Sunteți pe pagina 1din 234

CAPITOLUL XXXV

Forme farmaceutice solide cu particule


aglomerate sau agregate ºi compactate.
Comprimate
Prof. Dr. Iuliana Popovici, Prof. Dr. Habil. Eugen Mihai Diug,
Farm. Dr. Octavian Diug, ªef lucr. Dr. Gabriel ªaramet

1. Defini]ii [i generalit\]i În general, comprimatele au formã de cilindru, ale cãrui


extremitãþi pot fi plane sau tãiate oblic. Pot sã prezinte
Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide, care ºanþuri de subdivizare, o siglã sau alte inscripþionãri.
conþin doze unitare din una sau mai multe substanþe active. Comprimatele pot fi acoperite (fig. 1).
Se obþin, în general, prin comprimarea unui volum con-
stant de particule. Comprimatele sunt destinate adminis-
trãrii orale. Anumite comprimate sunt înghiþite sau mestecate,
unele sunt dizolvate sau dispersate în apã înaintea admi-
nistrãrii, iar altele sunt menþinute în cavitatea oralã pentru
a elibera substanþa activã (Comprimate, Compressi, FR X,
supl. 2004; Tablets, Compressi, Ph. Eur. 4th 2002, supl.
4.1, 2003).
Din punct de vedere fizic, comprimatele sunt incluse în
categoria sistemelor macroeterogene, de tip gaz/solid (G1/S2).
Partea de fazã gazoasã, respectiv, partea care reprezintã Fig. 1. Diferite forme de comprimate neacoperite
(AIACHE J.M. – 1995)
porii poate varia considerabil, în funcþie de gradul de
comprimare. Dimensiunile ºi masa comprimatelor variazã în anumite
Particulele sunt constituite din una sau mai multe limite, în funcþie de cantitatea de substanþã medicamen-
substanþe active, asociate sau nu cu excipienþi: diluanþi, toasã (doza) ºi modul de utilizare. Astfel, comprimatele
lianþi, dezagregaþi, agenþi de curgere, lubrifianþi, compuºi au, în general, un diametru de 5-17 mm ºi greutatea
care pot modifica comportamentul preparatului în tubul (masa) între 0,1 ºi 1 g.
digestiv, coloranþi ºi aromatizanþi autorizaþi. Cerinþele Comprimatele sunt forme farmaceutice cu cea mai largã
acestei monografii nu trebuie sã fie aplicate preparatelor producþie industrialã, având avantaje atât pentru pro-
prezentate sub formã de comprimate destinate utilizãrii pe ducãtor (reproductibile în formulare, simple ºi economice
alte cãi de administrare decât calea oralã. în preparare, stabile ºi convenabile pentru condiþionare,
Pentru aceste preparate, cerinþele specifice sunt descrise transportare ºi stocare etc.), cât ºi pentru pacienþi (porta-
în alte monografii, de exemplu: preparate rectale, preparate bile, exactitate în dozare, gust agreabil uºor de înghiþit etc.).
vaginale ºi preparate bucofaringiene. De asemenea, pre- Tehnologia comprimatelor este caracterizatã prin pro-
vederile acestei monografii nu se aplicã pastilelor, liofili- grese performante, ca urmare a cunoaºterii proprietãþilor
zatelor orale, granulelor orale, gumelor orale, care au mono- fizico-chimice a amestecului de pulberi supus comprimãrii,
grafii separate ºi se fabricã prin alte metode ºi nu prin a factorilor care pot afecta biodisponibilitatea substanþelor
comprimare. Prevederile acestei monografii generale pot medicamentoase din comprimate, administrate pe cale
sã nu se aplice comprimatelor pentru uz veterinar în oralã, a folosirii maºinilor de comprimat cu o vitezã mare
anumite cazuri. de lucru, cât ºi a uniformitãþii comprimatelor obþinute.
Denumirea acestor forme farmaceutice provine de la Dimensiunile ºi masa comprimatelor variazã în anumite
verbul latin comprimo, comprimere (a presa). Deseori, limite dupã cantitatea de substanþã medicamentoasã ºi
este întâlnitã ºi denumirea de tablete care derivã de la modul de utilizare.
tabula – tablã, planºã, tabletã, care sugereazã forma pre- Importanþa terapeuticã a comprimatelor. Calea oralã de
paratelor. administrare este cea mai însemnatã cale de administrare
386 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

a medicamentelor pentru efecte sistemice. Utilizarea – variabilitate în formulare, care permite asocierea într-un
topicã a medicamentelor cu acþiune sistemicã a fost comprimat de substanþe medicamentoase ºi auxiliare cu
dezvoltatã pentru unele substanþe medicamentoase cum ar diferite proprietãþi fizico-chimice ºi în diverse cantitãþi,
fi: nitroglicerina folositã în tratamentul anginei pecto- la un volum comparativ mic. Sunt mai compacte decât
rale; scopolamina – în rãul de miºcare; clonidina – în alte forme solide dozate. Este posibil controlul even-
hipertensiunea arterialã; estradiolul – în sindroamele post- tualelor incompatibilitãþi ºi evitarea lor;
menopauzale etc. Pentru alte medicamente, administrarea – dozaj exact al substanþelor medicamentoase, datoritã
topicã nu asigurã acþiunea sistemicã. Calea parenteralã de formei ºi masei constante a comprimatelor în fiecare
administrare este importantã în cazuri de urgenþe, cât ºi serie de lucru;
pentru un tratament în condiþii de spital. Cu toate acestea, – fabricare performantã ºi rapidã cu folosirea de echipa-
circa 90% din substanþele medicamentoase sunt admi- mente de fabricare complet automatizate care permit produ-
nistrate pe cale oralã, cu scopul de a produce efecte siste- cerea pe scarã largã cu un randament mare, ceea ce asigurã
mice. Pentru orice medicament nou, la producãtor apare un preþ de cost scãzut, fiind favorabil pentru pacient;
fireasca întrebare, dacã acesta are efect terapeutic, fiind – prezintã un volum mic, în raport cu componentele iniþiale
administrat pe cale oralã în scopul de a elabora o formã ºi ocupã un spaþiu redus; sunt uºor de transportat, în
farmaceuticã solidã dozatã, cum ar fi comprimatele sau vrac ºi de cãtre pacient ºi pot fi distribuite satisfãcãtor
capsulele, clasa de produse care este cea mai preferabilã. publicului;
Aceastã preferinþã este datoratã anumitor raþionamente. – comprimatele îmbinã cele mai bune proprietãþi, care
Comprimatele ca ºi capsulele sunt forme farmaceutice asigurã stabilitate chimicã, fizicã ºi microbiologicã, faþã
exact dozate ºi conþin doza uzualã unicã de medicament de alte forme. Dac\ unele componente din comprimat
necesarã pentru o administrare. Dacã le comparãm cu pot fi influenþate de agenþi externi, se recurge la acope-
formele lichide dozate cum ar fi siropurile, suspensiile, rirea comprimatelor. Dimensiunile mici ale compri-
emulsiile, soluþiile, elixirele, doza medicamentului este matelor diminueazã acþiunea aerului, luminii ºi umiditãþii
conþinutã în 5 pânã la 30 ml. Pacientul în timpul trata- ºi, la o condiþionare corespunzãtoare, asigurã un termen
mentului administreazã medicamentul lichid cu linguriþa, de valabilitate de cel puþin trei ani, astfel comprimatele
lingura sau cu mãsura dozatoare. În acest caz, fiecare dozare sunt considerate drept cea mai stabilã formã farma-
poate varia cu o eroare cuprinsã între 20 ºi 50%. Formele ceuticã. Acoperirea comprimatelor poate rezolva ºi alte
lichide dozate au în comparaþie cu comprimatele ºi alte probleme cum ar fi: evitarea degradãrii substanþei
dezavantaje ºi limite. Acestea sunt mai scumpe pe unitate active sub influenþa sucului gastric; diminuarea acþiunii
de volum, o dozã lichidã are masa de 5,0 g ºi mai mult, iritante a unor componente din comprimat; atenuarea
faþã de comprimate care pot avea masa de la 0,25 g pânã sau mascarea gustului ºi mirosului neplãcut al unor
la 0,40 g, de asemenea, ambalajul este mai fragil, lichidul substanþe medicamentoase;
poate curge creând probleme, faþã de ambalajul compri- – pentru identificare pe suprafaþa comprimatelor, se pot
matelor care este mai rezistent. Corijarea gustului unor inscripþiona denumirea sau codul medicamentului;
medicamente în forme lichide, de asemenea, pune probleme. – administrare comodã, uºoarã, în general, prin înghiþire
Ambalajele formelor lichide sunt mai greu transportabile cu apã, comprimatele urmeazã drumul normal al ali-
ºi ocupã spaþii mai mari pe unitate de dozã în depozite ºi mentelor, calea per oralã; fiind cea mai comunã cale de
farmacii. Medicamentele, de obicei, sunt mai puþin stabile administrare a medicamentelor ºi comprimate de tipuri
în soluþii (instabilitate fizicã, chimicã ºi microbiologicã) variate sunt cele mai folosite;
decât în comprimate ºi termenul de valabilitate, de ase- – dezagregarea ºi efectul terapeutic sunt rapide, compa-
menea, este mai redus. Formele lichide sunt mai puþin rativ cu alte forme farmaceutice solide administrate pe
stabile microbiologic ºi, deseori, este necesar sã se calea per oralã;
foloseascã conservanþi pentru a asigura stabilitatea dup㠖 prin intermediul unei substanþe auxiliare, poate fi diri-
deschiderea ambalajului. Existã câteva motive de bazã în jatã cedarea substanþei medicamentoase din comprimate
favoarea formelor lichide: sunt mai disponibile din punct în diferite regiuni ale tractului gastrointestinal (compri-
de vedere biofarmaceutic; sunt mai preferabile pentru mate enterosolubile), iar pentru a asigura o absorbþie
copii, decât comprimatele. rapidã, se pot adãuga dezagreganþi energici care desfac
comprimatele în câteva secunde (comprimate efervescente);
Avantajele comprimatelor – pentru a fi biocompatibile, nu trebuie sã conþinã exci-
Sub aspect farmaceutic, comprimatele prezintã o serie pienþi contaminaþi ºi microorganisme, care pot aduce
de avantaje pentru care sunt principala form\ farmaceuticã vãtãmãri pacientului.
oralã dozatã. Folosirea pe larg a comprimatelor se justificã Comprimatele prezintã avantajele menþionate, dacã sunt
prin urmãtoarele avantaje: formulate ºi fabricate adecvat. Comprimatele fabricate
– comprimatele sunt o formã dozatã, solidã, uscatã, bine trebuie sã prezinte urmãtoarele calitãþi:
stabilã, în general cu timpul de valabilitate mãsurat în 1. sã conþinã doza declaratã de substanþã activã;
ani. Sunt uºor de transportat în vrac, deoarece conþin 2. sã fie suficient de tari pentru a rezista la stresul de
proporþii mici de excipienþi, comparativ cu lichidele. fabricare, transport ºi manipulare, aºa încât sã ajungã
Aceste forme sunt uºor de eliberat de cãtre farmacist, intacte la pacient;
pacientul primeºte un produs concentrat, exact dozat, 3. trebuie sã elibereze doza de substanþã activã la locul ºi
uºor de transportat ºi de administrat. Uneori, are ºi un cu viteza cerutã;
înveliº care mascheazã gustul neplãcut ºi îmbunãtãþeºte 4. aspectul, mãrimea ºi gustul nu trebuie sã micºoreze
complianþa; acceptabilitatea pacientului.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 387

Comprimatele prezintã ºi unele dezavantaje: lor în farmacopei a fost efectuatã mai târziu. Prima mono-
– o fabricare defectuoasã conduce la comprimate care grafie: Tablete de nitroglicerinã a fost inclusã în Far-
rãmân intacte ºi se eliminã nedezagregate; macopeea Britanicã, în 1885, dar nici o altã monografie
– dupã o depozitare îndelungatã, unele comprimate nu se de tablete nu apare pânã în 1945, de când utilizarea acestei
mai dezagregã, se pot cimenta, iar în condiþii de umi- forme creºte vertiginos; de exemplu, Ed. B. Ph. din 2000
ditate ridicatã, îºi pot pierde integritatea; conþine 320 monografii de tablete.
– dificultãþi de înghiþire a comprimatelor de cãtre copii Prima farmacopee care conþine tabletele în SUA este
sau bãtrâni, care refuzã administrarea de forme solide. USP IX din 1916, care includea o singurã monografie.
Sunt semnalate accidente mortale din cauza obsturãrii În Europa, aceastã nouã formã farmaceuticã, care a
cãilor respiratorii ale unor copii mici, cãrora li s-au înlocuit vechile pilule, este introdusã în secolul XX, când
administrat comprimate. Se recomandã în acest caz sã pentru prima datã este înscrisã în Formularul Oficial, în
se administreze comprimatele pulverizate ºi dizolvate în 1906, iar în Farmacopeea Francezã, este introdusã ca mono-
apã sau alt lichid; grafie în anul 1937, sub numele de: Comprimés, lat.
– unele substanþe medicamentoase (bromura de sodiu, Compressi (care se referã la operaþia farmaceuticã). Compri-
bromura de potasiu, acidul acetilsalicilic) formeazã la matele au o vechime mai mare de 160 de ani, dar ele
locul dizolvãrii soluþii concentrate care provoacã iritãri reprezintã 50-60% din formele farmaceutice administrate
puternice ale mucoasei, chiar ulceraþii; ºi 75% din formele dozate solide.
– substanþele medicamentoase cu gust ºi miros neplãcut Cu toate cã fabricarea comprimatelor a fost cunoscutã
sau sensibile la oxigen ºi umiditatea aerului trebuie sã de un timp lung, studiile ºtiinþifice privind fizica compri-
fie eliberate în capsule sau comprimatele trebuie acope- mãrii au fost iniþiate în SUA ºi Europa în 1950, mai întâi
rite cu filme, ceea ce le fac mai costisitoare; pe maºinile de comprimat care s-au modernizat ºi auto-
– substanþele medicamentoase cu o umectare slabã ºi dizol- matizat ºi mai târziu pe simulatori, procesul de presare
vare lentã la care efectul terapeutic depinde de concen- fiind astãzi bine cunoscut.
traþia sangvinã nu pot fi formulate în comprimate, deoarece Pentru prima datã, comprimatele sunt menþionate în
biodisponibilitatea lor este micã; FR V, în 1943, cu denumirea: Comprimate. Tablete (lat.
– doar unele substanþe medicamentoase rezistã presãrii în Tablettae, Compressa), care conþinea patru monografii;
compactare densã din cauza naturii amorfe sau den- în ediþiile urmãtoare, numãrul exemplelor creºte: VII –
sitãþii mici. 16, VIII – 21, IX – 46, X – 33 monografii. Supl. 2004 al
FR X le înscrie cu denumirea: Comprimate, lat. Compressi.

2. Istoric
3. Clasificare
Prima informaþie despre o formã asemãnãtoare cu compri-
matele se întâlneºte în literatura medicalã arabã din secolul X, Comprimatele se clasificã în funcþie de diferite criterii:
în care este descris procesul de obþinere a comprimatului • dependent de numãrul de substanþe medicamentoase, se
din particule de substanþã presate între capetele a douã deosebesc comprimate simple ºi compuse;
beþe de ebonitã, aplicând forþa cu ajutorul unui ciocan. • în funcþie de solubilitatea în apã ºi permeabilitatea
Detalii despre procesul de comprimare au fost publicate substanþelor active, pot fi:
în anul 1843 de cãtre englezul William BROCKEDON, ce – comprimate cu substanþe active din clasa I (sistemul
inventeazã ºi o maºinã de comprimat, pentru care obþine de clasificare biofarmaceuticã, abrev. SCB): cu solu-
brevetul 9977: „Manufacturing pills and medicinal lozenges bilitate mare ºi permeabilitate mare: teofilinã, keto-
by causing materials when in a state of granulation, dust profen, propranolol clorhidrat, metaproplol tartrat,
powder to be made into form and solidified by pressure in verapamil;
dies”. În acest caz, forþa aplicatã era tot un ciocan. – comprimate cu substanþe active din clasa II (SCB):
Prima substanþã farmaceuticã ce a fost tratatã astfel a cu solubilitate micã ºi permeabilitate mare: naproxen,
fost bicarbonatul de potasiu. Utilizarea pilulelor com- piroxicam, grizeofulvinã, ciclosporin\, danazol;
primate a crescut rapid, acestea au fost denumite cu ter- – comprimate cu substanþe active din clasa III (SCB):
menul de tabletã (engl. tablet), în SUA, în 1870, ºi apoi cu solubilitate mare ºi permeabilitate micã: raniti-
ciocanul a fost înlocuit cu prese ce acþionau cu putere. din\, cimetidin\, captopril, alendronat, atenolol;
Alte brevete care au avut ca subiect maºinile de comprimat – comprimate cu substanþe active din clasa IV (SCB):
au fost: J.A. Mc.FRRAN, 1874, J.P. REMINGTON, cu solubilitate micã ºi permeabilitate micã: furo-
1875, J. DUNTON, 1876. Deja în 1874, existau ambele semid, hidroclorotiazid\, mebendadazol;
prese: maºina cu excentric ºi maºina rotativã, care operau • în funcþie de formã, se deosebesc comprimate: rotunde,
în mod asemãnãtor cu maºinile utilizate astãzi. Nu dupã ovale, oblonge, mai rar: pãtrate, hexagonale, triunghiu-
mult timp, au fost concepute maºinile care permiteau lare sau dreptunghiulare. Comprimatele de formã circularã
acoperirea comprimatelor cu un strat protector. (discuri) ºi cele ovale pot fi: cu margini intacte, supra-
Primele lucrãri ºtiinþifice, privind introducerea com- faþa planã sau convexã:
primatelor în terapeuticã, se datoreazã lui J. DUNTON, – comprimate plate cu margini;
în 1874, în SUA ºi lui ROSENTHAL, în Germania. – comprimate plate cu bordurã;
Cãtre sfârºitul secolului trecut, comprimatele erau larg – comprimate bombate (convexe);
rãspândite mai ales în þãrile anglo-saxone, dar introducerea – comprimate biconvexe (fig. 2).
388 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 2. Forme de comprimate (BAUER K.H. – 1999)


1. rotund; 2. oval; 3. oblong; 4. biplan; 5. biplan cu faþete; 6. biconvex
d = diametrul (2r); l = lungimea; b = lãþimea; f = adâncimea faþetei; s = înãlþime; h = înãlþimea
tabletei; rw = raza bolþii

Mãsurãtorile caracteristice ale unui comprimat circular În practicã, sunt fabricate comprimate cu cele mai variate
sunt redate în fig. 3. forme; acestea sunt redate în fig. 4.

comprimat plat comprimat bombat

Fig. 3. Mãsurãtori caracteristice ale unui comprimat de formã circularã


comprimat plat: d = diametrul; r = raza; e = grosimea; h = înãlþimea
comprimat plat cu margini: m = lãrgimea bordurii; n = grosimea bordurii =
unghiul bordurii cu marginea
comprimat bombat (convex): c = raza de curburã a feþei bombate (convexe);
f = profunzimea concavitãþii poansonului (flanºa)
comprimat secþionabil: p = profunzimea ºanþului; g = lãþimea ºanþului (unghiul
ºanþului, în „V”)
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 389

Fig. 4. Formele cele mai reprezentative ale comprimatelor


(TABLETING SPECIFICATION MANUAL, 7th ed., 2006)
390 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Comprimatele convexe (bombate) se pot clasifica în funcþie de raportul dintre raza de curburã ºi diametru, în
urmãtoarele grupe (fig. 5).

Fig. 5. Raport razã de curburã/diametru al comprimatelor bombate


c = raza de curburã a feþei convexe (bombate); d = diametru

• în funcþie de inscripþionare sau ºanþurile de pe suprafaþã: • în funcþie de modul de formulare:


– comprimate inscripþionate: semn, marcã, dozaj; – comprimate neacoperite:
– comprimate fracþionabile: cu ºanþuri (fig. 6): § cu strat mic;
§ cu straturi multiple;
– comprimate acoperite: cu unul sau mai multe straturi,
formate din amestecuri de substanþe diverse: rãºini,
gume, gelatine, zaharuri, plastifianþi, ceruri, polioli,
coloranþi ºi aromatizanþi ºi uneori substanþe active:
§ cu zahãr (drajeuri);
§ cu pelicule – dacã stratul este foarte subþire se numesc
comprimate filmate;
• în funcþie de procedeul de fabricare, comprimatele
neacoperite pot fi (fig. 7):
– cu strat unic;

Fig. 6. Comprimate fracþionabile Comprimat secþionabil


1. cu ºanþ în „V”; 2. cu ºanþ în „U”; 3. cu ºanþ în „V” 1. s.m. cu sau fãrã excipient; 2. ºanþ în formã de V
lãrgit; 4. ºanþ în formã de cruce – cu straturi multiple paralele (cu s.m. incompatibile):
• în funcþie de masã, diametru ºi grosime: diametrul ºi
masa comprimatelor sunt redate în tabelul 1.
Tabelul 1. Dimensiunea comprimatelor recomandate
în funcþie de masa lor (DOELRER E. – 1996)
1. s.m. I. + excipient 1. s.m. I. + excipient
Masa comprimatului Diametru Grosime 2. s.m. II. + excipient 2. excipient
(mg) (mm) (mm) 3. s.m. II. + excipient
50-90 5 2,0-3,0
– cu straturi multiple concentrice (cu s.m. incompatibile):
100-140 6 2,5-3,5
150-240 7 3,0-4,0
250-350 9 3,5-4,5
300-440 10 4,0-5,0
450-550 12 4,5-5,5
Comprimat cu un nucleu Comprimat cu nucleu dublu
760-1250 15 5,0-6,5
1. strat extern: s.m. I. + excipient
În mod obiºnuit, diametrul comprimatelor de formã 2. nucleu: s.m. II. + excipient
circularã este cuprins între 6 [i 17 mm ºi masa variazã Fig. 7. Procedee de fabricare a comprimatelor neacoperite
între 0,1 [i 0,8 g. (s.m. = substanþã medicamentoasã)
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 391

• în funcþie de viteza de eliberare a substanþei active: – comprimate masticabile (crocabile) – se mestecã ºi se


I. comprimatele cu eliberare convenþionalã (clasicã): înghit; sunt incluse în grupa comprimatelor utilizate
– comprimate pentru administrare peroralã; în cavitatea bucofaringian㠖 calea mucoaselor;
– comprimate pentru administrare pe mucoase; – comprimate care se sug (de supt); sunt incluse în
– comprimate pentru solu]ii injectabile [i oftalmice; grupa preparatelor utilizate în cavitatea bucofaringianã
II. comprimate cu eliberare modificatã: (se mai numesc ºi pastile);
1. comprimate cu eliberare acceleratã: • în funcþie de calea de administrare:
– comprimate efervescente; I. comprimate administrate pe calea peroralã (gastro-
– comprimate orodispensabile; intestinalã):
2. comprimate cu eliberare prelungitã (retard): – comprimate care se înghit;
– întârziatã: comprimate gastrorezistente sau entero- – comprimate care se transformã în soluþie sau suspensie;
solubile; – comprimate efervescente;
– repetatã (fracþionatã, pulsatilã sau secvenþionalã); – comprimate orodispersabile;
– continuã (susþinutã); II. Comprimate administrare pe mucoase:
– controlatã (programatã); 1. Comprimate bucofaringiene (bucale, oromucozale):
3. comprimate cu eliberare dirijatã la diferite nivele: – comprimate de mestecat;
stomac, intestin subþire (duoden, jejun), colon. – comprimate bucale;
– comprimate sublinguale;
Comprimatele cu eliberare prelungitã se fabricã prin – comprimate de supt (pastile);
procedee specifice sau cu substanþe auxiliare speciale – comprimate alveolare (conuri alveolare);
destinate sã modifice, în tubul digestiv, viteza de eliberare – comprimate mucoadezive bucale;
a substanþei active; astfel sunt: 2. Comprimate vaginale:
– comprimate cu straturi multiple (fig. 8. a, b); – se introduc în vagin, unde se dizolvã sau se dezagregã;
– lenterule, comprimate cu 2 tipuri de granulate (fig. 8. c); – comprimatele vaginale destinate a fi dizolvate pentru
– comprimate ce conþin substanþa activã într-o reþea poli- irigaþii vaginale;
mericã (fig. 8. d), numite ºi comprimate de tip matriþã; 3. Comprimate oftalmice (oculare):
– comprimatele de tip rezervor, cu înveliº care controleaz㠖 inserte, mici discuri sterile, solubile (se dizolvã rapid
cedarea. dupã aplicare);
– comprimate destinate preparãrii de soluþii ºi suspensii
oftalmice, sterile;
4. Comprimate pentru inhalaþii.
III. Comprimate sterile administrate pe cãile parenterale:
– comprimate sterile destinate preparãrii de soluþii ºi
suspensii injectabile;
– implanturi: se administreazã s.c., dupã o incizie sub
piele, cedeazã lent substanþa activã;
IV. Comprimate pentru soluþii de uz extern, aplicate pe piele:
• FR X, supl. 2004 ºi Ph. Eur. 4th, clasificã comprima-
tele destinate administrãrii orale în:
– comprimate neacoperite (engl. uncoated tablets);
– comprimate acoperite (engl. coated tablets);
– comprimate efervescente (engl. effervescent tablets);
– comprimate pentru soluþii orale (engl. soluble tablets);
Fig. 8. Procedee de fabricare a comprimatelor retard – comprimate pentru dispersii orale (suspensii) (engl.
(cu acþiune prelungitã) dispersible tablets);
a, b: comprimate cu straturi multiple: 1. s.m. + excipient I;
– comprimate oradispersabile (engl. orodispersible tablets);
2. s.m. + excipient II; 3. s.m. + excipient III; 4. s.m. + – comprimate gastrorezistente (engl. gastro-rezistent
excipient IV; tablets);
c.: lenterule: 5. granulat I; 6. granulat II; d: comprimate cu
– comprimate cu eliberare modificatã (engl. modified-
reþea polimericã: 7. s.m. + reþeaua polimericã -release tablets), care pot fi:
§ comprimate cu eliberare prelungitã retard, extinsã (engl.
• în funcþie de modul de administrare, comprimatele orale prolonged release tablets, extended release tablets);
se clasificã astfel: § comprimate cu eliberare întârziatã (engl. delayed
– comprimate care se administreazã ca atare, prin înghi- release tablets);
þire; § comprimate cu eliberare pulsatilã, secvenþialã repe-
– comprimate pentru soluþii (soluþia se bea sau se uti- tatã (engl. pulsatile – release tablets, repeat release
lizeazã pentru uz extern); or pulse release tablets).
– comprimate pentru dispersii (suspensii), lichidul obþi- Comprimatele utilizate în cavitatea bucalã sunt clasi-
nut se bea sau se utilizeazã extern; ficate separat în:
– comprimate efervescente care se dizolvã în apã cu – comprimate de mestecat (engl. chewable tablets);
efervescenþã, lichidul se bea; – comprimate sublinguale (engl. sublingual tablets);
– comprimate oradispersabile care se dizolvã rapid în – comprimate bucale (engl. buccal tablets);
gurã ºi sunt înghiþite; – comprimate mucoadezive (engl. muco-adhesive tablets).
392 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Ele trebuie sã corespundã monografiei Preparate 6. Aulton M.E.: Pharmaceutics the Science of Dosage form
bucofaringiene (engl. Oromucosal preparation) ºi sunt, în Design 2nd ed., Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002.
general, comprimate neacoperite. 7. Banker G.S., Anderson N.R., Tablets, cp. 11, in:
• facilitatea de fabricare, manipulare, transport ºi depo- Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L.: The theory and
practice of industrial pharmacy, 3rd ed., Lea and Febiger,
zitare a condus la aplicarea comprimatelor ºi în alte
Philadelphia, 1986, pp. 293-345.
domenii: 8. Banker G., Rhodes C.T.: Modern pharmaceutics 4th ed.,
– comprimate pentru scopuri analitice; M. Dekker, New York, 2002, pp. 287-333.
– comprimate pentru antibiograme; 9. Bauer K.H., Fromming K.H., Fuhrer C.: Lehrbuch der
– comprimate pentru dezinfecþia apei; pharmazentishen technologie, 6 Aufl., W.V. mnH, Stuttgart,
– comprimate pentru soluþii destinate igienei ºi pãstrãrii 1999.
protezelor dentare. 10. Buerki R.A, Higby G.J.: History of dosage forms and
basic preparations, in: Swarbrick J., Boylan J.C. –
Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, ed. M.
4. C\ile de administrare Dekker Inc., New York, 2002, vol. 2, pp. 1447-1478.
11. Fauli I., Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed.
Principala cale de administrare a comprimatelor o repre- Luzan – Farmacia, 2000, Madrid, 1993.
zintã calea peroralã, numitã ºi cale digestivã, gastrointes- 12. Genanaro A.R. – Remington. The Science and Practice of
tinalã sau enteralã (gr. eteron = intestin) care desemneazã, Pharmacy, 21st ed., Lippincott, Williams and Wilkins,
în general, înghiþirea comprimatului pentru o absorbþie Philadelphia, 2005.
gastrointestinalã, gura neservind decât pentru tranzit, 13. Jimenez – Castellanos Ballesteros M.R., Munoz – Ruiz A.:
Formas farmaceuticas solidas de administracion oral:
absorbþia la nivelul mucoasei bucale ºi sublinguale fiind
Comprimados, cp. 36, in: Fauli, I. Trillo C. – Tratado de
exploatatã pentru unele medicamente. Farmacia galenica, Ed. Luzan, Farmacia 2000, Madrid, 1993.
Comprimatele pot fi înghiþite ca atare, în formã solidã, 14. Le Hir A.: Pharmacie galénique, 7ème ed., Masson, Paris,
pot fi mestecate ºi înghiþite sau dizolvate, dispersate 1997.
într-un lichid, care se bea, altele sunt menþinute în gurã 15. Muller R.H., Hilderbrand G.: Pharmazeutische technologie:
(cavitatea oralã, bucalã sau bucofaringianã) pentru a Moderne arzneiformen, 2 Aufl., W.V. mbH, Stuttgart, 1998.
elibera substanþa activã. 16. Rudnic E.M., Schwartz J.B.: Oral solid dosage forms, cp.
Aceste forme solide sunt destinate, în principal, unei 45, in: Gennaro A. R. – Remington. The Science and
acþiuni generale sau sistemice, dar pot fi utilizate ºi Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott, Williams and
pentru o acþiune localã în cavitatea oralã (bucalã) sau la Wilkins, Philadelphia, 2005, pp. 889-928.
diferite nivele ale tubului digestiv – stomac (antiacide), 17. Stãnescu V.: Tehnica farmaceuticã, Ed. Medicalã,
mai nou colon, dar ºi în rect. Þinând seama de carac- Bucureºti, 1983.
terele fiziologice ºi histologice ale diverselor segmente 18. *** 4th European Pharmacopoeia, Strasbourg, 2002, supl.
4, 2, 2003.
ºi formele farmaceutice care sunt adaptate acestora, se
19. *** Farmacopeea Românã, Ed. X-a, ed. Medicalã,
disting: Bucureºti, supl. 2004.
1. calea oralã cu subcãile:
– gastrointestinalã;
– colonicã.
2. calea bucofaringianã (oromucozalã, bucalã) cu subcãile:
5. Formularea comprimatelor
– calea bucalã (pe pereþii obrajilor, în interiorul gurii);
– calea faringianã; Pe parcursul ultimelor patru decenii, industria farmaceuticã
– calea sublingualã; a investit numeroase fonduri ºi mult timp pentru studiul
– calea gingivalã; compactãrii comprimatelor. Aceste cheltuieli sunt rezonabile,
– calea alveolarã. luând în considerare valoarea comprimatelor ca formã
3. calea rectalã. farmaceuticã. Deoarece formele farmaceutice pot fi
auto-administrate de cãtre pacient, acestea sunt vãdit mai
Toate aceste cãi au fost descrise în cadrul formelor
profitabile de produs, decât formele medicamentoase
farmaceutice: soluþii ºi forme farmaceutice administrate
parenterale, care trebuie administrate, în majoritatea
pe mucoase (lichide, semisolide ºi solide).
cazurilor de cãtre personal instruit. Aceasta se reflectã ºi
prin faptul cã peste 80% din medicamentele care sunt
Bibliografie comercializate ca produse farmaceutice, formulate pentru
1. Aiache J.M., Aiache S., Renoux R.: Initiation à la con- a produce efecte sistemice, sunt forme pentru uz intern.
naissance du médicament, 2ème Ed. Masson, Paris, 1995. Comparativ cu alte forme medicamentoase orale, com-
2. Alderborn G.: Tablets and compaction, cp. 27, in: Aulton primatele sunt forma aleasã de cãtre producãtori, pentru
M.E.: Pharmaceutical the Science of Dosage Form Design, costurile joase de producþie, ambalaj ºi transport, sta-
2nd ed., Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 397-440. bilitate înaltã ºi rezistenþã.
3. Allen L.V., Popovich G.N., Ansel H.C.: Ansel’s Pharma- Ca sisteme de eliberare a substanþei active, comprima-
ceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th tele pot varia de la formulãri cu eliberare imediatã, relativ
ed., Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005.
simplã, la formulãri complexe de forme cu eliberare
4. Amoroso M.: Principii di tecnica farmaceutica, Libreria
Tinarelli, Bologna, 1992. prelungitã sau modificatã.
5. Armstrong N.A.: Tablet manufacture, in: Swarbric J., Cel mai important rol al sistemului de eliberare constã
Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, în cedarea substanþei active la locul de acþiune, în
Ed. M. Dekker Inc., New York, 2002, vol. 3, pp. 2713-2732. concentraþie suficientã ºi cu viteza adecvatã, doritã.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 393

Astfel, formularea comprimatelor trebuie sã realizeze – unele comprimate sunt destinate sã fie mestecate (masti-
un compromis între: cabile). Acest tip de comprimate este utilizat când se
– obþinerea unor produse cu proprietãþile dorite privind doreºte o absorbþie din cavitatea bucalã sau pentru a
dezagregarea ºi dizolvarea rapidã sau controlatã a mãri dispersia înainte de înghiþire;
particulelor primare constituente; – alternativ, comprimatele denumite pastile (engl. lozenges)
– ºi procedeul de fabricare a unui produs solid compact, pot fi destinate unei dizolvãri lente în gurã, pentru o
estetic, dar cu rezistenþã mecanicã mare la manipulare, acþiune localã;
ambalare, depozitare ºi transport. – puþine comprimate sunt destinate pentru administrare
Formularea urmãreºte, în principal, realizarea de com- sub limbã (sublinguale) sau între dinþi ºi gingie (bucale)
primate care sã îndeplineascã urmãtoarele criterii: ºi cedeazã rapid medicamentul în circuitul sangvin.
1. exactitate ºi uniformitate a conþinutului de substanþã Absorbþia bucalã sau sublingualã este doritã pentru
activã pe fiecare unitate de dozare ºi de la un lot de medicamentele supuse extensiv metabolismului prin
fabricare la altul; efectul primului pasaj hepatic (nitroglicerina, testoste-
2. dizolvarea optimã a substanþei active, deci disponibilitate ronul). Recent, au fost elaborate pastile (lozenges) pe bãþ
din forma farmaceuticã pentru absorbþie, compatibilã numite lollipop, cu un conþinut de fentanil, destinate
cu calea de utilizare destinatã (de exemplu, eliberare acþiunii de sedare pre-operatorii la copii (Oralet) ºi cu
imediatã sau prelungitã); dureri, în cancer la adulþi (Actiq). Principiul activ este
3. stabilitate fizico-chimicã, ce include stabilitatea substanþei cedat din pastile în curentul sangvin prin mucoasa
active, dezagregarea, viteza ºi timpul de dizolvare a cavitãþii bucale.
substanþei active din comprimate pentru o perioadã de În prezent, existã câteva tipuri de formulãri de com-
timp lungã; primate care controleazã viteza cedãrii medicamentului.
4. acceptabilitatea pacientului: pe cât posibil, produsul Unele din aceste preparate sunt superior sofisticate ºi la
ele se referã direct pentru a completa sistemele cu cedare
final trebuie sã aibã un aspect atractiv, formã, mãrime
controlatã a substanþelor medicamentoase. În orice caz,
adecvatã, culoare, gust etc., în scopul de a mãri com-
formulatorii medicamentelor solide sunt conºtienþi de
plianþa cu regimul de dozare prescris;
opþiunile disponibile variate pe care le au.
5. posibilitãþi de fabricare avantajoasã: formularea trebuie
De exemplu, dacã sunt necesare forme cu cedare pre-
sã permitã o producþie eficientã, practicã, cu randament
lungitã pentru substanþele active solubile în apã, ele
bun ºi la un preþ de cost mic.
trebuie sã fie coformulate cu materiale insolubile. Dacã
doza substanþei active este înaltã ºi are compatibilitate
5.1. Factori care influen]eaz\ formularea scãzutã atunci, agenþii hidrofobi cum sunt cerurile, vor
comprimatelor intensifica incapacitatea materialului de a se compacta.
În aceste cazuri, formulatorii trebuie sã revinã la alte
În etapa de formulare a comprimatelor, se vor avea în vedere:
tipuri de substanþe auxiliare insolubile în apã, ca
– tipul, mãrimea ºi forma comprimatelor;
polimerii, pentru a putea dirija cedarea medicamentului
– calea de administrare a comprimatelor;
ºi comprimarea lui.
– proprietãþile materiilor prime;
– unele comprimate combinã proprietãþile de cedare sus-
– procedeul de fabricare, ambalare, depozitare a compri-
þinutã ºi dezagregare rapidã. Produsele, cum ar fi K-Dur®
matelor;
(Key Pharmaceuticals) combinã cristalele de clorurã de
– utilizarea inteligenþei artificiale.
potasiu filmate într-un comprimat cu cedare rapidã.
În acest caz particular, cristalele sunt acoperite cu etil-
5.1.1. Tipul, m\rimea [i forma comprimatelor
celulozã, polimer insolubil în apã, apoi este dispersat
Cea mai rãspânditã formã farmaceuticã oralã, utilizatã în într-o matriþã de celulozã microcristalinã cu dezagregare
prezent o constituie comprimatele, care pot fi definite ca rapidã. Scopul acestei formulãri este de a scãdea apariþia
produse solide de medicamente prin compactare. Majoritatea ulcerelor gastrointestinale, de obicei, întâlnite la
constau din amestec de pulberi care sunt presate în matriþã pacienþii trataþi cu clorurã de potasiu. Aceastã simplã,
(spaþiu limitat) pentru a produce un singur corp rigid. dar elegantã formulã este un exemplu de strategie a
Deºi se cunosc tipuri variate de comprimate, care se formei medicamentoase solide utilizatã pentru a atinge
administreazã pe diferite cãi, toate se fabricã prin pro- scopuri clinice.
cedeul de comprimare: Un alt factor important în formulare îl constituie
– cele mai rãspândite tipuri de comprimate sunt acelea selectarea mãrimii ºi formei de comprimat adecvatã.
destinate a fi înghiþite, care apoi dezagregã ºi elibereazã Acestea sunt determinate de substanþa activã.
medicamentul în tractul gastrointestinal; Substanþele active conþinute în cantitãþi foarte mici în
– un tip de comprimate, mai puþin rãspândit, care îºi formula comprimatelor, de exemplu, de ordinul microgra-
câºtigã popularitatea foarte rapid este formulat pentru a melor (acid folic, digoxinã, rezerpinã, dexametazon etc.)
permite dizolvarea sau dispersarea în apã înainte de necesitã folosirea unor cantitãþi mari de diluanþi ºi alte
administrare. Ideal pentru acest tip de comprimate ar fi substanþe auxiliare, pentru a obþine un amestec care sã
ca toate ingredientele sã fie solubile, dar frecvent poate permitã obþinerea unui comprimat de forma ºi mãrimea
fi acceptatã o suspensie finã. Multe comprimate de acest acceptatã de pacient.
tip sunt formulate sub formã efervescentã, avantajele lor O mãrime convenabilã ºi comodã a comprimatelor cu
principale includ cedarea rapidã a medicamentului ºi substanþe active în doze mici este de aproximativ 6,35 mm
micºorarea iritãrii gastrice; diametru ºi cu o formã rotundã sau altã formã.
394 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Comprimatele mici sunt dificil de utilizat de cãtre formulare adecvatã, conformã cu caracterele fiziologice ºi
pacienþi; în general acestea au o masã de 150 mg sau mai histopatologice specifice.
mult, în funcþie de densitatea excipienþilor folosiþi în În general, monografia de comprimate din diferite far-
formulare. macopei se adreseazã în principal comprimatelor de uz
Dacã substanþa activã se aflã în cantitate mai mare între peroral (intern), celelalte tipuri de comprimate fiind
100 ºi 200 mg, masa comprimatului poate fi cuprinsã între incluse la fiecare cale de administrare.
150 [i 300 mg; se pot folosi matriþe rotunde cu diametrul
cuprins între 6,35 [i 11,1 mm, în funcþie de densitatea ºi 5.1.3. Propriet\]ile materiilor prime
compresibilitatea amestecului de pulberi folosit.
Cu toate cã în majoritatea cazurilor, diametrul compri- Comprimatele se preparã, în general, din:
matelor este constant, grosimea lor diferã, din considerente – una sau mai multe substanþe active;
de formulare, datorate flexibilitãþii compoziþiei. – asociate sau nu cu o mare varietate de substanþe auxiliare
Mãrimile standard ale comprimatelor, în funcþie de (excipienþi), care sunt supuse procesului de comprimare.
diametru ºi volum, pot fi calculate cu ajutorul nomogramei De aceea, cea mai importantã preocupare a formula-
din fig. 9. torului constã în definirea scopului ºi identificarea mate-
rialelor potrivite, care sã corespundã obiectivelor dezvoltãrii
noului produs care se va fabrica.
În funcþie de tipul de comprimat ºi de calea de admi-
nistrare, aceste materii prime trebuie sã îndeplineascã o
serie de criterii necesare.
De asemenea, în scopul de a obþine o formã farmaceu-
ticã cu un dozaj exact ºi reproductibilã, trebuie ca fiecare
component din formulare sã fie dispersat uniform în
amestec ºi orice tendinþã de separare a acestuia sã fie mic-
ºoratã. În plus, operaþiile de procesare impun ca amestecul
de componente solide (pulbere, granule, pelete) sã curgã
liber ºi sã fie ºi coeziv atunci când este supus comprimãrii.
Pe de altã parte, aceastã structurã solidã, compactã trebuie
sã poatã fi modificatã în contact cu lichidele biologice, sã
Fig. 9. Standardizarea mãririi comprimatelor se dezagregeze ºi sã elibereze substanþa activã, la locul ºi
(BAUER K.H. – 1999) cu viteza doritã, în vederea obþinerii efectului terapeutic
scontat, în condiþii de siguranþã clinicã.
Diametrul, înãlþimea ºi volumul comprimatelor se aflã
într-o strânsã interrelaþie (tabelul 2). Proprietãþile substanþei active ºi ale substanþelor auxiliare
Aceste proprietãþi trebuie foarte bine cunoscute de cãtre
Tabelul 2. Relaþia între diametrul, înãlþimea ºi volumul
comprimatelor (BAUER K.H. – 1999) formulator ºi ele sunt furnizate de studiile din etapa de
preformulare, în care se identificã proprietãþile fizico-
Diametrul Înãlþimea Volumul comprimatului -chimice at^t ale substanþelor active, cât ºi ale substanþelor
comprimatului comprimatului minim ºi maxim auxiliare, care pot influenþa designul formulãrii, proce-
(mm) (mm) (mm3) deul de fabricare ºi proprietãþile biofarmaceutice – farma-
6 1,8-3,0 50-100 cocinetice ale produsului final.
7 2,0-3,0 70-140 De asemenea, formulatorul va þine seama cã materiile
8 2,3-3,7 110-200 prime sunt multisursã, acestea fiind fabricate de diferiþi
9 2,7-4,7 160-300
furnizori ºi pot prezenta proprietãþi care variazã foarte
puþin, dar care le imprimã o comportare diferitã în pro-
10 3,0-5,1 200-400
cesele tehnologice, ceea ce modificã proprietãþile biofar-
11 3,3-5,8 300-500 maceutice ºi farmacocinetice.
11,5 3,6-6,1 350-600 Un rol major în formularea comprimatelor, pe lângã
12 3,8-6,5 400-700 substanþele active, îl au excipienþii, substanþe auxiliare
13 4,2-7,0 500-700 care determinã calitatea ºi performanþa produselor. Exci-
15 5,0-8,0 800-1400 pienþii sunt selectaþi pentru urmãtoarele considerente:
– îmbunãtãþesc tehnologia de fabricare: de exemplu:
În funcþie de masa lor, cuprinsã, în general, între 50 [i agenþi diluanþi, glisanþi, lubrifianþi;
1250 g, comprimatele pot avea dimensiunile (diametrul ºi – asigurã stabilitatea fizico-chimicã: antioxidanþi, absor-
grosimea), prezentate în tabelul 1 (de la clasificarea com- banþi UV;
primatelor). – optimizeazã sau modificã eliberarea substanþei active:
dezagreganþi, polimeri hidrofili, agenþi umectanþi, poli-
5.1.2. Calea de administrare meri biodegradabili;
– mãresc complianþa pacientului: edulcoranþi, aromatizanþi;
Formularea comprimatelor depinde ºi de calea de admi-
– pentru a identifica produsele: coloranþi.
nistrare, care impune cerinþe specifice. Dupã cum s-a mai
prezentat, comprimatele pot fi formulate pentru a fi Numãrul excipienþilor utilizaþi astãzi pentru formularea
utilizate pe cãi variate de administrare. Acestea necesitã o ºi fabricarea comprimatelor este mare, ei sunt fabricaþi în
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 395

diferite þãri, unii sunt înscriºi în farmacopei; alþii nu prezenta proprietãþi fizico-chimice, care vor influenþa
sunt, de exemplu, excipienþii moderni numiþi superdez- efectul terapeutic al viitorului produs.
agreganþi ºi excipienþii coprocesaþi utilizaþi pentru compri- Studiul oricãrei substanþe farmaceutice (substanþã activã
marea directã. sau excipient) începe cu controlul macroscopic (organo-
În ultimii ani, globalizarea în industria farmaceuticã a leptic), reacþiile de identificare ºi controlul puritãþii.
avut ca scop dezvoltarea standardelor pentru armonizarea Controlul macroscopic ºi al caracterelor subiective
excipienþilor din farmacopei, privind fabricarea ºi liniile urmãreºte aspectul, culoarea, gustul ºi mirosul materiilor
de evaluare, pentru a elimina barierele dintre diferite þãri. prime.
Astfel, din 1991, s-a înfiinþat Consiliul Internaþional al Testele de puritate sunt incluse în farmacopei ºi în
Excipienþilor Farmaceutici, abrv. CIEF (engl. International normele de calitate (limita pentru impuritãþi pentru metale
Pharmaceutical Excipients Council, abrev. IPEC), cu auto- grele etc.); ele sunt completate prin determinãri ale
ritãþi din SUA, Europa ºi Japonia. punctului de topire, rotaþie specificã, pH, reziduuri la
Organizaþiile separate, în SUA: IPEC – America, în calcinare, cromatografie în strat subþire (CSS).
Europa: IPEC – Europe ºi în Japonia: JPEC cunoscute ºi
2. Proprietãþi structurale ºi dimensionale
ca Tri – PEC, includ din 1992 peste 100 de excipienþi ºi
Aceste proprietãþi se referã la: aspect, structura cris-
firme producãtoare.
talinã, polimorfism, forma geometricã ºi dimensiunea
În tabelul 3, sunt redate caracteristicile stearatului de
particulelor solide (morfologia cristalelor), care au fost
magneziu, fabricat de diferite surse.
descrise pe larg în cap. XXXII, „Pulberi”.
Tabelul 3. Valorile medii ale particulelor pentru diferite
surse de stearat de magneziu Proprietãþi structurale
Substanþele solide pot fi cristaline sau amorfe. Cristalele
Mãrimea Suprafaþa Raza porilor
Provenienþa se caracterizeazã printr-o structurã de reþea tridimensionalã,
(mm) ariei (m2/g) (Å)
regulatã. Existã, în principal, 7 (ºapte) reþele cristaline:
Statele Unite 1,5-3,2 13,4 50 cubic, romboedric, tetragonal, hexagonal, ortorombic, mono-
Marea Britanie 2,1-5,2 12,2 68 clinic ºi triclinic, cu diferite structuri interne ºi aranjãri
Germania 4,1-6,9 7,4 61 spaþiale ale atomilor sau moleculelor (14 tipuri de celule
Italia 5,5-9,1 4,6 36 unitare, dupã BRAVIS, fig. 5, cap. XXXII, „Pulberi”).
Frecvent, una ºi aceeaºi substanþã chimicã este capabilã
Principalele proprietãþi ale materiilor prime – substanþe sã formeze copuri solide la baza cãrora se aflã diferite
medicamentoase ºi substanþe auxiliare – care intereseazã stãri de ordonare a atomilor, moleculelor; în acest caz,
pentru procesul de formulare a comprimatelor sunt: substanþa este polimorf\.
1. identitatea, puritatea, proprietãþile organoleptice; Proprietatea unei substanþe de a cristaliza în mai multe
2. proprietãþile structurale ºi dimensionale: forme de reþele cristaline diferite se numeºte polimorfism.
• proprietãþile cristaline ºi polimorfismul: Dacã cristalele nu-ºi schimbã structura internã, ca în
– influenþa acestora asupra biodisponibilitãþii; polimorfism, acestea îºi pot modifica aspectul extern,
– stabilitatea fizico-chimicã; adicã forma cristalului, care poate fi de 8 (opt) feluri:
– comportarea la comprimare; rotund, tabular, poliedric, plat, prismatic, acicular, fibros
• proprietãþile dimensionale: mãrimea, forma ºi supra- ºi dentritic (fig. 7, cap. XXXII, „Pulberi”), ce pot fi
faþa specificã a particulelor de material; prezente la toate sistemele cristaline.
3. proprietãþile fizico-mecanice: Multe substanþe se prezintã în mai mult decât o formã
• densitate; polimorfã. Aceastã formã este determinatã de condiþiile
• higroscopie; de cristalizare. De aceea, schimbarea condiþiilor în etapa
• curgere (unghiul de repaos); de preformulare conduce la variaþii în forma cristalelor ºi,
• compresibilitate, compactibilitate (ale patului de prin urmare, ºi la variaþii în loturile de fabricare.
pulbere); Astfel, suprasaturarea tinde sã producã transformarea
• umiditate; cristalelor din izodiametrice, în aciculare. Viteza de rãcire
a soluþiilor ºi agitarea modificã gradul de suprasaturare ºi
4. parametri care influenþeazã absorbþia substanþei active;
deci ºi forma cristalinã.
5. compatibilitatea substanþelor medicamentoase cu
Solventul în care se efectueazã cristalizarea influenþeazã
excipienþii:
creºterea cristalelor ºi inhibã unele feþe, din cauza absorbþiei
• solubilitate;
lui pe cristale.
• coeficientul de repartiþie lipide/apã;
Adãugarea de cosolvenþi sau ioni produce, de asemenea,
• constanta de ionizare;
schimbarea formei cristalului. Rar, unele substanþe sunt
• permeabilitatea prin membrane biologice.
precipitate în aºa fel, încât moleculele lor nu se auto-
1. Identitate ºi puritate organizeazã ºi rezultã o pulbere amorfã.
În general, substanþele care vor fi comprimate se aflã în De asemenea, este posibil ca solidul sã includã solvenþi
starea de agregare solidã; numai cantitãþi foarte mici de stoechiometric ºi sã formeze solvaþi. Formele solide cu
substanþe moi sau lichide pot fi asociate unui amestec energie scãzutã sunt mult mai stabile decât altele. Unii
solid, care va fi comprimat; aceasta pentru a menþine starea polimorfi ce conþin mai multã energie, care au fost obþinuþi
de agregare solidã ºi pentru a asigura stabilitatea produsului. pe cãi termice, pot fi metastabili, adicã trec de la sine,
În etapa de formulare, intereseazã ºi structura chimicã a prin eliberare de energie, într-o formã care conþine mai
substanþei active: sare, bazã, acid, ester etc., aceasta va puþinã energie.
396 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Aceste forme metastabile sunt preferate de formulatori, Pe lângã aceasta, în unele studii, s-a dovedit cã polimor-
pentru capacitatea lor de a dizolva mai rapid. fismul ºi forma cristalelor influenþeazã compactibilitatea
Transformarea polimorfã poate avea loc ºi în timpul ºi rezistenþa mecanicã a comprimatului preparat din
procesãrii farmaceutice (a operaþiilor tehnologice) de material polimorf. Comparând compresibilitatea cristalelor
reducere a mãrimii particulelor (pulverizare), granulare de naproxen care au fost aglomerate sferoidal cu diferiþi
umedã, uscare ºi chiar în timpul procesului de compri- solvenþi, s-au observat diferenþe semnificative între diferite
mare. tipuri de aglomerate (fig. 10).
Determinarea proprietãþilor cristalelor se efectueazã
prin: analizã termicã diferenþialã (ATD), calorimetrie
diferenþialã de baleiaj (engl. Differential Scanning Calori-
metry – abrv. DSC), difracþie de raze X.
Chiar dacã din punct de vedere chimic sunt identice,
douã substanþe cu forme polimorfe diferite au energii
libere diferite ºi deci prezintã proprietãþi fizice diferite,
care pot avea un impact semnificativ asupra performanþei
produsului. Acestea se referã la:
– diferenþe de solubilitate ºi viteze de dizolvare (care
afecteazã biodisponibilitatea produsului);
– stabilitate în stare solidã (afecteazã potenþialul tera-
peutic);
– caracteristici de deformare (afecteazã compactibili-
tatea);
– mãrimea ºi forma particulei (care afecteazã densitatea Fig. 10. Compresibilitatea intrinsecã a particulelor de
pulberii ºi proprietãþile de curgere). naproxen neaglomerate (control – 1) ºi a particulelor sferice
Selectarea celei mai convenabile modificãri chimice a de naproxen aglomerate cu diferiþi solvenþi
substanþei active pentru formularea de comprimate de- (2. octanol; 3. toluen; 4. hexanol)
pinde de biodisponibilitate. De exemplu, la unii esteri de S-a dovedit cã paracetamolul existã sub trei forme
cloramfenicol, se observã un efect terapeutic scãzut. Sunt polimorfe. Forma polimorfã comercializatã se prezintã ca
menþionate diferenþe însemnate în bioechivalenþa forme- o pulbere finã (< 100 mm) foarte compactã ºi cu o com-
lor: anhidrã ºi hidrat de ampicilinã. În afarã de aceasta, presibilitate slabã. Forma II poate fi obþinutã din forma I,
diferite forme polimorfe ºi chiar forma cristalului pot prin încãlzire la temperatura de 54 °C (fig. 11A), care la
avea o influenþã pronunþatã asupra biodisponibilitãþii unor intervalul de 70-120 °C trece în forma II polimorfã,
medicamente, datoritã vitezei de dizolvare diferitã pe care cristale poliedrice cu suprafaþa platã (fig. 11B). Forma III
o prezintã. este instabilã. Forma II este de dou\ ori mai solubilã decât
Multe medicamente au forme de cristal stabile ºi bine forma I. Forma II este mai compactibilã prin presare directã
definite ºi în procesul de formulare ºi fabricare nu au loc ºi mai stabilã decât forma I. Prezenþa formei I poate influ-
schimbãri morfologice sau se produc destul de rar. enþa parametrii de compresibilitate a formei II (fig. 11).
Însã pentru un numãr de substanþe medicamentoase se
observã diferite forme de cristale identificabile. S-a
demonstrat cã pentru unele substanþe se produc modificãri
polimorfe prin triturarea în mojar cu pistilul (tabelul 4).
Tabelul 4. Schimbãri polimorfe pentru
unele substanþe medicamentoase ca rezultat al triturãrii
(CHAN I., DOELKER E. – 1996) A. Aspectul de formare a cristalelor de paracetamol, forma
polimorfã III
Denumirea Numãrul de Numãrul de
Nr
substanþei polimorfi înainte polimorfi
crt.
medicamentoase de triturare dupã triturare
1 Barbitonã 2 1
2 Cafeinã 2 1
3 Clorpropamidã 3 2
4 Clenbuterol HCl 2 3
5 Dipiridamol 2 1
6 Fenobarbitonã 2 1 B. Aspectul de transformare a cristalelor de paracetamol,
7 Maprotilinã HCl 3 1 forma polimorfã III în forma polimorfã II
8 Mebenzadol 4 5 Fig. 11. Formele polimorfe ale cristalelor de paracetamol
9 Nafoxidinã HCl 4 3 Parametrii de compresibilitate a formei polimorfe II de
10 Pentobarbitonã 3 2 paracetamol cu un conþinut diferit din forma I redaþi în
11 Sulfabenzamidã 2 1 fig. 12.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 397

efect important asupra uniformitãþii conþinutului de


substanþã activã a produsului final. Se cunoaºte faptul
cã dimensiunile particulelor amestecurilor de pulberi ºi
granulelor afecteazã masa medie a granulelor, curgerea
granulelor ºi viteza cineticii de uscare a granulelor umede.
Influenþa dimensiunii particulelor ºi distribuþiei lor în
masa granulatului, asupra caracteristicilor procesului de
granulare, cât ºi asupra calitãþii comprimatelor este în
funcþie de proprietãþile ingredientelor din formulare ºi
concentraþia lor, de tipul echipamentului de granulare ºi
al condiþiilor de operare.
Prin urmare, pentru fiecare proces de formulare ºi fabricare,
formulatorul trebuie sã evalueze influenþa dimensiunilor
Fig. 12. Parametrii de compresibilitate a formei polimorfe II particulelor ºi distribuþiei lor asupra procesului de
de paracetamol cu un conþinut diferit de forma I (DI comprimare ºi calitãþii comprimatelor.
MARTINO P. – 1995) – mãrimea particulelor amestecului de pulberi poate influ-
Proprietãþile cristaline au o importanþã mare nu numai enþa ºi stabilitatea substanþei active, deoarece determinã
pentru substanþele active, ci ºi pentru excipienþi. O cla- aria suprafeþei disponibile pentru oxidare ºi hidrolizã.
sificare a excipienþilor în cristalizaþi ºi amorfi nu este De asemenea, aria suprafeþei disponibile este criticã
adecvatã, deoarece ei nu se aflã niciodatã în stare total pentru interacþiunea cu excipienþii asociaþi ºi aceasta va
cristalizatã sau amorfã. Între cele douã tipuri extreme, se afecta mult stabilitatea formei farmaceutice.
situeazã numeroase grade de cristalinitate sau grade de – problemele de biodisponibilitate ºi bioinechivalenþã pot
ordonare. fi cauzate de o mãrime neadecvatã a particulelor de
Substanþele cu masa molecularã mare prezintã un grad substanþã activã.
de cristalinitate redus ºi invers. În categoria excipienþilor Proprietãþile dimensionale sunt importante pentru toate
cu grad de cristalinitate redus, se încadreazã celuloza substanþele active solide incluse în comprimate, dar mai
microcristalinã (CMM), rezultatã prin hidroliza acidã a ales pentru substanþele puþin solubile – neelectroliþi ºi
celulozei, supusã unui tratament mecanic, urmat de uscare acizi liberi, cu solubilitate scãzutã la valori mici ale
prin aerosolizare (spray). Gradul de cristalinitate imprimã pH-ului.
proprietatea de compresibilitate ºi de aici utilizarea ei cu Pentru substanþele greu solubile, dizolvarea este o etapã
succes în procesul de comprimare directã. Micºorarea limitantã a absorbþiei lor. Dacã dizolvarea nu se va produce
gradului de cristalinitate este însoþitã de acþiuni defavo- în timp util, nu se va atinge concentraþia terapeuticã în
rabile privind tehnologia de comprimare. fluidele organismului; este posibil ca substanþa sã depã-
Excipienþii cu masa molecularã micã ºi grad de cristali- ºeascã zona de absorbþie maximã din tractul gastrointestinal
nitate mare, de exemplu, latoza nu au compresibilitatea ºi ºi sã fie eliminatã.
compactibilitatea optime ºi necesitã presiuni de compri- Reducerea mãrimii particulelor, prin micronizare, se
mare mari; iar prin pulverizare avansatã, apar defecte de utilizeazã frecvent pentru a mãri viteza de dizolvare.
reþea, care favorizeazã transmiterea forþei de comprimare. Particulele mici prezintã o arie a suprafeþei mai mare, pe
Proprietãþi dimensionale unitatea de masã, în mediul de dizolvare ºi deci se dizolvã
Acestea se referã la mãrimea, forma particulelor ºi mai rapid decât particulele mari. Mãrimea particulei ºi
aria suprafeþei. Probabil, pentru determinarea perfor- aria suprafeþei lor sunt proprietãþile cele mai importante
manþei unei formulãri de comprimate, nici o caracte- în determinarea vitezei de dizolvare a substanþelor active
risticã a unei substanþe active nu este mai importantã ºi deci a biodisponibilitãþii acestora.
decât caracterele particulelor. Mãrimea particulelor are Un grad avansat de dispersie este necesar pentru
importanþã pentru: substanþele active formulate în doze mici, pentru a asigura
– a realiza omogenitatea amestecului de pulberi, care va omogenitatea amestecului de pulberi (coeficient de variaþie
îmbunãtãþi curgerea ºi deci uniformitatea dozei. Proprie- < 2%), dar ºi pentru substanþele cu solubilitate redusã în
tãþile de curgere sunt îmbunãtãþite prin utilizarea unor apã (sub 1 mg/mL), deoarece viteza de dizolvare este
particule cu forma regulatã, netedã, cu o distribuþie proporþionalã cu mãrimea ariei suprafeþei particulelor ºi
îngustã a mãrimii lor, împreunã cu o proporþie optimã deci cu inversul mãrimii particulelor.
de particule fine (particule de 50 mm). Pentru multe substanþe active, în special, pentru acelea
Dacã aceste condiþii nu pot fi asigurate pentru o pulbere la care absorbþia este limitatã de viteza de dizolvare, atin-
compusã, se va recurge la operaþia de granulare. Distri- gerea nivelului terapeutic poate depinde de obþinerea parti-
buþia mãrimii particulelor ºi deci aria suprafeþei substan- culelor cu dimensiune micã.
þelor active reprezintã una din cele mai importante pro- Totuºi, dificultatea de procesare a unor pulberi foarte
prietãþi, deoarece tendinþa de separare a componentelor fine, ca ºi posibilitatea de degradare a materialului conduc
unei pulberi poate fi redusã la minimum prin menþinerea la ideea cã este necesarã obþinerea unor particule cu mãrime
unei distribuþii similare a formei ºi mãrimii particulelor optimã ºi nu neapãrat cu mãrime foarte micã.
solide ºi teoretic ºi a densitãþii tuturor componentelor. S-a constatat cã prin micºorarea mãrimii particulelor se
Separarea componentelor solide în timpul operaþiilor de reduce tendinþa spre laminare (separare). Aceasta se dato-
fabricare, de exemplu, în timpul compactãrii are un reazã micºorãrii unor influenþe adverse asupra structurii
398 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

cristalelor, care, la rândul lor, pot influenþa mecanismul diametrul mediu al suprafeþei (ds), diametrul mediu volum-
de coeziune. -suprafaþã (dvs), diametrul mediu al masei (dmasã) care au
Dar pulberile preparate prin diferite tehnici de reducere fost definite în cap. XXXII, „Pulberi”.
a mãrimii particulelor vor prezenta solubilitãþi diferite; Selectarea unui anumit diametru este în funcþie de semni-
aceasta sugereazã cã metodele de mãrunþire variate pot ficaþia lui asupra unei proprietãþi fizice a granulatului.
afecta comportarea la dizolvare a unor substanþe active Spre exemplu, în cazul granulelor la care curgerea depinde
(de exemplu: digoxina). de volumul lor, va fi semnificativã determinarea diame-
– obþinerea caracterelor fizice ale compactului. trului volumetric. Atunci când dizolvarea ºi biodisponibilitatea
Rezistenþa mecanicã a comprimatelor este mai micã în depind de mãrimea suprafeþei specifice a particulelor, va fi
cazul substanþelor fragile, comparativ cu materialele ce au semnificativã determinarea diametrului mediu al suprafeþei.
deformare plasticã. Necesitatea de evaluare a formelor particulelor, relativa
Granulele mari au o curgere mai bunã, în timp ce agre- lor regularitate sau aproximarea la sfere au condus la
gatele mici se pot deforma în timpul compactãrii (de dezvoltarea unor ecuaþii prin intermediul cãrora pot fi
exemplu: lactoza „spray dried”). calculaþi „factori” cunoscuþi pentru a asigura o comparaþie
O cale alternativã pentru a reduce tendinþa la separare a cantitativã între forme ale particulelor.
amestecului de pulberi din substanþe active ºi excipienþi o Determinarea mãrimii particulelor se efectueazã cu
constituie pulverizarea cu formarea de particule cu mãrime ajutorul microscopiei, cu ajutorul sitelor, al contorului
micã, ce vor fi apoi absorbite uniform pe suprafaþa unor COULTER sau al altor aparate electronice cu zone sensibile.
particule mari, ale unui excipient – substrat. În acest mod, Prin mãsurarea ariei suprafeþei particulelor (S), volu-
dizolvarea va fi mãritã, ca rezultat al unei dispersii fine. mului (V) ºi diametrului echivalent proiectat (dp) pot fi
În general, majoritatea preponderentã a unui amestec de calculaþi urmãtorii parametri: factorul de formã a volu-
pulberi sau granule o reprezintã particulele de formã nere- mului (fv), factorul de formã a suprafeþei (fs) ºi coeficientul
gulatã, de aceea pentru determinarea mãrimii lor, ele sunt formei comprimatului (fvs), utilizând ecuaþiile 1-3 pentru
considerate sfere, care se pot caracteriza prin mãsurarea determinarea cantitativã.
diametrului.
Deoarece mãsurarea se efectueazã pe baza unei sfere ipo- S V fs
fs = (1) fv = ( 2) fvs = (3)
tetice, care reprezintã doar o aproximaþie a formei adevãrate d2p d2p fv
a particulei, dimensiunea se numeºte diametru echivalent Coeficientul pentru comprimatul de forma sferei este
proiectat al particulei. La proiectarea unei particule, se egal cu 6. Cu cât o particulã capãtã o formã mai neregu-
obþine o imagine la care, cu ajutorul unui cerc, putem gãsi latã, valoarea lui fvs creºte. Pentru forma de cub fvs = 6,8.
diametrul perimetrului proiectat (dp) ºi diametrul suprafeþei Determinarea ariei suprafeþei (suprafeþei specifice) pulbe-
proiectate (ds) (fig. 12, cap. XXXII, „Pulberi”). rilor de medicamente poate fi necesarã pentru substanþele
Particula neregulatã, examinatã la microscop, se poate pre-
medicamentoase cu solubilitate redusã în apã. În asemenea
zenta sub diferite axe ºi, în acest caz, se poate mãsura atât
cazuri, dimensiunea particulelor, în special, suprafaþa speci-
diametrul MARTIN (diametrul interior), cât ºi diametrul
ficã poate avea un efect semnificativ asupra vitezei de dizol-
FERRET (diametrul exterior) (fig. 14 ºi 15, cap. XXXII,
vare. În general, nu se practicã determinarea suprafeþei
„Pulberi”).
specifice a granulelor. Dacã cineva este interesat de efectele
Reamintim cã diametrul MARTIN reprezintã lungimea
suprafeþei granulelor asupra proprietãþilor de calitate a
medie a segmentului de dreaptã care taie particula în douã
dupã o direcþie datã. Diametrul MARTIN este media comprimatelor, atunci se va mãsura mãrimea dimensiunilor
lungimii corzii perimetrului proiectat al particulei care particulelor.
poate fi considerat drept graniþa care separã douã arii Suprafaþa specificã a particulelor este suprafaþa lor (Sp)
egale ale particulei. pe unitate de masã (Ssm) sau pe unitate de volum (Ssv):
Diametrul FERRET reprezintã lungimea dintre douã tan- Sp Sp
Ssm = , cm 2 /g Ssv = , cm 2 /cm 3
gente trasate la extremitãþile particulei. Diametrul FERRET m v
este dat de distanþa medie dintre douã tangente paralele
ale perimetrului proiectat al particulei. Cunoscând suprafaþa volumetricã a particulelor (Sv), se
La reprezentarea particulelor dupã dimensiunea cea mai poate calcula diametrul particulelor (d) din relaþia:
mare sau cea mai micã, diametrele MARTIN ºi FERRET ðd 2 6
Sv = =
sunt identice. De regulã, particulele au o orientare oblicã ºi ð/6 d 3
d
diametrul FERRET este mai mare decât diametrul MARTIN.
Pentru determinarea mãrimii particulelor dupã diametrul Existã ºi o relaþie inversã între dimensiunea particulelor
proiectat, se foloseºte metoda microscopicã. Astfel, nu existã ºi aria suprafeþei, totuºi granulele pot avea o structurã
o metodã exactã care ar determina o particulã cu o formã conglomeratã cu o suprafaþã internã considerabilã.
neregulatã în termeni geometrici, de aceea se folosesc metode Metodele existente pentru determinarea ariei suprafeþei
statistice pentru a exprima diametrul unei particule neregu- pulberilor ºi granulelor grosiere nu se folosesc ºi pentru
late. Pentru aceasta, particula neregulatã este consideratã pulberile fine. Douã dintre cele mai folosite metode pentru
în termenii unei sfere echivalente, cu aceeaºi suprafaþã determinarea ariei suprafeþelor particulelor solide sunt:
sau cu acelaºi volum. Este necesarã o condiþie ca mãrimea adsorbþia de gaz ºi permeabilitatea la aer. În prima me-
suprafeþei sã fie proporþionalã cu pãtratul diametrului ºi todã, cantitatea de gaz care este adsorbitã de cãtre pulbere
volumul sã fie proporþional cu cubul diametrului. pentru a forma un strat monomolecular este mãsuratã ºi
Astfel, se pot mãsura: diametrul volumetric (dv), dia- apoi utilizatã în calcularea ariei suprafeþei mostrei de
metrul mediu aritmetic (da), diametrul mediu geometric (dg), pulbere. Viteza de permeabilitate a unei mase de pulbere
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 399

de cãtre aer va fi utilizatã pentru calcularea ariei suprafeþei – densitatea granulelor poate influenþa compresibilitatea,
mostrei de pulbere. Aceste metode au fost descrise în porozititatea comprimatului, dezagregarea ºi alte pro-
cap. XXXII, „Pulberi”. prietãþi. Granulele dense, dure pot necesita forþe supli-
mentare de compresie pentru a produce un comprimat
3. Proprietãþi fizico-mecanice
compact.
În general, comprimatele se obþin prin compresia ºi
O forþã de compresie mai mare aplicatã poate cre[te
compactarea unui amestec de pulberi, alcãtuit din particule,
timpul de dezagregare a comprimatului ºi timpul de
numit masa pulberii sau patul pulberii (engl. bulk powder).
dizolvare a substanþei medicamentoase, care, la rândul
Patul de pulbere prezintã o serie de caracteristici deose-
sãu, poate influenþa biodisponibilitatea. Doar dacã aceste
bite de proprietãþile fizico-chimice ale substanþelor; aceste
comprimate se vor dezintegra rapid, granulele mai dense,
caracteristici sunt importante pentru procesul de formulare
grele se pot dizolva mai încet. În acelaºi timp, granulele
ºi de fabricare a comprimatelor.
mai dense, tari sunt, de obicei, mai puþin friabile.
Cele mai importante sunt: densitatea, higroscopia, unghiul
– identificarea deosebirilor dintre loturi ºi dintre materiile
de curgere a pulberii, proprietãþile de curgere, umiditatea,
prime provenite de la furnizori diferiþi prin formele
compresibilitatea ºi compactibilitatea. Aceste proprietãþi
polimorfe, care prezintã densitãþi variate.
au fost definite ºi descrise pe larg în cap. XXXII, „Pulberi”.
Redãm în continuare importanþa lor în formularea compri- b. Higroscopie
matelor. Multe substanþe medicamentoase manifestã tendinþa de
a absorbi umezeala din aer. Cantitatea de apã absorbitã de
a. Densitate
cãtre o mostrã anhidrã de masã fixã, în echilibru cu umi-
Acest procedeu poate fi caracterizat prin:
ditatea din aer la o temperaturã datã reprezintã conþinutul
• densitatea aparentã (realã): densitatea unei mase de
apei de echilibru.
pulbere dupã turnare într-un cilindru gradat ºi
Conþinutul apei de echilibru poate influenþa caracteris-
• densitatea volumetricã, numitã ºi densitate dupã tasare
ticile de curgere ºi compresie ale pulberilor, dar ºi rezis-
sau factor de umplere.
tenþa comprimatelor ºi granulelor.
Între aceste douã densitãþi, se pot stabili relaþii, pe baza
O substanþã care absoarbe suficientã apã din atmosferã
cãrora s-au calculat doi indici (factori) caracteristici
ºi ajunge sã se dizolve este delicvescentã. Din contra, o
patului de pulbere.
substanþã care pierde apa ºi formeazã un hidrat cu mai
– indicele CARR (IC): raportul dintre: diferenþa densi-
puþine molecule de apã sau devine anhidrã se numeºte
tãþii dupã tasare ºi înainte de tasare, cu densitatea dupã
eflorescentã. Aceste situaþii sunt extreme. Substanþele se
tasare, mai este numit ºi indice de compresibilitate %.
pot compacta diferit, câºtigã sau pierd apa din atmosferã,
Valoarea acestui indice exprimã felul curgerii pulberii;
în funcþie de umiditatea relativã a aerului (UR).
de la excelent (IC < 5 – 15) pânã la 5, curgere foarte
Materialele care ajung în echilibru cu umiditatea din
slabã (IC, mare peste 33) – tabelul 17, cap. XXXII,
atmosferã se numesc substanþe higroscopice. Astfel de
„Pulberi”. Compresibilitatea % a pulberii este în funcþie
materiale se vor procesa în aer condiþionat cu UR sub
de capacitatea de curgere a pulberii.
50%, iar acelea foarte higroscopice, la sub 40% UR.
– indicele HAUSSNER (IH): raportul dintre densitatea
În general, compuºii higroscopici trebuie depozitaþi în
dupã tasare ºi densitatea înainte de tasare. O valoare mai
containere închise etanº, preferabil în prezenþa unei substanþe
micã de 1,25 aratã o curgere bunã (= 33% IC). Între 1,25
deshidratante.
[i 1,50, adãugarea unui glisant va îmbunãtãþi curgerea.
Izotermele de sorbþie ce reprezintã conþinutul apei de
Densitatea volumetricã depinde, în mare mãsurã, de echilibru a unei substanþe medicamentoase ºi a excipien-
forma particulelor, cu cât particulele devin mai sferice, þilor, ca o funcþie de presiunea relativã a vaporilor, poate
densitatea volumetricã va creºte ºi cu cât dimensiunea fi determinatã prin plasarea unor mostre în condiþii diferite
particulelor creºte, densitatea volumetricã scade. de umiditate. Au fost elaborate dispozitive speciale pentru
Teoretic, cu cât compresibilitatea este mai bunã, cu atât determinãri mai exacte a vitezei ºi gradului de absorbþie.
curgerea pulberii ºi a granulelor va fi mai micã. Cunoº- Procedeul tehnologic corect ºi condiþiile de depozitare ale
tinþele privind densitatea volumetricã a unui pat de pulbere, substanþelor medicamentoase ºi auxiliare pot fi selectate
mai ales, sunt utile pentru: în baza izotermelor de sorbþie. O substanþã solidã absor-
– stabilirea anticipatã a dimensiunii comprimatelor; bind umiditatea din aer se dizolvã în stratul de apã atunci
Acest parametru este extrem de important pentru substan- când umiditatea din atmosferã o depãºeºte pe cea a soluþiei
þele ce posedã potenþial scãzut care pot constitui partea saturate. Aceastã ultimã stare este numitã umiditate criticã
majoritarã a granulelor finale folosite la obþinerea com- relativã (UCRo). Dizolvarea unor substanþe solide cu struc-
primatelor; turã cristalinã în apa adsorbitã (dizolvare la suprafaþã) nu
– alegerea echipamentului de producþie adecvat, tipul poate avea loc sub valoarea UCRo. Cu toate acestea, s-a
maºinii de comprimat ºi dimensiunile matriþei; demonstrat cã prelucrarea mecanicã a substanþelor solide
– prevederea eventualelor probleme de amestecare a pulbe- prin pulverizare, mãrunþire, micronizare, comprimare etc.
rii, a omogenitãþii produsului intermediar, cât ºi a poate induce modificãri în afinitatea lor faþã de vaporii de
produsului final, generate de diferenþele semnificative apã. În consecinþã, dizolvarea de suprafaþã a substanþei
ale densitãþii reale; medicamentoase ar putea sã se producã chiar ºi la o umi-
– influenþeazã proprietãþile de curgere. ditate micã, ceea ce ar duce la probleme de instabilitate
În cazul unui amestec fizic de pulberi, o diferenþã semni- fizicã ºi chimicã pe parcursul depozitãrii. Astfel, studiul
ficativã între densitãþile absolute ale componentelor de preformulare trebuie efectuat în conformitate cu forma
poate conduce la o separare a lor. materialelor utilizate în procesul de formulare finalã.
400 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Conþinutul în apã a excipienþilor de asemenea poate sã higroscopice, cum ar fi PEG 6000, la suprafaþa compri-
influenþeze proprietãþile fizico-chimice ale comprimatelor. matului se formeazã cristale în formã de ace ºi se reduce
Analiza izotermei de sorbþie a excipienþilor, de exemplu, semnificativ viteza de cedare a teofilinei. A fost determinat
celuloza microcristalinã ºi derivaþii de amidon aratã cã efectul umiditãþii asupra comprimatelor cu un conþinut de
apa poate sã existe sub douã forme: „legat㔠(„solidã”) ºi celulozã microcristalinã. S-a dovedit cã existã o diferenþã
„liberã”. Aceste douã stãri ale apei pot fi diferenþiate prin între douã sorturi comerciale, referitor la natura coeziunii
mãsurarea cãldurii de sorbþie, prin DSC, ºi rezonanþ\ mag- între particule ºi conþinutul umiditãþii. Rezultatele demon-
neticã nuclearã (RMN). S-a sugerat faptul cã prin micºo- streazã sensibilitatea acestui excipient important faþã de
rarea apei libere din excipienþi pot fi evitate serioase pro- umiditate. Este foarte probabil cã `n multe produse existã
bleme de stabilitate. Pe de altã parte, s-a observat cã înlãtu- un domeniu îngust al conþinutului umiditãþii optime care
rarea apei nelegate scade capacitatea celulozei microcrista- trebuie menþinut.
line ºi zahãrului compresibil de a acþiona ca materiale
c. Proprietãþi de curgere
direct comprimabile. Acest lucru are loc deoarece apa liberã
Proprietãþile de curgere ale unui material rezultã din
este necesarã pentru a asigura plasticitatea acestor sisteme.
acþiunea mai multor forþe. Particulele solide se atrag reci-
Apa liberã de pe suprafaþa pulberilor, de asemenea, poate
proc ºi forþele ce acþioneazã între particule când acestea
afecta curgerea lor.
sunt în contact sunt predominant forþe de suprafaþã:
Conþinutul în umiditate este unul din cei mai însemnaþi
– forþa de frecare;
parametri, care contribuie la comportamentul multor
– forþa de tensiune superficialã;
formulãri de comprimate; este nivelul umiditãþii prezente
– forþe mecanice cauzate de interacþiunea particulelor de
pe parcursul fabricãrii, de asemenea, ca ºi cel rezidual din
formã neregulatã;
produs. Suplimentar, la rolul de lichid pentru granulare ºi
– forþe electrostatice;
efectele adverse potenþiale asupra stabilitãþii, apa are unele
– forþe Van der WAALS.
efecte care nu pot fi admise. Spre exemplu, unele erori în
nivelul umiditãþii pot conduce la stratificare în timpul Toate aceste forþe pot afecta curgerea particulelor solide
comprimãrii. Nivelul umiditãþii, de asemenea, poate ºi proprietãþi ca dimensiunea particulelor, distribuþia
afecta duritatea mecanicã a comprimatului ºi poate acþiona dimensiunii, forma particulelor, textura de suprafaþã sau
ca lubrifiant intern. De exemplu, în fig. 13, este ilustrat rugozitatea, energia rezidualã de suprafaþã ºi aria supra-
efectul conþinutului de umiditate asupra compactibilitãþii feþei. În cazul particulelor fine (< 150 mm), predominã
lactozei anhidre. Mãrirea conþinutului de umiditate duce forþele de frecare ºi Van der WAALS. Pentru particulele
la o adsorbþie sporitã a acesteia de cãtre lactozã, care mai mari (>150 mm), cum sunt granulele produse prin
transformã forma anhidrã în formã hidratatã. Pe parcursul tehnica granulãrii umede, forþele de frecare predominã
acestei transformãri, b-lactoza, probabil, se schimbã în asupra forþelor Van der WAALS. De asemenea, cu cât
forma a ºi, astfel, produce schimbãri în compactibilitate particulele cresc în dimensiuni, creºte importanþa pro-
(fig. 13). prietãþilor mecanice sau fizice ºi compactarea lor.
Proprietãþile de curgere ale pulberilor ºi granulelor sunt
foarte importante pentru a efectua o comprimare eficientã.
O bunã curgere a granulelor sau a amestecului de pulberi
este necesarã pentru a asigura o amestecare omogenã ºi o
uniformizare acceptabilã a cantitãþilor de substanþe active
pe comprimat. Aceste proprietãþi cerute, în primul rând,
de cãtre proiectele maºinilor de comprimat, pot influenþa
procesul de fabricare ºi sunt importante atunci când substanþa
activã constituie partea principalã din formula comprima-
tului. Proprietãþile de curgere bunã sunt esenþiale pentru
transportul materialelor prin pâlnia de alimentare, în rama
ºi din rama de alimentare în matriþã. Materialele pentru
comprimare trebuie, prin urmare, sã fie într-o formã fizicã
care sã permitã curgerea uniformã ºi uºoarã. Forma fizicã
idealã pentru particule ar fi cea sfericã, acestea prezintã
un contact minim între ele ºi cu pereþii componentelor
maºinii de comprimat. Dar majoritatea materialelor for-
meazã greu sfere, totuºi formele ce aproximeazã forma
sfericã, îmbunãtãþesc procesul de curgere. Deci granu-
larea este în parte un proces tehnologic care încearcã sã
îmbunãtãþeascã curgerea prin formarea agregatelor de formã
Fig. 13. Efectul conþinutului de umiditate asupra regulatã sau sfericã numite granule. Dacã în etapa de
compactibilitãþii comprimatelor cu b-lactozã anhidrã
preformulare, o substanþã medicamentoasã s-a dovedit cã
ANDO ºi colaboratorii s\i au studiat efectul conþinutului are o curgere nesatisfãcãtoare, problema poate fi rezolvatã
umiditãþii asupra cristalizãrii teofilinei anhidre în com- prin adãugare de excipienþi adecvaþi. În unele cazuri,
primate. Rezultatele demonstreazã cã teofilina anhidrã pulberile de medicamente necesitã o precomprimare sau
trece în formã hidratã la niveluri înalte ale umiditãþii granulare pentru a îmbunãtãþi proprietãþile de curgere.
relative. În afarã de aceasta, dacã în formulã sunt substanþe Procesul de curgere a pulberilor a fost studiat prin diferite
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 401

metode. Unele din aceste metode se bazeazã pe determinarea Influenþa acestor indici ne va fi descrisã la mecanismul
unghiului de repaus, curgerea printr-un orificiu, indicele de compactare.
de compresibilitate etc., însã nici o metodã în parte nu Pentru determinarea forþei de rezistenþã la rupere (engl.
poate evalua toþi parametrii ce caracterizeazã curgerea. tensile strength), comprimatele sunt plasate între douã plãci
Atunci când o cantitate de pulbere este lãsatã sã fie acþio- ºi se mãsoarã forþele necesare pentru a rupe compactul.
natã numai de forþa de gravitaþie, unghiul dintre suprafaþa Valorile forþei rezistenþei la rupere, calculate din forþele
liberã a pulberii ºi planul orizontal poate atinge o valoare necesare aplicate radial ºi axial, sunt numite forþa de rezis-
maximã pentru pulberea datã. Acest unghi este definit ca tenþã la rupere radialã ºi respectiv axialã.
unghiul static de repaus ºi reprezintã un mod obiºnuit de O comparaþie între forþa de rezistenþã la rupere radialã
exprimare a caracteristicii de curgere a pulberilor ºi gra- ºi cea axialã a compactului poate indica rezistenþa la legare
nulelor. a compactului între douã direcþii ºi poate fi raportatã la
Unghiul de repaus este reprezentat de unghiul laturii tendinþe spre decapare (engl. capping).
conului cu orizontala (con obþinut prin curgerea pulberii Forþa de rezistenþã la rupere poate fi utilizatã pentru a
pe o suprafaþã planã, orizontalã, care va forma o grãmadã evalua tipul ºi concentraþia de liant necesarã pentru a
conicã) – fig. 40, cap. XXXII, „Pulberi”. îmbunãtãþi compatibilitatea pulberilor.
Valori mai mici de 25° aratã o curgere excelentã, între
25 [i 30° curgere bunã, 30-40° curgere slabã (amestecul e. Umectabilitatea
necesitã glisant), iar peste 40°, o curgere foarte slabã. Umectabilitatea unui solid este o proprietate ce vizeazã
Pentru cele mai multe pulberi farmaceutice, valorile formularea comprimatelor care, la rândul ei poate influenþa
unghiului de repaus variazã între 25 ºi 45°. procesul de granulare al pulberilor, penetrarea fluidelor
Mãsurarea unghiului de repaus, de altfel, este o metodã de dizolvare în comprimate ºi granule, precum ºi procesul
aproximativã ºi lipsitã de sensibilitate. De exemplu, de acoperire a comprimatelor. Umectabilitatea este deseori
într-un studiu efectuat de AMIDON ºi colaboratori, clo- exprimatã prin termeni ai unghiului de contact care poate
rura de sodiu, lactoza „Spray-dried” ºi lactoza „Fast-Flo” fi mãsurat prin plasarea picãturilor de contact pe mate-
au prezentat unghiuri de repaus similare, însã vitezele de rialele comprimate. Materialul mai hidrofob prezintã unghiul
curgere printr-un orificiu de 6 mm erau total diferite. De de contact mai mare ca valoarea » 90° (utilizând apa) –
aceea, sunt necesare mai multe metode pentru a caracte- sugereazã o umectare spontanã neimportantã sau nulã.
riza curgerea pulberilor. Structura cristalinã poate influenþa ºi ea unghiul de
În general, cristalele aciculare, materialele cu densitate contact. De exemplu: formele a ºi b ale palmitatului de
joasã ºi cele cu încãrcãturã staticã prezintã o curgere proastã. cloramfenicol au unghiuri de contact egale cu 122° ºi
Pulverizarea cristalelor aciculare va îmbunãtãþi curgerea. respectiv 168°. Modificãri în caracteristicile de suprafaþã
Pentru alte pulberi ºi granule, adãugarea de lubrifianþi sau se pot produce la mãrunþire. A doua metodã de stabilire a
glisanþi ajutã la atenuarea neajunsului. Pentru pulberile cu o umectabilitãþii utilizeazã ecuaþia WASHBURN. Prin aceastã
curgere slabã, se foloseºte, de obicei, procesul de granulare. metodã, este mãsuratã distanþa de penetrare a unui lichid
d. Compactibilitate/compresibilitate într-o masã de pulbere sau de comprimat. Probele asociate
În general, comprimatele sunt sisteme multicomponente. cu umectabilitatea pulberilor ºi anume: viteza scãzutã de
Abilitatea unor amestecuri de a forma comprimate, este dezagregare, adeziune ineficientã a lichidului de acoperire
dictatã de cãtre compresibilitatea fiecãrui component. etc. pot fi reglate prin adãugarea de excipienþi hidrofili
LUEUENBERGER ºi ROHERA au definit „compresibi- sau asocierea de surfactanþi la formulare.
litatea” unei pulberi ca fiind capacitatea de a-ºi micºora 4. Factori care influenþeazã absorbþia substanþei medi-
volumul sub acþiunea unei presiuni ºi „compactibilitatea”, camentoase
drept capacitatea materialului pulverizat de a fi presat în Dizolvarea substanþei medicamentoase, în fluidele
comprimat cu o forþã de rezistenþã specificã. Unele infor- organismului, este un proces necesar pentru a se putea
maþii referitoare la compresibilitatea ºi compactibilitatea produce absorbþia acesteia în sânge ºi a se obþine rãspunsul
substanþelor medicamentoase noi sau a amestecurilor cu clinic, pentru cele mai multe medicamente administrate
excipienþi se obþin în etapa evaluãrilor de preformulare. pe cale oralã. Dizolvarea depinde de solubilitatea substanþei,
Utilizarea presei hidraulice oferã cea mai simplã cale de de permeabilitatea (coeficientul de repartiþie L/H), de
a obþine astfel de date. Pulberile ce formeazã comprimate constanta de ionizare.
cu rezistenþã mecanicã bunã, în urma aplicãrii unei pre- Aceºti factori vor fi redaþi pe larg la biodisponibilitatea
siuni, fãrã a manifesta tendinþa de a se desface sau sfãrâma comprimatelor.
pot fi considerate compactibile.
Materialele care nu se comprimã bine produc compri- 5. Compatibilitatea substanþelor medicamentoase cu
mate moi. În afarã de aceasta, materialele fragile vor produce excipienþii
ºi comprimate fragile. Selectarea excipienþilor pentru formulãrile de compri-
De exemplu, eritromicina este cunoscutã ca un material mate þine seama de interacþiunile posibile între substanþele
care are tendinþa de a forma capace ºi a se lamina când medicamentoase ºi auxiliare. Aceste interacþiuni sunt
este compactatã. Ea are un indice de legare bun (1,9) ºi relevate în studiile de preformulare ºi formulare iniþialã a
expune proprietãþi de legare bune, totuºi are un indice de comprimatelor.
deformare înalt, când sunt învinse capacitãþile de legare. Testele care se efectueazã impun triturarea unor cantitãþi
Celuloza microcristalinã are un indice de deformare mici de substanþe medicamentoase cu o varietate de exci-
foarte înalt, dar indicele de legare este excepþional de pienþi, în scopul stabilirii eventualelor interacþiuni. Aceste
mare ºi compenseazã acest efect. studii se reiau ºi în etapa de trecere la scarã industrialã,
402 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

când apar probleme din cauza interacþiunilor, care afec- Acest material trebuie sã prezinte capacitate de coeziune
teazã fabricarea sau stabilitatea produsului final. sub influenþa unor forþe mecanice aplicate, pe o perioadã
Interacþiunile semnalate sunt, de cele mai multe ori, de timp scurtã.
determinate de conþinutul în umiditate al componentelor Mai întâi, materialul trebuie sã prezinte capacitatea de
din formulare sau de umiditatea mediului în care se desfã- a-ºi micºora volumul, sub acþiunea forþelor aplicate, pro-
ºoarã procesul de fabricare sau de depozitare a produsului prietate numitã compresibilitate ºi, în continuare, sã for-
finit. meze un compact solid, cu o rezistenþã mecanicã bunã,
Studiile de compatibilitate se efectueazã prin teste de proprietate numitã compactibilitate.
îmbãtrânire acceleratã sau forþatã, în care factorul timp Operaþia farmaceuticã de comprimare (termen utilizat
este înlocuit, cel puþin parþial, prin factorii temperaturã ºi mai frecvent) sau de compactare a materialului solid se
umiditate, care permit sã se obþinã într-un timp scurt – de efectueazã cu ajutorul maºinilor de comprimat sau prese,
câteva zile –, date privind stabilitatea, pe o perioadã de dotate cu o matriþã ºi cel puþin douã poansoane.
timp mai lungã. Comprimarea se efectueazã:
De exemplu, sub influenþa temperaturii, apar modificãri – direct asupra amestecului de pulberi, format din
de naturã fizicã (topire, volatilizare), nu de naturã chimicã. substanþe active sau din substanþe active ºi substanþe
Aceste teste se efectueazã pe amestecuri de excipienþi – auxiliare (excipienþi), în cazul metodei de comprimare
substanþã activã în proporþii similare cu acelea din forma directã;
farmaceuticã finitã (comprimate). – fie asupra granulelor, obþinute din amestecul de substanþe
De exemplu, raportul diluant, aglutinant – substanþa active ºi excipienþi, supuse în prealabil operaþiei de
activã este mai mare decât raportul lubrifiant, dezagregant – granulare (pe cale umedã sau pe cale uscatã), în cazul
substanþã activã. metodei de comprimare indirectã;
Studiile sunt efectuate cu ajutorul unor planuri de expe- – fie asupra peletelor, tot comprimare indirectã.
rienþã, care pot fi de tip factorial sau fracþional – factorial. Pulberile, granulele ºi peletele se preparã prin operaþiile
Probele sunt pulberi constituite din amestecuri fizice, de: pulberizare, amestecare, cernere, granulare, extrudere-
dar pot fi ºi granule sau comprimate în vederea accelerãrii -sferonizare, care au fost descrise în capitolele anterioare.
eventualelor interacþiuni. Probele sunt pãstrate în Primele trei operaþii intervin în comprimarea directã: în
recipiente deschise sau închise bine, care simuleazã plus, urmãtoarele se utilizeazã în comprimarea indirectã.
condiþiile de depozitare a produsului. Indiferent de procedeul de fabricare, formulãrile de com-
Probele sunt evaluate prin diferite procedee: examen primate trebuie sã prezinte douã caractere importante:
organoleptic, determinãri cromatografice, analizã termicã fluiditate (curgere) ºi compactibilitate.
diferenþialã, difracþie de raze X:
Fluiditatea pulberii
– examinarea probelor constã în observarea lor pentru a
Fluiditatea este capacitatea materialului solid de a fi
constata modificãrile de culoare sau structurã;
transportat prin pâlnia de alimentare a maºinii de com-
– metodele HPLC ºi TLC se aplicã pe probele martor,
primat. Dacã materialul nu are fluiditatea adecvatã, se
care nu sunt supuse îmbãtrânirii forþate;
poate ajunge la fenomene ca: formarea de arcuri, de
– analiza termicã diferenþialã este un studiu utilizat pentru punþi sau gaurã de ºoarece, care au fost descrise în cap.
formele solide ºi al compatibilitãþii substanþã activã- XXXII, „Pulberi”.
-excipient, mai ales; Fluiditatea este necesarã ºi pentru umplerea adecvatã a
– metoda de difracþie cu raze X confirmã starea cristalinã matriþei, în scopul de a obþine comprimate cu greutate
a substanþelor. Fiecare comportament de difracþie este constantã.
specific unei reþele cristaline. Se pot identifica ºi descrie Dacã procesul de curgere nu este bun, apar variaþii în
substanþele cristaline, dar ºi interacþiunea cu alte umplerea matriþei ºi se obþin comprimate care variazã ca
substanþe care pot modifica structura cristalinã. greutate ºi rezistenþã mecanicã. Curgerea poate fi ame-
Studiile de compatibilitate sunt importante at^t pentru lioratã prin utilizarea unor vibratoare, în pâlnia de umplere,
caracterizarea materiilor prime, cât ºi a formulãrilor finite. dar ºi acestea pot conduce la stratificarea materialului.
Deoarece comprimatele conþin, în general, o substanþã Acest neajuns se poate remedia iniþial, prin asocierea în
medicamentoasã ºi mai multe categorii de excipienþi, formulare a unui glisant, ca dioxid de siliciu, care este un
existã tendinþa testãrii unor amestecuri binare: substanþã foarte bun promotor de curgere, în concentraþii chiar sub
medicamentoasã-excipient. 0,01%.
Se preferã efectuarea studiilor de compatibilitate pe O altã cale constã în obþinerea de particule sferice, de
miniformulãri în care substanþa activã este asociatã cu exemplu, uscarea prin pulverizare (engl. spray drying)
excipienþi selecþionaþi atent, pe baza proprietãþilor fizice sau prin utilizarea de sferonizoare ca marumerizoare.
ºi chimice a datelor de compatibilitate existente în docu- Metoda cea mai frecvent folositã este granularea.
mentaþia de specialitate.
Compresibilitatea materialului
Prin aplicarea presiunii asupra pulberii, se obþine un
5.1.4. Procedeele de fabricare,
comprimat compact ºi stabil. Unele substanþe active, ºi
ambalare, depozitare
acestea sunt puþine, se pot comprima direct, altele nu, ele
Fabricarea comprimatelor constã în compactarea unei necesitã adãugarea de substanþe auxiliare ºi utilizarea
mase de material solid: pulbere, granule sau pelete într-un metodei de granulare uscatã sau umedã, care amelioreazã
spaþiu limitat. compresibilitatea.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 403

Operaþiile specifice constau în: granulare, uscare, compac- – asigurarea stabilitãþii fizice, chimice ºi microbiologice a
tare ºi, frecvent, acoperire. La aceste operaþii farmaceutice, comprimatelor în timp;
se asociazã variaþi factori care pot afecta uniformitatea – realizarea caracterelor subiective;
conþinutului, biodisponibilitatea sau stabilitatea comprimatelor. – inocuitate, toleranþã ºi eficacitate terapeuticã.
1. reducerea mãrimii particulelor:
– o mãrime neuniformã a particulelor poate conduce la 5.2.1. Comprimarea materialului [i ob]inerea
separarea amestecului; compactului solid cu rezisten]a mecanic\
– apariþia forþelor electrostatice inhibã complet ameste- corespunz\toare
carea componentelor; Scopul principal al formulãrii îl reprezintã comprimarea
– schimbarea stãrii cristaline poate afecta solubilitatea; materialului solid, sub formã de pulbere, granule sau pelete
2. amestecarea: ºi obþinerea unui compact solid, coerent, de formã deter-
– distribuþia neomogenã a substanþei active are ca rezultat minatã, cu rezistenþã mecanicã.
o amestecare neadecvatã sau chiar o neamestecare; Procesul de comprimare este, de fapt, format din douã
– o cantitate de lubrifiant adãugatã în exces va sc\dea procese fizice:
viteza de dizolvare ºi va afecta compatibilitatea; – compresibilitate ce reprezintã capacitatea unei pulberi
3. granularea: de a-ºi micºora volumul sub acþiunea unei presiuni ºi
– distribuþia neuniformã a aglutinantului ºi a substanþei – compactibilitate, capacitatea materialului pulverizat de
active conduc la obþinerea unui amestec mai bogat sau mai a fi presat într-un compact solid, cu rezistenþã mecanicã
sãrac în substanþa activã în diferitele zone ale granulelor; mare la ambalare, transport, depozitare.
– umiditatea rezidualã poate conduce la descompunerea
5.2.1.1. Procesul de compresie
substanþei active;
– mãrimea inegalã a granulelor conduce la probleme de I. Mecanismul de compresie a particulelor
compactare sau de uniformitate; În general, comprimatele sunt obþinute din sisteme fizice
4. comprimarea: multicomponente, sub formã de pulberi, granule, pelete,
– o presiune de presare neuniformã afecteazã compactarea; care sunt supuse unei reduceri a volumului lor într-un
– o amestecare neuniformã în pâlnia de umplere a maºinii spaþiu limitat, sub acþiunea unor forþe.
de comprimat ºi o alimentare neadecvatã conduc la un Acest proces de compresie, numit ºi proces de
conþinut neuniform al tabletelor; comprimare, cuprinde douã etape:
– adãugarea de lubrifianþi în pâlnia de alimentare va duce • rearanjarea particulelor solide
la scãderea vitezei de dizolvare a comprimatelor. Iniþial, pulberea sau granulatul care va fi procesat are o
În acest proces de comprimare, au importanþã: anumitã distribuþie a mãrimii particulelor; aceasta determinã
– tipul de maºinã de comprimat; o anumitã împachetare ºi o densitate a patului de pulbere.
– viteza de comprimare; Sub acþiunea unor forþe foarte mici, particulele curg una
– mãrimea ºi forma poansoanelor, starea suprafeþei lor; peste alta, are loc pãtrunderea particulelor fine în golurile
– umiditatea ambiantã; particulelor mai mari, ceea ce conduce la creºterea
densitãþii patului ºi la obþinerea unei structuri cu împa-
5. acoperirea comprimatelor:
O acoperire neuniformã sau incompletã a sferelor are ca chetare strânsã ºi la reducerea porozitãþii.
rezultat obþinerea de particule cu dizolvare diferitã. Prin reducerea spaþiului dintre particule, are loc o
O altã sursã de probleme în fabricarea comprimatelor o creºtere a fricþiunii dintre particule, ce previne miºcarea
constituie reprocesarea; aceasta este cerutã dacã produsul lor. Are loc o reducere a volumului, asociatã cu schimbãri
final nu are duritatea, uniformitatea conþinutului, dezagre- în dimensiunea particulelor.
garea, dizolvarea sau aspectul, specificate. Aceastã etapã poate fi asociatã cu o fragmentare micã,
ca urmare a deplasãrii particulelor una faþã de alta, iar
6. ambalare-depozitare
punctele rugoase ale suprafeþelor se vor ºlefui.
Comprimatele, ca forme farmaceutice solide, sunt, de
În aceastã etapã, particulele au atins o stare în care va fi
asemenea, influenþate de condiþiile ºi modul de ambalare
imposibilã o miºcare interreciprocã, în continuare, chiar
ºi depozitare. Condiþionarea primarã, ambalarea ºi depozi-
dacã porozitatea este încã mare.
tarea trebuie sã asigure integritatea, stabilitatea ºi eficaci-
O creºtere în continuare a forþei aplicate poate induce
tatea comprimatelor.
fragmentarea sau deformarea particulelor. Consecuti-
Se va evita depozitarea în condiþii ºi spaþii neadecvate.
vitatea acestor efecte sau preponderenþa lor va depinde de
Lumina ºi umiditatea, în special, sunt factori care produc
distrugerea comprimatelor ºi degradarea substanþelor proprietãþile în parte, ale fiecãrui material implicat în
active. procesul de comprimare, dar în toate cazurile, rezultatul
va fi:
– o descreºtere în continuare a porozitãþii ºi
5.2. Obiectivele formul\rii comprimatelor – o creºtere a contactelor dintre particule.
Pentru a îndeplini criteriile de calitate, formularea com- • deformarea particulelor în punctele de contact
primatelor are ca obiective urmãtoarele aspecte principale: Prin aplicarea unei presiuni asupra materialului solid, va
– comprimarea amestecului de pulberi, granule sau pelete avea loc deformarea sa, cu modificarea formei. Deformarea
ºi obþinerea unui compact solid, cu rezistenþã mecanicã este elasticã, dacã va disp\rea dupã încetarea aplicãrii forþei,
adecvatã, numit comprimat sau tabletã; ºi este plasticã, dacã deformarea nu dispare complet (fig. 14).
404 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 14. Elasticitatea ºi plasticitatea în masa de particule solide, deformarea în timpul comprimãrii
(ARMSTRONG N.A. – 1982; AULTON M.E. – 2002)
– deformare elasticã; particulele revin la forma lor iniþialã; coeziune pierdutã;
– deformare plastic\; particulele rãmân deformate; coeziune reþinutã.

Forþa necesarã pentru a iniþia o deformare plasticã se Linia OA este reprezentatã ca o linie punctatã, deoarece
numeºte limitã de tensiune (engl. yield tensile). Când aceastã porþiune este datoratã recompactãrii, care nu este
particulele sunt foarte apropiate unele de altele ºi nu mai constantã. În punctul A, deformarea elasticã devine domi-
existã spaþii goale care ar putea fi ocupate, forþa de com- nantã ºi continuã pânã când cedarea stresului este atinsã în
primare creºte ºi are loc deformarea plasticã, în punctele punctul B. În acest punct, deformarea comprimatului este
de contact; aceasta duce la creºterea suprafeþei de contact datoratã deformaþiei plastice ºi fracturii fine. Acest proces
ºi la formarea unor suprafeþe potenþiale de legare. Frag- continuã pânã în punctul C, în care forþa este înlãturatã ºi
mentarea determinã o creºtere în continuare a densitãþii. începe decomprimarea. De la punctul C la D, are loc
În aceastã etapã, se produce o deformare elasticã ºi una recuperarea elasticã a materialului. Dacã punctul D a fost
plasticã, procese independente de timp, dar dependente atins, materialul a devenit plastic, deformat sau fracturat.
de mãrimea forþei aplicate. Se considerã:
Comportamentul la compresie a unui material este, de – panta AB = funcþie de deformare elasticã;
asemenea, reflectat prin proporþia în care forþa axialã (Fa) – pantele BC ºi DE = funcþie de deformaþie plasticã ºi
este transmisã radial la pereþii matriþei (F r) pe parcursul fracturare finã;
compresiunii ºi decompresiunii. Prin urmare, monito- – pantele BC ºi CD = funcþie de recuperare elasticã;
rizarea raportului dintre aceste douã forþe pe parcursul – liniile OC’ ºi OE = funcþie de deformare permanentã.
operaþiei complete de formare a comprimatului poate pune
la dispoziþie date valoroase referitoare la „profilul de Se poate nota ca BC’ reprezintã un material foarte elastic,
comprimare”, care, dupã cum este arãtat în fig. 15, ia deoarece se produce o micã deformaþie plasticã sau frac-
forma unei bucle de histerezã, caracteristicã pentru corpu- turare. De asemenea, diferenþe mari între pantele CD ºi
rile ce nu sunt elastice. Mãrimea acesteia indicã gradul de DE sunt specifice pentru structuri slabe sau nereuºite ale
elasticitate. comprimatului.
Deformarea permanentã estimatã din aceste pante poate
indica date bune, referitoare la forþa de ejecþie.
A fost studiatã curgerea plasticã în elemente de visco-
zitate ºi elasticitate ºi s-a elaborat urmãtoarea ecuaþie:
ln F1 = ln Fo – kt; în care:
F = forþa de compresie în regiunea viscoelasticã;
t = timpul;
l = gradul de curgere plasticã.
Astfel, dacã se va reprezenta grafic logF `n funcþie
de timp, va fi necesarã calcularea pantei liniei astfel
reprezentate, pentru a determina curgerea plasticã k. Mate-
Fig. 15. Profil de comprimare rialele cu valori mai mari pentru k prezintã mai mult
(forþa axial㠖 forþa radialã) curgere plasticã ºi tind sã formeze comprimate mai dure,
decât acelea cu valorile pentru k mai mici. Totuºi, mãri-
Alte particularitãþi ale profilului de comprimare sunt mea forþei aplicate poate fi dependentã de timp, de exemplu,
datele valoroase pe care le putem obþine referitor la rezis- gradul de deformare este în funcþie de stresul aplicat ºi de
tenþa mecanicã a comprimatelor, nivelele adecvate de timpul de presare, în cazul materialelor viscoelastice, cu
lubrifiere solicitate ºi tipul predominant de deformare. deformãri viscoase. Comportarea la comprimare a unui
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 405

material depinde de condiþiile forþei aplicate în timpul Tabelul 6. Mecanisme de comprimare


comprimãrii, nu `n funcþie de relaþia deplasarea poansonului/ pentru particule dense ºi granule
timp. Însã multe substanþe au caracter viscos, pentru care Particule dense Granule (Particule poroase)
viteza de deformare ºi proprietãþile comprimatelor sunt • repoziþionarea • repoziþionarea granulelor
dependente de relaþia deplasarea poansonului/timp. Defor- particulelor • deformarea permanentã a gra-
marea elasticã poate fi descrisã ca o densificare a parti- • deformarea particulelor nulelor
culelor, datã de miºcarea micã a moleculelor dezordonate – elastic㠕 densificarea granulelor
sau a ionilor, care formeazã particule. Deformarea plasticã
– plastic㠕 frecarea granulelor
apare prin glisarea moleculelor de-a lungul planurilor de
– viscoasã/visco-elasticã
alunecare în interiorul particulelor. Pentru un cristal real,
• fragmentarea particulei • deformarea particulelor primare
planurile de alunecare sunt formate de defectele din cristal,
ca dislocaþii. Majoritatea pulberilor procesate nu constau Deformarea ºi fragmentarea particulelor solide în timpul
numai din particule primare neporoase, ca granulele; de comprimãrii depind de caracterele mecanice fundamen-
exemplu, se formeazã particule secundare poroase din tale ale substanþelor active ca: elasticitatea ºi plasticitatea.
particule primare dense, mici. Acestea pot fi clasificate în În cazul granulelor, ambele proprietãþi, atât proprietãþile
douã grupe: mecanice ale particulelor primare, din care sunt formate
– modificãri fizice în granule, de exemplu: particule granulele, cât ºi structura fizicã a granulelor, forma ºi
secundare; porozitatea pot afecta mecanismele de comprimare.
– modificãri fizice în particulele primare din care sunt
formate granulele. II. Evaluarea comportãrii la comprimare
Ultimele se referã la modificãrile dimensiunii parti- 1. Parametrii evaluaþi
culelor primare, date de deformarea plasticã ºi elasticã ºi În aceastã etapã, se evalueazã lucrul mecanic folosit pentru
de fragmentare. Acestea au mare importanþã pentru a studia comportãrile particulelor la comprimare ºi meca-
duritatea comprimatelor. În cazul granulelor, la forþe de nismele de comprimare implicate în procesul de reducere
comprimare mici, reducerea în volum a patului de granule a volumului. Procedurile utilizate se aplicã pentru:
poate conduce la rearanjarea lor în interiorul matriþei – caracterizarea comprimatelor ejectate;
maºinii de comprimat. Granulele au o porozitate datã de – caracterizarea comprimãrii ºi, eventual, a decomprimãrii:
spaþiile intergranulare. De aceea, faza de rearanjare iniþialã Pentru a caracteriza comprimatele ejectate, cele mai
are o importanþã limitatã pentru schimbarea totalã a volu- importante proceduri sunt destinate inspecþiei ºi determi-
mului patului de granule. Cu creºterea forþei de com- nãrii structurii porilor comprimatelor, ca:
primare, are loc o reducere mai mare a volumului patului – mãrimea medie a porilor;
de granulare ºi impune schimbãri în structura granulelor. – distribuþia mãrimii porilor;
Granulele se pot deforma elastic ºi permanent, dar se – aria suprafeþei specifice a comprimatelor;
densificã ºi se reduce porozitatea intergranularã. Granulele – se calculeazã raporturile între rezistenþele mecanice ale
devin astfel unitãþi coerente, cu formã ºi porozitate comprimatelor, mãsurate în diferite direcþii.
modificate. Ele se pot rupe în unitãþi mai mici, prin Procesele de compresie ºi decompresie sunt descrise pe
diferite mecanisme: baza relaþiei dintre parametrii care derivã din aceste
– particulele primare pot fi scoase de pe suprafaþa granu- procese:
lelor ºi alunecã unele peste altele sau pe pereþii matriþei. 1. forþa poansonului superior/presiune faþã de timpul de
Se produce mai mult o eroziune sau frecare, decât o comprimare;
fracturã a granulelor; 2. forþa poansonului inferior/presiune faþã de timpul de
– granulele pot fi fracturate într-un numãr mic de pãrþi; comprimare;
se produce fragmentarea lor. 3. forþa poansonului superior/presiune faþã de forþa poan-
sonului inferior/presiune;
Practic, s-a observat cã granulele nu sunt predispuse la 4. forþa poansonului superior faþã de pereþi/matriþã;
fracturã în unitãþi mici, în timpul comprimãrii peste un 5. forþa poansonului faþã de deplasarea poansonului (în
domeniu normal de aplicare a presiunii. Astfel, defor- principal, a poansonului superior);
marea permanentã ºi densificarea sunt dominante. Între 6. volumul comprimatului faþã de presiunea poansonului
granulele neregulate, rugoase pot apãrea fenomene de superior/forþã;
frecare. Deformarea ºi densificarea apar din repoziþio- 7. porozitatea comprimatului faþã de presiunea/forþa
narea particulelor primare în interiorul granulelor; acest poansonului superior.
proces implicã un flux intern al particulelor primare.
Parametrul 1 se utilizeazã at^t pentru a caracteriza o com-
Granulele deformate sunt caracterizate prin gradul ºi
primare obiºnuitã, cât ºi la aplicarea unor forþe prelungite.
modul de deformare.
Parametrul 2 este utilizat, în primul rând, pentru a
Gradul de deformare se referã la unele modificãri descrie faza de ejecþie a comprimatului.
cantitative în forma granulelor.
Modul de deformare se referã la tipul de modificare a 2. Controlul comprimatelor
formei, ca: lãþimea granulelor sau forme mai complicate Comprimatele intacte sunt controlate prin microscopie
spre granule neregulate. electronicã de baleiaj (engl. Scanning Electron Microscopy,
Transformãrile care se produc în patul de particule, abrev. SEM), care indicã modificãrile în proprietãþile
comparativ cu cel de granule, sunt redate în tabelul 6. fizice ale particulelor în timpul comprimãrii ca:
406 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

– fragmentarea în particule mici; comprimate cu rezistenþã mecanicã înaltã, ariile E 1 ºi E3


– schimbãri permanente ale formei particulelor date de pot fi pe cât este posibil de mici.
deformare;
– formarea de crãpãturi în interiorul particulelor;
– informaþii privind poziþia relativã a particulelor în inte-
riorul comprimatelor;
– structura porilor interparticulari;
– controlul suprafeþei fracturate a comprimatelor, prin
care se pot evalua cãile de rupere a comprimatului în
timpul testului de rezistenþã: de exemplu, în jurul sau
prin particule.
De asemenea, este observatã fragmentarea particulelor
în timpul compresiei, prin analiza mãrimii ºi distribuþiei
mãrimii particulelor obþinute prin dezagregarea compri-
matelor:
– dezagregarea se poate produce simultan cu dezintegrarea
comprimatului în lichid sau poate fi produsã mecanic;
– studiile asupra particulelor dezagregate aratã dacã pro-
cedeul de compresie reduce efectiv mãrimea particulelor,
având ca rezultat o largã distribuþie a mãrimii particu-
lelor coerente în interiorul comprimatelor. Fig. 16. Relaþia între forþa poansonului superior
3. Structura porilor ºi aria suprafeþelor specifice a com- ºi deplasarea poansonului superior în timpul comprimãrii
primatelor. Mãsurarea caracteristicilor structurii porilor ºi decomprimãrii unei pulberi
comprimatelor este una dintre cele mai importante cãi pentru (ALDERBORN G. – 1996; AULTON M.E. – 2002)
studiul evoluþiei structurii materialelor în timpul compri- I. comprimare; II. lucru mecanic de compactare;
mãrii. Aria suprafeþei comprimatelor se mãsoarã prin III. decomprimare; IV. lucru mecanic regenerat în timpul
permiabilitatea de gaze sau absorbþie-desorbþie de gaze. decomprimãrii
Fragmentarea este un proces de reducere a mãrimii ºi ea Curbele forþ㠖 deplasare au fost utilizate pentru:
poate fi evaluatã prin mãsurarea ariei suprafeþei specifice – a determina capacitatea pulberilor cu proprietãþi elastice
a particulelor solide, înainte ºi dupã compactare sau chiar de a forma comprimate;
în timpul procesului. – studierea condiþiilor de energie utilizat\ în timpul com-
Dintre toate procedeele, se utilizeazã mãsurarea ariei pactãrii pulberilor, prin analiza termodinamicã a pro-
suprafeþei externe prin permeametria aerului. Aceasta cesului de comprimare. Energia aplicatã asupra pulberii
presupune formarea de comprimate, la diferite presiuni poate fi calculatã din aria de sub curba forþ㠖 deplasare.
aplicate, la care se mãsoarã aria suprafeþei specifice.
Mãsurarea forþelor aplicate la comprimare ºi deplasa-
Relaþia între aria suprafeþei comprimatelor ºi presiunile
mentul poansoanelor permite sã se calculeze lucrul mecanic
aplicate depinde de aria suprafeþei originale a pulberii.
efectuat la comprimare. Deosebim lucrul mecanic efectuat
Dacã mãrimea particulelor originale a fost micã, aria
de poansonul superior (Ws), care poate fi calculat conform
suprafeþei comprimatelor creºte mult cu presiunea
ecuaþiei:
aplicatã. Orice schimbãri în mãrimea particulei afecteazã DS max
deformarea mecanicã a patului de pulbere.
În cazul granulelor, ca particule poroase, existã douã
Ws =
ò F dD ;
0
s s în care:

tipuri de pori, ce dau o porozitate intragranularã ºi alta Ds max. = deplasamentul maxim al poansonului superior;
intergranularã, care sunt greu de distins [i evaluat. Totuºi, FS = forþa aplicatã de poansonul superior;
porozitatea intragranularã constituie o porþiune importantã DS = deplasamentul poansonului superior.
a porozitãþii comprimatului format din granule. De aceea, Lucrul mecanic efectuat de poansonul inferior (Wi)
pentru a caracteriza comportarea la comprimare a gra- poate fi calculat dupã ecuaþia:
nulelor, se utilizeazã mãsurarea permeabilitãþii aerului. Se DS max
mãsoarã coeficientul de permeabilitate `n funcþie de pre-
siunea aplicatã. Astfel, se poate evalua structura porilor
Wi =
ò F dD ;
0
i s în care:

comprimatelor, în funcþie de presiunea aplicatã, care reflectã Fi = forþa aplicatã de poansonul inferior.
comportarea la deformare ºi densificarea granulelor în Lucrul mecanic de expansiune (Wexp), ca rezultat al
timpul comprimãrii. recuperãrii elastice în timpul decompresiei, poate fi
4. Profiluri deplasare-forþã: pentru a arãta comportarea calculat din relaþia:
la comprimare a pulberilor ºi pentru a prevedea capacitatea DS ( Fs = 0 )

lor de a forma comprimate, se utilizeazã relaþia între forþa Wexp =


ò F dD
s s

poansonului superior ºi deplasarea poansonului superior 0

în timpul comprimãrii. Aceste date pot fi observate din Lucrul mecanic de frecare (Wr) se defineºte ca diferenþa
fig. 16, în care este redatã curba deplasare-forþã, ce poate dintre Ws ºi Wi. Lucrul mecanic net aparent poate fi
fi divizatã în trei regiuni: E1, E2, E3. Dacã pulberea poate calculat din relaþia:
fi procesatã bine în operaþia de comprimare ºi conduce la WNA = Wi – Wexp
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 407

Un parametru utilizat pentru stabilirea balanþei ener- Mulþi dintre cercetãtorii implicaþi în construcþia preselor
getice în timpul ciclului de comprimare este procentul de de comprimat s-au concentrat asupra relaþiilor dintre forþa
plasticitate, definit de De BLAEY ºi calculat conform aplicatã la presare (Fa) ºi porozitatea (E) masei supusã
relaþiei: presãrii.
WNA
% P1 = Ecuaþia HECKEL
WNA + Wexp HECKEL a sugerat cã existã o corelaþie între gradul de
Când se reprezintã grafic relaþia forþ㠖 deplasament, duritate ºi o constantã determinatã empiric – K; aceasta
aria de sub curbã reprezintã lucrul mecanic. În practicã, este o mãsurã a capacitãþii unui comprimat de a se deforma.
datele despre comprimare/decomprimare au forma pre- El a dovedit cã valoarea K este invers proporþionalã cu
zentatã în fig. 17. Aria de sub linia ascendentã reprezintã rezistenþa. Ulterior, el a derivat o ecuaþie ce exprimã relaþia
lucrul mecanic efectuat asupra masei comprimate pe par- dintre densitatea unui comprimat ºi forþa de compresie
cursul compactãrii, în timp ce aria de sub linia de lucru aplicatã. Aceastã relaþie este bazatã pe presupunerea cã
real efectuat asupra poansonului de cãtre comprimat, ca descreºterea spaþiilor libere ale unui comprimat ºi densi-
rezultat al recuperãrii elastice la decompresia acestuia. ficarea produsului decurg într-un proces de ordinul întâi:
La maºinile de comprimat cu excentric o subdiviziune dD/dP = K (1-D); în care:
ulterioarã a lucrului mecanic poate fi realizatã, þinând D = densitate relativã;
seama de forþa transmisã poansonului inferior pe parcursul P = presiunea;
comprimãrii. Aceasta va fi mai micã decât aceea înregis- (1 – D) = fracþia porilor (porozitatea = E).
tratã la poansonul superior, din cauza efectelor de fricþiune Prin integrarea ºi rearanjarea acestei ecuaþii, se poate
cu pereþii matriþei. obþine urmãtoarea relaþie liniarã:
ln (1/1-D) = KP + A, sau ln (1/E) = KP + A; în care:
E = porozitatea;
K = constanta;
A = este o mãsurã a reorganizãrii particulelor;
P = presiunea aplicatã.
Ecuaþia se poate stabili prin mãsurarea forþei de com-
primare F la formarea unui compact cilindric cu diametrul
D, pentru care se aflã presiunea P:
4F
P=
pD 2
Valoarea porozitãþii E se poate afla din relaþia:

æ 4 w ö÷
E = 100ç 1 - în care:
ç rt pD2H ÷ø
è
W = masa comprimatului;
r = densitatea adevãratã;
H = grosimea comprimatului.
Prezentarea datelor în forma diagramei ATHY-HECKEL
aºa cum este ilustratã în fig. 18 faciliteazã evaluarea pro-
Fig. 17. Diagrama curbelor tipice raportului de forþ㠖
porþiilor relative ale fracturilor fine ºi deformaþiilor plas-
deplasament
tice prezente.
Wr – lucrul mecanic efectuat la înlãturarea frecãrii cu peretele Setul de curbe din cadrul fiecãrei diagrame reprezintã
matriþei; WNA – lucrul mecanic net aparent efectuat la formarea
comprimatului prin compactare; Wexp – lucrul mecanic efectuat
aceeaºi formulare, cu descreºterea fracþiilor mãrimii
la recuperarea elasticã în timpul decomprimãrii particulelor. Dacã curbele rãmân distincte, individuale, ca
în fig. 18.a, se poate afirma cã deformaþia plasticã este meca-
Energia de compactare este utilizatã pentru a învinge nismul predominant, deoarece toate formulãrile au suficient
frecarea între particule, pentru deformarea particulelor – timp de rearanjare (deformaþia plasticã este un proces depen-
permanentã sau reversibil㠖 ºi pentru a crea noi suprafeþe dent de timp). În fig. 18.b este prezentatã comportarea
de particule prin fragmentare. Energia termicã eliberatã unui material, care se deformeazã iniþial prin fracturare
în timpul compactãrii poate fi evaluatã prin calorimetrie. finã. În acest caz, distribuþia iniþialã a dimensiunilor
Energia eliberatã în timpul comprimãrii este rezultatul particulelor este rapid distrusã ºi curbele devin suprapuse.
deformãrii particulelor ºi, dacã deformarea este compactã, Compresibilitatea pulberilor este caracterizatã de relaþia
energia caloricã este utilizatã pentru formarea legãturilor densitate – presiune de compresie, conform diagramei
între particule. HECKEL. Ecuaþia atribuitã este urmãtoarea:
5. Profiluri presiune aplicat㠖 volumul comprimatului 1 KP
Mãsurarea forþelor de la poansoane ºi matriþã ºi, de log = + A ; în care:
1 - rrel 2,303
asemenea, relativa deplasare a poansoanelor asigurã date
care, fiind procesate ºi interpretate corect, pot facilita evalua- rrel = densitatea relativã;
rea a mai multor parametri ai procesului de comprimare. P = este presiunea de compresie, K ºi A sunt constante.
408 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 18. Curbele ATHY-HECKEL


tip „a” – material carte suportã o deformare plasticã; tip „b” – material care suportã iniþial o fragmentare.

Informaþia despre gradul de comprimare sau presiunea


necesarã pentru a produce deformarea unui solid ºi natura
deformaþiei (deformaþie plasticã sau rupere cu sfãrâmare)
poate fi obþinutã din diagrama HECKEL.
Folosind ecuaþia HECKEL se pot stabili mecanismele
de deformare, predominante pentru materialul de cercetat.
Pentru unele materiale solide (celuloza microcristalinã),
este necesarã o presiune medie de deformare plasticã, însã
pentru alte materiale dure (lactoza, fosfatul dicalcic), care
sunt supuse la o fragmentare intensã, sunt necesare valori
ridicate ale presiunii pentru comprimare numitã ºi presiune-
-limitã (engl. yield pressure, yield stress), notatã cu Py:
ln(1/E) = (P/P y) + A
Presiunea-limitã este definitã ca forþa la care se iniþiazã
deformarea plasticã a particulelor. Pentru a putea utiliza Fig. 19. Profil HECKEL tipic al unei pulberi în timpul
presiunea-limitã HECKEL ca parametru de caracterizare comprimãrii ºi decomprimãrii
a substanþelor este necesarã standardizarea condiþiilor (DUBERG M., 1986; AULTON M.E.-2002)
experimentale privind dimensiunile comprimatului ºi Faza I. Curba iniþialã care sugereazã fragmentarea ºi
viteza de compactare. repoziþionarea
Un profil tipic HECKEL pe care-l prezintã o pulbere în Faza II. Relaþie liniarã în funcþie de presiunea aplicatã
Faza III. Creºterea porozitãþii comprimatului în timpul
timpul comprimãrii ºi decomprimãrii este redat în fig. 19. decomprimãrii
În faza II, se poate mãsura presiunea-limitã Py ºi în
Ecuaþia lui HECKEL este validã pentru particule non-
faza III, elasticitatea particulei.
-poroase. Pentru particulele poroase, ca granulele ºi pele-
Sensibilitatea vitezei de deformare tele, ea este neadecvatã; pentru acestea se aplicã ecuaþia
Presiunea-limitã HECKEL poate fi utilizatã pentru KAWAKITA.
evaluarea raportului: proprietãþile de deformare a Ecuaþia KAWAKITA se referã la comprimarea pulberii
particulelor în funcþie de timp, în timpul comprimãrii, într-un spaþiu dat; se considerã sistemul în echilibru în
prin compararea valorilor lui Py la diferite viteze ale toate etapele, aºa încât produsul în termeni de presiune ºi
poansoanelor. volum este constant:
D. ROBERTS ºi C. ROWE (1985) au propus termenul P/C = (1/ab) + (P/a); în care:
de sensibilitate vitezei de deformare (engl. strain-rate sen- P = presiunea aplicatã;
sitivity, abrev. SRS), ca o caracteristicã dependentã de C = gradul de reducere a volumului;
timp, a unei pulberi: a, b = constante.
SRS = (Py'-Py")/Py"; în care:
Gradul de reducere a volumului depinde de înãlþimea
Py' = presiunea limitã, la o vitezã înaltã a poansonului; iniþialã a coloanei de pulbere (ho) ºi înãlþimea (hp) coloanei
Py" = presiunea limitã, la o vitezã micã a poansonului (compactului) de pulbere la presiunea aplicatã P (hp).
[i este mai micã decât Py', aºa încât SRS este pozitiv. C = (ho – hp)/ho
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 409

III. Evaluarea frecãrii de pereþii matriþei în timpul com-


primãrii
Frecarea reprezintã o problemã importantã în procesul
comprimãrii. În principal, se studiazã ºi se evalueazã
frecarea care se produce între pulbere sau comprimat ºi
pereþii matriþei, at^t în timpul comprimãrii, cât ºi al eli-
minãrii comprimatului din matriþã.
Cea mai simplã maºinã de comprimat este maºina cu
excentric – o singurã presã, cu un singur piston de presare –
poansonul superior, mobil, ºi poansonul inferior, staþionar.
Forþa de presare este aplicatã de poansonul superior,
transmisã axial poansonului inferior ºi lateral în matriþã.
Pentru eliminarea comprimatului, este necesar ca poan-
sonul inferior sã aplice o forþã de ejecþie. Profilurile for-
þelor aplicate în timpul comprimãrii pot avea aspectul ca
în fig. 20.

Fig. 21. Ansamblu de forþe implicate în procesul de


comprimare la o maºinã de comprimat cu excentric
1. poansonul superior; 2. camera de comprimare; 3. matriþa;
4. poansonul inferior; FS – forþa aplicatã de poansonul
superior; Fi – forþa transmisã de poansonul inferior; Fm – forþa
exercitatã de matriþã; Fe – forþa aplicatã la evacuarea
comprimatului; Fr – forþa de rezistenþã la frecare; D – diametrul
camerei de compresie; L – distanþa dintre poansoane

Se observã cã transmisia forþei de la poansonul superior


la poansonul inferior depinde de frecarea dintre pulbere ºi
Fig. 20. Semnale forþã-timp (ale pistoanelor ºi matriþei) pereþii matriþei.
în timpul comprimãrii (ALDERBORN G. – 2002) Pentru a mãsura frecarea cu pereþii matriþei, în timpul
Fs = forþa poansonului superior; comprimãrii se determinã:
Fi = forþa poansonului inferior;
1. diferenþe în transmiterea forþei: forþa poansonului
Fm = forþa pereþilor matriþei.
superior Ps ºi a poansonului inferior Pi;
În procesul de comprimare, sunt implicate o serie de Relaþia între forþele aplicate la comprimare este redatã
forþe, care contribuie la compactarea granulatului, obþi- de ecuaþia:
nerea comprimatului ºi expulzarea lui din matriþã (fig. 21). FS = F i + F r
Forþa principalã este exercitatã de poansonul superior (FS),
Forþa de frecare între comprimat ºi peretele matriþei (Fr)
de a cãrei mãrime, în mare mãsurã, va depinde rezistenþa
poate fi exprimatã ca diferenþa dintre FS ºi Fi. Aceastã
mecanicã a comprimatului. Poansonul inferior opune o
diferenþã poate fi obþinutã substituind Fi în funcþie de FS ºi
rezistenþã forþei aplicate de poansonul superior, care este
calculatã dupã ecuaþia:
transmisã materialului (Fi). Dupã formarea comprimatului
ºi înlãturarea poansonului superior, poansonul inferior æ - KL
ö
Fr = Fs çç1 - e D ÷÷
aplicã o forþã (Fe) asupra comprimatului pentru evacuarea è ø
lui ºi înlãturarea forþei de frecare (Fr) dintre comprimat ºi
peretele matriþei. Pentru a micºora aceastã forþã, se Din aceastã ecuaþie, se observã cã Fr depinde atât de
recurge la adãugarea lubrifianþilor. forþa aplicatã, de dimensiunile comprimatului, cât ºi de
Astfel, când poansonul superior coboarã ºi stabileºte parametrii caracteristici formulãrii.
contactul cu patul de pulbere din matriþã, forþa aplicatã 2. raportul dintre forþele celor douã poansoane: raportul
creºte cu timpul de comprimare ºi ajunge la o valoare maximã, între forþa poansonului inferior ºi forþa poansonului superior.
apoi scade la zero, în timpul fazei de decomprimare. Pentru a obþine un parametru independent de forþa
Paralele cu forþa aplicatã de poansonul superior, intervin aplicatã la comprimare, s-a propus coeficientul de lubri-
ºi alte forþe mai mici (Fi, Fe, Fr). fiere (R), denumit ºi valoare R, care reprezintã raportul
Factorii care influenþeazã forþa aplicatã de poansonul dintre Fi ºi FS ºi poate fi calculat din ecuaþia:
superior sunt redaþi de ecuaþia: - KL
Fi
Fs = Fie (KL/D); în care: R =e D
Fs
Fs = forþa aplicatã de poansonul superior;
Fi = forþa aplicatã de poansonul inferior; Valoarea lui R pentru o lubrifiere optimã este conside-
L = lungimea (înãlþimea) coloanei de pulbere din matriþã; ratã = 8. Valori mai mici indicã probleme de formulare
D = diametrul coloanei de pulbere din matriþã; referitor la calitatea ºi cantitatea lubrifiantului. Valoarea
K = constanta funcþie de coeficientul de frecare între particule maximã pentru R este de 0,95, valoare obþinutã cu lubri-
ºi pereþii matriþei. fianþii pe bazã de stearaþi.
410 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

O metodã alternativã de mãsurare a acþiunii lubrifian- între comprimat ºi pereþii matriþei. Aceasta este adevãrat
tului este mãsurarea forþei necesare pentru expulzarea în cazul maºinilor de comprimat cu excentric, dar la
comprimatului din matriþã dupã ce forþa de compresie este maºinile rotative, ambele poansoane se miºcã ºi exercitã o
îndepãrtatã. Aceasta, de asemenea, poate fi obþinutã din forþã asupra pulberii.
fig. 21. 4. forþa de ejecþie maximã. Eliminarea comprimatului
3. distribuþia presiunii de comprimare în interiorul se datoreaz\ creºterii forþei poansonului inferior, numitã
coloanei de pulbere. Diferite nivele de presiune, dezvoltate forþã de ejecþie; ea este funcþie de forþa pereþilor laterali
în timpul comprimãrii, sunt redate în fig. 22. ai matriþei, dar ºi de frecarea de la interfaþa comprimatului
La maºina de comprimat cu excentric, forþa este aplicatã ºi pereþii matriþei. Forþa maximã de ejecþie este utilizatã
prin intermediul poansonului superior care coboarã în pentru a mãsura frecarea între comprimat ºi pereþii
matriþã, în timp ce poansonul inferior este imobil ºi va matriþei.
primi forþa transmisã prin masa de pulbere. Distribuþia 5. coeficientul de frecare în timpul ejecþiei. Acest factor
forþei prin masa de pulbere a fost investigatã de TRAIN notat cu m este dat de raportul dintre forþa de ejecþie (Fe)
(1957), care a stabilit cã diminuarea forþei nu se produce ºi forþa pereþilor matriþei (Fm), la începutul fazei de
uniform când se transmite prin masa de pulbere, dar eliminare a comprimatului:
formeazã un model mult mai complex, datorat faptulului Fe
m=
cã forþa este transmisã ºi reflectatã de cãtre pereþii matriþei. Fm
O particularitate importantã reprezintã zonele de forþã
înaltã la periferie, în apropierea poansonului ce se depla- 5.2.1.2. Procesul de compactare
seazã ºi mult mai joasã în masa de pulbere pe axa verticalã. Al doilea proces fizic, care urmeazã dupã procesul de
Pe de altã parte, zonele cu forþã mai scãzutã se produc pe comprimare, ce contribuie la formarea comprimatului este
aceeaºi axã, dar mult mai apropiate de poansonul ce se procesul de compactare. Acesta este definit de capacitatea
miºcã (fig. 22). materialului (pulbere, granule, pelete) de a fi presate
într-un compact solid, cu rezistenþã mecanicã adecvatã.
S-a descris anterior cã procesul de compactare este format
din douã etape:
1. reorganizarea particulelor solide;
2. deformarea particulelor solide, în punctele de contact,
cu o eventualã fragmentare.
Procesul de compactare care urmeazã în continuare este
constituit din trei etape caracteristice:
3. legarea particulelor solide în comprimate;
4. deformarea corpului solid, compactibilitatea pulberilor
ºi rezistenþa comprimatelor;
5. ejecþia comprimatului: modificãri ale rezistenþei com-
primatului, postcompactare.
Transformarea materialului solid în comprimate este un
proces fizic de legare interparticular, care are ca rezultat
Fig. 22. Distribuirea presiunii în masa de particule. creºterea forþei ansamblului de particule.
Cifrele sunt indicate în N mm–2 (AULTON M.E. – 2002) În urma procesului de comprimare, care are douã etape,
Consecinþele acestui fapt asupra rezistenþei mecanice a ce au fost descrise anterior, are loc micºorarea patului de
comprimatelor pot fi semnificative. Deformaþia particu- pulbere ºi se creeazã noi suprafeþe de contact, care vor
lelor, elasticã sau plasticã, va fi proporþionalã cu forþa adera între ele. Prezenþa unor contaminanþi sau a unui
aplicatã ºi aceastã deformaþie se produce înainte de for- film adsorbit pe suprafaþa particulelor vor împiedica pro-
marea legãturilor între particule de care depinde integri- cesul de legare a acestora.
tatea comprimatelor. Astfel, porozitatea unui comprimat Sub acþiunea presiunii, materialul este supus unor forþe
ºi deci duritatea lui vor varia în interiorul comprimatului diametral opuse, dirijate de la exterior cãtre interior, în
ºi cele mai vulnerabile puncte vor fi acelea care primesc urma cãrora amestecul se micºoreazã în volum. Supra-
forþele cele mai mici, cum ar fi pe suprafaþa comprimatului feþele nou create prin fragmentare se vor suda în punctele
în aproprierea poansonului staþionar ºi pe axa centralã de contact, în principal, prin intermediul forþelor de
lângã poansonul deplasabil. atracþie molecularã ºi vor alc\tui un compact, de forma
Distribuirea presiunii este asociatã cu variaþia porozi- matriþei în care s-a efectuat comprimarea (fig. 23).
tãþii, mãrimea porilor ºi forþa din interiorul comprimatelor. În prima etapã, amestecul de pulberi urmeazã o con-
Dupã ce poansonul superior se ridicã, forþa sa scade la solidare uºoarã (liberã), în continuare, sub influenþa pre-
zero, comprimatul este poziþionat în matriþã în contact cu siunii are loc o consolidare mai compactã, în urma cãreia
poansonul inferior ºi pereþii matriþei. particulele capãtã un grad mai eficient de împachetare.
Asupra comprimatului acþioneazã douã forþe: aceea a A doua etapã a procesului de compactare este procesul de
poansonului inferior ºi forþa pereþilor matriþei. Mãrimea deformare elasticã sau reversibilã. Dacã forþa aplicatã pe
acestor forþe depinde de caracterele mecanice ale particulei parcursul acestei faze este îndepãrtatã, atunci pulberea îºi
formate în interiorul comprimatului ºi de frecarea la interfaþa recapãtã complet starea eficientã de compactare. Pentru
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 411

Fig. 23. Etapele procesului de compactare a pulberilor (RUDNIC E.M. – 2005)


1. consolidare uºoarã a pulberii; 2. consolidare compactã a pulberii; 3. deformare elasticã; 4. deformare plasticã; 5. formarea
de rupturi fragile în stratul comprimatului

majoritatea pulberilor de substanþe medicamentoase, se produce când sunt amestecate douã solide ºi la interfaþa
aceastã fazã este foarte scurtã în timp ºi este foarte dificil lor se formeazã o fazã solidã continuã. În acest caz, este
de identificat cu dispozitivele maºinilor de comprimat. necesar ca moleculele aflate în stare solidã sã fie mobile,
A treia etapã de compactare este cea mai criticã, în în timpul procesului de comprimare. O mobilitate mole-
etapa de formare a comprimatului. Dacã este aplicatã o cularã mare poate ap\rea prin topire sau prin tranziþia
forþã mai mare asupra pulberii, are loc formarea de rupturi unei faze solide amorfe în stare sticloasã-elasticã.
fragile în stratul comprimatului. Dacã forþa este aplicatã Legarea mecanicã (engl. mechanical interlocking) se
foarte rapid, atunci pe durata relaxãrii de tensiune are loc obþine când legarea se produce prin prindere interparti-
ºi ruperea legãturilor între particule. ~n continuare descriem cularã. În acest mecanism de legare, este necesar ca parti-
etapele 3, 4 [i 5. culele solide sã prezinte o formã atipicã: ace, particule
3. Legarea particulelor solide în comprimate neregulate sau rugoase.
Natura legãturilor care se pot produce între particule în Principalul mecanism de legare între particule, pentru
procesul de compactare este diferitã. Aceste legãturi pot fi comprimatele cu o porozitate de 5-30% este de legare
sistematizate în cinci grupe, dupã clasificarea lui RUMPF: prin adsorbþie.
a. punþi solide; În cazul particulelor substanþelor amorfe sau cu punct
b. punþi de lichide (forþe capilare ºi forþe ale tensiunii de topire scãzut, se pot forma ºi punþi solide. Dacã parti-
superficiale); culele au o porozitate micã, ele pot fuziona împreunã
c. punþi de aglutinanþi (aglutinanþi viscoºi ºi straturi de într-un grad mare.
adsorbþie); Pentru granule, formate din particule secundare care, la
d. forþe electrostatice ºi forþe intermoleculare; rândul lor, se obþin din agregarea de particule primare,
e. legare mecanicã. atunci când sunt supuse operaþiei de compactare, legãturile
În procesul de compactare a pulberilor, intervin, în se vor forma între suprafeþele granulelor adiacente. Dacã
principal, douã tipuri de legãturi: granulele nu conþin un aglutinant, în timpul compactãrii,
– forþe intermoleculare; legarea particulelor se va produce prin forþe de legãturã
– formarea de punþi solide; intermoleculare, între suprafeþele care vin în contact intim
– este posibilã ºi legarea mecanicã, dar aceasta este un tip ºi nu prin fuziune între suprafeþele adiacente, ca mai sus.
de legãturã cu importanþã micã. Dar cel mai frecvent, granulele conþin un aglutinant ºi
Legãtura particulelor prin forþe intermoleculare este acesta are rolul principal în formarea legãturilor intergra-
numitã ºi legare prin adsorbþie (engl. adsorbtion bonding). nulare. Se formeazã punþi de aglutinant între suprafeþele
Legãturile se formeazã când douã suprafeþe solide sunt granulelor, care aderã una de alta. Aceste legãturi se pot
aduse în contact intim ºi se adsorb una pe alta. Printre forma prin înmuierea sau topirea straturilor de aglutinant
forþele intermoleculare, forþele de dispersare reprezintã în timpul fazei de comprimare.
cel mai important mecanism de legare; acestea acþioneazã Legãturile de adsorbþie (forþe intermoleculare) în care
în mediu gazos sau lichid ambiant, în vid, la o distanþã de intervin aglutinanþii pot fi de trei categorii:
separare între suprafeþe de 10-100 nm. – aglutinant-aglutinant;
Legarea prin formarea de punþi solide, cunoscutã ºi ca – aglutinant-substrat;
teoria difuziei de legare (engl. diffusion theory of bonding) – substrat-substrat.
412 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

În cazul legãturilor de adsorbþie între granulele unui


comprimat, localizarea fisurilor, în timpul fracturãrii
comprimatului, poate varia.
Astfel, fracturile apar, în principal, prin:
– punþile de aglutinant între particule;
– la interfaþa între aglutinant ºi particulele substratului.
Localizarea fisurãrilor se datoreazã forþelor relative de
coeziune (punþi de aglutinant) ºi adeziune (aglutinant-
-interfaþa substratului) care acþioneazã în interiorul gra-
nulelor. Acestea pot afecta geometria suprafeþei parti-
culelor substratului.
4. Deformarea corpului solid. Compactibilitatea pulbe-
rilor ºi rezistenþa comprimatului.
Capacitatea pulberii de a forma un comprimat compact,
coerent este definitã ca proces de compactibilitate. Pulberile
cu o compactibilitate mare au tendinþa de a forma
comprimate cu rezistenþã mecanicã înaltã la fracturare ºi
fãrã tendinþa de decapare sau laminare (fig. 24).

Fig. 25. Influenþa forþei diametrale de rupere asupra


comprimatelor presate la diferite valori (REES J.E. – 1970)
F – forþa diametralã de rupere (kg); Mp – miºcarea
pistonului cm/min

a În astfel de cazuri, forþa necesarã pentru ruperea com-


primatului este evaluatã ca forþa diametralã, (dt), care se
calculeazã cu formula:
Fig. 24. Defecte ale comprimatelor
(ALDERBORN G. – 2002) 2F ; în care:
st =
pDH
a. comprimat intact; b. decapare; c. laminare
Rezistenþa mecanicã a comprimatelor se datoreazã la st= rezistenþa la rupere;
F = forþa aplicatã pentru ruperea comprimatului;
douã procese fizice produse în timpul comprimãrii:
D = diametrul comprimatului;
– formarea legãturilor între particule; H = înãlþimea, grosimea comprimatului.
– reducerea porozitãþii, care are ca rezultat o mãrire a
Ideal, comprimatul se fisureazã de-a lungul diametrului,
densitãþii comprimatului.
paralel cu forþa de compresie aplicatã, cu o singurã
În literaturã au fost descriºi diferiþi termeni ca: rezis- fracturã, în douã pãrþi cu mãrime apropiatã (fig. 26); în
tenþa la fracturã (ENDICOTT C.I. – 1961), rezistenþa la acest caz, se înregistreazã forþa de fracturare.
zdrobire (BROOK D.B. – 1968), flexiune sau rezistenþa la
spargere (DAVID S.T. – 1974), duritate (McCALLUM A. –
1955), friabilitate (NUTTER-SMUTH A. – 1949).
În funcþie de natura forþelor la care sunt supuse com-
primatele: compresie, tracþiune, forfecare, rostogolire,
abraziune etc., se definesc ºi se determinã în principal:
1. rezistenþa la rupere;
2. rezistenþa la uzurã, abraziune, numitã ºi friabilitate.
Rezistenþa la rupere (engl. fracture resistence, fracture
force, failure force or tensile strength) este definitã ca
rezistenþa pe care o opune comprimatul (datoritã forþelor
de coeziune) unor forþe de solicitare externe, care acþio-
neazã prin sarcini de rupere; este notatã cu dt ºi se
Fig. 26. Schema rezistenþei la rupere (st) a comprimatului
exprimã în newtoni (N). Direcþia în care se exercitã pre-
sub influenþa forþei diametrale aplicate
siunea, forþa, este radialã: comprimatul este presat pe
pãrþile laterale, diametral opuse. În practicã, se produc fracturi mai complicate decât acelea
BROOK D.B. descrie rezistenþa la rupere ca „forþa de obþinute în timpul comprimãrii diametrale (fig. 27).
comprimare aplicatã diametral asupra comprimatului pânã Forþa necesarã pentru a fractura comprimatul este ade-
la rupere”. seori numitã greºit ºi rezistenþã la sfãr^mare sau la
În general, forþa este aplicatã la 90 °C faþã de lungimea zdrobire (engl. crushing strength or breaking strength).
axei (fig. 25). Acest tip de forþã, aplicat asupra grosimii comprimatului
414 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Dacã în timpul comprimãrii, se produce fisurarea, de Pentru a determina practic factorul intensitãþii de stres
exemplu, în faze de ejecþie a comprimatului, aceasta poate critic se procedeazã ca la formarea de compacte, în care
afecta forþa evaluatã. apar semne, se aplicã presiuni ºi se iniþiazã ruperea la
Ruperea ºi decaparea sunt procese fizice care se pot aceste semne. Se determinã forþa necesarã ruperii com-
produce la presiuni de compactare înalte. Prin determi- pactului ºi apoi se calculeazã factorul intensitãþii stresului.
narea rezistenþei la rupere a unui comprimat, prin apli- Cu valorile obþinute, se construiesc grafice, în care se
carea forþei în direcþie axialã, se observã o fisurare a com- stabilesc relaþii între diferite valori ale forþei de stres la
primatului ºi o reducere a rezistenþei sale, ca urmare a porozitãþi variate.
reducerii forþei interne de rezistenþã la fracturare axialã. Pentru diferite pulberi, au fost descriºi indicatorii de
O alternativã a reprezentãrii compactibilitãþii pulberilor compactibilitate, care sunt aplicaþi în timpul etapei de
este relaþia între rezistenþa ºi porozitatea comprimatelor ºi dezvoltare farmaceuticã a unei noi formulãri de comprimate:
respectiv între rezistenþa comprimatului ºi lucrul mecanic – evaluarea compactibilitãþii unor cantitãþi mici de
necesar, efectuat de poansoane în timpul comprimãrii. particule;
Compacþia este un proces fizic de legare a particulelor, – selecþia de substanþe active în studiile de preformulare
de exemplu, forþa este datã de legãturile formate de pe baza performanþei tehnice;
joncþiunile dintre particule sau dintre locurile de contact, – detectarea variaþiei loturilor de materii prime – substanþe
în timpul procesului de comprimare. active ºi excipienþi;
S-a constatat cã fracturarea comprimatului se produce – selectarea de excipienþi ºi evaluarea compactibilitãþii
de referinþã, pentru comprimatele formate din particule formulãrilor.
solide ºi particule secundare, poroase, ca granule ºi pelete, Astfel, indicatorii de performanþã ai comprimãrii utili-
prin ruperea legãturilor interparticulare. Deci este un zaþi industrial au fost studiaþi de HIESTAND E.N. (1996),
proces de fracturare interparticular. care a determinat proprietãþile de compactare a pulberilor
Dar în cazul comprimatelor cu porozitate slabã, acestea farmaceutice.
se pot fractura prin ruperea particulelor care formeazã Au fost puºi în evidenþã trei indici, cunoscuþi ca indici
comprimatul; acesta este un proces combinat de fractu- de comprimare HIESTAND, care sunt parametri tridimen-
rare inter- ºi intraparticular. Factorii care afecteazã micro- sionali:
structura, la joncþiunile interparticulare au o influenþã 1. indicele de deformare, ID (engl. strain index, abrev. SI),
semnificativã pentru compactibilitatea unei pulberi. definit ca o mãsurã a entropiei interne sau deformarea
Rezistenþa mecanicã a solidelor se bazeazã pe rezistenþa asociatã cu un material dat, când este compactat;
corpului solid la fracturare, sub aplicarea unei presiuni. 2. indicele de legare, IL (engl. bonding index, abrev. BI),
Aceastã rezistenþã este datã de suma forþelor de legãturã este o mãsurã a materialului de a forma legãturi ºi a
care unesc moleculele ºi formeazã solidul. Fracturarea suferi o transformare plasticã, pentru a produce un
solidului are loc printr-un proces de propagare a ruperii; comprimat cu o rezistenþã la rupere înaltã.
ea este iniþiatã la un punct specific în interiorul solidului
IL = T/H; în care:
ºi apoi se propagã în plan ºi cauzeazã ruperea solidului.
Rezistenþa solidului, fiind suma forþelor de legãturã care T = rezistenþa la rupere (engl. tensile strength) a compactului
acþioneazã contra suprafeþei de fracturare, poate fi mai normal;
mare ca stresul necesar pentru a produce ruperea. H = duritatea (engl. hardness) compactului.
În cazul substanþelor solide cristaline, rezistenþa 3. indicele de fragilitate la rupere, IFR (engl. brittle
teoreticã, datã de suma legãturilor intermoleculare este fracture index, abrev. BFI), care reflectã capacitatea
mult mai mare decât rezistenþa mãsuratã experimental. unui compact de a rezista la rupere ºi laminare în timpul
În procesul de fracturare, sunt importanþi factorii: manipulãrii (condiþionare, transport, depozitare); este
1. mãrimea fracturii; o mãsurã a sfãrâmãrii materialului ºi a compactului
2. rezistenþa solidului la fracturare, numitã ºi factor al sãu.
intensitãþii de stres critic (engl. critical stress intensity IFR = (T/T0 -1)/2; în care:
factor); acesta indicã ce stres este necesar pentru pro-
pagarea ruperii; T = rezistenþa la rupere a compactului normal;
3. viteza de eliberare a energiei de deformare, o mãsurã a T0 = rezistenþa la rupere a compactului cu un mic orificiu
energiei care este eliberatã în timpul propagãrii ruperii (fisurã).
solidului. Aceºti trei indici sunt listaþi în tabelul 7.
Compactibilitatea pulberilor poate fi astfel caracterizatã
Prin utilizarea acestui factor, rezistenþa la rupere a unui prin obþinerea forþei de rezistenþã la rupere ºi a duritãþii
solid este dependentã de mãrimea ruperii (c) ºi de factorul comprimatelor preparate la diferite valori de presiune.
intensitãþii stresului (Kic): Pentru multe materiale, rezistenþa comprimatului este
dt = f (Kic/c ½) rezultatul procesului de compactare.
Factorul intensitãþii stresului variazã cu porozitatea Compactibilitatea unei pulberi mai poate fi descrisã prin
comprimatului, astfel intervin ºi alþi factori care-l pot microstructura comprimatului, în termen de structurã cu
modifica: legãturi interparticulare.
– mãrimea particulelor din interiorul comprimatului; În timpul compactãrii pulberii, se dezvoltã o coerenþã ºi
– energia superficialã a comprimatului. rezistenþã la rupere a comprimatului, ce este proporþionalã
cu legãturile interparticulare, care acþioneazã peste aria
Aceºti factori influenþeazã structura legãturilor interpar-
de fracturã.
ticulare ale comprimatului.
Numãrul efectiv de legãturi formate în compact este
dependent de aria de contact efectivã a legãturilor.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 415

Tabelul 7. Indicii HIESTAND de compactare pentru unele substanþe medicamentoase


ºi auxiliare (HIESTAND E.N. – 1996)

Indicele de Indicele de fragilitate Indicele de


Material
legãturã (IL) la rupere (IFR) deformare (ID)
Acid acetilsalicilic 1,5 0,16 1,11
Cafeina 1,3 0,34 2,19
Crosccarmeloza sodicã NF 2,7 0,02 3,79
Fosfat dicalcic 1,3 0,15 1,13
Eritromicinã dihidrat 1,9 0,98 2,13
Hidroxipropilcelulozã 1,6 0,04 2,10
Ibuprofen
A 1,9 0,05 0,98
B 1,8 0,57 1,51
C 2,7 0,45 1,21
Lactozã USP
Anhidrã 0,8 0,27 1,40
Hidratat㠄Fast-Flo” 0,4 0,19 1,70
Hidratatã granule 0,6 0,12 2,16
Hidratatã spray process 0,6 0,45 2,12
„Spray-dried”
A 0,6 0,18 1,47
B 0,5 0,12 1,81
Manitol
A 0,8 0,19 2,18
B 0,5 0,15 2,26
Metenaminã 1,6 0,98 0,84
Metilcelulozã 4,5 0,06 3,02
Celuloz\ microcristalinã NF
Avicel PH 102 4,3 0,04 2,20
Avicel PH 101 (fin) 3,3 0,04 2,37
Povidonã USP 1,7 0,42 3,70
Sorbitol NF 0,9 0,16 1,70
Amidon NF
Amidon de porumb 0,4 0,26 2,48
Pregelatinizat 1,8 0,14 2,02
Pregelatinizat compresibil 1,2 0,02 2,08
Amidon modificat 1500 1,5 0,27 2,30
Zahorozã NH
A 1,0 0,35 1,45
B 0,8 0,42 1,79
C 0,5 0,53 1,55

Astfel, comportarea la comprimare a particulelor are G. ALDERBORN se bazeazã pe conceptul cã aria efec-
importanþã pentru evoluþia structurii cu formarea de tivã de contact între particule – atât fragmentarea, cât ºi
legãturi ºi rezistenþa la rupere. deformarea permanentã a particulelor – sunt procese de
Structura legãturilor este reflectatã de un punct final, formare a legãturilor în comprimate ºi cã acestea con-
care reprezintã rezistenþa la rupere maximã, notatã cu dtmax, troleazã numãrul de legãturi în comprimat, dar ºi aria de
ce poate fi obþinutã pentru comprimatele unei pulberi contact între particule.
specifice, cu un numãr efectiv de legãturi interparticu- Proprietatea particulelor de a se deforma ireversibil în
lare. Acest numãr depinde de o serie de factori, pe care timpul comprimãrii este astfel un factor ºi deci prezintã
H. LEUNBERGER îi exprimã pentru a calcula rezistenþa importanþã mare pentru rezistenþa comprimatului la facturare.
comprimatelor, prin ecuaþia:
5. Ejecþia comprimatului. Modificãri ale rezistenþei la
dt = dtmax (1-e[gPr]); `n care: rupere, postcompactare
P = presiunea aplicatã în timpul comprimãrii; Compactibilitatea unei pulberi reprezintã capacitatea
r = densitatea relativ\ a comprimatului (care este echivalentã particulelor de a se uni în procesul de comprimare ºi de a
cu 1 – porozitatea); forma un compact cu formã definitã. Ultima etapã a
g = susceptibilitatea la comprimare, care descrie compri- procesului de compactare o constituie ejecþia comprima-
marea unei pulberi ºi este unitatea 1/presiune. tului.
416 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Dupã îndepãrtarea presiunii exercitate de poansonul 3. factori dependenþi de mediu:


superior, compactul suferã o presiune lateralã, din partea • umiditatea relativã;
pereþilor matriþei maºinii de comprimat. Sub presiunea • temperatura.
poansonului inferior, comprimatul începe sã fie evacuat ºi
Compactarea particulelor solide
suferã o revenire elasticã, cu o creºtere a volumului.
În procesul de compactare, au importanþã, în primul
Dacã forþele de coeziune sunt suficient de mari, com-
rând, factorii care se referã la materialul ce va fi procesat
pactul îºi va menþine integritatea ºi rezistenþa mecanicã.
ºi evoluþia microstructurii comprimatelor formate.
În caz contrar, noile forþe care apar determinã o micºorare
Aºa cum am prezentat anterior, dimensiunile originale
a rezistenþei mecanice a comprimatului ºi chiar desprin-
ale particulelor ºi comportarea lor la comprimare prezintã
derea unor pãrþi din el.
un interes special.
Rezistenþa mecanicã a comprimatelor se poate schimba –
De asemenea, gradul de fragmentare a particulelor ºi
creºte sau scade în timpul manipulãrii sale – condiþionare,
deformarea permanentã la care sunt supuse particulele în
transport, depozitare.
timpul comprimãrii sunt importante pentru structura
Modificãrile sunt cauzate de condiþiile de depozitare cu
comprimatului ºi rezistenþa mecanicã.
umiditate ºi temperaturi neadecvate.
S-a arãtat cã fragmentarea particulelor are importanþã în
Creºterea umiditãþii relative poate conduce la deterio-
formarea a numeroase locuri de contact ºi la dezvoltarea
rarea comprimatelor, cu înmuierea lor ºi scãderea rezis-
de legãturi între particule.
tenþei mecanice, prin adsorbþia apei la suprafaþã ºi prin
Deformarea elasticã nu este formatoare de legãturi, ea
condensarea vaporilor în porii comprimatelor.
duce la scãderea rezistenþei mecanice a comprimatelor, la
Dacã substanþa activã este solubilã în apã, ea se poate
fenomenele de laminare ºi decapare.
dizolva în apa adsorbitã. Atât prezenþa apei condensate în
Foarte importantã pentru rezistenþa mecanicã este
pori, cât ºi dizolvarea substanþei în aceasta pot sc\dea
mãrimea originalã a particulelor înainte de compactare. În
puternic rezistenþa mecanicã a comprimatelor ºi conduce
general, o mãrime originalã micã a particulelor creºte rezis-
la deteriorarea lor.
tenþa mecanicã a comprimatelor, cu excepþia pulberilor
Dacã temperatura ºi umiditatea se schimbã, apa se eva-
micronizate.
porã ºi substanþa dizolvatã poate cristaliza, cu formarea
Relaþia dintre rezistenþa mecanicã a comprimatelor ºi
de punþi între particule, ce cresc rezistenþa mecanicã.
mãrimea originalã a particulei poate fi redatã cu ecuaþia:
Un alt mecanism de explicare a modificãrii rezistenþei
mecanice îl constituie deformarea viscoasã continuã a F = Kd–a; în care:
particulelor dupã procesul de compactare. Acest fenomen F = forþa în N, necesarã pentru a rupe compactul;
este definit ca detensionarea comprimatelor (engl. stress D = diametrul, în metri, al particulei;
relaxation). K, a = constante.
Rezistenþa mecanicã a comprimatelor poate fi mare, Se observã cã rezistenþa mecanicã a comprimatelor creºte
chiar cu modificãri detectabile minore sau fãrã ele, în cu reducerea mãrimii originale a particulei. Avantajele ºi
structura fizicã. Totuºi, deformarea viscoasã a particulelor dezavantajele diferitelor mecanisme de comprimare în
mici poate modifica microstructura comprimatelor, prin funcþie de capacitatea de formare a comprimatelor ale
orientarea suprafeþei particulelor ºi a geometriei locurilor unei pulberi sunt înscrise în tabelul 8.
goale dintre particule ºi astfel afecteazã rezistenþa mecanicã.
Modificãri ale rezistenþei comprimatelor au fost obser- Compactarea granulelor
vate ºi la materialele amorfe, care absorb ºi desorb umidi- Pulberile care nu asigurã o bunã compactabilitate sunt
tatea ºi pot trece în stare sticloasã, elasticã sau pot cristaliza procesate sub formã de granule; prin comprimare, sunt
ºi astfel cresc rezistenþa mecanicã a comprimatelor în timp. afectate proprietãþile mecanice caracteristice ale parti-
De asemenea, rezistenþa comprimatelor se modificã prin culelor primare.
rearanjarea structurii porilor în materialul solid. În cazul granulelor, condiþiile de procesare vor controla
proprietãþile fizice ale agregatelor formate, ca legarea
5.2.1.3. Relaþii între proprietãþile materialelor ºi rezis- intergranularã ºi porozitatea granulei.
tenþa mecanicã a comprimatelor Comprimatele formate din granule pot fi considerate
Structura comprimatelor ºi rezistenþa mecanicã drept granule legate împreunã prin legãturi intergranu-
(rezistenþa la rupere, rezistenþa la abraziune ºi tendinþa la lare; aceste comprimate se fisureazã adeseori, din cauza
decapare) sunt influenþate de mulþi factori, care pot fi ruperii acestor legãturi.
clasificaþi în trei grupe. Forþa de legare prin legãturi intergranulare ºi structura
1. factori dependenþi de material ºi de formulare: porilor intergranulari au o mare influenþã asupra rezis-
• proprietãþile fizice ale particulelor solide; tenþei la rupere a comprimatelor.
• selectarea ºi influenþa substanþelor auxiliare; De asemenea, evoluþia microstructurii intergranulare a
• etapele de amestecare; comprimatelor este afectatã în timpul comprimãrii, at^t
• tipuri de formulare pentru: de proprietãþile fizice ale granulelor înainte ºi dupã com-
– comprimare directã; primare, cât ºi de compoziþia lor.
– granulare uscatã; Granulele sunt controlate, înainte de comprimare
– granulare umedã; privind:
2. factori dependenþi de procesare: – compoziþia lor – alegerea diluantului ºi aglutinantului;
• alegarea maºinii de comprimat; – proprietãþile fizice ale granulelor: porozitatea ºi rezis-
• condiþiile de procesare; tenþa mecanicã.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 417

Tabelul 8. Avantajele ºi dezavantajele mecanismelor de comprimare în funcþie


de capacitatea unei pulberi de a forma comprimate

Mecanisme
Avantaje Dezavantaje Formarea de legãturi
de compresie
Fragmentarea fãrã efect asupra formei parti- poate cauza fracturarea comprima- capacitate de a forma legãturi ºi rezis-
culei sensibilitate micã la aditivi telor (decapare, laminare) tenþã mecanicã a comprimatelor, depen-
insensibile la viteza de deformare dent de gradul de fragmentare a particulei
Deformare plasticã rezistenþã la fracturarea compri- sensibile la aditivi ºi variaþii în capacitate de a forma legãturi ºi rezis-
matelor (decapare etc.) insensi- forma particulei tenþã mecanicã a comprimatelor depen-
bile la viteza de deformare dent de gradul de deformare a particulei
Deformare elasticã poate produce fracturarea compri-
– –
matelor (decapare etc.)
Deformare depen- sensibil la viteza de deformare;
dentã de timp produce modificãri rezistenþei
– –
comprimatelor dupã compactare,
datã de relaxarea stresului.

O creºtere a porozitãþii duce la o scãdere a rezistenþei Principalele proprietãþi ale granulelor care au importanþã
mecanice a comprimatelor. Importanþa proprietãþilor fizice în procesul de compactibilitate sunt schematizate în fig. 30.
ale granulelor constã în gradul lor de deformare pe care îl
suferã în timpul comprimãrii ºi formarea de arii de contact
ºi de pori intergranulari.
Formarea unor arii de contact mari intergranulare ºi a
unui sistem de pori strâns promoveazã o rezistenþã mecanicã
mare a comprimatelor.
Cel mai important mijloc de control al compactibilitãþii
granulelor este adãugarea unui aglutinant în pulberea de
granulat, frecvent în formã lichidã, pentru a crea granule
de aglutinant – substrat.
O cantitate mare de aglutinant corespunde unei compac-
tibilit\]i crescute; acþiunea aceasta se poate explica pe
douã cãi:
– formarea de legãturi intergranulare, care acoperã supra-
feþele granulelor, cu aglutinant, acestea sunt puternice
ºi dificil de rupt;
– aglutinanþii sunt substanþe deformabile, care reduc forþa de
comprimare ºi faciliteazã deformarea granulelor în timpul
comprimãrii lor, astfel se creºte compactibilitatea granulelor.
Deci aglutinantul are un rol dublu în compactibilitatea
granulelor:
– creºte deformarea granulelor;
– creºte rezistenþa legãturilor;
Adãugarea de diluanþi, cu rol de întãrire (engl. hardness)
ºi dimensiunile particulelor pot afecta forþa de comprimare
ºi deci proprietãþile de deformare a granulelor în timpul
comprimãrii.
De asemenea, este important ca repartizarea aglutinan-
tului sã fie uniformã, în interiorul granulelor, prin sprayere; Fig. 30. Proprietãþile fizice ale granulelor importante pentru
particulele substratului sunt mai uºor de acoperit cu un procesul de compactibilitate (ALDERBORN G. – 2002)
strat de aglutinant.
Uneori, este posibil ca aglutinantul sã fie concentrat în Compactarea amestecurilor binare
diferite regiuni interne ale granulelor, datoritã migrãrii În general, comprimatele sunt obþinute nu dintr-o sin-
acestuia, în timpul uscãrii granulelor. gurã substanþã medicamentoasã, ci din amestecuri de mai
Focalizarea aglutinantului la periferia granulelor, înainte multe componente.
de comprimare, poate fi avantajoasã, deoarece acesta poate În acest caz, informaþiile privind comportarea la compri-
fi mai eficient în formarea de legãturi intergranulare. Dar mare sunt furnizate de componentele individuale. Amestecurile
o distribuþie omogenã este avantajoasã pentru compresi- de pulberi formate din douã componente, numite ames-
bilitatea granulelor, deoarece se formeazã noi suprafeþe tecuri binare, pot fi:
extragranulare, originare din interiorul granulelor. 1. amestecuri fizice simple, de exemplu: amestecuri ran-
Suprafeþele nou-formate în timpul comprimãrii vor domizate de particule;
expune o capacitate mare de legare. 2. amestecuri interactive, ordonate de particule.
418 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

În primul caz, intereseazã proporþia componentelor, Testul de dezagregare a comprimatelor se poate utiliza
fiecare cu proprietãþi mecanice ºi adezive specifice. În al pentru a detecta periodic schimbãrile în caracteristicile
doilea caz, în special, compactibilitatea pulberilor, dupã fizico-chimice ale acestora, care se vor corela cu vitezele
amestecare cu lubrifiant ºi aglutinant solid, depinde de: de dizolvare in vitro.
– efectul lubrifiantului asupra particulelor, de aria Pentru formulãrile cu eliberare modificatã, se va
suprafeþei acoperite de filmul de lubrifiant; determina periodic eliberarea substanþei active in vitro pe
– proprietãþile de compactare a lubrifiantului; tot timpul perioadei de testare a stabilitãþii.
– comportarea la compresie a particulelor substratului;
– sensibilitatea lubrifiantului, capacitatea de diluare 5.2.3. Realizarea caracterelor subiective
depind de proprietãþile de fragmentare a particulelor
substratului. Acest obiectiv al formulãrii are ca scop obþinerea unor
Agenþii diluanþi se comportã la fel ca ºi agenþii lubrifianþi. caractere subiective, care sã creascã complianþa, mai ales,
în cazul comprimatelor orale, administrate pe mucoasa
5.2.2. Asigurarea stabilit\]ii fizico-chimice buco-faringianã, comprimatele efervescente sau cu
[i microbiologice a comprimatelor în timp dizolvare rapidã în apã, înainte de administrare:
Acesta reprezintã al doilea obiectiv important al formulãrii – aspect;
comprimatelor. Ca forme farmaceutice solide, compacte, – gust;
comprimatele sunt mai stabile din punct de vedere fizico- – miros;
-chimic decât pulberile, deoarece acestea expun o suprafaþ㠖 culoare.
de contact micã la acþiunea agenþilor atmosferici. În formulãri se asociazã aromatizanþi, edulcoranþi ºi colo-
Comprimatele stabile trebuie sã-ºi menþinã calitãþile ranþi, care sã acopere gustul neplãcut al unor componente
iniþiale: forme, mãrimea, greutatea, culoarea, aspectul, sau sã confere un gust atractiv.
în condiþii normale de transport ºi depozitare.
Cu toate acestea, în timp, comprimatele pot suferi modi- 5.2.4. Inocuitate, toleran]\, eficacitate terapeutic\
ficãri fizico-chimice, care afecteazã calitatea produsului
ºi, implicit, eficacitatea, sub influenþa acþiunii unor factori Toate materiile prime utilizate în formularea ºi fabricarea
ca: umiditate, luminã, cãldurã, oxigen din aer etc. comprimatelor trebuie sã corespundã condiþiilor de calitate
Instabilitatea fizicã a comprimatelor neacoperite este impuse de normele în vigoare; în plus, trebuie sã fie
relevatã de observarea unui exces de pulbere sau particule netoxice ºi nealergenice.
solide la baza recipientului de condiþionare, fisurarea sau Aceste date se obþin din etapa de preformulare. Deoarece
apariþia de cristale pe suprafaþa comprimatelor sau pe pereþii majoritatea comprimatelor se administreazã pe cale peroralã,
flacoanelor de sticlã. Instabilitatea fizicã se evalueazã prin se impune evaluarea siguranþei at^t a noilor substanþe active,
determinarea rezistenþei la sfãrâmare, încã din etapa de cât ºi a excipienþilor noi, prin control toxicologic.
formulare, cât ºi pe produsul industrial, cu ajutorul apara- De asemenea, formule farmaceutice din generaþii mai
telor care testeazã pierderile de material prin abraziune. noi (cu vitezã de cedare controlatã), din care fac parte ºi
Duritatea comprimatelor se determinã cu aparate adecvate. comprimatele, pot fi fabricate doar cu excipienþi cu pro-
Instabilitatea chimicã poate fi urmãritã prin aprecierea prietãþi noi care sã le asigure caracteristicile de cedare
modificãrilor culorii, apariþia de pete, pe suprafaþa com- dorite. În categoria excipienþilor noi, sunt incluse trei
primatelor sau în interiorul lor. Umiditatea poate influenþa tipuri de substanþe auxiliare:
schimbarea culorii, favorizeazã lipirea comprimatelor între – excipienþi: entitãþi chimice noi, cum ar fi ciclodextri-
ele ºi degradarea substanþelor active, prin hidrolizã ºi nele, lactitolul;
oxidare. Instabilitatea comprimatelor acoperite poate fi,
– excipienþi tradiþionali modificaþi: carboximetil amidon,
de asemenea, indicatã de: crãpare, apariþia de pete sau
croscarmeloza, crospovidona (superdezagreganþi);
subþierea stratului de acoperire. Oxigenul ºi lumina acþioneazã
– combinaþii de excipienþi (excipienþi coprocesaþi).
nefavorabil asupra comprimatelor cu substanþe fotosensi-
bile ºi produc apariþia de pete, colorarea comprimatelor, IPEC (International Pharmaceutical Excipients Council) a
în urma degradãrii substanþelor active. Evitarea acþiunii elaborat un ghid pentru controlul excipienþilor noi;
luminii ºi oxigenului se asigurã prin condiþionarea comprima- strategia de testare prevede durata investigaþiilor în funcþie
telor în recipiente de sticlã de culoare brunã, plastomer opac, de dozã (dozã unicã, doze repetate). Sunt descrise teste pentru
închise etanº sau folii din aluminiu ori plastomer opac. cãile de administrare peroralã, parenteralã, prin inhalare,
Comprimatele efervescente se condiþioneazã în recipiente administrarea pe piele sau pe mucoase (tabelul 9).
opace închise etanº, în prezenþa unor substanþe absorbante- Studiile de toxicitate pe termen lung includ teste de
-silicagel. În timpul perioadei testelor de stabilitate, se va toxicitate acutã, oralã ºi dermicã, iritaþiile pielii, ochilor,
determina periodic: aspectul, textura, culoarea, mirosul, genotoxicitate, studii farmacocinetice (LADMER), dar ºi
rezistenþa mecanicã, uniformitatea masei, conþinutul în studii de toxicitate cronicã.
umiditate ºi efectul umiditãþii, dozarea substanþelor active. Totuºi, excipienþii sunt consideraþi inerþi din punct de
De asemenea, se determinã disponibilitatea in vitro; dacã vedere farmaceutic ºi procedeele de testare pentru aceºtia
nu apare o modificare polimorfã a formei cristaline a nu sunt atât de complexe ºi de extinse ca acelea efectuate
substanþei active, profilul de dizolvare a substanþei active pentru substanþele active noi.
nu se va schimba ºi formularea de comprimate va prezenta Testele de rutinã verificã potenþialul iritativ ºi de
o disponibilitate in vivo, constantã. sensibilizare a excipienþilor.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 419

Tabelul 9. Teste pentru cãile de administrare a medicamentelor

Teste Cãi de expunere umane


Inhalatorie/
1. Set de bazã Oralã Mucozalã Transdermicã Topicã Parenteralã Ocularã
Intramuconazalã
Toxicitate oralã acutã R R R R R R R
Toxicitate dermicã acutã R R R R R R R
Toxicitate acutã prin inhalare C C C C C R C
Iritaþii oculare R R R R R R R
Iritaþii ale pielii R R R R R R R
Sensibilizarea pielii R R R R R R R
Toxicitate parenteralã acut㠖 – – – R – –
Evaluarea locului de aplicare – R R R R R –
Sensibilizare pulmonar㠖 – – – R –
Fototoxicitate/fotoalergii – R R – – –
Mutaþii genetice ale bacteriilor R R R R R R R
Afectãri cromozomiale R R R R R R R
LADMER-cale doritã R R R R R R
Calea doritã pentru toxicitatea pe 28
R R R R R R R
de zile
2. Toxicitatea pe 90 de zile
R R R R R R R
(cele mai indicate specii)
Teratogenitate (ºobolan/iepure) R R R R R R R
Teste adiþionale C C C C C C C
Teste de genotoxcitate R R R R R R R
3. Toxicitate cronic\
C C C C C C C
(rozãtoare/nerozãtoare)
Reproducerea unei singure generaþii R R R R R R R
Fotocarcinogenitate – C C –
Carcinogenitate CI C C C C
R – necesar
C – opþional
Prelungirea testelor este dependentã de condiþiile ºi durata de expunere.

Tabelul 10. Efecte adverse ale excipienþilor

Excipient Descoperiri toxicologice Relevanþa pentru oameni


Lactoza ºi poliolii Modificãri proliferative/tumori ale Specifice ºobolanilor, sunt cauzate de alterarea homeostaziei calciului.
medulosuprarenalei la ºobolani Apar dupã administrarea unor doze mari care altereazã homeostazia
calciului. Nu sunt relevanþi pentru om.
Lactoza ºi poliolii Modificãri hiperplastice/neoplastice Specifice ºobolanilor, sunt cauzate de alterarea homeostaziei calciului.
în testele pe ºobolani Apar dupã administrarea unor doze mari care altereazã homeostazia
calciului. Nu sunt relevanþi pentru om.
Zaharina Modificãri proliferative la nivelul Specifice fiecãrei specii în parte, ca urmare a dozelor mari administrate.
epiteliului vezicii urinare a ºobola- Mecanismul de acþiune implicã proteinele urinare care, în mod normal, nu
nilor masculi se gãsesc la oameni.
Polividon\ Acumulãri curente de „Foamcells” Semnificaþia toxicologicã este neclarificatã de literaturã. Descoperirile
în sistemul reticuloendotelial al semnalate pot fi asociate cu administrarea unor doze mari. Nu s-au
rozãtoarelor semnalat efecte adverse în urma depunerilor pe termen lung în organismul
uman. PVP este utilizatã de peste 50 ani în preparatele de uz uman.
Mentol Reacþii de sensibilizare limitate la Semnificaþie toxicologicã neclarã în literatura de specialitate. Se semna-
cobai (Guinea pig) leazã foarte rar reacþii alergice în prezenþa mentolului.
Limonen Formaþiuni sferice hialine la nive- Specificã ºobolanilor masculi ºi asociatã cu prezenþa/acumularea D-Alfa 2-
lul rinichilor ºobolanilor masculi Gama Globulin.
Talc Tumori la nivelul plãmânilor la Asociatã nivelelor de doze mari care duc la toxicitate cronicã.
ºobolanii femele
Talc Neoplasm al suprarenalei (feocro- Revizuirea informaþiilor aratã cã tumorile nu sunt legate de tratament.
molitom) la ºobolani
420 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Efectele adverse ale excipienþilor un punct critic când se comprimã substanþe dependente
Grupele susceptibile de efecte adverse pentru excipienþii de timp. În acest caz, creºterea presiunii de comprimare
noi sunt: nu determinã neapãrat o rezistenþã mecanicã mãritã a
– nou-nãscuþii subponderali, în primele douã sãptãmâni comprimatelor, iar accelerarea vitezei de comprimare poate
de viaþã; produce defecte ale comprimatelor (decaparea).
– astmatici.
În comparaþie cu specialiºtii (umani), sistemele expert
Dar majoritatea efectelor adverse semnalate în testãrile prezintã urmãtoarele avantaje: cunoºtinþe permanente ºi
preclinice nu pot fi previzibile. transferabile; decizii consecvente ºi decizii previzibile;
În tabelul 10, sunt redate unele efecte adverse ale exci- uºurinþa documentãrii.
pienþilor. Cu toate acestea, sistemele expert nu vor lua locul cerce-
Eficacitatea terapeuticã a comprimatelor trebuie demon- tãtorilor. Ele sunt unelte virtuale utilizate de specialiºti
stratã prin studii in vitro ºi in vivo.
pentru procese de dezvoltare farmaceuticã rapide ºi
eficiente. Ele pãstreazã ºi acumuleazã cunoºtinþele ºi expe-
5.2.5. Inteligen]a artificial\
rienþa specialiºtilor ºi servesc ca instrumente excelente de
[i formularea comprimatelor
învãþare pentru începãtori. Limitele sistemelor expert sunt
În formarea clasicã a comprimatelor, se efectueazã nume- legate de absenþa creativitãþii.
roase experienþe pentru a selecta formula de comprimate Avantajele ºi dezavantajele sistemelor expert bazate pe
optimizatã. Acestea necesitã mulþi cercetãtori, timp ºi reguli ºi ale celor bazate pe reþele neuronale sunt comple-
costuri mari. mentare. Existã tendinþa de a integra avantajele ambelor
Capacitatea de rezolvare a unor situaþii sau probleme tipuri de sisteme expert, iar modelele hibride rezultate se
noi pe baza experienþei acumulate anterior, caracteristicã caracterizeazã prin abilitatea explicãrii ºi lucrul cu infor-
inteligenþei umane, a devenit preocuparea domeniului de maþia incomplete, pe de o parte, ºi posibilitatea adaptãrii
cercetare informaticã numit Inteligenþa Artificialã (IA). automate, pe de altã parte. Aplicate în alte domenii, ele vor
Scopul IA, exprimat în modul cel mai simplu, este pro- fi utilizate cu siguranþã ºi în tehnologia formelor farmaceutice.
gramarea calculatoarelor pentru efectuarea unor sarcini Paradigma conexionistã a introdus un nou concept de
care necesitã inteligenþa ca în procesele cognitive umane. calcul: calcul neuronal, ºi a generat realizãri concrete
Încã de la începutul cercetãrilor de Inteligenþã Artificialã, cunoscute sub numele de reþele neuronale artificiale
s-au descoperit douã direcþii ce constituie modele domi- abrev. RNA (engl. Artificial Neural Networks, abrev. ANN).
nante (paradigmele): Au fost construite sisteme artificiale care sã realizeze o
– paradigma logico-simbolicã; parte din funcþiile cognitive ale unei reþele neuronale natu-
– paradigma conexionistã. rale. Astfel de sisteme (reþele neuronale artificiale) sunt
Paradigma logico-simbolicã presupune mecanisme de încã foarte îndepãrtate de sistemele naturale. Ceea ce con-
reprezentare simbolicã a cunoºtinþelor ºi utilizarea diferitelor teazã este capacitatea de a îndeplini sarcini ce presupun
modele logice pentru a deduce noi cunoºtinþe din faptele inteligenþã.
memorate în baza de cunoºtinþe a sistemului. O realizare Reþelele neuronale artificiale sunt reþele de modele de
notabilã în cadrul acestei paradigme sunt programele neuroni conectaþi prin intermediul unor sinapse ajustabile.
inteligente numite sisteme expert care rezolvã probleme Toate modelele de reþele neuronale se bazeazã pe inter-
de mare complexitate dintr-un domeniu bine conturat. conectarea unor elemente simple de calcul printr-o reþea
Reprezentarea cunoºtinþelor în sistemele expert densã de conexiuni.
convenþionale se bazeazã pe reguli. O reþea neuronalã construieºte singurã algoritmul pentru
Aceasta implicã necesitatea ca un expert uman sã extragã rezolvarea unei probleme, dacã îi furnizãm o mulþime
regularitãþi din experienþã ºi sã le exprime sub forma unor reprezentativã de cazuri particulare.
reguli explicite, inteligibile. Sistemele expert au fost În tehnologia farmaceuticã, reþelele neuronale se aplicã
realizate ºi utilizate în anumite domenii în urmã cu în domeniul fabricãrii comprimatelor pentru:
aproximativ 25 de ani. – selecþionarea procedeului de granulare ºi anticiparea
Introducerea lor în tehnologia farmaceuticã este de datã proprietãþilor comprimatelor pe baza proprietãþilor
relativ recentã. cunoscute ale materiei prime ºi a variabilelor procesului
În formularea comprimatelor, sistemele expert sunt de comprimare;
utilizate pentru: – prevederea timpului de eliberare a substanþei medica-
– selecþionarea excipienþilor potriviþi folosind informaþiile mentoase din comprimatele formulate, în vederea elibe-
din baza de date. Selecþia se realizeazã în funcþie de rãrii imediate.
parametri de calitate doriþi pentru comprimate ºi Avantajele ºi dezavantajele sistemelor expert bazate pe
anume: timpii de dizolvare ºi dezagregare, precum ºi reguli ºi ale celor bazate pe reþele neuronale sunt comple-
proprietãþile mecanice ale comprimatelor. mentare. Existã tendinþa de a integra avantajele ambelor
În felul acesta, se simplificã procesul de formulare, se tipuri de sisteme expert, iar modelele hibride rezultate se
motiveazã deciziile luate în formulare ºi se scurteazã caracterizeazã prin abilitatea explicãrii ºi lucrul cu infor-
timpul de dezvoltare farmaceuticã; maþia incomplete, de pe o parte, ºi posibilitatea adaptãrii
– stabilirea condiþiilor optime de fabricare, în scopul preve- automate, pe de altã parte. Aplicate în alte domenii, ele
nirii dificultãþilor care pot sã aparã în cursul comprimãrii. vor fi utilizate cu siguranþã ºi în tehnologia formelor
De exemplu: forþa ºi viteza de comprimare pot atinge farmaceutice.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 421

Bibliografie 24. Eriksson M., Alderborn G.: Mechanism of post-compaction


changes in tensile strength of sodium chloride compacts
1. Adams M.J., Mullier M.A., Seville J.P.K.: Agglomerate prepared from particles of different dimensions. Int. J. Pharm.
strength measurement using a unaxial confied compression 1994, 109, pp. 59-64.
test. Powder Technology, 1994, 78, pp. 5-25. 25. Eriksson M., Alderborn G.: The effect of particle fragmen-
2. Alderborn G., Nyström C.: Pharmaceutical powder com- tation and deformation on the interparticulate band for-
paction technology, ed. M. Dekker Inc., New York, 1996. mation process during powder compaction. Pharm. Res.
3. Alderborn G., Nyström C.: Studies on direct compression 1995, 12, pp. 1031-1038.
of tablets XI Characterization of particle fragmentation 26. Falzone, G. Peck, McCabe G.; Effects in Changes in Roller
during compaction by permeametry measurement of tablets.
compaction parameters on granulation produced by com-
Int. J. Pharm. 1985, 23, pp. 79-85.
paction. Drug Dev. Ind. Pharm. 1992, 18, pp. 469-489.
4. Alderborn G: Tand compaction, cp. 27, in Aulton M.E.:
27. Fassihi A.R. Kanfer I.: Chapter 16: The effect of com-
Pharmaceutics. The Science of Dosage Form Design, 2nd
pressibility and powder flow properties on tablet weight
ed., Cherchill Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 397-440.
variation; in Pharmaceutical Technology. Tableting
5. Al-Nasassrah M.A., Prodczeck F., Newton J.M.: The effect
Technology, M. H. Rubinstein, John Wiley & Sons, UK,
of on increase in chain length on the mechanical properties
of polyetyleneglycols. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1998, 46, 1987, pp. 189-202.
pp. 31-42. 28. Fassihi A.R., Kanfer 1. Compressibility and powder flow
6. Alvarez-Lorenzo C. et a1., The stability of theophylline properties. 5th. Int. Pharm. Tech. Conference, Harrogate,
tablets with a hydroxypropylcellulose matrix. Drug Dev. England, 1986, pp. 255-275.
Ind. Pharm. 2000. 26, 1, pp. 13-20. 29. Fassihi A.R., Kanfer I.: Effect of compressibility and
7. Amidon G.L., Lennernas H., Shan V.P., Crison J.R.: powder flow properties on tablet weight variation. Drug
A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classi- Development and Ind. Pharm. 1986, 12, pp. 11-13.
fication: the correlation of „in vitro” drug products disso- 30. Fassihi A.R.: Mechanisms of disintegration and compacti-
lution and „in vivo” bioavailability. Pharm. Res. 1995, 12, bility in a direct compression system. International Journal
pp. 413-425. of Pharmaceutics, 1986, 32, pp. 93-96.
8. Augsburger L.L., Zellhofer M.J.: Tablet formulation, in: 31. Ford J.L. et al., Importance of Drug Type, Tablet Shape,
Swarbrick J., Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharmaceutical and Added Diluents on Drug Release Kinetics from Hydroxy-
technology, Ed. M. Dekker Inc., New York 2002, vol. 3, propyl Methylcellulose Matrix Tablets. Int. J. Pharm. 1987,
pp. 2701-2711. 40, pp. 223-234.
9. Aulton M.E.; Pharmaceutics – The science of dosage form 32. Franz R.M., Browne J., Lewis A.: Experimental design,
design. Churchill Livingstone. Edinburgh, 1988, pp. 647-677. modeling and optimization strategies for products and
10. Balant L.P., Gex-Fabry M.: Modelling durind drug develop- process development Pharmaceutical Dosage Forms,
ment. Eur. J. Pharm. Biofarm, 2000, 50, 1, pp. 13-26. Disperse Systems, 2nd Et, Liebermann H.L., Rteger M.,
11. Banker G.S., Rhodes C.T.; Modern Pharmaceutics, Marcel Banner G.S., Eds., M. Dekker Inc., New York, 1996, vol.
Dekker. Inc., New York, 2002, pp. 287-330. 1, pp. 427-514.
12. Blecher L., Ohmae T., de Jong H.J.: tri-PEC-Reports 33. Hiestand E.N.: Rationale for and the measurement of
form IPEC-Americs JPEC and IPEC-Europe. Pharm. Technol. tabletting indices, in: Pharmaceutical powder compaction
1994, 18, 8, pp. 53. technology, ed. Alderborn G., Nyström C., Ed. M. Dekker
13. Bnaker G. S., Anberson N.R.: Tablets, cp. 11, in: Inc., 1996, New York, pp. 219.
Lachman L., Lieberman H.A., Kaning J.L.; The Theory 34. Howard S.: Flow properties of solids, in: Swarbrick J.,
and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., Lea and Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,
Febiger, Philedelphia 1986, pp. 293-345. Ed. M. Dekker Inc, New Yokk, 2002, vol. 2, pp. 1264-1285.
14. Bolhuis G., Duinevels C.A.A., Jan de Boer, Coenegracht 35. Johansson B., Alderborn G.: The effect of shope and
P.M.J.: Simultaneous optimization of multiple criteria in porosity and the compression behavior and tablet forming
tablet formulation. Pharm-Technol. Eur. 1995, 7, 8, pp. 42-51. ability of granular materials formed from microcrystalline
15. Caraballo I., Millan M., Rabasco A.M.: Relationship between cellulose. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000, 52, 3, pp. 377-357.
drug percolation threshold and particle size in matrix tablets. 36. Joneja S.K., et al.: Effects of binder toughness and flow
16. Caudil M.: Expert Networks. Neural Network PC Tools. ability on pharmaceutical tablet 75 performance, Pharm.
Academic Press, New York, 1990, pp. 189-214. 1997, 15, 11, S14.
17. Chowhan Z.T.: Excipients and their functionality in drug 37. Joshi V., Excipient choice in solid dosage forms. Drug
product development. Pharm. Technol. 1993, 17, 9, pp. 72-85. Deliv Technol. 2002, 2, 6, pp. 36-40.
18. Chulia D., Deleuil M., Porcelot Y.: Powder technology 38. Kendall K.: Agglomerate strength, in: Bowder metall.,
and technology, vol. 9, Elsevier, Amsterdam, 1991. 1988, 31, pp. 28-45.
19. Cole G: Evaluating development and production costs: 39. Kottre M.K., Rudnic E.M.: Tablets dosage forms, cp. 10
tablets versus capsules. Pharm. Technol. Eur. 1998, 5, pp. in: Banker G.S., Rhodes C.T. – Modern Pharmaceutics,
17-26. ed. M. Dekker Inc. New York, 2002, pp. 287-333.
20. Conte U., Maggi L.: Multi-layer tablets on drug delivery 40. Leuenberger H.: The compressibility and compactibility of
devices. Pharm. Technol. Eur. 1998, 10, 2, pp. 18-25. powder systems. Int. J. Pharm. 1982, 12, pp. 41-49.
21. D’Andria C., Massino G., Catellani P.L., Santi P., Bettini 41. Liberman H.A., Lachman L., Schwartz J.B.: Pharmaceutical
R., Bianco L., Colombo P.: Influence of flow and packing
Dosage Forms. Tablets, 2nd ed., M. Dekker Inc., New
prospective on the pneumatic conversing of powdered
York, 1989, vol. 1, pp. 1-128.
mixtures for direct compression. Pharm. Technol. Eur. 2000,
42. Linderberg N.O., Colburn E.: Use of artificial Neural
12, 1, pp. 17-23.
Network and Genetic Algorithms-experiences from a tablet
22. Duchene D., Ponchel G.: Bisadhesion of solid oral dosage
formulation. Pharm. Technol. Eur. 2004, 16, 5, pp. 35-39.
forms, why and how?. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1997, 44,
1, pp. 15-23. 43. Mattsson S., Bredenberg S., Nystrom C.: Formulation of
23. Efentakis M., et al., Effects of excipient on swelling and height tensile strength rapidly disintegrating tablets.
drug release from compressed matrices, Drug Dev. Ind. Evaluation of the effect of some binder properties. STP
Pharm., 1997, 23 pp. 107-112. Pharma Sci. 2001, 11, 3, pp. 211-220.
422 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

44. Millan M., Caaballo I., Rabasco A.M.: The role of the 6. Materii prime
drug/excipient particle size ratio in the percolation model
for tablets. Pharm. Res. 1998, 15, 2, pp. 216-220. Pentru formularea ºi fabricarea comprimatelor, se utili-
45. Muller F.X., Augsburger L.L.: The role of the displace- zeazã:
ment-time waveform in the determination of Heckel behavior • substanþe medicamentoase;
under dynamic conditions in a compaction simulator and a
fully instrumented rotary tablet machine. J. Pharm.
• substanþe auxiliare;
Pharmacol. 1994, 46, pp. 468-475. • materiale ºi recipiente de condiþionare – ambalare.
46. Nachodchi A, Rubinstein M.H.: An Overview of the effects
of material and process variables on the compaction and 6.1. Substan]e medicamentoase
compression properties of hydroxypropylmethylcellulose
and ethylcellulose. STP Pharma Sci. 2001, 11, 3, pp. 195-202. Marea majoritate a substanþelor medicamentoase solide
47. Peck G.E.: Principles of Tablet Granulation, in Proceedings pot fi supuse presãrii ºi transformate în comprimate.
of Tablets Manufacturing‚ 93 Medical Manufacturing Tech. Comprimatele pot fi obþinute:
Source, Inc., Ann Arbor, MI, 1993, pp. 240-265. • prin comprimare directã;
48. Peterei H.U., Weiosbord W.: Formulation and process • sau prin comprimare indirectã:
considerations affecting the stability and solid dosage forms – granulare uscatã;
formulated with methlacrytate copolymers. Eur. J. Pharm. – granulare umedã;
Biopharm. 1999, 47, 1, pp. 15-25.
– sferonizare.
49. Picker-Freyer K.M.: Carragrennans: analysis of tablets
formation and properties (I). Pharm. Technol. Eur. 2005, Unele dintre substanþele solide, cum ar fi substanþele
17, 8, pp. 37-44. delicvescente, se preseazã mai dificil. Substanþele lichide
50. Podczeck F.: Particle-particle adhesion in pharmaceutical (tincturile, extractele fluide, uleiurile volatile etc.) pot fi
powder handling, Imperial College Press, London, 1998. formulate ºi obþinute sub formã de comprimate numai în
51. Ramani K.V., Patel M.R., Patel S.K.: An expert system cantitãþi mici ºi asociate cu substanþe auxiliare solide adecvate.
for drug preformulation in a pharmaceutical company. O serie de substanþe medicamentoase (substanþe medica-
Interfaces 1992, 22, 2, pp. 101-108.
mentoase cu structurã cristalinã, pulberi vegetale) se pot
52. Roberts R.J, Rowe RC: The young’s modulus of pharma-
ceutical materials. Int. J. Pharm. 1987, 37, pp. 15-18. comprima direct fãrã pregãtiri prealabile speciale. O rezol-
53. Roew R.C.: An aspect system for the formulation of pharma- vare aparte o constituie prepararea comprimatelor cu
ceutical tables. Manufac. Intell 1993, 14, pp. 13-15. substanþe alterabile, în prezenþa agenþilor atmosferici.
54. Rowe R.C., Colbourn E.A.: Generating rules for tablet În general, comprimatele conþin o singurã substanþã
formulation. Pharm. Technol. Eur. 2000, 12, 1, pp. 24-27. medicamentoasã ºi comprimarea se efectueazã dependent
55. Rudnic E.M., Schwartz J.B.: Oral solid dosage forms, cp 45, de proprietãþile fizico-chimice ºi tehnologice ale substanþei,
in: Gennaro A.R. – Remington. The Science and Practice dar ºi a substanþelor auxiliare asociate. O problemã com-
of Pharmacy. 21st ed., Lippincott, Williams and Wilkins, plexã apare în cazul formulelor care conþin mai multe
Philadelphia, 2005, pp. 889-928.
substanþe medicamentoase ºi este necesarã cunoaºterea
56. Sandell E.: Industrial aspects of pharmaceutics. Swedish
Pharmaceutical Press, Stockholm, 1993.
posibilitãþii apariþiei unor interacþiuni între componente
57. Sebhatu T., Alderborn G.: Relationships between the effective care pot influenþa stabilitatea. Acestea pot fi rezolvate
interparticulate contact area and the tensile strength of prin utilizarea unor procedee corespunzãtoare. La o canti-
tablets of amorphous and crystalline lactose of verying tate micã de substanþã medicamentoasã, calitatea compri-
particle size. Eur. J. Pharm. Sci. 1999, 8, pp. 235-272. matului depinde, în mare mãsurã, de caracteristicile
58. Talukder R., Fassini R.: Gastroretentive delivery sys- substanþelor auxiliare.
tems: a mini review. Drug Dev. Ind. Pharm. 2004, 30, 10, Optimizarea calitãþii comprimatelor se poate efectua
pp. 1019-1028. prin adãugarea de substanþe auxiliare potrivite.
59. Turban E.: Expert systems and applied artificial intelli- Fãrã un tratament preliminar, doar un numãr mic de
gence, Macmillan Publishing Co., New York, 1992.
substanþe active pot fi comprimate direct, de obicei, atunci
60. Vadas E.D.: Stability of pharmaceutical products cp. 38,
in: Gennaro A.R. – Remington. The Science and Practice când sunt folosite într-o formã hidratatã sau cristalinã,
of Pharmacy, 19th ed., Mack Publishing Co., Eastan, particularã.
Pennsylvania, vol. I, 1995, pp. 641-642. Pentru substanþele active cu doza terapeuticã micã,
61. Yang L., Venkatesh G., Fassihi A. R., Compaction Simulator curgerea ºi compresibilitatea slabe pot fi îmbunãtãþite prin
of a novel Triple Layer Matrix for industrial Tableting. Int. adãugarea de excipienþi adecvaþi.
J. Pharm, 1997, 152, pp. 45-52. Dintre substanþele medicamentoase cu doza terapeuticã
62. Yokohama T.: Fluidity, in: Powder Technology Handbook, mare, doar câteva din ele pot fi comprimate, fãrã o pre-
Ed. M. Dekker Inc., New York, 1997, pp. 413.425. lucrare anterioarã, de exemplu: clorura de sodiu sau de
63. Yuasa H., Takashima Y., Omata T., Kanaya Y.: Studies
potasiu, bromura de sodiu, metenamina. Marea majoritate
on stress dispersion in tablets. Suprapression of fracture of
coated film by an excipient during the preparation of tablets a substanþelor active, care nu pot fi comprimate direct se
containing coated particles. STP Pharma Sci. 2001, 11, 3, fabricã sub formã de comprimate prin procedeul de granu-
pp. 221-227. lare umedã, cel mai frecvent, sau prin granulare uscatã.
În cazurile în care umiditatea ºi cãldura influenþeazã
negativ stabilitatea substanþei active (de exemplu, acidul
ascorbic, aspirina) sau în cazul în care se obþin comprimate
cu duritate scãzutã (de exemplu, paracetamolul, aspirina,
metamizol sodic etc.), au fost concepute forme speciale de
substanþe active, la care curgerea ºi compresibilitatea au
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 423

fost îmbunãtãþite prin diferite procedee, obþinându-se umectanþii se utilizeazã numai atunci când trebuie sã se
astfel substanþe direct compresibile (DC). asigure stabilitatea ºi solubilitatea substanþei active.
Astfel, s-au fabricat diferite substanþe active, destinate Alþi excipienþi ca, de exemplu, modificatorii de dizolvare,
comprim\rii directe, sub forma de produse granulare, se utilizeazã, în principal, pentru formulãrile de eliberare
realizate în granulatoare cu pat fluidizat. Produsul este controlatã a substanþei active.
asociat cu diferiþi excipienþi adecvaþi: celuloza micro- Prin reducerea numãrului de excipienþi într-o formulare
cristalinã sau amidon de porumb ºi 1-1,5% stearat de de comprimate, se reduce numãrul de probleme care pot
magneziu; apoi amestecul este comprimat direct. ap\rea în procesul de fabricare.
O clasã relativ nouã o constituie excipienþii coprocesaþi.
Aceºti excipienþi sunt preamestecuri de douã sau mai multe
6.2. Substan]e auxiliare substanþe auxiliare, fabricaþi prin procedee speciale, care
Pe lângã substanþele active, majoritatea comprimatelor con- prezintã proprietatea de a fi compresaþi direct, având
þin materiale inerte numite excipienþi, aditivi sau adjuvanþi. proprietãþi de liant ºi o curgere liberã bunã.
Cunoaºterea caracteristicilor fizico-chimice ºi biofarma- Unii excipienþi prezintã mai multe funcþii, ei se numesc
ceutice ale substanþelor medicamentoase este foarte impor- excipienþi multifuncþionali sau multiuz ºi au aplicaþii
tantã. În funcþie de aceste caracteristici, se aleg excipienþii variate în funcþie de concentraþia în care se utilizeazã
cei mai potriviþi ºi procedeele tehnologice corespunzãtoare, (tabelul 11).
în vederea obþinerii unor calitãþi scontate ale comprimatelor. În funcþie de rolul lor în asigurarea calitãþii compri-
De obicei, se recurge la asocierea diferitor substanþe matelor finite, excipienþii se împart în douã grupe:
auxiliare, în cantitãþi adecvate, folosind anumite criterii – prima grupã o constituie substanþele care contribuie la
de calitate ale materialului supus comprimãrii. obþinerea unor caracteristici satisfãcãtoare ale ames-
Ca excipient, poate fi orice substanþã capabilã sã contri- tecului, necesare în procesul de fabricare, amestecare,
buie la obþinerea unui amestec ce poate fi uºor presat sub granulare, sferonizare ºi presare. Aceºtia sunt: diluanþii,
formã de comprimat. aglutinanþii ºi adezivii, glisanþii, lubrifianþii;
Substanþele auxiliare sunt de origine diversã: pot fi pro- – a doua grupã sunt substanþele care conferã compri-
duse naturale (minerale, animale, vegetale), de semisintezã matelor, ca produs finit anumite caracteristici fizice:
dezagreganþi, coloranþi, corectori de gust, aromatizanþi,
sau de sintezã.
stabilizanþi etc.
Excipienþii utilizaþi pentru fabricarea comprimatelor sunt
numeroºi. În principal, ei pot fi clasificaþi dupã utilizare Substanþele auxiliare folosite la formularea comprimatelor
sau dupã funcþia lor, în urmãtoarele clase: trebuie sã îndeplineascã urmãtoarele condiþii:
• diluanþi sau de umplere (engl. fillers or diluents); – sã fie netoxice ºi acceptate de cãtre agenþiile de autori-
• agenþi lianþi, aglutinaþi, adezivi sau de legare (engl. zare din toate þãrile unde produsele sunt folosite;
binders); – sã fie disponibile sub aspect comercial la un preþ accep-
• agenþi dezagreganþi (engl. disintegrants) ºi agenþi tabil `n toate þãrile unde se fabricã produsele;
superdezagreganþi (engl. super disintegrants); – sã nu fie contraindicate pentru anumite segmente de
• agenþi antifricþionali (engl. antifrictional agents) care se populaþie: zahãr, sodiu;
divid în trei grupe: – sã posede stabilitate bunã (fizicã ºi chimicã) ca atare,
– lubrifianþi (engl. lubrifiant agents); cât ºi în asociere cu substanþele medicamentoase ºi alte
– glisanþi (engl. glidant agents); componente din comprimat;
– antiaderenþi (engl. antiadherent agents); – sã fie microbiologic pure sau contaminarea microbianã
• agenþi modificatori ai dizolvãrii (engl. dissolution sã fie în limitele admise de standardele corespunzãtoare;
– sã fie compatibile cu coloranþii ºi sã nu modifice culoarea;
modifiers) sau agenþi pentru eliberare controlatã (engl.
– dacã produsele se clasificã la alimente sau suplimente
controlled-release agents);
nutritive (produsele cu un conþinut de vitamine sau
• agenþi formatori de film (engl. film coating agents);
minerale), atunci excipienþii trebuie sã fie aprobaþi ca
• agenþi absorbanþi (engl. absorbent agents);
aditivi alimentari;
• aromatizanþi (engl. flavor agents, flavoring agents, flavor
– sã nu influenþeze biodisponibilitatea substanþelor active
modifiers agents);
din comprimat.
• edulcoranþi (engl. sweetner agents);
• coloranþi (engl. coloring agents);
6.2.1. Diluan]i
• umectanþi (engl. wetting agents);
• antioxidanþi (engl. antioxidants); Diluanþii sunt substanþe auxiliare solide care se adaugã în
• conservanþi (engl. preservatives). formele farmaceutice solide; pulberi, granule, compri-
În funcþie de procedeul de fabricare a comprimatelor, mate, pelete, extracte uscate, în scopul de a completa
substanþele auxiliare se împart în: masa unitãþii de dozare la o anumitã greutate, atunci când
• excipienþi pentru comprimare directã, care se divid în substanþa activã îºi manifestã acþiunea în doze terapeutice
douã grupe: foarte mici. Se mai numesc ºi substanþe de umplere.
– excipienþi unitari; Agentul diluant poate sã nu fie necesar, dacã doza de
– produse coprocesate. substanþã activã pe comprimat este mare. În general, un
• excipienþi pentru comprimare indirectã. comprimat trebuie sã cântãreascã cel puþin 50 mg. Ca
urmare, doze foarte mici de substanþe active vor necesita
Totuºi, formulãrile de comprimate nu conþin toþi aceºti adãugarea unui diluant pentru a aduce comprimatul la
excipienþi. De exemplu, unii excipienþi ca antioxidanþii ºi masa de cel puþin 50 mg.
424 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Tabelul 11. Cei mai uzuali excipienþi,


folosiþi la formularea comprimatelor (KOTTKE M.K. – 2002)

Nr. Denumirea excipientului, Funcþia


concentraþia în formulã
1. Amidon
3-15% Liant intragranular/dezagregant
5-25% Liant, granularea umedã
5-20% Dezagregant
2. Celulozã microcristalinã (CMC)
0,2-0,5% Glisant
0-8% Adeziv de film la acoperirea nucleelor de comprimat
5-20% Antiaderent
5-20% Dezagregant
5-95% Diluant/liant
3. Gliceril palmitostearat
0-5% Lubrifiant
10-50% Excipient pentru forme cu cedare controlatã
4. Etilcelulozã
1-3% Liant, granularea umedã sau uscatã
1-3% Filmogen la formele cu cedare controlatã
5. Hidroxipropilmetilcelulozã
(HPMC) cu viscozitate joasã
2-5% Liant, granularea umedã sau uscatã
2-10% Filmogen
5-25% Excipient pentru forme cu cedare controlatã
6. Polietilenglicol
0-10% Lubrifiant
0-15% Aglutinant termoplastic
5-40% Excipient pentru forme cu cedare controlatã
7. Polivinilpirolidonã (Povidonã)
5-15% Liant, granularea umedã
5-10% Excipient de acoperire
5-30% Dezagregant
10-35% Excipient pentru forme cu cedare controlatã
8. Polimetacrilaþi
2-10% Filmogen
5-20% Excipient pentru forme cu cedare controlatã
10-50% Diluant
5-10% Excipient de acoperire
9. Silicat de aluminiu ºi magneziu
2-10% Liant
2-10% Dezagregant

Proprietãþile unui diluant ideal pentru comprimate • sã poatã îndeplini ºi mai multe roluri: adsorbant,
sunt: absorbant, aglutinant, dezagregant;
• inerþie fizicã, chimicã; • preþ de cost scãzut (tabelul 12).
• sã nu fie hignoscopic; Cel mai frecvent utilizaþi diluanþi sunt redaþi în tabelul 12.
• lipsa de toxicitate; Pentru fabricarea comprimatelor, se pot utiliza diluanþi
• biocompatibilitate; insolubili sau solubili în apã sau un amestec din aceste
• proprietãþi biofarmaceutice adecvate: douã tipuri, selectarea fiind în funcþie de proprietãþile sub-
– solubilitate în apã; stanþei medicamentoase ºi aspectul biofarmaceutic urmãrit.
– hidrofilie; Dacã proporþia substanþei active este micã, în acest caz,
• proprietãþi tehnologice corespunzãtoare: de cele mai multe ori, proprietãþile amestecului sunt depen-
– fluiditate; dente de diluant.
– compresibilitate; Pentru substanþele greu compresibile, agentul diluant
– compactibilitate; trebuie sã prezinte un potenþial de diluare adecvat, o pro-
• sã nu interfereze cu biodisponibilitatea substanþei active; prietate foarte importantã.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 425

Tabelul 12. Diluanþi pentru comprimate (ARMSTRONG N.A. – 2002)


Diluant Denumire comercialã Proprietãþi
Amidon Acþioneazã ºi ca dezagregant
Amidon pregelatinizat Lycatab®, Pharma – gel®, Pre – Jel®, Acþioneazã ºi ca agent dezagregant
Sepistab® Starch 1500®, Star x 1500®
Carbonat de calciu Cal-Carb®, Millicarb®, Pharma – Carb®, Insolubil în apã
Carbonat de magneziu Insolubil în apã
Clorurã de sodiu Uºor solubilã în apã; utilizat în comprimatele pentru soluþii
Celulozã microcristalinã Avicel®, Emcocel®, Vivacel® Foarte bune proprietãþi de comprimare; poate fi folositã
fãrã lubrifiant; acþioneazã ºi ca dezagregant
Celulozã microcristalinã Prosolv® (combinaþie cu silice)
silicifiatã
Celulozã pulbere Elcema, Solka-Floc®
Dexraþi Emdex®
Dextrozã Tabfine® Higroscopic, zah\r reduc\tor
Fosfat de calciu, dibazic Cyfos®, Calstar®, Calipharm®, Emcopress® Insolubil în apã, proprietãþi de curgere bune, disponibil ca
formã anhidrã ºi dihidrat
Fosfat de calciu, tribazic Tricafos®, Tri-Cal®, Tri-Tab®, Insolubil în apã
Fructozã Fructofin®
Glucozã Higroscopicã; solubilã în apã
Lactitol Finlac®
Lactozã monohidrat Fast-Flo®, Lactochem®, Microtose®, Phar- Cel mai comun diluant; nu este scump; ia parte la reacþia
matose®, Tablettose®, Zeparox® MAILLARD; relativ inertã
Maltitol Maltisorb®, Maltit®
Maltodextrinã Glycidex®, Lycatab®, Maltrin®
Maltozã Advantose®
Manitol Pearlitol® Se dizolvã uºor; se utilizeazã pentru comprimate masticabile
Sorbitol
Sulfat de calciu Cal-Tab®, Compactrol® Insolubil în apã
Zaharozã Uºor solubil în apã, gust dulce, higroscopic, utilizat în
pastile asociat cu lactoza
Zahãr, compresibil Dipac®, Nutab®
Zahãr Nu-Core®, Nu-Pareil®
Talc
Xilitol Xylifin®, Xylitab® Cãldurã negativã de dizolvare, gust dulce

Potenþialul de diluare reprezintã cantitatea procentualã conduce la comprimate care se pãteazã în timp. Mulþi
de substanþã activã care poate fi comprimatã cu o anumitã diluanþi au mai multe roluri în aceeaºi formulare, de
cantitate de diluant, în vederea obþinerii unor comprimate exemplu, amidonul poate fi utilizat ºi ca pastã, cu rol de
cu o friabilitate pânã la 1% sau mai micã. liant ºi dezagregant.
Pentru comprimatele cu eliberare imediatã, mulþi formu- În formulãrile cu eliberare controlatã, polimerul hidro-
latori utilizeazã frecvent unul sau doi diluanþi selectaþi pe xipropilmetil celuloza (HPMC) are douã roluri: de a
baza experienþei ºi a preþului de cost scãzut. prelungi eliberarea substanþei active din comprimat, dar
Însã, pentru formulãrile de noi substanþe active, trebuie ºi de a forma un film la suprafaþa comprimatelor aco-
sã se contureze compatibilitatea cu acestea. De exemplu, perite.
sãrurile de calciu utilizate ca excipienþi diluanþi pentru Deoarece diluanþii ºi, în general, excipienþii utilizaþi
tetraciclinã, antibiotic cu spectru larg, interfereazã cu absorbþia pentru formularea comprimatelor au mai multe roluri ei,
substanþei în tractul gastrointestinal. Dacã substanþa activã trebuie folosiþi raþional (tabelul 13).
are o solubilitate scãzutã în apã, se recomandã sã se utili- Proprietãþile unor diluanþi anorganici sunt prezentate în
zeze un diluant solubil în apã. tabelul 14.
Diluanþii cu o capacitate de absorbþie mare (de exemplu,
caolin, bentonita) trebuie sã fie evitaþi pentru fabricarea Lactoza
comprimatelor cu substanþe active în doze mici ca: alca- ~n mod biºnuit, lactoza se preparã din zerul de lapte
loizi, glucozide, cardiotonice, estrogeni. dupã purificare, centrifugare ºi uscare. Se deosebesc douã
Asocierea de baze aminice cu lactoza sau sãruri ale tipuri principale de lactozã: anhidrinã ºi monohidrat. Unii
aminelor cu lactoza în prezenþa unui lubrifiant alcalin parametri fizici ai lactozei sunt prezentaþi în tabelul 15.
426 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Tabelul 13. Proprietãþile comparative ale unor diluanþi folosiþi pentru comprimarea directã

Denumirea Compacti- Grad de


Nr. Fluiditate Solubilitate Dezagregare Higroscopicitate Stabilitate
diluantului bilitate lubrifiere
1. Amidon 2 1 0 4 3 3 3
2. Amidon 1500 3 2 2 4 3 2 4
Celulozã
3. 5 1 0 2 4 4 5
microcristalinã (Avicel)
4. Dextrozã 3 2 4 2 1 2 3
5. Lactozã Spray-dried 3 5 4 3 1 2 4
6. Lactozã Fast-Flo 4 4 4 4 1 2 4
7. Lactozã anhidrã 2 3 4 4 5 2 4
8. Emdex (dextrate) 5 4 5 3 1 2 3
9. Fosfat dicalcic 3 4 1 2 1 2 5
10 Zahãr 4 3 5 4 4 1 4
Notã: scara gradualã a proprietãþilor: 5 – foarte bune; 4 – bune; 3 – suficiente; 2 – moderate; 1 – slabe; 0 – nu posedã proprietãþi.

Tabelul 14. Proprietãþile comparative ale unor diluanþi anorganici

Denumirea Proprietãþi Grad de


Nr. Disponibilitate Solubilitate Absorbanþã Acid/bazã Abrazivitate
diluantului mecanice lubrifiere
1. Carbonat de calciu 2 4 0 3 bazã 2 1
2. Carbonat de magneziu 2 2 0 4 bazã 1 1
3. Clorurã de sodiu 5 5 5 1 neutrã 3 2
4. Trifosfat calcic 3 2 0 5 bazã 2 0
5. Fosfat dicalcic 2 2 1 4 bazã 2 0

Notã: scara gradualã a proprietãþilor: 5 – foarte bune; 4 – bune; 3 – suficiente; 2 – moderate; 1 – slabe; 0 – nu posedã proprietãþi.
Tabelul 15. Unele caracteristici fizice ale lactozei

Tipul lactozei Densitate Mãrimea particulelor


Nr. Utilizare
(denumirea comercialã) (g/cc) (mm)
I Lactozã anhidrã
1. Pharmatose® DCL 21 0,63 max. 20% < 45 – granulare umedã;
40-65% < 150 – comprimare directã
min. 80% < 250
2. Pharmatose® DCL 40 0,65 max. 15% < 45 – comprimate obiºnuite ºi nuclee;
(lactozã anhidr㠖 95% + lactitol – 40-65% < 100 – comprimate masticabile;
5%) 75% < 250 – pastile;
Tablettose® 70 min. 99, 5% < 400 – preparate multivitamine
II Lactozã monohidrat
1. Lactozã monocristalinã cernutã
1.1. Prismalac® 40 0,45 max. 10% < 200 – amestec de pulberi;
min. 97% < 800 – capsule, saºete
1.2. Capsulac® 60 0,56 max. 10% < 100 – amestec de pulberi;
40-70% < 250 – capsule, saºete
min. 97% < 630
1.3. Sachelac® 80 0,64 max. 20% < 100 – amestec de pulberi;
min. 98% < 400 – capsule, saºete
1.4. Spherolac® 100 0,68 max. 10% < 200 – sferonizare
min. 97%< 800
1.5. Pharmatose® 50M 0,80 max. 20% < 200 – comprimare directã
min. 80% < 800
1.6. Pharmatose® 80M 0,77 max. 20% < 100 – comprimare directã
70-90% < 250
min. 97% <315
1.7. Pharmatose® 90M 0,76 max. 10% < 63 – comprimare directã
15-30% < 100
min. 55-80% < 150
100% <315
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 427

1.8. Pharmatose® 110M 0,73 max. 10% < 100 – comprimare directã
40-70% < 250
min. 97% <630
1.9. Pharmatose® 125M 0,68 max. 10% < 63 – comprimare directã
15-30% < 100
min. 55-80% < 150
100% < 315
2. Lactozã cristalinã mãcinatã
2.1. Granulac® 70+ 0,72 40-60% < 100 – granulare umedã
min. 95% < 400
2.2. Granulac® 140+ 0,66 max. 40% < 32 – granulare umedã
min. 80% < 100
2.3. Granulac® 200+ 0,53 max. 45-75% < 32 – granulare umedã
min. 90% < 100
2.4. Granulac® 230+ 0,45 max. 60% < 45 – granulare umedã
96% < 100
min. 100% < 250
2.5. Pharmatose® 150M 0,58 max. 50% < 45 – amestec de pulberi;
70% < 100 – granulare umedã
min. 85% < 150
100% < 250
2.6. Pharmatose® 200M 0,55 50-60% < 45 – amestec de pulberi;
min. 90% < 100 – granulare umedã
100% < 250
2.7. Pharmatose® 450M 0,47 min. 98% < 45 – amestec de pulberi;
98% < 63 – granulare umedã
100% < 150
2.8. Pharmatose® 325M 0,67 5-10% < 32 – amestec-premixuri;
min. 70% < 63 – granulare umedã;
100% < 100 – pulberi pentru inhalare
2.9. Pharmatose® 400M 0,37 min. 97% < 32 – amestec de pulberi;
100% < 63 – granulare umedã
2.10. Sorbolac® 400M 0,37 max. 97% < 32 – amestec-preamestecuri;
100% < 63 – pulberi pentru inhalare
3. Lactozã aglomeratã
3.1. Tablettose® 70 0,67 max. 6% < 63 – comprimare directã;
40-75% < 200 – amestec de pulberi;
min. 98% < 500 – edulcorant;
– comprimate efervescente
3.2. Tablettose® 80 0,55 max. 20% < 63 – comprimare directã
40-75% < 180 – amestec de pulberi;
min. 85% < 400 – edulcorant
min. 97% < 630 – comprimate efervescente
4. Lactoz㠄Spray-Dried”
(obþinutã prin aerosolizare-uscare)
4.1. Flowlac® 100+ 0,60 max. 10% < 32 – comprimare directã;
25-40% < 100 – comprimate efervescente;
min. 85% < 200 – comprimate de mestecat
4.2. Pharmatose® DCL 11 0,62 max. 15% < 45 – comprimare directã
30-60% < 100
428 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Lactoza este excipientul cel mai utilizat în formularea Se foloseºte amidon de grâu, de porumb sau de cartof,
comprimatelor în calitate de diluant, având totodatã ºi dar ºi alte tipuri de amidon, cum ar fi de orez. Amidonul
proprietãþi aglutinante. Este inertã chimic faþã de majori- oficial poate sã conþinã de la 11 pânã la 14% umiditate, iar
tatea substanþelor medicamentoase, fiind solubilã în apã amidonul obþinut cu metode speciale de uscare poate
(se dizolvã lent), se recomandã, în mod special, ca exci- conþine de la 2 pânã la 4% umiditate. Pentru granularea
pient la prepararea comprimatelor pentru soluþii injectabile. umedã, se foloseºte amidon cu umiditatea de la 6 pânã la 8%.
Se poate utiliza pentru prepararea comprimatelor-implant, Este necesar sã se cunoascã procentul de umiditate. Dacã
comprimatelor homeopate, comprimatelor analitice ºi comprimatele se obþin prin metoda de granulare uscatã,
pentru prepararea de comprimate pentru soluþii. un conþinut ridicat de umiditate a amidonului poate influ-
Cantitãþile mari de lactozã, prezente în comprimat, con- enþa negativ at^t procesul tehnologic, cât ºi stabilitatea
ferã duritate ridicatã ºi influenþeazã timpul de dezagregare, comprimatelor, iar la granularea umedã, se obþine o umec-
care poate sã nu se încadreze în limitele admise. În aceste tare suplimentarã a amestecului, ceea ce duce la un timp
cazuri, lactoza este asociatã cu amidonul care contribuie de uscare mai îndelungat, influenþând stabilitatea unor
la o dezagregare mai bunã a comprimatului. Lactoza hidratatã substanþe active.
poate fi asociatã cu substanþe higroscopice, însã aceasta, În prezent, se folosesc diferite tipuri de amidon pentru
datoritã funcþiei aldehidice poate da o reacþie de culoare comprimarea directã, cum ar fi „Sta-Rx 1500” având o
brunã cu grupãri amine (reacþia MAILLARD), mai ales, capacitate de curgere foarte bunã. Se foloseºte ca diluant,
în prezenþa stearatului de magneziu, reacþia fiind catalizatã aglutinant ºi/sau dezagregant. De unul singur, are ºi
de ionii citrat, acetat, fosfat ºi tartrat. Pentru a preveni colo- proprietãþi de lubrifiant, însã la asociere cu substanþe active
rarea comprimatelor, se recomandã sã se evite prezenþa (5-10%) este nevoie de adãugat lubrifiant, de exemplu,
stearaþilor alcalini, preferându-se lubrifianþi neutri. bioxid de siliciu coloidal (0,25%). „Sta-Rx 1500” conþine
Sunt cazuri de incompatibilitãþi cu unele substanþe medica- circa 10% umiditate ºi are tendinþa de umectare; pentru
mentoase, cum ar fi nitroglicerina, ca urmare a eliberãrii acesta, se adaugã 0,5% stearat de magneziu.
acidului, are loc caramelizarea lactozei ºi comprimatele Se mai întâlnesc dou\ tipuri de amidon hidrolizat „Emdex”
se pot colora în timp. Unele date relateazã despre inhi- ºi „Celutab”, care conþin 90-92% dextrozã ºi 3-5% maltozã.
barea acþiunii antimicrobiene a polimixinei ºi neomicinei.
Ele posedã o fluiditate bunã ºi se folosesc în comprimarea
Pentru granularea umedã, este preferabil sã se foloseascã
directã. Înlocuiesc manitolul în comprimatele masticabile,
lactoza hidratatã. Dezintegrarea comprimatelor cu un con-
oferindu-le un gust plãcut, asigurã o curgere bunã a mate-
þinut de lactozã nu este influenþatã prea mult la variaþiile
rialului ºi o rezistenþã mecanicã mare. Acest amidon conþine
de presiune. Lactoza „spray-dried” este diluantul cel mai
circa 8-10% umiditate ºi mãreºte duritatea comprimatelor
utilizat pentru presarea directã, în prealabil fiind ames-
dupã presare.
tecatã cu substanþa activã, având totodatã proprietãþi satis-
Amidonul se asociazã adesea cu lactoza, care asigurã
fãcãtoare de dezintegrare ºi lubrifiere. Pe lângã compre-
sibilitatea bunã pe care o posedã acest tip de lactozã, mai pãtrunderea apei în comprimat, contribuind la o dezagre-
are ºi caracteristici bune de curgere. Poate fi folositã în gare mai rapidã. Lactoza, de asemenea, asigurã o rezistenþã
combinaþii cu substanþele active care depãºesc 20-25%. mai mare a comprimatului. Granulatul de amidon cu lactozã
Lactoza „spray-dried” are tendinþa de a se brunifica în (7:3) serveºte ca diluant pentru diferite comprimate cu
prezenþa excesului de umiditate, aminelor ºi altor compuºi, substanþe puternic active, evitându-se astfel contactul umi-
datoritã prezenþei unor cantitãþi mici de 5-hidroximetil, ditãþii care poate influenþa stabilitatea substanþelor medica-
2-furaldehidã, care nu se gãseºte în lactoza obiºnuitã. mentoase.
Acest tip de lactozã, de obicei, se asociazã cu lubrifianþi Un alt tip de amidon este amidonul parþial pregelatinizat
neutri sau acizi. Un alt tip de lactozã este „Fast-flo®” care „C*Pharm® DC 93000” (Cerestar), destinat comprim\rii
conþine un amestec de lactozã cristalinã ºi amorfã cu directe, având o compresibilitate înaltã, compatibilitate
proprietãþi bune de dizolvare ºi compresibilitate. excelentã cu substanþele active ºi asigur^nd o dezagregare
Deseori, lactoza este asociatã cu alte substanþe pentru rapidã a comprimatelor. Are o densitate de 0,53 g/cc,
a-i îmbunãtãþi proprietãþile, aºa cum ar fi produsul mãrimea particulelor, în medie, de circa 100 mm.
„NutraFlow” (Meggle) un amestec de alfa-lactozã mono- Utilizarea pe scarã largã a amidonului, ca excipient
hidrat cu aspartam (1:1) ºi „Nutrafloc” amestec de alfa- pentru comprimate, se datoreazã faptului cã este o substanþã
-lactozã monohidrat (96%) cu aspartam (4%), iar produsul de culoare albã, inertã ºi puþin costisitoare.
„Microcelac – 100” (Meggle) este un amestec de alfa-lactozã Celuloza microcristalinã
monohidrat (75%) cu celulozã microcristalinã (25%), Celuloza microcristalinã (Avicel, Pharmacel, Microcel)
„Cellactose – 80” (Meggle) este un amestec de alfa-lactozã este o celulozã specialã, cu diametrul particulelor bine
monohidrat (75%) cu celulozã pulbere (25%) care se determinat ºi, datoritã proprietãþilor excelente de aglu-
caracterizeazã prin fluiditate, compactibilitate ºi dizolvare tinare ºi de curgere, este larg folositã la fabricarea com-
mai superioarã.
primatelor prin metoda presãrii directe. Acest tip de celulozã
Amidon conferã comprimatelor culoare stabilã ºi stabilitate chimicã
Amidonul este frecvent utilizat ca diluant la fabricarea excelentã. Este de culoare albã ºi practic compatibilã cu
comprimatelor, având rolul de reglare a umiditãþii ºi totodatã majoritatea substanþelor medicamentoase. Conferã com-
conferã elasticitatea corespunzãtoare. Amidonul mai înde- primatelor rezistenþã mecanicã suficientã. Se asociazã cu
plineºte funcþia de aglutinant ºi dezagregant. Este adãugat lubrifianþi. Unele caracteristice fizice ale celulozei micro-
în cantitate de pânã la 30% faþã de masa comprimatelor; cristaline „Pharmacel®” (DMW International) sunt prezen-
în proporþii mai mari, conduce la comprimate friabile. tate în tabelul 16.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 429

Tabelul 16. Unele caracteristici fizice ale celulozei microcristaline

Tipul celulozei Densitate Mãrimea particulelor


Nr. Utilizare
(denumirea comercialã) (g/cc) (mm)
Celulozã microcristalinã cu grad de polimerizare 200-250%
1. Pharmacel® 101 0,26-0,32 d10 max. 30 – granulare umedã
d50 40-50
d90 min.80
2. Pharmacel® 102 0,28-0,33 d10 max.45 – comprimare directã
d50 70-100
d90 min.140
3. Pharmacel® 105 0,20-0,30 d10 - – proprietãþi excelente de aglutinant;
d50 20 – granulare umedã;
d90 - – comprimare directã
4. Pharmacel® 112 0,28-0,35 d10 max. 45 – conþinutul de umiditate;
d50 70-100 – la formularea cu substanþe sensibile la umiditate;
d90 min. 140 – absorbant de umiditate
5. Pharmacel® 200 0,31-0,39 d10 max. 70 – previne segregarea particulelor;
d50 150-200 – mãreºte fluiditatea amestecurilor de pulberi
d90 min. 260

Pentru comprimarea directã, se recomandatã CMC influenþei favorabile asupra pH-ului secreþiilor vaginale ºi
Avicel PH, în mod deosebit, Avicel PH-302®, datoritã asupra florei vaginale, este recomandatã pentru obþinerea
densitãþii înalte ºi Avicel PH-200®, datoritã mãrimii variate unor comprimate vaginale.
a particulelor, fluiditãþii înalte. Aceste celuloze conduc la
Manitol
variaþii minime în masa comprimatelor ºi la o uniformitate
Manitolul este un diluant solubil în apã 1:5,5. Este
excelentã a conþinutului. În cazuri când apar dificultãþi de
recomandat pentru fabricarea comprimatelor de supt ºi a
comprimare a materialului se recomandã adãugarea de comprimatelor de mestecat. Puterea de îndulcire este de
Avicel PH-105®, aceasta fiind o pulbere foarte finã care 50% din cea a zahãrului. Prezintã însemnate avantaje faþã
creeazã o suprafaþã mare de contact, oferindu-i ameste- de zahãr, lactozã sau glucozã. La dizolvare, lasã o senzaþie
cului o compresibilitate înaltã. Pentru formulãri sensibile de rãcoare. Manitolul nu este higroscopic, este inert chimic,
la umiditate, se recomandã sã se foloseascã tipuri speciale stabil la acþiunea umiditãþii, cãldurii ºi este recomandat la
de CMC: Avicel PH-103®, Avicel PH-112® ºi Avicel PH-113® prepararea comprimatelor cu substanþe sensibile la umiditate
(www.avicel.com). (antibiotice, vitamine, acid acetilsalicilic). Nu dã reacþia
Zahãr MAILLARD ºi nu provoacã decolorãri în prezenþa aminelor
Zaharoza, fiind o substanþã higroscopicã, aderã de matriþã, libere. Este prezent sub formã de pulbere ºi granule.
poansoane ºi, ca diluant, se foloseºte în cantitãþi moderate. Manitolul se întâlneºte sub diferite produse comercia-
În afarã de aceasta, poate forma comprimate, cu o lizate: „Mannogem® Granular” (SPI Pharma) ºi „Pearlitol®”
rezistenþã mecanicã înaltã care duce la o dezagregare mai (Roquette) recomandate pentru granularea umedã;
lentã. Este recomandatã pentru fabricarea comprimatelor „Mannogem® Granular” 2080, „Mannogem® Granular”
de supt sau sublinguale, la care se cere o dizolvare lentã. 3215 (SPI Pharma) ºi „Partech M®” (EM Industries) sunt
Pentru a înlãtura inconvenientele menþionate mai sus, recomandate pentru comprimarea directã.
zaharoza, de obicei, se asociazã cu alte substanþe, numit Produsul „Getec Mannitol” (SPI Pharma) fãrã substanþe
zahãr compresibil care este destinat pentru presarea directã. pirogene este propus la obþinerea comprimatelor pentru
Sunt comercializate diferite sortimente de zaharozã cum prepararea de soluþii injectabile, deoarece suportã
ar fi: „SugarTAB®” (Penvest), un amestec de 90-93% sterilizarea prin cãldurã.
zaharozã ºi 7-10% zahãr invertit; „Di-Pac®” (Tate and Sorbitol
Lile) – amestec de zaharoz㠖 97% ºi 3% dextrinã Sorbitolul este un izomer optic al manitolului, însã are
modificatã; „NU-TAB®” (CHR Hansen) – amestec de o aplicare destul de limitatã, deoarece este o substanþã
zaharoz㠖 95%, zahãr invertit – 4% ºi amidon de porumb higroscopicã. Este comercializat sub douã denumiri:
ºi stearat de magneziu – 0,1-0,2%; poate fi sub diferite „C Sorbidex P®”, „C Sorbidex S®” (Cerestar), care se
culori. Aceste tipuri de zahãr prezintã granule de culoare prezintã ca pulberi albe cu densitatea de 0,68 g/cc ºi cu o
albã, cu o curgere bunã ºi gust dulce de zaharozã. Foarte excelentã compresibilitate. Se recomandã ca diluant pentru
uºor solubil în apã, nu este higroscopic, nu reacþioneazã comprimate de mestecat ºi pastile (Lozenges) administrate
cu alte componente din comprimat. Uºor solubil în alcool. la diabetici, de obicei, în asociere cu polietilenglicol 6000.
Conþinutul caloric este de 4 kcal/g. Este noncariogenic ºi noncaloric.
Glucoza Dextroza
Glucoza are un gust plãcut, se dizolvã lent, de aceea este Dextroza monohidrat (D-glucoza) este o pulbere
folositã ca diluant pentru comprimatele de supt. Datoritã cristalinã de culoare albã cu gust dulce. Conþinutul de
430 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

umiditate este de 9% ºi densitatea de 0,585 g/cc. Produ- cozã legate prin lanþuri alfa-1-4. Indicele DE (echivalentul
sul comercializat, „C*Pharm Dextrose Monohydrate” dextrozei) reprezintã mãsura cantitativã a gradului de
(Cerestar), este recomandat în comprimarea directã pentru hidrolizã a amidonului. Cu cât aceastã valoare este mai
fabricarea comprimatelor de mestecat. înaltã, cu atât gradul de hidrolizã a amidonului este mai
mare. Poate fi folosit la micºorarea gradului de îndulcire.
Maltodextrina
Maltodextroza cu DE = 5 este cel mai puþin dulce ºi circa
Maltodextrina este o pulbere sau granule de culoare
1/10 este la fel de dulce ca ºi zahãrul. Maltodextroza cu
albã cu diferite mãrimi ale particulelor, diferite valori DE,
DE = 18 este de 1/4 tot aºa de dulce ca ºi zahãrul. Unele
nu are gust dulce, fiind totodatã o substanþã nutritivã.
caracteristici fizice ale maltodextrinei sunt prezentate în
Este un polimer de zaharide alcãtuit din unitãþi de d-glu-
tabelul 17.
R
Tabelul 17. Caracteristicile fizice ale maltodextrinei (MALTRIN –1998)
Valoarea Densitatea Conþinutul de
Tipul de maltodextrinã Utilizare
DE (g/cc) umiditate (%)
C*Pharm® maltodextrins 7 0,45 <4 – comprimarea directã;
– granularea umedã
C*Pharm® maltodextrins 14 0,45 <4 – comprimarea directã;
– granularea umedã
C*Pharm® maltodextrins 18,5 0,45 <4 – comprimarea directã;
– granularea umedã
Maltrin® M040 5 0,51 <6 – granularea umedã
Maltrin® M050 5 0,54 <6 – granularea umedã
Maltrin® M100 10 0,54 <6 – granularea umedã
Maltrin® M150 15 0,57 <6 – comprimarea directã;
– granularea umedã
Maltrin® M180 18 0,61 <6 – comprimarea directã;
– granularea umedã
Maltrin® M440 5 0,30 <6 – amestecuri de pulberi uscate
Maltrin® M500 10 0,34 <6 – comprimarea directã
Maltrin® M510 10 0,56 <6 – comprimarea directã
Maltrin® M550 15 0,35 <6 – comprimarea directã
Maltrin® M580 18 0,40 <6 – comprimarea directã
Maltrin® M700 10 0,13 <6 – amestecuri de pulberi uscate

Maltoza de 1,0 g/cc ºi pierderea la uscare max. 0,5%. Sunt


Maltoza este un carbohidrat de dizaharide disponibilã recomandate pentru granularea umedã. Se mai produce
sub formã de pulbere uscatã prin aerosolizare („spray- sub formã de granule: „Cal-Carb® 4450” (amestec de
-dried”). Este solubilã în apã ºi puterea de îndulcire este carbonat de calciu cu maltodextrinã), „Cal-Carb® 4457
de 33% din aceea a zahãrului. Are o umiditate de cel mult PG” (amestec de carbonat de calciu cu amidonul
7% ºi o densitate de 0,67-0,72 g/cc. Produsul comer- pregelatinizat), „Cal-Carb® 4462” (amestec de carbonat
cializat, „Advantose® 100 Maltose” (SPI Pharma), se pre- de calciu precipitat cu amidonul pregelatinizat) (CHR
zintã ca particule sferice uscate prin aerosolizare, cu o Hansen). Toate tipurile au pierderea la uscare de max. 1%
capacitate de curgere excelentã, dezagregant rapid ºi cu densitatea cuprinsã între 1,0 ºi 1,3 g/cc, iar pentru
nehigroscopic. Se foloseºte la comprimarea directã ºi la „Cal-Carb® 4462” – 0,95 g/cc. Se recomandã pentru
obþinerea comprimatelor de mestecat. comprimarea directã.
Fructoza Clorura de sodiu
Fructoza este un zahãr natural din fructe. Este aproape Clorura de sodiu, fiind solubilã în apã, se utilizeazã ca
de douã ori mai solubil ºi cu 117% mai dulce decât zahãrul. diluant, în special, pentru comprimate din care se obþin
Umiditatea este de 1-2% ºi densitate de 0,55-0,75 g/cc. soluþii injectabile sau soluþii pentru uz extern. Clorura de
Produsul comercializat „Advantose® FS 95 Fructose” (SPI sodiu se prezintã sub formã de cristale care se comprimã
Pharma), este un amestec alcãtuit din fructozã ºi amidon uºor, direct, fãrã adaos de dezagreganþi ºi lubrifianþi.
cu proprietãþi excelente de curgere folosit pentru com- Clorura de sodiu din componenþa comprimatelor
primarea directã. hipodermice poate servi ºi la izotonizarea soluþiei, fiind
Carbonat de calciu adãugatã în cantitatea respectivã.
Carbonatul de calciu se prezintã ca o pulbere albã finã Un dezavantaj al clorurii de sodiu constã în faptul cã
produce uzarea rapidã a pieselor maºinii de comprimat.
sau granulatã. Este comercializat sub formã de pulbere
fin㠄Pharma-carb LL®” (CHR Hansen), cu densitatea de Fosfat dicalcic, dihidrat
1,0 g/cc ºi pierderea la uscare de mai puþin de 0,2%, ºi Fosfatul dicalcic dihidrat este o pulbere albã insolubilã
„Oyster Shell Powder 4402” (CHR Hansen), cu densitatea în apã, cu o curgere ºi stabilitate bunã, dar posedã o
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 431

compresibilitate slabã. De obicei, se foloseºte în aso- unor componente, cum ar fi lactoza, amidonul ºi celu-
ciere cu alþi excipienþi. Un produs comercializat este lozele, pot conferi amestecului proprietãþi adezive. Cantitãþi
„Emcompress®” – cu un conþinut de fosfat dicalcic neînsemnate de lichid modificã structura pulverulentã a
80-95%, asociat cu amidon de porumb 4,25%, stearat de materialului în granule cu o coeziune bunã, care pot fi
magneziu ºi celulozã microcristalinã. comprimate.
Dacã substanþa activã este instabilã în prezenþa apei, se
6.2.2. Aglutinan]i (lian]i, adezivi, agen]i de legare, utilizeazã lichide neapoase pentru procesul de granulare
agen]i de granulare) umedã: un astfel de sistem este polividona dizolvatã în
izopropanol. În acest caz, apar probleme de costuri mai
Datoritã faptului cã majoritatea substanþelor medicamentoase mari ºi de mediu înconjurãtor, puse de lichidele volatile ºi
sunt, mai mult sau mai puþin, elastice, acestea nu pot fi inflamabile.
transformate în comprimate numai sub acþiunea forþei de Aglutinanþii se utilizeazã fie ca soluþie (dispersie), fie în
presare, de aceea necesitã adãugarea unor excipienþi care stare uscatã, dependent de alte componente din formulare,
ar contribui la acest proces. dar ºi de metoda de fabricare a comprimatelor.
Lianþii ºi adezivii (agenþi de aglutinare) sunt excipienþi Totuºi, multe sorturi de amidon pregelatinizat se utili-
care se folosesc pentru a mãri coeziunea dintre particulele zeazã în stare uscatã, aºa încât, pentru acestea, ca soluþie
amestecului de pulberi ºi contribuie la formarea granulelor de granulare poate fi folositã numai apa singurã.
care apoi creºte adezivitatea lor prin comprimare ºi asigurã De obicei, aceeaºi cantitate de liant în formã de lichid
ca dupã operaþia de compresie, comprimatul sã rãmânã are un efect mai bun decât dacã este dispersatã în forma
intact; de asemenea, lianþii conferã calitãþi de curgere bune uscatã ºi apoi umectat cu solvent. Prin acest procedeu din
formulãrilor de granule cu mãrimea ºi rezistenþa doritã. urmã, agentul liant nu este eficient în umectarea fiecãrei
De obicei, aglutinanþii au o structurã macromolecularã particule solide din interiorul masei de pulbere. Fiecare
ºi se utilizeazã sub formã de soluþii sau dispersii apoase particulã de pulbere are absorbit pe suprafaþa sa aer ºi
(mucilagii) de anumite concentraþii. Aceste soluþii coloi- acesta este un film, care trebuie strãbãtut pentru ca parti-
dale, denumite ºi agenþi de granulare, se adaugã ameste- cula de pulbere sã fie umectatã cu soluþie de liant. Dupã
cului de substanþe active ºi substanþe auxiliare, apoi se umectare, este necesarã o perioadã de timp, pentru ca
transformã într-o masã consistentã, din care se preparã liantul sã se dizolve complet ºi sã fie disponibil de folosit.
granule (metoda granulãrii umede), ulterior supuse uscãrii. Deoarece pulberile diferã între ele în ceea ce priveºte
Se pot adãuga ºi sub formã de pulberi care faciliteazã facilitatea de umectare ºi viteza de dizolvare, este prefera-
coeziunea particulelor din amestec supus comprimãrii bil sã se utilizeze liantul ca soluþie.
directe. Prezenþa acestor excipienþi contribuie la pãstrarea Prin aceastã tehnicã, este adesea posibil sã se obþinã un
integritãþii granulelor ºi reduce valoarea presiunii aplicate efect de aglutinare bun cu niºte concentraþii scãzute de liant.
la fabricarea comprimatelor. Metoda de comprimare directã necesitã materiale care
Aglutinanþii trebuie sã îndeplineascã urmãtoarele con- nu trebuie sã curgã liber, dar sã fie suficient de coezive ca
diþii: sã fie inerþi, compatibili cu substanþele active, sã sã acþioneze ca liant. În acest caz, se utilizeazã celuloza
posede proprietãþi adezive suficiente în cantitãþi mici, dar microcristalinã, dextroza, amiloza ºi polividona. De
nu excesive, pentru a nu influenþa dezagregarea compri- exemplu, celuloza microcristalinã este o formã de celulozã
matelor. Folosirea unei cantitãþi prea mari de aglutinat ºi specialã de fibre, în care cristalele inividuale se leagã
cu proprietãþi adezive puternice conduce la obþinerea unor împreunã prin punþi de hidrogen. Dezagregarea compri-
comprimate foarte dure care nu vor corespunde cerinþelor matelor care conþin celulozã se produce prin ruperea
de dezagregare ºi, totodatã, pot produce o uzurã excesivã legãturilor intercristalelor în mediul de dezagregare.
a matriþelor ºi poansoanelor. Natura aglutinantului poate În procesul de granulare umedã, proprietãþile substan-
influenþa ºi efectul terapeutic, astfel, folosirea diferiþilor þelor solide pot avea un efect profund asupra umectãrii ºi
aglutinanþi a dus la diferenþe în efectul hipoglicemiant al procesãrii. Prin cercetarea suprafeþei caracteristice a
tolbutamidei, observate clinic. substanþelor active, s-a observat cã unghiul de contact
În cantitãþi mai mari, lianþii se adaugã atunci când dorim variazã mult în cazul formelor cristaline ale aceleiaºi
sã obþinem o acþiune prelungitã a substanþei active sau o substanþe (tabelul 18).
desfacere lentã în locul de aplicare (comprimate de supt
Tabelul 18. Unghiul de contact (f) al unor pulberi
sau masticabile). În comprimatele hipodermice, se adaugã
aglutinanþi solubili. Unghiul de
Aglutinanþi se folosesc at^t sub formã de soluþii, cât ºi Substanþa activã
contact f
sub formã de pulberi, în funcþie de proprietãþile fizico-
Acid acetilsalicilic 74
-chimice ale altor componente ºi de metoda de preparare
Acid stearic 98
a comprimatelor.
Cei mai utilizaþi aglutinanþi sunt: amidonurile, gelatina Aminofilinã 47
ºi zaharurile ca: zaharoza, glucoza, lactoza, maltoza, Ampicilinã, anhidrinã 35
gumele naturale, polimeri semisintetici ºi sintetici: alginat Ampicilina, trihidrat 21
de sodiu, metilceluloza, carboximetilceluloza, polividona, Cloramfenicol 59
minerale: veegum. Cloramfenicol palmitat (forma – a) 122
În anumite cazuri, pot fi consideraþi lianþi ºi urmãtorii:
Cloramfenicol palmitat (forma – b) 108
polietilenglicolii, etilceluloza, ceruri, apa ºi alcoolul.
Apa ºi alcoolul nu pot fi consideraþi lianþi, în sensul Diazepam 83
adevãrat al cuvântului, dar prin acþiunea de dizolvare a Digoxin 49
432 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fenilbutazonã 109 Aceste proprietãþi pot avea un efect profund asupra


Indometacin 90 capacitãþii diferiþilor lianþi în procesul de granulare, cât ºi
schimbarea parametrilor pentru a avea ca efect o granulare
Lactozã 30
adecvatã.
Prednisolon 43
Prednison 63 Aglutinanþi pentru granularea umedã
Stearat de calciu 115 Agenþii lianþi ºi adezivi se folosesc pentru granularea
umedã, de obicei, sub formã de soluþii, dispersii (mucilagii,
Stearat de magneziu 121
paste, suspensii), geluri (tabelul 19).
Sulfacetamidã 57
Teofilinã 48
Tolbutamidã 72

Tabelul 19. Lianþi utilizaþi în procesele de granulare umedã (ARMSTRONG N.A. – 2002)

Conc. fluidului de
Agent liant Denumire comercialã Proprietãþi
granulare (% g/v)
Acid alginic 1-5
Alginat de sodiu 1-3 Manucol®
Amidon, pastã 5-25 Adesea se utilizeazã cald; bun adeziv,
foarte mult utilizat
Amidon, pregelatinizat Lycatab®, Pharma-Gel®, Pre-Jel®,
Sepistab®, Starch-1500®, Starx-1500®
Apã Adecvatã pentru solidele uºor solubile
în apã
Carbomer 5-10 Carbopol®
Carboximetilcelulozã calcicã 5-15 Nymcell®
Carboximetilcelulozã sodicã 5-15 Nymcell®
Celulozã microcristalinã Avicel®, Emcocel®, Vivacel®
Celulozã pulbere Elcema®, Solka-Floc®
Etilcelulozã 1-3 Aquacoat®
Gelatinã 5-20 Formeazã gel în apã rece; se utili-
zeazã soluþie caldã; adeziv puternic
Glucozã lichidã pânã la 50 Adeziv puternic, higroscopic, compri-
matele se pot înmuia în condiþii umede
Guma Guar 1-10
Guma arabicã, mucilag pânã la 20 Produce granule foarte tari
Hidroxietilcelulozã 2-6 Cellosize®
Hidroxipropilcelulozã 2-6 Klucel®, Methocel®
Hidroxipropilcelulozã cu grad 5-25
mic de substituþie
Hidroxipropilmetilcelulozã 2-5 Methocel®, Pharmacoat®
Maltodextrinã 2-10 Glucidex®, Lycatab®, Maltrin®
Metilcelulozã 1-5 Celacol®, Methocel®
Polidextrozã Litesse®
Polietilenoxid 5 Polyox®
Polividonã 0,5-5 PVP, polivinilpirolidonã solubilã în
apã ºi unii solvenþi organici; se poate
folosi pentru granulare anhidrã
Silicat de aluminiu ºi magneziu 2-10 Pharmasorb®, Veegum®
Zahãr (sirop) pânã la 70 Higroscopic, comprimatele devin tari
prin depozitare

Pasta de amidon formãrii mucilagului. Astfel, amidonul de grâu se trans-


Istoric, pasta de amidon de grâu este utilizatã ca agent formã în mucilag la 77 °C, cel de porumb la 80 °C, de
de aglutinare de mult timp. Deºi posedã proprietãþi mode- cartof la 64 °C, de orez la 81 °C. La prepararea gelului,
rate ca aglutinant, nu mãreºte timpul de dezagregare a înc\lzirea nu trebuie sã depãºeascã timpul stabilit (5-10
comprimatelor. Se întâlnesc diferite tipuri de amidon minute) pentru a evita hidroliza amidonului în dextrinã ºi
(grâu, porumb, cartof, orez) care se deosebesc dupã structura glucozã care duce la obþinerea unor comprimate dure cu
microscopicã a particulelor ºi prin temperatura necesarã dezagregare lentã.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 433

Sub influenþa umiditãþii ºi cãldurii, amidonul poate Soluþie de gelatinã


deveni acid, cauzând unele reacþii nedorite cu substanþele Gelatina se foloseºte ca aglutinant în soluþii de la 10%
active, de aceea, pentru prepararea comprimatelor, se pânã la 20%. Soluþiile de gelatinã se adaugã la amestecul
recomandã un amidon neutru sau uºor acid. de pulberi, proaspãt preparate ºi uºor încãlzite, pentru a
Amidonul se foloseºte sub formã de mucilag sau gel, în obþine o masã uniformã din care se obþin granule, care
concentraþii de 10-20%, care se obþine prin dispersarea ami- fiind comprimate nu formeazã pete pe suprafaþa compri-
donului în apã rece, dupã care se încãlzeºte la foc moderat, matelor. În concentraþii moderate, conferã comprimatelor
agitând din când în când pânã se formeazã un gel dens o duritate bunã, fãrã a întârzia dezagregarea lor în timp.
translucid, la rãcire transformându-se într-o masã consistentã. Se folosesc, adesea, ºi soluþii alcoolice de gelatinã cu
Pasta din amidon de porumb se recomandã, în mod pH = 2 sau pH = 11.
special, pentru medicamentele greu solubile. Pentru a mãri Din cauza dezavantajelor, gelatina se foloseºte tot mai
puterea de aglutinare, amidonul de cartofi deseori este rar ca aglutinant: mediul acid sau alcalin poate inactiva
asociat cu gelatina sau guma arabicã. sau descompune unele substanþe medicamentoase; diferite
Sirop de zahãr sorturi de gelatinã se deosebesc dupã proprietãþi; prezintã
Zaharoza se foloseºte sub formã de sirop de 50% (m/m) miros ºi gust neplãcut; poate influenþa aspectul comprima-
la obþinerea comprimatelor prin granularea umedã. telor (pete, coloraþii, suprafaþã marmoratã).
Granulele, de obicei, sunt higroscopice ºi au tendinþa de Sunt recomandate produsele Pharmagel A (punct izo-
întãrire, de aceea ele trebuie sã fie uscate bine. Pot rezulta electric la pH 7,8-8,3) ºi Pharmagel B (punct izoelectric
comprimate cu o dezagregare prelungitã. Se recomandã la pH 4,7-5,0). De obicei, se utilizeazã un tip sau altul,
pentru comprimatele de supt. dupã caz, în funcþie de pH-ul mediului, evitându-se pH-ul
apropiat de punctul izoelectric. Pharmagel A nu se va
Soluþie de glucozã asocia cu tragacanta sau guma arabicã (coloizi negativi).
Glucoza este utilizatã ca aglutinat, sub formã de soluþie
apoasã de la 50% pânã la 74% (m/m) sau soluþie hidro- Soluþie de hidroxipropilmetilcelulozã
alcoolicã (glucozã 25 g; apã distilatã 25 g; alcool etilic Hidroxipropilmetilceluloza (Hypromellose; HPMC) se
50 g). Are proprietãþi similare cu acelea ale siropului de prezintã ca o pulbere sau granule de culoare albã sau
zahãr. Se recomandã la prepararea unor comprimate alb-gri, practic insolubilã în apã fierbinte, dar este solubilã
pentru supt ºi a unor comprimate vaginale. în apã rece cu formarea de soluþii coloidale, ceea ce o
deosebeºte de alte tipuri de celuloze. HPMC are o capaci-
Soluþie de lactozã tate bunã de legare a pulberilor în granule. Ca aglutinant,
Lactoza se recomandã sub formã de soluþie care produce se foloseºte sub formã de soluþii în concentraþii de 2-5%.
un efect aglutinant moderat. Rezultate bune se obþin prin Soluþia apoasã are proprietãþi adezive.
asociere în pãrþi egale cu zahãrul.
Soluþie de metilcelulozã
Soluþie de sorbitol, manitol Metilceluloza este un liant cu proprietãþi superioare
Sorbitolul, de obicei, sub formã de soluþie (70%), are o gelatinei ºi amidonului. Se foloseºte sub formã de mucilag
capacitate limitatã de aglutinant, pe lângã aceasta, gra- 4%. Este recomandatã la prepararea de comprimate pentru
nulele obþinute sunt higroscopice. Manitolul ºi sorbitolul supt, a comprimatelor pentru implanturi, dar ºi pentru
se recomandã la fabricarea comprimatelor destinate unele substanþe (acid acetilsalicilic, meprobamat, hidroxid
diabeticilor. de aluminiu, aminofenazonã etc.).
Mucilag de gumã arabicã Soluþie de hidroxietilcelulozã
Se foloseºte guma arabicã desenzimatã, sub formã mucilag, Hidroxietilceluloza (HEC) se foloseºte sub formã de gel
10-25%, cu adaos de conservanþi: nipagin 0,2%, benzoat (5%) din tipul cu viscozitate joasã. Se preparã prin dis-
de sodiu 0,1% sau acid benzoic 0,2%. persare cu apã rece sau caldã, fiind mai solubil în apã
Guma arabicã posedã proprietãþi adezive foarte puternice caldã. Proprietãþile de aglutinant sunt comparabile cu pasta
ºi ca rezultat, se pot obþine comprimate dure cu o dezagregare de amidon, soluþiile de gelatinã, dextrinã, alcool polivinilic.
foarte lentã. Este mai eficientã ca liant, fiind adãugatã sub HEC este higroscopicã ºi poate absorbi pânã la 25% apã.
formã de soluþie, decât sub formã de pulbere la compri-
marea directã. Poate fi utilizatã în asociere cu alþi lianþi, Soluþie de hidroxipropilcelulozã
spre exemplu, cu tragacanta, în pãrþi egale. Se foloseºte rar, Hidroxipropilceluloza (HPC) se prezintã ca o pulbere
din cauza dezavantajelor pe care le are: compoziþie varia- sau granule de culoare albã sau alb-gãlbuie solubilã în apã
bilã; este uºor supusã contaminãrii microbiene; influen- rece ºi alcool etilic ºi, practic, insolubilã în apã caldã. Se
þeazã defavorabil peristaltismul intestinului. foloseºte sub formã de soluþie apoasã 5% sau soluþie
alcoolicã. Posedã proprietãþi adezive bune.
Mucilag de tragacanta
Soluþie de etilcelulozã
Tragacanta poate fi folositã sub formã de mucilag de
Etilceluloza se foloseºte numai sub formã de soluþii
1-3%, obþinut în urma încãlzirii cu apã de la 80-85 °C,
alcoolice 2-5% ºi în cazul în care este necesar sã se obþinã
timp de 60 minute. Este un liant puternic ºi se recomandã
o dezagregare ºi o cedare lentã a substanþei medicamentoase.
la obþinerea granulelor cu substanþe cu o capacitate ade-
zivã scãzutã. La fel ca ºi guma arabicã, prelungeºte timpul Soluþie de carboximetilcelulozã sodicã
de dezagregare a comprimatelor ºi pentru înlãturarea Carboximetilceluloza sodicã (Carmellose sodium, CMCNa)
acestui inconvenient, se asociazã cu amidonul ºi zahãrul este o pulbere finã sau o pulbere granulatã de culoare
în pãrþi egale. albã, uºor dispersabilã în apã, formând soluþii coloidale.
434 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Se foloseºte sub formã de mucilag 6% preparat prin agitare a cristalelor micºoreazã distanþa dintre particule ºi con-
mecanicã în apã caldã. Poliolii higroscopici precipitã CMC tribuie la mãrirea forþei de legãturã dintre acestea. Astfel,
din soluþie ºi-i scade viscozitatea. CMCNa are proprietãþi CMC este un component recomandat pentru obþinerea
de aglutinare superioare gelatinei ºi conduce la obþinerea comprimatelor prin comprimarea directã.
unor comprimate cu o dezagregare mai eficientã decât
Polietilenglicoli (PEG)
metilceluloza ºi amidonul.
Ca agenþi de legãturã în comprimarea directã, se folosesc
Soluþie de polivinilpirolidonã PEG-uri cu masã molecularã mare (4.000 ºi 6.000). Se
Polivinilpirolidona (Povidone, Polividona, PVP) este o recomandã sã se adauge în proporþie de 15-20% sub formã
pulbere albã sau alb-gãlbuie, higroscopicã, foarte uºor de pulbere finã. Datoritã solubilitãþii în apã, poate substitui
solubilã în apã ºi alcool. Se foloseºte ca soluþie apoasã sau lactoza la fabricarea comprimatelor pentru soluþii injectabile.
alcoolicã 5%. Are o capacitate mare de aglutinare, for- Fiind solubili în apã, PEG-urile sunt recomandate la
meazã granule uºor de uscat, cu o duritate bunã, având ºi prepararea comprimatelor pentru soluþii injectabile, de
o curgere liberã. Se obþin comprimate cu o duratã scãzutã asemenea, sunt propuse pentru fabricarea comprimatelor
de dezagregare. Se poate folosi un amestec dintr-o soluþie acoperite prin presare.
apoasã 5% PVP cu o soluþie alcoolicã PVP 5% (1:3).
Adãugatã la comprimatele colorate, asigurã o culoare 6.2.3. Dezagregan]i [i superdezagregan]i
omogenã, accentuând, totodatã, nuanþa.
6.2.3.1. Agenþi dezagreganþi
Carbopoli Dezagreganþii sunt substanþe auxiliare sau amestecuri
Cel mai frecvent ca agutinant se foloseºte Carbopolul de substanþe auxiliare care se adaugã în comprimate, pentru
934 prin metoda de granulare umedã. a facilita desfacerea sau dezintegrarea dupã administrarea lor.
Carbopolul se amestecã cu restul componentelor, se Agenþii de dezagregare sunt adãugaþi pentru a produce
adaugã apã pânã la realizarea unei mase bune pentru gra- ruperea comprimatului, atunci când este adus într-un mediu
nulare. Se obþin comprimate cu suprafaþã netedã, rezis- apos. Dezagregantul are rolul ca, într-un timp scurt, compri-
tenþã mecanicã suficientã ºi volum redus. matul sã se desfacã, aºa încât aria suprafeþei fragmentelor
Soluþie de aglinaþi sale sã creascã, ceea ce conduce la cedarea rapidã a substanþei
Aglinaþii sunt sãruri ale acidului alginic obþinute din active.
alge marine (Phaeophyceae). Cel mai important este algi- Viteza de cedare a substanþei active este mai mare din
natul de sodiu care se prezintã ca o pulbere albã sau pal particulele dezagregate, decât din comprimatul intact sau
alb-gãlbuie uºor solubilã în apã, formând soluþii coloidale fragmentele acestora. Un bun dezagregant va rupe rapid
viscoase, este practic insolubil în alcool. Este un agent de un comprimat în particule primare, astfel substanþa activã
aglutinare, având, în acelaºi timp, ºi funcþia de dezagre- va fi absorbitã cu o vitezã mare.
gare. Se foloseºte sub formã de soluþie 15%. Poate fi asociat Pentru a fi disponibilã absorbþiei, este necesar ca substanþa
cu alginatul de calciu, pentru a obþine o aglutinare bunã ºi activã inclusã în comprimat sã fie eliberatã în stomac sau
o dezagregare rapidã. în intestin.
Este recomandat pentru comprimatele care urmãresc o Din aceste motive, este necesarã efectuarea probei dez-
dezagregare lentã. agregãrii, care mãsoarã timpul de care are nevoie un compri-
mat ca sã se rupã ºi sã treacã printr-o sitã standard.
Soluþie de alcool polivinilic Timpul de dezagregare este un factor primordial pentru
Alcoolul polivinilic se foloseºte sub formã de soluþie biodisponibilitatea substanþelor active. O cedare rapidã a
apoasã 5% la granularea umedã. De obicei, rezultã granule substanþelor active din comprimate asigurã o vitezã de
cu o duritate mare, dar nu influenþeazã dezagregarea. dizolvare ºi de absorbþie mai mare, creând astfel concen-
Dioxid de siliciu coloidal (Aerosil) traþii plasmatice necesare pentru acþiunea terapeuticã.
Aerosilul ca aglutinant se foloseºte numai în asociere cu Timpul de dezagregare a unui comprimat depinde, în mare
alþi lianþi, cel mai frecvent, cu amidonul, în mod special, mãsurã, de natura componentelor ºi de rezistenþa mecanicã
cu amidonul hidrolizat. Este un bun agent aglutinant, mai obþinutã în urma aplicãrii forþei de comprimare.
ales în comprimarea directã ºi la comprimarea substanþelor Atunci când comprimatele conþin substanþe active, uºor
hidrofile. Se recomandã amestecul compus din aerosil ºi solubile în apã, nu apar probleme de dezagregare ºi cedare.
amidon hidrolizat (85:15) în care amidonul hidrolizat O atenþie deosebitã la formulare o prezintã comprimatele
acþioneazã ca aglutinant, iar aerosilul hidrofilizeazã substan- cu substanþe hidrofobe ºi insolubile, unde se cere o selectare
þele lipofile. O altã compoziþie (Complex FTS) constituitã riguroasã a excipienþilor, în mod special, a dezagreganþilor.
din aerosil, talc, stearat de magneziu (1:8:1) se propune ~n mod obiºnuit, comprimatele se obþin din amestec de
în cantitate de 3%, rezultând astfel o acþiune triplã: de pulberi, transformate în procesul prelucrãrii în granule,
aglutinare, de lubrifiere ºi o fluiditate bunã. care apoi, prin presare, formeazã un agregat de granule.
Dezagregarea este procesul invers al comprimãrii: în
Aglutinanþi pentru granularea uscatã
prima fazã, are loc descompunerea comprimatului în granule
Granularea uscatã, efectuatã cu ajutorul brichetãrii, precum
ºi apoi a granulelor în pulberea din care au fost preparate.
ºi comprimarea directã poate fi facilitatã de prezenþa în
Dezagreganþii pot fi adãugaþi la amestecul de pulberi
amestec a unor excipienþi diluanþi care contribuie ºi ca lianþi.
înainte de granulare (intragranular) sau la granule, înainte
Celulozã microcristalinã (CMC) de comprimare (extragranular). Cantitãþile de dezagregant
Proprietãþile de aglutinant ale CMC se datoreazã aranjãrii pot varia diferit în ambele pãrþi. Mai frecvent, agenþii de
în lanþ drept a cristalelor reþelei structurale. Aceastã dispunere dezagregare se adaugã dupã obþinerea granulelor.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 435

Durata maximã a timpului de dezagregare a compri- interne care apar prin mãrirea volumului, mai rapid dacã
matelor orale, oficializatã de majoritatea farmacopeilor, substanþa activã este hidrofilã ºi mai lent dacã substanþa
este de 15 minute, iar pentru comprimatele enterosolubile, este hidrofobã. Dacã dezagregantul, în contact cu apa,
de 60 minute. Existã însã o serie de cazuri speciale, cum formeazã mucilagii solubile cu umflare, stratul exterior al
ar fi comprimatele de supt, comprimatele sublinguale, de comprimatului se transformã într-un gel, care devine o
mestecat, mucoadezive, vaginale, implanturi etc., pentru barierã pentru pãtrunderea eficientã a apei în capilare,
care acest timp este prelungit, cu scopul de a obþine o acþiune astfel, dezagregarea are loc lent, de la exterior spre centrul
doritã. La comprimatele de supt ºi la cele pentru implanturi, comprimatului, ca rezultat al erodãrii.
de obicei, nu se adaugã dezagreganþi.
În funcþie de mecanismul prin care îºi manifestã acþiu- 3. Producerea de gaze
nea, se deosebesc câteva categorii de dezagreganþi: Dezagreganþii producãtori de gaze sunt utilizaþi, în
1. favorizarea forþelor capilare de pãtrundere a apei în special, pentru o dezagregare rapidã sau când se cere o
comprimat; formulare cu solubilitate rapidã.
2. gonflarea în contact cu apa; În particular, aceºti dezagreganþi sunt sensibili la micile
3. acþiune efervescentã cu eliminare de gaze; schimbãri ale nivelului de umiditate.
4. topire la temperatura corpului; Din aceste motive, aceºti dezagreganþi sunt, adesea,
5. acþiune enzimaticã. introduºi imediat, înaintea comprimãrii, când se poate
controla mai uºor conþinutul în umiditate sau ei pot fi
1. Dezagreganþii din prima categorie, de regulã, dizolvã adãugaþi în douã fracþiuni separate ale formulãrii. Compo-
punþile agentului de aglutinare dintre granule din reþeaua ziþia are la bazã aceleaºi principii ca acelea pentru compri-
capilarã a comprimatului, micºoreazã tensiunea super- matele efervescente, cele mai comune fiind amestecurile
ficialã, contribuind astfel la antrenarea apei în structura de acid citric sau acid tartric ºi bicarbonaþi sau carbonaþi.
poroasã a comprimatului ºi dezagregarea acestuia. De asemenea, se utilizeazã ºi unii peroxizi care elibe-
Captarea apei prin forþele capilare este un factor crucial reazã oxigen în acest scop, dar ei nu au acþiune aºa de
în procesul de dezagregare a multor formulãri. În aceste bunã ca dioxidul de carbon.
formulãri, structura cu pori a comprimatelor are o impor-
tanþã principalã ºi orice hidrofobie a comprimatului va fi 4. Acþiune enzimaticã
afectatã. Enzimele se pot asocia în cantitãþi mici la agenþii dez-
De aceea, dezagreganþii din aceastã grupã trebuie sã agreganþi pentru a produce dezagregarea rapidã. S-a propus
menþinã structura poroasã a comprimatului ºi sã scadã cã dezagregarea are loc ca rezultat al expansiunii produse
tensiunea interfacialã a fluidelor apoase. de aerul inclus, datoritã generãrii cãldurii de umectare, la
Pãtrunderea rapidã a apei prin matriþa comprimatului va plasarea comprimatului într-un fluid.
facilita ruperea lui. 5. Alþi factori
Concentraþia optimã de dezagregant este, în mod În aceastã grupã, sunt descrise: deformarea, teoria res-
obiºnuit, 5-20%. pingerii particulelor, cãldura de umectare, mãrimea parti-
Captarea apei a fost implicatã ca mecanism de acþiune culei ºi structura molecularã.
pentru dezagregarea comprimatelor.
a. Existenþa unei deformãri plastice a comprimatului
Capacitatea particulelor de a capta apa în interiorul
sub stres a fost raportatã de mai mulþi ani.
reþelei poroase a comprimatului este esenþialã pentru
Particulele de dezagregant se deformeazã în timpul
dezagregarea acestuia.
procesului de comprimare ºi revin la forma lor normalã,
Amidonul a fost primul agent utilizat pentru dezagregarea
comprimatelor ºi este mult folosit ºi astãzi. dupã ce sunt expuse la apã.
Varietãþile de amidon cu granule mari sunt preferate În unele cazuri, capacitatea de umflare a granulelor de
pentru a obþine o distribuþie optimã a mãrimii porilor în amidon este îmbunãtãþitã dacã granulele au fost deformate
interiorul comprimatului ºi, astfel, sã promoveze o acþiune mult în timpul compresiei.
capilarã. b. O altã teorie a dezagregãrii comprimatelor explicã
Unele forme de celulozã microcristalinã au o porozitate umflarea lor, prin utilizare de amidonuri „negonflabile”.
înaltã, cu tendinþã spre formare de reþea, sunt dezagreganþi Teoria respingerii particulelor se bazeazã pe faptul cã
buni. particulele care nu se umflã pot sã dezagrege compri-
Un alt grup de dezagreganþi sunt rãºinile schimbãtoare matele. Prin alterarea constanþei dielectrice a mediului de
de ioni (cationi), ca Poliacrilin, care au bune caracteristici dezagregare, apar forþe electrice repulsive care au rol de
de dizolvare dacã sunt supuse la presiune înaltã. dezagregare, dar pentru aceasta este necesarã apa.
2. Umflarea în contact cu apa c. Cãldura de umectare
Probabil mult mai acceptat este cã mecanismul de acþiune S-a observat cã granulele de amidon expun proprietãþi
general pentru dezagregare este umflarea. uºoare exoterme, când sunt umectate, ca urmare a stresului
În acest mecanism, are importanþã viteza cu care se cauzat de expansiunea aerului din capilare. Aceastã expli-
produce umflarea. Pentru ca particulele sã se umfle, caþie este limitatã doar pentru unii dezagreganþi ºi nu se
acestea trebuie sã fie mici în matriþa comprimatului. poate aplica pentru dezagreganþii moderni.
În cazul în care, substanþa activã este insolubilã sau greu d. Mãrimea particulei
solubilã în apã ºi agentul de dezagregare dupã îmbibare Caracteristicile fizice ale dezagreganþilor, ca mãrimea
formeazã mucilagii uºor dispersabile, dezagregarea are particulei, au fost, de asemenea, la baza mecanismului de
loc rapid în toatã masa comprimatului, datoritã forþelor dezagregare (umectarea ºi captarea apei).
436 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Aceasta se aplicã tot la granulele de amidon. Astfel, – natura ºi cantitatea agentului de dezagregare;
granulele de amidon relativ mari sunt dezagreganþi mai – porozitatea comprimatului;
eficienþi decât cele fine. – umiditatea comprimatului;
Aceastã comportare s-ar datora creºterii presiunii de – presiunea aplicatã la comprimare;
umplere, care a condus la stabilirea unei corelaþii între – forma comprimatului.
viteza de umplere ºi cantitatea de apã captatã. R. HUTTENRAUCH evidenþiazã unele proprietãþi pe
e. Structura molecularã a dezagregatului. În cazul ami- care trebuie sã le posede un bun dezagregant:
donului, format din amilozã ºi amilopectinã, se consider㠖 hidrofilie puternicã;
cã responsabil de proprietãþile dezagregante este polimerul – solubilitate scãzutã în apã;
liniar amilozã, iar fracþiunea de amilopectinã este, în – comportament scãzut de formare a mucilagiilor în con-
primul rând, responsabilã de proprietãþile de aglutinare. tact cu apa;
De aceea, trebuie selectate anumite sorturi de amidon – putere înaltã de aglutinare;
cu un conþinut de amiloz\ ºi amilopectinã adecvat, pentru – capacitate de deformare plasticã;
a rezolva problemele de dizolvare/dezagregare ce pot ap\rea – capacitate de formare a legãturilor de hidrogen;
la formularea comprimatelor. – fluiditate ºi compresibilitate bunã.
Factorii care pot interveni în procesul dezagregãrii pot fi: În tabelul 20, sunt redaþi agenþii dezagreganþi utilizaþi
– hidrofilia substanþei active; pentru comprimate.
– solubilitatea substanþei active;
Tabelul 20. Agenþi dezagreganþi pentru comprimate (ARMSTRONG N.A. – 2002)

Concentra]ia
Dezagregant în comprimat Denumire comercialã Proprietãþi
g%
1. Acid alginic 2-10
2. Alginat de sodiu 2,5-10 Manucol®
3. Amidon 2-10 cel mai frecvent, se utilizeazã amidonurile
de cartofi ºi porumb
4. Amidon, pregelatinizat 5-10 Lycatab®, Pre-Jel®, Pharma-Gel®,
Sepistab®, Starch 1500®, Starx 1500®
5. Amidon glicolat de sodiu 2-8 Explotab®, Primojel® superdezagregant
6. Carboximetilcelulozã calcicã 1-15 Nymcell®
7. Carboximetilcelulozã sodicã 1-5 Nymcell®
8. Celulozã, microcristalinã pânã la 10 Avicel®, Emcocel®, Vivacel® direct compresibilã, unele proprietãþi de
lubrifiere
9. Celulozã, pulbere 5-15 Solka-Floc®
10. Croscarmelozã sodicã 0,5-5 Ac_di_Sol®, Solutab® superdezagregant
11. Crospovidonã 2-5 Kollidon Cl®, Polyplasdone Xl® superdezagregant
12. Dioxid de carbon – se formeazã in situ în comprimatele efer-
vescente
13. Docusat de sodiu 0,5-1 acþioneazã, mai întâi, ca agent umectant,
(Dodecilsulfosuccinat de sodiu) dar aceasta ajutã dezagregarea
14. Guma Guar 2-8
15. Glicincarbonat de sodiu –
16. Hidroxipropilcelulozã, cu 5-25
grad mic de substituþie
17. Laurilsulfat de sodiu 0,5-2 Empicol® sursã de CO2 pentru comprimate efervescente;
acþioneazã ca umectant, dar ajutã ºi dez-
agregarea
18. Metilcelulozã 2-10
19. Polacrilin potasic 2-10 Amberlite IRP 88® rezinã schimbãtoare de cationi
20. Poloxamer 5-10
21. Polividonã 0,5-5 Kollidon®, Plasdone®
22. Silicat de aluminiu ºi magneziu 2-10 Veegum®

Amidon comprimatului. Pentru a grãbi dezagregarea din cantitatea


Ca agent de dezagregare, amidonul de grâu ºi de cartofi totalã, calculatã pentru un comprimat, 25-50%, se reco-
este cel mai popular ºi frecvent utilizat. Amidonul se mandã sã se adauge intragranular, iar restul de 50-75% –
adaugã în proporþie de 5-20 % (mai des 10%) din masa extragranular. Astfel, o parte se adaugã în formula de pulberi,
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 437

împreunã cu substanþele active, diluanþii ºi alþi excipienþi, de calciu sunt substanþe hidrofile, insolubile care însã se
înainte de granulare ºi a doua parte se amestecã cu lubri- îmbibã cu apa ºi-ºi mãresc volumul, contribuind la dez-
fiantul ºi se adaugã înainte de comprimare. Adãugat în agregarea comprimatelor în particule fine. Se adaugã
acest mod, amidonul îndeplineºte un rol dublu: intragranular, cât ºi extragranular. Pentru a mãri viteza de
– partea adãugatã ca lubrifiant rupe comprimatul rapid, în îmbibare, se asociazã cu Aerosil sau CMCNa.
granule, în lichidul de dizolvare;
Amestecuri efervescente
– amidonul amestecat cu substanþele active dezagregã gra-
Dezagreganþii, generatori de gaze, sunt recomandaþi, în
nulele în particule mici.
primul rând, pentru formularea comprimatelor eferves-
Amidonul, adãugat iniþial amestecului de pulberi, ca cente (solubile), dar pot fi folosiþi ºi în cazuri în care alþi
agent liant sub formã de mucilag, scade cu mult capaci- dezagreganþi nu asigurã o dezagregare rapidã. Acest tip de
tatea de dezagregare, fiind adãugat chiar ºi sub formã de dezagreganþi, de obicei, sunt un amestec de substanþe cu
pulbere. un caracter acid ºi sãruri uscate de carbonaþi, aflate în
Ca dezagregant, este preferabil amidonul solubil ºi ami- raporturi stoechiometrice. Se folosesc, de regulã, trei surse
donul de orez. Înainte de utilizare, de obicei, amidonul se de substanþe acide: acizi alimentari (citric, tartric, malic);
usucã la 45-50 °C, deoarece la temperaturi mai ridicate anhidride acide (anhidrinã succinicã), sãruri acide (dihidro-
îºi pierde, ireversibil, capacitatea de îmbibare cu apã. gen fosfat de sodiu, dihidrogen pirofosfat de disodiu) ºi
Amidonul are o capacitate slabã de umflare faþã de alþi bisulfit de sodiu (nu este potrivit pentru ingestie). Sursa
dezagreganþi ºi depinde de provenienþã: amidonul de grâu de carbonaþi include: carbonatul sau bicarbonatul de sodiu
se umflã cu 5%, amidonul de porumb cu 6% ºi amidonul sau de potasiu ºi recent recomandatã glicina-carbonat de
de cartofi cu 30%. Pentru substanþele hidrofobe, amidonul sodiu. Pentru realizarea efervescenþei, se poate utiliza ºi
se adaugã în proporþie de 5%, timp în care nu are loc peroxidul de magneziu care, cu apa, elibereazã oxigen.
gelificarea. Amidonul realizeazã un efect optim de dezagre- Cel mai utilizat sistem pentru comprimatele farmaceutice
gare în cazul în care particulele de amidon formeazã o este amestecul de acid citric ºi/sau tartric cu bicarbonatul
peliculã la suprafaþa granulatelor. Astfel, amidonul for- de sodiu. Se foloseºte acidul citric uscat în douã etape: la
meazã cu apa legãturi de hidrogen ºi contribuie la o 70 °C pânã la pierderea apei de cristalizare ºi la 130 °C
pãtrundere mai uºoarã a apei în capilarele comprimatului. pânã la sicitate. Acidul tartric este mai avantajos faþã de
În loc de amidonuri, se utilizeazã ca dezagreganþi o mare acidul citric, deoarece este mai puþin higroscopic, însã are
varietate de excipienþi (tabelul 20): veegum, agar-agar, o mai micã aciditate favorabilã/raport masã ºi este mai
bentonite, celuloza ºi derivaþi, bureþi naturali, rãºini costisitor; se recomandã pentru forme fizice dizolvate în
schimbãtoare de cationi, acid alginic, pectine, Smecta ºi apã caldã. Bicarbonatul de sodiu este cea mai recomandatã
materiale sintetice ca derivaþii polimetacrilici (de exem- sursã de carbonaþi, deoarece este uºor solubil, netoxic ºi
plu: Eudispres®, formaldehidcazeinã (de exemplu: Esma are un preþ de cost mic. Are cel mai înalt raport sodiu/
Spreng®) ºi polimerii ciclodextrinei. dioxid de carbon. Carbonatul sau bicarbonatul de potasiu
a-celuloza se foloseºte în produsele în care sodiul este contraindicat
Celuloza microcristalinã este pe larg folositã ca dezagre- sau ca supliment de potasiu. Acesta are o solubilitate mai
gant, datoritã caracteristicilor tehnologice performante. scãzutã ºi un timp de dezagregare mai lent decât sarea de
Proprietãþile de liant conferã comprimatelor rezistenþã sodiu. Nici carbonatul de sodiu ºi nici cel de potasiu nu
mecanicã suficientã. Cele mai utilizate în acest scop sunt pot fi presaþi direct ºi deoarece ei sunt prescriºi în cantitãþi
produsele comerciale Avicel PH 101® ºi Avicel PH 102®. O însemnate, se supun granulãrii. Glicina-carbonat de sodiu
altã a-celulozã nativã este celuloza microfinã Elcema® are o compresibilitate bunã, dar are un raport scãzut dioxid
care, de asemenea, posedã proprietãþi bune de dezagregant. de carbon/masã ºi nu formeazã o efervescenþã mare. Din
cauza cantitãþilor însemnate ºi compactibilitãþii scãzute,
Carboximetilceluloza sodicã cu grad înalt de polime- componentele efervescente se asociazã cu aglutinanþi ce
rizare formeazã o compactare puternicã, cel mai frecvent, cu
Douã caracteristici sunt importante pentru acest tip de hidrocoloizi, cum ar fi: amidonurile, gelatina, derivaþii
dezagregant. Gradul de substituþie care corespunde cu de celulozã. Însã cel mai recomandabil liant este poli-
numãrul mediu de grupe carboximetilice în anhidro- vidona care poate fi adãugatã ºi sub formã de pulbere,
glucozã ºi gradul de polimerizare care este numãrul de fiind solubilã în apã.
anhidroglucoze din molecula de carboximetilcelulozã. Fabricarea comprimatelor cu generatori de gaze, de
Preferabil este acel produs care posedã un grad înalt de regulã, cere condiþii de umiditate controlatã în spaþiile de
polimerizare cu un numãr mic de grupe carboximetilice. producþie (umiditate relativã sub 30%).
Este condiþia pentru insolubilitate în apã. Sunt comer-
cializate câteva produse: Nymcel® ZSB 16, Nymcel® ZSB Substanþe tensioactive
16: < 70% (partea solubilã în apã) ºi Nymcel® ZSB Substanþele tensioactive se folosesc ca dezagreganþi cu
10: < 18% (partea solubilã în apã). Asocierea acestor acþiune indirectã, contribuind la desfacerea unor com-
dezagreganþi cu substanþele active asigurã dezagregarea în primate ca urmare a favorizãrii pãtrunderii în comprimat
circa 5 minute. a apei, în mod deosebit, la formulele ce au componente
hidrofobe. Se folosesc: laurilsulfat de sodiu, lauril sulfat
Acidul alginic ºi derivaþii sãi de magneziu (nu sunt recomandate pentru uz intern), poli-
Alginatul de sodiu este solubil în apã ºi de aceea nu sorbaþi, stearat de trietanolaminã ºi altele. Umectarea este
poate fi folosit ca agent de dezagregare, atunci când este favorizatã de cantitãþi foarte mici de tensioactiv (0,1-0,2%).
nevoie de o dezagregare rapidã. Acidul alginic ºi alginatul Laurilsulfatul de sodiu în asociere cu amidonul este foarte
438 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

bun dezagregant. Surfactanþii cresc dezagregarea compri- 3. Revenirea dupã deformare


matelor, prin creºterea vitezei de umectare. Aceastã teorie presupune cã în timpul comprimãrii se
modificã forma particulelor dezagregantului; acestea
6.2.3.2 Agenþi superdezagreganþi
revin la forma lor iniþialã dupã umectare, ceea ce cauzeazã
Superdezagreganþii reprezintã o clasã nouã de excipienþi
ruperea comprimatului.
utilizaþi pentru a produce o rupere rapidã a formelor solide
La aplicarea unor forþe de compresie mari, dezagregarea
orale ºi pentru a ajuta dizolvarea in vivo. Aceste substanþe
poate fi dependentã de activarea mecanicã a comprimatului
auxiliare diferã de amidonul tradiþional, prin faptul cã au
rezultatã din energia apãrutã în procesul de comprimare.
efect dezagregant bun în concentraþii mult mai mici, ceea
În general, timpul de dezagregare a unui comprimat
ce permite formulatorului, o mare flexibilitate, cât ºi un creºte odatã cu mãrirea forþei de comprimare aplicate ºi
design pentru o comprimare directã a amestecului de scade când este sub 120 MN/m–2.
substanþe solide. Aceastã teorie poate fi aplicatã pentru dezagreganþi ca
Cei mai mulþi sunt polimeri substituiþi sau reticulaþi. amidonul ºi crospovidona, care nu se umflã sau se umflã
Eficacitatea superdezagreganþilor depinde de o serie de puþin. Eficacitatea lor depinde de forþa de comprimare
factori: aplicatã asupra dezagregantului în comprimat, de cât de
– compoziþia comprimatelor; mult a fost acesta deformat.
– presiunea de comprimare;
– în cazul granulelor, de metoda de introducere în ames- 4. Teoria respingerii dintre particulele solide
tecul de pulberi. Particulele care nu se umflã excesiv, de exemplu, ami-
De aceea, mecanismul de acþiune a acestora nu este bine donul pot produce dezagregarea comprimatului prin teoria
cunoscut; sunt propuse diferite mecanisme care includ: respingerii. În aceastã teorie, apa intrã în interiorul
captarea apei, umflarea, revenirea dupã deformare, forþe comprimatului prin porii hidrofili ºi reþeaua continuã de
de respingere dintre particulele solide ºi cãldura de amidon poate fi un transportor al apei, de la o particulã la
alta, ceea ce produce o presiune hidrostaticã importantã.
umectare.
Apa are afinitate pentru suprafaþa amidonului, rupe legã-
Captarea apei este un precursor necesar pentru toate
turile de hidrogen ºi alte forþe care se aflã în comprimat.
celelalte mecanisme de acþiune.
Toate aceste mecanisme de acþiune propuse au la bazã 5. Cãldura de umectare
potenþialul de a genera o forþã de dezagregare în interiorul Particulele de amidon expun dupã umectare proprietãþi
matriþei comprimatului ºi aceasta unificã toate conceptele externe uºoare, ca urmare a expansiunii aerului inclus în
de acþiune privind superdezagreganþii. matriþa comprimatului.
Aceastã explicaþie se limiteazã numai la puþine substanþe,
1. Captarea de apã
printre care caolinul ºi silicatul de aluminiu.
Capacitatea unui dezagregant de a capta apa în interiorul
O creºtere a temperaturii care poate cauza expansiunea
reþelei poroase a comprimatului este esenþial\ pentru o
aerului nu mãreºte forþa generatã în multe formulãri.
dezagregare eficientã.
Captarea apei se poate calcula cu ecuaþia lui WASHBURN 6. Generarea forþei de dezagregare sau a presiunii
E.W. (1921): Aceasta reprezintã un principiu de unificare a teoriilor
ºi are la bazã viteza de generare a forþei de dezagregare.
æ g cos q ö Comprimarea contribuie mai mult la realizarea unei
L2 = çç ÷÷ × r × t ; în care:
è 2h ø presiuni axiale, decât radiale.
g = tensiunea superficialã; Diferenþele care apar în performanþa de dezagregare a
r = raza porilor; matriþelor solubile ºi a acelora insolubile pot fi dependente
q = unghiul de contact S1/L2; de presiunea dezvoltatã ºi de captarea de lichid.
h = viscozitatea lichidului; Diferenþa în viteza de dezagregare dintre o matriþã
L = lungimea de pãtrundere a apei prin capilare; solubilã ºi una insolubilã se poate atribui la douã
t = timp. fenomene:
Superdezagreganþii capteazã apa în interiorul sistemului – unui mecanism de control la interfaþã;
matriþei cu o vitezã mai mare ºi în cantitate mai extinsã ca – unui mecanism de control al difuziei, reprezentat de
amidonul tradiþional. Astfel, comprimatele se dezagregã ecuaþia propusã de PEPPAS N.A. (1989):
mult mai rapid, deºi conþin un lubrifiant hidrofob, ca F/F¥ = 1 – exp(-k · tn); în care:
stearatul de magneziu, cu efect negativ pentru procesul de F = forþa de dezagregare, la timpul t;
captare a apei. t = timpul;
2. Umflarea F¥= forþa maximã dezvoltatã;
Deºi pãtrunderea apei este necesarã în prima etapã pentru k = constanta vitezei de expansiune;
dezagregare, umflarea este, probabil, cel mai larg mecanism n = aratã care dintre cele douã mecanisme controleazã dez-
agregarea.
de acþiune acceptat, pentru dezagreganþii din comprimate.
Cei mai mulþi dezagreganþi, dupã captarea apei, se umflã; Unii superdezagreganþi au proprietãþi hidrofile mari,
aceasta duce la apariþia unei forþe de umflare. Umflarea unor dar sunt insolubili în apã; ei pot fi mult mai eficienþi în
agenþi dezagreganþi este dependentã de pH-ul mediului. ruperea comprimatului, acþionând prin mecanismul de
În general, cu cât se dezvoltã mai rapid forþa de umflare, control al suprafeþei, decât prin cel de control al difuziei.
cu atât mai repede, se genereazã stresul pentru ruperea De exemplu, s-a constatat cã procesul de dezagregare a
legãturilor dintre particule. comprimatelor se produce mai repede pentru comprimatele
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 439

care conþin fosfat de calciu insolubil, comparativ cu acelea – solubilitatea matriþei comprimatului;
care conþin b-lactozã solubilã în apã, care se vor dezagrega – metoda de introducere a superdezagregantului în granule;
mai încet. – efectul de recomprimare.
Acest proces se explicã printr-o valoare scãzutã a lui a. Mãrimea particulelor superdezagregantului
„n”, pentru sistemul ce conþine b-lactozã. Viteza ºi forþa de acþiune a dezagregantului pot fi depen-
Factori care influenþeazã acþiunea dezagregantã a dente de mãrimea particulelor acestuia; de exemplu, parti-
excipienþilor culele de amidon, cu mãrime relativ mare, sunt mai eficiente
În procesul de dezagregare produs de un superdezagregant, decât particulele cu mãrimi mici, aceasta probabil cã reþeaua
intervin urmãtorii factori: hidrofilã, continuu realizatã, este mai eficientã în cazul parti-
– mãrimea particulelor dezagregantului; culelor; acest fapt a fost constatat ºi în cazul crospovidonei.
– structura molecularã a dezagregantului; Pentru dezagreganþii care se umflã excesiv, efectul lor
– efectul forþei de comprimare aplicate; poate fi explicat pe baza forþei dezvoltate (tabelul 21).
Tabelul 21. Efectul mãrimii particulei ºi al presiunii de comprimare asupra umflãrii
ºi timpului de dezagregare (AUSGBURGER L.L. – 2002)

Presiunea de Mãrimea Presiunea de Timpul de


Dezagregant
comprimare (bar) particulei (mm) umflare (bar) dezagregare (s)
Amberlite IRP 88® 625 <50 0,660 84
1.560 <50 1,121 30
Amberlite IRP 88® 625 100-200 1,083 52
1.560 100-200 2,262 22
Amidon de cartofi 625 <50 0,165 254
1.560 <50 0,310 164
Amidon de cartofi 625 80-100 0,234 160
1.560 80-100 0,445 77
Polyplasdone XL® 625 100-200 0,898 31
1.560 100-200 1,772 14
Polyplasdone XL® 625 >315 0,760 42
1.560 >315 1,480 17

b. Structura molecularã a dezagregantului Efectul de comprimare asupra eficienþei dezagregantului


Aceasta poate varia în funcþie de procedeul de fabricare depinde mult de mecanismul de acþiune a dezagregantului.
a dezagregantului. De exemplu, amidonul de porumb con- Efectul umflãrii sau structura pot depinde de forþa de
þine proporþii diferite din cele douã fracþiuni zaharidice – comprimare atinsã care duce la o porozitate criticã în matriþã.
amiloza ºi amilopectina. Polimerul liniar – amiloza este Captarea lichidului prin capilare, care este necesarã
responsabil de proprietãþile dezagregante, iar polimerul acestui mecanism poate fi compromisã dacã matriþa este
ramificat – amilopectina – conferã proprietãþile de umflare. comprimatã ºi are o porozitate micã.
S-a observat cã variind raportul amiloz㠖 amilopectinã,
nu se influenþeazã porozitatea comprimatelor rezultate. d. Solubilitatea matriþei
În cazul macromoleculelor reticulate, s-a observat cã Mecanismul de dezagregare nu depinde numai de dez-
efectul de reticulare are influenþã asupra umflãrii, care agregantul ales, ci ºi de matriþa comprimatului.
este invers proporþionalã cu gradul de reticulare. Dezagreganþii acþioneazã mai bine în matriþe insolubile.
De exemplu, matriþele insolubile pe bazã de fosfat de calciu
c. Efectul forþei de comprimare nu se dezagregã adecvat fãrã un dezagregant.
Forþa de comprimare afecteazã timpul de dezagregare în Comprimatele care conþin substanþe active sau diluanþi
diferite feluri. solubili în apã tind sã se dizolve, decât sã se dezagrege,
În primul rând, de aceasta depinde pãtrunderea fluidelor chiar dacã acestea conþin ºi agenþi dezagreganþi.
de dizolvare în interiorul matriþei, prin controlul poro- Se presupune cã în timpul procesului de dizolvare, apa
zitãþii compactului. acþioneazã ca plasticizant, care poate reduce dezvoltarea
Forþe de comprimare scãzute conduc la comprimate cu forþei de dezagregare.
porozitate relativ mare, care permite pãtrunderea rapidã a În plus, materialele solubile care tind sã se umfle pot
apei. forma un gel viscos, care va împiedica pe mai departe
La forþe de comprimare mici, poate sã se producã defor- pãtrunderea apei în interiorul matriþei.
marea comprimatelor sau o posibilã umflare ºi ca urmare, Totuºi, adãugarea de dezagregant scurteazã timpul de
o dezagregare mare. dezagregare, cu toatã solubilitatea matriþei.
La forþe de comprimare mari, pãtrunderea apei poate fi
împiedicatã de o porozitate redusã ºi o deformare impor- e. Metoda de introducere a dezagregantului în granulat
tantã a particulelor de dezagregant (tabelul 21). Acest factor a fost mult discutat: dacã dezagregantul se
La forþe de comprimare mari, apare o creºtere a presiunii introduce extragranular, intragranular sau divizat în
de umflare. ambele locuri.
440 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Amidonul de porumb, alginatul de calciu ºi sodiu, acidul prednisolon prin granulare, nu se observã nici o diferenþã,
alginic ºi alþi dezagreganþi produc o dezagregare mult mai indiferent dacã agentul dezagregant a fost introdus intra-,
rapidã dacã sunt adãugaþi extragranular. extragranular sau în ambele locuri.
În cazul altor superdezagreganþi, ca: PrimojelR, Ac Di Pentru amidonul de cartofi, s-a observat un efect de
SolR, Polyplasdone XLR, utilizaþi pentru comprimatele cu dezagregare mai mare intragranular, decât extragranular
(tabelul 22).
Tabelul 22. Efectul metodei de introducere a dezagregantului în granule,
asupra proprietãþilor comprimatelor

Rezistenþa la sfãrâmare
Timpul de dezagregare (s)
Dezagregantul (kg ?)
Intra– Ambele Extra– Intra– Ambele Extra–
Control 6,5 664
Primojel® 4% 5,3 5,0 5,8 38 41 49
Ac Di Sol® 4% 3,8 4,8 5,7 110 126 148
Nymcel zsd 16® 4% 4,0 4,3 6,5 499 540 488
Polyplasdone XL® 4% 5,8 6,0 6,1 31 40 43
Amidon de cartofi 20% 3,3 3,4 2,1 69 80 110

Efectul dezagregantului adãugat în granulat în diferite Se constatã o reducere a forþelor de umflare, dar nu existã
moduri poate fi influenþat ºi de alþi factori ca: tipul de o corelaþie cu timpul de dezagregare a comprimatelor.
aglutinant, de diluant, solubilitatea matriþei. Superdezagreganþii se clasificã în trei grupe, pe baza
Totuºi, o adãugare combinatã extragranular ºi intragranular structurii lor chimice (tabelul 23):
a dezagregantului poate conduce la o dezagregare optim㠖 amidonuri modificate;
a comprimatului. – celuloza modificatã;
– polivinilpirolidona reticulatã.
f. Efectul reprelucrãrii
Efectul recomprimãrii unei matriþe de masã micro- La aceºtia se adaugã noi superdezagreganþi ca:
cristalinã umedã, ce conþine supradezagregant, asupra – guma Gellan ºi xanthan SM®.
cineticii forþei de umflare are, de asemenea, importanþã.

Tabelul 23. Superdezagreganþi utilizaþi pentru comprimate

Denumire
Tip structural Descriere
comercialã
1. Amidonuri modificate Explotab® grupele carboximetil introduc hidrofilia ºi
Amidon glicolat de sodiu Primojel® reticularea scade solubilitatea
Tablo®
2. Celuloza modificatã Ac Di Sol® carboximetilcelulozã sodicã care a fost reti-
Croscarmellose, NF Nymcel ZSX® culatã pentru ca materialul sã devinã inso-
Primellose® lubil
Solutab®
3. Polividona reticulatã Crospovidone M® PVP reticulatã; masa molecularã mare ºi
Kollidon CL® reticularea o transformã în material
Polyplasdone XL insolubil în apã

Amidonuri modificate dimensiuni, în timp ce celuloza se umflã în douã dimen-


Amidonglicolatul de sodiu se obþine prin reticularea siuni, lungimea fibrei rãmâne aceeaºi.
carboximetilamidonului sodic. Se recomandã sã se foloseascã în raport de 1-4%, dar
Este o pulbere cu particule sferice, de culoare albã, fãrã poate fi recomandatã ºi pânã la 6% la granularea umedã
gust ºi fãrã miros, cu proprietãþi de curgere bune. fiind eficientã, inclusã intragranular. Pentru a mãri
Practic insolubilã în solvenþi organici. Absoarbe apa eficacitatea, se propune sã fie inclus 50% intragranular ºi
destul de energic, se umflã ºi conduce la o dezagregare 50% extragranular. Este comercializat în diferite sortimente:
rapidã a comprimatelor. Tablo® (Blanver Brazilia), Vivastar®, Primojel® (JRS). În
Amidon-glicolatul de sodiu se umflã de 7-12 ori în mai tabelul 24 sunt prezentate unele caracteristici fizice ale
puþin de 30 secunde; el se umflã egal în toate cele trei amidonglicolatului de sodium (Vivastar®).
Tabelul 24. Viscozitatea soluþiei 2% pentru diferite tipuri de Vivastar®
Tipul
*P P 0100 P 1000 P 1500 P 3500 P5000
Vivastar®
Viscozitatea > 2.000
Nu este viscos < 800 < 2.000 > 1.500 > 5.000
(sol.2%), mPa s < 5.000
Notã: *P-amidon de cartof, dar valabil ºi pentru cel de grâu, porumb ºi orez
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 441

Se mai întâlneºte amidonul carboximetilat, sub denu- Tabelul 25. Unele caracteristici fizice ale Crospovidonei
mirea comercialã de Explotab® (Edward Mendell Co.),
Denumirea Mãrimea medie a Densitatea
având proprietãþi asemãnãtoare. Aceste amidonuri modi-
produsului particulelor (mm) (g/cc)
ficate, în prezenþa apei îºi mãresc volumul pânã la
200-300% faþã de 20-25% la amidonul obiºnuit. Polyplasdone XL 100 0.2
În ultimul timp, este comercializat un nou produs Polyplasdone XL-10 30 0.3
modificat al amidonului numit Sta RX 1500®, unde Polyplasdone INF-10 11 0.4
amidonul de porumb este modificat pe cale fizicã, prin
compactare în prezenþa apei. Conþine granule de amidon Caracteristici asemãnãtoare cu superdezagreganþii prezintã
de porumb intacte ºi particule gelatinizate. Particulele se ºi guma gellan ºi xanthan SM®, care sunt incluºi în aceastã
umflã considerabil în contact cu apa ºi pot cauza categorie.
hidrosolubilitatea. Acest dezagregant are ºi capacitãþi bune Guma Gellan: polizaharidã anionicã de tetrazaharide
de curgere, ceea ce îl face utilizabil în viitor. Un alt produs liniare, care derivã din Pseudomonas elodea. Prin adãugare
comercializat, obþinut pe aceeaºi cale, este Esma Farin®. de 4%, gumã Gellan în comprimatele de ibuprofen, acestea
se dezagregã în 4 minute, faþã de comprimatele fabricate
Celuloza modificatã cu amidon sau Avicel PH 102, la care timpul de dez-
Croscarmeloza sodicã (carboximetilceluloza sodicã agregare este >15 minute, dar comparabile cu tabletele
reticulatã) este o pulbere cu o curgere liberã, de culoare fabricate cu Explotab, AcDiSol ºi Kollidon CL, care se
albã cu o capacitate înaltã de absorbþie ºi de umflare. Se dezagregã în 4-7 minute.
umflã de 4-8 ori în mai puþin de 10 secunde. În stare brutã, Xanthan SM® este un nou derivat de Xanthan cu hidro-
particulele nu au proprietãþi de curgere bune, din cauza filie mare ºi tendinþã de gelificare micã. Comprimatele de
morfologiei fibroase, cu lungime variatã, pentru a creºte aspirinã cu 3% Xanthan SM se dezagregã în 10 minute.
curgerea, produsul se macinã. Mãrimea medie a particulelor
nu mai mult de 2% – 200 mesh ºi nu mai mult de 10% – 6.2.4. Agen]i antifric]ionali:
325 mesh, pH – 5,9-7,0; gradul de substituire – lubrifian]i, antiaderen]i [i glisan]i
0,63-0,85; substanþele solubile în ap㠖 nu mai mult de
5,5%; pierderi la uscare nu mai mult de 6%. Are acþiune Aceste trei clase de materiale, de obicei, se descriu împreunã,
capilarã înaltã, proprietãþi rapide de umflare, compatibilã deoarece au proprietãþi care se suprapun. Ele îndeplinesc
cu majoritatea substanþelor active ºi auxiliare, ºi cost mai multe funcþii în procesul de fabricare a comprimatelor:
scãzut de utilizare. Se recomandã în raport de 0,5-2,0%, – reduc frecarea între particule (granule) ºi între pãrþile
dar poate fi folositã ºi pânã la 5%. Este în aceeaºi mãsurã laterale ale comprimatului ºi matriþã (lubrifianþi);
eficientã atât în comprimate solubile, cât ºi insolubile. – previn aderenþa (lipirea) materialului de comprimat, de
Accelerezã procesul de dizolvare. Deoarece croscameleoza suprafaþa matriþelor ºi poansoanelor (antiaderenþi);
este cel mai eficient agent superdezagregat, se consider㠖 favorizeazã evacuarea comprimatului din matriþã (glisanþi);
cã viteza, forþa ºi extinderea umflãrii au rol important în – faciliteazã curgerea granulatului în matriþã (glisanþi) –
dezagregare. Este comercializat sub denumirile: Solutab® tabelul 26.
(Blanver), AcDiSol® (FMX), Vivasol® (JRS). Tabelul 26. Agenþi antifricþionali utilizaþi pentru comprimate
(KOTKE M.K. – 2002)
Polivinilpirolidona reticulatã (Crospovidona)
Crospovidona se prezintã ca agregate de particule. I. Lubrifianþi
Se prezintã ca agregate de particule mici topite Solubili Insolubili
împreunã, ceea ce le conferã o structurã spongioasã, cu Acid stearic
aparenþã poroasã înaltã. Reducerea mãrimii particulelor Ceruri
creºte aria suprafeþei pe unitatea de masã, dar scade Acid adipic Monostearat de gliceril
porozitatea interparticular ºi aspectul spongios. Este o Benzoat de sodiu Polmitostearat de gliceril
pulbere cu o curgere liberã, compresibilã, de culoare albã,
d, l – Leucinã Parafinã
higroscopicã. Este un homopolimer sintetic al
Lauril sulfat de magneziu Parafinã lichidã
N-vinil-2-pirolidonei reticulate. Complet insolubilã în apã,
acizi, alcali ºi solvenþi organici. Se umflã ºi se disperseazã Lauril sulfat de sodiu Politetrafluoroetilen
repede în apã, dar nu formeazã gel, chiar dupã o expunere Polioxietilenglicol monostearat Stearilfumarat de sodiu
îndelungatã. Este inert chimic. Are capacitãþi de absorbþie PEG 400, 6000 ºi 8000 Sãruri de calciu, magneziu ºi
înalte, formând complecºi fizici reversibili cu diferite Triacetat de gliceril zinc ale acidului stearic
molecule, datoritã legãturilor chimice covalente: pH: Zaharozã monolaurat Ulei vegetal hidrogenat
5,0-8, 0 (sol 10%). Umiditatea (KARL-FISHER) £ 5,0%. Ulei de castor hidrogenat
Se foloseºte la prepararea comprimatelor prin granulare Talc
umedã, granulare uscatã ºi comprimare directã în raport II. Glisanþi III. Antiaderenþi
de 1-3%. Poate fi adãugatã la alþi dezagreganþi pentru a Amidon Cei mai mulþi lubrifianþi
regla gradul de gonflare. Crospovidona se umflã puþin, iar Carbonat de magneziu Amidon
dupã comprimare, revine rapid la limitele originale.
Dioxid de siliciu coloidal Talc
Captarea apei sau acþiunea capilarã este, de asemenea,
Silicat de calciu
consideratã nu un factor important al modului de acþiune
a PVP reticulate, ca dezagregant pentru comprimate. Talc
Unele caracteristici sunt prezentate în tabelul 25. Trisilicat de magneziu
442 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

I. Lubrifianþi proprietate depinde de natura lubrifiantului. Stearatul de


Aceºti agenþi se pot clasifica în douã grupe: insolubili magneziu atribuie comprimatelor un aspect str\lucitor, pe
ºi solubili. când talcul le conferã o suprafaþã netedã, dar nu ºi strã-
Lubrifianþii insolubili acþioneazã interpunându-se ca un lucitoare.
strat intermediar între componentele comprimatului ºi Adãugarea unui lubrifiant potrivit este mult mai doritã,
pereþii matriþei, ai maºinii de comprimat. Din acest motiv, mai ales, atunci când materialul de comprimat are tendinþa
ei se adaugã în amestecul final, dupã granularea acestuia. de a se lipi de poansoane ºi matriþe. Imediat dupã presare,
O greºealã comunã în operaþia de comprimare constã în majoritatea comprimatelor au proprietatea de a se dilata ºi
adãugarea simultanã a dezagregantului ºi lubrifiantului. tendinþa de consolidare ºi lipire de pereþii matriþei. Pentru
Aceasta conduce la acoperirea dezagregantului cu lubri- a preveni aceasta, se adaugã lubrifiantul potrivit. Eficienþa
fiant ºi are ca rezultat o scãdere a eficienþei dezagregantului; lubrifiantului depinde, în mare mãsurã, de modalitatea de
de aceea, în prima etapã, se va adãuga dezagregantul. a fi adãugat în materialul supus presãrii. De regulã, se
Cei mai mulþi lubrifianþi utilizaþi sunt insolubili ºi ca folosesc sub formã de pulberi fine trecute prin sitã de nylon,
urmare pot afecta eliminarea substanþei active. cu mãrimea ochiurilor de 60-100 mesh. Acest procedeu se
De asemenea, ei pot reduce semnificativ rezistenþa mecanicã numeºte ruperea (engl. bolting) lubrifiantului. Pulberea
a comprimatului. finã de lubrifiant se amestecã cu granulatul înainte de
Mult utilizaþi sunt acidul stearic ºi sãrurile sale de mag- comprimare, acordând o atenþie deosebitã timpului de
neziu ºi de calciu, dar acestea pot reacþiona cu unele amestecare, deoarece aceastã operaþie, deseori este mai
substanþe ca aminofilina. decisivã, decât selectarea lubrifiantului. Timpul trebuie sã
Parafina lichidã ºi uleiurile vegetale hidrogenate sunt fie suficient, ca lubrifiantul sã fie distribuit pe toatã
mai dificil de dispersat decât pulberile solide de lubrifianþi. suprafaþa particulelor. În acest caz, eficienþa lubrifiantului
Talcul este mai bun ca glisant, decât ca lubrifiant. este maximã. Deseori, lubrifiantul se adaugã sub formã
Dintre lubrifianþii solubili, mai eficace sunt laurilsulfaþii. de suspensie sau emulsie, împreunã cu agentul de granulare.
Ei conferã o vitezã de dizolvare mai înaltã decât lubri- Acest procedeu se foloseºte pentru a reduce numãrul de
fianþii insolubili. Proprietãþile de lubrifiere, rezistenþã operaþii ºi timpul necesar pentru tot procesul, însã eficienþa
mecanicã a comprimatelor ºi dezagregarea se pot regla lubrifiantului este mai scãzutã.
prin asociere de lubrifianþi cu stearaþi solubili. Laurilsulfatul Cantitatea de lubrifiant adãugatã variazã ºi poate fi
de magneziu prezintã proprietãþi adecvate în acest sens. pentru majoritatea lubrifianþilor de la 0,1 pânã la 1,0%,
Alþi lubrifianþi solubili sunt: PEG 4000 ºi 6000, dar în unele cazuri, ajunge pânã la 5% ºi mai mult. Aceastã
aceºtia au o eficacitate mai micã decât stearatul de magneziu. cantitate depinde de tipul lubrifiantului ºi proprietãþile
În cercetare, se aflã asocierile de polimeri ca monostearaþii substanþei medicamentoase. Pentru unii lubrifianþi,
de polioxietilen ºi laurilsulfaþii de polioxietilen. proporþia este limitatã de farmacopei, aºa cum ar fi talcul,
În tabelul 27 este prezentatã funcþia preponderentã a care poate fi folosit pânã la 3%; acidul stearic, stearaþii
unor lubrifianþi. de calciu ºi magneziu de pânã la 1% ºi aerosilul de pânã
Tabelul 27. Efectele comparabile de lubrifiant, de curgere la 10% din masa comprimatului (FR X).
ºi antiaderente ale unor lubrifianþi Lubrifianþii, în majoritatea cazurilor, sunt materiale
hidrofobe, care în funcþie de cantitatea lor în comprimat
Efect Efect Efect
Lubrifiant pot determina mãrirea timpului de dezagregare ºi/sau
lubrifiant de curgere antiaderent
dizolvare a substanþei active.
Stearat de magneziu ++++ – + O problemã primordialã la fabricarea comprimatelor
Stearat de calciu ++++ – + solubile o constituie selectarea adecvatã a lubrifiantului.
Parafinã ++++ – + În aceste cazuri, sunt recomandaþi lubrifianþi solubili:
Acid stearic +++ +++ ++++ benzoat de sodiu, amestec de benzoat de sodiu ºi acetat de
Talc + +++ ++++ sodiu, clorurã de sodiu, leucinã, PEG 4000, PEG 6000,
Amidon – ++++ ++++ triacetat de gliceril.
Cei mai utilizaþi lubrifianþi sunt: stearatul de magneziu,
PEG 4000 ++ ++ +
stearatul de calciu, acidul stearic, talcul, amidonul, uleiurile
++++ = optim; +++ = bun; ++ = eficace; + = vegetale hidrogenate, polietilenglicolii (tabelul 28).
discret; – ineficace
II. Glisanþi
Pentru a realiza o lubrifiere corespunzãtoare, se recurge Aceste substanþe auxiliare se adaugã în formulãrile de
adesea la asocierea de excipienþi cu rol lubrifiant ºi glisant: comprimate pentru a îmbunãtãþi proprietãþile de curgere
stearat de magneziu + talc (1:9); stearat de magneziu + ale materialelor în pâlnia de umplere a maºinii de com-
aerosil + talc 1:1:8; talc + alcool cetilic (9:1). primat, cât ºi pentru rearanjarea particulelor solide în
Lubrifianþii fac posibilã operaþia de comprimare, timpul primului stadiu de compresie.
datoritã facilitãrii alunecãrii granulelor din pâlnia de Glisantul se interpune între particulele solide ºi reduce
alimentare, ca rezultat al formãrii la suprafaþa granulelor tendinþa la adeziune, scade fricþiunea interparticularã.
a unui film uniform, care diminueazã frecarea ºi permite În plus, glisantul se poate adsorbi pe suprafeþele neregulate
o umplere mai regulatã a matriþei, asigurând, totodatã, un ale particulelor de material; ca urmare, el trebuie sã se
dozaj uniform al comprimatelor. Aceºtia diminueazã afle în stare de diviziune finã, pentru a putea fi dispersat
uzarea poansoanelor ºi matriþei, uºureazã efortul maºinii. în amestecul de pulberi ce va fi supus comprimãrii.
Lubrifianþii conferã comprimatelor un aspect elegant, Cel mai utilizat glisant este amidonul de cartofi, care
cu suprafeþe netede, facilitând inscripþionarea. Aceastã este ºi agent dezagregant; se foloseºte în propor]ie de
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 443

Tabelul 28. Agenþi lubrifianþi pentru comprimate (ARMSTRONG N.A. – 2002)

Concentraþia
Lubrifiant în comprimat Denumire comercialã Proprietãþi
g%
Acid fumaric 5 Insolubil în apã
Acid stearic 1-3 Insolubil în apã
Amidon 2-10 Lubrifiant moderat
Behenat de gliceril 0,5-4 Insolubil în apã
Laurilsulfat de magneziu 1-2 Solubil în apã la cald
Laurilsulfat de sodiu 1-2 Emicol®, Stearowet C® Solubil în apã; lubrifiant moderat, dar cu pro-
prietãþi de umectare bune, se asociazã cu stearaþi
Polietilenglicol 4000 sau 6000 2-5 Carbowax® Solubili în apã; efect moderat, denumiþi ºi
macrogoli
Polmitostearat de gliceril 0,5-5 Precirol® Insolubil în apã
Stearilfumarat de sodiu 0,5-2 Pruv® Uºor solubil în apã rece, solubil în apã caldã
Stearat de calciu 0,5-2 Insolubil în apã
Stearat de magneziu 0,25-5 Insolubil în apã; lubrifiant excelent, reduce
duritatea compr., prelungeºte dezagregarea ºi
timpul de dizolvare
Stearat de zinc 0,5-2 Insolubil în apã
Ulei vegetal hidrogenat 1-6 Lubritab®, Sterotex® Insolubil în apã; se asociazã cu talc
Talc 1-10 Insolubil în apã, dar hidrofil, lubrifiant moderat

pânã la 10%; peste aceastã concentraþie, poate avea efect Alþi glisanþi: aerosil 0,25%, silicoaluminat de sodiu
opus (de exemplu: proprietãþile de curgere pot fi înrãutãþite). 0,75%; dar aceºti agenþi pot capta umiditatea, ceea ce le
Talcul este, de asemenea, mult utilizat; el este ºi anti- scade proprietãþile de curgere.
aderent, pentru cã scade tendinþa materialului de a se lipi Recent au fost evaluaþi noi agenþi ca filosilicaþii:
de suprafaþa poansoanelor. smectite, paligorskite ºi sepiolite.
Se foloseºte în cantitate de maximum 5%, deoarece este În tabelul 29, sunt indicaþi glisanþii utilizaþi pentru
retardant al dizolvãrii, din cauza insolubilitãþii sale. fabricarea de comprimate.
Tabelul 29. Glisanþii utilizaþi pentru comprimate (ARMSTRONG N.A. – 2002)

Conc. în
Agent glisant Denumire comercialã Proprietãþi
comprimat g%
Amidon 2-10
Carbonat de magneziu 1-3
Celulozã, pulbere 1-2 Elcema®, Solka-Floc®
Dioxid de siliciu, coloidal 0,05-0,5 Aerosil, Cab-O-Sil® Glisant excelent
Oxid de magneziu 1-3
Silicat de calciu 0,5-2
Silicat de magneziu 0,5-2
Talc 1-10 Insolubil în apã, dar nehidrofob (hidrofil)

III. Antiaderenþi fãrã miros sau cu miros slab caracteristic. Practic insolubil
Unele materiale aderã puternic de metalul din care sunt în apã ºi alcool. Indice de aciditate: 195-210. Pierdere
fabricate poansoanele ºi matriþele; aceasta conduce la prin uscare cel mult 5% (FR X). Este unul dintre cei mai
comprimate cu suprafeþe rugoase, efect numit de „ciupire” folosiþi lubrifianþi. Fiind o pulbere foarte finã, are den-
(engl. picking), ºi poate ap\rea în formulãrile cu umiditate sitatea de 0,25 g/cc. Se considerã cã stearatul de magneziu,
în exces. ca lubrifiant, are o acþiune marginalã, care este caracte-
Cei mai utilizaþi antiaderenþi sunt: amidonul ºi talcul. rizatã prin aderarea grupãrilor polare ale moleculei de
În continuare, sunt descriºi principalii agenþi antifricþio- peretele matriþei, iar lanþurile hidrocarbonate sunt orientate
nali utilizaþi pentru fabricarea comprimatelor. spre materialul de comprimat. Eficienþa este determinatã
de gradul de dispersie avansat al particulelor. Dupã cum a
Stearat de magneziu fost menþionat, cantitatea de stearat de magneziu în com-
Stearatul de magneziu conþine proporþii variabile de primat este limitatã (pânã la 1%), deoarece, datoritã carac-
palmitat de magneziu ºi de oleat de magneziu. Conþine cel terului hidrofob, prelungeºte timpul de dezagregare a com-
puþin 3,9% ºi cel mult 4,8% Mg, raportat la substanþa uscatã. primatelor ºi micºoreazã viteza de dizolvare a substanþei
Este o pulbere microcristalinã uºoarã, onctuoasã, albã, active.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 445

Polietilenglicoli eventualele degradãri, care pot surveni în comprimat. În


Se recomandã polietilenglicolii (Carbowax, PEG), cu plus, colorantul creºte preþul de cost ºi complicã procesul
masã molecularã mare, cum ar fi PEG 4000 ºi PEG 6000, de fabricare.
care se adaugã în proporþie de 4%, sub formã de pulbere Coloranþii pentru fabricarea comprimatelor trebuie sã
foarte finã. Asigurã o bunã lubrifiere a granulelor. corespundã urmãtoarelor exigenþe:
Deoarece aceste substanþe nu au proprietãþi antiaderente, – structurã chimicã bine definitã;
se mai adaugã antiaderenþi. Se pot adãuga ºi sub formã de – solubili în apã;
soluþii 2-10% în solvenþi organici. – netoxici;
– fotostabili;
Behenat de gliceril
– stabili la acþiunea temperaturii;
Este o pulbere de culoare albã cu particule sferice. Indice
– eficienþi în cantitãþi minime;
de aciditate nu mai mare de 4. Punct de topire: 69-74 °C.
– compatibili cu substanþele medicamentoase;
Conþinutul de apã mai puþin de 0,5%. Conþinutul de
– stabili la acþiunea oxidanþilor, reducãtorilor ºi la modi-
1-monogliceride de la 12 pânã la 1%. Se recomandã ca
ficãrile de pH;
lubrifiant în raport de 1-3%. Are o compresibilitate mai
– sã nu influenþeze reacþiile chimice de dozare ºi de
înaltã decât stearatul de magneziu ºi reduce forþa de
identificare;
ejectare a comprimatului. Forþa de adeziune este mai micã
– sã nu fie adsorbiþi de componentele aparatelor ºi utila-
decât 30,0 g. Este comercializat sub denumirile: Compritol
jelor folosite în diferite etape de producere;
888 ATO®, Compritol E ATO®, Compritol ATO 5® (Gattefossé).
– sã fie lipsiþi de gust sau miros dezagreabil;
– sã nu fie costisitoare.
6.2.5. Coloran]i
Practic, nu existã coloranþi, care ar corespunde tuturor
Coloranþii nu contribuie la activitatea terapeuticã; nu acestor cerinþe. Coloranþii naturali sunt instabili fizico-
mãresc stabilitatea sau biodisponibilitatea comprimatelor. -chimic ºi se recurge la coloranþii ºi pigmenþii sintetici.
În general, comprimatele sunt de culoare albã sau aproape Sunt acceptaþi pentru prepararea comprimatelor, colo-
albã, însã pot avea diferite colorãri, cu diverse nuanþe, în ranþii avizaþi de Agenþia Naþionalã a Medicamentului. De
funcþie de culoarea unor componente din formulã. În unele exemplu, din coloranþi sintetici sunt admiºi: eritrozina,
cazuri, se recurge la colorare, urmãrind anumite scopuri, amarantul, tartrazina, indigotina, albastru briliant, din cei
cum ar fi: naturali: betacarotenul, riboflavina, antocianina, acidul
– diferenþierea concentraþiilor variate ale substanþei active, carminic etc. În SUA, coloranþii trebuie sã fie certificaþi
pentru a evita eventualele accidente; de FDA. În ultimele decenii, coloranþii sunt supuºi unui
– considerente de ordin estetic, obþinerea unui produs mai control riguros corespunzãtor standardelor de control la
elegant; toxicitate. ~n industria farmaceuticã, pot fi folosiþi acei
– considerente de ordin comercial; coloranþi care sunt incluºi în lista coloranþilor alimentari
– identificarea produselor în procesul de fabricare. (Food, Drug and Cosmetic Act, FD&C).
Colorarea nu este totdeauna indicatã, deoarece poate Coloranþii, utilizaþi recent în SUA sunt reprezentaþi în
crea probleme de stabilitate, în mod deosebit, poate masca tabelul 31.
Tabelul 31. Coloranþii autorizaþi în SUA la fabricarea formelor orale dozate (RUDNIC E.M. – 2005)
Indicele colorantului
Nr. Colorantul Alte denumiri Restricþii de utilizare (SUA)
(CI 1971)
1. FD&C Red 40 Allura red 16035 Certificat de FDA, fiecare lot de vopsea
Acid fuchsin D
2. D&C Red 33 17200 ADI 0-0,76 mg
Naphtalone red B
3. D&C Red 36 – – ADI 0-1,0 mg
4. D&C Red 22 Eosin Y 45380 Certificat de FDA, fiecare lot de vopsea
5. D&C Red 28 Phloxine B 45410 Certificat de FDA, fiecare lot de vopsea
6. D&C Red 3 Erythrosine 45430 Certificat de FDA, fiecare lot de vopsea
7. Canthaxanthinin Food orange 8 40850 Fãrã
8. Cochineal extract Natural red 4, Carmine 75470 Fãrã
9. Iron-oxide-red – 77491 ADI 0-5,0 mg, fier elementar
10. Iron-oxide-yellow – 77492 ADI 0-5,0 mg, fier elementar
11. Iron-oxide-black – 77499 ADI 0-5,0 mg, fier elementar
Sunset yellow FCF,
12. FD&C Yellow 6 15985 Fãrã
Yellow orange 5
13. FD&C Yellow 5 Tartrazine 19140 19140 Certificat de FDA, fiecare lot de vopsea
14. D&C Yellow 10 Quinoline yellow WS 47005 Certificat de FDA, fiecare lot de vopsea
15. Beta-carotene – 40800
16. FD&C Blue 1 Brilliant blue FCF 42090 Certificat de FDA, fiecare lot de vopsea
Indigotine,
17. FD&C Blue 2 73015 Fãrã
Indigo carmine
18. FD&C Green 3 Fast green FCF 42035 Certificat de FDA, fiecare lot de vopsea
19. Caramel Burnt sugar – Fãrã
20. Titanium dioxide – 77891 Fãrã
446 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Abrevieri: ADI – engl. acceptable daily intake (per kg poate fi redusã la o uscare lentã ºi la temperaturi joase ale
body weight) = cantitate de colorant acceptatã zilnic (pe granulatului ºi la o amestecare a granulelor pe parcursul
kg de masã corporalã); CI – engl. Color index number of uscãrii.
1971 = indicele colorantului acceptat în 1971 (SUA); În ultimul timp, sunt recomandaþi aºa-numiþii inhibitori
DaC – engl. Drug and Cosmetic Dyes (SUA); FD&C = ai migrãrii colorantului. De exemplu, pentru inhibarea
engl. Food, Drug and Cosmetic Dyes (SUA); FDA = migrãrii colorantului FD&C Blue 1 în lactozã, sunt folo-
engl. Food and Drug Administration (SUA). siþi: tragacanta (1%), gumã arabicã (3%), attapulgita
Colorantul se adaugã sub formã de pulbere, la celelalte (5%) ºi talcul (7%). Aceastã problemã apare mai frecvent
componente ale comprimatului ºi se amestecã pânã se obþine la coloranþii insolubili în apã. Pentru a înlãtura pãtarea
o masã omogenã. O altã cale este adãugarea colorantului comprimatelor, o parte din colorant poate fi adãugat în
la o parte din amestec, sub formã de soluþie alcoolicã sau lubrifiant sau alþi aditivi.
apoasã, care apoi se usucã ºi se omogenizeazã cu restul Intensitatea culorii este un factor primordial în obþinerea
materialului (se obþin coloraþii mai intense). O cale optimã unei colorãri de calitate, în mod special, pentru o uni-
poate fi ºi adãugarea colorantului în soluþia de aglutinant, formitate la toate loturile de comprimate. Aici intervine
folositã apoi la granularea umedã. Se mai recomandã sã se fenomenul de decolorare, mai ales din cauza acþiunii lumi-
foloseascã adsorbþia soluþiei de colorant pe pulberile de nii, cât ºi sub influenþa componentelor din comprimat.
amidon sau sulfat de calciu, cu o ulterioarã uscare ºi Pentru a mãri fotostabilitatea colorantului, se recomandã
amestecare cu restul componentelor. ca în formulãrile comprimatelor, sã se adauge absorbanþi
Pentru a facilita adãugarea colorantului în comprimate, de ultraviolet.
sunt recomandate seturi de produse din zahãr, colorate cores- Asupra intensitãþii culorii pot avea influenþa ºi alþi factori:
punzãtor, pentru comprimarea directã, cum ar fi, Di-Pac adsorbþia; variaþii de pH, care pot duce la apariþia dife-
(Amstar). ritelor nuanþe de culoare; oxidanþi; agenþi tensioactivi;
Destul de frecvent în timpul uscãrii granulelor, dupã temperaturi ridicate.
granularea umedã, are loc migrarea colorantului, care Pentru acoperirea comprimatelor, se preferã pigmenþii
conduce la o colorare neomogenã a granulelor. Dupã presare, care se adsorb pe hidroxid de aluminiu sau se disperseaz\
comprimatele capãtã un aspect marmorat, din cauza distri- în componenþa filmogenului.
buirii neuniforme a colorantului. Migrarea colorantului Unele proprietãþi ale pigmenþilor (lacurilor) ºi vopselelor
sunt prezentate în tabelul 32.

Tabelul 32. Diferenþe între pigmenþi ºi vopsele (Warner Jenkinson Pamphlet on Lake Pigments – 1990)

Caracteristici Pigmenþi (lacuri) Vopsele


Solubilitate Insolubili în majoritatea solvenþilor Solubili în apã, propilenglicol, glicerol
Metoda de colorare Dispersare Sub formã de soluþie
Conþinutul de colorant pur 10-40% Coloranþi primari: 90-93%
Proporþia utilizatã 0,1-0,3% 0,01-0,03%
Mãrimea particulelor < 0,5 mm 12-200 mesh
Stabilitate:
luminã Mai bunã Bunã
cãldurã Mai bunã Bunã
Putere de colorare Nu este proporþionalã cu cantitatea de vopsea Direct proporþionalã cu conþinutul de vopsea purã
Nuanþe Variazã în funcþie de conþinutul de vopsea purã Constante

6.2.6. Aromatizan]i conþine aromã. Ca emulgent, se utilizeazã amidonul sau


guma arabicã în produsele „spray-dried” pentru a se obþine
~n general, aromatizarea este indicatã pentru comprimatele
aºa-numitele „arome uscate”.
de supt, masticabile, efervescente sau destinate a se dizolva
în cavitatea bucalã. Aromatizanþii solubili în apã au gãsit
6.2.7. Edulcoran]i
puþinã utilizare, din cauza gradului mic de stabilitate. Uleiu-
rile volatile, ca aromatizanþi, se adaugã în granulat sub Edulcoranþii sunt substanþe cu o capacitate mare de îndulcire
formã de soluþii alcoolice prin dispersare, adsorbite pe talc, ºi sunt partea componentã a comprimatelor masticabile
bentonitã sau alte substanþe potrivite, sub formã de emulsii în sau de supt. Cel mai frecvent sunt folosiþi edulcoranþii
agentul de granulare sau microcapsule. Substanþele aro- naturali: zahãr, manitol, sorbitol, lactozã sau sintetici:
matizate se adaugã în cantitãþi minime (0,5-0,75). ciclamat de sodiu, zaharinã, aspartam etc. Majoritatea din
Agenþii aromatizanþi se adaugã imediat, înainte de com- aceste substanþe sunt excipienþi pentru comprimate care
primare, pentru a evita volatilizarea lor. În unele cazuri, au fost descriºi anterior. Zaharina este un puternic îndul-
ei au proprietãþi lubrifiante. Dacã uleiul conþine terpene, citor, având o capacitate de 500 ori mai mare decât a
trebuie sã se evite oxidarea lor în produs. Aceasta se poate zahãrului, dar are dezavantajul cã dupã prima senzaþie de
realiza printr-un tip special de `ncapsulare, care implicã dulce apare un gust amar, în afarã de aceasta este carcinogen.
procedeul de „spray-drying” sau o emulsie apoasã care Un edulcorant sintetic larg folosit dupã zaharinã este
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 447

aspartamul (Searle), de 250 ori mai dulce ca zahãrul, însã 6.2.8. Agen]i modificatori ai dizolv\rii
are un dezavantaj – stabilitate scãzutã în prezenþa Aceste substanþe auxiliare se utilizeazã pentru formularea
umiditãþii. ºi fabricarea de comprimate cu eliminare modificat㠖
Principalii edulcoranþi sunt redaþi în tabelul 33. prelungitã ºi controlatã etc.
Tabelul 33. Agenþi edulcoranþi pentru comprimate Excipienþii care modificã dizolvarea substanþei active
pot fi: hidrofili, hidrofobi, dependenþi de pH sau alþi
În volumul de amestec Edulcoranþi puternici stimuli, surfactanþi.
Dextrozã (glucozã) Acesulfan de potasiu Ei pot fi adãugaþi în formulare fie sub formã solidã, fie
Lactozã ca lichid. Mecanismul lor de acþiune va fi deschis în cap.
Glicerinã Aspartam
XXXVII „Forme farmaceutice cu eliberare modificatã”.
Cei mai utilizaþi excipienþi pentru eliberarea controlatã
Glucozã lichidã
a substanþelor active sunt redaþi în tabelul 34.
Manitol Ciclamat de sodiu
Maltitol soluþie 6.2.9. Absorban]i
Sorbitol Zaharinã Unele formulãri de comprimate conþin mici cantitãþi de
Sucrozã (zahãr invertit) substanþe semisolide sau lichide. În acest caz, acestea
Xilitol Zaharinã sodicã trebuie sã fie adsorbite sau absorbite pe pulberi. În cazul
Zahãr în care în formulare nu existã un excipient cu rol de
transportor, trebuie sã se includã un absorbant.
Tabelul 34. Excipienþi utilizaþi pentru eliberarea controlatã

I Hidrofili II Hidrofobi
Acid acrilic Cearã de Carnauba
Acid acrilic derivaþi/esteri Cearã albã
Carboximetilceluloza sodicã (CMCNa) Monostearat de gliceril
Etilceluloza (EC) Polmitostearat de gliceril
Hidroxipropilceluloza (HPC) Parafinã
Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) Ulei vegetal hidrogenat
Metilceluloza (MC) III Dependenþi de pH
Poli (acid acrilic) (PAA) Acetoftalat de celulozã (AFC)
Poli (acid aminobutilglicolic) (PAGA) Ftalat de hidroxipropilmetilcelulozã (FHPMC)
Poli (coprolactona) (PCL) Poli (metacrilaþi)
Poli (acid lactic) (PLA) Poli (ftalat acetat de vinil) (PVAP)
Poli (acid lactic co-glicolic) (PLGA) ªelac
Poli (acetat de vinil) (PVAc) Zeinã
Poli (vinil alcool) (PVA) IV Surfactanþi
Poli (vinilpirolidonã) (Povidonã, PVP) Pluronici
Polietilenglicol (PEG)

Pentru substanþele uleioase, ca agenþi aromatizanþi sub Ca agenþi umectanþi se utilizeazã surfactanþii: cel mai
formã de uleiuri volatile, se utilizeazã oxid de magneziu utilizat fiind laurilsulfatul de sodiu 0,25%. Unii surfactanþi
sau carbonat de magneziu. Se mai pot folosi argile naturale ionici, care au sarcina opusã cu aceea a substanþei active
ca: bentonita, caolin, dar, în general, aceºtia reduc duri- au condus la o eliberare susþinutã.
tatea comprimatului ºi pot fi abrazivi. Se mai utilizeazã surfactanþii neionici ca 0,1% poli-
Un absorbant poate fi necesar dacã în formulare sunt sorbantul 80 (tween 80), care nu interacþioneazã cu mole-
componente higroscopice, mai ales dacã absorbþia umi- culele încãrcate cu sarcini electrice.
ditãþii produce o pulbere coezivã care nu va curge liber în
maºina de comprimat. În asemenea cazuri, se indicã utili- 6.2.11. Agen]i filmogeni
zarea dioxidului de siliciu.
O problemã aparte o constituie substanþele volatile care Comprimatele, ca ºi alte forme farmaceutice pot fi acoperite
se comprimã, de exemplu, nitroglicerina. Prin evaporare, cu diferiþi agenþi, pentru dirijarea eliberãrii substanþei active.
comprimatul are o activitate scãzutã. Acest efect poate fi Acoperirea se poate realiza cu un strat de zahãr (drajefiere)
redus cu agenþi de fixare ca PEG 400 sau 4000 în con- sau cu un film polimeric solubil sau insolubil în apã.
centraþie de 85%. De asemenea, poate fi utilizatã ºi poli- Acoperirea comprimatelor ºi excipienþii folosiþi vor fi
vidona reticulatã pentru aceastã substanþã. descriºi în cap. XXXVI, „Farmaceutice solide acoperite”.

6.2.10. Umectan]i 6.2.12. Stabilizan]i [i conservan]i


Agenþii umectanþi sunt indicaþi pentru formulãrile de În formulãrile de comprimate, se utilizeazã rar substanþe
comprimate care conþin substanþe active greu solubile, cu stabilizante ca: antioxidanþi, substanþe tampon pentru unele
scopul de a mãri viteza de dizolvare. substanþe active, stabile la un anumit pH sau agenþi conservanþi.
448 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Substanþele tampon au rolul de a proteja substanþa activ㠖 creºterea vitezei maºinilor de comprimat, care necesitã
contra variaþiilor de pH, în cursul depozitãrii fie pentru a pentru operare excipienþi cu o compresibilitate bunã ºi
reduce acþiunea iritantã la nivelul mucoaselor. Se utili- variaþii mici în greutate a comprimatelor;
zeazã: sãruri de calciu (carbonat, citrat, fosfat, gluconat), – defecte ale unor excipienþi, ca de exemplu o compactare
citrat de sodiu, aminoacizi (glicocol). mai micã a celulozei microcristaline, dupã granularea
umedã, sensibilitatea la umiditate mare ºi o umplere
6.2.13. Agen]i antistatici dificilã a pâlniei ºi matriþei, ca rezultat al aglomerãrii;
– lipsa unor excipienþi care se adreseazã unor pacienþi
Aceste substanþe auxiliare sunt necesare pentru a înlãtura
specifici ca aceea cu: diabet, hipertensiune, cu sensibi-
sau a micºora efectul sarcinilor electrostatice. Agenþii
litate pentru sorbitol ºi lactozã.
statici mãresc conductibilitatea ºi distrug câmpul electric
format de particulele solide încãrcare electric, prin Noile asocieri ale excipienþilor existenþi reprezintã o
procesul de pulverizare. opþiune interesantã pentru a îmbunãtãþi funcþionalitatea
Pulberile fine ºi foarte fine acumuleazã pe suprafaþa lor excipienþilor, din cauzã cã, în general, majoritatea formu-
o cantitate mare de energie. Forþele electrostatice sunt mai lãrilor de comprimate conþin excipienþi multipli.
numeroase pe particulele mai mici de 100 mm. Separarea Pentru a se obþine caracteristicile de funcþionalitate dorite
sarcinilor electrice se produce între materialul de mãcinat pot fi utilizate multiple asocieri ale excipienþilor existenþi.
ºi pãrþile metalice ale morii. Particulele solide, încãrcate Aceste considerente au condus la asocierea de excipienþi,
cu sarcini electrice de acelaºi semn se resping între ele ºi la nivel de subparticule, care s-au numit excipienþi coprocesaþi.
de aceea pulberea devine voluminoasã. Din contra, dacã La baza acestui concept, stã ingineria particulei, care
particulele solide sunt încãrcate cu sarcini electrice de semn implicã manipularea parametrilor particulei solide ca:
contrar se produce o aglomerare intensã a materialului formã, mãrime, distribuþia mãrimii ºi schimbãri simultane
solid. minore, care apar la nivel molecular, ca schimbãrile
Principalii agenþi antistatici sunt redaþi în tabelul 35. polimorfe ºi politipice.
Toþi aceºti parametri sunt transferaþi la schimbãrile de
Tabelul 35. Agenþii antistatici utilizaþi în comprimate nivel ale masei ca: proprietãþile de curgere, compresibi-
(STÃNESCU V. – 1983)
litatea, sensibilitatea la umiditate ºi procesarea.
Agent antistatic Concentraþie % Substanþele solide sunt caracterizate de trei nivele ale
Aerosil 0,1-0,5
stãrii solide: nivelul molecular, nivelul de particulã ºi
nivelul de masã (volum).
Derivaþi de amoniu cuaternar 1
Aceste nivele sunt strâns legate unul de altul ºi schim-
Fosfat dicalcic 5 bãrile la un nivel se manifestã în alt nivel.
Lactozã 50 Nivelul molecular cuprinde aranjamentul moleculelor
Laurilsulfat de sodiu 1 individuale în reþeaua cristalinã ºi include fenomene ca:
Manitol 50 polimorfismul, pseudopolimorfismul ºi starea amorfã.
Polietilenglicol – 400 – monolaurat 0,1-0,5 Nivelul de particulã cuprinde proprietãþile particulelor
Polietilenglicol – 400 – monostearat 0,1-0,5 individuale de substanþã ca: formã, mãrime, aria supra-
feþei ºi porozitate.
Polietilenglicol 400 1
Nivelul de masã de substanþã, volum (engl. bulk) este
Talc 5-10
cuprins din ansamblul de particule ºi este caracterizat de
Stearat de magneziu 0,2-0,5 proprietãþile de curgere, compresibilitate ºi potenþial de
diluare, care sunt factori critici pentru performanþa unui
6.2.14. Excipien]i coprocesa]i excipient (fig. 31).
Întrepãtrunderea dintre cele trei nivele conduce la
Substanþele auxiliare pentru formularea ºi fabricarea dezvoltarea unor noi grade ºi noi asocieri ale excipienþilor
comprimatelor descrise anterior sunt substanþe unitare. existenþi.
Mai nou au fost obþinuþi ºi sunt disponibili pe piaþa Proprietãþile fundamentale de stare solidã ale particulei
farmaceuticã, un grup interesant de excipienþi direct compre- ca: morfologie, mãrimea particulei, forma, aria supra-
sibili, numiþi excipienþi coprocesaþi sau produse coprocesate. feþei, porozitatea ºi densitatea influenþeazã funcþionalitãþile
Aceºtia sunt preamestecuri de doi sau mai mulþi exci- excipientului: proprietãþile de curgere, compatibilitatea,
pienþi, fabricaþi prin procedee speciale ºi destinaþi unei potenþial de: diluare, de lubrifiere ºi de dezagregare.
comprimãri directe, care nu mai necesitã amestecarea cu De aceea, dezvoltarea unui excipient nou va începe cu
alþi excipienþi înainte de comprimare. designul particulei, care va avea funcþionalitãþile dorite.
Apariþia excipienþilor coprocesaþi s-a datorat dezvoltãrii Variind aranjamentul în reþeaua cristalinã, prin modi-
fabricãrii comprimatelor prin comprimare directã, cât ºi a ficarea parametrilor de cristalizare ºi uscare, se pot crea
maºinilor de comprimat cu vitezã înaltã. Aceste douã dezvol- particule cu proprietãþi fizice diferite.
tãri au crescut cererile privind funcþionalitatea excipienþilor În tabelul 36, se aratã cum ingineria particulei poate
cu referire la curgere ºi la proprietãþile de compresie. ajuta la obþinerea unor excipienþi cu funcþiile dorite.
Alþi factori care au condus la cercetarea de noi excipienþi Coprocesarea este bazatã pe un nou concept, de doi sau
sunt: mai mulþi excipienþi, care interacþioneazã, la nivelul de
– creºterea popularitãþii procedeului de comprimare directã subparticulã ºi conduce la îmbunãtãþirea fucþionalitãþii
ºi a cererii pentru un excipient ideal cu rol diluant – excipienþilor, cât ºi la mascarea proprietãþilor nedorite ale
liant, care sã înlocuiascã doi sau mai mulþi excipienþi; unor excipienþi individuali.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 449

Fig. 31. Factorii de performan]\ a unui excipient (AULTON M.E. – 2002)

Tabelul 36. Proprietãþile particulei


care influenþeazã funcþionalitatea excipientului

Proprietãþile particulei Funcþionalitatea excipientului


Mãrirea dimensiunii particulei Curgere
Compresibilitate
Restrângerea distribuþiei mãrimii particulei Potenþial de separare
Mãrirea porozitãþii particulei Solubilitate
Compresibilitate
Suprafaþã asprã Curgere, potenþial de separare

Excipienþii coprocesaþi se preparã prin includerea unui – evaluarea mãrimii particulei cerute pentru coprocesare;
excipient, în interiorul structurii particulei, altui excipient, aceasta este importantã dacã unul din componente este
utilizând procesul de couscare. Astfel, excipienþii copro- procesat în faza dispersantã; mãrimea particulei post-
cesaþi sunt un amestec fizic, simplu, de doi sau mai mulþi procesate depinde de mãrimea iniþialã a particulei;
excipienþi, amestecaþi la nivelul de particulã. Aceast㠖 selectarea unui proces de uscare adecvat „spray sau flash
metodã de fabricare a fost dezvoltatã din 1980, prin intro- drying”;
ducerea produsului coprocesat de celulozã microcristalin㠖 optimizarea procesului, deoarece aceasta contribuie la
ºi carbonat de calciu, urmatã de Cellactozã (Meggle funcþionalitãþi variate (fig. 32).
Corporation, Wasserburg, Germania).
În 1990, s-a fabricat produsul de coprocesare dintre
celulozã ºi lactozã.
Excipienþii coprocesaþi conduc la formarea de granule
cu proprietãþi superioare, comparativ cu amestecurile
fizice, ale excipienþilor individuali.
Ei au fost dezvoltaþi iniþial, pentru a îmbunãtãþi pro-
prietãþile de curgere, compresibilitate, potenþial de dez-
agregare ºi a proprietãþilor de diluant-liant.
De exemplu, dacã o substanþã utilizatã ca diluant-liant
are proprietãþi de dezagregare slabe, ea este coprocesatã
cu un alt excipient, cu proprietãþi de umectare bune ºi cu
porozitate înaltã, atribute care vor creºte captarea apei,
deci va creºte ºi dezagregarea comprimatelor.
Procesul de dezvoltare a excipienþilor coprocesaþi include
urmãtoarele etape:
– identificarea grupului de excipienþi ce vor fi coprocesaþi,
pentru a avea caracteristicile de funcþionalitate dorite; Fig. 32. Reprezentarea schematic\ a metodei de coprocesare
– selectarea proporþiilor de excipienþi variaþi ce se vor asocia; (BANSAL A.R. – 2004)
450 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Proprietãþi, avantaje ºi dezavantaje ale excipienþilor – îmbunãtãþirea proprietãþilor organoleptice (pentru


coprocesaþi comprimatele de mestecat mai ales): reducerea senzaþiei
Prin coprocesare nu se produc schimbãri chimice în de texturã nisipoasã ºi gust de cretã, o senzaþie mai
excipient, ci numai modificãri ale proprietãþilor fizice ale bunã în gurã, îmbunãtãþesc palatabilitatea oralã;
particulelor solide. Acestea se referã, în principal, la pro- – capacitatea de a modula solubilitatea, permeabilitatea
prietãþile fizico-chimice: sau stabilitatea substanþei active;
– îmbunãtãþirea proprietãþilor de curgere: controlul optimal – creºterea performanþei unor excipienþi coprocesaþi,
al mãrimii particulelor solide ºi distribuþia mãrimii par- privind dezagregarea, dizolvarea ºi biodisponibilitatea.
ticulelor asigurã proprietãþi de curgere superioare acestor
Dezavantajele constau în faptul cã excipienþii coprocesaþi
excipienþi ºi nu necesitã adãugarea de glisanþi. Produsele
au preþ de cost mai mare ºi nu au fost incluºi în farmacopei.
coprocesate au formã sfericã ºi suprafeþe care îmbunãtãþesc
Principalii excipienþi coprocesaþi sunt redaþi în continuare:
proprietãþile de curgere;
– îmbunãtãþirea compresibilitãþii: excipienþii coprocesaþi Cellactoza, Microcelac-100, Ludipress, Pharmatose DCL-40,
au fost, în principal, utilizaþi pentru comprimarea directã Vitacel, Cel-0-Cal.
a substanþelor active, din cauzã cã în acest proces ei Cellactoza
cresc proprietãþile de curgere ºi profilul de compre- Este fabricat de firma Meggle, GmbH, Germania ºi conþine
sibilitate; excipientul coprocesat are rol diluant ºi liant; a-lactozã monohidrat 75% ºi celulozã pulverizatã (microfinã)
– potenþial de diluare mai bun: acesta constã în capaci- 25%, prima cu rol de diluant ºi a doua cu rol de liant.
tatea excipientului de a-ºi pãstra compresibilitatea dupã Se obþine prin procedeul de uscare prin „sprayere”.
diluare cu un alt material. Multe substanþe active sunt Legãturile dintre particulele de lactozã sunt mediate de
slab compresibile ºi ca urmare trebuie sã se adauge celuloza fibroasã, ce conferã proprietãþi liante bune, com-
excipienþi cu proprietãþi de compresibilitate mai bune, presibilitate ridicatã ºi dezagregare bunã. Comparativ cu
pentru a obþine o compactare bunã; aceastã proprietate amestecul simplu al celor doi excipienþi, produsul copro-
o prezintã excipienþii coprocesaþi, precum cellactoza; cesat oferã o serie de avantaje:
– variaþie în greutate la umplere: în general, materialele – manevrare uºoarã ºi tendinþã de segregare redusã;
direct compresibile tind sã arate variaþii mari în greutate – curgere optimã;
la umplerea matriþei, maºinii de comprimat, ca rezultat
– adezivitate faþã de substanþele active;
al proprietãþilor de curgere mici; excipienþii coprocesaþi
– reducerea sensibilitãþii la stearatul de magneziu;
pun puþine probleme de variaþie în greutate. Aceasta se
– pãstrarea constantã a parametrilor la diferite viteze de
datoreazã reþinerii particulelor în interiorul reþelei exci-
comprimare;
pientului asociat, care reduce suprafaþa rugoasã a parti-
– friabilitate redusã, chiar ºi pentru comprimatele cu
culei ºi creeazã o distribuþie optimã a mãrimii, ceea ce
conduce la proprietãþi de curgere mai bune; duritate micã;
– reducerea sensibilitãþii la lubrifiere: multe produse – obþinerea de comprimate cu suprafaþa corespunzãtoare
coprocesate conþin proporþii relativ mari de materiale pentru acoperirea cu film.
sfãrâmicioase (fragile) ca a-lactoza monohidrat ºi cantitãþi Microcelac-100
mici de materiale plastice ca celuloza, care se fixeazã pe Conþine a-lactozã monohidrat 75% ºi celulozã micro-
particulele de material fragil. Materialul plastic conferã cristalinã 25%, prima cu rol diluant ºi a doua de liant.
proprietãþi bune de liant, pentru cã realizeazã o structurã Ambele componente au fost amestecate ºi procesate în
cu suprafaþa de legare mare. uscãtor cu spray; oferã avantajele:
Cantitãþile mari de material fragil au o capacitate mic㠖 proprietãþi de curgere îmbunãtãþite, în comparaþie cu
de lubrifiere ºi previn formarea unei reþele lubrifiante amestecurile convenþionale de lactozã cu Avicel;
coerente, prin formarea de suprafeþe noi dupã compresie, – compresibilitate ridicatã, care situeazã acest excipient
care rup reþeaua lubrifiantã. înaintea celulozei microcristaline ºi a lactozei Fast-Flo;
Excipienþii coprocesaþi prezintã urmãtoarele avantaje: – friabilitate scãzutã a comprimatelor realizate;
– reducerea numãrului de materii prime, prin utilizarea – reducerea timpului de comprimare, ceea ce influenþeazã
unui singur excipient cu proprietãþi funcþionale multiple; pozitiv duritatea comprimatelor.
– au proprietãþi bune de liant, curgere liberã, se pot preta
la comprimare directã; Ludipress
– potenþial de a îmbunãtãþi omogenitatea de la un lot la altul; Conþine o proporþie mare de a-lactozã monohidrat, iar
– comprimatele realizate au o rezistenþã mecanicã mai celelalte douã componente au rolul de a îmbunãtãþi com-
mare ºi variaþii în greutate mai mici decât acelea presibilitatea ºi de a asigura dezagregarea comprimatelor
realizate cu amestecul simplu al excipienþilor; (tabelul 37).

Tabelul 37. Compoziþia produsului Ludipress


Componente Concentraþie % Acþiune
a –lactozã monohidrat 93-95 Diluant ºi liant
Kollidon 30 (PVP) 3,5-4 Liant ºi dezagregant
Kollidon CL (crospovidona) 3,5-4 Superdezagregant
Particulele sunt sferice ºi cu dimensiuni de 10-600 mm; Proprietãþi:
maxim de 25% sunt sub 100 mm. – capacitatea de curgere bunã, datoritã unghiului de repaus
mic;
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 451

– compresibilitate mare; Se utilizeazã pentru fabricarea comprimatelor cu maºini


– proprietãþile liante ale Ludipress-ului, atât nelubrifiat, rotative de mare vitezã (tabelul 38).
cât ºi lubrifiat cu stearat de magneziu 1%, sunt mult
Cel–O–Cal
mai bune decât la amestecul fizic neprelucrat al celor
Este un nou excipient eficient în comprimarea directã,
trei componente.
obþinut prin coprocesarea a 30% celulozã microcristalinã
Pharmatose DCL-40 cu 70% sulfat de calciu anhidru, în uscãtor cu spray.
Este un produs coprocesat ce conþine 95% b-lactozã Produsul combinã cele douã avantaje mari ale celulozei
anhidrã ºi 5% lactilol. Are proprietãþi de curgere foarte microcristaline: compresibilitatea ºi capacitatea de dez-
bune, datoritã formei sferice ºi distribuþiei favorabile a agregare, cu avantajele referitoare la preþul de cost mic, al
mãrimii particulelor. sulfatului de calciu. Excipientul este mai compresibil decât
Proprietãþile liante ale Pharmatozei DCL 40 sunt mult amestecul fizic al celor douã componente ºi conduce la
mai bune decât ale tuturor produselor pe bazã de lactozã comprimate cu friabilitate mai redusã. Ca dezavantaj este
cunoscute, iar absorbþia apei, în condiþii de umiditate un produs insolubil în apã ºi se utilizeazã mai puþin pentru
crescutã, este foarte micã. substanþele active greu solubile.

Tabelul 38. Excipienþi coprocesaþi pentru comprimare directã

Denumire
Excipienþi coprocesaþi Fabricant Proprietãþi
comercialã
Fructozã, amidon pregelatinizat Advantose FS DMV Veghel Compresibilitate înaltã
Celulozã microcristalinã (MCC), gumã guar Avicel CE-15 FMC Mai puþin nisipos, gust slab de cretã, senzaþie
Corporation cremoasã în gurã, în general îmbunãtãþeºte
palatabilitatea
Lactozã, 25% celulozã Cellactose Meggle, GmbH Compresibilitate înaltã, gust bun în gurã,
Germany comprimare bunã la preþ de cost mic
Sucrozã (zahãr invertit), 3% dextrinã Di Pac Direct compresibil
Carbonat de calciu, sorbitol ForMaxx Merck Distribuþie controlatã a mãrimii particulelor
a-lactozã monohidrat, 3,2% Kollidon 30 Ludipress BASF AG Grad mic de higroscopie, curgere bunã,
(PVP), Kollidon CL (crosporidonã) Ludwigshafen, duritatea independentã de viteza maºinii
Germany
Celulozã microcristalinã (MCC), carrageenan Lustre Clar FMC Îmbunãtãþeºte palatabilitatea, aspect cremos
Corporation
Celulozã microcristalinã (MCC), a-lactozã Microcelac Meggle, GmbH, Se utilizeazã în dozã mare în formulãri de cp.
monohidrat Germany cu s.m cu curgere micã
95% b-lactozã Pharmatose DCL DMV Veghel Compresibilitate înaltã puþin sensibilã la lubri-
5% lactitol fiant
Celulozã microcristalinã (MCC), dioxid de ProSolv SMCC Penwest Curgere bunã, reduce sensibilitatea la
siliciu coloidal (silicified micro- Pharmaceuticals granulare umedã, o mai bunã duritate a cp,
crystalline Company reduce fiabilitatea
cellulose
85% a-lactozã MH Starlac Roquette Curgere bunã
15%amidon de porumb nativ

Bibliografie 6. Armstrong N.A.: Tablet manufacture in: Swarbrick J.,


Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,
1. Aggarwal P., Dollimore D., Kim Y.W.: A comparative 2nd ed., 2002, vol. 3, pp. 2713-2731.
thermal analysis study of starch, celulose and cationically 7. Augsburger L.L., Hahm H.A., Brzczko A.W., Shah U.:
modified products of these compounds, STP Pharma Sci. Superdisintegrants: characterization and function, in:
1997, 7, 4, pp. 295-299. Warbrick J., Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharmaceutical
2. Alderborn G.: Tablets and compaction, in: Aulton M.E. Technology, Ed. M. Dekker Inc. New York, 2002, vol. 3,
- Pharmaceutics. The Science of Dosage From Design, 2nd, pp. 2623-2638.
Ed. Chrchill Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 397-440. 8. Bansal A.K., Nachaegari S.K.: Coprocessed excipients for
3. Alderman D.A.: A Review of Cellulose ethers in hydro- solid dosage forms. Pharm. Technol. Eur. 2004, 28, 1,
philic matrices for oral controlled-release dosage forms, pp. 54-64.
Int. J. Pharm. Tech. Prod. Mfrg, 1984, 5, 3, pp. 1-9. 9. Bauer K.H. Frohmming K.H., Führer C.: Lehrbuch der
4. Allen L.V., Popovich G. N., Ansel H. C.: Ansel’s Pharmazeutischen Technologie, 6 Aufl, W.V. mbH, Stuttgart,
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 1999, pp. 313-326.
8th ed. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 10. Baydoun L., Müller-Goymann C.C.: Amphiphilic starch
as a new excipient for farmaceutical applications. Proc.
2005, pp. 227-259.
3rd World Meeting APV/APGI, 3-6 april, Berlin, 2000,
5. Antony P.J., Sawghavi N.M.: A new disintegrated for
pp. 801-802.
pharmaceutical dosage forms. Drug Dev. Ind. Pharm. 11. Becker D., Rigassi T., Bauer-Brandl A.: Effectiveness of
1997, 23, pp. 413-415. binders in wet granulation: a comparison using model
452 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

formulations of different tablet ability. Drug Dev. Ind. 30. Fassihi A.R., Kanfer I.: Compression characteristics of
Pharm., 1997, 23, 8, pp. 791-808. polymer in tablets formulation. of compressibility 5th. In
12. Bernabe I., Di Martino P., Joiris E., Guyot-Hermann A.M., Pharm. Tech. Conference, Harrogate, England 1986, vol
Conflant P., Drache M., Venaker-Trublin F.: An attempt II, pp. 222.
at explaining the variability of the compression capacity of 31. Femi-Oyewo M. N, Odunsi M.O.: Investigation on the
lactose. Pharm. Technol. Eur. 1997, 9, 1, pp. 42-50. use of dried gel from Cesalpina pulcherina as binder for
13. Bolchius G.K., Chowdan Z.T.: Materials for direct com- sulphadimidine tablet. J. Pharm. Sci. Pharm. Prac., 1997,
paction, in Pharmaceutical Powder Compaction Technology, 3, 4, pp. 9-12.
Alderborn G., Nystrom C., Ed. M. Dekker Inc., New 32. Freitag F., Kleinebudde P.: Effect of dry granulation on
York, 1996, pp. 419-500. the tabletting behaviour of inorganic materials: magnesium
14. Bolhuis G.W.: Materials for direct compaction. In Alderbon carbonate. Proc. 4th World Meeting/ADRITELFAPV/
lderboer G., Nyström C., eds. Pharmaceutical Powder APGI, 8-11 april, Florence, 2002, pp. 235-236.
Compaction Technology. New York, Marcel Dekker, Inc., 33. Friedrich J., Steffens K.J.: Magnesium stearate of plantry
1996, pp. 419-478. versus animal origin: physical parameters. Proc. 3rd World
15. Bonferoni M.C., Rossi S., Ferrari F., Bertoni M., Caramella Meeting APV/APGI, 3-5 April, Berlin, 2000, pp. 43-44.
C.: A study of the three hydroxymethylcellulose substitution 34. Garekani H. A., Ford J. L., Rubinstein M. N., Crystal
types: effect of particle size and shape on hydrophilic matrix habit modifications of paracetamol and their tabletting
performances, STP Pharma Sci. 1996, 6, 4, pp. 277-284. characteristics. 15th Pharm. Technol. Conference, Oxford,
16. Caramella C. M., Colombo P., Conte V., Ferrari F., march 19th-25st, 1996, vol. 2, pp. 365-388.
Gazzaniga A.: La Manna A., Peppas N.A.: Physical 35. Gauthier H., Nicolazo C., Brandoj M., Daculsi G., Merle C.:
analysis of the phenomen of tablet disintegration. Int. J. Compactibility study of calcium phosphate biomaterials.
Pharm. 1988, 44, pp. 177-186. Proc. 4th World Meeting ADRITELF/APV/APGI, 8-11 april,
17. Carlstensen J.T., Ertell L.: Physical and chemical Florence, 2002, pp. 267-268.
properties of calcium phosphates for solid-state pharma- 36. Goto K.: Pharmaceutical evaluation of multipurpose exci-
ceutical formulations. Proc. 5th Int. Conf. Pharm. Technol., pients for direct compressed tablet manufacture: compa-
Paris, 30 May-1 June 1989, aPGI, vol. IV, pp. 306-314. risons of the capability of multipurpose excipients with those
18. Chen C.R., Lin J.H., Cho S.L., Yen S.Y., Wu H. L.: in general use. Drug Dev. Ind. Pharm. 1999, 25 pp. 869-875
Investigation on the dissolution difference between acidic 37. Grummel A., Steffens K.J.: Physical parameters of stearic
and neutral media of acetaminophen tablets containing acid as tablet excipients. Proc. 3rd World Meeting APV/
super disintegrant and a soluble excipient. Chem. Pharm. APGI, 3-5 april, Berlin, 2000, pp. 35-36.
Bull. 1997, 45, pp. 509-512. 38. Grummel A., Steftens K.J.: Physical parameters of stearic
19. Chitnis A., Malshe L.: Bioadhesive plymers synthesis. acid as tablet excipient. Proc. 3rd World Meeting APV/
Evaluation and application in controlled release tablets. APGI, 3-6 april, Berlin, 2000, pp. 35-36.
Drug Dev. Ind. Pharm. 2001, 17, 6, pp. 879-892. 39. Guo J.-H., et al.: Binder evaluation of fine particle size
20. Christmundsottir T., Ingvarsdotir K., Saemunosdotir G.: hydroxypropylcellulose for roller compaction technology.
Chitson matrix tablets – the influence of excipients on drug AAPS Pharm. Sci. Supplement, 1998, 1, 5-81.
release. Drug. Dev. Ind. Pharm. 1995, 21(19), pp. 1591-1598. 40. Gustafsson G., Lenholm H., Bonferoni M.C., Caramella C.,
21. Conflant P., Barthelemy C., Guyot-Hermann A.M., Guyot J.C., Nystrom C.: Structure property relationships of hydroxy-
Semmoud A.: What is behind the marketed „tricalcium propyl methylcellulose powders. Proc. 3rd World Meeting
phosphate”?, STP Pharma Sci. 1997, 7, 4, pp. 282-288. APV/APGI, 3-5 april, Berlin, 2000, pp. 15-16.
22. Corrigan O.I., Healy A.M.: Surfactants in pharmaceutical 41. Habib Y., Ausburger L., Reier G., Wheatley T., Shangraw R.:
products and systems, in: Swarbrick J., Boylan J.C. – Dilution potential: a new perspective. Pharm Dev Technol.,
Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, Ed. M Dekker 1996, 1-2, pp. 205-212.
Inc, New York, 2002, vol. 3, pp. 2639-2653. 42. Hellemann M., Abberger TH., Burger A.: Modification III
23. Desai R.P., Neau S.I., Johnston T.P.: Fine particle ethylce- of D-manitol is best for tabletting. Proc. 3rd World Meeting
lulose as tablet binder in direct compression, immediate release APV/APGI, 3-6 april, Berlin, 2000, pp. 39-40.
tablets. Drug Dev. Ind. Pharm., 2001, 27, 7, pp. 633-641. 43. Jacques J., Staub C., Marquet I., Crebassa C., Buri P.:
24. Doldan C., Souto C., Concneiro A., Martinez-Pacheco R.: Human buccal absorbtion of codeine phosphate from a bio-
Dicalcium phosphate dihydrate and anhidrous dicalcium adhesive drug delivery device. STP Pharma Sci. 1997, 7, 4,
phosphate for direct compression, a comparative study. pp. 289-294.
Int. J. Pharm, 1995, 124, 1, pp. 69-73. 44. Khattab I.; Menon A., Sakr A.: Effect of mode of incorpo-
25. Edge S., Steele D.M., Tobyn M.J., Chen A., Staniforth J.N.: ration of disintegrants on the characteristics of fluid-bed
Compactibility of microcrystalline celulose/silicon dioxide wet-granulation tablets. J. Pharm. Pharmacol. 1993, 45,
composites. Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, 3-5 pp. 687-691.
april, Berlin, 2000, pp. 13-14. 45. Kottke M.K., Rudnic E.M.: Tablet Dosage Forms, ch10,
26. Eilbracht M., Steffens K.J.: Direct compression characteristics in: Banker G.S., Rhodes C.T-Modern Pharmaceutics,
of a new form of granulated manitol. Proc. 3rd World Meeting Ed. M. Dekker Inc. New York, 2002, pp. 287-333.
APV/APGI, 3-5 april, Berlin, 2000, pp. 11-12. 46. Krumme M. Schwabe L., Fromming K.H.: Development
27. Eissens A.C., Bolhuis G.K.: DC Calcium lactate, a new of computerised procedures for the characterisation of the
filler-binder for direct compaction of tablets. Proc. 4th tableting properties with eccentric machines: extended Heckel
World Meeting ADRITELF/APGI/APV Florence, 8-11 april, analysis. Eur.J.Pharm Biopharm, 2000, 49, pp. 475-482.
2002, pp. 163-164. 47. Landin M., Martinez-Pacheco R., Gomez-Amoza J.L.,
28. Fassihi A.R., Hydrogel: A novel disintegrant in tablet Souto C., Concheiro S., Rowe R. C.: The effect of country
formulation J. Pharm Pharmacol, 1987, p.129. of origin on the properties of dicalcium phosphate dehydrate
powder. Int. J. Pharm. 1994, 103, pp. 9-18.
29. Fassihi A.R., Kanfer I.: Chapter 16: The effect of com-
48. Le Hir A.: Pharmacie Galénique 7ème ed., Masson, Paris,
pressibility and powder flow properties on tablet weight
1997, pp. 237-254.
variation; in Pharmaceutical Technology. Tabletting
49. Lefèvre P., Häusler O.: Evaluation of a new partially pre-
Technology, M.H. Rubinstein, John Wiley & Sons, UK,
gelatinesed maize starch as a multipurpose excipient. Proc.
1987, pp. 189-202.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 453

3rd World Meeting APV/APGI, 3-6 april, Berlin, 2000, 69. Skinner G.W. et al.; The evaluation of fine-particle hydroxy-
pp. 57-58. propylcellulose as a roller compaction binder in pharma-
50. Loftesson T., Brewster M.E.: Cyclodextrins as pharmaceutical ceutical applications. Drug Dev. Ind. Pharm. 1999, 25,
excipients. Pharm. Technol. Eur. 1997, 9, 5, pp. 26-34. 10, pp. 1121-1128.
51. Luangtana M., Castellani P.L., Colombo P., Dinarwand R., 70. Stanescu V., Savopol E.: Substan]e auxiliare farmaceutice,
Fell J.T., Santi P.: The role of band weakening by liquids Ed. Medicala, Bucureoti, 1969.
in the disintegration of tablets. Eur. J. Pharm. Biopharm. 71. St\nescu V.: Comprimate farmaceutice, Ed. Medical\,
1992, 38, pp. 169-171. Bucure[ti, 1972.
52. Mattsson S., Sundell S., Nyström C.: Binder properties of 72. St\nescu V.: Tehnica farmaceutic\, Ed. Medical\,
importance for the compactibility and disintegration of Bucure[ti, 1983.
directly compressed tablets. Proc. 3rd World Meeting APV/ 73. Steffens K.J., Koglin J.: The magnesium stearate problem.
APGI, 3-6 april, Berlin, 2000, pp. 117-118. Manufact. Chemist, Morgan Grampian, London, 1993,
53. Mihranyan A., Stromme M., Ragnar E.K.: A new excipient pp. 118-125.
for direct compression tablet. Proc. 4th World Meeting 74. Steffens K.J.: Funktionalität und qualität von hilfstoffen
Adritelf/APV/APGI, 8-11 april, Florence, 2002, pp. 211-212. für feste aszneiformen, APV-Kurs No. 351, nov. 1998,
54. Moreton R.C.: Tablet excipients to the year 2001: a look Darmstadt, Germany.
into the crystall ball. Drug Dev: Ind. Pharm. 1996, 22, 1, 75. Steinberg M., Blecher L., Mercill A.: From inactive ingre-
pp. 11-23. dients to pharmaceutical excipients. Pharm. Technol. 2001,
55. Munoz E., Ferrero C., Munoz-Ruiz A., Velasco M.V., 25, 7, pp. 62-64.
Jimenez-Castellanos M.R.: Effect of Explotab on the tablet 76. Takami K., Machimura H., Takado K., Inagaki M.: Novel
ability of a poorly soluble drug. Drug Dev. Ind. Pharm. preparation of free flowing sterically granulated dibasic
1998, 24, pp. 785-791. calcium phosphate anhydrous for direct tabletting. Chem.
56. Nash R.A.: Cyclodextrins in: Wade A., Weller P.J., Eds. – Farm. Bull. 1996, 44, 4, pp. 868-860.
Handbook of Pharmaceutical Excipients 2nd ed., Pharma- 77. Tromelin A., Hautbout G., Pourcelot Y.: Use of fractal
ceutical Press, London, 1994, pp. 145-148. geometry to dissolution study of sweetened excipient. Proc.
57. Obiorah B.A.: Effects of Nigerian chalk on the characte- 3rd World Meeting APV/APGI, 3-5 April, Berlin, 2000,
ristics of compressed tablets. Nig J Pharm., 1980, 11, pp. 66-70. pp. 49-50.
58. Oladimeji O.O., Ifudu N.D., Ojo A.: Evaluation of kaolin 78. Tsai T., Wu J.S., Ho HO, Sheu M.T.: Modification of
powder as a lubricant in tabletting. J. Pharm. Sci. Pharm. physical characteristics of microcrystalline cellulose by
Prac., 1997, 3, 1, pp. 13-16. codrying with P-cyclodextrins, J. Pharm Sci., 1998, 87, 1,
59. Onyekweli A.O.. Binding disintegrant properties of a local pp. 117-122.
starch obtained from Musa sapientum Nig. J. Appl. Sci. 79. Van der Voort Maarschalk K., Bolhuis G.K.: Improving
1985, 3, 1, pp. 33-43. properties of materials for direct compaction, Part I. Pharm.
60. Pollok D.K., Sheskey P.J.: Micronized ethylcellulose Technol. Eur. 1998, 10, 9, pp. 30-35.
opportunities in direct compression controlled-release 80. Wade A., Weller P.J.: Handbook of Pharmaceutical Exci-
tablets. Pharm. Technol. Eur. 1997, 9, 1, pp. 26-36. pients. 2nd ed. Washington, DC: American Pharmaceutical
61. Riepma K.A., Lerk C.F., De Boer A.H., Bolhuis G. K., Association, 1994.
Küssendrager K.D.: Consolidation and compaction of 81. Wagner K.G., Dresseler J.A.: A Corn-starch/a-lactose
powder mixtures. I. Binary mixtures of same particle size monohydrate compound as a directly compressible excipient.
fractions of different types of crystalline lactose. Int. J. Pharm. Technol. Eur. 2003, 15, 3, pp. 33-40.
Pharm. 1990, 66, pp. 47-52. 82. Washburn E.W.: The dynamic of capillary flow. Phys.
62. Rizk S., Barthelemy C., Duru C., Guyot-Hermann A.M.: Rev. 1921, 17, pp. 273-283.
Investigation on a new modified USP Xanthan with 83. *** Ac Di SolR, electronic date, www.avicel.com. FMC.
tablet-disintegrated properties. Drug Dev. Ind. Pharm. 84. *** AdvantoseR 100 Maltose Powder for Direct Compres-
1997, 23, pp. 19-26. sion Technical Bulletin, 104/2002, SPI, Pharma Group.
63. Rudnic E. M., Schwartez J.B.: Oral solid dosage forms, 85. *** Cal-CarbR, Calcium carbonate Granulation Product,
cp 45, in: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Bulletin Rev. 6/1995, CHR Hansen.
ed Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005, 86. *** Di-PacR, compressible Sugar, NF Product Brochure
pp. 889-918. 10/1998, Tate and Lyle North American Sugar Inc.
64. Scattergood L., Cunningham C.: Evaluation of a partially 87. *** Direct Compression Brochure, Cerestar, 2003
pregelatinized starch in comparison with superdisintegrants 88. *** FlowlacR 100 – Technical Brochure, Meggle, GmbH,
in a direct-compression hydrochlorothizide formulation. 1999.
Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, 3-5 april, Berlin, 89. *** Handbook of Pharmaceutical Excipients; 2nd Ed;
2000, pp. 51-52. American Pharmaceutical Association, Washington DC.,
65. Schlack H., Bauer-Brandl A., Schubert S., Becker D.: 1994, pp. 141-144; pp. 462-466.
Fujicalin®, a direct compressible calcium phosphate. Proc. 90. *** Lactose monohydrat-Technical Procedure, Meggle,
3rd World Meeting APV/APGI, 3-5 April, Berlin, 2000, GmbH, 1999.
pp. 45-46. 91. *** LudipressR a new direct tabletting auxiliary, Technical
66. Schmidt P.C., Herzog R.: Calcium phosphate in pharma- Bulletin, Basf, Ludwigshafen, Germany, 1993.
ceutical tabletting. I: Physico-pharmaceutical properties. 92. *** MaltrinR Maltodextrins and Corn Syroup Solids for
Pharm. World and Sci. 1993, 15, pp. 105-115. Pharmaceuticals, 1998, Grain Processing Corporation.
67. Schmitd P.C., Herzog R.: Calcium phosphates in pharma- 93. *** MannogenR, Mannitol Technical Bulletin 112, 2002,
ceutical tabletting. II. Comparison of tabletting properties. SPI Pharma Group.
Pharm. World and Sci. 1993, 15, 3, pp. 116-122. 94. *** Nu-TabR, Compressible Sugar, NF Product Brochure
68. Shilieout G., Arnold K.: The mechanical properties of micro- Rev., 4/1999, CHR Hansen.
crystaline cellulose with different degree of polymerization. 95. *** PharmacelR 101, 102, 105, 112, 200, Microcrystalline
Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, 3-6 april, Berlin, cellulose, Product Bulletin, March, 1996, DMW Interna-
2000, pp. 93-94. tional, Pharma, The Netherlands.
454 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

96. *** PharmatoseR 50M, 80M, 90M, 100M, 110M, 7.2. Echipamente de produc]ie
125M-Lactose monohydrate NF-Crystalline, Product
Bulletin Rev. 4/1999, CHR Hansen. Spaþiile de producþie sunt divizate în compartimente în
97. *** Pharmatose R DCL 11, Lactose Monohydrate funcþie de fazele procesului tehnologic. Fiecare compartiment
NF-spray Dried, Product Bulletin Rev. 4/1999, CHR este dotat cu echipamentul de producþie necesar
Hansen. desfãºurãrii operaþiei farmaceutice:
98. *** PolyplasdoneR, Crospovidone NF, Technical Profile, – sisteme de manipulare ºi transport pentru materiile
ISP, 2002. prime ºi materiale de ambalare;
99. *** Preformulate/Lactoserev 09/14/2002. – aparate de pulverizare, cernere, amestecare, instalaþii
100. *** SolutabR, Technical Brochure, Blanver, 2002. de uscare;
101. *** Sugar TabR, Compressible Sugar, NF Technical
Bulletin, May 2002, Penwest.
– aparate de granulare ºi comprimare;
102. *** Tablettose R 70/80-Technical Brochure, Meggle, – dispozitive de ambalare a comprimatelor etc.
GmbH., 2004. Diferitele tipuri de aparate utilizate pentru uscarea, pulve-
103. *** Tablor, Technical Brochure, Blanver, 2000. rizarea, cernerea, omogenizarea ºi amestecarea pulberilor,
104. *** Vivastarr, Technical Brochure, J. Rettenmaier and respectiv granularea au fost descrise în cap. XXXII [i
Sohne, GmbH, 1999. XXXIV, „Pulberi” ºi „Granule”.
În continuare, vor fi descrise maºinile de comprimare.
7. Tehnologia de fabricare 7.2.1. Ma[ina de comprimat – piese componente
Comprimatele reprezintã forma farmaceuticã cea mai mult Aºa cum s-a menþionat, comprimarea este un proces fizic,
utilizatã, datoritã avantajelor oferite de fabricare ºi faci- în care un volum de particule solide este supus unor forþe
litate de administrare. opuse, dirijate de la exterior cãtre interior, prin interme-
Fabricarea comprimatelor este însã un proces complex, diul unor poansoane, în urma cãrora amestecul îºi micºo-
deoarece nu toate materiile prime prezintã proprietãþi reazã volumul ºi se transformã într-un corp compact, ce ia
fizico-mecanice necesare pentru a putea fi comprimate forma matriþei, în care s-a efectuat operaþia de presare.
Astfel, caracteristicile comprimatelor vor depinde de:
direct, de aceea este necesar un pretratament al acestora
– proprietãþile fizico-chimice ale substanþelor active ºi ale
ºi/sau adãugarea de substanþe auxiliare adecvate în formu-
substanþelor auxiliare;
lare, pentru a transforma masa de particule, într-o masã
– operaþiile farmaceutice anterioare la care au fost supuse
cu porozitate scãzutã ºi cu rezistenþã mecanicã. Comprima-
materialele;
tele sunt produse solide, compacte ºi fiecare reprezintã o – caracteristicile ºi tipul maºinii de comprimat.
dozã micã, formatã din una sau mai multe substanþe active,
care se obþin prin comprimarea unor volume uniforme de La prima maºinã de comprimat inventatã, comprimarea
particule. se efectua prin intermediul unui dispozitiv manual simplu,
Comprimatele reprezintã una din formele farmaceutice constituit dintr-un cilindru metalic vertical, în care se
introducea cantitatea de substanþã de comprimat, iar
industriale pentru care tehnologia de fabricare s-a dezvol-
presarea se efectua cu un singur poanson, care acþiona de
tat în scurt timp, foarte rapid, ºi producþia lor a crescut
sus în jos, prin lovire.
considerabil, deoarece sunt uºor de produs la scarã industri-
Astãzi, s-a ajuns la diferite tipuri de maºini de comprimat
alã, cu un randament mare, nemaiîntâlnit la nici o altã
automate, mult perfecþionate, care au un randament mare.
formã farmaceuticã. Astfel, o maºinã de comprimat rota- Piesele principale ale unei maºini de comprimat sunt:
tivã poate produce 1.000-2.000 comprimate/minut, dato- 1. matriþa – spaþiul în care granulele sau amestecul de pulberi
ritã vitezei mari de fabricare. se comprimã; este fabricatã din oþel inoxidabil rezistent
ºi are formã cilindricã, cu diametrul asemãnãtor com-
7.1. Spa]ii de produc]ie primatelor;
Fabricarea comprimatelor se efectueazã în spaþii de pro- 2. poansoanele – unul inferior, care delimiteazã în jos,
spaþiul de umplere ºi unul superior care se introduce în
ducþie destinate numai acestei forme farmaceutice. Spaþiile
matriþã ºi preseazã materialul existent în spaþiul format
de producþie trebuie sã corespundã cerinþelor din ghidul
de pereþii matriþei ºi poansonul inferior. Poansoanele
de: „Bunã practicã de fabricaþie”; acestea sunt construite
sunt fabricate tot din oþel inoxidabil rezistent ºi trebuie
ºi compartimentate pe fazele de lucru: uscare, pulverizare,
sã prezinte suprafeþele perfect lucioase, pentru a nu per-
cernere, amestecare ºi omogenizare, granulare, compri- mite aderarea, lipirea pulberii sau granulelor. Cele douã
mare, condiþionare-ambalare, depozitare ºi expediþie, poansoane exercitã presiunea ºi realizeazã comprimatul.
controlul calitãþii. 3. pâlnia de umplere sau de alimentare, distribuitor, papuc,
Ca ºi la fabricarea pulberilor, zonele de producþie trebuie sabot este un recipient de formã cilindricã, în formã de
sã fie prevãzute cu sisteme de desprãfuire, iar operatorii pâlnie metalicã, în care se introduce amestecul de pulberi
sã fie echipaþi adecvat, pentru a nu inhala particulele de sau granulele ce urmeazã sã fie comprimate, prevãzutã
pulbere cedate în atmosferã (mai ales, de substanþele cu o talpã ce alunecã înainte ºi se opreºte deasupra
puternic active, toxice ºi stupefiante). matriþei; prin deplasarea ei pe placa matriþei, va umple
Comprimatele cu antibiotice ºi alte substanþe bioactive matriþa cu material ºi, totodatã, va împinge pe o bandã
care necesitã condiþii aseptice se vor fabrica în spaþii de evacuare comprimatul format la presarea anterioarã.
sterile, separate. Forma matriþei determinã forma comprimatului ºi dis-
Schema spaþiilor de producþie, compartimentate pe tanþa dintre poansoane, la punctul de compresie maximã,
fazele de lucru este redatã în fig. 33. determinã grosimea comprimatului.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Fig. 33. Schema spaþiilor de producþie pentru comprimate; A-H intrãri ºi ieºiri din spaþiile de producþie

455
456 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Feþele comprimatului sunt plate sau convexe, în funcþie cât creºte cantitatea lor, creºte rezistenþa mecanicã a
de forma poansoanelor. Poansonul inferior se miºcã în sus utilajului, dar timpul de fabricare ºi preþul sunt crescute.
ºi în jos în matriþã. Poansonul superior coboarã în matriþã, Nivelul mediu de uzurã (prin abraziune) între poansoane
pãtrunde în aceasta ºi aplicã forþa de comprimare, apoi se ºi matriþe la un acelaºi tip de oþel este de la 2 la 4, adicã
retrage ºi permite ejecþia comprimatului de cãtre poan- matriþele se uzeazã de douã ori mai repede decât capetele
sonul inferior care urcã. poansoanelor.
Utilizarea forþei celor douã poansoane este necesarã în Poansonul este format din trei pãrþi:
douã faze ale procesului de comprimare: – capul poansonului, care este în contact cu galetul de
– pentru presarea masei solide ºi formarea compactului; comprimare (orificiul, alveola din matriþã, compar-
– pentru evacuarea comprimatului din matriþã. timent de comprimare).
Poansoanele ºi matriþele sunt fabricate din diferite tipuri Acesta prezintã un profil accentuat, ca sã poatã pãtrunde
de oþel inoxidabil care se aleg fie pentru a opune rezistenþã în came ºi galet. El este uºor de demontat. Capul este
la rupere, fie la frecare. De obicei, rezistenþa la rupere a separat de corp printr-o parte mai îngustã, numitã gât,
pieselor din oþel este invers proporþionalã cu rezistenþa la care permite o miºcare mai bunã a corpului între came
frecare (uzurã). (excentric de bãtaie). Gâtul este mai util pentru poansonul
Selectarea oþelului pentru fabricarea poansoanelor este inferior, care trebuie sã revinã spre bazã, la nivelul
în funcþie de proprietãþile abrazive ale materialului de com- postului de umplere. Lãþimea tijei poansonului superior
primat, presiunea necesarã, forma care se dã comprimatului este mai importantã decât aceea a poansonului inferior.
ºi volumul de producþie. – extremitatea activã a poansonului, parte ce vine în contact
Pentru un material cu proprietãþi abrazive ºi producþie direct cu produsul solid ce trebuie comprimat. Dimensiunile
ridicatã, se folosesc poansoane din oþel foarte rezistent la extremitãþii active corespund cu acelea ale matriþei
uzurã, însã acestea sunt mai costisitoare. Pentru materiale – între cele douã pãrþi, se situeazã corpul poansonului,
fãrã proprietãþi abrazive, se folosesc poansoanele din oþel, partea cilindricã, ce culiseazã vertical în matriþã (fig. 34).
cu rezistenþã moderatã la uzurã. Poansonul inferior prezintã un ºanþ inelar, ce permite
Pentru a obþine comprimate de calitate, este necesar ca eliminarea aerului ºi pulberii foarte fine, în momentul
poansoanele sã aibã o suprafaþã netedã ºi lucioasã, care se comprimãrii.
realizeazã prin cromarea pãrþilor active terminale ale Corpul poansonului este, în general, monobloc. Este un
poansoanelor. O suprafaþã lucioasã a poansoanelor poate cilindru al cãrui diametru este adaptat ºi perfect centrat
fi obþinutã prin acoperirea cu silicon sau cu teflon. deasupra matriþei corespunzãtoare.
Cel mai frecvent, poansoanele pentru comprimatele rotunde
1. Poansonul este o piesã unicã, din material inoxidabil:
pot sã se învârteascã în placa turnantã, în cazul maºinii de
oþeluri „rezistente la uzurã”, tip D2, D3 ºi 440 C, mai
comprimat rotative, aceasta are avantajul de a repartiza
rezistente ca oþelurile standard. Rezistenþa la uzurã se
uzura uniform pe capul poansonului, în contact cu camele.
obþine prin aliaj cu metale neferoase ca: magneziu, crom,
Pãrþile componente ale unui poanson ºi ale unei matriþe
tungsten ºi vanadiu. Carburile acestor metale sunt mai
sunt redate în fig. 34.
dure ºi mai rezistente la uzurã decât carbura de fier; cu

Fig. 34. Pãrþile componente ale dispozitivului de comprimat


A. corpul poansonului: I. lungimea totalã; II. lungimea de lucru: a. capãtul drept; b. picior; c. flaºnetã; d. gât; e. cap:
1. relief, 2. raza gâtului ºi corpului: 3. raza corpului ºi gâtului: 4. raza gâtului ºi a corpului: 5 unghiul interior al capului,
6. diametrul exterior al capului, 7. unghiul exterior al capului, 8. suprafaþa platã a capului, f. extremitate activã
B. capãtul poansonului: 1. capãtul drept; 2. suprafaþa; 3. bornã (margine); 4. adâncime
C. matriþã: a. diametru exterior; b. înãlþime; c. diametru interior: 1. ºanfren, 2. suprafaþã, 3. camera matriþei, 4. scobiturã.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 457

Distanþa dintre poanson ºi matriþã, de regulã, este de – poansoane de inserþie. Un poanson de inserþie este
0,01 mm, necesarã pentru eliminarea aerului, dar nu mai format dintr-un singur corp, dar are mai multe tije ºi,
mare, deoarece în spaþiul liber, poate avea loc o aglo- deci, mai multe extremitãþi active. Numãrul de tije de
merare de puberi, care influenþeazã funcþionarea maºinii. pe poanson poate ajunge la 15. Un astfel de utilaj
Unele poansoane sunt însoþite de o clapetã de ghidaj, permite diminuarea vitezei de miºcare a maºinii ºi, deci,
centrarea lor asigurând o singurã poziþie ºi neputându-se reducerea uzurii, crescând totodatã debitul orar.
roti. Piesele cele mai importante ale maºinilor de comprimat
Unghiul convenþional între canalul de clivaj ºi axa mare sunt poansoanele ºi matriþele, care determinã forma ºi
a comprimatului este de 35°. mãrimea comprimatelor. Poansoanele pot fi simple, adicã
Cazuri particulare: cele care pot realiza un singur comprimat la o presare, ºi
– poansoane demontabile. Mulþi fabricanþi prezintã poansoane multiple, care pot realiza 2-3-4 ºi mai multe
poansoane, a cãror parte corespunzãtoare unui poanson comprimate la fiecare presare. De obicei, se foloseºte o
clasic este demontabilã într-un port-poanson ºi un pereche de poansoane cu suprafeþe identice. Pentru fiecare
poanson þinut de un capac înºurubat. poansoana, se adapteazã ºi matriþa corespunzãtoare.
– acest port-poanson este identic pentru poansonul superior Comprimatele preiau mãrimea ºi forma poansoanelor ºi
ºi inferior. Astfel, se pot adapta diferite poansoane la matriþei. Cel mai frecvent folosite sunt poansoanele cilin-
acelaºi port-poanson. drice care produc comprimate rotunde. Existã ºi poan-
Aceste poansoane demontabile pot fi folosite pentru soane de formã diferitã: ovalã, pãtratã, dreptunghiularã,
poansoane de inserþie. În acest caz, port-poansonul cores- rectangularã etc. Curbura faþetei poansoanelor determinã
punde în totalitate corpului poansonului în care sunt ºi curbura suprafeþei comprimatelor.
fixate tijele poansoanelor, cu ajutorul unor ºuruburi. Diferite forme ale faþetei poansoanelor sunt prezentate
în fig. 35.

Fig. 35. Forme ale suprafeþei poansoanelor (RUDNIC E. 2005)


A. Poansoane cu suprafaþã concavã: 1. sfericã; 2. puþin adâncitã; 3. standard; 4. adâncitã profund
B. Poansoane cu suprafaþã specialã: 1. faþã platã; 2. formã de capsulã; 3. formã platã ºi margine oblicã;
4. formã ovalã; 5. formã de bilã modificatã

În fig. 36, sunt prezentate diferite tipuri de poansoane ºi


matriþe.
Poansoanele cilindrice pot avea suprafaþã planã sau con-
cavã, iar marginile sunt drepte sau ridicate. Pe suprafeþele
poansoanelor, mai ales a celor superioare, se pot aplica
diferite inscripþii gravate sau în relief, referitoare la numele
firmei producãtoare, produsului, dozajului etc. (fig. 37).
Pe unele poansoane, se aplicã o linie dreaptã în relief sau
dou\ linii perpendiculare care se imprimã pe comprimat ºi
permite divizarea acestuia în dou\ sau patru pãrþi egale
(comprimate fracþionabile).
Literele în relief de pe poanson apar escavate pe com-
Fig. 36. Diferite tipuri de matriþe ºi poansone (Prospectul
primat, însã, de obicei, sunt mai puþin rezistente. O parte
firmei „KILLAN” – Killian Tablettier Systeme)
din poansoane au o anumitã concavitate care este mai
pronunþatã pentru comprimatele destinate acoperirii.
Etapele de fabricare a unui poanson sunt redate în fig. 38:
– în prima etapã, se pleacã de la o piesã de oþel, care se
va prelucra în formã, cu ajutorul unei prese hidraulice.
Poansonul brut este inscripþionat cu gravuri sau bare de
fracþionare;
– în etapa a doua, se opereazã la strung, pentru a-i da
conturul final;
– în a treia etapã, se efectueazã un tratament termic.
Cãlirea este o operaþie care constã în încãlzirea oþelului
la o temperaturã superioarã punctului de transformare
cel mai crescut (punct de curgere) ºi rãcirea bruscã
pentru a conserva la rece structura particularã dobânditã Fig. 37. Diferite poansoane cu inscripþii gravate sau reliefate
la temperatura înaltã; (Prospectul firmei „KILLAN” – Killian Tablettier Systeme)
458 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

– în a patra etapã, are loc rectificarea pãrþilor: aceasta se


efectueazã prin rodaj cu o piatrã sau un disc abraziv. Se
corecteazã diametrul corpului poansonului, apoi partea
activã ºi lungimea sa;
– în continuare, are loc polizarea electroliticã a suprafeþei
active ºi controlul dimensiunilor finale.

Fig. 39. Caracteristicile poansonului:


c (diametrul/2); f (flanºa); R = raza de curburã

cxc
f = R - RxR -
4
Cunoscând flanºa (f), raza de curburã (R) se aflã din
relaþia:
cxc f
Fig. 38. Cronologia etapelor de fabricare a unui poanson R= +
8f 2
I-IV etape
Pãrþi componente: a. cap; b. corp; c. extremitate activã Suprafaþa unui comprimat este un factor foarte impor-
tant, în special, în cazul unui comprimat cu eliberare
Diametrul ºi forma poansonului se selecteazã în funcþie
prelungitã. Se va alege formatul compatibil cu o suprafaþã
de masa comprimatului, modul de administrare ºi
minimã, cu parametrii de comprimare industrialã aplicabili.
destinaþie. Comprimatele sunt caracterizate prin patru
Suprafaþa minimã teoreticã va fi obþinutã prin comprimarea
parametri de bazã redate în fig. 4:
unei sfere, dar aceastã tehnicã nu se poate realiza. Calculul
– diametrul = d;
volumului unui comprimat este important pentru compa-
– raza curburii = r;
rarea diferitelor forme de comprimare. Plecând de la masa
– grosimea (înãlþimea) comprimatului la centru = h;
unui comprimat ºi þinând seama de densitatea sa aparentã,
– grosimea la margine = e.
se poate calcula volumul dorit. Pentru a simplifica calcu-
Masa comprimatului corespunde la dimensiunile din lele, în tabele sunt înregistrate diferite formule geometrice,
tabelul 39. necesare obþinerii unei suprafeþe ºi unui volum.
Astfel, este suficient sã se introducã principalele date
Tabelul 39. Relaþia dintre masa comprimatului
ºi dimensiunile principale dimensionale ale comprimatului în aceste formule, pentru
a obþine imediat valorile suprafeþei ºi volumului. Dacã se
Masa Diametrul Grosimea la schimbã o valoare, se refac imediat calculele. Acest pro-
comprimatului (mm) centru (mm) cedeu a fost efectuat pentru patru tipuri de comprimate:
0,06-0,07 6 1,0 – formã cilindricã cu feþe convexe;
0,09-0,11 7 1,2 – formã cilindricã cu feþe plate;
0,13-0,15 8 1,2 – formã de bastonaº;
0,17-0,19 9 1,5 – formã elipticã.
0,28-0,33 10 1,5 Inscripþionarea (gravura) comprimatelor
0,50-0,60 12 1,7 Aceasta trebuie sã fie lizibilã. Pentru aceasta, ea trebuie
sã reziste la presiunea de comprimare, la filmul de aco-
perire, la condiþionare, ambalare, depozitare ºi transport.
Pentru a calcula suprafaþa unui comprimat, este necesarã Principiile elementare urmãtoare permit o maximã
cunoaºterea razei de curburã ºi a flanºei unui poanson. lizibilitate:
Flanºa (f) reprezintã profunzimea concavitãþii unui – inscripþia nu trebuie sã depãºeascã 75% din suprafaþa
poanson (fig. 39). comprimatului;
Distanþa (c) reprezintã diametrul formei unui poanson. – o gravare mai profundã se va efectua pe faþa poansonului
Cunoscând raza (de curburã (R), flanºa (f) se obþine, superior, pentru ca expulzarea comprimatului sã fie
din relaþia: facilitatã;
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 459

– o razã de curburã mai micã de 0,76 mm este necesarã la În numeroase cazuri, este necesar sã se adapteze relieful
nivelul joncþiunii: faþa comprimatului-gravurã ºi la nive- poansoanelor ºi al matriþelor cu natura granulatelor.
lul tuturor colþurilor formate de caracterele inscripþiei; Pulberile fine tind sã se acumuleze între extremitatea
– `n mãsura posibilit\]ilor, se vor evita colþurile ascuþite, poansonului inferior ºi feþele interne ale matriþei.
care au tendinþa de a produce pudrã. În consecinþã, ridicarea poansonului inferior ºi expul-
În plus, caracterele ca: A, B, P, R, 6, 8 ºi 9 prezintã zarea comprimatului se va efectua dificil.
zone ce pun probleme. Dacã înãlþimea caracterelor este De asemenea, camele ºi galeþii de comprimare se uzeazã
inferioarã de 2 mm, o parte din suprafaþa lor se reduce cu mai rapid, antrenând astfel probleme la nivelul capului
40-50%, de aceea, este bine sã se creascã lãrgimea lor; poansonului.
– unele pulberi tind sã se lipeascã la nivelul gravurii situate Reliefurile poansoanelor
în centrul unui comprimat convex. În acest caz, se Sunt trei tipuri principale de reliefuri care pot fi lucrate
repoziþioneazã gravura pe comprimat, ca sã se lase liber la nivelul extremitãþii poansonului inferior:
centrul sãu; • relieful standard: acesta se utilizeazã pentru pulberi
– unghiul inscripþiei este teoretic de 60°. Acest unghi este care nu se lipesc ºi nu gripeazã poansonul (înþepenire);
crescut dacã comprimatul necesitã ulterior acoperirea • relieful ascuþit: acest relief are un bord (margine) ascuþit,
cu pelicule sau dacã intervin probleme de lipire; care tinde sã elimine pulberea aglomeratã în feþele interne
– sunt esenþiale câteva raporturi asupra mãrimii dimen- ale matriþei;
siunilor caracterelor. Astfel, lãþimea unui caracter trebuie • relieful bakelite prezintã, de asemenea, o margine ascu-
sã fie egalã cu 1/5 din înãlþimea sa. Adâncimea trebuie þitã, dar ea este mai efilatã. Aceasta permite pãstrarea
sã fie egalã cu 1/2 din lãþime. Spaþiul între douã carac- curatã a marginilor interne ale matriþei. Ele pot fi lucrate
tere trebuie sã fie egal cu lãþimea unui caracter ºi marginea diferit la extremitatea poansonului:
comprimatului (bordura) sã corespundã lãþimii unui – cu margine ascuþitã (sanfreinatã);
caracter. – cu margine platã (trotuar);
– cu margine în pantã linã, care fuzioneazã cu conca-
Liniile de fracþionare vitatea (fig. 41).
O linie (barã) de fracþionare este o parte inscripþionatã
de-a curmeziºul feþei unui comprimat ºi este destinatã
ruperii comprimatului în mai multe pãrþi egale.
Adâncimea secþiunii este un parametru esenþial. Normele
tehnice definesc barele de fracþionare standard, dar aceste
norme nu sunt valabile decât pentru comprimatele cu feþe
plate sau cu o convexitate mijlocie.
Alte comprimate, cu forme speciale, se rup mai dificil.
În acest caz, ideal este sã se determine experimental adân-
cimea secþiunii.
Dacã o secþiune este mai adâncã, spãrtura este uniformã,
dar apare riscul ca acest comprimat sã se spargã în cursul
manipulãrilor.
Raza unei secþiuni este de circa 0,24 mm.
Unghiul de fracþionare este cca 90°, astfel încât lãþimea
secþiunii sã fie egalã cu adâncimea multiplicatã cu doi. Fig. 41. Diferite reliefuri ale poansoanelor inferioare
În general, sunt douã tipuri de linii de fracþionare:
– pãrþi convexe; Aceste forme determinã forþa mecanicã a extremitãþii
– pãrþi secþionate pe centru (fig. 40). poansonului.
O secþiune pe centru face comprimatul mai fragil, de Marginile (bordurile) în pantã linã sunt, de asemenea, o
aceea este necesar sã se cunoascã natura pulberii de bunã alternativã. Marginile ascuþite (ºanfreinate), utilizate
comprimat ºi sã se facã cea mai bunã alegere. esenþial pentru comprimatele cu feþe plate, sunt rapid
supuse la abraziune.
2. Matriþa este piesa care face legãtura între poansonul
superior ºi cel inferior. Ea determinã mãrimea ºi forma
comprimatelor.
Matriþele trebuie sã fie riguros clindrice ºi foarte bine
lustruite. Calibrarea poansoanelor ºi a matriþelor trebuie
efectuatã foarte riguros pentru o ajustare perfectã a
dimensiunilor.
Principalele componente ale unei matriþe sunt
urmãtoarele:
– înãlþimea (h);
– diametrul extern;
– canalul situat pe circuitul extern al matriþei, care este
fixat cu o piuliþã de matriþã;
Fig. 40. Diferite tipuri de crestãturi ale poansoanelor – diametrul intern, adicã marginile interne ale matriþei;
460 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

– partea (marginea) între faþa externã ºi marginea internã Diferite dimensiuni ale tipurilor de poansoane ºi matriþe
a matriþei, numitã ºanfren (fig. 34). sunt redate în tabelul 40.
Tabelul 40. Poansoanele ºi matriþele standard
(INDUSTRIAL PHARMACEUTICAL TEHNOLOGY, abrev. IPT)

Poansoanele ºi matriþele standard


(MM pouces) Tipul Tipul
poansonului matriþei
A B C D E F
133,35 19,00 30,15 22,22 133,35 18,92
B B1
5,25 0,748 1,187 0,875 5,25 0,745
133,35 19,00 24,00 22,22 133,35 18,92
B B2
5,25 0,748 0,945 0,875 5,25 0,745
133,35 25,35 38,1 23,8 133,35 25,27
D D1
5,25 0,998 1,5 0,937 5,25 0,995
133,35 25,35 30,15 23,8 133,35 25,27
D D2
5,25 0,998 1,187 0,937 5,25 0,995

A – lungimea total\ a poansonului superior; B – diametrul corpului poansonului superior; C – diametrul exterior al matri]ei;
D – `n\l]imea matri]ei; E – lungimea total\ a poansonului inferior; F – diametrul corpului poansonului inferior

Forme de matriþe Unele tipuri de granule necesitã forþe de comprimare


Cele douã tipuri principale de reliefuri sunt matriþele puternice. În acest caz, se cautã forme robuste. Formele
rectilinii ºi matriþele tronconice: concave sunt mai robuste ca formele plate.
– matriþele rectilinii sunt forma cea mai utilizatã, dacã gra- Existã mai multe metode de a evita o formã fragilã:
nulele ce se comprimã nu prezintã probleme particulare; – modificând oþelul ºi caracteristicile tratamentului termic
– matriþele tronconice se utilizeazã dacã granulele au pentru o ductibilitate mai mare;
tendinþa la expansiune sau la gripare (înþepenire). – diminuând profunzimea formei poansonului;
O mãrire peste 0,12 mm pe mm diametru necesitã o – crescând unghiul marginii (ºanfreinului) în cazul unui
astfel de matriþã. comprimat plat;
O conicitate de 1/3 la 2/3 de mãrire este satisfãcãtoare; – crescând lãþimea bordurii.
conicitatea matriþei trebuie sã se situeze la nivelul superior,
în caz contrar, ea antreneazã o pierdere considerabilã de Întreþinerea poansoanelor ºi a matriþelor
pulbere. O bunã întreþinere este factorul cel mai important care
Se va acorda o mare atenþie formelor particulare de matriþe, permite o utilizare lungã a poansoanelor ºi matriþelor ºi
pentru cã aceste forme pot da erori de fabricare, cum sunt reduce un mare numãr de probleme la comprimare. Dupã
matriþe în formã de „vas” sau de „butoiaº” (fig. 42). ce poasoanele ºi matriþele au fost demontate de pe maºina
Matriþele în formã de „vas” sunt, mai eficiente, în funcþie de comprimat, acestea sunt curãþate corect, cu un material
de lãþimea prezentatã la extremitãþile matriþei. textil rezervat numai acestui scop.
Dacã este necesar, se spalã cu apã, apoi se ºterg cu alcool
ºi sunt uscate la o temperaturã convenabilã, apoi sunt unse
cu ulei, înainte de a fi plasate în sertarul care le este destinat.
În funcþie de natura materialului de comprimat ºi de
tipul de poansoane, se pot efectua diferite operaþii de con-
trol ºi de polisaj, la intervale de timp diferite.
Þinând seama de natura delicatã a gâtului poansoanelor,
este important sã se evite contactul cu aceastã zonã fragilã.
Se utilizeazã foi de hârtie ondulatã din PVC, pentru a separa
poansoanele în timpul stocãrii. Poansoanele se plaseazã
vertical, în aºa fel încât sã nu vinã în contact cu sertarele;
matriþele sunt mai puþin sensibile.
Sertarele pentru stocare sunt din polipropilenã sau
metal, plãci perforate în care se introduc poansoanele.
Fig. 42. Diferite forme de matriþe Pentru a putea urmãri starea utilajului, se întocmesc fiºe:
– de control la recepþie;
Matriþele în formã de „butoiaº” prezintã un diametru
– de întreþinere;
central superior diametrelor extremitãþilor. Astfel, asemenea
– de control în cursul utilizãrii.
matriþe dau comprimate mai late, dar necesitã forþe de
expulzare mai mari ºi pot antrena probleme de amorsare Curãþarea poansoanelor ºi matriþelor se efectueazã
(lipire). modern, prin spãlare cu ultrasunete.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 461

7.2.2. Ciclul de compactare Indiferent de tipul de presã utilizat, procesul de


comprimare poate fi schematizat în trei stadii:
Pentru comprimarea materialelor, se utilizeazã douã tipuri
– etapa 1: umplerea cu material;
principale de prese:
– etapa 2: comprimarea materialului;
– presa cu excentric (alternativã): are o matriþã fix\ ºi o
– etapa 3: evacuarea (ejecþia) comprimatului (fig. 43).
pereche de poansoane;
– presa rotativã: are un numãr mare de matriþe, fixate pe
o placã mobilã, rotativã, la care corespunde un numãr
de poansoane.

Fig. 43. Etapele distincte ale procesului de comprimare


I. alimentarea matriþei cu material de comprimat; II. presarea materialului; III. evacuarea comprima-
tului din matriþã: 1. poansonul superior; 2. pâlnia de alimentare; 3. matriþa; 4. poansonul inferior

Etapa 1: Umplerea cu material a matriþei. Poansonul altfel, forþa de compresie este îndepãrtatã. Acest efect
inferior se aflã în poziþia cea mai de jos, lãsând o cantitate poate cauza deformarea particulelor ºi revenirea lor la
în interiorul matriþei; materialul curge din pâlnia de forma iniþialã, care conduce la o scãdere a contactului inter-
alimentare aflatã deasupra matriþei, sub influenþa gravi- particular ºi deci a rezistenþei mecanice a compactului.
taþiei. Deºi comprimatele sunt descrise în termeni de Dar acest proces nu are loc, deoarece atunci când poan-
greutate, umplerea matriþei este un proces volumetric. sonul superior coboarã în matriþã, poansonul inferior se
Volumul de umplere este determinat de adâncimea la care miºcã în sus ºi împinge comprimatul în faþa acestuia. În
coboarã poansonul inferior în matriþã. Dacã acest volum acest moment, pâlnia de umplere se va deplasa din nou
nu este umplut uniform, de fiecare datã, masa comprimatului deasupra matriþei, pe care o va umple ºi, totodatã, va
poate varia ºi deci ºi conþinutul de substanþã activã din împinge comprimatul format la presarea anterioarã, pe o
fiecare comprimat fabricat. bandã de evacuare. În timpul etapei de comprimare,
Pentru ca umplerea sã fie uniformã, materialul trebuie particulele sunt forþate sã intre în contact intim cu
sã curgã uºor ºi reproductibil. interiorul pereþilor matriþei.
Dupã umplerea matriþei, pâlnia se retrage ºi eliminã Pentru a elimina compactul format, vor acþiona forþele
excesul de material de deasupra matriþei, prin nivelare cu fricþionale care impun ca între comprimat ºi pereþii
ajutorul sabotului (partea inferioarã a pâlniei). matriþei sã nu se producã adeziune. Deci ca un material
Etapa 2: Comprimarea propriu-zisã. Poansonul superior solid, sub formã de particule sã fie comprimat cu succes,
coboarã în matriþã, preseazã materialul ºi eliminã aerul el trebuie sã prezinte trei proprietãþi-cheie:
inclus. Distanþa care separã feþele poansoanelor inferior ºi 1. o curgere bunã a particulelor;
superior scade, fie prin miºcarea numai a poansonului 2. capacitatea particulelor de a se uni, sub influenþa forþei
superior (la presa cu excentric), fie a ambelor poansoane de comprimare, iar coeziunea sã se menþinã ºi dupã ce
(la maºina rotativã). forþa de comprimare a fost înlãturatã;
Porozitatea materialului din matriþã se reduce progresiv 3. capacitatea de a fi ejectat din matriþã, dupã îndepãrtarea
ºi particulele sunt forþate sã se apropie mai mult, unele de forþei de comprimare.
altele. Acest proces este facilitat de particulele fragmentate Puþine materiale prezintã toate aceste trei proprietãþi
ºi/sau deformate. Când particulele sunt destul de esenþiale. De aceea, pentru a putea fi comprimate, pulbe-
apropiate, forþele interparticulare produc agregarea rile sunt pretratate ºi în ele se adaugã unul sau mai mulþi
particulelor individuale, formând compactul. excipienþi ºi transformate în granule, brichete sau pelete.
Mãrimea forþei este determinatã de distanþa minimã care Înainte de a începe comprimarea, se au în vedere:
separã feþele celor douã poansoane – superior ºi inferior. – reglarea poziþiei de nivel a poansonului inferior;
O a doua proprietate esenþialã a particulelor este aceea de – stabilirea greutãþii comprimatelor;
a se uni sub influenþa forþei compresive, iar aceast㠖 stabilirea presiunii de comprimare.
coeziune sã se menþinã ºi dupã ce forþa de comprimare a
fost îndepãrtatã. În acest scop, se controleazã dacã suprafaþa poansonului
superior, în poziþia sa superioarã, se aflã la acelaºi nivel
Etapa 3: Eliminarea comprimatului format. Poansonul cu suprafaþa matriþei ºi dacã este necesar, se va regla
superior este retras din matriþã, se deplaseazã în sus ºi, poziþia sa de nivel.
462 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Punerea la punct a dozajului substanþei, respectiv a d. maºini rotative pentru acoperirea tabletelor prin presare;
masei comprimatului, se va efectua prin determinarea e. maºini rotative de comprimare, cu umplerea matriþei
volumului ocupat de cavitatea matriþei, cu o cantitate de prin intermediul forþei centrifugale;
material conþinut de un comprimat.
Pentru aceasta, se regleazã poansonul inferior, astfel II. maºini de comprimat cu acþiune hidraulicã, unite ºi
încât poziþia lui inferioarã sã fie maximã. Se cântãreºte „simulatoare”;
exact o cantitate de material, necesarã pentru un comprimat, III. maºini de comprimat instrumentate;
se introduce în cavitatea matriþei cu ajutorul unei cartele, IV. maºini de comprimat cu ajutorul ultrasunetelor.
apoi se va ridica poansonul inferior, pânã când materialul
din cavitatea matriþei ajunge la acelaºi nivel cu suprafaþa 7.2.3.1. Maºini de comprimat acþionate mecanic
matriþei. Dupã montarea poansoanelor ºi a matriþei, se Primele tipuri de maºini sau prese de comprimat inven-
controleazã punerea la punct a maºinii, imprimându-i o tate acþioneazã mecanic ºi au construcþia cea mai simplã,
miºcare cu mâna. Se fac încercãri, umplându-se perfect cu trei pãrþi componente: pâlnia de alimentare mobilã,
matriþa ºi acþionând volumul maºinii, dupã care se con- matriþa fixã ºi un set de douã poansoane, mobile. Acestea
troleazã rezistenþa mecanicã a comprimatelor. Rezistenþa au evoluat apoi la presele rotative, cu mai multe seturi de
comprimatelor depinde de condiþiile de presiune ale poansoane ºi matriþe, în scopul mãririi randamentului.
maºinii. Presiunea de comprimare convenabilã se stabi- 7.2.3.1.1. Maºini de comprimat cu excentric
leºte în funcþie de poziþia poansonului superior, faþã de Toate tipurile comerciale de prese cu un singur set de
poansonul inferior. În mod orientativ, rezistenþa mecanicã poansoane cuprind aceleaºi operaþii de bazã. Primele
se controleazã, pe primele comprimate obþinute, printr-o tipuri de presã erau constituite dintr-o singurã matriþã, cu
apãsare cu degetul mare a comprimatului plasat între o cavitate (orificiu) în centrul sãu, o pereche de poansoane ºi
degetul arãtãtor ºi degetul mijlociu. un distribuitor pentru material (pâlnia de umplere) (fig. 44).
Se preparã un numãr de comprimate, acþionând maºina
manual ºi se controleazã greutatea ºi duritatea lor, apoi se
acþioneazã maºina mecanic ºi se verificã din nou primele
comprimate. Dacã acestea corespund caracteristicilor res-
pective prevãzute, operaþia de comprimare poate începe.
Un factor important este reprezentat de cadenþa maºinii,
respectiv de numãrul de comprimãri pe minut. Pentru
maºinile cu un singur poanson, cu diametrul obiºnuit,
numãrul de comprimãri este de aproximativ 50 pe minut.
În tot timpul comprimãrii, se controleazã pâlnia de
alimentare, care trebuie sã conþinã o anumitã cantitate de
pulbere sau granule corespunzãtoare. Dacã încãrcãtura
pâlniei este micã, se constatã variaþii în masa comprimatelor.
Comprimatele realizate sunt controlate periodic, la inter-
vale de 5-30 minute, în ceea ce priveºte rezistenþa mecanicã,
greutatea ºi timpul de dezagregare, în vederea asigurãrii
uniformitãþii acestora.

7.2.3. Tipuri de ma[ini de comprimat


Pentru fabricarea comprimatelor, se utilizeazã prese de
construcþie variabilã. Maºina de comprimat a evoluat
foarte mult, de la simpla presã manualã cu o matriþã ºi o
pereche de poansoane, la maºini rotative, cu mare vitezã,
care acþioneazã automat ºi pot produce de la 300.000 de
comprimate pe orã la un milion pe minut.
Presele de comprimat pot fi clasificate în urmãtoarele
categorii, în funcþie de modul de acþionare: Fig. 44. Presa cu un singur set de poansoane
(presa cu excentric)
I. maºini de comprimat acþionate mecanic (acþiune dinamicã)
1. pâlnie de umplere; 2. poansonul superior; 3. matriþã;
1. maºini de comprimat cu excentric, cu o singurã pereche 4. poansonul inferior; 5. ºurub de reglare a ejecþiei; 6. ºurub
de poansoane, cu un singur set de poansoane sau cu un de reglare a capacitãþii
singur post de comprimare, numite ºi prese cu excentric;
2. maºini de comprimare cu mai multe seturi de poansoane Matriþa este montatã pe o placã orizontalã ºi rãmâne
ºi matriþe sau cu posturi multiple, numite ºi prese totdeauna fixã, în timp ce poziþia celor douã poansoane se
rotative. Acest al doilea tip de maºini a evoluat gradat poate modifica cu ajutorul unor mecanisme; poansoanele
de la modelele simple la: sunt mobile.
a. maºini rotative cu vitezã înaltã; Poansonul superior se regleazã þinând seama de poziþia
b. maºini rotative pentru comprimare în straturi multiple sa cea mai de jos, pe care o are când se gãseºte în matriþã
(1, 2 sau 3 straturi); ºi care determinã presiunea exercitatã, grosimea ºi rezis-
c. maºini rotative pentru comprimare multiplã: pulberi tenþa mecanicã a comprimatelor. Acesta pãtrunde la intervale
sau granule; regulate în interiorul matriþei ºi preseazã materialul.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 463

Poansonul inferior se aflã în orificiul matriþei ºi se Distribuitorul care are rolul de a umple matriþa cu volumul
regleazã în funcþie de poziþia sa cea mai joasã. de material ce se va comprima, este tot mobil ºi are o
Modificarea poziþiei poansonului inferior determinã miºcare de alunecare de du-te-vino, pe suprafaþa matriþei;
capacitatea matriþei ºi deci volumul de compactat. În totodatã, împinge comprimatul pe o bandã transportoare.
poziþia sa cea mai de sus, poansonul inferior trebuie sã se Etapele unui ciclu de comprimare în maºini cu excentric
afle cu câteva zecimi de milimetri sub nivelul suprafeþei În funcþie de tipul maºinii de comprimat ºi procesul de
matriþei, pentru a permite alunecarea dispozitivului de comprimare, se deosebesc patru etape principale. În fig. 45,
umplere ºi evacuarea comprimatului format. este prezentatã diagrama mecanismului de lucru al maºinii
de comprimat cu excentric.

Fig. 45. Diagrama mecanismului de lucru al maºinii de comprimat cu excentric (BAUER K.H. – 2001)
I. alimentarea matriþei cu granule; II. comprimare; III. evacuarea comprimatului din matriþã; IV. îndepãrtarea
comprimatului ºi umplerea matriþei cu granule: 1. roatã cu excentric; 2. dispozitiv de fixarea poansonului superior;
3. pâlnia de alimentare; 4. poansonul superior; 5. matriþã; 6. placa matriþei; 7. poansonul inferior; 8. dispozitiv
de fixare a poansonului inferior

Distribuitorul (3), constituit dintr-un recipient în form㠖 etapa I: pâlnia alunecã înainte ºi se opreºte deasupra
de pâlnie prevãzut cu o talpã, alunecã pe placa matriþei (6) matriþei pe care o umple; poansonul inferior se gãseºte
ºi se opreºte deasupra matriþei (5). Matriþa este montatã în poziþia cea mai joasã, iar poansonul superior în pozi-
pe placa matriþei, care, la rândul ei, se sprijinã pe un soclu. þia cea mai ridicatã; apoi pâlnia se retrage, talpa acesteia
Umplerea matriþei este favorizatã de un malaxor. Dupã niveleazã materialul ºi eliminã surplusul (alþi autori le
umplere, distribuitorul se retrage la poziþia iniþialã, iar considerã douã etape ºi deci ciclul de comprimare este
talpa acestuia netezeºte materialul, dând la o parte sur- de cinci etape);
plusul; în acest moment, poansonul inferior (7) se gãseºte – etapa II: poansonul superior coboarã ºi comprimã
în poziþia cea mai joasã a cursei sale, camera matriþei materialul;
având capacitatea maximã. – etapa III: poansonul superior se ridicã; în acelaºi timp,
Poansonul superior acþionat de o roatã cu excentric ºi poansonul inferior ridicã tableta formatã la suprafaþa
coboarã intrã în matriþã [i exercitã o forþã asupra mate- matriþei;
rialului, pe care îl preseazã form^nd comprimatul. Con- – etapa IV: pâlnia revine în poziþia iniþialã ºi prin miºcarea
comitent are loc retragerea pâlniei. de înaintare-alunecare, împinge comprimatul pe banda
Dupã comprimare, poansonul superior se ridicã. Conco- de evacuare ºi, totodatã, umple din nou matriþa cu material.
mitent, se ridicã ºi poansonul inferior, evacuând compri- Maºinile cu excentric sunt puse în acþiune de un motor
matul pânã la nivelul de deasupra al matriþei. Pâlnia revine electric, la care transmisia poate fi modificatã, obþinând
în poziþia iniþialã ºi prin miºcarea sa, împinge comprimatul astfel viteze variate de funcþionare. Deseori, matriþele
care este cules în recipient. Poansonul superior (4) se pentru maºinile cu excentric pot avea douã sau mai multe
gãseºte în poziþia cea mai de sus. Acest moment coincide camere de comprimat (orificii). În funcþie de camerele de
cu primul timp al unui nou ciclu. comprimat ale matriþei, maºina poate funcþiona cu
Procesul de comprimare în maºina cu excentric se efec- poansoane multiple (duble, triple etc.) (fig. 45).
tueazã în patru etape ºi poate fi schematizat ca în fig. 45:

Fig. 46. Diferite tipuri de poansoane pentru maºinile de comprimat cu excentric


FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 465

Unul dintre cele mai vândute modele de maºini de Se deosebesc prin aceea cã atât matriþa, cât ºi pâlnia de
comprimat cu excentric, folosite în producþie industrialã alimentare sunt fixe, iar granulele sunt introduse în
micã sau medie, laboratoare de cercetare-dezvoltare, este cavitatea matriþei prin intermediul unui dispozitiv cu
modelul EK – O (Korsch, Germania) (fig. 47). supapã mobil, ataºat de distribuitor. Acest dispozitiv
Acest model complet automat poate fi dotat cu efectueazã o miºcare de rotaþie periodicã într-un sector de
poansoane simple ºi multiple; forþa de compresie maximã cerc pe placa matriþei. Avantajul acestui tip de maºini este
este de 30 kN; diametrul maxim al comprimatelor este de acela cã se realizeazã comprimate mai omogene ºi cu o
pânã la 20 mm; amplasarea maximã a poansonului în dozare mai exactã, deoarece pâlnia fiind fixã nu produce
profunzime este de pânã la 20 mm, randamentul de la stratificarea sau sfãrâmarea granulelor în timpul lucrului.
10-60 comprimate pe minut ; productivitatea maximã cu
un poanson simplu – 3.600 comprimate pe orã; inserþia 7.2.3.1.2. Maºini de comprimat rotative
în matriþa poansonului superior – de la 1 pânã la 8 mm. Presa rotativã, numitã ºi presã cu posturi (staþii) multiple,
Maºina este dotatã cu un sistem PMA–3, care fixeazã o a fost dezvoltatã pentru a creºte randamentul.
serie de parametri: forþa de compresie a poansonului La aceste tipuri de maºini de comprimat, ciclul de
superior ºi a poansonului inferior, forþa de ejecþie; forþa operare, metodele de umplere, comprimarea ºi evacuarea
asupra peretelui matriþei; forþa de detaºare a compri- comprimatelor formate sunt diferite de acelea ale maºinii
matului; deplasamentul poansonului superior ºi inferior. de comprimat cu excentric.
Maºinile de comprimat cu excentric, automate sunt folo-
Maºinile opereazã cu un numãr de matriþe ºi seturi de
site în producþia industrialã micã sau medie, în general,
poansoane, care pot varia de la 3, la presele mici, la 60
cu randamente moderate. Astfel, o maºinã cu un singur
sau mai mult, la presele mari.
poanson, are un randament de 1.500-6.000 de comprimate
Primele maºini de comprimat rotative au fost dotate cu
pe orã. Dacã se folosesc poansoane ºi respectiv matriþe
multiple, se pot realiza 15.000-30.000 comprimate pe orã. 3-16 posturi. Astãzi, maºinile performante au 60 de posturi
Maºinile cu excentric sunt indicate pentru comprimarea ºi produc 500-1.000 de comprimate pe minut ºi diametrul
substanþelor pretratate prin granulare uscatã, dar ºi la comprimatelor este de pânã la 15 mm.
obþinerea brichetelor. Matriþele sunt fixate în cerc, pe o placã turnantã
Comprimatele de forme speciale: pãtrate, triunghiulare, (rotativã) ºi ambele – atât matriþele, cât ºi seturile de
rombice sau comprimatele din materiale abrazive se poansoane – sunt mobile; ele se rotesc împreunã în timpul
fabricã cu acest tip de maºini. acþionãrii maºinii; fiecare matriþã este asociatã la un set
Maºini de comprimat de tip mixt. Acestea, dupã con- de poansoane (unul superior ºi altul inferior); pâlnia de
strucþia lor, sunt asemãnãtoare cu maºinile cu excentric. alimentare este fixã (fig. 48).

Fig. 48. Schema unui ciclu de comprimare la maºinile de comprimat rotative


I. privire lateralã. II. privire de sus: a. umplerea matriþei; b. presarea granulelor;
1, 5. role de presiune; 2. poansonul inferior; 3. matriþã; 4. poansonul superior;
6. pâlnia de alimentare; 7. masã turnantã cu set de matriþe.

Placa turnantã efectueazã o miºcare de rotaþie, conco- Ejecþia este produsã tot de ambele poansoane, care ies
mitentã cu miºcarea ascendentã ºi descendentã a poan- afarã din matriþã; comprimatul este ridicat de cãtre
soanelor. Matriþele sunt umplute prin gravitaþie când trec pe poansonul inferior ºi împins lateral, de un braþ oblic, spre
sub deschiderea pâlniei de alimentare, care poate fi prevãzutã banda de evacuare.
cu palete, pentru a ajuta la transferul materialului. Dupã Etapele unui ciclu de comprimare în presa rotativã (cu
umplerea completã, excesul de material este eliminat. staþii multiple)
Comprimarea este efectuatã de ambele poansoane, care Ciclul de comprimare a materialelor solide se efectueazã
exercitã o presiune gradatã ºi lentã asupra materialului, în cinci etape, ca în cazul maºinii cu excentric ºi poate fi
ceea ce evitã includerea de aer în comprimate ºi conduce schematizat în fig. 49:
la comprimate omogene, cu structurã ºi rezistenþã meca- – etapa I: rotirea plãcii turnante, aducerea matriþei în
nicã, uniforme. poziþia de lucru, alimentarea matriþei cu material;
466 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

– etapa II: eliminarea excesului de material ºi nivelarea – etapa IV: comprimarea principalã;
matriþei (ajustarea volumului masei); – etapa V: ejecþia comprimatului format.
– etapa III: precomprimarea materialului;

Fig. 49. Ciclul presei cu staþii multiple (KOTTKE M. K. – 2002)


1. umplere; 2. precomprimare; 3. comprimare; 4. camã pentru ajustarea greutãþii; 5. camã de ejecþie

Schema de funcþionare a maºinii de comprimat cu Poansonul de la S-9 pânã la S-12 lunecã pe glisierã ºi
16 perechi de poansoane este prezentatã în fig. 50. coboarã în jos pânã la matriþa 12, iar poansoanele de la
Poansoanele de la S-1 la S-8 se aflã în poziþie ridicatã. I-9 pânã la I-12, simultan cu poansoanele de la S-9 la
Poansonul I-1 se aflã în poziþia cea mai de sus. Poan- S-12, se ridicã în matriþã ºi efectueazã precomprimarea
soanele de la I-2 pânã la I-7 alunecã pe glisierã ºi se aflã granulelor. Poansoanele S-13 ºi I-13 ajung între rolele de
în coborâre, trecând concomitent pe sub dispozitivul de presiune (de sus ºi de jos) ºi ca rezultat are loc, com-
alimentare A, în care timp, spaþiul liber al matriþelor se primarea finalã a comprimatului. Poansoanele de la S-14
umplu cu material în plus pânã la poansonul I-7. Poan- pânã la S-16, lunecând pe glisierã sunt ridicate din nou,
sonul I-8 este puþin ridicat ºi înlãturã surplusul de granule, pânã la expulzarea comprimatului de poansonul I-16.
conform capacitãþii exacte a camerei de comprimat, care Poansoanele S-1 ºi I-1 încep un nou ciclu de comprimare.
este ajustatã cu dispozitivul B. Operaþia se desfãºoarã cu tot setul de poansoane.

Fig. 50. Diagrama unui ciclu de comprimare la maºinile de comprimat rotative cu 16 poansoane
RS. rola de presiune superioarã; RI. rola de presiune inferioarã; A. dispozitivul de alimentare cu granule;
B. dispozitivul de ajustare a volumului matriþei; S-1 la S-16. poansoanele superioare; I-1 la I-16. poansoanele
inferioare (AULTON M.E. – 2002).
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 467

La maºinile rotative, poansoanele sunt libere, iar


miºcãrile ascendente ºi descendente sunt dirijate de
glisiere, niºte ºine de oþel, care conduc forþat poansoanele.
Modul de operare în maºina rotativã
Înainte de inserþia poansoanelor ºi a matriþelor, se con-
troleazã presiunea eliberatã cu roata de presiune.
Orificiile matriþelor sunt curãþate ºi seturile de matriþe
trebuie sã fie lipsite de orice material strãin, apoi se intro-
duc în locaºurile matriþelor.
Dupã ce toate matriþele au fost inserate în lãcaºurile lor, se
monteazã poansoanele superioare, apoi se insereazã poan-
soanele inferioare, progresiv, rotind masa turnantã cu mâna.
Fiecare poanson superior ºi inferior trebuie acoperit cu
un film subþire din ulei mineral, înainte de inserþia lor în
maºina de comprimat.
În continuare, se ajusteazã cama de ejecþie, în aºa fel
încât poansonul inferior sã se afle la acelaºi nivel cu masa Fig. 51. Schema schimbãrii poziþiei comprimatelor
turnantã cu matriþe, la fiecare loc de ejecþie. Dupã inserþia pe masa turnantã la maºinile de comprimat duble
poansoanelor, se ajusteazã maºina pentru masa ºi (VECTOR/COLTON, RUDNIC E.M. – 2005)
rezistenþa mecanicã. Aceasta produce o dezaerare parþialã ºi orientarea parti-
Corpul de alimentare se ataºeazã la maºinã de-a lungul culelor de material înainte de comprimarea finalã.
corpului pâlniei. Prin aceasta, se reduce laminarea ºi decaparea, date de
În pâlnia de alimentare, se introduce o cantitate micã de includerea aerului.
granule, se întoarce pâlnia cu mâna, peste masa turnantã La maºinile de comprimat duble, cu douã staþii de
cu matriþe. Se creºte presiunea, prin învârtirea roþii, pânã comprimare, se efectueazã doar o semirotaþie a discului
ce se formeazã comprimatul. Se cântãreºte comprimatul matriþei pentru un singur ciclu de comprimare, la cea de
format ºi se ajusteazã umplerea matriþei pentru a obþine a doua semirotaþie, se începe un nou ciclu (umplere,
greutatea (masa) necesarã. Dacã volumul de umplere este comprimare, expulzare) (fig. 52).
mic, atunci ºi presiunea de comprimare trebuie sã fie micã,
pentru a obtine greutatea necesarã. Dacã `nsã volumul de
umplere este crescut ºi presiunea trebuie sã creascã, pentru
a obþine o rezistenþã mecanicã comparabilã.
Dupã ce operaþia mecanicã de comprimare începe, se
cântãreºte comprimatul ºi se controleazã rezistenþa mecanicã
imediat ºi se efectueazã ajustãrile dorite, dacã este necesar.
Se controleazã aceste douã proprietãþi: greutatea ºi rezis-
tenþa mecanicã regulat la intervale de 15-30 minute, în
timpul cât opereazã maºina.
La sfârºitul operaþiei, se scot: pâlnia de alimentare, se
curãþã, se scot poansoanele ºi matriþele, fiecare individual,
se spalã cu alcool ºi se ºterg cu un material moale, se acoperã Fig. 52. Sistem de reglare ºi control al presiunii de
cu un film subþire de ulei mineral, înainte de stocare. comprimare ºi al volumului matriþelor
1. Maºini de comprimat rotative cu vitezã înaltã 1. rola de presiune superioarã; 2. rola de presiune inferi-
oarã; 3. rola de precomprimare superioarã; 4. rola de pre-
Maºina de comprimat rotativã a evoluat gradat, la modele
comprimare inferioarã; 5. pupitru de comandã; 6. dispozitiv
capabile sã compacteze materialul cu vitezã de producþie de reglare a volumului matriþei (prospectul firmei „KILIAN”
înaltã. Aceasta a fost însoþitã de creºterea numãrului de Tablettier systeme)
posturi, de exemplu, de seturi de poansoane, ºi matriþe,
cât ºi a douã pâlnii de alimentare ºi cu o comprimare Toate operaþiile de comprimare au loc la diferite staþii.
dublã, la o singurã rotaþie. Caracteristicile unor maºini de comprimat rotative sunt
În fig. 51, este redatã miºcarea comprimatelor pe masa prezentate în tabelul 42.
turnantã a unei maºini de comprimat duble. Mult utilizate sunt maºinile de comprimat cu un randa-
Se observã cã 1/2 de comprimate sunt produse la 180 °C ment de câteva ordine mai mare. Pentru a obþine un
faþã de cãderea comprimatelor. randament cât mai mare, sunt necesari patru factori:
Principala dificultate în operarea maºinilor cu vitez㠕 mãrirea numãrului eficient de poansoane (de exemplu –
rapidã o constituie umplerea adecvatã a matriþelor. La o maºini multibasculante);
umplere rapidã, timpul de oprire a matriþei sub pâlnia de • mãrirea numãrului de staþii;
alimentare este insuficient pentru a asigura curgerea • mãrirea numãrului punctelor cu role de presare;
uniformã a materialului. • creºterea vitezei de comprimare (de exemplu: viteza de
Diferite metode forþeazã alimentarea cu granule a matriþei, turaþie a masei turnante cu matriþe).
cu prese, în puncte de comprimare triple ce permit o com- Pentru maºinile de comprimat rotative de vitezã înaltã,
pactare parþialã a materialului, înainte de compactarea finalã. importantã este alimentarea uniformã a matriþelor cu granule.
468 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Tabelul 42. Caracteristicile principale comparative ale unor maºini de comprimat rotative

Numãrul
Randamentul Diametrul
de staþii
Modelul maºinii de comprimat compr./min comprimatelor
(posturi)
min. max. min. max. min. max.
Colton (2216; 240; 250; 260; 270) 12 43 450 2500 11 25
Manesty (B3B; BB3B; D3B) 16 45 260 3826 11 25
Fette (Perfecta 1000; Perfecta 2000) 28 43 2100 4300 13 25
Courtoy (R100) 24 36 285 2850 13 25
Kilian (TX21; TX25; TX30; TX30A; 21 40 231 4200 13 28
TX21D; TX40A)
Korsch (PH250/20; PH250/25; PH250/30) 20 30 240 3233 13 25
Elizabeth – Hata (AP15-SSU; AP18-SSUM; 15 32 300 3150 11 17
AP22-SSU; AP32-MSU; AP38-MSU;
AP45-MSU)
Kikusui (Hercules; Virgo) 18 24 180 1680 11 37
Key (DC-16; BBC Cadpress) 16 55 210 7500 13 25

Pentru a facilita acest lucru, pâlniile de alimentare sunt dotate contribuie la amestecarea granulelor ºi curgerea omogenã,
cu dispozitive ce asigurã o alimentare forþatã cu material de forþatã în toate matriþele. La dispozitivul propus de firma
presat. De regulã, ele prezintã niºte malaxoare, cu palete „Kilian”, malaxoarele sunt acþionate de jos, de un motor
de construcþie diferitã care sunt în funcþiune permanent ºi alimentat cu un curent continuu de tip închis (fig. 53).

Fig. 53. Dispozitive cu alimentare forþatã a matriþelor la maºinile de comprimat rotative de mare vitezã:
A. malaxorul este acþionat de un motor electric de sus: 1. motor pentru malaxor; 2. pâlnie de alimentare;
3. poansonul superior; 4. malaxor mecanic (AULTON M.E. – 2002); B. dispozitiv de alimentare cu
granule „KILIAN” la care malaxoarele sunt acþionate de jos: 1. pâlnie de alimentare; 2. masa turnantã;
3. malaxoare cu palete (prospectul firmei „KILIAN” Tablettier systeme)

La maºinile de comprimat rotative de mare vitezã, este


importantã asigurarea acurateþei în timpul lucrului, care 1
se efectueazã prin înlãturarea eficientã a prafului care se
formeazã. Firma „Kilian” îºi doteazã maºinile de compri-
mat cu dispozitive de captare ºi înlãturare a prafului format,
doar pe masa turnatã, care funcþioneazã în baza forþei
centripete ºi contribuie la pierderi minime de praf.
Dispozitivul captator de praf circular este constituit din
elemente demontabile ºi permite o exploatare convenabilã.
Randamentul acestui dispozitiv poate fi reglat. Racordul
de aspirare (Du100) este dotat cu inel de fixare rapidã (fig. 54). 2
Principalele caracteristici ale unor maºini de comprimat
rotative cu vitezã înaltã sunt redate în tabelul 43.
Cele mai productive maºini de comprimat rotative sunt Fig. 54. Dispozitiv captator de praf circular „KILIAN”
modelele „Korsch” (fig. 55); caracteristicile acestor tipuri 1. masa turnantã; 2. sistem de evacuare a prafului
de maºini sunt redate în tabelul 44. (prospectul firmei „KILIAN” Tablettier systeme)
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 469

Tabelul 43. Caracteristicile principale comparabile ale unor maºini


de comprimat rotative de vitezã înaltã
Numãrul Randamentul Diametrul
Modelele maºinii de comprimat de staþii compr./min comprimatelor
min. max. min. max. min. max.
Colton (2247; Magna) 33 90 3.480 14.400 11 25
Stokes/Pennwalt (552-2; 328-4; 610; 747) 35 65 800 10.000 11 25
Direct Triple Compression (580-1; 580-2; 610) 45 65 525 10.000 11 25
Manesty (Betapress; Express; Unipress; Novapress;
16 75 600 13.360 13 25
BB3B; BB4) Rotapress; Mark A; Mark IV
Fette (PT 2080; PT 20901C; PT 30901C; P3100) 29 73 435 16.748 11 34
Cortoy (R 200) 43 65 750 10.000 13 25
Kikusui (Libra; Gemini) 36 73 900 10.200 8 16
Korsch (BBS; BB; B; D35) 45 95 5.400 18.360 11 34
Elizabeth – Hata (AP-45-1DU; AP-55-LDU; AP-
51 71 1.800 9.940 11 17
65-LDU; AP-71-LDU; 51-XLDU; 65-XLDU)

Fig. 55. Designul maºinii de comprimat rotative de mare vitez㠄Korsch”, modelul BBC UE/IPT

Tabelul 44. Modelele maºinii de comprimat „Korsch” UE/IPT


Model
Caracteristici
BBC BB B D D35
Numãrul total de posturi 95 87 71 59 45
Numãrul de posturi de comprimat 2 – – – –
Diametrul maxim al comprimatelor (mm) 11 13 16 25 34
Profunzimea maximã de penetrare (mm) 18 – – 22 –
Randamentul compr./orã cu un singur 102.600 939.600 766.800 566.400 324.000
strat
Randamentul compr./orã cu douã straturi 513.000 469.800 383.400 283.200 162.000

Unul din marii producãtori de maºini de comprimat Unele caracteristici ale maºinilor de comprimat „Kilian”
pentru industria farmaceuticã este compania germanã din generaþia T ºi S sunt prezentate în tabelul 45.
„Kilian”, fondatã în anul 1874 de cãtre Fritz KILIAN. Generaþiile T ºi S de maºini pot fi incluse în sistemul
Pânã în prezent, au fost fabricate mai multe generaþii de conceptului de model „Kilian” (fig. 57) care asigurã pro-
maºini, începând de la cele mai simple ºi pânã la cele mai ducãtorului flexibilitatea în fluxul tehnologic, producere
sofisticate, complet automatizate ºi computerizate, „non-stop”, conectare în linie automatã a maºinilor cu
certificate de ISO 9001. Trei generaþii de maºini sunt diferit randament ºi diferite seturi de matriþe ºi poansoane
prezentate în fig. 56. în funcþie de diametrul comprimatelor ºi altor necesitãþi
Ultimele generaþii sunt maºinile de comprimat rotative de producere, trecerea la un nivel mai ridicat de auto-
de înaltã vitezã. Aceste maºini sunt destinate pentru fabri- matizare.
carea comprimatelor obiºnuite, a nucleelor de comprimate Un exemplu de asamblare a unei linii automatizate de
pentru acoperire, a comprimatelor efervescente, a compri- fabricare a comprimatelor „lights-out” este prezentatã în
matelor cu douã straturi ºi a comprimatelor veterinare. fig. 58.
470 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 56. Generaþiile de maºini de comprimat „Kilian” (prospectul firmei „KILIAN” Tablettier systeme)

Tabelul 45. Caracteristicile unor tipuri de maºini „Kilian” din generaþiile T ºi S


(prospectul firmei „Kilian” Tablettier systeme)

Tipul Numãrul Tipul setului Diametrul Randamentul, Profunzimea Forþa de


maºinii de total de de matriþe ºi comprimatelor compr./orã maximã de comprimare
comprimat posturi poansoane (mm) max. min./max. penetrare (mm) KN, max.
T 100
24 A 24 EU (B); IPT (B) 11 7.200/172.000 16 65
22 A 22 EU (B); IPT (B) 13 6.600/158.400 16 65
18 A 18 EU (B); IPT (B) 16 5.400/129.600 16 65
14 D 14 EU (D); IPT (D) 25 4.200/100.800 16 65
T 200
28 A 28 EU (B); IPT (B) 13 8.400/218.000 16 80
19 D 19 EU (D); IPT (D) 25 5.700/148.200 16 100
20 20 Kilian 25/32 22 6.000/138.000 20 100
16 16 Kilian 30/40 28 4.800/100.800 20 100
T 300
44 A 44 EU (B); IPT (B) 11 13.200/330.000 16 80
32 A 32 EU (B); IPT (B) 16 9.600/240.000 16 80
32 32 Kilian 20/28 16 9.600/240.000 20 100
23 23 Kilian 30/40 28 6.900/138.000 20 100
T 400
73 A 73 EU (B); IPT (B) 11 43.800/900.000 16 80
45 D 45 EU (D); IPT (D) 25 27.000/556.200 16 80/120
55 55 Kilian 20/28 16 40.200/579.800 20 80/120
47 47 Kilian 25/32 22 28.200/507.600 20 80/120
S 100
24 A 24 EU (B); IPT (B) 11 7.200/172.000 16 65
22 A 22 EU (B); IPT (B) 13 6.600/158.400 16 65
18 A 18 EU (B); IPT (B) 16 5.400/129.600 16 65
14 D 14 EU (D); IPT (D) 25 4.200/100.800 16 65
S 200
32 A 32 EU (B); IPT (B) 11 9.600/230.000 16 80
23 A 23 EU (B); IPT (B) 16 6.900/165.000 16 80
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 471

23 23 Kilian 20/28 16 6 900/16 5000 20 100


20 20 Kilian 25/32 22 6 000/12 7300 20 100
S 250
44 A 44 EU (B); IPT (B) 11 13 200/297 000 16 80
32 A 32 EU (B); IPT (B) 16 9.600/216.000 16 80
26 D 26 EU (D); IPT (D) 25 7.800/175.500 16 100
32 32 Kilian 20/28 16 9.600/216.000 20 100
28 28 Kilian 25/32 22 8.400/166.300 20 100

1 2 3
11
12

4 5 10
13 17 18

6 7
14

20
8 9 15
19
16

Fig. 57. Conceptul sistemului de modul pentru generaþia S de maºini de comprimat „Kilian”
1. alimentarea cu vid; 2. alimentarea din vase; 3. alimentarea în mod centralizat; 4. sistem staþionar de colectare
a comprimatelor; 5. dispozitiv de desprãfuire cu transfer ascendent; 6. sistem de colectare a comprimatelor, tip
„europalete”; 7. dispozitiv de desprãfuire cu captare de metal ºi transfer ascendent; 8. sistem de colectare a
comprimatelor cu role; 9. dispozitiv de desprãfuire; 10. maºini de comprimat din seria S 100, S 200 ºi S 250;
11. sistem analitic de elaborare a formulelor de comprimate MS 800; 12. dispozitiv de reglare a masei com-
primatelor model C 30; 13. dispozitiv computerizat de reglare a masei comprimatelor model C 50/C 52; 14. dispozitiv
computerizat de reglare a masei comprimatelor model C 100/C 200; 15. procesor central; 16. pupitru de comandã;
17. balanþã model TWA 100; 18. colector de probe model PS 100; 19. centru de control a rezistenþei mecanice, masei
ºi grosimii comprimatelor model RQ; 20. colector de probe model PS 200 (prospectul firmei „Kilian” Tablettier systeme).
1
2

Fig. 58. Linie automatizatã de fabricare a comprimatelor „lights-out” „Kilian”


1. dispozitiv computerizat de reglare a masei comprimatelor model C 100/C 200; 2. maºinã
de comprimat „Kilian” model S 200; 3. dispozitiv de desprãfuire cu transfer ascendent;
4. sistem de colectare a comprimatelor (prospectul firmei „Kilian” Tablettier systeme)
472 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Pentru aceasta, în dotare sunt incluse o serie de dispo- – CW 100/CW 200 – sistem identic cu C 100 bazat pe
zitive de reglare a masei ºi a altor parametri ai compri- reglarea directã a masei, dotat suplimentar cu balanþã,
matelor (fig. 59): care la abateri de la masa medie a comprimatului contri-
– C 30 – reglarea indirectã a masei comprimatului cu buie la corectarea, în mod automat, a cantitãþii de gra-
înregistrarea pe bandã; nulat ce umple matriþele;
– C 50/52 – sistem computerizat de reglare a masei com- – CQ 100 – corespunde sistemului CW 100, însã în dispo-
primatului, cu vizualizarea detaliatã a procesului; zitivul din dotare RQ 100 se verificã suplimentar ºi se
– C 100 – sistem computerizat de reglare a masei com- înregistreazã masa, grosimea ºi rezistenþa mecanicã a
primatului, cu vizualizarea detaliatã la monitor color a comprimatelor.
procesului ºi înregistrarea datelor la imprimantã;

1
2 4
3

Fig. 59. Sisteme de control al calitãþii comprimatelor în procesul de fabricare,


conectate la maºinile de comprimat „Kilian”
1. colector de probe model PS 100; 2. centru de control al masei comprimatelor; 3. colector de
probe model PS 200; 4. centru de control al rezistenþei mecanice, masei ºi grosimii comprimatelor
model RQ (prospectul firmei „Kilian” Tablettier systeme)

Maºinile de comprimat pot fi echipate suplimentar cu – dispozitive de desprãfuire cu captatoare de metal (fig. 57)
diferite dispozitive: ºi alte tipuri de dispozitive de desprãfuire (fig. 61);
– dispozitive de desprãfuire cu transport ascendent sau – sisteme de colectare a comprimatelor (fig. 60);
descendent;

Fig. 60. Diferite sisteme de colectare a comprimatelor conectate la dispozitive de desprãfuire


cu sau fãrã captatoare de metal „Kilian” (prospectul firmei „KILIAN” Tablettier systeme)
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 473

Fig. 61. Diferite tipuri de dispozitive de desprãfuire „Kilian”


(prospectul firmei „Kilian” Tablettier systeme )

– sisteme de alimentare cu granule a maºinilor de comprimat;


Elementele constitutive ale acestei maºini de comprimat
– aspiratoare industriale.
sunt:
Maºinile de comprimat rotative au o vitezã de operare 1. douã prese rotative;
de 5-20 turaþii pe minut. Forþa care acþioneazã aceste maºini 2. unitatea Pharmakontroll;
este de 5-10 tone pe cm2. 3. unitatea Pharmacheck;
Comprimatele formate au o structurã uniformã, datoritã 4. unitatea de verificare a grosimii ºi rezistenþei mecanice
umplerii omogene a matriþei, dar ºi presiunii exercitate a comprimatelor obþinute;
simultan pe ambele feþe. 5. un sistem de transfer a comprimatelor finite.
Productivitatea depinde de numãrul de poansoane folo-
Maºina de comprimat Korsch XL 800 dispune de un
site ºi de numãrul posturilor de umplere.
design nou ºi este prevãzutã cu douã staþii de producþie
Unele modele au o productivitate foarte ridicatã, deoa-
(douã prese rotative), fiecare staþie având un numãr varia-
rece au dou\-trei staþii de alimentare ºi comprimare, în
bil de poansoane, de la 45 pânã la 95. Masa turnantã cu
care caz randamentul este practic dublat sau triplat.
matriþe (disc rotativ) este mobilã, poate fi uºor demontatã
Maºinile de comprimat rotative se folosesc pentru pro-
din întregul agregat ºi permite miºcarea silenþioasã a
ducþia masivã; acestea pot realiza între 12.000 ºi 200.000
poansoanelor.
de comprimate pe orã.
Recent a fost prezentat ºi introdus pe piaþã sistemul
automat de comprimate Korsch XL 800, care reprezintã
una dintre presele rotative cu cea mai mare productivitate
(peste un milion de comprimate/minut), dispune de noua
tehnologie TTW (through the wall) (fig. 62).

Fig. 63. Unitatea Pharmakontroll a maºinii


de comprimat Korsch XL 800
Caracteristicile sistemului Pharmakontroll ale acestei
maºini sunt:
– controleazã ºi regleazã forþa de comprimare;
– controleazã ºi regleazã greutatea comprimatelor;
– detecteazã ºi eliminã cu mare exactitate comprimatele
necorespunzãtoare;
– permite vizualizarea graficã în sistem monocrom sau
color;
– operare printr-un sistem de senzori acþionat prin atingerea
ecranului;
– capacitate mare de stocare a informaþiilor tehnice înre-
Fig. 62. Maºina de comprimat rotativã de tip Korsch XL 800 gistrate;
474 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

– capacitate de conectare la alte sisteme informaþionale,


circuit în reþea pentru controlul procesului tehnologic,
analiza informaþiilor, arhivarea acestora etc.;
– construcþie modularã;
– posibilitate de perfecþionare a pãrþii de software (pro-
grame) în conformitate cu Life Cycle Model;
– fabricat în conformitate cu normele de securitate ºi
calitate în vigoare (certificat ISO 9001).

Fig. 65. Tehnologia TTW – „zona gri”

Fig. 64. Unitatea Pharmacheck


Unitatea Pharmacheck este un sistem în totalitate automat
de cântãrire ºi înregistrare a valorilor medii ºi individuale
ale comprimatelor obþinute la presa rotativã. Aceastã uni-
tate este conectatã la sistemul Pharmakontroll, pentru a
regla greutatea comprimatelor, prin intermediul forþei de
comprimare.
Cu noul sistem de coloanã multifuncþionalã în spatele
maºinii de comprimat, coloanã ce cuprinde toatã partea
mecanicã ºi de service, firma Korsch a fost prima capabilã
sã aplice tehnologia TTW (through the wall) în domeniul
comprimãrii. Prin aceastã tehnologie inovatoare, se separã
zona de comprimare în „zona alb㔠ºi „zona gri” prin
integrarea coloanei multifuncþionale în spatele peretelui Fig. 66. Tehnologia TTW – „zona albã”
camerei de producþie, aºa cum se poate observa ºi în
figurile urmãtoare (fig. 65 ºi fig. 66). Accesul la coloana multifuncþionalã are un loc prin
Coloana multifuncþionalã conecteazã maºina (corpul de partea din spatele maºinii, printr-o uºã dublã.
comprimare) cu partea centralã (corpul de acþionare ºi
2. Maºini de comprimat rotative de mare vitezã pentru
control). fabricarea comprimatelor cu mai multe straturi (sau cu
Ea cuprinde: straturi multiple).
• toate furtunurile de admisie ºi evacuare a aerului; Maºinile de comprimat rotative au fost dezvoltate în mode-
• toate conexiunile electrice cu: lele capabile sã fabrice comprimate cu straturi multiple
– elementele de fixare; (de exemplu: Versa Press Stokes/Pennwalt) (fig. 67).
– unitatea centralã de lubrifiere; Iniþial, comprimatele se obþineau prin metoda unei sin-
– unitatea de alimentare cu aer comprimat; gure comprimãri: matriþele erau umplute cu diferite granule
– unitatea hridaulicã; în straturi succesive ºi apoi se efectua compactarea într-o
– servomotorul cu pinion planetar pentru acþionarea singurã loviturã de comprimare. Liniile de separare ale com-
rotativã a discului cu matriþe; primatelor fabricate prin aceastã metodã pot fi neregulate.
• toate conexiunile cu partea centralã (corpul de acþionare În maºinile rotative de tip nou, pentru producþia de
ºi control). comprimate cu straturi multiple, granulele sunt supuse
476 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Astfel sunt presele de comprimat Manesty Drycota (Thomas/ Astfel, pulberea poate fi plasatã în centrul masei rota-
Manesty). tive cu matriþe, în care se introduce printr-o serie de orificii
Tabletele acoperite prin comprimare pot fi utilizate pentru (fig. 71). Forþa centrifugalã generatã de rotaþia turelei produce
a separa substanþele active incompatibile ºi, de asemenea, umplerea matriþelor.
pentru a obþine o acoperire entericã a nucleelor de com- Echipamentul de producþie, în ansamblu, cuprinde urmã-
primate. Metoda va fi descrisã ºi în cap. XXXVI, „Forme toarele elemente:
farmaceutice acoperite”. 1. maºina de comprimat IMA Comprima 300;
2. compartimentul terminal constituit din: balanþã ºi dispo-
4. Maºini de comprimat rotative cu sistem de umplere
zitiv IPC (Instrumentarea în procesul de comprimare);
prin forþa centrifugalã. 3. tablou electric;
Eficientizarea procesului de comprimare atât din punct 4. imprimantã laser;
de vedere al calitãþii comprimatelor, cât ºi sub aspectul 5. sistem automat de curãþare CIP, care utilizeazã apã ºi aer;
productivitãþii a fost realizatã prin folosirea forþei centri- 6. dispozitiv de încãrcare prin vacuum sau dispozitiv de
fuge în procesul de umplere a matriþelor. încãrcare cu ajutorul forþei centrifugale.
Noua tehnologie de comprimare a adus schimbãri majore
în principiile generale de funcþionare a maºinii rotative de În interiorul maºinii, zona în care se aflã materialul de
comprimat, cele mai importante fiind: comprimat este total separatã de zona lubrifiatã a poan-
1. umplerea matriþei cu ajutorul forþei centrifuge din sonului, astfel încât este evitatã orice contaminare a pro-
centrul platoului rotativ de suport al matriþelor; dusului cu lubrifiant sau diminuarea lubrifierii poansonului
2. separarea totalã a produsului de zona lubrifiatã a poan- de cãtre pulberea sau granulatul de comprimat.
sonului; De asemenea, maºina este prevãzutã cu dispozitive spe-
3. folosirea sistemului automat de curãþare CIP (clean in ciale, reprezentate de niºte role laterale de dirijare, care
au rolul de a menþine presiunea de comprimare la valori
pleace).
corespunzãtoare pe durata comprimãrii propriu-zise.
Un exemplu reprezentativ de maºinã de comprimat rotativã, Cu acest tip de maºinã, în cazul schimbãrii produsului,
care funcþioneazã pe principiile prezentate este maºina de doar inserþia poansoanelor este modificatã; camera de
comprimat IMA Comprima 300 (IMA SpA, Bologna, umplere, nu este schimbatã, ci este automat ajustatã pentru
Italia) (fig. 70). formatul ºi greutatea comprimatului nou, prin intermediul
unui sistem central de control.
Prin ajustarea camerei de umplere se schimbã distanþa
dintre cele douã poansoane, inferior ºi superior în matriþã,
fenomen ce determinã dozarea comprimatului finit.
Pe parcursul procesului tehnologic, camera de umplere
este reajustatã automat în funcþie de greutatea comprima-
telor ºi a informaþiilor referitoare la forþa de comprimare.
Randamentul acestei maºini rotative de comprimat este
de 300.000 compr./h, productivitatea aproape dublã, în
comparaþie cu maºinile de comprimat convenþionale de
aceeaºi mãrime. În plus, se obþin rezultate superioare ºi în
ceea ce priveºte calitatea produselor, neexistând pericolul
de contaminare încruciºatã datoritã delimitãrii zonelor.
De asemenea, în greutatea comprimatelor, apar variaþii
foarte mici.
7.2.3.2. Maºini de comprimat cu acþiune hidraulicã
Presiunea maºinii de comprimat poate fi exercitatã nu
numai mecanic, prin utilizarea camelor (acþiune dina-
micã), aºa cum s-a prezentat la maºinile cu excentric ºi la
maºinile rotative, ci ºi hidraulic. Acest al doilea tip de
maºini se numesc prese hidraulice.
Cel mai nou tip este presa hidraulicã computerizatã. La
acest tip de prese, miºcarea poansoanelor poate fi contro-
latã ºi variazã considerabil.
Astfel, comprimatele pot fi fabricate în condiþii contro-
Fig. 70. Schema maºinii IMA COMPRIMA 300, cu sistem de late, privind încãrcarea cu material ºi viteza de încãrcare.
umplere prin forþa centrifugalã (BONFANTI A. – 2002)
În prezent, se cerceteazã sensibilitatea substanþelor medi-
1. secþiunea de umplere; 2. secþiunea de formare camentoase la astfel de variaþii sau la încãrcarea preselor, în
a comprimatelor scopul prevederii problemelor de trecere la scarã industrialã.
Aceste tipuri de presã mai sunt numite ºi „Simulatoare”.
Umplerea matriþelor la aceastã maºinã este realizatã cu
ajutorul unei forþe centrifuge, prin introducerea ameste- 7.2.3.3. Maºini de comprimat instrumentate
cului de comprimat prin niºte orificii cu dispunere radialã Cu toate cã tabletele au fost introduse ca forme dozate
lateralã ºi nu prin orificiile de umplere aflate la partea de peste 100 ani, cercetãrile importante privind procesul
superioarã a matriþelor, ca în cazul maºinilor convenþionale. de fabricare au fost iniþiate abia din anii 1940-1950.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 477

Fig. 71. Principiul de umplere a matriþei, comprimarea ºi evacuarea comprimatelor


în maºina Comprima 300 (BONFANTI A. – 2002)
a. încãrcarea granulatului din centrul rotorului în orificiile matriþei cu ajutorul forþei centrifuge;
b. produsul poate umple matriþa prin forþa centrifugalã sau sub acþiunea unei presiuni, generatã de
separarea poansoanelor; c. dozarea exactã este realizatã printr-o miºcare în jos atât a poansonului
superior, cât ºi a celui inferior; d. comprimarea are loc în partea inferioarã a matriþei; e. evacuarea
comprimatelor, prin partea inferioarã

O etapã importantã în dezvoltarea cercetãrii a fost intro- În timpul comprimãrii pulberii, asupra poansoanelor se
ducerea instrumentãrii maºinii de comprimat. Prin aceastã aplicã o forþã ºi ele se deformeazã temporar.
instrumentare, forþele implicate în procesul de compactare, Magnitudinea acestei deformãri este dependentã de modu-
de exemplu, forþele poansonului superior ºi inferior ºi forþele lul de elasticitate a poansoanelor ºi de forþa aplicatã.
transmise de matriþã, deplasarea poansonului superior ºi Când poansonul este deformat, firele din aparatul de
inferior, în timpul fazelor de comprimare ºi de decompri- mãsurã sunt, de asemenea, deformate ºi rezistenþa electricã
mare, pot fi înregistrate. se va schimba. Aceastã schimbare în rezistenþa electricã
Presele instrumentate sunt utilizate în cercetare ºi poate fi înregistratã ºi calibratã ca semnal de forþã.
dezvoltare, cât ºi în producþia de comprimate. – un alt tip de forþã transductoare utilizeazã cristalele
piezoelectrice.
1. Utilizarea în cercetare ºi dezvoltare
Acest tip de prese este utilizat pentru a furniza informaþii În procesul de comprimare, este importantã mãsurarea
asupra proprietãþilor mecanice ºi de compactare a pulbe- dinamicã a forþei de comprimare, pentru a cunoaºte în fiecare
rilor care se vor folosi în formulãrile de tablete. Lucrul moment valorile forþei aplicate de cãtre ambele poansoane,
mecanic este efectuat la un singur set de poansoane al presei în timpul presãrii. În acest fel, se poate afla modul în care
sau cu presa hidraulicã („Simulatori de compactare”). se transmit forþele în interiorul comprimatului ºi mãrimea
Presele instrumentate se utilizeazã pentru: forþelor care opereazã într-un ciclu de comprimare.
– prepararea de comprimate în condiþii definite, de exemplu, Înregistrarea acestor forþe se poate efectua cu ajutorul
în scopul aplicãrii forþei în timpul compactãrii. Aceste cristalelor piezoelectrice.
comprimate sunt apoi caracterizate prin diferite pro- De regulã, un captator piezoelectric este un cristal de
cedee ca: imagine, aria suprafeþei, rezistenþã mecanicã; cuarþ care, sub influenþa unei forþe aplicate asupra lui,
– descrierea ºi analiza proprietãþilor de comprimare ale mate- emite electroni. Câmpul electric rezultat poate fi amplificat
rialelor, prin studierea forþelor poansoanelor ºi depla- ºi înregistrat (fig. 72). Astfel, la comprimare, captatorii
sarea poansoanelor în timpul fazelor de comprimare ºi piezoelectrici înregistreazã o schimbare electricã propor-
de decomprimare. þionalã cu forþa de comprimare aplicatã.
De asemenea, se urmãreºte compactarea la deformare a
particulelor solide, în timpul comprimãrii ºi proprietãþile
de frecare în timpul eliminãrii comprimatelor.
2. Utilizarea în producþie
Maºinile rotative sunt utilizate pentru controlul operaþiei
de comprimare ºi pentru a asigura calitatea comprimatelor.
a. Se utilizeazã semnale de forþã (convertor) ºi se urmãreºte
variaþia acestora în timpul comprimãrii, dar ºi efectele
variaþiei, în greutatea comprimatelor.
Forþele convertorului (transductorului) utilizate sunt de
douã tipuri:
– cele mai comune sunt numite mãsuri ale deformãrii
(engl. strain gauge), care constau din fire prin care
trece curentul electric. Fig. 72. Schema apariþiei efectului piezoelectric
Aparatul de mãsurã este legat de poanson sau de lãcaºul (BAUER K.H. – 2001)
poansonului. Si – siliciu; O – oxigen; F – forþa aplicatã asupra cristalului
478 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Schema principiului de înregistrare a presiunii de com- optimizarea rezistenþei mecanice a comprimatelor, fãrã
primare este prezentatã în fig. 73. aplicarea unei forþe de comprimare foarte mare. Prin urmare,
problemele asociate unei comprimãri la presiune înaltã
pot fi depãºite ºi, în plus, comprimatele pot fi obþinute cu
niºte costuri mai scãzute, comparativ cu procedeul clasic.
Termenul ultrasunete se referã la generarea, transmisia
ºi captarea energiei sub formã de unde sonore, care se
propagã la o frecvenþã peste valoarea celei mai înalte
frecvenþe ce poate fi detectatã de urechea umanã, aceasta
fiind în apropierea valorii de 18 KHz. Acest nivel de
frecvenþe este foarte convenabil aplicaþiilor în industrie,
deoarece nu produce zgomote.
Aplicaþiile undelor sonore pot fi clasificate dupã
intensitatea acestora în aplicaþii ale undelor de intensitate
joasã ºi aplicaþii ale undelor de intensitate înaltã.
Ultrasunetele de intensitate joasã sunt utilizate ca mijloc
de investigare asupra proprietãþilor structurale ale mate-
rialelor. În acest caz, materialul studiat nu suferã nici o
schimbare permanentã în structura sa sau în ceea ce pri-
veºte proprietãþile sale chimice. Multe aplicaþii ale ultra-
sunetelor de intensitate joasã sunt realizate la frecvenþe
foarte înalte, la nivel de megahertz.
În ceea ce priveºte intensitãþile înalte, ultrasunetele sunt
folosite, în general, pentru a produce modificãri în pro-
Fig. 73. Schema înregistrãrii presiunii executate de rolele prietãþile materialului prin care acestea trec. Schimbãrile
de presare la maºinile de comprimat rotative produse de ultrasunetele cu intensitate înaltã sunt adesea
(BAUER K.H. – 2001) permanente. Aplicaþiile acestor ultrasunete sunt aproape
1, 7. captatori piezoelectrici de presiune; 2. rola de întotdeauna efectuate la frecvenþã joasã. Aceste unde sunt
presare superioarã; 3. poansonul superior; 4. matriþa; larg utilizate în procesul de curãþare ºi sudurã a materia-
5. poansonul inferior; 6. rola de presare inferioarã; lelor plastice, în sfredelirea ºi curbarea metalelor, precum
8. compensatorul de presiune
ºi în comprimarea pulberilor.
Deplasarea transductorilor mãsoarã distanþa la care poan- În cel mai strict sens, toate aplicaþiile ultrasunetelor de
soanele se miºcã în timpul proceselor de comprimare ºi de intensitate înaltã sunt bazate pe efectele mecanice care
decomprimare. Ele emit un semnal care reflectã direct rezultã din miºcarea particulelor. Energia ultrasunetelor
poziþia lor. poate activa numeroase mecanisme, promovând astfel efectul
b. Convertorii de deplasare digitalã se utilizeazã, de pe diverse medii, aceste mecanisme nefiind întotdeauna
asemenea, pentru maºinile de comprimare, instrumentate. cunoscute sau înþelese. Efectele pot fi descrise astfel:
Aceºti transductori se bazeazã pe diferenþele în nivelul – cãldura – când ultrasunetele traverseazã mediul, energia
semnalelor, care depind de poziþia unui indicator. Conver- este cedatã mediului ºi transformatã în cãldurã. La anu-
torii sunt montaþi la o distanþã anumitã de poansoane. mite interfeþe, absorbþia de energie poate fi mare datoritã
Semnalele date de convertorii de forþã ºi deplasare sunt forþelor de forfecare dintre interfeþe. În plus, cantitatea
amplificate ºi introduse în computer. Dupã conversia în de energie transformatã în cãldurã este direct propor-
formã digitalã, semnalul este transformat în unitãþi fizice þionalã cu vibraþia ultrasunetelor;
ca: N, Pa, mm etc. ºi ordonat în funcþie de timp. – agitare – intensitatea ultrasunetelor poate produce o
Pentru obþinerea datelor de calibrare sigure, ale semna- agitaþie violentã în materialul dispersat, prin accelerarea
lelor, se vor lua în considerare: sistemele de rezoluþie ºi miºcãrii randomizate a particulelor din material;
de mãsurare ºi reproductibilitatea valorilor. – efecte chimice – activitatea chimicã, în special, reacþiile
de oxidare pot fi accelerate. Acest fenomen a fost atrbuit
7.2.3.4. Maºini de comprimat cu ajutorul ultrasunetelor cãldurii generate ºi, de asemenea, dezintegrãrii molecu-
Utilizarea ultrasunetelor în procesul de comprimare este
lelor. Ultrasunetele sunt considerate ca promotori ai
un nou concept, deºi în alte industrii, cum ar fi industria
proceselor de polimerizare sau depolimerizare, în
metalurgicã, ceramicã ºi cea a materialelor plastice, acestea
funcþie de natura moleculelor tratate;
sunt folosite cu succes de mult timp în comprimarea mate-
rialelor. – efecte mecanice – tensiunile dezvoltate în câmpul de
În tehnologia farmaceuticã, ultrasunetele au fost utilizate ultrasunete pot cauza ruperea materialelor ºi coroziuni
pentru prima datã în 1993, cu obþinerea unor rezultate severe ale suprafeþelor;
satisfãcãtoare, ceea ce a încurajat intensificarea cercetãrilor – efect de curãþare – uneori, înveliºurile protectoare sunt
în acest domeniu. Deºi au trecut mai bine de 15 ani de îndepãrtate de pe suprafeþe cu ajutorul ultrasunetelor,
atunci, comprimarea cu ajutorul ultrasunetelor este consi- care permit reacþii între douã materiale, ce nu pot avea
deratã o metodã nouã de comprimare a pulberilor farma- loc în alte condiþii.
ceutice. În comprimarea pulberilor farmaceutice, sunt utilizate
În industria farmaceuticã, ultrasunetele îmbunãtãþesc ultrasunete de intensitate înaltã ºi câteva din mecanismele
caracteristicile procesului de comprimare, conducând la prezentate anterior.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 479

Avantajele comprimãrii pulberilor medicamentoase – în cazul solubilitãþii scãzute a substanþelor medicamen-


folosind ultrasunetele faþã de metoda tradiþionalã sunt: toase, în asociere cu excipientul solubil sau hidrofil, se
– aceasta este o metodã absolut inovatoare care permite obþine o accelerare a eliberãrii acesteia;
formarea ºi furnizarea energiei necesare pentru comprimarea – o posibilitate foarte beneficã pentru aceastã metodã este
pulberilor într-un timp foarte scurt (în zecimi de folosirea de excipienþi cu punct de topire (fuziune)mic,
secunde), comprimatele cu aspectul ca în fig. 74; cum ar fi cerurile, lipidele sau PEG-urile pentru obþinerea
comprimatelor de tip matriþã. Pe parcursul descãrcãrii
ultrasonore, chiar cu o energie foarte scãzutã, materialul
se topeºte ºi astfel pãtrunde în amestecul solid de pulberi,
formând o matriþã. Astfel, se modificã permeabilitatea
capilarã ºi unghiul de contact cu apa ºi, în consecinþã,
scade viteza de cedare a substanþelor medicamentoase;
– prezintã interes folosirea acestei metode pentru compri-
marea amestecurilor de pulberi cu polimeri în prezenþa
plastifianþilor. Matriþa obþinutã este flexibilã ºi adesea
chiar bioadezivã: substanþa medicamentoasã poate fi
dizolvatã în plastifiant ºi astfel aceasta este dispersatã
omogen în matriþã;
– de asemenea, aceastã metodã permite obþinerea compri-
Fig. 74. Aspectul comprimatelor obþinute
matelor multistratificate cu cedare prelungitã sau susþinutã;
prin metoda de presare cu ultrasunet – prin folosirea ultrasunetului, se pot obþine brichete, care
dupã sfãrâmarea ulterioarã `n granule îºi pãstreazã carac-
– la maºinile de comprimat tradiþionale, forþa de com- teristicile eliberãrii controlate în timp. Metoda de obþi-
primare poate ajunge pânã la câteva tone. La comprimarea nere a granulelor prin acest procedeu exclude folosirea
cu ultrasunete, de fapt, se foloseºte o compresie foarte solvenþilor (ca la granularea umedã) ºi temperatura de
slabã (câteva kg/cm2) [i, în urma comprimãrii, se obþine lungã duratã (uscarea granulelor).
o porozitate rezidualã foarte scãzutã;
– compactarea materialului cu ultrasunete permite un Dintre dezavantaje, enumerãm:
control mai eficient al cedãrii substanþelor medicamen- – nu toate materialele se pot comprima cu ajutorul ultra-
toase din comprimate. Eliberarea controlatã cinetic poate sunetelor. Într-o formulare de comprimate, trebuie sã
fi obþinutã folosind o cantitate destul de micã de excipienþi; existe cel puþin o substanþã termoplasticã, într-o cantitate
– conþinutul de substanþã medicamentoasã variazã într-o suficientã, pentru a permite consolidarea amestecului,
scarã foarte vastã ºi poate ajunge pânã la 75% din masa prin curgere plasticã, sub acþiunea ultrasunetelor;
comprimatului, lucru care deseori este foarte greu de – fabricare costisitoare.
realizat sau chiar imposibil, cu maºinile tradiþionale de Avantajele ºi dezavantajele comprimãrii cu ultrasunete
comprimare; sunt schematizate în tabelul 46.

Tabelul 46. Comprimarea cu ajutorul ultrasunetelor: avantaje ºi dezavantaje


Avantaje Dezavantaje
· îmbunãtãþirea proprietãþilor de curgere a patului de pulbere; · existenþa unei anumite probabilitãþi de descompunere a
· aplicarea unei forþe de comprimare cu o valoare mai micã, în materialului prelucrat;
comparaþie cu tehnicile clasice; · costuri suplimentare impuse de tehnologia de com-
· îmbunãtãþirea densitãþii ºi uniformitãþii comprimatului; primare;
· obþinerea unor comprimate cu rezistenþa mecanicã superioarã, faþã · necunoaºterea în totalitate a mecanismelor implicate în
de comprimatele obþinute prin celelalte metode; procesul de comprimare sonicã.
· metodã aplicabilã, în special, în metoda de comprimare directã;
· diminuarea producerii fenomenelor de laminare ºi decapare;
· rezolvarea numeroaselor probleme în procesul de comprimare
clasicã, la scarã industrialã.

1. Procese fizice în comprimarea cu ultrasunete


proces. Cercetãtorii au emis ideea cã pulberile vor avea
Combinarea compactãrii prin ultrasunete cu cea dina-
o curgere mai rapidã sub acþiunea vibraþiilor ultra-
micã aduce o nouã dimensiune tehnicilor convenþionale
sunetelor, deoarece tendinþa de coeziune a particulelor
de comprimare ºi permite obþinerea unor comprimate cu
proprietãþi îmbunãtãþite. Cu toate acestea, lipsa unor este diminuatã. În timpul procesului de comprimare
cunoºtinþe sistematice ºi neînþelegerea în totalitate în care se aplicã ultrasunete de intensitate înaltã, pot
a fenomenelor fizice implicate în acest proces limiteazã apãrea douã tipuri de miºcãri ale particulelor cu diverse
aplicarea la scarã industrialã a acestei tehnologii de com- consecinþe asupra procesului de comprimare astfel:
primare. 1. miºcarea relativã a particulelor în interiorul matriþei,
S-au efectuat numeroase cercetãri în domeniu pentru a rezultând o diminuare a fricþiunilor dintre particulele
explica unele din mecanismele fizice implicate în acest de substanþã ºi pereþii matriþei;
480 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

2. miºcarea relativã individualã a particulelor care deter-


minã diminuarea fricþiunilor între particule, conducând,
în final, la rearanjarea ºi ruperea oricãror contacte
interparticulare.
S-a sugerat cã procesul de comprimare cu ajutorul
ultrasunetelor implicã o formã de fuziune termicã, ceea ce
constituie un avantaj pentru substanþele cu un înalt
coeficient de elasticitate ºi punct de topire scãzut.
2. Maºina de comprimat ºi sistemul de producere a
ultrasunetelor
Componente ale acestora sunt redate în fig. 75.

Fig. 77. Piesele funcþionale ale maºinii


de comprimat cu ultrasunet

Fig. 75. Aspectul exterior al unei maºini de comprimat cu


ultrasunet model USTM/220
Maºina de comprimare constã din:
• dispozitiv de control pneumatic al poziþionãrii (1)
(fig. 76);

Fig. 78. Componentele maºinii de comprimat cu ultrasunet

Fig. 79. Dispozitiv de comprimare cu ultrasunet –


Fig. 76. Dispozitiv de control pneumatic al poziþionãrii bobinã cu bandã de contact

• container de încãrcare cu pulberi (2) cu marginea


ridicatã (2.a) pentru a împiedica pierderea pulberilor ºi – a pãstra cantitatea integrã de granulat (pentru o dozã) în
pentru micºorarea pierderilor de energie ultrasonorã camera de comprimare ;
(fig. 77); – a împiedica contactul direct al sirenei cu metalul camerei
• o unitate pentru pornirea manualã care reprezintã o de comprimare.
bobinã cu bandã de contact (3) (fig. 78); • douã pistoane pneumatice de comprimare (4) (fig. 80).
Pentru fiecare operaþie de comprimare, este recomandabil Sistemul de producere a ultrasunetelor
sã se întoarcã banda folositã prin rotirea bobinei (fig. 79). Deºi diferã în design ºi circuit (conexiuni de montaj),
Rolul benzii de contact este de: toate maºinile de comprimat cu ajutorul ultrasunetelor
– a împiedica ataºarea granulatului de la sirenã; sunt prevãzute cu un sistem de producere ºi utilizare a
– a detaºa rapid comprimatele de sirenã; ultrasunetelor, alcãtuit din urmãtoarele elemente de bazã:
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 481

1. generatorul electric; – materiale piezomagnetice (metale);


2. convertorul; – materiale piezoelectrice (materiale ceramice speciale).
3. dispozitivul de cuplare acusticã (acceleratorul) (fig. 81).
Convertorii piezomagnetici pot fi confecþionaþi dintr-un
numãr mare de materiale magnetice, de exemplu: aliaje
de nichel pur cu fier, aliaje ale nichelului cu cobalt care se
deformeazã ca rezultat al aplicãrii unui câmp magnetic.
Aceºti convertori nu sunt foarte mult utilizaþi astãzi în
tehnologia cu ultrasunete cu frecvenþã înaltã din cauza
slabei eficienþe în transferul electro-acustic (aproximativ
70% din energie este convertitã la cãldurã). Pe lângã acest
dezavantaj, de obicei, convertorii piezomagnetici necesitã
lichide de rãcire care implicã costuri foarte mari.
Materialele piezoelectrice se deformeazã sub influenþa
unui câmp magnetic alternativ, când acest câmp este
aplicat pe forþele opuse ale unui disc confecþionat din
astfel de materiale. Discul va suferi fenomene de extindere
sau contracþie cu schimbarea repetatã a polaritãþii.
Convertorii din materiale ceramice sunt cei mai utilizaþi
Fig. 80. Componentele maºinii de comprimat cu ultrasunete în practica actualã. Un model foarte utilizat a unui astfel
de convertor este convertorul „sandwich”, în care o piesã
I. Generatorul electric este o unitate electricã cu sau mai multe piese din material ceramic piezoelectric
frecvenþã înaltã, care transformã energia electricã de fragil sunt fixate (cimentate) între douã plãci de material
admisie de 50-60 KHz în ultrasunete cu o frecvenþã de nepiezoelectric.
20-50 KHz. Oscilatoarele piezoelectrice au un preþ de cost scãzut ºi
Frecvenþa de operare realã a generatorului este dictatã sunt foarte eficiente (eficacitate de peste 95%). Din acest
de o rezonanþã mecanicã a unui transductor sau convertor motiv, pentru aplicarea ultrasunetelor în diferite industrii
ºi productivitatea variazã în limite foarte mari de la 50 w de înaltã productivitate, incluzând aici ºi comprimarea
pânã la mai mulþi Kw. farmaceuticã, convertorii piezoelectrici sunt folosiþi
aproape în exclusivitate.
III. Dispozitivul de cuplare acusticã focalizeazã, ampli-
ficã ºi transmite vibraþiile mecanice din convertor cãtre
pulberea din matriþã. Pentru acest dispozitiv de cuplare,
mai sunt întâlnite denumirile: transformator de vitezã sau
accelerator.
Acest transformator de vitezã este ataºat convertorului,
iar în situaþia utilizãrii ultrasunetelor în comprimarea
pulberilor farmaceutice, acesta îndeplineºte trei funcþii
principale:
1. transmite vibraþiile ultrasunetelor cãtre materialul supus
comprimãrii;
2. creºte amplitudinea cãtre un nivel utilizabil;
3. contribuie la aplicarea unei presiuni (forþã) asupra
pulberii farmaceutice, în scopul formãrii unui compact.
„Ideal” este ca materiile prime asociate sã aibã bune pro-
prietãþi de transmitere a ultrasunetelor „bune proprietãþi
acustice” ºi o densitate micã.
Dispozitivul de cuplare acusticã este confecþionat din
Fig. 81. Reprezentarea schematicã a unui sistem de aliaje de aluminiu sau titan care prezintã avantajul unei
producere a ultrasunetelor utilizat pentru maºina de comprimat bune rezistenþe.
1. rola de presiune; 2. convertor; 3. dispozitiv de cuplare 3. Factori care influenþeazã comprimarea cu ultrasunete.
acusticã (accelerator); 4. matriþã; 5. generator electric;
În procesul de comprimare asistatã de ultrasunete, se
6. unitate de control
þine seama de urmãtorii factori:
II. Convertorul transformã energia electricã cu frecvenþã a. Compatibilitatea substanþelor cu tehnica de comprimare
înaltã a generatorului în vibraþii mecanice cu frecvenþã În etapa de formulare a comprimatelor ce se intenþio-
înaltã. Acesta este elementul de bazã al oricãrui sistem neazã a fi obþinute prin tehnica comprimãrii sonice, tre-
de ultrasunete care transformã o formã de energie într-o buie luate în considerare ºi studiate câteva caracteristici
altã formã de energie. Pentru conversia oscilaþiilor de bazã ale substanþelor supuse comprimãrii. Cel mai
electrice în oscilaþii mecanice, pot fi folosite douã tipuri important parametru este compatibilitatea substanþelor din
de materiale: amestecul de pulberi cu aceastã tehnicã de comprimare.
482 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Deºi prezintã foarte multe avantaje, trebuie admis cã acest folositã în acest timp de comprimare se recomandã a fi
procedeu nu oferã posibilitatea obþinerii unor comprimate verificatã periodic pentru a preveni posibilele defecþiuni
perfecte din orice formulare farmaceuticã. Proprietãþile ale convertorului ºi pentru a evita pierderile excesive de
fizice ale substanþelor supuse comprimãrii, cum ar fi: energie.
punctul de topire, capacitatea de deformare plasticã,
4. Utilizarea ultrasunetelor în comprimarea din
mãrimea ºi forma particulelor pot influenþa rezultatele
industria farmaceuticã
acestei tehnici de comprimare.
În anul 1993, GUERET a folosit ultrasunetele, simultan
Se apreciazã cã aplicarea ultrasunetelor este beneficã în
cu aplicarea unei forþe mecanice în comprimarea unor
cazul comprimãrii substanþelor care sunt cunoscute a se
pulberi farmaceutice ºi cosmetice. El a utilizat amestecuri de
consolida prin curgere plasticã. Cele mai multe articole
pulberi conþinând cel puþin un material termoplastic (de
din presa de specialitate referitoare la acest subiect
exemplu: polietilenã, polistiren, poliamide, polietilente-
subliniazã importanþa prezenþei în formulare, cel puþin a
reftalat) în concentraþii variabile între 5 [i 80% (m/m), cel
unei substanþe termoplastice, într-o cantitate suficientã
de-al doilea component al amestecului fiind reprezentat
pentru a forma un cadru sub acþiunea ultrasunetelor. Pe
de cel puþin un compus mineral, nontermoplastic sau de o
acest cadru, se vor fixa celelalte elemente constitutive din
substanþã organicã. În urma acestei asocieri, s-a constatat
formularea respectivã.
cã prezenþa unui material termoplastic în formulare per-
b. Influenþa ultrasunetelor asupra dezagregãrii ºi dizol- mite formarea unui cadru pe care se vor fixa particulele
vãrii comprimatelor substanþelor nontermoplastice.
Este esenþial ca, dupã administrare, comprimatul sã se Aceastã comprimare a fost un pionierat în domeniu, urmatã
dezagrege rapid în particulele constituente (cu excepþia de multiple alte cercetãri prin care au fost demonstrate nume-
cazurilor când procesul este intenþionat modificat), roasele avantaje ale acestei tehnologii care constau în:
urmând apoi ca acestea sã se dizolve în lichidul gastro- • îmbunãtãþirea comprimãrii directe
intestinal. Deºi comprimarea prin granulare este cea mai comunã
Aplicarea ultrasunetelor în timpul procesului de com- metodã de preparare a comprimatelor, comprimarea
primare poate avea, într-o oarecare mãsurã, efecte negative directã a pulberilor farmaceutice reprezintã o metodã
asupra proprietãþilor de dezagregare a comprimatelor ºi preferatã, datoritã avantajelor pe care le prezintã.
de dizolvare a substanþelor medicamentoase. Influenþa Cu toate acestea, aplicarea acestei metode nu este
acestora depinde de formulare ºi de parametrii vibraþiilor posibilã pentru doze mari de substanþe medicamentoase
sonice aplicate pe parcursul procesului tehnologic. Aceastã (peste 20%), cum este cazul paracetamolului, care are o
influenþã poate fi atribuitã modificãrii ritmului de pãtrun- slabã compresibilitate ºi o curgere dificilã. Aceasta deoa-
dere a apei în comprimat din cauza posibilelor modificãri rece diluanþii au o capacitate de diluare limitatã. De
în porozitatea comprimatului ºi a legãturilor interparticulare. asemenea, sunt limitate mãrimea ºi greutatea comprima-
Ultrasunetele pot determina la nivelul punctelor de telor, toþi aceºti factori conducând, în final, la obþinerea
contact dintre particule topirea acestora, având ca rezultat unor comprimate cu o slabã rezistenþã mecanicã.
dezvoltarea unor punþi sinterizate între particule, foarte Utilizarea ultrasunetelor are scopul de a elimina aceste
puternice care vor încetini ritmul de dezintegrare a neajunsuri ºi de a face posibilã aplicarea tehnicii de
comprimatului ºi viteza de dizolvare a substanþei medica- comprimare directã ºi în cazul acestor substanþe.
mentoase. Literatura de specialitate citeazã aplicarea cu succes a
tehnicii de comprimare directã, asistatã de ultrasunete,
c. Stabilitatea comprimatelor
în cazul unei formulãri cu un conþinut mare de teofilinã
Ultrasunetele pot determina creºterea temperaturii în
anhidrã, în care nu este posibilã folosirea metodei de
interiorul patului de pulbere, datoritã energiei ultra-
comprimare directã.
sunetelor, pierdutã sub formã de cãldurã, când, în funcþie
• îmbunãtãþirea uniformitãþii, densitãþii ºi proprietãþilor
de parametrii undelor sonice ºi caracteristicile substanþelor
de curgere a pulberilor
medicamentoase, pot apãrea modificãri nedorite în pro-
Utilizarea ultrasunetelor în timpul procesului de com-
prietãþile fizico-chimice ale substanþelor supuse comprimãrii.
primare poate îmbunãtãþi proprietãþile de curgere a
Cu toate acestea, majoritatea articolelor referitoare la acest
pulberii, densitatea ºi uniformitatea comprimatului final,
subiect susþin ideea cã este foarte puþin probabil sã se
printr-un efect de vibrare care va determina o scãdere a
producã degradãri în proprietãþile substanþelor din patul
forþelor de coeziune interparticulare.
de pulbere, în condiþiile unei comprimãri controlate în
• îmbunãtãþirea rezistenþei mecanice a comprimatelor
mod corespunzãtor.
Prin comprimarea la o presiune scãzutã susþinutã de
d. Echipamentul tehnic ultrasunete, se pot obþine comprimate cu o bunã rezis-
Este foarte probabil ca o parte importantã din creºterea tenþã mecanicã ºi mai puþin friabile în comparaþie cu
de temperaturã, generatã de vibraþiile sonice, sã se risi- diverse comprimate obþinute prin comprimarea clasicã.
peascã în matriþã, din cauza unui coeficient relativ înalt Aceste caracteristici îmbunãtãþite ale comprimatelor au
de conductibilitate termicã a materialului din care este fost corelate cu o creºtere a temperaturii în interiorul
confecþionatã matriþa în comparaþie cu coeficientul de compactului, creºtere determinatã de ultrasunete.
conductibilitate termicã a celor mai multe substanþe care De exemplu, pe parcursul unor experimente de compri-
sunt supuse comprimãrii. Din acest motiv, matriþa ºi mare a ibuprofenului prin aplicarea unei forþe de compri-
poansoanele utilizate la comprimarea sonicã pot avea un mare de 32 m Pa ºi ultrasunete cu o amplitudine de 7 mm,
timp de folosire mai scurt, în comparaþie cu cele folosite în s-a constatat o creºtere a temperaturii, odatã cu creºterea
fluxul tehnologic din comprimarea clasicã. În plus, aparatura timpului de aplicare a ultrasunetelor, astfel:
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 483

– la aplicarea timp de o secundã, temperatura a crescut comprimat. La aceastã energie elasticã, se adaugã ºi
pânã la aproximativ 19 °C; forþele implicate în evacuarea comprimatului din matriþã.
– la aplicarea timp de douã secunde, temperatura a În cazul în care structura comprimatului nu va rezista
crescut pânã la aproximativ 30 °C; acestor noi forþe, vor apãrea fenomenele de decapare ºi
– la aplicarea la timp de cinci secunde, temperatura a laminare.
crescut pânã la aproximativ 36 °C. Cu toate acestea, comprimatele obþinute prin metoda
Creºterea temperaturii în interiorul materialului, în comprimãrii sonice pot avea o revenire elasticã de
timpul comprimãrii directe, determinã o modificare a intensitate mai micã, datoritã stabilitãþii dimensionale a
comportamentului acestuia cãtre un comportament particulelor, considerându-se cã particulele materialului
plastic, deoarece are loc o creºtere a suprafeþelor de de comprimat pot ajunge în matriþã, la orientarea ce le
contact, cu apariþia unor noi potenþiale suprafeþe de oferã cea mai mare stabilitate.
Se presupune cã prin aplicarea vibraþiilor sonice în
contact. Acelaºi fenomen poate apãrea ºi în cazul com-
timpul procesului de comprimare, este influenþatã
primãrii cu ajutorul ultrasunetelor, când acestea deter-
rearanjarea particulelor din patul de pulbere, oferindu-le
minã o creºtere a temperaturii în interiorul materialului
o suprafaþã de contact mai mare în timpul aplicãrii forþei
supus comprimãrii, permiþându-i o deformare plasticã,
de comprimare, conducând, în final, la crearea unor noi
ceea ce conduce, în final, la obþinerea unor comprimate
puncte de contact.
cu o mai bunã rezistenþã mecanicã.
În plus, aºa cum am prezentat anterior, ultrasunetele pot
Aplicarea ultrasunetelor în timpul procesului de compri-
determina o topire la nivelul punctelor de contact a par-
mare a paracetamolului ºi ibuprofenului a determinat o ticulelor, determinând formarea unor punþi de legare
creºtere semnificativã a compactibilitãþii pulberilor puternice între particule.
supuse comprimãrii, obþinându-se comprimate cu o În timpul decomprimãrii, energia de deformare elasticã
rezistenþã mecanicã înaltã, constatându-se o creºtere expo- stocatã nu va fi suficient de puternicã pentru a separa
nenþialã a acesteia, cu creºterea temperaturii. zonele de contact destul de extinse ºi cu legãturi puternice,
• diminuarea fenomenelor de decapare/„decalotaj” ºi lami- astfel încât fenomenul de decapare nu se va mai produce.
nare/„clivaj” Este necesar sã menþionãm cã ºi golurile de aer din
Fenomenul de decalotaj cunoscut ºi sub expresia de patul de pulbere pot fi mult mai rapid îndepãrtate prin
„capace sãrite” constã în desprinderea din partea supe- vibraþiile sonice.
rioarã a unei porþiuni subþiri, egalã cu diametrul • utilizarea ultrasunetelor la obþinerea comprimatelor cu
comprimatului. În ciclul procesului de comprimare la eliberare controlatã
ridicarea poansonului superior, se produce ºi îndepãr- În ultimii ani, se constatã o dezvoltare foarte mare în
tarea forþelor axiale care au acþionat asupra materialului industria farmaceuticã a comprimatelor cu eliberare
de comprimat, însã acesta va fi supus unor forþe radiale prelungitã sau susþinutã. Tehnicii de fabricare a acestui
exercitate de pereþii matriþei. În cazul substanþelor care tip de comprimate, prin metoda comprimãrii directe
posedã slabe legãturi interparticulare, presiunea radialã asistatã de ultrasunete, i se acordã o atenþie din ce în ce
poate fi îndepãrtatã prin revenirea elasticã a particulelor, mai mare, constituind o cale eficientã de a obþine aceste
rezultând o separare parþialã a suprafeþelor de legãturã. comprimate.
În cazul unor legãturi puternice interparticulare, Deºi comprimatele cu eliberare susþinutã prezintã foarte
revenirea elasticã pe direcþia axialã poate determina multe avantaje clinice, costurile de producþie sunt foarte
fenomenul de decalotaj. mari, ceea ce limiteazã, într-o oarecare mãsurã, fabricarea
Atunci când comprimatul este evacuat din matriþã, are lor. La acest inconvenient, se mai adaugã mãrimea fizicã
loc o expansiune radialã, care, la rândul sãu, poate avea a acestei forme de dozaj, care poate ridica probleme. Unii
efecte negative asupra calitãþii finale a comprimatului. pacienþi înghit cu dificultate comprimatele cu eliberare
Se considerã cã poansoanele ºi matriþa contribuie la susþinutã în greutate de 600-650 mg, fiind adesea dificilã
reþinerea aerului în interiorul comprimatului, în timpul formularea comprimatelor cu o greutate finalã micã, dar
unei comprimãri rapide, conducând astfel la apariþia feno- cu o dozã mare de substanþã medicamentoasã.
menului de decapare. Aerul este comprimat în interiorul Tehnica de comprimare sonicã oferã posibilitatea obþinerii
compactului la aplicarea forþei de comprimare ºi, în unor comprimate cu o greutate relativ micã, la costuri
momentul când aceasta înceteazã, apare fenomenul de moderate.
decapare. Unele formulãri ale comprimatelor cu eliberare susþinutã
Laminarea este determinatã de aceiaºi factori care deter- necesitã un anumit numãr de excipienþi ºi un proces tehno-
minã ºi decaparea, însã în condiþii-limitã (de exemplu: logic complex, cum ar fi comprimarea prin intermediul gra-
comprimarea la vitezã mare). nulãrii umede sau formarea unui înveliº de tip membranã.
Fenomenul de laminare sau „clivaj” diferã de fenomenul În anul 1996, SAETTON [i colaboratorii ºi în 1997,
de decalotaj prin faptul cã aceste comprimate sunt sparte RODRIGUEZ [i colaboratorii au demonstrat posibilitatea
sau aºchiate pe pãrþile laterale, iar în momentul evacuãrii realizãrii unei matriþe inerte care asigurã eliberarea susþi-
din matriþã, separã în straturi. nutã, prin aplicarea unei energii sonice înalte în timpul
Prin aplicarea ultrasunetelor în procesul comprimãrii, comprimãrii unui amestec format din substanþa medicamen-
aceste fenomene pot fi mult diminuate, [i chiar eliminate toasã ºi substanþa „carrier”, ce formeazã matriþa prin
în totalitate. comprimare.
De obicei, în timpul comprimãrii sub acþiunea energiei Testele de dizolvare in vitro au arãtat cã eliberarea substanþei
elastice stocate, are loc o revenire elasticã a materialului medicamentoase, din comprimatele obþinute prin metoda
484 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

comprimãrii, are loc pe un interval de timp cu 50% mai – pierderi excesive de material, care poate fi evitat prin
mare decât intervalul de timp necesar eliberãrii substanþei reglarea curgerii;
medicamentoase din comprimatele obþinute prin metoda – eliminarea defectuoasã a comprimatelor, cu imperfecþiuni;
clasicã. În plus, tot în urma testelor in vitro s-a demonstrat – menþinerea înãlþimii framei de alimentare la 0,05-0,10 mm.
cã ritmul de eliberare a substanþei medicamentoase este
3. aspect defectuos
dependent de frecvenþa ultrasunetelor.
În urma comprimãrii se obþin:
Aceastã tehnicã de comprimare permite folosirea unor
– comprimate mate, din cauza uzurii poansoanelor;
procente mai mari de substanþã medicamentoasã în ames- – comprimate cu pete negre sau foarte colorate, cu urme,
tecul de pulberi supus comprimãrii, spre deosebire de care pot proveni de la maºina de comprimat (pete de
metoda clasicã de comprimare directã, care, de obicei, limi- grãsime, ulei); includere de aer;
teazã procentul de substanþã medicamentoasã la maxim 20%. – comprimate cu margini striate – raze date de griparea
Se poate afirma cã prin aceastã metodã de comprimare maºinii;
este posibilã obþinerea unor comprimate farmaceutice cu – comprimate cu suprafeþe ce au defecte: acestea apar ca
eliberare prelungitã pentru diferite substanþe medica- urmare a lipirii;
mentoase utilizând vibraþii mecanice sau electromecanice, – comprimatele nu sunt intacte: aceasta sunt cauzate de
cu frecvenþe cuprinse între 1 KHz ºi 2 MHz, iar ca exci- faptul cã poansonul inferior nu urcã suficient în matriþã;
pienþi, se pot lua în lucru polimeri sau copolimeri cum ar – comprimate cu îngroºãri: acestea sunt date de poan-
fi: celuloza ºi derivaþii sãi; poliamidele, polimeri acrilici, soanele uzate.
poliesteri, polivinilpirolidona, amidon ºi polietilenglicoli.
Subliniem necesitatea continuãrii cercetãrilor în aceastã 4. dezagregare foarte lungã
direcþie pentru a înþelege mecanismele implicate în procesul Timpul de dezagregare foarte lung poate fi dat de com-
de comprimare cu ajutorul ultrasunetelor în industria farma- primatele obþinute cu o presiune prea mare; este necesarã
ceuticã. scãderea presiunii.
De asemenea, se impune studierea ºi evaluarea noilor 5. rezistenþã mecanicã scãzutã
necesitãþi de adaptare a echipamentelor tehnologice în Acest parametru fizic poate fi afectat de mai mulþi
industria farmaceuticã, pentru a facilita aplicabilitatea factori, în principal, fiind cauzat de aplicarea unei pre-
ultrasunetelor în comprimarea farmaceuticã, în concor- siuni insuficiente de comprimare asupra materialului.
danþã cu normele BPF. Mai întâi, trebuie sã se verifice dacã rezistenþa scãzutã
este datã de o compresibilitate slabã sau de fenomenul de
7.2.4. Probleme tehnice în timpul comprim\rii „decapare”.
Se va controla ca:
Utilajele folosite pentru comprimare, dar ºi alþi factori pot
– pentru comprimarea în mai multe etape, maºina sã fie
produce comprimate neuniforme, în primul rând, din
echipatã pentru precomprimare ºi pentru comprimarea
cauza materiilor prime care creeazã probleme de producþie.
principalã cu role de diametru mare;
Imperfecþiunile comprimatelor sunt date de un numãr
– raportul între precomprimare ºi comprimare sã fie
mare de cauze, care pot proveni de la:
adecvat; dacã tabletele nu suferã decapare, în acest caz,
– materiile prime: pulberi, granule;
forþele de precomprimare ºi comprimare trebuie crescute;
– utilaje;
– viteza de presare se reduce pentru a creºte timpul de
– maºina de comprimat. presare total;
Principalele probleme tehnice sunt urmãtoarele: – formulãrile de comprimate sensibile la proporþia de
1. variaþia dozei comprimatului ºi a masei lubrifiant pot expune o rezistenþã micã, datã de o
Acestea sunt produse, în primul rând, de caracteristicile supraamestecare în pâlnia de umplere; în acest caz, se
slabe de curgere a materialului ºi pot fi o etapã limitantã, va reduce viteza de amestecare a dispozitivului din
mai ales în cazul granulelor. Pentru a îmbunãtãþi curgerea, pâlnia de umplere.
se utilizeazã diferite tipuri de palete în pâlnia de alimentare. 6. decapare ºi laminare
Dacã variaþia în greutate este excesivã, trebuie examinate Decaparea, decalotarea (engl. capping) sau fenomenul
componentele maºinii de comprimat, la care variaþiile pot „sar capacele” este dat, în principal, de aerul închis în
proveni: comprimat; aceastã stare este generatã de acþiunea maºinii
– de la poansonul inferior care nu se retrage complet din cu viteze mari; comprimatul este spart pe margini sau
cauza unei gripãri (înþepeniri) sau a unei matriþe uzate; stratul de deasupra se ridicã asemenea unui capac.
în acest caz, se obþin comprimate mai uºoare decât cele Decalotarea comprimatelor mai poate fi datã ºi de alþi
cerute; factori, care se studiazã în etapa de preformulare ºi formu-
– poansoane de mãrime neregulatã; lare ca:
– bara de nivelare a pulberii este fixatã neadecvat ºi – proprietãþile elastice ºi de rezistenþã a materialului; în
conduce la comprimate prea grele; acest scop, este necesar ca în formulare sã se introducã
– adâncime de inserþie incorectã a poansoanelor. o componentã plasticã sau se creºte nivelul de umiditate;
2. randamentul producþiei – legãtura particulã-particulã;
Acesta poate fi afectat de numeroºi factori: – aditivi utilizaþi;
– viteze excesive de umplere care cauzeazã un exces al – forþa de comprimare mare.
recirculãrii materialului ºi creºte pierderea acestuia; Pentru a remedia acest fenomen, se urmãreºte:
– adâncimea de inserþie neadecvatã a poansoanelor; – reducerea la forþa de presare corespunzãtoare;
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 485

– un raport adecvat între forþa de precomprimare ºi aceea Proprietãþile tehnologice ale pulberii sunt controlate
de comprimare principalã; pentru ingredientele formulãrii: substanþe medicamen-
– verificarea umplerii matriþei; toase ºi auxiliare, dar ºi modul lor de asociere în timpul
– verificarea deteriorãrii poansoanelor. procesului de precomprimare.
Comprimatele cu rezistenþa axialã redusã au o mai mare Procesul de precomprimare constã, adesea, dintr-o serie
tendinþã la decalotare. De asemenea, se considerã cã rapor- de secvenþe de operaþii unitare.
tul dintre rezistenþa axialã ºi cea radialã este parametrul cel Tratamentele succesive la care sunt supuse componen-
mai semnificativ pentru aprecierea acestui fenomen. Aceastã tele sunt cunoscute sub numele de proces descendent
problemã a fost rezolvatã întru câtva prin fabricarea in vacuo. (engl. downstream processing).
Laminarea este datã, de asemenea, de o cantitate de aer Operaþiile unitare utilizate în timpul tratamentului de
mai mare inclus în comprimat, mai ales la viteze mari de precompactare sunt: reducerea mãrimii particulelor, ames-
comprimare. Comprimatele sunt rupte sau despicate pe tecarea pulberilor, creºterea mãrimii particulelor ºi uscarea
laturi, prin dilatare. Într-o stare mai gravã, comprimatele se pulberilor.
sparg în straturi sau au tendinþa de a exploda, la ejecþia lor. Tradiþional, utilizarea operaþiei de creºtere a mãrimii
particulelor, numitã frecvent ºi granulare, este procesul
7. adeziunea sau lipirea de poansoane, crearea unei
dominant de prelucrare a pulberilor pentru comprimare.
pelicule, zgârierea
Pentru a economisi timpul ºi energia mecanicã , poate fi
Fenomenul de lipire este în legãturã cu feþele poansoa-
nelor, de care aderã pãrþi din comprimat, aceasta deoarece ales, dacã este posibil, procesul de precomprimare, fãrã
feþele poansoanelor sunt mate ºi/sau zgâriate. Pentru c\ se operaþia de creºtere a mãrimii particulelor.
scot greu de pe poansonul inferior, comprimatele se desfac Acest procedeu este numit producþia comprimatelor prin
în straturi ºi se rup. compactarea directã sau procedeu de comprimare directã.
Crearea unei pelicule pe suprafaþa poansoanelor este o
formã de lipire a materialului de acesta, în parte cauzatã 7.2.5. Fazele procesului tehnologic
de pierderea fineþii poansoanelor ºi creºterii temperaturii. de fabricare a comprimatelor
Zgârierea este tot o formã de lipire, dacã petele apar ca Fabricarea comprimatelor se efectueazã prin diferite metode.
smulse de pe faþa comprimatului ºi sunt urm\ri ale unei Ca un solid sub formã de particule sã fie comprimat cu
viteze de presare mari. succes, trebuie sã prezinte trei proprietãþi-cheie:
8. fisurarea ºi decojirea 1. o curgere bunã a particulelor;
Fenomenul de fisurare se produce adesea în vârful com- 2. capacitatea particulelor de a se uni sub influenþa forþei
primatului ºi este dat de dilatare. de comprimare; coeziunea sã se menþinã ºi dupã ce
Scorojirea poate fi datã de lipirea comprimatului, la cele forþa de comprimare a fost înlãturatã;
douã p\rþi ale utilajului deteriorat sau de o ejecþie prost 3. capacitatea comprimatului obþinut de a fi eliminat uºor
ajustatã. Comprimatele prezintã pãrþi sparte sau decojite. din matriþã, dupã ce forþa de comprimare a fost înlãturatã.
9. griparea în matriþã În funcþie de proprietãþile materialului utilizat, metodele
Acesta este fenomenul în care comprimatele aderã, se de comprimare se pot clasifica astfel:
imobilizeazã sau se rup în matriþã. Se formeazã o pelicul㠕 metoda de comprimare directã;
pe matriþã ºi expulzarea comprimatului este dificilã. • metode de comprimare indirecte:
Comprimatele rezultate au marginile rugoase sau cu raze – prin granulare uscatã (brichetare);
verticale; ele nu au luciu sau lustru ºi prezint\ adesea lipsuri – prin granulare umedã (granulare, speronizare).
pe marginile verticale. Fiecare dintre metodele utilizate se deosebesc între ele,
În cazul unui gripaj excesiv, bordurile sunt sfãrâmate ºi în principal, prin utilizarea de diferite substanþe auxiliare,
comprimatele devin lipicioase. dar mai ales, prin numãrul de operaþii farmaceutice care
Uneori, dacã griparea nu este datã de o umiditate crescutã intrã în procesul tehnologic de fabricare, cu toate cã unele
sau de matriþe uzate, adãugarea unui lubrifiant corect va operaþii sunt comune la toate metodele de fabricare
curãþa matriþele. (tabelul 47).
Utilajele pot sã fie cauza de gripare ºi ele trebuie revizuite. În practicã, se utilizeazã toate metodele.
Toate aceste probleme tehnice depind de proprietãþile
7.2.5.1. Metoda de comprimare directã
pulberii sau granulelor care vor fi transformate în compri-
Presarea directã constã în comprimarea substanþei active,
mate ºi, de asemenea, de designul ºi condiþiile de presare.
Ele trebuie evitate, prin utilizarea unor materiale cu pro- fãrã a se modifica natura fizicã a materialului.
prietãþi tehnologice adecvate ºi prin utilizarea unor maºini Sintagma comprimare directã este folosit\ pentru a
de comprimat corespunzãtoare, cu dispozitive de alimentare desemna comprimarea unui singur compus cristalin, într-un
forþatã, matriþe ºi poansoane polisate ºi netede. compact, fãrã adãugarea altor substanþe, în acest caz, mate-
Reamintim cã proprietãþile tehnologice importante ale rialul trebuie sã prezinte caracteristicile fizice necesare
unei pulberi, care trebuie controlate pentru a sigura o pentru formarea unui comprimat bun.
operaþie de comprimare cu succes, sunt: În prezent, sintagma comprimare directã este utilizat\
1. omogenitate ºi f\r\ tendinþã de separare; pentru a defini procesul tehnologic prin care comprima-
2. curgere; tele se obþin prin presarea unui amestec solid, format din
3. comprimare ºi compatibiltate; substanþe medicamentoase ºi substanþe auxiliare (diluanþi,
4. frecare ºi adeziune. lianþi, dezagreganþi, lubrifianþi).
486 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Tabelul 47. Etapele folosite în fabricarea comprimatelor


Nr. Comprimare Granulare Granulare Granulare în
Operaþii farmaceutice
operaþii directã uscatã umedã pat fluidizat
1 Livrare materii prime x x x x
2 Cântãrire x x x x
3 Pulverizare x x x x
4 Cernere x x x x
5 Amestecare – x x –
6 Compactare – x – –
7 Umectarea masei – – x x
8 Granulare umed㠖 – x x
9 Uscare, selecþionare – – x x
10 Mãrunþire, selecþionare – x – –
11 Amestecare x x x x
12 Comprimare x x x x

În acest caz, pulberea compusã nu suferã nici un pretra- – îmbunãtãþirea stabilitãþii comprimatelor, datoritã exclu-
tament anterior, ca granulare uscatã sau granularea umedã. derii umiditãþii ºi cãldurii în procesul tehnologic, factori
Uneori, substanþe active, aflate în doze mici, din formu- care pot acþiona în detrimentul stabilitãþii fizico-chimice
lare pot fi dispersate pe unul din excipienþi (care are capa- a comprimatelor sau schimbãrii de dizolvare;
citate de absorbþie mare), înainte de amestecarea cu celelalte – utilizarea unei zone largi accesibile de substanþe auxi-
pulberi. liare moderne pentru comprimarea directã: diluanþi,
Numãrul substanþelor medicamentoase care prezintã aglutinanþi, dezagreganþi: excipienþi direct compusibili
capacitate de curgere, coeziune ºi de lubrifiere, pentru a sau coprocesaþi;
se comprima direct este foarte mic. În plus, comprimatul – optimizarea dezagregãrii comprimatelor: substanþa activã
se desface pentru dizolvare, într-un timp mai lung, iar se dizolvã mai bine dintr-un comprimat fabricat, prin
uneori cauzeazã probleme fiziologice, ca acelea produse metoda comprimãrii directe, datoritã dezagregãrii sale
de clorura de potasiu: realizarea unei soluþii concentrate rapide, în particule primare, comparativ cu compri-
la locul de dizolvare, în stomac ºi iritarea mucoasei gastrice. matele fabricate prin metoda granulãrii, care trebuie
De asemenea, în unele cazuri, dozele terapeutice ale mai întâi sã se desfacã în granule ºi apoi acestea sã
unor substanþe active sunt aºa de mici, încât nu se pot elibereze particulele primare;
obþine tablete prin comprimare directã numai din acestea, – comprimarea directã evitã presiunile înalte necesare
chiar dacã au proprietãþi bune de compactare. Pânã în a
granulãrii pe cale uscatã, prin brichetare sau compactare
doua jumãtate a anului 1950, majoritatea comprimatelor
cu role;
erau fabricate prin granularea umedã a pulberilor compuse,
– procedeul comprimãrii directe este o metodã de elecþie
alcãtuite din substanþe active ºi substanþe auxiliare ºi apoi
pentru fabricarea comprimatelor efervescente.
compactarea granulelor uscate.
Fabricarea comprimatelor prin procedee mai simple ºi Comprimarea directã prezintã ºi unele limite, în prin-
mai eficiente, cum este ºi comprimarea directã, a fost cipal, dezavantajele sunt tehnologice:
posibilã, datoritã noilor excipienþi apãruþi pe piaþa farma- – pulberile trebuie sã prezinte curgere, adezivitate ºi
ceuticã sau modificãrilor aduse unor excipienþi cunoscuþi, densitate bunã, pentru a fi comprimate uºor;
în special, diluanþi ºi lianþi, cât ºi progreselor în domeniul – diferenþele în mãrimea particulelor ºi densitãþile mate-
maºinilor de comprimat. rialelor componente conduc la stratificarea în timpul
Comprimarea directã a devenit o alternativã interesantã procesãrii (a etapelor anterioare sau chiar la separarea
pentru fabricarea comprimatelor. Pe lângã simplitatea pro- în pâlnia de alimentare). Acesta are ca urmare variaþii în
cesului tehnologic, comprimarea directã oferã o serie de conþinutul de substanþã activã pe comprimat, care nu se
avantaje, comparativ cu metodele mai vechi de comprimare va încadra, în limitele admise. Acest lucru este foarte
(granulare umedã, granulare uscatã). important pentru formulãrile cu un conþinut mic de
Avantajele comprimãrii directe constau în urmãtoarele: substanþe active.
– este un procedeu economic, cu un numãr redus de ope- Dar ºi formulãrile cu un conþinut mare de substanþe
raþii farmaceutice (tabelul 47), deci necesitã un echipa- active prezintã probleme de comprimare, dacã acestea
ment de producþie restrâns, costuri scãzute de producþie, nu sunt compresibile; este necesar ca procentul de
scurtarea timpului de lucru ºi reducerea consumului de substanþã activã sã fie în jur de 30% ºi sã se selecteze un
energie, validare facilã a procesului tehnologic. Totuºi, diluant eficient. Pulberile constituite, în principal, din
unele formulãri necesitã adãugarea de diluanþi ºi agluti- substanþe cu compactibilitate scãzutã, se comprimã
nanþi moderni, care uneori sunt destul de costisitori; dificil.
– calitatea superioarã a comprimatelor obþinute prin – particulele mari sunt dificil de amestecat, pentru a forma
aceastã metodã privind rezistenþa mecanicã, densitatea, un produs omogen, care sã nu separe. Absenþa umiditãþii
stabilitatea fizico-chimicã ºi eliberarea substanþei medica- poate conduce la încãrcarea pulberii cu sarcini electro-
mentoase, comparativ cu alte metode de comprimare; statice, fenomen care împiedicã amestecarea;
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 487

– proprietãþile fizice ºi specifice funcþionale ale substan- mai greu, din cauza aerului absorbit pe suprafaþa lor,
þelor auxiliare trebuie sã fie adecvate, definite ºi contro- ceea ce necesitã forþe de comprimare prea mari.
late, ceea ce mãreºte preþul de cost al produselor; e. caracteristicile de plasticitate
– limitãri în fabricarea comprimatelor colorate, deoarece Acestea se referã la proprietãþile substanþei de a suferi
adãugarea acestora este dificilã; o deformare permanentã, sub acþiunea forþei de presare,
– probleme de prãfuire; cu antrenarea unei creºteri a suprafeþelor de contact ºi
– limite în capacitatea de diluare a agentului diluant-aglu- a coeziunii, care favorizeazã comprimarea.
tinant, uneori sensibilitatea lubrifianþilor care se înmoaie f. densitatea aparentã
ºi separã dupã o amestecare îndelungatã, comparativ Dacã aceasta este mai scãzutã, datoritã suprafeþelor
cu granulele. Amestecarea lubrifiantului se va limita la neregulate ale particulelor, permite comprimarea directã;
2-5 minute, pentru a evita scãderea duritãþii comprimatelor pulberile cu densitate aparentã mare se comprimã greu.
ºi hidrofobizarea. g. formularea corectã a comprimatelor, cu selectarea judi-
Se recomandã înlocuirea stearaþilor cu un ulei vegetal cioasã a materiilor prime (excipienþi ºi substanþe active).
hidrogenat (Sterotex, Lubritab). 2. formulãri de comprimate cu substanþe medicamentoase
Factorii care influenþeazã comprimarea directã în cantitãþi mari
În principal, factorii care influenþeazã coeziunea parti- Un alt grup de substanþe medicamentoase ca: aspirina,
culelor, în comprimarea directã depind de: paracetamolul, antipirina, propifenazona, diuretina, acidul
– proprietãþile substanþelor medicamentoase; ascorbic, sãrurile de chininã etc. prezente în cantitãþi relativ
– proprietãþile substanþelor auxiliare; mari în masa comprimatului, pot fi comprimate direct,
– maºinile de comprimat. dupã ce au fost, mai întâi, amestecate cu substanþe auxiliare.
Aceasta este necesar pentru a îmbunãtãþi proprietãþile
I. Substanþe medicamentoase
substanþelor active ºi pentru a le comprima mai uºor. Se
Comprimarea directã se utilizeazã pentru trei tipuri de
adaugã excipienþi moderni numiþi excipienþi direct
formulãri:
compresibili (DC).
1. formulãri de comprimate numai din substanþe cristaline.
Un grup mic de substanþe cristaline, relativ solubile în 3. formulãri de comprimate în care substanþa activã
apã, pot fi procesate singure, sub formã de particule este componentul minor
grosiere (pentru a asigura o curgere bunã); în acest caz, În cazul în care substanþa activã este în cantitate micã,
proprietãþile de curgere ºi cele coezive, capacitatea lor de de câteva miligrame, în general < 10%, din masa compri-
a se comprima direct au o influenþã mare asupra caracte- matului, ea trebuie amestecatã cu excipienþi, cu particule
risticilor comprimatelor. grosiere, pentru a-i îmbunãtãþi proprietãþile de curgere ºi
Acest grup de substanþe include: compactare, dar ºi pentru a forma comprimatul. Caracte-
• sãrurile anorganice: risticile comprimatului, în acest caz, sunt controlate, în
– sãruri de potasiu: cloratul, clorura, iodura, bromura, principal, de substanþele auxiliare utilizate.
azotatul ºi permanganatul; Cei mai mulþi excipienþi DC sunt utilizaþi pentru substan-
– alte substanþe: clorura de sodiu, clorura de amoniu, þele medicamentoase din aceastã categorie.
acidul boric, boraxul, bicarbonatul de sodiu. În ultimii ani, s-au efectuat progrese semnificative ºi în
• substanþe organice: metenamina, unele extracte vegetale. fabricarea de substanþe medicamentoase direct compre-
Dintre factorii care favorizeazã coeziunea particulelor sibile, cu proprietãþi mecanice îmbunãtãþite, care sunt deja
în comprimarea directã, enumerãm: existente pe piaþa farmaceuticã.
a. sistemul de cristalizare a substanþelor medicamentoase II. Substanþe auxiliare
În general, substanþele cristalizate în sistemul cubic, Pentru comprimarea directã, se utilizeazã diferite
care prezintã muchii tãiate în unghi drept, la fel substanþe auxiliare, capabile sã aibã caracteristicile cerute.
substanþele cu cristale paralelipipedice, cele cu feþe În general, comprimatele care conþin substanþa activã în
plane sau sub formã de cristale adunate în pachete mai proporþie de 25% sau mai puþin, necesitã adãugarea unui
mari se comprimã mai bine decât acelea cu forme apro- diluant, care acþioneazã ca ºi un „carrier”, dar care sã aibã
piate de sfericitate, care nu au proprietãþi de comprimare. ºi proprietãþi bune de curgere ºi compresibilitate. Pe lângã
b. tendinþa materialului de a se deforma ºi de a se rupe, proprietãþile descrise la materiile prime, excipienþii trebuie
cu formarea de noi suprafeþe, de contact, favorizeazã sã îndeplineascã urmãtoarele cerinþe pentru comprimarea
comprimarea directã. Uneori, se adaugã un agent directã:
aglutinant solid, care acþioneazã prin formarea unor – sã posede proprietãþi bune de curgere pentru a contribui
suprafeþe noi, ce fac posibilã comprimarea. la o alimentare uniformã a matriþei;
c. prezenþa apei de cristalizare sau de incluziune – sã aibã densitate înaltã. Dacã substanþa activã este o
Aceasta faciliteazã reapariþia forþelor de presiune exer- pulbere uºoarã cu o densitate micã, atunci substanþa
citate la nivelul masei de pulbere ºi acþioneazã ca un auxiliarã trebuie sã asigure, dupã comprimare, o grosime
liant, prin favorizarea adezivitãþii dintre particulele adecvatã a comprimatului;
supuse comprimãrii. Din acest motiv, uscarea substan- – particulele substanþelor auxiliare trebuie sã aibã o
þelor cu apã de cristalizare este contraindicatã, în cazul mãrime adecvatã ca sã micºoreze segregarea amestecului
unei comprimãri directe. de pulberi înainte de comprimare ºi stratificarea compo-
d. mãrimea particulelor solide trebuie sã fie în jurul a nentelor. La comprimarea directã, poate avea loc sepa-
0,5-1,5 mm; particulele prea fine se comprimã mult rarea, mai ales, la vibraþie. De aceea, se recomandã ca
488 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

mãrimea particulelor aditivilor ºi a substanþei active s㠖 diluantul nu trebuie sã fie prea costisitor, deoarece
fie aproximativ egalã; reduce la zero avantajul economic al procesului de compri-
– sã prezinte capacitate înaltã de diluare pentru a asigura mare directã;
omogenitatea amestecului, mai ales în cazul în care sub- – stabilitate ridicatã, fizico-chimicã ºi microbiologicã;
stanþele active sunt prezente în cantitãþi destul de mici; datoritã higroscopiei, cele mai multe produse ce conþin
– sã aibã compresibilitate bunã pentru a asigura o rezis- zahãr ºi polioli (cu excepþia lactozelor) nu pot fi depo-
tenþã mecanicã înaltã a comprimatelor, la o presiune zitate în condiþii de umiditate crescutã;
relativ micã aplicatã; – compatibilitate cu toate substanþele formulãrii;
– sã fie fiziologic inerte, sã nu interfereze biodisponibili- – efect promotor în eliberarea substanþelor active (dacã se
tatea, sã fie compatibile cu majoritatea substanþelor active; doreºte);
– în cazul unor serii cu defecte, sã confere comprimatelor – disponibilitate pe plan mondial;
proprietatea de a se sfãrâma ºi recomprima. Unii diluanþi – reproductibilitatea proprietãþilor fizice ºi mecanice de la
sub influenþa presiunii, de exemplu, lactoza obþinutã ºarjã la ºarjã (calitate constantã).
prin aerosolizare, îºi pierd compresibilitatea ºi din acest În tabelul 48, sunt indicate proprietãþile principale ale
motiv, recomprimarea nu este posibilã. unor diluanþi DC.
Tabelul 48. Proprietãþile principale ale diluanþilor direct compresibili

Puritate Inerþie Interacþii


Excipient DC Solubilitate Higroscopie Granulometrie
chimicã fiziologicã cu s.m.
Fosfat de calciu – 0 – – – 0
Sorbitol + – + – + –
Manitol + + + – + –
Lactozã monohidrant + + + + + +
Lactozã anhidrã + – 0 + + –
Celulozã microcristalin㠖 + + + + +
Cellactozã 0 + + + + +

– = slab; 0 = moderat; + = bun


Nici un excipient nu poate îndeplini toate cerinþele optime.

Extinderea metodei de comprimare directã la multe III. Maºini de comprimat


substanþe active a fost posibilã prin fabricarea de excipienþi Materiile prime sunt supuse operaþiilor de pulverizare,
direct compresibili (DC). Primul excipient de acest fel a cernere, amestecare; pulberea obþinutã se poate încãrca
fost lactoza uscatã prin pulverizare (lactose dried spray), cu sarcini electrostatice care influenþeazã distribuþia
care deºi nu a dat rezultate foarte bune în ceea ce priveºte uniformã a substanþei active.
compresibilitatea ºi stabilitatea culorii comprimatelor, a Folosirea unor excipienþi adecvaþi ºi a unor maºini de
iniþiat „revoluþia comprimãrii directe”. comprimat rotative, prevãzute cu dispozitive de alimentare
Alþi excipienþi DC introduºi ulterior în fabricarea com-
indusã (forþatã) a matriþelor ºi cu poansoane cu suprafeþe
primatelor prin presare directã sunt indicaþi în tabelul 49.
plane, permite obþinerea unor comprimate omogene ºi
Tabelul 49. Excipienþi direct compresibili rezistenþã mecanicã bunã, prin metoda de comprimare
Anul directã, care poate fi aplicatã pentru un numãr mai mare
Denumirea excipientului DC de substanþe (fig. 82).
introducerii
1963 Lactoza uscatã prin spray Un alimentator cu acþiune indusã a fost prezentat în fig. 53.
Celuloza microcristalinã (Avicel PH) Procesul de dezaerare a amestecului de pulberi, care are
Lactoza anhidrã loc în alimentator contribuie la o compactare a acestuia ºi
1964 permite o curgere mai uºoarã în cavitãþile matriþelor, sub
Fosfat de calciu dihidrat (Emcompress)
Amidon direct compresibil (Sta-Rx 1500) acþiunea unei presiuni moderate. Dezaerarea, de aseme-
1967 Dextroza cristalizatã prin spray (Emdex) nea, înlãturã acapararea de aer în interiorul matriþei, care
1982 Sulfat de calciu dihidrat (Compactrol) în procesul de comprimare duce la formarea de „calote”
1983 g-Sorbitol (Neosorb) (engl. capping) sau la desfacerea (engl. splitting) compri-
1984 Fosfat tricalcic (Tri – Tab)
matelor dupã presare (fig. 83).
1988 Ludipress
În ultimii ani, producãtorii de medicamente sunt orien-
taþi mai mult pentru folosirea comprimãrii directe. Acest
1990 Cellactozã
lucru se datoreazã cercetãrilor intense care se efectueazã
1991 Amidon de orez modificat (Eratab)
în vederea îmbunãtãþirii fluiditãþii ºi compresibilitãþii
1992 Pharmatose DCL 40
pulberilor, ca urmare a folosirii unor diluanþi aglutinanþi,
În tabelul 50, sunt redaþi principalii excipienþi DC diluanþi, a utilizãrii unor maºini de comprimat mai performante, a
dezagreaganþi ºi lubrifianþi, proprietãþile caracteristice ºi obþinerii de substanþe medicamentoase cu proprietãþi favo-
denumirile comerciale. rabile pentru presarea directã.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 489

Tabelul 50. Substan]e auxiliare destinate comprim\rii directe

Substanþa auxiliarã Denumire comercialã Proprietãþi


I. Diluanþi
Amidon parþial pregelatinizat C*Pharm®DC 93000 Compresibilitate înaltã; compatibilitate excelentã;
dezagregare rapidã
Amidon hodrolizat (Dextrozã-90- Emdex® Fluiditate bunã
92+maltozã 3-5%) Celutab®
Celulozã microcristalinã Avicel PH®?302 Fluiditate înaltã; compresibilitate excelentã; insolubilã
Avicel PH®?200 în apã; dezagregant bun, datoritã acþiunii capilare; nu
Emcocel® este nevoie de lubrifianþi
Vivacel®
Celulozã microfinã Elcema® Compresibilitate excelentã; nu este nevoie de lubrifianþi
Dextraþi Emdex® Solubil în apã
Fosfat de calciu, tribazic Tri-ab® Insolubil în apã
Fosfat dicalcic Emcompress®, Proprietãþi bune de curgere; densitate înaltã; insolubil
Di-Tab® în apã ºi alcool
Lactitol Finlac® DC Solubil în apã
Lactozã Pharmatose DCL 30® Proprietãþi bune de curgere
– anhidrã, alfa Pharmatose DCL 21®
– anhidrã, beta
Lactozã monohidrat Pharmatose® 50M; 80M; 90M; Inertã chimic; posedã proprietãþi aglutinante; solubilã
110M; 125M în apã
Lactozã monohidrant (75%) + celu- Cellactose – 80 Fluiditate superioarã; compresibilitate înaltã; dizol-
lozã microcristalinã (25%), amestec vare superioarã
coprocesat
Lactozã uscatã prin aerosolizare Zeparox® Fast-Flo® Compresibilitate înaltã; proprietãþi bune de curgere;
(Lactose spray-dried) Flowlac® 100+ densitate înaltã
Pharmatose® DCL 11
Manitol Partech M® Nu este higroscopic; fluiditate bunã; compresibilitate
ICI Americas (formã granulatã) bunã; uºor solubil în apã; cãldurã de dizolvare nega-
Pearlitol® tivã
Maltodextrinã Maltrin® M500; M510; M550; Uºor solubil în apã; efect lubrifiant slab
M580, Lycatab®
Sorbitol Neosorb® Uºor solubil în apã
Sulfat de calciu Compactrol® Insolubil în apã
Xilitol Uºor solubil în apã; cãldurã de dizolvare negativã
Zaharozã 90-93% cu zahãr invertit Dipac® Proprietãþi bune de curgere, sensibil la umiditate
7-10%
Zaharozã 97% ºi dextrinã modifi- Nu-Tab®; Des-Tab® Proprietãþi bune de curgere; sensibil la umiditate
catã 3%, coprecipitat Di-Pac®
II. Dezagreganþi
Amidon modificat (pregelatinizat) Sta-RX 1500® Diluant; aglutinant; foarte bun dezagregant
Starch 1500®
Carboximetilcelulozã Solutab® Umflare rapidã; compatibilitate înaltã
sodicã reticularã AcDiSol®
(Croscarmeloza sodicã) Vivasol®
Polivinilpirolidona reticularã Polyplasdone XL Umflare ºi dispersare rapidã; insolubil în apã
(Crospovidona) Polyplasdone XL-10
Polyplasdone INF-10
III. Lubrifianþi ºi glisanþi
Dioxid de siliciu coloidal Cab-O-Sil® Insolubil în apã; se umflã
Stearat de magneziu Insolubil în apã
Talc Insolubil în apã
490 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

A B C
Fig. 82. Tipuri de alimentatoare cu acþiune indusã folosite
în maºinile de comprimat de vitezã înaltã (RUDNIC E.M. – 2005)
A. alimentator cu mecanism de rãsucire (rotire); B. alimentator cu pini;
C. alimentator cu pereche de rotile cu palete

presate. Uneori este necesarã adãugarea unor substanþe


auxiliare – lubrifiant, aglutinant, dezagregant, alãturi de
diluant.
Procesul nu implicã utilizarea unui lichid ºi deci eliminã
etapa de uscare ºi evitã cheltuielile mari de energie.

Fig. 83. Aspectul comprimatelor în timpul fabricãrii


(comprimare directã) sau la pãstrare îndelungatã.

Fazele procesului tehnologic pentru metoda de comprimare


directã
Procesul tehnologic de fabricare a comprimatelor, prin
metoda comprimãrii directe, include un numãr mai mic de
faze, comparativ cu metodele de comprimare indirecte,
unde sunt folosite o serie de operaþii suplimentare.
O parte din operaþiile farmaceutice sunt comune tuturor
metodelor de fabricare (tabelul 47).
Procesul tehnologic cuprinde urmãtoarele faze:
– livrarea materiilor prime;
– cântãrire;
– pulverizare, cernere;
– amestecare/omogenizare;
– comprimare;
– condiþionare-ambalare (fig. 84).
În mare, în procesul de comprimare directã, care este Fig. 84. Fluxul tehnologic de fabricare a comprimatelor prin
simplu, componentele sunt amestecate împreunã ºi apoi metoda de comprimare directã
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 491

Primele faze: livrarea materiilor prime ºi cântãrirea se Amestecarea este operaþia care asigurã obþinerea unor
efectueazã cu ajutorul balanþelor, în mod asemãnãtor ca la comprimate dozate uniform.
alte forme solide. Se utilizeazã aceeaºi aparaturã folositã pentru fabricarea
Operaþiile urmãtoare: eventual mãrunþire, uscare, apoi pulberilor – diferite tipuri de omogenizatoare, din oþel
pulverizarea, cernerea ºi amestecarea se efectueazã dupã inoxidabil ºi cu o capacitate de 50 Kg.
aceleaºi reguli descrise ºi la pulberi. Operaþia de comprimare constã în compresia ºi compac-
Uneori este necesarã ºi o micronizare a substanþei active tarea amestecului de pulberi în maºina de comprimat.
înainte de amestecarea cu excipienþii, pentru a mãri viteza În procesul comprimãrii directe, operaþia are urmãtoarele
de dizolvare, dar rezultã o suprafaþã înaltã, „raportat㔠la etape:
masã, ceea ce conduce la dificultãþi de curgere ºi ames- • alimentarea pâlniei cu pulbere;
tecare, prin apariþia unor interacþiuni de suprafaþã. • umplerea matriþei, nivelarea;
În scopul de a obþine amestecuri omogene, particulele • rearanjarea ºi deformarea particulelor, comprimarea
de substanþe medicamentoase ºi excipienþi, trebuie sã aibã propriu-zisã, cu formarea compactului;
mãrimea ºi densitatea cât mai apropiate, pentru a nu separa. • ejecþia comprimatului.
Pentru a realiza o uniformitate optimã a pulberii, este Faza de condiþionare – ambalare va fi descrisã în final,
necesarã o amestecare de cel puþin 15 minute. pentru toate comprimatele, indiferent de metoda de
Deoarece substanþele se aflã sub formã de particule fabricare, prin comprimare directã sau indirectã.
individuale, este posibil ca ele sã separe dupã o amestecare Schema fabricãrii comprimatelor prin metoda de
îndelungatã. comprimare directã este redatã în fig. 85.

Fig. 85. Schema de fabricare a comprimatelor prin presare directã (BANDELIN F.J. – 1989)
A. alimentare cu s.m.; B. mãrunþire; C. adãugarea excipienþilor; D. amestecare; L. presare;
M. comprimat (s.m. = substanþã medicamentoasã).

În tot timpul procesãrii, se efectueazã controlul compri- Principalele obiective ale granulãrii sunt urmãtoarele:
matelor: se verificã masa/comprimat, rezistenþa mecanicã, • îmbunãtãþirea proprietãþilor de curgere a pulberilor, cu
timpul de dezagregare. diverse consecinþe în uniformitatea masei comprimatului;
Înainte de operaþia de condiþionare primarã ºi de amba- • prevenirea separãrii pulberilor componente ale unui
lare, se sorteazã comprimatele; acestea trebuie sã prezinte: amestec, pe parcursul fazelor procesului de comprimare;
aspect omogen, suprafaþa netedã, margini întregi etc. • îmbunãtãþirea proprietãþilor de comprimare ale ames-
tecului de pulberi;
7.2.5.2. Metode de comprimare indirect㠕 reducerea riscului rãspândirii pulberilor pe parcursul
Cele douã metode tradiþionale de comprimare indirecte procesului tehnologic de comprimare, fenomen cu con-
includ granularea pe cale uscatã ºi granularea pe cale umedã. secinþe grave, în special, în cazul pulberilor cu toxice ºi
Aºa cum s-a prezentat în cap. XXXIV „Granule”, gra- a celor cu densitate micã;
nularea este operaþia tehnologicã, farmaceuticã, prin care • îmbunãtãþirea procesului de dizolvare a substanþelor
particulele pulverulente, constituite din substanþe medi- hidrofobe, prin amestecarea pulberii de substanþã hidro-
camentoase ºi diferiþi excipienþi sunt aglomerate, aglutinate fobã cu diluanþi sau lianþi cu caracter hidrofil;
în agregate, cu o capacitate crescutã de aderenþã ºi curgere • controlul cedãrii substanþei active;
îmbunãtãþitã, numite granule. • reducerea volumului total, în cazul pulberilor cu den-
Deºi granulele reprezintã o formã farmaceuticã admi- sitate micã, cu scopul de a le facilita depozitarea ºi
nistrabilã ca atare ºi oficializatã de unele farmacopei, acestea manipularea;
sunt ºi o formã farmaceuticã care serveºte la prepararea • îmbunãtãþirea aspectului produsului finit (al compri-
comprimatelor, ca ºi a nucleelor pentru drajeuri. De ase- matelor);
menea, unele substanþe active sub formã de granule sau • în plus, granularea umedã prezintã marele avantaj de a
microgranule, se condiþioneazã în capsule operculate. corecta variaþiile dintre diferite loturi de materii prime.
492 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Granularea se efectueazã prin diferite metode de creºtere – randament mare, compactorul cu role are o capacitate
a mãrimii particulelor, care pot fi împãrþite: în metode de producþie de peste 500 kg/h.
uscate, în care nu se utilizeazã un lichid de aglutinare ºi
Dezavantajele granulãrii uscate:
metode umede, în care se utilizeazã un anumit lichid de
– diminuarea compresibilitãþii unor substanþe (de exem-
aglutinare sau granulare pentru aglomerarea particulelor
plu: LANGRIDGE ºi WELLS în 1980 au efectuat
pulberii, urmatã de un proces de uscare.
cercetãri asupra unui amestec de celulozã microcristalinã
Granularea este unul dintre cele mai importante procese
ºi fosfat dicalcic dehidratat pe care l-au prelucrat prin
în prepararea medicamentelor.
granulare uscatã ºi au evidenþiat o diminuare semni-
Termenul granulare se referã, de obicei, la procesele
ficativã a compresibilitãþii ambilor excipienþi);
prin care se obþin agregate cu mãrimea între 0,1 [i 2 mm;
– eroziunea particulelor ºi fenomenul de segregare în
granulele utilizate în comprimare pot avea ºi diametre mai
timpul amestecãrii, cu consecinþe asupra uniformitãþii
mari, pânã la 4 mm. Între aceste metode, existã ºi pro-
compactului;
cedee de preparare a unor minigranule cu dimensiuni de
– formarea unui volum mare de pulbere rezidualã ce nece-
0,5-1,5 mm, de obicei, sferice, cunoscute sub numele de
sitã reciclare;
pelete sau sferoizi (cap. XXXIV, „Pelete”).
– randament scãzut, în special, în cazul prelucrãrii prin
Granularea începe dupã amestecarea substanþei medica-
brichetare;
mentoase pulverizate cu excipienþii necesari (diluanþi,
– metoda se utilizeazã destul de rar în industria farma-
dezagreganþi) pentru a obþine o distribuþie uniformã a com-
ceuticã.
ponentelor. Dupã granulare, produsul se poate amesteca în
continuare cu alþi excipienþi (dezagreganþi, lubrifianþi) Dintre produsele care sunt supuse granulãrii prin aceastã
înainte de a fi supus comprimãrii. metodã, amintim:
În prezent, se utilizeazã frecvent ºi procedeele alter- – acidul acetilsalicilic, acetaminofen, acid ascobic, clor-
native la granulare: hidratul de tiaminã, hidroxidul de magneziu ºi al]i com-
– granularea în pat fluidizat; puºi antiacizi;
– granularea prin uscarea suspensiilor prin spray. – pulberile pentru comprimatele efervescente;
– produsele în care migrarea umiditãþii ar influenþa negativ
7.2.5.2.1. Metoda de comprimare prin intermediul distribuþia componentelor;
granulãrii uscate – produsele colorate etc.
Granularea uscatã este o metodã de granulare preferabilã
În cazul metodei prin intermediul granulãrii uscate, ca
în cazul materialelor termolabile sau sensibile la umiditate,
ºi la comprimarea directã, componentele formulãrii sunt
deoarece, în acest tip de granulare, nu se utilizeazã cãldura
procesate în stare solidã, uscatã.
ºi nici umiditatea.
Granularea uscatã se realizeazã prin compactarea
Metoda de granulare uscatã se mai numeºte: precom-
pulberii sub acþiunea unei presiuni mari când se manifestã
primare, comprimare dublã sau brichetare (engl. slugging).
forþe de legãturã între particule, prin contactul direct între
Substanþele trebuie sã aibã proprietãþi suficiente de legare
suprafeþele acestora.
sau coeziune; acestea pot forma granule, pe cale uscatã.
Când particulele nu asigurã forþe de coeziune puternice
Avantajele granulãrii uscate:
spre a conferi rezistenþa mecanicã necesarã granulelor, se
– dupã procedeul de comprimare directã, metoda de com-
adaugã lianþi sub formã de pulbere (celuloza microcrista-
primare prin intermediul granulãrii uscate este procedeul
linã, zahãr, carboximetilceluloza sodicã, hidroxipropilmetil-
cel mai economic de fabricare a comprimatelor, deoarece
celuloza, polivinilpirolidona etc.).
necesitã mai puþin timp decât pentru fabricarea prin
intermediul granulãrii umede; Fazele procesului tehnologic, prin metoda de granulare
– este un proces tehnologic continuu, alcãtuit din câteva uscatã
etape (fig. 86) ºi necesitã un consum de energie redus, Comparativ cu metoda de comprimare directã, aceastã
datoritã eliminãrii perioadei de uscare; metodã cuprinde un numãr mai mare de faze, dar este tot
– se poate aplica ºi pentru componentele care nu prezintã un proces continuu:
proprietãþi suficiente de legare sau coeziune, prin – livrarea materiilor prime;
asociere cu excipienþi solizi, adecvaþi; – cântãrire;
– permite manevrarea mecanicã a amestecului de pulberi, – pulberizare, cernere;
fãrã a influenþa calitatea acestuia; – amestecare/omogenizare;
– este o metodã de elecþie pentru granularea substanþelor – prima comprimare (brichetare sau compactare);
hidrolizabile ºi a celor termolabile; – sfãrâmarea brichetelor, cernere, selecþionare;
– determinã o diminuare a comportamentului elastic al – amestecare cu excipienþi (lubrifiere);
unor substanþe crescând în acest fel compatibilitatea – a doua comprimare;
acestora; – condiþionare/ambalare (fig. 86).
– granulele obþinute prin aceastã metodã faciliteazã extracþia Primele patru operaþii farmaceutice: livrarea materiilor
substanþei medicamentoase din comprimatul final în prime, cântãrirea, eventual, pulverizarea ºi cernerea com-
timpul procesului de analizã (manifestã o tendinþã micã ponentelor asociate, amestecarea ºi omogenizarea se efec-
de a interfera în procesul de analizã, datoritã cantitãþilor tueazã în aceleaºi condiþii ºi conform cu regulile generale
mici de excipienþi folosiþi la granulare); descrise la pulberi, granule ºi comprimarea directã.
– posibilitate de reglare a forþei de compactare (compactorul Substanþa activã se amestecã cu excipientul diluant ºi o
cu cilindri); parte din lubrifiant; unul dintre componente – substanþa
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 493

Fig. 86. Fluxul tehnologic de fabricare a comprimatelor prin metoda de granulare uscatã

activã sau diluantul trebuie sã prezinte proprietãþi coezive. se preferã maºini speciale cu matriþe mai mari. Se poate
Amestecul de pulberi conþine o cantitate mare de aer; sub adãuga lubrifiant pentru prevenirea aderenþei de matriþã
presare, aerul este eliminat ºi se obþine un compact dens. ºi poansoane. Exactitatea caracteristicilor brichetelor
Etapa de comprimare iniþialã (prima comprimare) se nu este aºa de importantã, deºi umplerea uniformã ºi
poate efectua prin douã metode: evitarea laminãrii brichetelor asigurã obþinerea unor
– prima metodã utilizeazã o maºinã de comprimat clasicã granule de calitate superioarã pentru comprimare. Bri-
ºi procesul se numeºte brichetare; iar comprimatele chetarea ºi proprietatea brichetelor depind de diferiþi
iniþiale obþinute în aceastã etapã, numite ºi brichete factori: proprietãþile materialului, (coeziune, densitate,
(engl. slug) sau comprimate mari, ce nu au calitãþile distribuþia mãrimii particulelor), caracteristicile maºinii
acceptabile, deoarece componentele formulãrii nu au de comprimat (tipul, capacitatea, diametrul matriþei,
proprietãþile necesare, pentru a produce comprimate înãlþimea umplerii, viteza de comprimare, presiunea de
adecvate. comprimare).
În general, brichetarea este comprimarea pulberilor uscate Brichetele sunt apoi mãrunþite prin frecare, pânã la
cu ajutorul unei maºini de comprimat cu un singur dimensiunea granulelor, se eliminã pulberea finã prin
poanson sau la o maºinã rotativã. Întrucât maºinile de sortare. Se adaugã restul de lubrifiant ºi sunt supuse la
comprimat produc brichete cu diametrul pânã la 25 mm, o a doua comprimare.
494 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Procedeul de brichetare este destul de lung ºi nu foarte iniþierea procesului de compactare, pentru a diminua
economic, dar în unele cazuri, prezintã avantaje faþã de acest comportament.
granularea umedã. Sudarea particulelor are loc în punctele de contact, datoritã
Când adeziunea particulelor este prea micã ºi nu se topirii trecãtoare, ca urmare a cãldurii de frecare.
asigurã compactarea, se adaugã substanþe solide cu rol Angrenarea particulelor are loc mai ales în cazul celor
de liant ca: lactozã, zaharozã, polietilenglicol 4000. fibroase sau cu suprafeþe rugoase.
– a doua metodã utilizeazã un compactor cu role (cilin- Granulele obþinute prin granularea uscatã au, în general,
dri), procesul se mai numeºte compactare, iar produsul forme neregulate sau plane, iar densitatea lor este mai
aglutinant poartã numele de foliole. În acest caz, mare, comparativ cu densitatea granulelor obþinute prin
amestecul de pulberi este trecut prin doi cilindri care se metoda granulãrii umede.
rotesc în sens contrar, suferã un proces de compactare, În granularea uscatã, se folosesc aceiaºi excipienþi
ca urmare a unei presiuni hidraulice, pe cilindri, cu utilizaþi ºi în granularea umedã sau comprimarea directã,
formarea unei foliole. Foliolele obþinute, scoase din zona cu menþiunea cã în granularea uscatã, de cele mai multe
de presare, sunt apoi supuse unei mãcinãri propriu-zise, ori, substanþa medicamentoasã este componentul majoritar
în granulator, cu formarea de granule. al compactului, în timp ce dezagreganþii ºi lubrifianþii
Granulele sunt selectate prin cernere, ca în metoda apar în cantitãþi forte mici.
anterioarã. Pulberea rezidualã separatã va fi reciclatã în Diferitele tipuri de compactare au fost descrise în cap.
compactor, iar granulele vor fi amestecate cu restul de XXXIV „Granule”: Chilsonator (Comp. Fitzpatrik), Roller
lubrifiant ºi supuse la cea de-a doua comprimare. Compactor, Compactorul cu role (Gerteis), Pharma –
Forþa presiunii de compactare ºi timpul de exercitare a compaktor (firma Bepex).
acesteia asupra rolelor compactoare, precum ºi viteza În cea de-a doua operaþie de comprimare, propriu-zisã,
lor de rotire vor influenþa densitatea ºi rezistenþa mecanicã se preseazã granulele sfãrâmate ºi selectate, împreunã cu
a compactului. restul de lubrifiant, în maºina de comprimare directã.
Valoarea forþei de compactare trebuie stabilitã în funcþie În tot timpul fabricãrii, comprimatele sunt controlate
de caracteristicile materialului prelucrat. Astfel, lactoza privind aspectul, integritatea, rezistenþa mecanicã, masa
care se comprimã prin fragmentare, se va compactiza comprimat\, timpul de dezagregare.
mai puþin la aplicarea unei presiuni mari, încã de la Urmeazã faza de condiþionare-ambalare.
începutul procesului de compactare, în timp ce alþi Schema fabricãrii comprimatelor prin metoda de presare
excipienþi, de exemplu, substanþe cu un comportament indirectã, prin intermediul granulãrii uscate este redatã în
elastic, necesitã exercitarea unei presiuni mari odatã cu fig. 87.

Fig. 87. Schema operaþiilor folosite în fabricarea comprimatelor,


prin granulare uscatã (BANDELIN F.J. – 1989)
A. s.m.; B. mãrunþire; C. adãugare excipienþi; D. amestecare; G. granule; M. comprimate;
N. granulare uscatã; L. presare; K. amestecare; J. adãugare lubrifiant; I. cernere (s.m. = substanþã
medicamentoasã)
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 495

7.2.5.2.2. Metoda de comprimare prin intermediul gra- Granulele trebuie sã aibã o formã aproape sfericã (pe cât
nulãrii umede posibil), sã fie suficient de rezistente, pentru a putea
Cea mai utilizatã metodã de fabricare a comprimatelor o suporta operaþiile viitoare fãrã sã se sfãrâme;
constituie metoda granulãrii umede. Aceastã este ºi metoda – coeziunea ºi compresibilitatea pulberilor este îmbunã-
tradiþionalã de fabricare a comprimatelor. tãþitã datoritã soluþiei de liant, care acoperã particulele
Majoritatea pulberilor nu pot fi comprimate direct, pulberilor individual, contribuind la aderarea lor în
deoarece ele nu au proprietãþi caracteristice de legare granule. Pe parcursul procesului de compactare, granulele
împreunã într-o unitate compactã, nu posedã proprietãþi sunt fragmentate, expunând noi suprafeþe ale pulberii
de lubrifiere ºi dezagregare necesare pentru comprimare. care, de asemenea, îmbunãtãþeºte compresibilitatea;
Din aceste motive, substanþa activã trebuie, iniþial, s㠖 substanþele active, care au doze mari ºi curgere slabã ºi/
fie prelucratã, singurã sau în asociere cu excipienþi, pentru sau compresibilitate joasã, pot fi granulate prin metoda
a forma granule care se preteazã la comprimare. granulãrii umede pentru a obþine curgerea ºi coeziunea
Cu toatã complexitatea ºi dezavantajele inerente, aproxi- corespunzãtoare pentru comprimare. În acest caz, pro-
mativ o jumãtate din producþia mondialã de comprimate porþia liantului necesar pentru a oferi compresibilitate ºi
este fabricatã prin acest proces. curgere adecvatã este cu mult mai micã decât a diluan-
În principal, în amestecul de pulberi, se adaugã diferiþi tului pentru granularea uscatã sau presarea directã;
excipienþi solizi, lichizi care au rolul de lega particulele – distribuþie bunã ºi uniformitatea dozãrii pentru substan-
împreunã, cu formarea de granule, în care substanþa þele active solubile, în doze mici ºi aditivi coloranþi dizol-
medicamentoasã este localizatã în interiorul acestora ºi nu vaþi în soluþia liantului. Aceasta reprezintã un avantaj
mai separã; în plus, se reduce ºi formarea de praf. însemnat faþã de comprimarea directã, unde uniformitatea
Procedeul de fabricare este complex ºi cu multe etape, dozãrii substanþelor active ºi dispersia uniformã a colo-
care sunt necesare, pentru a transforma componentele rantului poate fi o problemã;
formulãrii într-o stare solidã, ce se poate comprima uºor. – o mare varietate de pulberi poate fi prelucratã împreunã
Este cea mai veche ºi mai convenabilã metodã de producere într-o singurã serie ºi, în acest mod, proprietãþile lor
a comprimatelor. De asemenea, este cea mai complicatã ºi fizice individuale sunt modificate pentru a facilita
mai costisitoare dintre toate metodele accesibile, însã comprimarea;
persistã datorit\ flexibilitãþii sale. Posibilitatea umectãrii – pulberile uºoare ºi voluminoase pot fi manipulate în aºa
pulberilor cu o varietate de lichide, care, de asemenea, joacã mod ca sã nu se producã mari probleme cu contaminarea
rolul de „carrier” pentru unele ingrediente, prin aceasta, aerului cu praf;
mãrindu-le proprietãþile de granulare, are multe avantaje. – permite procesarea pulberilor, fãrã a se pierde calitatea
Granularea umedã este un proces flexibil ºi aplicarea ei amestecului;
în formularea comprimatelor este nelimitatã. – îmbunãtãþeºte viteza de dizolvare ºi deci biodisponi-
În procesul de legare, sunt implicate urmãtoarele feno- bilitatea substanþelor active hidrofobe, greu solubile,
mene: prin selectarea adecvatã a liantului sau diluantului hidrofil
– formarea de punþi cristaline cu ajutorul liantului în (mãreºte capacitatea de umectare a substanþei active prin
timpul uscãrii; hidrofilizare);
– formarea structurii rezistente prin solidificarea (întãrirea) – se poate obþine ºi o cedare controlatã a substanþei active
liantului dupã uscare; inclusã în granule, prin selectarea de excipienþi adecvaþi.
– distrugerea ºi legarea particulelor în timpul comprimãrii.
Pretratamentul unei pulberi este necesar pentru a o Dezavantajele granulãrii umede:
transforma în granule, care prezintã proprietãþile fizico- • fiecare fazã a procesului tehnologic este complicatã;
-mecanice necesare pentru obþinerea unui comprimat bun. • cel mai mare dezavantaj al granulãrii umede constã în
Necesitatea procesului de granulare, înaintea procesului costurile înalte de fabricare, deoarece necesitã spaþiu,
de comprimare, rezidã din faptul cã prin aceasta se timp, echipament de producþie implicat;
realizeazã o creºtere a mãrimii particulelor, ce serveºte • procesul este complicat prin urmãtoarele:
pentru mai multe scopuri în procesul de comprimare. – din cauza unui mare numãr de etape de fabricare,
necesitã o arie mare de control a temperaturii ºi umi-
Astfel, granularea umedã oferã urmãtoarele avantaje: ditãþii ; creºte numãrul de probleme;
– se obþine un amestec omogen, prin care se previne – necesitã un numãr impunãtor de piese ale unui echi-
separarea componentelor, deoarece particulele solide ale pament de producþie costisitor;
pulberii sunt legate împreunã ºi nu pot sã separe în – consumã timp, în mod deosebit, la etapele de umectare
timpul operaþiilor urmãtoare. ºi uscare;
O granulare bunã trebuie sã aibã o distribuþie uniform㠕 dificultãþi de control ºi validare;
a tuturor componentelor formulãrii. Domeniul de • efecte adverse potenþiale la temperaturã, timp ºi vitezã
mãrime a particulelor granulelor trebuie sã prezinte o de uscare asupra stabilitãþii substanþelor active ºi
distribuþie logaritmicã normalã; sã existe un procent distribuþiei în timpul uscãrii;
mic de particule fine ºi grosiere; • sunt posibile pierderi însemnate de produs pe parcursul
– creºte densitatea masei de pulbere ºi astfel se asigurã fabricãrii, din cauza transferului de materiale dintr-o
volumul de pulbere necesar care sã umple matriþa; unitate operaþionalã în alta;
– îmbunãtãþeºte curgerea prin creºterea mãrimii parti- • exist\ o posibilitate de contaminare microbianã, mai
culelor, deoarece particulele mari (granule) curg mai mare decât la comprimare directã;
rapid decât cele mici; astfel, se eliminã ºi variaþiile în • prezintã probleme de transfer a materialului, implicând
greutate a comprimatelor fabricate. prelucrarea masei lipicioase de liant;
496 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

• poate întârzia dizolvarea materialului substanþelor active Fazele procesului tehnologic de fabricare sunt:
din granule, dupã dezintegrarea comprimatului, dac㠖 livrarea materiilor prime;
materialul nu a fost corect formulat ºi procesat. – cântãrirea substanþelor solide, pulverizare, cernere;
Spre deosebire de metodele descrise anterior – de com- – amestecarea componentelor, formarea pulberii com-
primare directã ºi de comprimare indirectã, prin inter- puse;
mediul granulãrii uscate, în aceastã metodã care utilizeaz㠖 prepararea soluþiei de aglutinant;
granularea umedã, componentele formulãrii sunt procesate – granularea umedã care are patru faze;
– amestecarea granulelor selecþionate cu agenþii: lubri-
astfel: substanþele solide sunt pulverizate ºi prelucrate
fiant, glisant, dezagregant, antiaderent ºi aglutinant
sub formã de pulbere compusã, care apoi este umectatã cu
solid pentru a forma un produs „curgãtor” ºi com-
un lichid aglutinant care va aglomera pulberea. Masa
pactabil;
umedã este transformatã în granule care sunt uscate ºi
– comprimarea amestecului (fig. 88).
selecþionate. Se adaugã lubrifiantul ºi dezagregantul, apoi
amestecul solid este comprimat.

Fig. 88. Fazele fluxului tehnologic de fabricare a comprimatelor prin metoda de granulare umedã
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 497

Primele etape: livrare, cântãrire, pulverizare, cernere Fenomenul depinde de solubilitatea solidului în faza
ºi amestecare se efectueazã ca la pulberi ºi granule. lichidã. De exemplu: zaharoza va forma punþi cristaline
Prepararea pulberii compuse se efectueazã dupã con- cu un fluid de granulare apos, în timp ce fosfatul de
diþiile generale descrise la pulberi. calciu nu va forma.
Substanþele medicamentoase ºi auxiliare sunt cântãrite, Agenþii aglutinanþi cei mai utilizaþi au fost clasificaþi în
pulverizate, separat prin mãcinare ºi uscare. tabelul 19.
De asemenea, substanþa activã, în doze mici, poate fi Dacã substanþa medicamentoasã nu este stabilã în prezenþa
suspendatã sau dizolvatã într-un lichid ºi adãugatã în apei, procesul de granulare va utiliza un liant ca de exemplu
excipientul diluant. povidona, într-un lichid neapos: alcool sau izopropanol.
Componentele se amestecã în timp optim; prelungirea Probleme privind mediul înconjurãtor ºi preþul de cost
amestecãrii poate avea ca rezultat obþinerea unui produs mãrit le pun sistemele de granulare neapoasã care utili-
nedorit, mai ales dacã s-a adãugat ºi o cantitate de zeazã lichide volatile sau inflamabile.
lubrifiant (intragranular). Aglutinanþii trebuie sã posede proprietãþi adezive sufi-
În aceastã etapã, substanþa activã se amestecã iniþial cu ciente în cantitãþi mici, dar nu excesive pentru a nu influ-
un diluant. Unele substanþe se administreazã în doze mici enþa dezagregarea comprimatelor. Folosirea unei cantitãþi
de câteva miligrame sau mai puþin, care sunt dificil de însemnate de aglutinant ºi cu proprietãþi adezive puternice
preparat sub formã de comprimate, de aceea este necesarã duce la obþinerea unor comprimate foarte dure, care nu
creºterea masei de pulbere. vor corespunde cerinþelor de dezagregare ºi totodatã pot
Diluanþii utilizaþi frecvent pentru fabricarea comprima- duce la uzura excesivã a matriþelor ºi poansoanelor. Natura
telor au fost enumeraþi în tabelul 12. Cel mai frecvent diluant aglutinantului poate influenþa ºi efectul terapeutic, astfel
utilizat este lactoza, urmatã de fosfatul de calciu dibazic. folosirea diferiþilor aglutinanþi a dus la diferenþe în efectul
Amestecarea se efectueazã prin randomizare, aºa cum s-a hipoglicemiant al tolbutamidei, observate clinic.
prezentat la pulberi. Pentru fiecare formulare, existã un timp În cantitãþi mai mari, lianþii se adaugã, atunci când dorim
optim de amestecare, peste care are loc separarea componen- sã obþinem o acþiune prelungitã a substanþei active sau o
telor, în primul rând, datoritã diferenþei de mãrime a parti- desfacere lentã în locul de aplicare (comprimate de supt
culelor ºi în al doilea rând, datoritã diferenþei de densitate. sau masticabile). La comprimatele hipodermice, se adaugã
Se utilizeazã omogenizatoare (mixere) convective, care aglutinanþi solubili.
conduc la o omogenitate bunã: mixere cu vitezã de for- Aglutinanþii se folosesc at^t sub formã de soluþii, cât ºi
fecare înaltã, în principal, mixere cu palete sau cu ciopere, sub formã de pulberi, în funcþie de proprietãþile fizico-
care au fost descrise la pulberi ºi granule. -chimice ale altor componente ºi de metoda de preparare
Urmeazã etapa de granulare umedã, care are patru faze a comprimatelor.
principale: Apa ºi alcoolul nu pot fi consideraþi lianþi, în sensul
1. aglomerarea (umectarea) masei de pulbere compusã; adevãrat al cuvântului, dar prin acþiunea de dizolvare a
2. granularea propriu-zisã; unor componente, cum ar fi lactoza, amidonul ºi celulo-
3. uscarea granulelor umede; zele, pot conferi amestecului proprietãþi adezive. Cantitãþi
4. selecþionarea granulelor uscate (m\cinare, sortare). neînsemnate de lichid modificã structura pulverulentã a
1. Aglomerarea (umectarea) masei de pulbere compusã, materialului în granule cu o coeziune bunã, care pot fi
cu soluþia de liant sau cu solventul de granulare. Aceasta comprimate.
se efectueazã sub agitare. Diferitele aparate de granulare au fost descrise la granule.
O problemã semnificativã este gradul de umectare a Tradiþional, se utilizeazã malaxoare – agitatoare cu vitezã
pulberii. Umectarea joacã un rol extrem de important în mare.
proprietãþile de comprimare a granulelor ºi, de asemenea, Pentru ºarje mari, se utilizeazã malaxoare (agitatoare)
pentru viteza cedãrii substanþelor active din comprimatul cu pereþi dubli, de exemplu, malaxorul – agitator cu con
final. Unele încercãri de standardizare a procesului de dublu PATTERSON-KELLEY (fig. 89).
umectare au fost efectuate, în particular, asupra materia-
lului supraumectat.
Factorii care afecteazã umectarea sunt:
– solubilitatea pulberii;
– dimensiunea relativã ºi forma particulelor pulberii;
– gradul de fineþe a pulberii;
– viscozitatea liantului;
– tipul de agitare.
În granularea umedã, procesul de mãrire a particulelor
se poate obþine prin douã mecanisme diferite:
– primul caz ºi cel mai utilizat îl constituie adãugarea unei
soluþii de liant, aglutinant, numit ºi agent de granulare,
peste amestecul de pulberi solide;
– în al doilea caz, solidul poate fi dizolvat în lichidul de
granulare, operaþie urmatã de evaporarea fazei lichide.
Fig. 89. Malaxor-agitator cu con dublu pentru pulberi
Aceasta are ca urmare depunerea de material dizolvat pe sau amestec de pulberi lichide
suprafaþa particulelor, cu formare de punþi între cristale. (PATTERSON-KELLEY)
498 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Malaxorul este dotat cu mantã dublã pentru încãlzire


sau rãcire, sistem de vid ºi container pentru lichidul de
dispersie. Discurile produc o rotaþie de 3.300 rpm, care
asigurã o amestecare omogenã a pulberii. Granularea este
controlatã de cantitatea de lichid adãugatã. Procesele de
amestecare, granulare, încãlzire sau rãcire ºi evacuare a
excesului de lichid se petrec continuu într-un sistem închis,
fãrã a fi o sursã de poluare a spaþiului de produc]ie.
Umectarea pulberii cu liant se efectueazã direct în
malaxor. Dacã masa este supraumectatã, atunci granulele
vor fi tari ºi necesitã o presiune considerabilã pentru a
forma comprimate care, în final, pot fi ºi pãtate.
Dacã amestecul de pulberi va fi umectat insuficient,
atunci granulele vor fi moi, sfãrâmicioase la lubrifiere ºi
vor provoca dificultãþi în procesul de comprimare. Timpul
de amestecare este de 20-60 minute, la o vitezã de rotaþie
micã.
Schema malaxorului – agitator este redatã în fig. 90.
Fig. 91. Schema granulatorului pentru granulare umedã
1. cilindru perforat; 2. palete elastice; 3. motor electric;
4. angrenaj conic; 5. colector.

Pentru ºarje mai mari de comprimate, se utilizeazã diferite


dispozitive de amestecare, aglutinare ºi granulare în
acelaºi aparat, pentru a nu mai transfera materialul, astfel
sunt: Glatt, Diosna, Fielder, Baker-Perkins, Niru Pharma
Systems, descrise la granule. În acestea, granularea are
loc foarte rapid ºi stabilirea timpului optim de granulare
este foarte important.
b. al doilea procedeu, de tãiere, utilizeazã dispozitive
cu discuri rotative, care acþioneazã asupra masei umede,
desprinde particule din aceasta ºi, prin tãiere, rezultã
Fig. 90. Schema camerei de lucru a malaxorului – agitator granule de forme ºi mãrimi variate.
pentru pulberi-lichide
c. al treilea procedeu, prin agitare, constã în agitarea
1. discuri pulverizatoare; 2. particule suspendate; 3. lame
masei umede deasupra ochiurilor unei site; ca urmare a
de dispersie; 4. dispozitv de control al gradului de fineþe a
pulverizãrii (PATTERSON – KELLEY)
miºcãrii vibratorii ºi a greutãþii masei umede, se formeazã
granule de formã sfericã sau elipsoidalã.
2. Granularea propriu-zisã constã în trecerea masei 3. Uscarea granulelor umede constituie cea de a treia
umede prin sitã, cu formarea de granule. etapã a procesului de granulare umedã.
Masa umedã se transformã în granule prin diferite Granulele obþinute sunt umede ºi din ele trebuie sã fie
procedee. Comun tuturor metodelor este masa umedã care eliminat lichidul, deoarece apa, mai ales, influenþeazã
este granulatã mecanic prin site sau discuri perforate, negativ stabilitatea fizico-chimicã a acestora, dar scade ºi
pentru a forma granule. proprietãþile de curgere, granulele fiind lipicioase.
Se utilizeazã, în general, trei procedee de obþinere a Pentru a evapora apa, este nevoie de energie, prin
granulelor, prin: presare, tãiere ºi agitare. furnizarea de cãldurã.
a. prin metoda de presare, granulele se obþin cu ajutorul Pe mãsura producerii lor, granulele sunt culese pe tãvi
granulatoarelor mecanice clasice, în care masa umedã este din metal inoxidabil sau pe reþele metalice, în strat subþire
apãsatã deasupra ochiurilor unei site. de circa 1 mm, pentru a evita o uscare prelungitã.
Tradiþional, amestecul solid este adus prin pâlnia de Timpul de uscare va fi mai scurt, dacã granulele sunt
alimentare a mixerului, în camera de procesare ºi se mici ºi stratul lor este mai subþire.
adaugã lichidul liant, sub agitare. Alegerea timpului ºi a temperaturii de uscare depind de
Masa umedã se transformã în granule, fiind forþatã sã proprietãþile fizico-chimice ale substanþelor active (termo-
traverseze orificiile de 1-2 mm ale unei site din granu- stabilitate).
latorul oscilant. De asemenea, granulele pot fi obþinute Procesul de uscare nu trebuie efectuat rapid, deoarece,
prin trecerea masei umede prin orificiile unui cilindru în acest mod, granulele pierd doar umiditatea de la exterior
perforat din oþel inoxidabil (fig. 91). ºi formeazã o crustã la suprafaþa lor, care va împiedica
Procesul de granulare poate fi monitorizat, prin mãsurarea îndepãrtarea ulterioarã a umiditãþii din interior.
intensitãþii curentului electric consumat de granulator ºi Granulele apar uscate, dar în timpul comprimãrii, expun
astfel se poate stabili timpul optim de granulare. probleme ca:
Mãrimea granulelor ºi timpul de amestecare au influenþ㠖 lipirea lor de poansoane ºi matriþe;
majorã asupra proprietãþilor fizice ºi asupra vitezei de – rezultã comprimate moi;
dizolvare a comprimatelor obþinute din granule. – rezultã comprimate cu aspect neuniform;
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 499

– uscarea prea rapidã a unor granule colorate produce o utilizeazã frecvent uscarea cu radiaþii infraroºii ºi mai
coloraþie neuniformã a lor, din cauza migrãrii colorantului. modern cu microunde (560-2.450 MHz), care au dat rezul-
Substanþele termolabile trebuie uscate la o temperaturã tate satisfãcãtoare pentru majoritatea granulelor.
scãzutã. În general, temperatura de uscare este de 50 °C, Diferitele aparate de uscare au fost descrise la pulberi.
dar se poate ajunge ºi la 80-90 °C pentru substanþele • Metode alternative pentru granularea umedã folosesc:
termostabile procesate în granule. – granularea în pat fluidizat;
Uscarea se efectueazã pânã la o anumitã limitã. Îndepãr- – uscarea suspensiei în aer cald;
tarea completã a umiditãþii conduce la granule sfãrâmicioase – procedeul de topire;
ºi la comprimate, la care se detaºeazã straturile de deasupra – procedee de extruzie – sferonizare, care au fost deja
(fenomenul „sar capacele”). descrise în cap. XXXIV, „Granule ºi Pelete”.
Umiditatea rezidualã este necesarã pentru a reduce Umectarea masei de pulberi se poate efectua separat, în
sarcinile electrostatice ale granulelor, ceea ce va favoriza omogenizatoare cu vitezã mare, iar apoi granulele umede
procesul de comprimare. Umiditatea rezidualã convenabilã sunt uscate cu echipament în pat fluidizat, pentru a
este de 3-5 %. Dacã granulele au tendinþa de a se usca îmbunãtãþi eficacitatea procesului.
uºor, în lichidul de granulare, se poate adãuga glicerinã Se pot utiliza ºi granulatoare, uscãtoare cu pat fluidizat
sau sorbitol 1-3%. în care pulberea fluidizatã, este suspendatã în aer pe la
Operaþia de uscare se efectueazã în: etuve, tuneluri sau baza aparatului. Peste patul de pulbere, se pulverizeazã
uscãtoare cu circulaþia forþatã a aerului, în care materialul faza lichidã, particulele aderã prin ciocnire ºi granulele
este supus uniform la acþiunea cãldurii. Uscarea prin formate sunt uscate instantaneu în curentul de aer cald ºi
ventilare ºi încãlzire este un procedeu economic, dar poate sunt culese la baza aparatului.
dura 6-12 ore. Aceste aparate moderne reduc numãrul de operaþii,
Se pot utiliza ºi aparatele cu vid, care produc o uscare timpul ºi spaþiile de producþie necesare granulãrii [i pot fi
foarte rapidã, la o temperaturã relativ scãzutã. Alte metode automate (fig. 92).

Fig. 92. Schema operaþiilor utilizate în metoda de fabricare a comprimatelor,


prin intermediul granulãrii în pat fluidizat (BANDELIN F.J. – 1989)
A. substanþa medicamentoasã; B. mãrunþire; C. adãugare excipienþi; O. granule;
L. comprimare; M. comprimat

Avantaje: masã solidã. Aceastã masã se mãrunþeºte ºi se tranformã în


1. uscarea în pat fluidizat este de 15 ori mai rapidã decât granule care se comprimã obþinând comprimate. Materialul
uscarea în tãvi metalice; utilizat ca liant este PEG 4000 ºi PEG 6000, acidul stearic
2. se efectueazã un control mai exact al temperaturii de ºi diferite ceruri.
uscare; Cantitatea de liant necesarã este mai mare decât pentru
3. costuri mai mici pentru operare; lianþii obiºnuiþi (20-30% din cantitatea materiei prime).
4. oportunitatea de a amesteca direct lubrifianþii ºi agenþii Alt avantaj al metodei este acela cã ºi cerurile au un rol
de dezagregare în granulatul uscat direct în patul de lubrifiant, în cazul în care este necesar un lubrifiant
fluidizat. adiþional.
La producerea granulelor pentru comprimate, se foloseºte
O inovaþie recentã în granularea umedã, care reduce ºi metoda de extrudare ºi sferonizare (peletizare). Sferoni-
timpul ºi energia necesarã pentru a elimina etapa de zarea este o etapã la granularea umedã care are scopul de
uscare, este folosirea procesului de topire. a reda granulelor formã sfericã, care dupã uscare posedã
Aceastã metodã se bazeazã pe utilizarea substanþelor proprietãþi de curgere foarte bune. Granulatul umed, cu
solide cu temperatura de topire joasã sau înmuiere, care, un conþinut de substanþã activã, diluant (dacã este necesar)
fiind amestecate cu pulberi ºi încãlzite, se lichefiazã, ºi liant este trecut prin maºina de extrudare pentru a forma
acþionând ca lianþi. Dupã rãcire, amestecul formeazã o segmente cilindrice sub formã de baghete, atingând în
500 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

diametru de la 0,5 pânã la 12 mm. Diametrul particulelor Comprimate pânã la:


sferice ºi dimensiunile segmentului depind de dimen- 3/16 ® 20 mesh
siunile sitei extrudorului. Dupã extrudare, segmentele se 7/32-5/16 ® 16 mesh
transferã în peletizor (marumerizor), unde, sub acþiunea 11/32-13/32 ® 14 mesh
forþelor centripete ºi de frecare ale plãcii rotative, sunt 7/16-mai mari ® 12 mesh
ºlefuite în formã sfericã. O nouã variantã a procesului de granulare cunoscutã sub
Granulele obþinute se amestecã cu agent de lubrifiere ºi denumirea de „granulare uscatã activatã–umed” combinã
se comprimã sau sunt folosite ca material pentru umplerea eficienþa amestecãrii uscate cu avantajele granulãrii umede.
capsulelor. Celuloza microcristalinã este diluantul ºi liantul Mai puþin de 3% apã produce aglomerãri. Procesul nu
cel mai efectiv în metoda de granulare prin sferonizare. necesitã etapã de uscare, deoarece altã cantitate de apã nu
Avantajul procesului include formarea granulelor de mai este absorbitã de cãtre excipienþii utilizaþi.
formã regulatã, dimensiuni ºi suprafaþa caracteristicã,
friabilitate joasã, deci rezultã puþin praf sau pulbere finã, • Dupã procesul de granulare ºi selecþionare a granu-
capacitatea de a regla dimensiunile sferelor. lelor, acestea sunt supuse la o a doua operaþie de amestecare
Extrudoarele sunt bine adaptate pentru procesul de gra- cu diferiþi excipienþi solizi, înainte de comprimare.
nulare umedã. Dupã principiul de lucru, se deosebesc mai Pentru a obþine un produs „curgãtor” ºi uºor compresibil,
multe tipuri de aparate pentru extrudare. granulele sunt amestecate cu excipienþi diferiþi: lubrifiant,
Diferitele aparate au fost descrise în cap. XXXIV, „Pelete”. glisant, antiaderant, dezagregant ºi, eventual, aglutinant
Granulele obþinute prin extrudere sunt uscate prin meto- solid, sub formã de pulbere finã, pentru a mãri suprafaþa
dele convenþionale. de acoperire.
Dar metoda cea mai utilizatã pentru uscarea granulelor Pentru ca fiecare granulã sã fie acoperitã de lubrifiant,
este în pat fluidizat. agentul de lubrifiere este amestecat cu granulatul foarte
4. Selecþionarea granulelor uºor, de preferinþã, un malaxor cu acþiune de rostogolire.
Cea de a patra fazã a granulãrii umede o constituie Nu este de dorit ca pulberea sã fie foarte finã, deoarece nu
mãrunþirea granulelor la dimensiuni mici, adecvate, prin poate sã umple matriþa uniform, în consecinþã rezultã
trecere printr-o sitã (uzual 250-700 mm) pentru a rupe agre- variaþii în masã ºi densitatea comprimatelor.
gatele ºi a conferi o uniformitate relativã mãrimii granulelor. De asemenea, pulberile fine se împrãºtie în jurul
Aceastã fazã este necesarã, pentru cã granulele formate poansonului superior ºi sub cel inferior, fãcând necesarã
dupã uscare pot fi aglomerate ºi conþin ºi o cantitate mare curãþarea echipamentului cât mai des. Cantitatea agentului
de pulbere aderentã. Acest exces de pulbere determinã un de lubrifiere variazã de la 0,1% pânã la 5% din cantitatea
dozaj neuniform în matriþã ºi rezultã comprimate cu granulatului. Agenþii de lubrifiere îmbunãtãþesc curgerea
rezistenþã mecanicã slabã. granulatului din pâlnie în matriþã, previn aderarea com-
O cantitate de pulbere de 10-20% din masa totalã a gra- primatului de poansoane ºi matriþã, reduc fricþiunea dintre
nulelor favorizeazã procesul de comprimare. comprimat ºi peretele matriþei în timpul expulzãrii com-
Pentru o formulare, existã un domeniu optim de mãrime primatului, îi conferã comprimatului un aspect lucios.
a granulelor. Stearatul de magneziu este cel mai frecvent lubrifiant
Granulele mici conduc la comprimate cu masa mai folosit ºi extrem de eficace. Alþi lubrifianþi au fost incluºi
uniformã ºi rezistenþa mecanicã înaltã, dar cu un timp de în tabelul 28.
dezagregare lung ºi o friabilitate redusã. Dacã prin formarea de granule s-a îmbunãtãþit curgerea,
În cazul granulãrii umede, este posibilã o migrare a dar aceasta nu este suficient de bunã, e necesarã adãu-
substanþei active solubile ºi a colorantului în timpul garea unui glisant (numit ºi agent antiaglutinant). Cei mai
umectãrii ºi uscãrii ºi, ca urmare, se obþin comprimate cu folosiþi sunt amidonul, dar ºi dioxidul de siliciu coloidal,
un conþinut neuniform. cu particule de 20 mm, care, în plus, va capta ºi umidi-
În general, forma sfericã a granulelor conduce la com- tatea. Alþi glisanþi sunt înscriºi în tabelele 26 ºi 29.
primate adecvate. Pe lângã forma ºi mãrimea granulelor, Aderenþa puternicã între particule este esenþialã pentru
exigenþele de calitate se referã la: producerea unor comprimate rezistente, cu porozitate