a medicamentelor pentru efecte sistemice. Utilizarea variabilitate în formulare, care permite asocierea într-un
topicã a medicamentelor cu acþiune sistemicã a fost comprimat de substanþe medicamentoase ºi auxiliare cu
dezvoltatã pentru unele substanþe medicamentoase cum ar diferite proprietãþi fizico-chimice ºi în diverse cantitãþi,
fi: nitroglicerina folositã în tratamentul anginei pecto- la un volum comparativ mic. Sunt mai compacte decât
rale; scopolamina în rãul de miºcare; clonidina în alte forme solide dozate. Este posibil controlul even-
hipertensiunea arterialã; estradiolul în sindroamele post- tualelor incompatibilitãþi ºi evitarea lor;
menopauzale etc. Pentru alte medicamente, administrarea dozaj exact al substanþelor medicamentoase, datoritã
topicã nu asigurã acþiunea sistemicã. Calea parenteralã de formei ºi masei constante a comprimatelor în fiecare
administrare este importantã în cazuri de urgenþe, cât ºi serie de lucru;
pentru un tratament în condiþii de spital. Cu toate acestea, fabricare performantã ºi rapidã cu folosirea de echipa-
circa 90% din substanþele medicamentoase sunt admi- mente de fabricare complet automatizate care permit produ-
nistrate pe cale oralã, cu scopul de a produce efecte siste- cerea pe scarã largã cu un randament mare, ceea ce asigurã
mice. Pentru orice medicament nou, la producãtor apare un preþ de cost scãzut, fiind favorabil pentru pacient;
fireasca întrebare, dacã acesta are efect terapeutic, fiind prezintã un volum mic, în raport cu componentele iniþiale
administrat pe cale oralã în scopul de a elabora o formã ºi ocupã un spaþiu redus; sunt uºor de transportat, în
farmaceuticã solidã dozatã, cum ar fi comprimatele sau vrac ºi de cãtre pacient ºi pot fi distribuite satisfãcãtor
capsulele, clasa de produse care este cea mai preferabilã. publicului;
Aceastã preferinþã este datoratã anumitor raþionamente. comprimatele îmbinã cele mai bune proprietãþi, care
Comprimatele ca ºi capsulele sunt forme farmaceutice asigurã stabilitate chimicã, fizicã ºi microbiologicã, faþã
exact dozate ºi conþin doza uzualã unicã de medicament de alte forme. Dac\ unele componente din comprimat
necesarã pentru o administrare. Dacã le comparãm cu pot fi influenþate de agenþi externi, se recurge la acope-
formele lichide dozate cum ar fi siropurile, suspensiile, rirea comprimatelor. Dimensiunile mici ale compri-
emulsiile, soluþiile, elixirele, doza medicamentului este matelor diminueazã acþiunea aerului, luminii ºi umiditãþii
conþinutã în 5 pânã la 30 ml. Pacientul în timpul trata- ºi, la o condiþionare corespunzãtoare, asigurã un termen
mentului administreazã medicamentul lichid cu linguriþa, de valabilitate de cel puþin trei ani, astfel comprimatele
lingura sau cu mãsura dozatoare. În acest caz, fiecare dozare sunt considerate drept cea mai stabilã formã farma-
poate varia cu o eroare cuprinsã între 20 ºi 50%. Formele ceuticã. Acoperirea comprimatelor poate rezolva ºi alte
lichide dozate au în comparaþie cu comprimatele ºi alte probleme cum ar fi: evitarea degradãrii substanþei
dezavantaje ºi limite. Acestea sunt mai scumpe pe unitate active sub influenþa sucului gastric; diminuarea acþiunii
de volum, o dozã lichidã are masa de 5,0 g ºi mai mult, iritante a unor componente din comprimat; atenuarea
faþã de comprimate care pot avea masa de la 0,25 g pânã sau mascarea gustului ºi mirosului neplãcut al unor
la 0,40 g, de asemenea, ambalajul este mai fragil, lichidul substanþe medicamentoase;
poate curge creând probleme, faþã de ambalajul compri- pentru identificare pe suprafaþa comprimatelor, se pot
matelor care este mai rezistent. Corijarea gustului unor inscripþiona denumirea sau codul medicamentului;
medicamente în forme lichide, de asemenea, pune probleme. administrare comodã, uºoarã, în general, prin înghiþire
Ambalajele formelor lichide sunt mai greu transportabile cu apã, comprimatele urmeazã drumul normal al ali-
ºi ocupã spaþii mai mari pe unitate de dozã în depozite ºi mentelor, calea per oralã; fiind cea mai comunã cale de
farmacii. Medicamentele, de obicei, sunt mai puþin stabile administrare a medicamentelor ºi comprimate de tipuri
în soluþii (instabilitate fizicã, chimicã ºi microbiologicã) variate sunt cele mai folosite;
decât în comprimate ºi termenul de valabilitate, de ase- dezagregarea ºi efectul terapeutic sunt rapide, compa-
menea, este mai redus. Formele lichide sunt mai puþin rativ cu alte forme farmaceutice solide administrate pe
stabile microbiologic ºi, deseori, este necesar sã se calea per oralã;
foloseascã conservanþi pentru a asigura stabilitatea dupã prin intermediul unei substanþe auxiliare, poate fi diri-
deschiderea ambalajului. Existã câteva motive de bazã în jatã cedarea substanþei medicamentoase din comprimate
favoarea formelor lichide: sunt mai disponibile din punct în diferite regiuni ale tractului gastrointestinal (compri-
de vedere biofarmaceutic; sunt mai preferabile pentru mate enterosolubile), iar pentru a asigura o absorbþie
copii, decât comprimatele. rapidã, se pot adãuga dezagreganþi energici care desfac
comprimatele în câteva secunde (comprimate efervescente);
Avantajele comprimatelor pentru a fi biocompatibile, nu trebuie sã conþinã exci-
Sub aspect farmaceutic, comprimatele prezintã o serie pienþi contaminaþi ºi microorganisme, care pot aduce
de avantaje pentru care sunt principala form\ farmaceuticã vãtãmãri pacientului.
oralã dozatã. Folosirea pe larg a comprimatelor se justificã Comprimatele prezintã avantajele menþionate, dacã sunt
prin urmãtoarele avantaje: formulate ºi fabricate adecvat. Comprimatele fabricate
comprimatele sunt o formã dozatã, solidã, uscatã, bine trebuie sã prezinte urmãtoarele calitãþi:
stabilã, în general cu timpul de valabilitate mãsurat în 1. sã conþinã doza declaratã de substanþã activã;
ani. Sunt uºor de transportat în vrac, deoarece conþin 2. sã fie suficient de tari pentru a rezista la stresul de
proporþii mici de excipienþi, comparativ cu lichidele. fabricare, transport ºi manipulare, aºa încât sã ajungã
Aceste forme sunt uºor de eliberat de cãtre farmacist, intacte la pacient;
pacientul primeºte un produs concentrat, exact dozat, 3. trebuie sã elibereze doza de substanþã activã la locul ºi
uºor de transportat ºi de administrat. Uneori, are ºi un cu viteza cerutã;
înveliº care mascheazã gustul neplãcut ºi îmbunãtãþeºte 4. aspectul, mãrimea ºi gustul nu trebuie sã micºoreze
complianþa; acceptabilitatea pacientului.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 387
Comprimatele prezintã ºi unele dezavantaje: lor în farmacopei a fost efectuatã mai târziu. Prima mono-
o fabricare defectuoasã conduce la comprimate care grafie: Tablete de nitroglicerinã a fost inclusã în Far-
rãmân intacte ºi se eliminã nedezagregate; macopeea Britanicã, în 1885, dar nici o altã monografie
dupã o depozitare îndelungatã, unele comprimate nu se de tablete nu apare pânã în 1945, de când utilizarea acestei
mai dezagregã, se pot cimenta, iar în condiþii de umi- forme creºte vertiginos; de exemplu, Ed. B. Ph. din 2000
ditate ridicatã, îºi pot pierde integritatea; conþine 320 monografii de tablete.
dificultãþi de înghiþire a comprimatelor de cãtre copii Prima farmacopee care conþine tabletele în SUA este
sau bãtrâni, care refuzã administrarea de forme solide. USP IX din 1916, care includea o singurã monografie.
Sunt semnalate accidente mortale din cauza obsturãrii În Europa, aceastã nouã formã farmaceuticã, care a
cãilor respiratorii ale unor copii mici, cãrora li s-au înlocuit vechile pilule, este introdusã în secolul XX, când
administrat comprimate. Se recomandã în acest caz sã pentru prima datã este înscrisã în Formularul Oficial, în
se administreze comprimatele pulverizate ºi dizolvate în 1906, iar în Farmacopeea Francezã, este introdusã ca mono-
apã sau alt lichid; grafie în anul 1937, sub numele de: Comprimés, lat.
unele substanþe medicamentoase (bromura de sodiu, Compressi (care se referã la operaþia farmaceuticã). Compri-
bromura de potasiu, acidul acetilsalicilic) formeazã la matele au o vechime mai mare de 160 de ani, dar ele
locul dizolvãrii soluþii concentrate care provoacã iritãri reprezintã 50-60% din formele farmaceutice administrate
puternice ale mucoasei, chiar ulceraþii; ºi 75% din formele dozate solide.
substanþele medicamentoase cu gust ºi miros neplãcut Cu toate cã fabricarea comprimatelor a fost cunoscutã
sau sensibile la oxigen ºi umiditatea aerului trebuie sã de un timp lung, studiile ºtiinþifice privind fizica compri-
fie eliberate în capsule sau comprimatele trebuie acope- mãrii au fost iniþiate în SUA ºi Europa în 1950, mai întâi
rite cu filme, ceea ce le fac mai costisitoare; pe maºinile de comprimat care s-au modernizat ºi auto-
substanþele medicamentoase cu o umectare slabã ºi dizol- matizat ºi mai târziu pe simulatori, procesul de presare
vare lentã la care efectul terapeutic depinde de concen- fiind astãzi bine cunoscut.
traþia sangvinã nu pot fi formulate în comprimate, deoarece Pentru prima datã, comprimatele sunt menþionate în
biodisponibilitatea lor este micã; FR V, în 1943, cu denumirea: Comprimate. Tablete (lat.
doar unele substanþe medicamentoase rezistã presãrii în Tablettae, Compressa), care conþinea patru monografii;
compactare densã din cauza naturii amorfe sau den- în ediþiile urmãtoare, numãrul exemplelor creºte: VII
sitãþii mici. 16, VIII 21, IX 46, X 33 monografii. Supl. 2004 al
FR X le înscrie cu denumirea: Comprimate, lat. Compressi.
2. Istoric
3. Clasificare
Prima informaþie despre o formã asemãnãtoare cu compri-
matele se întâlneºte în literatura medicalã arabã din secolul X, Comprimatele se clasificã în funcþie de diferite criterii:
în care este descris procesul de obþinere a comprimatului dependent de numãrul de substanþe medicamentoase, se
din particule de substanþã presate între capetele a douã deosebesc comprimate simple ºi compuse;
beþe de ebonitã, aplicând forþa cu ajutorul unui ciocan. în funcþie de solubilitatea în apã ºi permeabilitatea
Detalii despre procesul de comprimare au fost publicate substanþelor active, pot fi:
în anul 1843 de cãtre englezul William BROCKEDON, ce comprimate cu substanþe active din clasa I (sistemul
inventeazã ºi o maºinã de comprimat, pentru care obþine de clasificare biofarmaceuticã, abrev. SCB): cu solu-
brevetul 9977: Manufacturing pills and medicinal lozenges bilitate mare ºi permeabilitate mare: teofilinã, keto-
by causing materials when in a state of granulation, dust profen, propranolol clorhidrat, metaproplol tartrat,
powder to be made into form and solidified by pressure in verapamil;
dies. În acest caz, forþa aplicatã era tot un ciocan. comprimate cu substanþe active din clasa II (SCB):
Prima substanþã farmaceuticã ce a fost tratatã astfel a cu solubilitate micã ºi permeabilitate mare: naproxen,
fost bicarbonatul de potasiu. Utilizarea pilulelor com- piroxicam, grizeofulvinã, ciclosporin\, danazol;
primate a crescut rapid, acestea au fost denumite cu ter- comprimate cu substanþe active din clasa III (SCB):
menul de tabletã (engl. tablet), în SUA, în 1870, ºi apoi cu solubilitate mare ºi permeabilitate micã: raniti-
ciocanul a fost înlocuit cu prese ce acþionau cu putere. din\, cimetidin\, captopril, alendronat, atenolol;
Alte brevete care au avut ca subiect maºinile de comprimat comprimate cu substanþe active din clasa IV (SCB):
au fost: J.A. Mc.FRRAN, 1874, J.P. REMINGTON, cu solubilitate micã ºi permeabilitate micã: furo-
1875, J. DUNTON, 1876. Deja în 1874, existau ambele semid, hidroclorotiazid\, mebendadazol;
prese: maºina cu excentric ºi maºina rotativã, care operau în funcþie de formã, se deosebesc comprimate: rotunde,
în mod asemãnãtor cu maºinile utilizate astãzi. Nu dupã ovale, oblonge, mai rar: pãtrate, hexagonale, triunghiu-
mult timp, au fost concepute maºinile care permiteau lare sau dreptunghiulare. Comprimatele de formã circularã
acoperirea comprimatelor cu un strat protector. (discuri) ºi cele ovale pot fi: cu margini intacte, supra-
Primele lucrãri ºtiinþifice, privind introducerea com- faþa planã sau convexã:
primatelor în terapeuticã, se datoreazã lui J. DUNTON, comprimate plate cu margini;
în 1874, în SUA ºi lui ROSENTHAL, în Germania. comprimate plate cu bordurã;
Cãtre sfârºitul secolului trecut, comprimatele erau larg comprimate bombate (convexe);
rãspândite mai ales în þãrile anglo-saxone, dar introducerea comprimate biconvexe (fig. 2).
388 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Mãsurãtorile caracteristice ale unui comprimat circular În practicã, sunt fabricate comprimate cu cele mai variate
sunt redate în fig. 3. forme; acestea sunt redate în fig. 4.
Comprimatele convexe (bombate) se pot clasifica în funcþie de raportul dintre raza de curburã ºi diametru, în
urmãtoarele grupe (fig. 5).
Ele trebuie sã corespundã monografiei Preparate 6. Aulton M.E.: Pharmaceutics the Science of Dosage form
bucofaringiene (engl. Oromucosal preparation) ºi sunt, în Design 2nd ed., Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002.
general, comprimate neacoperite. 7. Banker G.S., Anderson N.R., Tablets, cp. 11, in:
facilitatea de fabricare, manipulare, transport ºi depo- Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L.: The theory and
practice of industrial pharmacy, 3rd ed., Lea and Febiger,
zitare a condus la aplicarea comprimatelor ºi în alte
Philadelphia, 1986, pp. 293-345.
domenii: 8. Banker G., Rhodes C.T.: Modern pharmaceutics 4th ed.,
comprimate pentru scopuri analitice; M. Dekker, New York, 2002, pp. 287-333.
comprimate pentru antibiograme; 9. Bauer K.H., Fromming K.H., Fuhrer C.: Lehrbuch der
comprimate pentru dezinfecþia apei; pharmazentishen technologie, 6 Aufl., W.V. mnH, Stuttgart,
comprimate pentru soluþii destinate igienei ºi pãstrãrii 1999.
protezelor dentare. 10. Buerki R.A, Higby G.J.: History of dosage forms and
basic preparations, in: Swarbrick J., Boylan J.C.
Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, ed. M.
4. C\ile de administrare Dekker Inc., New York, 2002, vol. 2, pp. 1447-1478.
11. Fauli I., Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed.
Principala cale de administrare a comprimatelor o repre- Luzan Farmacia, 2000, Madrid, 1993.
zintã calea peroralã, numitã ºi cale digestivã, gastrointes- 12. Genanaro A.R. Remington. The Science and Practice of
tinalã sau enteralã (gr. eteron = intestin) care desemneazã, Pharmacy, 21st ed., Lippincott, Williams and Wilkins,
în general, înghiþirea comprimatului pentru o absorbþie Philadelphia, 2005.
gastrointestinalã, gura neservind decât pentru tranzit, 13. Jimenez Castellanos Ballesteros M.R., Munoz Ruiz A.:
Formas farmaceuticas solidas de administracion oral:
absorbþia la nivelul mucoasei bucale ºi sublinguale fiind
Comprimados, cp. 36, in: Fauli, I. Trillo C. Tratado de
exploatatã pentru unele medicamente. Farmacia galenica, Ed. Luzan, Farmacia 2000, Madrid, 1993.
Comprimatele pot fi înghiþite ca atare, în formã solidã, 14. Le Hir A.: Pharmacie galénique, 7ème ed., Masson, Paris,
pot fi mestecate ºi înghiþite sau dizolvate, dispersate 1997.
într-un lichid, care se bea, altele sunt menþinute în gurã 15. Muller R.H., Hilderbrand G.: Pharmazeutische technologie:
(cavitatea oralã, bucalã sau bucofaringianã) pentru a Moderne arzneiformen, 2 Aufl., W.V. mbH, Stuttgart, 1998.
elibera substanþa activã. 16. Rudnic E.M., Schwartz J.B.: Oral solid dosage forms, cp.
Aceste forme solide sunt destinate, în principal, unei 45, in: Gennaro A. R. Remington. The Science and
acþiuni generale sau sistemice, dar pot fi utilizate ºi Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott, Williams and
pentru o acþiune localã în cavitatea oralã (bucalã) sau la Wilkins, Philadelphia, 2005, pp. 889-928.
diferite nivele ale tubului digestiv stomac (antiacide), 17. Stãnescu V.: Tehnica farmaceuticã, Ed. Medicalã,
mai nou colon, dar ºi în rect. Þinând seama de carac- Bucureºti, 1983.
terele fiziologice ºi histologice ale diverselor segmente 18. *** 4th European Pharmacopoeia, Strasbourg, 2002, supl.
4, 2, 2003.
ºi formele farmaceutice care sunt adaptate acestora, se
19. *** Farmacopeea Românã, Ed. X-a, ed. Medicalã,
disting: Bucureºti, supl. 2004.
1. calea oralã cu subcãile:
gastrointestinalã;
colonicã.
2. calea bucofaringianã (oromucozalã, bucalã) cu subcãile:
5. Formularea comprimatelor
calea bucalã (pe pereþii obrajilor, în interiorul gurii);
calea faringianã; Pe parcursul ultimelor patru decenii, industria farmaceuticã
calea sublingualã; a investit numeroase fonduri ºi mult timp pentru studiul
calea gingivalã; compactãrii comprimatelor. Aceste cheltuieli sunt rezonabile,
calea alveolarã. luând în considerare valoarea comprimatelor ca formã
3. calea rectalã. farmaceuticã. Deoarece formele farmaceutice pot fi
auto-administrate de cãtre pacient, acestea sunt vãdit mai
Toate aceste cãi au fost descrise în cadrul formelor
profitabile de produs, decât formele medicamentoase
farmaceutice: soluþii ºi forme farmaceutice administrate
parenterale, care trebuie administrate, în majoritatea
pe mucoase (lichide, semisolide ºi solide).
cazurilor de cãtre personal instruit. Aceasta se reflectã ºi
prin faptul cã peste 80% din medicamentele care sunt
Bibliografie comercializate ca produse farmaceutice, formulate pentru
1. Aiache J.M., Aiache S., Renoux R.: Initiation à la con- a produce efecte sistemice, sunt forme pentru uz intern.
naissance du médicament, 2ème Ed. Masson, Paris, 1995. Comparativ cu alte forme medicamentoase orale, com-
2. Alderborn G.: Tablets and compaction, cp. 27, in: Aulton primatele sunt forma aleasã de cãtre producãtori, pentru
M.E.: Pharmaceutical the Science of Dosage Form Design, costurile joase de producþie, ambalaj ºi transport, sta-
2nd ed., Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 397-440. bilitate înaltã ºi rezistenþã.
3. Allen L.V., Popovich G.N., Ansel H.C.: Ansels Pharma- Ca sisteme de eliberare a substanþei active, comprima-
ceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th tele pot varia de la formulãri cu eliberare imediatã, relativ
ed., Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005.
simplã, la formulãri complexe de forme cu eliberare
4. Amoroso M.: Principii di tecnica farmaceutica, Libreria
Tinarelli, Bologna, 1992. prelungitã sau modificatã.
5. Armstrong N.A.: Tablet manufacture, in: Swarbric J., Cel mai important rol al sistemului de eliberare constã
Boylan J.C. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, în cedarea substanþei active la locul de acþiune, în
Ed. M. Dekker Inc., New York, 2002, vol. 3, pp. 2713-2732. concentraþie suficientã ºi cu viteza adecvatã, doritã.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 393
Astfel, formularea comprimatelor trebuie sã realizeze unele comprimate sunt destinate sã fie mestecate (masti-
un compromis între: cabile). Acest tip de comprimate este utilizat când se
obþinerea unor produse cu proprietãþile dorite privind doreºte o absorbþie din cavitatea bucalã sau pentru a
dezagregarea ºi dizolvarea rapidã sau controlatã a mãri dispersia înainte de înghiþire;
particulelor primare constituente; alternativ, comprimatele denumite pastile (engl. lozenges)
ºi procedeul de fabricare a unui produs solid compact, pot fi destinate unei dizolvãri lente în gurã, pentru o
estetic, dar cu rezistenþã mecanicã mare la manipulare, acþiune localã;
ambalare, depozitare ºi transport. puþine comprimate sunt destinate pentru administrare
Formularea urmãreºte, în principal, realizarea de com- sub limbã (sublinguale) sau între dinþi ºi gingie (bucale)
primate care sã îndeplineascã urmãtoarele criterii: ºi cedeazã rapid medicamentul în circuitul sangvin.
1. exactitate ºi uniformitate a conþinutului de substanþã Absorbþia bucalã sau sublingualã este doritã pentru
activã pe fiecare unitate de dozare ºi de la un lot de medicamentele supuse extensiv metabolismului prin
fabricare la altul; efectul primului pasaj hepatic (nitroglicerina, testoste-
2. dizolvarea optimã a substanþei active, deci disponibilitate ronul). Recent, au fost elaborate pastile (lozenges) pe bãþ
din forma farmaceuticã pentru absorbþie, compatibilã numite lollipop, cu un conþinut de fentanil, destinate
cu calea de utilizare destinatã (de exemplu, eliberare acþiunii de sedare pre-operatorii la copii (Oralet) ºi cu
imediatã sau prelungitã); dureri, în cancer la adulþi (Actiq). Principiul activ este
3. stabilitate fizico-chimicã, ce include stabilitatea substanþei cedat din pastile în curentul sangvin prin mucoasa
active, dezagregarea, viteza ºi timpul de dizolvare a cavitãþii bucale.
substanþei active din comprimate pentru o perioadã de În prezent, existã câteva tipuri de formulãri de com-
timp lungã; primate care controleazã viteza cedãrii medicamentului.
4. acceptabilitatea pacientului: pe cât posibil, produsul Unele din aceste preparate sunt superior sofisticate ºi la
ele se referã direct pentru a completa sistemele cu cedare
final trebuie sã aibã un aspect atractiv, formã, mãrime
controlatã a substanþelor medicamentoase. În orice caz,
adecvatã, culoare, gust etc., în scopul de a mãri com-
formulatorii medicamentelor solide sunt conºtienþi de
plianþa cu regimul de dozare prescris;
opþiunile disponibile variate pe care le au.
5. posibilitãþi de fabricare avantajoasã: formularea trebuie
De exemplu, dacã sunt necesare forme cu cedare pre-
sã permitã o producþie eficientã, practicã, cu randament
lungitã pentru substanþele active solubile în apã, ele
bun ºi la un preþ de cost mic.
trebuie sã fie coformulate cu materiale insolubile. Dacã
doza substanþei active este înaltã ºi are compatibilitate
5.1. Factori care influen]eaz\ formularea scãzutã atunci, agenþii hidrofobi cum sunt cerurile, vor
comprimatelor intensifica incapacitatea materialului de a se compacta.
În aceste cazuri, formulatorii trebuie sã revinã la alte
În etapa de formulare a comprimatelor, se vor avea în vedere:
tipuri de substanþe auxiliare insolubile în apã, ca
tipul, mãrimea ºi forma comprimatelor;
polimerii, pentru a putea dirija cedarea medicamentului
calea de administrare a comprimatelor;
ºi comprimarea lui.
proprietãþile materiilor prime;
unele comprimate combinã proprietãþile de cedare sus-
procedeul de fabricare, ambalare, depozitare a compri-
þinutã ºi dezagregare rapidã. Produsele, cum ar fi K-Dur®
matelor;
(Key Pharmaceuticals) combinã cristalele de clorurã de
utilizarea inteligenþei artificiale.
potasiu filmate într-un comprimat cu cedare rapidã.
În acest caz particular, cristalele sunt acoperite cu etil-
5.1.1. Tipul, m\rimea [i forma comprimatelor
celulozã, polimer insolubil în apã, apoi este dispersat
Cea mai rãspânditã formã farmaceuticã oralã, utilizatã în într-o matriþã de celulozã microcristalinã cu dezagregare
prezent o constituie comprimatele, care pot fi definite ca rapidã. Scopul acestei formulãri este de a scãdea apariþia
produse solide de medicamente prin compactare. Majoritatea ulcerelor gastrointestinale, de obicei, întâlnite la
constau din amestec de pulberi care sunt presate în matriþã pacienþii trataþi cu clorurã de potasiu. Aceastã simplã,
(spaþiu limitat) pentru a produce un singur corp rigid. dar elegantã formulã este un exemplu de strategie a
Deºi se cunosc tipuri variate de comprimate, care se formei medicamentoase solide utilizatã pentru a atinge
administreazã pe diferite cãi, toate se fabricã prin pro- scopuri clinice.
cedeul de comprimare: Un alt factor important în formulare îl constituie
cele mai rãspândite tipuri de comprimate sunt acelea selectarea mãrimii ºi formei de comprimat adecvatã.
destinate a fi înghiþite, care apoi dezagregã ºi elibereazã Acestea sunt determinate de substanþa activã.
medicamentul în tractul gastrointestinal; Substanþele active conþinute în cantitãþi foarte mici în
un tip de comprimate, mai puþin rãspândit, care îºi formula comprimatelor, de exemplu, de ordinul microgra-
câºtigã popularitatea foarte rapid este formulat pentru a melor (acid folic, digoxinã, rezerpinã, dexametazon etc.)
permite dizolvarea sau dispersarea în apã înainte de necesitã folosirea unor cantitãþi mari de diluanþi ºi alte
administrare. Ideal pentru acest tip de comprimate ar fi substanþe auxiliare, pentru a obþine un amestec care sã
ca toate ingredientele sã fie solubile, dar frecvent poate permitã obþinerea unui comprimat de forma ºi mãrimea
fi acceptatã o suspensie finã. Multe comprimate de acest acceptatã de pacient.
tip sunt formulate sub formã efervescentã, avantajele lor O mãrime convenabilã ºi comodã a comprimatelor cu
principale includ cedarea rapidã a medicamentului ºi substanþe active în doze mici este de aproximativ 6,35 mm
micºorarea iritãrii gastrice; diametru ºi cu o formã rotundã sau altã formã.
394 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Comprimatele mici sunt dificil de utilizat de cãtre formulare adecvatã, conformã cu caracterele fiziologice ºi
pacienþi; în general acestea au o masã de 150 mg sau mai histopatologice specifice.
mult, în funcþie de densitatea excipienþilor folosiþi în În general, monografia de comprimate din diferite far-
formulare. macopei se adreseazã în principal comprimatelor de uz
Dacã substanþa activã se aflã în cantitate mai mare între peroral (intern), celelalte tipuri de comprimate fiind
100 ºi 200 mg, masa comprimatului poate fi cuprinsã între incluse la fiecare cale de administrare.
150 [i 300 mg; se pot folosi matriþe rotunde cu diametrul
cuprins între 6,35 [i 11,1 mm, în funcþie de densitatea ºi 5.1.3. Propriet\]ile materiilor prime
compresibilitatea amestecului de pulberi folosit.
Cu toate cã în majoritatea cazurilor, diametrul compri- Comprimatele se preparã, în general, din:
matelor este constant, grosimea lor diferã, din considerente una sau mai multe substanþe active;
de formulare, datorate flexibilitãþii compoziþiei. asociate sau nu cu o mare varietate de substanþe auxiliare
Mãrimile standard ale comprimatelor, în funcþie de (excipienþi), care sunt supuse procesului de comprimare.
diametru ºi volum, pot fi calculate cu ajutorul nomogramei De aceea, cea mai importantã preocupare a formula-
din fig. 9. torului constã în definirea scopului ºi identificarea mate-
rialelor potrivite, care sã corespundã obiectivelor dezvoltãrii
noului produs care se va fabrica.
În funcþie de tipul de comprimat ºi de calea de admi-
nistrare, aceste materii prime trebuie sã îndeplineascã o
serie de criterii necesare.
De asemenea, în scopul de a obþine o formã farmaceu-
ticã cu un dozaj exact ºi reproductibilã, trebuie ca fiecare
component din formulare sã fie dispersat uniform în
amestec ºi orice tendinþã de separare a acestuia sã fie mic-
ºoratã. În plus, operaþiile de procesare impun ca amestecul
de componente solide (pulbere, granule, pelete) sã curgã
liber ºi sã fie ºi coeziv atunci când este supus comprimãrii.
Pe de altã parte, aceastã structurã solidã, compactã trebuie
sã poatã fi modificatã în contact cu lichidele biologice, sã
Fig. 9. Standardizarea mãririi comprimatelor se dezagregeze ºi sã elibereze substanþa activã, la locul ºi
(BAUER K.H. 1999) cu viteza doritã, în vederea obþinerii efectului terapeutic
scontat, în condiþii de siguranþã clinicã.
Diametrul, înãlþimea ºi volumul comprimatelor se aflã
într-o strânsã interrelaþie (tabelul 2). Proprietãþile substanþei active ºi ale substanþelor auxiliare
Aceste proprietãþi trebuie foarte bine cunoscute de cãtre
Tabelul 2. Relaþia între diametrul, înãlþimea ºi volumul
comprimatelor (BAUER K.H. 1999) formulator ºi ele sunt furnizate de studiile din etapa de
preformulare, în care se identificã proprietãþile fizico-
Diametrul Înãlþimea Volumul comprimatului -chimice at^t ale substanþelor active, cât ºi ale substanþelor
comprimatului comprimatului minim ºi maxim auxiliare, care pot influenþa designul formulãrii, proce-
(mm) (mm) (mm3) deul de fabricare ºi proprietãþile biofarmaceutice farma-
6 1,8-3,0 50-100 cocinetice ale produsului final.
7 2,0-3,0 70-140 De asemenea, formulatorul va þine seama cã materiile
8 2,3-3,7 110-200 prime sunt multisursã, acestea fiind fabricate de diferiþi
9 2,7-4,7 160-300
furnizori ºi pot prezenta proprietãþi care variazã foarte
puþin, dar care le imprimã o comportare diferitã în pro-
10 3,0-5,1 200-400
cesele tehnologice, ceea ce modificã proprietãþile biofar-
11 3,3-5,8 300-500 maceutice ºi farmacocinetice.
11,5 3,6-6,1 350-600 Un rol major în formularea comprimatelor, pe lângã
12 3,8-6,5 400-700 substanþele active, îl au excipienþii, substanþe auxiliare
13 4,2-7,0 500-700 care determinã calitatea ºi performanþa produselor. Exci-
15 5,0-8,0 800-1400 pienþii sunt selectaþi pentru urmãtoarele considerente:
îmbunãtãþesc tehnologia de fabricare: de exemplu:
În funcþie de masa lor, cuprinsã, în general, între 50 [i agenþi diluanþi, glisanþi, lubrifianþi;
1250 g, comprimatele pot avea dimensiunile (diametrul ºi asigurã stabilitatea fizico-chimicã: antioxidanþi, absor-
grosimea), prezentate în tabelul 1 (de la clasificarea com- banþi UV;
primatelor). optimizeazã sau modificã eliberarea substanþei active:
dezagreganþi, polimeri hidrofili, agenþi umectanþi, poli-
5.1.2. Calea de administrare meri biodegradabili;
mãresc complianþa pacientului: edulcoranþi, aromatizanþi;
Formularea comprimatelor depinde ºi de calea de admi-
pentru a identifica produsele: coloranþi.
nistrare, care impune cerinþe specifice. Dupã cum s-a mai
prezentat, comprimatele pot fi formulate pentru a fi Numãrul excipienþilor utilizaþi astãzi pentru formularea
utilizate pe cãi variate de administrare. Acestea necesitã o ºi fabricarea comprimatelor este mare, ei sunt fabricaþi în
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 395
diferite þãri, unii sunt înscriºi în farmacopei; alþii nu prezenta proprietãþi fizico-chimice, care vor influenþa
sunt, de exemplu, excipienþii moderni numiþi superdez- efectul terapeutic al viitorului produs.
agreganþi ºi excipienþii coprocesaþi utilizaþi pentru compri- Studiul oricãrei substanþe farmaceutice (substanþã activã
marea directã. sau excipient) începe cu controlul macroscopic (organo-
În ultimii ani, globalizarea în industria farmaceuticã a leptic), reacþiile de identificare ºi controlul puritãþii.
avut ca scop dezvoltarea standardelor pentru armonizarea Controlul macroscopic ºi al caracterelor subiective
excipienþilor din farmacopei, privind fabricarea ºi liniile urmãreºte aspectul, culoarea, gustul ºi mirosul materiilor
de evaluare, pentru a elimina barierele dintre diferite þãri. prime.
Astfel, din 1991, s-a înfiinþat Consiliul Internaþional al Testele de puritate sunt incluse în farmacopei ºi în
Excipienþilor Farmaceutici, abrv. CIEF (engl. International normele de calitate (limita pentru impuritãþi pentru metale
Pharmaceutical Excipients Council, abrev. IPEC), cu auto- grele etc.); ele sunt completate prin determinãri ale
ritãþi din SUA, Europa ºi Japonia. punctului de topire, rotaþie specificã, pH, reziduuri la
Organizaþiile separate, în SUA: IPEC America, în calcinare, cromatografie în strat subþire (CSS).
Europa: IPEC Europe ºi în Japonia: JPEC cunoscute ºi
2. Proprietãþi structurale ºi dimensionale
ca Tri PEC, includ din 1992 peste 100 de excipienþi ºi
Aceste proprietãþi se referã la: aspect, structura cris-
firme producãtoare.
talinã, polimorfism, forma geometricã ºi dimensiunea
În tabelul 3, sunt redate caracteristicile stearatului de
particulelor solide (morfologia cristalelor), care au fost
magneziu, fabricat de diferite surse.
descrise pe larg în cap. XXXII, Pulberi.
Tabelul 3. Valorile medii ale particulelor pentru diferite
surse de stearat de magneziu Proprietãþi structurale
Substanþele solide pot fi cristaline sau amorfe. Cristalele
Mãrimea Suprafaþa Raza porilor
Provenienþa se caracterizeazã printr-o structurã de reþea tridimensionalã,
(mm) ariei (m2/g) (Å)
regulatã. Existã, în principal, 7 (ºapte) reþele cristaline:
Statele Unite 1,5-3,2 13,4 50 cubic, romboedric, tetragonal, hexagonal, ortorombic, mono-
Marea Britanie 2,1-5,2 12,2 68 clinic ºi triclinic, cu diferite structuri interne ºi aranjãri
Germania 4,1-6,9 7,4 61 spaþiale ale atomilor sau moleculelor (14 tipuri de celule
Italia 5,5-9,1 4,6 36 unitare, dupã BRAVIS, fig. 5, cap. XXXII, Pulberi).
Frecvent, una ºi aceeaºi substanþã chimicã este capabilã
Principalele proprietãþi ale materiilor prime substanþe sã formeze copuri solide la baza cãrora se aflã diferite
medicamentoase ºi substanþe auxiliare care intereseazã stãri de ordonare a atomilor, moleculelor; în acest caz,
pentru procesul de formulare a comprimatelor sunt: substanþa este polimorf\.
1. identitatea, puritatea, proprietãþile organoleptice; Proprietatea unei substanþe de a cristaliza în mai multe
2. proprietãþile structurale ºi dimensionale: forme de reþele cristaline diferite se numeºte polimorfism.
proprietãþile cristaline ºi polimorfismul: Dacã cristalele nu-ºi schimbã structura internã, ca în
influenþa acestora asupra biodisponibilitãþii; polimorfism, acestea îºi pot modifica aspectul extern,
stabilitatea fizico-chimicã; adicã forma cristalului, care poate fi de 8 (opt) feluri:
comportarea la comprimare; rotund, tabular, poliedric, plat, prismatic, acicular, fibros
proprietãþile dimensionale: mãrimea, forma ºi supra- ºi dentritic (fig. 7, cap. XXXII, Pulberi), ce pot fi
faþa specificã a particulelor de material; prezente la toate sistemele cristaline.
3. proprietãþile fizico-mecanice: Multe substanþe se prezintã în mai mult decât o formã
densitate; polimorfã. Aceastã formã este determinatã de condiþiile
higroscopie; de cristalizare. De aceea, schimbarea condiþiilor în etapa
curgere (unghiul de repaos); de preformulare conduce la variaþii în forma cristalelor ºi,
compresibilitate, compactibilitate (ale patului de prin urmare, ºi la variaþii în loturile de fabricare.
pulbere); Astfel, suprasaturarea tinde sã producã transformarea
umiditate; cristalelor din izodiametrice, în aciculare. Viteza de rãcire
a soluþiilor ºi agitarea modificã gradul de suprasaturare ºi
4. parametri care influenþeazã absorbþia substanþei active;
deci ºi forma cristalinã.
5. compatibilitatea substanþelor medicamentoase cu
Solventul în care se efectueazã cristalizarea influenþeazã
excipienþii:
creºterea cristalelor ºi inhibã unele feþe, din cauza absorbþiei
solubilitate;
lui pe cristale.
coeficientul de repartiþie lipide/apã;
Adãugarea de cosolvenþi sau ioni produce, de asemenea,
constanta de ionizare;
schimbarea formei cristalului. Rar, unele substanþe sunt
permeabilitatea prin membrane biologice.
precipitate în aºa fel, încât moleculele lor nu se auto-
1. Identitate ºi puritate organizeazã ºi rezultã o pulbere amorfã.
În general, substanþele care vor fi comprimate se aflã în De asemenea, este posibil ca solidul sã includã solvenþi
starea de agregare solidã; numai cantitãþi foarte mici de stoechiometric ºi sã formeze solvaþi. Formele solide cu
substanþe moi sau lichide pot fi asociate unui amestec energie scãzutã sunt mult mai stabile decât altele. Unii
solid, care va fi comprimat; aceasta pentru a menþine starea polimorfi ce conþin mai multã energie, care au fost obþinuþi
de agregare solidã ºi pentru a asigura stabilitatea produsului. pe cãi termice, pot fi metastabili, adicã trec de la sine,
În etapa de formulare, intereseazã ºi structura chimicã a prin eliberare de energie, într-o formã care conþine mai
substanþei active: sare, bazã, acid, ester etc., aceasta va puþinã energie.
396 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Aceste forme metastabile sunt preferate de formulatori, Pe lângã aceasta, în unele studii, s-a dovedit cã polimor-
pentru capacitatea lor de a dizolva mai rapid. fismul ºi forma cristalelor influenþeazã compactibilitatea
Transformarea polimorfã poate avea loc ºi în timpul ºi rezistenþa mecanicã a comprimatului preparat din
procesãrii farmaceutice (a operaþiilor tehnologice) de material polimorf. Comparând compresibilitatea cristalelor
reducere a mãrimii particulelor (pulverizare), granulare de naproxen care au fost aglomerate sferoidal cu diferiþi
umedã, uscare ºi chiar în timpul procesului de compri- solvenþi, s-au observat diferenþe semnificative între diferite
mare. tipuri de aglomerate (fig. 10).
Determinarea proprietãþilor cristalelor se efectueazã
prin: analizã termicã diferenþialã (ATD), calorimetrie
diferenþialã de baleiaj (engl. Differential Scanning Calori-
metry abrv. DSC), difracþie de raze X.
Chiar dacã din punct de vedere chimic sunt identice,
douã substanþe cu forme polimorfe diferite au energii
libere diferite ºi deci prezintã proprietãþi fizice diferite,
care pot avea un impact semnificativ asupra performanþei
produsului. Acestea se referã la:
diferenþe de solubilitate ºi viteze de dizolvare (care
afecteazã biodisponibilitatea produsului);
stabilitate în stare solidã (afecteazã potenþialul tera-
peutic);
caracteristici de deformare (afecteazã compactibili-
tatea);
mãrimea ºi forma particulei (care afecteazã densitatea Fig. 10. Compresibilitatea intrinsecã a particulelor de
pulberii ºi proprietãþile de curgere). naproxen neaglomerate (control 1) ºi a particulelor sferice
Selectarea celei mai convenabile modificãri chimice a de naproxen aglomerate cu diferiþi solvenþi
substanþei active pentru formularea de comprimate de- (2. octanol; 3. toluen; 4. hexanol)
pinde de biodisponibilitate. De exemplu, la unii esteri de S-a dovedit cã paracetamolul existã sub trei forme
cloramfenicol, se observã un efect terapeutic scãzut. Sunt polimorfe. Forma polimorfã comercializatã se prezintã ca
menþionate diferenþe însemnate în bioechivalenþa forme- o pulbere finã (< 100 mm) foarte compactã ºi cu o com-
lor: anhidrã ºi hidrat de ampicilinã. În afarã de aceasta, presibilitate slabã. Forma II poate fi obþinutã din forma I,
diferite forme polimorfe ºi chiar forma cristalului pot prin încãlzire la temperatura de 54 °C (fig. 11A), care la
avea o influenþã pronunþatã asupra biodisponibilitãþii unor intervalul de 70-120 °C trece în forma II polimorfã,
medicamente, datoritã vitezei de dizolvare diferitã pe care cristale poliedrice cu suprafaþa platã (fig. 11B). Forma III
o prezintã. este instabilã. Forma II este de dou\ ori mai solubilã decât
Multe medicamente au forme de cristal stabile ºi bine forma I. Forma II este mai compactibilã prin presare directã
definite ºi în procesul de formulare ºi fabricare nu au loc ºi mai stabilã decât forma I. Prezenþa formei I poate influ-
schimbãri morfologice sau se produc destul de rar. enþa parametrii de compresibilitate a formei II (fig. 11).
Însã pentru un numãr de substanþe medicamentoase se
observã diferite forme de cristale identificabile. S-a
demonstrat cã pentru unele substanþe se produc modificãri
polimorfe prin triturarea în mojar cu pistilul (tabelul 4).
Tabelul 4. Schimbãri polimorfe pentru
unele substanþe medicamentoase ca rezultat al triturãrii
(CHAN I., DOELKER E. 1996) A. Aspectul de formare a cristalelor de paracetamol, forma
polimorfã III
Denumirea Numãrul de Numãrul de
Nr
substanþei polimorfi înainte polimorfi
crt.
medicamentoase de triturare dupã triturare
1 Barbitonã 2 1
2 Cafeinã 2 1
3 Clorpropamidã 3 2
4 Clenbuterol HCl 2 3
5 Dipiridamol 2 1
6 Fenobarbitonã 2 1 B. Aspectul de transformare a cristalelor de paracetamol,
7 Maprotilinã HCl 3 1 forma polimorfã III în forma polimorfã II
8 Mebenzadol 4 5 Fig. 11. Formele polimorfe ale cristalelor de paracetamol
9 Nafoxidinã HCl 4 3 Parametrii de compresibilitate a formei polimorfe II de
10 Pentobarbitonã 3 2 paracetamol cu un conþinut diferit din forma I redaþi în
11 Sulfabenzamidã 2 1 fig. 12.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 397
cristalelor, care, la rândul lor, pot influenþa mecanismul diametrul mediu al suprafeþei (ds), diametrul mediu volum-
de coeziune. -suprafaþã (dvs), diametrul mediu al masei (dmasã) care au
Dar pulberile preparate prin diferite tehnici de reducere fost definite în cap. XXXII, Pulberi.
a mãrimii particulelor vor prezenta solubilitãþi diferite; Selectarea unui anumit diametru este în funcþie de semni-
aceasta sugereazã cã metodele de mãrunþire variate pot ficaþia lui asupra unei proprietãþi fizice a granulatului.
afecta comportarea la dizolvare a unor substanþe active Spre exemplu, în cazul granulelor la care curgerea depinde
(de exemplu: digoxina). de volumul lor, va fi semnificativã determinarea diame-
obþinerea caracterelor fizice ale compactului. trului volumetric. Atunci când dizolvarea ºi biodisponibilitatea
Rezistenþa mecanicã a comprimatelor este mai micã în depind de mãrimea suprafeþei specifice a particulelor, va fi
cazul substanþelor fragile, comparativ cu materialele ce au semnificativã determinarea diametrului mediu al suprafeþei.
deformare plasticã. Necesitatea de evaluare a formelor particulelor, relativa
Granulele mari au o curgere mai bunã, în timp ce agre- lor regularitate sau aproximarea la sfere au condus la
gatele mici se pot deforma în timpul compactãrii (de dezvoltarea unor ecuaþii prin intermediul cãrora pot fi
exemplu: lactoza spray dried). calculaþi factori cunoscuþi pentru a asigura o comparaþie
O cale alternativã pentru a reduce tendinþa la separare a cantitativã între forme ale particulelor.
amestecului de pulberi din substanþe active ºi excipienþi o Determinarea mãrimii particulelor se efectueazã cu
constituie pulverizarea cu formarea de particule cu mãrime ajutorul microscopiei, cu ajutorul sitelor, al contorului
micã, ce vor fi apoi absorbite uniform pe suprafaþa unor COULTER sau al altor aparate electronice cu zone sensibile.
particule mari, ale unui excipient substrat. În acest mod, Prin mãsurarea ariei suprafeþei particulelor (S), volu-
dizolvarea va fi mãritã, ca rezultat al unei dispersii fine. mului (V) ºi diametrului echivalent proiectat (dp) pot fi
În general, majoritatea preponderentã a unui amestec de calculaþi urmãtorii parametri: factorul de formã a volu-
pulberi sau granule o reprezintã particulele de formã nere- mului (fv), factorul de formã a suprafeþei (fs) ºi coeficientul
gulatã, de aceea pentru determinarea mãrimii lor, ele sunt formei comprimatului (fvs), utilizând ecuaþiile 1-3 pentru
considerate sfere, care se pot caracteriza prin mãsurarea determinarea cantitativã.
diametrului.
Deoarece mãsurarea se efectueazã pe baza unei sfere ipo- S V fs
fs = (1) fv = ( 2) fvs = (3)
tetice, care reprezintã doar o aproximaþie a formei adevãrate d2p d2p fv
a particulei, dimensiunea se numeºte diametru echivalent Coeficientul pentru comprimatul de forma sferei este
proiectat al particulei. La proiectarea unei particule, se egal cu 6. Cu cât o particulã capãtã o formã mai neregu-
obþine o imagine la care, cu ajutorul unui cerc, putem gãsi latã, valoarea lui fvs creºte. Pentru forma de cub fvs = 6,8.
diametrul perimetrului proiectat (dp) ºi diametrul suprafeþei Determinarea ariei suprafeþei (suprafeþei specifice) pulbe-
proiectate (ds) (fig. 12, cap. XXXII, Pulberi). rilor de medicamente poate fi necesarã pentru substanþele
Particula neregulatã, examinatã la microscop, se poate pre-
medicamentoase cu solubilitate redusã în apã. În asemenea
zenta sub diferite axe ºi, în acest caz, se poate mãsura atât
cazuri, dimensiunea particulelor, în special, suprafaþa speci-
diametrul MARTIN (diametrul interior), cât ºi diametrul
ficã poate avea un efect semnificativ asupra vitezei de dizol-
FERRET (diametrul exterior) (fig. 14 ºi 15, cap. XXXII,
vare. În general, nu se practicã determinarea suprafeþei
Pulberi).
specifice a granulelor. Dacã cineva este interesat de efectele
Reamintim cã diametrul MARTIN reprezintã lungimea
suprafeþei granulelor asupra proprietãþilor de calitate a
medie a segmentului de dreaptã care taie particula în douã
dupã o direcþie datã. Diametrul MARTIN este media comprimatelor, atunci se va mãsura mãrimea dimensiunilor
lungimii corzii perimetrului proiectat al particulei care particulelor.
poate fi considerat drept graniþa care separã douã arii Suprafaþa specificã a particulelor este suprafaþa lor (Sp)
egale ale particulei. pe unitate de masã (Ssm) sau pe unitate de volum (Ssv):
Diametrul FERRET reprezintã lungimea dintre douã tan- Sp Sp
Ssm = , cm 2 /g Ssv = , cm 2 /cm 3
gente trasate la extremitãþile particulei. Diametrul FERRET m v
este dat de distanþa medie dintre douã tangente paralele
ale perimetrului proiectat al particulei. Cunoscând suprafaþa volumetricã a particulelor (Sv), se
La reprezentarea particulelor dupã dimensiunea cea mai poate calcula diametrul particulelor (d) din relaþia:
mare sau cea mai micã, diametrele MARTIN ºi FERRET ðd 2 6
Sv = =
sunt identice. De regulã, particulele au o orientare oblicã ºi ð/6 d 3
d
diametrul FERRET este mai mare decât diametrul MARTIN.
Pentru determinarea mãrimii particulelor dupã diametrul Existã ºi o relaþie inversã între dimensiunea particulelor
proiectat, se foloseºte metoda microscopicã. Astfel, nu existã ºi aria suprafeþei, totuºi granulele pot avea o structurã
o metodã exactã care ar determina o particulã cu o formã conglomeratã cu o suprafaþã internã considerabilã.
neregulatã în termeni geometrici, de aceea se folosesc metode Metodele existente pentru determinarea ariei suprafeþei
statistice pentru a exprima diametrul unei particule neregu- pulberilor ºi granulelor grosiere nu se folosesc ºi pentru
late. Pentru aceasta, particula neregulatã este consideratã pulberile fine. Douã dintre cele mai folosite metode pentru
în termenii unei sfere echivalente, cu aceeaºi suprafaþã determinarea ariei suprafeþelor particulelor solide sunt:
sau cu acelaºi volum. Este necesarã o condiþie ca mãrimea adsorbþia de gaz ºi permeabilitatea la aer. În prima me-
suprafeþei sã fie proporþionalã cu pãtratul diametrului ºi todã, cantitatea de gaz care este adsorbitã de cãtre pulbere
volumul sã fie proporþional cu cubul diametrului. pentru a forma un strat monomolecular este mãsuratã ºi
Astfel, se pot mãsura: diametrul volumetric (dv), dia- apoi utilizatã în calcularea ariei suprafeþei mostrei de
metrul mediu aritmetic (da), diametrul mediu geometric (dg), pulbere. Viteza de permeabilitate a unei mase de pulbere
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 399
de cãtre aer va fi utilizatã pentru calcularea ariei suprafeþei densitatea granulelor poate influenþa compresibilitatea,
mostrei de pulbere. Aceste metode au fost descrise în porozititatea comprimatului, dezagregarea ºi alte pro-
cap. XXXII, Pulberi. prietãþi. Granulele dense, dure pot necesita forþe supli-
mentare de compresie pentru a produce un comprimat
3. Proprietãþi fizico-mecanice
compact.
În general, comprimatele se obþin prin compresia ºi
O forþã de compresie mai mare aplicatã poate cre[te
compactarea unui amestec de pulberi, alcãtuit din particule,
timpul de dezagregare a comprimatului ºi timpul de
numit masa pulberii sau patul pulberii (engl. bulk powder).
dizolvare a substanþei medicamentoase, care, la rândul
Patul de pulbere prezintã o serie de caracteristici deose-
sãu, poate influenþa biodisponibilitatea. Doar dacã aceste
bite de proprietãþile fizico-chimice ale substanþelor; aceste
comprimate se vor dezintegra rapid, granulele mai dense,
caracteristici sunt importante pentru procesul de formulare
grele se pot dizolva mai încet. În acelaºi timp, granulele
ºi de fabricare a comprimatelor.
mai dense, tari sunt, de obicei, mai puþin friabile.
Cele mai importante sunt: densitatea, higroscopia, unghiul
identificarea deosebirilor dintre loturi ºi dintre materiile
de curgere a pulberii, proprietãþile de curgere, umiditatea,
prime provenite de la furnizori diferiþi prin formele
compresibilitatea ºi compactibilitatea. Aceste proprietãþi
polimorfe, care prezintã densitãþi variate.
au fost definite ºi descrise pe larg în cap. XXXII, Pulberi.
Redãm în continuare importanþa lor în formularea compri- b. Higroscopie
matelor. Multe substanþe medicamentoase manifestã tendinþa de
a absorbi umezeala din aer. Cantitatea de apã absorbitã de
a. Densitate
cãtre o mostrã anhidrã de masã fixã, în echilibru cu umi-
Acest procedeu poate fi caracterizat prin:
ditatea din aer la o temperaturã datã reprezintã conþinutul
densitatea aparentã (realã): densitatea unei mase de
apei de echilibru.
pulbere dupã turnare într-un cilindru gradat ºi
Conþinutul apei de echilibru poate influenþa caracteris-
densitatea volumetricã, numitã ºi densitate dupã tasare
ticile de curgere ºi compresie ale pulberilor, dar ºi rezis-
sau factor de umplere.
tenþa comprimatelor ºi granulelor.
Între aceste douã densitãþi, se pot stabili relaþii, pe baza
O substanþã care absoarbe suficientã apã din atmosferã
cãrora s-au calculat doi indici (factori) caracteristici
ºi ajunge sã se dizolve este delicvescentã. Din contra, o
patului de pulbere.
substanþã care pierde apa ºi formeazã un hidrat cu mai
indicele CARR (IC): raportul dintre: diferenþa densi-
puþine molecule de apã sau devine anhidrã se numeºte
tãþii dupã tasare ºi înainte de tasare, cu densitatea dupã
eflorescentã. Aceste situaþii sunt extreme. Substanþele se
tasare, mai este numit ºi indice de compresibilitate %.
pot compacta diferit, câºtigã sau pierd apa din atmosferã,
Valoarea acestui indice exprimã felul curgerii pulberii;
în funcþie de umiditatea relativã a aerului (UR).
de la excelent (IC < 5 15) pânã la 5, curgere foarte
Materialele care ajung în echilibru cu umiditatea din
slabã (IC, mare peste 33) tabelul 17, cap. XXXII,
atmosferã se numesc substanþe higroscopice. Astfel de
Pulberi. Compresibilitatea % a pulberii este în funcþie
materiale se vor procesa în aer condiþionat cu UR sub
de capacitatea de curgere a pulberii.
50%, iar acelea foarte higroscopice, la sub 40% UR.
indicele HAUSSNER (IH): raportul dintre densitatea
În general, compuºii higroscopici trebuie depozitaþi în
dupã tasare ºi densitatea înainte de tasare. O valoare mai
containere închise etanº, preferabil în prezenþa unei substanþe
micã de 1,25 aratã o curgere bunã (= 33% IC). Între 1,25
deshidratante.
[i 1,50, adãugarea unui glisant va îmbunãtãþi curgerea.
Izotermele de sorbþie ce reprezintã conþinutul apei de
Densitatea volumetricã depinde, în mare mãsurã, de echilibru a unei substanþe medicamentoase ºi a excipien-
forma particulelor, cu cât particulele devin mai sferice, þilor, ca o funcþie de presiunea relativã a vaporilor, poate
densitatea volumetricã va creºte ºi cu cât dimensiunea fi determinatã prin plasarea unor mostre în condiþii diferite
particulelor creºte, densitatea volumetricã scade. de umiditate. Au fost elaborate dispozitive speciale pentru
Teoretic, cu cât compresibilitatea este mai bunã, cu atât determinãri mai exacte a vitezei ºi gradului de absorbþie.
curgerea pulberii ºi a granulelor va fi mai micã. Cunoº- Procedeul tehnologic corect ºi condiþiile de depozitare ale
tinþele privind densitatea volumetricã a unui pat de pulbere, substanþelor medicamentoase ºi auxiliare pot fi selectate
mai ales, sunt utile pentru: în baza izotermelor de sorbþie. O substanþã solidã absor-
stabilirea anticipatã a dimensiunii comprimatelor; bind umiditatea din aer se dizolvã în stratul de apã atunci
Acest parametru este extrem de important pentru substan- când umiditatea din atmosferã o depãºeºte pe cea a soluþiei
þele ce posedã potenþial scãzut care pot constitui partea saturate. Aceastã ultimã stare este numitã umiditate criticã
majoritarã a granulelor finale folosite la obþinerea com- relativã (UCRo). Dizolvarea unor substanþe solide cu struc-
primatelor; turã cristalinã în apa adsorbitã (dizolvare la suprafaþã) nu
alegerea echipamentului de producþie adecvat, tipul poate avea loc sub valoarea UCRo. Cu toate acestea, s-a
maºinii de comprimat ºi dimensiunile matriþei; demonstrat cã prelucrarea mecanicã a substanþelor solide
prevederea eventualelor probleme de amestecare a pulbe- prin pulverizare, mãrunþire, micronizare, comprimare etc.
rii, a omogenitãþii produsului intermediar, cât ºi a poate induce modificãri în afinitatea lor faþã de vaporii de
produsului final, generate de diferenþele semnificative apã. În consecinþã, dizolvarea de suprafaþã a substanþei
ale densitãþii reale; medicamentoase ar putea sã se producã chiar ºi la o umi-
influenþeazã proprietãþile de curgere. ditate micã, ceea ce ar duce la probleme de instabilitate
În cazul unui amestec fizic de pulberi, o diferenþã semni- fizicã ºi chimicã pe parcursul depozitãrii. Astfel, studiul
ficativã între densitãþile absolute ale componentelor de preformulare trebuie efectuat în conformitate cu forma
poate conduce la o separare a lor. materialelor utilizate în procesul de formulare finalã.
400 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Conþinutul în apã a excipienþilor de asemenea poate sã higroscopice, cum ar fi PEG 6000, la suprafaþa compri-
influenþeze proprietãþile fizico-chimice ale comprimatelor. matului se formeazã cristale în formã de ace ºi se reduce
Analiza izotermei de sorbþie a excipienþilor, de exemplu, semnificativ viteza de cedare a teofilinei. A fost determinat
celuloza microcristalinã ºi derivaþii de amidon aratã cã efectul umiditãþii asupra comprimatelor cu un conþinut de
apa poate sã existe sub douã forme: legatã (solidã) ºi celulozã microcristalinã. S-a dovedit cã existã o diferenþã
liberã. Aceste douã stãri ale apei pot fi diferenþiate prin între douã sorturi comerciale, referitor la natura coeziunii
mãsurarea cãldurii de sorbþie, prin DSC, ºi rezonanþ\ mag- între particule ºi conþinutul umiditãþii. Rezultatele demon-
neticã nuclearã (RMN). S-a sugerat faptul cã prin micºo- streazã sensibilitatea acestui excipient important faþã de
rarea apei libere din excipienþi pot fi evitate serioase pro- umiditate. Este foarte probabil cã `n multe produse existã
bleme de stabilitate. Pe de altã parte, s-a observat cã înlãtu- un domeniu îngust al conþinutului umiditãþii optime care
rarea apei nelegate scade capacitatea celulozei microcrista- trebuie menþinut.
line ºi zahãrului compresibil de a acþiona ca materiale
c. Proprietãþi de curgere
direct comprimabile. Acest lucru are loc deoarece apa liberã
Proprietãþile de curgere ale unui material rezultã din
este necesarã pentru a asigura plasticitatea acestor sisteme.
acþiunea mai multor forþe. Particulele solide se atrag reci-
Apa liberã de pe suprafaþa pulberilor, de asemenea, poate
proc ºi forþele ce acþioneazã între particule când acestea
afecta curgerea lor.
sunt în contact sunt predominant forþe de suprafaþã:
Conþinutul în umiditate este unul din cei mai însemnaþi
forþa de frecare;
parametri, care contribuie la comportamentul multor
forþa de tensiune superficialã;
formulãri de comprimate; este nivelul umiditãþii prezente
forþe mecanice cauzate de interacþiunea particulelor de
pe parcursul fabricãrii, de asemenea, ca ºi cel rezidual din
formã neregulatã;
produs. Suplimentar, la rolul de lichid pentru granulare ºi
forþe electrostatice;
efectele adverse potenþiale asupra stabilitãþii, apa are unele
forþe Van der WAALS.
efecte care nu pot fi admise. Spre exemplu, unele erori în
nivelul umiditãþii pot conduce la stratificare în timpul Toate aceste forþe pot afecta curgerea particulelor solide
comprimãrii. Nivelul umiditãþii, de asemenea, poate ºi proprietãþi ca dimensiunea particulelor, distribuþia
afecta duritatea mecanicã a comprimatului ºi poate acþiona dimensiunii, forma particulelor, textura de suprafaþã sau
ca lubrifiant intern. De exemplu, în fig. 13, este ilustrat rugozitatea, energia rezidualã de suprafaþã ºi aria supra-
efectul conþinutului de umiditate asupra compactibilitãþii feþei. În cazul particulelor fine (< 150 mm), predominã
lactozei anhidre. Mãrirea conþinutului de umiditate duce forþele de frecare ºi Van der WAALS. Pentru particulele
la o adsorbþie sporitã a acesteia de cãtre lactozã, care mai mari (>150 mm), cum sunt granulele produse prin
transformã forma anhidrã în formã hidratatã. Pe parcursul tehnica granulãrii umede, forþele de frecare predominã
acestei transformãri, b-lactoza, probabil, se schimbã în asupra forþelor Van der WAALS. De asemenea, cu cât
forma a ºi, astfel, produce schimbãri în compactibilitate particulele cresc în dimensiuni, creºte importanþa pro-
(fig. 13). prietãþilor mecanice sau fizice ºi compactarea lor.
Proprietãþile de curgere ale pulberilor ºi granulelor sunt
foarte importante pentru a efectua o comprimare eficientã.
O bunã curgere a granulelor sau a amestecului de pulberi
este necesarã pentru a asigura o amestecare omogenã ºi o
uniformizare acceptabilã a cantitãþilor de substanþe active
pe comprimat. Aceste proprietãþi cerute, în primul rând,
de cãtre proiectele maºinilor de comprimat, pot influenþa
procesul de fabricare ºi sunt importante atunci când substanþa
activã constituie partea principalã din formula comprima-
tului. Proprietãþile de curgere bunã sunt esenþiale pentru
transportul materialelor prin pâlnia de alimentare, în rama
ºi din rama de alimentare în matriþã. Materialele pentru
comprimare trebuie, prin urmare, sã fie într-o formã fizicã
care sã permitã curgerea uniformã ºi uºoarã. Forma fizicã
idealã pentru particule ar fi cea sfericã, acestea prezintã
un contact minim între ele ºi cu pereþii componentelor
maºinii de comprimat. Dar majoritatea materialelor for-
meazã greu sfere, totuºi formele ce aproximeazã forma
sfericã, îmbunãtãþesc procesul de curgere. Deci granu-
larea este în parte un proces tehnologic care încearcã sã
îmbunãtãþeascã curgerea prin formarea agregatelor de formã
Fig. 13. Efectul conþinutului de umiditate asupra regulatã sau sfericã numite granule. Dacã în etapa de
compactibilitãþii comprimatelor cu b-lactozã anhidrã
preformulare, o substanþã medicamentoasã s-a dovedit cã
ANDO ºi colaboratorii s\i au studiat efectul conþinutului are o curgere nesatisfãcãtoare, problema poate fi rezolvatã
umiditãþii asupra cristalizãrii teofilinei anhidre în com- prin adãugare de excipienþi adecvaþi. În unele cazuri,
primate. Rezultatele demonstreazã cã teofilina anhidrã pulberile de medicamente necesitã o precomprimare sau
trece în formã hidratã la niveluri înalte ale umiditãþii granulare pentru a îmbunãtãþi proprietãþile de curgere.
relative. În afarã de aceasta, dacã în formulã sunt substanþe Procesul de curgere a pulberilor a fost studiat prin diferite
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 401
metode. Unele din aceste metode se bazeazã pe determinarea Influenþa acestor indici ne va fi descrisã la mecanismul
unghiului de repaus, curgerea printr-un orificiu, indicele de compactare.
de compresibilitate etc., însã nici o metodã în parte nu Pentru determinarea forþei de rezistenþã la rupere (engl.
poate evalua toþi parametrii ce caracterizeazã curgerea. tensile strength), comprimatele sunt plasate între douã plãci
Atunci când o cantitate de pulbere este lãsatã sã fie acþio- ºi se mãsoarã forþele necesare pentru a rupe compactul.
natã numai de forþa de gravitaþie, unghiul dintre suprafaþa Valorile forþei rezistenþei la rupere, calculate din forþele
liberã a pulberii ºi planul orizontal poate atinge o valoare necesare aplicate radial ºi axial, sunt numite forþa de rezis-
maximã pentru pulberea datã. Acest unghi este definit ca tenþã la rupere radialã ºi respectiv axialã.
unghiul static de repaus ºi reprezintã un mod obiºnuit de O comparaþie între forþa de rezistenþã la rupere radialã
exprimare a caracteristicii de curgere a pulberilor ºi gra- ºi cea axialã a compactului poate indica rezistenþa la legare
nulelor. a compactului între douã direcþii ºi poate fi raportatã la
Unghiul de repaus este reprezentat de unghiul laturii tendinþe spre decapare (engl. capping).
conului cu orizontala (con obþinut prin curgerea pulberii Forþa de rezistenþã la rupere poate fi utilizatã pentru a
pe o suprafaþã planã, orizontalã, care va forma o grãmadã evalua tipul ºi concentraþia de liant necesarã pentru a
conicã) fig. 40, cap. XXXII, Pulberi. îmbunãtãþi compatibilitatea pulberilor.
Valori mai mici de 25° aratã o curgere excelentã, între
25 [i 30° curgere bunã, 30-40° curgere slabã (amestecul e. Umectabilitatea
necesitã glisant), iar peste 40°, o curgere foarte slabã. Umectabilitatea unui solid este o proprietate ce vizeazã
Pentru cele mai multe pulberi farmaceutice, valorile formularea comprimatelor care, la rândul ei poate influenþa
unghiului de repaus variazã între 25 ºi 45°. procesul de granulare al pulberilor, penetrarea fluidelor
Mãsurarea unghiului de repaus, de altfel, este o metodã de dizolvare în comprimate ºi granule, precum ºi procesul
aproximativã ºi lipsitã de sensibilitate. De exemplu, de acoperire a comprimatelor. Umectabilitatea este deseori
într-un studiu efectuat de AMIDON ºi colaboratori, clo- exprimatã prin termeni ai unghiului de contact care poate
rura de sodiu, lactoza Spray-dried ºi lactoza Fast-Flo fi mãsurat prin plasarea picãturilor de contact pe mate-
au prezentat unghiuri de repaus similare, însã vitezele de rialele comprimate. Materialul mai hidrofob prezintã unghiul
curgere printr-un orificiu de 6 mm erau total diferite. De de contact mai mare ca valoarea » 90° (utilizând apa)
aceea, sunt necesare mai multe metode pentru a caracte- sugereazã o umectare spontanã neimportantã sau nulã.
riza curgerea pulberilor. Structura cristalinã poate influenþa ºi ea unghiul de
În general, cristalele aciculare, materialele cu densitate contact. De exemplu: formele a ºi b ale palmitatului de
joasã ºi cele cu încãrcãturã staticã prezintã o curgere proastã. cloramfenicol au unghiuri de contact egale cu 122° ºi
Pulverizarea cristalelor aciculare va îmbunãtãþi curgerea. respectiv 168°. Modificãri în caracteristicile de suprafaþã
Pentru alte pulberi ºi granule, adãugarea de lubrifianþi sau se pot produce la mãrunþire. A doua metodã de stabilire a
glisanþi ajutã la atenuarea neajunsului. Pentru pulberile cu o umectabilitãþii utilizeazã ecuaþia WASHBURN. Prin aceastã
curgere slabã, se foloseºte, de obicei, procesul de granulare. metodã, este mãsuratã distanþa de penetrare a unui lichid
d. Compactibilitate/compresibilitate într-o masã de pulbere sau de comprimat. Probele asociate
În general, comprimatele sunt sisteme multicomponente. cu umectabilitatea pulberilor ºi anume: viteza scãzutã de
Abilitatea unor amestecuri de a forma comprimate, este dezagregare, adeziune ineficientã a lichidului de acoperire
dictatã de cãtre compresibilitatea fiecãrui component. etc. pot fi reglate prin adãugarea de excipienþi hidrofili
LUEUENBERGER ºi ROHERA au definit compresibi- sau asocierea de surfactanþi la formulare.
litatea unei pulberi ca fiind capacitatea de a-ºi micºora 4. Factori care influenþeazã absorbþia substanþei medi-
volumul sub acþiunea unei presiuni ºi compactibilitatea, camentoase
drept capacitatea materialului pulverizat de a fi presat în Dizolvarea substanþei medicamentoase, în fluidele
comprimat cu o forþã de rezistenþã specificã. Unele infor- organismului, este un proces necesar pentru a se putea
maþii referitoare la compresibilitatea ºi compactibilitatea produce absorbþia acesteia în sânge ºi a se obþine rãspunsul
substanþelor medicamentoase noi sau a amestecurilor cu clinic, pentru cele mai multe medicamente administrate
excipienþi se obþin în etapa evaluãrilor de preformulare. pe cale oralã. Dizolvarea depinde de solubilitatea substanþei,
Utilizarea presei hidraulice oferã cea mai simplã cale de de permeabilitatea (coeficientul de repartiþie L/H), de
a obþine astfel de date. Pulberile ce formeazã comprimate constanta de ionizare.
cu rezistenþã mecanicã bunã, în urma aplicãrii unei pre- Aceºti factori vor fi redaþi pe larg la biodisponibilitatea
siuni, fãrã a manifesta tendinþa de a se desface sau sfãrâma comprimatelor.
pot fi considerate compactibile.
Materialele care nu se comprimã bine produc compri- 5. Compatibilitatea substanþelor medicamentoase cu
mate moi. În afarã de aceasta, materialele fragile vor produce excipienþii
ºi comprimate fragile. Selectarea excipienþilor pentru formulãrile de compri-
De exemplu, eritromicina este cunoscutã ca un material mate þine seama de interacþiunile posibile între substanþele
care are tendinþa de a forma capace ºi a se lamina când medicamentoase ºi auxiliare. Aceste interacþiuni sunt
este compactatã. Ea are un indice de legare bun (1,9) ºi relevate în studiile de preformulare ºi formulare iniþialã a
expune proprietãþi de legare bune, totuºi are un indice de comprimatelor.
deformare înalt, când sunt învinse capacitãþile de legare. Testele care se efectueazã impun triturarea unor cantitãþi
Celuloza microcristalinã are un indice de deformare mici de substanþe medicamentoase cu o varietate de exci-
foarte înalt, dar indicele de legare este excepþional de pienþi, în scopul stabilirii eventualelor interacþiuni. Aceste
mare ºi compenseazã acest efect. studii se reiau ºi în etapa de trecere la scarã industrialã,
402 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
când apar probleme din cauza interacþiunilor, care afec- Acest material trebuie sã prezinte capacitate de coeziune
teazã fabricarea sau stabilitatea produsului final. sub influenþa unor forþe mecanice aplicate, pe o perioadã
Interacþiunile semnalate sunt, de cele mai multe ori, de timp scurtã.
determinate de conþinutul în umiditate al componentelor Mai întâi, materialul trebuie sã prezinte capacitatea de
din formulare sau de umiditatea mediului în care se desfã- a-ºi micºora volumul, sub acþiunea forþelor aplicate, pro-
ºoarã procesul de fabricare sau de depozitare a produsului prietate numitã compresibilitate ºi, în continuare, sã for-
finit. meze un compact solid, cu o rezistenþã mecanicã bunã,
Studiile de compatibilitate se efectueazã prin teste de proprietate numitã compactibilitate.
îmbãtrânire acceleratã sau forþatã, în care factorul timp Operaþia farmaceuticã de comprimare (termen utilizat
este înlocuit, cel puþin parþial, prin factorii temperaturã ºi mai frecvent) sau de compactare a materialului solid se
umiditate, care permit sã se obþinã într-un timp scurt de efectueazã cu ajutorul maºinilor de comprimat sau prese,
câteva zile , date privind stabilitatea, pe o perioadã de dotate cu o matriþã ºi cel puþin douã poansoane.
timp mai lungã. Comprimarea se efectueazã:
De exemplu, sub influenþa temperaturii, apar modificãri direct asupra amestecului de pulberi, format din
de naturã fizicã (topire, volatilizare), nu de naturã chimicã. substanþe active sau din substanþe active ºi substanþe
Aceste teste se efectueazã pe amestecuri de excipienþi auxiliare (excipienþi), în cazul metodei de comprimare
substanþã activã în proporþii similare cu acelea din forma directã;
farmaceuticã finitã (comprimate). fie asupra granulelor, obþinute din amestecul de substanþe
De exemplu, raportul diluant, aglutinant substanþa active ºi excipienþi, supuse în prealabil operaþiei de
activã este mai mare decât raportul lubrifiant, dezagregant granulare (pe cale umedã sau pe cale uscatã), în cazul
substanþã activã. metodei de comprimare indirectã;
Studiile sunt efectuate cu ajutorul unor planuri de expe- fie asupra peletelor, tot comprimare indirectã.
rienþã, care pot fi de tip factorial sau fracþional factorial. Pulberile, granulele ºi peletele se preparã prin operaþiile
Probele sunt pulberi constituite din amestecuri fizice, de: pulberizare, amestecare, cernere, granulare, extrudere-
dar pot fi ºi granule sau comprimate în vederea accelerãrii -sferonizare, care au fost descrise în capitolele anterioare.
eventualelor interacþiuni. Probele sunt pãstrate în Primele trei operaþii intervin în comprimarea directã: în
recipiente deschise sau închise bine, care simuleazã plus, urmãtoarele se utilizeazã în comprimarea indirectã.
condiþiile de depozitare a produsului. Indiferent de procedeul de fabricare, formulãrile de com-
Probele sunt evaluate prin diferite procedee: examen primate trebuie sã prezinte douã caractere importante:
organoleptic, determinãri cromatografice, analizã termicã fluiditate (curgere) ºi compactibilitate.
diferenþialã, difracþie de raze X:
Fluiditatea pulberii
examinarea probelor constã în observarea lor pentru a
Fluiditatea este capacitatea materialului solid de a fi
constata modificãrile de culoare sau structurã;
transportat prin pâlnia de alimentare a maºinii de com-
metodele HPLC ºi TLC se aplicã pe probele martor,
primat. Dacã materialul nu are fluiditatea adecvatã, se
care nu sunt supuse îmbãtrânirii forþate;
poate ajunge la fenomene ca: formarea de arcuri, de
analiza termicã diferenþialã este un studiu utilizat pentru punþi sau gaurã de ºoarece, care au fost descrise în cap.
formele solide ºi al compatibilitãþii substanþã activã- XXXII, Pulberi.
-excipient, mai ales; Fluiditatea este necesarã ºi pentru umplerea adecvatã a
metoda de difracþie cu raze X confirmã starea cristalinã matriþei, în scopul de a obþine comprimate cu greutate
a substanþelor. Fiecare comportament de difracþie este constantã.
specific unei reþele cristaline. Se pot identifica ºi descrie Dacã procesul de curgere nu este bun, apar variaþii în
substanþele cristaline, dar ºi interacþiunea cu alte umplerea matriþei ºi se obþin comprimate care variazã ca
substanþe care pot modifica structura cristalinã. greutate ºi rezistenþã mecanicã. Curgerea poate fi ame-
Studiile de compatibilitate sunt importante at^t pentru lioratã prin utilizarea unor vibratoare, în pâlnia de umplere,
caracterizarea materiilor prime, cât ºi a formulãrilor finite. dar ºi acestea pot conduce la stratificarea materialului.
Deoarece comprimatele conþin, în general, o substanþã Acest neajuns se poate remedia iniþial, prin asocierea în
medicamentoasã ºi mai multe categorii de excipienþi, formulare a unui glisant, ca dioxid de siliciu, care este un
existã tendinþa testãrii unor amestecuri binare: substanþã foarte bun promotor de curgere, în concentraþii chiar sub
medicamentoasã-excipient. 0,01%.
Se preferã efectuarea studiilor de compatibilitate pe O altã cale constã în obþinerea de particule sferice, de
miniformulãri în care substanþa activã este asociatã cu exemplu, uscarea prin pulverizare (engl. spray drying)
excipienþi selecþionaþi atent, pe baza proprietãþilor fizice sau prin utilizarea de sferonizoare ca marumerizoare.
ºi chimice a datelor de compatibilitate existente în docu- Metoda cea mai frecvent folositã este granularea.
mentaþia de specialitate.
Compresibilitatea materialului
Prin aplicarea presiunii asupra pulberii, se obþine un
5.1.4. Procedeele de fabricare,
comprimat compact ºi stabil. Unele substanþe active, ºi
ambalare, depozitare
acestea sunt puþine, se pot comprima direct, altele nu, ele
Fabricarea comprimatelor constã în compactarea unei necesitã adãugarea de substanþe auxiliare ºi utilizarea
mase de material solid: pulbere, granule sau pelete într-un metodei de granulare uscatã sau umedã, care amelioreazã
spaþiu limitat. compresibilitatea.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 403
Operaþiile specifice constau în: granulare, uscare, compac- asigurarea stabilitãþii fizice, chimice ºi microbiologice a
tare ºi, frecvent, acoperire. La aceste operaþii farmaceutice, comprimatelor în timp;
se asociazã variaþi factori care pot afecta uniformitatea realizarea caracterelor subiective;
conþinutului, biodisponibilitatea sau stabilitatea comprimatelor. inocuitate, toleranþã ºi eficacitate terapeuticã.
1. reducerea mãrimii particulelor:
o mãrime neuniformã a particulelor poate conduce la 5.2.1. Comprimarea materialului [i ob]inerea
separarea amestecului; compactului solid cu rezisten]a mecanic\
apariþia forþelor electrostatice inhibã complet ameste- corespunz\toare
carea componentelor; Scopul principal al formulãrii îl reprezintã comprimarea
schimbarea stãrii cristaline poate afecta solubilitatea; materialului solid, sub formã de pulbere, granule sau pelete
2. amestecarea: ºi obþinerea unui compact solid, coerent, de formã deter-
distribuþia neomogenã a substanþei active are ca rezultat minatã, cu rezistenþã mecanicã.
o amestecare neadecvatã sau chiar o neamestecare; Procesul de comprimare este, de fapt, format din douã
o cantitate de lubrifiant adãugatã în exces va sc\dea procese fizice:
viteza de dizolvare ºi va afecta compatibilitatea; compresibilitate ce reprezintã capacitatea unei pulberi
3. granularea: de a-ºi micºora volumul sub acþiunea unei presiuni ºi
distribuþia neuniformã a aglutinantului ºi a substanþei compactibilitate, capacitatea materialului pulverizat de
active conduc la obþinerea unui amestec mai bogat sau mai a fi presat într-un compact solid, cu rezistenþã mecanicã
sãrac în substanþa activã în diferitele zone ale granulelor; mare la ambalare, transport, depozitare.
umiditatea rezidualã poate conduce la descompunerea
5.2.1.1. Procesul de compresie
substanþei active;
mãrimea inegalã a granulelor conduce la probleme de I. Mecanismul de compresie a particulelor
compactare sau de uniformitate; În general, comprimatele sunt obþinute din sisteme fizice
4. comprimarea: multicomponente, sub formã de pulberi, granule, pelete,
o presiune de presare neuniformã afecteazã compactarea; care sunt supuse unei reduceri a volumului lor într-un
o amestecare neuniformã în pâlnia de umplere a maºinii spaþiu limitat, sub acþiunea unor forþe.
de comprimat ºi o alimentare neadecvatã conduc la un Acest proces de compresie, numit ºi proces de
conþinut neuniform al tabletelor; comprimare, cuprinde douã etape:
adãugarea de lubrifianþi în pâlnia de alimentare va duce rearanjarea particulelor solide
la scãderea vitezei de dizolvare a comprimatelor. Iniþial, pulberea sau granulatul care va fi procesat are o
În acest proces de comprimare, au importanþã: anumitã distribuþie a mãrimii particulelor; aceasta determinã
tipul de maºinã de comprimat; o anumitã împachetare ºi o densitate a patului de pulbere.
viteza de comprimare; Sub acþiunea unor forþe foarte mici, particulele curg una
mãrimea ºi forma poansoanelor, starea suprafeþei lor; peste alta, are loc pãtrunderea particulelor fine în golurile
umiditatea ambiantã; particulelor mai mari, ceea ce conduce la creºterea
densitãþii patului ºi la obþinerea unei structuri cu împa-
5. acoperirea comprimatelor:
O acoperire neuniformã sau incompletã a sferelor are ca chetare strânsã ºi la reducerea porozitãþii.
rezultat obþinerea de particule cu dizolvare diferitã. Prin reducerea spaþiului dintre particule, are loc o
O altã sursã de probleme în fabricarea comprimatelor o creºtere a fricþiunii dintre particule, ce previne miºcarea
constituie reprocesarea; aceasta este cerutã dacã produsul lor. Are loc o reducere a volumului, asociatã cu schimbãri
final nu are duritatea, uniformitatea conþinutului, dezagre- în dimensiunea particulelor.
garea, dizolvarea sau aspectul, specificate. Aceastã etapã poate fi asociatã cu o fragmentare micã,
ca urmare a deplasãrii particulelor una faþã de alta, iar
6. ambalare-depozitare
punctele rugoase ale suprafeþelor se vor ºlefui.
Comprimatele, ca forme farmaceutice solide, sunt, de
În aceastã etapã, particulele au atins o stare în care va fi
asemenea, influenþate de condiþiile ºi modul de ambalare
imposibilã o miºcare interreciprocã, în continuare, chiar
ºi depozitare. Condiþionarea primarã, ambalarea ºi depozi-
dacã porozitatea este încã mare.
tarea trebuie sã asigure integritatea, stabilitatea ºi eficaci-
O creºtere în continuare a forþei aplicate poate induce
tatea comprimatelor.
fragmentarea sau deformarea particulelor. Consecuti-
Se va evita depozitarea în condiþii ºi spaþii neadecvate.
vitatea acestor efecte sau preponderenþa lor va depinde de
Lumina ºi umiditatea, în special, sunt factori care produc
distrugerea comprimatelor ºi degradarea substanþelor proprietãþile în parte, ale fiecãrui material implicat în
active. procesul de comprimare, dar în toate cazurile, rezultatul
va fi:
o descreºtere în continuare a porozitãþii ºi
5.2. Obiectivele formul\rii comprimatelor o creºtere a contactelor dintre particule.
Pentru a îndeplini criteriile de calitate, formularea com- deformarea particulelor în punctele de contact
primatelor are ca obiective urmãtoarele aspecte principale: Prin aplicarea unei presiuni asupra materialului solid, va
comprimarea amestecului de pulberi, granule sau pelete avea loc deformarea sa, cu modificarea formei. Deformarea
ºi obþinerea unui compact solid, cu rezistenþã mecanicã este elasticã, dacã va disp\rea dupã încetarea aplicãrii forþei,
adecvatã, numit comprimat sau tabletã; ºi este plasticã, dacã deformarea nu dispare complet (fig. 14).
404 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Fig. 14. Elasticitatea ºi plasticitatea în masa de particule solide, deformarea în timpul comprimãrii
(ARMSTRONG N.A. 1982; AULTON M.E. 2002)
deformare elasticã; particulele revin la forma lor iniþialã; coeziune pierdutã;
deformare plastic\; particulele rãmân deformate; coeziune reþinutã.
Forþa necesarã pentru a iniþia o deformare plasticã se Linia OA este reprezentatã ca o linie punctatã, deoarece
numeºte limitã de tensiune (engl. yield tensile). Când aceastã porþiune este datoratã recompactãrii, care nu este
particulele sunt foarte apropiate unele de altele ºi nu mai constantã. În punctul A, deformarea elasticã devine domi-
existã spaþii goale care ar putea fi ocupate, forþa de com- nantã ºi continuã pânã când cedarea stresului este atinsã în
primare creºte ºi are loc deformarea plasticã, în punctele punctul B. În acest punct, deformarea comprimatului este
de contact; aceasta duce la creºterea suprafeþei de contact datoratã deformaþiei plastice ºi fracturii fine. Acest proces
ºi la formarea unor suprafeþe potenþiale de legare. Frag- continuã pânã în punctul C, în care forþa este înlãturatã ºi
mentarea determinã o creºtere în continuare a densitãþii. începe decomprimarea. De la punctul C la D, are loc
În aceastã etapã, se produce o deformare elasticã ºi una recuperarea elasticã a materialului. Dacã punctul D a fost
plasticã, procese independente de timp, dar dependente atins, materialul a devenit plastic, deformat sau fracturat.
de mãrimea forþei aplicate. Se considerã:
Comportamentul la compresie a unui material este, de panta AB = funcþie de deformare elasticã;
asemenea, reflectat prin proporþia în care forþa axialã (Fa) pantele BC ºi DE = funcþie de deformaþie plasticã ºi
este transmisã radial la pereþii matriþei (F r) pe parcursul fracturare finã;
compresiunii ºi decompresiunii. Prin urmare, monito- pantele BC ºi CD = funcþie de recuperare elasticã;
rizarea raportului dintre aceste douã forþe pe parcursul liniile OC ºi OE = funcþie de deformare permanentã.
operaþiei complete de formare a comprimatului poate pune
la dispoziþie date valoroase referitoare la profilul de Se poate nota ca BC reprezintã un material foarte elastic,
comprimare, care, dupã cum este arãtat în fig. 15, ia deoarece se produce o micã deformaþie plasticã sau frac-
forma unei bucle de histerezã, caracteristicã pentru corpu- turare. De asemenea, diferenþe mari între pantele CD ºi
rile ce nu sunt elastice. Mãrimea acesteia indicã gradul de DE sunt specifice pentru structuri slabe sau nereuºite ale
elasticitate. comprimatului.
Deformarea permanentã estimatã din aceste pante poate
indica date bune, referitoare la forþa de ejecþie.
A fost studiatã curgerea plasticã în elemente de visco-
zitate ºi elasticitate ºi s-a elaborat urmãtoarea ecuaþie:
ln F1 = ln Fo kt; în care:
F = forþa de compresie în regiunea viscoelasticã;
t = timpul;
l = gradul de curgere plasticã.
Astfel, dacã se va reprezenta grafic logF `n funcþie
de timp, va fi necesarã calcularea pantei liniei astfel
reprezentate, pentru a determina curgerea plasticã k. Mate-
Fig. 15. Profil de comprimare rialele cu valori mai mari pentru k prezintã mai mult
(forþa axialã forþa radialã) curgere plasticã ºi tind sã formeze comprimate mai dure,
decât acelea cu valorile pentru k mai mici. Totuºi, mãri-
Alte particularitãþi ale profilului de comprimare sunt mea forþei aplicate poate fi dependentã de timp, de exemplu,
datele valoroase pe care le putem obþine referitor la rezis- gradul de deformare este în funcþie de stresul aplicat ºi de
tenþa mecanicã a comprimatelor, nivelele adecvate de timpul de presare, în cazul materialelor viscoelastice, cu
lubrifiere solicitate ºi tipul predominant de deformare. deformãri viscoase. Comportarea la comprimare a unui
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 405
tipuri de pori, ce dau o porozitate intragranularã ºi alta Ds max. = deplasamentul maxim al poansonului superior;
intergranularã, care sunt greu de distins [i evaluat. Totuºi, FS = forþa aplicatã de poansonul superior;
porozitatea intragranularã constituie o porþiune importantã DS = deplasamentul poansonului superior.
a porozitãþii comprimatului format din granule. De aceea, Lucrul mecanic efectuat de poansonul inferior (Wi)
pentru a caracteriza comportarea la comprimare a gra- poate fi calculat dupã ecuaþia:
nulelor, se utilizeazã mãsurarea permeabilitãþii aerului. Se DS max
mãsoarã coeficientul de permeabilitate `n funcþie de pre-
siunea aplicatã. Astfel, se poate evalua structura porilor
Wi =
ò F dD ;
0
i s în care:
comprimatelor, în funcþie de presiunea aplicatã, care reflectã Fi = forþa aplicatã de poansonul inferior.
comportarea la deformare ºi densificarea granulelor în Lucrul mecanic de expansiune (Wexp), ca rezultat al
timpul comprimãrii. recuperãrii elastice în timpul decompresiei, poate fi
4. Profiluri deplasare-forþã: pentru a arãta comportarea calculat din relaþia:
la comprimare a pulberilor ºi pentru a prevedea capacitatea DS ( Fs = 0 )
în timpul comprimãrii. Aceste date pot fi observate din Lucrul mecanic de frecare (Wr) se defineºte ca diferenþa
fig. 16, în care este redatã curba deplasare-forþã, ce poate dintre Ws ºi Wi. Lucrul mecanic net aparent poate fi
fi divizatã în trei regiuni: E1, E2, E3. Dacã pulberea poate calculat din relaþia:
fi procesatã bine în operaþia de comprimare ºi conduce la WNA = Wi Wexp
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 407
Un parametru utilizat pentru stabilirea balanþei ener- Mulþi dintre cercetãtorii implicaþi în construcþia preselor
getice în timpul ciclului de comprimare este procentul de de comprimat s-au concentrat asupra relaþiilor dintre forþa
plasticitate, definit de De BLAEY ºi calculat conform aplicatã la presare (Fa) ºi porozitatea (E) masei supusã
relaþiei: presãrii.
WNA
% P1 = Ecuaþia HECKEL
WNA + Wexp HECKEL a sugerat cã existã o corelaþie între gradul de
Când se reprezintã grafic relaþia forþã deplasament, duritate ºi o constantã determinatã empiric K; aceasta
aria de sub curbã reprezintã lucrul mecanic. În practicã, este o mãsurã a capacitãþii unui comprimat de a se deforma.
datele despre comprimare/decomprimare au forma pre- El a dovedit cã valoarea K este invers proporþionalã cu
zentatã în fig. 17. Aria de sub linia ascendentã reprezintã rezistenþa. Ulterior, el a derivat o ecuaþie ce exprimã relaþia
lucrul mecanic efectuat asupra masei comprimate pe par- dintre densitatea unui comprimat ºi forþa de compresie
cursul compactãrii, în timp ce aria de sub linia de lucru aplicatã. Aceastã relaþie este bazatã pe presupunerea cã
real efectuat asupra poansonului de cãtre comprimat, ca descreºterea spaþiilor libere ale unui comprimat ºi densi-
rezultat al recuperãrii elastice la decompresia acestuia. ficarea produsului decurg într-un proces de ordinul întâi:
La maºinile de comprimat cu excentric o subdiviziune dD/dP = K (1-D); în care:
ulterioarã a lucrului mecanic poate fi realizatã, þinând D = densitate relativã;
seama de forþa transmisã poansonului inferior pe parcursul P = presiunea;
comprimãrii. Aceasta va fi mai micã decât aceea înregis- (1 D) = fracþia porilor (porozitatea = E).
tratã la poansonul superior, din cauza efectelor de fricþiune Prin integrarea ºi rearanjarea acestei ecuaþii, se poate
cu pereþii matriþei. obþine urmãtoarea relaþie liniarã:
ln (1/1-D) = KP + A, sau ln (1/E) = KP + A; în care:
E = porozitatea;
K = constanta;
A = este o mãsurã a reorganizãrii particulelor;
P = presiunea aplicatã.
Ecuaþia se poate stabili prin mãsurarea forþei de com-
primare F la formarea unui compact cilindric cu diametrul
D, pentru care se aflã presiunea P:
4F
P=
pD 2
Valoarea porozitãþii E se poate afla din relaþia:
æ 4 w ö÷
E = 100ç 1 - în care:
ç rt pD2H ÷ø
è
W = masa comprimatului;
r = densitatea adevãratã;
H = grosimea comprimatului.
Prezentarea datelor în forma diagramei ATHY-HECKEL
aºa cum este ilustratã în fig. 18 faciliteazã evaluarea pro-
Fig. 17. Diagrama curbelor tipice raportului de forþã
porþiilor relative ale fracturilor fine ºi deformaþiilor plas-
deplasament
tice prezente.
Wr lucrul mecanic efectuat la înlãturarea frecãrii cu peretele Setul de curbe din cadrul fiecãrei diagrame reprezintã
matriþei; WNA lucrul mecanic net aparent efectuat la formarea
comprimatului prin compactare; Wexp lucrul mecanic efectuat
aceeaºi formulare, cu descreºterea fracþiilor mãrimii
la recuperarea elasticã în timpul decomprimãrii particulelor. Dacã curbele rãmân distincte, individuale, ca
în fig. 18.a, se poate afirma cã deformaþia plasticã este meca-
Energia de compactare este utilizatã pentru a învinge nismul predominant, deoarece toate formulãrile au suficient
frecarea între particule, pentru deformarea particulelor timp de rearanjare (deformaþia plasticã este un proces depen-
permanentã sau reversibilã ºi pentru a crea noi suprafeþe dent de timp). În fig. 18.b este prezentatã comportarea
de particule prin fragmentare. Energia termicã eliberatã unui material, care se deformeazã iniþial prin fracturare
în timpul compactãrii poate fi evaluatã prin calorimetrie. finã. În acest caz, distribuþia iniþialã a dimensiunilor
Energia eliberatã în timpul comprimãrii este rezultatul particulelor este rapid distrusã ºi curbele devin suprapuse.
deformãrii particulelor ºi, dacã deformarea este compactã, Compresibilitatea pulberilor este caracterizatã de relaþia
energia caloricã este utilizatã pentru formarea legãturilor densitate presiune de compresie, conform diagramei
între particule. HECKEL. Ecuaþia atribuitã este urmãtoarea:
5. Profiluri presiune aplicatã volumul comprimatului 1 KP
Mãsurarea forþelor de la poansoane ºi matriþã ºi, de log = + A ; în care:
1 - rrel 2,303
asemenea, relativa deplasare a poansoanelor asigurã date
care, fiind procesate ºi interpretate corect, pot facilita evalua- rrel = densitatea relativã;
rea a mai multor parametri ai procesului de comprimare. P = este presiunea de compresie, K ºi A sunt constante.
408 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
O metodã alternativã de mãsurare a acþiunii lubrifian- între comprimat ºi pereþii matriþei. Aceasta este adevãrat
tului este mãsurarea forþei necesare pentru expulzarea în cazul maºinilor de comprimat cu excentric, dar la
comprimatului din matriþã dupã ce forþa de compresie este maºinile rotative, ambele poansoane se miºcã ºi exercitã o
îndepãrtatã. Aceasta, de asemenea, poate fi obþinutã din forþã asupra pulberii.
fig. 21. 4. forþa de ejecþie maximã. Eliminarea comprimatului
3. distribuþia presiunii de comprimare în interiorul se datoreaz\ creºterii forþei poansonului inferior, numitã
coloanei de pulbere. Diferite nivele de presiune, dezvoltate forþã de ejecþie; ea este funcþie de forþa pereþilor laterali
în timpul comprimãrii, sunt redate în fig. 22. ai matriþei, dar ºi de frecarea de la interfaþa comprimatului
La maºina de comprimat cu excentric, forþa este aplicatã ºi pereþii matriþei. Forþa maximã de ejecþie este utilizatã
prin intermediul poansonului superior care coboarã în pentru a mãsura frecarea între comprimat ºi pereþii
matriþã, în timp ce poansonul inferior este imobil ºi va matriþei.
primi forþa transmisã prin masa de pulbere. Distribuþia 5. coeficientul de frecare în timpul ejecþiei. Acest factor
forþei prin masa de pulbere a fost investigatã de TRAIN notat cu m este dat de raportul dintre forþa de ejecþie (Fe)
(1957), care a stabilit cã diminuarea forþei nu se produce ºi forþa pereþilor matriþei (Fm), la începutul fazei de
uniform când se transmite prin masa de pulbere, dar eliminare a comprimatului:
formeazã un model mult mai complex, datorat faptulului Fe
m=
cã forþa este transmisã ºi reflectatã de cãtre pereþii matriþei. Fm
O particularitate importantã reprezintã zonele de forþã
înaltã la periferie, în apropierea poansonului ce se depla- 5.2.1.2. Procesul de compactare
seazã ºi mult mai joasã în masa de pulbere pe axa verticalã. Al doilea proces fizic, care urmeazã dupã procesul de
Pe de altã parte, zonele cu forþã mai scãzutã se produc pe comprimare, ce contribuie la formarea comprimatului este
aceeaºi axã, dar mult mai apropiate de poansonul ce se procesul de compactare. Acesta este definit de capacitatea
miºcã (fig. 22). materialului (pulbere, granule, pelete) de a fi presate
într-un compact solid, cu rezistenþã mecanicã adecvatã.
S-a descris anterior cã procesul de compactare este format
din douã etape:
1. reorganizarea particulelor solide;
2. deformarea particulelor solide, în punctele de contact,
cu o eventualã fragmentare.
Procesul de compactare care urmeazã în continuare este
constituit din trei etape caracteristice:
3. legarea particulelor solide în comprimate;
4. deformarea corpului solid, compactibilitatea pulberilor
ºi rezistenþa comprimatelor;
5. ejecþia comprimatului: modificãri ale rezistenþei com-
primatului, postcompactare.
Transformarea materialului solid în comprimate este un
proces fizic de legare interparticular, care are ca rezultat
Fig. 22. Distribuirea presiunii în masa de particule. creºterea forþei ansamblului de particule.
Cifrele sunt indicate în N mm2 (AULTON M.E. 2002) În urma procesului de comprimare, care are douã etape,
Consecinþele acestui fapt asupra rezistenþei mecanice a ce au fost descrise anterior, are loc micºorarea patului de
comprimatelor pot fi semnificative. Deformaþia particu- pulbere ºi se creeazã noi suprafeþe de contact, care vor
lelor, elasticã sau plasticã, va fi proporþionalã cu forþa adera între ele. Prezenþa unor contaminanþi sau a unui
aplicatã ºi aceastã deformaþie se produce înainte de for- film adsorbit pe suprafaþa particulelor vor împiedica pro-
marea legãturilor între particule de care depinde integri- cesul de legare a acestora.
tatea comprimatelor. Astfel, porozitatea unui comprimat Sub acþiunea presiunii, materialul este supus unor forþe
ºi deci duritatea lui vor varia în interiorul comprimatului diametral opuse, dirijate de la exterior cãtre interior, în
ºi cele mai vulnerabile puncte vor fi acelea care primesc urma cãrora amestecul se micºoreazã în volum. Supra-
forþele cele mai mici, cum ar fi pe suprafaþa comprimatului feþele nou create prin fragmentare se vor suda în punctele
în aproprierea poansonului staþionar ºi pe axa centralã de contact, în principal, prin intermediul forþelor de
lângã poansonul deplasabil. atracþie molecularã ºi vor alc\tui un compact, de forma
Distribuirea presiunii este asociatã cu variaþia porozi- matriþei în care s-a efectuat comprimarea (fig. 23).
tãþii, mãrimea porilor ºi forþa din interiorul comprimatelor. În prima etapã, amestecul de pulberi urmeazã o con-
Dupã ce poansonul superior se ridicã, forþa sa scade la solidare uºoarã (liberã), în continuare, sub influenþa pre-
zero, comprimatul este poziþionat în matriþã în contact cu siunii are loc o consolidare mai compactã, în urma cãreia
poansonul inferior ºi pereþii matriþei. particulele capãtã un grad mai eficient de împachetare.
Asupra comprimatului acþioneazã douã forþe: aceea a A doua etapã a procesului de compactare este procesul de
poansonului inferior ºi forþa pereþilor matriþei. Mãrimea deformare elasticã sau reversibilã. Dacã forþa aplicatã pe
acestor forþe depinde de caracterele mecanice ale particulei parcursul acestei faze este îndepãrtatã, atunci pulberea îºi
formate în interiorul comprimatului ºi de frecarea la interfaþa recapãtã complet starea eficientã de compactare. Pentru
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 411
majoritatea pulberilor de substanþe medicamentoase, se produce când sunt amestecate douã solide ºi la interfaþa
aceastã fazã este foarte scurtã în timp ºi este foarte dificil lor se formeazã o fazã solidã continuã. În acest caz, este
de identificat cu dispozitivele maºinilor de comprimat. necesar ca moleculele aflate în stare solidã sã fie mobile,
A treia etapã de compactare este cea mai criticã, în în timpul procesului de comprimare. O mobilitate mole-
etapa de formare a comprimatului. Dacã este aplicatã o cularã mare poate ap\rea prin topire sau prin tranziþia
forþã mai mare asupra pulberii, are loc formarea de rupturi unei faze solide amorfe în stare sticloasã-elasticã.
fragile în stratul comprimatului. Dacã forþa este aplicatã Legarea mecanicã (engl. mechanical interlocking) se
foarte rapid, atunci pe durata relaxãrii de tensiune are loc obþine când legarea se produce prin prindere interparti-
ºi ruperea legãturilor între particule. ~n continuare descriem cularã. În acest mecanism de legare, este necesar ca parti-
etapele 3, 4 [i 5. culele solide sã prezinte o formã atipicã: ace, particule
3. Legarea particulelor solide în comprimate neregulate sau rugoase.
Natura legãturilor care se pot produce între particule în Principalul mecanism de legare între particule, pentru
procesul de compactare este diferitã. Aceste legãturi pot fi comprimatele cu o porozitate de 5-30% este de legare
sistematizate în cinci grupe, dupã clasificarea lui RUMPF: prin adsorbþie.
a. punþi solide; În cazul particulelor substanþelor amorfe sau cu punct
b. punþi de lichide (forþe capilare ºi forþe ale tensiunii de topire scãzut, se pot forma ºi punþi solide. Dacã parti-
superficiale); culele au o porozitate micã, ele pot fuziona împreunã
c. punþi de aglutinanþi (aglutinanþi viscoºi ºi straturi de într-un grad mare.
adsorbþie); Pentru granule, formate din particule secundare care, la
d. forþe electrostatice ºi forþe intermoleculare; rândul lor, se obþin din agregarea de particule primare,
e. legare mecanicã. atunci când sunt supuse operaþiei de compactare, legãturile
În procesul de compactare a pulberilor, intervin, în se vor forma între suprafeþele granulelor adiacente. Dacã
principal, douã tipuri de legãturi: granulele nu conþin un aglutinant, în timpul compactãrii,
forþe intermoleculare; legarea particulelor se va produce prin forþe de legãturã
formarea de punþi solide; intermoleculare, între suprafeþele care vin în contact intim
este posibilã ºi legarea mecanicã, dar aceasta este un tip ºi nu prin fuziune între suprafeþele adiacente, ca mai sus.
de legãturã cu importanþã micã. Dar cel mai frecvent, granulele conþin un aglutinant ºi
Legãtura particulelor prin forþe intermoleculare este acesta are rolul principal în formarea legãturilor intergra-
numitã ºi legare prin adsorbþie (engl. adsorbtion bonding). nulare. Se formeazã punþi de aglutinant între suprafeþele
Legãturile se formeazã când douã suprafeþe solide sunt granulelor, care aderã una de alta. Aceste legãturi se pot
aduse în contact intim ºi se adsorb una pe alta. Printre forma prin înmuierea sau topirea straturilor de aglutinant
forþele intermoleculare, forþele de dispersare reprezintã în timpul fazei de comprimare.
cel mai important mecanism de legare; acestea acþioneazã Legãturile de adsorbþie (forþe intermoleculare) în care
în mediu gazos sau lichid ambiant, în vid, la o distanþã de intervin aglutinanþii pot fi de trei categorii:
separare între suprafeþe de 10-100 nm. aglutinant-aglutinant;
Legarea prin formarea de punþi solide, cunoscutã ºi ca aglutinant-substrat;
teoria difuziei de legare (engl. diffusion theory of bonding) substrat-substrat.
412 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Dacã în timpul comprimãrii, se produce fisurarea, de Pentru a determina practic factorul intensitãþii de stres
exemplu, în faze de ejecþie a comprimatului, aceasta poate critic se procedeazã ca la formarea de compacte, în care
afecta forþa evaluatã. apar semne, se aplicã presiuni ºi se iniþiazã ruperea la
Ruperea ºi decaparea sunt procese fizice care se pot aceste semne. Se determinã forþa necesarã ruperii com-
produce la presiuni de compactare înalte. Prin determi- pactului ºi apoi se calculeazã factorul intensitãþii stresului.
narea rezistenþei la rupere a unui comprimat, prin apli- Cu valorile obþinute, se construiesc grafice, în care se
carea forþei în direcþie axialã, se observã o fisurare a com- stabilesc relaþii între diferite valori ale forþei de stres la
primatului ºi o reducere a rezistenþei sale, ca urmare a porozitãþi variate.
reducerii forþei interne de rezistenþã la fracturare axialã. Pentru diferite pulberi, au fost descriºi indicatorii de
O alternativã a reprezentãrii compactibilitãþii pulberilor compactibilitate, care sunt aplicaþi în timpul etapei de
este relaþia între rezistenþa ºi porozitatea comprimatelor ºi dezvoltare farmaceuticã a unei noi formulãri de comprimate:
respectiv între rezistenþa comprimatului ºi lucrul mecanic evaluarea compactibilitãþii unor cantitãþi mici de
necesar, efectuat de poansoane în timpul comprimãrii. particule;
Compacþia este un proces fizic de legare a particulelor, selecþia de substanþe active în studiile de preformulare
de exemplu, forþa este datã de legãturile formate de pe baza performanþei tehnice;
joncþiunile dintre particule sau dintre locurile de contact, detectarea variaþiei loturilor de materii prime substanþe
în timpul procesului de comprimare. active ºi excipienþi;
S-a constatat cã fracturarea comprimatului se produce selectarea de excipienþi ºi evaluarea compactibilitãþii
de referinþã, pentru comprimatele formate din particule formulãrilor.
solide ºi particule secundare, poroase, ca granule ºi pelete, Astfel, indicatorii de performanþã ai comprimãrii utili-
prin ruperea legãturilor interparticulare. Deci este un zaþi industrial au fost studiaþi de HIESTAND E.N. (1996),
proces de fracturare interparticular. care a determinat proprietãþile de compactare a pulberilor
Dar în cazul comprimatelor cu porozitate slabã, acestea farmaceutice.
se pot fractura prin ruperea particulelor care formeazã Au fost puºi în evidenþã trei indici, cunoscuþi ca indici
comprimatul; acesta este un proces combinat de fractu- de comprimare HIESTAND, care sunt parametri tridimen-
rare inter- ºi intraparticular. Factorii care afecteazã micro- sionali:
structura, la joncþiunile interparticulare au o influenþã 1. indicele de deformare, ID (engl. strain index, abrev. SI),
semnificativã pentru compactibilitatea unei pulberi. definit ca o mãsurã a entropiei interne sau deformarea
Rezistenþa mecanicã a solidelor se bazeazã pe rezistenþa asociatã cu un material dat, când este compactat;
corpului solid la fracturare, sub aplicarea unei presiuni. 2. indicele de legare, IL (engl. bonding index, abrev. BI),
Aceastã rezistenþã este datã de suma forþelor de legãturã este o mãsurã a materialului de a forma legãturi ºi a
care unesc moleculele ºi formeazã solidul. Fracturarea suferi o transformare plasticã, pentru a produce un
solidului are loc printr-un proces de propagare a ruperii; comprimat cu o rezistenþã la rupere înaltã.
ea este iniþiatã la un punct specific în interiorul solidului
IL = T/H; în care:
ºi apoi se propagã în plan ºi cauzeazã ruperea solidului.
Rezistenþa solidului, fiind suma forþelor de legãturã care T = rezistenþa la rupere (engl. tensile strength) a compactului
acþioneazã contra suprafeþei de fracturare, poate fi mai normal;
mare ca stresul necesar pentru a produce ruperea. H = duritatea (engl. hardness) compactului.
În cazul substanþelor solide cristaline, rezistenþa 3. indicele de fragilitate la rupere, IFR (engl. brittle
teoreticã, datã de suma legãturilor intermoleculare este fracture index, abrev. BFI), care reflectã capacitatea
mult mai mare decât rezistenþa mãsuratã experimental. unui compact de a rezista la rupere ºi laminare în timpul
În procesul de fracturare, sunt importanþi factorii: manipulãrii (condiþionare, transport, depozitare); este
1. mãrimea fracturii; o mãsurã a sfãrâmãrii materialului ºi a compactului
2. rezistenþa solidului la fracturare, numitã ºi factor al sãu.
intensitãþii de stres critic (engl. critical stress intensity IFR = (T/T0 -1)/2; în care:
factor); acesta indicã ce stres este necesar pentru pro-
pagarea ruperii; T = rezistenþa la rupere a compactului normal;
3. viteza de eliberare a energiei de deformare, o mãsurã a T0 = rezistenþa la rupere a compactului cu un mic orificiu
energiei care este eliberatã în timpul propagãrii ruperii (fisurã).
solidului. Aceºti trei indici sunt listaþi în tabelul 7.
Compactibilitatea pulberilor poate fi astfel caracterizatã
Prin utilizarea acestui factor, rezistenþa la rupere a unui prin obþinerea forþei de rezistenþã la rupere ºi a duritãþii
solid este dependentã de mãrimea ruperii (c) ºi de factorul comprimatelor preparate la diferite valori de presiune.
intensitãþii stresului (Kic): Pentru multe materiale, rezistenþa comprimatului este
dt = f (Kic/c ½) rezultatul procesului de compactare.
Factorul intensitãþii stresului variazã cu porozitatea Compactibilitatea unei pulberi mai poate fi descrisã prin
comprimatului, astfel intervin ºi alþi factori care-l pot microstructura comprimatului, în termen de structurã cu
modifica: legãturi interparticulare.
mãrimea particulelor din interiorul comprimatului; În timpul compactãrii pulberii, se dezvoltã o coerenþã ºi
energia superficialã a comprimatului. rezistenþã la rupere a comprimatului, ce este proporþionalã
cu legãturile interparticulare, care acþioneazã peste aria
Aceºti factori influenþeazã structura legãturilor interpar-
de fracturã.
ticulare ale comprimatului.
Numãrul efectiv de legãturi formate în compact este
dependent de aria de contact efectivã a legãturilor.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 415
Astfel, comportarea la comprimare a particulelor are G. ALDERBORN se bazeazã pe conceptul cã aria efec-
importanþã pentru evoluþia structurii cu formarea de tivã de contact între particule atât fragmentarea, cât ºi
legãturi ºi rezistenþa la rupere. deformarea permanentã a particulelor sunt procese de
Structura legãturilor este reflectatã de un punct final, formare a legãturilor în comprimate ºi cã acestea con-
care reprezintã rezistenþa la rupere maximã, notatã cu dtmax, troleazã numãrul de legãturi în comprimat, dar ºi aria de
ce poate fi obþinutã pentru comprimatele unei pulberi contact între particule.
specifice, cu un numãr efectiv de legãturi interparticu- Proprietatea particulelor de a se deforma ireversibil în
lare. Acest numãr depinde de o serie de factori, pe care timpul comprimãrii este astfel un factor ºi deci prezintã
H. LEUNBERGER îi exprimã pentru a calcula rezistenþa importanþã mare pentru rezistenþa comprimatului la facturare.
comprimatelor, prin ecuaþia:
5. Ejecþia comprimatului. Modificãri ale rezistenþei la
dt = dtmax (1-e[gPr]); `n care: rupere, postcompactare
P = presiunea aplicatã în timpul comprimãrii; Compactibilitatea unei pulberi reprezintã capacitatea
r = densitatea relativ\ a comprimatului (care este echivalentã particulelor de a se uni în procesul de comprimare ºi de a
cu 1 porozitatea); forma un compact cu formã definitã. Ultima etapã a
g = susceptibilitatea la comprimare, care descrie compri- procesului de compactare o constituie ejecþia comprima-
marea unei pulberi ºi este unitatea 1/presiune. tului.
416 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Mecanisme
Avantaje Dezavantaje Formarea de legãturi
de compresie
Fragmentarea fãrã efect asupra formei parti- poate cauza fracturarea comprima- capacitate de a forma legãturi ºi rezis-
culei sensibilitate micã la aditivi telor (decapare, laminare) tenþã mecanicã a comprimatelor, depen-
insensibile la viteza de deformare dent de gradul de fragmentare a particulei
Deformare plasticã rezistenþã la fracturarea compri- sensibile la aditivi ºi variaþii în capacitate de a forma legãturi ºi rezis-
matelor (decapare etc.) insensi- forma particulei tenþã mecanicã a comprimatelor depen-
bile la viteza de deformare dent de gradul de deformare a particulei
Deformare elasticã poate produce fracturarea compri-
matelor (decapare etc.)
Deformare depen- sensibil la viteza de deformare;
dentã de timp produce modificãri rezistenþei
comprimatelor dupã compactare,
datã de relaxarea stresului.
O creºtere a porozitãþii duce la o scãdere a rezistenþei Principalele proprietãþi ale granulelor care au importanþã
mecanice a comprimatelor. Importanþa proprietãþilor fizice în procesul de compactibilitate sunt schematizate în fig. 30.
ale granulelor constã în gradul lor de deformare pe care îl
suferã în timpul comprimãrii ºi formarea de arii de contact
ºi de pori intergranulari.
Formarea unor arii de contact mari intergranulare ºi a
unui sistem de pori strâns promoveazã o rezistenþã mecanicã
mare a comprimatelor.
Cel mai important mijloc de control al compactibilitãþii
granulelor este adãugarea unui aglutinant în pulberea de
granulat, frecvent în formã lichidã, pentru a crea granule
de aglutinant substrat.
O cantitate mare de aglutinant corespunde unei compac-
tibilit\]i crescute; acþiunea aceasta se poate explica pe
douã cãi:
formarea de legãturi intergranulare, care acoperã supra-
feþele granulelor, cu aglutinant, acestea sunt puternice
ºi dificil de rupt;
aglutinanþii sunt substanþe deformabile, care reduc forþa de
comprimare ºi faciliteazã deformarea granulelor în timpul
comprimãrii lor, astfel se creºte compactibilitatea granulelor.
Deci aglutinantul are un rol dublu în compactibilitatea
granulelor:
creºte deformarea granulelor;
creºte rezistenþa legãturilor;
Adãugarea de diluanþi, cu rol de întãrire (engl. hardness)
ºi dimensiunile particulelor pot afecta forþa de comprimare
ºi deci proprietãþile de deformare a granulelor în timpul
comprimãrii.
De asemenea, este important ca repartizarea aglutinan-
tului sã fie uniformã, în interiorul granulelor, prin sprayere; Fig. 30. Proprietãþile fizice ale granulelor importante pentru
particulele substratului sunt mai uºor de acoperit cu un procesul de compactibilitate (ALDERBORN G. 2002)
strat de aglutinant.
Uneori, este posibil ca aglutinantul sã fie concentrat în Compactarea amestecurilor binare
diferite regiuni interne ale granulelor, datoritã migrãrii În general, comprimatele sunt obþinute nu dintr-o sin-
acestuia, în timpul uscãrii granulelor. gurã substanþã medicamentoasã, ci din amestecuri de mai
Focalizarea aglutinantului la periferia granulelor, înainte multe componente.
de comprimare, poate fi avantajoasã, deoarece acesta poate În acest caz, informaþiile privind comportarea la compri-
fi mai eficient în formarea de legãturi intergranulare. Dar mare sunt furnizate de componentele individuale. Amestecurile
o distribuþie omogenã este avantajoasã pentru compresi- de pulberi formate din douã componente, numite ames-
bilitatea granulelor, deoarece se formeazã noi suprafeþe tecuri binare, pot fi:
extragranulare, originare din interiorul granulelor. 1. amestecuri fizice simple, de exemplu: amestecuri ran-
Suprafeþele nou-formate în timpul comprimãrii vor domizate de particule;
expune o capacitate mare de legare. 2. amestecuri interactive, ordonate de particule.
418 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
În primul caz, intereseazã proporþia componentelor, Testul de dezagregare a comprimatelor se poate utiliza
fiecare cu proprietãþi mecanice ºi adezive specifice. În al pentru a detecta periodic schimbãrile în caracteristicile
doilea caz, în special, compactibilitatea pulberilor, dupã fizico-chimice ale acestora, care se vor corela cu vitezele
amestecare cu lubrifiant ºi aglutinant solid, depinde de: de dizolvare in vitro.
efectul lubrifiantului asupra particulelor, de aria Pentru formulãrile cu eliberare modificatã, se va
suprafeþei acoperite de filmul de lubrifiant; determina periodic eliberarea substanþei active in vitro pe
proprietãþile de compactare a lubrifiantului; tot timpul perioadei de testare a stabilitãþii.
comportarea la compresie a particulelor substratului;
sensibilitatea lubrifiantului, capacitatea de diluare 5.2.3. Realizarea caracterelor subiective
depind de proprietãþile de fragmentare a particulelor
substratului. Acest obiectiv al formulãrii are ca scop obþinerea unor
Agenþii diluanþi se comportã la fel ca ºi agenþii lubrifianþi. caractere subiective, care sã creascã complianþa, mai ales,
în cazul comprimatelor orale, administrate pe mucoasa
5.2.2. Asigurarea stabilit\]ii fizico-chimice buco-faringianã, comprimatele efervescente sau cu
[i microbiologice a comprimatelor în timp dizolvare rapidã în apã, înainte de administrare:
Acesta reprezintã al doilea obiectiv important al formulãrii aspect;
comprimatelor. Ca forme farmaceutice solide, compacte, gust;
comprimatele sunt mai stabile din punct de vedere fizico- miros;
-chimic decât pulberile, deoarece acestea expun o suprafaþã culoare.
de contact micã la acþiunea agenþilor atmosferici. În formulãri se asociazã aromatizanþi, edulcoranþi ºi colo-
Comprimatele stabile trebuie sã-ºi menþinã calitãþile ranþi, care sã acopere gustul neplãcut al unor componente
iniþiale: forme, mãrimea, greutatea, culoarea, aspectul, sau sã confere un gust atractiv.
în condiþii normale de transport ºi depozitare.
Cu toate acestea, în timp, comprimatele pot suferi modi- 5.2.4. Inocuitate, toleran]\, eficacitate terapeutic\
ficãri fizico-chimice, care afecteazã calitatea produsului
ºi, implicit, eficacitatea, sub influenþa acþiunii unor factori Toate materiile prime utilizate în formularea ºi fabricarea
ca: umiditate, luminã, cãldurã, oxigen din aer etc. comprimatelor trebuie sã corespundã condiþiilor de calitate
Instabilitatea fizicã a comprimatelor neacoperite este impuse de normele în vigoare; în plus, trebuie sã fie
relevatã de observarea unui exces de pulbere sau particule netoxice ºi nealergenice.
solide la baza recipientului de condiþionare, fisurarea sau Aceste date se obþin din etapa de preformulare. Deoarece
apariþia de cristale pe suprafaþa comprimatelor sau pe pereþii majoritatea comprimatelor se administreazã pe cale peroralã,
flacoanelor de sticlã. Instabilitatea fizicã se evalueazã prin se impune evaluarea siguranþei at^t a noilor substanþe active,
determinarea rezistenþei la sfãrâmare, încã din etapa de cât ºi a excipienþilor noi, prin control toxicologic.
formulare, cât ºi pe produsul industrial, cu ajutorul apara- De asemenea, formule farmaceutice din generaþii mai
telor care testeazã pierderile de material prin abraziune. noi (cu vitezã de cedare controlatã), din care fac parte ºi
Duritatea comprimatelor se determinã cu aparate adecvate. comprimatele, pot fi fabricate doar cu excipienþi cu pro-
Instabilitatea chimicã poate fi urmãritã prin aprecierea prietãþi noi care sã le asigure caracteristicile de cedare
modificãrilor culorii, apariþia de pete, pe suprafaþa com- dorite. În categoria excipienþilor noi, sunt incluse trei
primatelor sau în interiorul lor. Umiditatea poate influenþa tipuri de substanþe auxiliare:
schimbarea culorii, favorizeazã lipirea comprimatelor între excipienþi: entitãþi chimice noi, cum ar fi ciclodextri-
ele ºi degradarea substanþelor active, prin hidrolizã ºi nele, lactitolul;
oxidare. Instabilitatea comprimatelor acoperite poate fi,
excipienþi tradiþionali modificaþi: carboximetil amidon,
de asemenea, indicatã de: crãpare, apariþia de pete sau
croscarmeloza, crospovidona (superdezagreganþi);
subþierea stratului de acoperire. Oxigenul ºi lumina acþioneazã
combinaþii de excipienþi (excipienþi coprocesaþi).
nefavorabil asupra comprimatelor cu substanþe fotosensi-
bile ºi produc apariþia de pete, colorarea comprimatelor, IPEC (International Pharmaceutical Excipients Council) a
în urma degradãrii substanþelor active. Evitarea acþiunii elaborat un ghid pentru controlul excipienþilor noi;
luminii ºi oxigenului se asigurã prin condiþionarea comprima- strategia de testare prevede durata investigaþiilor în funcþie
telor în recipiente de sticlã de culoare brunã, plastomer opac, de dozã (dozã unicã, doze repetate). Sunt descrise teste pentru
închise etanº sau folii din aluminiu ori plastomer opac. cãile de administrare peroralã, parenteralã, prin inhalare,
Comprimatele efervescente se condiþioneazã în recipiente administrarea pe piele sau pe mucoase (tabelul 9).
opace închise etanº, în prezenþa unor substanþe absorbante- Studiile de toxicitate pe termen lung includ teste de
-silicagel. În timpul perioadei testelor de stabilitate, se va toxicitate acutã, oralã ºi dermicã, iritaþiile pielii, ochilor,
determina periodic: aspectul, textura, culoarea, mirosul, genotoxicitate, studii farmacocinetice (LADMER), dar ºi
rezistenþa mecanicã, uniformitatea masei, conþinutul în studii de toxicitate cronicã.
umiditate ºi efectul umiditãþii, dozarea substanþelor active. Totuºi, excipienþii sunt consideraþi inerþi din punct de
De asemenea, se determinã disponibilitatea in vitro; dacã vedere farmaceutic ºi procedeele de testare pentru aceºtia
nu apare o modificare polimorfã a formei cristaline a nu sunt atât de complexe ºi de extinse ca acelea efectuate
substanþei active, profilul de dizolvare a substanþei active pentru substanþele active noi.
nu se va schimba ºi formularea de comprimate va prezenta Testele de rutinã verificã potenþialul iritativ ºi de
o disponibilitate in vivo, constantã. sensibilizare a excipienþilor.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 419
Efectele adverse ale excipienþilor un punct critic când se comprimã substanþe dependente
Grupele susceptibile de efecte adverse pentru excipienþii de timp. În acest caz, creºterea presiunii de comprimare
noi sunt: nu determinã neapãrat o rezistenþã mecanicã mãritã a
nou-nãscuþii subponderali, în primele douã sãptãmâni comprimatelor, iar accelerarea vitezei de comprimare poate
de viaþã; produce defecte ale comprimatelor (decaparea).
astmatici.
În comparaþie cu specialiºtii (umani), sistemele expert
Dar majoritatea efectelor adverse semnalate în testãrile prezintã urmãtoarele avantaje: cunoºtinþe permanente ºi
preclinice nu pot fi previzibile. transferabile; decizii consecvente ºi decizii previzibile;
În tabelul 10, sunt redate unele efecte adverse ale exci- uºurinþa documentãrii.
pienþilor. Cu toate acestea, sistemele expert nu vor lua locul cerce-
Eficacitatea terapeuticã a comprimatelor trebuie demon- tãtorilor. Ele sunt unelte virtuale utilizate de specialiºti
stratã prin studii in vitro ºi in vivo.
pentru procese de dezvoltare farmaceuticã rapide ºi
eficiente. Ele pãstreazã ºi acumuleazã cunoºtinþele ºi expe-
5.2.5. Inteligen]a artificial\
rienþa specialiºtilor ºi servesc ca instrumente excelente de
[i formularea comprimatelor
învãþare pentru începãtori. Limitele sistemelor expert sunt
În formarea clasicã a comprimatelor, se efectueazã nume- legate de absenþa creativitãþii.
roase experienþe pentru a selecta formula de comprimate Avantajele ºi dezavantajele sistemelor expert bazate pe
optimizatã. Acestea necesitã mulþi cercetãtori, timp ºi reguli ºi ale celor bazate pe reþele neuronale sunt comple-
costuri mari. mentare. Existã tendinþa de a integra avantajele ambelor
Capacitatea de rezolvare a unor situaþii sau probleme tipuri de sisteme expert, iar modelele hibride rezultate se
noi pe baza experienþei acumulate anterior, caracteristicã caracterizeazã prin abilitatea explicãrii ºi lucrul cu infor-
inteligenþei umane, a devenit preocuparea domeniului de maþia incomplete, pe de o parte, ºi posibilitatea adaptãrii
cercetare informaticã numit Inteligenþa Artificialã (IA). automate, pe de altã parte. Aplicate în alte domenii, ele vor
Scopul IA, exprimat în modul cel mai simplu, este pro- fi utilizate cu siguranþã ºi în tehnologia formelor farmaceutice.
gramarea calculatoarelor pentru efectuarea unor sarcini Paradigma conexionistã a introdus un nou concept de
care necesitã inteligenþa ca în procesele cognitive umane. calcul: calcul neuronal, ºi a generat realizãri concrete
Încã de la începutul cercetãrilor de Inteligenþã Artificialã, cunoscute sub numele de reþele neuronale artificiale
s-au descoperit douã direcþii ce constituie modele domi- abrev. RNA (engl. Artificial Neural Networks, abrev. ANN).
nante (paradigmele): Au fost construite sisteme artificiale care sã realizeze o
paradigma logico-simbolicã; parte din funcþiile cognitive ale unei reþele neuronale natu-
paradigma conexionistã. rale. Astfel de sisteme (reþele neuronale artificiale) sunt
Paradigma logico-simbolicã presupune mecanisme de încã foarte îndepãrtate de sistemele naturale. Ceea ce con-
reprezentare simbolicã a cunoºtinþelor ºi utilizarea diferitelor teazã este capacitatea de a îndeplini sarcini ce presupun
modele logice pentru a deduce noi cunoºtinþe din faptele inteligenþã.
memorate în baza de cunoºtinþe a sistemului. O realizare Reþelele neuronale artificiale sunt reþele de modele de
notabilã în cadrul acestei paradigme sunt programele neuroni conectaþi prin intermediul unor sinapse ajustabile.
inteligente numite sisteme expert care rezolvã probleme Toate modelele de reþele neuronale se bazeazã pe inter-
de mare complexitate dintr-un domeniu bine conturat. conectarea unor elemente simple de calcul printr-o reþea
Reprezentarea cunoºtinþelor în sistemele expert densã de conexiuni.
convenþionale se bazeazã pe reguli. O reþea neuronalã construieºte singurã algoritmul pentru
Aceasta implicã necesitatea ca un expert uman sã extragã rezolvarea unei probleme, dacã îi furnizãm o mulþime
regularitãþi din experienþã ºi sã le exprime sub forma unor reprezentativã de cazuri particulare.
reguli explicite, inteligibile. Sistemele expert au fost În tehnologia farmaceuticã, reþelele neuronale se aplicã
realizate ºi utilizate în anumite domenii în urmã cu în domeniul fabricãrii comprimatelor pentru:
aproximativ 25 de ani. selecþionarea procedeului de granulare ºi anticiparea
Introducerea lor în tehnologia farmaceuticã este de datã proprietãþilor comprimatelor pe baza proprietãþilor
relativ recentã. cunoscute ale materiei prime ºi a variabilelor procesului
În formularea comprimatelor, sistemele expert sunt de comprimare;
utilizate pentru: prevederea timpului de eliberare a substanþei medica-
selecþionarea excipienþilor potriviþi folosind informaþiile mentoase din comprimatele formulate, în vederea elibe-
din baza de date. Selecþia se realizeazã în funcþie de rãrii imediate.
parametri de calitate doriþi pentru comprimate ºi Avantajele ºi dezavantajele sistemelor expert bazate pe
anume: timpii de dizolvare ºi dezagregare, precum ºi reguli ºi ale celor bazate pe reþele neuronale sunt comple-
proprietãþile mecanice ale comprimatelor. mentare. Existã tendinþa de a integra avantajele ambelor
În felul acesta, se simplificã procesul de formulare, se tipuri de sisteme expert, iar modelele hibride rezultate se
motiveazã deciziile luate în formulare ºi se scurteazã caracterizeazã prin abilitatea explicãrii ºi lucrul cu infor-
timpul de dezvoltare farmaceuticã; maþia incomplete, de pe o parte, ºi posibilitatea adaptãrii
stabilirea condiþiilor optime de fabricare, în scopul preve- automate, pe de altã parte. Aplicate în alte domenii, ele
nirii dificultãþilor care pot sã aparã în cursul comprimãrii. vor fi utilizate cu siguranþã ºi în tehnologia formelor
De exemplu: forþa ºi viteza de comprimare pot atinge farmaceutice.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 421
44. Millan M., Caaballo I., Rabasco A.M.: The role of the 6. Materii prime
drug/excipient particle size ratio in the percolation model
for tablets. Pharm. Res. 1998, 15, 2, pp. 216-220. Pentru formularea ºi fabricarea comprimatelor, se utili-
45. Muller F.X., Augsburger L.L.: The role of the displace- zeazã:
ment-time waveform in the determination of Heckel behavior substanþe medicamentoase;
under dynamic conditions in a compaction simulator and a
fully instrumented rotary tablet machine. J. Pharm.
substanþe auxiliare;
Pharmacol. 1994, 46, pp. 468-475. materiale ºi recipiente de condiþionare ambalare.
46. Nachodchi A, Rubinstein M.H.: An Overview of the effects
of material and process variables on the compaction and 6.1. Substan]e medicamentoase
compression properties of hydroxypropylmethylcellulose
and ethylcellulose. STP Pharma Sci. 2001, 11, 3, pp. 195-202. Marea majoritate a substanþelor medicamentoase solide
47. Peck G.E.: Principles of Tablet Granulation, in Proceedings pot fi supuse presãrii ºi transformate în comprimate.
of Tablets Manufacturing 93 Medical Manufacturing Tech. Comprimatele pot fi obþinute:
Source, Inc., Ann Arbor, MI, 1993, pp. 240-265. prin comprimare directã;
48. Peterei H.U., Weiosbord W.: Formulation and process sau prin comprimare indirectã:
considerations affecting the stability and solid dosage forms granulare uscatã;
formulated with methlacrytate copolymers. Eur. J. Pharm. granulare umedã;
Biopharm. 1999, 47, 1, pp. 15-25.
sferonizare.
49. Picker-Freyer K.M.: Carragrennans: analysis of tablets
formation and properties (I). Pharm. Technol. Eur. 2005, Unele dintre substanþele solide, cum ar fi substanþele
17, 8, pp. 37-44. delicvescente, se preseazã mai dificil. Substanþele lichide
50. Podczeck F.: Particle-particle adhesion in pharmaceutical (tincturile, extractele fluide, uleiurile volatile etc.) pot fi
powder handling, Imperial College Press, London, 1998. formulate ºi obþinute sub formã de comprimate numai în
51. Ramani K.V., Patel M.R., Patel S.K.: An expert system cantitãþi mici ºi asociate cu substanþe auxiliare solide adecvate.
for drug preformulation in a pharmaceutical company. O serie de substanþe medicamentoase (substanþe medica-
Interfaces 1992, 22, 2, pp. 101-108.
mentoase cu structurã cristalinã, pulberi vegetale) se pot
52. Roberts R.J, Rowe RC: The youngs modulus of pharma-
ceutical materials. Int. J. Pharm. 1987, 37, pp. 15-18. comprima direct fãrã pregãtiri prealabile speciale. O rezol-
53. Roew R.C.: An aspect system for the formulation of pharma- vare aparte o constituie prepararea comprimatelor cu
ceutical tables. Manufac. Intell 1993, 14, pp. 13-15. substanþe alterabile, în prezenþa agenþilor atmosferici.
54. Rowe R.C., Colbourn E.A.: Generating rules for tablet În general, comprimatele conþin o singurã substanþã
formulation. Pharm. Technol. Eur. 2000, 12, 1, pp. 24-27. medicamentoasã ºi comprimarea se efectueazã dependent
55. Rudnic E.M., Schwartz J.B.: Oral solid dosage forms, cp 45, de proprietãþile fizico-chimice ºi tehnologice ale substanþei,
in: Gennaro A.R. Remington. The Science and Practice dar ºi a substanþelor auxiliare asociate. O problemã com-
of Pharmacy. 21st ed., Lippincott, Williams and Wilkins, plexã apare în cazul formulelor care conþin mai multe
Philadelphia, 2005, pp. 889-928.
substanþe medicamentoase ºi este necesarã cunoaºterea
56. Sandell E.: Industrial aspects of pharmaceutics. Swedish
Pharmaceutical Press, Stockholm, 1993.
posibilitãþii apariþiei unor interacþiuni între componente
57. Sebhatu T., Alderborn G.: Relationships between the effective care pot influenþa stabilitatea. Acestea pot fi rezolvate
interparticulate contact area and the tensile strength of prin utilizarea unor procedee corespunzãtoare. La o canti-
tablets of amorphous and crystalline lactose of verying tate micã de substanþã medicamentoasã, calitatea compri-
particle size. Eur. J. Pharm. Sci. 1999, 8, pp. 235-272. matului depinde, în mare mãsurã, de caracteristicile
58. Talukder R., Fassini R.: Gastroretentive delivery sys- substanþelor auxiliare.
tems: a mini review. Drug Dev. Ind. Pharm. 2004, 30, 10, Optimizarea calitãþii comprimatelor se poate efectua
pp. 1019-1028. prin adãugarea de substanþe auxiliare potrivite.
59. Turban E.: Expert systems and applied artificial intelli- Fãrã un tratament preliminar, doar un numãr mic de
gence, Macmillan Publishing Co., New York, 1992.
substanþe active pot fi comprimate direct, de obicei, atunci
60. Vadas E.D.: Stability of pharmaceutical products cp. 38,
in: Gennaro A.R. Remington. The Science and Practice când sunt folosite într-o formã hidratatã sau cristalinã,
of Pharmacy, 19th ed., Mack Publishing Co., Eastan, particularã.
Pennsylvania, vol. I, 1995, pp. 641-642. Pentru substanþele active cu doza terapeuticã micã,
61. Yang L., Venkatesh G., Fassihi A. R., Compaction Simulator curgerea ºi compresibilitatea slabe pot fi îmbunãtãþite prin
of a novel Triple Layer Matrix for industrial Tableting. Int. adãugarea de excipienþi adecvaþi.
J. Pharm, 1997, 152, pp. 45-52. Dintre substanþele medicamentoase cu doza terapeuticã
62. Yokohama T.: Fluidity, in: Powder Technology Handbook, mare, doar câteva din ele pot fi comprimate, fãrã o pre-
Ed. M. Dekker Inc., New York, 1997, pp. 413.425. lucrare anterioarã, de exemplu: clorura de sodiu sau de
63. Yuasa H., Takashima Y., Omata T., Kanaya Y.: Studies
potasiu, bromura de sodiu, metenamina. Marea majoritate
on stress dispersion in tablets. Suprapression of fracture of
coated film by an excipient during the preparation of tablets a substanþelor active, care nu pot fi comprimate direct se
containing coated particles. STP Pharma Sci. 2001, 11, 3, fabricã sub formã de comprimate prin procedeul de granu-
pp. 221-227. lare umedã, cel mai frecvent, sau prin granulare uscatã.
În cazurile în care umiditatea ºi cãldura influenþeazã
negativ stabilitatea substanþei active (de exemplu, acidul
ascorbic, aspirina) sau în cazul în care se obþin comprimate
cu duritate scãzutã (de exemplu, paracetamolul, aspirina,
metamizol sodic etc.), au fost concepute forme speciale de
substanþe active, la care curgerea ºi compresibilitatea au
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 423
fost îmbunãtãþite prin diferite procedee, obþinându-se umectanþii se utilizeazã numai atunci când trebuie sã se
astfel substanþe direct compresibile (DC). asigure stabilitatea ºi solubilitatea substanþei active.
Astfel, s-au fabricat diferite substanþe active, destinate Alþi excipienþi ca, de exemplu, modificatorii de dizolvare,
comprim\rii directe, sub forma de produse granulare, se utilizeazã, în principal, pentru formulãrile de eliberare
realizate în granulatoare cu pat fluidizat. Produsul este controlatã a substanþei active.
asociat cu diferiþi excipienþi adecvaþi: celuloza micro- Prin reducerea numãrului de excipienþi într-o formulare
cristalinã sau amidon de porumb ºi 1-1,5% stearat de de comprimate, se reduce numãrul de probleme care pot
magneziu; apoi amestecul este comprimat direct. ap\rea în procesul de fabricare.
O clasã relativ nouã o constituie excipienþii coprocesaþi.
Aceºti excipienþi sunt preamestecuri de douã sau mai multe
6.2. Substan]e auxiliare substanþe auxiliare, fabricaþi prin procedee speciale, care
Pe lângã substanþele active, majoritatea comprimatelor con- prezintã proprietatea de a fi compresaþi direct, având
þin materiale inerte numite excipienþi, aditivi sau adjuvanþi. proprietãþi de liant ºi o curgere liberã bunã.
Cunoaºterea caracteristicilor fizico-chimice ºi biofarma- Unii excipienþi prezintã mai multe funcþii, ei se numesc
ceutice ale substanþelor medicamentoase este foarte impor- excipienþi multifuncþionali sau multiuz ºi au aplicaþii
tantã. În funcþie de aceste caracteristici, se aleg excipienþii variate în funcþie de concentraþia în care se utilizeazã
cei mai potriviþi ºi procedeele tehnologice corespunzãtoare, (tabelul 11).
în vederea obþinerii unor calitãþi scontate ale comprimatelor. În funcþie de rolul lor în asigurarea calitãþii compri-
De obicei, se recurge la asocierea diferitor substanþe matelor finite, excipienþii se împart în douã grupe:
auxiliare, în cantitãþi adecvate, folosind anumite criterii prima grupã o constituie substanþele care contribuie la
de calitate ale materialului supus comprimãrii. obþinerea unor caracteristici satisfãcãtoare ale ames-
Ca excipient, poate fi orice substanþã capabilã sã contri- tecului, necesare în procesul de fabricare, amestecare,
buie la obþinerea unui amestec ce poate fi uºor presat sub granulare, sferonizare ºi presare. Aceºtia sunt: diluanþii,
formã de comprimat. aglutinanþii ºi adezivii, glisanþii, lubrifianþii;
Substanþele auxiliare sunt de origine diversã: pot fi pro- a doua grupã sunt substanþele care conferã compri-
duse naturale (minerale, animale, vegetale), de semisintezã matelor, ca produs finit anumite caracteristici fizice:
dezagreganþi, coloranþi, corectori de gust, aromatizanþi,
sau de sintezã.
stabilizanþi etc.
Excipienþii utilizaþi pentru fabricarea comprimatelor sunt
numeroºi. În principal, ei pot fi clasificaþi dupã utilizare Substanþele auxiliare folosite la formularea comprimatelor
sau dupã funcþia lor, în urmãtoarele clase: trebuie sã îndeplineascã urmãtoarele condiþii:
diluanþi sau de umplere (engl. fillers or diluents); sã fie netoxice ºi acceptate de cãtre agenþiile de autori-
agenþi lianþi, aglutinaþi, adezivi sau de legare (engl. zare din toate þãrile unde produsele sunt folosite;
binders); sã fie disponibile sub aspect comercial la un preþ accep-
agenþi dezagreganþi (engl. disintegrants) ºi agenþi tabil `n toate þãrile unde se fabricã produsele;
superdezagreganþi (engl. super disintegrants); sã nu fie contraindicate pentru anumite segmente de
agenþi antifricþionali (engl. antifrictional agents) care se populaþie: zahãr, sodiu;
divid în trei grupe: sã posede stabilitate bunã (fizicã ºi chimicã) ca atare,
lubrifianþi (engl. lubrifiant agents); cât ºi în asociere cu substanþele medicamentoase ºi alte
glisanþi (engl. glidant agents); componente din comprimat;
antiaderenþi (engl. antiadherent agents); sã fie microbiologic pure sau contaminarea microbianã
agenþi modificatori ai dizolvãrii (engl. dissolution sã fie în limitele admise de standardele corespunzãtoare;
sã fie compatibile cu coloranþii ºi sã nu modifice culoarea;
modifiers) sau agenþi pentru eliberare controlatã (engl.
dacã produsele se clasificã la alimente sau suplimente
controlled-release agents);
nutritive (produsele cu un conþinut de vitamine sau
agenþi formatori de film (engl. film coating agents);
minerale), atunci excipienþii trebuie sã fie aprobaþi ca
agenþi absorbanþi (engl. absorbent agents);
aditivi alimentari;
aromatizanþi (engl. flavor agents, flavoring agents, flavor
sã nu influenþeze biodisponibilitatea substanþelor active
modifiers agents);
din comprimat.
edulcoranþi (engl. sweetner agents);
coloranþi (engl. coloring agents);
6.2.1. Diluan]i
umectanþi (engl. wetting agents);
antioxidanþi (engl. antioxidants); Diluanþii sunt substanþe auxiliare solide care se adaugã în
conservanþi (engl. preservatives). formele farmaceutice solide; pulberi, granule, compri-
În funcþie de procedeul de fabricare a comprimatelor, mate, pelete, extracte uscate, în scopul de a completa
substanþele auxiliare se împart în: masa unitãþii de dozare la o anumitã greutate, atunci când
excipienþi pentru comprimare directã, care se divid în substanþa activã îºi manifestã acþiunea în doze terapeutice
douã grupe: foarte mici. Se mai numesc ºi substanþe de umplere.
excipienþi unitari; Agentul diluant poate sã nu fie necesar, dacã doza de
produse coprocesate. substanþã activã pe comprimat este mare. În general, un
excipienþi pentru comprimare indirectã. comprimat trebuie sã cântãreascã cel puþin 50 mg. Ca
urmare, doze foarte mici de substanþe active vor necesita
Totuºi, formulãrile de comprimate nu conþin toþi aceºti adãugarea unui diluant pentru a aduce comprimatul la
excipienþi. De exemplu, unii excipienþi ca antioxidanþii ºi masa de cel puþin 50 mg.
424 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Proprietãþile unui diluant ideal pentru comprimate sã poatã îndeplini ºi mai multe roluri: adsorbant,
sunt: absorbant, aglutinant, dezagregant;
inerþie fizicã, chimicã; preþ de cost scãzut (tabelul 12).
sã nu fie hignoscopic; Cel mai frecvent utilizaþi diluanþi sunt redaþi în tabelul 12.
lipsa de toxicitate; Pentru fabricarea comprimatelor, se pot utiliza diluanþi
biocompatibilitate; insolubili sau solubili în apã sau un amestec din aceste
proprietãþi biofarmaceutice adecvate: douã tipuri, selectarea fiind în funcþie de proprietãþile sub-
solubilitate în apã; stanþei medicamentoase ºi aspectul biofarmaceutic urmãrit.
hidrofilie; Dacã proporþia substanþei active este micã, în acest caz,
proprietãþi tehnologice corespunzãtoare: de cele mai multe ori, proprietãþile amestecului sunt depen-
fluiditate; dente de diluant.
compresibilitate; Pentru substanþele greu compresibile, agentul diluant
compactibilitate; trebuie sã prezinte un potenþial de diluare adecvat, o pro-
sã nu interfereze cu biodisponibilitatea substanþei active; prietate foarte importantã.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 425
Potenþialul de diluare reprezintã cantitatea procentualã conduce la comprimate care se pãteazã în timp. Mulþi
de substanþã activã care poate fi comprimatã cu o anumitã diluanþi au mai multe roluri în aceeaºi formulare, de
cantitate de diluant, în vederea obþinerii unor comprimate exemplu, amidonul poate fi utilizat ºi ca pastã, cu rol de
cu o friabilitate pânã la 1% sau mai micã. liant ºi dezagregant.
Pentru comprimatele cu eliberare imediatã, mulþi formu- În formulãrile cu eliberare controlatã, polimerul hidro-
latori utilizeazã frecvent unul sau doi diluanþi selectaþi pe xipropilmetil celuloza (HPMC) are douã roluri: de a
baza experienþei ºi a preþului de cost scãzut. prelungi eliberarea substanþei active din comprimat, dar
Însã, pentru formulãrile de noi substanþe active, trebuie ºi de a forma un film la suprafaþa comprimatelor aco-
sã se contureze compatibilitatea cu acestea. De exemplu, perite.
sãrurile de calciu utilizate ca excipienþi diluanþi pentru Deoarece diluanþii ºi, în general, excipienþii utilizaþi
tetraciclinã, antibiotic cu spectru larg, interfereazã cu absorbþia pentru formularea comprimatelor au mai multe roluri ei,
substanþei în tractul gastrointestinal. Dacã substanþa activã trebuie folosiþi raþional (tabelul 13).
are o solubilitate scãzutã în apã, se recomandã sã se utili- Proprietãþile unor diluanþi anorganici sunt prezentate în
zeze un diluant solubil în apã. tabelul 14.
Diluanþii cu o capacitate de absorbþie mare (de exemplu,
caolin, bentonita) trebuie sã fie evitaþi pentru fabricarea Lactoza
comprimatelor cu substanþe active în doze mici ca: alca- ~n mod biºnuit, lactoza se preparã din zerul de lapte
loizi, glucozide, cardiotonice, estrogeni. dupã purificare, centrifugare ºi uscare. Se deosebesc douã
Asocierea de baze aminice cu lactoza sau sãruri ale tipuri principale de lactozã: anhidrinã ºi monohidrat. Unii
aminelor cu lactoza în prezenþa unui lubrifiant alcalin parametri fizici ai lactozei sunt prezentaþi în tabelul 15.
426 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Tabelul 13. Proprietãþile comparative ale unor diluanþi folosiþi pentru comprimarea directã
Notã: scara gradualã a proprietãþilor: 5 foarte bune; 4 bune; 3 suficiente; 2 moderate; 1 slabe; 0 nu posedã proprietãþi.
Tabelul 15. Unele caracteristici fizice ale lactozei
1.8. Pharmatose® 110M 0,73 max. 10% < 100 comprimare directã
40-70% < 250
min. 97% <630
1.9. Pharmatose® 125M 0,68 max. 10% < 63 comprimare directã
15-30% < 100
min. 55-80% < 150
100% < 315
2. Lactozã cristalinã mãcinatã
2.1. Granulac® 70+ 0,72 40-60% < 100 granulare umedã
min. 95% < 400
2.2. Granulac® 140+ 0,66 max. 40% < 32 granulare umedã
min. 80% < 100
2.3. Granulac® 200+ 0,53 max. 45-75% < 32 granulare umedã
min. 90% < 100
2.4. Granulac® 230+ 0,45 max. 60% < 45 granulare umedã
96% < 100
min. 100% < 250
2.5. Pharmatose® 150M 0,58 max. 50% < 45 amestec de pulberi;
70% < 100 granulare umedã
min. 85% < 150
100% < 250
2.6. Pharmatose® 200M 0,55 50-60% < 45 amestec de pulberi;
min. 90% < 100 granulare umedã
100% < 250
2.7. Pharmatose® 450M 0,47 min. 98% < 45 amestec de pulberi;
98% < 63 granulare umedã
100% < 150
2.8. Pharmatose® 325M 0,67 5-10% < 32 amestec-premixuri;
min. 70% < 63 granulare umedã;
100% < 100 pulberi pentru inhalare
2.9. Pharmatose® 400M 0,37 min. 97% < 32 amestec de pulberi;
100% < 63 granulare umedã
2.10. Sorbolac® 400M 0,37 max. 97% < 32 amestec-preamestecuri;
100% < 63 pulberi pentru inhalare
3. Lactozã aglomeratã
3.1. Tablettose® 70 0,67 max. 6% < 63 comprimare directã;
40-75% < 200 amestec de pulberi;
min. 98% < 500 edulcorant;
comprimate efervescente
3.2. Tablettose® 80 0,55 max. 20% < 63 comprimare directã
40-75% < 180 amestec de pulberi;
min. 85% < 400 edulcorant
min. 97% < 630 comprimate efervescente
4. Lactozã Spray-Dried
(obþinutã prin aerosolizare-uscare)
4.1. Flowlac® 100+ 0,60 max. 10% < 32 comprimare directã;
25-40% < 100 comprimate efervescente;
min. 85% < 200 comprimate de mestecat
4.2. Pharmatose® DCL 11 0,62 max. 15% < 45 comprimare directã
30-60% < 100
428 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Lactoza este excipientul cel mai utilizat în formularea Se foloseºte amidon de grâu, de porumb sau de cartof,
comprimatelor în calitate de diluant, având totodatã ºi dar ºi alte tipuri de amidon, cum ar fi de orez. Amidonul
proprietãþi aglutinante. Este inertã chimic faþã de majori- oficial poate sã conþinã de la 11 pânã la 14% umiditate, iar
tatea substanþelor medicamentoase, fiind solubilã în apã amidonul obþinut cu metode speciale de uscare poate
(se dizolvã lent), se recomandã, în mod special, ca exci- conþine de la 2 pânã la 4% umiditate. Pentru granularea
pient la prepararea comprimatelor pentru soluþii injectabile. umedã, se foloseºte amidon cu umiditatea de la 6 pânã la 8%.
Se poate utiliza pentru prepararea comprimatelor-implant, Este necesar sã se cunoascã procentul de umiditate. Dacã
comprimatelor homeopate, comprimatelor analitice ºi comprimatele se obþin prin metoda de granulare uscatã,
pentru prepararea de comprimate pentru soluþii. un conþinut ridicat de umiditate a amidonului poate influ-
Cantitãþile mari de lactozã, prezente în comprimat, con- enþa negativ at^t procesul tehnologic, cât ºi stabilitatea
ferã duritate ridicatã ºi influenþeazã timpul de dezagregare, comprimatelor, iar la granularea umedã, se obþine o umec-
care poate sã nu se încadreze în limitele admise. În aceste tare suplimentarã a amestecului, ceea ce duce la un timp
cazuri, lactoza este asociatã cu amidonul care contribuie de uscare mai îndelungat, influenþând stabilitatea unor
la o dezagregare mai bunã a comprimatului. Lactoza hidratatã substanþe active.
poate fi asociatã cu substanþe higroscopice, însã aceasta, În prezent, se folosesc diferite tipuri de amidon pentru
datoritã funcþiei aldehidice poate da o reacþie de culoare comprimarea directã, cum ar fi Sta-Rx 1500 având o
brunã cu grupãri amine (reacþia MAILLARD), mai ales, capacitate de curgere foarte bunã. Se foloseºte ca diluant,
în prezenþa stearatului de magneziu, reacþia fiind catalizatã aglutinant ºi/sau dezagregant. De unul singur, are ºi
de ionii citrat, acetat, fosfat ºi tartrat. Pentru a preveni colo- proprietãþi de lubrifiant, însã la asociere cu substanþe active
rarea comprimatelor, se recomandã sã se evite prezenþa (5-10%) este nevoie de adãugat lubrifiant, de exemplu,
stearaþilor alcalini, preferându-se lubrifianþi neutri. bioxid de siliciu coloidal (0,25%). Sta-Rx 1500 conþine
Sunt cazuri de incompatibilitãþi cu unele substanþe medica- circa 10% umiditate ºi are tendinþa de umectare; pentru
mentoase, cum ar fi nitroglicerina, ca urmare a eliberãrii acesta, se adaugã 0,5% stearat de magneziu.
acidului, are loc caramelizarea lactozei ºi comprimatele Se mai întâlnesc dou\ tipuri de amidon hidrolizat Emdex
se pot colora în timp. Unele date relateazã despre inhi- ºi Celutab, care conþin 90-92% dextrozã ºi 3-5% maltozã.
barea acþiunii antimicrobiene a polimixinei ºi neomicinei.
Ele posedã o fluiditate bunã ºi se folosesc în comprimarea
Pentru granularea umedã, este preferabil sã se foloseascã
directã. Înlocuiesc manitolul în comprimatele masticabile,
lactoza hidratatã. Dezintegrarea comprimatelor cu un con-
oferindu-le un gust plãcut, asigurã o curgere bunã a mate-
þinut de lactozã nu este influenþatã prea mult la variaþiile
rialului ºi o rezistenþã mecanicã mare. Acest amidon conþine
de presiune. Lactoza spray-dried este diluantul cel mai
circa 8-10% umiditate ºi mãreºte duritatea comprimatelor
utilizat pentru presarea directã, în prealabil fiind ames-
dupã presare.
tecatã cu substanþa activã, având totodatã proprietãþi satis-
Amidonul se asociazã adesea cu lactoza, care asigurã
fãcãtoare de dezintegrare ºi lubrifiere. Pe lângã compre-
sibilitatea bunã pe care o posedã acest tip de lactozã, mai pãtrunderea apei în comprimat, contribuind la o dezagre-
are ºi caracteristici bune de curgere. Poate fi folositã în gare mai rapidã. Lactoza, de asemenea, asigurã o rezistenþã
combinaþii cu substanþele active care depãºesc 20-25%. mai mare a comprimatului. Granulatul de amidon cu lactozã
Lactoza spray-dried are tendinþa de a se brunifica în (7:3) serveºte ca diluant pentru diferite comprimate cu
prezenþa excesului de umiditate, aminelor ºi altor compuºi, substanþe puternic active, evitându-se astfel contactul umi-
datoritã prezenþei unor cantitãþi mici de 5-hidroximetil, ditãþii care poate influenþa stabilitatea substanþelor medica-
2-furaldehidã, care nu se gãseºte în lactoza obiºnuitã. mentoase.
Acest tip de lactozã, de obicei, se asociazã cu lubrifianþi Un alt tip de amidon este amidonul parþial pregelatinizat
neutri sau acizi. Un alt tip de lactozã este Fast-flo® care C*Pharm® DC 93000 (Cerestar), destinat comprim\rii
conþine un amestec de lactozã cristalinã ºi amorfã cu directe, având o compresibilitate înaltã, compatibilitate
proprietãþi bune de dizolvare ºi compresibilitate. excelentã cu substanþele active ºi asigur^nd o dezagregare
Deseori, lactoza este asociatã cu alte substanþe pentru rapidã a comprimatelor. Are o densitate de 0,53 g/cc,
a-i îmbunãtãþi proprietãþile, aºa cum ar fi produsul mãrimea particulelor, în medie, de circa 100 mm.
NutraFlow (Meggle) un amestec de alfa-lactozã mono- Utilizarea pe scarã largã a amidonului, ca excipient
hidrat cu aspartam (1:1) ºi Nutrafloc amestec de alfa- pentru comprimate, se datoreazã faptului cã este o substanþã
-lactozã monohidrat (96%) cu aspartam (4%), iar produsul de culoare albã, inertã ºi puþin costisitoare.
Microcelac 100 (Meggle) este un amestec de alfa-lactozã Celuloza microcristalinã
monohidrat (75%) cu celulozã microcristalinã (25%), Celuloza microcristalinã (Avicel, Pharmacel, Microcel)
Cellactose 80 (Meggle) este un amestec de alfa-lactozã este o celulozã specialã, cu diametrul particulelor bine
monohidrat (75%) cu celulozã pulbere (25%) care se determinat ºi, datoritã proprietãþilor excelente de aglu-
caracterizeazã prin fluiditate, compactibilitate ºi dizolvare tinare ºi de curgere, este larg folositã la fabricarea com-
mai superioarã.
primatelor prin metoda presãrii directe. Acest tip de celulozã
Amidon conferã comprimatelor culoare stabilã ºi stabilitate chimicã
Amidonul este frecvent utilizat ca diluant la fabricarea excelentã. Este de culoare albã ºi practic compatibilã cu
comprimatelor, având rolul de reglare a umiditãþii ºi totodatã majoritatea substanþelor medicamentoase. Conferã com-
conferã elasticitatea corespunzãtoare. Amidonul mai înde- primatelor rezistenþã mecanicã suficientã. Se asociazã cu
plineºte funcþia de aglutinant ºi dezagregant. Este adãugat lubrifianþi. Unele caracteristice fizice ale celulozei micro-
în cantitate de pânã la 30% faþã de masa comprimatelor; cristaline Pharmacel® (DMW International) sunt prezen-
în proporþii mai mari, conduce la comprimate friabile. tate în tabelul 16.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 429
Pentru comprimarea directã, se recomandatã CMC influenþei favorabile asupra pH-ului secreþiilor vaginale ºi
Avicel PH, în mod deosebit, Avicel PH-302®, datoritã asupra florei vaginale, este recomandatã pentru obþinerea
densitãþii înalte ºi Avicel PH-200®, datoritã mãrimii variate unor comprimate vaginale.
a particulelor, fluiditãþii înalte. Aceste celuloze conduc la
Manitol
variaþii minime în masa comprimatelor ºi la o uniformitate
Manitolul este un diluant solubil în apã 1:5,5. Este
excelentã a conþinutului. În cazuri când apar dificultãþi de
recomandat pentru fabricarea comprimatelor de supt ºi a
comprimare a materialului se recomandã adãugarea de comprimatelor de mestecat. Puterea de îndulcire este de
Avicel PH-105®, aceasta fiind o pulbere foarte finã care 50% din cea a zahãrului. Prezintã însemnate avantaje faþã
creeazã o suprafaþã mare de contact, oferindu-i ameste- de zahãr, lactozã sau glucozã. La dizolvare, lasã o senzaþie
cului o compresibilitate înaltã. Pentru formulãri sensibile de rãcoare. Manitolul nu este higroscopic, este inert chimic,
la umiditate, se recomandã sã se foloseascã tipuri speciale stabil la acþiunea umiditãþii, cãldurii ºi este recomandat la
de CMC: Avicel PH-103®, Avicel PH-112® ºi Avicel PH-113® prepararea comprimatelor cu substanþe sensibile la umiditate
(www.avicel.com). (antibiotice, vitamine, acid acetilsalicilic). Nu dã reacþia
Zahãr MAILLARD ºi nu provoacã decolorãri în prezenþa aminelor
Zaharoza, fiind o substanþã higroscopicã, aderã de matriþã, libere. Este prezent sub formã de pulbere ºi granule.
poansoane ºi, ca diluant, se foloseºte în cantitãþi moderate. Manitolul se întâlneºte sub diferite produse comercia-
În afarã de aceasta, poate forma comprimate, cu o lizate: Mannogem® Granular (SPI Pharma) ºi Pearlitol®
rezistenþã mecanicã înaltã care duce la o dezagregare mai (Roquette) recomandate pentru granularea umedã;
lentã. Este recomandatã pentru fabricarea comprimatelor Mannogem® Granular 2080, Mannogem® Granular
de supt sau sublinguale, la care se cere o dizolvare lentã. 3215 (SPI Pharma) ºi Partech M® (EM Industries) sunt
Pentru a înlãtura inconvenientele menþionate mai sus, recomandate pentru comprimarea directã.
zaharoza, de obicei, se asociazã cu alte substanþe, numit Produsul Getec Mannitol (SPI Pharma) fãrã substanþe
zahãr compresibil care este destinat pentru presarea directã. pirogene este propus la obþinerea comprimatelor pentru
Sunt comercializate diferite sortimente de zaharozã cum prepararea de soluþii injectabile, deoarece suportã
ar fi: SugarTAB® (Penvest), un amestec de 90-93% sterilizarea prin cãldurã.
zaharozã ºi 7-10% zahãr invertit; Di-Pac® (Tate and Sorbitol
Lile) amestec de zaharozã 97% ºi 3% dextrinã Sorbitolul este un izomer optic al manitolului, însã are
modificatã; NU-TAB® (CHR Hansen) amestec de o aplicare destul de limitatã, deoarece este o substanþã
zaharozã 95%, zahãr invertit 4% ºi amidon de porumb higroscopicã. Este comercializat sub douã denumiri:
ºi stearat de magneziu 0,1-0,2%; poate fi sub diferite C Sorbidex P®, C Sorbidex S® (Cerestar), care se
culori. Aceste tipuri de zahãr prezintã granule de culoare prezintã ca pulberi albe cu densitatea de 0,68 g/cc ºi cu o
albã, cu o curgere bunã ºi gust dulce de zaharozã. Foarte excelentã compresibilitate. Se recomandã ca diluant pentru
uºor solubil în apã, nu este higroscopic, nu reacþioneazã comprimate de mestecat ºi pastile (Lozenges) administrate
cu alte componente din comprimat. Uºor solubil în alcool. la diabetici, de obicei, în asociere cu polietilenglicol 6000.
Conþinutul caloric este de 4 kcal/g. Este noncariogenic ºi noncaloric.
Glucoza Dextroza
Glucoza are un gust plãcut, se dizolvã lent, de aceea este Dextroza monohidrat (D-glucoza) este o pulbere
folositã ca diluant pentru comprimatele de supt. Datoritã cristalinã de culoare albã cu gust dulce. Conþinutul de
430 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
umiditate este de 9% ºi densitatea de 0,585 g/cc. Produ- cozã legate prin lanþuri alfa-1-4. Indicele DE (echivalentul
sul comercializat, C*Pharm Dextrose Monohydrate dextrozei) reprezintã mãsura cantitativã a gradului de
(Cerestar), este recomandat în comprimarea directã pentru hidrolizã a amidonului. Cu cât aceastã valoare este mai
fabricarea comprimatelor de mestecat. înaltã, cu atât gradul de hidrolizã a amidonului este mai
mare. Poate fi folosit la micºorarea gradului de îndulcire.
Maltodextrina
Maltodextroza cu DE = 5 este cel mai puþin dulce ºi circa
Maltodextrina este o pulbere sau granule de culoare
1/10 este la fel de dulce ca ºi zahãrul. Maltodextroza cu
albã cu diferite mãrimi ale particulelor, diferite valori DE,
DE = 18 este de 1/4 tot aºa de dulce ca ºi zahãrul. Unele
nu are gust dulce, fiind totodatã o substanþã nutritivã.
caracteristici fizice ale maltodextrinei sunt prezentate în
Este un polimer de zaharide alcãtuit din unitãþi de d-glu-
tabelul 17.
R
Tabelul 17. Caracteristicile fizice ale maltodextrinei (MALTRIN 1998)
Valoarea Densitatea Conþinutul de
Tipul de maltodextrinã Utilizare
DE (g/cc) umiditate (%)
C*Pharm® maltodextrins 7 0,45 <4 comprimarea directã;
granularea umedã
C*Pharm® maltodextrins 14 0,45 <4 comprimarea directã;
granularea umedã
C*Pharm® maltodextrins 18,5 0,45 <4 comprimarea directã;
granularea umedã
Maltrin® M040 5 0,51 <6 granularea umedã
Maltrin® M050 5 0,54 <6 granularea umedã
Maltrin® M100 10 0,54 <6 granularea umedã
Maltrin® M150 15 0,57 <6 comprimarea directã;
granularea umedã
Maltrin® M180 18 0,61 <6 comprimarea directã;
granularea umedã
Maltrin® M440 5 0,30 <6 amestecuri de pulberi uscate
Maltrin® M500 10 0,34 <6 comprimarea directã
Maltrin® M510 10 0,56 <6 comprimarea directã
Maltrin® M550 15 0,35 <6 comprimarea directã
Maltrin® M580 18 0,40 <6 comprimarea directã
Maltrin® M700 10 0,13 <6 amestecuri de pulberi uscate
compresibilitate slabã. De obicei, se foloseºte în aso- unor componente, cum ar fi lactoza, amidonul ºi celu-
ciere cu alþi excipienþi. Un produs comercializat este lozele, pot conferi amestecului proprietãþi adezive. Cantitãþi
Emcompress® cu un conþinut de fosfat dicalcic neînsemnate de lichid modificã structura pulverulentã a
80-95%, asociat cu amidon de porumb 4,25%, stearat de materialului în granule cu o coeziune bunã, care pot fi
magneziu ºi celulozã microcristalinã. comprimate.
Dacã substanþa activã este instabilã în prezenþa apei, se
6.2.2. Aglutinan]i (lian]i, adezivi, agen]i de legare, utilizeazã lichide neapoase pentru procesul de granulare
agen]i de granulare) umedã: un astfel de sistem este polividona dizolvatã în
izopropanol. În acest caz, apar probleme de costuri mai
Datoritã faptului cã majoritatea substanþelor medicamentoase mari ºi de mediu înconjurãtor, puse de lichidele volatile ºi
sunt, mai mult sau mai puþin, elastice, acestea nu pot fi inflamabile.
transformate în comprimate numai sub acþiunea forþei de Aglutinanþii se utilizeazã fie ca soluþie (dispersie), fie în
presare, de aceea necesitã adãugarea unor excipienþi care stare uscatã, dependent de alte componente din formulare,
ar contribui la acest proces. dar ºi de metoda de fabricare a comprimatelor.
Lianþii ºi adezivii (agenþi de aglutinare) sunt excipienþi Totuºi, multe sorturi de amidon pregelatinizat se utili-
care se folosesc pentru a mãri coeziunea dintre particulele zeazã în stare uscatã, aºa încât, pentru acestea, ca soluþie
amestecului de pulberi ºi contribuie la formarea granulelor de granulare poate fi folositã numai apa singurã.
care apoi creºte adezivitatea lor prin comprimare ºi asigurã De obicei, aceeaºi cantitate de liant în formã de lichid
ca dupã operaþia de compresie, comprimatul sã rãmânã are un efect mai bun decât dacã este dispersatã în forma
intact; de asemenea, lianþii conferã calitãþi de curgere bune uscatã ºi apoi umectat cu solvent. Prin acest procedeu din
formulãrilor de granule cu mãrimea ºi rezistenþa doritã. urmã, agentul liant nu este eficient în umectarea fiecãrei
De obicei, aglutinanþii au o structurã macromolecularã particule solide din interiorul masei de pulbere. Fiecare
ºi se utilizeazã sub formã de soluþii sau dispersii apoase particulã de pulbere are absorbit pe suprafaþa sa aer ºi
(mucilagii) de anumite concentraþii. Aceste soluþii coloi- acesta este un film, care trebuie strãbãtut pentru ca parti-
dale, denumite ºi agenþi de granulare, se adaugã ameste- cula de pulbere sã fie umectatã cu soluþie de liant. Dupã
cului de substanþe active ºi substanþe auxiliare, apoi se umectare, este necesarã o perioadã de timp, pentru ca
transformã într-o masã consistentã, din care se preparã liantul sã se dizolve complet ºi sã fie disponibil de folosit.
granule (metoda granulãrii umede), ulterior supuse uscãrii. Deoarece pulberile diferã între ele în ceea ce priveºte
Se pot adãuga ºi sub formã de pulberi care faciliteazã facilitatea de umectare ºi viteza de dizolvare, este prefera-
coeziunea particulelor din amestec supus comprimãrii bil sã se utilizeze liantul ca soluþie.
directe. Prezenþa acestor excipienþi contribuie la pãstrarea Prin aceastã tehnicã, este adesea posibil sã se obþinã un
integritãþii granulelor ºi reduce valoarea presiunii aplicate efect de aglutinare bun cu niºte concentraþii scãzute de liant.
la fabricarea comprimatelor. Metoda de comprimare directã necesitã materiale care
Aglutinanþii trebuie sã îndeplineascã urmãtoarele con- nu trebuie sã curgã liber, dar sã fie suficient de coezive ca
diþii: sã fie inerþi, compatibili cu substanþele active, sã sã acþioneze ca liant. În acest caz, se utilizeazã celuloza
posede proprietãþi adezive suficiente în cantitãþi mici, dar microcristalinã, dextroza, amiloza ºi polividona. De
nu excesive, pentru a nu influenþa dezagregarea compri- exemplu, celuloza microcristalinã este o formã de celulozã
matelor. Folosirea unei cantitãþi prea mari de aglutinat ºi specialã de fibre, în care cristalele inividuale se leagã
cu proprietãþi adezive puternice conduce la obþinerea unor împreunã prin punþi de hidrogen. Dezagregarea compri-
comprimate foarte dure care nu vor corespunde cerinþelor matelor care conþin celulozã se produce prin ruperea
de dezagregare ºi, totodatã, pot produce o uzurã excesivã legãturilor intercristalelor în mediul de dezagregare.
a matriþelor ºi poansoanelor. Natura aglutinantului poate În procesul de granulare umedã, proprietãþile substan-
influenþa ºi efectul terapeutic, astfel, folosirea diferiþilor þelor solide pot avea un efect profund asupra umectãrii ºi
aglutinanþi a dus la diferenþe în efectul hipoglicemiant al procesãrii. Prin cercetarea suprafeþei caracteristice a
tolbutamidei, observate clinic. substanþelor active, s-a observat cã unghiul de contact
În cantitãþi mai mari, lianþii se adaugã atunci când dorim variazã mult în cazul formelor cristaline ale aceleiaºi
sã obþinem o acþiune prelungitã a substanþei active sau o substanþe (tabelul 18).
desfacere lentã în locul de aplicare (comprimate de supt
Tabelul 18. Unghiul de contact (f) al unor pulberi
sau masticabile). În comprimatele hipodermice, se adaugã
aglutinanþi solubili. Unghiul de
Aglutinanþi se folosesc at^t sub formã de soluþii, cât ºi Substanþa activã
contact f
sub formã de pulberi, în funcþie de proprietãþile fizico-
Acid acetilsalicilic 74
-chimice ale altor componente ºi de metoda de preparare
Acid stearic 98
a comprimatelor.
Cei mai utilizaþi aglutinanþi sunt: amidonurile, gelatina Aminofilinã 47
ºi zaharurile ca: zaharoza, glucoza, lactoza, maltoza, Ampicilinã, anhidrinã 35
gumele naturale, polimeri semisintetici ºi sintetici: alginat Ampicilina, trihidrat 21
de sodiu, metilceluloza, carboximetilceluloza, polividona, Cloramfenicol 59
minerale: veegum. Cloramfenicol palmitat (forma a) 122
În anumite cazuri, pot fi consideraþi lianþi ºi urmãtorii:
Cloramfenicol palmitat (forma b) 108
polietilenglicolii, etilceluloza, ceruri, apa ºi alcoolul.
Apa ºi alcoolul nu pot fi consideraþi lianþi, în sensul Diazepam 83
adevãrat al cuvântului, dar prin acþiunea de dizolvare a Digoxin 49
432 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Tabelul 19. Lianþi utilizaþi în procesele de granulare umedã (ARMSTRONG N.A. 2002)
Conc. fluidului de
Agent liant Denumire comercialã Proprietãþi
granulare (% g/v)
Acid alginic 1-5
Alginat de sodiu 1-3 Manucol®
Amidon, pastã 5-25 Adesea se utilizeazã cald; bun adeziv,
foarte mult utilizat
Amidon, pregelatinizat Lycatab®, Pharma-Gel®, Pre-Jel®,
Sepistab®, Starch-1500®, Starx-1500®
Apã Adecvatã pentru solidele uºor solubile
în apã
Carbomer 5-10 Carbopol®
Carboximetilcelulozã calcicã 5-15 Nymcell®
Carboximetilcelulozã sodicã 5-15 Nymcell®
Celulozã microcristalinã Avicel®, Emcocel®, Vivacel®
Celulozã pulbere Elcema®, Solka-Floc®
Etilcelulozã 1-3 Aquacoat®
Gelatinã 5-20 Formeazã gel în apã rece; se utili-
zeazã soluþie caldã; adeziv puternic
Glucozã lichidã pânã la 50 Adeziv puternic, higroscopic, compri-
matele se pot înmuia în condiþii umede
Guma Guar 1-10
Guma arabicã, mucilag pânã la 20 Produce granule foarte tari
Hidroxietilcelulozã 2-6 Cellosize®
Hidroxipropilcelulozã 2-6 Klucel®, Methocel®
Hidroxipropilcelulozã cu grad 5-25
mic de substituþie
Hidroxipropilmetilcelulozã 2-5 Methocel®, Pharmacoat®
Maltodextrinã 2-10 Glucidex®, Lycatab®, Maltrin®
Metilcelulozã 1-5 Celacol®, Methocel®
Polidextrozã Litesse®
Polietilenoxid 5 Polyox®
Polividonã 0,5-5 PVP, polivinilpirolidonã solubilã în
apã ºi unii solvenþi organici; se poate
folosi pentru granulare anhidrã
Silicat de aluminiu ºi magneziu 2-10 Pharmasorb®, Veegum®
Zahãr (sirop) pânã la 70 Higroscopic, comprimatele devin tari
prin depozitare
Se foloseºte sub formã de mucilag 6% preparat prin agitare a cristalelor micºoreazã distanþa dintre particule ºi con-
mecanicã în apã caldã. Poliolii higroscopici precipitã CMC tribuie la mãrirea forþei de legãturã dintre acestea. Astfel,
din soluþie ºi-i scade viscozitatea. CMCNa are proprietãþi CMC este un component recomandat pentru obþinerea
de aglutinare superioare gelatinei ºi conduce la obþinerea comprimatelor prin comprimarea directã.
unor comprimate cu o dezagregare mai eficientã decât
Polietilenglicoli (PEG)
metilceluloza ºi amidonul.
Ca agenþi de legãturã în comprimarea directã, se folosesc
Soluþie de polivinilpirolidonã PEG-uri cu masã molecularã mare (4.000 ºi 6.000). Se
Polivinilpirolidona (Povidone, Polividona, PVP) este o recomandã sã se adauge în proporþie de 15-20% sub formã
pulbere albã sau alb-gãlbuie, higroscopicã, foarte uºor de pulbere finã. Datoritã solubilitãþii în apã, poate substitui
solubilã în apã ºi alcool. Se foloseºte ca soluþie apoasã sau lactoza la fabricarea comprimatelor pentru soluþii injectabile.
alcoolicã 5%. Are o capacitate mare de aglutinare, for- Fiind solubili în apã, PEG-urile sunt recomandate la
meazã granule uºor de uscat, cu o duritate bunã, având ºi prepararea comprimatelor pentru soluþii injectabile, de
o curgere liberã. Se obþin comprimate cu o duratã scãzutã asemenea, sunt propuse pentru fabricarea comprimatelor
de dezagregare. Se poate folosi un amestec dintr-o soluþie acoperite prin presare.
apoasã 5% PVP cu o soluþie alcoolicã PVP 5% (1:3).
Adãugatã la comprimatele colorate, asigurã o culoare 6.2.3. Dezagregan]i [i superdezagregan]i
omogenã, accentuând, totodatã, nuanþa.
6.2.3.1. Agenþi dezagreganþi
Carbopoli Dezagreganþii sunt substanþe auxiliare sau amestecuri
Cel mai frecvent ca agutinant se foloseºte Carbopolul de substanþe auxiliare care se adaugã în comprimate, pentru
934 prin metoda de granulare umedã. a facilita desfacerea sau dezintegrarea dupã administrarea lor.
Carbopolul se amestecã cu restul componentelor, se Agenþii de dezagregare sunt adãugaþi pentru a produce
adaugã apã pânã la realizarea unei mase bune pentru gra- ruperea comprimatului, atunci când este adus într-un mediu
nulare. Se obþin comprimate cu suprafaþã netedã, rezis- apos. Dezagregantul are rolul ca, într-un timp scurt, compri-
tenþã mecanicã suficientã ºi volum redus. matul sã se desfacã, aºa încât aria suprafeþei fragmentelor
Soluþie de aglinaþi sale sã creascã, ceea ce conduce la cedarea rapidã a substanþei
Aglinaþii sunt sãruri ale acidului alginic obþinute din active.
alge marine (Phaeophyceae). Cel mai important este algi- Viteza de cedare a substanþei active este mai mare din
natul de sodiu care se prezintã ca o pulbere albã sau pal particulele dezagregate, decât din comprimatul intact sau
alb-gãlbuie uºor solubilã în apã, formând soluþii coloidale fragmentele acestora. Un bun dezagregant va rupe rapid
viscoase, este practic insolubil în alcool. Este un agent de un comprimat în particule primare, astfel substanþa activã
aglutinare, având, în acelaºi timp, ºi funcþia de dezagre- va fi absorbitã cu o vitezã mare.
gare. Se foloseºte sub formã de soluþie 15%. Poate fi asociat Pentru a fi disponibilã absorbþiei, este necesar ca substanþa
cu alginatul de calciu, pentru a obþine o aglutinare bunã ºi activã inclusã în comprimat sã fie eliberatã în stomac sau
o dezagregare rapidã. în intestin.
Este recomandat pentru comprimatele care urmãresc o Din aceste motive, este necesarã efectuarea probei dez-
dezagregare lentã. agregãrii, care mãsoarã timpul de care are nevoie un compri-
mat ca sã se rupã ºi sã treacã printr-o sitã standard.
Soluþie de alcool polivinilic Timpul de dezagregare este un factor primordial pentru
Alcoolul polivinilic se foloseºte sub formã de soluþie biodisponibilitatea substanþelor active. O cedare rapidã a
apoasã 5% la granularea umedã. De obicei, rezultã granule substanþelor active din comprimate asigurã o vitezã de
cu o duritate mare, dar nu influenþeazã dezagregarea. dizolvare ºi de absorbþie mai mare, creând astfel concen-
Dioxid de siliciu coloidal (Aerosil) traþii plasmatice necesare pentru acþiunea terapeuticã.
Aerosilul ca aglutinant se foloseºte numai în asociere cu Timpul de dezagregare a unui comprimat depinde, în mare
alþi lianþi, cel mai frecvent, cu amidonul, în mod special, mãsurã, de natura componentelor ºi de rezistenþa mecanicã
cu amidonul hidrolizat. Este un bun agent aglutinant, mai obþinutã în urma aplicãrii forþei de comprimare.
ales în comprimarea directã ºi la comprimarea substanþelor Atunci când comprimatele conþin substanþe active, uºor
hidrofile. Se recomandã amestecul compus din aerosil ºi solubile în apã, nu apar probleme de dezagregare ºi cedare.
amidon hidrolizat (85:15) în care amidonul hidrolizat O atenþie deosebitã la formulare o prezintã comprimatele
acþioneazã ca aglutinant, iar aerosilul hidrofilizeazã substan- cu substanþe hidrofobe ºi insolubile, unde se cere o selectare
þele lipofile. O altã compoziþie (Complex FTS) constituitã riguroasã a excipienþilor, în mod special, a dezagreganþilor.
din aerosil, talc, stearat de magneziu (1:8:1) se propune ~n mod obiºnuit, comprimatele se obþin din amestec de
în cantitate de 3%, rezultând astfel o acþiune triplã: de pulberi, transformate în procesul prelucrãrii în granule,
aglutinare, de lubrifiere ºi o fluiditate bunã. care apoi, prin presare, formeazã un agregat de granule.
Dezagregarea este procesul invers al comprimãrii: în
Aglutinanþi pentru granularea uscatã
prima fazã, are loc descompunerea comprimatului în granule
Granularea uscatã, efectuatã cu ajutorul brichetãrii, precum
ºi apoi a granulelor în pulberea din care au fost preparate.
ºi comprimarea directã poate fi facilitatã de prezenþa în
Dezagreganþii pot fi adãugaþi la amestecul de pulberi
amestec a unor excipienþi diluanþi care contribuie ºi ca lianþi.
înainte de granulare (intragranular) sau la granule, înainte
Celulozã microcristalinã (CMC) de comprimare (extragranular). Cantitãþile de dezagregant
Proprietãþile de aglutinant ale CMC se datoreazã aranjãrii pot varia diferit în ambele pãrþi. Mai frecvent, agenþii de
în lanþ drept a cristalelor reþelei structurale. Aceastã dispunere dezagregare se adaugã dupã obþinerea granulelor.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 435
Durata maximã a timpului de dezagregare a compri- interne care apar prin mãrirea volumului, mai rapid dacã
matelor orale, oficializatã de majoritatea farmacopeilor, substanþa activã este hidrofilã ºi mai lent dacã substanþa
este de 15 minute, iar pentru comprimatele enterosolubile, este hidrofobã. Dacã dezagregantul, în contact cu apa,
de 60 minute. Existã însã o serie de cazuri speciale, cum formeazã mucilagii solubile cu umflare, stratul exterior al
ar fi comprimatele de supt, comprimatele sublinguale, de comprimatului se transformã într-un gel, care devine o
mestecat, mucoadezive, vaginale, implanturi etc., pentru barierã pentru pãtrunderea eficientã a apei în capilare,
care acest timp este prelungit, cu scopul de a obþine o acþiune astfel, dezagregarea are loc lent, de la exterior spre centrul
doritã. La comprimatele de supt ºi la cele pentru implanturi, comprimatului, ca rezultat al erodãrii.
de obicei, nu se adaugã dezagreganþi.
În funcþie de mecanismul prin care îºi manifestã acþiu- 3. Producerea de gaze
nea, se deosebesc câteva categorii de dezagreganþi: Dezagreganþii producãtori de gaze sunt utilizaþi, în
1. favorizarea forþelor capilare de pãtrundere a apei în special, pentru o dezagregare rapidã sau când se cere o
comprimat; formulare cu solubilitate rapidã.
2. gonflarea în contact cu apa; În particular, aceºti dezagreganþi sunt sensibili la micile
3. acþiune efervescentã cu eliminare de gaze; schimbãri ale nivelului de umiditate.
4. topire la temperatura corpului; Din aceste motive, aceºti dezagreganþi sunt, adesea,
5. acþiune enzimaticã. introduºi imediat, înaintea comprimãrii, când se poate
controla mai uºor conþinutul în umiditate sau ei pot fi
1. Dezagreganþii din prima categorie, de regulã, dizolvã adãugaþi în douã fracþiuni separate ale formulãrii. Compo-
punþile agentului de aglutinare dintre granule din reþeaua ziþia are la bazã aceleaºi principii ca acelea pentru compri-
capilarã a comprimatului, micºoreazã tensiunea super- matele efervescente, cele mai comune fiind amestecurile
ficialã, contribuind astfel la antrenarea apei în structura de acid citric sau acid tartric ºi bicarbonaþi sau carbonaþi.
poroasã a comprimatului ºi dezagregarea acestuia. De asemenea, se utilizeazã ºi unii peroxizi care elibe-
Captarea apei prin forþele capilare este un factor crucial reazã oxigen în acest scop, dar ei nu au acþiune aºa de
în procesul de dezagregare a multor formulãri. În aceste bunã ca dioxidul de carbon.
formulãri, structura cu pori a comprimatelor are o impor-
tanþã principalã ºi orice hidrofobie a comprimatului va fi 4. Acþiune enzimaticã
afectatã. Enzimele se pot asocia în cantitãþi mici la agenþii dez-
De aceea, dezagreganþii din aceastã grupã trebuie sã agreganþi pentru a produce dezagregarea rapidã. S-a propus
menþinã structura poroasã a comprimatului ºi sã scadã cã dezagregarea are loc ca rezultat al expansiunii produse
tensiunea interfacialã a fluidelor apoase. de aerul inclus, datoritã generãrii cãldurii de umectare, la
Pãtrunderea rapidã a apei prin matriþa comprimatului va plasarea comprimatului într-un fluid.
facilita ruperea lui. 5. Alþi factori
Concentraþia optimã de dezagregant este, în mod În aceastã grupã, sunt descrise: deformarea, teoria res-
obiºnuit, 5-20%. pingerii particulelor, cãldura de umectare, mãrimea parti-
Captarea apei a fost implicatã ca mecanism de acþiune culei ºi structura molecularã.
pentru dezagregarea comprimatelor.
a. Existenþa unei deformãri plastice a comprimatului
Capacitatea particulelor de a capta apa în interiorul
sub stres a fost raportatã de mai mulþi ani.
reþelei poroase a comprimatului este esenþialã pentru
Particulele de dezagregant se deformeazã în timpul
dezagregarea acestuia.
procesului de comprimare ºi revin la forma lor normalã,
Amidonul a fost primul agent utilizat pentru dezagregarea
comprimatelor ºi este mult folosit ºi astãzi. dupã ce sunt expuse la apã.
Varietãþile de amidon cu granule mari sunt preferate În unele cazuri, capacitatea de umflare a granulelor de
pentru a obþine o distribuþie optimã a mãrimii porilor în amidon este îmbunãtãþitã dacã granulele au fost deformate
interiorul comprimatului ºi, astfel, sã promoveze o acþiune mult în timpul compresiei.
capilarã. b. O altã teorie a dezagregãrii comprimatelor explicã
Unele forme de celulozã microcristalinã au o porozitate umflarea lor, prin utilizare de amidonuri negonflabile.
înaltã, cu tendinþã spre formare de reþea, sunt dezagreganþi Teoria respingerii particulelor se bazeazã pe faptul cã
buni. particulele care nu se umflã pot sã dezagrege compri-
Un alt grup de dezagreganþi sunt rãºinile schimbãtoare matele. Prin alterarea constanþei dielectrice a mediului de
de ioni (cationi), ca Poliacrilin, care au bune caracteristici dezagregare, apar forþe electrice repulsive care au rol de
de dizolvare dacã sunt supuse la presiune înaltã. dezagregare, dar pentru aceasta este necesarã apa.
2. Umflarea în contact cu apa c. Cãldura de umectare
Probabil mult mai acceptat este cã mecanismul de acþiune S-a observat cã granulele de amidon expun proprietãþi
general pentru dezagregare este umflarea. uºoare exoterme, când sunt umectate, ca urmare a stresului
În acest mecanism, are importanþã viteza cu care se cauzat de expansiunea aerului din capilare. Aceastã expli-
produce umflarea. Pentru ca particulele sã se umfle, caþie este limitatã doar pentru unii dezagreganþi ºi nu se
acestea trebuie sã fie mici în matriþa comprimatului. poate aplica pentru dezagreganþii moderni.
În cazul în care, substanþa activã este insolubilã sau greu d. Mãrimea particulei
solubilã în apã ºi agentul de dezagregare dupã îmbibare Caracteristicile fizice ale dezagreganþilor, ca mãrimea
formeazã mucilagii uºor dispersabile, dezagregarea are particulei, au fost, de asemenea, la baza mecanismului de
loc rapid în toatã masa comprimatului, datoritã forþelor dezagregare (umectarea ºi captarea apei).
436 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Aceasta se aplicã tot la granulele de amidon. Astfel, natura ºi cantitatea agentului de dezagregare;
granulele de amidon relativ mari sunt dezagreganþi mai porozitatea comprimatului;
eficienþi decât cele fine. umiditatea comprimatului;
Aceastã comportare s-ar datora creºterii presiunii de presiunea aplicatã la comprimare;
umplere, care a condus la stabilirea unei corelaþii între forma comprimatului.
viteza de umplere ºi cantitatea de apã captatã. R. HUTTENRAUCH evidenþiazã unele proprietãþi pe
e. Structura molecularã a dezagregatului. În cazul ami- care trebuie sã le posede un bun dezagregant:
donului, format din amilozã ºi amilopectinã, se considerã hidrofilie puternicã;
cã responsabil de proprietãþile dezagregante este polimerul solubilitate scãzutã în apã;
liniar amilozã, iar fracþiunea de amilopectinã este, în comportament scãzut de formare a mucilagiilor în con-
primul rând, responsabilã de proprietãþile de aglutinare. tact cu apa;
De aceea, trebuie selectate anumite sorturi de amidon putere înaltã de aglutinare;
cu un conþinut de amiloz\ ºi amilopectinã adecvat, pentru capacitate de deformare plasticã;
a rezolva problemele de dizolvare/dezagregare ce pot ap\rea capacitate de formare a legãturilor de hidrogen;
la formularea comprimatelor. fluiditate ºi compresibilitate bunã.
Factorii care pot interveni în procesul dezagregãrii pot fi: În tabelul 20, sunt redaþi agenþii dezagreganþi utilizaþi
hidrofilia substanþei active; pentru comprimate.
solubilitatea substanþei active;
Tabelul 20. Agenþi dezagreganþi pentru comprimate (ARMSTRONG N.A. 2002)
Concentra]ia
Dezagregant în comprimat Denumire comercialã Proprietãþi
g%
1. Acid alginic 2-10
2. Alginat de sodiu 2,5-10 Manucol®
3. Amidon 2-10 cel mai frecvent, se utilizeazã amidonurile
de cartofi ºi porumb
4. Amidon, pregelatinizat 5-10 Lycatab®, Pre-Jel®, Pharma-Gel®,
Sepistab®, Starch 1500®, Starx 1500®
5. Amidon glicolat de sodiu 2-8 Explotab®, Primojel® superdezagregant
6. Carboximetilcelulozã calcicã 1-15 Nymcell®
7. Carboximetilcelulozã sodicã 1-5 Nymcell®
8. Celulozã, microcristalinã pânã la 10 Avicel®, Emcocel®, Vivacel® direct compresibilã, unele proprietãþi de
lubrifiere
9. Celulozã, pulbere 5-15 Solka-Floc®
10. Croscarmelozã sodicã 0,5-5 Ac_di_Sol®, Solutab® superdezagregant
11. Crospovidonã 2-5 Kollidon Cl®, Polyplasdone Xl® superdezagregant
12. Dioxid de carbon se formeazã in situ în comprimatele efer-
vescente
13. Docusat de sodiu 0,5-1 acþioneazã, mai întâi, ca agent umectant,
(Dodecilsulfosuccinat de sodiu) dar aceasta ajutã dezagregarea
14. Guma Guar 2-8
15. Glicincarbonat de sodiu
16. Hidroxipropilcelulozã, cu 5-25
grad mic de substituþie
17. Laurilsulfat de sodiu 0,5-2 Empicol® sursã de CO2 pentru comprimate efervescente;
acþioneazã ca umectant, dar ajutã ºi dez-
agregarea
18. Metilcelulozã 2-10
19. Polacrilin potasic 2-10 Amberlite IRP 88® rezinã schimbãtoare de cationi
20. Poloxamer 5-10
21. Polividonã 0,5-5 Kollidon®, Plasdone®
22. Silicat de aluminiu ºi magneziu 2-10 Veegum®
împreunã cu substanþele active, diluanþii ºi alþi excipienþi, de calciu sunt substanþe hidrofile, insolubile care însã se
înainte de granulare ºi a doua parte se amestecã cu lubri- îmbibã cu apa ºi-ºi mãresc volumul, contribuind la dez-
fiantul ºi se adaugã înainte de comprimare. Adãugat în agregarea comprimatelor în particule fine. Se adaugã
acest mod, amidonul îndeplineºte un rol dublu: intragranular, cât ºi extragranular. Pentru a mãri viteza de
partea adãugatã ca lubrifiant rupe comprimatul rapid, în îmbibare, se asociazã cu Aerosil sau CMCNa.
granule, în lichidul de dizolvare;
Amestecuri efervescente
amidonul amestecat cu substanþele active dezagregã gra-
Dezagreganþii, generatori de gaze, sunt recomandaþi, în
nulele în particule mici.
primul rând, pentru formularea comprimatelor eferves-
Amidonul, adãugat iniþial amestecului de pulberi, ca cente (solubile), dar pot fi folosiþi ºi în cazuri în care alþi
agent liant sub formã de mucilag, scade cu mult capaci- dezagreganþi nu asigurã o dezagregare rapidã. Acest tip de
tatea de dezagregare, fiind adãugat chiar ºi sub formã de dezagreganþi, de obicei, sunt un amestec de substanþe cu
pulbere. un caracter acid ºi sãruri uscate de carbonaþi, aflate în
Ca dezagregant, este preferabil amidonul solubil ºi ami- raporturi stoechiometrice. Se folosesc, de regulã, trei surse
donul de orez. Înainte de utilizare, de obicei, amidonul se de substanþe acide: acizi alimentari (citric, tartric, malic);
usucã la 45-50 °C, deoarece la temperaturi mai ridicate anhidride acide (anhidrinã succinicã), sãruri acide (dihidro-
îºi pierde, ireversibil, capacitatea de îmbibare cu apã. gen fosfat de sodiu, dihidrogen pirofosfat de disodiu) ºi
Amidonul are o capacitate slabã de umflare faþã de alþi bisulfit de sodiu (nu este potrivit pentru ingestie). Sursa
dezagreganþi ºi depinde de provenienþã: amidonul de grâu de carbonaþi include: carbonatul sau bicarbonatul de sodiu
se umflã cu 5%, amidonul de porumb cu 6% ºi amidonul sau de potasiu ºi recent recomandatã glicina-carbonat de
de cartofi cu 30%. Pentru substanþele hidrofobe, amidonul sodiu. Pentru realizarea efervescenþei, se poate utiliza ºi
se adaugã în proporþie de 5%, timp în care nu are loc peroxidul de magneziu care, cu apa, elibereazã oxigen.
gelificarea. Amidonul realizeazã un efect optim de dezagre- Cel mai utilizat sistem pentru comprimatele farmaceutice
gare în cazul în care particulele de amidon formeazã o este amestecul de acid citric ºi/sau tartric cu bicarbonatul
peliculã la suprafaþa granulatelor. Astfel, amidonul for- de sodiu. Se foloseºte acidul citric uscat în douã etape: la
meazã cu apa legãturi de hidrogen ºi contribuie la o 70 °C pânã la pierderea apei de cristalizare ºi la 130 °C
pãtrundere mai uºoarã a apei în capilarele comprimatului. pânã la sicitate. Acidul tartric este mai avantajos faþã de
În loc de amidonuri, se utilizeazã ca dezagreganþi o mare acidul citric, deoarece este mai puþin higroscopic, însã are
varietate de excipienþi (tabelul 20): veegum, agar-agar, o mai micã aciditate favorabilã/raport masã ºi este mai
bentonite, celuloza ºi derivaþi, bureþi naturali, rãºini costisitor; se recomandã pentru forme fizice dizolvate în
schimbãtoare de cationi, acid alginic, pectine, Smecta ºi apã caldã. Bicarbonatul de sodiu este cea mai recomandatã
materiale sintetice ca derivaþii polimetacrilici (de exem- sursã de carbonaþi, deoarece este uºor solubil, netoxic ºi
plu: Eudispres®, formaldehidcazeinã (de exemplu: Esma are un preþ de cost mic. Are cel mai înalt raport sodiu/
Spreng®) ºi polimerii ciclodextrinei. dioxid de carbon. Carbonatul sau bicarbonatul de potasiu
a-celuloza se foloseºte în produsele în care sodiul este contraindicat
Celuloza microcristalinã este pe larg folositã ca dezagre- sau ca supliment de potasiu. Acesta are o solubilitate mai
gant, datoritã caracteristicilor tehnologice performante. scãzutã ºi un timp de dezagregare mai lent decât sarea de
Proprietãþile de liant conferã comprimatelor rezistenþã sodiu. Nici carbonatul de sodiu ºi nici cel de potasiu nu
mecanicã suficientã. Cele mai utilizate în acest scop sunt pot fi presaþi direct ºi deoarece ei sunt prescriºi în cantitãþi
produsele comerciale Avicel PH 101® ºi Avicel PH 102®. O însemnate, se supun granulãrii. Glicina-carbonat de sodiu
altã a-celulozã nativã este celuloza microfinã Elcema® are o compresibilitate bunã, dar are un raport scãzut dioxid
care, de asemenea, posedã proprietãþi bune de dezagregant. de carbon/masã ºi nu formeazã o efervescenþã mare. Din
cauza cantitãþilor însemnate ºi compactibilitãþii scãzute,
Carboximetilceluloza sodicã cu grad înalt de polime- componentele efervescente se asociazã cu aglutinanþi ce
rizare formeazã o compactare puternicã, cel mai frecvent, cu
Douã caracteristici sunt importante pentru acest tip de hidrocoloizi, cum ar fi: amidonurile, gelatina, derivaþii
dezagregant. Gradul de substituþie care corespunde cu de celulozã. Însã cel mai recomandabil liant este poli-
numãrul mediu de grupe carboximetilice în anhidro- vidona care poate fi adãugatã ºi sub formã de pulbere,
glucozã ºi gradul de polimerizare care este numãrul de fiind solubilã în apã.
anhidroglucoze din molecula de carboximetilcelulozã. Fabricarea comprimatelor cu generatori de gaze, de
Preferabil este acel produs care posedã un grad înalt de regulã, cere condiþii de umiditate controlatã în spaþiile de
polimerizare cu un numãr mic de grupe carboximetilice. producþie (umiditate relativã sub 30%).
Este condiþia pentru insolubilitate în apã. Sunt comer-
cializate câteva produse: Nymcel® ZSB 16, Nymcel® ZSB Substanþe tensioactive
16: < 70% (partea solubilã în apã) ºi Nymcel® ZSB Substanþele tensioactive se folosesc ca dezagreganþi cu
10: < 18% (partea solubilã în apã). Asocierea acestor acþiune indirectã, contribuind la desfacerea unor com-
dezagreganþi cu substanþele active asigurã dezagregarea în primate ca urmare a favorizãrii pãtrunderii în comprimat
circa 5 minute. a apei, în mod deosebit, la formulele ce au componente
hidrofobe. Se folosesc: laurilsulfat de sodiu, lauril sulfat
Acidul alginic ºi derivaþii sãi de magneziu (nu sunt recomandate pentru uz intern), poli-
Alginatul de sodiu este solubil în apã ºi de aceea nu sorbaþi, stearat de trietanolaminã ºi altele. Umectarea este
poate fi folosit ca agent de dezagregare, atunci când este favorizatã de cantitãþi foarte mici de tensioactiv (0,1-0,2%).
nevoie de o dezagregare rapidã. Acidul alginic ºi alginatul Laurilsulfatul de sodiu în asociere cu amidonul este foarte
438 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
care conþin fosfat de calciu insolubil, comparativ cu acelea solubilitatea matriþei comprimatului;
care conþin b-lactozã solubilã în apã, care se vor dezagrega metoda de introducere a superdezagregantului în granule;
mai încet. efectul de recomprimare.
Acest proces se explicã printr-o valoare scãzutã a lui a. Mãrimea particulelor superdezagregantului
n, pentru sistemul ce conþine b-lactozã. Viteza ºi forþa de acþiune a dezagregantului pot fi depen-
Factori care influenþeazã acþiunea dezagregantã a dente de mãrimea particulelor acestuia; de exemplu, parti-
excipienþilor culele de amidon, cu mãrime relativ mare, sunt mai eficiente
În procesul de dezagregare produs de un superdezagregant, decât particulele cu mãrimi mici, aceasta probabil cã reþeaua
intervin urmãtorii factori: hidrofilã, continuu realizatã, este mai eficientã în cazul parti-
mãrimea particulelor dezagregantului; culelor; acest fapt a fost constatat ºi în cazul crospovidonei.
structura molecularã a dezagregantului; Pentru dezagreganþii care se umflã excesiv, efectul lor
efectul forþei de comprimare aplicate; poate fi explicat pe baza forþei dezvoltate (tabelul 21).
Tabelul 21. Efectul mãrimii particulei ºi al presiunii de comprimare asupra umflãrii
ºi timpului de dezagregare (AUSGBURGER L.L. 2002)
Amidonul de porumb, alginatul de calciu ºi sodiu, acidul prednisolon prin granulare, nu se observã nici o diferenþã,
alginic ºi alþi dezagreganþi produc o dezagregare mult mai indiferent dacã agentul dezagregant a fost introdus intra-,
rapidã dacã sunt adãugaþi extragranular. extragranular sau în ambele locuri.
În cazul altor superdezagreganþi, ca: PrimojelR, Ac Di Pentru amidonul de cartofi, s-a observat un efect de
SolR, Polyplasdone XLR, utilizaþi pentru comprimatele cu dezagregare mai mare intragranular, decât extragranular
(tabelul 22).
Tabelul 22. Efectul metodei de introducere a dezagregantului în granule,
asupra proprietãþilor comprimatelor
Rezistenþa la sfãrâmare
Timpul de dezagregare (s)
Dezagregantul (kg ?)
Intra Ambele Extra Intra Ambele Extra
Control 6,5 664
Primojel® 4% 5,3 5,0 5,8 38 41 49
Ac Di Sol® 4% 3,8 4,8 5,7 110 126 148
Nymcel zsd 16® 4% 4,0 4,3 6,5 499 540 488
Polyplasdone XL® 4% 5,8 6,0 6,1 31 40 43
Amidon de cartofi 20% 3,3 3,4 2,1 69 80 110
Efectul dezagregantului adãugat în granulat în diferite Se constatã o reducere a forþelor de umflare, dar nu existã
moduri poate fi influenþat ºi de alþi factori ca: tipul de o corelaþie cu timpul de dezagregare a comprimatelor.
aglutinant, de diluant, solubilitatea matriþei. Superdezagreganþii se clasificã în trei grupe, pe baza
Totuºi, o adãugare combinatã extragranular ºi intragranular structurii lor chimice (tabelul 23):
a dezagregantului poate conduce la o dezagregare optimã amidonuri modificate;
a comprimatului. celuloza modificatã;
polivinilpirolidona reticulatã.
f. Efectul reprelucrãrii
Efectul recomprimãrii unei matriþe de masã micro- La aceºtia se adaugã noi superdezagreganþi ca:
cristalinã umedã, ce conþine supradezagregant, asupra guma Gellan ºi xanthan SM®.
cineticii forþei de umflare are, de asemenea, importanþã.
Denumire
Tip structural Descriere
comercialã
1. Amidonuri modificate Explotab® grupele carboximetil introduc hidrofilia ºi
Amidon glicolat de sodiu Primojel® reticularea scade solubilitatea
Tablo®
2. Celuloza modificatã Ac Di Sol® carboximetilcelulozã sodicã care a fost reti-
Croscarmellose, NF Nymcel ZSX® culatã pentru ca materialul sã devinã inso-
Primellose® lubil
Solutab®
3. Polividona reticulatã Crospovidone M® PVP reticulatã; masa molecularã mare ºi
Kollidon CL® reticularea o transformã în material
Polyplasdone XL insolubil în apã
Se mai întâlneºte amidonul carboximetilat, sub denu- Tabelul 25. Unele caracteristici fizice ale Crospovidonei
mirea comercialã de Explotab® (Edward Mendell Co.),
Denumirea Mãrimea medie a Densitatea
având proprietãþi asemãnãtoare. Aceste amidonuri modi-
produsului particulelor (mm) (g/cc)
ficate, în prezenþa apei îºi mãresc volumul pânã la
200-300% faþã de 20-25% la amidonul obiºnuit. Polyplasdone XL 100 0.2
În ultimul timp, este comercializat un nou produs Polyplasdone XL-10 30 0.3
modificat al amidonului numit Sta RX 1500®, unde Polyplasdone INF-10 11 0.4
amidonul de porumb este modificat pe cale fizicã, prin
compactare în prezenþa apei. Conþine granule de amidon Caracteristici asemãnãtoare cu superdezagreganþii prezintã
de porumb intacte ºi particule gelatinizate. Particulele se ºi guma gellan ºi xanthan SM®, care sunt incluºi în aceastã
umflã considerabil în contact cu apa ºi pot cauza categorie.
hidrosolubilitatea. Acest dezagregant are ºi capacitãþi bune Guma Gellan: polizaharidã anionicã de tetrazaharide
de curgere, ceea ce îl face utilizabil în viitor. Un alt produs liniare, care derivã din Pseudomonas elodea. Prin adãugare
comercializat, obþinut pe aceeaºi cale, este Esma Farin®. de 4%, gumã Gellan în comprimatele de ibuprofen, acestea
se dezagregã în 4 minute, faþã de comprimatele fabricate
Celuloza modificatã cu amidon sau Avicel PH 102, la care timpul de dez-
Croscarmeloza sodicã (carboximetilceluloza sodicã agregare este >15 minute, dar comparabile cu tabletele
reticulatã) este o pulbere cu o curgere liberã, de culoare fabricate cu Explotab, AcDiSol ºi Kollidon CL, care se
albã cu o capacitate înaltã de absorbþie ºi de umflare. Se dezagregã în 4-7 minute.
umflã de 4-8 ori în mai puþin de 10 secunde. În stare brutã, Xanthan SM® este un nou derivat de Xanthan cu hidro-
particulele nu au proprietãþi de curgere bune, din cauza filie mare ºi tendinþã de gelificare micã. Comprimatele de
morfologiei fibroase, cu lungime variatã, pentru a creºte aspirinã cu 3% Xanthan SM se dezagregã în 10 minute.
curgerea, produsul se macinã. Mãrimea medie a particulelor
nu mai mult de 2% 200 mesh ºi nu mai mult de 10% 6.2.4. Agen]i antifric]ionali:
325 mesh, pH 5,9-7,0; gradul de substituire lubrifian]i, antiaderen]i [i glisan]i
0,63-0,85; substanþele solubile în apã nu mai mult de
5,5%; pierderi la uscare nu mai mult de 6%. Are acþiune Aceste trei clase de materiale, de obicei, se descriu împreunã,
capilarã înaltã, proprietãþi rapide de umflare, compatibilã deoarece au proprietãþi care se suprapun. Ele îndeplinesc
cu majoritatea substanþelor active ºi auxiliare, ºi cost mai multe funcþii în procesul de fabricare a comprimatelor:
scãzut de utilizare. Se recomandã în raport de 0,5-2,0%, reduc frecarea între particule (granule) ºi între pãrþile
dar poate fi folositã ºi pânã la 5%. Este în aceeaºi mãsurã laterale ale comprimatului ºi matriþã (lubrifianþi);
eficientã atât în comprimate solubile, cât ºi insolubile. previn aderenþa (lipirea) materialului de comprimat, de
Accelerezã procesul de dizolvare. Deoarece croscameleoza suprafaþa matriþelor ºi poansoanelor (antiaderenþi);
este cel mai eficient agent superdezagregat, se considerã favorizeazã evacuarea comprimatului din matriþã (glisanþi);
cã viteza, forþa ºi extinderea umflãrii au rol important în faciliteazã curgerea granulatului în matriþã (glisanþi)
dezagregare. Este comercializat sub denumirile: Solutab® tabelul 26.
(Blanver), AcDiSol® (FMX), Vivasol® (JRS). Tabelul 26. Agenþi antifricþionali utilizaþi pentru comprimate
(KOTKE M.K. 2002)
Polivinilpirolidona reticulatã (Crospovidona)
Crospovidona se prezintã ca agregate de particule. I. Lubrifianþi
Se prezintã ca agregate de particule mici topite Solubili Insolubili
împreunã, ceea ce le conferã o structurã spongioasã, cu Acid stearic
aparenþã poroasã înaltã. Reducerea mãrimii particulelor Ceruri
creºte aria suprafeþei pe unitatea de masã, dar scade Acid adipic Monostearat de gliceril
porozitatea interparticular ºi aspectul spongios. Este o Benzoat de sodiu Polmitostearat de gliceril
pulbere cu o curgere liberã, compresibilã, de culoare albã,
d, l Leucinã Parafinã
higroscopicã. Este un homopolimer sintetic al
Lauril sulfat de magneziu Parafinã lichidã
N-vinil-2-pirolidonei reticulate. Complet insolubilã în apã,
acizi, alcali ºi solvenþi organici. Se umflã ºi se disperseazã Lauril sulfat de sodiu Politetrafluoroetilen
repede în apã, dar nu formeazã gel, chiar dupã o expunere Polioxietilenglicol monostearat Stearilfumarat de sodiu
îndelungatã. Este inert chimic. Are capacitãþi de absorbþie PEG 400, 6000 ºi 8000 Sãruri de calciu, magneziu ºi
înalte, formând complecºi fizici reversibili cu diferite Triacetat de gliceril zinc ale acidului stearic
molecule, datoritã legãturilor chimice covalente: pH: Zaharozã monolaurat Ulei vegetal hidrogenat
5,0-8, 0 (sol 10%). Umiditatea (KARL-FISHER) £ 5,0%. Ulei de castor hidrogenat
Se foloseºte la prepararea comprimatelor prin granulare Talc
umedã, granulare uscatã ºi comprimare directã în raport II. Glisanþi III. Antiaderenþi
de 1-3%. Poate fi adãugatã la alþi dezagreganþi pentru a Amidon Cei mai mulþi lubrifianþi
regla gradul de gonflare. Crospovidona se umflã puþin, iar Carbonat de magneziu Amidon
dupã comprimare, revine rapid la limitele originale.
Dioxid de siliciu coloidal Talc
Captarea apei sau acþiunea capilarã este, de asemenea,
Silicat de calciu
consideratã nu un factor important al modului de acþiune
a PVP reticulate, ca dezagregant pentru comprimate. Talc
Unele caracteristici sunt prezentate în tabelul 25. Trisilicat de magneziu
442 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Concentraþia
Lubrifiant în comprimat Denumire comercialã Proprietãþi
g%
Acid fumaric 5 Insolubil în apã
Acid stearic 1-3 Insolubil în apã
Amidon 2-10 Lubrifiant moderat
Behenat de gliceril 0,5-4 Insolubil în apã
Laurilsulfat de magneziu 1-2 Solubil în apã la cald
Laurilsulfat de sodiu 1-2 Emicol®, Stearowet C® Solubil în apã; lubrifiant moderat, dar cu pro-
prietãþi de umectare bune, se asociazã cu stearaþi
Polietilenglicol 4000 sau 6000 2-5 Carbowax® Solubili în apã; efect moderat, denumiþi ºi
macrogoli
Polmitostearat de gliceril 0,5-5 Precirol® Insolubil în apã
Stearilfumarat de sodiu 0,5-2 Pruv® Uºor solubil în apã rece, solubil în apã caldã
Stearat de calciu 0,5-2 Insolubil în apã
Stearat de magneziu 0,25-5 Insolubil în apã; lubrifiant excelent, reduce
duritatea compr., prelungeºte dezagregarea ºi
timpul de dizolvare
Stearat de zinc 0,5-2 Insolubil în apã
Ulei vegetal hidrogenat 1-6 Lubritab®, Sterotex® Insolubil în apã; se asociazã cu talc
Talc 1-10 Insolubil în apã, dar hidrofil, lubrifiant moderat
pânã la 10%; peste aceastã concentraþie, poate avea efect Alþi glisanþi: aerosil 0,25%, silicoaluminat de sodiu
opus (de exemplu: proprietãþile de curgere pot fi înrãutãþite). 0,75%; dar aceºti agenþi pot capta umiditatea, ceea ce le
Talcul este, de asemenea, mult utilizat; el este ºi anti- scade proprietãþile de curgere.
aderent, pentru cã scade tendinþa materialului de a se lipi Recent au fost evaluaþi noi agenþi ca filosilicaþii:
de suprafaþa poansoanelor. smectite, paligorskite ºi sepiolite.
Se foloseºte în cantitate de maximum 5%, deoarece este În tabelul 29, sunt indicaþi glisanþii utilizaþi pentru
retardant al dizolvãrii, din cauza insolubilitãþii sale. fabricarea de comprimate.
Tabelul 29. Glisanþii utilizaþi pentru comprimate (ARMSTRONG N.A. 2002)
Conc. în
Agent glisant Denumire comercialã Proprietãþi
comprimat g%
Amidon 2-10
Carbonat de magneziu 1-3
Celulozã, pulbere 1-2 Elcema®, Solka-Floc®
Dioxid de siliciu, coloidal 0,05-0,5 Aerosil, Cab-O-Sil® Glisant excelent
Oxid de magneziu 1-3
Silicat de calciu 0,5-2
Silicat de magneziu 0,5-2
Talc 1-10 Insolubil în apã, dar nehidrofob (hidrofil)
III. Antiaderenþi fãrã miros sau cu miros slab caracteristic. Practic insolubil
Unele materiale aderã puternic de metalul din care sunt în apã ºi alcool. Indice de aciditate: 195-210. Pierdere
fabricate poansoanele ºi matriþele; aceasta conduce la prin uscare cel mult 5% (FR X). Este unul dintre cei mai
comprimate cu suprafeþe rugoase, efect numit de ciupire folosiþi lubrifianþi. Fiind o pulbere foarte finã, are den-
(engl. picking), ºi poate ap\rea în formulãrile cu umiditate sitatea de 0,25 g/cc. Se considerã cã stearatul de magneziu,
în exces. ca lubrifiant, are o acþiune marginalã, care este caracte-
Cei mai utilizaþi antiaderenþi sunt: amidonul ºi talcul. rizatã prin aderarea grupãrilor polare ale moleculei de
În continuare, sunt descriºi principalii agenþi antifricþio- peretele matriþei, iar lanþurile hidrocarbonate sunt orientate
nali utilizaþi pentru fabricarea comprimatelor. spre materialul de comprimat. Eficienþa este determinatã
de gradul de dispersie avansat al particulelor. Dupã cum a
Stearat de magneziu fost menþionat, cantitatea de stearat de magneziu în com-
Stearatul de magneziu conþine proporþii variabile de primat este limitatã (pânã la 1%), deoarece, datoritã carac-
palmitat de magneziu ºi de oleat de magneziu. Conþine cel terului hidrofob, prelungeºte timpul de dezagregare a com-
puþin 3,9% ºi cel mult 4,8% Mg, raportat la substanþa uscatã. primatelor ºi micºoreazã viteza de dizolvare a substanþei
Este o pulbere microcristalinã uºoarã, onctuoasã, albã, active.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 445
Abrevieri: ADI engl. acceptable daily intake (per kg poate fi redusã la o uscare lentã ºi la temperaturi joase ale
body weight) = cantitate de colorant acceptatã zilnic (pe granulatului ºi la o amestecare a granulelor pe parcursul
kg de masã corporalã); CI engl. Color index number of uscãrii.
1971 = indicele colorantului acceptat în 1971 (SUA); În ultimul timp, sunt recomandaþi aºa-numiþii inhibitori
DaC engl. Drug and Cosmetic Dyes (SUA); FD&C = ai migrãrii colorantului. De exemplu, pentru inhibarea
engl. Food, Drug and Cosmetic Dyes (SUA); FDA = migrãrii colorantului FD&C Blue 1 în lactozã, sunt folo-
engl. Food and Drug Administration (SUA). siþi: tragacanta (1%), gumã arabicã (3%), attapulgita
Colorantul se adaugã sub formã de pulbere, la celelalte (5%) ºi talcul (7%). Aceastã problemã apare mai frecvent
componente ale comprimatului ºi se amestecã pânã se obþine la coloranþii insolubili în apã. Pentru a înlãtura pãtarea
o masã omogenã. O altã cale este adãugarea colorantului comprimatelor, o parte din colorant poate fi adãugat în
la o parte din amestec, sub formã de soluþie alcoolicã sau lubrifiant sau alþi aditivi.
apoasã, care apoi se usucã ºi se omogenizeazã cu restul Intensitatea culorii este un factor primordial în obþinerea
materialului (se obþin coloraþii mai intense). O cale optimã unei colorãri de calitate, în mod special, pentru o uni-
poate fi ºi adãugarea colorantului în soluþia de aglutinant, formitate la toate loturile de comprimate. Aici intervine
folositã apoi la granularea umedã. Se mai recomandã sã se fenomenul de decolorare, mai ales din cauza acþiunii lumi-
foloseascã adsorbþia soluþiei de colorant pe pulberile de nii, cât ºi sub influenþa componentelor din comprimat.
amidon sau sulfat de calciu, cu o ulterioarã uscare ºi Pentru a mãri fotostabilitatea colorantului, se recomandã
amestecare cu restul componentelor. ca în formulãrile comprimatelor, sã se adauge absorbanþi
Pentru a facilita adãugarea colorantului în comprimate, de ultraviolet.
sunt recomandate seturi de produse din zahãr, colorate cores- Asupra intensitãþii culorii pot avea influenþa ºi alþi factori:
punzãtor, pentru comprimarea directã, cum ar fi, Di-Pac adsorbþia; variaþii de pH, care pot duce la apariþia dife-
(Amstar). ritelor nuanþe de culoare; oxidanþi; agenþi tensioactivi;
Destul de frecvent în timpul uscãrii granulelor, dupã temperaturi ridicate.
granularea umedã, are loc migrarea colorantului, care Pentru acoperirea comprimatelor, se preferã pigmenþii
conduce la o colorare neomogenã a granulelor. Dupã presare, care se adsorb pe hidroxid de aluminiu sau se disperseaz\
comprimatele capãtã un aspect marmorat, din cauza distri- în componenþa filmogenului.
buirii neuniforme a colorantului. Migrarea colorantului Unele proprietãþi ale pigmenþilor (lacurilor) ºi vopselelor
sunt prezentate în tabelul 32.
Tabelul 32. Diferenþe între pigmenþi ºi vopsele (Warner Jenkinson Pamphlet on Lake Pigments 1990)
aspartamul (Searle), de 250 ori mai dulce ca zahãrul, însã 6.2.8. Agen]i modificatori ai dizolv\rii
are un dezavantaj stabilitate scãzutã în prezenþa Aceste substanþe auxiliare se utilizeazã pentru formularea
umiditãþii. ºi fabricarea de comprimate cu eliminare modificatã
Principalii edulcoranþi sunt redaþi în tabelul 33. prelungitã ºi controlatã etc.
Tabelul 33. Agenþi edulcoranþi pentru comprimate Excipienþii care modificã dizolvarea substanþei active
pot fi: hidrofili, hidrofobi, dependenþi de pH sau alþi
În volumul de amestec Edulcoranþi puternici stimuli, surfactanþi.
Dextrozã (glucozã) Acesulfan de potasiu Ei pot fi adãugaþi în formulare fie sub formã solidã, fie
Lactozã ca lichid. Mecanismul lor de acþiune va fi deschis în cap.
Glicerinã Aspartam
XXXVII Forme farmaceutice cu eliberare modificatã.
Cei mai utilizaþi excipienþi pentru eliberarea controlatã
Glucozã lichidã
a substanþelor active sunt redaþi în tabelul 34.
Manitol Ciclamat de sodiu
Maltitol soluþie 6.2.9. Absorban]i
Sorbitol Zaharinã Unele formulãri de comprimate conþin mici cantitãþi de
Sucrozã (zahãr invertit) substanþe semisolide sau lichide. În acest caz, acestea
Xilitol Zaharinã sodicã trebuie sã fie adsorbite sau absorbite pe pulberi. În cazul
Zahãr în care în formulare nu existã un excipient cu rol de
transportor, trebuie sã se includã un absorbant.
Tabelul 34. Excipienþi utilizaþi pentru eliberarea controlatã
I Hidrofili II Hidrofobi
Acid acrilic Cearã de Carnauba
Acid acrilic derivaþi/esteri Cearã albã
Carboximetilceluloza sodicã (CMCNa) Monostearat de gliceril
Etilceluloza (EC) Polmitostearat de gliceril
Hidroxipropilceluloza (HPC) Parafinã
Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) Ulei vegetal hidrogenat
Metilceluloza (MC) III Dependenþi de pH
Poli (acid acrilic) (PAA) Acetoftalat de celulozã (AFC)
Poli (acid aminobutilglicolic) (PAGA) Ftalat de hidroxipropilmetilcelulozã (FHPMC)
Poli (coprolactona) (PCL) Poli (metacrilaþi)
Poli (acid lactic) (PLA) Poli (ftalat acetat de vinil) (PVAP)
Poli (acid lactic co-glicolic) (PLGA) ªelac
Poli (acetat de vinil) (PVAc) Zeinã
Poli (vinil alcool) (PVA) IV Surfactanþi
Poli (vinilpirolidonã) (Povidonã, PVP) Pluronici
Polietilenglicol (PEG)
Pentru substanþele uleioase, ca agenþi aromatizanþi sub Ca agenþi umectanþi se utilizeazã surfactanþii: cel mai
formã de uleiuri volatile, se utilizeazã oxid de magneziu utilizat fiind laurilsulfatul de sodiu 0,25%. Unii surfactanþi
sau carbonat de magneziu. Se mai pot folosi argile naturale ionici, care au sarcina opusã cu aceea a substanþei active
ca: bentonita, caolin, dar, în general, aceºtia reduc duri- au condus la o eliberare susþinutã.
tatea comprimatului ºi pot fi abrazivi. Se mai utilizeazã surfactanþii neionici ca 0,1% poli-
Un absorbant poate fi necesar dacã în formulare sunt sorbantul 80 (tween 80), care nu interacþioneazã cu mole-
componente higroscopice, mai ales dacã absorbþia umi- culele încãrcate cu sarcini electrice.
ditãþii produce o pulbere coezivã care nu va curge liber în
maºina de comprimat. În asemenea cazuri, se indicã utili- 6.2.11. Agen]i filmogeni
zarea dioxidului de siliciu.
O problemã aparte o constituie substanþele volatile care Comprimatele, ca ºi alte forme farmaceutice pot fi acoperite
se comprimã, de exemplu, nitroglicerina. Prin evaporare, cu diferiþi agenþi, pentru dirijarea eliberãrii substanþei active.
comprimatul are o activitate scãzutã. Acest efect poate fi Acoperirea se poate realiza cu un strat de zahãr (drajefiere)
redus cu agenþi de fixare ca PEG 400 sau 4000 în con- sau cu un film polimeric solubil sau insolubil în apã.
centraþie de 85%. De asemenea, poate fi utilizatã ºi poli- Acoperirea comprimatelor ºi excipienþii folosiþi vor fi
vidona reticulatã pentru aceastã substanþã. descriºi în cap. XXXVI, Farmaceutice solide acoperite.
Substanþele tampon au rolul de a proteja substanþa activã creºterea vitezei maºinilor de comprimat, care necesitã
contra variaþiilor de pH, în cursul depozitãrii fie pentru a pentru operare excipienþi cu o compresibilitate bunã ºi
reduce acþiunea iritantã la nivelul mucoaselor. Se utili- variaþii mici în greutate a comprimatelor;
zeazã: sãruri de calciu (carbonat, citrat, fosfat, gluconat), defecte ale unor excipienþi, ca de exemplu o compactare
citrat de sodiu, aminoacizi (glicocol). mai micã a celulozei microcristaline, dupã granularea
umedã, sensibilitatea la umiditate mare ºi o umplere
6.2.13. Agen]i antistatici dificilã a pâlniei ºi matriþei, ca rezultat al aglomerãrii;
lipsa unor excipienþi care se adreseazã unor pacienþi
Aceste substanþe auxiliare sunt necesare pentru a înlãtura
specifici ca aceea cu: diabet, hipertensiune, cu sensibi-
sau a micºora efectul sarcinilor electrostatice. Agenþii
litate pentru sorbitol ºi lactozã.
statici mãresc conductibilitatea ºi distrug câmpul electric
format de particulele solide încãrcare electric, prin Noile asocieri ale excipienþilor existenþi reprezintã o
procesul de pulverizare. opþiune interesantã pentru a îmbunãtãþi funcþionalitatea
Pulberile fine ºi foarte fine acumuleazã pe suprafaþa lor excipienþilor, din cauzã cã, în general, majoritatea formu-
o cantitate mare de energie. Forþele electrostatice sunt mai lãrilor de comprimate conþin excipienþi multipli.
numeroase pe particulele mai mici de 100 mm. Separarea Pentru a se obþine caracteristicile de funcþionalitate dorite
sarcinilor electrice se produce între materialul de mãcinat pot fi utilizate multiple asocieri ale excipienþilor existenþi.
ºi pãrþile metalice ale morii. Particulele solide, încãrcate Aceste considerente au condus la asocierea de excipienþi,
cu sarcini electrice de acelaºi semn se resping între ele ºi la nivel de subparticule, care s-au numit excipienþi coprocesaþi.
de aceea pulberea devine voluminoasã. Din contra, dacã La baza acestui concept, stã ingineria particulei, care
particulele solide sunt încãrcate cu sarcini electrice de semn implicã manipularea parametrilor particulei solide ca:
contrar se produce o aglomerare intensã a materialului formã, mãrime, distribuþia mãrimii ºi schimbãri simultane
solid. minore, care apar la nivel molecular, ca schimbãrile
Principalii agenþi antistatici sunt redaþi în tabelul 35. polimorfe ºi politipice.
Toþi aceºti parametri sunt transferaþi la schimbãrile de
Tabelul 35. Agenþii antistatici utilizaþi în comprimate nivel ale masei ca: proprietãþile de curgere, compresibi-
(STÃNESCU V. 1983)
litatea, sensibilitatea la umiditate ºi procesarea.
Agent antistatic Concentraþie % Substanþele solide sunt caracterizate de trei nivele ale
Aerosil 0,1-0,5
stãrii solide: nivelul molecular, nivelul de particulã ºi
nivelul de masã (volum).
Derivaþi de amoniu cuaternar 1
Aceste nivele sunt strâns legate unul de altul ºi schim-
Fosfat dicalcic 5 bãrile la un nivel se manifestã în alt nivel.
Lactozã 50 Nivelul molecular cuprinde aranjamentul moleculelor
Laurilsulfat de sodiu 1 individuale în reþeaua cristalinã ºi include fenomene ca:
Manitol 50 polimorfismul, pseudopolimorfismul ºi starea amorfã.
Polietilenglicol 400 monolaurat 0,1-0,5 Nivelul de particulã cuprinde proprietãþile particulelor
Polietilenglicol 400 monostearat 0,1-0,5 individuale de substanþã ca: formã, mãrime, aria supra-
feþei ºi porozitate.
Polietilenglicol 400 1
Nivelul de masã de substanþã, volum (engl. bulk) este
Talc 5-10
cuprins din ansamblul de particule ºi este caracterizat de
Stearat de magneziu 0,2-0,5 proprietãþile de curgere, compresibilitate ºi potenþial de
diluare, care sunt factori critici pentru performanþa unui
6.2.14. Excipien]i coprocesa]i excipient (fig. 31).
Întrepãtrunderea dintre cele trei nivele conduce la
Substanþele auxiliare pentru formularea ºi fabricarea dezvoltarea unor noi grade ºi noi asocieri ale excipienþilor
comprimatelor descrise anterior sunt substanþe unitare. existenþi.
Mai nou au fost obþinuþi ºi sunt disponibili pe piaþa Proprietãþile fundamentale de stare solidã ale particulei
farmaceuticã, un grup interesant de excipienþi direct compre- ca: morfologie, mãrimea particulei, forma, aria supra-
sibili, numiþi excipienþi coprocesaþi sau produse coprocesate. feþei, porozitatea ºi densitatea influenþeazã funcþionalitãþile
Aceºtia sunt preamestecuri de doi sau mai mulþi exci- excipientului: proprietãþile de curgere, compatibilitatea,
pienþi, fabricaþi prin procedee speciale ºi destinaþi unei potenþial de: diluare, de lubrifiere ºi de dezagregare.
comprimãri directe, care nu mai necesitã amestecarea cu De aceea, dezvoltarea unui excipient nou va începe cu
alþi excipienþi înainte de comprimare. designul particulei, care va avea funcþionalitãþile dorite.
Apariþia excipienþilor coprocesaþi s-a datorat dezvoltãrii Variind aranjamentul în reþeaua cristalinã, prin modi-
fabricãrii comprimatelor prin comprimare directã, cât ºi a ficarea parametrilor de cristalizare ºi uscare, se pot crea
maºinilor de comprimat cu vitezã înaltã. Aceste douã dezvol- particule cu proprietãþi fizice diferite.
tãri au crescut cererile privind funcþionalitatea excipienþilor În tabelul 36, se aratã cum ingineria particulei poate
cu referire la curgere ºi la proprietãþile de compresie. ajuta la obþinerea unor excipienþi cu funcþiile dorite.
Alþi factori care au condus la cercetarea de noi excipienþi Coprocesarea este bazatã pe un nou concept, de doi sau
sunt: mai mulþi excipienþi, care interacþioneazã, la nivelul de
creºterea popularitãþii procedeului de comprimare directã subparticulã ºi conduce la îmbunãtãþirea fucþionalitãþii
ºi a cererii pentru un excipient ideal cu rol diluant excipienþilor, cât ºi la mascarea proprietãþilor nedorite ale
liant, care sã înlocuiascã doi sau mai mulþi excipienþi; unor excipienþi individuali.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 449
Excipienþii coprocesaþi se preparã prin includerea unui evaluarea mãrimii particulei cerute pentru coprocesare;
excipient, în interiorul structurii particulei, altui excipient, aceasta este importantã dacã unul din componente este
utilizând procesul de couscare. Astfel, excipienþii copro- procesat în faza dispersantã; mãrimea particulei post-
cesaþi sunt un amestec fizic, simplu, de doi sau mai mulþi procesate depinde de mãrimea iniþialã a particulei;
excipienþi, amestecaþi la nivelul de particulã. Aceastã selectarea unui proces de uscare adecvat spray sau flash
metodã de fabricare a fost dezvoltatã din 1980, prin intro- drying;
ducerea produsului coprocesat de celulozã microcristalinã optimizarea procesului, deoarece aceasta contribuie la
ºi carbonat de calciu, urmatã de Cellactozã (Meggle funcþionalitãþi variate (fig. 32).
Corporation, Wasserburg, Germania).
În 1990, s-a fabricat produsul de coprocesare dintre
celulozã ºi lactozã.
Excipienþii coprocesaþi conduc la formarea de granule
cu proprietãþi superioare, comparativ cu amestecurile
fizice, ale excipienþilor individuali.
Ei au fost dezvoltaþi iniþial, pentru a îmbunãtãþi pro-
prietãþile de curgere, compresibilitate, potenþial de dez-
agregare ºi a proprietãþilor de diluant-liant.
De exemplu, dacã o substanþã utilizatã ca diluant-liant
are proprietãþi de dezagregare slabe, ea este coprocesatã
cu un alt excipient, cu proprietãþi de umectare bune ºi cu
porozitate înaltã, atribute care vor creºte captarea apei,
deci va creºte ºi dezagregarea comprimatelor.
Procesul de dezvoltare a excipienþilor coprocesaþi include
urmãtoarele etape:
identificarea grupului de excipienþi ce vor fi coprocesaþi,
pentru a avea caracteristicile de funcþionalitate dorite; Fig. 32. Reprezentarea schematic\ a metodei de coprocesare
selectarea proporþiilor de excipienþi variaþi ce se vor asocia; (BANSAL A.R. 2004)
450 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Denumire
Excipienþi coprocesaþi Fabricant Proprietãþi
comercialã
Fructozã, amidon pregelatinizat Advantose FS DMV Veghel Compresibilitate înaltã
Celulozã microcristalinã (MCC), gumã guar Avicel CE-15 FMC Mai puþin nisipos, gust slab de cretã, senzaþie
Corporation cremoasã în gurã, în general îmbunãtãþeºte
palatabilitatea
Lactozã, 25% celulozã Cellactose Meggle, GmbH Compresibilitate înaltã, gust bun în gurã,
Germany comprimare bunã la preþ de cost mic
Sucrozã (zahãr invertit), 3% dextrinã Di Pac Direct compresibil
Carbonat de calciu, sorbitol ForMaxx Merck Distribuþie controlatã a mãrimii particulelor
a-lactozã monohidrat, 3,2% Kollidon 30 Ludipress BASF AG Grad mic de higroscopie, curgere bunã,
(PVP), Kollidon CL (crosporidonã) Ludwigshafen, duritatea independentã de viteza maºinii
Germany
Celulozã microcristalinã (MCC), carrageenan Lustre Clar FMC Îmbunãtãþeºte palatabilitatea, aspect cremos
Corporation
Celulozã microcristalinã (MCC), a-lactozã Microcelac Meggle, GmbH, Se utilizeazã în dozã mare în formulãri de cp.
monohidrat Germany cu s.m cu curgere micã
95% b-lactozã Pharmatose DCL DMV Veghel Compresibilitate înaltã puþin sensibilã la lubri-
5% lactitol fiant
Celulozã microcristalinã (MCC), dioxid de ProSolv SMCC Penwest Curgere bunã, reduce sensibilitatea la
siliciu coloidal (silicified micro- Pharmaceuticals granulare umedã, o mai bunã duritate a cp,
crystalline Company reduce fiabilitatea
cellulose
85% a-lactozã MH Starlac Roquette Curgere bunã
15%amidon de porumb nativ
formulations of different tablet ability. Drug Dev. Ind. 30. Fassihi A.R., Kanfer I.: Compression characteristics of
Pharm., 1997, 23, 8, pp. 791-808. polymer in tablets formulation. of compressibility 5th. In
12. Bernabe I., Di Martino P., Joiris E., Guyot-Hermann A.M., Pharm. Tech. Conference, Harrogate, England 1986, vol
Conflant P., Drache M., Venaker-Trublin F.: An attempt II, pp. 222.
at explaining the variability of the compression capacity of 31. Femi-Oyewo M. N, Odunsi M.O.: Investigation on the
lactose. Pharm. Technol. Eur. 1997, 9, 1, pp. 42-50. use of dried gel from Cesalpina pulcherina as binder for
13. Bolchius G.K., Chowdan Z.T.: Materials for direct com- sulphadimidine tablet. J. Pharm. Sci. Pharm. Prac., 1997,
paction, in Pharmaceutical Powder Compaction Technology, 3, 4, pp. 9-12.
Alderborn G., Nystrom C., Ed. M. Dekker Inc., New 32. Freitag F., Kleinebudde P.: Effect of dry granulation on
York, 1996, pp. 419-500. the tabletting behaviour of inorganic materials: magnesium
14. Bolhuis G.W.: Materials for direct compaction. In Alderbon carbonate. Proc. 4th World Meeting/ADRITELFAPV/
lderboer G., Nyström C., eds. Pharmaceutical Powder APGI, 8-11 april, Florence, 2002, pp. 235-236.
Compaction Technology. New York, Marcel Dekker, Inc., 33. Friedrich J., Steffens K.J.: Magnesium stearate of plantry
1996, pp. 419-478. versus animal origin: physical parameters. Proc. 3rd World
15. Bonferoni M.C., Rossi S., Ferrari F., Bertoni M., Caramella Meeting APV/APGI, 3-5 April, Berlin, 2000, pp. 43-44.
C.: A study of the three hydroxymethylcellulose substitution 34. Garekani H. A., Ford J. L., Rubinstein M. N., Crystal
types: effect of particle size and shape on hydrophilic matrix habit modifications of paracetamol and their tabletting
performances, STP Pharma Sci. 1996, 6, 4, pp. 277-284. characteristics. 15th Pharm. Technol. Conference, Oxford,
16. Caramella C. M., Colombo P., Conte V., Ferrari F., march 19th-25st, 1996, vol. 2, pp. 365-388.
Gazzaniga A.: La Manna A., Peppas N.A.: Physical 35. Gauthier H., Nicolazo C., Brandoj M., Daculsi G., Merle C.:
analysis of the phenomen of tablet disintegration. Int. J. Compactibility study of calcium phosphate biomaterials.
Pharm. 1988, 44, pp. 177-186. Proc. 4th World Meeting ADRITELF/APV/APGI, 8-11 april,
17. Carlstensen J.T., Ertell L.: Physical and chemical Florence, 2002, pp. 267-268.
properties of calcium phosphates for solid-state pharma- 36. Goto K.: Pharmaceutical evaluation of multipurpose exci-
ceutical formulations. Proc. 5th Int. Conf. Pharm. Technol., pients for direct compressed tablet manufacture: compa-
Paris, 30 May-1 June 1989, aPGI, vol. IV, pp. 306-314. risons of the capability of multipurpose excipients with those
18. Chen C.R., Lin J.H., Cho S.L., Yen S.Y., Wu H. L.: in general use. Drug Dev. Ind. Pharm. 1999, 25 pp. 869-875
Investigation on the dissolution difference between acidic 37. Grummel A., Steffens K.J.: Physical parameters of stearic
and neutral media of acetaminophen tablets containing acid as tablet excipients. Proc. 3rd World Meeting APV/
super disintegrant and a soluble excipient. Chem. Pharm. APGI, 3-5 april, Berlin, 2000, pp. 35-36.
Bull. 1997, 45, pp. 509-512. 38. Grummel A., Steftens K.J.: Physical parameters of stearic
19. Chitnis A., Malshe L.: Bioadhesive plymers synthesis. acid as tablet excipient. Proc. 3rd World Meeting APV/
Evaluation and application in controlled release tablets. APGI, 3-6 april, Berlin, 2000, pp. 35-36.
Drug Dev. Ind. Pharm. 2001, 17, 6, pp. 879-892. 39. Guo J.-H., et al.: Binder evaluation of fine particle size
20. Christmundsottir T., Ingvarsdotir K., Saemunosdotir G.: hydroxypropylcellulose for roller compaction technology.
Chitson matrix tablets the influence of excipients on drug AAPS Pharm. Sci. Supplement, 1998, 1, 5-81.
release. Drug. Dev. Ind. Pharm. 1995, 21(19), pp. 1591-1598. 40. Gustafsson G., Lenholm H., Bonferoni M.C., Caramella C.,
21. Conflant P., Barthelemy C., Guyot-Hermann A.M., Guyot J.C., Nystrom C.: Structure property relationships of hydroxy-
Semmoud A.: What is behind the marketed tricalcium propyl methylcellulose powders. Proc. 3rd World Meeting
phosphate?, STP Pharma Sci. 1997, 7, 4, pp. 282-288. APV/APGI, 3-5 april, Berlin, 2000, pp. 15-16.
22. Corrigan O.I., Healy A.M.: Surfactants in pharmaceutical 41. Habib Y., Ausburger L., Reier G., Wheatley T., Shangraw R.:
products and systems, in: Swarbrick J., Boylan J.C. Dilution potential: a new perspective. Pharm Dev Technol.,
Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, Ed. M Dekker 1996, 1-2, pp. 205-212.
Inc, New York, 2002, vol. 3, pp. 2639-2653. 42. Hellemann M., Abberger TH., Burger A.: Modification III
23. Desai R.P., Neau S.I., Johnston T.P.: Fine particle ethylce- of D-manitol is best for tabletting. Proc. 3rd World Meeting
lulose as tablet binder in direct compression, immediate release APV/APGI, 3-6 april, Berlin, 2000, pp. 39-40.
tablets. Drug Dev. Ind. Pharm., 2001, 27, 7, pp. 633-641. 43. Jacques J., Staub C., Marquet I., Crebassa C., Buri P.:
24. Doldan C., Souto C., Concneiro A., Martinez-Pacheco R.: Human buccal absorbtion of codeine phosphate from a bio-
Dicalcium phosphate dihydrate and anhidrous dicalcium adhesive drug delivery device. STP Pharma Sci. 1997, 7, 4,
phosphate for direct compression, a comparative study. pp. 289-294.
Int. J. Pharm, 1995, 124, 1, pp. 69-73. 44. Khattab I.; Menon A., Sakr A.: Effect of mode of incorpo-
25. Edge S., Steele D.M., Tobyn M.J., Chen A., Staniforth J.N.: ration of disintegrants on the characteristics of fluid-bed
Compactibility of microcrystalline celulose/silicon dioxide wet-granulation tablets. J. Pharm. Pharmacol. 1993, 45,
composites. Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, 3-5 pp. 687-691.
april, Berlin, 2000, pp. 13-14. 45. Kottke M.K., Rudnic E.M.: Tablet Dosage Forms, ch10,
26. Eilbracht M., Steffens K.J.: Direct compression characteristics in: Banker G.S., Rhodes C.T-Modern Pharmaceutics,
of a new form of granulated manitol. Proc. 3rd World Meeting Ed. M. Dekker Inc. New York, 2002, pp. 287-333.
APV/APGI, 3-5 april, Berlin, 2000, pp. 11-12. 46. Krumme M. Schwabe L., Fromming K.H.: Development
27. Eissens A.C., Bolhuis G.K.: DC Calcium lactate, a new of computerised procedures for the characterisation of the
filler-binder for direct compaction of tablets. Proc. 4th tableting properties with eccentric machines: extended Heckel
World Meeting ADRITELF/APGI/APV Florence, 8-11 april, analysis. Eur.J.Pharm Biopharm, 2000, 49, pp. 475-482.
2002, pp. 163-164. 47. Landin M., Martinez-Pacheco R., Gomez-Amoza J.L.,
28. Fassihi A.R., Hydrogel: A novel disintegrant in tablet Souto C., Concheiro S., Rowe R. C.: The effect of country
formulation J. Pharm Pharmacol, 1987, p.129. of origin on the properties of dicalcium phosphate dehydrate
powder. Int. J. Pharm. 1994, 103, pp. 9-18.
29. Fassihi A.R., Kanfer I.: Chapter 16: The effect of com-
48. Le Hir A.: Pharmacie Galénique 7ème ed., Masson, Paris,
pressibility and powder flow properties on tablet weight
1997, pp. 237-254.
variation; in Pharmaceutical Technology. Tabletting
49. Lefèvre P., Häusler O.: Evaluation of a new partially pre-
Technology, M.H. Rubinstein, John Wiley & Sons, UK,
gelatinesed maize starch as a multipurpose excipient. Proc.
1987, pp. 189-202.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 453
3rd World Meeting APV/APGI, 3-6 april, Berlin, 2000, 69. Skinner G.W. et al.; The evaluation of fine-particle hydroxy-
pp. 57-58. propylcellulose as a roller compaction binder in pharma-
50. Loftesson T., Brewster M.E.: Cyclodextrins as pharmaceutical ceutical applications. Drug Dev. Ind. Pharm. 1999, 25,
excipients. Pharm. Technol. Eur. 1997, 9, 5, pp. 26-34. 10, pp. 1121-1128.
51. Luangtana M., Castellani P.L., Colombo P., Dinarwand R., 70. Stanescu V., Savopol E.: Substan]e auxiliare farmaceutice,
Fell J.T., Santi P.: The role of band weakening by liquids Ed. Medicala, Bucureoti, 1969.
in the disintegration of tablets. Eur. J. Pharm. Biopharm. 71. St\nescu V.: Comprimate farmaceutice, Ed. Medical\,
1992, 38, pp. 169-171. Bucure[ti, 1972.
52. Mattsson S., Sundell S., Nyström C.: Binder properties of 72. St\nescu V.: Tehnica farmaceutic\, Ed. Medical\,
importance for the compactibility and disintegration of Bucure[ti, 1983.
directly compressed tablets. Proc. 3rd World Meeting APV/ 73. Steffens K.J., Koglin J.: The magnesium stearate problem.
APGI, 3-6 april, Berlin, 2000, pp. 117-118. Manufact. Chemist, Morgan Grampian, London, 1993,
53. Mihranyan A., Stromme M., Ragnar E.K.: A new excipient pp. 118-125.
for direct compression tablet. Proc. 4th World Meeting 74. Steffens K.J.: Funktionalität und qualität von hilfstoffen
Adritelf/APV/APGI, 8-11 april, Florence, 2002, pp. 211-212. für feste aszneiformen, APV-Kurs No. 351, nov. 1998,
54. Moreton R.C.: Tablet excipients to the year 2001: a look Darmstadt, Germany.
into the crystall ball. Drug Dev: Ind. Pharm. 1996, 22, 1, 75. Steinberg M., Blecher L., Mercill A.: From inactive ingre-
pp. 11-23. dients to pharmaceutical excipients. Pharm. Technol. 2001,
55. Munoz E., Ferrero C., Munoz-Ruiz A., Velasco M.V., 25, 7, pp. 62-64.
Jimenez-Castellanos M.R.: Effect of Explotab on the tablet 76. Takami K., Machimura H., Takado K., Inagaki M.: Novel
ability of a poorly soluble drug. Drug Dev. Ind. Pharm. preparation of free flowing sterically granulated dibasic
1998, 24, pp. 785-791. calcium phosphate anhydrous for direct tabletting. Chem.
56. Nash R.A.: Cyclodextrins in: Wade A., Weller P.J., Eds. Farm. Bull. 1996, 44, 4, pp. 868-860.
Handbook of Pharmaceutical Excipients 2nd ed., Pharma- 77. Tromelin A., Hautbout G., Pourcelot Y.: Use of fractal
ceutical Press, London, 1994, pp. 145-148. geometry to dissolution study of sweetened excipient. Proc.
57. Obiorah B.A.: Effects of Nigerian chalk on the characte- 3rd World Meeting APV/APGI, 3-5 April, Berlin, 2000,
ristics of compressed tablets. Nig J Pharm., 1980, 11, pp. 66-70. pp. 49-50.
58. Oladimeji O.O., Ifudu N.D., Ojo A.: Evaluation of kaolin 78. Tsai T., Wu J.S., Ho HO, Sheu M.T.: Modification of
powder as a lubricant in tabletting. J. Pharm. Sci. Pharm. physical characteristics of microcrystalline cellulose by
Prac., 1997, 3, 1, pp. 13-16. codrying with P-cyclodextrins, J. Pharm Sci., 1998, 87, 1,
59. Onyekweli A.O.. Binding disintegrant properties of a local pp. 117-122.
starch obtained from Musa sapientum Nig. J. Appl. Sci. 79. Van der Voort Maarschalk K., Bolhuis G.K.: Improving
1985, 3, 1, pp. 33-43. properties of materials for direct compaction, Part I. Pharm.
60. Pollok D.K., Sheskey P.J.: Micronized ethylcellulose Technol. Eur. 1998, 10, 9, pp. 30-35.
opportunities in direct compression controlled-release 80. Wade A., Weller P.J.: Handbook of Pharmaceutical Exci-
tablets. Pharm. Technol. Eur. 1997, 9, 1, pp. 26-36. pients. 2nd ed. Washington, DC: American Pharmaceutical
61. Riepma K.A., Lerk C.F., De Boer A.H., Bolhuis G. K., Association, 1994.
Küssendrager K.D.: Consolidation and compaction of 81. Wagner K.G., Dresseler J.A.: A Corn-starch/a-lactose
powder mixtures. I. Binary mixtures of same particle size monohydrate compound as a directly compressible excipient.
fractions of different types of crystalline lactose. Int. J. Pharm. Technol. Eur. 2003, 15, 3, pp. 33-40.
Pharm. 1990, 66, pp. 47-52. 82. Washburn E.W.: The dynamic of capillary flow. Phys.
62. Rizk S., Barthelemy C., Duru C., Guyot-Hermann A.M.: Rev. 1921, 17, pp. 273-283.
Investigation on a new modified USP Xanthan with 83. *** Ac Di SolR, electronic date, www.avicel.com. FMC.
tablet-disintegrated properties. Drug Dev. Ind. Pharm. 84. *** AdvantoseR 100 Maltose Powder for Direct Compres-
1997, 23, pp. 19-26. sion Technical Bulletin, 104/2002, SPI, Pharma Group.
63. Rudnic E. M., Schwartez J.B.: Oral solid dosage forms, 85. *** Cal-CarbR, Calcium carbonate Granulation Product,
cp 45, in: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Bulletin Rev. 6/1995, CHR Hansen.
ed Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005, 86. *** Di-PacR, compressible Sugar, NF Product Brochure
pp. 889-918. 10/1998, Tate and Lyle North American Sugar Inc.
64. Scattergood L., Cunningham C.: Evaluation of a partially 87. *** Direct Compression Brochure, Cerestar, 2003
pregelatinized starch in comparison with superdisintegrants 88. *** FlowlacR 100 Technical Brochure, Meggle, GmbH,
in a direct-compression hydrochlorothizide formulation. 1999.
Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, 3-5 april, Berlin, 89. *** Handbook of Pharmaceutical Excipients; 2nd Ed;
2000, pp. 51-52. American Pharmaceutical Association, Washington DC.,
65. Schlack H., Bauer-Brandl A., Schubert S., Becker D.: 1994, pp. 141-144; pp. 462-466.
Fujicalin®, a direct compressible calcium phosphate. Proc. 90. *** Lactose monohydrat-Technical Procedure, Meggle,
3rd World Meeting APV/APGI, 3-5 April, Berlin, 2000, GmbH, 1999.
pp. 45-46. 91. *** LudipressR a new direct tabletting auxiliary, Technical
66. Schmidt P.C., Herzog R.: Calcium phosphate in pharma- Bulletin, Basf, Ludwigshafen, Germany, 1993.
ceutical tabletting. I: Physico-pharmaceutical properties. 92. *** MaltrinR Maltodextrins and Corn Syroup Solids for
Pharm. World and Sci. 1993, 15, pp. 105-115. Pharmaceuticals, 1998, Grain Processing Corporation.
67. Schmitd P.C., Herzog R.: Calcium phosphates in pharma- 93. *** MannogenR, Mannitol Technical Bulletin 112, 2002,
ceutical tabletting. II. Comparison of tabletting properties. SPI Pharma Group.
Pharm. World and Sci. 1993, 15, 3, pp. 116-122. 94. *** Nu-TabR, Compressible Sugar, NF Product Brochure
68. Shilieout G., Arnold K.: The mechanical properties of micro- Rev., 4/1999, CHR Hansen.
crystaline cellulose with different degree of polymerization. 95. *** PharmacelR 101, 102, 105, 112, 200, Microcrystalline
Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, 3-6 april, Berlin, cellulose, Product Bulletin, March, 1996, DMW Interna-
2000, pp. 93-94. tional, Pharma, The Netherlands.
454 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
96. *** PharmatoseR 50M, 80M, 90M, 100M, 110M, 7.2. Echipamente de produc]ie
125M-Lactose monohydrate NF-Crystalline, Product
Bulletin Rev. 4/1999, CHR Hansen. Spaþiile de producþie sunt divizate în compartimente în
97. *** Pharmatose R DCL 11, Lactose Monohydrate funcþie de fazele procesului tehnologic. Fiecare compartiment
NF-spray Dried, Product Bulletin Rev. 4/1999, CHR este dotat cu echipamentul de producþie necesar
Hansen. desfãºurãrii operaþiei farmaceutice:
98. *** PolyplasdoneR, Crospovidone NF, Technical Profile, sisteme de manipulare ºi transport pentru materiile
ISP, 2002. prime ºi materiale de ambalare;
99. *** Preformulate/Lactoserev 09/14/2002. aparate de pulverizare, cernere, amestecare, instalaþii
100. *** SolutabR, Technical Brochure, Blanver, 2002. de uscare;
101. *** Sugar TabR, Compressible Sugar, NF Technical
Bulletin, May 2002, Penwest.
aparate de granulare ºi comprimare;
102. *** Tablettose R 70/80-Technical Brochure, Meggle, dispozitive de ambalare a comprimatelor etc.
GmbH., 2004. Diferitele tipuri de aparate utilizate pentru uscarea, pulve-
103. *** Tablor, Technical Brochure, Blanver, 2000. rizarea, cernerea, omogenizarea ºi amestecarea pulberilor,
104. *** Vivastarr, Technical Brochure, J. Rettenmaier and respectiv granularea au fost descrise în cap. XXXII [i
Sohne, GmbH, 1999. XXXIV, Pulberi ºi Granule.
În continuare, vor fi descrise maºinile de comprimare.
7. Tehnologia de fabricare 7.2.1. Ma[ina de comprimat piese componente
Comprimatele reprezintã forma farmaceuticã cea mai mult Aºa cum s-a menþionat, comprimarea este un proces fizic,
utilizatã, datoritã avantajelor oferite de fabricare ºi faci- în care un volum de particule solide este supus unor forþe
litate de administrare. opuse, dirijate de la exterior cãtre interior, prin interme-
Fabricarea comprimatelor este însã un proces complex, diul unor poansoane, în urma cãrora amestecul îºi micºo-
deoarece nu toate materiile prime prezintã proprietãþi reazã volumul ºi se transformã într-un corp compact, ce ia
fizico-mecanice necesare pentru a putea fi comprimate forma matriþei, în care s-a efectuat operaþia de presare.
Astfel, caracteristicile comprimatelor vor depinde de:
direct, de aceea este necesar un pretratament al acestora
proprietãþile fizico-chimice ale substanþelor active ºi ale
ºi/sau adãugarea de substanþe auxiliare adecvate în formu-
substanþelor auxiliare;
lare, pentru a transforma masa de particule, într-o masã
operaþiile farmaceutice anterioare la care au fost supuse
cu porozitate scãzutã ºi cu rezistenþã mecanicã. Comprima-
materialele;
tele sunt produse solide, compacte ºi fiecare reprezintã o caracteristicile ºi tipul maºinii de comprimat.
dozã micã, formatã din una sau mai multe substanþe active,
care se obþin prin comprimarea unor volume uniforme de La prima maºinã de comprimat inventatã, comprimarea
particule. se efectua prin intermediul unui dispozitiv manual simplu,
Comprimatele reprezintã una din formele farmaceutice constituit dintr-un cilindru metalic vertical, în care se
introducea cantitatea de substanþã de comprimat, iar
industriale pentru care tehnologia de fabricare s-a dezvol-
presarea se efectua cu un singur poanson, care acþiona de
tat în scurt timp, foarte rapid, ºi producþia lor a crescut
sus în jos, prin lovire.
considerabil, deoarece sunt uºor de produs la scarã industri-
Astãzi, s-a ajuns la diferite tipuri de maºini de comprimat
alã, cu un randament mare, nemaiîntâlnit la nici o altã
automate, mult perfecþionate, care au un randament mare.
formã farmaceuticã. Astfel, o maºinã de comprimat rota- Piesele principale ale unei maºini de comprimat sunt:
tivã poate produce 1.000-2.000 comprimate/minut, dato- 1. matriþa spaþiul în care granulele sau amestecul de pulberi
ritã vitezei mari de fabricare. se comprimã; este fabricatã din oþel inoxidabil rezistent
ºi are formã cilindricã, cu diametrul asemãnãtor com-
7.1. Spa]ii de produc]ie primatelor;
Fabricarea comprimatelor se efectueazã în spaþii de pro- 2. poansoanele unul inferior, care delimiteazã în jos,
spaþiul de umplere ºi unul superior care se introduce în
ducþie destinate numai acestei forme farmaceutice. Spaþiile
matriþã ºi preseazã materialul existent în spaþiul format
de producþie trebuie sã corespundã cerinþelor din ghidul
de pereþii matriþei ºi poansonul inferior. Poansoanele
de: Bunã practicã de fabricaþie; acestea sunt construite
sunt fabricate tot din oþel inoxidabil rezistent ºi trebuie
ºi compartimentate pe fazele de lucru: uscare, pulverizare,
sã prezinte suprafeþele perfect lucioase, pentru a nu per-
cernere, amestecare ºi omogenizare, granulare, compri- mite aderarea, lipirea pulberii sau granulelor. Cele douã
mare, condiþionare-ambalare, depozitare ºi expediþie, poansoane exercitã presiunea ºi realizeazã comprimatul.
controlul calitãþii. 3. pâlnia de umplere sau de alimentare, distribuitor, papuc,
Ca ºi la fabricarea pulberilor, zonele de producþie trebuie sabot este un recipient de formã cilindricã, în formã de
sã fie prevãzute cu sisteme de desprãfuire, iar operatorii pâlnie metalicã, în care se introduce amestecul de pulberi
sã fie echipaþi adecvat, pentru a nu inhala particulele de sau granulele ce urmeazã sã fie comprimate, prevãzutã
pulbere cedate în atmosferã (mai ales, de substanþele cu o talpã ce alunecã înainte ºi se opreºte deasupra
puternic active, toxice ºi stupefiante). matriþei; prin deplasarea ei pe placa matriþei, va umple
Comprimatele cu antibiotice ºi alte substanþe bioactive matriþa cu material ºi, totodatã, va împinge pe o bandã
care necesitã condiþii aseptice se vor fabrica în spaþii de evacuare comprimatul format la presarea anterioarã.
sterile, separate. Forma matriþei determinã forma comprimatului ºi dis-
Schema spaþiilor de producþie, compartimentate pe tanþa dintre poansoane, la punctul de compresie maximã,
fazele de lucru este redatã în fig. 33. determinã grosimea comprimatului.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Fig. 33. Schema spaþiilor de producþie pentru comprimate; A-H intrãri ºi ieºiri din spaþiile de producþie
455
456 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Feþele comprimatului sunt plate sau convexe, în funcþie cât creºte cantitatea lor, creºte rezistenþa mecanicã a
de forma poansoanelor. Poansonul inferior se miºcã în sus utilajului, dar timpul de fabricare ºi preþul sunt crescute.
ºi în jos în matriþã. Poansonul superior coboarã în matriþã, Nivelul mediu de uzurã (prin abraziune) între poansoane
pãtrunde în aceasta ºi aplicã forþa de comprimare, apoi se ºi matriþe la un acelaºi tip de oþel este de la 2 la 4, adicã
retrage ºi permite ejecþia comprimatului de cãtre poan- matriþele se uzeazã de douã ori mai repede decât capetele
sonul inferior care urcã. poansoanelor.
Utilizarea forþei celor douã poansoane este necesarã în Poansonul este format din trei pãrþi:
douã faze ale procesului de comprimare: capul poansonului, care este în contact cu galetul de
pentru presarea masei solide ºi formarea compactului; comprimare (orificiul, alveola din matriþã, compar-
pentru evacuarea comprimatului din matriþã. timent de comprimare).
Poansoanele ºi matriþele sunt fabricate din diferite tipuri Acesta prezintã un profil accentuat, ca sã poatã pãtrunde
de oþel inoxidabil care se aleg fie pentru a opune rezistenþã în came ºi galet. El este uºor de demontat. Capul este
la rupere, fie la frecare. De obicei, rezistenþa la rupere a separat de corp printr-o parte mai îngustã, numitã gât,
pieselor din oþel este invers proporþionalã cu rezistenþa la care permite o miºcare mai bunã a corpului între came
frecare (uzurã). (excentric de bãtaie). Gâtul este mai util pentru poansonul
Selectarea oþelului pentru fabricarea poansoanelor este inferior, care trebuie sã revinã spre bazã, la nivelul
în funcþie de proprietãþile abrazive ale materialului de com- postului de umplere. Lãþimea tijei poansonului superior
primat, presiunea necesarã, forma care se dã comprimatului este mai importantã decât aceea a poansonului inferior.
ºi volumul de producþie. extremitatea activã a poansonului, parte ce vine în contact
Pentru un material cu proprietãþi abrazive ºi producþie direct cu produsul solid ce trebuie comprimat. Dimensiunile
ridicatã, se folosesc poansoane din oþel foarte rezistent la extremitãþii active corespund cu acelea ale matriþei
uzurã, însã acestea sunt mai costisitoare. Pentru materiale între cele douã pãrþi, se situeazã corpul poansonului,
fãrã proprietãþi abrazive, se folosesc poansoanele din oþel, partea cilindricã, ce culiseazã vertical în matriþã (fig. 34).
cu rezistenþã moderatã la uzurã. Poansonul inferior prezintã un ºanþ inelar, ce permite
Pentru a obþine comprimate de calitate, este necesar ca eliminarea aerului ºi pulberii foarte fine, în momentul
poansoanele sã aibã o suprafaþã netedã ºi lucioasã, care se comprimãrii.
realizeazã prin cromarea pãrþilor active terminale ale Corpul poansonului este, în general, monobloc. Este un
poansoanelor. O suprafaþã lucioasã a poansoanelor poate cilindru al cãrui diametru este adaptat ºi perfect centrat
fi obþinutã prin acoperirea cu silicon sau cu teflon. deasupra matriþei corespunzãtoare.
Cel mai frecvent, poansoanele pentru comprimatele rotunde
1. Poansonul este o piesã unicã, din material inoxidabil:
pot sã se învârteascã în placa turnantã, în cazul maºinii de
oþeluri rezistente la uzurã, tip D2, D3 ºi 440 C, mai
comprimat rotative, aceasta are avantajul de a repartiza
rezistente ca oþelurile standard. Rezistenþa la uzurã se
uzura uniform pe capul poansonului, în contact cu camele.
obþine prin aliaj cu metale neferoase ca: magneziu, crom,
Pãrþile componente ale unui poanson ºi ale unei matriþe
tungsten ºi vanadiu. Carburile acestor metale sunt mai
sunt redate în fig. 34.
dure ºi mai rezistente la uzurã decât carbura de fier; cu
Distanþa dintre poanson ºi matriþã, de regulã, este de poansoane de inserþie. Un poanson de inserþie este
0,01 mm, necesarã pentru eliminarea aerului, dar nu mai format dintr-un singur corp, dar are mai multe tije ºi,
mare, deoarece în spaþiul liber, poate avea loc o aglo- deci, mai multe extremitãþi active. Numãrul de tije de
merare de puberi, care influenþeazã funcþionarea maºinii. pe poanson poate ajunge la 15. Un astfel de utilaj
Unele poansoane sunt însoþite de o clapetã de ghidaj, permite diminuarea vitezei de miºcare a maºinii ºi, deci,
centrarea lor asigurând o singurã poziþie ºi neputându-se reducerea uzurii, crescând totodatã debitul orar.
roti. Piesele cele mai importante ale maºinilor de comprimat
Unghiul convenþional între canalul de clivaj ºi axa mare sunt poansoanele ºi matriþele, care determinã forma ºi
a comprimatului este de 35°. mãrimea comprimatelor. Poansoanele pot fi simple, adicã
Cazuri particulare: cele care pot realiza un singur comprimat la o presare, ºi
poansoane demontabile. Mulþi fabricanþi prezintã poansoane multiple, care pot realiza 2-3-4 ºi mai multe
poansoane, a cãror parte corespunzãtoare unui poanson comprimate la fiecare presare. De obicei, se foloseºte o
clasic este demontabilã într-un port-poanson ºi un pereche de poansoane cu suprafeþe identice. Pentru fiecare
poanson þinut de un capac înºurubat. poansoana, se adapteazã ºi matriþa corespunzãtoare.
acest port-poanson este identic pentru poansonul superior Comprimatele preiau mãrimea ºi forma poansoanelor ºi
ºi inferior. Astfel, se pot adapta diferite poansoane la matriþei. Cel mai frecvent folosite sunt poansoanele cilin-
acelaºi port-poanson. drice care produc comprimate rotunde. Existã ºi poan-
Aceste poansoane demontabile pot fi folosite pentru soane de formã diferitã: ovalã, pãtratã, dreptunghiularã,
poansoane de inserþie. În acest caz, port-poansonul cores- rectangularã etc. Curbura faþetei poansoanelor determinã
punde în totalitate corpului poansonului în care sunt ºi curbura suprafeþei comprimatelor.
fixate tijele poansoanelor, cu ajutorul unor ºuruburi. Diferite forme ale faþetei poansoanelor sunt prezentate
în fig. 35.
cxc
f = R - RxR -
4
Cunoscând flanºa (f), raza de curburã (R) se aflã din
relaþia:
cxc f
Fig. 38. Cronologia etapelor de fabricare a unui poanson R= +
8f 2
I-IV etape
Pãrþi componente: a. cap; b. corp; c. extremitate activã Suprafaþa unui comprimat este un factor foarte impor-
tant, în special, în cazul unui comprimat cu eliberare
Diametrul ºi forma poansonului se selecteazã în funcþie
prelungitã. Se va alege formatul compatibil cu o suprafaþã
de masa comprimatului, modul de administrare ºi
minimã, cu parametrii de comprimare industrialã aplicabili.
destinaþie. Comprimatele sunt caracterizate prin patru
Suprafaþa minimã teoreticã va fi obþinutã prin comprimarea
parametri de bazã redate în fig. 4:
unei sfere, dar aceastã tehnicã nu se poate realiza. Calculul
diametrul = d;
volumului unui comprimat este important pentru compa-
raza curburii = r;
rarea diferitelor forme de comprimare. Plecând de la masa
grosimea (înãlþimea) comprimatului la centru = h;
unui comprimat ºi þinând seama de densitatea sa aparentã,
grosimea la margine = e.
se poate calcula volumul dorit. Pentru a simplifica calcu-
Masa comprimatului corespunde la dimensiunile din lele, în tabele sunt înregistrate diferite formule geometrice,
tabelul 39. necesare obþinerii unei suprafeþe ºi unui volum.
Astfel, este suficient sã se introducã principalele date
Tabelul 39. Relaþia dintre masa comprimatului
ºi dimensiunile principale dimensionale ale comprimatului în aceste formule, pentru
a obþine imediat valorile suprafeþei ºi volumului. Dacã se
Masa Diametrul Grosimea la schimbã o valoare, se refac imediat calculele. Acest pro-
comprimatului (mm) centru (mm) cedeu a fost efectuat pentru patru tipuri de comprimate:
0,06-0,07 6 1,0 formã cilindricã cu feþe convexe;
0,09-0,11 7 1,2 formã cilindricã cu feþe plate;
0,13-0,15 8 1,2 formã de bastonaº;
0,17-0,19 9 1,5 formã elipticã.
0,28-0,33 10 1,5 Inscripþionarea (gravura) comprimatelor
0,50-0,60 12 1,7 Aceasta trebuie sã fie lizibilã. Pentru aceasta, ea trebuie
sã reziste la presiunea de comprimare, la filmul de aco-
perire, la condiþionare, ambalare, depozitare ºi transport.
Pentru a calcula suprafaþa unui comprimat, este necesarã Principiile elementare urmãtoare permit o maximã
cunoaºterea razei de curburã ºi a flanºei unui poanson. lizibilitate:
Flanºa (f) reprezintã profunzimea concavitãþii unui inscripþia nu trebuie sã depãºeascã 75% din suprafaþa
poanson (fig. 39). comprimatului;
Distanþa (c) reprezintã diametrul formei unui poanson. o gravare mai profundã se va efectua pe faþa poansonului
Cunoscând raza (de curburã (R), flanºa (f) se obþine, superior, pentru ca expulzarea comprimatului sã fie
din relaþia: facilitatã;
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 459
o razã de curburã mai micã de 0,76 mm este necesarã la În numeroase cazuri, este necesar sã se adapteze relieful
nivelul joncþiunii: faþa comprimatului-gravurã ºi la nive- poansoanelor ºi al matriþelor cu natura granulatelor.
lul tuturor colþurilor formate de caracterele inscripþiei; Pulberile fine tind sã se acumuleze între extremitatea
`n mãsura posibilit\]ilor, se vor evita colþurile ascuþite, poansonului inferior ºi feþele interne ale matriþei.
care au tendinþa de a produce pudrã. În consecinþã, ridicarea poansonului inferior ºi expul-
În plus, caracterele ca: A, B, P, R, 6, 8 ºi 9 prezintã zarea comprimatului se va efectua dificil.
zone ce pun probleme. Dacã înãlþimea caracterelor este De asemenea, camele ºi galeþii de comprimare se uzeazã
inferioarã de 2 mm, o parte din suprafaþa lor se reduce cu mai rapid, antrenând astfel probleme la nivelul capului
40-50%, de aceea, este bine sã se creascã lãrgimea lor; poansonului.
unele pulberi tind sã se lipeascã la nivelul gravurii situate Reliefurile poansoanelor
în centrul unui comprimat convex. În acest caz, se Sunt trei tipuri principale de reliefuri care pot fi lucrate
repoziþioneazã gravura pe comprimat, ca sã se lase liber la nivelul extremitãþii poansonului inferior:
centrul sãu; relieful standard: acesta se utilizeazã pentru pulberi
unghiul inscripþiei este teoretic de 60°. Acest unghi este care nu se lipesc ºi nu gripeazã poansonul (înþepenire);
crescut dacã comprimatul necesitã ulterior acoperirea relieful ascuþit: acest relief are un bord (margine) ascuþit,
cu pelicule sau dacã intervin probleme de lipire; care tinde sã elimine pulberea aglomeratã în feþele interne
sunt esenþiale câteva raporturi asupra mãrimii dimen- ale matriþei;
siunilor caracterelor. Astfel, lãþimea unui caracter trebuie relieful bakelite prezintã, de asemenea, o margine ascu-
sã fie egalã cu 1/5 din înãlþimea sa. Adâncimea trebuie þitã, dar ea este mai efilatã. Aceasta permite pãstrarea
sã fie egalã cu 1/2 din lãþime. Spaþiul între douã carac- curatã a marginilor interne ale matriþei. Ele pot fi lucrate
tere trebuie sã fie egal cu lãþimea unui caracter ºi marginea diferit la extremitatea poansonului:
comprimatului (bordura) sã corespundã lãþimii unui cu margine ascuþitã (sanfreinatã);
caracter. cu margine platã (trotuar);
cu margine în pantã linã, care fuzioneazã cu conca-
Liniile de fracþionare vitatea (fig. 41).
O linie (barã) de fracþionare este o parte inscripþionatã
de-a curmeziºul feþei unui comprimat ºi este destinatã
ruperii comprimatului în mai multe pãrþi egale.
Adâncimea secþiunii este un parametru esenþial. Normele
tehnice definesc barele de fracþionare standard, dar aceste
norme nu sunt valabile decât pentru comprimatele cu feþe
plate sau cu o convexitate mijlocie.
Alte comprimate, cu forme speciale, se rup mai dificil.
În acest caz, ideal este sã se determine experimental adân-
cimea secþiunii.
Dacã o secþiune este mai adâncã, spãrtura este uniformã,
dar apare riscul ca acest comprimat sã se spargã în cursul
manipulãrilor.
Raza unei secþiuni este de circa 0,24 mm.
Unghiul de fracþionare este cca 90°, astfel încât lãþimea
secþiunii sã fie egalã cu adâncimea multiplicatã cu doi. Fig. 41. Diferite reliefuri ale poansoanelor inferioare
În general, sunt douã tipuri de linii de fracþionare:
pãrþi convexe; Aceste forme determinã forþa mecanicã a extremitãþii
pãrþi secþionate pe centru (fig. 40). poansonului.
O secþiune pe centru face comprimatul mai fragil, de Marginile (bordurile) în pantã linã sunt, de asemenea, o
aceea este necesar sã se cunoascã natura pulberii de bunã alternativã. Marginile ascuþite (ºanfreinate), utilizate
comprimat ºi sã se facã cea mai bunã alegere. esenþial pentru comprimatele cu feþe plate, sunt rapid
supuse la abraziune.
2. Matriþa este piesa care face legãtura între poansonul
superior ºi cel inferior. Ea determinã mãrimea ºi forma
comprimatelor.
Matriþele trebuie sã fie riguros clindrice ºi foarte bine
lustruite. Calibrarea poansoanelor ºi a matriþelor trebuie
efectuatã foarte riguros pentru o ajustare perfectã a
dimensiunilor.
Principalele componente ale unei matriþe sunt
urmãtoarele:
înãlþimea (h);
diametrul extern;
canalul situat pe circuitul extern al matriþei, care este
fixat cu o piuliþã de matriþã;
Fig. 40. Diferite tipuri de crestãturi ale poansoanelor diametrul intern, adicã marginile interne ale matriþei;
460 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
partea (marginea) între faþa externã ºi marginea internã Diferite dimensiuni ale tipurilor de poansoane ºi matriþe
a matriþei, numitã ºanfren (fig. 34). sunt redate în tabelul 40.
Tabelul 40. Poansoanele ºi matriþele standard
(INDUSTRIAL PHARMACEUTICAL TEHNOLOGY, abrev. IPT)
A lungimea total\ a poansonului superior; B diametrul corpului poansonului superior; C diametrul exterior al matri]ei;
D `n\l]imea matri]ei; E lungimea total\ a poansonului inferior; F diametrul corpului poansonului inferior
Etapa 1: Umplerea cu material a matriþei. Poansonul altfel, forþa de compresie este îndepãrtatã. Acest efect
inferior se aflã în poziþia cea mai de jos, lãsând o cantitate poate cauza deformarea particulelor ºi revenirea lor la
în interiorul matriþei; materialul curge din pâlnia de forma iniþialã, care conduce la o scãdere a contactului inter-
alimentare aflatã deasupra matriþei, sub influenþa gravi- particular ºi deci a rezistenþei mecanice a compactului.
taþiei. Deºi comprimatele sunt descrise în termeni de Dar acest proces nu are loc, deoarece atunci când poan-
greutate, umplerea matriþei este un proces volumetric. sonul superior coboarã în matriþã, poansonul inferior se
Volumul de umplere este determinat de adâncimea la care miºcã în sus ºi împinge comprimatul în faþa acestuia. În
coboarã poansonul inferior în matriþã. Dacã acest volum acest moment, pâlnia de umplere se va deplasa din nou
nu este umplut uniform, de fiecare datã, masa comprimatului deasupra matriþei, pe care o va umple ºi, totodatã, va
poate varia ºi deci ºi conþinutul de substanþã activã din împinge comprimatul format la presarea anterioarã, pe o
fiecare comprimat fabricat. bandã de evacuare. În timpul etapei de comprimare,
Pentru ca umplerea sã fie uniformã, materialul trebuie particulele sunt forþate sã intre în contact intim cu
sã curgã uºor ºi reproductibil. interiorul pereþilor matriþei.
Dupã umplerea matriþei, pâlnia se retrage ºi eliminã Pentru a elimina compactul format, vor acþiona forþele
excesul de material de deasupra matriþei, prin nivelare cu fricþionale care impun ca între comprimat ºi pereþii
ajutorul sabotului (partea inferioarã a pâlniei). matriþei sã nu se producã adeziune. Deci ca un material
Etapa 2: Comprimarea propriu-zisã. Poansonul superior solid, sub formã de particule sã fie comprimat cu succes,
coboarã în matriþã, preseazã materialul ºi eliminã aerul el trebuie sã prezinte trei proprietãþi-cheie:
inclus. Distanþa care separã feþele poansoanelor inferior ºi 1. o curgere bunã a particulelor;
superior scade, fie prin miºcarea numai a poansonului 2. capacitatea particulelor de a se uni, sub influenþa forþei
superior (la presa cu excentric), fie a ambelor poansoane de comprimare, iar coeziunea sã se menþinã ºi dupã ce
(la maºina rotativã). forþa de comprimare a fost înlãturatã;
Porozitatea materialului din matriþã se reduce progresiv 3. capacitatea de a fi ejectat din matriþã, dupã îndepãrtarea
ºi particulele sunt forþate sã se apropie mai mult, unele de forþei de comprimare.
altele. Acest proces este facilitat de particulele fragmentate Puþine materiale prezintã toate aceste trei proprietãþi
ºi/sau deformate. Când particulele sunt destul de esenþiale. De aceea, pentru a putea fi comprimate, pulbe-
apropiate, forþele interparticulare produc agregarea rile sunt pretratate ºi în ele se adaugã unul sau mai mulþi
particulelor individuale, formând compactul. excipienþi ºi transformate în granule, brichete sau pelete.
Mãrimea forþei este determinatã de distanþa minimã care Înainte de a începe comprimarea, se au în vedere:
separã feþele celor douã poansoane superior ºi inferior. reglarea poziþiei de nivel a poansonului inferior;
O a doua proprietate esenþialã a particulelor este aceea de stabilirea greutãþii comprimatelor;
a se uni sub influenþa forþei compresive, iar aceastã stabilirea presiunii de comprimare.
coeziune sã se menþinã ºi dupã ce forþa de comprimare a
fost îndepãrtatã. În acest scop, se controleazã dacã suprafaþa poansonului
superior, în poziþia sa superioarã, se aflã la acelaºi nivel
Etapa 3: Eliminarea comprimatului format. Poansonul cu suprafaþa matriþei ºi dacã este necesar, se va regla
superior este retras din matriþã, se deplaseazã în sus ºi, poziþia sa de nivel.
462 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Punerea la punct a dozajului substanþei, respectiv a d. maºini rotative pentru acoperirea tabletelor prin presare;
masei comprimatului, se va efectua prin determinarea e. maºini rotative de comprimare, cu umplerea matriþei
volumului ocupat de cavitatea matriþei, cu o cantitate de prin intermediul forþei centrifugale;
material conþinut de un comprimat.
Pentru aceasta, se regleazã poansonul inferior, astfel II. maºini de comprimat cu acþiune hidraulicã, unite ºi
încât poziþia lui inferioarã sã fie maximã. Se cântãreºte simulatoare;
exact o cantitate de material, necesarã pentru un comprimat, III. maºini de comprimat instrumentate;
se introduce în cavitatea matriþei cu ajutorul unei cartele, IV. maºini de comprimat cu ajutorul ultrasunetelor.
apoi se va ridica poansonul inferior, pânã când materialul
din cavitatea matriþei ajunge la acelaºi nivel cu suprafaþa 7.2.3.1. Maºini de comprimat acþionate mecanic
matriþei. Dupã montarea poansoanelor ºi a matriþei, se Primele tipuri de maºini sau prese de comprimat inven-
controleazã punerea la punct a maºinii, imprimându-i o tate acþioneazã mecanic ºi au construcþia cea mai simplã,
miºcare cu mâna. Se fac încercãri, umplându-se perfect cu trei pãrþi componente: pâlnia de alimentare mobilã,
matriþa ºi acþionând volumul maºinii, dupã care se con- matriþa fixã ºi un set de douã poansoane, mobile. Acestea
troleazã rezistenþa mecanicã a comprimatelor. Rezistenþa au evoluat apoi la presele rotative, cu mai multe seturi de
comprimatelor depinde de condiþiile de presiune ale poansoane ºi matriþe, în scopul mãririi randamentului.
maºinii. Presiunea de comprimare convenabilã se stabi- 7.2.3.1.1. Maºini de comprimat cu excentric
leºte în funcþie de poziþia poansonului superior, faþã de Toate tipurile comerciale de prese cu un singur set de
poansonul inferior. În mod orientativ, rezistenþa mecanicã poansoane cuprind aceleaºi operaþii de bazã. Primele
se controleazã, pe primele comprimate obþinute, printr-o tipuri de presã erau constituite dintr-o singurã matriþã, cu
apãsare cu degetul mare a comprimatului plasat între o cavitate (orificiu) în centrul sãu, o pereche de poansoane ºi
degetul arãtãtor ºi degetul mijlociu. un distribuitor pentru material (pâlnia de umplere) (fig. 44).
Se preparã un numãr de comprimate, acþionând maºina
manual ºi se controleazã greutatea ºi duritatea lor, apoi se
acþioneazã maºina mecanic ºi se verificã din nou primele
comprimate. Dacã acestea corespund caracteristicilor res-
pective prevãzute, operaþia de comprimare poate începe.
Un factor important este reprezentat de cadenþa maºinii,
respectiv de numãrul de comprimãri pe minut. Pentru
maºinile cu un singur poanson, cu diametrul obiºnuit,
numãrul de comprimãri este de aproximativ 50 pe minut.
În tot timpul comprimãrii, se controleazã pâlnia de
alimentare, care trebuie sã conþinã o anumitã cantitate de
pulbere sau granule corespunzãtoare. Dacã încãrcãtura
pâlniei este micã, se constatã variaþii în masa comprimatelor.
Comprimatele realizate sunt controlate periodic, la inter-
vale de 5-30 minute, în ceea ce priveºte rezistenþa mecanicã,
greutatea ºi timpul de dezagregare, în vederea asigurãrii
uniformitãþii acestora.
Poansonul inferior se aflã în orificiul matriþei ºi se Distribuitorul care are rolul de a umple matriþa cu volumul
regleazã în funcþie de poziþia sa cea mai joasã. de material ce se va comprima, este tot mobil ºi are o
Modificarea poziþiei poansonului inferior determinã miºcare de alunecare de du-te-vino, pe suprafaþa matriþei;
capacitatea matriþei ºi deci volumul de compactat. În totodatã, împinge comprimatul pe o bandã transportoare.
poziþia sa cea mai de sus, poansonul inferior trebuie sã se Etapele unui ciclu de comprimare în maºini cu excentric
afle cu câteva zecimi de milimetri sub nivelul suprafeþei În funcþie de tipul maºinii de comprimat ºi procesul de
matriþei, pentru a permite alunecarea dispozitivului de comprimare, se deosebesc patru etape principale. În fig. 45,
umplere ºi evacuarea comprimatului format. este prezentatã diagrama mecanismului de lucru al maºinii
de comprimat cu excentric.
Fig. 45. Diagrama mecanismului de lucru al maºinii de comprimat cu excentric (BAUER K.H. 2001)
I. alimentarea matriþei cu granule; II. comprimare; III. evacuarea comprimatului din matriþã; IV. îndepãrtarea
comprimatului ºi umplerea matriþei cu granule: 1. roatã cu excentric; 2. dispozitiv de fixarea poansonului superior;
3. pâlnia de alimentare; 4. poansonul superior; 5. matriþã; 6. placa matriþei; 7. poansonul inferior; 8. dispozitiv
de fixare a poansonului inferior
Distribuitorul (3), constituit dintr-un recipient în formã etapa I: pâlnia alunecã înainte ºi se opreºte deasupra
de pâlnie prevãzut cu o talpã, alunecã pe placa matriþei (6) matriþei pe care o umple; poansonul inferior se gãseºte
ºi se opreºte deasupra matriþei (5). Matriþa este montatã în poziþia cea mai joasã, iar poansonul superior în pozi-
pe placa matriþei, care, la rândul ei, se sprijinã pe un soclu. þia cea mai ridicatã; apoi pâlnia se retrage, talpa acesteia
Umplerea matriþei este favorizatã de un malaxor. Dupã niveleazã materialul ºi eliminã surplusul (alþi autori le
umplere, distribuitorul se retrage la poziþia iniþialã, iar considerã douã etape ºi deci ciclul de comprimare este
talpa acestuia netezeºte materialul, dând la o parte sur- de cinci etape);
plusul; în acest moment, poansonul inferior (7) se gãseºte etapa II: poansonul superior coboarã ºi comprimã
în poziþia cea mai joasã a cursei sale, camera matriþei materialul;
având capacitatea maximã. etapa III: poansonul superior se ridicã; în acelaºi timp,
Poansonul superior acþionat de o roatã cu excentric ºi poansonul inferior ridicã tableta formatã la suprafaþa
coboarã intrã în matriþã [i exercitã o forþã asupra mate- matriþei;
rialului, pe care îl preseazã form^nd comprimatul. Con- etapa IV: pâlnia revine în poziþia iniþialã ºi prin miºcarea
comitent are loc retragerea pâlniei. de înaintare-alunecare, împinge comprimatul pe banda
Dupã comprimare, poansonul superior se ridicã. Conco- de evacuare ºi, totodatã, umple din nou matriþa cu material.
mitent, se ridicã ºi poansonul inferior, evacuând compri- Maºinile cu excentric sunt puse în acþiune de un motor
matul pânã la nivelul de deasupra al matriþei. Pâlnia revine electric, la care transmisia poate fi modificatã, obþinând
în poziþia iniþialã ºi prin miºcarea sa, împinge comprimatul astfel viteze variate de funcþionare. Deseori, matriþele
care este cules în recipient. Poansonul superior (4) se pentru maºinile cu excentric pot avea douã sau mai multe
gãseºte în poziþia cea mai de sus. Acest moment coincide camere de comprimat (orificii). În funcþie de camerele de
cu primul timp al unui nou ciclu. comprimat ale matriþei, maºina poate funcþiona cu
Procesul de comprimare în maºina cu excentric se efec- poansoane multiple (duble, triple etc.) (fig. 45).
tueazã în patru etape ºi poate fi schematizat ca în fig. 45:
Unul dintre cele mai vândute modele de maºini de Se deosebesc prin aceea cã atât matriþa, cât ºi pâlnia de
comprimat cu excentric, folosite în producþie industrialã alimentare sunt fixe, iar granulele sunt introduse în
micã sau medie, laboratoare de cercetare-dezvoltare, este cavitatea matriþei prin intermediul unui dispozitiv cu
modelul EK O (Korsch, Germania) (fig. 47). supapã mobil, ataºat de distribuitor. Acest dispozitiv
Acest model complet automat poate fi dotat cu efectueazã o miºcare de rotaþie periodicã într-un sector de
poansoane simple ºi multiple; forþa de compresie maximã cerc pe placa matriþei. Avantajul acestui tip de maºini este
este de 30 kN; diametrul maxim al comprimatelor este de acela cã se realizeazã comprimate mai omogene ºi cu o
pânã la 20 mm; amplasarea maximã a poansonului în dozare mai exactã, deoarece pâlnia fiind fixã nu produce
profunzime este de pânã la 20 mm, randamentul de la stratificarea sau sfãrâmarea granulelor în timpul lucrului.
10-60 comprimate pe minut ; productivitatea maximã cu
un poanson simplu 3.600 comprimate pe orã; inserþia 7.2.3.1.2. Maºini de comprimat rotative
în matriþa poansonului superior de la 1 pânã la 8 mm. Presa rotativã, numitã ºi presã cu posturi (staþii) multiple,
Maºina este dotatã cu un sistem PMA3, care fixeazã o a fost dezvoltatã pentru a creºte randamentul.
serie de parametri: forþa de compresie a poansonului La aceste tipuri de maºini de comprimat, ciclul de
superior ºi a poansonului inferior, forþa de ejecþie; forþa operare, metodele de umplere, comprimarea ºi evacuarea
asupra peretelui matriþei; forþa de detaºare a compri- comprimatelor formate sunt diferite de acelea ale maºinii
matului; deplasamentul poansonului superior ºi inferior. de comprimat cu excentric.
Maºinile de comprimat cu excentric, automate sunt folo-
Maºinile opereazã cu un numãr de matriþe ºi seturi de
site în producþia industrialã micã sau medie, în general,
poansoane, care pot varia de la 3, la presele mici, la 60
cu randamente moderate. Astfel, o maºinã cu un singur
sau mai mult, la presele mari.
poanson, are un randament de 1.500-6.000 de comprimate
Primele maºini de comprimat rotative au fost dotate cu
pe orã. Dacã se folosesc poansoane ºi respectiv matriþe
multiple, se pot realiza 15.000-30.000 comprimate pe orã. 3-16 posturi. Astãzi, maºinile performante au 60 de posturi
Maºinile cu excentric sunt indicate pentru comprimarea ºi produc 500-1.000 de comprimate pe minut ºi diametrul
substanþelor pretratate prin granulare uscatã, dar ºi la comprimatelor este de pânã la 15 mm.
obþinerea brichetelor. Matriþele sunt fixate în cerc, pe o placã turnantã
Comprimatele de forme speciale: pãtrate, triunghiulare, (rotativã) ºi ambele atât matriþele, cât ºi seturile de
rombice sau comprimatele din materiale abrazive se poansoane sunt mobile; ele se rotesc împreunã în timpul
fabricã cu acest tip de maºini. acþionãrii maºinii; fiecare matriþã este asociatã la un set
Maºini de comprimat de tip mixt. Acestea, dupã con- de poansoane (unul superior ºi altul inferior); pâlnia de
strucþia lor, sunt asemãnãtoare cu maºinile cu excentric. alimentare este fixã (fig. 48).
Placa turnantã efectueazã o miºcare de rotaþie, conco- Ejecþia este produsã tot de ambele poansoane, care ies
mitentã cu miºcarea ascendentã ºi descendentã a poan- afarã din matriþã; comprimatul este ridicat de cãtre
soanelor. Matriþele sunt umplute prin gravitaþie când trec pe poansonul inferior ºi împins lateral, de un braþ oblic, spre
sub deschiderea pâlniei de alimentare, care poate fi prevãzutã banda de evacuare.
cu palete, pentru a ajuta la transferul materialului. Dupã Etapele unui ciclu de comprimare în presa rotativã (cu
umplerea completã, excesul de material este eliminat. staþii multiple)
Comprimarea este efectuatã de ambele poansoane, care Ciclul de comprimare a materialelor solide se efectueazã
exercitã o presiune gradatã ºi lentã asupra materialului, în cinci etape, ca în cazul maºinii cu excentric ºi poate fi
ceea ce evitã includerea de aer în comprimate ºi conduce schematizat în fig. 49:
la comprimate omogene, cu structurã ºi rezistenþã meca- etapa I: rotirea plãcii turnante, aducerea matriþei în
nicã, uniforme. poziþia de lucru, alimentarea matriþei cu material;
466 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
etapa II: eliminarea excesului de material ºi nivelarea etapa IV: comprimarea principalã;
matriþei (ajustarea volumului masei); etapa V: ejecþia comprimatului format.
etapa III: precomprimarea materialului;
Schema de funcþionare a maºinii de comprimat cu Poansonul de la S-9 pânã la S-12 lunecã pe glisierã ºi
16 perechi de poansoane este prezentatã în fig. 50. coboarã în jos pânã la matriþa 12, iar poansoanele de la
Poansoanele de la S-1 la S-8 se aflã în poziþie ridicatã. I-9 pânã la I-12, simultan cu poansoanele de la S-9 la
Poansonul I-1 se aflã în poziþia cea mai de sus. Poan- S-12, se ridicã în matriþã ºi efectueazã precomprimarea
soanele de la I-2 pânã la I-7 alunecã pe glisierã ºi se aflã granulelor. Poansoanele S-13 ºi I-13 ajung între rolele de
în coborâre, trecând concomitent pe sub dispozitivul de presiune (de sus ºi de jos) ºi ca rezultat are loc, com-
alimentare A, în care timp, spaþiul liber al matriþelor se primarea finalã a comprimatului. Poansoanele de la S-14
umplu cu material în plus pânã la poansonul I-7. Poan- pânã la S-16, lunecând pe glisierã sunt ridicate din nou,
sonul I-8 este puþin ridicat ºi înlãturã surplusul de granule, pânã la expulzarea comprimatului de poansonul I-16.
conform capacitãþii exacte a camerei de comprimat, care Poansoanele S-1 ºi I-1 încep un nou ciclu de comprimare.
este ajustatã cu dispozitivul B. Operaþia se desfãºoarã cu tot setul de poansoane.
Fig. 50. Diagrama unui ciclu de comprimare la maºinile de comprimat rotative cu 16 poansoane
RS. rola de presiune superioarã; RI. rola de presiune inferioarã; A. dispozitivul de alimentare cu granule;
B. dispozitivul de ajustare a volumului matriþei; S-1 la S-16. poansoanele superioare; I-1 la I-16. poansoanele
inferioare (AULTON M.E. 2002).
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 467
Tabelul 42. Caracteristicile principale comparative ale unor maºini de comprimat rotative
Numãrul
Randamentul Diametrul
de staþii
Modelul maºinii de comprimat compr./min comprimatelor
(posturi)
min. max. min. max. min. max.
Colton (2216; 240; 250; 260; 270) 12 43 450 2500 11 25
Manesty (B3B; BB3B; D3B) 16 45 260 3826 11 25
Fette (Perfecta 1000; Perfecta 2000) 28 43 2100 4300 13 25
Courtoy (R100) 24 36 285 2850 13 25
Kilian (TX21; TX25; TX30; TX30A; 21 40 231 4200 13 28
TX21D; TX40A)
Korsch (PH250/20; PH250/25; PH250/30) 20 30 240 3233 13 25
Elizabeth Hata (AP15-SSU; AP18-SSUM; 15 32 300 3150 11 17
AP22-SSU; AP32-MSU; AP38-MSU;
AP45-MSU)
Kikusui (Hercules; Virgo) 18 24 180 1680 11 37
Key (DC-16; BBC Cadpress) 16 55 210 7500 13 25
Pentru a facilita acest lucru, pâlniile de alimentare sunt dotate contribuie la amestecarea granulelor ºi curgerea omogenã,
cu dispozitive ce asigurã o alimentare forþatã cu material de forþatã în toate matriþele. La dispozitivul propus de firma
presat. De regulã, ele prezintã niºte malaxoare, cu palete Kilian, malaxoarele sunt acþionate de jos, de un motor
de construcþie diferitã care sunt în funcþiune permanent ºi alimentat cu un curent continuu de tip închis (fig. 53).
Fig. 53. Dispozitive cu alimentare forþatã a matriþelor la maºinile de comprimat rotative de mare vitezã:
A. malaxorul este acþionat de un motor electric de sus: 1. motor pentru malaxor; 2. pâlnie de alimentare;
3. poansonul superior; 4. malaxor mecanic (AULTON M.E. 2002); B. dispozitiv de alimentare cu
granule KILIAN la care malaxoarele sunt acþionate de jos: 1. pâlnie de alimentare; 2. masa turnantã;
3. malaxoare cu palete (prospectul firmei KILIAN Tablettier systeme)
Fig. 55. Designul maºinii de comprimat rotative de mare vitezã Korsch, modelul BBC UE/IPT
Unul din marii producãtori de maºini de comprimat Unele caracteristici ale maºinilor de comprimat Kilian
pentru industria farmaceuticã este compania germanã din generaþia T ºi S sunt prezentate în tabelul 45.
Kilian, fondatã în anul 1874 de cãtre Fritz KILIAN. Generaþiile T ºi S de maºini pot fi incluse în sistemul
Pânã în prezent, au fost fabricate mai multe generaþii de conceptului de model Kilian (fig. 57) care asigurã pro-
maºini, începând de la cele mai simple ºi pânã la cele mai ducãtorului flexibilitatea în fluxul tehnologic, producere
sofisticate, complet automatizate ºi computerizate, non-stop, conectare în linie automatã a maºinilor cu
certificate de ISO 9001. Trei generaþii de maºini sunt diferit randament ºi diferite seturi de matriþe ºi poansoane
prezentate în fig. 56. în funcþie de diametrul comprimatelor ºi altor necesitãþi
Ultimele generaþii sunt maºinile de comprimat rotative de producere, trecerea la un nivel mai ridicat de auto-
de înaltã vitezã. Aceste maºini sunt destinate pentru fabri- matizare.
carea comprimatelor obiºnuite, a nucleelor de comprimate Un exemplu de asamblare a unei linii automatizate de
pentru acoperire, a comprimatelor efervescente, a compri- fabricare a comprimatelor lights-out este prezentatã în
matelor cu douã straturi ºi a comprimatelor veterinare. fig. 58.
470 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Fig. 56. Generaþiile de maºini de comprimat Kilian (prospectul firmei KILIAN Tablettier systeme)
1 2 3
11
12
4 5 10
13 17 18
6 7
14
20
8 9 15
19
16
Fig. 57. Conceptul sistemului de modul pentru generaþia S de maºini de comprimat Kilian
1. alimentarea cu vid; 2. alimentarea din vase; 3. alimentarea în mod centralizat; 4. sistem staþionar de colectare
a comprimatelor; 5. dispozitiv de desprãfuire cu transfer ascendent; 6. sistem de colectare a comprimatelor, tip
europalete; 7. dispozitiv de desprãfuire cu captare de metal ºi transfer ascendent; 8. sistem de colectare a
comprimatelor cu role; 9. dispozitiv de desprãfuire; 10. maºini de comprimat din seria S 100, S 200 ºi S 250;
11. sistem analitic de elaborare a formulelor de comprimate MS 800; 12. dispozitiv de reglare a masei com-
primatelor model C 30; 13. dispozitiv computerizat de reglare a masei comprimatelor model C 50/C 52; 14. dispozitiv
computerizat de reglare a masei comprimatelor model C 100/C 200; 15. procesor central; 16. pupitru de comandã;
17. balanþã model TWA 100; 18. colector de probe model PS 100; 19. centru de control a rezistenþei mecanice, masei
ºi grosimii comprimatelor model RQ; 20. colector de probe model PS 200 (prospectul firmei Kilian Tablettier systeme).
1
2
Pentru aceasta, în dotare sunt incluse o serie de dispo- CW 100/CW 200 sistem identic cu C 100 bazat pe
zitive de reglare a masei ºi a altor parametri ai compri- reglarea directã a masei, dotat suplimentar cu balanþã,
matelor (fig. 59): care la abateri de la masa medie a comprimatului contri-
C 30 reglarea indirectã a masei comprimatului cu buie la corectarea, în mod automat, a cantitãþii de gra-
înregistrarea pe bandã; nulat ce umple matriþele;
C 50/52 sistem computerizat de reglare a masei com- CQ 100 corespunde sistemului CW 100, însã în dispo-
primatului, cu vizualizarea detaliatã a procesului; zitivul din dotare RQ 100 se verificã suplimentar ºi se
C 100 sistem computerizat de reglare a masei com- înregistreazã masa, grosimea ºi rezistenþa mecanicã a
primatului, cu vizualizarea detaliatã la monitor color a comprimatelor.
procesului ºi înregistrarea datelor la imprimantã;
1
2 4
3
Maºinile de comprimat pot fi echipate suplimentar cu dispozitive de desprãfuire cu captatoare de metal (fig. 57)
diferite dispozitive: ºi alte tipuri de dispozitive de desprãfuire (fig. 61);
dispozitive de desprãfuire cu transport ascendent sau sisteme de colectare a comprimatelor (fig. 60);
descendent;
Astfel sunt presele de comprimat Manesty Drycota (Thomas/ Astfel, pulberea poate fi plasatã în centrul masei rota-
Manesty). tive cu matriþe, în care se introduce printr-o serie de orificii
Tabletele acoperite prin comprimare pot fi utilizate pentru (fig. 71). Forþa centrifugalã generatã de rotaþia turelei produce
a separa substanþele active incompatibile ºi, de asemenea, umplerea matriþelor.
pentru a obþine o acoperire entericã a nucleelor de com- Echipamentul de producþie, în ansamblu, cuprinde urmã-
primate. Metoda va fi descrisã ºi în cap. XXXVI, Forme toarele elemente:
farmaceutice acoperite. 1. maºina de comprimat IMA Comprima 300;
2. compartimentul terminal constituit din: balanþã ºi dispo-
4. Maºini de comprimat rotative cu sistem de umplere
zitiv IPC (Instrumentarea în procesul de comprimare);
prin forþa centrifugalã. 3. tablou electric;
Eficientizarea procesului de comprimare atât din punct 4. imprimantã laser;
de vedere al calitãþii comprimatelor, cât ºi sub aspectul 5. sistem automat de curãþare CIP, care utilizeazã apã ºi aer;
productivitãþii a fost realizatã prin folosirea forþei centri- 6. dispozitiv de încãrcare prin vacuum sau dispozitiv de
fuge în procesul de umplere a matriþelor. încãrcare cu ajutorul forþei centrifugale.
Noua tehnologie de comprimare a adus schimbãri majore
în principiile generale de funcþionare a maºinii rotative de În interiorul maºinii, zona în care se aflã materialul de
comprimat, cele mai importante fiind: comprimat este total separatã de zona lubrifiatã a poan-
1. umplerea matriþei cu ajutorul forþei centrifuge din sonului, astfel încât este evitatã orice contaminare a pro-
centrul platoului rotativ de suport al matriþelor; dusului cu lubrifiant sau diminuarea lubrifierii poansonului
2. separarea totalã a produsului de zona lubrifiatã a poan- de cãtre pulberea sau granulatul de comprimat.
sonului; De asemenea, maºina este prevãzutã cu dispozitive spe-
3. folosirea sistemului automat de curãþare CIP (clean in ciale, reprezentate de niºte role laterale de dirijare, care
au rolul de a menþine presiunea de comprimare la valori
pleace).
corespunzãtoare pe durata comprimãrii propriu-zise.
Un exemplu reprezentativ de maºinã de comprimat rotativã, Cu acest tip de maºinã, în cazul schimbãrii produsului,
care funcþioneazã pe principiile prezentate este maºina de doar inserþia poansoanelor este modificatã; camera de
comprimat IMA Comprima 300 (IMA SpA, Bologna, umplere, nu este schimbatã, ci este automat ajustatã pentru
Italia) (fig. 70). formatul ºi greutatea comprimatului nou, prin intermediul
unui sistem central de control.
Prin ajustarea camerei de umplere se schimbã distanþa
dintre cele douã poansoane, inferior ºi superior în matriþã,
fenomen ce determinã dozarea comprimatului finit.
Pe parcursul procesului tehnologic, camera de umplere
este reajustatã automat în funcþie de greutatea comprima-
telor ºi a informaþiilor referitoare la forþa de comprimare.
Randamentul acestei maºini rotative de comprimat este
de 300.000 compr./h, productivitatea aproape dublã, în
comparaþie cu maºinile de comprimat convenþionale de
aceeaºi mãrime. În plus, se obþin rezultate superioare ºi în
ceea ce priveºte calitatea produselor, neexistând pericolul
de contaminare încruciºatã datoritã delimitãrii zonelor.
De asemenea, în greutatea comprimatelor, apar variaþii
foarte mici.
7.2.3.2. Maºini de comprimat cu acþiune hidraulicã
Presiunea maºinii de comprimat poate fi exercitatã nu
numai mecanic, prin utilizarea camelor (acþiune dina-
micã), aºa cum s-a prezentat la maºinile cu excentric ºi la
maºinile rotative, ci ºi hidraulic. Acest al doilea tip de
maºini se numesc prese hidraulice.
Cel mai nou tip este presa hidraulicã computerizatã. La
acest tip de prese, miºcarea poansoanelor poate fi contro-
latã ºi variazã considerabil.
Astfel, comprimatele pot fi fabricate în condiþii contro-
Fig. 70. Schema maºinii IMA COMPRIMA 300, cu sistem de late, privind încãrcarea cu material ºi viteza de încãrcare.
umplere prin forþa centrifugalã (BONFANTI A. 2002)
În prezent, se cerceteazã sensibilitatea substanþelor medi-
1. secþiunea de umplere; 2. secþiunea de formare camentoase la astfel de variaþii sau la încãrcarea preselor, în
a comprimatelor scopul prevederii problemelor de trecere la scarã industrialã.
Aceste tipuri de presã mai sunt numite ºi Simulatoare.
Umplerea matriþelor la aceastã maºinã este realizatã cu
ajutorul unei forþe centrifuge, prin introducerea ameste- 7.2.3.3. Maºini de comprimat instrumentate
cului de comprimat prin niºte orificii cu dispunere radialã Cu toate cã tabletele au fost introduse ca forme dozate
lateralã ºi nu prin orificiile de umplere aflate la partea de peste 100 ani, cercetãrile importante privind procesul
superioarã a matriþelor, ca în cazul maºinilor convenþionale. de fabricare au fost iniþiate abia din anii 1940-1950.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 477
O etapã importantã în dezvoltarea cercetãrii a fost intro- În timpul comprimãrii pulberii, asupra poansoanelor se
ducerea instrumentãrii maºinii de comprimat. Prin aceastã aplicã o forþã ºi ele se deformeazã temporar.
instrumentare, forþele implicate în procesul de compactare, Magnitudinea acestei deformãri este dependentã de modu-
de exemplu, forþele poansonului superior ºi inferior ºi forþele lul de elasticitate a poansoanelor ºi de forþa aplicatã.
transmise de matriþã, deplasarea poansonului superior ºi Când poansonul este deformat, firele din aparatul de
inferior, în timpul fazelor de comprimare ºi de decompri- mãsurã sunt, de asemenea, deformate ºi rezistenþa electricã
mare, pot fi înregistrate. se va schimba. Aceastã schimbare în rezistenþa electricã
Presele instrumentate sunt utilizate în cercetare ºi poate fi înregistratã ºi calibratã ca semnal de forþã.
dezvoltare, cât ºi în producþia de comprimate. un alt tip de forþã transductoare utilizeazã cristalele
piezoelectrice.
1. Utilizarea în cercetare ºi dezvoltare
Acest tip de prese este utilizat pentru a furniza informaþii În procesul de comprimare, este importantã mãsurarea
asupra proprietãþilor mecanice ºi de compactare a pulbe- dinamicã a forþei de comprimare, pentru a cunoaºte în fiecare
rilor care se vor folosi în formulãrile de tablete. Lucrul moment valorile forþei aplicate de cãtre ambele poansoane,
mecanic este efectuat la un singur set de poansoane al presei în timpul presãrii. În acest fel, se poate afla modul în care
sau cu presa hidraulicã (Simulatori de compactare). se transmit forþele în interiorul comprimatului ºi mãrimea
Presele instrumentate se utilizeazã pentru: forþelor care opereazã într-un ciclu de comprimare.
prepararea de comprimate în condiþii definite, de exemplu, Înregistrarea acestor forþe se poate efectua cu ajutorul
în scopul aplicãrii forþei în timpul compactãrii. Aceste cristalelor piezoelectrice.
comprimate sunt apoi caracterizate prin diferite pro- De regulã, un captator piezoelectric este un cristal de
cedee ca: imagine, aria suprafeþei, rezistenþã mecanicã; cuarþ care, sub influenþa unei forþe aplicate asupra lui,
descrierea ºi analiza proprietãþilor de comprimare ale mate- emite electroni. Câmpul electric rezultat poate fi amplificat
rialelor, prin studierea forþelor poansoanelor ºi depla- ºi înregistrat (fig. 72). Astfel, la comprimare, captatorii
sarea poansoanelor în timpul fazelor de comprimare ºi piezoelectrici înregistreazã o schimbare electricã propor-
de decomprimare. þionalã cu forþa de comprimare aplicatã.
De asemenea, se urmãreºte compactarea la deformare a
particulelor solide, în timpul comprimãrii ºi proprietãþile
de frecare în timpul eliminãrii comprimatelor.
2. Utilizarea în producþie
Maºinile rotative sunt utilizate pentru controlul operaþiei
de comprimare ºi pentru a asigura calitatea comprimatelor.
a. Se utilizeazã semnale de forþã (convertor) ºi se urmãreºte
variaþia acestora în timpul comprimãrii, dar ºi efectele
variaþiei, în greutatea comprimatelor.
Forþele convertorului (transductorului) utilizate sunt de
douã tipuri:
cele mai comune sunt numite mãsuri ale deformãrii
(engl. strain gauge), care constau din fire prin care
trece curentul electric. Fig. 72. Schema apariþiei efectului piezoelectric
Aparatul de mãsurã este legat de poanson sau de lãcaºul (BAUER K.H. 2001)
poansonului. Si siliciu; O oxigen; F forþa aplicatã asupra cristalului
478 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Schema principiului de înregistrare a presiunii de com- optimizarea rezistenþei mecanice a comprimatelor, fãrã
primare este prezentatã în fig. 73. aplicarea unei forþe de comprimare foarte mare. Prin urmare,
problemele asociate unei comprimãri la presiune înaltã
pot fi depãºite ºi, în plus, comprimatele pot fi obþinute cu
niºte costuri mai scãzute, comparativ cu procedeul clasic.
Termenul ultrasunete se referã la generarea, transmisia
ºi captarea energiei sub formã de unde sonore, care se
propagã la o frecvenþã peste valoarea celei mai înalte
frecvenþe ce poate fi detectatã de urechea umanã, aceasta
fiind în apropierea valorii de 18 KHz. Acest nivel de
frecvenþe este foarte convenabil aplicaþiilor în industrie,
deoarece nu produce zgomote.
Aplicaþiile undelor sonore pot fi clasificate dupã
intensitatea acestora în aplicaþii ale undelor de intensitate
joasã ºi aplicaþii ale undelor de intensitate înaltã.
Ultrasunetele de intensitate joasã sunt utilizate ca mijloc
de investigare asupra proprietãþilor structurale ale mate-
rialelor. În acest caz, materialul studiat nu suferã nici o
schimbare permanentã în structura sa sau în ceea ce pri-
veºte proprietãþile sale chimice. Multe aplicaþii ale ultra-
sunetelor de intensitate joasã sunt realizate la frecvenþe
foarte înalte, la nivel de megahertz.
În ceea ce priveºte intensitãþile înalte, ultrasunetele sunt
folosite, în general, pentru a produce modificãri în pro-
Fig. 73. Schema înregistrãrii presiunii executate de rolele prietãþile materialului prin care acestea trec. Schimbãrile
de presare la maºinile de comprimat rotative produse de ultrasunetele cu intensitate înaltã sunt adesea
(BAUER K.H. 2001) permanente. Aplicaþiile acestor ultrasunete sunt aproape
1, 7. captatori piezoelectrici de presiune; 2. rola de întotdeauna efectuate la frecvenþã joasã. Aceste unde sunt
presare superioarã; 3. poansonul superior; 4. matriþa; larg utilizate în procesul de curãþare ºi sudurã a materia-
5. poansonul inferior; 6. rola de presare inferioarã; lelor plastice, în sfredelirea ºi curbarea metalelor, precum
8. compensatorul de presiune
ºi în comprimarea pulberilor.
Deplasarea transductorilor mãsoarã distanþa la care poan- În cel mai strict sens, toate aplicaþiile ultrasunetelor de
soanele se miºcã în timpul proceselor de comprimare ºi de intensitate înaltã sunt bazate pe efectele mecanice care
decomprimare. Ele emit un semnal care reflectã direct rezultã din miºcarea particulelor. Energia ultrasunetelor
poziþia lor. poate activa numeroase mecanisme, promovând astfel efectul
b. Convertorii de deplasare digitalã se utilizeazã, de pe diverse medii, aceste mecanisme nefiind întotdeauna
asemenea, pentru maºinile de comprimare, instrumentate. cunoscute sau înþelese. Efectele pot fi descrise astfel:
Aceºti transductori se bazeazã pe diferenþele în nivelul cãldura când ultrasunetele traverseazã mediul, energia
semnalelor, care depind de poziþia unui indicator. Conver- este cedatã mediului ºi transformatã în cãldurã. La anu-
torii sunt montaþi la o distanþã anumitã de poansoane. mite interfeþe, absorbþia de energie poate fi mare datoritã
Semnalele date de convertorii de forþã ºi deplasare sunt forþelor de forfecare dintre interfeþe. În plus, cantitatea
amplificate ºi introduse în computer. Dupã conversia în de energie transformatã în cãldurã este direct propor-
formã digitalã, semnalul este transformat în unitãþi fizice þionalã cu vibraþia ultrasunetelor;
ca: N, Pa, mm etc. ºi ordonat în funcþie de timp. agitare intensitatea ultrasunetelor poate produce o
Pentru obþinerea datelor de calibrare sigure, ale semna- agitaþie violentã în materialul dispersat, prin accelerarea
lelor, se vor lua în considerare: sistemele de rezoluþie ºi miºcãrii randomizate a particulelor din material;
de mãsurare ºi reproductibilitatea valorilor. efecte chimice activitatea chimicã, în special, reacþiile
de oxidare pot fi accelerate. Acest fenomen a fost atrbuit
7.2.3.4. Maºini de comprimat cu ajutorul ultrasunetelor cãldurii generate ºi, de asemenea, dezintegrãrii molecu-
Utilizarea ultrasunetelor în procesul de comprimare este
lelor. Ultrasunetele sunt considerate ca promotori ai
un nou concept, deºi în alte industrii, cum ar fi industria
proceselor de polimerizare sau depolimerizare, în
metalurgicã, ceramicã ºi cea a materialelor plastice, acestea
funcþie de natura moleculelor tratate;
sunt folosite cu succes de mult timp în comprimarea mate-
rialelor. efecte mecanice tensiunile dezvoltate în câmpul de
În tehnologia farmaceuticã, ultrasunetele au fost utilizate ultrasunete pot cauza ruperea materialelor ºi coroziuni
pentru prima datã în 1993, cu obþinerea unor rezultate severe ale suprafeþelor;
satisfãcãtoare, ceea ce a încurajat intensificarea cercetãrilor efect de curãþare uneori, înveliºurile protectoare sunt
în acest domeniu. Deºi au trecut mai bine de 15 ani de îndepãrtate de pe suprafeþe cu ajutorul ultrasunetelor,
atunci, comprimarea cu ajutorul ultrasunetelor este consi- care permit reacþii între douã materiale, ce nu pot avea
deratã o metodã nouã de comprimare a pulberilor farma- loc în alte condiþii.
ceutice. În comprimarea pulberilor farmaceutice, sunt utilizate
În industria farmaceuticã, ultrasunetele îmbunãtãþesc ultrasunete de intensitate înaltã ºi câteva din mecanismele
caracteristicile procesului de comprimare, conducând la prezentate anterior.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 479
Deºi prezintã foarte multe avantaje, trebuie admis cã acest folositã în acest timp de comprimare se recomandã a fi
procedeu nu oferã posibilitatea obþinerii unor comprimate verificatã periodic pentru a preveni posibilele defecþiuni
perfecte din orice formulare farmaceuticã. Proprietãþile ale convertorului ºi pentru a evita pierderile excesive de
fizice ale substanþelor supuse comprimãrii, cum ar fi: energie.
punctul de topire, capacitatea de deformare plasticã,
4. Utilizarea ultrasunetelor în comprimarea din
mãrimea ºi forma particulelor pot influenþa rezultatele
industria farmaceuticã
acestei tehnici de comprimare.
În anul 1993, GUERET a folosit ultrasunetele, simultan
Se apreciazã cã aplicarea ultrasunetelor este beneficã în
cu aplicarea unei forþe mecanice în comprimarea unor
cazul comprimãrii substanþelor care sunt cunoscute a se
pulberi farmaceutice ºi cosmetice. El a utilizat amestecuri de
consolida prin curgere plasticã. Cele mai multe articole
pulberi conþinând cel puþin un material termoplastic (de
din presa de specialitate referitoare la acest subiect
exemplu: polietilenã, polistiren, poliamide, polietilente-
subliniazã importanþa prezenþei în formulare, cel puþin a
reftalat) în concentraþii variabile între 5 [i 80% (m/m), cel
unei substanþe termoplastice, într-o cantitate suficientã
de-al doilea component al amestecului fiind reprezentat
pentru a forma un cadru sub acþiunea ultrasunetelor. Pe
de cel puþin un compus mineral, nontermoplastic sau de o
acest cadru, se vor fixa celelalte elemente constitutive din
substanþã organicã. În urma acestei asocieri, s-a constatat
formularea respectivã.
cã prezenþa unui material termoplastic în formulare per-
b. Influenþa ultrasunetelor asupra dezagregãrii ºi dizol- mite formarea unui cadru pe care se vor fixa particulele
vãrii comprimatelor substanþelor nontermoplastice.
Este esenþial ca, dupã administrare, comprimatul sã se Aceastã comprimare a fost un pionierat în domeniu, urmatã
dezagrege rapid în particulele constituente (cu excepþia de multiple alte cercetãri prin care au fost demonstrate nume-
cazurilor când procesul este intenþionat modificat), roasele avantaje ale acestei tehnologii care constau în:
urmând apoi ca acestea sã se dizolve în lichidul gastro- îmbunãtãþirea comprimãrii directe
intestinal. Deºi comprimarea prin granulare este cea mai comunã
Aplicarea ultrasunetelor în timpul procesului de com- metodã de preparare a comprimatelor, comprimarea
primare poate avea, într-o oarecare mãsurã, efecte negative directã a pulberilor farmaceutice reprezintã o metodã
asupra proprietãþilor de dezagregare a comprimatelor ºi preferatã, datoritã avantajelor pe care le prezintã.
de dizolvare a substanþelor medicamentoase. Influenþa Cu toate acestea, aplicarea acestei metode nu este
acestora depinde de formulare ºi de parametrii vibraþiilor posibilã pentru doze mari de substanþe medicamentoase
sonice aplicate pe parcursul procesului tehnologic. Aceastã (peste 20%), cum este cazul paracetamolului, care are o
influenþã poate fi atribuitã modificãrii ritmului de pãtrun- slabã compresibilitate ºi o curgere dificilã. Aceasta deoa-
dere a apei în comprimat din cauza posibilelor modificãri rece diluanþii au o capacitate de diluare limitatã. De
în porozitatea comprimatului ºi a legãturilor interparticulare. asemenea, sunt limitate mãrimea ºi greutatea comprima-
Ultrasunetele pot determina la nivelul punctelor de telor, toþi aceºti factori conducând, în final, la obþinerea
contact dintre particule topirea acestora, având ca rezultat unor comprimate cu o slabã rezistenþã mecanicã.
dezvoltarea unor punþi sinterizate între particule, foarte Utilizarea ultrasunetelor are scopul de a elimina aceste
puternice care vor încetini ritmul de dezintegrare a neajunsuri ºi de a face posibilã aplicarea tehnicii de
comprimatului ºi viteza de dizolvare a substanþei medica- comprimare directã ºi în cazul acestor substanþe.
mentoase. Literatura de specialitate citeazã aplicarea cu succes a
tehnicii de comprimare directã, asistatã de ultrasunete,
c. Stabilitatea comprimatelor
în cazul unei formulãri cu un conþinut mare de teofilinã
Ultrasunetele pot determina creºterea temperaturii în
anhidrã, în care nu este posibilã folosirea metodei de
interiorul patului de pulbere, datoritã energiei ultra-
comprimare directã.
sunetelor, pierdutã sub formã de cãldurã, când, în funcþie
îmbunãtãþirea uniformitãþii, densitãþii ºi proprietãþilor
de parametrii undelor sonice ºi caracteristicile substanþelor
de curgere a pulberilor
medicamentoase, pot apãrea modificãri nedorite în pro-
Utilizarea ultrasunetelor în timpul procesului de com-
prietãþile fizico-chimice ale substanþelor supuse comprimãrii.
primare poate îmbunãtãþi proprietãþile de curgere a
Cu toate acestea, majoritatea articolelor referitoare la acest
pulberii, densitatea ºi uniformitatea comprimatului final,
subiect susþin ideea cã este foarte puþin probabil sã se
printr-un efect de vibrare care va determina o scãdere a
producã degradãri în proprietãþile substanþelor din patul
forþelor de coeziune interparticulare.
de pulbere, în condiþiile unei comprimãri controlate în
îmbunãtãþirea rezistenþei mecanice a comprimatelor
mod corespunzãtor.
Prin comprimarea la o presiune scãzutã susþinutã de
d. Echipamentul tehnic ultrasunete, se pot obþine comprimate cu o bunã rezis-
Este foarte probabil ca o parte importantã din creºterea tenþã mecanicã ºi mai puþin friabile în comparaþie cu
de temperaturã, generatã de vibraþiile sonice, sã se risi- diverse comprimate obþinute prin comprimarea clasicã.
peascã în matriþã, din cauza unui coeficient relativ înalt Aceste caracteristici îmbunãtãþite ale comprimatelor au
de conductibilitate termicã a materialului din care este fost corelate cu o creºtere a temperaturii în interiorul
confecþionatã matriþa în comparaþie cu coeficientul de compactului, creºtere determinatã de ultrasunete.
conductibilitate termicã a celor mai multe substanþe care De exemplu, pe parcursul unor experimente de compri-
sunt supuse comprimãrii. Din acest motiv, matriþa ºi mare a ibuprofenului prin aplicarea unei forþe de compri-
poansoanele utilizate la comprimarea sonicã pot avea un mare de 32 m Pa ºi ultrasunete cu o amplitudine de 7 mm,
timp de folosire mai scurt, în comparaþie cu cele folosite în s-a constatat o creºtere a temperaturii, odatã cu creºterea
fluxul tehnologic din comprimarea clasicã. În plus, aparatura timpului de aplicare a ultrasunetelor, astfel:
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 483
la aplicarea timp de o secundã, temperatura a crescut comprimat. La aceastã energie elasticã, se adaugã ºi
pânã la aproximativ 19 °C; forþele implicate în evacuarea comprimatului din matriþã.
la aplicarea timp de douã secunde, temperatura a În cazul în care structura comprimatului nu va rezista
crescut pânã la aproximativ 30 °C; acestor noi forþe, vor apãrea fenomenele de decapare ºi
la aplicarea la timp de cinci secunde, temperatura a laminare.
crescut pânã la aproximativ 36 °C. Cu toate acestea, comprimatele obþinute prin metoda
Creºterea temperaturii în interiorul materialului, în comprimãrii sonice pot avea o revenire elasticã de
timpul comprimãrii directe, determinã o modificare a intensitate mai micã, datoritã stabilitãþii dimensionale a
comportamentului acestuia cãtre un comportament particulelor, considerându-se cã particulele materialului
plastic, deoarece are loc o creºtere a suprafeþelor de de comprimat pot ajunge în matriþã, la orientarea ce le
contact, cu apariþia unor noi potenþiale suprafeþe de oferã cea mai mare stabilitate.
Se presupune cã prin aplicarea vibraþiilor sonice în
contact. Acelaºi fenomen poate apãrea ºi în cazul com-
timpul procesului de comprimare, este influenþatã
primãrii cu ajutorul ultrasunetelor, când acestea deter-
rearanjarea particulelor din patul de pulbere, oferindu-le
minã o creºtere a temperaturii în interiorul materialului
o suprafaþã de contact mai mare în timpul aplicãrii forþei
supus comprimãrii, permiþându-i o deformare plasticã,
de comprimare, conducând, în final, la crearea unor noi
ceea ce conduce, în final, la obþinerea unor comprimate
puncte de contact.
cu o mai bunã rezistenþã mecanicã.
În plus, aºa cum am prezentat anterior, ultrasunetele pot
Aplicarea ultrasunetelor în timpul procesului de compri-
determina o topire la nivelul punctelor de contact a par-
mare a paracetamolului ºi ibuprofenului a determinat o ticulelor, determinând formarea unor punþi de legare
creºtere semnificativã a compactibilitãþii pulberilor puternice între particule.
supuse comprimãrii, obþinându-se comprimate cu o În timpul decomprimãrii, energia de deformare elasticã
rezistenþã mecanicã înaltã, constatându-se o creºtere expo- stocatã nu va fi suficient de puternicã pentru a separa
nenþialã a acesteia, cu creºterea temperaturii. zonele de contact destul de extinse ºi cu legãturi puternice,
diminuarea fenomenelor de decapare/decalotaj ºi lami- astfel încât fenomenul de decapare nu se va mai produce.
nare/clivaj Este necesar sã menþionãm cã ºi golurile de aer din
Fenomenul de decalotaj cunoscut ºi sub expresia de patul de pulbere pot fi mult mai rapid îndepãrtate prin
capace sãrite constã în desprinderea din partea supe- vibraþiile sonice.
rioarã a unei porþiuni subþiri, egalã cu diametrul utilizarea ultrasunetelor la obþinerea comprimatelor cu
comprimatului. În ciclul procesului de comprimare la eliberare controlatã
ridicarea poansonului superior, se produce ºi îndepãr- În ultimii ani, se constatã o dezvoltare foarte mare în
tarea forþelor axiale care au acþionat asupra materialului industria farmaceuticã a comprimatelor cu eliberare
de comprimat, însã acesta va fi supus unor forþe radiale prelungitã sau susþinutã. Tehnicii de fabricare a acestui
exercitate de pereþii matriþei. În cazul substanþelor care tip de comprimate, prin metoda comprimãrii directe
posedã slabe legãturi interparticulare, presiunea radialã asistatã de ultrasunete, i se acordã o atenþie din ce în ce
poate fi îndepãrtatã prin revenirea elasticã a particulelor, mai mare, constituind o cale eficientã de a obþine aceste
rezultând o separare parþialã a suprafeþelor de legãturã. comprimate.
În cazul unor legãturi puternice interparticulare, Deºi comprimatele cu eliberare susþinutã prezintã foarte
revenirea elasticã pe direcþia axialã poate determina multe avantaje clinice, costurile de producþie sunt foarte
fenomenul de decalotaj. mari, ceea ce limiteazã, într-o oarecare mãsurã, fabricarea
Atunci când comprimatul este evacuat din matriþã, are lor. La acest inconvenient, se mai adaugã mãrimea fizicã
loc o expansiune radialã, care, la rândul sãu, poate avea a acestei forme de dozaj, care poate ridica probleme. Unii
efecte negative asupra calitãþii finale a comprimatului. pacienþi înghit cu dificultate comprimatele cu eliberare
Se considerã cã poansoanele ºi matriþa contribuie la susþinutã în greutate de 600-650 mg, fiind adesea dificilã
reþinerea aerului în interiorul comprimatului, în timpul formularea comprimatelor cu o greutate finalã micã, dar
unei comprimãri rapide, conducând astfel la apariþia feno- cu o dozã mare de substanþã medicamentoasã.
menului de decapare. Aerul este comprimat în interiorul Tehnica de comprimare sonicã oferã posibilitatea obþinerii
compactului la aplicarea forþei de comprimare ºi, în unor comprimate cu o greutate relativ micã, la costuri
momentul când aceasta înceteazã, apare fenomenul de moderate.
decapare. Unele formulãri ale comprimatelor cu eliberare susþinutã
Laminarea este determinatã de aceiaºi factori care deter- necesitã un anumit numãr de excipienþi ºi un proces tehno-
minã ºi decaparea, însã în condiþii-limitã (de exemplu: logic complex, cum ar fi comprimarea prin intermediul gra-
comprimarea la vitezã mare). nulãrii umede sau formarea unui înveliº de tip membranã.
Fenomenul de laminare sau clivaj diferã de fenomenul În anul 1996, SAETTON [i colaboratorii ºi în 1997,
de decalotaj prin faptul cã aceste comprimate sunt sparte RODRIGUEZ [i colaboratorii au demonstrat posibilitatea
sau aºchiate pe pãrþile laterale, iar în momentul evacuãrii realizãrii unei matriþe inerte care asigurã eliberarea susþi-
din matriþã, separã în straturi. nutã, prin aplicarea unei energii sonice înalte în timpul
Prin aplicarea ultrasunetelor în procesul comprimãrii, comprimãrii unui amestec format din substanþa medicamen-
aceste fenomene pot fi mult diminuate, [i chiar eliminate toasã ºi substanþa carrier, ce formeazã matriþa prin
în totalitate. comprimare.
De obicei, în timpul comprimãrii sub acþiunea energiei Testele de dizolvare in vitro au arãtat cã eliberarea substanþei
elastice stocate, are loc o revenire elasticã a materialului medicamentoase, din comprimatele obþinute prin metoda
484 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
comprimãrii, are loc pe un interval de timp cu 50% mai pierderi excesive de material, care poate fi evitat prin
mare decât intervalul de timp necesar eliberãrii substanþei reglarea curgerii;
medicamentoase din comprimatele obþinute prin metoda eliminarea defectuoasã a comprimatelor, cu imperfecþiuni;
clasicã. În plus, tot în urma testelor in vitro s-a demonstrat menþinerea înãlþimii framei de alimentare la 0,05-0,10 mm.
cã ritmul de eliberare a substanþei medicamentoase este
3. aspect defectuos
dependent de frecvenþa ultrasunetelor.
În urma comprimãrii se obþin:
Aceastã tehnicã de comprimare permite folosirea unor
comprimate mate, din cauza uzurii poansoanelor;
procente mai mari de substanþã medicamentoasã în ames- comprimate cu pete negre sau foarte colorate, cu urme,
tecul de pulberi supus comprimãrii, spre deosebire de care pot proveni de la maºina de comprimat (pete de
metoda clasicã de comprimare directã, care, de obicei, limi- grãsime, ulei); includere de aer;
teazã procentul de substanþã medicamentoasã la maxim 20%. comprimate cu margini striate raze date de griparea
Se poate afirma cã prin aceastã metodã de comprimare maºinii;
este posibilã obþinerea unor comprimate farmaceutice cu comprimate cu suprafeþe ce au defecte: acestea apar ca
eliberare prelungitã pentru diferite substanþe medica- urmare a lipirii;
mentoase utilizând vibraþii mecanice sau electromecanice, comprimatele nu sunt intacte: aceasta sunt cauzate de
cu frecvenþe cuprinse între 1 KHz ºi 2 MHz, iar ca exci- faptul cã poansonul inferior nu urcã suficient în matriþã;
pienþi, se pot lua în lucru polimeri sau copolimeri cum ar comprimate cu îngroºãri: acestea sunt date de poan-
fi: celuloza ºi derivaþii sãi; poliamidele, polimeri acrilici, soanele uzate.
poliesteri, polivinilpirolidona, amidon ºi polietilenglicoli.
Subliniem necesitatea continuãrii cercetãrilor în aceastã 4. dezagregare foarte lungã
direcþie pentru a înþelege mecanismele implicate în procesul Timpul de dezagregare foarte lung poate fi dat de com-
de comprimare cu ajutorul ultrasunetelor în industria farma- primatele obþinute cu o presiune prea mare; este necesarã
ceuticã. scãderea presiunii.
De asemenea, se impune studierea ºi evaluarea noilor 5. rezistenþã mecanicã scãzutã
necesitãþi de adaptare a echipamentelor tehnologice în Acest parametru fizic poate fi afectat de mai mulþi
industria farmaceuticã, pentru a facilita aplicabilitatea factori, în principal, fiind cauzat de aplicarea unei pre-
ultrasunetelor în comprimarea farmaceuticã, în concor- siuni insuficiente de comprimare asupra materialului.
danþã cu normele BPF. Mai întâi, trebuie sã se verifice dacã rezistenþa scãzutã
este datã de o compresibilitate slabã sau de fenomenul de
7.2.4. Probleme tehnice în timpul comprim\rii decapare.
Se va controla ca:
Utilajele folosite pentru comprimare, dar ºi alþi factori pot
pentru comprimarea în mai multe etape, maºina sã fie
produce comprimate neuniforme, în primul rând, din
echipatã pentru precomprimare ºi pentru comprimarea
cauza materiilor prime care creeazã probleme de producþie.
principalã cu role de diametru mare;
Imperfecþiunile comprimatelor sunt date de un numãr
raportul între precomprimare ºi comprimare sã fie
mare de cauze, care pot proveni de la:
adecvat; dacã tabletele nu suferã decapare, în acest caz,
materiile prime: pulberi, granule;
forþele de precomprimare ºi comprimare trebuie crescute;
utilaje;
viteza de presare se reduce pentru a creºte timpul de
maºina de comprimat. presare total;
Principalele probleme tehnice sunt urmãtoarele: formulãrile de comprimate sensibile la proporþia de
1. variaþia dozei comprimatului ºi a masei lubrifiant pot expune o rezistenþã micã, datã de o
Acestea sunt produse, în primul rând, de caracteristicile supraamestecare în pâlnia de umplere; în acest caz, se
slabe de curgere a materialului ºi pot fi o etapã limitantã, va reduce viteza de amestecare a dispozitivului din
mai ales în cazul granulelor. Pentru a îmbunãtãþi curgerea, pâlnia de umplere.
se utilizeazã diferite tipuri de palete în pâlnia de alimentare. 6. decapare ºi laminare
Dacã variaþia în greutate este excesivã, trebuie examinate Decaparea, decalotarea (engl. capping) sau fenomenul
componentele maºinii de comprimat, la care variaþiile pot sar capacele este dat, în principal, de aerul închis în
proveni: comprimat; aceastã stare este generatã de acþiunea maºinii
de la poansonul inferior care nu se retrage complet din cu viteze mari; comprimatul este spart pe margini sau
cauza unei gripãri (înþepeniri) sau a unei matriþe uzate; stratul de deasupra se ridicã asemenea unui capac.
în acest caz, se obþin comprimate mai uºoare decât cele Decalotarea comprimatelor mai poate fi datã ºi de alþi
cerute; factori, care se studiazã în etapa de preformulare ºi formu-
poansoane de mãrime neregulatã; lare ca:
bara de nivelare a pulberii este fixatã neadecvat ºi proprietãþile elastice ºi de rezistenþã a materialului; în
conduce la comprimate prea grele; acest scop, este necesar ca în formulare sã se introducã
adâncime de inserþie incorectã a poansoanelor. o componentã plasticã sau se creºte nivelul de umiditate;
2. randamentul producþiei legãtura particulã-particulã;
Acesta poate fi afectat de numeroºi factori: aditivi utilizaþi;
viteze excesive de umplere care cauzeazã un exces al forþa de comprimare mare.
recirculãrii materialului ºi creºte pierderea acestuia; Pentru a remedia acest fenomen, se urmãreºte:
adâncimea de inserþie neadecvatã a poansoanelor; reducerea la forþa de presare corespunzãtoare;
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 485
un raport adecvat între forþa de precomprimare ºi aceea Proprietãþile tehnologice ale pulberii sunt controlate
de comprimare principalã; pentru ingredientele formulãrii: substanþe medicamen-
verificarea umplerii matriþei; toase ºi auxiliare, dar ºi modul lor de asociere în timpul
verificarea deteriorãrii poansoanelor. procesului de precomprimare.
Comprimatele cu rezistenþa axialã redusã au o mai mare Procesul de precomprimare constã, adesea, dintr-o serie
tendinþã la decalotare. De asemenea, se considerã cã rapor- de secvenþe de operaþii unitare.
tul dintre rezistenþa axialã ºi cea radialã este parametrul cel Tratamentele succesive la care sunt supuse componen-
mai semnificativ pentru aprecierea acestui fenomen. Aceastã tele sunt cunoscute sub numele de proces descendent
problemã a fost rezolvatã întru câtva prin fabricarea in vacuo. (engl. downstream processing).
Laminarea este datã, de asemenea, de o cantitate de aer Operaþiile unitare utilizate în timpul tratamentului de
mai mare inclus în comprimat, mai ales la viteze mari de precompactare sunt: reducerea mãrimii particulelor, ames-
comprimare. Comprimatele sunt rupte sau despicate pe tecarea pulberilor, creºterea mãrimii particulelor ºi uscarea
laturi, prin dilatare. Într-o stare mai gravã, comprimatele se pulberilor.
sparg în straturi sau au tendinþa de a exploda, la ejecþia lor. Tradiþional, utilizarea operaþiei de creºtere a mãrimii
particulelor, numitã frecvent ºi granulare, este procesul
7. adeziunea sau lipirea de poansoane, crearea unei
dominant de prelucrare a pulberilor pentru comprimare.
pelicule, zgârierea
Pentru a economisi timpul ºi energia mecanicã , poate fi
Fenomenul de lipire este în legãturã cu feþele poansoa-
nelor, de care aderã pãrþi din comprimat, aceasta deoarece ales, dacã este posibil, procesul de precomprimare, fãrã
feþele poansoanelor sunt mate ºi/sau zgâriate. Pentru c\ se operaþia de creºtere a mãrimii particulelor.
scot greu de pe poansonul inferior, comprimatele se desfac Acest procedeu este numit producþia comprimatelor prin
în straturi ºi se rup. compactarea directã sau procedeu de comprimare directã.
Crearea unei pelicule pe suprafaþa poansoanelor este o
formã de lipire a materialului de acesta, în parte cauzatã 7.2.5. Fazele procesului tehnologic
de pierderea fineþii poansoanelor ºi creºterii temperaturii. de fabricare a comprimatelor
Zgârierea este tot o formã de lipire, dacã petele apar ca Fabricarea comprimatelor se efectueazã prin diferite metode.
smulse de pe faþa comprimatului ºi sunt urm\ri ale unei Ca un solid sub formã de particule sã fie comprimat cu
viteze de presare mari. succes, trebuie sã prezinte trei proprietãþi-cheie:
8. fisurarea ºi decojirea 1. o curgere bunã a particulelor;
Fenomenul de fisurare se produce adesea în vârful com- 2. capacitatea particulelor de a se uni sub influenþa forþei
primatului ºi este dat de dilatare. de comprimare; coeziunea sã se menþinã ºi dupã ce
Scorojirea poate fi datã de lipirea comprimatului, la cele forþa de comprimare a fost înlãturatã;
douã p\rþi ale utilajului deteriorat sau de o ejecþie prost 3. capacitatea comprimatului obþinut de a fi eliminat uºor
ajustatã. Comprimatele prezintã pãrþi sparte sau decojite. din matriþã, dupã ce forþa de comprimare a fost înlãturatã.
9. griparea în matriþã În funcþie de proprietãþile materialului utilizat, metodele
Acesta este fenomenul în care comprimatele aderã, se de comprimare se pot clasifica astfel:
imobilizeazã sau se rup în matriþã. Se formeazã o peliculã metoda de comprimare directã;
pe matriþã ºi expulzarea comprimatului este dificilã. metode de comprimare indirecte:
Comprimatele rezultate au marginile rugoase sau cu raze prin granulare uscatã (brichetare);
verticale; ele nu au luciu sau lustru ºi prezint\ adesea lipsuri prin granulare umedã (granulare, speronizare).
pe marginile verticale. Fiecare dintre metodele utilizate se deosebesc între ele,
În cazul unui gripaj excesiv, bordurile sunt sfãrâmate ºi în principal, prin utilizarea de diferite substanþe auxiliare,
comprimatele devin lipicioase. dar mai ales, prin numãrul de operaþii farmaceutice care
Uneori, dacã griparea nu este datã de o umiditate crescutã intrã în procesul tehnologic de fabricare, cu toate cã unele
sau de matriþe uzate, adãugarea unui lubrifiant corect va operaþii sunt comune la toate metodele de fabricare
curãþa matriþele. (tabelul 47).
Utilajele pot sã fie cauza de gripare ºi ele trebuie revizuite. În practicã, se utilizeazã toate metodele.
Toate aceste probleme tehnice depind de proprietãþile
7.2.5.1. Metoda de comprimare directã
pulberii sau granulelor care vor fi transformate în compri-
Presarea directã constã în comprimarea substanþei active,
mate ºi, de asemenea, de designul ºi condiþiile de presare.
Ele trebuie evitate, prin utilizarea unor materiale cu pro- fãrã a se modifica natura fizicã a materialului.
prietãþi tehnologice adecvate ºi prin utilizarea unor maºini Sintagma comprimare directã este folosit\ pentru a
de comprimat corespunzãtoare, cu dispozitive de alimentare desemna comprimarea unui singur compus cristalin, într-un
forþatã, matriþe ºi poansoane polisate ºi netede. compact, fãrã adãugarea altor substanþe, în acest caz, mate-
Reamintim cã proprietãþile tehnologice importante ale rialul trebuie sã prezinte caracteristicile fizice necesare
unei pulberi, care trebuie controlate pentru a sigura o pentru formarea unui comprimat bun.
operaþie de comprimare cu succes, sunt: În prezent, sintagma comprimare directã este utilizat\
1. omogenitate ºi f\r\ tendinþã de separare; pentru a defini procesul tehnologic prin care comprima-
2. curgere; tele se obþin prin presarea unui amestec solid, format din
3. comprimare ºi compatibiltate; substanþe medicamentoase ºi substanþe auxiliare (diluanþi,
4. frecare ºi adeziune. lianþi, dezagreganþi, lubrifianþi).
486 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
În acest caz, pulberea compusã nu suferã nici un pretra- îmbunãtãþirea stabilitãþii comprimatelor, datoritã exclu-
tament anterior, ca granulare uscatã sau granularea umedã. derii umiditãþii ºi cãldurii în procesul tehnologic, factori
Uneori, substanþe active, aflate în doze mici, din formu- care pot acþiona în detrimentul stabilitãþii fizico-chimice
lare pot fi dispersate pe unul din excipienþi (care are capa- a comprimatelor sau schimbãrii de dizolvare;
citate de absorbþie mare), înainte de amestecarea cu celelalte utilizarea unei zone largi accesibile de substanþe auxi-
pulberi. liare moderne pentru comprimarea directã: diluanþi,
Numãrul substanþelor medicamentoase care prezintã aglutinanþi, dezagreganþi: excipienþi direct compusibili
capacitate de curgere, coeziune ºi de lubrifiere, pentru a sau coprocesaþi;
se comprima direct este foarte mic. În plus, comprimatul optimizarea dezagregãrii comprimatelor: substanþa activã
se desface pentru dizolvare, într-un timp mai lung, iar se dizolvã mai bine dintr-un comprimat fabricat, prin
uneori cauzeazã probleme fiziologice, ca acelea produse metoda comprimãrii directe, datoritã dezagregãrii sale
de clorura de potasiu: realizarea unei soluþii concentrate rapide, în particule primare, comparativ cu compri-
la locul de dizolvare, în stomac ºi iritarea mucoasei gastrice. matele fabricate prin metoda granulãrii, care trebuie
De asemenea, în unele cazuri, dozele terapeutice ale mai întâi sã se desfacã în granule ºi apoi acestea sã
unor substanþe active sunt aºa de mici, încât nu se pot elibereze particulele primare;
obþine tablete prin comprimare directã numai din acestea, comprimarea directã evitã presiunile înalte necesare
chiar dacã au proprietãþi bune de compactare. Pânã în a
granulãrii pe cale uscatã, prin brichetare sau compactare
doua jumãtate a anului 1950, majoritatea comprimatelor
cu role;
erau fabricate prin granularea umedã a pulberilor compuse,
procedeul comprimãrii directe este o metodã de elecþie
alcãtuite din substanþe active ºi substanþe auxiliare ºi apoi
pentru fabricarea comprimatelor efervescente.
compactarea granulelor uscate.
Fabricarea comprimatelor prin procedee mai simple ºi Comprimarea directã prezintã ºi unele limite, în prin-
mai eficiente, cum este ºi comprimarea directã, a fost cipal, dezavantajele sunt tehnologice:
posibilã, datoritã noilor excipienþi apãruþi pe piaþa farma- pulberile trebuie sã prezinte curgere, adezivitate ºi
ceuticã sau modificãrilor aduse unor excipienþi cunoscuþi, densitate bunã, pentru a fi comprimate uºor;
în special, diluanþi ºi lianþi, cât ºi progreselor în domeniul diferenþele în mãrimea particulelor ºi densitãþile mate-
maºinilor de comprimat. rialelor componente conduc la stratificarea în timpul
Comprimarea directã a devenit o alternativã interesantã procesãrii (a etapelor anterioare sau chiar la separarea
pentru fabricarea comprimatelor. Pe lângã simplitatea pro- în pâlnia de alimentare). Acesta are ca urmare variaþii în
cesului tehnologic, comprimarea directã oferã o serie de conþinutul de substanþã activã pe comprimat, care nu se
avantaje, comparativ cu metodele mai vechi de comprimare va încadra, în limitele admise. Acest lucru este foarte
(granulare umedã, granulare uscatã). important pentru formulãrile cu un conþinut mic de
Avantajele comprimãrii directe constau în urmãtoarele: substanþe active.
este un procedeu economic, cu un numãr redus de ope- Dar ºi formulãrile cu un conþinut mare de substanþe
raþii farmaceutice (tabelul 47), deci necesitã un echipa- active prezintã probleme de comprimare, dacã acestea
ment de producþie restrâns, costuri scãzute de producþie, nu sunt compresibile; este necesar ca procentul de
scurtarea timpului de lucru ºi reducerea consumului de substanþã activã sã fie în jur de 30% ºi sã se selecteze un
energie, validare facilã a procesului tehnologic. Totuºi, diluant eficient. Pulberile constituite, în principal, din
unele formulãri necesitã adãugarea de diluanþi ºi agluti- substanþe cu compactibilitate scãzutã, se comprimã
nanþi moderni, care uneori sunt destul de costisitori; dificil.
calitatea superioarã a comprimatelor obþinute prin particulele mari sunt dificil de amestecat, pentru a forma
aceastã metodã privind rezistenþa mecanicã, densitatea, un produs omogen, care sã nu separe. Absenþa umiditãþii
stabilitatea fizico-chimicã ºi eliberarea substanþei medica- poate conduce la încãrcarea pulberii cu sarcini electro-
mentoase, comparativ cu alte metode de comprimare; statice, fenomen care împiedicã amestecarea;
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 487
proprietãþile fizice ºi specifice funcþionale ale substan- mai greu, din cauza aerului absorbit pe suprafaþa lor,
þelor auxiliare trebuie sã fie adecvate, definite ºi contro- ceea ce necesitã forþe de comprimare prea mari.
late, ceea ce mãreºte preþul de cost al produselor; e. caracteristicile de plasticitate
limitãri în fabricarea comprimatelor colorate, deoarece Acestea se referã la proprietãþile substanþei de a suferi
adãugarea acestora este dificilã; o deformare permanentã, sub acþiunea forþei de presare,
probleme de prãfuire; cu antrenarea unei creºteri a suprafeþelor de contact ºi
limite în capacitatea de diluare a agentului diluant-aglu- a coeziunii, care favorizeazã comprimarea.
tinant, uneori sensibilitatea lubrifianþilor care se înmoaie f. densitatea aparentã
ºi separã dupã o amestecare îndelungatã, comparativ Dacã aceasta este mai scãzutã, datoritã suprafeþelor
cu granulele. Amestecarea lubrifiantului se va limita la neregulate ale particulelor, permite comprimarea directã;
2-5 minute, pentru a evita scãderea duritãþii comprimatelor pulberile cu densitate aparentã mare se comprimã greu.
ºi hidrofobizarea. g. formularea corectã a comprimatelor, cu selectarea judi-
Se recomandã înlocuirea stearaþilor cu un ulei vegetal cioasã a materiilor prime (excipienþi ºi substanþe active).
hidrogenat (Sterotex, Lubritab). 2. formulãri de comprimate cu substanþe medicamentoase
Factorii care influenþeazã comprimarea directã în cantitãþi mari
În principal, factorii care influenþeazã coeziunea parti- Un alt grup de substanþe medicamentoase ca: aspirina,
culelor, în comprimarea directã depind de: paracetamolul, antipirina, propifenazona, diuretina, acidul
proprietãþile substanþelor medicamentoase; ascorbic, sãrurile de chininã etc. prezente în cantitãþi relativ
proprietãþile substanþelor auxiliare; mari în masa comprimatului, pot fi comprimate direct,
maºinile de comprimat. dupã ce au fost, mai întâi, amestecate cu substanþe auxiliare.
Aceasta este necesar pentru a îmbunãtãþi proprietãþile
I. Substanþe medicamentoase
substanþelor active ºi pentru a le comprima mai uºor. Se
Comprimarea directã se utilizeazã pentru trei tipuri de
adaugã excipienþi moderni numiþi excipienþi direct
formulãri:
compresibili (DC).
1. formulãri de comprimate numai din substanþe cristaline.
Un grup mic de substanþe cristaline, relativ solubile în 3. formulãri de comprimate în care substanþa activã
apã, pot fi procesate singure, sub formã de particule este componentul minor
grosiere (pentru a asigura o curgere bunã); în acest caz, În cazul în care substanþa activã este în cantitate micã,
proprietãþile de curgere ºi cele coezive, capacitatea lor de de câteva miligrame, în general < 10%, din masa compri-
a se comprima direct au o influenþã mare asupra caracte- matului, ea trebuie amestecatã cu excipienþi, cu particule
risticilor comprimatelor. grosiere, pentru a-i îmbunãtãþi proprietãþile de curgere ºi
Acest grup de substanþe include: compactare, dar ºi pentru a forma comprimatul. Caracte-
sãrurile anorganice: risticile comprimatului, în acest caz, sunt controlate, în
sãruri de potasiu: cloratul, clorura, iodura, bromura, principal, de substanþele auxiliare utilizate.
azotatul ºi permanganatul; Cei mai mulþi excipienþi DC sunt utilizaþi pentru substan-
alte substanþe: clorura de sodiu, clorura de amoniu, þele medicamentoase din aceastã categorie.
acidul boric, boraxul, bicarbonatul de sodiu. În ultimii ani, s-au efectuat progrese semnificative ºi în
substanþe organice: metenamina, unele extracte vegetale. fabricarea de substanþe medicamentoase direct compre-
Dintre factorii care favorizeazã coeziunea particulelor sibile, cu proprietãþi mecanice îmbunãtãþite, care sunt deja
în comprimarea directã, enumerãm: existente pe piaþa farmaceuticã.
a. sistemul de cristalizare a substanþelor medicamentoase II. Substanþe auxiliare
În general, substanþele cristalizate în sistemul cubic, Pentru comprimarea directã, se utilizeazã diferite
care prezintã muchii tãiate în unghi drept, la fel substanþe auxiliare, capabile sã aibã caracteristicile cerute.
substanþele cu cristale paralelipipedice, cele cu feþe În general, comprimatele care conþin substanþa activã în
plane sau sub formã de cristale adunate în pachete mai proporþie de 25% sau mai puþin, necesitã adãugarea unui
mari se comprimã mai bine decât acelea cu forme apro- diluant, care acþioneazã ca ºi un carrier, dar care sã aibã
piate de sfericitate, care nu au proprietãþi de comprimare. ºi proprietãþi bune de curgere ºi compresibilitate. Pe lângã
b. tendinþa materialului de a se deforma ºi de a se rupe, proprietãþile descrise la materiile prime, excipienþii trebuie
cu formarea de noi suprafeþe, de contact, favorizeazã sã îndeplineascã urmãtoarele cerinþe pentru comprimarea
comprimarea directã. Uneori, se adaugã un agent directã:
aglutinant solid, care acþioneazã prin formarea unor sã posede proprietãþi bune de curgere pentru a contribui
suprafeþe noi, ce fac posibilã comprimarea. la o alimentare uniformã a matriþei;
c. prezenþa apei de cristalizare sau de incluziune sã aibã densitate înaltã. Dacã substanþa activã este o
Aceasta faciliteazã reapariþia forþelor de presiune exer- pulbere uºoarã cu o densitate micã, atunci substanþa
citate la nivelul masei de pulbere ºi acþioneazã ca un auxiliarã trebuie sã asigure, dupã comprimare, o grosime
liant, prin favorizarea adezivitãþii dintre particulele adecvatã a comprimatului;
supuse comprimãrii. Din acest motiv, uscarea substan- particulele substanþelor auxiliare trebuie sã aibã o
þelor cu apã de cristalizare este contraindicatã, în cazul mãrime adecvatã ca sã micºoreze segregarea amestecului
unei comprimãri directe. de pulberi înainte de comprimare ºi stratificarea compo-
d. mãrimea particulelor solide trebuie sã fie în jurul a nentelor. La comprimarea directã, poate avea loc sepa-
0,5-1,5 mm; particulele prea fine se comprimã mult rarea, mai ales, la vibraþie. De aceea, se recomandã ca
488 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
mãrimea particulelor aditivilor ºi a substanþei active sã diluantul nu trebuie sã fie prea costisitor, deoarece
fie aproximativ egalã; reduce la zero avantajul economic al procesului de compri-
sã prezinte capacitate înaltã de diluare pentru a asigura mare directã;
omogenitatea amestecului, mai ales în cazul în care sub- stabilitate ridicatã, fizico-chimicã ºi microbiologicã;
stanþele active sunt prezente în cantitãþi destul de mici; datoritã higroscopiei, cele mai multe produse ce conþin
sã aibã compresibilitate bunã pentru a asigura o rezis- zahãr ºi polioli (cu excepþia lactozelor) nu pot fi depo-
tenþã mecanicã înaltã a comprimatelor, la o presiune zitate în condiþii de umiditate crescutã;
relativ micã aplicatã; compatibilitate cu toate substanþele formulãrii;
sã fie fiziologic inerte, sã nu interfereze biodisponibili- efect promotor în eliberarea substanþelor active (dacã se
tatea, sã fie compatibile cu majoritatea substanþelor active; doreºte);
în cazul unor serii cu defecte, sã confere comprimatelor disponibilitate pe plan mondial;
proprietatea de a se sfãrâma ºi recomprima. Unii diluanþi reproductibilitatea proprietãþilor fizice ºi mecanice de la
sub influenþa presiunii, de exemplu, lactoza obþinutã ºarjã la ºarjã (calitate constantã).
prin aerosolizare, îºi pierd compresibilitatea ºi din acest În tabelul 48, sunt indicate proprietãþile principale ale
motiv, recomprimarea nu este posibilã. unor diluanþi DC.
Tabelul 48. Proprietãþile principale ale diluanþilor direct compresibili
A B C
Fig. 82. Tipuri de alimentatoare cu acþiune indusã folosite
în maºinile de comprimat de vitezã înaltã (RUDNIC E.M. 2005)
A. alimentator cu mecanism de rãsucire (rotire); B. alimentator cu pini;
C. alimentator cu pereche de rotile cu palete
Primele faze: livrarea materiilor prime ºi cântãrirea se Amestecarea este operaþia care asigurã obþinerea unor
efectueazã cu ajutorul balanþelor, în mod asemãnãtor ca la comprimate dozate uniform.
alte forme solide. Se utilizeazã aceeaºi aparaturã folositã pentru fabricarea
Operaþiile urmãtoare: eventual mãrunþire, uscare, apoi pulberilor diferite tipuri de omogenizatoare, din oþel
pulverizarea, cernerea ºi amestecarea se efectueazã dupã inoxidabil ºi cu o capacitate de 50 Kg.
aceleaºi reguli descrise ºi la pulberi. Operaþia de comprimare constã în compresia ºi compac-
Uneori este necesarã ºi o micronizare a substanþei active tarea amestecului de pulberi în maºina de comprimat.
înainte de amestecarea cu excipienþii, pentru a mãri viteza În procesul comprimãrii directe, operaþia are urmãtoarele
de dizolvare, dar rezultã o suprafaþã înaltã, raportatã la etape:
masã, ceea ce conduce la dificultãþi de curgere ºi ames- alimentarea pâlniei cu pulbere;
tecare, prin apariþia unor interacþiuni de suprafaþã. umplerea matriþei, nivelarea;
În scopul de a obþine amestecuri omogene, particulele rearanjarea ºi deformarea particulelor, comprimarea
de substanþe medicamentoase ºi excipienþi, trebuie sã aibã propriu-zisã, cu formarea compactului;
mãrimea ºi densitatea cât mai apropiate, pentru a nu separa. ejecþia comprimatului.
Pentru a realiza o uniformitate optimã a pulberii, este Faza de condiþionare ambalare va fi descrisã în final,
necesarã o amestecare de cel puþin 15 minute. pentru toate comprimatele, indiferent de metoda de
Deoarece substanþele se aflã sub formã de particule fabricare, prin comprimare directã sau indirectã.
individuale, este posibil ca ele sã separe dupã o amestecare Schema fabricãrii comprimatelor prin metoda de
îndelungatã. comprimare directã este redatã în fig. 85.
Fig. 85. Schema de fabricare a comprimatelor prin presare directã (BANDELIN F.J. 1989)
A. alimentare cu s.m.; B. mãrunþire; C. adãugarea excipienþilor; D. amestecare; L. presare;
M. comprimat (s.m. = substanþã medicamentoasã).
În tot timpul procesãrii, se efectueazã controlul compri- Principalele obiective ale granulãrii sunt urmãtoarele:
matelor: se verificã masa/comprimat, rezistenþa mecanicã, îmbunãtãþirea proprietãþilor de curgere a pulberilor, cu
timpul de dezagregare. diverse consecinþe în uniformitatea masei comprimatului;
Înainte de operaþia de condiþionare primarã ºi de amba- prevenirea separãrii pulberilor componente ale unui
lare, se sorteazã comprimatele; acestea trebuie sã prezinte: amestec, pe parcursul fazelor procesului de comprimare;
aspect omogen, suprafaþa netedã, margini întregi etc. îmbunãtãþirea proprietãþilor de comprimare ale ames-
tecului de pulberi;
7.2.5.2. Metode de comprimare indirectã reducerea riscului rãspândirii pulberilor pe parcursul
Cele douã metode tradiþionale de comprimare indirecte procesului tehnologic de comprimare, fenomen cu con-
includ granularea pe cale uscatã ºi granularea pe cale umedã. secinþe grave, în special, în cazul pulberilor cu toxice ºi
Aºa cum s-a prezentat în cap. XXXIV Granule, gra- a celor cu densitate micã;
nularea este operaþia tehnologicã, farmaceuticã, prin care îmbunãtãþirea procesului de dizolvare a substanþelor
particulele pulverulente, constituite din substanþe medi- hidrofobe, prin amestecarea pulberii de substanþã hidro-
camentoase ºi diferiþi excipienþi sunt aglomerate, aglutinate fobã cu diluanþi sau lianþi cu caracter hidrofil;
în agregate, cu o capacitate crescutã de aderenþã ºi curgere controlul cedãrii substanþei active;
îmbunãtãþitã, numite granule. reducerea volumului total, în cazul pulberilor cu den-
Deºi granulele reprezintã o formã farmaceuticã admi- sitate micã, cu scopul de a le facilita depozitarea ºi
nistrabilã ca atare ºi oficializatã de unele farmacopei, acestea manipularea;
sunt ºi o formã farmaceuticã care serveºte la prepararea îmbunãtãþirea aspectului produsului finit (al compri-
comprimatelor, ca ºi a nucleelor pentru drajeuri. De ase- matelor);
menea, unele substanþe active sub formã de granule sau în plus, granularea umedã prezintã marele avantaj de a
microgranule, se condiþioneazã în capsule operculate. corecta variaþiile dintre diferite loturi de materii prime.
492 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Granularea se efectueazã prin diferite metode de creºtere randament mare, compactorul cu role are o capacitate
a mãrimii particulelor, care pot fi împãrþite: în metode de producþie de peste 500 kg/h.
uscate, în care nu se utilizeazã un lichid de aglutinare ºi
Dezavantajele granulãrii uscate:
metode umede, în care se utilizeazã un anumit lichid de
diminuarea compresibilitãþii unor substanþe (de exem-
aglutinare sau granulare pentru aglomerarea particulelor
plu: LANGRIDGE ºi WELLS în 1980 au efectuat
pulberii, urmatã de un proces de uscare.
cercetãri asupra unui amestec de celulozã microcristalinã
Granularea este unul dintre cele mai importante procese
ºi fosfat dicalcic dehidratat pe care l-au prelucrat prin
în prepararea medicamentelor.
granulare uscatã ºi au evidenþiat o diminuare semni-
Termenul granulare se referã, de obicei, la procesele
ficativã a compresibilitãþii ambilor excipienþi);
prin care se obþin agregate cu mãrimea între 0,1 [i 2 mm;
eroziunea particulelor ºi fenomenul de segregare în
granulele utilizate în comprimare pot avea ºi diametre mai
timpul amestecãrii, cu consecinþe asupra uniformitãþii
mari, pânã la 4 mm. Între aceste metode, existã ºi pro-
compactului;
cedee de preparare a unor minigranule cu dimensiuni de
formarea unui volum mare de pulbere rezidualã ce nece-
0,5-1,5 mm, de obicei, sferice, cunoscute sub numele de
sitã reciclare;
pelete sau sferoizi (cap. XXXIV, Pelete).
randament scãzut, în special, în cazul prelucrãrii prin
Granularea începe dupã amestecarea substanþei medica-
brichetare;
mentoase pulverizate cu excipienþii necesari (diluanþi,
metoda se utilizeazã destul de rar în industria farma-
dezagreganþi) pentru a obþine o distribuþie uniformã a com-
ceuticã.
ponentelor. Dupã granulare, produsul se poate amesteca în
continuare cu alþi excipienþi (dezagreganþi, lubrifianþi) Dintre produsele care sunt supuse granulãrii prin aceastã
înainte de a fi supus comprimãrii. metodã, amintim:
În prezent, se utilizeazã frecvent ºi procedeele alter- acidul acetilsalicilic, acetaminofen, acid ascobic, clor-
native la granulare: hidratul de tiaminã, hidroxidul de magneziu ºi al]i com-
granularea în pat fluidizat; puºi antiacizi;
granularea prin uscarea suspensiilor prin spray. pulberile pentru comprimatele efervescente;
produsele în care migrarea umiditãþii ar influenþa negativ
7.2.5.2.1. Metoda de comprimare prin intermediul distribuþia componentelor;
granulãrii uscate produsele colorate etc.
Granularea uscatã este o metodã de granulare preferabilã
În cazul metodei prin intermediul granulãrii uscate, ca
în cazul materialelor termolabile sau sensibile la umiditate,
ºi la comprimarea directã, componentele formulãrii sunt
deoarece, în acest tip de granulare, nu se utilizeazã cãldura
procesate în stare solidã, uscatã.
ºi nici umiditatea.
Granularea uscatã se realizeazã prin compactarea
Metoda de granulare uscatã se mai numeºte: precom-
pulberii sub acþiunea unei presiuni mari când se manifestã
primare, comprimare dublã sau brichetare (engl. slugging).
forþe de legãturã între particule, prin contactul direct între
Substanþele trebuie sã aibã proprietãþi suficiente de legare
suprafeþele acestora.
sau coeziune; acestea pot forma granule, pe cale uscatã.
Când particulele nu asigurã forþe de coeziune puternice
Avantajele granulãrii uscate:
spre a conferi rezistenþa mecanicã necesarã granulelor, se
dupã procedeul de comprimare directã, metoda de com-
adaugã lianþi sub formã de pulbere (celuloza microcrista-
primare prin intermediul granulãrii uscate este procedeul
linã, zahãr, carboximetilceluloza sodicã, hidroxipropilmetil-
cel mai economic de fabricare a comprimatelor, deoarece
celuloza, polivinilpirolidona etc.).
necesitã mai puþin timp decât pentru fabricarea prin
intermediul granulãrii umede; Fazele procesului tehnologic, prin metoda de granulare
este un proces tehnologic continuu, alcãtuit din câteva uscatã
etape (fig. 86) ºi necesitã un consum de energie redus, Comparativ cu metoda de comprimare directã, aceastã
datoritã eliminãrii perioadei de uscare; metodã cuprinde un numãr mai mare de faze, dar este tot
se poate aplica ºi pentru componentele care nu prezintã un proces continuu:
proprietãþi suficiente de legare sau coeziune, prin livrarea materiilor prime;
asociere cu excipienþi solizi, adecvaþi; cântãrire;
permite manevrarea mecanicã a amestecului de pulberi, pulberizare, cernere;
fãrã a influenþa calitatea acestuia; amestecare/omogenizare;
este o metodã de elecþie pentru granularea substanþelor prima comprimare (brichetare sau compactare);
hidrolizabile ºi a celor termolabile; sfãrâmarea brichetelor, cernere, selecþionare;
determinã o diminuare a comportamentului elastic al amestecare cu excipienþi (lubrifiere);
unor substanþe crescând în acest fel compatibilitatea a doua comprimare;
acestora; condiþionare/ambalare (fig. 86).
granulele obþinute prin aceastã metodã faciliteazã extracþia Primele patru operaþii farmaceutice: livrarea materiilor
substanþei medicamentoase din comprimatul final în prime, cântãrirea, eventual, pulverizarea ºi cernerea com-
timpul procesului de analizã (manifestã o tendinþã micã ponentelor asociate, amestecarea ºi omogenizarea se efec-
de a interfera în procesul de analizã, datoritã cantitãþilor tueazã în aceleaºi condiþii ºi conform cu regulile generale
mici de excipienþi folosiþi la granulare); descrise la pulberi, granule ºi comprimarea directã.
posibilitate de reglare a forþei de compactare (compactorul Substanþa activã se amestecã cu excipientul diluant ºi o
cu cilindri); parte din lubrifiant; unul dintre componente substanþa
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 493
Fig. 86. Fluxul tehnologic de fabricare a comprimatelor prin metoda de granulare uscatã
activã sau diluantul trebuie sã prezinte proprietãþi coezive. se preferã maºini speciale cu matriþe mai mari. Se poate
Amestecul de pulberi conþine o cantitate mare de aer; sub adãuga lubrifiant pentru prevenirea aderenþei de matriþã
presare, aerul este eliminat ºi se obþine un compact dens. ºi poansoane. Exactitatea caracteristicilor brichetelor
Etapa de comprimare iniþialã (prima comprimare) se nu este aºa de importantã, deºi umplerea uniformã ºi
poate efectua prin douã metode: evitarea laminãrii brichetelor asigurã obþinerea unor
prima metodã utilizeazã o maºinã de comprimat clasicã granule de calitate superioarã pentru comprimare. Bri-
ºi procesul se numeºte brichetare; iar comprimatele chetarea ºi proprietatea brichetelor depind de diferiþi
iniþiale obþinute în aceastã etapã, numite ºi brichete factori: proprietãþile materialului, (coeziune, densitate,
(engl. slug) sau comprimate mari, ce nu au calitãþile distribuþia mãrimii particulelor), caracteristicile maºinii
acceptabile, deoarece componentele formulãrii nu au de comprimat (tipul, capacitatea, diametrul matriþei,
proprietãþile necesare, pentru a produce comprimate înãlþimea umplerii, viteza de comprimare, presiunea de
adecvate. comprimare).
În general, brichetarea este comprimarea pulberilor uscate Brichetele sunt apoi mãrunþite prin frecare, pânã la
cu ajutorul unei maºini de comprimat cu un singur dimensiunea granulelor, se eliminã pulberea finã prin
poanson sau la o maºinã rotativã. Întrucât maºinile de sortare. Se adaugã restul de lubrifiant ºi sunt supuse la
comprimat produc brichete cu diametrul pânã la 25 mm, o a doua comprimare.
494 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Procedeul de brichetare este destul de lung ºi nu foarte iniþierea procesului de compactare, pentru a diminua
economic, dar în unele cazuri, prezintã avantaje faþã de acest comportament.
granularea umedã. Sudarea particulelor are loc în punctele de contact, datoritã
Când adeziunea particulelor este prea micã ºi nu se topirii trecãtoare, ca urmare a cãldurii de frecare.
asigurã compactarea, se adaugã substanþe solide cu rol Angrenarea particulelor are loc mai ales în cazul celor
de liant ca: lactozã, zaharozã, polietilenglicol 4000. fibroase sau cu suprafeþe rugoase.
a doua metodã utilizeazã un compactor cu role (cilin- Granulele obþinute prin granularea uscatã au, în general,
dri), procesul se mai numeºte compactare, iar produsul forme neregulate sau plane, iar densitatea lor este mai
aglutinant poartã numele de foliole. În acest caz, mare, comparativ cu densitatea granulelor obþinute prin
amestecul de pulberi este trecut prin doi cilindri care se metoda granulãrii umede.
rotesc în sens contrar, suferã un proces de compactare, În granularea uscatã, se folosesc aceiaºi excipienþi
ca urmare a unei presiuni hidraulice, pe cilindri, cu utilizaþi ºi în granularea umedã sau comprimarea directã,
formarea unei foliole. Foliolele obþinute, scoase din zona cu menþiunea cã în granularea uscatã, de cele mai multe
de presare, sunt apoi supuse unei mãcinãri propriu-zise, ori, substanþa medicamentoasã este componentul majoritar
în granulator, cu formarea de granule. al compactului, în timp ce dezagreganþii ºi lubrifianþii
Granulele sunt selectate prin cernere, ca în metoda apar în cantitãþi forte mici.
anterioarã. Pulberea rezidualã separatã va fi reciclatã în Diferitele tipuri de compactare au fost descrise în cap.
compactor, iar granulele vor fi amestecate cu restul de XXXIV Granule: Chilsonator (Comp. Fitzpatrik), Roller
lubrifiant ºi supuse la cea de-a doua comprimare. Compactor, Compactorul cu role (Gerteis), Pharma
Forþa presiunii de compactare ºi timpul de exercitare a compaktor (firma Bepex).
acesteia asupra rolelor compactoare, precum ºi viteza În cea de-a doua operaþie de comprimare, propriu-zisã,
lor de rotire vor influenþa densitatea ºi rezistenþa mecanicã se preseazã granulele sfãrâmate ºi selectate, împreunã cu
a compactului. restul de lubrifiant, în maºina de comprimare directã.
Valoarea forþei de compactare trebuie stabilitã în funcþie În tot timpul fabricãrii, comprimatele sunt controlate
de caracteristicile materialului prelucrat. Astfel, lactoza privind aspectul, integritatea, rezistenþa mecanicã, masa
care se comprimã prin fragmentare, se va compactiza comprimat\, timpul de dezagregare.
mai puþin la aplicarea unei presiuni mari, încã de la Urmeazã faza de condiþionare-ambalare.
începutul procesului de compactare, în timp ce alþi Schema fabricãrii comprimatelor prin metoda de presare
excipienþi, de exemplu, substanþe cu un comportament indirectã, prin intermediul granulãrii uscate este redatã în
elastic, necesitã exercitarea unei presiuni mari odatã cu fig. 87.
7.2.5.2.2. Metoda de comprimare prin intermediul gra- Granulele trebuie sã aibã o formã aproape sfericã (pe cât
nulãrii umede posibil), sã fie suficient de rezistente, pentru a putea
Cea mai utilizatã metodã de fabricare a comprimatelor o suporta operaþiile viitoare fãrã sã se sfãrâme;
constituie metoda granulãrii umede. Aceastã este ºi metoda coeziunea ºi compresibilitatea pulberilor este îmbunã-
tradiþionalã de fabricare a comprimatelor. tãþitã datoritã soluþiei de liant, care acoperã particulele
Majoritatea pulberilor nu pot fi comprimate direct, pulberilor individual, contribuind la aderarea lor în
deoarece ele nu au proprietãþi caracteristice de legare granule. Pe parcursul procesului de compactare, granulele
împreunã într-o unitate compactã, nu posedã proprietãþi sunt fragmentate, expunând noi suprafeþe ale pulberii
de lubrifiere ºi dezagregare necesare pentru comprimare. care, de asemenea, îmbunãtãþeºte compresibilitatea;
Din aceste motive, substanþa activã trebuie, iniþial, sã substanþele active, care au doze mari ºi curgere slabã ºi/
fie prelucratã, singurã sau în asociere cu excipienþi, pentru sau compresibilitate joasã, pot fi granulate prin metoda
a forma granule care se preteazã la comprimare. granulãrii umede pentru a obþine curgerea ºi coeziunea
Cu toatã complexitatea ºi dezavantajele inerente, aproxi- corespunzãtoare pentru comprimare. În acest caz, pro-
mativ o jumãtate din producþia mondialã de comprimate porþia liantului necesar pentru a oferi compresibilitate ºi
este fabricatã prin acest proces. curgere adecvatã este cu mult mai micã decât a diluan-
În principal, în amestecul de pulberi, se adaugã diferiþi tului pentru granularea uscatã sau presarea directã;
excipienþi solizi, lichizi care au rolul de lega particulele distribuþie bunã ºi uniformitatea dozãrii pentru substan-
împreunã, cu formarea de granule, în care substanþa þele active solubile, în doze mici ºi aditivi coloranþi dizol-
medicamentoasã este localizatã în interiorul acestora ºi nu vaþi în soluþia liantului. Aceasta reprezintã un avantaj
mai separã; în plus, se reduce ºi formarea de praf. însemnat faþã de comprimarea directã, unde uniformitatea
Procedeul de fabricare este complex ºi cu multe etape, dozãrii substanþelor active ºi dispersia uniformã a colo-
care sunt necesare, pentru a transforma componentele rantului poate fi o problemã;
formulãrii într-o stare solidã, ce se poate comprima uºor. o mare varietate de pulberi poate fi prelucratã împreunã
Este cea mai veche ºi mai convenabilã metodã de producere într-o singurã serie ºi, în acest mod, proprietãþile lor
a comprimatelor. De asemenea, este cea mai complicatã ºi fizice individuale sunt modificate pentru a facilita
mai costisitoare dintre toate metodele accesibile, însã comprimarea;
persistã datorit\ flexibilitãþii sale. Posibilitatea umectãrii pulberile uºoare ºi voluminoase pot fi manipulate în aºa
pulberilor cu o varietate de lichide, care, de asemenea, joacã mod ca sã nu se producã mari probleme cu contaminarea
rolul de carrier pentru unele ingrediente, prin aceasta, aerului cu praf;
mãrindu-le proprietãþile de granulare, are multe avantaje. permite procesarea pulberilor, fãrã a se pierde calitatea
Granularea umedã este un proces flexibil ºi aplicarea ei amestecului;
în formularea comprimatelor este nelimitatã. îmbunãtãþeºte viteza de dizolvare ºi deci biodisponi-
În procesul de legare, sunt implicate urmãtoarele feno- bilitatea substanþelor active hidrofobe, greu solubile,
mene: prin selectarea adecvatã a liantului sau diluantului hidrofil
formarea de punþi cristaline cu ajutorul liantului în (mãreºte capacitatea de umectare a substanþei active prin
timpul uscãrii; hidrofilizare);
formarea structurii rezistente prin solidificarea (întãrirea) se poate obþine ºi o cedare controlatã a substanþei active
liantului dupã uscare; inclusã în granule, prin selectarea de excipienþi adecvaþi.
distrugerea ºi legarea particulelor în timpul comprimãrii.
Pretratamentul unei pulberi este necesar pentru a o Dezavantajele granulãrii umede:
transforma în granule, care prezintã proprietãþile fizico- fiecare fazã a procesului tehnologic este complicatã;
-mecanice necesare pentru obþinerea unui comprimat bun. cel mai mare dezavantaj al granulãrii umede constã în
Necesitatea procesului de granulare, înaintea procesului costurile înalte de fabricare, deoarece necesitã spaþiu,
de comprimare, rezidã din faptul cã prin aceasta se timp, echipament de producþie implicat;
realizeazã o creºtere a mãrimii particulelor, ce serveºte procesul este complicat prin urmãtoarele:
pentru mai multe scopuri în procesul de comprimare. din cauza unui mare numãr de etape de fabricare,
necesitã o arie mare de control a temperaturii ºi umi-
Astfel, granularea umedã oferã urmãtoarele avantaje: ditãþii ; creºte numãrul de probleme;
se obþine un amestec omogen, prin care se previne necesitã un numãr impunãtor de piese ale unui echi-
separarea componentelor, deoarece particulele solide ale pament de producþie costisitor;
pulberii sunt legate împreunã ºi nu pot sã separe în consumã timp, în mod deosebit, la etapele de umectare
timpul operaþiilor urmãtoare. ºi uscare;
O granulare bunã trebuie sã aibã o distribuþie uniformã dificultãþi de control ºi validare;
a tuturor componentelor formulãrii. Domeniul de efecte adverse potenþiale la temperaturã, timp ºi vitezã
mãrime a particulelor granulelor trebuie sã prezinte o de uscare asupra stabilitãþii substanþelor active ºi
distribuþie logaritmicã normalã; sã existe un procent distribuþiei în timpul uscãrii;
mic de particule fine ºi grosiere; sunt posibile pierderi însemnate de produs pe parcursul
creºte densitatea masei de pulbere ºi astfel se asigurã fabricãrii, din cauza transferului de materiale dintr-o
volumul de pulbere necesar care sã umple matriþa; unitate operaþionalã în alta;
îmbunãtãþeºte curgerea prin creºterea mãrimii parti- exist\ o posibilitate de contaminare microbianã, mai
culelor, deoarece particulele mari (granule) curg mai mare decât la comprimare directã;
rapid decât cele mici; astfel, se eliminã ºi variaþiile în prezintã probleme de transfer a materialului, implicând
greutate a comprimatelor fabricate. prelucrarea masei lipicioase de liant;
496 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
poate întârzia dizolvarea materialului substanþelor active Fazele procesului tehnologic de fabricare sunt:
din granule, dupã dezintegrarea comprimatului, dacã livrarea materiilor prime;
materialul nu a fost corect formulat ºi procesat. cântãrirea substanþelor solide, pulverizare, cernere;
Spre deosebire de metodele descrise anterior de com- amestecarea componentelor, formarea pulberii com-
primare directã ºi de comprimare indirectã, prin inter- puse;
mediul granulãrii uscate, în aceastã metodã care utilizeazã prepararea soluþiei de aglutinant;
granularea umedã, componentele formulãrii sunt procesate granularea umedã care are patru faze;
amestecarea granulelor selecþionate cu agenþii: lubri-
astfel: substanþele solide sunt pulverizate ºi prelucrate
fiant, glisant, dezagregant, antiaderent ºi aglutinant
sub formã de pulbere compusã, care apoi este umectatã cu
solid pentru a forma un produs curgãtor ºi com-
un lichid aglutinant care va aglomera pulberea. Masa
pactabil;
umedã este transformatã în granule care sunt uscate ºi
comprimarea amestecului (fig. 88).
selecþionate. Se adaugã lubrifiantul ºi dezagregantul, apoi
amestecul solid este comprimat.
Fig. 88. Fazele fluxului tehnologic de fabricare a comprimatelor prin metoda de granulare umedã
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 497
Primele etape: livrare, cântãrire, pulverizare, cernere Fenomenul depinde de solubilitatea solidului în faza
ºi amestecare se efectueazã ca la pulberi ºi granule. lichidã. De exemplu: zaharoza va forma punþi cristaline
Prepararea pulberii compuse se efectueazã dupã con- cu un fluid de granulare apos, în timp ce fosfatul de
diþiile generale descrise la pulberi. calciu nu va forma.
Substanþele medicamentoase ºi auxiliare sunt cântãrite, Agenþii aglutinanþi cei mai utilizaþi au fost clasificaþi în
pulverizate, separat prin mãcinare ºi uscare. tabelul 19.
De asemenea, substanþa activã, în doze mici, poate fi Dacã substanþa medicamentoasã nu este stabilã în prezenþa
suspendatã sau dizolvatã într-un lichid ºi adãugatã în apei, procesul de granulare va utiliza un liant ca de exemplu
excipientul diluant. povidona, într-un lichid neapos: alcool sau izopropanol.
Componentele se amestecã în timp optim; prelungirea Probleme privind mediul înconjurãtor ºi preþul de cost
amestecãrii poate avea ca rezultat obþinerea unui produs mãrit le pun sistemele de granulare neapoasã care utili-
nedorit, mai ales dacã s-a adãugat ºi o cantitate de zeazã lichide volatile sau inflamabile.
lubrifiant (intragranular). Aglutinanþii trebuie sã posede proprietãþi adezive sufi-
În aceastã etapã, substanþa activã se amestecã iniþial cu ciente în cantitãþi mici, dar nu excesive pentru a nu influ-
un diluant. Unele substanþe se administreazã în doze mici enþa dezagregarea comprimatelor. Folosirea unei cantitãþi
de câteva miligrame sau mai puþin, care sunt dificil de însemnate de aglutinant ºi cu proprietãþi adezive puternice
preparat sub formã de comprimate, de aceea este necesarã duce la obþinerea unor comprimate foarte dure, care nu
creºterea masei de pulbere. vor corespunde cerinþelor de dezagregare ºi totodatã pot
Diluanþii utilizaþi frecvent pentru fabricarea comprima- duce la uzura excesivã a matriþelor ºi poansoanelor. Natura
telor au fost enumeraþi în tabelul 12. Cel mai frecvent diluant aglutinantului poate influenþa ºi efectul terapeutic, astfel
utilizat este lactoza, urmatã de fosfatul de calciu dibazic. folosirea diferiþilor aglutinanþi a dus la diferenþe în efectul
Amestecarea se efectueazã prin randomizare, aºa cum s-a hipoglicemiant al tolbutamidei, observate clinic.
prezentat la pulberi. Pentru fiecare formulare, existã un timp În cantitãþi mai mari, lianþii se adaugã, atunci când dorim
optim de amestecare, peste care are loc separarea componen- sã obþinem o acþiune prelungitã a substanþei active sau o
telor, în primul rând, datoritã diferenþei de mãrime a parti- desfacere lentã în locul de aplicare (comprimate de supt
culelor ºi în al doilea rând, datoritã diferenþei de densitate. sau masticabile). La comprimatele hipodermice, se adaugã
Se utilizeazã omogenizatoare (mixere) convective, care aglutinanþi solubili.
conduc la o omogenitate bunã: mixere cu vitezã de for- Aglutinanþii se folosesc at^t sub formã de soluþii, cât ºi
fecare înaltã, în principal, mixere cu palete sau cu ciopere, sub formã de pulberi, în funcþie de proprietãþile fizico-
care au fost descrise la pulberi ºi granule. -chimice ale altor componente ºi de metoda de preparare
Urmeazã etapa de granulare umedã, care are patru faze a comprimatelor.
principale: Apa ºi alcoolul nu pot fi consideraþi lianþi, în sensul
1. aglomerarea (umectarea) masei de pulbere compusã; adevãrat al cuvântului, dar prin acþiunea de dizolvare a
2. granularea propriu-zisã; unor componente, cum ar fi lactoza, amidonul ºi celulo-
3. uscarea granulelor umede; zele, pot conferi amestecului proprietãþi adezive. Cantitãþi
4. selecþionarea granulelor uscate (m\cinare, sortare). neînsemnate de lichid modificã structura pulverulentã a
1. Aglomerarea (umectarea) masei de pulbere compusã, materialului în granule cu o coeziune bunã, care pot fi
cu soluþia de liant sau cu solventul de granulare. Aceasta comprimate.
se efectueazã sub agitare. Diferitele aparate de granulare au fost descrise la granule.
O problemã semnificativã este gradul de umectare a Tradiþional, se utilizeazã malaxoare agitatoare cu vitezã
pulberii. Umectarea joacã un rol extrem de important în mare.
proprietãþile de comprimare a granulelor ºi, de asemenea, Pentru ºarje mari, se utilizeazã malaxoare (agitatoare)
pentru viteza cedãrii substanþelor active din comprimatul cu pereþi dubli, de exemplu, malaxorul agitator cu con
final. Unele încercãri de standardizare a procesului de dublu PATTERSON-KELLEY (fig. 89).
umectare au fost efectuate, în particular, asupra materia-
lului supraumectat.
Factorii care afecteazã umectarea sunt:
solubilitatea pulberii;
dimensiunea relativã ºi forma particulelor pulberii;
gradul de fineþe a pulberii;
viscozitatea liantului;
tipul de agitare.
În granularea umedã, procesul de mãrire a particulelor
se poate obþine prin douã mecanisme diferite:
primul caz ºi cel mai utilizat îl constituie adãugarea unei
soluþii de liant, aglutinant, numit ºi agent de granulare,
peste amestecul de pulberi solide;
în al doilea caz, solidul poate fi dizolvat în lichidul de
granulare, operaþie urmatã de evaporarea fazei lichide.
Fig. 89. Malaxor-agitator cu con dublu pentru pulberi
Aceasta are ca urmare depunerea de material dizolvat pe sau amestec de pulberi lichide
suprafaþa particulelor, cu formare de punþi între cristale. (PATTERSON-KELLEY)
498 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
uscarea prea rapidã a unor granule colorate produce o utilizeazã frecvent uscarea cu radiaþii infraroºii ºi mai
coloraþie neuniformã a lor, din cauza migrãrii colorantului. modern cu microunde (560-2.450 MHz), care au dat rezul-
Substanþele termolabile trebuie uscate la o temperaturã tate satisfãcãtoare pentru majoritatea granulelor.
scãzutã. În general, temperatura de uscare este de 50 °C, Diferitele aparate de uscare au fost descrise la pulberi.
dar se poate ajunge ºi la 80-90 °C pentru substanþele Metode alternative pentru granularea umedã folosesc:
termostabile procesate în granule. granularea în pat fluidizat;
Uscarea se efectueazã pânã la o anumitã limitã. Îndepãr- uscarea suspensiei în aer cald;
tarea completã a umiditãþii conduce la granule sfãrâmicioase procedeul de topire;
ºi la comprimate, la care se detaºeazã straturile de deasupra procedee de extruzie sferonizare, care au fost deja
(fenomenul sar capacele). descrise în cap. XXXIV, Granule ºi Pelete.
Umiditatea rezidualã este necesarã pentru a reduce Umectarea masei de pulberi se poate efectua separat, în
sarcinile electrostatice ale granulelor, ceea ce va favoriza omogenizatoare cu vitezã mare, iar apoi granulele umede
procesul de comprimare. Umiditatea rezidualã convenabilã sunt uscate cu echipament în pat fluidizat, pentru a
este de 3-5 %. Dacã granulele au tendinþa de a se usca îmbunãtãþi eficacitatea procesului.
uºor, în lichidul de granulare, se poate adãuga glicerinã Se pot utiliza ºi granulatoare, uscãtoare cu pat fluidizat
sau sorbitol 1-3%. în care pulberea fluidizatã, este suspendatã în aer pe la
Operaþia de uscare se efectueazã în: etuve, tuneluri sau baza aparatului. Peste patul de pulbere, se pulverizeazã
uscãtoare cu circulaþia forþatã a aerului, în care materialul faza lichidã, particulele aderã prin ciocnire ºi granulele
este supus uniform la acþiunea cãldurii. Uscarea prin formate sunt uscate instantaneu în curentul de aer cald ºi
ventilare ºi încãlzire este un procedeu economic, dar poate sunt culese la baza aparatului.
dura 6-12 ore. Aceste aparate moderne reduc numãrul de operaþii,
Se pot utiliza ºi aparatele cu vid, care produc o uscare timpul ºi spaþiile de producþie necesare granulãrii [i pot fi
foarte rapidã, la o temperaturã relativ scãzutã. Alte metode automate (fig. 92).