UMF Craiova

Facultatea de Farmacie

Influenta formularii asupra cedarii substatelor

active din comprimate

Stagiul Biofarmacie

Sef. Lucr. Dr. Belu Ionela Rezident Vaduva Dragos

 Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide, care contin doze unitare din una
sau mai multe substante active. Se obtin in general prin comprimare unui volum constant
de particule. Comprimatele sunt destinate administrarii orale. Anumite comprimate sunt
inghitiei sau mestecate, dizolvate sau dispersate in apa inaintea administrarii iar altele sunt
mentinute in cavitatea bucala pentru a elibera substanta active.

Astfel, formularea comprimatelor trebuie sa realizeze un compromis intre:

- obtinerea unor produse cu proprietatile dorite privind dezagregarea si dizolvarea
rapida sau controlata a particulelor primare constituente;
- procedeul de fabricare a unui produs solid compact, estetic, dar cu rezistenta
mecanica mare la manipulare, ambalare, depozitare si transport.
Formularea urmareste, in principal, realizarea de comprimate care sa indeplineasca
urmatoarele criterii:
- exactitate si uniformitate a continutului de substanta activa pe fiecare unitate de
dozare si de la un lot de fabricare la altul;
- dizolvarea optima a substantei active, deci disponibilitate din forma farmaceutica
pentru absorbtie, compatibila cu calea de utilizare destinata (de excmplu, eliberare
imediata sau prelungita);
- stabilitate fizico-chimica, ce include stabilitatea substantei active, dezagregarea,
viteza si timpul de dizolvare a substantei active din comprimate pentru o perioada
de timp lunga;
- acceptabilitatea pacientului: pe cat posibil, produsul final trebuie sa aiba un aspect
atractiv, forma, marime adecvata, culoare, gust etc., in scopul de a mari complianta
cu regimul de dozare prescris;
- posibilitatile de fabricare avantajoase: formularea trebuie sa permita o productie
eficienta, practica, cu randamennt bun si la un pre5 de cost mic.
Factorii care influenteaza formularea comprimatelor in etapa de formulare a
comprimatelor, se vor avea in vedere:
- tipul, marimea si forma comprimalelor;
- calea de administrare a comprimatelor;
- proprietalile materiilor prime;
- procedeul de fabricare, ambalare, depozitare a comprimatelor;
- utilizarea inteligentei artificiale.

Tipul, marimea si forma comprimatelor

Cea mai raspandita forma farmaceutica orala, ulilizata in present, o constituie

comprimatele, care pot fi definite ca produse solide de medicamente, obtinute prin
compactare. Majoritatea constau din amestec de pulberi care sunt presate in matrite
(spatiu Iimitat) pentru a produce un singur corp rigid.
Desi se cunosc tipuri variate de comprimate, care se administreaza pe diferite cai, toate
se fabrica prin procedeul de comprimare:
- cele mai raspandite tipuri de comprimate sunt acelea destinate a fi inghitite, care apoi
dezagregheaza si elibereaza medicamentul in tractul gastrointestinal;
- un tip de comprimate, mai putin raspandit, care isi castiga popularitatea foarte rapid este
formulat pentru a permite dizolvarea sau dispersarea in apa, inainte de administrare. Ideal
pentru acest tip de comprimate ar fi ca toate incredientele sa fie solubile, dar frecvent poate
fi acceptata o suspensie fina.
1. Comprimatele orale care se administreaza pe cale bucala (sunt inghitite in
intregime);
2. Comprimatele perlinguale sau sublinguale sunt acelea care se pun sub limba si se
tin pana la absorbtia la nivelul ganglionilor sublinguali, trec direct in circulatia
sublinguala fara a suferi modificari. Aceste comprimate sunt mici, de forma plata si
subtiri – nitroglicerina.
3. Comprimatele bucale sunt acelea care trebuie sa se dizolve treptat in gura in
contact cu secretia salivara, de obicei contin substante medicamentoase cu actiune
locala, la nivelul mucoasei bucale. Ele pot fi antiseptice, dezinfectante, anestezice
locale, antibiotice. Au forma plata, marginile rotunjite pentru a nu irita mucoasa, cu
un gust dulce placut aromatizat;
4. Comprimatele efervescente sunt un amestec de substante alcaline si substante
acide. In contact cu apa se produce relatia dintre cele cele doua substante cu
eliberare de dioxid de carbon care ajuta la dizolvarea substantelor active.
Efervescenta este necesara pentru a masca gustul neplacut al componentelor. Prin
dizolvarea lor in apa se obtine efect rapid. La prepararea lor trebuie sa se evite
umiditatea pe tot parcursul prepararii si al conservarii. Se impune uscarea
substantelor active si adjucvante, granularea se face cu alcool concentrat intr-un
mediu de umiditate redusa. Se conditioneaza in tuburi de material plastic inchise
ermetic, iar in capacul dopului se pune o capsula absorbanta de silical gel;
5. Comprimatele subcutanate au o forma sferica, dimensiuni foarte mici, diametrul
de 7 mm, grosimea 3 mm. Se prepara aseptic, se conditioneaza in tuburi de sticla
sterila si sunt administrate subcutanat printr-o incizie sub piele. Sub aceasta forma
se administreaza preparate de hormoni, cand actiunea lor este de durata. Aceste
comprimate sunt denumite si ,,microtablete”.
6. Comprimatele hipodermice, se prepara aseptic in mod obisnuit, cu conditia ca ele
sa se dizolve in apa in cel mult 4 minute. Sunt administrate parenteral, au o greutate
si o forma mica pentru a nu necesita cantitate mare de apa pentru dizolvare;
7. Comprimatele vaginale (ginecologice), sunt intrebuintate in scop terapeutic local,
trebuie sa se dezagrege in contact cu lichidul vaginal. Contin substante aseptice,
anestezice, dezinfectante, antimicotice cu efect local sau cu efect general. Forma este
obisnuita. Inainte de intrebuintare se inmoaie in apa si apoi se introduc in vagin;
8. Comprimatele oftalmice, se aplica pe mucoasa oftalmica si trebuie sa se dezagrege
rapid in lichidul lacrimal. Sunt comprimate mici, cu dimensiunea de cativa milimetrii
si cu o greutate de cateva centigrame pentru a nu deranja. Se prepara steril,
aplicarea lor se face doar de catre medic.

Un alt factor important in formulare il constituie selectarea marimii si formei de

comprimat adecvata.
Acestea sunt determinate de substanta activa. Substantele active continute in cantitati
foarte mici in formula comprimatelor, de exemplu, de ordinul microgramelor (acid folic,
digoxina, rezerpina, dexametazon etc.) necesita folosirea unor cantitati mari de diluanti si
alte substante auxiliare, pentru a obtine un amestec care sa permita obtinerea unui
comprimat de forma si marime acceptatata de pacient. O marime convenabila si comoda a
comprimatelor cu substante active in doze mici, este de aproximativ 6,35 mm diametru si
cu o forma rotunda sau apropiata.

Comprimatele mici sunt dificil de utilizat de catre pacienti, acestea avand in general o
masa de cca. 150 mg sau mai mult, in functie de densitatea excipientilor folositi in
formulare. Daca substanta se afla in cantitate mai mare, intre 100 si 200 mg, masa
comprimatului poate fi cuprinsa intre 150 si 300 mg. se pot folosi matrite rotunde cu
diametrul de 6.35 – 11.1 mm, in functie de densitatea si compresibilitatea amestecului de
pulberi.

1. Proprietatile materiilor prime

In functie de tipul de comprimat si de calea de administrare, aceste materii prime

trebuie sa indeplineasca o serie de criterii necesare. Proprietatile substantei active si ale
celor auxiliare trebuie foarte bine cunoscute de formulator, ele fiind in general cunoscute
inca din etapa de preformulare, in care se identifica proprietatile fizico-chimice, acestea
putand influenta designul formularii, procesul de fabricatie si proprietatile
biofaramceutice.
Un rol major in formularea comprimatelor, pe langa substantele active, il au excipientii,
substante a uxiliare care determina calitatea si performanta produselor. Ecipientii sunt
selectati pentru urmatoarele considerente:
- imbunatatesc tehnologia de fabricare: de exemplu agenti diluanti, glisanti, lubritianti;
- asigura stabilitatea fizico-chimieca: antioxidanli, absorbanti UV;
- optimizeaza sau modifica eliberarea substantei active: dezagreganti, polimeri hidrofili,
agenti umectanti, polimeri biodegradabili ;
- maresc complianta pacientului: edulcoranti, aromatizanti;
- pentru a identifica produse: coloranti.

Principalele proprietati ale materiilor prime - substanle medicamentoase si substante auxiliare -

care intereseaza pentru procesul de formulare a comprimatelor, sunt :
1. identitatea, puritatea, proprietatile organoleptice;
2. proprietatile structurale si dimensionale:
• proprietatile cristaline si polimorfismul:
- influenta acestora asupra biodisponibilitatii:
- stabilitatea fizico-chimica;
- comportarea la comprimare;
- proprietatile dimensionale: marimea, forma si suprafata specifica a particulelor de material;
3. proprietatile fizico-mecanice:
- densitate;
- higroscopie;
 - curgere (unghiul de repaos);
- compresibilitate, compactibilitate (ale patului de pulbere) ;
- umiditate;
4. parametri care influenteaza absorbtia substantei active;
5. compatibilitatea substantelor medicamentoase cu excipientii:
- solubilitate;
- coeficientul de repartitie lipide/apa;
- constanta de ionizare;
- permeabilitatea prin membrane biologice.

2. Proprietatile structurale si dimensionale

Aceste proprietati se refera la: aspect, structura cristalina, polimorfism, forma geometrica si
dimensiunea particulelor solide (morfologia cristalelor).

Propietatile structurale
Substanlele solide pot fi crisraline sau amorfe. Cristalele se caracterizeaza printr-o structura de
retea tridimensionala, regulata. Exista, in principal, 7 retele cristaline : cubic, romboedric,
tetragonal, hexagorol, ortorombic, monoclinic si triclinic, cu diferite structuri interne si aranjari
spaliale ale atomilor sau moleculelor.

Frecvent, una si aceeasi substanta chimica este capabila sa formeze copuri solide la baza carora
se afla diferite stari de ordonare a atomilor si moleculelor; in acest caz, substanta este polimorfa iar
proprietatea se numeste polimorfism.

Multe substante se prezinta in mai mult de o froma polimorfa, aceasta fiind determinata
de conditiile de cristalizare. Astfel, schimbare conditiilor in etapa de preformulare, duce la
variatii in forma cristalelor si determina variatii ale loturilor de fabricare. Unele substante
sunt precipitate in asa fel incat moleculele lor nu se autoorganizeaza si rezulta o pulbere
amorfa. Formele solide cu energie scazuta sunt mult mai stabile decat celelalte. Polimerii ce
contin mai multe energie, obtinuti pe cai termice, si trec de la sine prin eliberare de energie
intr-o forma mai stabila, se numesc metastabili.
Aceste forme metastabile sunt preferate de formulatori datorita capacitatii lor de a se
dizolva rapid.

Chiar daca din punct de vedere chimic doua substante sunt identice, doua substante cu
forme polimorfe diferite au energii libere diferite si deci prezinta proprieuifi fizice dijerite,
care pot avea un impact sermnificativ asupra performantei produsului.
Acestea se refera la:
- diferenle de solubilitate si viteze de dizolvare (care afecteaza biodisponibititatea
produsului) ;
- stabilitate in stare solida (afecteaza potentialul terapeutic) ;
- caracteristici de deformare (afecteaza compactibilitatea) ;
- marimea si forma particulei (care afecteaza densitatea pulberii si proprietatile de
curgere).
 Selectarea celei mai convenabile modificlari chirnice a substantei active pentru
formularea de comprimate depinde de biodisponibilitate. De exemplu, la unii esteri de
clorarnfenicol, se observa un efect terapeutic scazut. Sunt mentionate diferente insemnate
in bioechivalenla formelor: anhidra si hidrat de ampicilina. In afara de aceasta, diferite
forme polimorfe si chiar forma cristalului pot avea o influenta pronuntata asupra
biodisponibilitatii unor medicamente, datorita vitezei de dizolvare diferita pe care o
prezinta. In unele studii, s-a dovedit ca polimorfismul si forma cristalelor influenteaza
compactibilitatea si rezistenta mecanica a comprimarului preparat din material polimorf.

Proprietati dimensionale
Se refera la marimea, forma paticulelor si aria suprafetei. Marimea particulelor are
importanta pentru:
- a realiza omogenitatea amestecurilor de pulbere – va imbunatatii curgerea si da
uniformitatea dozei;
- marimea amestecului de pulberi imfluneteaza stabilitatea substantei active
deoarece determina aria suprafetei disponibile pentur oxidare/hidroliza;
- marimea neadecvata a particulelor duce la problema de biodisponibilitate si
bioechivalenta.
In cazul substantelor greu solubile, daca dizolvarea nu se va produce in timp util, acestea
depasind zona de absorbtie din tract si sa fie eliminate. Reducerea marimii particlelor se
utilizeaza frecvent pentur a mari viteza de dizolvare. Marimea partriculelor si aria
suprafetei lor sunr cele mai importante proprietati in dizolvarea substantelor actuive si a
biodisponibilitatii acestora. Totodata, pulberea mai fina fiind expusa degradarii accelerate,
se cauta intotdeauna o marima optima a particulelor, aceasta fiind un compromise intre
varianta cu cea mai buna disponibilitate si cea mai stabila in timp.

Tehnicile diferite de preparare a pulberilor vor determina comportamente diferite la

dizolvarea substantelor. Rezistenta mecanica a comprimatelor este mai mica in cazul
substantelor fragile, comparative cu materialele ce au deformare plastica. Granulele mari
au o curgere mai buna in rimp ce agregatele mici se pot deforma in timpul compactarii.

3. Proprietati fizico-chimice

Comprimatele se obtin prin compresia si compactarea unui amestec de pulberi, alcatuit din
particule, numit masa de pulberi sau patul pulberii. Patul de pulbere prezinta o serie de
caracteristici, diferite de cele ale substantelor chimice. Aceste caracteristici, de mare
importanta in procesul de fabricare al medicamenelor, influenteaza biodisponibilitatea
substantei active.

Densitatea

Aceasta poate fi:

- densitatea reala – dupa turnare intr-un cilindru gradat;
- densitatea volumetrica.
 In mod teoretic, cu cat compresibilitatea este mai buna, cu atat curgerea pulberilor si
granularea vor fi mai mici. O forta mare de compresie poate creste timpul de dezagregare a
comprimatului si timpul de dizolvare a substantei medicamentoase, care la randul sau
poate influenta biodisponibilitatea. Daca aceste comprimate se vor dezintegra mai repede,
granulele mai dense, grele, se pot dizolva mai incet. Concomitent, granulele mai dense, tari,
sunt, de obicei mia putin friabile.

Higroscopia

Numeroase substante absorb apa din mediul extern, cantitatea de apa absorbita de o
mostra anhidra cu masa fixa, in echilibru cu umezeala din aer reprezinta continutul de apa
de echilibru. Continutul in apa este unul din cei mai important parametru ce contribuie la
formularea comprimatelor.

Compactibilitatea/compresibilitatea

Pulberile de formeaza comprimate cu reziste buna, in urma aplicarii unei presiuni, fara a
manifesta tendinta de a se desface sau sfarama, pot fi considerare compatibile.
Materialele care nu se comprima bine, produc comprimate moi, de asemenea si
comprimate moi.
Dizolvarea substantei medicamentoase in fluidele organismului, este un process necesar
pentru a avea loc absorbtia acesteia in sange si a se obtine efectul terapeutic dorit, pentru
cele mai multe medicamente administrate pe cale orala. Dizolvarea depinde de solubilitaea
substantei, de permeabilitatea, de constanta de ionizare.

Dezagregarea si dizolvarea substanbtelor active sunt proprietatile asupra carora pot

actiona diferiti factori, in parte sau asupra ambelor in acelasi timp.
Cei mai importanti factori sunt:
- Procedeul de fabricare: comprimare directa, granulare uscata sau umeda;
- Natura, concentratia si modul de adaugare a substantelor auziliare: liant, diluent,
lubrifiant, dezagregant, umectant;
- Granulometria substantei active si a granulelor;
- Forta si viteza de comprimare;
- Tipul de masina de comprimat;
- Solubilitatea substantei active;
- Conditiile de depozitare si valabilitatea produsului.

Forta de comprimare
Dezagregarea va depinde de viteza de patrundere a apei in comprimat. Forta
decomprimare si porozitatea sunt factori importanti in acest proces. Cu cat forta de
comprimare este mai mare, cu atat suprafetele de contact si adeziunea interparticulare
cresc si porozitatea scade. Astfel, comprimatele vor avea un timp de dezagregare mai mare
si o viteza de dizolvare mai lenta. Daca porii sunt fini, ei vor favoriza patrunderea lichidelor,
presiunea capilara fiind invers proportional cu diametrul particulelor. Acest process, nu se
produce in cazul sistemelor hidrofobe, unde nu are loc umectarea.
Forta de comprimare este un alt parametru important ce influenteaza marimea
particulelor. Daca forta de comprimare este mare, poate determina fragmentarea
particulelor si implicit rezulta o crestere a ariei suprafetelor efective pentru dizolvarea
substantei active dar, eventual, si o scadere a porozitatii si umectarii.
Metdodele de fabricare - conduc la variantii mari ale caracteristicilor de dezagregare si
de dizolvare a substantei active din comprimate.
Comprimarea directa impune ca materialele sa prezinte proprietati bune de adeziune ce
influenteaza negative timpul de dezagregare si dizolvare.
La granulare, duritatea granulelor este adesea influenteaza negativ viteza de dizolvare.
De asemenea, si marimea particulelor influenteaza porozitatea comprimatului – granulele
mari duc la o porozitae crescuta. Modul de adaugare a dezagregantului este important:
daca este adaugamnt extragranular, in faza externa va determina o dezagregare rapida a
comprimatelor dar integritatea granulei se va pastra. Astfel, se va produce o dezagregare
de tip macroparticular si eliberarea substantei active se va eectua prin difuzie, plecand de
la aceste particule elementare. Daca o parte din dezagregant este adaugant intragranular, el
va asigura o dezagregare de tip microparticular care va ameliora viteza de dizolvare.
Influenta excipientilor asupra biodisponibilitatii comprimatelor neacoperite
Cele mai multe substante active sunt formulate si utilizate sub forma de comprimate cu
ajutorul substantelor auxiliare si foarte rar singure.
Excipientii adaugati au in principal trei roluri:
- faciliteaza tehnologia de fabricare;
- maresc acceptabilitatea pacinetului
Desi prin definitie, excipienti sunt substante auxiliare inerte, ei pot prezenta:
- o actiune biologica si terapeutica;
- pot modifica actiunea biologica a substantei active din forma farmaceutica;
- pot avea capacitea de a influenta viteaza si/sau marimea absorbtiei substantei
active deci pot influenta biodisponibilitatea.
Astfel, se cunoaste influenta excipientilot asupra biodisponibilitatioi substantelro
activbe, cu formarea de complecsi greu solubili, neabsorbabili intre: tetracycane si
fosfatul dicalcic, amfetamina si carboximetilceluloza sodica, fenobarbitona si PEG 4000.
Diluantii se adauga in comprimate in scopul de a dispersa omogen o substanta
active in doze terapeuctice mici. Sunt preferati diluantii solunili in apa, ei marind
hidrofilia comprimatului. Uneoroi, prin inlocuirea unui diluent insolubil cu unul solubil,
s-au produs intoxicatii prin cresterea biodisponibilittii substantei active. Insa, cu
diluantii insolubili, substanta ctiva se poate absorbi greu iar uneori acesta se poate
absorbi pe diluent: caolin, carbonate si fosfati insolubili.
Dezagregantii au rolul de a aduce apa in interiorul comprimatului si de a scadea
forta de coeziune. Ei rup comprimatul in particule de pulbere primara si cresc aria
suprafetei effective a substantei active expuse la fluidele gastrointestinale. Un
comprimat care se dezagrega incet poate avea ca effect o absorbtie incomplete sau o
intarziere a debutului actiunii substantei medicamentoase. Schimbari foarte mici in
formulare, privind natura si concentratia in dezagregant, au ca rezultat efecte
semnificative asupra dizolvarii si biodisponibilittii substantei medicmanetoase din
comprimat.
Lubrifiantii au rolul de a reduce frictia intre particule de pulbere si suprafata
metalica a ponsoanelor si matritelor masinilor de comprimat, curgerea in palnia de
alimentare. Cel mai des, lubrifiantii folositi sunt sbstante hidrofobe (stearatul de
magneziu care franeaza procesul de dizolvare). Acestia formeaza un film puternic
hidrofob in jurul particulelor de substanta activa, cu cat timpul de amestecare cu
agentul lubrifiant creste, cu atat viteza de dizolvare scade. Proprietatile hidrofobe pot fi
ameliorate prin asocierea cu un agent umectant (un surfactant solubil in apa) si un
diluent hidrofil.
Surfactantii suractantii se utilizeaza ca agenti umectanti care cres viteza de
dezagregare si dizolvare a substantei active. Acestia sunt inerti deoarece pot creste sau
scadea transferul de substanta activa prin membranele biologice. Pot distruge
integratatea si functia membranei celulare care are ca efect marirea penetratiei
substantei active deci, a absorbtiei prin bariera gastrointestinala, uneori cu efete toxice.
Daca substanta activa este inclusa in micela de surfactant, are loc o inhibare a absorbtiei
ca urmare a concentratiei de substanta activa libera in solutie, disponibilitatea pentru
absorbtia gastrointestinala, este redusa. In cazul substantelor greu solubile, la care
absorbatia lor este limitata de viteza de sizolvare, cresterea solubilitatii la saturare a
substantei prin solubilizarea ei in micelele de surfactant, poate duce la o viteza de
dizolvare mai rapida si deci lao crestere a absorbtiei ei. Eliberarea substantelor aactive
greu solubile din comprimate si capsule gelatinoase poate fi crescuta, prin includerea de
surfactant in formularile acestora. Capacitatea suractantului de a reduce tensiunea
interfaciala solid-lichid (S1/L1) permite fluidelor gastrointestinale sa ude solidul mai
efficient si sa permita un contact mai intim cu forma solida. In fiecare caz, rezulta o
crestere a ariei suprafetei totale a substantei active, in contact cu fluidele
gastrointestinale, care poate descreste vitezele de dizolvare si absorbtie ale acesteia.
 Bibliografie
Tehnologie farmaceutica - Dumitru Lupuleasa
Farmacologie generala – Aurelia Cristea