strategiile de formulare a unor sisteme bioadezive urmresc:

imobilizarea preparatului pe mucoasa bucal;

2

prelungirea duratei procesului de absorbie;

cedarea controlat a substanei medicamentoase;
dezvoltarea unor sisteme de eliberare unidirecional sau multidirecional;
obinerea unor sisteme de eliberare oromucozale uor de acceptat de ctre pacieni sau
o combatere a acestor strategii diferite.

Sistemele bucoadezive de eliberare a substanelor medicamentoase se prezint sub diferite

forme:

sisteme laminate;
comprimate bucale mucoadezive;
discuri bucoadezive;
geluri adezive.

Plasturi mucoadezivi laminati i filmele adezive

Se caracterizeaz printr-o arie a suprafeei mare i o flexibilitate diferit.
n compoziia plasturilor adezivi, sunt inclui polimeri diveri care au capacitatea de a forma
hidrogeluri adezive n prezena salivei:

derivai de celuloz: metilceluloz, carboximetilceluloza sodica, hidroxietilceluloza

gume naturale: guma guar, guma Karaya, agaroza;
poliacrilai incluznd acid (poli)acrilic, acid (poli) metacrilic;
polivinilpirolidona;
PEG;
gelatina;

Filme adezive ncrcate cu substana medicamentoas se pot prepara relativ uor. De

exemplu, s-a cercetat un film simplu de hidroxipropilceluloz pentru eliberarea propranolului sau
un film simplu prin complexarea de hdroxipropil celuloz cu acid tanic sau boric.
Plasturii adezivi pot fi destinai fie unei cedri unidirecionale ctre mucoasa oral, fie
unei cedri bidirecionale ctre mucoas i ctre cavitatea oral.
Partea adeziv a sistemului poate fi utilizat ca transportor medicamentos sau ca simplu
adeziv pentru reinerea stratului nonadeziv ncrcat cu substan medicamentoas.
Utilizarea unui strat suport impermiabil va mri gradientul de concentraie
medicamentoas, i va prelungi adeziunea, deoarece sistemul este protejat de saliv.
Mrimea unui astfel de sistem poate fi de la 1-3 cm 2 sau pn la 10-15 cm2, dependent de
locul de administrare.
Dintre substanele medicamentoase experimentate, se pot cita: analgezice opioide,
peptide.
3

Comprimate bioadezive
Comprimatele bioadezive constau fie din matrie monolitice, fie parial acoperite sau din
matrie multistratificate.
Comprimatele monolitice partial acoperite sunt uor de fabricat prin tehnici
convenionale; acestea pot conine cantiti mari de substane medicamentoase. Dac este
necesar, substanele active pot fi coformulate cu un promotor de absorbie.
Feele comprimatului care nu vin in contact cu mucoasa sunt acoperite, acest sistem
permind unidirecionarea substanei medicamentoase i evitnd dispersarea substan ei
medicamentoase in saliv.
Comprimatele multistratificate permit o varietate de aranjamente geometrice. n acest
caz, n funcie de modul de ncorporare a substanei medicamentoase, aceasta poate fi eliberat
unidirecional sau n toat cavitatea oral.
Ca polimeri mucoadezivi, se utilizeaz : eteri de celuloz, polimeri acrilici, chitozan,
alginat de sodiu sau polietilen cu masa molecular mare. Acetia ofer, n general, o adeziune
nalt i imediat pentru o perioada prelungit de timp.
Factorii care influeneaz cedarea din comprimatele bioadezive sunt: natura/tipul de
polimer, raportul de substan medicamentoas/polimer, cinetica de umectare a sistemului.
n comprimatele bioadezive bucale, au fost incluse diverse substane active: propanolol,
timolol, metronidazol, clotrimazol, oxicodon, codeina, morfina, omeprazol, maleat de
clorfeniramin.
Preparate bucofaringiene sunt definite ca preparate ce conin una sau mai multe
substane active destinate absorbiei sistemice prin intermediul mucoasei bucale, de-a lungul unei
perioade de timp prelungite.
Se prezint sub form de comprimate

sau alte preparate solide sau semisolide

mucoadezive.
Comprimatele bucale mucoadezive sunt obinute prin presarea compimatelor monostrat
sau multistrat.
n general, conin polimeri hidrofili care, prin umectare cu saliv, produc un hidrogel
flexibil, aderent la mucoasa bucal.
Alte prevederi se refer la fabricarea i condiiile de calitate care trebuie sa le
ndeplineasc aceste prreparate.
n fabricarea acestora se iau msuri adecvate pentru obinerea unui produs cu o rezisten
mecanic corespunztoare, de a evita zdrobirea sau ruperii n timpul manipulrii.

Pentru a demonstra eliberarea corespunztoare a substanei active din aceste preparate,

se efectueaz o determinare adecvat.
Pentru eliberarea controlat a substanelor medicamentoase la nivelul cavitii orale au fost
investigate i alte tipuri de preparate:
comprimate mucoadezive bucale cu dezagregare lent;
comprimate bucale acoperite;
comprimate mucoadezive bucale pe baz de polizaharide;
gume de mestecat medicamentoase;
sprayuri bucale sau sublinguale cu eliberare transmucozal imediat cu substan e

medicamentoase precum antihistaminice, hormoni steroidici, antidepresive, sedative etc.

sisteme de eliberare matriceale pe baz de gelatin reticulat cu aplicare subgingival;
microparticule biodegradabile pentru eliberare local n punga periodental;
microburei mucoadezivi;
sisteme obinute prin tehnologia Oravescent, o tehnologie modern care utilizeaz
efervescena ca modalitate de promovare a eliberrii transmucozale a unor substane
medicamentoase.
Aceste preocupri dovedesc interesul cercetrii pentru a utiliza calea oral ca un portal n

vederea eliberrii sistemice a substanelor medicamentoase n terapia sistemic.

1.1Sisteme cu retenie gastric prelungit
Preparatele farmaceutice cu aciune prelungit, numite i preparate retard propriu-zise, sau
preparate cu cedare lent, au capacitatea de a asigura absorbia medicamentelor n mod continuu
i constant pe o perioad de timp mai lung.
Medicamentele administrate per os pot asigura efectul terapeutic numai atunci cnd, n
urma absorbiei, sunt prezente n organism ntr-o anumit concentraie. Aceast concentraie
trebuie s fie situat ntre nivelul minim terapeutic i nivelul minim toxic. Pentru a se asigura un
nivel uniform, optim n esuturi, evitndu-se concentraii inutil de nalte, precum i scderi
excesive, se utilizeaz medicamente cu aciune prelungit, la care o singur doz este absorbit
continuu pe o perioad de timp mai mare. Realizarea acestor tipuri de medicamente necesit ca
relaiile dintre absorbie, eliminare i metabolism s fie bine cunoscute. Progresele tiinifice
dobndite n ultimele decenii privind cunoaterea cineticii absorbiei medicamentelor, localizarea
lor n esuturi, transformrile metabolice i excreia, precum i perfecionarea metodelor de
control a cantitii de medicament absorbite de organism, au contribuit la mbuntirea calitii
preparatelor cu aciune retard.
Cerinele fa de medicamentele cu aciune prelungit sunt urmtoarele:
5

s asigure instalarea rapid a aciunii medicamentului prin ridicarea concentraiei

acestuia n organism la nivelul terapeutic optim;

s menin aceast concentraie la un nivel constant prin difuzarea treptat i

continu de cantiti de medicament pe msura excreiei sau metabolizrii;

s reduc numrul dozelor administrate, evitndu-se astfel fluctuaiile de

concentraie cauzate de administrarea de doze divizate la intervale neraionale sau
necontrolate.

Pentru realizarea acestor condiii, tehnologia modern recurge la asocierea n aceeai

form farmaceutic a medicamentului cu aciune imediat cu cel cu aciune prelungit.
Absorbia treptat a medicamentului se poate asigura ori prin utilizarea de substane
active cu absorbia lent, prelucrate n forme farmaceutice obinuite, ori prin condiionarea
medicamentelor uzuale n forme speciale, cu excipieni care cedeaz lent principiile active.
Obinerea preparatelor speciale cu aciune de durat se poate realiza prin sintetizarea
produselor cu absorbie lent, prin dirijarea medicamentelor ctre anumite esuturi, prin
inhibarea efectului unor enzime care duce la metabolizarea lent a medicamentului sau prin
ncetinirea excreiei.
La obinerea produselor cu absorbie lent se ine seama de anumii factori fiziologici, ca
bariera lipidic ntre snge i lumenul gastrointestinal, care interfereaz difuzarea formei
ionizate lipofobe a medicamentelor, dar permite absorbia medicamentelor liposolubile sau
neionizate. Absorbia unui medicament este dependent i de raportul dintre constanta de
disociere acid (pKa) a acestuia i pH-ul mediului de abosrbie. Dac acestea sunt egale,
disocierea are loc n proporie de 50%, iar n cazul cnd ntre constanta de disociere i pH-ul
mediului exist diferen, absorbia va fi cu att mai lent, cu ct este mai mare aceast
diferen.
Pentru dirijarea unui medicament sper un anumit esut se recurge, de exemplu, la
modificarea hidrofiliei moleculei. Astfel, n esutul respectiv, medicamentul se acumuleaz
ntr-o concentraie mai mare i din acest mediu se elibereaz treptat, obinndu-se o aciune de
durat.
Prelungirea aciunii medicamentelor se poate realiza i prin ncetinirea excreiei fie direct
cu medicamentul respectiv, fie asociindu-l cu substane care acioneaz la nivelul tubilor renali.

De exemplu, eliminarea ntrziat a penicilinei se poate realiza prin asociere cu Probenicid

(acid p-propil sulfanil-benzonic).
Condiionarea medicamentelor uzuale n forme farmaceutice care
cedeaz lent substanele active constituie o alt cale pentru obinerea preparatelor retard. Ca
forme farmaceutice cu aciune prelungit, comprimatele, respectiv drajeurile i capsulele
gelatinoase, sunt cele mai des utilizate.
Comprimatele i drajeurile cu aciune de durat se pot obine prin urmtoarele procedee
mai importante:
-

Prepararea comprimatelor bifazice din dou straturi suprapuse dintre care unul se
dezagreg n stomac, iar cellalt n intestine sau formate dintr-un nucleu, i un strat
exterior, ambele faze coninnd o substan activ. Nucleul, acoperit cu o pelicul
enterosolubil, conine doza de ntreinere, iar stratul exterior conine doza de atac. La
administrare, stratul exterior se dezagreg imediat, iar smburele abia dup 2-4 ore,
dup ce ajunge n intestin. Acest tip de preparat este avantajos pentru bolnav, deoarece
reduce numrul de administrri, ns din punct de vedere terapeutic nu prezint avantaj
fa de administrarea a dou doze la intervale diferite, pentru c lipsete continuitatea la
punerea n libertate a medicamentului. Asemenea produse pot fi considerate preparate

cu dou doze, ele nlocuind administrarea de doze unitare n intervale definite.

Suprapunerea a 3-4 straturi cu substan activ, desprite ntre ele de pelicule cu
solubiliti diferite sau obinute din granulate cu dezagregri diferite, asigur deja o
absorbie mai uniform fa de comprimatele bifazice. Aceste comprimate startificate

sunt numite comprimate sandvi.

Acoperirea pulberii groscioare sau a granulatelor fine de medicament cu substane
grase, ceruri sau lacuri sintetice, precum i comprimarea acestora mpreun cu
substana activ netratat cu aceti excipieni. Acoperirea particulelor de medicament cu
substane enterosolubile se realizeaz n diferite grosimi i se coloreaz diferit.
Aceste granulate sunt comprimate n doza necesar asigurrii concentraiei optime n

snge pe o perioad determinat de timp. Comprimatele astfel obinute au aspect marmorat i

sunt numite comprimate mozaic. n stomac ele se dezagreg repede i principiul activ
neacoperit se absoarbe rapid, iar granulele sunt eliberate i ncep s se disperseze i s se
dezagrege treptat. Continuitatea absorbiei este asigurat de lipsa de uniformitate a straturilor de
acoperire a granulatelor.
7

Realizarea unui nucleu care cedeaz lent substana activ i acoperirea acestui smbure
cu substan activ netratat ce asigur absorbia rapid a dozei de atac.
Pentru asigurarea cedrii lente se utilizeaz metode foarte variate; granularea cu substane
grase, ceruri, acoperirea granulatelor cu lacuri sintetice cu solubiliti diferite, nglobarea
substanei active n particule de polimeri macromoleculari etc. Ca substane care prelungesc
aciunea medicamentelor, respectiv care ntrzie cedarea medicamentelor, s-au preconizat acizi
grai (acid stearic, palmitic), alcooli superiori (alcool cetilic, sterilic), esteri ai glicerinei cu acizi
grai (mono- di- i tri-stearat de gliceril),m polivinilpirolidon polietilenglicoli, ulei de ricin
hidrogenat, gelatin formolizat, acetoftalat de celuloz, metilceluloz, carbooximetilceluloz,
rezine acrilice, Carbopol 934 etc. Comprimate de acest tip sunt denumite comprimate cu
manta.
- ncorporarea substanei active ntr-un excipient greu digerabil (amestecuri de grsimi,
ceruri) topit, apoi pulverizarea masei solidificate i prelucrarea particulelor n
comprimate.n tractul gastrointestinal, excipientul este digerat treptat i n aceast msur
se elibereaz medicamentul ncorporat, asigurndu-se astfel o aciune terapeutic
continu, uniform.
Aceste comprimate sunt numite comprimate de eroziune.
-

Amestecarea substanelor active cu excipieni adecvai nedigerabili, care la comprimare

formeaz un suport, o matri inert, n care sunt ncorporate substanele active i din
care ele sunt extrase ncet de sucul gatsric, respectiv lichidul intestinal, asigurnd o
aciune de durat. Un astfel de excipient este Polietilena A. S., sintetizat la noi n ar de

acad. C. D. Neniescu i experimentat ca excipient de acad. P. Ionescu Stoian.

Folosirea ca excipieni a rinilor schimbtoare de ioni sau a unor adsorbani care
formnd legturi prin valene secundare sau prin formarea unor compleci cedeaz ncet
substanele active.
Utilizarea rinilor schimbtoare de ioni la prelucrarea medicamentelor cu aciune retard

se bazeaz pe faptul c n fluidele digestive concentraia total a ionilor se menine n limite

restrnse, ceea ce face ca viteza de interschimb s fie constant. La prepararea medicamentului
retard se obine rinat de medicament, cnd medicamentul bazic este fixat pe rina acid, sua
sare de rin, cnd medicamentul acid este fixat pe rina bazic. Rinatul de medicament
cedeaz n stomac clorhidratul de medicament i rinatul de sodiu. Att sarea de rin ct i
rinatul medicamentos, fiind insolubile n fluidele fiziologice, nu sunt influenate de aciunea
8

enzimelor i la rndul lor nu influeneaz peristaltismul, astfel nct viteza reaciilor de schimb
este determinat de concentraia ionilor disponibili.
Din punct de vedere practic are o mare nsemntate la determinarea dozei necesare n
preparatele retard, pentru a se menine nivelul terapeutic al preparatului pe toat perioada.
Cunoscnd perioada de njumtire bilogic (T1/2) al principiului activ (timpul n care
concentraia medicamentului n organism scade la 50% fa de concentraia iniial), aceast
doz se poate calcula cu ajutorul urmtoarei formule:
n care : A exprim cantitatea de principiu activ necesar pentru a asigura meninerea efectului
terapeutic obinut printr-o doz obinuit D, un timp determinat h exprimat n ore.
Din cauz c preparatele cu aciune prelungit se compun, de obicei, dintr-o doz de medicament
cu efect rapid D0 i o cantitate de substan activ acre asigur aciunea de durat A, cantitatea
total de substan activ Dtot ntr-o doz de preparat retard este urmtoarea:
Prepararea comprimatelor cu aciune prelungit nu este indicat n cazul cnd este necesar
administrarea foarte exact a medicamentului sau cnd absorbia medicamentului nu este destul
de uniform n tractul gastrointestinal. La fel, nu sunt indicate acetse preparate cnd doza
terapeutic a medicamentului etse apropiat de doza toxic sau cnd doza unitar etse mare(peste
0,2g).
Aceste sisteme sunt formulate cu scopul de a reine i localiza n stomac substana activ,
de a crete biodisponibilitatea, de a reduce pierderea din doza medicamentului, de a crete
solubilitatea unor substane active mai puin solubile la pH-ul crescut din intestin i de a asigura
stabilitatea unor substane medicamentoase. n tabelul 1 sunt menionate cteva exemple de
substane care sunt bune candidate pentru asemenea sisteme. Pentru a asigura o remanen
prelungit n stomac a acestor preparate se au n vedere o serie de factori fiziologici i biologici
asociai locului de administrare vizat i care reprezint adevarate provocri pentru formulare. O
sumarizare a celor mai reprezentativi factori care pot infl uena ti mpul de remanen gastric a
medicamentelor este redat n Tabelul 2.
Categorii de substane active candidat
Cu aciune local

Exemple
anti bioti ce (infecii cu H. Pylori), anti acide,

anumite enzime
Cu absorbie limitat n stomac
albutenol, furosemid, levodopa, sotalolnh
Cu probleme de solubilitate/ stabilitate n captopril, raniti din, metronidazol
intesti nul subire datorit pH-ului alcalin.
Tabelul 1. Substane active potrivite pentru formularea n preparatele gastro-reteniei
9

Factori fiziologici /biologici

Viteza de evacuare gastric
Timpul de tranzit prin intestin

Consecine
ncetinete n prezena alimentelor
Timpul de tranzit prin duoden este foarte scurt,
de 5-10 minute, ti mpul de tranzit prin intesti

Sex/vrst poziia corpului

nul subire este constant, de la 2-4 ore

Viteza de golire a stomacului este mai lent la

Coadministrarea unor medicamente

Prezena/absena alimentelor

femei dect la brbai, la fel la vrstnici

Metoclopramid, ageni anti colinergici
Alimentele prelungesc ti mpul de staionare n

stomac
2. Tabelul 2. Factori care influeneaz rezidena gastric a formelor farmaceutice cu reziden
gastric prelungit
De asemenea, densitatea, mrimea i forma preparatului oral influeneaz rezidena gastric.
Astfel, preparatele cu densitate mai mic, n particular peletele, au tendina s pluteasc la
suprafaa coninutului stomacal i s rmn mai mult ti mp n stomac, preparatele cu dimensiuni
mai mari (7,5 mm) nu pot trece prin pilor spre intestin.
Tipuri de formulri gastroretenive
n literatura de specialitate sunt descrise diverse tipuri de sisteme cu retenie gastric prelungit,
i anume:
Sisteme flotabile ;
Sisteme bioadezive;
Sisteme cu densitate mare (care sedimenteaz) ;
Sisteme bazate pe mbibare i expandare;
Sisteme cu form i geometrie modificat.
n continuare se vor prezenta pe scurt cteva aspecte privind formularea acestor sisteme i
modalitile lor de obinere.
Sisteme flotabile
Designul acestor preparate le confer o densitate mai mic dect cea a fluidului gastric (1,0041,010), determinnd astfel plutirea sau flotarea lor la suprafaa coninutului stomacal i
meninnd substana medicamentoas la acest nivel pentru o perioad prelungit de timp.
Sistemele flotabile trebuie astfel formulate nct s nu modifice viteza de golire gastric,
eliberarea substanei active trebuie s se fac cu vitez redus, ca urmare a formrii unui gel
10

coeziv care s acioneze ca o barier, iar densitatea s se menin subunitar. n mod obi nuit,
asemenea formulri sunt preparate constituite din matrice hidrofile pe baz de eteri de celuloz,
gum arabic, gelatin, pectine, alginai, carbopol. Pentru a favoriza plutirea, se poate recurge la
ncorporarea n sistem a unor compui hidrofobi (alcool cetilic, alcool stearilic, distearat de
glicol, uleiuri vegetale hidrogenate) cu rol de diluant, care reduc viteza de hidratare a matricei i
mbuntesc tendina de pluti re. n alte abordri se apeleaz la crearea in situ de camere de
flotare, prin includerea n formulare a unor amestecuri generatoare de gaz (dioxid de carbon), la
obinerea prin liofilizare de sisteme cu o structur poroas sau la controlul osmotical flotrii prin
formularea de sisteme bicompartimentate, un compartiment este constituit din nucleul
medicamentos i n cel de-al doilea fiind ncorporat agentul osmotic. Sisteme cu densitate mare
n aceste formulri densitatea este mai mare dect cea a coninutului gastric (2,5), astf el nct
preparatul, de obicei de tip microparticulat, sedimenteaz i este reinut la baza stomacului.
Sisteme care se mbib i se gonfleaz Sunt sisteme care dup ingerare i mresc considerabil
dimensiunea, fapt ce mpiedic evacuarea lor prin pilor, pn ce elibereaz cantitatea de
substan acti v coninut i i reduce volumul i rigiditatea (timpul de remanen poate fi de la
5 la 12 ore). Conin polimeri capabili s se hidrateze i s sufere un proces de reticulare n
contact cu fluidele gastrice, devenind supradimensionate. Sisteme bioadezive pentru localizare
gastric n acest caz, creterea timpului de remanen gastric se realizeaz prin bioadeziunea
sistemului de celulele epiteliale aflate la suprafaa mucoasei, ca urmare a formrii de legturi
electrostati ce sau de hidrogen ntre mucusul gastric i polimerii din formulare.
Totui, asemenea sisteme nu constituie o soluie fezabil, deoarece formarea legturilor
bioadezive este limitat de mediul acid i de secreia vscoas prezent n stomac, precum i de
rennoirea permanent a mucusului, care ngreuneaz reinerea preparatului la acest nivel. n
Se mai numesc sisteme cu retenie gastric (engl. Gastroretentive Drug Delivery
Systems)
Aceste sisteme reprezint o modalitate avantajoas de a imbuntai controlul eliberarii
sau pentru a prelungi timpul de staionare (implicit pe cel de tranzit) n tractul digestiv
pentru:
- substane medicamentoase ce acioneaz local (antiacide, anumite enzime);
- substane medicamentoase care se absorb eficient la nivelul stomacului, adic cu ferestre
restrictive de absorbie n tractul GI(albuterol);

11

substane medicamentoase ce prezint probleme de solubilitate sau de stabilitate la

nivelul intestinului subire, datorita pH-ului alcalin;
Caracteristicile ideale ale unei substane medicamentoase pentru o formulare ca form

farmaceutic cu retenie gastric sunt n principal dou:

absorbie pe toata lungimea tractului GI;
timp de njumatire mare;
Sistemele cu retenie gastric prelungit nu sunt adecvate n cazul substanelor care
produc leziuni gastrice (aspirina, AINS) sau se degradeaza n mediul acid stomacal.
In general, timpul de staionare al medicamentelor n stomac este influenat de factori
precum: evacuarea gastric, motilitatea gastric, secreia gastric, respectiv pH-ul, prezena sau
absena alimentelor etc.
Platforma de retenie gastric ofer:

AVANTAJE FARMACOCINETICE
Optimizarea biodisponibilitii substanei active prin mai multe mecanisme, cum ar fi:

creterea absorbiei, reducerea activitii glicoproteinei P din duoden;

Reducerea frecvenei administrrii formei farmaceutice;
Posibilitatea unei terapiii localizate la nivelul prii superioare a tractului GI.
AVANTAJE FARMACODINAMICE
Reducerea fluctuaiilor concentraiilor sangvine ale substanei active;
Selectivitate imbunatait la activarea reaceptorilor;
Asigurarea unei concentraii terapeutice eficiente pe un interval mare de timp;
Scaderea reaciilor secundare, n general i in special al acelora de la nivelul colonului.
Pentru formularea i fabricarea sistemelor de eliberare care s aib o remanen gastric

prelungit, s-au dezvoltat diverse direcii de investigare bazate pe:

adugarea n formulare a unor ageni de ntrziere a tranzitului gastrointestinal;
utilizarea unor materiale cu densitate mare care are un timp de reziden gastric

prelungit, ex. sulfat de bariu;

modificarea mrimii sau formei sistemelor de eliberareprintr-un disign flexibil: folii
polimerice multistrat, baloane de hidrogel care se mbib sau unit i polimerice care

devin prea mari dup nghiire, mpiedicnd pasajul din stomac n intestin;
utilizarea de polimeri bioadezivi,care vor adera la mucoasa gastric.

TEHNOLOGII DE RETENTIE GASTRIC

Tipurile de formulri dezvoltate pn n prezent se pot clasifica n funcie de principiul
gastroreteniei n patru grupe:
1. Sisteme cu gastroretenie, cu dimensiuni i /sau form modificat:
forme farmaceutice expandabile;
12

forme farmaceutice gonflabile;

2. sisteme cu gastroretenie care utilizeaz diferena de densitate:
- forme farmaceutice submersibile ( au densitate mai mare dect a lichidului gastric);
forme farmaceutice flotante (au densitatea mai mic dect a lichidului gastric);
3. sisteme cu gastroretenie bazate pe fenomenul de bioadeziune:
forme farmaceutice biomucoadezive.
4. Sisteme cu gastroretenie magnetice:
forme farmaceutice controlate de cmpul magnetic.
2.1Sistene de gastroretenie cu dimensiuni i/sau form modificat
Suntsisteme care se mbib, bazate pe dilatare, umflare sau expandare:
dup administrare i mresc volumul;
n stare expandat trebuie s fie suficient de rigide pentru a rezista forei

contraciilor gastrice;
asigur o vitez de cedare a substanei medicamentoase, corespunztoare unei

absorbii optime la nivelul ferestrei de absorbie.

O metod de a reine un preparat n stomac este aceea de ai conferi, prin formulare o
dimensiune mai mare dect diametrul pilorului, adic mai mare dect de 10mm.
Realizarea unui preparat cu dimensiuni mari este simpl, dar ngerarea acestuia este
dificil i chiar imposibil. de aceea, este util supradimensionarea sistemului s se produc n
stomac, ntr-un timp rapid dup nghiire, pentru a evita trecerea prin pilor n intestin i, n acelai
timp, fr a produce blocarea acestuia. Totodat, sistemul nu trebuie s fie evacuat n intestin
odat cu ntreg coninutul stomacal.
1. Sisteme cu gastroretenie expandabile sunt formate ditr-un rezervor cu substan activ
nconjurat de o membran, care este un agent gonflabil: rezin sau hidrocoloid, iar tot
sistemul are un nveli polimeric, elementul de control al cedrii substanei
medicamentoase.
2. Sistemele cu gastroretenie gonflabile conin substana medicamentoas dispersat ntr-o
matri polimeric, constituit din polimeri hidrofili capabili s se dilate la contactul cu
fluidul digestiv.
Practic, in vivo, fluidul biologic difuzeaz n matri i cauzeaz mbibarea regiunii
polimerice exterioare, permind eliberarea prelungit i cu o vitez previzibil a substanei
medicamentoase ncorporate n matria polimeric cu o vitez previzibil.
Prin absorbia apei prezente n sucul gastric, hidrogelul i poate mri volumul de pna la
100 de ori, iar sistemul este reinut n stomac din cauza dimensiunii mai mari rezultate prin
mbibare i expandare. n funcie de natura i volumul coninutului gastric, ca i de propriet ile
adezive ale hidrogelului mbibat, timpii de remanen pot varia de la 5 la 12 ore.

13

Partea extern hidratat a comprimatului formeaz o barier care mrete volumul

acesteia, dar i menine forma i dezagregarea.
Utilizarea acestui procedeu a stat la baza unor brevete care descriu dispozitive formulate
pe baz de excipieni diferii: gelatin i N-acetil-homocistein-tiolacton sau polietilen i acetat
de vinil.
Polimerii hidrofili asigur urmtoarele:
- cedarea substanei active printr-un mecanism de difuziune;
- gonflarea maxim dup o or;
- gastroretenie postprandial, de cteva ore (de la 5 la 12 ore);
- proprietile de gonflare depind de : masa molecular a polimerului i de propriet ile fizicochimice ale agentului de reticulare (care menine sau nu integritatea fizic a formei farmaceutice)
Mai noi au fost dezvoltate formulri de hidrogeluri superporoase sau superabsorbante,
care au diametrul porilor > 100um i produc absorbia apei prin difuzie i capilaritate.
Acestea prezint urmtoarele caracteristici:
- gonflare n cteva secunde/minute;
- permit ncapsularea (capsule gelatinoase cu HPMC);
- n stare hidratat prezint un grad nalt de elasticitate i rezisten mecanic optim;
- potenialul de gonflare este dublat de capacitatea de flotare : gastroretenie pentru 22-24 ore.
2.2 Sisteme cu gastroretenie care utilizeaz diferena de densitate
La aceste forme farmaceutice gastroretenia este influenat de :
- fora rezultant care apare ca urmare a diferenei de densitate dintre forma farmaceutic i
densitatea lichidului gastric;
- poziia corpului pacientului;
- coninutul de lichide din lumenul gastric;
- starea postprandsial sau de post alimentar;
- viteza de evacuare gastric.
n funcie de denitatea lor, aceste forme pot pluti sau se pot scufunda n lichidul gastric.
Sistemele cu gastroretenie submeribile au urmtoarele caracteristici:
- densitatea mai mare sau egal cu 2.00g/cm3(densitatea optim este de 2.4-2.8 g/m3)
- sunt reinute la nivelul poriunii distale a stomacului i la nivelul pliurilor gastrice;
- prezint un nucleu ce conine substana activ singur sau n asociere cu materiale inerte (de
exemplu, oxid de zinc, dioxid de titan, sulfat de bariu, pulbere de fier etc.) astfel nct nucleul
peletelor s reprezinte 50% din greutatea total a acestora;
- materialele de acoperire sunt polimeri nedegradabili sau sruri ale unor acizi gra i care prezint
i avantajul de a ntrzia evacuarea gastric, prelungind n acest fel i gastroretenia.
n prezent, pe piaa farmaceutic nu sunt prezente astfel de produse, ns rezultatele
cercetrilor creeaz premisile apariiei acestora.
Sisteme cu gastroretentie flotante sunt unele din cele mai studiate forme. Ele mai sunt
denumite i sisteme flotabile i sunt sub form de capsule, comprimate, microsfere, granule,
pulberi, pilule, filme laminate.
14

Arhitectura i designul acestor preparate le confer o densitate mai mic dect cea a
sucului gastric determinnd astfel plutirea la suprafaa coninutului stomacal i meninnd
substana medicamentoas la acest nivel pentru o perioad prelungit de timp. Sistemele flotabile
trebuie astfel formulate, nct s nu modifice viteza de golire gastric. Comprimatele snt
constituite din hidrocoloizi (metilceluloz, hidroxipropilceluloz sodic, gum arabic, gelatin,
pectine, alginai, carbopol). Pentru a favoriza plutirea, se poate recurge la :
- ncorporarea n sistem a unor diluani cu densitate mic;
- crearea in situ de microrezervoare de gaz prin includerea n formulare a unor amestecuri
generatoare de dioxid de carbon;
- sisteme obinute prin liofizare, care reprezint o structur poroas.
Toate aceste modaliti fac ca densitatea comprimatelor s fie mai mic de 1.
Viteza de eliberare a substanei active poate fi ajustat prin asocierea n formulare a
diverse substane: lactoz, manitol, care favorizeaz eliberarea din sistem sau silicai, fosfat de
calciu, care o frneaz. Cele mai multe sisteme raportate n literatur sunt forme unitare, ca
tabletele flotante.
Diferite sisteme utilizate sunt incluse n urmtorul tabel:
Forma farmaceutic
Microsfere

Substana medicamentoas
Ketoprofen, piroxicam, verapamil HCL, cholestiramin, ibuprofen,
aspirin, grizeofulvin, terfenadin, teofilin, tenoxicam, nifedipin,

Granule
Filme laminate
Pulberi

nicardapin HCL, riboflavin, indometacin.

Indometacin, prednizolon, diclofenac sodic.
Cinarizin, albendazol.
s.m. cu caracter bazic (carbonat acid de sodiu, carbonat de calciu,

Pelete
Capsule

hidroxid de aluminiu).
Verapamil.
Misoprostol, deazepam, clordiazepoxid HCL, propranolol HCL, L-dopa

Comprimate

i benserazid, furosimid, acid ursodeoxicolic.

Teofilin, clorfeiramin maleat, aspirin, carbonat de calciu, isosorbid

mono- sau dinitrat, dilteazem, cinarizin, verapamil etc.

Tabelul. 3 Sisteme cu gastroretenie flotante
Pe baza mecanismului de flotabilitate au fost dezvoltate dou tehnologii diferite, ca de
exemplu : sisteme neefervescente i sisteme efervescente.
Sisteme flotante neefervescente

15

Numite i sisteme echilibrate hidrodinamic, au fost descrise de DAVIES n 1968. Sunt

reprezentate de comprimate matriciale pe baz de polimeri hidrofili; au densitatea mai mic
dect fluidele gastrice i deaceea plutesc n coninutul gastric o perioad lung de timp fr a
afecta viteza de golire stomacului.
Din aceste sisteme substana este cedat lent i cu viteza dorit i dup eliberarea
complet sistemul rezidual este eliminat din stomac.
Aceasta conduce la o cretere a concentraiei n tractul gastrointestinal i la un control
mai bun al fluctuaiei n plasm a concentraiei de substan. Aceste conin 20-75% excipien o
hidrofili ca: derivaii celulozici (HPC, HEC, HPMC, CMC- sodic),

agar-agarul,

carageenani,

acid alginic, alcool polivinilic,derivai poliacrilai i polimetacrilai, polistiren.

Mecanismul de cedare are la baz hidratarea coloidului n contact cu fluidele gastrice,
dup administrare oral a comprimatului, cu meninerea integritii relative a formei i a
densitii,cu formarea unui strat de gel extern (nucleul comprimatului rmnnd uscat)- barier
gelic. n acest caz gelul controleaz viteza de difuzie a lichidului n i din forma farmaceutic.
Aerul inclus n polimerul umflat scade densitatea formei i confer flotabilitate.
Se poate obine i o eliberare prelungit, n cazul n care interiorul uscat al comprimatului
are un strat cu cedare prelungit.
Pe msur ce suprafaa exterioar a formei dozate se dizolv stratul de barier gelic este
meninut prin hidratarea stratului de coloid adiacent, conferind un timp de reziden prelungit.
Alte forme cu gastroretenie flotante neefervescente echilibrate hidrodinamic au fost
formulate de SHET i TOSSOUNIAN sub form de capsule , n care se introoduce un amestec
omogen de: substan medicamentoas polimer hidrofil i un excipient inert. n mediul gastric,
polimerul se hidrateaz i prin aerul inclus, capsula are densitatea <1 i floteaz.
Un exemplu de comprimat flotabil aflat in uz este Valrelease (Roche), un produs cu
eliberare incetinit ce conine 15 mg diazepam. Substan activ este inglobat intr-o matri
hidrofil cu erodare lent care la o singur administrare realizeaz concentra ii plasmatice
similare celor obtinue cu produsul convenional Valium, comprimate 15 mg administrate 3
ori pe zi.
Formularea conine un hidrocoloid care acioneaz ca agent gelifiant formnd n jurul
nucleului comprimatului o barier gelic ce controleaz eliberarea substanei medicamentoase.
Sisteme flotante efervescente
16

Flotarea formei farmaceutice n stomac se obine prin ncorporarea unei camere de plutire
umplute cu aer, vid sau un gaz inert.
Gazul poate fi introdus prin:
- volatilizarea unui solvent;
- CO2 produs ca rezultat al reaciei efervescente ntre un acid organic i bicarbonat de sodiu.
Aceste sisteme conin un inel gol deformabil care trece din pozi ia colapsat la ce
expandabil dup un anumit timp i apoi permite ejecia spontan din stomac a produsului
neflotant.
S-au preparat i sisteme flotante multistratificate, efervescente; acestea conin :
- un nucleu cu substana medicamentoas ntr-o form cu cedare conven ional, exemplu pelete,
minicomprimate;
- un strat efervescent : strat acid, film polimeric, strat alcalin;
- strat polimeric gonflabil: chitozan, derivai celulozici etc.
n mediul gastric are loc umflarea stratului extern prin care ptrunde i apa, declan eaz
reacia de efervescen i prin CO2 reinut la nivelul stratului gelic, forma floteaz n fluidul
stomacal.
Una din cele mai recente realizri n acest domeniu o constituie dezvoltarea de sisteme
flotante efervescente, pe baz de rini schimbtoare de ioni. O astfel de form este format din:
- nucleu ce conine pelete pe baz de rini schimbtoare de ioni n amestec cu bicarbonat de
sodiu;
- o membran semipermiabil cu rolul de a evita pierderea CO 2, rezultat dup ajungerea
produsului la nivel gastric, cnd are loc scimbul de ioni clor i CO32- . Gazul inclus n produs
determin plutirea i o gastroretenie de pna la 24 ore.
2.3Sisteme cu gastroretenie bazate pe biomucoadeziune
Creterea timpului de remanien gastric se realizeaz prin bioadeziunea sistemelor de
celulele epiteliale aflate la suprafaa mucoasei.
Sistemele bioadezive trebuie s conin polimeri cu proprieti de adeziune
corespunztoare, preferabil polimeri anionici care au dovedit o capacitate de fixare mai bun
dect cei neutri sau cei cationici. Adeziunea este favorizat de hidratarea rapid a polimerilor.
Dintre polimerii cei mai utilizai, se pot cita carboximetilceluloza sodic, acidul poliacrilic, guma

17

arabic, guma tragacanta, alginatul de sodiu, gelatina, pectina, chitozanul, metilceluloza i

hidroxipropilmetilceluloza.
Proprietile

fizico-chimice

ale

polimerilor,

eseniale

pentru

potenialul

de

biomucoadeziune sunt:
-

masa molecular mare, favorizeaz mbibarea i creterea volumului;

polimerii hidrofili trebuie s aib un numr mare de grupri func ionale n principal

hidroxil i carboxil, care formeaz legturi de hidrogen cu mucin;

polimerii anionici trebuie sa aib o sarcin electric mare;
flexibilitate mare al lanurilor polimerice pentru a facilita difuzia i penetraia lichidului

n structura polimerului;
proprieti de suprafa asemntoare acele ale substratului biologic, pentru ca valoarea
energiei interfaciale dintre polimeri i mucoas s fie minim.
Mecanismele implicate n apariia fenomenului de biomucoadeziune nu sunt cunoscute n

totalitate; printre acestea se numr:

I.adeziune mediat de hidratare
- polimerii hidrofili se hidrateaz i trec n structura gelic, vscoas, cu propriet i
bioadezive bune;
- durata gastroreteniei va depinde de viteza de dizolvare a polimerilor;
II.adeziune mediat de legturi fizico-chimice
- unii polimeri naturali sau sintetici ader la stratul de mucus sau la suprafa a celulelor
-

epiteliale, prin intermediul unor legturi fizice, mecanice sau chimice;

legturi fizico-mecanice pot aprea ca urmare a inseriei formei biomucoadezive la

nivelul pliurilor mucoasei gastrice;

- legturile chimice pot fi covalente, ionice sau interaciuni Van der WAALS;
III.adeziune mediat de receptori
- unii polimeri se leag specific la nivelul unor receptori de pe suprafaa celulelor,
-

determinnd creterea timpului de retenie gastric a formei farmaceutice;

lectinele sunt reprezentative pentru acest tip de adeziune, prin legare specific pe care o
au fraciunile polizaharidice prezente n mucus sau n glicocalix.
Se pare c aceste sisteme bioadezive nu constituie o soluie fezabil, deoarece formarea

acestor legturi este mpiedicat de mediul acid i de secre ia vscoas prezent n stomac. De
asemenea, ele pot conduce la o concentraie local ridicat n substan a medicamentoas, iar
rennoirea cu frecven mare a mucusului ngreuneaz reinerea unui sistem bioadeziv la acest
nivel.
2.4 Sisteme cu gastroretenie, magnetice

18

Aceste forme se bazeaz pe utilizarea cmpurilor magnetice ca element de control pentru cedarea
substanei active, ceea ce reprezint o abordare tehnologic de mare perspectiv.
Dezavantajul major l constituie precizia cu care magnetul trebuie poziionat n exterior,
ceea ce implic persoanal calificat si o complian scazut la pacieni.
GRONING i col. au perfectat o metoda de evaluare a timpului de tranzit GI al unor
sisteme magnetice influenate de un magnet extracorporal, utiliznd capsule pH-telemetrice.
Acestea au ataat un mic magnet i dup administrarea oral sunt dirijate cu un magnet
extracorporal. Timpul de gastroretenie este mai mare de 6 ore.

Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

https://ro.scribd.com/doc/218359331/Tehnica-Curs-14
https://ro.scribd.com/doc/45275704/Forma-Finala
www.umfiasi.ro/.../Rezumat%20CREAN%20(STAMATE)%20MONIC
practica-farmaceutica.medica.ro/reviste...4/PF_Nr-4_2013_Art-7.pd
ziarullumina.ro/despre-medicamentele-cu-eliberare-modificata-17072.htm
www.colegfarm.ro/docu/curs2.pdf
www.romnet.net/ro/seminar18mai2011/files/.../01_Albulescu.pd
Popovici I., Lupuleasa D., Tehnologia farmaceutic, vol. 3, Ed. Polirom, 816 p.

19