CAPITOLUL XXXV
Forme farmaceutice solide cu particule
aglomerate sau agregate ºi compactate.
Comprimate
Prof. Dr. Iuliana Popovici, Prof. Dr. Habil. Eugen Mihai Diug,
Farm. Dr. Octavian Diug, ªef lucr. Dr. Gabriel ªaramet
1. Defini]ii [i generalit\]i
Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide, care
conþin doze unitare din una sau mai multe substanþe active.
Se obþin, în general, prin comprimarea unui volum con-
stant de particule. Comprimatele sunt destinate adminis-
trãrii orale. Anumite comprimate sunt înghiþite sau mestecate,
unele sunt dizolvate sau dispersate în apã înaintea admi-
nistrãrii, iar altele sunt menþinute în cavitatea oralã pentru
a elibera substanþa activã (Comprimate, Compressi, FR X,
supl. 2004; Tablets, Compressi, Ph. Eur. 4th 2002, supl.
4.1, 2003).
Din punct de vedere fizic, comprimatele sunt incluse în
categoria sistemelor macroeterogene, de tip gaz/solid (G1/S2).
Partea de fazã gazoasã, respectiv, partea care reprezintã
porii poate varia considerabil, în funcþie de gradul de
comprimare.
Particulele sunt constituite din una sau mai multe
substanþe active, asociate sau nu cu excipienþi: diluanþi,
lianþi, dezagregaþi, agenþi de curgere, lubrifianþi, compuºi
care pot modifica comportamentul preparatului în tubul
digestiv, coloranþi ºi aromatizanþi autorizaþi. Cerinþele
acestei monografii nu trebuie sã fie aplicate preparatelor
prezentate sub formã de comprimate destinate utilizãrii pe
alte cãi de administrare decât calea oralã.
Pentru aceste preparate, cerinþele specifice sunt descrise
în alte monografii, de exemplu: preparate rectale, preparate
vaginale ºi preparate bucofaringiene. De asemenea, pre-
vederile acestei monografii nu se aplicã pastilelor, liofili-
zatelor orale, granulelor orale, gumelor orale, care au mono-
grafii separate ºi se fabricã prin alte metode ºi nu prin
comprimare. Prevederile acestei monografii generale pot
sã nu se aplice comprimatelor pentru uz veterinar în
anumite cazuri.
Denumirea acestor forme farmaceutice provine de la
verbul latin comprimo, comprimere (a presa). Deseori,
este întâlnitã ºi denumirea de tablete care derivã de la
tabula – tablã, planºã, tabletã, care sugereazã forma pre-
paratelor.
În general, comprimatele au formã de cilindru, ale cãrui
extremitãþi pot fi plane sau tãiate oblic. Pot sã prezinte
ºanþuri de subdivizare, o siglã sau alte inscripþionãri.
Comprimatele pot fi acoperite (fig. 1).
Fig. 1. Diferite forme de comprimate neacoperite
(AIACHE J.M. – 1995)
Dimensiunile ºi masa comprimatelor variazã în anumite
limite, în funcþie de cantitatea de substanþã medicamen-
toasã (doza) ºi modul de utilizare. Astfel, comprimatele
au, în general, un diametru de 5-17 mm ºi greutatea
(masa) între 0,1 ºi 1 g.
Comprimatele sunt forme farmaceutice cu cea mai largã
producþie industrialã, având avantaje atât pentru pro-
ducãtor (reproductibile în formulare, simple ºi economice
în preparare, stabile ºi convenabile pentru condiþionare,
transportare ºi stocare etc.), cât ºi pentru pacienþi (porta-
bile, exactitate în dozare, gust agreabil uºor de înghiþit etc.).
Tehnologia comprimatelor este caracterizatã prin pro-
grese performante, ca urmare a cunoaºterii proprietãþilor
fizico-chimice a amestecului de pulberi supus comprimãrii,
a factorilor care pot afecta biodisponibilitatea substanþelor
medicamentoase din comprimate, administrate pe cale
oralã, a folosirii maºinilor de comprimat cu o vitezã mare
de lucru, cât ºi a uniformitãþii comprimatelor obþinute.
Dimensiunile ºi masa comprimatelor variazã în anumite
limite dupã cantitatea de substanþã medicamentoasã ºi
modul de utilizare.
Importanþa terapeuticã a comprimatelor. Calea oralã de
administrare este cea mai însemnatã cale de administrare
386 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
a medicamentelor pentru efecte sistemice. Utilizarea
topicã a medicamentelor cu acþiune sistemicã a fost
dezvoltatã pentru unele substanþe medicamentoase cum ar
fi: nitroglicerina folositã în tratamentul anginei pecto-
rale; scopolamina – în rãul de miºcare; clonidina – în
hipertensiunea arterialã; estradiolul – în sindroamele post-
menopauzale etc. Pentru alte medicamente, administrarea
topicã nu asigurã acþiunea sistemicã. Calea parenteralã de
administrare este importantã în cazuri de urgenþe, cât ºi
pentru un tratament în condiþii de spital. Cu toate acestea,
circa 90% din substanþele medicamentoase sunt admi-
nistrate pe cale oralã, cu scopul de a produce efecte siste-
mice. Pentru orice medicament nou, la producãtor apare
fireasca întrebare, dacã acesta are efect terapeutic, fiind
administrat pe cale oralã în scopul de a elabora o formã
farmaceuticã solidã dozatã, cum ar fi comprimatele sau
capsulele, clasa de produse care este cea mai preferabilã.
Aceastã preferinþã este datoratã anumitor raþionamente.
Comprimatele ca ºi capsulele sunt forme farmaceutice
exact dozate ºi conþin doza uzualã unicã de medicament
necesarã pentru o administrare. Dacã le comparãm cu
formele lichide dozate cum ar fi siropurile, suspensiile,
emulsiile, soluþiile, elixirele, doza medicamentului este
conþinutã în 5 pânã la 30 ml. Pacientul în timpul trata-
mentului administreazã medicamentul lichid cu linguriþa,
lingura sau cu mãsura dozatoare. În acest caz, fiecare dozare
poate varia cu o eroare cuprinsã între 20 ºi 50%. Formele
lichide dozate au în comparaþie cu comprimatele ºi alte
dezavantaje ºi limite. Acestea sunt mai scumpe pe unitate
de volum, o dozã lichidã are masa de 5,0 g ºi mai mult,
faþã de comprimate care pot avea masa de la 0,25 g pânã
la 0,40 g, de asemenea, ambalajul este mai fragil, lichidul
poate curge creând probleme, faþã de ambalajul compri-
matelor care este mai rezistent. Corijarea gustului unor
medicamente în forme lichide, de asemenea, pune probleme.
Ambalajele formelor lichide sunt mai greu transportabile
ºi ocupã spaþii mai mari pe unitate de dozã în depozite ºi
farmacii. Medicamentele, de obicei, sunt mai puþin stabile
în soluþii (instabilitate fizicã, chimicã ºi microbiologicã)
decât în comprimate ºi termenul de valabilitate, de ase-
menea, este mai redus. Formele lichide sunt mai puþin
stabile microbiologic ºi, deseori, este necesar sã se
foloseascã conservanþi pentru a asigura stabilitatea dupã
deschiderea ambalajului. Existã câteva motive de bazã în
favoarea formelor lichide: sunt mai disponibile din punct
de vedere biofarmaceutic; sunt mai preferabile pentru
copii, decât comprimatele.
Avantajele comprimatelor
Sub aspect farmaceutic, comprimatele prezintã o serie
de avantaje pentru care sunt principala form\ farmaceuticã
oralã dozatã. Folosirea pe larg a comprimatelor se justificã
prin urmãtoarele avantaje:
– comprimatele sunt o formã dozatã, solidã, uscatã,
stabilã, în general cu timpul de valabilitate mãsurat în
ani. Sunt uºor de transportat în vrac, deoarece conþin
proporþii mici de excipienþi, comparativ cu lichidele.
Aceste forme sunt uºor de eliberat de cãtre farmacist,
pacientul primeºte un produs concentrat, exact dozat,
uºor de transportat ºi de administrat. Uneori, are ºi un
înveliº care mascheazã gustul neplãcut ºi îmbunãtãþeºte
complianþa;
– variabilitate în formulare, care permite asocierea într-un
comprimat de substanþe medicamentoase ºi auxiliare cu
diferite proprietãþi fizico-chimice ºi în diverse cantitãþi,
la un volum comparativ mic. Sunt mai compacte decât
alte forme solide dozate. Este posibil controlul even-
tualelor incompatibilitãþi ºi evitarea lor;
– dozaj exact al substanþelor medicamentoase, datoritã
formei ºi masei constante a comprimatelor în fiecare
serie de lucru;
– fabricare performantã ºi rapidã cu folosirea de echipa-
mente de fabricare complet automatizate care permit produ-
cerea pe scarã largã cu un randament mare, ceea ce asigurã
un preþ de cost scãzut, fiind favorabil pentru pacient;
– prezintã un volum mic, în raport cu componentele iniþiale
ºi ocupã un spaþiu redus; sunt uºor de transportat, în
vrac ºi de cãtre pacient ºi pot fi distribuite satisfãcãtor
publicului;
– comprimatele îmbinã cele mai bune proprietãþi, care
asigurã stabilitate chimicã, fizicã ºi microbiologicã, faþã
de alte forme. Dac\ unele componente din comprimat
pot fi influenþate de agenþi externi, se recurge la acope-
rirea comprimatelor. Dimensiunile mici ale compri-
matelor diminueazã acþiunea aerului, luminii ºi umiditãþii
ºi, la o condiþionare corespunzãtoare, asigurã un termen
de valabilitate de cel puþin trei ani, astfel comprimatele
sunt considerate drept cea mai stabilã formã farma-
ceuticã. Acoperirea comprimatelor poate rezolva ºi alte
probleme cum ar fi: evitarea degradãrii substanþei
active sub influenþa sucului gastric; diminuarea acþiunii
iritante a unor componente din comprimat; atenuarea
sau mascarea gustului ºi mirosului neplãcut al unor
substanþe medicamentoase;
– pentru identificare pe suprafaþa comprimatelor, se pot
inscripþiona denumirea sau codul medicamentului;
– administrare comodã, uºoarã, în general, prin înghiþire
cu apã, comprimatele urmeazã drumul normal al ali-
mentelor, calea per oralã; fiind cea mai comunã cale de
administrare a medicamentelor ºi comprimate de tipuri
variate sunt cele mai folosite;
– dezagregarea ºi efectul terapeutic sunt rapide, compa-
rativ cu alte forme farmaceutice solide administrate pe
calea per oralã;
– prin intermediul unei substanþe auxiliare, poate fi diri-
jatã cedarea substanþei medicamentoase din comprimate
în diferite regiuni ale tractului gastrointestinal (compri-
mate enterosolubile), iar pentru a asigura o absorbþie
rapidã, se pot adãuga dezagreganþi energici care desfac
comprimatele în câteva secunde (comprimate efervescente);
– pentru a fi biocompatibile, nu trebuie sã conþinã exci-
pienþi contaminaþi ºi microorganisme, care pot aduce
vãtãmãri pacientului.
Comprimatele prezintã avantajele menþionate, dacã sunt
formulate ºi fabricate adecvat. Comprimatele fabricate
bine trebuie sã prezinte urmãtoarele calitãþi:
1. sã conþinã doza declaratã de substanþã activã;
2. sã fie suficient de tari pentru a rezista la stresul de
fabricare, transport ºi manipulare, aºa încât sã ajungã
intacte la pacient;
3. trebuie sã elibereze doza de substanþã activã la locul ºi
cu viteza cerutã;
4. aspectul, mãrimea ºi gustul nu trebuie sã micºoreze
acceptabilitatea pacientului.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Comprimatele prezintã ºi unele dezavantaje:
– o fabricare defectuoasã conduce la comprimate care
rãmân intacte ºi se eliminã nedezagregate;
– dupã o depozitare îndelungatã, unele comprimate nu se
mai dezagregã, se pot cimenta, iar în condiþii de umi-
ditate ridicatã, îºi pot pierde integritatea;
– dificultãþi de înghiþire a comprimatelor de cãtre copii
sau bãtrâni, care refuzã administrarea de forme solide.
Sunt semnalate accidente mortale din cauza obsturãrii
cãilor respiratorii ale unor copii mici, cãrora li s-au
administrat comprimate. Se recomandã în acest caz sã
se administreze comprimatele pulverizate ºi dizolvate în
apã sau alt lichid;
– unele substanþe medicamentoase (bromura de sodiu,
bromura de potasiu, acidul acetilsalicilic) formeazã la
locul dizolvãrii soluþii concentrate care provoacã iritãri
puternice ale mucoasei, chiar ulceraþii;
– substanþele medicamentoase cu gust ºi miros neplãcut
sau sensibile la oxigen ºi umiditatea aerului trebuie sã
fie eliberate în capsule sau comprimatele trebuie acope-
rite cu filme, ceea ce le fac mai costisitoare;
– substanþele medicamentoase cu o umectare slabã ºi dizol-
vare lentã la care efectul terapeutic depinde de concen-
traþia sangvinã nu pot fi formulate în comprimate, deoarece
biodisponibilitatea lor este micã;
– doar unele substanþe medicamentoase rezistã presãrii în
compactare densã din cauza naturii amorfe sau den-
sitãþii mici.
2. Istoric
Prima informaþie despre o formã asemãnãtoare cu compri-
matele se întâlneºte în literatura medicalã arabã din secolul X,
în care este descris procesul de obþinere a comprimatului
din particule de substanþã presate între capetele a douã
beþe de ebonitã, aplicând forþa cu ajutorul unui ciocan.
Detalii despre procesul de comprimare au fost publicate
în anul 1843 de cãtre englezul William BROCKEDON, ce
inventeazã ºi o maºinã de comprimat, pentru care obþine
brevetul 9977: „Manufacturing pills and medicinal lozenges
by causing materials when in a state of granulation, dust
powder to be made into form and solidified by pressure in
dies”. În acest caz, forþa aplicatã era tot un ciocan.
Prima substanþã farmaceuticã ce a fost tratatã astfel a
fost bicarbonatul de potasiu. Utilizarea pilulelor com-
primate a crescut rapid, acestea au fost denumite cu ter-
menul de tabletã (engl. tablet), în SUA, în 1870, ºi apoi
ciocanul a fost înlocuit cu prese ce acþionau cu putere.
Alte brevete care au avut ca subiect maºinile de comprimat
au fost: J.A. Mc.FRRAN, 1874, J.P. REMINGTON,
1875, J. DUNTON, 1876. Deja în 1874, existau ambele
prese: maºina cu excentric ºi maºina rotativã, care operau
în mod asemãnãtor cu maºinile utilizate astãzi. Nu dupã
mult timp, au fost concepute maºinile care permiteau
acoperirea comprimatelor cu un strat protector.
Primele lucrãri ºtiinþifice, privind introducerea com-
primatelor în terapeuticã, se datoreazã lui J. DUNTON,
în 1874, în SUA ºi lui ROSENTHAL, în Germania.
Cãtre sfârºitul secolului trecut, comprimatele erau larg
rãspândite mai ales în þãrile anglo-saxone, dar introducerea
387
lor în farmacopei a fost efectuatã mai târziu. Prima mono-
grafie: Tablete de nitroglicerinã a fost inclusã în Far-
macopeea Britanicã, în 1885, dar nici o altã monografie
de tablete nu apare pânã în 1945, de când utilizarea acestei
forme creºte vertiginos; de exemplu, Ed. B. Ph. din 2000
conþine 320 monografii de tablete.
Prima farmacopee care conþine tabletele în SUA este
USP IX din 1916, care includea o singurã monografie.
În Europa, aceastã nouã formã farmaceuticã, care a
înlocuit vechile pilule, este introdusã în secolul XX, când
pentru prima datã este înscrisã în Formularul Oficial, în
1906, iar în Farmacopeea Francezã, este introdusã ca mono-
grafie în anul 1937, sub numele de: Comprimés, lat.
Compressi (care se referã la operaþia farmaceuticã). Compri-
matele au o vechime mai mare de 160 de ani, dar ele
reprezintã 50-60% din formele farmaceutice administrate
ºi 75% din formele dozate solide.
Cu toate cã fabricarea comprimatelor a fost cunoscutã
de un timp lung, studiile ºtiinþifice privind fizica compri-
mãrii au fost iniþiate în SUA ºi Europa în 1950, mai întâi
pe maºinile de comprimat care s-au modernizat ºi auto-
matizat ºi mai târziu pe simulatori, procesul de presare
fiind astãzi bine cunoscut.
Pentru prima datã, comprimatele sunt menþionate în
FR V, în 1943, cu denumirea: Comprimate. Tablete (lat.
Tablettae, Compressa), care conþinea patru monografii;
în ediþiile urmãtoare, numãrul exemplelor creºte: VII –
16, VIII – 21, IX – 46, X – 33 monografii. Supl. 2004 al
FR X le înscrie cu denumirea: Comprimate, lat. Compressi.
3. Clasificare
Comprimatele se clasificã în funcþie de diferite criterii:
• dependent de numãrul de substanþe medicamentoase, se
deosebesc comprimate simple ºi compuse;
• în funcþie de solubilitatea în apã ºi permeabilitatea
substanþelor active, pot fi:
– comprimate cu substanþe active din clasa I (sistemul
de clasificare biofarmaceuticã, abrev. SCB): cu solu-
bilitate mare ºi permeabilitate mare: teofilinã, keto-
profen, propranolol clorhidrat, metaproplol tartrat,
verapamil;
– comprimate cu substanþe active din clasa II (SCB):
cu solubilitate micã ºi permeabilitate mare: naproxen,
piroxicam, grizeofulvinã, ciclosporin\, danazol;
– comprimate cu substanþe active din clasa III (SCB):
cu solubilitate mare ºi permeabilitate micã: raniti-
din\, cimetidin\, captopril, alendronat, atenolol;
– comprimate cu substanþe active din clasa IV (SCB):
cu solubilitate micã ºi permeabilitate micã: furo-
semid, hidroclorotiazid\, mebendadazol;
• în funcþie de formã, se deosebesc comprimate: rotunde,
ovale, oblonge, mai rar: pãtrate, hexagonale, triunghiu-
lare sau dreptunghiulare. Comprimatele de formã circularã
(discuri) ºi cele ovale pot fi: cu margini intacte, supra-
faþa planã sau convexã:
– comprimate plate cu margini;
– comprimate plate cu bordurã;
– comprimate bombate (convexe);
– comprimate biconvexe (fig. 2).
388 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 2. Forme de comprimate (BAUER K.H. – 1999)

1. rotund; 2. oval; 3. oblong; 4. biplan; 5. biplan cu faþete; 6. biconvex
d = diametrul (2r); l = lungimea; b = lãþimea; f = adâncimea faþetei; s = înãlþime; h = înãlþimea
tabletei; rw = raza bolþii

Mãsurãtorile caracteristice ale unui comprimat circular În practicã, sunt fabricate comprimate cu cele mai variate
sunt redate în fig. 3. forme; acestea sunt redate în fig. 4.

comprimat plat comprimat bombat

Fig. 3. Mãsurãtori caracteristice ale unui comprimat de formã circularã

comprimat plat: d = diametrul; r = raza; e = grosimea; h = înãlþimea
comprimat plat cu margini: m = lãrgimea bordurii; n = grosimea bordurii =
unghiul bordurii cu marginea
comprimat bombat (convex): c = raza de curburã a feþei bombate (convexe);
f = profunzimea concavitãþii poansonului (flanºa)
comprimat secþionabil: p = profunzimea ºanþului; g = lãþimea ºanþului (unghiul
ºanþului, în „V”)
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 389

Fig. 4. Formele cele mai reprezentative ale comprimatelor

(TABLETING SPECIFICATION MANUAL, 7th ed., 2006)
390 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Comprimatele convexe (bombate) se pot clasifica în funcþie de raportul dintre raza de curburã ºi diametru, în
urmãtoarele grupe (fig. 5).

Fig. 5. Raport razã de curburã/diametru al comprimatelor bombate

c = raza de curburã a feþei convexe (bombate); d = diametru

• în funcþie de inscripþionare sau ºanþurile de pe suprafaþã: • în funcþie de modul de formulare:

– comprimate inscripþionate: semn, marcã, dozaj; – comprimate neacoperite:
– comprimate fracþionabile: cu ºanþuri (fig. 6): § cu strat mic;
§ cu straturi multiple;
– comprimate acoperite: cu unul sau mai multe straturi,
formate din amestecuri de substanþe diverse: rãºini,
gume, gelatine, zaharuri, plastifianþi, ceruri, polioli,
coloranþi ºi aromatizanþi ºi uneori substanþe active:
§ cu zahãr (drajeuri);
§ cu pelicule – dacã stratul este foarte subþire se numesc
comprimate filmate;
• în funcþie de procedeul de fabricare, comprimatele
neacoperite pot fi (fig. 7):
– cu strat unic;

Fig. 6. Comprimate fracþionabile Comprimat secþionabil

1. cu ºanþ în „V”; 2. cu ºanþ în „U”; 3. cu ºanþ în „V” 1. s.m. cu sau fãrã excipient; 2. ºanþ în formã de V
lãrgit; 4. ºanþ în formã de cruce – cu straturi multiple paralele (cu s.m. incompatibile):
• în funcþie de masã, diametru ºi grosime: diametrul ºi
masa comprimatelor sunt redate în tabelul 1.
Tabelul 1. Dimensiunea comprimatelor recomandate
în funcþie de masa lor (DOELRER E. – 1996)
1. s.m. I. + excipient 1. s.m. I. + excipient
Masa comprimatului Diametru Grosime 2. s.m. II. + excipient 2. excipient
(mg) (mm) (mm) 3. s.m. II. + excipient
50-90 5 2,0-3,0
– cu straturi multiple concentrice (cu s.m. incompatibile):
100-140 6 2,5-3,5
150-240 7 3,0-4,0
250-350 9 3,5-4,5
300-440 10 4,0-5,0
450-550 12 4,5-5,5
Comprimat cu un nucleu Comprimat cu nucleu dublu
760-1250 15 5,0-6,5
1. strat extern: s.m. I. + excipient
În mod obiºnuit, diametrul comprimatelor de formã 2. nucleu: s.m. II. + excipient
circularã este cuprins între 6 [i 17 mm ºi masa variazã Fig. 7. Procedee de fabricare a comprimatelor neacoperite
între 0,1 [i 0,8 g. (s.m. = substanþã medicamentoasã)
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
• în funcþie de viteza de eliberare a substanþei active:
I. comprimatele cu eliberare convenþionalã (clasicã):
– comprimate pentru administrare peroralã;
– comprimate pentru administrare pe mucoase;
– comprimate pentru solu]ii injectabile [i oftalmice;
II. comprimate cu eliberare modificatã:
1. comprimate cu eliberare acceleratã:
– comprimate efervescente;
– comprimate orodispensabile;
2. comprimate cu eliberare prelungitã (retard):
– întârziatã: comprimate gastrorezistente sau entero-
solubile;
– repetatã (fracþionatã, pulsatilã sau secvenþionalã);
– continuã (susþinutã);
– controlatã (programatã);
3. comprimate cu eliberare dirijatã la diferite nivele:
stomac, intestin subþire (duoden, jejun), colon.
Comprimatele cu eliberare prelungitã se fabricã prin
procedee specifice sau cu substanþe auxiliare speciale
destinate sã modifice, în tubul digestiv, viteza de eliberare
a substanþei active; astfel sunt:
– comprimate cu straturi multiple (fig. 8. a, b);
– lenterule, comprimate cu 2 tipuri de granulate (fig. 8. c);
– comprimate ce conþin substanþa activã într-o reþea poli-
mericã (fig. 8. d), numite ºi comprimate de tip matriþã;
– comprimatele de tip rezervor, cu înveliº care controleazã
cedarea.
Fig. 8. Procedee de fabricare a comprimatelor retard
(cu acþiune prelungitã)
a, b: comprimate cu straturi multiple: 1. s.m. + excipient I;
2. s.m. + excipient II; 3. s.m. + excipient III; 4. s.m. +
excipient IV;
c.: lenterule: 5. granulat I; 6. granulat II; d: comprimate cu
reþea polimericã: 7. s.m. + reþeaua polimericã
• în funcþie de modul de administrare, comprimatele orale
se clasificã astfel:
– comprimate care se administreazã ca atare, prin înghi-
þire;
– comprimate pentru soluþii (soluþia se bea sau se uti-
lizeazã pentru uz extern);
– comprimate pentru dispersii (suspensii), lichidul obþi-
nut se bea sau se utilizeazã extern;
– comprimate efervescente care se dizolvã în apã cu
efervescenþã, lichidul se bea;
– comprimate oradispersabile care se dizolvã rapid în
gurã ºi sunt înghiþite;
391
– comprimate masticabile (crocabile) – se mestecã ºi se
înghit; sunt incluse în grupa comprimatelor utilizate
în cavitatea bucofaringian㠖 calea mucoaselor;
– comprimate care se sug (de supt); sunt incluse în
grupa preparatelor utilizate în cavitatea bucofaringianã
(se mai numesc ºi pastile);
• în funcþie de calea de administrare:
I. comprimate administrate pe calea peroralã (gastro-
intestinalã):
– comprimate care se înghit;
– comprimate care se transformã în soluþie sau suspensie;
– comprimate efervescente;
– comprimate orodispersabile;
II. Comprimate administrare pe mucoase:
1. Comprimate bucofaringiene (bucale, oromucozale):
– comprimate de mestecat;
– comprimate bucale;
– comprimate sublinguale;
– comprimate de supt (pastile);
– comprimate alveolare (conuri alveolare);
– comprimate mucoadezive bucale;
2. Comprimate vaginale:
– se introduc în vagin, unde se dizolvã sau se dezagregã;
– comprimatele vaginale destinate a fi dizolvate pentru
irigaþii vaginale;
3. Comprimate oftalmice (oculare):
– inserte, mici discuri sterile, solubile (se dizolvã rapid
dupã aplicare);
– comprimate destinate preparãrii de soluþii ºi suspensii
oftalmice, sterile;
4. Comprimate pentru inhalaþii.
III. Comprimate sterile administrate pe cãile parenterale:
– comprimate sterile destinate preparãrii de soluþii ºi
suspensii injectabile;
– implanturi: se administreazã s.c., dupã o incizie sub
piele, cedeazã lent substanþa activã;
IV. Comprimate pentru soluþii de uz extern, aplicate pe piele:
• FR X, supl. 2004 ºi Ph. Eur. 4th, clasificã comprima-
tele destinate administrãrii orale în:
– comprimate neacoperite (engl. uncoated tablets);
– comprimate acoperite (engl. coated tablets);
– comprimate efervescente (engl. effervescent tablets);
– comprimate pentru soluþii orale (engl. soluble tablets);
– comprimate pentru dispersii orale (suspensii) (engl.
dispersible tablets);
– comprimate oradispersabile (engl. orodispersible tablets);
– comprimate gastrorezistente (engl. gastro-rezistent
tablets);
– comprimate cu eliberare modificatã (engl. modified-
-release tablets), care pot fi:
§ comprimate cu eliberare prelungitã retard, extinsã (engl.
prolonged release tablets, extended release tablets);
§ comprimate cu eliberare întârziatã (engl. delayed
release tablets);
§ comprimate cu eliberare pulsatilã, secvenþialã repe-
tatã (engl. pulsatile – release tablets, repeat release
or pulse release tablets).
Comprimatele utilizate în cavitatea bucalã sunt clasi-
ficate separat în:
– comprimate de mestecat (engl. chewable tablets);
– comprimate sublinguale (engl. sublingual tablets);
– comprimate bucale (engl. buccal tablets);
– comprimate mucoadezive (engl. muco-adhesive tablets).
392 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Ele trebuie sã corespundã monografiei Preparate
bucofaringiene (engl. Oromucosal preparation) ºi sunt, în
general, comprimate neacoperite.
• facilitatea de fabricare, manipulare, transport ºi depo-
zitare a condus la aplicarea comprimatelor ºi în alte
domenii:
– comprimate pentru scopuri analitice;
– comprimate pentru antibiograme;
– comprimate pentru dezinfecþia apei;
– comprimate pentru soluþii destinate igienei ºi pãstrãrii
protezelor dentare.
4. C\ile de administrare
Principala cale de administrare a comprimatelor o repre-
zintã calea peroralã, numitã ºi cale digestivã, gastrointes-
tinalã sau enteralã (gr. eteron = intestin) care desemneazã,
în general, înghiþirea comprimatului pentru o absorbþie
gastrointestinalã, gura neservind decât pentru tranzit,
absorbþia la nivelul mucoasei bucale ºi sublinguale fiind
exploatatã pentru unele medicamente.
Comprimatele pot fi înghiþite ca atare, în formã solidã,
pot fi mestecate ºi înghiþite sau dizolvate, dispersate
într-un lichid, care se bea, altele sunt menþinute în gurã
(cavitatea oralã, bucalã sau bucofaringianã) pentru a
elibera substanþa activã.
Aceste forme solide sunt destinate, în principal, unei
acþiuni generale sau sistemice, dar pot fi utilizate ºi
pentru o acþiune localã în cavitatea oralã (bucalã) sau la
diferite nivele ale tubului digestiv – stomac (antiacide),
mai nou colon, dar ºi în rect. Þinând seama de carac-
terele fiziologice ºi histologice ale diverselor segmente
ºi formele farmaceutice care sunt adaptate acestora, se
disting:
1. calea oralã cu subcãile:
– gastrointestinalã;
– colonicã.
2. calea bucofaringianã (oromucozalã, bucalã) cu subcãile:
– calea bucalã (pe pereþii obrajilor, în interiorul gurii);
– calea faringianã;
– calea sublingualã;
– calea gingivalã;
– calea alveolarã.
3. calea rectalã.
Toate aceste cãi au fost descrise în cadrul formelor
farmaceutice: soluþii ºi forme farmaceutice administrate
pe mucoase (lichide, semisolide ºi solide).
Bibliografie
1. Aiache J.M., Aiache S., Renoux R.: Initiation à la con-
naissance du médicament, 2ème Ed. Masson, Paris, 1995.
2. Alderborn G.: Tablets and compaction, cp. 27, in: Aulton
M.E.: Pharmaceutical the Science of Dosage Form Design,
2nd ed., Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 397-440.
3. Allen L.V., Popovich G.N., Ansel H.C.: Ansel’s Pharma-
ceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th
ed., Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005.
4. Amoroso M.: Principii di tecnica farmaceutica, Libreria
Tinarelli, Bologna, 1992.
5. Armstrong N.A.: Tablet manufacture, in: Swarbric J.,
Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,
Ed. M. Dekker Inc., New York, 2002, vol. 3, pp. 2713-2732.
6. Aulton M.E.: Pharmaceutics the Science of Dosage form
Design 2nd ed., Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002.
7. Banker G.S., Anderson N.R., Tablets, cp. 11, in:
Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L.: The theory and
practice of industrial pharmacy, 3rd ed., Lea and Febiger,
Philadelphia, 1986, pp. 293-345.
8. Banker G., Rhodes C.T.: Modern pharmaceutics 4th ed.,
M. Dekker, New York, 2002, pp. 287-333.
9. Bauer K.H., Fromming K.H., Fuhrer C.: Lehrbuch der
pharmazentishen technologie, 6 Aufl., W.V. mnH, Stuttgart,
1999.
10. Buerki R.A, Higby G.J.: History of dosage forms and
basic preparations, in: Swarbrick J., Boylan J.C. –
Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, ed. M.
Dekker Inc., New York, 2002, vol. 2, pp. 1447-1478.
11. Fauli I., Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed.
Luzan – Farmacia, 2000, Madrid, 1993.
12. Genanaro A.R. – Remington. The Science and Practice of
Pharmacy, 21st ed., Lippincott, Williams and Wilkins,
Philadelphia, 2005.
13. Jimenez – Castellanos Ballesteros M.R., Munoz – Ruiz A.:
Formas farmaceuticas solidas de administracion oral:
Comprimados, cp. 36, in: Fauli, I. Trillo C. – Tratado de
Farmacia galenica, Ed. Luzan, Farmacia 2000, Madrid, 1993.
14. Le Hir A.: Pharmacie galénique, 7ème ed., Masson, Paris,
1997.
15. Muller R.H., Hilderbrand G.: Pharmazeutische technologie:
Moderne arzneiformen, 2 Aufl., W.V. mbH, Stuttgart, 1998.
16. Rudnic E.M., Schwartz J.B.: Oral solid dosage forms, cp.
45, in: Gennaro A. R. – Remington. The Science and
Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott, Williams and
Wilkins, Philadelphia, 2005, pp. 889-928.
17. Stãnescu V.: Tehnica farmaceuticã, Ed. Medicalã,
Bucureºti, 1983.
18. *** 4th European Pharmacopoeia, Strasbourg, 2002, supl.
4, 2, 2003.
19. *** Farmacopeea Românã, Ed. X-a, ed. Medicalã,
Bucureºti, supl. 2004.
5. Formularea comprimatelor
Pe parcursul ultimelor patru decenii, industria farmaceuticã
a investit numeroase fonduri ºi mult timp pentru studiul
compactãrii comprimatelor. Aceste cheltuieli sunt rezonabile,
luând în considerare valoarea comprimatelor ca formã
farmaceuticã. Deoarece formele farmaceutice pot fi
auto-administrate de cãtre pacient, acestea sunt vãdit mai
profitabile de produs, decât formele medicamentoase
parenterale, care trebuie administrate, în majoritatea
cazurilor de cãtre personal instruit. Aceasta se reflectã ºi
prin faptul cã peste 80% din medicamentele care sunt
comercializate ca produse farmaceutice, formulate pentru
a produce efecte sistemice, sunt forme pentru uz intern.
Comparativ cu alte forme medicamentoase orale, com-
primatele sunt forma aleasã de cãtre producãtori, pentru
costurile joase de producþie, ambalaj ºi transport, sta-
bilitate înaltã ºi rezistenþã.
Ca sisteme de eliberare a substanþei active, comprima-
tele pot varia de la formulãri cu eliberare imediatã, relativ
simplã, la formulãri complexe de forme cu eliberare
prelungitã sau modificatã.
Cel mai important rol al sistemului de eliberare constã
în cedarea substanþei active la locul de acþiune, în
concentraþie suficientã ºi cu viteza adecvatã, doritã.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Astfel, formularea comprimatelor trebuie sã realizeze
un compromis între:
– obþinerea unor produse cu proprietãþile dorite privind
dezagregarea ºi dizolvarea rapidã sau controlatã a
particulelor primare constituente;
– ºi procedeul de fabricare a unui produs solid compact,
estetic, dar cu rezistenþã mecanicã mare la manipulare,
ambalare, depozitare ºi transport.
Formularea urmãreºte, în principal, realizarea de com-
primate care sã îndeplineascã urmãtoarele criterii:
1. exactitate ºi uniformitate a conþinutului de substanþã
activã pe fiecare unitate de dozare ºi de la un lot de
fabricare la altul;
2. dizolvarea optimã a substanþei active, deci disponibilitate
din forma farmaceuticã pentru absorbþie, compatibilã
cu calea de utilizare destinatã (de exemplu, eliberare
imediatã sau prelungitã);
3. stabilitate fizico-chimicã, ce include stabilitatea substanþei
active, dezagregarea, viteza ºi timpul de dizolvare a
substanþei active din comprimate pentru o perioadã de
timp lungã;
4. acceptabilitatea pacientului: pe cât posibil, produsul
final trebuie sã aibã un aspect atractiv, formã, mãrime
adecvatã, culoare, gust etc., în scopul de a mãri com-
plianþa cu regimul de dozare prescris;
5. posibilitãþi de fabricare avantajoasã: formularea trebuie
sã permitã o producþie eficientã, practicã, cu randament
bun ºi la un preþ de cost mic.
5.1. Factori care influen]eaz\ formularea
comprimatelor
În etapa de formulare a comprimatelor, se vor avea în vedere:
– tipul, mãrimea ºi forma comprimatelor;
– calea de administrare a comprimatelor;
– proprietãþile materiilor prime;
– procedeul de fabricare, ambalare, depozitare a compri-
matelor;
– utilizarea inteligenþei artificiale.
5.1.1. Tipul, m\rimea [i forma comprimatelor
Cea mai rãspânditã formã farmaceuticã oralã, utilizatã în
prezent o constituie comprimatele, care pot fi definite ca
produse solide de medicamente prin compactare. Majoritatea
constau din amestec de pulberi care sunt presate în matriþã
(spaþiu limitat) pentru a produce un singur corp rigid.
Deºi se cunosc tipuri variate de comprimate, care se
administreazã pe diferite cãi, toate se fabricã prin pro-
cedeul de comprimare:
– cele mai rãspândite tipuri de comprimate sunt acelea
destinate a fi înghiþite, care apoi dezagregã ºi elibereazã
medicamentul în tractul gastrointestinal;
– un tip de comprimate, mai puþin rãspândit, care îºi
câºtigã popularitatea foarte rapid este formulat pentru a
permite dizolvarea sau dispersarea în apã înainte de
administrare. Ideal pentru acest tip de comprimate ar fi
ca toate ingredientele sã fie solubile, dar frecvent poate
fi acceptatã o suspensie finã. Multe comprimate de acest
tip sunt formulate sub formã efervescentã, avantajele lor
principale includ cedarea rapidã a medicamentului ºi
micºorarea iritãrii gastrice;
393
– unele comprimate sunt destinate sã fie mestecate (masti-
cabile). Acest tip de comprimate este utilizat când se
doreºte o absorbþie din cavitatea bucalã sau pentru a
mãri dispersia înainte de înghiþire;
– alternativ, comprimatele denumite pastile (engl. lozenges)
pot fi destinate unei dizolvãri lente în gurã, pentru o
acþiune localã;
– puþine comprimate sunt destinate pentru administrare
sub limbã (sublinguale) sau între dinþi ºi gingie (bucale)
ºi cedeazã rapid medicamentul în circuitul sangvin.
Absorbþia bucalã sau sublingualã este doritã pentru
medicamentele supuse extensiv metabolismului prin
efectul primului pasaj hepatic (nitroglicerina, testoste-
ronul). Recent, au fost elaborate pastile (lozenges) pe bãþ
numite lollipop, cu un conþinut de fentanil, destinate
acþiunii de sedare pre-operatorii la copii (Oralet) ºi cu
dureri, în cancer la adulþi (Actiq). Principiul activ este
cedat din pastile în curentul sangvin prin mucoasa
cavitãþii bucale.
În prezent, existã câteva tipuri de formulãri de com-
primate care controleazã viteza cedãrii medicamentului.
Unele din aceste preparate sunt superior sofisticate ºi la
ele se referã direct pentru a completa sistemele cu cedare
controlatã a substanþelor medicamentoase. În orice caz,
formulatorii medicamentelor solide sunt conºtienþi de
opþiunile disponibile variate pe care le au.
De exemplu, dacã sunt necesare forme cu cedare pre-
lungitã pentru substanþele active solubile în apã, ele
trebuie sã fie coformulate cu materiale insolubile. Dacã
doza substanþei active este înaltã ºi are compatibilitate
scãzutã atunci, agenþii hidrofobi cum sunt cerurile, vor
intensifica incapacitatea materialului de a se compacta.
În aceste cazuri, formulatorii trebuie sã revinã la alte
tipuri de substanþe auxiliare insolubile în apã, ca
polimerii, pentru a putea dirija cedarea medicamentului
ºi comprimarea lui.
– unele comprimate combinã proprietãþile de cedare sus-
þinutã ºi dezagregare rapidã. Produsele, cum ar fi K-Dur®
(Key Pharmaceuticals) combinã cristalele de clorurã de
potasiu filmate într-un comprimat cu cedare rapidã.
În acest caz particular, cristalele sunt acoperite cu etil-
celulozã, polimer insolubil în apã, apoi este dispersat
într-o matriþã de celulozã microcristalinã cu dezagregare
rapidã. Scopul acestei formulãri este de a scãdea apariþia
ulcerelor gastrointestinale, de obicei, întâlnite la
pacienþii trataþi cu clorurã de potasiu. Aceastã simplã,
dar elegantã formulã este un exemplu de strategie a
formei medicamentoase solide utilizatã pentru a atinge
scopuri clinice.
Un alt factor important în formulare îl constituie
selectarea mãrimii ºi formei de comprimat adecvatã.
Acestea sunt determinate de substanþa activã.
Substanþele active conþinute în cantitãþi foarte mici în
formula comprimatelor, de exemplu, de ordinul microgra-
melor (acid folic, digoxinã, rezerpinã, dexametazon etc.)
necesitã folosirea unor cantitãþi mari de diluanþi ºi alte
substanþe auxiliare, pentru a obþine un amestec care sã
permitã obþinerea unui comprimat de forma ºi mãrimea
acceptatã de pacient.
O mãrime convenabilã ºi comodã a comprimatelor cu
substanþe active în doze mici este de aproximativ 6,35 mm
diametru ºi cu o formã rotundã sau altã formã.
394 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Comprimatele mici sunt dificil de utilizat de cãtre formulare adecvatã, conformã cu caracterele fiziologice ºi
pacienþi; în general acestea au o masã de 150 mg sau mai histopatologice specifice.
mult, în funcþie de densitatea excipienþilor folosiþi în În general, monografia de comprimate din diferite far-
formulare. macopei se adreseazã în principal comprimatelor de uz
Dacã substanþa activã se aflã în cantitate mai mare între peroral (intern), celelalte tipuri de comprimate fiind
100 ºi 200 mg, masa comprimatului poate fi cuprinsã între incluse la fiecare cale de administrare.
150 [i 300 mg; se pot folosi matriþe rotunde cu diametrul
cuprins între 6,35 [i 11,1 mm, în funcþie de densitatea ºi 5.1.3. Propriet\]ile materiilor prime
compresibilitatea amestecului de pulberi folosit.
Cu toate cã în majoritatea cazurilor, diametrul compri- Comprimatele se preparã, în general, din:
matelor este constant, grosimea lor diferã, din considerente – una sau mai multe substanþe active;
de formulare, datorate flexibilitãþii compoziþiei. – asociate sau nu cu o mare varietate de substanþe auxiliare
Mãrimile standard ale comprimatelor, în funcþie de (excipienþi), care sunt supuse procesului de comprimare.
diametru ºi volum, pot fi calculate cu ajutorul nomogramei De aceea, cea mai importantã preocupare a formula-
din fig. 9. torului constã în definirea scopului ºi identificarea mate-
rialelor potrivite, care sã corespundã obiectivelor dezvoltãrii
noului produs care se va fabrica.
În funcþie de tipul de comprimat ºi de calea de admi-
nistrare, aceste materii prime trebuie sã îndeplineascã o
serie de criterii necesare.
De asemenea, în scopul de a obþine o formã farmaceu-
ticã cu un dozaj exact ºi reproductibilã, trebuie ca fiecare
component din formulare sã fie dispersat uniform în
amestec ºi orice tendinþã de separare a acestuia sã fie mic-
ºoratã. În plus, operaþiile de procesare impun ca amestecul
de componente solide (pulbere, granule, pelete) sã curgã
liber ºi sã fie ºi coeziv atunci când este supus comprimãrii.
Pe de altã parte, aceastã structurã solidã, compactã trebuie
sã poatã fi modificatã în contact cu lichidele biologice, sã
Fig. 9. Standardizarea mãririi comprimatelor se dezagregeze ºi sã elibereze substanþa activã, la locul ºi
(BAUER K.H. – 1999) cu viteza doritã, în vederea obþinerii efectului terapeutic
scontat, în condiþii de siguranþã clinicã.
Diametrul, înãlþimea ºi volumul comprimatelor se aflã
într-o strânsã interrelaþie (tabelul 2). Proprietãþile substanþei active ºi ale substanþelor auxiliare
Aceste proprietãþi trebuie foarte bine cunoscute de cãtre
Tabelul 2. Relaþia între diametrul, înãlþimea ºi volumul
comprimatelor (BAUER K.H. – 1999) formulator ºi ele sunt furnizate de studiile din etapa de
preformulare, în care se identificã proprietãþile fizico-
Diametrul Înãlþimea Volumul comprimatului -chimice at^t ale substanþelor active, cât ºi ale substanþelor
comprimatului comprimatului minim ºi maxim auxiliare, care pot influenþa designul formulãrii, proce-
(mm) (mm) (mm3) deul de fabricare ºi proprietãþile biofarmaceutice – farma-
6 1,8-3,0 50-100 cocinetice ale produsului final.
7 2,0-3,0 70-140 De asemenea, formulatorul va þine seama cã materiile
8 2,3-3,7 110-200 prime sunt multisursã, acestea fiind fabricate de diferiþi
9 2,7-4,7 160-300
furnizori ºi pot prezenta proprietãþi care variazã foarte
puþin, dar care le imprimã o comportare diferitã în pro-
10 3,0-5,1 200-400
cesele tehnologice, ceea ce modificã proprietãþile biofar-
11 3,3-5,8 300-500 maceutice ºi farmacocinetice.
11,5 3,6-6,1 350-600 Un rol major în formularea comprimatelor, pe lângã
12 3,8-6,5 400-700 substanþele active, îl au excipienþii, substanþe auxiliare
13 4,2-7,0 500-700 care determinã calitatea ºi performanþa produselor. Exci-
15 5,0-8,0 800-1400 pienþii sunt selectaþi pentru urmãtoarele considerente:
– îmbunãtãþesc tehnologia de fabricare: de exemplu:
În funcþie de masa lor, cuprinsã, în general, între 50 [i agenþi diluanþi, glisanþi, lubrifianþi;
1250 g, comprimatele pot avea dimensiunile (diametrul ºi – asigurã stabilitatea fizico-chimicã: antioxidanþi, absor-
grosimea), prezentate în tabelul 1 (de la clasificarea com- banþi UV;
primatelor). – optimizeazã sau modificã eliberarea substanþei active:
dezagreganþi, polimeri hidrofili, agenþi umectanþi, poli-
5.1.2. Calea de administrare meri biodegradabili;
– mãresc complianþa pacientului: edulcoranþi, aromatizanþi;
Formularea comprimatelor depinde ºi de calea de admi-
– pentru a identifica produsele: coloranþi.
nistrare, care impune cerinþe specifice. Dupã cum s-a mai
prezentat, comprimatele pot fi formulate pentru a fi Numãrul excipienþilor utilizaþi astãzi pentru formularea
utilizate pe cãi variate de administrare. Acestea necesitã o ºi fabricarea comprimatelor este mare, ei sunt fabricaþi în
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
diferite þãri, unii sunt înscriºi în farmacopei; alþii nu
sunt, de exemplu, excipienþii moderni numiþi superdez-
agreganþi ºi excipienþii coprocesaþi utilizaþi pentru compri-
marea directã.
În ultimii ani, globalizarea în industria farmaceuticã a
avut ca scop dezvoltarea standardelor pentru armonizarea
excipienþilor din farmacopei, privind fabricarea ºi liniile
de evaluare, pentru a elimina barierele dintre diferite þãri.
Astfel, din 1991, s-a înfiinþat Consiliul Internaþional al
Excipienþilor Farmaceutici, abrv. CIEF (engl. International
Pharmaceutical Excipients Council, abrev. IPEC), cu auto-
ritãþi din SUA, Europa ºi Japonia.
Organizaþiile separate, în SUA: IPEC – America, în
Europa: IPEC – Europe ºi în Japonia: JPEC cunoscute ºi
ca Tri – PEC, includ din 1992 peste 100 de excipienþi ºi
firme producãtoare.
În tabelul 3, sunt redate caracteristicile stearatului de
magneziu, fabricat de diferite surse.
Tabelul 3. Valorile medii ale particulelor pentru diferite
surse de stearat de magneziu
Mãrimea Suprafaþa Raza porilor
Provenienþa
(mm) ariei (m2/g) (Å)
Statele Unite 1,5-3,2 13,4 50
Marea Britanie 2,1-5,2 12,2 68
Germania 4,1-6,9 7,4 61
Italia 5,5-9,1 4,6 36
Principalele proprietãþi ale materiilor prime – substanþe
medicamentoase ºi substanþe auxiliare – care intereseazã
pentru procesul de formulare a comprimatelor sunt:
1. identitatea, puritatea, proprietãþile organoleptice;
2. proprietãþile structurale ºi dimensionale:
• proprietãþile cristaline ºi polimorfismul:
– influenþa acestora asupra biodisponibilitãþii;
– stabilitatea fizico-chimicã;
– comportarea la comprimare;
• proprietãþile dimensionale: mãrimea, forma ºi supra-
faþa specificã a particulelor de material;
3. proprietãþile fizico-mecanice:
• densitate;
• higroscopie;
• curgere (unghiul de repaos);
• compresibilitate, compactibilitate (ale patului de
pulbere);
• umiditate;
4. parametri care influenþeazã absorbþia substanþei active;
5. compatibilitatea substanþelor medicamentoase cu
excipienþii:
• solubilitate;
• coeficientul de repartiþie lipide/apã;
• constanta de ionizare;
• permeabilitatea prin membrane biologice.
1. Identitate ºi puritate
În general, substanþele care vor fi comprimate se aflã în
starea de agregare solidã; numai cantitãþi foarte mici de
substanþe moi sau lichide pot fi asociate unui amestec
solid, care va fi comprimat; aceasta pentru a menþine starea
de agregare solidã ºi pentru a asigura stabilitatea produsului.
În etapa de formulare, intereseazã ºi structura chimicã a
substanþei active: sare, bazã, acid, ester etc., aceasta va
395
prezenta proprietãþi fizico-chimice, care vor influenþa
efectul terapeutic al viitorului produs.
Studiul oricãrei substanþe farmaceutice (substanþã activã
sau excipient) începe cu controlul macroscopic (organo-
leptic), reacþiile de identificare ºi controlul puritãþii.
Controlul macroscopic ºi al caracterelor subiective
urmãreºte aspectul, culoarea, gustul ºi mirosul materiilor
prime.
Testele de puritate sunt incluse în farmacopei ºi în
normele de calitate (limita pentru impuritãþi pentru metale
grele etc.); ele sunt completate prin determinãri ale
punctului de topire, rotaþie specificã, pH, reziduuri la
calcinare, cromatografie în strat subþire (CSS).
2. Proprietãþi structurale ºi dimensionale
Aceste proprietãþi se referã la: aspect, structura cris-
talinã, polimorfism, forma geometricã ºi dimensiunea
particulelor solide (morfologia cristalelor), care au fost
descrise pe larg în cap. XXXII, „Pulberi”.
Proprietãþi structurale
Substanþele solide pot fi cristaline sau amorfe. Cristalele
se caracterizeazã printr-o structurã de reþea tridimensionalã,
regulatã. Existã, în principal, 7 (ºapte) reþele cristaline:
cubic, romboedric, tetragonal, hexagonal, ortorombic, mono-
clinic ºi triclinic, cu diferite structuri interne ºi aranjãri
spaþiale ale atomilor sau moleculelor (14 tipuri de celule
unitare, dupã BRAVIS, fig. 5, cap. XXXII, „Pulberi”).
Frecvent, una ºi aceeaºi substanþã chimicã este capabilã
sã formeze copuri solide la baza cãrora se aflã diferite
stãri de ordonare a atomilor, moleculelor; în acest caz,
substanþa este polimorf\.
Proprietatea unei substanþe de a cristaliza în mai multe
forme de reþele cristaline diferite se numeºte polimorfism.
Dacã cristalele nu-ºi schimbã structura internã, ca în
polimorfism, acestea îºi pot modifica aspectul extern,
adicã forma cristalului, care poate fi de 8 (opt) feluri:
rotund, tabular, poliedric, plat, prismatic, acicular, fibros
ºi dentritic (fig. 7, cap. XXXII, „Pulberi”), ce pot fi
prezente la toate sistemele cristaline.
Multe substanþe se prezintã în mai mult decât o formã
polimorfã. Aceastã formã este determinatã de condiþiile
de cristalizare. De aceea, schimbarea condiþiilor în etapa
de preformulare conduce la variaþii în forma cristalelor ºi,
prin urmare, ºi la variaþii în loturile de fabricare.
Astfel, suprasaturarea tinde sã producã transformarea
cristalelor din izodiametrice, în aciculare. Viteza de rãcire
a soluþiilor ºi agitarea modificã gradul de suprasaturare ºi
deci ºi forma cristalinã.
Solventul în care se efectueazã cristalizarea influenþeazã
creºterea cristalelor ºi inhibã unele feþe, din cauza absorbþiei
lui pe cristale.
Adãugarea de cosolvenþi sau ioni produce, de asemenea,
schimbarea formei cristalului. Rar, unele substanþe sunt
precipitate în aºa fel, încât moleculele lor nu se auto-
organizeazã ºi rezultã o pulbere amorfã.
De asemenea, este posibil ca solidul sã includã solvenþi
stoechiometric ºi sã formeze solvaþi. Formele solide cu
energie scãzutã sunt mult mai stabile decât altele. Unii
polimorfi ce conþin mai multã energie, care au fost obþinuþi
pe cãi termice, pot fi metastabili, adicã trec de la sine,
prin eliberare de energie, într-o formã care conþine mai
puþinã energie.
396 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Aceste forme metastabile sunt preferate de formulatori, Pe lângã aceasta, în unele studii, s-a dovedit cã polimor-
pentru capacitatea lor de a dizolva mai rapid. fismul ºi forma cristalelor influenþeazã compactibilitatea
Transformarea polimorfã poate avea loc ºi în timpul ºi rezistenþa mecanicã a comprimatului preparat din
procesãrii farmaceutice (a operaþiilor tehnologice) de material polimorf. Comparând compresibilitatea cristalelor
reducere a mãrimii particulelor (pulverizare), granulare de naproxen care au fost aglomerate sferoidal cu diferiþi
umedã, uscare ºi chiar în timpul procesului de compri- solvenþi, s-au observat diferenþe semnificative între diferite
mare. tipuri de aglomerate (fig. 10).
Determinarea proprietãþilor cristalelor se efectueazã
prin: analizã termicã diferenþialã (ATD), calorimetrie
diferenþialã de baleiaj (engl. Differential Scanning Calori-
metry – abrv. DSC), difracþie de raze X.
Chiar dacã din punct de vedere chimic sunt identice,
douã substanþe cu forme polimorfe diferite au energii
libere diferite ºi deci prezintã proprietãþi fizice diferite,
care pot avea un impact semnificativ asupra performanþei
produsului. Acestea se referã la:
– diferenþe de solubilitate ºi viteze de dizolvare (care
afecteazã biodisponibilitatea produsului);
– stabilitate în stare solidã (afecteazã potenþialul tera-
peutic);
– caracteristici de deformare (afecteazã compactibili-
tatea);
– mãrimea ºi forma particulei (care afecteazã densitatea Fig. 10. Compresibilitatea intrinsecã a particulelor de
pulberii ºi proprietãþile de curgere). naproxen neaglomerate (control – 1) ºi a particulelor sferice
Selectarea celei mai convenabile modificãri chimice a de naproxen aglomerate cu diferiþi solvenþi
substanþei active pentru formularea de comprimate de- (2. octanol; 3. toluen; 4. hexanol)
pinde de biodisponibilitate. De exemplu, la unii esteri de S-a dovedit cã paracetamolul existã sub trei forme
cloramfenicol, se observã un efect terapeutic scãzut. Sunt polimorfe. Forma polimorfã comercializatã se prezintã ca
menþionate diferenþe însemnate în bioechivalenþa forme- o pulbere finã (< 100 mm) foarte compactã ºi cu o com-
lor: anhidrã ºi hidrat de ampicilinã. În afarã de aceasta, presibilitate slabã. Forma II poate fi obþinutã din forma I,
diferite forme polimorfe ºi chiar forma cristalului pot prin încãlzire la temperatura de 54 °C (fig. 11A), care la
avea o influenþã pronunþatã asupra biodisponibilitãþii unor intervalul de 70-120 °C trece în forma II polimorfã,
medicamente, datoritã vitezei de dizolvare diferitã pe care cristale poliedrice cu suprafaþa platã (fig. 11B). Forma III
o prezintã. este instabilã. Forma II este de dou\ ori mai solubilã decât
Multe medicamente au forme de cristal stabile ºi bine forma I. Forma II este mai compactibilã prin presare directã
definite ºi în procesul de formulare ºi fabricare nu au loc ºi mai stabilã decât forma I. Prezenþa formei I poate influ-
schimbãri morfologice sau se produc destul de rar. enþa parametrii de compresibilitate a formei II (fig. 11).
Însã pentru un numãr de substanþe medicamentoase se
observã diferite forme de cristale identificabile. S-a
demonstrat cã pentru unele substanþe se produc modificãri
polimorfe prin triturarea în mojar cu pistilul (tabelul 4).
Tabelul 4. Schimbãri polimorfe pentru
unele substanþe medicamentoase ca rezultat al triturãrii
(CHAN I., DOELKER E. – 1996) A. Aspectul de formare a cristalelor de paracetamol, forma
polimorfã III
Denumirea Numãrul de Numãrul de
Nr
substanþei polimorfi înainte polimorfi
crt.
medicamentoase de triturare dupã triturare
1 Barbitonã 2 1
2 Cafeinã 2 1
3 Clorpropamidã 3 2
4 Clenbuterol HCl 2 3
5 Dipiridamol 2 1
6 Fenobarbitonã 2 1 B. Aspectul de transformare a cristalelor de paracetamol,
7 Maprotilinã HCl 3 1 forma polimorfã III în forma polimorfã II
8 Mebenzadol 4 5 Fig. 11. Formele polimorfe ale cristalelor de paracetamol
9 Nafoxidinã HCl 4 3 Parametrii de compresibilitate a formei polimorfe II de
10 Pentobarbitonã 3 2 paracetamol cu un conþinut diferit din forma I redaþi în
11 Sulfabenzamidã 2 1 fig. 12.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Fig. 12. Parametrii de compresibilitate a formei polimorfe II
de paracetamol cu un conþinut diferit de forma I (DI
MARTINO P. – 1995)
Proprietãþile cristaline au o importanþã mare nu numai
pentru substanþele active, ci ºi pentru excipienþi. O cla-
sificare a excipienþilor în cristalizaþi ºi amorfi nu este
adecvatã, deoarece ei nu se aflã niciodatã în stare total
cristalizatã sau amorfã. Între cele douã tipuri extreme, se
situeazã numeroase grade de cristalinitate sau grade de
ordonare.
Substanþele cu masa molecularã mare prezintã un grad
de cristalinitate redus ºi invers. În categoria excipienþilor
cu grad de cristalinitate redus, se încadreazã celuloza
microcristalinã (CMM), rezultatã prin hidroliza acidã a
celulozei, supusã unui tratament mecanic, urmat de uscare
prin aerosolizare (spray). Gradul de cristalinitate imprimã
proprietatea de compresibilitate ºi de aici utilizarea ei cu
succes în procesul de comprimare directã. Micºorarea
gradului de cristalinitate este însoþitã de acþiuni defavo-
rabile privind tehnologia de comprimare.
Excipienþii cu masa molecularã micã ºi grad de cristali-
nitate mare, de exemplu, latoza nu au compresibilitatea ºi
compactibilitatea optime ºi necesitã presiuni de compri-
mare mari; iar prin pulverizare avansatã, apar defecte de
reþea, care favorizeazã transmiterea forþei de comprimare.
Proprietãþi dimensionale
Acestea se referã la mãrimea, forma particulelor ºi
aria suprafeþei. Probabil, pentru determinarea perfor-
manþei unei formulãri de comprimate, nici o caracte-
risticã a unei substanþe active nu este mai importantã
decât caracterele particulelor. Mãrimea particulelor are
importanþã pentru:
– a realiza omogenitatea amestecului de pulberi, care va
îmbunãtãþi curgerea ºi deci uniformitatea dozei. Proprie-
tãþile de curgere sunt îmbunãtãþite prin utilizarea unor
particule cu forma regulatã, netedã, cu o distribuþie
îngustã a mãrimii lor, împreunã cu o proporþie optimã
de particule fine (particule de 50 mm).
Dacã aceste condiþii nu pot fi asigurate pentru o pulbere
compusã, se va recurge la operaþia de granulare. Distri-
buþia mãrimii particulelor ºi deci aria suprafeþei substan-
þelor active reprezintã una din cele mai importante pro-
prietãþi, deoarece tendinþa de separare a componentelor
unei pulberi poate fi redusã la minimum prin menþinerea
unei distribuþii similare a formei ºi mãrimii particulelor
solide ºi teoretic ºi a densitãþii tuturor componentelor.
Separarea componentelor solide în timpul operaþiilor de
fabricare, de exemplu, în timpul compactãrii are un
397
efect important asupra uniformitãþii conþinutului de
substanþã activã a produsului final. Se cunoaºte faptul
cã dimensiunile particulelor amestecurilor de pulberi ºi
granulelor afecteazã masa medie a granulelor, curgerea
granulelor ºi viteza cineticii de uscare a granulelor umede.
Influenþa dimensiunii particulelor ºi distribuþiei lor în
masa granulatului, asupra caracteristicilor procesului de
granulare, cât ºi asupra calitãþii comprimatelor este în
funcþie de proprietãþile ingredientelor din formulare ºi
concentraþia lor, de tipul echipamentului de granulare ºi
al condiþiilor de operare.
Prin urmare, pentru fiecare proces de formulare ºi fabricare,
formulatorul trebuie sã evalueze influenþa dimensiunilor
particulelor ºi distribuþiei lor asupra procesului de
comprimare ºi calitãþii comprimatelor.
– mãrimea particulelor amestecului de pulberi poate influ-
enþa ºi stabilitatea substanþei active, deoarece determinã
aria suprafeþei disponibile pentru oxidare ºi hidrolizã.
De asemenea, aria suprafeþei disponibile este criticã
pentru interacþiunea cu excipienþii asociaþi ºi aceasta va
afecta mult stabilitatea formei farmaceutice.
– problemele de biodisponibilitate ºi bioinechivalenþã pot
fi cauzate de o mãrime neadecvatã a particulelor de
substanþã activã.
Proprietãþile dimensionale sunt importante pentru toate
substanþele active solide incluse în comprimate, dar mai
ales pentru substanþele puþin solubile – neelectroliþi ºi
acizi liberi, cu solubilitate scãzutã la valori mici ale
pH-ului.
Pentru substanþele greu solubile, dizolvarea este o etapã
limitantã a absorbþiei lor. Dacã dizolvarea nu se va produce
în timp util, nu se va atinge concentraþia terapeuticã în
fluidele organismului; este posibil ca substanþa sã depã-
ºeascã zona de absorbþie maximã din tractul gastrointestinal
ºi sã fie eliminatã.
Reducerea mãrimii particulelor, prin micronizare, se
utilizeazã frecvent pentru a mãri viteza de dizolvare.
Particulele mici prezintã o arie a suprafeþei mai mare, pe
unitatea de masã, în mediul de dizolvare ºi deci se dizolvã
mai rapid decât particulele mari. Mãrimea particulei ºi
aria suprafeþei lor sunt proprietãþile cele mai importante
în determinarea vitezei de dizolvare a substanþelor active
ºi deci a biodisponibilitãþii acestora.
Un grad avansat de dispersie este necesar pentru
substanþele active formulate în doze mici, pentru a asigura
omogenitatea amestecului de pulberi (coeficient de variaþie
< 2%), dar ºi pentru substanþele cu solubilitate redusã în
apã (sub 1 mg/mL), deoarece viteza de dizolvare este
proporþionalã cu mãrimea ariei suprafeþei particulelor ºi
deci cu inversul mãrimii particulelor.
Pentru multe substanþe active, în special, pentru acelea
la care absorbþia este limitatã de viteza de dizolvare, atin-
gerea nivelului terapeutic poate depinde de obþinerea parti-
culelor cu dimensiune micã.
Totuºi, dificultatea de procesare a unor pulberi foarte
fine, ca ºi posibilitatea de degradare a materialului conduc
la ideea cã este necesarã obþinerea unor particule cu mãrime
optimã ºi nu neapãrat cu mãrime foarte micã.
S-a constatat cã prin micºorarea mãrimii particulelor se
reduce tendinþa spre laminare (separare). Aceasta se dato-
reazã micºorãrii unor influenþe adverse asupra structurii
398 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
cristalelor, care, la rândul lor, pot influenþa mecanismul
de coeziune.
Dar pulberile preparate prin diferite tehnici de reducere
a mãrimii particulelor vor prezenta solubilitãþi diferite;
aceasta sugereazã cã metodele de mãrunþire variate pot
afecta comportarea la dizolvare a unor substanþe active
(de exemplu: digoxina).
– obþinerea caracterelor fizice ale compactului.
Rezistenþa mecanicã a comprimatelor este mai micã în
cazul substanþelor fragile, comparativ cu materialele ce au
deformare plasticã.
Granulele mari au o curgere mai bunã, în timp ce agre-
gatele mici se pot deforma în timpul compactãrii (de
exemplu: lactoza „spray dried”).
O cale alternativã pentru a reduce tendinþa la separare a
amestecului de pulberi din substanþe active ºi excipienþi o
constituie pulverizarea cu formarea de particule cu mãrime
micã, ce vor fi apoi absorbite uniform pe suprafaþa unor
particule mari, ale unui excipient – substrat. În acest mod,
dizolvarea va fi mãritã, ca rezultat al unei dispersii fine.
În general, majoritatea preponderentã a unui amestec de
pulberi sau granule o reprezintã particulele de formã nere-
gulatã, de aceea pentru determinarea mãrimii lor, ele sunt
considerate sfere, care se pot caracteriza prin mãsurarea
diametrului.
Deoarece mãsurarea se efectueazã pe baza unei sfere ipo-
tetice, care reprezintã doar o aproximaþie a formei adevãrate
a particulei, dimensiunea se numeºte diametru echivalent
proiectat al particulei. La proiectarea unei particule, se
obþine o imagine la care, cu ajutorul unui cerc, putem gãsi
diametrul perimetrului proiectat (dp) ºi diametrul suprafeþei
proiectate (ds) (fig. 12, cap. XXXII, „Pulberi”).
Particula neregulatã, examinatã la microscop, se poate pre-
zenta sub diferite axe ºi, în acest caz, se poate mãsura atât
diametrul MARTIN (diametrul interior), cât ºi diametrul
FERRET (diametrul exterior) (fig. 14 ºi 15, cap. XXXII,
„Pulberi”).
Reamintim cã diametrul MARTIN reprezintã lungimea
medie a segmentului de dreaptã care taie particula în douã
dupã o direcþie datã. Diametrul MARTIN este media
lungimii corzii perimetrului proiectat al particulei care
poate fi considerat drept graniþa care separã douã arii
egale ale particulei.
Diametrul FERRET reprezintã lungimea dintre douã tan-
gente trasate la extremitãþile particulei. Diametrul FERRET
este dat de distanþa medie dintre douã tangente paralele
ale perimetrului proiectat al particulei.
La reprezentarea particulelor dupã dimensiunea cea mai
mare sau cea mai micã, diametrele MARTIN ºi FERRET
sunt identice. De regulã, particulele au o orientare oblicã ºi
diametrul FERRET este mai mare decât diametrul MARTIN.
Pentru determinarea mãrimii particulelor dupã diametrul
proiectat, se foloseºte metoda microscopicã. Astfel, nu existã
o metodã exactã care ar determina o particulã cu o formã
neregulatã în termeni geometrici, de aceea se folosesc metode
statistice pentru a exprima diametrul unei particule neregu-
late. Pentru aceasta, particula neregulatã este consideratã
în termenii unei sfere echivalente, cu aceeaºi suprafaþã
sau cu acelaºi volum. Este necesarã o condiþie ca mãrimea
suprafeþei sã fie proporþionalã cu pãtratul diametrului ºi
volumul sã fie proporþional cu cubul diametrului.
Astfel, se pot mãsura: diametrul volumetric (dv), dia-
metrul mediu aritmetic (da), diametrul mediu geometric (dg),
diametrul mediu al suprafeþei (ds), diametrul mediu volum-
-suprafaþã (dvs), diametrul mediu al masei (dmasã) care au
fost definite în cap. XXXII, „Pulberi”.
Selectarea unui anumit diametru este în funcþie de semni-
ficaþia lui asupra unei proprietãþi fizice a granulatului.
Spre exemplu, în cazul granulelor la care curgerea depinde
de volumul lor, va fi semnificativã determinarea diame-
trului volumetric. Atunci când dizolvarea ºi biodisponibilitatea
depind de mãrimea suprafeþei specifice a particulelor, va fi
semnificativã determinarea diametrului mediu al suprafeþei.
Necesitatea de evaluare a formelor particulelor, relativa
lor regularitate sau aproximarea la sfere au condus la
dezvoltarea unor ecuaþii prin intermediul cãrora pot fi
calculaþi „factori” cunoscuþi pentru a asigura o comparaþie
cantitativã între forme ale particulelor.
Determinarea mãrimii particulelor se efectueazã cu
ajutorul microscopiei, cu ajutorul sitelor, al contorului
COULTER sau al altor aparate electronice cu zone sensibile.
Prin mãsurarea ariei suprafeþei particulelor (S), volu-
mului (V) ºi diametrului echivalent proiectat (dp) pot fi
calculaþi urmãtorii parametri: factorul de formã a volu-
mului (fv), factorul de formã a suprafeþei (fs) ºi coeficientul
formei comprimatului (fvs), utilizând ecuaþiile 1-3 pentru
determinarea cantitativã.
S V fs
fs = (1) fv = ( 2) fvs = (3)
d2p d2p fv
Coeficientul pentru comprimatul de forma sferei este
egal cu 6. Cu cât o particulã capãtã o formã mai neregu-
latã, valoarea lui fvs creºte. Pentru forma de cub fvs = 6,8.
Determinarea ariei suprafeþei (suprafeþei specifice) pulbe-
rilor de medicamente poate fi necesarã pentru substanþele
medicamentoase cu solubilitate redusã în apã. În asemenea
cazuri, dimensiunea particulelor, în special, suprafaþa speci-
ficã poate avea un efect semnificativ asupra vitezei de dizol-
vare. În general, nu se practicã determinarea suprafeþei
specifice a granulelor. Dacã cineva este interesat de efectele
suprafeþei granulelor asupra proprietãþilor de calitate a
comprimatelor, atunci se va mãsura mãrimea dimensiunilor
particulelor.
Suprafaþa specificã a particulelor este suprafaþa lor (Sp)
pe unitate de masã (Ssm) sau pe unitate de volum (Ssv):
Sp Sp
Ssm = , cm 2 /g Ssv = , cm 2 /cm 3
m v
Cunoscând suprafaþa volumetricã a particulelor (Sv), se
poate calcula diametrul particulelor (d) din relaþia:
ðd 2 6
Sv = =
ð/6 d 3
d
Existã ºi o relaþie inversã între dimensiunea particulelor
ºi aria suprafeþei, totuºi granulele pot avea o structurã
conglomeratã cu o suprafaþã internã considerabilã.
Metodele existente pentru determinarea ariei suprafeþei
pulberilor ºi granulelor grosiere nu se folosesc ºi pentru
pulberile fine. Douã dintre cele mai folosite metode pentru
determinarea ariei suprafeþelor particulelor solide sunt:
adsorbþia de gaz ºi permeabilitatea la aer. În prima me-
todã, cantitatea de gaz care este adsorbitã de cãtre pulbere
pentru a forma un strat monomolecular este mãsuratã ºi
apoi utilizatã în calcularea ariei suprafeþei mostrei de
pulbere. Viteza de permeabilitate a unei mase de pulbere
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
de cãtre aer va fi utilizatã pentru calcularea ariei suprafeþei
mostrei de pulbere. Aceste metode au fost descrise în
cap. XXXII, „Pulberi”.
3. Proprietãþi fizico-mecanice
În general, comprimatele se obþin prin compresia ºi
compactarea unui amestec de pulberi, alcãtuit din particule,
numit masa pulberii sau patul pulberii (engl. bulk powder).
Patul de pulbere prezintã o serie de caracteristici deose-
bite de proprietãþile fizico-chimice ale substanþelor; aceste
caracteristici sunt importante pentru procesul de formulare
ºi de fabricare a comprimatelor.
Cele mai importante sunt: densitatea, higroscopia, unghiul
de curgere a pulberii, proprietãþile de curgere, umiditatea,
compresibilitatea ºi compactibilitatea. Aceste proprietãþi
au fost definite ºi descrise pe larg în cap. XXXII, „Pulberi”.
Redãm în continuare importanþa lor în formularea compri-
matelor.
a. Densitate
Acest procedeu poate fi caracterizat prin:
• densitatea aparentã (realã): densitatea unei mase de
pulbere dupã turnare într-un cilindru gradat ºi
• densitatea volumetricã, numitã ºi densitate dupã tasare
sau factor de umplere.
Între aceste douã densitãþi, se pot stabili relaþii, pe baza
cãrora s-au calculat doi indici (factori) caracteristici
patului de pulbere.
– indicele CARR (IC): raportul dintre: diferenþa densi-
tãþii dupã tasare ºi înainte de tasare, cu densitatea dupã
tasare, mai este numit ºi indice de compresibilitate %.
Valoarea acestui indice exprimã felul curgerii pulberii;
de la excelent (IC < 5 – 15) pânã la 5, curgere foarte
slabã (IC, mare peste 33) – tabelul 17, cap. XXXII,
„Pulberi”. Compresibilitatea % a pulberii este în funcþie
de capacitatea de curgere a pulberii.
– indicele HAUSSNER (IH): raportul dintre densitatea
dupã tasare ºi densitatea înainte de tasare. O valoare mai
micã de 1,25 aratã o curgere bunã (= 33% IC). Între 1,25
[i 1,50, adãugarea unui glisant va îmbunãtãþi curgerea.
Densitatea volumetricã depinde, în mare mãsurã, de
forma particulelor, cu cât particulele devin mai sferice,
densitatea volumetricã va creºte ºi cu cât dimensiunea
particulelor creºte, densitatea volumetricã scade.
Teoretic, cu cât compresibilitatea este mai bunã, cu atât
curgerea pulberii ºi a granulelor va fi mai micã. Cunoº-
tinþele privind densitatea volumetricã a unui pat de pulbere,
mai ales, sunt utile pentru:
– stabilirea anticipatã a dimensiunii comprimatelor;
Acest parametru este extrem de important pentru substan-
þele ce posedã potenþial scãzut care pot constitui partea
majoritarã a granulelor finale folosite la obþinerea com-
primatelor;
– alegerea echipamentului de producþie adecvat, tipul
maºinii de comprimat ºi dimensiunile matriþei;
– prevederea eventualelor probleme de amestecare a pulbe-
rii, a omogenitãþii produsului intermediar, cât ºi a
produsului final, generate de diferenþele semnificative
ale densitãþii reale;
– influenþeazã proprietãþile de curgere.
În cazul unui amestec fizic de pulberi, o diferenþã semni-
ficativã între densitãþile absolute ale componentelor
poate conduce la o separare a lor.
399
– densitatea granulelor poate influenþa compresibilitatea,
porozititatea comprimatului, dezagregarea ºi alte pro-
prietãþi. Granulele dense, dure pot necesita forþe supli-
mentare de compresie pentru a produce un comprimat
compact.
O forþã de compresie mai mare aplicatã poate cre[te
timpul de dezagregare a comprimatului ºi timpul de
dizolvare a substanþei medicamentoase, care, la rândul
sãu, poate influenþa biodisponibilitatea. Doar dacã aceste
comprimate se vor dezintegra rapid, granulele mai dense,
grele se pot dizolva mai încet. În acelaºi timp, granulele
mai dense, tari sunt, de obicei, mai puþin friabile.
– identificarea deosebirilor dintre loturi ºi dintre materiile
prime provenite de la furnizori diferiþi prin formele
polimorfe, care prezintã densitãþi variate.
b. Higroscopie
Multe substanþe medicamentoase manifestã tendinþa de
a absorbi umezeala din aer. Cantitatea de apã absorbitã de
cãtre o mostrã anhidrã de masã fixã, în echilibru cu umi-
ditatea din aer la o temperaturã datã reprezintã conþinutul
apei de echilibru.
Conþinutul apei de echilibru poate influenþa caracteris-
ticile de curgere ºi compresie ale pulberilor, dar ºi rezis-
tenþa comprimatelor ºi granulelor.
O substanþã care absoarbe suficientã apã din atmosferã
ºi ajunge sã se dizolve este delicvescentã. Din contra, o
substanþã care pierde apa ºi formeazã un hidrat cu mai
puþine molecule de apã sau devine anhidrã se numeºte
eflorescentã. Aceste situaþii sunt extreme. Substanþele se
pot compacta diferit, câºtigã sau pierd apa din atmosferã,
în funcþie de umiditatea relativã a aerului (UR).
Materialele care ajung în echilibru cu umiditatea din
atmosferã se numesc substanþe higroscopice. Astfel de
materiale se vor procesa în aer condiþionat cu UR sub
50%, iar acelea foarte higroscopice, la sub 40% UR.
În general, compuºii higroscopici trebuie depozitaþi în
containere închise etanº, preferabil în prezenþa unei substanþe
deshidratante.
Izotermele de sorbþie ce reprezintã conþinutul apei de
echilibru a unei substanþe medicamentoase ºi a excipien-
þilor, ca o funcþie de presiunea relativã a vaporilor, poate
fi determinatã prin plasarea unor mostre în condiþii diferite
de umiditate. Au fost elaborate dispozitive speciale pentru
determinãri mai exacte a vitezei ºi gradului de absorbþie.
Procedeul tehnologic corect ºi condiþiile de depozitare ale
substanþelor medicamentoase ºi auxiliare pot fi selectate
în baza izotermelor de sorbþie. O substanþã solidã absor-
bind umiditatea din aer se dizolvã în stratul de apã atunci
când umiditatea din atmosferã o depãºeºte pe cea a soluþiei
saturate. Aceastã ultimã stare este numitã umiditate criticã
relativã (UCRo). Dizolvarea unor substanþe solide cu struc-
turã cristalinã în apa adsorbitã (dizolvare la suprafaþã) nu
poate avea loc sub valoarea UCRo. Cu toate acestea, s-a
demonstrat cã prelucrarea mecanicã a substanþelor solide
prin pulverizare, mãrunþire, micronizare, comprimare etc.
poate induce modificãri în afinitatea lor faþã de vaporii de
apã. În consecinþã, dizolvarea de suprafaþã a substanþei
medicamentoase ar putea sã se producã chiar ºi la o umi-
ditate micã, ceea ce ar duce la probleme de instabilitate
fizicã ºi chimicã pe parcursul depozitãrii. Astfel, studiul
de preformulare trebuie efectuat în conformitate cu forma
materialelor utilizate în procesul de formulare finalã.
400 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Conþinutul în apã a excipienþilor de asemenea poate sã
influenþeze proprietãþile fizico-chimice ale comprimatelor.
Analiza izotermei de sorbþie a excipienþilor, de exemplu,
celuloza microcristalinã ºi derivaþii de amidon aratã cã
apa poate sã existe sub douã forme: „legat㔠(„solidã”) ºi
„liberã”. Aceste douã stãri ale apei pot fi diferenþiate prin
mãsurarea cãldurii de sorbþie, prin DSC, ºi rezonanþ\ mag-
neticã nuclearã (RMN). S-a sugerat faptul cã prin micºo-
rarea apei libere din excipienþi pot fi evitate serioase pro-
bleme de stabilitate. Pe de altã parte, s-a observat cã înlãtu-
rarea apei nelegate scade capacitatea celulozei microcrista-
line ºi zahãrului compresibil de a acþiona ca materiale
direct comprimabile. Acest lucru are loc deoarece apa liberã
este necesarã pentru a asigura plasticitatea acestor sisteme.
Apa liberã de pe suprafaþa pulberilor, de asemenea, poate
afecta curgerea lor.
Conþinutul în umiditate este unul din cei mai însemnaþi
parametri, care contribuie la comportamentul multor
formulãri de comprimate; este nivelul umiditãþii prezente
pe parcursul fabricãrii, de asemenea, ca ºi cel rezidual din
produs. Suplimentar, la rolul de lichid pentru granulare ºi
efectele adverse potenþiale asupra stabilitãþii, apa are unele
efecte care nu pot fi admise. Spre exemplu, unele erori în
nivelul umiditãþii pot conduce la stratificare în timpul
comprimãrii. Nivelul umiditãþii, de asemenea, poate
afecta duritatea mecanicã a comprimatului ºi poate acþiona
ca lubrifiant intern. De exemplu, în fig. 13, este ilustrat
efectul conþinutului de umiditate asupra compactibilitãþii
lactozei anhidre. Mãrirea conþinutului de umiditate duce
la o adsorbþie sporitã a acesteia de cãtre lactozã, care
transformã forma anhidrã în formã hidratatã. Pe parcursul
acestei transformãri, b-lactoza, probabil, se schimbã în
forma a ºi, astfel, produce schimbãri în compactibilitate
(fig. 13).
Fig. 13. Efectul conþinutului de umiditate asupra
compactibilitãþii comprimatelor cu b-lactozã anhidrã
ANDO ºi colaboratorii s\i au studiat efectul conþinutului
umiditãþii asupra cristalizãrii teofilinei anhidre în com-
primate. Rezultatele demonstreazã cã teofilina anhidrã
trece în formã hidratã la niveluri înalte ale umiditãþii
relative. În afarã de aceasta, dacã în formulã sunt substanþe
higroscopice, cum ar fi PEG 6000, la suprafaþa compri-
matului se formeazã cristale în formã de ace ºi se reduce
semnificativ viteza de cedare a teofilinei. A fost determinat
efectul umiditãþii asupra comprimatelor cu un conþinut de
celulozã microcristalinã. S-a dovedit cã existã o diferenþã
între douã sorturi comerciale, referitor la natura coeziunii
între particule ºi conþinutul umiditãþii. Rezultatele demon-
streazã sensibilitatea acestui excipient important faþã de
umiditate. Este foarte probabil cã `n multe produse existã
un domeniu îngust al conþinutului umiditãþii optime care
trebuie menþinut.
c. Proprietãþi de curgere
Proprietãþile de curgere ale unui material rezultã din
acþiunea mai multor forþe. Particulele solide se atrag reci-
proc ºi forþele ce acþioneazã între particule când acestea
sunt în contact sunt predominant forþe de suprafaþã:
– forþa de frecare;
– forþa de tensiune superficialã;
– forþe mecanice cauzate de interacþiunea particulelor de
formã neregulatã;
– forþe electrostatice;
– forþe Van der WAALS.
Toate aceste forþe pot afecta curgerea particulelor solide
ºi proprietãþi ca dimensiunea particulelor, distribuþia
dimensiunii, forma particulelor, textura de suprafaþã sau
rugozitatea, energia rezidualã de suprafaþã ºi aria supra-
feþei. În cazul particulelor fine (< 150 mm), predominã
forþele de frecare ºi Van der WAALS. Pentru particulele
mai mari (>150 mm), cum sunt granulele produse prin
tehnica granulãrii umede, forþele de frecare predominã
asupra forþelor Van der WAALS. De asemenea, cu cât
particulele cresc în dimensiuni, creºte importanþa pro-
prietãþilor mecanice sau fizice ºi compactarea lor.
Proprietãþile de curgere ale pulberilor ºi granulelor sunt
foarte importante pentru a efectua o comprimare eficientã.
O bunã curgere a granulelor sau a amestecului de pulberi
este necesarã pentru a asigura o amestecare omogenã ºi o
uniformizare acceptabilã a cantitãþilor de substanþe active
pe comprimat. Aceste proprietãþi cerute, în primul rând,
de cãtre proiectele maºinilor de comprimat, pot influenþa
procesul de fabricare ºi sunt importante atunci când substanþa
activã constituie partea principalã din formula comprima-
tului. Proprietãþile de curgere bunã sunt esenþiale pentru
transportul materialelor prin pâlnia de alimentare, în rama
ºi din rama de alimentare în matriþã. Materialele pentru
comprimare trebuie, prin urmare, sã fie într-o formã fizicã
care sã permitã curgerea uniformã ºi uºoarã. Forma fizicã
idealã pentru particule ar fi cea sfericã, acestea prezintã
un contact minim între ele ºi cu pereþii componentelor
maºinii de comprimat. Dar majoritatea materialelor for-
meazã greu sfere, totuºi formele ce aproximeazã forma
sfericã, îmbunãtãþesc procesul de curgere. Deci granu-
larea este în parte un proces tehnologic care încearcã sã
îmbunãtãþeascã curgerea prin formarea agregatelor de formã
regulatã sau sfericã numite granule. Dacã în etapa de
preformulare, o substanþã medicamentoasã s-a dovedit cã
are o curgere nesatisfãcãtoare, problema poate fi rezolvatã
prin adãugare de excipienþi adecvaþi. În unele cazuri,
pulberile de medicamente necesitã o precomprimare sau
granulare pentru a îmbunãtãþi proprietãþile de curgere.
Procesul de curgere a pulberilor a fost studiat prin diferite
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
metode. Unele din aceste metode se bazeazã pe determinarea
unghiului de repaus, curgerea printr-un orificiu, indicele
de compresibilitate etc., însã nici o metodã în parte nu
poate evalua toþi parametrii ce caracterizeazã curgerea.
Atunci când o cantitate de pulbere este lãsatã sã fie acþio-
natã numai de forþa de gravitaþie, unghiul dintre suprafaþa
liberã a pulberii ºi planul orizontal poate atinge o valoare
maximã pentru pulberea datã. Acest unghi este definit ca
unghiul static de repaus ºi reprezintã un mod obiºnuit de
exprimare a caracteristicii de curgere a pulberilor ºi gra-
nulelor.
Unghiul de repaus este reprezentat de unghiul laturii
conului cu orizontala (con obþinut prin curgerea pulberii
pe o suprafaþã planã, orizontalã, care va forma o grãmadã
conicã) – fig. 40, cap. XXXII, „Pulberi”.
Valori mai mici de 25° aratã o curgere excelentã, între
25 [i 30° curgere bunã, 30-40° curgere slabã (amestecul
necesitã glisant), iar peste 40°, o curgere foarte slabã.
Pentru cele mai multe pulberi farmaceutice, valorile
unghiului de repaus variazã între 25 ºi 45°.
Mãsurarea unghiului de repaus, de altfel, este o metodã
aproximativã ºi lipsitã de sensibilitate. De exemplu,
într-un studiu efectuat de AMIDON ºi colaboratori, clo-
rura de sodiu, lactoza „Spray-dried” ºi lactoza „Fast-Flo”
au prezentat unghiuri de repaus similare, însã vitezele de
curgere printr-un orificiu de 6 mm erau total diferite. De
aceea, sunt necesare mai multe metode pentru a caracte-
riza curgerea pulberilor.
În general, cristalele aciculare, materialele cu densitate
joasã ºi cele cu încãrcãturã staticã prezintã o curgere proastã.
Pulverizarea cristalelor aciculare va îmbunãtãþi curgerea.
Pentru alte pulberi ºi granule, adãugarea de lubrifianþi sau
glisanþi ajutã la atenuarea neajunsului. Pentru pulberile cu o
curgere slabã, se foloseºte, de obicei, procesul de granulare.
d. Compactibilitate/compresibilitate
În general, comprimatele sunt sisteme multicomponente.
Abilitatea unor amestecuri de a forma comprimate, este
dictatã de cãtre compresibilitatea fiecãrui component.
LUEUENBERGER ºi ROHERA au definit „compresibi-
litatea” unei pulberi ca fiind capacitatea de a-ºi micºora
volumul sub acþiunea unei presiuni ºi „compactibilitatea”,
drept capacitatea materialului pulverizat de a fi presat în
comprimat cu o forþã de rezistenþã specificã. Unele infor-
maþii referitoare la compresibilitatea ºi compactibilitatea
substanþelor medicamentoase noi sau a amestecurilor cu
excipienþi se obþin în etapa evaluãrilor de preformulare.
Utilizarea presei hidraulice oferã cea mai simplã cale de
a obþine astfel de date. Pulberile ce formeazã comprimate
cu rezistenþã mecanicã bunã, în urma aplicãrii unei pre-
siuni, fãrã a manifesta tendinþa de a se desface sau sfãrâma
pot fi considerate compactibile.
Materialele care nu se comprimã bine produc compri-
mate moi. În afarã de aceasta, materialele fragile vor produce
ºi comprimate fragile.
De exemplu, eritromicina este cunoscutã ca un material
care are tendinþa de a forma capace ºi a se lamina când
este compactatã. Ea are un indice de legare bun (1,9) ºi
expune proprietãþi de legare bune, totuºi are un indice de
deformare înalt, când sunt învinse capacitãþile de legare.
Celuloza microcristalinã are un indice de deformare
foarte înalt, dar indicele de legare este excepþional de
mare ºi compenseazã acest efect.
401
Influenþa acestor indici ne va fi descrisã la mecanismul
de compactare.
Pentru determinarea forþei de rezistenþã la rupere (engl.
tensile strength), comprimatele sunt plasate între douã plãci
ºi se mãsoarã forþele necesare pentru a rupe compactul.
Valorile forþei rezistenþei la rupere, calculate din forþele
necesare aplicate radial ºi axial, sunt numite forþa de rezis-
tenþã la rupere radialã ºi respectiv axialã.
O comparaþie între forþa de rezistenþã la rupere radialã
ºi cea axialã a compactului poate indica rezistenþa la legare
a compactului între douã direcþii ºi poate fi raportatã la
tendinþe spre decapare (engl. capping).
Forþa de rezistenþã la rupere poate fi utilizatã pentru a
evalua tipul ºi concentraþia de liant necesarã pentru a
îmbunãtãþi compatibilitatea pulberilor.
e. Umectabilitatea
Umectabilitatea unui solid este o proprietate ce vizeazã
formularea comprimatelor care, la rândul ei poate influenþa
procesul de granulare al pulberilor, penetrarea fluidelor
de dizolvare în comprimate ºi granule, precum ºi procesul
de acoperire a comprimatelor. Umectabilitatea este deseori
exprimatã prin termeni ai unghiului de contact care poate
fi mãsurat prin plasarea picãturilor de contact pe mate-
rialele comprimate. Materialul mai hidrofob prezintã unghiul
de contact mai mare ca valoarea » 90° (utilizând apa) –
sugereazã o umectare spontanã neimportantã sau nulã.
Structura cristalinã poate influenþa ºi ea unghiul de
contact. De exemplu: formele a ºi b ale palmitatului de
cloramfenicol au unghiuri de contact egale cu 122° ºi
respectiv 168°. Modificãri în caracteristicile de suprafaþã
se pot produce la mãrunþire. A doua metodã de stabilire a
umectabilitãþii utilizeazã ecuaþia WASHBURN. Prin aceastã
metodã, este mãsuratã distanþa de penetrare a unui lichid
într-o masã de pulbere sau de comprimat. Probele asociate
cu umectabilitatea pulberilor ºi anume: viteza scãzutã de
dezagregare, adeziune ineficientã a lichidului de acoperire
etc. pot fi reglate prin adãugarea de excipienþi hidrofili
sau asocierea de surfactanþi la formulare.
4. Factori care influenþeazã absorbþia substanþei medi-
camentoase
Dizolvarea substanþei medicamentoase, în fluidele
organismului, este un proces necesar pentru a se putea
produce absorbþia acesteia în sânge ºi a se obþine rãspunsul
clinic, pentru cele mai multe medicamente administrate
pe cale oralã. Dizolvarea depinde de solubilitatea substanþei,
de permeabilitatea (coeficientul de repartiþie L/H), de
constanta de ionizare.
Aceºti factori vor fi redaþi pe larg la biodisponibilitatea
comprimatelor.
5. Compatibilitatea substanþelor medicamentoase cu
excipienþii
Selectarea excipienþilor pentru formulãrile de compri-
mate þine seama de interacþiunile posibile între substanþele
medicamentoase ºi auxiliare. Aceste interacþiuni sunt
relevate în studiile de preformulare ºi formulare iniþialã a
comprimatelor.
Testele care se efectueazã impun triturarea unor cantitãþi
mici de substanþe medicamentoase cu o varietate de exci-
pienþi, în scopul stabilirii eventualelor interacþiuni. Aceste
studii se reiau ºi în etapa de trecere la scarã industrialã,
402 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
când apar probleme din cauza interacþiunilor, care afec-
teazã fabricarea sau stabilitatea produsului final.
Interacþiunile semnalate sunt, de cele mai multe ori,
determinate de conþinutul în umiditate al componentelor
din formulare sau de umiditatea mediului în care se desfã-
ºoarã procesul de fabricare sau de depozitare a produsului
finit.
Studiile de compatibilitate se efectueazã prin teste de
îmbãtrânire acceleratã sau forþatã, în care factorul timp
este înlocuit, cel puþin parþial, prin factorii temperaturã ºi
umiditate, care permit sã se obþinã într-un timp scurt – de
câteva zile –, date privind stabilitatea, pe o perioadã de
timp mai lungã.
De exemplu, sub influenþa temperaturii, apar modificãri
de naturã fizicã (topire, volatilizare), nu de naturã chimicã.
Aceste teste se efectueazã pe amestecuri de excipienþi –
substanþã activã în proporþii similare cu acelea din forma
farmaceuticã finitã (comprimate).
De exemplu, raportul diluant, aglutinant – substanþa
activã este mai mare decât raportul lubrifiant, dezagregant –
substanþã activã.
Studiile sunt efectuate cu ajutorul unor planuri de expe-
rienþã, care pot fi de tip factorial sau fracþional – factorial.
Probele sunt pulberi constituite din amestecuri fizice,
dar pot fi ºi granule sau comprimate în vederea accelerãrii
eventualelor interacþiuni. Probele sunt pãstrate în
recipiente deschise sau închise bine, care simuleazã
condiþiile de depozitare a produsului.
Probele sunt evaluate prin diferite procedee: examen
organoleptic, determinãri cromatografice, analizã termicã
diferenþialã, difracþie de raze X:
– examinarea probelor constã în observarea lor pentru a
constata modificãrile de culoare sau structurã;
– metodele HPLC ºi TLC se aplicã pe probele martor,
care nu sunt supuse îmbãtrânirii forþate;
– analiza termicã diferenþialã este un studiu utilizat pentru
formele solide ºi al compatibilitãþii substanþã activã-
-excipient, mai ales;
– metoda de difracþie cu raze X confirmã starea cristalinã
a substanþelor. Fiecare comportament de difracþie este
specific unei reþele cristaline. Se pot identifica ºi descrie
substanþele cristaline, dar ºi interacþiunea cu alte
substanþe care pot modifica structura cristalinã.
Studiile de compatibilitate sunt importante at^t pentru
caracterizarea materiilor prime, cât ºi a formulãrilor finite.
Deoarece comprimatele conþin, în general, o substanþã
medicamentoasã ºi mai multe categorii de excipienþi,
existã tendinþa testãrii unor amestecuri binare: substanþã
medicamentoasã-excipient.
Se preferã efectuarea studiilor de compatibilitate pe
miniformulãri în care substanþa activã este asociatã cu
excipienþi selecþionaþi atent, pe baza proprietãþilor fizice
ºi chimice a datelor de compatibilitate existente în docu-
mentaþia de specialitate.
5.1.4. Procedeele de fabricare,
ambalare, depozitare
Fabricarea comprimatelor constã în compactarea unei
mase de material solid: pulbere, granule sau pelete într-un
spaþiu limitat.
Acest material trebuie sã prezinte capacitate de coeziune
sub influenþa unor forþe mecanice aplicate, pe o perioadã
de timp scurtã.
Mai întâi, materialul trebuie sã prezinte capacitatea de
a-ºi micºora volumul, sub acþiunea forþelor aplicate, pro-
prietate numitã compresibilitate ºi, în continuare, sã for-
meze un compact solid, cu o rezistenþã mecanicã bunã,
proprietate numitã compactibilitate.
Operaþia farmaceuticã de comprimare (termen utilizat
mai frecvent) sau de compactare a materialului solid se
efectueazã cu ajutorul maºinilor de comprimat sau prese,
dotate cu o matriþã ºi cel puþin douã poansoane.
Comprimarea se efectueazã:
– direct asupra amestecului de pulberi, format din
substanþe active sau din substanþe active ºi substanþe
auxiliare (excipienþi), în cazul metodei de comprimare
directã;
– fie asupra granulelor, obþinute din amestecul de substanþe
active ºi excipienþi, supuse în prealabil operaþiei de
granulare (pe cale umedã sau pe cale uscatã), în cazul
metodei de comprimare indirectã;
– fie asupra peletelor, tot comprimare indirectã.
Pulberile, granulele ºi peletele se preparã prin operaþiile
de: pulberizare, amestecare, cernere, granulare, extrudere-
-sferonizare, care au fost descrise în capitolele anterioare.
Primele trei operaþii intervin în comprimarea directã: în
plus, urmãtoarele se utilizeazã în comprimarea indirectã.
Indiferent de procedeul de fabricare, formulãrile de com-
primate trebuie sã prezinte douã caractere importante:
fluiditate (curgere) ºi compactibilitate.
Fluiditatea pulberii
Fluiditatea este capacitatea materialului solid de a fi
transportat prin pâlnia de alimentare a maºinii de com-
primat. Dacã materialul nu are fluiditatea adecvatã, se
poate ajunge la fenomene ca: formarea de arcuri, de
punþi sau gaurã de ºoarece, care au fost descrise în cap.
XXXII, „Pulberi”.
Fluiditatea este necesarã ºi pentru umplerea adecvatã a
matriþei, în scopul de a obþine comprimate cu greutate
constantã.
Dacã procesul de curgere nu este bun, apar variaþii în
umplerea matriþei ºi se obþin comprimate care variazã ca
greutate ºi rezistenþã mecanicã. Curgerea poate fi ame-
lioratã prin utilizarea unor vibratoare, în pâlnia de umplere,
dar ºi acestea pot conduce la stratificarea materialului.
Acest neajuns se poate remedia iniþial, prin asocierea în
formulare a unui glisant, ca dioxid de siliciu, care este un
foarte bun promotor de curgere, în concentraþii chiar sub
0,01%.
O altã cale constã în obþinerea de particule sferice, de
exemplu, uscarea prin pulverizare (engl. spray drying)
sau prin utilizarea de sferonizoare ca marumerizoare.
Metoda cea mai frecvent folositã este granularea.
Compresibilitatea materialului
Prin aplicarea presiunii asupra pulberii, se obþine un
comprimat compact ºi stabil. Unele substanþe active, ºi
acestea sunt puþine, se pot comprima direct, altele nu, ele
necesitã adãugarea de substanþe auxiliare ºi utilizarea
metodei de granulare uscatã sau umedã, care amelioreazã
compresibilitatea.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Operaþiile specifice constau în: granulare, uscare, compac-
tare ºi, frecvent, acoperire. La aceste operaþii farmaceutice,
se asociazã variaþi factori care pot afecta uniformitatea
conþinutului, biodisponibilitatea sau stabilitatea comprimatelor.
1. reducerea mãrimii particulelor:
– o mãrime neuniformã a particulelor poate conduce la
separarea amestecului;
– apariþia forþelor electrostatice inhibã complet ameste-
carea componentelor;
– schimbarea stãrii cristaline poate afecta solubilitatea;
2. amestecarea:
– distribuþia neomogenã a substanþei active are ca rezultat
o amestecare neadecvatã sau chiar o neamestecare;
– o cantitate de lubrifiant adãugatã în exces va sc\dea
viteza de dizolvare ºi va afecta compatibilitatea;
3. granularea:
– distribuþia neuniformã a aglutinantului ºi a substanþei
active conduc la obþinerea unui amestec mai bogat sau mai
sãrac în substanþa activã în diferitele zone ale granulelor;
– umiditatea rezidualã poate conduce la descompunerea
substanþei active;
– mãrimea inegalã a granulelor conduce la probleme de
compactare sau de uniformitate;
4. comprimarea:
– o presiune de presare neuniformã afecteazã compactarea;
– o amestecare neuniformã în pâlnia de umplere a maºinii
de comprimat ºi o alimentare neadecvatã conduc la un
conþinut neuniform al tabletelor;
– adãugarea de lubrifianþi în pâlnia de alimentare va duce
la scãderea vitezei de dizolvare a comprimatelor.
În acest proces de comprimare, au importanþã:
– tipul de maºinã de comprimat;
– viteza de comprimare;
– mãrimea ºi forma poansoanelor, starea suprafeþei lor;
– umiditatea ambiantã;
5. acoperirea comprimatelor:
O acoperire neuniformã sau incompletã a sferelor are ca
rezultat obþinerea de particule cu dizolvare diferitã.
O altã sursã de probleme în fabricarea comprimatelor o
constituie reprocesarea; aceasta este cerutã dacã produsul
final nu are duritatea, uniformitatea conþinutului, dezagre-
garea, dizolvarea sau aspectul, specificate.
6. ambalare-depozitare
Comprimatele, ca forme farmaceutice solide, sunt, de
asemenea, influenþate de condiþiile ºi modul de ambalare
ºi depozitare. Condiþionarea primarã, ambalarea ºi depozi-
tarea trebuie sã asigure integritatea, stabilitatea ºi eficaci-
tatea comprimatelor.
Se va evita depozitarea în condiþii ºi spaþii neadecvate.
Lumina ºi umiditatea, în special, sunt factori care produc
distrugerea comprimatelor ºi degradarea substanþelor
active.
5.2. Obiectivele formul\rii comprimatelor
Pentru a îndeplini criteriile de calitate, formularea com-
primatelor are ca obiective urmãtoarele aspecte principale:
– comprimarea amestecului de pulberi, granule sau pelete
ºi obþinerea unui compact solid, cu rezistenþã mecanicã
adecvatã, numit comprimat sau tabletã;
403
– asigurarea stabilitãþii fizice, chimice ºi microbiologice a
comprimatelor în timp;
– realizarea caracterelor subiective;
– inocuitate, toleranþã ºi eficacitate terapeuticã.
5.2.1. Comprimarea materialului [i ob]inerea
compactului solid cu rezisten]a mecanic\
corespunz\toare
Scopul principal al formulãrii îl reprezintã comprimarea
materialului solid, sub formã de pulbere, granule sau pelete
ºi obþinerea unui compact solid, coerent, de formã deter-
minatã, cu rezistenþã mecanicã.
Procesul de comprimare este, de fapt, format din douã
procese fizice:
– compresibilitate ce reprezintã capacitatea unei pulberi
de a-ºi micºora volumul sub acþiunea unei presiuni ºi
– compactibilitate, capacitatea materialului pulverizat de
a fi presat într-un compact solid, cu rezistenþã mecanicã
mare la ambalare, transport, depozitare.
5.2.1.1. Procesul de compresie
I. Mecanismul de compresie a particulelor
În general, comprimatele sunt obþinute din sisteme fizice
multicomponente, sub formã de pulberi, granule, pelete,
care sunt supuse unei reduceri a volumului lor într-un
spaþiu limitat, sub acþiunea unor forþe.
Acest proces de compresie, numit ºi proces de
comprimare, cuprinde douã etape:
• rearanjarea particulelor solide
Iniþial, pulberea sau granulatul care va fi procesat are o
anumitã distribuþie a mãrimii particulelor; aceasta determinã
o anumitã împachetare ºi o densitate a patului de pulbere.
Sub acþiunea unor forþe foarte mici, particulele curg una
peste alta, are loc pãtrunderea particulelor fine în golurile
particulelor mai mari, ceea ce conduce la creºterea
densitãþii patului ºi la obþinerea unei structuri cu împa-
chetare strânsã ºi la reducerea porozitãþii.
Prin reducerea spaþiului dintre particule, are loc o
creºtere a fricþiunii dintre particule, ce previne miºcarea
lor. Are loc o reducere a volumului, asociatã cu schimbãri
în dimensiunea particulelor.
Aceastã etapã poate fi asociatã cu o fragmentare micã,
ca urmare a deplasãrii particulelor una faþã de alta, iar
punctele rugoase ale suprafeþelor se vor ºlefui.
În aceastã etapã, particulele au atins o stare în care va fi
imposibilã o miºcare interreciprocã, în continuare, chiar
dacã porozitatea este încã mare.
O creºtere în continuare a forþei aplicate poate induce
fragmentarea sau deformarea particulelor. Consecuti-
vitatea acestor efecte sau preponderenþa lor va depinde de
proprietãþile în parte, ale fiecãrui material implicat în
procesul de comprimare, dar în toate cazurile, rezultatul
va fi:
– o descreºtere în continuare a porozitãþii ºi
– o creºtere a contactelor dintre particule.
• deformarea particulelor în punctele de contact
Prin aplicarea unei presiuni asupra materialului solid, va
avea loc deformarea sa, cu modificarea formei. Deformarea
este elasticã, dacã va disp\rea dupã încetarea aplicãrii forþei,
ºi este plasticã, dacã deformarea nu dispare complet (fig. 14).
404 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 14. Elasticitatea ºi plasticitatea în masa de particule solide, deformarea în timpul comprimãrii
(ARMSTRONG N.A. – 1982; AULTON M.E. – 2002)
– deformare elasticã; particulele revin la forma lor iniþialã; coeziune pierdutã;
– deformare plastic\; particulele rãmân deformate; coeziune reþinutã.

Forþa necesarã pentru a iniþia o deformare plasticã se
numeºte limitã de tensiune (engl. yield tensile). Când
particulele sunt foarte apropiate unele de altele ºi nu mai
existã spaþii goale care ar putea fi ocupate, forþa de com-
primare creºte ºi are loc deformarea plasticã, în punctele
de contact; aceasta duce la creºterea suprafeþei de contact
ºi la formarea unor suprafeþe potenþiale de legare. Frag-
mentarea determinã o creºtere în continuare a densitãþii.
În aceastã etapã, se produce o deformare elasticã ºi una
plasticã, procese independente de timp, dar dependente
de mãrimea forþei aplicate.
Comportamentul la compresie a unui material este, de
asemenea, reflectat prin proporþia în care forþa axialã (Fa)
este transmisã radial la pereþii matriþei (F r) pe parcursul
compresiunii ºi decompresiunii. Prin urmare, monito-
rizarea raportului dintre aceste douã forþe pe parcursul
operaþiei complete de formare a comprimatului poate pune
la dispoziþie date valoroase referitoare la „profilul de
comprimare”, care, dupã cum este arãtat în fig. 15, ia
forma unei bucle de histerezã, caracteristicã pentru corpu-
rile ce nu sunt elastice. Mãrimea acesteia indicã gradul de
elasticitate.
Fig. 15. Profil de comprimare
(forþa axial㠖 forþa radialã)
Alte particularitãþi ale profilului de comprimare sunt
datele valoroase pe care le putem obþine referitor la rezis-
tenþa mecanicã a comprimatelor, nivelele adecvate de
lubrifiere solicitate ºi tipul predominant de deformare.
Linia OA este reprezentatã ca o linie punctatã, deoarece
aceastã porþiune este datoratã recompactãrii, care nu este
constantã. În punctul A, deformarea elasticã devine domi-
nantã ºi continuã pânã când cedarea stresului este atinsã în
punctul B. În acest punct, deformarea comprimatului este
datoratã deformaþiei plastice ºi fracturii fine. Acest proces
continuã pânã în punctul C, în care forþa este înlãturatã ºi
începe decomprimarea. De la punctul C la D, are loc
recuperarea elasticã a materialului. Dacã punctul D a fost
atins, materialul a devenit plastic, deformat sau fracturat.
Se considerã:
– panta AB = funcþie de deformare elasticã;
– pantele BC ºi DE = funcþie de deformaþie plasticã ºi
fracturare finã;
– pantele BC ºi CD = funcþie de recuperare elasticã;
– liniile OC’ ºi OE = funcþie de deformare permanentã.
Se poate nota ca BC’ reprezintã un material foarte elastic,
deoarece se produce o micã deformaþie plasticã sau frac-
turare. De asemenea, diferenþe mari între pantele CD ºi
DE sunt specifice pentru structuri slabe sau nereuºite ale
comprimatului.
Deformarea permanentã estimatã din aceste pante poate
indica date bune, referitoare la forþa de ejecþie.
A fost studiatã curgerea plasticã în elemente de visco-
zitate ºi elasticitate ºi s-a elaborat urmãtoarea ecuaþie:
ln F1 = ln Fo – kt; în care:
F = forþa de compresie în regiunea viscoelasticã;
t = timpul;
l = gradul de curgere plasticã.
Astfel, dacã se va reprezenta grafic logF `n funcþie
de timp, va fi necesarã calcularea pantei liniei astfel
reprezentate, pentru a determina curgerea plasticã k. Mate-
rialele cu valori mai mari pentru k prezintã mai mult
curgere plasticã ºi tind sã formeze comprimate mai dure,
decât acelea cu valorile pentru k mai mici. Totuºi, mãri-
mea forþei aplicate poate fi dependentã de timp, de exemplu,
gradul de deformare este în funcþie de stresul aplicat ºi de
timpul de presare, în cazul materialelor viscoelastice, cu
deformãri viscoase. Comportarea la comprimare a unui
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
material depinde de condiþiile forþei aplicate în timpul
comprimãrii, nu `n funcþie de relaþia deplasarea poansonului/
timp. Însã multe substanþe au caracter viscos, pentru care
viteza de deformare ºi proprietãþile comprimatelor sunt
dependente de relaþia deplasarea poansonului/timp. Defor-
marea elasticã poate fi descrisã ca o densificare a parti-
culelor, datã de miºcarea micã a moleculelor dezordonate
sau a ionilor, care formeazã particule. Deformarea plasticã
apare prin glisarea moleculelor de-a lungul planurilor de
alunecare în interiorul particulelor. Pentru un cristal real,
planurile de alunecare sunt formate de defectele din cristal,
ca dislocaþii. Majoritatea pulberilor procesate nu constau
numai din particule primare neporoase, ca granulele; de
exemplu, se formeazã particule secundare poroase din
particule primare dense, mici. Acestea pot fi clasificate în
douã grupe:
– modificãri fizice în granule, de exemplu: particule
secundare;
– modificãri fizice în particulele primare din care sunt
formate granulele.
Ultimele se referã la modificãrile dimensiunii parti-
culelor primare, date de deformarea plasticã ºi elasticã ºi
de fragmentare. Acestea au mare importanþã pentru
duritatea comprimatelor. În cazul granulelor, la forþe de
comprimare mici, reducerea în volum a patului de granule
poate conduce la rearanjarea lor în interiorul matriþei
maºinii de comprimat. Granulele au o porozitate datã de
spaþiile intergranulare. De aceea, faza de rearanjare iniþialã
are o importanþã limitatã pentru schimbarea totalã a volu-
mului patului de granule. Cu creºterea forþei de com-
primare, are loc o reducere mai mare a volumului patului
de granulare ºi impune schimbãri în structura granulelor.
Granulele se pot deforma elastic ºi permanent, dar se
densificã ºi se reduce porozitatea intergranularã. Granulele
devin astfel unitãþi coerente, cu formã ºi porozitate
modificate. Ele se pot rupe în unitãþi mai mici, prin
diferite mecanisme:
– particulele primare pot fi scoase de pe suprafaþa granu-
lelor ºi alunecã unele peste altele sau pe pereþii matriþei.
Se produce mai mult o eroziune sau frecare, decât o
fracturã a granulelor;
– granulele pot fi fracturate într-un numãr mic de pãrþi;
se produce fragmentarea lor.
Practic, s-a observat cã granulele nu sunt predispuse la
fracturã în unitãþi mici, în timpul comprimãrii peste un
domeniu normal de aplicare a presiunii. Astfel, defor-
marea permanentã ºi densificarea sunt dominante. Între
granulele neregulate, rugoase pot apãrea fenomene de
frecare. Deformarea ºi densificarea apar din repoziþio-
narea particulelor primare în interiorul granulelor; acest
proces implicã un flux intern al particulelor primare.
Granulele deformate sunt caracterizate prin gradul ºi
modul de deformare.
Gradul de deformare se referã la unele modificãri
cantitative în forma granulelor.
Modul de deformare se referã la tipul de modificare a
formei, ca: lãþimea granulelor sau forme mai complicate
spre granule neregulate.
Transformãrile care se produc în patul de particule,
comparativ cu cel de granule, sunt redate în tabelul 6.
405
Tabelul 6. Mecanisme de comprimare
pentru particule dense ºi granule
Particule dense Granule (Particule poroase)
• repoziþionarea • repoziþionarea granulelor
particulelor • deformarea permanentã a gra-
• deformarea particulelor nulelor
– elastic㠕 densificarea granulelor
– plastic㠕 frecarea granulelor
– viscoasã/visco-elasticã
• fragmentarea particulei • deformarea particulelor primare
Deformarea ºi fragmentarea particulelor solide în timpul
comprimãrii depind de caracterele mecanice fundamen-
tale ale substanþelor active ca: elasticitatea ºi plasticitatea.
În cazul granulelor, ambele proprietãþi, atât proprietãþile
mecanice ale particulelor primare, din care sunt formate
granulele, cât ºi structura fizicã a granulelor, forma ºi
porozitatea pot afecta mecanismele de comprimare.
II. Evaluarea comportãrii la comprimare
1. Parametrii evaluaþi
În aceastã etapã, se evalueazã lucrul mecanic folosit pentru
a studia comportãrile particulelor la comprimare ºi meca-
nismele de comprimare implicate în procesul de reducere
a volumului. Procedurile utilizate se aplicã pentru:
– caracterizarea comprimatelor ejectate;
– caracterizarea comprimãrii ºi, eventual, a decomprimãrii:
Pentru a caracteriza comprimatele ejectate, cele mai
importante proceduri sunt destinate inspecþiei ºi determi-
nãrii structurii porilor comprimatelor, ca:
– mãrimea medie a porilor;
– distribuþia mãrimii porilor;
– aria suprafeþei specifice a comprimatelor;
– se calculeazã raporturile între rezistenþele mecanice ale
comprimatelor, mãsurate în diferite direcþii.
Procesele de compresie ºi decompresie sunt descrise pe
baza relaþiei dintre parametrii care derivã din aceste
procese:
1. forþa poansonului superior/presiune faþã de timpul de
comprimare;
2. forþa poansonului inferior/presiune faþã de timpul de
comprimare;
3. forþa poansonului superior/presiune faþã de forþa poan-
sonului inferior/presiune;
4. forþa poansonului superior faþã de pereþi/matriþã;
5. forþa poansonului faþã de deplasarea poansonului (în
principal, a poansonului superior);
6. volumul comprimatului faþã de presiunea poansonului
superior/forþã;
7. porozitatea comprimatului faþã de presiunea/forþa
poansonului superior.
Parametrul 1 se utilizeazã at^t pentru a caracteriza o com-
primare obiºnuitã, cât ºi la aplicarea unor forþe prelungite.
Parametrul 2 este utilizat, în primul rând, pentru a
descrie faza de ejecþie a comprimatului.
2. Controlul comprimatelor
Comprimatele intacte sunt controlate prin microscopie
electronicã de baleiaj (engl. Scanning Electron Microscopy,
abrev. SEM), care indicã modificãrile în proprietãþile
fizice ale particulelor în timpul comprimãrii ca:
406 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
– fragmentarea în particule mici;
– schimbãri permanente ale formei particulelor date de
deformare;
– formarea de crãpãturi în interiorul particulelor;
– informaþii privind poziþia relativã a particulelor în inte-
riorul comprimatelor;
– structura porilor interparticulari;
– controlul suprafeþei fracturate a comprimatelor, prin
care se pot evalua cãile de rupere a comprimatului în
timpul testului de rezistenþã: de exemplu, în jurul sau
prin particule.
De asemenea, este observatã fragmentarea particulelor
în timpul compresiei, prin analiza mãrimii ºi distribuþiei
mãrimii particulelor obþinute prin dezagregarea compri-
matelor:
– dezagregarea se poate produce simultan cu dezintegrarea
comprimatului în lichid sau poate fi produsã mecanic;
– studiile asupra particulelor dezagregate aratã dacã pro-
cedeul de compresie reduce efectiv mãrimea particulelor,
având ca rezultat o largã distribuþie a mãrimii particu-
lelor coerente în interiorul comprimatelor.
3. Structura porilor ºi aria suprafeþelor specifice a com-
primatelor. Mãsurarea caracteristicilor structurii porilor
comprimatelor este una dintre cele mai importante cãi pentru
studiul evoluþiei structurii materialelor în timpul compri-
mãrii. Aria suprafeþei comprimatelor se mãsoarã prin
permiabilitatea de gaze sau absorbþie-desorbþie de gaze.
Fragmentarea este un proces de reducere a mãrimii ºi ea
poate fi evaluatã prin mãsurarea ariei suprafeþei specifice
a particulelor solide, înainte ºi dupã compactare sau chiar
în timpul procesului.
Dintre toate procedeele, se utilizeazã mãsurarea ariei
suprafeþei externe prin permeametria aerului. Aceasta
presupune formarea de comprimate, la diferite presiuni
aplicate, la care se mãsoarã aria suprafeþei specifice.
Relaþia între aria suprafeþei comprimatelor ºi presiunile
aplicate depinde de aria suprafeþei originale a pulberii.
Dacã mãrimea particulelor originale a fost micã, aria
suprafeþei comprimatelor creºte mult cu presiunea
aplicatã. Orice schimbãri în mãrimea particulei afecteazã
deformarea mecanicã a patului de pulbere.
În cazul granulelor, ca particule poroase, existã douã
tipuri de pori, ce dau o porozitate intragranularã ºi alta
intergranularã, care sunt greu de distins [i evaluat. Totuºi,
porozitatea intragranularã constituie o porþiune importantã
a porozitãþii comprimatului format din granule. De aceea,
pentru a caracteriza comportarea la comprimare a gra-
nulelor, se utilizeazã mãsurarea permeabilitãþii aerului. Se
mãsoarã coeficientul de permeabilitate `n funcþie de pre-
siunea aplicatã. Astfel, se poate evalua structura porilor
comprimatelor, în funcþie de presiunea aplicatã, care reflectã
comportarea la deformare ºi densificarea granulelor în
timpul comprimãrii.
4. Profiluri deplasare-forþã: pentru a arãta comportarea
la comprimare a pulberilor ºi pentru a prevedea capacitatea
lor de a forma comprimate, se utilizeazã relaþia între forþa
poansonului superior ºi deplasarea poansonului superior
în timpul comprimãrii. Aceste date pot fi observate din
fig. 16, în care este redatã curba deplasare-forþã, ce poate
fi divizatã în trei regiuni: E1, E2, E3. Dacã pulberea poate
fi procesatã bine în operaþia de comprimare ºi conduce la
comprimate cu rezistenþã mecanicã înaltã, ariile E 1 ºi E3
pot fi pe cât este posibil de mici.
Fig. 16. Relaþia între forþa poansonului superior
ºi deplasarea poansonului superior în timpul comprimãrii
ºi decomprimãrii unei pulberi
(ALDERBORN G. – 1996; AULTON M.E. – 2002)
I. comprimare; II. lucru mecanic de compactare;
III. decomprimare; IV. lucru mecanic regenerat în timpul
decomprimãrii
Curbele forþ㠖 deplasare au fost utilizate pentru:
– a determina capacitatea pulberilor cu proprietãþi elastice
de a forma comprimate;
– studierea condiþiilor de energie utilizat\ în timpul com-
pactãrii pulberilor, prin analiza termodinamicã a pro-
cesului de comprimare. Energia aplicatã asupra pulberii
poate fi calculatã din aria de sub curba forþ㠖 deplasare.
Mãsurarea forþelor aplicate la comprimare ºi deplasa-
mentul poansoanelor permite sã se calculeze lucrul mecanic
efectuat la comprimare. Deosebim lucrul mecanic efectuat
de poansonul superior (Ws), care poate fi calculat conform
ecuaþiei:
DS max
Ws =
ò F dD ;
0
s s în care:
Ds max. = deplasamentul maxim al poansonului superior;
FS = forþa aplicatã de poansonul superior;
DS = deplasamentul poansonului superior.
Lucrul mecanic efectuat de poansonul inferior (Wi)
poate fi calculat dupã ecuaþia:
DS max
Wi =
ò F dD ;
0
i s în care:
Fi = forþa aplicatã de poansonul inferior.
Lucrul mecanic de expansiune (Wexp), ca rezultat al
recuperãrii elastice în timpul decompresiei, poate fi
calculat din relaþia:
DS ( Fs = 0 )
Wexp =
ò F dD
s s
0
Lucrul mecanic de frecare (Wr) se defineºte ca diferenþa
dintre Ws ºi Wi. Lucrul mecanic net aparent poate fi
calculat din relaþia:
WNA = Wi – Wexp
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Un parametru utilizat pentru stabilirea balanþei ener-
getice în timpul ciclului de comprimare este procentul de
plasticitate, definit de De BLAEY ºi calculat conform
relaþiei:
WNA
% P1 =
WNA + Wexp
Când se reprezintã grafic relaþia forþ㠖 deplasament,
aria de sub curbã reprezintã lucrul mecanic. În practicã,
datele despre comprimare/decomprimare au forma pre-
zentatã în fig. 17. Aria de sub linia ascendentã reprezintã
lucrul mecanic efectuat asupra masei comprimate pe par-
cursul compactãrii, în timp ce aria de sub linia de lucru
real efectuat asupra poansonului de cãtre comprimat, ca
rezultat al recuperãrii elastice la decompresia acestuia.
La maºinile de comprimat cu excentric o subdiviziune
ulterioarã a lucrului mecanic poate fi realizatã, þinând
seama de forþa transmisã poansonului inferior pe parcursul
comprimãrii. Aceasta va fi mai micã decât aceea înregis-
tratã la poansonul superior, din cauza efectelor de fricþiune
cu pereþii matriþei.
Fig. 17. Diagrama curbelor tipice raportului de forþ㠖
deplasament
Wr – lucrul mecanic efectuat la înlãturarea frecãrii cu peretele
matriþei; WNA – lucrul mecanic net aparent efectuat la formarea
comprimatului prin compactare; Wexp – lucrul mecanic efectuat
la recuperarea elasticã în timpul decomprimãrii
Energia de compactare este utilizatã pentru a învinge
frecarea între particule, pentru deformarea particulelor –
permanentã sau reversibil㠖 ºi pentru a crea noi suprafeþe
de particule prin fragmentare. Energia termicã eliberatã
în timpul compactãrii poate fi evaluatã prin calorimetrie.
Energia eliberatã în timpul comprimãrii este rezultatul
deformãrii particulelor ºi, dacã deformarea este compactã,
energia caloricã este utilizatã pentru formarea legãturilor
între particule.
5. Profiluri presiune aplicat㠖 volumul comprimatului
Mãsurarea forþelor de la poansoane ºi matriþã ºi, de
asemenea, relativa deplasare a poansoanelor asigurã date
care, fiind procesate ºi interpretate corect, pot facilita evalua-
rea a mai multor parametri ai procesului de comprimare.
407
Mulþi dintre cercetãtorii implicaþi în construcþia preselor
de comprimat s-au concentrat asupra relaþiilor dintre forþa
aplicatã la presare (Fa) ºi porozitatea (E) masei supusã
presãrii.
Ecuaþia HECKEL
HECKEL a sugerat cã existã o corelaþie între gradul de
duritate ºi o constantã determinatã empiric – K; aceasta
este o mãsurã a capacitãþii unui comprimat de a se deforma.
El a dovedit cã valoarea K este invers proporþionalã cu
rezistenþa. Ulterior, el a derivat o ecuaþie ce exprimã relaþia
dintre densitatea unui comprimat ºi forþa de compresie
aplicatã. Aceastã relaþie este bazatã pe presupunerea cã
descreºterea spaþiilor libere ale unui comprimat ºi densi-
ficarea produsului decurg într-un proces de ordinul întâi:
dD/dP = K (1-D); în care:
D = densitate relativã;
P = presiunea;
(1 – D) = fracþia porilor (porozitatea = E).
Prin integrarea ºi rearanjarea acestei ecuaþii, se poate
obþine urmãtoarea relaþie liniarã:
ln (1/1-D) = KP + A, sau ln (1/E) = KP + A; în care:
E = porozitatea;
K = constanta;
A = este o mãsurã a reorganizãrii particulelor;
P = presiunea aplicatã.
Ecuaþia se poate stabili prin mãsurarea forþei de com-
primare F la formarea unui compact cilindric cu diametrul
D, pentru care se aflã presiunea P:
4F
P=
pD 2
Valoarea porozitãþii E se poate afla din relaþia:
æ 4 w ö÷
E = 100ç 1 - în care:
ç rt pD2H ÷ø
è
W = masa comprimatului;
r = densitatea adevãratã;
H = grosimea comprimatului.
Prezentarea datelor în forma diagramei ATHY-HECKEL
aºa cum este ilustratã în fig. 18 faciliteazã evaluarea pro-
porþiilor relative ale fracturilor fine ºi deformaþiilor plas-
tice prezente.
Setul de curbe din cadrul fiecãrei diagrame reprezintã
aceeaºi formulare, cu descreºterea fracþiilor mãrimii
particulelor. Dacã curbele rãmân distincte, individuale, ca
în fig. 18.a, se poate afirma cã deformaþia plasticã este meca-
nismul predominant, deoarece toate formulãrile au suficient
timp de rearanjare (deformaþia plasticã este un proces depen-
dent de timp). În fig. 18.b este prezentatã comportarea
unui material, care se deformeazã iniþial prin fracturare
finã. În acest caz, distribuþia iniþialã a dimensiunilor
particulelor este rapid distrusã ºi curbele devin suprapuse.
Compresibilitatea pulberilor este caracterizatã de relaþia
densitate – presiune de compresie, conform diagramei
HECKEL. Ecuaþia atribuitã este urmãtoarea:
1 KP
log = + A ; în care:
1 - rrel 2,303
rrel = densitatea relativã;
P = este presiunea de compresie, K ºi A sunt constante.
408 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 18. Curbele ATHY-HECKEL

tip „a” – material carte suportã o deformare plasticã; tip „b” – material care suportã iniþial o fragmentare.

Informaþia despre gradul de comprimare sau presiunea

necesarã pentru a produce deformarea unui solid ºi natura
deformaþiei (deformaþie plasticã sau rupere cu sfãrâmare)
poate fi obþinutã din diagrama HECKEL.
Folosind ecuaþia HECKEL se pot stabili mecanismele
de deformare, predominante pentru materialul de cercetat.
Pentru unele materiale solide (celuloza microcristalinã),
este necesarã o presiune medie de deformare plasticã, însã
pentru alte materiale dure (lactoza, fosfatul dicalcic), care
sunt supuse la o fragmentare intensã, sunt necesare valori
ridicate ale presiunii pentru comprimare numitã ºi presiune-
-limitã (engl. yield pressure, yield stress), notatã cu Py:
ln(1/E) = (P/P y) + A
Presiunea-limitã este definitã ca forþa la care se iniþiazã
deformarea plasticã a particulelor. Pentru a putea utiliza
presiunea-limitã HECKEL ca parametru de caracterizare
a substanþelor este necesarã standardizarea condiþiilor
experimentale privind dimensiunile comprimatului ºi
viteza de compactare.
Un profil tipic HECKEL pe care-l prezintã o pulbere în
timpul comprimãrii ºi decomprimãrii este redat în fig. 19.
În faza II, se poate mãsura presiunea-limitã Py ºi în
faza III, elasticitatea particulei.
Sensibilitatea vitezei de deformare
Presiunea-limitã HECKEL poate fi utilizatã pentru
evaluarea raportului: proprietãþile de deformare a
particulelor în funcþie de timp, în timpul comprimãrii,
prin compararea valorilor lui Py la diferite viteze ale
poansoanelor.
D. ROBERTS ºi C. ROWE (1985) au propus termenul
de sensibilitate vitezei de deformare (engl. strain-rate sen-
sitivity, abrev. SRS), ca o caracteristicã dependentã de
timp, a unei pulberi:
SRS = (Py'-Py")/Py"; în care:
Py' = presiunea limitã, la o vitezã înaltã a poansonului;
Py" = presiunea limitã, la o vitezã micã a poansonului
[i este mai micã decât Py', aºa încât SRS este pozitiv.
Fig. 19. Profil HECKEL tipic al unei pulberi în timpul
comprimãrii ºi decomprimãrii
(DUBERG M., 1986; AULTON M.E.-2002)
Faza I. Curba iniþialã care sugereazã fragmentarea ºi
repoziþionarea
Faza II. Relaþie liniarã în funcþie de presiunea aplicatã
Faza III. Creºterea porozitãþii comprimatului în timpul
decomprimãrii
Ecuaþia lui HECKEL este validã pentru particule non-
-poroase. Pentru particulele poroase, ca granulele ºi pele-
tele, ea este neadecvatã; pentru acestea se aplicã ecuaþia
KAWAKITA.
Ecuaþia KAWAKITA se referã la comprimarea pulberii
într-un spaþiu dat; se considerã sistemul în echilibru în
toate etapele, aºa încât produsul în termeni de presiune ºi
volum este constant:
P/C = (1/ab) + (P/a); în care:
P = presiunea aplicatã;
C = gradul de reducere a volumului;
a, b = constante.
Gradul de reducere a volumului depinde de înãlþimea
iniþialã a coloanei de pulbere (ho) ºi înãlþimea (hp) coloanei
(compactului) de pulbere la presiunea aplicatã P (hp).
C = (ho – hp)/ho
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
III. Evaluarea frecãrii de pereþii matriþei în timpul com-
primãrii
Frecarea reprezintã o problemã importantã în procesul
comprimãrii. În principal, se studiazã ºi se evalueazã
frecarea care se produce între pulbere sau comprimat ºi
pereþii matriþei, at^t în timpul comprimãrii, cât ºi al eli-
minãrii comprimatului din matriþã.
Cea mai simplã maºinã de comprimat este maºina cu
excentric – o singurã presã, cu un singur piston de presare –
poansonul superior, mobil, ºi poansonul inferior, staþionar.
Forþa de presare este aplicatã de poansonul superior,
transmisã axial poansonului inferior ºi lateral în matriþã.
Pentru eliminarea comprimatului, este necesar ca poan-
sonul inferior sã aplice o forþã de ejecþie. Profilurile for-
þelor aplicate în timpul comprimãrii pot avea aspectul ca
în fig. 20.
Fig. 20. Semnale forþã-timp (ale pistoanelor ºi matriþei)
în timpul comprimãrii (ALDERBORN G. – 2002)
Fs = forþa poansonului superior;
Fi = forþa poansonului inferior;
Fm = forþa pereþilor matriþei.
În procesul de comprimare, sunt implicate o serie de
forþe, care contribuie la compactarea granulatului, obþi-
nerea comprimatului ºi expulzarea lui din matriþã (fig. 21).
Forþa principalã este exercitatã de poansonul superior (FS),
de a cãrei mãrime, în mare mãsurã, va depinde rezistenþa
mecanicã a comprimatului. Poansonul inferior opune o
rezistenþã forþei aplicate de poansonul superior, care este
transmisã materialului (Fi). Dupã formarea comprimatului
ºi înlãturarea poansonului superior, poansonul inferior
aplicã o forþã (Fe) asupra comprimatului pentru evacuarea
lui ºi înlãturarea forþei de frecare (Fr) dintre comprimat ºi
peretele matriþei. Pentru a micºora aceastã forþã, se
recurge la adãugarea lubrifianþilor.
Astfel, când poansonul superior coboarã ºi stabileºte
contactul cu patul de pulbere din matriþã, forþa aplicatã
creºte cu timpul de comprimare ºi ajunge la o valoare maximã,
apoi scade la zero, în timpul fazei de decomprimare.
Paralele cu forþa aplicatã de poansonul superior, intervin
ºi alte forþe mai mici (Fi, Fe, Fr).
Factorii care influenþeazã forþa aplicatã de poansonul
superior sunt redaþi de ecuaþia:
Fs = Fie (KL/D); în care:
Fs = forþa aplicatã de poansonul superior;
Fi = forþa aplicatã de poansonul inferior;
L = lungimea (înãlþimea) coloanei de pulbere din matriþã;
D = diametrul coloanei de pulbere din matriþã;
K = constanta funcþie de coeficientul de frecare între particule
ºi pereþii matriþei.
409
Fig. 21. Ansamblu de forþe implicate în procesul de
comprimare la o maºinã de comprimat cu excentric
1. poansonul superior; 2. camera de comprimare; 3. matriþa;
4. poansonul inferior; FS – forþa aplicatã de poansonul
superior; Fi – forþa transmisã de poansonul inferior; Fm – forþa
exercitatã de matriþã; Fe – forþa aplicatã la evacuarea
comprimatului; Fr – forþa de rezistenþã la frecare; D – diametrul
camerei de compresie; L – distanþa dintre poansoane
Se observã cã transmisia forþei de la poansonul superior
la poansonul inferior depinde de frecarea dintre pulbere ºi
pereþii matriþei.
Pentru a mãsura frecarea cu pereþii matriþei, în timpul
comprimãrii se determinã:
1. diferenþe în transmiterea forþei: forþa poansonului
superior Ps ºi a poansonului inferior Pi;
Relaþia între forþele aplicate la comprimare este redatã
de ecuaþia:
FS = F i + F r
Forþa de frecare între comprimat ºi peretele matriþei (Fr)
poate fi exprimatã ca diferenþa dintre FS ºi Fi. Aceastã
diferenþã poate fi obþinutã substituind Fi în funcþie de FS ºi
calculatã dupã ecuaþia:
æ - KL
ö
Fr = Fs çç1 - e D ÷÷
è ø
Din aceastã ecuaþie, se observã cã Fr depinde atât de
forþa aplicatã, de dimensiunile comprimatului, cât ºi de
parametrii caracteristici formulãrii.
2. raportul dintre forþele celor douã poansoane: raportul
între forþa poansonului inferior ºi forþa poansonului superior.
Pentru a obþine un parametru independent de forþa
aplicatã la comprimare, s-a propus coeficientul de lubri-
fiere (R), denumit ºi valoare R, care reprezintã raportul
dintre Fi ºi FS ºi poate fi calculat din ecuaþia:
- KL
Fi
R =e D
Fs
Valoarea lui R pentru o lubrifiere optimã este conside-
ratã = 8. Valori mai mici indicã probleme de formulare
referitor la calitatea ºi cantitatea lubrifiantului. Valoarea
maximã pentru R este de 0,95, valoare obþinutã cu lubri-
fianþii pe bazã de stearaþi.
410 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
O metodã alternativã de mãsurare a acþiunii lubrifian-
tului este mãsurarea forþei necesare pentru expulzarea
comprimatului din matriþã dupã ce forþa de compresie este
îndepãrtatã. Aceasta, de asemenea, poate fi obþinutã din
fig. 21.
3. distribuþia presiunii de comprimare în interiorul
coloanei de pulbere. Diferite nivele de presiune, dezvoltate
în timpul comprimãrii, sunt redate în fig. 22.
La maºina de comprimat cu excentric, forþa este aplicatã
prin intermediul poansonului superior care coboarã în
matriþã, în timp ce poansonul inferior este imobil ºi va
primi forþa transmisã prin masa de pulbere. Distribuþia
forþei prin masa de pulbere a fost investigatã de TRAIN
(1957), care a stabilit cã diminuarea forþei nu se produce
uniform când se transmite prin masa de pulbere, dar
formeazã un model mult mai complex, datorat faptulului
cã forþa este transmisã ºi reflectatã de cãtre pereþii matriþei.
O particularitate importantã reprezintã zonele de forþã
înaltã la periferie, în apropierea poansonului ce se depla-
seazã ºi mult mai joasã în masa de pulbere pe axa verticalã.
Pe de altã parte, zonele cu forþã mai scãzutã se produc pe
aceeaºi axã, dar mult mai apropiate de poansonul ce se
miºcã (fig. 22).
Fig. 22. Distribuirea presiunii în masa de particule.
Cifrele sunt indicate în N mm–2 (AULTON M.E. – 2002)
Consecinþele acestui fapt asupra rezistenþei mecanice a
comprimatelor pot fi semnificative. Deformaþia particu-
lelor, elasticã sau plasticã, va fi proporþionalã cu forþa
aplicatã ºi aceastã deformaþie se produce înainte de for-
marea legãturilor între particule de care depinde integri-
tatea comprimatelor. Astfel, porozitatea unui comprimat
ºi deci duritatea lui vor varia în interiorul comprimatului
ºi cele mai vulnerabile puncte vor fi acelea care primesc
forþele cele mai mici, cum ar fi pe suprafaþa comprimatului
în aproprierea poansonului staþionar ºi pe axa centralã
lângã poansonul deplasabil.
Distribuirea presiunii este asociatã cu variaþia porozi-
tãþii, mãrimea porilor ºi forþa din interiorul comprimatelor.
Dupã ce poansonul superior se ridicã, forþa sa scade la
zero, comprimatul este poziþionat în matriþã în contact cu
poansonul inferior ºi pereþii matriþei.
Asupra comprimatului acþioneazã douã forþe: aceea a
poansonului inferior ºi forþa pereþilor matriþei. Mãrimea
acestor forþe depinde de caracterele mecanice ale particulei
formate în interiorul comprimatului ºi de frecarea la interfaþa
între comprimat ºi pereþii matriþei. Aceasta este adevãrat
în cazul maºinilor de comprimat cu excentric, dar la
maºinile rotative, ambele poansoane se miºcã ºi exercitã o
forþã asupra pulberii.
4. forþa de ejecþie maximã. Eliminarea comprimatului
se datoreaz\ creºterii forþei poansonului inferior, numitã
forþã de ejecþie; ea este funcþie de forþa pereþilor laterali
ai matriþei, dar ºi de frecarea de la interfaþa comprimatului
ºi pereþii matriþei. Forþa maximã de ejecþie este utilizatã
pentru a mãsura frecarea între comprimat ºi pereþii
matriþei.
5. coeficientul de frecare în timpul ejecþiei. Acest factor
notat cu m este dat de raportul dintre forþa de ejecþie (Fe)
ºi forþa pereþilor matriþei (Fm), la începutul fazei de
eliminare a comprimatului:
Fe
m=
Fm
5.2.1.2. Procesul de compactare
Al doilea proces fizic, care urmeazã dupã procesul de
comprimare, ce contribuie la formarea comprimatului este
procesul de compactare. Acesta este definit de capacitatea
materialului (pulbere, granule, pelete) de a fi presate
într-un compact solid, cu rezistenþã mecanicã adecvatã.
S-a descris anterior cã procesul de compactare este format
din douã etape:
1. reorganizarea particulelor solide;
2. deformarea particulelor solide, în punctele de contact,
cu o eventualã fragmentare.
Procesul de compactare care urmeazã în continuare este
constituit din trei etape caracteristice:
3. legarea particulelor solide în comprimate;
4. deformarea corpului solid, compactibilitatea pulberilor
ºi rezistenþa comprimatelor;
5. ejecþia comprimatului: modificãri ale rezistenþei com-
primatului, postcompactare.
Transformarea materialului solid în comprimate este un
proces fizic de legare interparticular, care are ca rezultat
creºterea forþei ansamblului de particule.
În urma procesului de comprimare, care are douã etape,
ce au fost descrise anterior, are loc micºorarea patului de
pulbere ºi se creeazã noi suprafeþe de contact, care vor
adera între ele. Prezenþa unor contaminanþi sau a unui
film adsorbit pe suprafaþa particulelor vor împiedica pro-
cesul de legare a acestora.
Sub acþiunea presiunii, materialul este supus unor forþe
diametral opuse, dirijate de la exterior cãtre interior, în
urma cãrora amestecul se micºoreazã în volum. Supra-
feþele nou create prin fragmentare se vor suda în punctele
de contact, în principal, prin intermediul forþelor de
atracþie molecularã ºi vor alc\tui un compact, de forma
matriþei în care s-a efectuat comprimarea (fig. 23).
În prima etapã, amestecul de pulberi urmeazã o con-
solidare uºoarã (liberã), în continuare, sub influenþa pre-
siunii are loc o consolidare mai compactã, în urma cãreia
particulele capãtã un grad mai eficient de împachetare.
A doua etapã a procesului de compactare este procesul de
deformare elasticã sau reversibilã. Dacã forþa aplicatã pe
parcursul acestei faze este îndepãrtatã, atunci pulberea îºi
recapãtã complet starea eficientã de compactare. Pentru
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Fig. 23. Etapele procesului de compactare a pulberilor (RUDNIC E.M. – 2005)
1. consolidare uºoarã a pulberii; 2. consolidare compactã a pulberii; 3. deformare elasticã; 4. deformare plasticã; 5. formarea
de rupturi fragile în stratul comprimatului
majoritatea pulberilor de substanþe medicamentoase,
aceastã fazã este foarte scurtã în timp ºi este foarte dificil
de identificat cu dispozitivele maºinilor de comprimat.
A treia etapã de compactare este cea mai criticã, în
etapa de formare a comprimatului. Dacã este aplicatã o
forþã mai mare asupra pulberii, are loc formarea de rupturi
fragile în stratul comprimatului. Dacã forþa este aplicatã
foarte rapid, atunci pe durata relaxãrii de tensiune are loc
ºi ruperea legãturilor între particule. ~n continuare descriem
etapele 3, 4 [i 5.
3. Legarea particulelor solide în comprimate
Natura legãturilor care se pot produce între particule în
procesul de compactare este diferitã. Aceste legãturi pot fi
sistematizate în cinci grupe, dupã clasificarea lui RUMPF:
a. punþi solide;
b. punþi de lichide (forþe capilare ºi forþe ale tensiunii
superficiale);
c. punþi de aglutinanþi (aglutinanþi viscoºi ºi straturi de
adsorbþie);
d. forþe electrostatice ºi forþe intermoleculare;
e. legare mecanicã.
În procesul de compactare a pulberilor, intervin, în
principal, douã tipuri de legãturi:
– forþe intermoleculare;
– formarea de punþi solide;
– este posibilã ºi legarea mecanicã, dar aceasta este un tip
de legãturã cu importanþã micã.
Legãtura particulelor prin forþe intermoleculare este
numitã ºi legare prin adsorbþie (engl. adsorbtion bonding).
Legãturile se formeazã când douã suprafeþe solide sunt
aduse în contact intim ºi se adsorb una pe alta. Printre
forþele intermoleculare, forþele de dispersare reprezintã
cel mai important mecanism de legare; acestea acþioneazã
în mediu gazos sau lichid ambiant, în vid, la o distanþã de
separare între suprafeþe de 10-100 nm.
Legarea prin formarea de punþi solide, cunoscutã ºi ca
teoria difuziei de legare (engl. diffusion theory of bonding)
411
se produce când sunt amestecate douã solide ºi la interfaþa
lor se formeazã o fazã solidã continuã. În acest caz, este
necesar ca moleculele aflate în stare solidã sã fie mobile,
în timpul procesului de comprimare. O mobilitate mole-
cularã mare poate ap\rea prin topire sau prin tranziþia
unei faze solide amorfe în stare sticloasã-elasticã.
Legarea mecanicã (engl. mechanical interlocking) se
obþine când legarea se produce prin prindere interparti-
cularã. În acest mecanism de legare, este necesar ca parti-
culele solide sã prezinte o formã atipicã: ace, particule
neregulate sau rugoase.
Principalul mecanism de legare între particule, pentru
comprimatele cu o porozitate de 5-30% este de legare
prin adsorbþie.
În cazul particulelor substanþelor amorfe sau cu punct
de topire scãzut, se pot forma ºi punþi solide. Dacã parti-
culele au o porozitate micã, ele pot fuziona împreunã
într-un grad mare.
Pentru granule, formate din particule secundare care, la
rândul lor, se obþin din agregarea de particule primare,
atunci când sunt supuse operaþiei de compactare, legãturile
se vor forma între suprafeþele granulelor adiacente. Dacã
granulele nu conþin un aglutinant, în timpul compactãrii,
legarea particulelor se va produce prin forþe de legãturã
intermoleculare, între suprafeþele care vin în contact intim
ºi nu prin fuziune între suprafeþele adiacente, ca mai sus.
Dar cel mai frecvent, granulele conþin un aglutinant ºi
acesta are rolul principal în formarea legãturilor intergra-
nulare. Se formeazã punþi de aglutinant între suprafeþele
granulelor, care aderã una de alta. Aceste legãturi se pot
forma prin înmuierea sau topirea straturilor de aglutinant
în timpul fazei de comprimare.
Legãturile de adsorbþie (forþe intermoleculare) în care
intervin aglutinanþii pot fi de trei categorii:
– aglutinant-aglutinant;
– aglutinant-substrat;
– substrat-substrat.
412 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

În cazul legãturilor de adsorbþie între granulele unui

comprimat, localizarea fisurilor, în timpul fracturãrii
comprimatului, poate varia.
Astfel, fracturile apar, în principal, prin:
– punþile de aglutinant între particule;
– la interfaþa între aglutinant ºi particulele substratului.
Localizarea fisurãrilor se datoreazã forþelor relative de
coeziune (punþi de aglutinant) ºi adeziune (aglutinant-
-interfaþa substratului) care acþioneazã în interiorul gra-
nulelor. Acestea pot afecta geometria suprafeþei parti-
culelor substratului.
4. Deformarea corpului solid. Compactibilitatea pulbe-
rilor ºi rezistenþa comprimatului.
Capacitatea pulberii de a forma un comprimat compact,
coerent este definitã ca proces de compactibilitate. Pulberile
cu o compactibilitate mare au tendinþa de a forma
comprimate cu rezistenþã mecanicã înaltã la fracturare ºi
fãrã tendinþa de decapare sau laminare (fig. 24).

Fig. 25. Influenþa forþei diametrale de rupere asupra

comprimatelor presate la diferite valori (REES J.E. – 1970)
F – forþa diametralã de rupere (kg); Mp – miºcarea
pistonului cm/min

a În astfel de cazuri, forþa necesarã pentru ruperea com-

primatului este evaluatã ca forþa diametralã, (dt), care se
calculeazã cu formula:
Fig. 24. Defecte ale comprimatelor
(ALDERBORN G. – 2002) 2F ; în care:
st =
pDH
a. comprimat intact; b. decapare; c. laminare
Rezistenþa mecanicã a comprimatelor se datoreazã la st= rezistenþa la rupere;
F = forþa aplicatã pentru ruperea comprimatului;
douã procese fizice produse în timpul comprimãrii:
D = diametrul comprimatului;
– formarea legãturilor între particule; H = înãlþimea, grosimea comprimatului.
– reducerea porozitãþii, care are ca rezultat o mãrire a
Ideal, comprimatul se fisureazã de-a lungul diametrului,
densitãþii comprimatului.
paralel cu forþa de compresie aplicatã, cu o singurã
În literaturã au fost descriºi diferiþi termeni ca: rezis- fracturã, în douã pãrþi cu mãrime apropiatã (fig. 26); în
tenþa la fracturã (ENDICOTT C.I. – 1961), rezistenþa la acest caz, se înregistreazã forþa de fracturare.
zdrobire (BROOK D.B. – 1968), flexiune sau rezistenþa la
spargere (DAVID S.T. – 1974), duritate (McCALLUM A. –
1955), friabilitate (NUTTER-SMUTH A. – 1949).
În funcþie de natura forþelor la care sunt supuse com-
primatele: compresie, tracþiune, forfecare, rostogolire,
abraziune etc., se definesc ºi se determinã în principal:
1. rezistenþa la rupere;
2. rezistenþa la uzurã, abraziune, numitã ºi friabilitate.
Rezistenþa la rupere (engl. fracture resistence, fracture
force, failure force or tensile strength) este definitã ca
rezistenþa pe care o opune comprimatul (datoritã forþelor
de coeziune) unor forþe de solicitare externe, care acþio-
neazã prin sarcini de rupere; este notatã cu dt ºi se
Fig. 26. Schema rezistenþei la rupere (st) a comprimatului
exprimã în newtoni (N). Direcþia în care se exercitã pre-
sub influenþa forþei diametrale aplicate
siunea, forþa, este radialã: comprimatul este presat pe
pãrþile laterale, diametral opuse. În practicã, se produc fracturi mai complicate decât acelea
BROOK D.B. descrie rezistenþa la rupere ca „forþa de obþinute în timpul comprimãrii diametrale (fig. 27).
comprimare aplicatã diametral asupra comprimatului pânã Forþa necesarã pentru a fractura comprimatul este ade-
la rupere”. seori numitã greºit ºi rezistenþã la sfãr^mare sau la
În general, forþa este aplicatã la 90 °C faþã de lungimea zdrobire (engl. crushing strength or breaking strength).
axei (fig. 25). Acest tip de forþã, aplicat asupra grosimii comprimatului
414 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Dacã în timpul comprimãrii, se produce fisurarea, de
exemplu, în faze de ejecþie a comprimatului, aceasta poate
afecta forþa evaluatã.
Ruperea ºi decaparea sunt procese fizice care se pot
produce la presiuni de compactare înalte. Prin determi-
narea rezistenþei la rupere a unui comprimat, prin apli-
carea forþei în direcþie axialã, se observã o fisurare a com-
primatului ºi o reducere a rezistenþei sale, ca urmare a
reducerii forþei interne de rezistenþã la fracturare axialã.
O alternativã a reprezentãrii compactibilitãþii pulberilor
este relaþia între rezistenþa ºi porozitatea comprimatelor ºi
respectiv între rezistenþa comprimatului ºi lucrul mecanic
necesar, efectuat de poansoane în timpul comprimãrii.
Compacþia este un proces fizic de legare a particulelor,
de exemplu, forþa este datã de legãturile formate de
joncþiunile dintre particule sau dintre locurile de contact,
în timpul procesului de comprimare.
S-a constatat cã fracturarea comprimatului se produce
de referinþã, pentru comprimatele formate din particule
solide ºi particule secundare, poroase, ca granule ºi pelete,
prin ruperea legãturilor interparticulare. Deci este un
proces de fracturare interparticular.
Dar în cazul comprimatelor cu porozitate slabã, acestea
se pot fractura prin ruperea particulelor care formeazã
comprimatul; acesta este un proces combinat de fractu-
rare inter- ºi intraparticular. Factorii care afecteazã micro-
structura, la joncþiunile interparticulare au o influenþã
semnificativã pentru compactibilitatea unei pulberi.
Rezistenþa mecanicã a solidelor se bazeazã pe rezistenþa
corpului solid la fracturare, sub aplicarea unei presiuni.
Aceastã rezistenþã este datã de suma forþelor de legãturã
care unesc moleculele ºi formeazã solidul. Fracturarea
solidului are loc printr-un proces de propagare a ruperii;
ea este iniþiatã la un punct specific în interiorul solidului
ºi apoi se propagã în plan ºi cauzeazã ruperea solidului.
Rezistenþa solidului, fiind suma forþelor de legãturã care
acþioneazã contra suprafeþei de fracturare, poate fi mai
mare ca stresul necesar pentru a produce ruperea.
În cazul substanþelor solide cristaline, rezistenþa
teoreticã, datã de suma legãturilor intermoleculare este
mult mai mare decât rezistenþa mãsuratã experimental.
În procesul de fracturare, sunt importanþi factorii:
1. mãrimea fracturii;
2. rezistenþa solidului la fracturare, numitã ºi factor al
intensitãþii de stres critic (engl. critical stress intensity
factor); acesta indicã ce stres este necesar pentru pro-
pagarea ruperii;
3. viteza de eliberare a energiei de deformare, o mãsurã a
energiei care este eliberatã în timpul propagãrii ruperii
solidului.
Prin utilizarea acestui factor, rezistenþa la rupere a unui
solid este dependentã de mãrimea ruperii (c) ºi de factorul
intensitãþii stresului (Kic):
dt = f (Kic/c ½)
Factorul intensitãþii stresului variazã cu porozitatea
comprimatului, astfel intervin ºi alþi factori care-l pot
modifica:
– mãrimea particulelor din interiorul comprimatului;
– energia superficialã a comprimatului.
Aceºti factori influenþeazã structura legãturilor interpar-
ticulare ale comprimatului.
Pentru a determina practic factorul intensitãþii de stres
critic se procedeazã ca la formarea de compacte, în care
apar semne, se aplicã presiuni ºi se iniþiazã ruperea la
aceste semne. Se determinã forþa necesarã ruperii com-
pactului ºi apoi se calculeazã factorul intensitãþii stresului.
Cu valorile obþinute, se construiesc grafice, în care se
stabilesc relaþii între diferite valori ale forþei de stres la
porozitãþi variate.
Pentru diferite pulberi, au fost descriºi indicatorii de
compactibilitate, care sunt aplicaþi în timpul etapei de
dezvoltare farmaceuticã a unei noi formulãri de comprimate:
– evaluarea compactibilitãþii unor cantitãþi mici de
particule;
– selecþia de substanþe active în studiile de preformulare
pe baza performanþei tehnice;
– detectarea variaþiei loturilor de materii prime – substanþe
active ºi excipienþi;
– selectarea de excipienþi ºi evaluarea compactibilitãþii
formulãrilor.
Astfel, indicatorii de performanþã ai comprimãrii utili-
zaþi industrial au fost studiaþi de HIESTAND E.N. (1996),
care a determinat proprietãþile de compactare a pulberilor
farmaceutice.
Au fost puºi în evidenþã trei indici, cunoscuþi ca indici
de comprimare HIESTAND, care sunt parametri tridimen-
sionali:
1. indicele de deformare, ID (engl. strain index, abrev. SI),
definit ca o mãsurã a entropiei interne sau deformarea
asociatã cu un material dat, când este compactat;
2. indicele de legare, IL (engl. bonding index, abrev. BI),
este o mãsurã a materialului de a forma legãturi ºi a
suferi o transformare plasticã, pentru a produce un
comprimat cu o rezistenþã la rupere înaltã.
IL = T/H; în care:
T = rezistenþa la rupere (engl. tensile strength) a compactului
normal;
H = duritatea (engl. hardness) compactului.
3. indicele de fragilitate la rupere, IFR (engl. brittle
fracture index, abrev. BFI), care reflectã capacitatea
unui compact de a rezista la rupere ºi laminare în timpul
manipulãrii (condiþionare, transport, depozitare); este
o mãsurã a sfãrâmãrii materialului ºi a compactului
sãu.
IFR = (T/T0 -1)/2; în care:
T = rezistenþa la rupere a compactului normal;
T0 = rezistenþa la rupere a compactului cu un mic orificiu
(fisurã).
Aceºti trei indici sunt listaþi în tabelul 7.
Compactibilitatea pulberilor poate fi astfel caracterizatã
prin obþinerea forþei de rezistenþã la rupere ºi a duritãþii
comprimatelor preparate la diferite valori de presiune.
Pentru multe materiale, rezistenþa comprimatului este
rezultatul procesului de compactare.
Compactibilitatea unei pulberi mai poate fi descrisã prin
microstructura comprimatului, în termen de structurã cu
legãturi interparticulare.
În timpul compactãrii pulberii, se dezvoltã o coerenþã ºi
rezistenþã la rupere a comprimatului, ce este proporþionalã
cu legãturile interparticulare, care acþioneazã peste aria
de fracturã.
Numãrul efectiv de legãturi formate în compact este
dependent de aria de contact efectivã a legãturilor.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 415

Tabelul 7. Indicii HIESTAND de compactare pentru unele substanþe medicamentoase

ºi auxiliare (HIESTAND E.N. – 1996)

Indicele de Indicele de fragilitate Indicele de

Material
legãturã (IL) la rupere (IFR) deformare (ID)
Acid acetilsalicilic 1,5 0,16 1,11
Cafeina 1,3 0,34 2,19
Crosccarmeloza sodicã NF 2,7 0,02 3,79
Fosfat dicalcic 1,3 0,15 1,13
Eritromicinã dihidrat 1,9 0,98 2,13
Hidroxipropilcelulozã 1,6 0,04 2,10
Ibuprofen
A 1,9 0,05 0,98
B 1,8 0,57 1,51
C 2,7 0,45 1,21
Lactozã USP
Anhidrã 0,8 0,27 1,40
Hidratat㠄Fast-Flo” 0,4 0,19 1,70
Hidratatã granule 0,6 0,12 2,16
Hidratatã spray process 0,6 0,45 2,12
„Spray-dried”
A 0,6 0,18 1,47
B 0,5 0,12 1,81
Manitol
A 0,8 0,19 2,18
B 0,5 0,15 2,26
Metenaminã 1,6 0,98 0,84
Metilcelulozã 4,5 0,06 3,02
Celuloz\ microcristalinã NF
Avicel PH 102 4,3 0,04 2,20
Avicel PH 101 (fin) 3,3 0,04 2,37
Povidonã USP 1,7 0,42 3,70
Sorbitol NF 0,9 0,16 1,70
Amidon NF
Amidon de porumb 0,4 0,26 2,48
Pregelatinizat 1,8 0,14 2,02
Pregelatinizat compresibil 1,2 0,02 2,08
Amidon modificat 1500 1,5 0,27 2,30
Zahorozã NH
A 1,0 0,35 1,45
B 0,8 0,42 1,79
C 0,5 0,53 1,55

Astfel, comportarea la comprimare a particulelor are
importanþã pentru evoluþia structurii cu formarea de
legãturi ºi rezistenþa la rupere.
Structura legãturilor este reflectatã de un punct final,
care reprezintã rezistenþa la rupere maximã, notatã cu dtmax,
ce poate fi obþinutã pentru comprimatele unei pulberi
specifice, cu un numãr efectiv de legãturi interparticu-
lare. Acest numãr depinde de o serie de factori, pe care
H. LEUNBERGER îi exprimã pentru a calcula rezistenþa
comprimatelor, prin ecuaþia:
dt = dtmax (1-e[gPr]); `n care:
P = presiunea aplicatã în timpul comprimãrii;
r = densitatea relativ\ a comprimatului (care este echivalentã
cu 1 – porozitatea);
g = susceptibilitatea la comprimare, care descrie compri-
marea unei pulberi ºi este unitatea 1/presiune.
G. ALDERBORN se bazeazã pe conceptul cã aria efec-
tivã de contact între particule – atât fragmentarea, cât ºi
deformarea permanentã a particulelor – sunt procese de
formare a legãturilor în comprimate ºi cã acestea con-
troleazã numãrul de legãturi în comprimat, dar ºi aria de
contact între particule.
Proprietatea particulelor de a se deforma ireversibil în
timpul comprimãrii este astfel un factor ºi deci prezintã
importanþã mare pentru rezistenþa comprimatului la facturare.
5. Ejecþia comprimatului. Modificãri ale rezistenþei la
rupere, postcompactare
Compactibilitatea unei pulberi reprezintã capacitatea
particulelor de a se uni în procesul de comprimare ºi de a
forma un compact cu formã definitã. Ultima etapã a
procesului de compactare o constituie ejecþia comprima-
tului.
416 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Dupã îndepãrtarea presiunii exercitate de poansonul
superior, compactul suferã o presiune lateralã, din partea
pereþilor matriþei maºinii de comprimat. Sub presiunea
poansonului inferior, comprimatul începe sã fie evacuat ºi
suferã o revenire elasticã, cu o creºtere a volumului.
Dacã forþele de coeziune sunt suficient de mari, com-
pactul îºi va menþine integritatea ºi rezistenþa mecanicã.
În caz contrar, noile forþe care apar determinã o micºorare
a rezistenþei mecanice a comprimatului ºi chiar desprin-
derea unor pãrþi din el.
Rezistenþa mecanicã a comprimatelor se poate schimba –
creºte sau scade în timpul manipulãrii sale – condiþionare,
transport, depozitare.
Modificãrile sunt cauzate de condiþiile de depozitare cu
umiditate ºi temperaturi neadecvate.
Creºterea umiditãþii relative poate conduce la deterio-
rarea comprimatelor, cu înmuierea lor ºi scãderea rezis-
tenþei mecanice, prin adsorbþia apei la suprafaþã ºi prin
condensarea vaporilor în porii comprimatelor.
Dacã substanþa activã este solubilã în apã, ea se poate
dizolva în apa adsorbitã. Atât prezenþa apei condensate în
pori, cât ºi dizolvarea substanþei în aceasta pot sc\dea
puternic rezistenþa mecanicã a comprimatelor ºi conduce
la deteriorarea lor.
Dacã temperatura ºi umiditatea se schimbã, apa se eva-
porã ºi substanþa dizolvatã poate cristaliza, cu formarea
de punþi între particule, ce cresc rezistenþa mecanicã.
Un alt mecanism de explicare a modificãrii rezistenþei
mecanice îl constituie deformarea viscoasã continuã a
particulelor dupã procesul de compactare. Acest fenomen
este definit ca detensionarea comprimatelor (engl. stress
relaxation).
Rezistenþa mecanicã a comprimatelor poate fi mare,
chiar cu modificãri detectabile minore sau fãrã ele, în
structura fizicã. Totuºi, deformarea viscoasã a particulelor
mici poate modifica microstructura comprimatelor, prin
orientarea suprafeþei particulelor ºi a geometriei locurilor
goale dintre particule ºi astfel afecteazã rezistenþa mecanicã.
Modificãri ale rezistenþei comprimatelor au fost obser-
vate ºi la materialele amorfe, care absorb ºi desorb umidi-
tatea ºi pot trece în stare sticloasã, elasticã sau pot cristaliza
ºi astfel cresc rezistenþa mecanicã a comprimatelor în timp.
De asemenea, rezistenþa comprimatelor se modificã prin
rearanjarea structurii porilor în materialul solid.
5.2.1.3. Relaþii între proprietãþile materialelor ºi rezis-
tenþa mecanicã a comprimatelor
Structura comprimatelor ºi rezistenþa mecanicã
(rezistenþa la rupere, rezistenþa la abraziune ºi tendinþa la
decapare) sunt influenþate de mulþi factori, care pot fi
clasificaþi în trei grupe.
1. factori dependenþi de material ºi de formulare:
• proprietãþile fizice ale particulelor solide;
• selectarea ºi influenþa substanþelor auxiliare;
• etapele de amestecare;
• tipuri de formulare pentru:
– comprimare directã;
– granulare uscatã;
– granulare umedã;
2. factori dependenþi de procesare:
• alegarea maºinii de comprimat;
• condiþiile de procesare;
3. factori dependenþi de mediu:
• umiditatea relativã;
• temperatura.
Compactarea particulelor solide
În procesul de compactare, au importanþã, în primul
rând, factorii care se referã la materialul ce va fi procesat
ºi evoluþia microstructurii comprimatelor formate.
Aºa cum am prezentat anterior, dimensiunile originale
ale particulelor ºi comportarea lor la comprimare prezintã
un interes special.
De asemenea, gradul de fragmentare a particulelor ºi
deformarea permanentã la care sunt supuse particulele în
timpul comprimãrii sunt importante pentru structura
comprimatului ºi rezistenþa mecanicã.
S-a arãtat cã fragmentarea particulelor are importanþã în
formarea a numeroase locuri de contact ºi la dezvoltarea
de legãturi între particule.
Deformarea elasticã nu este formatoare de legãturi, ea
duce la scãderea rezistenþei mecanice a comprimatelor, la
fenomenele de laminare ºi decapare.
Foarte importantã pentru rezistenþa mecanicã este
mãrimea originalã a particulelor înainte de compactare. În
general, o mãrime originalã micã a particulelor creºte rezis-
tenþa mecanicã a comprimatelor, cu excepþia pulberilor
micronizate.
Relaþia dintre rezistenþa mecanicã a comprimatelor ºi
mãrimea originalã a particulei poate fi redatã cu ecuaþia:
F = Kd–a; în care:
F = forþa în N, necesarã pentru a rupe compactul;
D = diametrul, în metri, al particulei;
K, a = constante.
Se observã cã rezistenþa mecanicã a comprimatelor creºte
cu reducerea mãrimii originale a particulei. Avantajele ºi
dezavantajele diferitelor mecanisme de comprimare în
funcþie de capacitatea de formare a comprimatelor ale
unei pulberi sunt înscrise în tabelul 8.
Compactarea granulelor
Pulberile care nu asigurã o bunã compactabilitate sunt
procesate sub formã de granule; prin comprimare, sunt
afectate proprietãþile mecanice caracteristice ale parti-
culelor primare.
În cazul granulelor, condiþiile de procesare vor controla
proprietãþile fizice ale agregatelor formate, ca legarea
intergranularã ºi porozitatea granulei.
Comprimatele formate din granule pot fi considerate
drept granule legate împreunã prin legãturi intergranu-
lare; aceste comprimate se fisureazã adeseori, din cauza
ruperii acestor legãturi.
Forþa de legare prin legãturi intergranulare ºi structura
porilor intergranulari au o mare influenþã asupra rezis-
tenþei la rupere a comprimatelor.
De asemenea, evoluþia microstructurii intergranulare a
comprimatelor este afectatã în timpul comprimãrii, at^t
de proprietãþile fizice ale granulelor înainte ºi dupã com-
primare, cât ºi de compoziþia lor.
Granulele sunt controlate, înainte de comprimare
privind:
– compoziþia lor – alegerea diluantului ºi aglutinantului;
– proprietãþile fizice ale granulelor: porozitatea ºi rezis-
tenþa mecanicã.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 417

Tabelul 8. Avantajele ºi dezavantajele mecanismelor de comprimare în funcþie

de capacitatea unei pulberi de a forma comprimate

Mecanisme
Avantaje Dezavantaje Formarea de legãturi
de compresie
Fragmentarea fãrã efect asupra formei parti- poate cauza fracturarea comprima- capacitate de a forma legãturi ºi rezis-
culei sensibilitate micã la aditivi telor (decapare, laminare) tenþã mecanicã a comprimatelor, depen-
insensibile la viteza de deformare dent de gradul de fragmentare a particulei
Deformare plasticã rezistenþã la fracturarea compri- sensibile la aditivi ºi variaþii în capacitate de a forma legãturi ºi rezis-
matelor (decapare etc.) insensi- forma particulei tenþã mecanicã a comprimatelor depen-
bile la viteza de deformare dent de gradul de deformare a particulei
Deformare elasticã poate produce fracturarea compri-
– –
matelor (decapare etc.)
Deformare depen- sensibil la viteza de deformare;
dentã de timp produce modificãri rezistenþei
– –
comprimatelor dupã compactare,
datã de relaxarea stresului.

O creºtere a porozitãþii duce la o scãdere a rezistenþei Principalele proprietãþi ale granulelor care au importanþã
mecanice a comprimatelor. Importanþa proprietãþilor fizice în procesul de compactibilitate sunt schematizate în fig. 30.
ale granulelor constã în gradul lor de deformare pe care îl
suferã în timpul comprimãrii ºi formarea de arii de contact
ºi de pori intergranulari.
Formarea unor arii de contact mari intergranulare ºi a
unui sistem de pori strâns promoveazã o rezistenþã mecanicã
mare a comprimatelor.
Cel mai important mijloc de control al compactibilitãþii
granulelor este adãugarea unui aglutinant în pulberea de
granulat, frecvent în formã lichidã, pentru a crea granule
de aglutinant – substrat.
O cantitate mare de aglutinant corespunde unei compac-
tibilit\]i crescute; acþiunea aceasta se poate explica pe
douã cãi:
– formarea de legãturi intergranulare, care acoperã supra-
feþele granulelor, cu aglutinant, acestea sunt puternice
ºi dificil de rupt;
– aglutinanþii sunt substanþe deformabile, care reduc forþa de
comprimare ºi faciliteazã deformarea granulelor în timpul
comprimãrii lor, astfel se creºte compactibilitatea granulelor.
Deci aglutinantul are un rol dublu în compactibilitatea
granulelor:
– creºte deformarea granulelor;
– creºte rezistenþa legãturilor;
Adãugarea de diluanþi, cu rol de întãrire (engl. hardness)
ºi dimensiunile particulelor pot afecta forþa de comprimare
ºi deci proprietãþile de deformare a granulelor în timpul
comprimãrii.
De asemenea, este important ca repartizarea aglutinan-
tului sã fie uniformã, în interiorul granulelor, prin sprayere; Fig. 30. Proprietãþile fizice ale granulelor importante pentru
particulele substratului sunt mai uºor de acoperit cu un procesul de compactibilitate (ALDERBORN G. – 2002)
strat de aglutinant.
Uneori, este posibil ca aglutinantul sã fie concentrat în Compactarea amestecurilor binare
diferite regiuni interne ale granulelor, datoritã migrãrii În general, comprimatele sunt obþinute nu dintr-o sin-
acestuia, în timpul uscãrii granulelor. gurã substanþã medicamentoasã, ci din amestecuri de mai
Focalizarea aglutinantului la periferia granulelor, înainte multe componente.
de comprimare, poate fi avantajoasã, deoarece acesta poate În acest caz, informaþiile privind comportarea la compri-
fi mai eficient în formarea de legãturi intergranulare. Dar mare sunt furnizate de componentele individuale. Amestecurile
o distribuþie omogenã este avantajoasã pentru compresi- de pulberi formate din douã componente, numite ames-
bilitatea granulelor, deoarece se formeazã noi suprafeþe tecuri binare, pot fi:
extragranulare, originare din interiorul granulelor. 1. amestecuri fizice simple, de exemplu: amestecuri ran-
Suprafeþele nou-formate în timpul comprimãrii vor domizate de particule;
expune o capacitate mare de legare. 2. amestecuri interactive, ordonate de particule.
418 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
În primul caz, intereseazã proporþia componentelor,
fiecare cu proprietãþi mecanice ºi adezive specifice. În al
doilea caz, în special, compactibilitatea pulberilor, dupã
amestecare cu lubrifiant ºi aglutinant solid, depinde de:
– efectul lubrifiantului asupra particulelor, de aria
suprafeþei acoperite de filmul de lubrifiant;
– proprietãþile de compactare a lubrifiantului;
– comportarea la compresie a particulelor substratului;
– sensibilitatea lubrifiantului, capacitatea de diluare
depind de proprietãþile de fragmentare a particulelor
substratului.
Agenþii diluanþi se comportã la fel ca ºi agenþii lubrifianþi.
5.2.2. Asigurarea stabilit\]ii fizico-chimice
[i microbiologice a comprimatelor în timp
Acesta reprezintã al doilea obiectiv important al formulãrii
comprimatelor. Ca forme farmaceutice solide, compacte,
comprimatele sunt mai stabile din punct de vedere fizico-
-chimic decât pulberile, deoarece acestea expun o suprafaþã
de contact micã la acþiunea agenþilor atmosferici.
Comprimatele stabile trebuie sã-ºi menþinã calitãþile
iniþiale: forme, mãrimea, greutatea, culoarea, aspectul,
în condiþii normale de transport ºi depozitare.
Cu toate acestea, în timp, comprimatele pot suferi modi-
ficãri fizico-chimice, care afecteazã calitatea produsului
ºi, implicit, eficacitatea, sub influenþa acþiunii unor factori
ca: umiditate, luminã, cãldurã, oxigen din aer etc.
Instabilitatea fizicã a comprimatelor neacoperite este
relevatã de observarea unui exces de pulbere sau particule
solide la baza recipientului de condiþionare, fisurarea sau
apariþia de cristale pe suprafaþa comprimatelor sau pe pereþii
flacoanelor de sticlã. Instabilitatea fizicã se evalueazã prin
determinarea rezistenþei la sfãrâmare, încã din etapa de
formulare, cât ºi pe produsul industrial, cu ajutorul apara-
telor care testeazã pierderile de material prin abraziune.
Duritatea comprimatelor se determinã cu aparate adecvate.
Instabilitatea chimicã poate fi urmãritã prin aprecierea
modificãrilor culorii, apariþia de pete, pe suprafaþa com-
primatelor sau în interiorul lor. Umiditatea poate influenþa
schimbarea culorii, favorizeazã lipirea comprimatelor între
ele ºi degradarea substanþelor active, prin hidrolizã ºi
oxidare. Instabilitatea comprimatelor acoperite poate fi,
de asemenea, indicatã de: crãpare, apariþia de pete sau
subþierea stratului de acoperire. Oxigenul ºi lumina acþioneazã
nefavorabil asupra comprimatelor cu substanþe fotosensi-
bile ºi produc apariþia de pete, colorarea comprimatelor,
în urma degradãrii substanþelor active. Evitarea acþiunii
luminii ºi oxigenului se asigurã prin condiþionarea comprima-
telor în recipiente de sticlã de culoare brunã, plastomer opac,
închise etanº sau folii din aluminiu ori plastomer opac.
Comprimatele efervescente se condiþioneazã în recipiente
opace închise etanº, în prezenþa unor substanþe absorbante-
-silicagel. În timpul perioadei testelor de stabilitate, se va
determina periodic: aspectul, textura, culoarea, mirosul,
rezistenþa mecanicã, uniformitatea masei, conþinutul în
umiditate ºi efectul umiditãþii, dozarea substanþelor active.
De asemenea, se determinã disponibilitatea in vitro; dacã
nu apare o modificare polimorfã a formei cristaline a
substanþei active, profilul de dizolvare a substanþei active
nu se va schimba ºi formularea de comprimate va prezenta
o disponibilitate in vivo, constantã.
Testul de dezagregare a comprimatelor se poate utiliza
pentru a detecta periodic schimbãrile în caracteristicile
fizico-chimice ale acestora, care se vor corela cu vitezele
de dizolvare in vitro.
Pentru formulãrile cu eliberare modificatã, se va
determina periodic eliberarea substanþei active in vitro pe
tot timpul perioadei de testare a stabilitãþii.
5.2.3. Realizarea caracterelor subiective
Acest obiectiv al formulãrii are ca scop obþinerea unor
caractere subiective, care sã creascã complianþa, mai ales,
în cazul comprimatelor orale, administrate pe mucoasa
buco-faringianã, comprimatele efervescente sau cu
dizolvare rapidã în apã, înainte de administrare:
– aspect;
– gust;
– miros;
– culoare.
În formulãri se asociazã aromatizanþi, edulcoranþi ºi colo-
ranþi, care sã acopere gustul neplãcut al unor componente
sau sã confere un gust atractiv.
5.2.4. Inocuitate, toleran]\, eficacitate terapeutic\
Toate materiile prime utilizate în formularea ºi fabricarea
comprimatelor trebuie sã corespundã condiþiilor de calitate
impuse de normele în vigoare; în plus, trebuie sã fie
netoxice ºi nealergenice.
Aceste date se obþin din etapa de preformulare. Deoarece
majoritatea comprimatelor se administreazã pe cale peroralã,
se impune evaluarea siguranþei at^t a noilor substanþe active,
cât ºi a excipienþilor noi, prin control toxicologic.
De asemenea, formule farmaceutice din generaþii mai
noi (cu vitezã de cedare controlatã), din care fac parte ºi
comprimatele, pot fi fabricate doar cu excipienþi cu pro-
prietãþi noi care sã le asigure caracteristicile de cedare
dorite. În categoria excipienþilor noi, sunt incluse trei
tipuri de substanþe auxiliare:
– excipienþi: entitãþi chimice noi, cum ar fi ciclodextri-
nele, lactitolul;
– excipienþi tradiþionali modificaþi: carboximetil amidon,
croscarmeloza, crospovidona (superdezagreganþi);
– combinaþii de excipienþi (excipienþi coprocesaþi).
IPEC (International Pharmaceutical Excipients Council) a
elaborat un ghid pentru controlul excipienþilor noi;
strategia de testare prevede durata investigaþiilor în funcþie
de dozã (dozã unicã, doze repetate). Sunt descrise teste pentru
cãile de administrare peroralã, parenteralã, prin inhalare,
administrarea pe piele sau pe mucoase (tabelul 9).
Studiile de toxicitate pe termen lung includ teste de
toxicitate acutã, oralã ºi dermicã, iritaþiile pielii, ochilor,
genotoxicitate, studii farmacocinetice (LADMER), dar ºi
studii de toxicitate cronicã.
Totuºi, excipienþii sunt consideraþi inerþi din punct de
vedere farmaceutic ºi procedeele de testare pentru aceºtia
nu sunt atât de complexe ºi de extinse ca acelea efectuate
pentru substanþele active noi.
Testele de rutinã verificã potenþialul iritativ ºi de
sensibilizare a excipienþilor.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 419

Tabelul 9. Teste pentru cãile de administrare a medicamentelor

Teste Cãi de expunere umane

Inhalatorie/
1. Set de bazã Oralã Mucozalã Transdermicã Topicã Parenteralã Ocularã
Intramuconazalã
Toxicitate oralã acutã R R R R R R R
Toxicitate dermicã acutã R R R R R R R
Toxicitate acutã prin inhalare C C C C C R C
Iritaþii oculare R R R R R R R
Iritaþii ale pielii R R R R R R R
Sensibilizarea pielii R R R R R R R
Toxicitate parenteralã acut㠖 – – – R – –
Evaluarea locului de aplicare – R R R R R –
Sensibilizare pulmonar㠖 – – – R –
Fototoxicitate/fotoalergii – R R – – –
Mutaþii genetice ale bacteriilor R R R R R R R
Afectãri cromozomiale R R R R R R R
LADMER-cale doritã R R R R R R
Calea doritã pentru toxicitatea pe 28
R R R R R R R
de zile
2. Toxicitatea pe 90 de zile
R R R R R R R
(cele mai indicate specii)
Teratogenitate (ºobolan/iepure) R R R R R R R
Teste adiþionale C C C C C C C
Teste de genotoxcitate R R R R R R R
3. Toxicitate cronic\
C C C C C C C
(rozãtoare/nerozãtoare)
Reproducerea unei singure generaþii R R R R R R R
Fotocarcinogenitate – C C –
Carcinogenitate CI C C C C
R – necesar
C – opþional
Prelungirea testelor este dependentã de condiþiile ºi durata de expunere.

Tabelul 10. Efecte adverse ale excipienþilor

Excipient Descoperiri toxicologice Relevanþa pentru oameni

Lactoza ºi poliolii Modificãri proliferative/tumori ale Specifice ºobolanilor, sunt cauzate de alterarea homeostaziei calciului.
medulosuprarenalei la ºobolani Apar dupã administrarea unor doze mari care altereazã homeostazia
calciului. Nu sunt relevanþi pentru om.
Lactoza ºi poliolii Modificãri hiperplastice/neoplastice Specifice ºobolanilor, sunt cauzate de alterarea homeostaziei calciului.
în testele pe ºobolani Apar dupã administrarea unor doze mari care altereazã homeostazia
calciului. Nu sunt relevanþi pentru om.
Zaharina Modificãri proliferative la nivelul Specifice fiecãrei specii în parte, ca urmare a dozelor mari administrate.
epiteliului vezicii urinare a ºobola- Mecanismul de acþiune implicã proteinele urinare care, în mod normal, nu
nilor masculi se gãsesc la oameni.
Polividon\ Acumulãri curente de „Foamcells” Semnificaþia toxicologicã este neclarificatã de literaturã. Descoperirile
în sistemul reticuloendotelial al semnalate pot fi asociate cu administrarea unor doze mari. Nu s-au
rozãtoarelor semnalat efecte adverse în urma depunerilor pe termen lung în organismul
uman. PVP este utilizatã de peste 50 ani în preparatele de uz uman.
Mentol Reacþii de sensibilizare limitate la Semnificaþie toxicologicã neclarã în literatura de specialitate. Se semna-
cobai (Guinea pig) leazã foarte rar reacþii alergice în prezenþa mentolului.
Limonen Formaþiuni sferice hialine la nive- Specificã ºobolanilor masculi ºi asociatã cu prezenþa/acumularea D-Alfa 2-
lul rinichilor ºobolanilor masculi Gama Globulin.
Talc Tumori la nivelul plãmânilor la Asociatã nivelelor de doze mari care duc la toxicitate cronicã.
ºobolanii femele
Talc Neoplasm al suprarenalei (feocro- Revizuirea informaþiilor aratã cã tumorile nu sunt legate de tratament.
molitom) la ºobolani
420 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Efectele adverse ale excipienþilor
Grupele susceptibile de efecte adverse pentru excipienþii
noi sunt:
– nou-nãscuþii subponderali, în primele douã sãptãmâni
de viaþã;
– astmatici.
Dar majoritatea efectelor adverse semnalate în testãrile
preclinice nu pot fi previzibile.
În tabelul 10, sunt redate unele efecte adverse ale exci-
pienþilor.
Eficacitatea terapeuticã a comprimatelor trebuie demon-
stratã prin studii in vitro ºi in vivo.
5.2.5. Inteligen]a artificial\
[i formularea comprimatelor
În formarea clasicã a comprimatelor, se efectueazã nume-
roase experienþe pentru a selecta formula de comprimate
optimizatã. Acestea necesitã mulþi cercetãtori, timp ºi
costuri mari.
Capacitatea de rezolvare a unor situaþii sau probleme
noi pe baza experienþei acumulate anterior, caracteristicã
inteligenþei umane, a devenit preocuparea domeniului de
cercetare informaticã numit Inteligenþa Artificialã (IA).
Scopul IA, exprimat în modul cel mai simplu, este pro-
gramarea calculatoarelor pentru efectuarea unor sarcini
care necesitã inteligenþa ca în procesele cognitive umane.
Încã de la începutul cercetãrilor de Inteligenþã Artificialã,
s-au descoperit douã direcþii ce constituie modele domi-
nante (paradigmele):
– paradigma logico-simbolicã;
– paradigma conexionistã.
Paradigma logico-simbolicã presupune mecanisme de
reprezentare simbolicã a cunoºtinþelor ºi utilizarea diferitelor
modele logice pentru a deduce noi cunoºtinþe din faptele
memorate în baza de cunoºtinþe a sistemului. O realizare
notabilã în cadrul acestei paradigme sunt programele
inteligente numite sisteme expert care rezolvã probleme
de mare complexitate dintr-un domeniu bine conturat.
Reprezentarea cunoºtinþelor în sistemele expert
convenþionale se bazeazã pe reguli.
Aceasta implicã necesitatea ca un expert uman sã extragã
regularitãþi din experienþã ºi sã le exprime sub forma unor
reguli explicite, inteligibile. Sistemele expert au fost
realizate ºi utilizate în anumite domenii în urmã cu
aproximativ 25 de ani.
Introducerea lor în tehnologia farmaceuticã este de datã
relativ recentã.
În formularea comprimatelor, sistemele expert sunt
utilizate pentru:
– selecþionarea excipienþilor potriviþi folosind informaþiile
din baza de date. Selecþia se realizeazã în funcþie de
parametri de calitate doriþi pentru comprimate ºi
anume: timpii de dizolvare ºi dezagregare, precum ºi
proprietãþile mecanice ale comprimatelor.
În felul acesta, se simplificã procesul de formulare, se
motiveazã deciziile luate în formulare ºi se scurteazã
timpul de dezvoltare farmaceuticã;
– stabilirea condiþiilor optime de fabricare, în scopul preve-
nirii dificultãþilor care pot sã aparã în cursul comprimãrii.
De exemplu: forþa ºi viteza de comprimare pot atinge
un punct critic când se comprimã substanþe dependente
de timp. În acest caz, creºterea presiunii de comprimare
nu determinã neapãrat o rezistenþã mecanicã mãritã a
comprimatelor, iar accelerarea vitezei de comprimare poate
produce defecte ale comprimatelor (decaparea).
În comparaþie cu specialiºtii (umani), sistemele expert
prezintã urmãtoarele avantaje: cunoºtinþe permanente ºi
transferabile; decizii consecvente ºi decizii previzibile;
uºurinþa documentãrii.
Cu toate acestea, sistemele expert nu vor lua locul cerce-
tãtorilor. Ele sunt unelte virtuale utilizate de specialiºti
pentru procese de dezvoltare farmaceuticã rapide ºi
eficiente. Ele pãstreazã ºi acumuleazã cunoºtinþele ºi expe-
rienþa specialiºtilor ºi servesc ca instrumente excelente de
învãþare pentru începãtori. Limitele sistemelor expert sunt
legate de absenþa creativitãþii.
Avantajele ºi dezavantajele sistemelor expert bazate pe
reguli ºi ale celor bazate pe reþele neuronale sunt comple-
mentare. Existã tendinþa de a integra avantajele ambelor
tipuri de sisteme expert, iar modelele hibride rezultate se
caracterizeazã prin abilitatea explicãrii ºi lucrul cu infor-
maþia incomplete, pe de o parte, ºi posibilitatea adaptãrii
automate, pe de altã parte. Aplicate în alte domenii, ele vor
fi utilizate cu siguranþã ºi în tehnologia formelor farmaceutice.
Paradigma conexionistã a introdus un nou concept de
calcul: calcul neuronal, ºi a generat realizãri concrete
cunoscute sub numele de reþele neuronale artificiale
abrev. RNA (engl. Artificial Neural Networks, abrev. ANN).
Au fost construite sisteme artificiale care sã realizeze o
parte din funcþiile cognitive ale unei reþele neuronale natu-
rale. Astfel de sisteme (reþele neuronale artificiale) sunt
încã foarte îndepãrtate de sistemele naturale. Ceea ce con-
teazã este capacitatea de a îndeplini sarcini ce presupun
inteligenþã.
Reþelele neuronale artificiale sunt reþele de modele de
neuroni conectaþi prin intermediul unor sinapse ajustabile.
Toate modelele de reþele neuronale se bazeazã pe inter-
conectarea unor elemente simple de calcul printr-o reþea
densã de conexiuni.
O reþea neuronalã construieºte singurã algoritmul pentru
rezolvarea unei probleme, dacã îi furnizãm o mulþime
reprezentativã de cazuri particulare.
În tehnologia farmaceuticã, reþelele neuronale se aplicã
în domeniul fabricãrii comprimatelor pentru:
– selecþionarea procedeului de granulare ºi anticiparea
proprietãþilor comprimatelor pe baza proprietãþilor
cunoscute ale materiei prime ºi a variabilelor procesului
de comprimare;
– prevederea timpului de eliberare a substanþei medica-
mentoase din comprimatele formulate, în vederea elibe-
rãrii imediate.
Avantajele ºi dezavantajele sistemelor expert bazate pe
reguli ºi ale celor bazate pe reþele neuronale sunt comple-
mentare. Existã tendinþa de a integra avantajele ambelor
tipuri de sisteme expert, iar modelele hibride rezultate se
caracterizeazã prin abilitatea explicãrii ºi lucrul cu infor-
maþia incomplete, de pe o parte, ºi posibilitatea adaptãrii
automate, pe de altã parte. Aplicate în alte domenii, ele
vor fi utilizate cu siguranþã ºi în tehnologia formelor
farmaceutice.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Bibliografie
1. Adams M.J., Mullier M.A., Seville J.P.K.: Agglomerate
strength measurement using a unaxial confied compression
test. Powder Technology, 1994, 78, pp. 5-25.
2. Alderborn G., Nyström C.: Pharmaceutical powder com-
paction technology, ed. M. Dekker Inc., New York, 1996.
3. Alderborn G., Nyström C.: Studies on direct compression
of tablets XI Characterization of particle fragmentation
during compaction by permeametry measurement of tablets.
Int. J. Pharm. 1985, 23, pp. 79-85.
4. Alderborn G: Tand compaction, cp. 27, in Aulton M.E.:
Pharmaceutics. The Science of Dosage Form Design, 2nd
ed., Cherchill Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 397-440.
5. Al-Nasassrah M.A., Prodczeck F., Newton J.M.: The effect
of on increase in chain length on the mechanical properties
of polyetyleneglycols. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1998, 46,
pp. 31-42.
6. Alvarez-Lorenzo C. et a1., The stability of theophylline
tablets with a hydroxypropylcellulose matrix. Drug Dev.
Ind. Pharm. 2000. 26, 1, pp. 13-20.
7. Amidon G.L., Lennernas H., Shan V.P., Crison J.R.:
A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classi-
fication: the correlation of „in vitro” drug products disso-
lution and „in vivo” bioavailability. Pharm. Res. 1995, 12,
pp. 413-425.
8. Augsburger L.L., Zellhofer M.J.: Tablet formulation, in:
Swarbrick J., Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharmaceutical
technology, Ed. M. Dekker Inc., New York 2002, vol. 3,
pp. 2701-2711.
9. Aulton M.E.; Pharmaceutics – The science of dosage form
design. Churchill Livingstone. Edinburgh, 1988, pp. 647-677.
10. Balant L.P., Gex-Fabry M.: Modelling durind drug develop-
ment. Eur. J. Pharm. Biofarm, 2000, 50, 1, pp. 13-26.
11. Banker G.S., Rhodes C.T.; Modern Pharmaceutics, Marcel
Dekker. Inc., New York, 2002, pp. 287-330.
12. Blecher L., Ohmae T., de Jong H.J.: tri-PEC-Reports
form IPEC-Americs JPEC and IPEC-Europe. Pharm. Technol.
1994, 18, 8, pp. 53.
13. Bnaker G. S., Anberson N.R.: Tablets, cp. 11, in:
Lachman L., Lieberman H.A., Kaning J.L.; The Theory
and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., Lea and
Febiger, Philedelphia 1986, pp. 293-345.
14. Bolhuis G., Duinevels C.A.A., Jan de Boer, Coenegracht
P.M.J.: Simultaneous optimization of multiple criteria in
tablet formulation. Pharm-Technol. Eur. 1995, 7, 8, pp. 42-51.
15. Caraballo I., Millan M., Rabasco A.M.: Relationship between
drug percolation threshold and particle size in matrix tablets.
16. Caudil M.: Expert Networks. Neural Network PC Tools.
Academic Press, New York, 1990, pp. 189-214.
17. Chowhan Z.T.: Excipients and their functionality in drug
product development. Pharm. Technol. 1993, 17, 9, pp. 72-85.
18. Chulia D., Deleuil M., Porcelot Y.: Powder technology
and technology, vol. 9, Elsevier, Amsterdam, 1991.
19. Cole G: Evaluating development and production costs:
tablets versus capsules. Pharm. Technol. Eur. 1998, 5, pp.
17-26.
20. Conte U., Maggi L.: Multi-layer tablets on drug delivery
devices. Pharm. Technol. Eur. 1998, 10, 2, pp. 18-25.
21. D’Andria C., Massino G., Catellani P.L., Santi P., Bettini
R., Bianco L., Colombo P.: Influence of flow and packing
prospective on the pneumatic conversing of powdered
mixtures for direct compression. Pharm. Technol. Eur. 2000,
12, 1, pp. 17-23.
22. Duchene D., Ponchel G.: Bisadhesion of solid oral dosage
forms, why and how?. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1997, 44,
1, pp. 15-23.
23. Efentakis M., et al., Effects of excipient on swelling and
drug release from compressed matrices, Drug Dev. Ind.
Pharm., 1997, 23 pp. 107-112.
421
24. Eriksson M., Alderborn G.: Mechanism of post-compaction
changes in tensile strength of sodium chloride compacts
prepared from particles of different dimensions. Int. J. Pharm.
1994, 109, pp. 59-64.
25. Eriksson M., Alderborn G.: The effect of particle fragmen-
tation and deformation on the interparticulate band for-
mation process during powder compaction. Pharm. Res.
1995, 12, pp. 1031-1038.
26. Falzone, G. Peck, McCabe G.; Effects in Changes in Roller
compaction parameters on granulation produced by com-
paction. Drug Dev. Ind. Pharm. 1992, 18, pp. 469-489.
27. Fassihi A.R. Kanfer I.: Chapter 16: The effect of com-
pressibility and powder flow properties on tablet weight
variation; in Pharmaceutical Technology. Tableting
Technology, M. H. Rubinstein, John Wiley & Sons, UK,
1987, pp. 189-202.
28. Fassihi A.R., Kanfer 1. Compressibility and powder flow
properties. 5th. Int. Pharm. Tech. Conference, Harrogate,
England, 1986, pp. 255-275.
29. Fassihi A.R., Kanfer I.: Effect of compressibility and
powder flow properties on tablet weight variation. Drug
Development and Ind. Pharm. 1986, 12, pp. 11-13.
30. Fassihi A.R.: Mechanisms of disintegration and compacti-
bility in a direct compression system. International Journal
of Pharmaceutics, 1986, 32, pp. 93-96.
31. Ford J.L. et al., Importance of Drug Type, Tablet Shape,
and Added Diluents on Drug Release Kinetics from Hydroxy-
propyl Methylcellulose Matrix Tablets. Int. J. Pharm. 1987,
40, pp. 223-234.
32. Franz R.M., Browne J., Lewis A.: Experimental design,
modeling and optimization strategies for products and
process development Pharmaceutical Dosage Forms,
Disperse Systems, 2nd Et, Liebermann H.L., Rteger M.,
Banner G.S., Eds., M. Dekker Inc., New York, 1996, vol.
1, pp. 427-514.
33. Hiestand E.N.: Rationale for and the measurement of
tabletting indices, in: Pharmaceutical powder compaction
technology, ed. Alderborn G., Nyström C., Ed. M. Dekker
Inc., 1996, New York, pp. 219.
34. Howard S.: Flow properties of solids, in: Swarbrick J.,
Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,
Ed. M. Dekker Inc, New Yokk, 2002, vol. 2, pp. 1264-1285.
35. Johansson B., Alderborn G.: The effect of shope and
porosity and the compression behavior and tablet forming
ability of granular materials formed from microcrystalline
cellulose. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000, 52, 3, pp. 377-357.
36. Joneja S.K., et al.: Effects of binder toughness and flow
ability on pharmaceutical tablet 75 performance, Pharm.
1997, 15, 11, S14.
37. Joshi V., Excipient choice in solid dosage forms. Drug
Deliv Technol. 2002, 2, 6, pp. 36-40.
38. Kendall K.: Agglomerate strength, in: Bowder metall.,
1988, 31, pp. 28-45.
39. Kottre M.K., Rudnic E.M.: Tablets dosage forms, cp. 10
in: Banker G.S., Rhodes C.T. – Modern Pharmaceutics,
ed. M. Dekker Inc. New York, 2002, pp. 287-333.
40. Leuenberger H.: The compressibility and compactibility of
powder systems. Int. J. Pharm. 1982, 12, pp. 41-49.
41. Liberman H.A., Lachman L., Schwartz J.B.: Pharmaceutical
Dosage Forms. Tablets, 2nd ed., M. Dekker Inc., New
York, 1989, vol. 1, pp. 1-128.
42. Linderberg N.O., Colburn E.: Use of artificial Neural
Network and Genetic Algorithms-experiences from a tablet
formulation. Pharm. Technol. Eur. 2004, 16, 5, pp. 35-39.
43. Mattsson S., Bredenberg S., Nystrom C.: Formulation of
height tensile strength rapidly disintegrating tablets.
Evaluation of the effect of some binder properties. STP
Pharma Sci. 2001, 11, 3, pp. 211-220.
422 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
44. Millan M., Caaballo I., Rabasco A.M.: The role of the
drug/excipient particle size ratio in the percolation model
for tablets. Pharm. Res. 1998, 15, 2, pp. 216-220.
45. Muller F.X., Augsburger L.L.: The role of the displace-
ment-time waveform in the determination of Heckel behavior
under dynamic conditions in a compaction simulator and a
fully instrumented rotary tablet machine. J. Pharm.
Pharmacol. 1994, 46, pp. 468-475.
46. Nachodchi A, Rubinstein M.H.: An Overview of the effects
of material and process variables on the compaction and
compression properties of hydroxypropylmethylcellulose
and ethylcellulose. STP Pharma Sci. 2001, 11, 3, pp. 195-202.
47. Peck G.E.: Principles of Tablet Granulation, in Proceedings
of Tablets Manufacturing‚ 93 Medical Manufacturing Tech.
Source, Inc., Ann Arbor, MI, 1993, pp. 240-265.
48. Peterei H.U., Weiosbord W.: Formulation and process
considerations affecting the stability and solid dosage forms
formulated with methlacrytate copolymers. Eur. J. Pharm.
Biopharm. 1999, 47, 1, pp. 15-25.
49. Picker-Freyer K.M.: Carragrennans: analysis of tablets
formation and properties (I). Pharm. Technol. Eur. 2005,
17, 8, pp. 37-44.
50. Podczeck F.: Particle-particle adhesion in pharmaceutical
powder handling, Imperial College Press, London, 1998.
51. Ramani K.V., Patel M.R., Patel S.K.: An expert system
for drug preformulation in a pharmaceutical company.
Interfaces 1992, 22, 2, pp. 101-108.
52. Roberts R.J, Rowe RC: The young’s modulus of pharma-
ceutical materials. Int. J. Pharm. 1987, 37, pp. 15-18.
53. Roew R.C.: An aspect system for the formulation of pharma-
ceutical tables. Manufac. Intell 1993, 14, pp. 13-15.
54. Rowe R.C., Colbourn E.A.: Generating rules for tablet
formulation. Pharm. Technol. Eur. 2000, 12, 1, pp. 24-27.
55. Rudnic E.M., Schwartz J.B.: Oral solid dosage forms, cp 45,
in: Gennaro A.R. – Remington. The Science and Practice
of Pharmacy. 21st ed., Lippincott, Williams and Wilkins,
Philadelphia, 2005, pp. 889-928.
56. Sandell E.: Industrial aspects of pharmaceutics. Swedish
Pharmaceutical Press, Stockholm, 1993.
57. Sebhatu T., Alderborn G.: Relationships between the effective
interparticulate contact area and the tensile strength of
tablets of amorphous and crystalline lactose of verying
particle size. Eur. J. Pharm. Sci. 1999, 8, pp. 235-272.
58. Talukder R., Fassini R.: Gastroretentive delivery sys-
tems: a mini review. Drug Dev. Ind. Pharm. 2004, 30, 10,
pp. 1019-1028.
59. Turban E.: Expert systems and applied artificial intelli-
gence, Macmillan Publishing Co., New York, 1992.
60. Vadas E.D.: Stability of pharmaceutical products cp. 38,
in: Gennaro A.R. – Remington. The Science and Practice
of Pharmacy, 19th ed., Mack Publishing Co., Eastan,
Pennsylvania, vol. I, 1995, pp. 641-642.
61. Yang L., Venkatesh G., Fassihi A. R., Compaction Simulator
of a novel Triple Layer Matrix for industrial Tableting. Int.
J. Pharm, 1997, 152, pp. 45-52.
62. Yokohama T.: Fluidity, in: Powder Technology Handbook,
Ed. M. Dekker Inc., New York, 1997, pp. 413.425.
63. Yuasa H., Takashima Y., Omata T., Kanaya Y.: Studies
on stress dispersion in tablets. Suprapression of fracture of
coated film by an excipient during the preparation of tablets
containing coated particles. STP Pharma Sci. 2001, 11, 3,
pp. 221-227.
6. Materii prime
Pentru formularea ºi fabricarea comprimatelor, se utili-
zeazã:
• substanþe medicamentoase;
• substanþe auxiliare;
• materiale ºi recipiente de condiþionare – ambalare.
6.1. Substan]e medicamentoase
Marea majoritate a substanþelor medicamentoase solide
pot fi supuse presãrii ºi transformate în comprimate.
Comprimatele pot fi obþinute:
• prin comprimare directã;
• sau prin comprimare indirectã:
– granulare uscatã;
– granulare umedã;
– sferonizare.
Unele dintre substanþele solide, cum ar fi substanþele
delicvescente, se preseazã mai dificil. Substanþele lichide
(tincturile, extractele fluide, uleiurile volatile etc.) pot fi
formulate ºi obþinute sub formã de comprimate numai în
cantitãþi mici ºi asociate cu substanþe auxiliare solide adecvate.
O serie de substanþe medicamentoase (substanþe medica-
mentoase cu structurã cristalinã, pulberi vegetale) se pot
comprima direct fãrã pregãtiri prealabile speciale. O rezol-
vare aparte o constituie prepararea comprimatelor cu
substanþe alterabile, în prezenþa agenþilor atmosferici.
În general, comprimatele conþin o singurã substanþã
medicamentoasã ºi comprimarea se efectueazã dependent
de proprietãþile fizico-chimice ºi tehnologice ale substanþei,
dar ºi a substanþelor auxiliare asociate. O problemã com-
plexã apare în cazul formulelor care conþin mai multe
substanþe medicamentoase ºi este necesarã cunoaºterea
posibilitãþii apariþiei unor interacþiuni între componente
care pot influenþa stabilitatea. Acestea pot fi rezolvate
prin utilizarea unor procedee corespunzãtoare. La o canti-
tate micã de substanþã medicamentoasã, calitatea compri-
matului depinde, în mare mãsurã, de caracteristicile
substanþelor auxiliare.
Optimizarea calitãþii comprimatelor se poate efectua
prin adãugarea de substanþe auxiliare potrivite.
Fãrã un tratament preliminar, doar un numãr mic de
substanþe active pot fi comprimate direct, de obicei, atunci
când sunt folosite într-o formã hidratatã sau cristalinã,
particularã.
Pentru substanþele active cu doza terapeuticã micã,
curgerea ºi compresibilitatea slabe pot fi îmbunãtãþite prin
adãugarea de excipienþi adecvaþi.
Dintre substanþele medicamentoase cu doza terapeuticã
mare, doar câteva din ele pot fi comprimate, fãrã o pre-
lucrare anterioarã, de exemplu: clorura de sodiu sau de
potasiu, bromura de sodiu, metenamina. Marea majoritate
a substanþelor active, care nu pot fi comprimate direct se
fabricã sub formã de comprimate prin procedeul de granu-
lare umedã, cel mai frecvent, sau prin granulare uscatã.
În cazurile în care umiditatea ºi cãldura influenþeazã
negativ stabilitatea substanþei active (de exemplu, acidul
ascorbic, aspirina) sau în cazul în care se obþin comprimate
cu duritate scãzutã (de exemplu, paracetamolul, aspirina,
metamizol sodic etc.), au fost concepute forme speciale de
substanþe active, la care curgerea ºi compresibilitatea au
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
fost îmbunãtãþite prin diferite procedee, obþinându-se
astfel substanþe direct compresibile (DC).
Astfel, s-au fabricat diferite substanþe active, destinate
comprim\rii directe, sub forma de produse granulare,
realizate în granulatoare cu pat fluidizat. Produsul este
asociat cu diferiþi excipienþi adecvaþi: celuloza micro-
cristalinã sau amidon de porumb ºi 1-1,5% stearat de
magneziu; apoi amestecul este comprimat direct.
6.2. Substan]e auxiliare
Pe lângã substanþele active, majoritatea comprimatelor con-
þin materiale inerte numite excipienþi, aditivi sau adjuvanþi.
Cunoaºterea caracteristicilor fizico-chimice ºi biofarma-
ceutice ale substanþelor medicamentoase este foarte impor-
tantã. În funcþie de aceste caracteristici, se aleg excipienþii
cei mai potriviþi ºi procedeele tehnologice corespunzãtoare,
în vederea obþinerii unor calitãþi scontate ale comprimatelor.
De obicei, se recurge la asocierea diferitor substanþe
auxiliare, în cantitãþi adecvate, folosind anumite criterii
de calitate ale materialului supus comprimãrii.
Ca excipient, poate fi orice substanþã capabilã sã contri-
buie la obþinerea unui amestec ce poate fi uºor presat sub
formã de comprimat.
Substanþele auxiliare sunt de origine diversã: pot fi pro-
duse naturale (minerale, animale, vegetale), de semisintezã
sau de sintezã.
Excipienþii utilizaþi pentru fabricarea comprimatelor sunt
numeroºi. În principal, ei pot fi clasificaþi dupã utilizare
sau dupã funcþia lor, în urmãtoarele clase:
• diluanþi sau de umplere (engl. fillers or diluents);
• agenþi lianþi, aglutinaþi, adezivi sau de legare (engl.
binders);
• agenþi dezagreganþi (engl. disintegrants) ºi agenþi
superdezagreganþi (engl. super disintegrants);
• agenþi antifricþionali (engl. antifrictional agents) care se
divid în trei grupe:
– lubrifianþi (engl. lubrifiant agents);
– glisanþi (engl. glidant agents);
– antiaderenþi (engl. antiadherent agents);
• agenþi modificatori ai dizolvãrii (engl. dissolution
modifiers) sau agenþi pentru eliberare controlatã (engl.
controlled-release agents);
• agenþi formatori de film (engl. film coating agents);
• agenþi absorbanþi (engl. absorbent agents);
• aromatizanþi (engl. flavor agents, flavoring agents, flavor
modifiers agents);
• edulcoranþi (engl. sweetner agents);
• coloranþi (engl. coloring agents);
• umectanþi (engl. wetting agents);
• antioxidanþi (engl. antioxidants);
• conservanþi (engl. preservatives).
În funcþie de procedeul de fabricare a comprimatelor,
substanþele auxiliare se împart în:
• excipienþi pentru comprimare directã, care se divid în
douã grupe:
– excipienþi unitari;
– produse coprocesate.
• excipienþi pentru comprimare indirectã.
Totuºi, formulãrile de comprimate nu conþin toþi aceºti
excipienþi. De exemplu, unii excipienþi ca antioxidanþii ºi
423
umectanþii se utilizeazã numai atunci când trebuie sã se
asigure stabilitatea ºi solubilitatea substanþei active.
Alþi excipienþi ca, de exemplu, modificatorii de dizolvare,
se utilizeazã, în principal, pentru formulãrile de eliberare
controlatã a substanþei active.
Prin reducerea numãrului de excipienþi într-o formulare
de comprimate, se reduce numãrul de probleme care pot
ap\rea în procesul de fabricare.
O clasã relativ nouã o constituie excipienþii coprocesaþi.
Aceºti excipienþi sunt preamestecuri de douã sau mai multe
substanþe auxiliare, fabricaþi prin procedee speciale, care
prezintã proprietatea de a fi compresaþi direct, având
proprietãþi de liant ºi o curgere liberã bunã.
Unii excipienþi prezintã mai multe funcþii, ei se numesc
excipienþi multifuncþionali sau multiuz ºi au aplicaþii
variate în funcþie de concentraþia în care se utilizeazã
(tabelul 11).
În funcþie de rolul lor în asigurarea calitãþii compri-
matelor finite, excipienþii se împart în douã grupe:
– prima grupã o constituie substanþele care contribuie la
obþinerea unor caracteristici satisfãcãtoare ale ames-
tecului, necesare în procesul de fabricare, amestecare,
granulare, sferonizare ºi presare. Aceºtia sunt: diluanþii,
aglutinanþii ºi adezivii, glisanþii, lubrifianþii;
– a doua grupã sunt substanþele care conferã compri-
matelor, ca produs finit anumite caracteristici fizice:
dezagreganþi, coloranþi, corectori de gust, aromatizanþi,
stabilizanþi etc.
Substanþele auxiliare folosite la formularea comprimatelor
trebuie sã îndeplineascã urmãtoarele condiþii:
– sã fie netoxice ºi acceptate de cãtre agenþiile de autori-
zare din toate þãrile unde produsele sunt folosite;
– sã fie disponibile sub aspect comercial la un preþ accep-
tabil `n toate þãrile unde se fabricã produsele;
– sã nu fie contraindicate pentru anumite segmente de
populaþie: zahãr, sodiu;
– sã posede stabilitate bunã (fizicã ºi chimicã) ca atare,
cât ºi în asociere cu substanþele medicamentoase ºi alte
componente din comprimat;
– sã fie microbiologic pure sau contaminarea microbianã
sã fie în limitele admise de standardele corespunzãtoare;
– sã fie compatibile cu coloranþii ºi sã nu modifice culoarea;
– dacã produsele se clasificã la alimente sau suplimente
nutritive (produsele cu un conþinut de vitamine sau
minerale), atunci excipienþii trebuie sã fie aprobaþi ca
aditivi alimentari;
– sã nu influenþeze biodisponibilitatea substanþelor active
din comprimat.
6.2.1. Diluan]i
Diluanþii sunt substanþe auxiliare solide care se adaugã în
formele farmaceutice solide; pulberi, granule, compri-
mate, pelete, extracte uscate, în scopul de a completa
masa unitãþii de dozare la o anumitã greutate, atunci când
substanþa activã îºi manifestã acþiunea în doze terapeutice
foarte mici. Se mai numesc ºi substanþe de umplere.
Agentul diluant poate sã nu fie necesar, dacã doza de
substanþã activã pe comprimat este mare. În general, un
comprimat trebuie sã cântãreascã cel puþin 50 mg. Ca
urmare, doze foarte mici de substanþe active vor necesita
adãugarea unui diluant pentru a aduce comprimatul la
masa de cel puþin 50 mg.
424 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Tabelul 11. Cei mai uzuali excipienþi,

folosiþi la formularea comprimatelor (KOTTKE M.K. – 2002)

Nr. Denumirea excipientului, Funcþia

concentraþia în formulã
1. Amidon
3-15% Liant intragranular/dezagregant
5-25% Liant, granularea umedã
5-20% Dezagregant
2. Celulozã microcristalinã (CMC)
0,2-0,5% Glisant
0-8% Adeziv de film la acoperirea nucleelor de comprimat
5-20% Antiaderent
5-20% Dezagregant
5-95% Diluant/liant
3. Gliceril palmitostearat
0-5% Lubrifiant
10-50% Excipient pentru forme cu cedare controlatã
4. Etilcelulozã
1-3% Liant, granularea umedã sau uscatã
1-3% Filmogen la formele cu cedare controlatã
5. Hidroxipropilmetilcelulozã
(HPMC) cu viscozitate joasã
2-5% Liant, granularea umedã sau uscatã
2-10% Filmogen
5-25% Excipient pentru forme cu cedare controlatã
6. Polietilenglicol
0-10% Lubrifiant
0-15% Aglutinant termoplastic
5-40% Excipient pentru forme cu cedare controlatã
7. Polivinilpirolidonã (Povidonã)
5-15% Liant, granularea umedã
5-10% Excipient de acoperire
5-30% Dezagregant
10-35% Excipient pentru forme cu cedare controlatã
8. Polimetacrilaþi
2-10% Filmogen
5-20% Excipient pentru forme cu cedare controlatã
10-50% Diluant
5-10% Excipient de acoperire
9. Silicat de aluminiu ºi magneziu
2-10% Liant
2-10% Dezagregant

Proprietãþile unui diluant ideal pentru comprimate • sã poatã îndeplini ºi mai multe roluri: adsorbant,
sunt: absorbant, aglutinant, dezagregant;
• inerþie fizicã, chimicã; • preþ de cost scãzut (tabelul 12).
• sã nu fie hignoscopic; Cel mai frecvent utilizaþi diluanþi sunt redaþi în tabelul 12.
• lipsa de toxicitate; Pentru fabricarea comprimatelor, se pot utiliza diluanþi
• biocompatibilitate; insolubili sau solubili în apã sau un amestec din aceste
• proprietãþi biofarmaceutice adecvate: douã tipuri, selectarea fiind în funcþie de proprietãþile sub-
– solubilitate în apã; stanþei medicamentoase ºi aspectul biofarmaceutic urmãrit.
– hidrofilie; Dacã proporþia substanþei active este micã, în acest caz,
• proprietãþi tehnologice corespunzãtoare: de cele mai multe ori, proprietãþile amestecului sunt depen-
– fluiditate; dente de diluant.
– compresibilitate; Pentru substanþele greu compresibile, agentul diluant
– compactibilitate; trebuie sã prezinte un potenþial de diluare adecvat, o pro-
• sã nu interfereze cu biodisponibilitatea substanþei active; prietate foarte importantã.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 425

Tabelul 12. Diluanþi pentru comprimate (ARMSTRONG N.A. – 2002)

Diluant Denumire comercialã Proprietãþi
Amidon Acþioneazã ºi ca dezagregant
Amidon pregelatinizat Lycatab®, Pharma – gel®, Pre – Jel®, Acþioneazã ºi ca agent dezagregant
Sepistab® Starch 1500®, Star x 1500®
Carbonat de calciu Cal-Carb®, Millicarb®, Pharma – Carb®, Insolubil în apã
Carbonat de magneziu Insolubil în apã
Clorurã de sodiu Uºor solubilã în apã; utilizat în comprimatele pentru soluþii
Celulozã microcristalinã Avicel®, Emcocel®, Vivacel® Foarte bune proprietãþi de comprimare; poate fi folositã
fãrã lubrifiant; acþioneazã ºi ca dezagregant
Celulozã microcristalinã Prosolv® (combinaþie cu silice)
silicifiatã
Celulozã pulbere Elcema, Solka-Floc®
Dexraþi Emdex®
Dextrozã Tabfine® Higroscopic, zah\r reduc\tor
Fosfat de calciu, dibazic Cyfos®, Calstar®, Calipharm®, Emcopress® Insolubil în apã, proprietãþi de curgere bune, disponibil ca
formã anhidrã ºi dihidrat
Fosfat de calciu, tribazic Tricafos®, Tri-Cal®, Tri-Tab®, Insolubil în apã
Fructozã Fructofin®
Glucozã Higroscopicã; solubilã în apã
Lactitol Finlac®
Lactozã monohidrat Fast-Flo®, Lactochem®, Microtose®, Phar- Cel mai comun diluant; nu este scump; ia parte la reacþia
matose®, Tablettose®, Zeparox® MAILLARD; relativ inertã
Maltitol Maltisorb®, Maltit®
Maltodextrinã Glycidex®, Lycatab®, Maltrin®
Maltozã Advantose®
Manitol Pearlitol® Se dizolvã uºor; se utilizeazã pentru comprimate masticabile
Sorbitol
Sulfat de calciu Cal-Tab®, Compactrol® Insolubil în apã
Zaharozã Uºor solubil în apã, gust dulce, higroscopic, utilizat în
pastile asociat cu lactoza
Zahãr, compresibil Dipac®, Nutab®
Zahãr Nu-Core®, Nu-Pareil®
Talc
Xilitol Xylifin®, Xylitab® Cãldurã negativã de dizolvare, gust dulce

Potenþialul de diluare reprezintã cantitatea procentualã
de substanþã activã care poate fi comprimatã cu o anumitã
cantitate de diluant, în vederea obþinerii unor comprimate
cu o friabilitate pânã la 1% sau mai micã.
Pentru comprimatele cu eliberare imediatã, mulþi formu-
latori utilizeazã frecvent unul sau doi diluanþi selectaþi pe
baza experienþei ºi a preþului de cost scãzut.
Însã, pentru formulãrile de noi substanþe active, trebuie
sã se contureze compatibilitatea cu acestea. De exemplu,
sãrurile de calciu utilizate ca excipienþi diluanþi pentru
tetraciclinã, antibiotic cu spectru larg, interfereazã cu absorbþia
substanþei în tractul gastrointestinal. Dacã substanþa activã
are o solubilitate scãzutã în apã, se recomandã sã se utili-
zeze un diluant solubil în apã.
Diluanþii cu o capacitate de absorbþie mare (de exemplu,
caolin, bentonita) trebuie sã fie evitaþi pentru fabricarea
comprimatelor cu substanþe active în doze mici ca: alca-
loizi, glucozide, cardiotonice, estrogeni.
Asocierea de baze aminice cu lactoza sau sãruri ale
aminelor cu lactoza în prezenþa unui lubrifiant alcalin
conduce la comprimate care se pãteazã în timp. Mulþi
diluanþi au mai multe roluri în aceeaºi formulare, de
exemplu, amidonul poate fi utilizat ºi ca pastã, cu rol de
liant ºi dezagregant.
În formulãrile cu eliberare controlatã, polimerul hidro-
xipropilmetil celuloza (HPMC) are douã roluri: de a
prelungi eliberarea substanþei active din comprimat, dar
ºi de a forma un film la suprafaþa comprimatelor aco-
perite.
Deoarece diluanþii ºi, în general, excipienþii utilizaþi
pentru formularea comprimatelor au mai multe roluri ei,
trebuie folosiþi raþional (tabelul 13).
Proprietãþile unor diluanþi anorganici sunt prezentate în
tabelul 14.
Lactoza
~n mod biºnuit, lactoza se preparã din zerul de lapte
dupã purificare, centrifugare ºi uscare. Se deosebesc douã
tipuri principale de lactozã: anhidrinã ºi monohidrat. Unii
parametri fizici ai lactozei sunt prezentaþi în tabelul 15.
426 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Tabelul 13. Proprietãþile comparative ale unor diluanþi folosiþi pentru comprimarea directã

Denumirea Compacti- Grad de

Nr. Fluiditate Solubilitate Dezagregare Higroscopicitate Stabilitate
diluantului bilitate lubrifiere
1. Amidon 2 1 0 4 3 3 3
2. Amidon 1500 3 2 2 4 3 2 4
Celulozã
3. 5 1 0 2 4 4 5
microcristalinã (Avicel)
4. Dextrozã 3 2 4 2 1 2 3
5. Lactozã Spray-dried 3 5 4 3 1 2 4
6. Lactozã Fast-Flo 4 4 4 4 1 2 4
7. Lactozã anhidrã 2 3 4 4 5 2 4
8. Emdex (dextrate) 5 4 5 3 1 2 3
9. Fosfat dicalcic 3 4 1 2 1 2 5
10 Zahãr 4 3 5 4 4 1 4
Notã: scara gradualã a proprietãþilor: 5 – foarte bune; 4 – bune; 3 – suficiente; 2 – moderate; 1 – slabe; 0 – nu posedã proprietãþi.

Tabelul 14. Proprietãþile comparative ale unor diluanþi anorganici

Denumirea Proprietãþi Grad de

Nr. Disponibilitate Solubilitate Absorbanþã Acid/bazã Abrazivitate
diluantului mecanice lubrifiere
1. Carbonat de calciu 2 4 0 3 bazã 2 1
2. Carbonat de magneziu 2 2 0 4 bazã 1 1
3. Clorurã de sodiu 5 5 5 1 neutrã 3 2
4. Trifosfat calcic 3 2 0 5 bazã 2 0
5. Fosfat dicalcic 2 2 1 4 bazã 2 0

Notã: scara gradualã a proprietãþilor: 5 – foarte bune; 4 – bune; 3 – suficiente; 2 – moderate; 1 – slabe; 0 – nu posedã proprietãþi.
Tabelul 15. Unele caracteristici fizice ale lactozei

Tipul lactozei Densitate Mãrimea particulelor

Nr. Utilizare
(denumirea comercialã) (g/cc) (mm)
I Lactozã anhidrã
1. Pharmatose® DCL 21 0,63 max. 20% < 45 – granulare umedã;
40-65% < 150 – comprimare directã
min. 80% < 250
2. Pharmatose® DCL 40 0,65 max. 15% < 45 – comprimate obiºnuite ºi nuclee;
(lactozã anhidr㠖 95% + lactitol – 40-65% < 100 – comprimate masticabile;
5%) 75% < 250 – pastile;
Tablettose® 70 min. 99, 5% < 400 – preparate multivitamine
II Lactozã monohidrat
1. Lactozã monocristalinã cernutã
1.1. Prismalac® 40 0,45 max. 10% < 200 – amestec de pulberi;
min. 97% < 800 – capsule, saºete
1.2. Capsulac® 60 0,56 max. 10% < 100 – amestec de pulberi;
40-70% < 250 – capsule, saºete
min. 97% < 630
1.3. Sachelac® 80 0,64 max. 20% < 100 – amestec de pulberi;
min. 98% < 400 – capsule, saºete
1.4. Spherolac® 100 0,68 max. 10% < 200 – sferonizare
min. 97%< 800
1.5. Pharmatose® 50M 0,80 max. 20% < 200 – comprimare directã
min. 80% < 800
1.6. Pharmatose® 80M 0,77 max. 20% < 100 – comprimare directã
70-90% < 250
min. 97% <315
1.7. Pharmatose® 90M 0,76 max. 10% < 63 – comprimare directã
15-30% < 100
min. 55-80% < 150
100% <315
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 427

1.8. Pharmatose® 110M 0,73 max. 10% < 100 – comprimare directã
40-70% < 250
min. 97% <630
1.9. Pharmatose® 125M 0,68 max. 10% < 63 – comprimare directã
15-30% < 100
min. 55-80% < 150
100% < 315
2. Lactozã cristalinã mãcinatã
2.1. Granulac® 70+ 0,72 40-60% < 100 – granulare umedã
min. 95% < 400
2.2. Granulac® 140+ 0,66 max. 40% < 32 – granulare umedã
min. 80% < 100
2.3. Granulac® 200+ 0,53 max. 45-75% < 32 – granulare umedã
min. 90% < 100
2.4. Granulac® 230+ 0,45 max. 60% < 45 – granulare umedã
96% < 100
min. 100% < 250
2.5. Pharmatose® 150M 0,58 max. 50% < 45 – amestec de pulberi;
70% < 100 – granulare umedã
min. 85% < 150
100% < 250
2.6. Pharmatose® 200M 0,55 50-60% < 45 – amestec de pulberi;
min. 90% < 100 – granulare umedã
100% < 250
2.7. Pharmatose® 450M 0,47 min. 98% < 45 – amestec de pulberi;
98% < 63 – granulare umedã
100% < 150
2.8. Pharmatose® 325M 0,67 5-10% < 32 – amestec-premixuri;
min. 70% < 63 – granulare umedã;
100% < 100 – pulberi pentru inhalare
2.9. Pharmatose® 400M 0,37 min. 97% < 32 – amestec de pulberi;
100% < 63 – granulare umedã
2.10. Sorbolac® 400M 0,37 max. 97% < 32 – amestec-preamestecuri;
100% < 63 – pulberi pentru inhalare
3. Lactozã aglomeratã
3.1. Tablettose® 70 0,67 max. 6% < 63 – comprimare directã;
40-75% < 200 – amestec de pulberi;
min. 98% < 500 – edulcorant;
– comprimate efervescente
3.2. Tablettose® 80 0,55 max. 20% < 63 – comprimare directã
40-75% < 180 – amestec de pulberi;
min. 85% < 400 – edulcorant
min. 97% < 630 – comprimate efervescente
4. Lactoz㠄Spray-Dried”
(obþinutã prin aerosolizare-uscare)
4.1. Flowlac® 100+ 0,60 max. 10% < 32 – comprimare directã;
25-40% < 100 – comprimate efervescente;
min. 85% < 200 – comprimate de mestecat
4.2. Pharmatose® DCL 11 0,62 max. 15% < 45 – comprimare directã
30-60% < 100
428 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Lactoza este excipientul cel mai utilizat în formularea
comprimatelor în calitate de diluant, având totodatã ºi
proprietãþi aglutinante. Este inertã chimic faþã de majori-
tatea substanþelor medicamentoase, fiind solubilã în apã
(se dizolvã lent), se recomandã, în mod special, ca exci-
pient la prepararea comprimatelor pentru soluþii injectabile.
Se poate utiliza pentru prepararea comprimatelor-implant,
comprimatelor homeopate, comprimatelor analitice ºi
pentru prepararea de comprimate pentru soluþii.
Cantitãþile mari de lactozã, prezente în comprimat, con-
ferã duritate ridicatã ºi influenþeazã timpul de dezagregare,
care poate sã nu se încadreze în limitele admise. În aceste
cazuri, lactoza este asociatã cu amidonul care contribuie
la o dezagregare mai bunã a comprimatului. Lactoza hidratatã
poate fi asociatã cu substanþe higroscopice, însã aceasta,
datoritã funcþiei aldehidice poate da o reacþie de culoare
brunã cu grupãri amine (reacþia MAILLARD), mai ales,
în prezenþa stearatului de magneziu, reacþia fiind catalizatã
de ionii citrat, acetat, fosfat ºi tartrat. Pentru a preveni colo-
rarea comprimatelor, se recomandã sã se evite prezenþa
stearaþilor alcalini, preferându-se lubrifianþi neutri.
Sunt cazuri de incompatibilitãþi cu unele substanþe medica-
mentoase, cum ar fi nitroglicerina, ca urmare a eliberãrii
acidului, are loc caramelizarea lactozei ºi comprimatele
se pot colora în timp. Unele date relateazã despre inhi-
barea acþiunii antimicrobiene a polimixinei ºi neomicinei.
Pentru granularea umedã, este preferabil sã se foloseascã
lactoza hidratatã. Dezintegrarea comprimatelor cu un con-
þinut de lactozã nu este influenþatã prea mult la variaþiile
de presiune. Lactoza „spray-dried” este diluantul cel mai
utilizat pentru presarea directã, în prealabil fiind ames-
tecatã cu substanþa activã, având totodatã proprietãþi satis-
fãcãtoare de dezintegrare ºi lubrifiere. Pe lângã compre-
sibilitatea bunã pe care o posedã acest tip de lactozã, mai
are ºi caracteristici bune de curgere. Poate fi folositã în
combinaþii cu substanþele active care depãºesc 20-25%.
Lactoza „spray-dried” are tendinþa de a se brunifica în
prezenþa excesului de umiditate, aminelor ºi altor compuºi,
datoritã prezenþei unor cantitãþi mici de 5-hidroximetil,
2-furaldehidã, care nu se gãseºte în lactoza obiºnuitã.
Acest tip de lactozã, de obicei, se asociazã cu lubrifianþi
neutri sau acizi. Un alt tip de lactozã este „Fast-flo®” care
conþine un amestec de lactozã cristalinã ºi amorfã cu
proprietãþi bune de dizolvare ºi compresibilitate.
Deseori, lactoza este asociatã cu alte substanþe pentru
a-i îmbunãtãþi proprietãþile, aºa cum ar fi produsul
„NutraFlow” (Meggle) un amestec de alfa-lactozã mono-
hidrat cu aspartam (1:1) ºi „Nutrafloc” amestec de alfa-
-lactozã monohidrat (96%) cu aspartam (4%), iar produsul
„Microcelac – 100” (Meggle) este un amestec de alfa-lactozã
monohidrat (75%) cu celulozã microcristalinã (25%),
„Cellactose – 80” (Meggle) este un amestec de alfa-lactozã
monohidrat (75%) cu celulozã pulbere (25%) care se
caracterizeazã prin fluiditate, compactibilitate ºi dizolvare
mai superioarã.
Amidon
Amidonul este frecvent utilizat ca diluant la fabricarea
comprimatelor, având rolul de reglare a umiditãþii ºi totodatã
conferã elasticitatea corespunzãtoare. Amidonul mai înde-
plineºte funcþia de aglutinant ºi dezagregant. Este adãugat
în cantitate de pânã la 30% faþã de masa comprimatelor;
în proporþii mai mari, conduce la comprimate friabile.
Se foloseºte amidon de grâu, de porumb sau de cartof,
dar ºi alte tipuri de amidon, cum ar fi de orez. Amidonul
oficial poate sã conþinã de la 11 pânã la 14% umiditate, iar
amidonul obþinut cu metode speciale de uscare poate
conþine de la 2 pânã la 4% umiditate. Pentru granularea
umedã, se foloseºte amidon cu umiditatea de la 6 pânã la 8%.
Este necesar sã se cunoascã procentul de umiditate. Dacã
comprimatele se obþin prin metoda de granulare uscatã,
un conþinut ridicat de umiditate a amidonului poate influ-
enþa negativ at^t procesul tehnologic, cât ºi stabilitatea
comprimatelor, iar la granularea umedã, se obþine o umec-
tare suplimentarã a amestecului, ceea ce duce la un timp
de uscare mai îndelungat, influenþând stabilitatea unor
substanþe active.
În prezent, se folosesc diferite tipuri de amidon pentru
comprimarea directã, cum ar fi „Sta-Rx 1500” având o
capacitate de curgere foarte bunã. Se foloseºte ca diluant,
aglutinant ºi/sau dezagregant. De unul singur, are ºi
proprietãþi de lubrifiant, însã la asociere cu substanþe active
(5-10%) este nevoie de adãugat lubrifiant, de exemplu,
bioxid de siliciu coloidal (0,25%). „Sta-Rx 1500” conþine
circa 10% umiditate ºi are tendinþa de umectare; pentru
acesta, se adaugã 0,5% stearat de magneziu.
Se mai întâlnesc dou\ tipuri de amidon hidrolizat „Emdex”
ºi „Celutab”, care conþin 90-92% dextrozã ºi 3-5% maltozã.
Ele posedã o fluiditate bunã ºi se folosesc în comprimarea
directã. Înlocuiesc manitolul în comprimatele masticabile,
oferindu-le un gust plãcut, asigurã o curgere bunã a mate-
rialului ºi o rezistenþã mecanicã mare. Acest amidon conþine
circa 8-10% umiditate ºi mãreºte duritatea comprimatelor
dupã presare.
Amidonul se asociazã adesea cu lactoza, care asigurã
pãtrunderea apei în comprimat, contribuind la o dezagre-
gare mai rapidã. Lactoza, de asemenea, asigurã o rezistenþã
mai mare a comprimatului. Granulatul de amidon cu lactozã
(7:3) serveºte ca diluant pentru diferite comprimate cu
substanþe puternic active, evitându-se astfel contactul umi-
ditãþii care poate influenþa stabilitatea substanþelor medica-
mentoase.
Un alt tip de amidon este amidonul parþial pregelatinizat
„C*Pharm® DC 93000” (Cerestar), destinat comprim\rii
directe, având o compresibilitate înaltã, compatibilitate
excelentã cu substanþele active ºi asigur^nd o dezagregare
rapidã a comprimatelor. Are o densitate de 0,53 g/cc,
mãrimea particulelor, în medie, de circa 100 mm.
Utilizarea pe scarã largã a amidonului, ca excipient
pentru comprimate, se datoreazã faptului cã este o substanþã
de culoare albã, inertã ºi puþin costisitoare.
Celuloza microcristalinã
Celuloza microcristalinã (Avicel, Pharmacel, Microcel)
este o celulozã specialã, cu diametrul particulelor bine
determinat ºi, datoritã proprietãþilor excelente de aglu-
tinare ºi de curgere, este larg folositã la fabricarea com-
primatelor prin metoda presãrii directe. Acest tip de celulozã
conferã comprimatelor culoare stabilã ºi stabilitate chimicã
excelentã. Este de culoare albã ºi practic compatibilã cu
majoritatea substanþelor medicamentoase. Conferã com-
primatelor rezistenþã mecanicã suficientã. Se asociazã cu
lubrifianþi. Unele caracteristice fizice ale celulozei micro-
cristaline „Pharmacel®” (DMW International) sunt prezen-
tate în tabelul 16.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 429

Tabelul 16. Unele caracteristici fizice ale celulozei microcristaline

Tipul celulozei Densitate Mãrimea particulelor

Nr. Utilizare
(denumirea comercialã) (g/cc) (mm)
Celulozã microcristalinã cu grad de polimerizare 200-250%
1. Pharmacel® 101 0,26-0,32 d10 max. 30 – granulare umedã
d50 40-50
d90 min.80
2. Pharmacel® 102 0,28-0,33 d10 max.45 – comprimare directã
d50 70-100
d90 min.140
3. Pharmacel® 105 0,20-0,30 d10 - – proprietãþi excelente de aglutinant;
d50 20 – granulare umedã;
d90 - – comprimare directã
4. Pharmacel® 112 0,28-0,35 d10 max. 45 – conþinutul de umiditate;
d50 70-100 – la formularea cu substanþe sensibile la umiditate;
d90 min. 140 – absorbant de umiditate
5. Pharmacel® 200 0,31-0,39 d10 max. 70 – previne segregarea particulelor;
d50 150-200 – mãreºte fluiditatea amestecurilor de pulberi
d90 min. 260

Pentru comprimarea directã, se recomandatã CMC
Avicel PH, în mod deosebit, Avicel PH-302®, datoritã
densitãþii înalte ºi Avicel PH-200®, datoritã mãrimii variate
a particulelor, fluiditãþii înalte. Aceste celuloze conduc la
variaþii minime în masa comprimatelor ºi la o uniformitate
excelentã a conþinutului. În cazuri când apar dificultãþi de
comprimare a materialului se recomandã adãugarea de
Avicel PH-105®, aceasta fiind o pulbere foarte finã care
creeazã o suprafaþã mare de contact, oferindu-i ameste-
cului o compresibilitate înaltã. Pentru formulãri sensibile
la umiditate, se recomandã sã se foloseascã tipuri speciale
de CMC: Avicel PH-103®, Avicel PH-112® ºi Avicel PH-113®
(www.avicel.com).
Zahãr
Zaharoza, fiind o substanþã higroscopicã, aderã de matriþã,
poansoane ºi, ca diluant, se foloseºte în cantitãþi moderate.
În afarã de aceasta, poate forma comprimate, cu o
rezistenþã mecanicã înaltã care duce la o dezagregare mai
lentã. Este recomandatã pentru fabricarea comprimatelor
de supt sau sublinguale, la care se cere o dizolvare lentã.
Pentru a înlãtura inconvenientele menþionate mai sus,
zaharoza, de obicei, se asociazã cu alte substanþe, numit
zahãr compresibil care este destinat pentru presarea directã.
Sunt comercializate diferite sortimente de zaharozã cum
ar fi: „SugarTAB®” (Penvest), un amestec de 90-93%
zaharozã ºi 7-10% zahãr invertit; „Di-Pac®” (Tate and
Lile) – amestec de zaharoz㠖 97% ºi 3% dextrinã
modificatã; „NU-TAB®” (CHR Hansen) – amestec de
zaharoz㠖 95%, zahãr invertit – 4% ºi amidon de porumb
ºi stearat de magneziu – 0,1-0,2%; poate fi sub diferite
culori. Aceste tipuri de zahãr prezintã granule de culoare
albã, cu o curgere bunã ºi gust dulce de zaharozã. Foarte
uºor solubil în apã, nu este higroscopic, nu reacþioneazã
cu alte componente din comprimat. Uºor solubil în alcool.
Conþinutul caloric este de 4 kcal/g.
Glucoza
Glucoza are un gust plãcut, se dizolvã lent, de aceea este
folositã ca diluant pentru comprimatele de supt. Datoritã
influenþei favorabile asupra pH-ului secreþiilor vaginale ºi
asupra florei vaginale, este recomandatã pentru obþinerea
unor comprimate vaginale.
Manitol
Manitolul este un diluant solubil în apã 1:5,5. Este
recomandat pentru fabricarea comprimatelor de supt ºi a
comprimatelor de mestecat. Puterea de îndulcire este de
50% din cea a zahãrului. Prezintã însemnate avantaje faþã
de zahãr, lactozã sau glucozã. La dizolvare, lasã o senzaþie
de rãcoare. Manitolul nu este higroscopic, este inert chimic,
stabil la acþiunea umiditãþii, cãldurii ºi este recomandat la
prepararea comprimatelor cu substanþe sensibile la umiditate
(antibiotice, vitamine, acid acetilsalicilic). Nu dã reacþia
MAILLARD ºi nu provoacã decolorãri în prezenþa aminelor
libere. Este prezent sub formã de pulbere ºi granule.
Manitolul se întâlneºte sub diferite produse comercia-
lizate: „Mannogem® Granular” (SPI Pharma) ºi „Pearlitol®”
(Roquette) recomandate pentru granularea umedã;
„Mannogem® Granular” 2080, „Mannogem® Granular”
3215 (SPI Pharma) ºi „Partech M®” (EM Industries) sunt
recomandate pentru comprimarea directã.
Produsul „Getec Mannitol” (SPI Pharma) fãrã substanþe
pirogene este propus la obþinerea comprimatelor pentru
prepararea de soluþii injectabile, deoarece suportã
sterilizarea prin cãldurã.
Sorbitol
Sorbitolul este un izomer optic al manitolului, însã are
o aplicare destul de limitatã, deoarece este o substanþã
higroscopicã. Este comercializat sub douã denumiri:
„C Sorbidex P®”, „C Sorbidex S®” (Cerestar), care se
prezintã ca pulberi albe cu densitatea de 0,68 g/cc ºi cu o
excelentã compresibilitate. Se recomandã ca diluant pentru
comprimate de mestecat ºi pastile (Lozenges) administrate
la diabetici, de obicei, în asociere cu polietilenglicol 6000.
Este noncariogenic ºi noncaloric.
Dextroza
Dextroza monohidrat (D-glucoza) este o pulbere
cristalinã de culoare albã cu gust dulce. Conþinutul de
430 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

umiditate este de 9% ºi densitatea de 0,585 g/cc. Produ- cozã legate prin lanþuri alfa-1-4. Indicele DE (echivalentul
sul comercializat, „C*Pharm Dextrose Monohydrate” dextrozei) reprezintã mãsura cantitativã a gradului de
(Cerestar), este recomandat în comprimarea directã pentru hidrolizã a amidonului. Cu cât aceastã valoare este mai
fabricarea comprimatelor de mestecat. înaltã, cu atât gradul de hidrolizã a amidonului este mai
mare. Poate fi folosit la micºorarea gradului de îndulcire.
Maltodextrina
Maltodextroza cu DE = 5 este cel mai puþin dulce ºi circa
Maltodextrina este o pulbere sau granule de culoare
1/10 este la fel de dulce ca ºi zahãrul. Maltodextroza cu
albã cu diferite mãrimi ale particulelor, diferite valori DE,
DE = 18 este de 1/4 tot aºa de dulce ca ºi zahãrul. Unele
nu are gust dulce, fiind totodatã o substanþã nutritivã.
caracteristici fizice ale maltodextrinei sunt prezentate în
Este un polimer de zaharide alcãtuit din unitãþi de d-glu-
tabelul 17.
R
Tabelul 17. Caracteristicile fizice ale maltodextrinei (MALTRIN –1998)
Valoarea Densitatea Conþinutul de
Tipul de maltodextrinã Utilizare
DE (g/cc) umiditate (%)
C*Pharm® maltodextrins 7 0,45 <4 – comprimarea directã;
– granularea umedã
C*Pharm® maltodextrins 14 0,45 <4 – comprimarea directã;
– granularea umedã
C*Pharm® maltodextrins 18,5 0,45 <4 – comprimarea directã;
– granularea umedã
Maltrin® M040 5 0,51 <6 – granularea umedã
Maltrin® M050 5 0,54 <6 – granularea umedã
Maltrin® M100 10 0,54 <6 – granularea umedã
Maltrin® M150 15 0,57 <6 – comprimarea directã;
– granularea umedã
Maltrin® M180 18 0,61 <6 – comprimarea directã;
– granularea umedã
Maltrin® M440 5 0,30 <6 – amestecuri de pulberi uscate
Maltrin® M500 10 0,34 <6 – comprimarea directã
Maltrin® M510 10 0,56 <6 – comprimarea directã
Maltrin® M550 15 0,35 <6 – comprimarea directã
Maltrin® M580 18 0,40 <6 – comprimarea directã
Maltrin® M700 10 0,13 <6 – amestecuri de pulberi uscate

Maltoza de 1,0 g/cc ºi pierderea la uscare max. 0,5%. Sunt

Maltoza este un carbohidrat de dizaharide disponibilã
sub formã de pulbere uscatã prin aerosolizare („spray-
-dried”). Este solubilã în apã ºi puterea de îndulcire este
de 33% din aceea a zahãrului. Are o umiditate de cel mult
7% ºi o densitate de 0,67-0,72 g/cc. Produsul comer-
cializat, „Advantose® 100 Maltose” (SPI Pharma), se pre-
zintã ca particule sferice uscate prin aerosolizare, cu o
capacitate de curgere excelentã, dezagregant rapid ºi
nehigroscopic. Se foloseºte la comprimarea directã ºi la
obþinerea comprimatelor de mestecat.
Fructoza
Fructoza este un zahãr natural din fructe. Este aproape
de douã ori mai solubil ºi cu 117% mai dulce decât zahãrul.
Umiditatea este de 1-2% ºi densitate de 0,55-0,75 g/cc.
Produsul comercializat „Advantose® FS 95 Fructose” (SPI
Pharma), este un amestec alcãtuit din fructozã ºi amidon
cu proprietãþi excelente de curgere folosit pentru com-
primarea directã.
Carbonat de calciu
Carbonatul de calciu se prezintã ca o pulbere albã finã
sau granulatã. Este comercializat sub formã de pulbere
fin㠄Pharma-carb LL®” (CHR Hansen), cu densitatea de
1,0 g/cc ºi pierderea la uscare de mai puþin de 0,2%, ºi
„Oyster Shell Powder 4402” (CHR Hansen), cu densitatea
recomandate pentru granularea umedã. Se mai produce
sub formã de granule: „Cal-Carb® 4450” (amestec de
carbonat de calciu cu maltodextrinã), „Cal-Carb® 4457
PG” (amestec de carbonat de calciu cu amidonul
pregelatinizat), „Cal-Carb® 4462” (amestec de carbonat
de calciu precipitat cu amidonul pregelatinizat) (CHR
Hansen). Toate tipurile au pierderea la uscare de max. 1%
cu densitatea cuprinsã între 1,0 ºi 1,3 g/cc, iar pentru
„Cal-Carb® 4462” – 0,95 g/cc. Se recomandã pentru
comprimarea directã.
Clorura de sodiu
Clorura de sodiu, fiind solubilã în apã, se utilizeazã ca
diluant, în special, pentru comprimate din care se obþin
soluþii injectabile sau soluþii pentru uz extern. Clorura de
sodiu se prezintã sub formã de cristale care se comprimã
uºor, direct, fãrã adaos de dezagreganþi ºi lubrifianþi.
Clorura de sodiu din componenþa comprimatelor
hipodermice poate servi ºi la izotonizarea soluþiei, fiind
adãugatã în cantitatea respectivã.
Un dezavantaj al clorurii de sodiu constã în faptul cã
produce uzarea rapidã a pieselor maºinii de comprimat.
Fosfat dicalcic, dihidrat
Fosfatul dicalcic dihidrat este o pulbere albã insolubilã
în apã, cu o curgere ºi stabilitate bunã, dar posedã o
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
compresibilitate slabã. De obicei, se foloseºte în aso-
ciere cu alþi excipienþi. Un produs comercializat este
„Emcompress®” – cu un conþinut de fosfat dicalcic
80-95%, asociat cu amidon de porumb 4,25%, stearat de
magneziu ºi celulozã microcristalinã.
6.2.2. Aglutinan]i (lian]i, adezivi, agen]i de legare,
agen]i de granulare)
Datoritã faptului cã majoritatea substanþelor medicamentoase
sunt, mai mult sau mai puþin, elastice, acestea nu pot fi
transformate în comprimate numai sub acþiunea forþei de
presare, de aceea necesitã adãugarea unor excipienþi care
ar contribui la acest proces.
Lianþii ºi adezivii (agenþi de aglutinare) sunt excipienþi
care se folosesc pentru a mãri coeziunea dintre particulele
amestecului de pulberi ºi contribuie la formarea granulelor
care apoi creºte adezivitatea lor prin comprimare ºi asigurã
ca dupã operaþia de compresie, comprimatul sã rãmânã
intact; de asemenea, lianþii conferã calitãþi de curgere bune
formulãrilor de granule cu mãrimea ºi rezistenþa doritã.
De obicei, aglutinanþii au o structurã macromolecularã
ºi se utilizeazã sub formã de soluþii sau dispersii apoase
(mucilagii) de anumite concentraþii. Aceste soluþii coloi-
dale, denumite ºi agenþi de granulare, se adaugã ameste-
cului de substanþe active ºi substanþe auxiliare, apoi se
transformã într-o masã consistentã, din care se preparã
granule (metoda granulãrii umede), ulterior supuse uscãrii.
Se pot adãuga ºi sub formã de pulberi care faciliteazã
coeziunea particulelor din amestec supus comprimãrii
directe. Prezenþa acestor excipienþi contribuie la pãstrarea
integritãþii granulelor ºi reduce valoarea presiunii aplicate
la fabricarea comprimatelor.
Aglutinanþii trebuie sã îndeplineascã urmãtoarele con-
diþii: sã fie inerþi, compatibili cu substanþele active, sã
posede proprietãþi adezive suficiente în cantitãþi mici, dar
nu excesive, pentru a nu influenþa dezagregarea compri-
matelor. Folosirea unei cantitãþi prea mari de aglutinat ºi
cu proprietãþi adezive puternice conduce la obþinerea unor
comprimate foarte dure care nu vor corespunde cerinþelor
de dezagregare ºi, totodatã, pot produce o uzurã excesivã
a matriþelor ºi poansoanelor. Natura aglutinantului poate
influenþa ºi efectul terapeutic, astfel, folosirea diferiþilor
aglutinanþi a dus la diferenþe în efectul hipoglicemiant al
tolbutamidei, observate clinic.
În cantitãþi mai mari, lianþii se adaugã atunci când dorim
sã obþinem o acþiune prelungitã a substanþei active sau o
desfacere lentã în locul de aplicare (comprimate de supt
sau masticabile). În comprimatele hipodermice, se adaugã
aglutinanþi solubili.
Aglutinanþi se folosesc at^t sub formã de soluþii, cât ºi
sub formã de pulberi, în funcþie de proprietãþile fizico-
-chimice ale altor componente ºi de metoda de preparare
a comprimatelor.
Cei mai utilizaþi aglutinanþi sunt: amidonurile, gelatina
ºi zaharurile ca: zaharoza, glucoza, lactoza, maltoza,
gumele naturale, polimeri semisintetici ºi sintetici: alginat
de sodiu, metilceluloza, carboximetilceluloza, polividona,
minerale: veegum.
În anumite cazuri, pot fi consideraþi lianþi ºi urmãtorii:
polietilenglicolii, etilceluloza, ceruri, apa ºi alcoolul.
Apa ºi alcoolul nu pot fi consideraþi lianþi, în sensul
adevãrat al cuvântului, dar prin acþiunea de dizolvare a
431
unor componente, cum ar fi lactoza, amidonul ºi celu-
lozele, pot conferi amestecului proprietãþi adezive. Cantitãþi
neînsemnate de lichid modificã structura pulverulentã a
materialului în granule cu o coeziune bunã, care pot fi
comprimate.
Dacã substanþa activã este instabilã în prezenþa apei, se
utilizeazã lichide neapoase pentru procesul de granulare
umedã: un astfel de sistem este polividona dizolvatã în
izopropanol. În acest caz, apar probleme de costuri mai
mari ºi de mediu înconjurãtor, puse de lichidele volatile ºi
inflamabile.
Aglutinanþii se utilizeazã fie ca soluþie (dispersie), fie în
stare uscatã, dependent de alte componente din formulare,
dar ºi de metoda de fabricare a comprimatelor.
Totuºi, multe sorturi de amidon pregelatinizat se utili-
zeazã în stare uscatã, aºa încât, pentru acestea, ca soluþie
de granulare poate fi folositã numai apa singurã.
De obicei, aceeaºi cantitate de liant în formã de lichid
are un efect mai bun decât dacã este dispersatã în forma
uscatã ºi apoi umectat cu solvent. Prin acest procedeu din
urmã, agentul liant nu este eficient în umectarea fiecãrei
particule solide din interiorul masei de pulbere. Fiecare
particulã de pulbere are absorbit pe suprafaþa sa aer ºi
acesta este un film, care trebuie strãbãtut pentru ca parti-
cula de pulbere sã fie umectatã cu soluþie de liant. Dupã
umectare, este necesarã o perioadã de timp, pentru ca
liantul sã se dizolve complet ºi sã fie disponibil de folosit.
Deoarece pulberile diferã între ele în ceea ce priveºte
facilitatea de umectare ºi viteza de dizolvare, este prefera-
bil sã se utilizeze liantul ca soluþie.
Prin aceastã tehnicã, este adesea posibil sã se obþinã un
efect de aglutinare bun cu niºte concentraþii scãzute de liant.
Metoda de comprimare directã necesitã materiale care
nu trebuie sã curgã liber, dar sã fie suficient de coezive ca
sã acþioneze ca liant. În acest caz, se utilizeazã celuloza
microcristalinã, dextroza, amiloza ºi polividona. De
exemplu, celuloza microcristalinã este o formã de celulozã
specialã de fibre, în care cristalele inividuale se leagã
împreunã prin punþi de hidrogen. Dezagregarea compri-
matelor care conþin celulozã se produce prin ruperea
legãturilor intercristalelor în mediul de dezagregare.
În procesul de granulare umedã, proprietãþile substan-
þelor solide pot avea un efect profund asupra umectãrii ºi
procesãrii. Prin cercetarea suprafeþei caracteristice a
substanþelor active, s-a observat cã unghiul de contact
variazã mult în cazul formelor cristaline ale aceleiaºi
substanþe (tabelul 18).
Tabelul 18. Unghiul de contact (f) al unor pulberi
Unghiul de
Substanþa activã
contact f
Acid acetilsalicilic 74
Acid stearic 98
Aminofilinã 47
Ampicilinã, anhidrinã 35
Ampicilina, trihidrat 21
Cloramfenicol 59
Cloramfenicol palmitat (forma – a) 122
Cloramfenicol palmitat (forma – b) 108
Diazepam 83
Digoxin 49
432 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fenilbutazonã 109 Aceste proprietãþi pot avea un efect profund asupra

Indometacin 90 capacitãþii diferiþilor lianþi în procesul de granulare, cât ºi
schimbarea parametrilor pentru a avea ca efect o granulare
Lactozã 30
adecvatã.
Prednisolon 43
Prednison 63 Aglutinanþi pentru granularea umedã
Stearat de calciu 115 Agenþii lianþi ºi adezivi se folosesc pentru granularea
umedã, de obicei, sub formã de soluþii, dispersii (mucilagii,
Stearat de magneziu 121
paste, suspensii), geluri (tabelul 19).
Sulfacetamidã 57
Teofilinã 48
Tolbutamidã 72

Tabelul 19. Lianþi utilizaþi în procesele de granulare umedã (ARMSTRONG N.A. – 2002)

Conc. fluidului de
Agent liant Denumire comercialã Proprietãþi
granulare (% g/v)
Acid alginic 1-5
Alginat de sodiu 1-3 Manucol®
Amidon, pastã 5-25 Adesea se utilizeazã cald; bun adeziv,
foarte mult utilizat
Amidon, pregelatinizat Lycatab®, Pharma-Gel®, Pre-Jel®,
Sepistab®, Starch-1500®, Starx-1500®
Apã Adecvatã pentru solidele uºor solubile
în apã
Carbomer 5-10 Carbopol®
Carboximetilcelulozã calcicã 5-15 Nymcell®
Carboximetilcelulozã sodicã 5-15 Nymcell®
Celulozã microcristalinã Avicel®, Emcocel®, Vivacel®
Celulozã pulbere Elcema®, Solka-Floc®
Etilcelulozã 1-3 Aquacoat®
Gelatinã 5-20 Formeazã gel în apã rece; se utili-
zeazã soluþie caldã; adeziv puternic
Glucozã lichidã pânã la 50 Adeziv puternic, higroscopic, compri-
matele se pot înmuia în condiþii umede
Guma Guar 1-10
Guma arabicã, mucilag pânã la 20 Produce granule foarte tari
Hidroxietilcelulozã 2-6 Cellosize®
Hidroxipropilcelulozã 2-6 Klucel®, Methocel®
Hidroxipropilcelulozã cu grad 5-25
mic de substituþie
Hidroxipropilmetilcelulozã 2-5 Methocel®, Pharmacoat®
Maltodextrinã 2-10 Glucidex®, Lycatab®, Maltrin®
Metilcelulozã 1-5 Celacol®, Methocel®
Polidextrozã Litesse®
Polietilenoxid 5 Polyox®
Polividonã 0,5-5 PVP, polivinilpirolidonã solubilã în
apã ºi unii solvenþi organici; se poate
folosi pentru granulare anhidrã
Silicat de aluminiu ºi magneziu 2-10 Pharmasorb®, Veegum®
Zahãr (sirop) pânã la 70 Higroscopic, comprimatele devin tari
prin depozitare

Pasta de amidon formãrii mucilagului. Astfel, amidonul de grâu se trans-

Istoric, pasta de amidon de grâu este utilizatã ca agent
de aglutinare de mult timp. Deºi posedã proprietãþi mode-
rate ca aglutinant, nu mãreºte timpul de dezagregare a
comprimatelor. Se întâlnesc diferite tipuri de amidon
(grâu, porumb, cartof, orez) care se deosebesc dupã structura
microscopicã a particulelor ºi prin temperatura necesarã
formã în mucilag la 77 °C, cel de porumb la 80 °C, de
cartof la 64 °C, de orez la 81 °C. La prepararea gelului,
înc\lzirea nu trebuie sã depãºeascã timpul stabilit (5-10
minute) pentru a evita hidroliza amidonului în dextrinã ºi
glucozã care duce la obþinerea unor comprimate dure cu
dezagregare lentã.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Sub influenþa umiditãþii ºi cãldurii, amidonul poate
deveni acid, cauzând unele reacþii nedorite cu substanþele
active, de aceea, pentru prepararea comprimatelor, se
recomandã un amidon neutru sau uºor acid.
Amidonul se foloseºte sub formã de mucilag sau gel, în
concentraþii de 10-20%, care se obþine prin dispersarea ami-
donului în apã rece, dupã care se încãlzeºte la foc moderat,
agitând din când în când pânã se formeazã un gel dens
translucid, la rãcire transformându-se într-o masã consistentã.
Pasta din amidon de porumb se recomandã, în mod
special, pentru medicamentele greu solubile. Pentru a mãri
puterea de aglutinare, amidonul de cartofi deseori este
asociat cu gelatina sau guma arabicã.
Sirop de zahãr
Zaharoza se foloseºte sub formã de sirop de 50% (m/m)
la obþinerea comprimatelor prin granularea umedã.
Granulele, de obicei, sunt higroscopice ºi au tendinþa de
întãrire, de aceea ele trebuie sã fie uscate bine. Pot rezulta
comprimate cu o dezagregare prelungitã. Se recomandã
pentru comprimatele de supt.
Soluþie de glucozã
Glucoza este utilizatã ca aglutinat, sub formã de soluþie
apoasã de la 50% pânã la 74% (m/m) sau soluþie hidro-
alcoolicã (glucozã 25 g; apã distilatã 25 g; alcool etilic
50 g). Are proprietãþi similare cu acelea ale siropului de
zahãr. Se recomandã la prepararea unor comprimate
pentru supt ºi a unor comprimate vaginale.
Soluþie de lactozã
Lactoza se recomandã sub formã de soluþie care produce
un efect aglutinant moderat. Rezultate bune se obþin prin
asociere în pãrþi egale cu zahãrul.
Soluþie de sorbitol, manitol
Sorbitolul, de obicei, sub formã de soluþie (70%), are o
capacitate limitatã de aglutinant, pe lângã aceasta, gra-
nulele obþinute sunt higroscopice. Manitolul ºi sorbitolul
se recomandã la fabricarea comprimatelor destinate
diabeticilor.
Mucilag de gumã arabicã
Se foloseºte guma arabicã desenzimatã, sub formã mucilag,
10-25%, cu adaos de conservanþi: nipagin 0,2%, benzoat
de sodiu 0,1% sau acid benzoic 0,2%.
Guma arabicã posedã proprietãþi adezive foarte puternice
ºi ca rezultat, se pot obþine comprimate dure cu o dezagregare
foarte lentã. Este mai eficientã ca liant, fiind adãugatã sub
formã de soluþie, decât sub formã de pulbere la compri-
marea directã. Poate fi utilizatã în asociere cu alþi lianþi,
spre exemplu, cu tragacanta, în pãrþi egale. Se foloseºte rar,
din cauza dezavantajelor pe care le are: compoziþie varia-
bilã; este uºor supusã contaminãrii microbiene; influen-
þeazã defavorabil peristaltismul intestinului.
Mucilag de tragacanta
Tragacanta poate fi folositã sub formã de mucilag de
1-3%, obþinut în urma încãlzirii cu apã de la 80-85 °C,
timp de 60 minute. Este un liant puternic ºi se recomandã
la obþinerea granulelor cu substanþe cu o capacitate ade-
zivã scãzutã. La fel ca ºi guma arabicã, prelungeºte timpul
de dezagregare a comprimatelor ºi pentru înlãturarea
acestui inconvenient, se asociazã cu amidonul ºi zahãrul
în pãrþi egale.
433
Soluþie de gelatinã
Gelatina se foloseºte ca aglutinant în soluþii de la 10%
pânã la 20%. Soluþiile de gelatinã se adaugã la amestecul
de pulberi, proaspãt preparate ºi uºor încãlzite, pentru a
obþine o masã uniformã din care se obþin granule, care
fiind comprimate nu formeazã pete pe suprafaþa compri-
matelor. În concentraþii moderate, conferã comprimatelor
o duritate bunã, fãrã a întârzia dezagregarea lor în timp.
Se folosesc, adesea, ºi soluþii alcoolice de gelatinã cu
pH = 2 sau pH = 11.
Din cauza dezavantajelor, gelatina se foloseºte tot mai
rar ca aglutinant: mediul acid sau alcalin poate inactiva
sau descompune unele substanþe medicamentoase; diferite
sorturi de gelatinã se deosebesc dupã proprietãþi; prezintã
miros ºi gust neplãcut; poate influenþa aspectul comprima-
telor (pete, coloraþii, suprafaþã marmoratã).
Sunt recomandate produsele Pharmagel A (punct izo-
electric la pH 7,8-8,3) ºi Pharmagel B (punct izoelectric
la pH 4,7-5,0). De obicei, se utilizeazã un tip sau altul,
dupã caz, în funcþie de pH-ul mediului, evitându-se pH-ul
apropiat de punctul izoelectric. Pharmagel A nu se va
asocia cu tragacanta sau guma arabicã (coloizi negativi).
Soluþie de hidroxipropilmetilcelulozã
Hidroxipropilmetilceluloza (Hypromellose; HPMC) se
prezintã ca o pulbere sau granule de culoare albã sau
alb-gri, practic insolubilã în apã fierbinte, dar este solubilã
în apã rece cu formarea de soluþii coloidale, ceea ce o
deosebeºte de alte tipuri de celuloze. HPMC are o capaci-
tate bunã de legare a pulberilor în granule. Ca aglutinant,
se foloseºte sub formã de soluþii în concentraþii de 2-5%.
Soluþia apoasã are proprietãþi adezive.
Soluþie de metilcelulozã
Metilceluloza este un liant cu proprietãþi superioare
gelatinei ºi amidonului. Se foloseºte sub formã de mucilag
4%. Este recomandatã la prepararea de comprimate pentru
supt, a comprimatelor pentru implanturi, dar ºi pentru
unele substanþe (acid acetilsalicilic, meprobamat, hidroxid
de aluminiu, aminofenazonã etc.).
Soluþie de hidroxietilcelulozã
Hidroxietilceluloza (HEC) se foloseºte sub formã de gel
(5%) din tipul cu viscozitate joasã. Se preparã prin dis-
persare cu apã rece sau caldã, fiind mai solubil în apã
caldã. Proprietãþile de aglutinant sunt comparabile cu pasta
de amidon, soluþiile de gelatinã, dextrinã, alcool polivinilic.
HEC este higroscopicã ºi poate absorbi pânã la 25% apã.
Soluþie de hidroxipropilcelulozã
Hidroxipropilceluloza (HPC) se prezintã ca o pulbere
sau granule de culoare albã sau alb-gãlbuie solubilã în apã
rece ºi alcool etilic ºi, practic, insolubilã în apã caldã. Se
foloseºte sub formã de soluþie apoasã 5% sau soluþie
alcoolicã. Posedã proprietãþi adezive bune.
Soluþie de etilcelulozã
Etilceluloza se foloseºte numai sub formã de soluþii
alcoolice 2-5% ºi în cazul în care este necesar sã se obþinã
o dezagregare ºi o cedare lentã a substanþei medicamentoase.
Soluþie de carboximetilcelulozã sodicã
Carboximetilceluloza sodicã (Carmellose sodium, CMCNa)
este o pulbere finã sau o pulbere granulatã de culoare
albã, uºor dispersabilã în apã, formând soluþii coloidale.
434 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Se foloseºte sub formã de mucilag 6% preparat prin agitare
mecanicã în apã caldã. Poliolii higroscopici precipitã CMC
din soluþie ºi-i scade viscozitatea. CMCNa are proprietãþi
de aglutinare superioare gelatinei ºi conduce la obþinerea
unor comprimate cu o dezagregare mai eficientã decât
metilceluloza ºi amidonul.
Soluþie de polivinilpirolidonã
Polivinilpirolidona (Povidone, Polividona, PVP) este o
pulbere albã sau alb-gãlbuie, higroscopicã, foarte uºor
solubilã în apã ºi alcool. Se foloseºte ca soluþie apoasã sau
alcoolicã 5%. Are o capacitate mare de aglutinare, for-
meazã granule uºor de uscat, cu o duritate bunã, având ºi
o curgere liberã. Se obþin comprimate cu o duratã scãzutã
de dezagregare. Se poate folosi un amestec dintr-o soluþie
apoasã 5% PVP cu o soluþie alcoolicã PVP 5% (1:3).
Adãugatã la comprimatele colorate, asigurã o culoare
omogenã, accentuând, totodatã, nuanþa.
Carbopoli
Cel mai frecvent ca agutinant se foloseºte Carbopolul
934 prin metoda de granulare umedã.
Carbopolul se amestecã cu restul componentelor, se
adaugã apã pânã la realizarea unei mase bune pentru gra-
nulare. Se obþin comprimate cu suprafaþã netedã, rezis-
tenþã mecanicã suficientã ºi volum redus.
Soluþie de aglinaþi
Aglinaþii sunt sãruri ale acidului alginic obþinute din
alge marine (Phaeophyceae). Cel mai important este algi-
natul de sodiu care se prezintã ca o pulbere albã sau pal
alb-gãlbuie uºor solubilã în apã, formând soluþii coloidale
viscoase, este practic insolubil în alcool. Este un agent de
aglutinare, având, în acelaºi timp, ºi funcþia de dezagre-
gare. Se foloseºte sub formã de soluþie 15%. Poate fi asociat
cu alginatul de calciu, pentru a obþine o aglutinare bunã ºi
o dezagregare rapidã.
Este recomandat pentru comprimatele care urmãresc o
dezagregare lentã.
Soluþie de alcool polivinilic
Alcoolul polivinilic se foloseºte sub formã de soluþie
apoasã 5% la granularea umedã. De obicei, rezultã granule
cu o duritate mare, dar nu influenþeazã dezagregarea.
Dioxid de siliciu coloidal (Aerosil)
Aerosilul ca aglutinant se foloseºte numai în asociere cu
alþi lianþi, cel mai frecvent, cu amidonul, în mod special,
cu amidonul hidrolizat. Este un bun agent aglutinant, mai
ales în comprimarea directã ºi la comprimarea substanþelor
hidrofile. Se recomandã amestecul compus din aerosil ºi
amidon hidrolizat (85:15) în care amidonul hidrolizat
acþioneazã ca aglutinant, iar aerosilul hidrofilizeazã substan-
þele lipofile. O altã compoziþie (Complex FTS) constituitã
din aerosil, talc, stearat de magneziu (1:8:1) se propune
în cantitate de 3%, rezultând astfel o acþiune triplã: de
aglutinare, de lubrifiere ºi o fluiditate bunã.
Aglutinanþi pentru granularea uscatã
Granularea uscatã, efectuatã cu ajutorul brichetãrii, precum
ºi comprimarea directã poate fi facilitatã de prezenþa în
amestec a unor excipienþi diluanþi care contribuie ºi ca lianþi.
Celulozã microcristalinã (CMC)
Proprietãþile de aglutinant ale CMC se datoreazã aranjãrii
în lanþ drept a cristalelor reþelei structurale. Aceastã dispunere
a cristalelor micºoreazã distanþa dintre particule ºi con-
tribuie la mãrirea forþei de legãturã dintre acestea. Astfel,
CMC este un component recomandat pentru obþinerea
comprimatelor prin comprimarea directã.
Polietilenglicoli (PEG)
Ca agenþi de legãturã în comprimarea directã, se folosesc
PEG-uri cu masã molecularã mare (4.000 ºi 6.000). Se
recomandã sã se adauge în proporþie de 15-20% sub formã
de pulbere finã. Datoritã solubilitãþii în apã, poate substitui
lactoza la fabricarea comprimatelor pentru soluþii injectabile.
Fiind solubili în apã, PEG-urile sunt recomandate la
prepararea comprimatelor pentru soluþii injectabile, de
asemenea, sunt propuse pentru fabricarea comprimatelor
acoperite prin presare.
6.2.3. Dezagregan]i [i superdezagregan]i
6.2.3.1. Agenþi dezagreganþi
Dezagreganþii sunt substanþe auxiliare sau amestecuri
de substanþe auxiliare care se adaugã în comprimate, pentru
a facilita desfacerea sau dezintegrarea dupã administrarea lor.
Agenþii de dezagregare sunt adãugaþi pentru a produce
ruperea comprimatului, atunci când este adus într-un mediu
apos. Dezagregantul are rolul ca, într-un timp scurt, compri-
matul sã se desfacã, aºa încât aria suprafeþei fragmentelor
sale sã creascã, ceea ce conduce la cedarea rapidã a substanþei
active.
Viteza de cedare a substanþei active este mai mare din
particulele dezagregate, decât din comprimatul intact sau
fragmentele acestora. Un bun dezagregant va rupe rapid
un comprimat în particule primare, astfel substanþa activã
va fi absorbitã cu o vitezã mare.
Pentru a fi disponibilã absorbþiei, este necesar ca substanþa
activã inclusã în comprimat sã fie eliberatã în stomac sau
în intestin.
Din aceste motive, este necesarã efectuarea probei dez-
agregãrii, care mãsoarã timpul de care are nevoie un compri-
mat ca sã se rupã ºi sã treacã printr-o sitã standard.
Timpul de dezagregare este un factor primordial pentru
biodisponibilitatea substanþelor active. O cedare rapidã a
substanþelor active din comprimate asigurã o vitezã de
dizolvare ºi de absorbþie mai mare, creând astfel concen-
traþii plasmatice necesare pentru acþiunea terapeuticã.
Timpul de dezagregare a unui comprimat depinde, în mare
mãsurã, de natura componentelor ºi de rezistenþa mecanicã
obþinutã în urma aplicãrii forþei de comprimare.
Atunci când comprimatele conþin substanþe active, uºor
solubile în apã, nu apar probleme de dezagregare ºi cedare.
O atenþie deosebitã la formulare o prezintã comprimatele
cu substanþe hidrofobe ºi insolubile, unde se cere o selectare
riguroasã a excipienþilor, în mod special, a dezagreganþilor.
~n mod obiºnuit, comprimatele se obþin din amestec de
pulberi, transformate în procesul prelucrãrii în granule,
care apoi, prin presare, formeazã un agregat de granule.
Dezagregarea este procesul invers al comprimãrii: în
prima fazã, are loc descompunerea comprimatului în granule
ºi apoi a granulelor în pulberea din care au fost preparate.
Dezagreganþii pot fi adãugaþi la amestecul de pulberi
înainte de granulare (intragranular) sau la granule, înainte
de comprimare (extragranular). Cantitãþile de dezagregant
pot varia diferit în ambele pãrþi. Mai frecvent, agenþii de
dezagregare se adaugã dupã obþinerea granulelor.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Durata maximã a timpului de dezagregare a compri-
matelor orale, oficializatã de majoritatea farmacopeilor,
este de 15 minute, iar pentru comprimatele enterosolubile,
de 60 minute. Existã însã o serie de cazuri speciale, cum
ar fi comprimatele de supt, comprimatele sublinguale, de
mestecat, mucoadezive, vaginale, implanturi etc., pentru
care acest timp este prelungit, cu scopul de a obþine o acþiune
doritã. La comprimatele de supt ºi la cele pentru implanturi,
de obicei, nu se adaugã dezagreganþi.
În funcþie de mecanismul prin care îºi manifestã acþiu-
nea, se deosebesc câteva categorii de dezagreganþi:
1. favorizarea forþelor capilare de pãtrundere a apei în
comprimat;
2. gonflarea în contact cu apa;
3. acþiune efervescentã cu eliminare de gaze;
4. topire la temperatura corpului;
5. acþiune enzimaticã.
1. Dezagreganþii din prima categorie, de regulã, dizolvã
punþile agentului de aglutinare dintre granule din reþeaua
capilarã a comprimatului, micºoreazã tensiunea super-
ficialã, contribuind astfel la antrenarea apei în structura
poroasã a comprimatului ºi dezagregarea acestuia.
Captarea apei prin forþele capilare este un factor crucial
în procesul de dezagregare a multor formulãri. În aceste
formulãri, structura cu pori a comprimatelor are o impor-
tanþã principalã ºi orice hidrofobie a comprimatului va fi
afectatã.
De aceea, dezagreganþii din aceastã grupã trebuie sã
menþinã structura poroasã a comprimatului ºi sã scadã
tensiunea interfacialã a fluidelor apoase.
Pãtrunderea rapidã a apei prin matriþa comprimatului va
facilita ruperea lui.
Concentraþia optimã de dezagregant este, în mod
obiºnuit, 5-20%.
Captarea apei a fost implicatã ca mecanism de acþiune
pentru dezagregarea comprimatelor.
Capacitatea particulelor de a capta apa în interiorul
reþelei poroase a comprimatului este esenþialã pentru
dezagregarea acestuia.
Amidonul a fost primul agent utilizat pentru dezagregarea
comprimatelor ºi este mult folosit ºi astãzi.
Varietãþile de amidon cu granule mari sunt preferate
pentru a obþine o distribuþie optimã a mãrimii porilor în
interiorul comprimatului ºi, astfel, sã promoveze o acþiune
capilarã.
Unele forme de celulozã microcristalinã au o porozitate
înaltã, cu tendinþã spre formare de reþea, sunt dezagreganþi
buni.
Un alt grup de dezagreganþi sunt rãºinile schimbãtoare
de ioni (cationi), ca Poliacrilin, care au bune caracteristici
de dizolvare dacã sunt supuse la presiune înaltã.
2. Umflarea în contact cu apa
Probabil mult mai acceptat este cã mecanismul de acþiune
general pentru dezagregare este umflarea.
În acest mecanism, are importanþã viteza cu care se
produce umflarea. Pentru ca particulele sã se umfle,
acestea trebuie sã fie mici în matriþa comprimatului.
În cazul în care, substanþa activã este insolubilã sau greu
solubilã în apã ºi agentul de dezagregare dupã îmbibare
formeazã mucilagii uºor dispersabile, dezagregarea are
loc rapid în toatã masa comprimatului, datoritã forþelor
435
interne care apar prin mãrirea volumului, mai rapid dacã
substanþa activã este hidrofilã ºi mai lent dacã substanþa
este hidrofobã. Dacã dezagregantul, în contact cu apa,
formeazã mucilagii solubile cu umflare, stratul exterior al
comprimatului se transformã într-un gel, care devine o
barierã pentru pãtrunderea eficientã a apei în capilare,
astfel, dezagregarea are loc lent, de la exterior spre centrul
comprimatului, ca rezultat al erodãrii.
3. Producerea de gaze
Dezagreganþii producãtori de gaze sunt utilizaþi, în
special, pentru o dezagregare rapidã sau când se cere o
formulare cu solubilitate rapidã.
În particular, aceºti dezagreganþi sunt sensibili la micile
schimbãri ale nivelului de umiditate.
Din aceste motive, aceºti dezagreganþi sunt, adesea,
introduºi imediat, înaintea comprimãrii, când se poate
controla mai uºor conþinutul în umiditate sau ei pot fi
adãugaþi în douã fracþiuni separate ale formulãrii. Compo-
ziþia are la bazã aceleaºi principii ca acelea pentru compri-
matele efervescente, cele mai comune fiind amestecurile
de acid citric sau acid tartric ºi bicarbonaþi sau carbonaþi.
De asemenea, se utilizeazã ºi unii peroxizi care elibe-
reazã oxigen în acest scop, dar ei nu au acþiune aºa de
bunã ca dioxidul de carbon.
4. Acþiune enzimaticã
Enzimele se pot asocia în cantitãþi mici la agenþii dez-
agreganþi pentru a produce dezagregarea rapidã. S-a propus
cã dezagregarea are loc ca rezultat al expansiunii produse
de aerul inclus, datoritã generãrii cãldurii de umectare, la
plasarea comprimatului într-un fluid.
5. Alþi factori
În aceastã grupã, sunt descrise: deformarea, teoria res-
pingerii particulelor, cãldura de umectare, mãrimea parti-
culei ºi structura molecularã.
a. Existenþa unei deformãri plastice a comprimatului
sub stres a fost raportatã de mai mulþi ani.
Particulele de dezagregant se deformeazã în timpul
procesului de comprimare ºi revin la forma lor normalã,
dupã ce sunt expuse la apã.
În unele cazuri, capacitatea de umflare a granulelor de
amidon este îmbunãtãþitã dacã granulele au fost deformate
mult în timpul compresiei.
b. O altã teorie a dezagregãrii comprimatelor explicã
umflarea lor, prin utilizare de amidonuri „negonflabile”.
Teoria respingerii particulelor se bazeazã pe faptul cã
particulele care nu se umflã pot sã dezagrege compri-
matele. Prin alterarea constanþei dielectrice a mediului de
dezagregare, apar forþe electrice repulsive care au rol de
dezagregare, dar pentru aceasta este necesarã apa.
c. Cãldura de umectare
S-a observat cã granulele de amidon expun proprietãþi
uºoare exoterme, când sunt umectate, ca urmare a stresului
cauzat de expansiunea aerului din capilare. Aceastã expli-
caþie este limitatã doar pentru unii dezagreganþi ºi nu se
poate aplica pentru dezagreganþii moderni.
d. Mãrimea particulei
Caracteristicile fizice ale dezagreganþilor, ca mãrimea
particulei, au fost, de asemenea, la baza mecanismului de
dezagregare (umectarea ºi captarea apei).
436 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Aceasta se aplicã tot la granulele de amidon. Astfel,
granulele de amidon relativ mari sunt dezagreganþi mai
eficienþi decât cele fine.
Aceastã comportare s-ar datora creºterii presiunii de
umplere, care a condus la stabilirea unei corelaþii între
viteza de umplere ºi cantitatea de apã captatã.
e. Structura molecularã a dezagregatului. În cazul ami-
donului, format din amilozã ºi amilopectinã, se considerã
cã responsabil de proprietãþile dezagregante este polimerul
liniar amilozã, iar fracþiunea de amilopectinã este, în
primul rând, responsabilã de proprietãþile de aglutinare.
De aceea, trebuie selectate anumite sorturi de amidon
cu un conþinut de amiloz\ ºi amilopectinã adecvat, pentru
a rezolva problemele de dizolvare/dezagregare ce pot ap\rea
la formularea comprimatelor.
Factorii care pot interveni în procesul dezagregãrii pot fi:
– hidrofilia substanþei active;
– solubilitatea substanþei active;
Tabelul 20. Agenþi dezagreganþi pentru comprimate (ARMSTRONG N.A. – 2002)
– natura ºi cantitatea agentului de dezagregare;
– porozitatea comprimatului;
– umiditatea comprimatului;
– presiunea aplicatã la comprimare;
– forma comprimatului.
R. HUTTENRAUCH evidenþiazã unele proprietãþi pe
care trebuie sã le posede un bun dezagregant:
– hidrofilie puternicã;
– solubilitate scãzutã în apã;
– comportament scãzut de formare a mucilagiilor în con-
tact cu apa;
– putere înaltã de aglutinare;
– capacitate de deformare plasticã;
– capacitate de formare a legãturilor de hidrogen;
– fluiditate ºi compresibilitate bunã.
În tabelul 20, sunt redaþi agenþii dezagreganþi utilizaþi
pentru comprimate.

Concentra]ia
Dezagregant în comprimat Denumire comercialã Proprietãþi
g%
1. Acid alginic 2-10
2. Alginat de sodiu 2,5-10 Manucol®
3. Amidon 2-10 cel mai frecvent, se utilizeazã amidonurile
de cartofi ºi porumb
4. Amidon, pregelatinizat 5-10 Lycatab®, Pre-Jel®, Pharma-Gel®,
Sepistab®, Starch 1500®, Starx 1500®
5. Amidon glicolat de sodiu 2-8 Explotab®, Primojel® superdezagregant
6. Carboximetilcelulozã calcicã 1-15 Nymcell®
7. Carboximetilcelulozã sodicã 1-5 Nymcell®
8. Celulozã, microcristalinã pânã la 10 Avicel®, Emcocel®, Vivacel® direct compresibilã, unele proprietãþi de
lubrifiere
9. Celulozã, pulbere 5-15 Solka-Floc®
10. Croscarmelozã sodicã 0,5-5 Ac_di_Sol®, Solutab® superdezagregant
11. Crospovidonã 2-5 Kollidon Cl®, Polyplasdone Xl® superdezagregant
12. Dioxid de carbon – se formeazã in situ în comprimatele efer-
vescente
13. Docusat de sodiu 0,5-1 acþioneazã, mai întâi, ca agent umectant,
(Dodecilsulfosuccinat de sodiu) dar aceasta ajutã dezagregarea
14. Guma Guar 2-8
15. Glicincarbonat de sodiu –
16. Hidroxipropilcelulozã, cu 5-25
grad mic de substituþie
17. Laurilsulfat de sodiu 0,5-2 Empicol® sursã de CO2 pentru comprimate efervescente;
acþioneazã ca umectant, dar ajutã ºi dez-
agregarea
18. Metilcelulozã 2-10
19. Polacrilin potasic 2-10 Amberlite IRP 88® rezinã schimbãtoare de cationi
20. Poloxamer 5-10
21. Polividonã 0,5-5 Kollidon®, Plasdone®
22. Silicat de aluminiu ºi magneziu 2-10 Veegum®

Amidon comprimatului. Pentru a grãbi dezagregarea din cantitatea

Ca agent de dezagregare, amidonul de grâu ºi de cartofi totalã, calculatã pentru un comprimat, 25-50%, se reco-
este cel mai popular ºi frecvent utilizat. Amidonul se mandã sã se adauge intragranular, iar restul de 50-75% –
adaugã în proporþie de 5-20 % (mai des 10%) din masa extragranular. Astfel, o parte se adaugã în formula de pulberi,
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
împreunã cu substanþele active, diluanþii ºi alþi excipienþi,
înainte de granulare ºi a doua parte se amestecã cu lubri-
fiantul ºi se adaugã înainte de comprimare. Adãugat în
acest mod, amidonul îndeplineºte un rol dublu:
– partea adãugatã ca lubrifiant rupe comprimatul rapid, în
granule, în lichidul de dizolvare;
– amidonul amestecat cu substanþele active dezagregã gra-
nulele în particule mici.
Amidonul, adãugat iniþial amestecului de pulberi, ca
agent liant sub formã de mucilag, scade cu mult capaci-
tatea de dezagregare, fiind adãugat chiar ºi sub formã de
pulbere.
Ca dezagregant, este preferabil amidonul solubil ºi ami-
donul de orez. Înainte de utilizare, de obicei, amidonul se
usucã la 45-50 °C, deoarece la temperaturi mai ridicate
îºi pierde, ireversibil, capacitatea de îmbibare cu apã.
Amidonul are o capacitate slabã de umflare faþã de alþi
dezagreganþi ºi depinde de provenienþã: amidonul de grâu
se umflã cu 5%, amidonul de porumb cu 6% ºi amidonul
de cartofi cu 30%. Pentru substanþele hidrofobe, amidonul
se adaugã în proporþie de 5%, timp în care nu are loc
gelificarea. Amidonul realizeazã un efect optim de dezagre-
gare în cazul în care particulele de amidon formeazã o
peliculã la suprafaþa granulatelor. Astfel, amidonul for-
meazã cu apa legãturi de hidrogen ºi contribuie la o
pãtrundere mai uºoarã a apei în capilarele comprimatului.
În loc de amidonuri, se utilizeazã ca dezagreganþi o mare
varietate de excipienþi (tabelul 20): veegum, agar-agar,
bentonite, celuloza ºi derivaþi, bureþi naturali, rãºini
schimbãtoare de cationi, acid alginic, pectine, Smecta ºi
materiale sintetice ca derivaþii polimetacrilici (de exem-
plu: Eudispres®, formaldehidcazeinã (de exemplu: Esma
Spreng®) ºi polimerii ciclodextrinei.
a-celuloza
Celuloza microcristalinã este pe larg folositã ca dezagre-
gant, datoritã caracteristicilor tehnologice performante.
Proprietãþile de liant conferã comprimatelor rezistenþã
mecanicã suficientã. Cele mai utilizate în acest scop sunt
produsele comerciale Avicel PH 101® ºi Avicel PH 102®. O
altã a-celulozã nativã este celuloza microfinã Elcema®
care, de asemenea, posedã proprietãþi bune de dezagregant.
Carboximetilceluloza sodicã cu grad înalt de polime-
rizare
Douã caracteristici sunt importante pentru acest tip de
dezagregant. Gradul de substituþie care corespunde cu
numãrul mediu de grupe carboximetilice în anhidro-
glucozã ºi gradul de polimerizare care este numãrul de
anhidroglucoze din molecula de carboximetilcelulozã.
Preferabil este acel produs care posedã un grad înalt de
polimerizare cu un numãr mic de grupe carboximetilice.
Este condiþia pentru insolubilitate în apã. Sunt comer-
cializate câteva produse: Nymcel® ZSB 16, Nymcel® ZSB
16: < 70% (partea solubilã în apã) ºi Nymcel® ZSB
10: < 18% (partea solubilã în apã). Asocierea acestor
dezagreganþi cu substanþele active asigurã dezagregarea în
circa 5 minute.
Acidul alginic ºi derivaþii sãi
Alginatul de sodiu este solubil în apã ºi de aceea nu
poate fi folosit ca agent de dezagregare, atunci când este
nevoie de o dezagregare rapidã. Acidul alginic ºi alginatul
437
de calciu sunt substanþe hidrofile, insolubile care însã se
îmbibã cu apa ºi-ºi mãresc volumul, contribuind la dez-
agregarea comprimatelor în particule fine. Se adaugã
intragranular, cât ºi extragranular. Pentru a mãri viteza de
îmbibare, se asociazã cu Aerosil sau CMCNa.
Amestecuri efervescente
Dezagreganþii, generatori de gaze, sunt recomandaþi, în
primul rând, pentru formularea comprimatelor eferves-
cente (solubile), dar pot fi folosiþi ºi în cazuri în care alþi
dezagreganþi nu asigurã o dezagregare rapidã. Acest tip de
dezagreganþi, de obicei, sunt un amestec de substanþe cu
un caracter acid ºi sãruri uscate de carbonaþi, aflate în
raporturi stoechiometrice. Se folosesc, de regulã, trei surse
de substanþe acide: acizi alimentari (citric, tartric, malic);
anhidride acide (anhidrinã succinicã), sãruri acide (dihidro-
gen fosfat de sodiu, dihidrogen pirofosfat de disodiu) ºi
bisulfit de sodiu (nu este potrivit pentru ingestie). Sursa
de carbonaþi include: carbonatul sau bicarbonatul de sodiu
sau de potasiu ºi recent recomandatã glicina-carbonat de
sodiu. Pentru realizarea efervescenþei, se poate utiliza ºi
peroxidul de magneziu care, cu apa, elibereazã oxigen.
Cel mai utilizat sistem pentru comprimatele farmaceutice
este amestecul de acid citric ºi/sau tartric cu bicarbonatul
de sodiu. Se foloseºte acidul citric uscat în douã etape: la
70 °C pânã la pierderea apei de cristalizare ºi la 130 °C
pânã la sicitate. Acidul tartric este mai avantajos faþã de
acidul citric, deoarece este mai puþin higroscopic, însã are
o mai micã aciditate favorabilã/raport masã ºi este mai
costisitor; se recomandã pentru forme fizice dizolvate în
apã caldã. Bicarbonatul de sodiu este cea mai recomandatã
sursã de carbonaþi, deoarece este uºor solubil, netoxic ºi
are un preþ de cost mic. Are cel mai înalt raport sodiu/
dioxid de carbon. Carbonatul sau bicarbonatul de potasiu
se foloseºte în produsele în care sodiul este contraindicat
sau ca supliment de potasiu. Acesta are o solubilitate mai
scãzutã ºi un timp de dezagregare mai lent decât sarea de
sodiu. Nici carbonatul de sodiu ºi nici cel de potasiu nu
pot fi presaþi direct ºi deoarece ei sunt prescriºi în cantitãþi
însemnate, se supun granulãrii. Glicina-carbonat de sodiu
are o compresibilitate bunã, dar are un raport scãzut dioxid
de carbon/masã ºi nu formeazã o efervescenþã mare. Din
cauza cantitãþilor însemnate ºi compactibilitãþii scãzute,
componentele efervescente se asociazã cu aglutinanþi ce
formeazã o compactare puternicã, cel mai frecvent, cu
hidrocoloizi, cum ar fi: amidonurile, gelatina, derivaþii
de celulozã. Însã cel mai recomandabil liant este poli-
vidona care poate fi adãugatã ºi sub formã de pulbere,
fiind solubilã în apã.
Fabricarea comprimatelor cu generatori de gaze, de
regulã, cere condiþii de umiditate controlatã în spaþiile de
producþie (umiditate relativã sub 30%).
Substanþe tensioactive
Substanþele tensioactive se folosesc ca dezagreganþi cu
acþiune indirectã, contribuind la desfacerea unor com-
primate ca urmare a favorizãrii pãtrunderii în comprimat
a apei, în mod deosebit, la formulele ce au componente
hidrofobe. Se folosesc: laurilsulfat de sodiu, lauril sulfat
de magneziu (nu sunt recomandate pentru uz intern), poli-
sorbaþi, stearat de trietanolaminã ºi altele. Umectarea este
favorizatã de cantitãþi foarte mici de tensioactiv (0,1-0,2%).
Laurilsulfatul de sodiu în asociere cu amidonul este foarte
438 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
bun dezagregant. Surfactanþii cresc dezagregarea compri-
matelor, prin creºterea vitezei de umectare.
6.2.3.2 Agenþi superdezagreganþi
Superdezagreganþii reprezintã o clasã nouã de excipienþi
utilizaþi pentru a produce o rupere rapidã a formelor solide
orale ºi pentru a ajuta dizolvarea in vivo. Aceste substanþe
auxiliare diferã de amidonul tradiþional, prin faptul cã au
efect dezagregant bun în concentraþii mult mai mici, ceea
ce permite formulatorului, o mare flexibilitate, cât ºi un
design pentru o comprimare directã a amestecului de
substanþe solide.
Cei mai mulþi sunt polimeri substituiþi sau reticulaþi.
Eficacitatea superdezagreganþilor depinde de o serie de
factori:
– compoziþia comprimatelor;
– presiunea de comprimare;
– în cazul granulelor, de metoda de introducere în ames-
tecul de pulberi.
De aceea, mecanismul de acþiune a acestora nu este bine
cunoscut; sunt propuse diferite mecanisme care includ:
captarea apei, umflarea, revenirea dupã deformare, forþe
de respingere dintre particulele solide ºi cãldura de
umectare.
Captarea apei este un precursor necesar pentru toate
celelalte mecanisme de acþiune.
Toate aceste mecanisme de acþiune propuse au la bazã
potenþialul de a genera o forþã de dezagregare în interiorul
matriþei comprimatului ºi aceasta unificã toate conceptele
de acþiune privind superdezagreganþii.
1. Captarea de apã
Capacitatea unui dezagregant de a capta apa în interiorul
reþelei poroase a comprimatului este esenþial\ pentru o
dezagregare eficientã.
Captarea apei se poate calcula cu ecuaþia lui WASHBURN
E.W. (1921):
æ g cos q ö
L2 = çç ÷÷ × r × t ; în care:
è 2h ø
g = tensiunea superficialã;
r = raza porilor;
q = unghiul de contact S1/L2;
h = viscozitatea lichidului;
L = lungimea de pãtrundere a apei prin capilare;
t = timp.
Superdezagreganþii capteazã apa în interiorul sistemului
matriþei cu o vitezã mai mare ºi în cantitate mai extinsã ca
amidonul tradiþional. Astfel, comprimatele se dezagregã
mult mai rapid, deºi conþin un lubrifiant hidrofob, ca
stearatul de magneziu, cu efect negativ pentru procesul de
captare a apei.
2. Umflarea
Deºi pãtrunderea apei este necesarã în prima etapã pentru
dezagregare, umflarea este, probabil, cel mai larg mecanism
de acþiune acceptat, pentru dezagreganþii din comprimate.
Cei mai mulþi dezagreganþi, dupã captarea apei, se umflã;
aceasta duce la apariþia unei forþe de umflare. Umflarea unor
agenþi dezagreganþi este dependentã de pH-ul mediului.
În general, cu cât se dezvoltã mai rapid forþa de umflare,
cu atât mai repede, se genereazã stresul pentru ruperea
legãturilor dintre particule.
3. Revenirea dupã deformare
Aceastã teorie presupune cã în timpul comprimãrii se
modificã forma particulelor dezagregantului; acestea
revin la forma lor iniþialã dupã umectare, ceea ce cauzeazã
ruperea comprimatului.
La aplicarea unor forþe de compresie mari, dezagregarea
poate fi dependentã de activarea mecanicã a comprimatului
rezultatã din energia apãrutã în procesul de comprimare.
În general, timpul de dezagregare a unui comprimat
creºte odatã cu mãrirea forþei de comprimare aplicate ºi
scade când este sub 120 MN/m–2.
Aceastã teorie poate fi aplicatã pentru dezagreganþi ca
amidonul ºi crospovidona, care nu se umflã sau se umflã
puþin. Eficacitatea lor depinde de forþa de comprimare
aplicatã asupra dezagregantului în comprimat, de cât de
mult a fost acesta deformat.
4. Teoria respingerii dintre particulele solide
Particulele care nu se umflã excesiv, de exemplu, ami-
donul pot produce dezagregarea comprimatului prin teoria
respingerii. În aceastã teorie, apa intrã în interiorul
comprimatului prin porii hidrofili ºi reþeaua continuã de
amidon poate fi un transportor al apei, de la o particulã la
alta, ceea ce produce o presiune hidrostaticã importantã.
Apa are afinitate pentru suprafaþa amidonului, rupe legã-
turile de hidrogen ºi alte forþe care se aflã în comprimat.
5. Cãldura de umectare
Particulele de amidon expun dupã umectare proprietãþi
externe uºoare, ca urmare a expansiunii aerului inclus în
matriþa comprimatului.
Aceastã explicaþie se limiteazã numai la puþine substanþe,
printre care caolinul ºi silicatul de aluminiu.
O creºtere a temperaturii care poate cauza expansiunea
aerului nu mãreºte forþa generatã în multe formulãri.
6. Generarea forþei de dezagregare sau a presiunii
Aceasta reprezintã un principiu de unificare a teoriilor
ºi are la bazã viteza de generare a forþei de dezagregare.
Comprimarea contribuie mai mult la realizarea unei
presiuni axiale, decât radiale.
Diferenþele care apar în performanþa de dezagregare a
matriþelor solubile ºi a acelora insolubile pot fi dependente
de presiunea dezvoltatã ºi de captarea de lichid.
Diferenþa în viteza de dezagregare dintre o matriþã
solubilã ºi una insolubilã se poate atribui la douã
fenomene:
– unui mecanism de control la interfaþã;
– unui mecanism de control al difuziei, reprezentat de
ecuaþia propusã de PEPPAS N.A. (1989):
F/F¥ = 1 – exp(-k · tn); în care:
F = forþa de dezagregare, la timpul t;
t = timpul;
F¥= forþa maximã dezvoltatã;
k = constanta vitezei de expansiune;
n = aratã care dintre cele douã mecanisme controleazã dez-
agregarea.
Unii superdezagreganþi au proprietãþi hidrofile mari,
dar sunt insolubili în apã; ei pot fi mult mai eficienþi în
ruperea comprimatului, acþionând prin mecanismul de
control al suprafeþei, decât prin cel de control al difuziei.
De exemplu, s-a constatat cã procesul de dezagregare a
comprimatelor se produce mai repede pentru comprimatele
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 439

care conþin fosfat de calciu insolubil, comparativ cu acelea – solubilitatea matriþei comprimatului;
care conþin b-lactozã solubilã în apã, care se vor dezagrega – metoda de introducere a superdezagregantului în granule;
mai încet. – efectul de recomprimare.
Acest proces se explicã printr-o valoare scãzutã a lui a. Mãrimea particulelor superdezagregantului
„n”, pentru sistemul ce conþine b-lactozã. Viteza ºi forþa de acþiune a dezagregantului pot fi depen-
Factori care influenþeazã acþiunea dezagregantã a dente de mãrimea particulelor acestuia; de exemplu, parti-
excipienþilor culele de amidon, cu mãrime relativ mare, sunt mai eficiente
În procesul de dezagregare produs de un superdezagregant, decât particulele cu mãrimi mici, aceasta probabil cã reþeaua
intervin urmãtorii factori: hidrofilã, continuu realizatã, este mai eficientã în cazul parti-
– mãrimea particulelor dezagregantului; culelor; acest fapt a fost constatat ºi în cazul crospovidonei.
– structura molecularã a dezagregantului; Pentru dezagreganþii care se umflã excesiv, efectul lor
– efectul forþei de comprimare aplicate; poate fi explicat pe baza forþei dezvoltate (tabelul 21).
Tabelul 21. Efectul mãrimii particulei ºi al presiunii de comprimare asupra umflãrii
ºi timpului de dezagregare (AUSGBURGER L.L. – 2002)

Presiunea de Mãrimea Presiunea de Timpul de

Dezagregant
comprimare (bar) particulei (mm) umflare (bar) dezagregare (s)
Amberlite IRP 88® 625 <50 0,660 84
1.560 <50 1,121 30
Amberlite IRP 88® 625 100-200 1,083 52
1.560 100-200 2,262 22
Amidon de cartofi 625 <50 0,165 254
1.560 <50 0,310 164
Amidon de cartofi 625 80-100 0,234 160
1.560 80-100 0,445 77
Polyplasdone XL® 625 100-200 0,898 31
1.560 100-200 1,772 14
Polyplasdone XL® 625 >315 0,760 42
1.560 >315 1,480 17

b. Structura molecularã a dezagregantului Efectul de comprimare asupra eficienþei dezagregantului

Aceasta poate varia în funcþie de procedeul de fabricare
a dezagregantului. De exemplu, amidonul de porumb con-
þine proporþii diferite din cele douã fracþiuni zaharidice –
amiloza ºi amilopectina. Polimerul liniar – amiloza este
responsabil de proprietãþile dezagregante, iar polimerul
ramificat – amilopectina – conferã proprietãþile de umflare.
S-a observat cã variind raportul amiloz㠖 amilopectinã,
nu se influenþeazã porozitatea comprimatelor rezultate.
În cazul macromoleculelor reticulate, s-a observat cã
efectul de reticulare are influenþã asupra umflãrii, care
este invers proporþionalã cu gradul de reticulare.
c. Efectul forþei de comprimare
Forþa de comprimare afecteazã timpul de dezagregare în
diferite feluri.
În primul rând, de aceasta depinde pãtrunderea fluidelor
de dizolvare în interiorul matriþei, prin controlul poro-
zitãþii compactului.
Forþe de comprimare scãzute conduc la comprimate cu
porozitate relativ mare, care permite pãtrunderea rapidã a
apei.
La forþe de comprimare mici, poate sã se producã defor-
marea comprimatelor sau o posibilã umflare ºi ca urmare,
o dezagregare mare.
La forþe de comprimare mari, pãtrunderea apei poate fi
împiedicatã de o porozitate redusã ºi o deformare impor-
tantã a particulelor de dezagregant (tabelul 21).
La forþe de comprimare mari, apare o creºtere a presiunii
de umflare.
depinde mult de mecanismul de acþiune a dezagregantului.
Efectul umflãrii sau structura pot depinde de forþa de
comprimare atinsã care duce la o porozitate criticã în matriþã.
Captarea lichidului prin capilare, care este necesarã
acestui mecanism poate fi compromisã dacã matriþa este
comprimatã ºi are o porozitate micã.
d. Solubilitatea matriþei
Mecanismul de dezagregare nu depinde numai de dez-
agregantul ales, ci ºi de matriþa comprimatului.
Dezagreganþii acþioneazã mai bine în matriþe insolubile.
De exemplu, matriþele insolubile pe bazã de fosfat de calciu
nu se dezagregã adecvat fãrã un dezagregant.
Comprimatele care conþin substanþe active sau diluanþi
solubili în apã tind sã se dizolve, decât sã se dezagrege,
chiar dacã acestea conþin ºi agenþi dezagreganþi.
Se presupune cã în timpul procesului de dizolvare, apa
acþioneazã ca plasticizant, care poate reduce dezvoltarea
forþei de dezagregare.
În plus, materialele solubile care tind sã se umfle pot
forma un gel viscos, care va împiedica pe mai departe
pãtrunderea apei în interiorul matriþei.
Totuºi, adãugarea de dezagregant scurteazã timpul de
dezagregare, cu toatã solubilitatea matriþei.
e. Metoda de introducere a dezagregantului în granulat
Acest factor a fost mult discutat: dacã dezagregantul se
introduce extragranular, intragranular sau divizat în
ambele locuri.
440 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Amidonul de porumb, alginatul de calciu ºi sodiu, acidul prednisolon prin granulare, nu se observã nici o diferenþã,
alginic ºi alþi dezagreganþi produc o dezagregare mult mai indiferent dacã agentul dezagregant a fost introdus intra-,
rapidã dacã sunt adãugaþi extragranular. extragranular sau în ambele locuri.
În cazul altor superdezagreganþi, ca: PrimojelR, Ac Di Pentru amidonul de cartofi, s-a observat un efect de
SolR, Polyplasdone XLR, utilizaþi pentru comprimatele cu dezagregare mai mare intragranular, decât extragranular
(tabelul 22).
Tabelul 22. Efectul metodei de introducere a dezagregantului în granule,
asupra proprietãþilor comprimatelor

Rezistenþa la sfãrâmare
Timpul de dezagregare (s)
Dezagregantul (kg ?)
Intra– Ambele Extra– Intra– Ambele Extra–
Control 6,5 664
Primojel® 4% 5,3 5,0 5,8 38 41 49
Ac Di Sol® 4% 3,8 4,8 5,7 110 126 148
Nymcel zsd 16® 4% 4,0 4,3 6,5 499 540 488
Polyplasdone XL® 4% 5,8 6,0 6,1 31 40 43
Amidon de cartofi 20% 3,3 3,4 2,1 69 80 110

Efectul dezagregantului adãugat în granulat în diferite
moduri poate fi influenþat ºi de alþi factori ca: tipul de
aglutinant, de diluant, solubilitatea matriþei.
Totuºi, o adãugare combinatã extragranular ºi intragranular
a dezagregantului poate conduce la o dezagregare optimã
a comprimatului.
f. Efectul reprelucrãrii
Efectul recomprimãrii unei matriþe de masã micro-
cristalinã umedã, ce conþine supradezagregant, asupra
cineticii forþei de umflare are, de asemenea, importanþã.
Se constatã o reducere a forþelor de umflare, dar nu existã
o corelaþie cu timpul de dezagregare a comprimatelor.
Superdezagreganþii se clasificã în trei grupe, pe baza
structurii lor chimice (tabelul 23):
– amidonuri modificate;
– celuloza modificatã;
– polivinilpirolidona reticulatã.
La aceºtia se adaugã noi superdezagreganþi ca:
– guma Gellan ºi xanthan SM®.

Tabelul 23. Superdezagreganþi utilizaþi pentru comprimate

Denumire
Tip structural Descriere
comercialã
1. Amidonuri modificate Explotab® grupele carboximetil introduc hidrofilia ºi
Amidon glicolat de sodiu Primojel® reticularea scade solubilitatea
Tablo®
2. Celuloza modificatã Ac Di Sol® carboximetilcelulozã sodicã care a fost reti-
Croscarmellose, NF Nymcel ZSX® culatã pentru ca materialul sã devinã inso-
Primellose® lubil
Solutab®
3. Polividona reticulatã Crospovidone M® PVP reticulatã; masa molecularã mare ºi
Kollidon CL® reticularea o transformã în material
Polyplasdone XL insolubil în apã

Amidonuri modificate dimensiuni, în timp ce celuloza se umflã în douã dimen-

Amidonglicolatul de sodiu se obþine prin reticularea siuni, lungimea fibrei rãmâne aceeaºi.
carboximetilamidonului sodic. Se recomandã sã se foloseascã în raport de 1-4%, dar
Este o pulbere cu particule sferice, de culoare albã, fãrã poate fi recomandatã ºi pânã la 6% la granularea umedã
gust ºi fãrã miros, cu proprietãþi de curgere bune. fiind eficientã, inclusã intragranular. Pentru a mãri
Practic insolubilã în solvenþi organici. Absoarbe apa eficacitatea, se propune sã fie inclus 50% intragranular ºi
destul de energic, se umflã ºi conduce la o dezagregare 50% extragranular. Este comercializat în diferite sortimente:
rapidã a comprimatelor. Tablo® (Blanver Brazilia), Vivastar®, Primojel® (JRS). În
Amidon-glicolatul de sodiu se umflã de 7-12 ori în mai tabelul 24 sunt prezentate unele caracteristici fizice ale
puþin de 30 secunde; el se umflã egal în toate cele trei amidonglicolatului de sodium (Vivastar®).
Tabelul 24. Viscozitatea soluþiei 2% pentru diferite tipuri de Vivastar®
Tipul
*P P 0100 P 1000 P 1500 P 3500 P5000
Vivastar®
Viscozitatea > 2.000
Nu este viscos < 800 < 2.000 > 1.500 > 5.000
(sol.2%), mPa s < 5.000
Notã: *P-amidon de cartof, dar valabil ºi pentru cel de grâu, porumb ºi orez
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 441

Se mai întâlneºte amidonul carboximetilat, sub denu- Tabelul 25. Unele caracteristici fizice ale Crospovidonei
mirea comercialã de Explotab® (Edward Mendell Co.),
Denumirea Mãrimea medie a Densitatea
având proprietãþi asemãnãtoare. Aceste amidonuri modi-
produsului particulelor (mm) (g/cc)
ficate, în prezenþa apei îºi mãresc volumul pânã la
200-300% faþã de 20-25% la amidonul obiºnuit. Polyplasdone XL 100 0.2
În ultimul timp, este comercializat un nou produs Polyplasdone XL-10 30 0.3
modificat al amidonului numit Sta RX 1500®, unde Polyplasdone INF-10 11 0.4
amidonul de porumb este modificat pe cale fizicã, prin
compactare în prezenþa apei. Conþine granule de amidon Caracteristici asemãnãtoare cu superdezagreganþii prezintã
de porumb intacte ºi particule gelatinizate. Particulele se ºi guma gellan ºi xanthan SM®, care sunt incluºi în aceastã
umflã considerabil în contact cu apa ºi pot cauza categorie.
hidrosolubilitatea. Acest dezagregant are ºi capacitãþi bune Guma Gellan: polizaharidã anionicã de tetrazaharide
de curgere, ceea ce îl face utilizabil în viitor. Un alt produs liniare, care derivã din Pseudomonas elodea. Prin adãugare
comercializat, obþinut pe aceeaºi cale, este Esma Farin®. de 4%, gumã Gellan în comprimatele de ibuprofen, acestea
se dezagregã în 4 minute, faþã de comprimatele fabricate
Celuloza modificatã cu amidon sau Avicel PH 102, la care timpul de dez-
Croscarmeloza sodicã (carboximetilceluloza sodicã agregare este >15 minute, dar comparabile cu tabletele
reticulatã) este o pulbere cu o curgere liberã, de culoare fabricate cu Explotab, AcDiSol ºi Kollidon CL, care se
albã cu o capacitate înaltã de absorbþie ºi de umflare. Se dezagregã în 4-7 minute.
umflã de 4-8 ori în mai puþin de 10 secunde. În stare brutã, Xanthan SM® este un nou derivat de Xanthan cu hidro-
particulele nu au proprietãþi de curgere bune, din cauza filie mare ºi tendinþã de gelificare micã. Comprimatele de
morfologiei fibroase, cu lungime variatã, pentru a creºte aspirinã cu 3% Xanthan SM se dezagregã în 10 minute.
curgerea, produsul se macinã. Mãrimea medie a particulelor
nu mai mult de 2% – 200 mesh ºi nu mai mult de 10% – 6.2.4. Agen]i antifric]ionali:
325 mesh, pH – 5,9-7,0; gradul de substituire – lubrifian]i, antiaderen]i [i glisan]i
0,63-0,85; substanþele solubile în ap㠖 nu mai mult de
5,5%; pierderi la uscare nu mai mult de 6%. Are acþiune Aceste trei clase de materiale, de obicei, se descriu împreunã,
capilarã înaltã, proprietãþi rapide de umflare, compatibilã deoarece au proprietãþi care se suprapun. Ele îndeplinesc
cu majoritatea substanþelor active ºi auxiliare, ºi cost mai multe funcþii în procesul de fabricare a comprimatelor:
scãzut de utilizare. Se recomandã în raport de 0,5-2,0%, – reduc frecarea între particule (granule) ºi între pãrþile
dar poate fi folositã ºi pânã la 5%. Este în aceeaºi mãsurã laterale ale comprimatului ºi matriþã (lubrifianþi);
eficientã atât în comprimate solubile, cât ºi insolubile. – previn aderenþa (lipirea) materialului de comprimat, de
Accelerezã procesul de dizolvare. Deoarece croscameleoza suprafaþa matriþelor ºi poansoanelor (antiaderenþi);
este cel mai eficient agent superdezagregat, se consider㠖 favorizeazã evacuarea comprimatului din matriþã (glisanþi);
cã viteza, forþa ºi extinderea umflãrii au rol important în – faciliteazã curgerea granulatului în matriþã (glisanþi) –
dezagregare. Este comercializat sub denumirile: Solutab® tabelul 26.
(Blanver), AcDiSol® (FMX), Vivasol® (JRS). Tabelul 26. Agenþi antifricþionali utilizaþi pentru comprimate
(KOTKE M.K. – 2002)
Polivinilpirolidona reticulatã (Crospovidona)
Crospovidona se prezintã ca agregate de particule. I. Lubrifianþi
Se prezintã ca agregate de particule mici topite Solubili Insolubili
împreunã, ceea ce le conferã o structurã spongioasã, cu Acid stearic
aparenþã poroasã înaltã. Reducerea mãrimii particulelor Ceruri
creºte aria suprafeþei pe unitatea de masã, dar scade Acid adipic Monostearat de gliceril
porozitatea interparticular ºi aspectul spongios. Este o Benzoat de sodiu Polmitostearat de gliceril
pulbere cu o curgere liberã, compresibilã, de culoare albã,
d, l – Leucinã Parafinã
higroscopicã. Este un homopolimer sintetic al
Lauril sulfat de magneziu Parafinã lichidã
N-vinil-2-pirolidonei reticulate. Complet insolubilã în apã,
acizi, alcali ºi solvenþi organici. Se umflã ºi se disperseazã Lauril sulfat de sodiu Politetrafluoroetilen
repede în apã, dar nu formeazã gel, chiar dupã o expunere Polioxietilenglicol monostearat Stearilfumarat de sodiu
îndelungatã. Este inert chimic. Are capacitãþi de absorbþie PEG 400, 6000 ºi 8000 Sãruri de calciu, magneziu ºi
înalte, formând complecºi fizici reversibili cu diferite Triacetat de gliceril zinc ale acidului stearic
molecule, datoritã legãturilor chimice covalente: pH: Zaharozã monolaurat Ulei vegetal hidrogenat
5,0-8, 0 (sol 10%). Umiditatea (KARL-FISHER) £ 5,0%. Ulei de castor hidrogenat
Se foloseºte la prepararea comprimatelor prin granulare Talc
umedã, granulare uscatã ºi comprimare directã în raport II. Glisanþi III. Antiaderenþi
de 1-3%. Poate fi adãugatã la alþi dezagreganþi pentru a Amidon Cei mai mulþi lubrifianþi
regla gradul de gonflare. Crospovidona se umflã puþin, iar Carbonat de magneziu Amidon
dupã comprimare, revine rapid la limitele originale.
Dioxid de siliciu coloidal Talc
Captarea apei sau acþiunea capilarã este, de asemenea,
Silicat de calciu
consideratã nu un factor important al modului de acþiune
a PVP reticulate, ca dezagregant pentru comprimate. Talc
Unele caracteristici sunt prezentate în tabelul 25. Trisilicat de magneziu
442 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
I. Lubrifianþi
Aceºti agenþi se pot clasifica în douã grupe: insolubili
ºi solubili.
Lubrifianþii insolubili acþioneazã interpunându-se ca un
strat intermediar între componentele comprimatului ºi
pereþii matriþei, ai maºinii de comprimat. Din acest motiv,
ei se adaugã în amestecul final, dupã granularea acestuia.
O greºealã comunã în operaþia de comprimare constã în
adãugarea simultanã a dezagregantului ºi lubrifiantului.
Aceasta conduce la acoperirea dezagregantului cu lubri-
fiant ºi are ca rezultat o scãdere a eficienþei dezagregantului;
de aceea, în prima etapã, se va adãuga dezagregantul.
Cei mai mulþi lubrifianþi utilizaþi sunt insolubili ºi ca
urmare pot afecta eliminarea substanþei active.
De asemenea, ei pot reduce semnificativ rezistenþa mecanicã
a comprimatului.
Mult utilizaþi sunt acidul stearic ºi sãrurile sale de mag-
neziu ºi de calciu, dar acestea pot reacþiona cu unele
substanþe ca aminofilina.
Parafina lichidã ºi uleiurile vegetale hidrogenate sunt
mai dificil de dispersat decât pulberile solide de lubrifianþi.
Talcul este mai bun ca glisant, decât ca lubrifiant.
Dintre lubrifianþii solubili, mai eficace sunt laurilsulfaþii.
Ei conferã o vitezã de dizolvare mai înaltã decât lubri-
fianþii insolubili. Proprietãþile de lubrifiere, rezistenþã
mecanicã a comprimatelor ºi dezagregarea se pot regla
prin asociere de lubrifianþi cu stearaþi solubili. Laurilsulfatul
de magneziu prezintã proprietãþi adecvate în acest sens.
Alþi lubrifianþi solubili sunt: PEG 4000 ºi 6000, dar
aceºtia au o eficacitate mai micã decât stearatul de magneziu.
În cercetare, se aflã asocierile de polimeri ca monostearaþii
de polioxietilen ºi laurilsulfaþii de polioxietilen.
În tabelul 27 este prezentatã funcþia preponderentã a
unor lubrifianþi.
Tabelul 27. Efectele comparabile de lubrifiant, de curgere
ºi antiaderente ale unor lubrifianþi
Efect Efect Efect
Lubrifiant
lubrifiant de curgere antiaderent
Stearat de magneziu ++++ – +
Stearat de calciu ++++ – +
Parafinã ++++ – +
Acid stearic +++ +++ ++++
Talc + +++ ++++
Amidon – ++++ ++++
PEG 4000 ++ ++ +
++++ = optim; +++ = bun; ++ = eficace; + =
discret; – ineficace
Pentru a realiza o lubrifiere corespunzãtoare, se recurge
adesea la asocierea de excipienþi cu rol lubrifiant ºi glisant:
stearat de magneziu + talc (1:9); stearat de magneziu +
aerosil + talc 1:1:8; talc + alcool cetilic (9:1).
Lubrifianþii fac posibilã operaþia de comprimare,
datoritã facilitãrii alunecãrii granulelor din pâlnia de
alimentare, ca rezultat al formãrii la suprafaþa granulelor
a unui film uniform, care diminueazã frecarea ºi permite
o umplere mai regulatã a matriþei, asigurând, totodatã, un
dozaj uniform al comprimatelor. Aceºtia diminueazã
uzarea poansoanelor ºi matriþei, uºureazã efortul maºinii.
Lubrifianþii conferã comprimatelor un aspect elegant,
cu suprafeþe netede, facilitând inscripþionarea. Aceastã
proprietate depinde de natura lubrifiantului. Stearatul de
magneziu atribuie comprimatelor un aspect str\lucitor, pe
când talcul le conferã o suprafaþã netedã, dar nu ºi strã-
lucitoare.
Adãugarea unui lubrifiant potrivit este mult mai doritã,
mai ales, atunci când materialul de comprimat are tendinþa
de a se lipi de poansoane ºi matriþe. Imediat dupã presare,
majoritatea comprimatelor au proprietatea de a se dilata ºi
tendinþa de consolidare ºi lipire de pereþii matriþei. Pentru
a preveni aceasta, se adaugã lubrifiantul potrivit. Eficienþa
lubrifiantului depinde, în mare mãsurã, de modalitatea de
a fi adãugat în materialul supus presãrii. De regulã, se
folosesc sub formã de pulberi fine trecute prin sitã de nylon,
cu mãrimea ochiurilor de 60-100 mesh. Acest procedeu se
numeºte ruperea (engl. bolting) lubrifiantului. Pulberea
finã de lubrifiant se amestecã cu granulatul înainte de
comprimare, acordând o atenþie deosebitã timpului de
amestecare, deoarece aceastã operaþie, deseori este mai
decisivã, decât selectarea lubrifiantului. Timpul trebuie sã
fie suficient, ca lubrifiantul sã fie distribuit pe toatã
suprafaþa particulelor. În acest caz, eficienþa lubrifiantului
este maximã. Deseori, lubrifiantul se adaugã sub formã
de suspensie sau emulsie, împreunã cu agentul de granulare.
Acest procedeu se foloseºte pentru a reduce numãrul de
operaþii ºi timpul necesar pentru tot procesul, însã eficienþa
lubrifiantului este mai scãzutã.
Cantitatea de lubrifiant adãugatã variazã ºi poate fi
pentru majoritatea lubrifianþilor de la 0,1 pânã la 1,0%,
în unele cazuri, ajunge pânã la 5% ºi mai mult. Aceastã
cantitate depinde de tipul lubrifiantului ºi proprietãþile
substanþei medicamentoase. Pentru unii lubrifianþi,
proporþia este limitatã de farmacopei, aºa cum ar fi talcul,
care poate fi folosit pânã la 3%; acidul stearic, stearaþii
de calciu ºi magneziu de pânã la 1% ºi aerosilul de pânã
la 10% din masa comprimatului (FR X).
Lubrifianþii, în majoritatea cazurilor, sunt materiale
hidrofobe, care în funcþie de cantitatea lor în comprimat
pot determina mãrirea timpului de dezagregare ºi/sau
dizolvare a substanþei active.
O problemã primordialã la fabricarea comprimatelor
solubile o constituie selectarea adecvatã a lubrifiantului.
În aceste cazuri, sunt recomandaþi lubrifianþi solubili:
benzoat de sodiu, amestec de benzoat de sodiu ºi acetat de
sodiu, clorurã de sodiu, leucinã, PEG 4000, PEG 6000,
triacetat de gliceril.
Cei mai utilizaþi lubrifianþi sunt: stearatul de magneziu,
stearatul de calciu, acidul stearic, talcul, amidonul, uleiurile
vegetale hidrogenate, polietilenglicolii (tabelul 28).
II. Glisanþi
Aceste substanþe auxiliare se adaugã în formulãrile de
comprimate pentru a îmbunãtãþi proprietãþile de curgere
ale materialelor în pâlnia de umplere a maºinii de com-
primat, cât ºi pentru rearanjarea particulelor solide în
timpul primului stadiu de compresie.
Glisantul se interpune între particulele solide ºi reduce
tendinþa la adeziune, scade fricþiunea interparticularã.
În plus, glisantul se poate adsorbi pe suprafeþele neregulate
ale particulelor de material; ca urmare, el trebuie sã se
afle în stare de diviziune finã, pentru a putea fi dispersat
în amestecul de pulberi ce va fi supus comprimãrii.
Cel mai utilizat glisant este amidonul de cartofi, care
este ºi agent dezagregant; se foloseºte în propor]ie de
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 443

Tabelul 28. Agenþi lubrifianþi pentru comprimate (ARMSTRONG N.A. – 2002)

Concentraþia
Lubrifiant în comprimat Denumire comercialã Proprietãþi
g%
Acid fumaric 5 Insolubil în apã
Acid stearic 1-3 Insolubil în apã
Amidon 2-10 Lubrifiant moderat
Behenat de gliceril 0,5-4 Insolubil în apã
Laurilsulfat de magneziu 1-2 Solubil în apã la cald
Laurilsulfat de sodiu 1-2 Emicol®, Stearowet C® Solubil în apã; lubrifiant moderat, dar cu pro-
prietãþi de umectare bune, se asociazã cu stearaþi
Polietilenglicol 4000 sau 6000 2-5 Carbowax® Solubili în apã; efect moderat, denumiþi ºi
macrogoli
Polmitostearat de gliceril 0,5-5 Precirol® Insolubil în apã
Stearilfumarat de sodiu 0,5-2 Pruv® Uºor solubil în apã rece, solubil în apã caldã
Stearat de calciu 0,5-2 Insolubil în apã
Stearat de magneziu 0,25-5 Insolubil în apã; lubrifiant excelent, reduce
duritatea compr., prelungeºte dezagregarea ºi
timpul de dizolvare
Stearat de zinc 0,5-2 Insolubil în apã
Ulei vegetal hidrogenat 1-6 Lubritab®, Sterotex® Insolubil în apã; se asociazã cu talc
Talc 1-10 Insolubil în apã, dar hidrofil, lubrifiant moderat

pânã la 10%; peste aceastã concentraþie, poate avea efect Alþi glisanþi: aerosil 0,25%, silicoaluminat de sodiu
opus (de exemplu: proprietãþile de curgere pot fi înrãutãþite). 0,75%; dar aceºti agenþi pot capta umiditatea, ceea ce le
Talcul este, de asemenea, mult utilizat; el este ºi anti- scade proprietãþile de curgere.
aderent, pentru cã scade tendinþa materialului de a se lipi Recent au fost evaluaþi noi agenþi ca filosilicaþii:
de suprafaþa poansoanelor. smectite, paligorskite ºi sepiolite.
Se foloseºte în cantitate de maximum 5%, deoarece este În tabelul 29, sunt indicaþi glisanþii utilizaþi pentru
retardant al dizolvãrii, din cauza insolubilitãþii sale. fabricarea de comprimate.
Tabelul 29. Glisanþii utilizaþi pentru comprimate (ARMSTRONG N.A. – 2002)

Conc. în
Agent glisant Denumire comercialã Proprietãþi
comprimat g%
Amidon 2-10
Carbonat de magneziu 1-3
Celulozã, pulbere 1-2 Elcema®, Solka-Floc®
Dioxid de siliciu, coloidal 0,05-0,5 Aerosil, Cab-O-Sil® Glisant excelent
Oxid de magneziu 1-3
Silicat de calciu 0,5-2
Silicat de magneziu 0,5-2
Talc 1-10 Insolubil în apã, dar nehidrofob (hidrofil)

III. Antiaderenþi
Unele materiale aderã puternic de metalul din care sunt
fabricate poansoanele ºi matriþele; aceasta conduce la
comprimate cu suprafeþe rugoase, efect numit de „ciupire”
(engl. picking), ºi poate ap\rea în formulãrile cu umiditate
în exces.
Cei mai utilizaþi antiaderenþi sunt: amidonul ºi talcul.
În continuare, sunt descriºi principalii agenþi antifricþio-
nali utilizaþi pentru fabricarea comprimatelor.
Stearat de magneziu
Stearatul de magneziu conþine proporþii variabile de
palmitat de magneziu ºi de oleat de magneziu. Conþine cel
puþin 3,9% ºi cel mult 4,8% Mg, raportat la substanþa uscatã.
Este o pulbere microcristalinã uºoarã, onctuoasã, albã,
fãrã miros sau cu miros slab caracteristic. Practic insolubil
în apã ºi alcool. Indice de aciditate: 195-210. Pierdere
prin uscare cel mult 5% (FR X). Este unul dintre cei mai
folosiþi lubrifianþi. Fiind o pulbere foarte finã, are den-
sitatea de 0,25 g/cc. Se considerã cã stearatul de magneziu,
ca lubrifiant, are o acþiune marginalã, care este caracte-
rizatã prin aderarea grupãrilor polare ale moleculei de
peretele matriþei, iar lanþurile hidrocarbonate sunt orientate
spre materialul de comprimat. Eficienþa este determinatã
de gradul de dispersie avansat al particulelor. Dupã cum a
fost menþionat, cantitatea de stearat de magneziu în com-
primat este limitatã (pânã la 1%), deoarece, datoritã carac-
terului hidrofob, prelungeºte timpul de dezagregare a com-
primatelor ºi micºoreazã viteza de dizolvare a substanþei
active.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 445

Polietilenglicoli eventualele degradãri, care pot surveni în comprimat. În

Se recomandã polietilenglicolii (Carbowax, PEG), cu plus, colorantul creºte preþul de cost ºi complicã procesul
masã molecularã mare, cum ar fi PEG 4000 ºi PEG 6000, de fabricare.
care se adaugã în proporþie de 4%, sub formã de pulbere Coloranþii pentru fabricarea comprimatelor trebuie sã
foarte finã. Asigurã o bunã lubrifiere a granulelor. corespundã urmãtoarelor exigenþe:
Deoarece aceste substanþe nu au proprietãþi antiaderente, – structurã chimicã bine definitã;
se mai adaugã antiaderenþi. Se pot adãuga ºi sub formã de – solubili în apã;
soluþii 2-10% în solvenþi organici. – netoxici;
– fotostabili;
Behenat de gliceril
– stabili la acþiunea temperaturii;
Este o pulbere de culoare albã cu particule sferice. Indice
– eficienþi în cantitãþi minime;
de aciditate nu mai mare de 4. Punct de topire: 69-74 °C.
– compatibili cu substanþele medicamentoase;
Conþinutul de apã mai puþin de 0,5%. Conþinutul de
– stabili la acþiunea oxidanþilor, reducãtorilor ºi la modi-
1-monogliceride de la 12 pânã la 1%. Se recomandã ca
ficãrile de pH;
lubrifiant în raport de 1-3%. Are o compresibilitate mai
– sã nu influenþeze reacþiile chimice de dozare ºi de
înaltã decât stearatul de magneziu ºi reduce forþa de
identificare;
ejectare a comprimatului. Forþa de adeziune este mai micã
– sã nu fie adsorbiþi de componentele aparatelor ºi utila-
decât 30,0 g. Este comercializat sub denumirile: Compritol
jelor folosite în diferite etape de producere;
888 ATO®, Compritol E ATO®, Compritol ATO 5® (Gattefossé).
– sã fie lipsiþi de gust sau miros dezagreabil;
– sã nu fie costisitoare.
6.2.5. Coloran]i
Practic, nu existã coloranþi, care ar corespunde tuturor
Coloranþii nu contribuie la activitatea terapeuticã; nu acestor cerinþe. Coloranþii naturali sunt instabili fizico-
mãresc stabilitatea sau biodisponibilitatea comprimatelor. -chimic ºi se recurge la coloranþii ºi pigmenþii sintetici.
În general, comprimatele sunt de culoare albã sau aproape Sunt acceptaþi pentru prepararea comprimatelor, colo-
albã, însã pot avea diferite colorãri, cu diverse nuanþe, în ranþii avizaþi de Agenþia Naþionalã a Medicamentului. De
funcþie de culoarea unor componente din formulã. În unele exemplu, din coloranþi sintetici sunt admiºi: eritrozina,
cazuri, se recurge la colorare, urmãrind anumite scopuri, amarantul, tartrazina, indigotina, albastru briliant, din cei
cum ar fi: naturali: betacarotenul, riboflavina, antocianina, acidul
– diferenþierea concentraþiilor variate ale substanþei active, carminic etc. În SUA, coloranþii trebuie sã fie certificaþi
pentru a evita eventualele accidente; de FDA. În ultimele decenii, coloranþii sunt supuºi unui
– considerente de ordin estetic, obþinerea unui produs mai control riguros corespunzãtor standardelor de control la
elegant; toxicitate. ~n industria farmaceuticã, pot fi folosiþi acei
– considerente de ordin comercial; coloranþi care sunt incluºi în lista coloranþilor alimentari
– identificarea produselor în procesul de fabricare. (Food, Drug and Cosmetic Act, FD&C).
Colorarea nu este totdeauna indicatã, deoarece poate Coloranþii, utilizaþi recent în SUA sunt reprezentaþi în
crea probleme de stabilitate, în mod deosebit, poate masca tabelul 31.
Tabelul 31. Coloranþii autorizaþi în SUA la fabricarea formelor orale dozate (RUDNIC E.M. – 2005)
Indicele colorantului
Nr. Colorantul Alte denumiri Restricþii de utilizare (SUA)
(CI 1971)
1. FD&C Red 40 Allura red 16035 Certificat de FDA, fiecare lot de vopsea
Acid fuchsin D
2. D&C Red 33 17200 ADI 0-0,76 mg
Naphtalone red B
3. D&C Red 36 – – ADI 0-1,0 mg
4. D&C Red 22 Eosin Y 45380 Certificat de FDA, fiecare lot de vopsea
5. D&C Red 28 Phloxine B 45410 Certificat de FDA, fiecare lot de vopsea
6. D&C Red 3 Erythrosine 45430 Certificat de FDA, fiecare lot de vopsea
7. Canthaxanthinin Food orange 8 40850 Fãrã
8. Cochineal extract Natural red 4, Carmine 75470 Fãrã
9. Iron-oxide-red – 77491 ADI 0-5,0 mg, fier elementar
10. Iron-oxide-yellow – 77492 ADI 0-5,0 mg, fier elementar
11. Iron-oxide-black – 77499 ADI 0-5,0 mg, fier elementar
Sunset yellow FCF,
12. FD&C Yellow 6 15985 Fãrã
Yellow orange 5
13. FD&C Yellow 5 Tartrazine 19140 19140 Certificat de FDA, fiecare lot de vopsea
14. D&C Yellow 10 Quinoline yellow WS 47005 Certificat de FDA, fiecare lot de vopsea
15. Beta-carotene – 40800
16. FD&C Blue 1 Brilliant blue FCF 42090 Certificat de FDA, fiecare lot de vopsea
Indigotine,
17. FD&C Blue 2 73015 Fãrã
Indigo carmine
18. FD&C Green 3 Fast green FCF 42035 Certificat de FDA, fiecare lot de vopsea
19. Caramel Burnt sugar – Fãrã
20. Titanium dioxide – 77891 Fãrã
446 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Abrevieri: ADI – engl. acceptable daily intake (per kg
body weight) = cantitate de colorant acceptatã zilnic (pe
kg de masã corporalã); CI – engl. Color index number of
1971 = indicele colorantului acceptat în 1971 (SUA);
DaC – engl. Drug and Cosmetic Dyes (SUA); FD&C =
engl. Food, Drug and Cosmetic Dyes (SUA); FDA =
engl. Food and Drug Administration (SUA).
Colorantul se adaugã sub formã de pulbere, la celelalte
componente ale comprimatului ºi se amestecã pânã se obþine
o masã omogenã. O altã cale este adãugarea colorantului
la o parte din amestec, sub formã de soluþie alcoolicã sau
apoasã, care apoi se usucã ºi se omogenizeazã cu restul
materialului (se obþin coloraþii mai intense). O cale optimã
poate fi ºi adãugarea colorantului în soluþia de aglutinant,
folositã apoi la granularea umedã. Se mai recomandã sã se
foloseascã adsorbþia soluþiei de colorant pe pulberile de
amidon sau sulfat de calciu, cu o ulterioarã uscare ºi
amestecare cu restul componentelor.
Pentru a facilita adãugarea colorantului în comprimate,
sunt recomandate seturi de produse din zahãr, colorate cores-
punzãtor, pentru comprimarea directã, cum ar fi, Di-Pac
(Amstar).
Destul de frecvent în timpul uscãrii granulelor, dupã
granularea umedã, are loc migrarea colorantului, care
conduce la o colorare neomogenã a granulelor. Dupã presare,
comprimatele capãtã un aspect marmorat, din cauza distri-
buirii neuniforme a colorantului. Migrarea colorantului
Tabelul 32. Diferenþe între pigmenþi ºi vopsele (Warner Jenkinson Pamphlet on Lake Pigments – 1990)
Caracteristici Pigmenþi (lacuri)
Solubilitate Insolubili în majoritatea solvenþilor
Metoda de colorare Dispersare
Conþinutul de colorant pur 10-40%
Proporþia utilizatã 0,1-0,3%
Mãrimea particulelor < 0,5 mm
Stabilitate:
luminã Mai bunã
cãldurã Mai bunã
Putere de colorare Nu este proporþionalã cu cantitatea de vopsea
Nuanþe Variazã în funcþie de conþinutul de vopsea purã
6.2.6. Aromatizan]i
~n general, aromatizarea este indicatã pentru comprimatele
de supt, masticabile, efervescente sau destinate a se dizolva
în cavitatea bucalã. Aromatizanþii solubili în apã au gãsit
puþinã utilizare, din cauza gradului mic de stabilitate. Uleiu-
rile volatile, ca aromatizanþi, se adaugã în granulat sub
formã de soluþii alcoolice prin dispersare, adsorbite pe talc,
bentonitã sau alte substanþe potrivite, sub formã de emulsii în
agentul de granulare sau microcapsule. Substanþele aro-
matizate se adaugã în cantitãþi minime (0,5-0,75).
Agenþii aromatizanþi se adaugã imediat, înainte de com-
primare, pentru a evita volatilizarea lor. În unele cazuri,
ei au proprietãþi lubrifiante. Dacã uleiul conþine terpene,
trebuie sã se evite oxidarea lor în produs. Aceasta se poate
realiza printr-un tip special de `ncapsulare, care implicã
procedeul de „spray-drying” sau o emulsie apoasã care
poate fi redusã la o uscare lentã ºi la temperaturi joase ale
granulatului ºi la o amestecare a granulelor pe parcursul
uscãrii.
În ultimul timp, sunt recomandaþi aºa-numiþii inhibitori
ai migrãrii colorantului. De exemplu, pentru inhibarea
migrãrii colorantului FD&C Blue 1 în lactozã, sunt folo-
siþi: tragacanta (1%), gumã arabicã (3%), attapulgita
(5%) ºi talcul (7%). Aceastã problemã apare mai frecvent
la coloranþii insolubili în apã. Pentru a înlãtura pãtarea
comprimatelor, o parte din colorant poate fi adãugat în
lubrifiant sau alþi aditivi.
Intensitatea culorii este un factor primordial în obþinerea
unei colorãri de calitate, în mod special, pentru o uni-
formitate la toate loturile de comprimate. Aici intervine
fenomenul de decolorare, mai ales din cauza acþiunii lumi-
nii, cât ºi sub influenþa componentelor din comprimat.
Pentru a mãri fotostabilitatea colorantului, se recomandã
ca în formulãrile comprimatelor, sã se adauge absorbanþi
de ultraviolet.
Asupra intensitãþii culorii pot avea influenþa ºi alþi factori:
adsorbþia; variaþii de pH, care pot duce la apariþia dife-
ritelor nuanþe de culoare; oxidanþi; agenþi tensioactivi;
temperaturi ridicate.
Pentru acoperirea comprimatelor, se preferã pigmenþii
care se adsorb pe hidroxid de aluminiu sau se disperseaz\
în componenþa filmogenului.
Unele proprietãþi ale pigmenþilor (lacurilor) ºi vopselelor
sunt prezentate în tabelul 32.
Vopsele
Solubili în apã, propilenglicol, glicerol
Sub formã de soluþie
Coloranþi primari: 90-93%
0,01-0,03%
12-200 mesh
Bunã
Bunã
Direct proporþionalã cu conþinutul de vopsea purã
Constante
conþine aromã. Ca emulgent, se utilizeazã amidonul sau
guma arabicã în produsele „spray-dried” pentru a se obþine
aºa-numitele „arome uscate”.
6.2.7. Edulcoran]i
Edulcoranþii sunt substanþe cu o capacitate mare de îndulcire
ºi sunt partea componentã a comprimatelor masticabile
sau de supt. Cel mai frecvent sunt folosiþi edulcoranþii
naturali: zahãr, manitol, sorbitol, lactozã sau sintetici:
ciclamat de sodiu, zaharinã, aspartam etc. Majoritatea din
aceste substanþe sunt excipienþi pentru comprimate care
au fost descriºi anterior. Zaharina este un puternic îndul-
citor, având o capacitate de 500 ori mai mare decât a
zahãrului, dar are dezavantajul cã dupã prima senzaþie de
dulce apare un gust amar, în afarã de aceasta este carcinogen.
Un edulcorant sintetic larg folosit dupã zaharinã este
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
aspartamul (Searle), de 250 ori mai dulce ca zahãrul, însã
are un dezavantaj – stabilitate scãzutã în prezenþa
umiditãþii.
Principalii edulcoranþi sunt redaþi în tabelul 33.
Tabelul 33. Agenþi edulcoranþi pentru comprimate
În volumul de amestec Edulcoranþi puternici
Dextrozã (glucozã) Acesulfan de potasiu
Lactozã
Glicerinã Aspartam
Glucozã lichidã
Manitol Ciclamat de sodiu
Maltitol soluþie
Sorbitol Zaharinã
Sucrozã (zahãr invertit)
Xilitol Zaharinã sodicã
Zahãr
Tabelul 34. Excipienþi utilizaþi pentru eliberarea controlatã
I Hidrofili
Acid acrilic
Acid acrilic derivaþi/esteri
Carboximetilceluloza sodicã (CMCNa)
Etilceluloza (EC)
Hidroxipropilceluloza (HPC)
Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC)
Metilceluloza (MC)
Poli (acid acrilic) (PAA)
Poli (acid aminobutilglicolic) (PAGA)
Poli (coprolactona) (PCL)
Poli (acid lactic) (PLA)
Poli (acid lactic co-glicolic) (PLGA)
Poli (acetat de vinil) (PVAc)
Poli (vinil alcool) (PVA)
Poli (vinilpirolidonã) (Povidonã, PVP)
Polietilenglicol (PEG)
Pentru substanþele uleioase, ca agenþi aromatizanþi sub
formã de uleiuri volatile, se utilizeazã oxid de magneziu
sau carbonat de magneziu. Se mai pot folosi argile naturale
ca: bentonita, caolin, dar, în general, aceºtia reduc duri-
tatea comprimatului ºi pot fi abrazivi.
Un absorbant poate fi necesar dacã în formulare sunt
componente higroscopice, mai ales dacã absorbþia umi-
ditãþii produce o pulbere coezivã care nu va curge liber în
maºina de comprimat. În asemenea cazuri, se indicã utili-
zarea dioxidului de siliciu.
O problemã aparte o constituie substanþele volatile care
se comprimã, de exemplu, nitroglicerina. Prin evaporare,
comprimatul are o activitate scãzutã. Acest efect poate fi
redus cu agenþi de fixare ca PEG 400 sau 4000 în con-
centraþie de 85%. De asemenea, poate fi utilizatã ºi poli-
vidona reticulatã pentru aceastã substanþã.
6.2.10. Umectan]i
Agenþii umectanþi sunt indicaþi pentru formulãrile de
comprimate care conþin substanþe active greu solubile, cu
scopul de a mãri viteza de dizolvare.
447
6.2.8. Agen]i modificatori ai dizolv\rii
Aceste substanþe auxiliare se utilizeazã pentru formularea
ºi fabricarea de comprimate cu eliminare modificat㠖
prelungitã ºi controlatã etc.
Excipienþii care modificã dizolvarea substanþei active
pot fi: hidrofili, hidrofobi, dependenþi de pH sau alþi
stimuli, surfactanþi.
Ei pot fi adãugaþi în formulare fie sub formã solidã, fie
ca lichid. Mecanismul lor de acþiune va fi deschis în cap.
XXXVII „Forme farmaceutice cu eliberare modificatã”.
Cei mai utilizaþi excipienþi pentru eliberarea controlatã
a substanþelor active sunt redaþi în tabelul 34.
6.2.9. Absorban]i
Unele formulãri de comprimate conþin mici cantitãþi de
substanþe semisolide sau lichide. În acest caz, acestea
trebuie sã fie adsorbite sau absorbite pe pulberi. În cazul
în care în formulare nu existã un excipient cu rol de
transportor, trebuie sã se includã un absorbant.
II Hidrofobi
Cearã de Carnauba
Cearã albã
Monostearat de gliceril
Polmitostearat de gliceril
Parafinã
Ulei vegetal hidrogenat
III Dependenþi de pH
Acetoftalat de celulozã (AFC)
Ftalat de hidroxipropilmetilcelulozã (FHPMC)
Poli (metacrilaþi)
Poli (ftalat acetat de vinil) (PVAP)
ªelac
Zeinã
IV Surfactanþi
Pluronici
Ca agenþi umectanþi se utilizeazã surfactanþii: cel mai
utilizat fiind laurilsulfatul de sodiu 0,25%. Unii surfactanþi
ionici, care au sarcina opusã cu aceea a substanþei active
au condus la o eliberare susþinutã.
Se mai utilizeazã surfactanþii neionici ca 0,1% poli-
sorbantul 80 (tween 80), care nu interacþioneazã cu mole-
culele încãrcate cu sarcini electrice.
6.2.11. Agen]i filmogeni
Comprimatele, ca ºi alte forme farmaceutice pot fi acoperite
cu diferiþi agenþi, pentru dirijarea eliberãrii substanþei active.
Acoperirea se poate realiza cu un strat de zahãr (drajefiere)
sau cu un film polimeric solubil sau insolubil în apã.
Acoperirea comprimatelor ºi excipienþii folosiþi vor fi
descriºi în cap. XXXVI, „Farmaceutice solide acoperite”.
6.2.12. Stabilizan]i [i conservan]i
În formulãrile de comprimate, se utilizeazã rar substanþe
stabilizante ca: antioxidanþi, substanþe tampon pentru unele
substanþe active, stabile la un anumit pH sau agenþi conservanþi.
448 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Substanþele tampon au rolul de a proteja substanþa activã
contra variaþiilor de pH, în cursul depozitãrii fie pentru a
reduce acþiunea iritantã la nivelul mucoaselor. Se utili-
zeazã: sãruri de calciu (carbonat, citrat, fosfat, gluconat),
citrat de sodiu, aminoacizi (glicocol).
6.2.13. Agen]i antistatici
Aceste substanþe auxiliare sunt necesare pentru a înlãtura
sau a micºora efectul sarcinilor electrostatice. Agenþii
statici mãresc conductibilitatea ºi distrug câmpul electric
format de particulele solide încãrcare electric, prin
procesul de pulverizare.
Pulberile fine ºi foarte fine acumuleazã pe suprafaþa lor
o cantitate mare de energie. Forþele electrostatice sunt mai
numeroase pe particulele mai mici de 100 mm. Separarea
sarcinilor electrice se produce între materialul de mãcinat
ºi pãrþile metalice ale morii. Particulele solide, încãrcate
cu sarcini electrice de acelaºi semn se resping între ele ºi
de aceea pulberea devine voluminoasã. Din contra, dacã
particulele solide sunt încãrcate cu sarcini electrice de semn
contrar se produce o aglomerare intensã a materialului
solid.
Principalii agenþi antistatici sunt redaþi în tabelul 35.
Tabelul 35. Agenþii antistatici utilizaþi în comprimate
(STÃNESCU V. – 1983)
Agent antistatic Concentraþie %
Aerosil 0,1-0,5
Derivaþi de amoniu cuaternar 1
Fosfat dicalcic 5 bãrile la un nivel se manifestã în alt nivel.
Lactozã 50
Laurilsulfat de sodiu 1 individuale în reþeaua cristalinã ºi include fenomene ca:
Manitol 50
Polietilenglicol – 400 – monolaurat 0,1-0,5
Polietilenglicol – 400 – monostearat 0,1-0,5
Polietilenglicol 400 1
Talc 5-10
Stearat de magneziu 0,2-0,5
6.2.14. Excipien]i coprocesa]i
Substanþele auxiliare pentru formularea ºi fabricarea
comprimatelor descrise anterior sunt substanþe unitare.
Mai nou au fost obþinuþi ºi sunt disponibili pe piaþa
farmaceuticã, un grup interesant de excipienþi direct compre-
sibili, numiþi excipienþi coprocesaþi sau produse coprocesate.
Aceºtia sunt preamestecuri de doi sau mai mulþi exci-
pienþi, fabricaþi prin procedee speciale ºi destinaþi unei
comprimãri directe, care nu mai necesitã amestecarea cu
alþi excipienþi înainte de comprimare.
Apariþia excipienþilor coprocesaþi s-a datorat dezvoltãrii
fabricãrii comprimatelor prin comprimare directã, cât ºi a
maºinilor de comprimat cu vitezã înaltã. Aceste douã dezvol-
tãri au crescut cererile privind funcþionalitatea excipienþilor
cu referire la curgere ºi la proprietãþile de compresie.
Alþi factori care au condus la cercetarea de noi excipienþi
sunt:
– creºterea popularitãþii procedeului de comprimare directã
ºi a cererii pentru un excipient ideal cu rol diluant –
liant, care sã înlocuiascã doi sau mai mulþi excipienþi;
– creºterea vitezei maºinilor de comprimat, care necesitã
pentru operare excipienþi cu o compresibilitate bunã ºi
variaþii mici în greutate a comprimatelor;
– defecte ale unor excipienþi, ca de exemplu o compactare
mai micã a celulozei microcristaline, dupã granularea
umedã, sensibilitatea la umiditate mare ºi o umplere
dificilã a pâlniei ºi matriþei, ca rezultat al aglomerãrii;
– lipsa unor excipienþi care se adreseazã unor pacienþi
specifici ca aceea cu: diabet, hipertensiune, cu sensibi-
litate pentru sorbitol ºi lactozã.
Noile asocieri ale excipienþilor existenþi reprezintã o
opþiune interesantã pentru a îmbunãtãþi funcþionalitatea
excipienþilor, din cauzã cã, în general, majoritatea formu-
lãrilor de comprimate conþin excipienþi multipli.
Pentru a se obþine caracteristicile de funcþionalitate dorite
pot fi utilizate multiple asocieri ale excipienþilor existenþi.
Aceste considerente au condus la asocierea de excipienþi,
la nivel de subparticule, care s-au numit excipienþi coprocesaþi.
La baza acestui concept, stã ingineria particulei, care
implicã manipularea parametrilor particulei solide ca:
formã, mãrime, distribuþia mãrimii ºi schimbãri simultane
minore, care apar la nivel molecular, ca schimbãrile
polimorfe ºi politipice.
Toþi aceºti parametri sunt transferaþi la schimbãrile de
nivel ale masei ca: proprietãþile de curgere, compresibi-
litatea, sensibilitatea la umiditate ºi procesarea.
Substanþele solide sunt caracterizate de trei nivele ale
stãrii solide: nivelul molecular, nivelul de particulã ºi
nivelul de masã (volum).
Aceste nivele sunt strâns legate unul de altul ºi schim-
Nivelul molecular cuprinde aranjamentul moleculelor
polimorfismul, pseudopolimorfismul ºi starea amorfã.
Nivelul de particulã cuprinde proprietãþile particulelor
individuale de substanþã ca: formã, mãrime, aria supra-
feþei ºi porozitate.
Nivelul de masã de substanþã, volum (engl. bulk) este
cuprins din ansamblul de particule ºi este caracterizat de
proprietãþile de curgere, compresibilitate ºi potenþial de
diluare, care sunt factori critici pentru performanþa unui
excipient (fig. 31).
Întrepãtrunderea dintre cele trei nivele conduce la
dezvoltarea unor noi grade ºi noi asocieri ale excipienþilor
existenþi.
Proprietãþile fundamentale de stare solidã ale particulei
ca: morfologie, mãrimea particulei, forma, aria supra-
feþei, porozitatea ºi densitatea influenþeazã funcþionalitãþile
excipientului: proprietãþile de curgere, compatibilitatea,
potenþial de: diluare, de lubrifiere ºi de dezagregare.
De aceea, dezvoltarea unui excipient nou va începe cu
designul particulei, care va avea funcþionalitãþile dorite.
Variind aranjamentul în reþeaua cristalinã, prin modi-
ficarea parametrilor de cristalizare ºi uscare, se pot crea
particule cu proprietãþi fizice diferite.
În tabelul 36, se aratã cum ingineria particulei poate
ajuta la obþinerea unor excipienþi cu funcþiile dorite.
Coprocesarea este bazatã pe un nou concept, de doi sau
mai mulþi excipienþi, care interacþioneazã, la nivelul de
subparticulã ºi conduce la îmbunãtãþirea fucþionalitãþii
excipienþilor, cât ºi la mascarea proprietãþilor nedorite ale
unor excipienþi individuali.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 449

Fig. 31. Factorii de performan]\ a unui excipient (AULTON M.E. – 2002)

Tabelul 36. Proprietãþile particulei

care influenþeazã funcþionalitatea excipientului

Proprietãþile particulei Funcþionalitatea excipientului

Mãrirea dimensiunii particulei Curgere
Compresibilitate
Restrângerea distribuþiei mãrimii particulei Potenþial de separare
Mãrirea porozitãþii particulei Solubilitate
Compresibilitate
Suprafaþã asprã Curgere, potenþial de separare

Excipienþii coprocesaþi se preparã prin includerea unui – evaluarea mãrimii particulei cerute pentru coprocesare;
excipient, în interiorul structurii particulei, altui excipient, aceasta este importantã dacã unul din componente este
utilizând procesul de couscare. Astfel, excipienþii copro- procesat în faza dispersantã; mãrimea particulei post-
cesaþi sunt un amestec fizic, simplu, de doi sau mai mulþi procesate depinde de mãrimea iniþialã a particulei;
excipienþi, amestecaþi la nivelul de particulã. Aceast㠖 selectarea unui proces de uscare adecvat „spray sau flash
metodã de fabricare a fost dezvoltatã din 1980, prin intro- drying”;
ducerea produsului coprocesat de celulozã microcristalin㠖 optimizarea procesului, deoarece aceasta contribuie la
ºi carbonat de calciu, urmatã de Cellactozã (Meggle funcþionalitãþi variate (fig. 32).
Corporation, Wasserburg, Germania).
În 1990, s-a fabricat produsul de coprocesare dintre
celulozã ºi lactozã.
Excipienþii coprocesaþi conduc la formarea de granule
cu proprietãþi superioare, comparativ cu amestecurile
fizice, ale excipienþilor individuali.
Ei au fost dezvoltaþi iniþial, pentru a îmbunãtãþi pro-
prietãþile de curgere, compresibilitate, potenþial de dez-
agregare ºi a proprietãþilor de diluant-liant.
De exemplu, dacã o substanþã utilizatã ca diluant-liant
are proprietãþi de dezagregare slabe, ea este coprocesatã
cu un alt excipient, cu proprietãþi de umectare bune ºi cu
porozitate înaltã, atribute care vor creºte captarea apei,
deci va creºte ºi dezagregarea comprimatelor.
Procesul de dezvoltare a excipienþilor coprocesaþi include
urmãtoarele etape:
– identificarea grupului de excipienþi ce vor fi coprocesaþi,
pentru a avea caracteristicile de funcþionalitate dorite; Fig. 32. Reprezentarea schematic\ a metodei de coprocesare
– selectarea proporþiilor de excipienþi variaþi ce se vor asocia; (BANSAL A.R. – 2004)
450 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Proprietãþi, avantaje ºi dezavantaje ale excipienþilor
coprocesaþi
Prin coprocesare nu se produc schimbãri chimice în
excipient, ci numai modificãri ale proprietãþilor fizice ale
particulelor solide. Acestea se referã, în principal, la pro-
prietãþile fizico-chimice:
– îmbunãtãþirea proprietãþilor de curgere: controlul optimal
al mãrimii particulelor solide ºi distribuþia mãrimii par-
ticulelor asigurã proprietãþi de curgere superioare acestor
excipienþi ºi nu necesitã adãugarea de glisanþi. Produsele
coprocesate au formã sfericã ºi suprafeþe care îmbunãtãþesc
proprietãþile de curgere;
– îmbunãtãþirea compresibilitãþii: excipienþii coprocesaþi
au fost, în principal, utilizaþi pentru comprimarea directã
a substanþelor active, din cauzã cã în acest proces ei
cresc proprietãþile de curgere ºi profilul de compre-
sibilitate; excipientul coprocesat are rol diluant ºi liant;
– potenþial de diluare mai bun: acesta constã în capaci-
tatea excipientului de a-ºi pãstra compresibilitatea dupã
diluare cu un alt material. Multe substanþe active sunt
slab compresibile ºi ca urmare trebuie sã se adauge
excipienþi cu proprietãþi de compresibilitate mai bune,
pentru a obþine o compactare bunã; aceastã proprietate
o prezintã excipienþii coprocesaþi, precum cellactoza;
– variaþie în greutate la umplere: în general, materialele
direct compresibile tind sã arate variaþii mari în greutate
la umplerea matriþei, maºinii de comprimat, ca rezultat
al proprietãþilor de curgere mici; excipienþii coprocesaþi
pun puþine probleme de variaþie în greutate. Aceasta se
datoreazã reþinerii particulelor în interiorul reþelei exci-
pientului asociat, care reduce suprafaþa rugoasã a parti-
culei ºi creeazã o distribuþie optimã a mãrimii, ceea ce
conduce la proprietãþi de curgere mai bune;
– reducerea sensibilitãþii la lubrifiere: multe produse
coprocesate conþin proporþii relativ mari de materiale
sfãrâmicioase (fragile) ca a-lactoza monohidrat ºi cantitãþi
mici de materiale plastice ca celuloza, care se fixeazã pe
particulele de material fragil. Materialul plastic conferã
proprietãþi bune de liant, pentru cã realizeazã o structurã
cu suprafaþa de legare mare.
Cantitãþile mari de material fragil au o capacitate micã
de lubrifiere ºi previn formarea unei reþele lubrifiante
coerente, prin formarea de suprafeþe noi dupã compresie,
care rup reþeaua lubrifiantã.
Excipienþii coprocesaþi prezintã urmãtoarele avantaje:
– reducerea numãrului de materii prime, prin utilizarea
unui singur excipient cu proprietãþi funcþionale multiple;
– au proprietãþi bune de liant, curgere liberã, se pot preta
la comprimare directã;
– potenþial de a îmbunãtãþi omogenitatea de la un lot la altul;
– comprimatele realizate au o rezistenþã mecanicã mai
mare ºi variaþii în greutate mai mici decât acelea
realizate cu amestecul simplu al excipienþilor;
Tabelul 37. Compoziþia produsului Ludipress
Componente Concentraþie %
a –lactozã monohidrat
Kollidon 30 (PVP)
Kollidon CL (crospovidona)
Particulele sunt sferice ºi cu dimensiuni de 10-600 mm;
maxim de 25% sunt sub 100 mm.
– îmbunãtãþirea proprietãþilor organoleptice (pentru
comprimatele de mestecat mai ales): reducerea senzaþiei
de texturã nisipoasã ºi gust de cretã, o senzaþie mai
bunã în gurã, îmbunãtãþesc palatabilitatea oralã;
– capacitatea de a modula solubilitatea, permeabilitatea
sau stabilitatea substanþei active;
– creºterea performanþei unor excipienþi coprocesaþi,
privind dezagregarea, dizolvarea ºi biodisponibilitatea.
Dezavantajele constau în faptul cã excipienþii coprocesaþi
au preþ de cost mai mare ºi nu au fost incluºi în farmacopei.
Principalii excipienþi coprocesaþi sunt redaþi în continuare:
Cellactoza, Microcelac-100, Ludipress, Pharmatose DCL-40,
Vitacel, Cel-0-Cal.
Cellactoza
Este fabricat de firma Meggle, GmbH, Germania ºi conþine
a-lactozã monohidrat 75% ºi celulozã pulverizatã (microfinã)
25%, prima cu rol de diluant ºi a doua cu rol de liant.
Se obþine prin procedeul de uscare prin „sprayere”.
Legãturile dintre particulele de lactozã sunt mediate de
celuloza fibroasã, ce conferã proprietãþi liante bune, com-
presibilitate ridicatã ºi dezagregare bunã. Comparativ cu
amestecul simplu al celor doi excipienþi, produsul copro-
cesat oferã o serie de avantaje:
– manevrare uºoarã ºi tendinþã de segregare redusã;
– curgere optimã;
– adezivitate faþã de substanþele active;
– reducerea sensibilitãþii la stearatul de magneziu;
– pãstrarea constantã a parametrilor la diferite viteze de
comprimare;
– friabilitate redusã, chiar ºi pentru comprimatele cu
duritate micã;
– obþinerea de comprimate cu suprafaþa corespunzãtoare
pentru acoperirea cu film.
Microcelac-100
Conþine a-lactozã monohidrat 75% ºi celulozã micro-
cristalinã 25%, prima cu rol diluant ºi a doua de liant.
Ambele componente au fost amestecate ºi procesate în
uscãtor cu spray; oferã avantajele:
– proprietãþi de curgere îmbunãtãþite, în comparaþie cu
amestecurile convenþionale de lactozã cu Avicel;
– compresibilitate ridicatã, care situeazã acest excipient
înaintea celulozei microcristaline ºi a lactozei Fast-Flo;
– friabilitate scãzutã a comprimatelor realizate;
– reducerea timpului de comprimare, ceea ce influenþeazã
pozitiv duritatea comprimatelor.
Ludipress
Conþine o proporþie mare de a-lactozã monohidrat, iar
celelalte douã componente au rolul de a îmbunãtãþi com-
presibilitatea ºi de a asigura dezagregarea comprimatelor
(tabelul 37).
Acþiune
93-95 Diluant ºi liant
3,5-4 Liant ºi dezagregant
3,5-4 Superdezagregant
Proprietãþi:
– capacitatea de curgere bunã, datoritã unghiului de repaus
mic;
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 451

– compresibilitate mare; Se utilizeazã pentru fabricarea comprimatelor cu maºini

– proprietãþile liante ale Ludipress-ului, atât nelubrifiat,
cât ºi lubrifiat cu stearat de magneziu 1%, sunt mult
mai bune decât la amestecul fizic neprelucrat al celor
trei componente.
Pharmatose DCL-40
Este un produs coprocesat ce conþine 95% b-lactozã
anhidrã ºi 5% lactilol. Are proprietãþi de curgere foarte
bune, datoritã formei sferice ºi distribuþiei favorabile a
mãrimii particulelor.
Proprietãþile liante ale Pharmatozei DCL 40 sunt mult
mai bune decât ale tuturor produselor pe bazã de lactozã
cunoscute, iar absorbþia apei, în condiþii de umiditate
crescutã, este foarte micã.
rotative de mare vitezã (tabelul 38).
Cel–O–Cal
Este un nou excipient eficient în comprimarea directã,
obþinut prin coprocesarea a 30% celulozã microcristalinã
cu 70% sulfat de calciu anhidru, în uscãtor cu spray.
Produsul combinã cele douã avantaje mari ale celulozei
microcristaline: compresibilitatea ºi capacitatea de dez-
agregare, cu avantajele referitoare la preþul de cost mic, al
sulfatului de calciu. Excipientul este mai compresibil decât
amestecul fizic al celor douã componente ºi conduce la
comprimate cu friabilitate mai redusã. Ca dezavantaj este
un produs insolubil în apã ºi se utilizeazã mai puþin pentru
substanþele active greu solubile.

Tabelul 38. Excipienþi coprocesaþi pentru comprimare directã

Denumire
Excipienþi coprocesaþi Fabricant Proprietãþi
comercialã
Fructozã, amidon pregelatinizat Advantose FS DMV Veghel Compresibilitate înaltã
Celulozã microcristalinã (MCC), gumã guar Avicel CE-15 FMC Mai puþin nisipos, gust slab de cretã, senzaþie
Corporation cremoasã în gurã, în general îmbunãtãþeºte
palatabilitatea
Lactozã, 25% celulozã Cellactose Meggle, GmbH Compresibilitate înaltã, gust bun în gurã,
Germany comprimare bunã la preþ de cost mic
Sucrozã (zahãr invertit), 3% dextrinã Di Pac Direct compresibil
Carbonat de calciu, sorbitol ForMaxx Merck Distribuþie controlatã a mãrimii particulelor
a-lactozã monohidrat, 3,2% Kollidon 30 Ludipress BASF AG Grad mic de higroscopie, curgere bunã,
(PVP), Kollidon CL (crosporidonã) Ludwigshafen, duritatea independentã de viteza maºinii
Germany
Celulozã microcristalinã (MCC), carrageenan Lustre Clar FMC Îmbunãtãþeºte palatabilitatea, aspect cremos
Corporation
Celulozã microcristalinã (MCC), a-lactozã Microcelac Meggle, GmbH, Se utilizeazã în dozã mare în formulãri de cp.
monohidrat Germany cu s.m cu curgere micã
95% b-lactozã Pharmatose DCL DMV Veghel Compresibilitate înaltã puþin sensibilã la lubri-
5% lactitol fiant
Celulozã microcristalinã (MCC), dioxid de ProSolv SMCC Penwest Curgere bunã, reduce sensibilitatea la
siliciu coloidal (silicified micro- Pharmaceuticals granulare umedã, o mai bunã duritate a cp,
crystalline Company reduce fiabilitatea
cellulose
85% a-lactozã MH Starlac Roquette Curgere bunã
15%amidon de porumb nativ

Bibliografie 6. Armstrong N.A.: Tablet manufacture in: Swarbrick J.,

1. Aggarwal P., Dollimore D., Kim Y.W.: A comparative
thermal analysis study of starch, celulose and cationically
modified products of these compounds, STP Pharma Sci.
1997, 7, 4, pp. 295-299.
2. Alderborn G.: Tablets and compaction, in: Aulton M.E.
- Pharmaceutics. The Science of Dosage From Design, 2nd,
Ed. Chrchill Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 397-440.
3. Alderman D.A.: A Review of Cellulose ethers in hydro-
philic matrices for oral controlled-release dosage forms,
Int. J. Pharm. Tech. Prod. Mfrg, 1984, 5, 3, pp. 1-9.
4. Allen L.V., Popovich G. N., Ansel H. C.: Ansel’s
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,
8th ed. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia,
2005, pp. 227-259.
5. Antony P.J., Sawghavi N.M.: A new disintegrated for
pharmaceutical dosage forms. Drug Dev. Ind. Pharm.
1997, 23, pp. 413-415.
Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,
2nd ed., 2002, vol. 3, pp. 2713-2731.
7. Augsburger L.L., Hahm H.A., Brzczko A.W., Shah U.:
Superdisintegrants: characterization and function, in:
Warbrick J., Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology, Ed. M. Dekker Inc. New York, 2002, vol. 3,
pp. 2623-2638.
8. Bansal A.K., Nachaegari S.K.: Coprocessed excipients for
solid dosage forms. Pharm. Technol. Eur. 2004, 28, 1,
pp. 54-64.
9. Bauer K.H. Frohmming K.H., Führer C.: Lehrbuch der
Pharmazeutischen Technologie, 6 Aufl, W.V. mbH, Stuttgart,
1999, pp. 313-326.
10. Baydoun L., Müller-Goymann C.C.: Amphiphilic starch
as a new excipient for farmaceutical applications. Proc.
3rd World Meeting APV/APGI, 3-6 april, Berlin, 2000,
pp. 801-802.
11. Becker D., Rigassi T., Bauer-Brandl A.: Effectiveness of
binders in wet granulation: a comparison using model
452 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
formulations of different tablet ability. Drug Dev. Ind.
Pharm., 1997, 23, 8, pp. 791-808.
12. Bernabe I., Di Martino P., Joiris E., Guyot-Hermann A.M.,
Conflant P., Drache M., Venaker-Trublin F.: An attempt
at explaining the variability of the compression capacity of
lactose. Pharm. Technol. Eur. 1997, 9, 1, pp. 42-50.
13. Bolchius G.K., Chowdan Z.T.: Materials for direct com-
paction, in Pharmaceutical Powder Compaction Technology,
Alderborn G., Nystrom C., Ed. M. Dekker Inc., New
York, 1996, pp. 419-500.
14. Bolhuis G.W.: Materials for direct compaction. In Alderbon
lderboer G., Nyström C., eds. Pharmaceutical Powder
Compaction Technology. New York, Marcel Dekker, Inc.,
1996, pp. 419-478.
15. Bonferoni M.C., Rossi S., Ferrari F., Bertoni M., Caramella
C.: A study of the three hydroxymethylcellulose substitution
types: effect of particle size and shape on hydrophilic matrix
performances, STP Pharma Sci. 1996, 6, 4, pp. 277-284.
16. Caramella C. M., Colombo P., Conte V., Ferrari F.,
Gazzaniga A.: La Manna A., Peppas N.A.: Physical
analysis of the phenomen of tablet disintegration. Int. J.
Pharm. 1988, 44, pp. 177-186.
17. Carlstensen J.T., Ertell L.: Physical and chemical
properties of calcium phosphates for solid-state pharma-
ceutical formulations. Proc. 5th Int. Conf. Pharm. Technol.,
Paris, 30 May-1 June 1989, aPGI, vol. IV, pp. 306-314.
18. Chen C.R., Lin J.H., Cho S.L., Yen S.Y., Wu H. L.:
Investigation on the dissolution difference between acidic
and neutral media of acetaminophen tablets containing
super disintegrant and a soluble excipient. Chem. Pharm.
Bull. 1997, 45, pp. 509-512.
19. Chitnis A., Malshe L.: Bioadhesive plymers synthesis.
Evaluation and application in controlled release tablets.
Drug Dev. Ind. Pharm. 2001, 17, 6, pp. 879-892.
20. Christmundsottir T., Ingvarsdotir K., Saemunosdotir G.:
Chitson matrix tablets – the influence of excipients on drug
release. Drug. Dev. Ind. Pharm. 1995, 21(19), pp. 1591-1598.
21. Conflant P., Barthelemy C., Guyot-Hermann A.M., Guyot J.C.,
Semmoud A.: What is behind the marketed „tricalcium
phosphate”?, STP Pharma Sci. 1997, 7, 4, pp. 282-288.
22. Corrigan O.I., Healy A.M.: Surfactants in pharmaceutical
products and systems, in: Swarbrick J., Boylan J.C. –
Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, Ed. M Dekker
Inc, New York, 2002, vol. 3, pp. 2639-2653.
23. Desai R.P., Neau S.I., Johnston T.P.: Fine particle ethylce-
lulose as tablet binder in direct compression, immediate release
tablets. Drug Dev. Ind. Pharm., 2001, 27, 7, pp. 633-641.
24. Doldan C., Souto C., Concneiro A., Martinez-Pacheco R.:
Dicalcium phosphate dihydrate and anhidrous dicalcium
phosphate for direct compression, a comparative study.
Int. J. Pharm, 1995, 124, 1, pp. 69-73.
25. Edge S., Steele D.M., Tobyn M.J., Chen A., Staniforth J.N.:
Compactibility of microcrystalline celulose/silicon dioxide
composites. Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, 3-5
april, Berlin, 2000, pp. 13-14.
26. Eilbracht M., Steffens K.J.: Direct compression characteristics
of a new form of granulated manitol. Proc. 3rd World Meeting
APV/APGI, 3-5 april, Berlin, 2000, pp. 11-12.
27. Eissens A.C., Bolhuis G.K.: DC Calcium lactate, a new
filler-binder for direct compaction of tablets. Proc. 4th
World Meeting ADRITELF/APGI/APV Florence, 8-11 april,
2002, pp. 163-164.
28. Fassihi A.R., Hydrogel: A novel disintegrant in tablet
formulation J. Pharm Pharmacol, 1987, p.129.
29. Fassihi A.R., Kanfer I.: Chapter 16: The effect of com-
pressibility and powder flow properties on tablet weight
variation; in Pharmaceutical Technology. Tabletting
Technology, M.H. Rubinstein, John Wiley & Sons, UK,
1987, pp. 189-202.
30. Fassihi A.R., Kanfer I.: Compression characteristics of
polymer in tablets formulation. of compressibility 5th. In
Pharm. Tech. Conference, Harrogate, England 1986, vol
II, pp. 222.
31. Femi-Oyewo M. N, Odunsi M.O.: Investigation on the
use of dried gel from Cesalpina pulcherina as binder for
sulphadimidine tablet. J. Pharm. Sci. Pharm. Prac., 1997,
3, 4, pp. 9-12.
32. Freitag F., Kleinebudde P.: Effect of dry granulation on
the tabletting behaviour of inorganic materials: magnesium
carbonate. Proc. 4th World Meeting/ADRITELFAPV/
APGI, 8-11 april, Florence, 2002, pp. 235-236.
33. Friedrich J., Steffens K.J.: Magnesium stearate of plantry
versus animal origin: physical parameters. Proc. 3rd World
Meeting APV/APGI, 3-5 April, Berlin, 2000, pp. 43-44.
34. Garekani H. A., Ford J. L., Rubinstein M. N., Crystal
habit modifications of paracetamol and their tabletting
characteristics. 15th Pharm. Technol. Conference, Oxford,
march 19th-25st, 1996, vol. 2, pp. 365-388.
35. Gauthier H., Nicolazo C., Brandoj M., Daculsi G., Merle C.:
Compactibility study of calcium phosphate biomaterials.
Proc. 4th World Meeting ADRITELF/APV/APGI, 8-11 april,
Florence, 2002, pp. 267-268.
36. Goto K.: Pharmaceutical evaluation of multipurpose exci-
pients for direct compressed tablet manufacture: compa-
risons of the capability of multipurpose excipients with those
in general use. Drug Dev. Ind. Pharm. 1999, 25 pp. 869-875
37. Grummel A., Steffens K.J.: Physical parameters of stearic
acid as tablet excipients. Proc. 3rd World Meeting APV/
APGI, 3-5 april, Berlin, 2000, pp. 35-36.
38. Grummel A., Steftens K.J.: Physical parameters of stearic
acid as tablet excipient. Proc. 3rd World Meeting APV/
APGI, 3-6 april, Berlin, 2000, pp. 35-36.
39. Guo J.-H., et al.: Binder evaluation of fine particle size
hydroxypropylcellulose for roller compaction technology.
AAPS Pharm. Sci. Supplement, 1998, 1, 5-81.
40. Gustafsson G., Lenholm H., Bonferoni M.C., Caramella C.,
Nystrom C.: Structure property relationships of hydroxy-
propyl methylcellulose powders. Proc. 3rd World Meeting
APV/APGI, 3-5 april, Berlin, 2000, pp. 15-16.
41. Habib Y., Ausburger L., Reier G., Wheatley T., Shangraw R.:
Dilution potential: a new perspective. Pharm Dev Technol.,
1996, 1-2, pp. 205-212.
42. Hellemann M., Abberger TH., Burger A.: Modification III
of D-manitol is best for tabletting. Proc. 3rd World Meeting
APV/APGI, 3-6 april, Berlin, 2000, pp. 39-40.
43. Jacques J., Staub C., Marquet I., Crebassa C., Buri P.:
Human buccal absorbtion of codeine phosphate from a bio-
adhesive drug delivery device. STP Pharma Sci. 1997, 7, 4,
pp. 289-294.
44. Khattab I.; Menon A., Sakr A.: Effect of mode of incorpo-
ration of disintegrants on the characteristics of fluid-bed
wet-granulation tablets. J. Pharm. Pharmacol. 1993, 45,
pp. 687-691.
45. Kottke M.K., Rudnic E.M.: Tablet Dosage Forms, ch10,
in: Banker G.S., Rhodes C.T-Modern Pharmaceutics,
Ed. M. Dekker Inc. New York, 2002, pp. 287-333.
46. Krumme M. Schwabe L., Fromming K.H.: Development
of computerised procedures for the characterisation of the
tableting properties with eccentric machines: extended Heckel
analysis. Eur.J.Pharm Biopharm, 2000, 49, pp. 475-482.
47. Landin M., Martinez-Pacheco R., Gomez-Amoza J.L.,
Souto C., Concheiro S., Rowe R. C.: The effect of country
of origin on the properties of dicalcium phosphate dehydrate
powder. Int. J. Pharm. 1994, 103, pp. 9-18.
48. Le Hir A.: Pharmacie Galénique 7ème ed., Masson, Paris,
1997, pp. 237-254.
49. Lefèvre P., Häusler O.: Evaluation of a new partially pre-
gelatinesed maize starch as a multipurpose excipient. Proc.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
3rd World Meeting APV/APGI, 3-6 april, Berlin, 2000,
pp. 57-58.
50. Loftesson T., Brewster M.E.: Cyclodextrins as pharmaceutical
excipients. Pharm. Technol. Eur. 1997, 9, 5, pp. 26-34.
51. Luangtana M., Castellani P.L., Colombo P., Dinarwand R.,
Fell J.T., Santi P.: The role of band weakening by liquids
in the disintegration of tablets. Eur. J. Pharm. Biopharm.
1992, 38, pp. 169-171.
52. Mattsson S., Sundell S., Nyström C.: Binder properties of
importance for the compactibility and disintegration of
directly compressed tablets. Proc. 3rd World Meeting APV/
APGI, 3-6 april, Berlin, 2000, pp. 117-118.
53. Mihranyan A., Stromme M., Ragnar E.K.: A new excipient
for direct compression tablet. Proc. 4th World Meeting
Adritelf/APV/APGI, 8-11 april, Florence, 2002, pp. 211-212.
54. Moreton R.C.: Tablet excipients to the year 2001: a look
into the crystall ball. Drug Dev: Ind. Pharm. 1996, 22, 1,
pp. 11-23.
55. Munoz E., Ferrero C., Munoz-Ruiz A., Velasco M.V.,
Jimenez-Castellanos M.R.: Effect of Explotab on the tablet
ability of a poorly soluble drug. Drug Dev. Ind. Pharm.
1998, 24, pp. 785-791.
56. Nash R.A.: Cyclodextrins in: Wade A., Weller P.J., Eds. –
Handbook of Pharmaceutical Excipients 2nd ed., Pharma-
ceutical Press, London, 1994, pp. 145-148.
57. Obiorah B.A.: Effects of Nigerian chalk on the characte-
ristics of compressed tablets. Nig J Pharm., 1980, 11, pp. 66-70.
58. Oladimeji O.O., Ifudu N.D., Ojo A.: Evaluation of kaolin
powder as a lubricant in tabletting. J. Pharm. Sci. Pharm.
Prac., 1997, 3, 1, pp. 13-16.
59. Onyekweli A.O.. Binding disintegrant properties of a local
starch obtained from Musa sapientum Nig. J. Appl. Sci.
1985, 3, 1, pp. 33-43.
60. Pollok D.K., Sheskey P.J.: Micronized ethylcellulose
opportunities in direct compression controlled-release
tablets. Pharm. Technol. Eur. 1997, 9, 1, pp. 26-36.
61. Riepma K.A., Lerk C.F., De Boer A.H., Bolhuis G. K.,
Küssendrager K.D.: Consolidation and compaction of
powder mixtures. I. Binary mixtures of same particle size
fractions of different types of crystalline lactose. Int. J.
Pharm. 1990, 66, pp. 47-52.
62. Rizk S., Barthelemy C., Duru C., Guyot-Hermann A.M.:
Investigation on a new modified USP Xanthan with
tablet-disintegrated properties. Drug Dev. Ind. Pharm.
1997, 23, pp. 19-26.
63. Rudnic E. M., Schwartez J.B.: Oral solid dosage forms,
cp 45, in: The Science and Practice of Pharmacy, 21st
ed Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005,
pp. 889-918.
64. Scattergood L., Cunningham C.: Evaluation of a partially
pregelatinized starch in comparison with superdisintegrants
in a direct-compression hydrochlorothizide formulation.
Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, 3-5 april, Berlin,
2000, pp. 51-52.
65. Schlack H., Bauer-Brandl A., Schubert S., Becker D.:
Fujicalin®, a direct compressible calcium phosphate. Proc.
3rd World Meeting APV/APGI, 3-5 April, Berlin, 2000,
pp. 45-46.
66. Schmidt P.C., Herzog R.: Calcium phosphate in pharma-
ceutical tabletting. I: Physico-pharmaceutical properties.
Pharm. World and Sci. 1993, 15, pp. 105-115.
67. Schmitd P.C., Herzog R.: Calcium phosphates in pharma-
ceutical tabletting. II. Comparison of tabletting properties.
Pharm. World and Sci. 1993, 15, 3, pp. 116-122.
68. Shilieout G., Arnold K.: The mechanical properties of micro-
crystaline cellulose with different degree of polymerization.
Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, 3-6 april, Berlin,
2000, pp. 93-94.
453
69. Skinner G.W. et al.; The evaluation of fine-particle hydroxy-
propylcellulose as a roller compaction binder in pharma-
ceutical applications. Drug Dev. Ind. Pharm. 1999, 25,
10, pp. 1121-1128.
70. Stanescu V., Savopol E.: Substan]e auxiliare farmaceutice,
Ed. Medicala, Bucureoti, 1969.
71. St\nescu V.: Comprimate farmaceutice, Ed. Medical\,
Bucure[ti, 1972.
72. St\nescu V.: Tehnica farmaceutic\, Ed. Medical\,
Bucure[ti, 1983.
73. Steffens K.J., Koglin J.: The magnesium stearate problem.
Manufact. Chemist, Morgan Grampian, London, 1993,
pp. 118-125.
74. Steffens K.J.: Funktionalität und qualität von hilfstoffen
für feste aszneiformen, APV-Kurs No. 351, nov. 1998,
Darmstadt, Germany.
75. Steinberg M., Blecher L., Mercill A.: From inactive ingre-
dients to pharmaceutical excipients. Pharm. Technol. 2001,
25, 7, pp. 62-64.
76. Takami K., Machimura H., Takado K., Inagaki M.: Novel
preparation of free flowing sterically granulated dibasic
calcium phosphate anhydrous for direct tabletting. Chem.
Farm. Bull. 1996, 44, 4, pp. 868-860.
77. Tromelin A., Hautbout G., Pourcelot Y.: Use of fractal
geometry to dissolution study of sweetened excipient. Proc.
3rd World Meeting APV/APGI, 3-5 April, Berlin, 2000,
pp. 49-50.
78. Tsai T., Wu J.S., Ho HO, Sheu M.T.: Modification of
physical characteristics of microcrystalline cellulose by
codrying with P-cyclodextrins, J. Pharm Sci., 1998, 87, 1,
pp. 117-122.
79. Van der Voort Maarschalk K., Bolhuis G.K.: Improving
properties of materials for direct compaction, Part I. Pharm.
Technol. Eur. 1998, 10, 9, pp. 30-35.
80. Wade A., Weller P.J.: Handbook of Pharmaceutical Exci-
pients. 2nd ed. Washington, DC: American Pharmaceutical
Association, 1994.
81. Wagner K.G., Dresseler J.A.: A Corn-starch/a-lactose
monohydrate compound as a directly compressible excipient.
Pharm. Technol. Eur. 2003, 15, 3, pp. 33-40.
82. Washburn E.W.: The dynamic of capillary flow. Phys.
Rev. 1921, 17, pp. 273-283.
83. *** Ac Di SolR, electronic date, www.avicel.com. FMC.
84. *** AdvantoseR 100 Maltose Powder for Direct Compres-
sion Technical Bulletin, 104/2002, SPI, Pharma Group.
85. *** Cal-CarbR, Calcium carbonate Granulation Product,
Bulletin Rev. 6/1995, CHR Hansen.
86. *** Di-PacR, compressible Sugar, NF Product Brochure
10/1998, Tate and Lyle North American Sugar Inc.
87. *** Direct Compression Brochure, Cerestar, 2003
88. *** FlowlacR 100 – Technical Brochure, Meggle, GmbH,
1999.
89. *** Handbook of Pharmaceutical Excipients; 2nd Ed;
American Pharmaceutical Association, Washington DC.,
1994, pp. 141-144; pp. 462-466.
90. *** Lactose monohydrat-Technical Procedure, Meggle,
GmbH, 1999.
91. *** LudipressR a new direct tabletting auxiliary, Technical
Bulletin, Basf, Ludwigshafen, Germany, 1993.
92. *** MaltrinR Maltodextrins and Corn Syroup Solids for
Pharmaceuticals, 1998, Grain Processing Corporation.
93. *** MannogenR, Mannitol Technical Bulletin 112, 2002,
SPI Pharma Group.
94. *** Nu-TabR, Compressible Sugar, NF Product Brochure
Rev., 4/1999, CHR Hansen.
95. *** PharmacelR 101, 102, 105, 112, 200, Microcrystalline
cellulose, Product Bulletin, March, 1996, DMW Interna-
tional, Pharma, The Netherlands.
454 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
96. *** PharmatoseR 50M, 80M, 90M, 100M, 110M,
125M-Lactose monohydrate NF-Crystalline, Product
Bulletin Rev. 4/1999, CHR Hansen.
97. *** Pharmatose R DCL 11, Lactose Monohydrate
NF-spray Dried, Product Bulletin Rev. 4/1999, CHR
Hansen.
98. *** PolyplasdoneR, Crospovidone NF, Technical Profile,
ISP, 2002.
99. *** Preformulate/Lactoserev 09/14/2002.
100. *** SolutabR, Technical Brochure, Blanver, 2002.
101. *** Sugar TabR, Compressible Sugar, NF Technical
Bulletin, May 2002, Penwest.
102. *** Tablettose R 70/80-Technical Brochure, Meggle,
GmbH., 2004.
103. *** Tablor, Technical Brochure, Blanver, 2000.
104. *** Vivastarr, Technical Brochure, J. Rettenmaier and
Sohne, GmbH, 1999.
7. Tehnologia de fabricare
Comprimatele reprezintã forma farmaceuticã cea mai mult
utilizatã, datoritã avantajelor oferite de fabricare ºi faci-
litate de administrare.
Fabricarea comprimatelor este însã un proces complex,
deoarece nu toate materiile prime prezintã proprietãþi
fizico-mecanice necesare pentru a putea fi comprimate
direct, de aceea este necesar un pretratament al acestora
ºi/sau adãugarea de substanþe auxiliare adecvate în formu-
lare, pentru a transforma masa de particule, într-o masã
cu porozitate scãzutã ºi cu rezistenþã mecanicã. Comprima-
tele sunt produse solide, compacte ºi fiecare reprezintã o
dozã micã, formatã din una sau mai multe substanþe active,
care se obþin prin comprimarea unor volume uniforme de
particule.
Comprimatele reprezintã una din formele farmaceutice
industriale pentru care tehnologia de fabricare s-a dezvol-
tat în scurt timp, foarte rapid, ºi producþia lor a crescut
considerabil, deoarece sunt uºor de produs la scarã industri-
alã, cu un randament mare, nemaiîntâlnit la nici o altã
formã farmaceuticã. Astfel, o maºinã de comprimat rota-
tivã poate produce 1.000-2.000 comprimate/minut, dato-
ritã vitezei mari de fabricare.
7.1. Spa]ii de produc]ie
Fabricarea comprimatelor se efectueazã în spaþii de pro-
ducþie destinate numai acestei forme farmaceutice. Spaþiile
de producþie trebuie sã corespundã cerinþelor din ghidul
de: „Bunã practicã de fabricaþie”; acestea sunt construite
ºi compartimentate pe fazele de lucru: uscare, pulverizare,
cernere, amestecare ºi omogenizare, granulare, compri-
mare, condiþionare-ambalare, depozitare ºi expediþie,
controlul calitãþii.
Ca ºi la fabricarea pulberilor, zonele de producþie trebuie
sã fie prevãzute cu sisteme de desprãfuire, iar operatorii
sã fie echipaþi adecvat, pentru a nu inhala particulele de
pulbere cedate în atmosferã (mai ales, de substanþele
puternic active, toxice ºi stupefiante).
Comprimatele cu antibiotice ºi alte substanþe bioactive
care necesitã condiþii aseptice se vor fabrica în spaþii
sterile, separate.
Schema spaþiilor de producþie, compartimentate pe
fazele de lucru este redatã în fig. 33.
7.2. Echipamente de produc]ie
Spaþiile de producþie sunt divizate în compartimente în
funcþie de fazele procesului tehnologic. Fiecare compartiment
este dotat cu echipamentul de producþie necesar
desfãºurãrii operaþiei farmaceutice:
– sisteme de manipulare ºi transport pentru materiile
prime ºi materiale de ambalare;
– aparate de pulverizare, cernere, amestecare, instalaþii
de uscare;
– aparate de granulare ºi comprimare;
– dispozitive de ambalare a comprimatelor etc.
Diferitele tipuri de aparate utilizate pentru uscarea, pulve-
rizarea, cernerea, omogenizarea ºi amestecarea pulberilor,
respectiv granularea au fost descrise în cap. XXXII [i
XXXIV, „Pulberi” ºi „Granule”.
În continuare, vor fi descrise maºinile de comprimare.
7.2.1. Ma[ina de comprimat – piese componente
Aºa cum s-a menþionat, comprimarea este un proces fizic,
în care un volum de particule solide este supus unor forþe
opuse, dirijate de la exterior cãtre interior, prin interme-
diul unor poansoane, în urma cãrora amestecul îºi micºo-
reazã volumul ºi se transformã într-un corp compact, ce ia
forma matriþei, în care s-a efectuat operaþia de presare.
Astfel, caracteristicile comprimatelor vor depinde de:
– proprietãþile fizico-chimice ale substanþelor active ºi ale
substanþelor auxiliare;
– operaþiile farmaceutice anterioare la care au fost supuse
materialele;
– caracteristicile ºi tipul maºinii de comprimat.
La prima maºinã de comprimat inventatã, comprimarea
se efectua prin intermediul unui dispozitiv manual simplu,
constituit dintr-un cilindru metalic vertical, în care se
introducea cantitatea de substanþã de comprimat, iar
presarea se efectua cu un singur poanson, care acþiona de
sus în jos, prin lovire.
Astãzi, s-a ajuns la diferite tipuri de maºini de comprimat
automate, mult perfecþionate, care au un randament mare.
Piesele principale ale unei maºini de comprimat sunt:
1. matriþa – spaþiul în care granulele sau amestecul de pulberi
se comprimã; este fabricatã din oþel inoxidabil rezistent
ºi are formã cilindricã, cu diametrul asemãnãtor com-
primatelor;
2. poansoanele – unul inferior, care delimiteazã în jos,
spaþiul de umplere ºi unul superior care se introduce în
matriþã ºi preseazã materialul existent în spaþiul format
de pereþii matriþei ºi poansonul inferior. Poansoanele
sunt fabricate tot din oþel inoxidabil rezistent ºi trebuie
sã prezinte suprafeþele perfect lucioase, pentru a nu per-
mite aderarea, lipirea pulberii sau granulelor. Cele douã
poansoane exercitã presiunea ºi realizeazã comprimatul.
3. pâlnia de umplere sau de alimentare, distribuitor, papuc,
sabot este un recipient de formã cilindricã, în formã de
pâlnie metalicã, în care se introduce amestecul de pulberi
sau granulele ce urmeazã sã fie comprimate, prevãzutã
cu o talpã ce alunecã înainte ºi se opreºte deasupra
matriþei; prin deplasarea ei pe placa matriþei, va umple
matriþa cu material ºi, totodatã, va împinge pe o bandã
de evacuare comprimatul format la presarea anterioarã.
Forma matriþei determinã forma comprimatului ºi dis-
tanþa dintre poansoane, la punctul de compresie maximã,
determinã grosimea comprimatului.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Fig. 33. Schema spaþiilor de producþie pentru comprimate; A-H intrãri ºi ieºiri din spaþiile de producþie

455
456 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Feþele comprimatului sunt plate sau convexe, în funcþie
de forma poansoanelor. Poansonul inferior se miºcã în sus
ºi în jos în matriþã. Poansonul superior coboarã în matriþã,
pãtrunde în aceasta ºi aplicã forþa de comprimare, apoi se
retrage ºi permite ejecþia comprimatului de cãtre poan-
sonul inferior care urcã.
Utilizarea forþei celor douã poansoane este necesarã în
douã faze ale procesului de comprimare:
– pentru presarea masei solide ºi formarea compactului;
– pentru evacuarea comprimatului din matriþã.
Poansoanele ºi matriþele sunt fabricate din diferite tipuri
de oþel inoxidabil care se aleg fie pentru a opune rezistenþã
la rupere, fie la frecare. De obicei, rezistenþa la rupere a
pieselor din oþel este invers proporþionalã cu rezistenþa la
frecare (uzurã).
Selectarea oþelului pentru fabricarea poansoanelor este
în funcþie de proprietãþile abrazive ale materialului de com-
primat, presiunea necesarã, forma care se dã comprimatului
ºi volumul de producþie.
Pentru un material cu proprietãþi abrazive ºi producþie
ridicatã, se folosesc poansoane din oþel foarte rezistent la
uzurã, însã acestea sunt mai costisitoare. Pentru materiale
fãrã proprietãþi abrazive, se folosesc poansoanele din oþel,
cu rezistenþã moderatã la uzurã.
Pentru a obþine comprimate de calitate, este necesar ca
poansoanele sã aibã o suprafaþã netedã ºi lucioasã, care se
realizeazã prin cromarea pãrþilor active terminale ale
poansoanelor. O suprafaþã lucioasã a poansoanelor poate
fi obþinutã prin acoperirea cu silicon sau cu teflon.
1. Poansonul este o piesã unicã, din material inoxidabil:
oþeluri „rezistente la uzurã”, tip D2, D3 ºi 440 C, mai
rezistente ca oþelurile standard. Rezistenþa la uzurã se
obþine prin aliaj cu metale neferoase ca: magneziu, crom,
tungsten ºi vanadiu. Carburile acestor metale sunt mai
dure ºi mai rezistente la uzurã decât carbura de fier; cu
cât creºte cantitatea lor, creºte rezistenþa mecanicã a
utilajului, dar timpul de fabricare ºi preþul sunt crescute.
Nivelul mediu de uzurã (prin abraziune) între poansoane
ºi matriþe la un acelaºi tip de oþel este de la 2 la 4, adicã
matriþele se uzeazã de douã ori mai repede decât capetele
poansoanelor.
Poansonul este format din trei pãrþi:
– capul poansonului, care este în contact cu galetul de
comprimare (orificiul, alveola din matriþã, compar-
timent de comprimare).
Acesta prezintã un profil accentuat, ca sã poatã pãtrunde
în came ºi galet. El este uºor de demontat. Capul este
separat de corp printr-o parte mai îngustã, numitã gât,
care permite o miºcare mai bunã a corpului între came
(excentric de bãtaie). Gâtul este mai util pentru poansonul
inferior, care trebuie sã revinã spre bazã, la nivelul
postului de umplere. Lãþimea tijei poansonului superior
este mai importantã decât aceea a poansonului inferior.
– extremitatea activã a poansonului, parte ce vine în contact
direct cu produsul solid ce trebuie comprimat. Dimensiunile
extremitãþii active corespund cu acelea ale matriþei
– între cele douã pãrþi, se situeazã corpul poansonului,
partea cilindricã, ce culiseazã vertical în matriþã (fig. 34).
Poansonul inferior prezintã un ºanþ inelar, ce permite
eliminarea aerului ºi pulberii foarte fine, în momentul
comprimãrii.
Corpul poansonului este, în general, monobloc. Este un
cilindru al cãrui diametru este adaptat ºi perfect centrat
deasupra matriþei corespunzãtoare.
Cel mai frecvent, poansoanele pentru comprimatele rotunde
pot sã se învârteascã în placa turnantã, în cazul maºinii de
comprimat rotative, aceasta are avantajul de a repartiza
uzura uniform pe capul poansonului, în contact cu camele.
Pãrþile componente ale unui poanson ºi ale unei matriþe
sunt redate în fig. 34.

Fig. 34. Pãrþile componente ale dispozitivului de comprimat

A. corpul poansonului: I. lungimea totalã; II. lungimea de lucru: a. capãtul drept; b. picior; c. flaºnetã; d. gât; e. cap:
1. relief, 2. raza gâtului ºi corpului: 3. raza corpului ºi gâtului: 4. raza gâtului ºi a corpului: 5 unghiul interior al capului,
6. diametrul exterior al capului, 7. unghiul exterior al capului, 8. suprafaþa platã a capului, f. extremitate activã
B. capãtul poansonului: 1. capãtul drept; 2. suprafaþa; 3. bornã (margine); 4. adâncime
C. matriþã: a. diametru exterior; b. înãlþime; c. diametru interior: 1. ºanfren, 2. suprafaþã, 3. camera matriþei, 4. scobiturã.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 457

Distanþa dintre poanson ºi matriþã, de regulã, este de
0,01 mm, necesarã pentru eliminarea aerului, dar nu mai
mare, deoarece în spaþiul liber, poate avea loc o aglo-
merare de puberi, care influenþeazã funcþionarea maºinii.
Unele poansoane sunt însoþite de o clapetã de ghidaj,
centrarea lor asigurând o singurã poziþie ºi neputându-se
roti.
Unghiul convenþional între canalul de clivaj ºi axa mare
a comprimatului este de 35°.
Cazuri particulare:
– poansoane demontabile. Mulþi fabricanþi prezintã
poansoane, a cãror parte corespunzãtoare unui poanson
clasic este demontabilã într-un port-poanson ºi un
poanson þinut de un capac înºurubat.
– acest port-poanson este identic pentru poansonul superior
ºi inferior. Astfel, se pot adapta diferite poansoane la
acelaºi port-poanson.
Aceste poansoane demontabile pot fi folosite pentru
poansoane de inserþie. În acest caz, port-poansonul cores-
punde în totalitate corpului poansonului în care sunt
fixate tijele poansoanelor, cu ajutorul unor ºuruburi.
– poansoane de inserþie. Un poanson de inserþie este
format dintr-un singur corp, dar are mai multe tije ºi,
deci, mai multe extremitãþi active. Numãrul de tije de
pe poanson poate ajunge la 15. Un astfel de utilaj
permite diminuarea vitezei de miºcare a maºinii ºi, deci,
reducerea uzurii, crescând totodatã debitul orar.
Piesele cele mai importante ale maºinilor de comprimat
sunt poansoanele ºi matriþele, care determinã forma ºi
mãrimea comprimatelor. Poansoanele pot fi simple, adicã
cele care pot realiza un singur comprimat la o presare, ºi
poansoane multiple, care pot realiza 2-3-4 ºi mai multe
comprimate la fiecare presare. De obicei, se foloseºte o
pereche de poansoane cu suprafeþe identice. Pentru fiecare
poansoana, se adapteazã ºi matriþa corespunzãtoare.
Comprimatele preiau mãrimea ºi forma poansoanelor ºi
matriþei. Cel mai frecvent folosite sunt poansoanele cilin-
drice care produc comprimate rotunde. Existã ºi poan-
soane de formã diferitã: ovalã, pãtratã, dreptunghiularã,
rectangularã etc. Curbura faþetei poansoanelor determinã
ºi curbura suprafeþei comprimatelor.
Diferite forme ale faþetei poansoanelor sunt prezentate
în fig. 35.

Fig. 35. Forme ale suprafeþei poansoanelor (RUDNIC E. 2005)

A. Poansoane cu suprafaþã concavã: 1. sfericã; 2. puþin adâncitã; 3. standard; 4. adâncitã profund
B. Poansoane cu suprafaþã specialã: 1. faþã platã; 2. formã de capsulã; 3. formã platã ºi margine oblicã;
4. formã ovalã; 5. formã de bilã modificatã

În fig. 36, sunt prezentate diferite tipuri de poansoane ºi

matriþe.
Poansoanele cilindrice pot avea suprafaþã planã sau con-
cavã, iar marginile sunt drepte sau ridicate. Pe suprafeþele
poansoanelor, mai ales a celor superioare, se pot aplica
diferite inscripþii gravate sau în relief, referitoare la numele
firmei producãtoare, produsului, dozajului etc. (fig. 37).
Pe unele poansoane, se aplicã o linie dreaptã în relief sau
dou\ linii perpendiculare care se imprimã pe comprimat ºi
permite divizarea acestuia în dou\ sau patru pãrþi egale
(comprimate fracþionabile).
Literele în relief de pe poanson apar escavate pe com-
Fig. 36. Diferite tipuri de matriþe ºi poansone (Prospectul
primat, însã, de obicei, sunt mai puþin rezistente. O parte
firmei „KILLAN” – Killian Tablettier Systeme)
din poansoane au o anumitã concavitate care este mai
pronunþatã pentru comprimatele destinate acoperirii.
Etapele de fabricare a unui poanson sunt redate în fig. 38:
– în prima etapã, se pleacã de la o piesã de oþel, care se
va prelucra în formã, cu ajutorul unei prese hidraulice.
Poansonul brut este inscripþionat cu gravuri sau bare de
fracþionare;
– în etapa a doua, se opereazã la strung, pentru a-i da
conturul final;
– în a treia etapã, se efectueazã un tratament termic.
Cãlirea este o operaþie care constã în încãlzirea oþelului
la o temperaturã superioarã punctului de transformare
cel mai crescut (punct de curgere) ºi rãcirea bruscã
pentru a conserva la rece structura particularã dobânditã Fig. 37. Diferite poansoane cu inscripþii gravate sau reliefate
la temperatura înaltã; (Prospectul firmei „KILLAN” – Killian Tablettier Systeme)
458 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

– în a patra etapã, are loc rectificarea pãrþilor: aceasta se

efectueazã prin rodaj cu o piatrã sau un disc abraziv. Se
corecteazã diametrul corpului poansonului, apoi partea
activã ºi lungimea sa;
– în continuare, are loc polizarea electroliticã a suprafeþei
active ºi controlul dimensiunilor finale.

Fig. 39. Caracteristicile poansonului:

c (diametrul/2); f (flanºa); R = raza de curburã

cxc
f = R - RxR -
4
Cunoscând flanºa (f), raza de curburã (R) se aflã din
relaþia:
cxc f
Fig. 38. Cronologia etapelor de fabricare a unui poanson R= +
8f 2
I-IV etape
Pãrþi componente: a. cap; b. corp; c. extremitate activã Suprafaþa unui comprimat este un factor foarte impor-
tant, în special, în cazul unui comprimat cu eliberare
Diametrul ºi forma poansonului se selecteazã în funcþie
prelungitã. Se va alege formatul compatibil cu o suprafaþã
de masa comprimatului, modul de administrare ºi
minimã, cu parametrii de comprimare industrialã aplicabili.
destinaþie. Comprimatele sunt caracterizate prin patru
Suprafaþa minimã teoreticã va fi obþinutã prin comprimarea
parametri de bazã redate în fig. 4:
unei sfere, dar aceastã tehnicã nu se poate realiza. Calculul
– diametrul = d;
volumului unui comprimat este important pentru compa-
– raza curburii = r;
rarea diferitelor forme de comprimare. Plecând de la masa
– grosimea (înãlþimea) comprimatului la centru = h;
unui comprimat ºi þinând seama de densitatea sa aparentã,
– grosimea la margine = e.
se poate calcula volumul dorit. Pentru a simplifica calcu-
Masa comprimatului corespunde la dimensiunile din lele, în tabele sunt înregistrate diferite formule geometrice,
tabelul 39. necesare obþinerii unei suprafeþe ºi unui volum.
Astfel, este suficient sã se introducã principalele date
Tabelul 39. Relaþia dintre masa comprimatului
ºi dimensiunile principale dimensionale ale comprimatului în aceste formule, pentru
a obþine imediat valorile suprafeþei ºi volumului. Dacã se
Masa Diametrul Grosimea la schimbã o valoare, se refac imediat calculele. Acest pro-
comprimatului (mm) centru (mm) cedeu a fost efectuat pentru patru tipuri de comprimate:
0,06-0,07 6 1,0 – formã cilindricã cu feþe convexe;
0,09-0,11 7 1,2 – formã cilindricã cu feþe plate;
0,13-0,15 8 1,2 – formã de bastonaº;
0,17-0,19 9 1,5 – formã elipticã.
0,28-0,33 10 1,5 Inscripþionarea (gravura) comprimatelor
0,50-0,60 12 1,7 Aceasta trebuie sã fie lizibilã. Pentru aceasta, ea trebuie
sã reziste la presiunea de comprimare, la filmul de aco-
perire, la condiþionare, ambalare, depozitare ºi transport.
Pentru a calcula suprafaþa unui comprimat, este necesarã Principiile elementare urmãtoare permit o maximã
cunoaºterea razei de curburã ºi a flanºei unui poanson. lizibilitate:
Flanºa (f) reprezintã profunzimea concavitãþii unui – inscripþia nu trebuie sã depãºeascã 75% din suprafaþa
poanson (fig. 39). comprimatului;
Distanþa (c) reprezintã diametrul formei unui poanson. – o gravare mai profundã se va efectua pe faþa poansonului
Cunoscând raza (de curburã (R), flanºa (f) se obþine, superior, pentru ca expulzarea comprimatului sã fie
din relaþia: facilitatã;
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
– o razã de curburã mai micã de 0,76 mm este necesarã la
nivelul joncþiunii: faþa comprimatului-gravurã ºi la nive-
lul tuturor colþurilor formate de caracterele inscripþiei;
– `n mãsura posibilit\]ilor, se vor evita colþurile ascuþite,
care au tendinþa de a produce pudrã.
În plus, caracterele ca: A, B, P, R, 6, 8 ºi 9 prezintã
zone ce pun probleme. Dacã înãlþimea caracterelor este
inferioarã de 2 mm, o parte din suprafaþa lor se reduce cu
40-50%, de aceea, este bine sã se creascã lãrgimea lor;
– unele pulberi tind sã se lipeascã la nivelul gravurii situate
în centrul unui comprimat convex. În acest caz, se
repoziþioneazã gravura pe comprimat, ca sã se lase liber
centrul sãu;
– unghiul inscripþiei este teoretic de 60°. Acest unghi este
crescut dacã comprimatul necesitã ulterior acoperirea
cu pelicule sau dacã intervin probleme de lipire;
– sunt esenþiale câteva raporturi asupra mãrimii dimen-
siunilor caracterelor. Astfel, lãþimea unui caracter trebuie
sã fie egalã cu 1/5 din înãlþimea sa. Adâncimea trebuie
sã fie egalã cu 1/2 din lãþime. Spaþiul între douã carac-
tere trebuie sã fie egal cu lãþimea unui caracter ºi marginea
comprimatului (bordura) sã corespundã lãþimii unui
caracter.
Liniile de fracþionare
O linie (barã) de fracþionare este o parte inscripþionatã
de-a curmeziºul feþei unui comprimat ºi este destinatã
ruperii comprimatului în mai multe pãrþi egale.
Adâncimea secþiunii este un parametru esenþial. Normele
tehnice definesc barele de fracþionare standard, dar aceste
norme nu sunt valabile decât pentru comprimatele cu feþe
plate sau cu o convexitate mijlocie.
Alte comprimate, cu forme speciale, se rup mai dificil.
În acest caz, ideal este sã se determine experimental adân-
cimea secþiunii.
Dacã o secþiune este mai adâncã, spãrtura este uniformã,
dar apare riscul ca acest comprimat sã se spargã în cursul
manipulãrilor.
Raza unei secþiuni este de circa 0,24 mm.
Unghiul de fracþionare este cca 90°, astfel încât lãþimea
secþiunii sã fie egalã cu adâncimea multiplicatã cu doi.
În general, sunt douã tipuri de linii de fracþionare:
– pãrþi convexe;
– pãrþi secþionate pe centru (fig. 40).
O secþiune pe centru face comprimatul mai fragil, de
aceea este necesar sã se cunoascã natura pulberii de
comprimat ºi sã se facã cea mai bunã alegere.
Fig. 40. Diferite tipuri de crestãturi ale poansoanelor
459
În numeroase cazuri, este necesar sã se adapteze relieful
poansoanelor ºi al matriþelor cu natura granulatelor.
Pulberile fine tind sã se acumuleze între extremitatea
poansonului inferior ºi feþele interne ale matriþei.
În consecinþã, ridicarea poansonului inferior ºi expul-
zarea comprimatului se va efectua dificil.
De asemenea, camele ºi galeþii de comprimare se uzeazã
mai rapid, antrenând astfel probleme la nivelul capului
poansonului.
Reliefurile poansoanelor
Sunt trei tipuri principale de reliefuri care pot fi lucrate
la nivelul extremitãþii poansonului inferior:
• relieful standard: acesta se utilizeazã pentru pulberi
care nu se lipesc ºi nu gripeazã poansonul (înþepenire);
• relieful ascuþit: acest relief are un bord (margine) ascuþit,
care tinde sã elimine pulberea aglomeratã în feþele interne
ale matriþei;
• relieful bakelite prezintã, de asemenea, o margine ascu-
þitã, dar ea este mai efilatã. Aceasta permite pãstrarea
curatã a marginilor interne ale matriþei. Ele pot fi lucrate
diferit la extremitatea poansonului:
– cu margine ascuþitã (sanfreinatã);
– cu margine platã (trotuar);
– cu margine în pantã linã, care fuzioneazã cu conca-
vitatea (fig. 41).
Fig. 41. Diferite reliefuri ale poansoanelor inferioare
Aceste forme determinã forþa mecanicã a extremitãþii
poansonului.
Marginile (bordurile) în pantã linã sunt, de asemenea, o
bunã alternativã. Marginile ascuþite (ºanfreinate), utilizate
esenþial pentru comprimatele cu feþe plate, sunt rapid
supuse la abraziune.
2. Matriþa este piesa care face legãtura între poansonul
superior ºi cel inferior. Ea determinã mãrimea ºi forma
comprimatelor.
Matriþele trebuie sã fie riguros clindrice ºi foarte bine
lustruite. Calibrarea poansoanelor ºi a matriþelor trebuie
efectuatã foarte riguros pentru o ajustare perfectã a
dimensiunilor.
Principalele componente ale unei matriþe sunt
urmãtoarele:
– înãlþimea (h);
– diametrul extern;
– canalul situat pe circuitul extern al matriþei, care este
fixat cu o piuliþã de matriþã;
– diametrul intern, adicã marginile interne ale matriþei;
460 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

– partea (marginea) între faþa externã ºi marginea internã Diferite dimensiuni ale tipurilor de poansoane ºi matriþe
a matriþei, numitã ºanfren (fig. 34). sunt redate în tabelul 40.
Tabelul 40. Poansoanele ºi matriþele standard
(INDUSTRIAL PHARMACEUTICAL TEHNOLOGY, abrev. IPT)

Poansoanele ºi matriþele standard

(MM pouces) Tipul Tipul
poansonului matriþei
A B C D E F
133,35 19,00 30,15 22,22 133,35 18,92
B B1
5,25 0,748 1,187 0,875 5,25 0,745
133,35 19,00 24,00 22,22 133,35 18,92
B B2
5,25 0,748 0,945 0,875 5,25 0,745
133,35 25,35 38,1 23,8 133,35 25,27
D D1
5,25 0,998 1,5 0,937 5,25 0,995
133,35 25,35 30,15 23,8 133,35 25,27
D D2
5,25 0,998 1,187 0,937 5,25 0,995

A – lungimea total\ a poansonului superior; B – diametrul corpului poansonului superior; C – diametrul exterior al matri]ei;
D – `n\l]imea matri]ei; E – lungimea total\ a poansonului inferior; F – diametrul corpului poansonului inferior

Forme de matriþe Unele tipuri de granule necesitã forþe de comprimare

Cele douã tipuri principale de reliefuri sunt matriþele
rectilinii ºi matriþele tronconice:
– matriþele rectilinii sunt forma cea mai utilizatã, dacã gra-
nulele ce se comprimã nu prezintã probleme particulare;
– matriþele tronconice se utilizeazã dacã granulele au
tendinþa la expansiune sau la gripare (înþepenire).
O mãrire peste 0,12 mm pe mm diametru necesitã o
astfel de matriþã.
O conicitate de 1/3 la 2/3 de mãrire este satisfãcãtoare;
conicitatea matriþei trebuie sã se situeze la nivelul superior,
în caz contrar, ea antreneazã o pierdere considerabilã de
pulbere.
Se va acorda o mare atenþie formelor particulare de matriþe,
pentru cã aceste forme pot da erori de fabricare, cum sunt
matriþe în formã de „vas” sau de „butoiaº” (fig. 42).
Matriþele în formã de „vas” sunt, mai eficiente, în funcþie
de lãþimea prezentatã la extremitãþile matriþei.
Fig. 42. Diferite forme de matriþe
Matriþele în formã de „butoiaº” prezintã un diametru
central superior diametrelor extremitãþilor. Astfel, asemenea
matriþe dau comprimate mai late, dar necesitã forþe de
expulzare mai mari ºi pot antrena probleme de amorsare
(lipire).
puternice. În acest caz, se cautã forme robuste. Formele
concave sunt mai robuste ca formele plate.
Existã mai multe metode de a evita o formã fragilã:
– modificând oþelul ºi caracteristicile tratamentului termic
pentru o ductibilitate mai mare;
– diminuând profunzimea formei poansonului;
– crescând unghiul marginii (ºanfreinului) în cazul unui
comprimat plat;
– crescând lãþimea bordurii.
Întreþinerea poansoanelor ºi a matriþelor
O bunã întreþinere este factorul cel mai important care
permite o utilizare lungã a poansoanelor ºi matriþelor ºi
reduce un mare numãr de probleme la comprimare. Dupã
ce poasoanele ºi matriþele au fost demontate de pe maºina
de comprimat, acestea sunt curãþate corect, cu un material
textil rezervat numai acestui scop.
Dacã este necesar, se spalã cu apã, apoi se ºterg cu alcool
ºi sunt uscate la o temperaturã convenabilã, apoi sunt unse
cu ulei, înainte de a fi plasate în sertarul care le este destinat.
În funcþie de natura materialului de comprimat ºi de
tipul de poansoane, se pot efectua diferite operaþii de con-
trol ºi de polisaj, la intervale de timp diferite.
Þinând seama de natura delicatã a gâtului poansoanelor,
este important sã se evite contactul cu aceastã zonã fragilã.
Se utilizeazã foi de hârtie ondulatã din PVC, pentru a separa
poansoanele în timpul stocãrii. Poansoanele se plaseazã
vertical, în aºa fel încât sã nu vinã în contact cu sertarele;
matriþele sunt mai puþin sensibile.
Sertarele pentru stocare sunt din polipropilenã sau
metal, plãci perforate în care se introduc poansoanele.
Pentru a putea urmãri starea utilajului, se întocmesc fiºe:
– de control la recepþie;
– de întreþinere;
– de control în cursul utilizãrii.
Curãþarea poansoanelor ºi matriþelor se efectueazã
modern, prin spãlare cu ultrasunete.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
7.2.2. Ciclul de compactare
Pentru comprimarea materialelor, se utilizeazã douã tipuri
principale de prese:
– presa cu excentric (alternativã): are o matriþã fix\ ºi o
pereche de poansoane;
– presa rotativã: are un numãr mare de matriþe, fixate pe
o placã mobilã, rotativã, la care corespunde un numãr
de poansoane.
Fig. 43. Etapele distincte ale procesului de comprimare
I. alimentarea matriþei cu material de comprimat; II. presarea materialului; III. evacuarea comprima-
tului din matriþã: 1. poansonul superior; 2. pâlnia de alimentare; 3. matriþa; 4. poansonul inferior
Etapa 1: Umplerea cu material a matriþei. Poansonul
inferior se aflã în poziþia cea mai de jos, lãsând o cantitate
în interiorul matriþei; materialul curge din pâlnia de
alimentare aflatã deasupra matriþei, sub influenþa gravi-
taþiei. Deºi comprimatele sunt descrise în termeni de
greutate, umplerea matriþei este un proces volumetric.
Volumul de umplere este determinat de adâncimea la care
coboarã poansonul inferior în matriþã. Dacã acest volum
nu este umplut uniform, de fiecare datã, masa comprimatului
poate varia ºi deci ºi conþinutul de substanþã activã din
fiecare comprimat fabricat.
Pentru ca umplerea sã fie uniformã, materialul trebuie
sã curgã uºor ºi reproductibil.
Dupã umplerea matriþei, pâlnia se retrage ºi eliminã
excesul de material de deasupra matriþei, prin nivelare cu
ajutorul sabotului (partea inferioarã a pâlniei).
Etapa 2: Comprimarea propriu-zisã. Poansonul superior
coboarã în matriþã, preseazã materialul ºi eliminã aerul
inclus. Distanþa care separã feþele poansoanelor inferior ºi
superior scade, fie prin miºcarea numai a poansonului
superior (la presa cu excentric), fie a ambelor poansoane
(la maºina rotativã).
Porozitatea materialului din matriþã se reduce progresiv
ºi particulele sunt forþate sã se apropie mai mult, unele de
altele. Acest proces este facilitat de particulele fragmentate
ºi/sau deformate. Când particulele sunt destul de
apropiate, forþele interparticulare produc agregarea
particulelor individuale, formând compactul.
Mãrimea forþei este determinatã de distanþa minimã care
separã feþele celor douã poansoane – superior ºi inferior.
O a doua proprietate esenþialã a particulelor este aceea de
a se uni sub influenþa forþei compresive, iar aceastã
coeziune sã se menþinã ºi dupã ce forþa de comprimare a
fost îndepãrtatã.
Etapa 3: Eliminarea comprimatului format. Poansonul
superior este retras din matriþã, se deplaseazã în sus ºi,
461
Indiferent de tipul de presã utilizat, procesul de
comprimare poate fi schematizat în trei stadii:
– etapa 1: umplerea cu material;
– etapa 2: comprimarea materialului;
– etapa 3: evacuarea (ejecþia) comprimatului (fig. 43).
altfel, forþa de compresie este îndepãrtatã. Acest efect
poate cauza deformarea particulelor ºi revenirea lor la
forma iniþialã, care conduce la o scãdere a contactului inter-
particular ºi deci a rezistenþei mecanice a compactului.
Dar acest proces nu are loc, deoarece atunci când poan-
sonul superior coboarã în matriþã, poansonul inferior se
miºcã în sus ºi împinge comprimatul în faþa acestuia. În
acest moment, pâlnia de umplere se va deplasa din nou
deasupra matriþei, pe care o va umple ºi, totodatã, va
împinge comprimatul format la presarea anterioarã, pe o
bandã de evacuare. În timpul etapei de comprimare,
particulele sunt forþate sã intre în contact intim cu
interiorul pereþilor matriþei.
Pentru a elimina compactul format, vor acþiona forþele
fricþionale care impun ca între comprimat ºi pereþii
matriþei sã nu se producã adeziune. Deci ca un material
solid, sub formã de particule sã fie comprimat cu succes,
el trebuie sã prezinte trei proprietãþi-cheie:
1. o curgere bunã a particulelor;
2. capacitatea particulelor de a se uni, sub influenþa forþei
de comprimare, iar coeziunea sã se menþinã ºi dupã ce
forþa de comprimare a fost înlãturatã;
3. capacitatea de a fi ejectat din matriþã, dupã îndepãrtarea
forþei de comprimare.
Puþine materiale prezintã toate aceste trei proprietãþi
esenþiale. De aceea, pentru a putea fi comprimate, pulbe-
rile sunt pretratate ºi în ele se adaugã unul sau mai mulþi
excipienþi ºi transformate în granule, brichete sau pelete.
Înainte de a începe comprimarea, se au în vedere:
– reglarea poziþiei de nivel a poansonului inferior;
– stabilirea greutãþii comprimatelor;
– stabilirea presiunii de comprimare.
În acest scop, se controleazã dacã suprafaþa poansonului
superior, în poziþia sa superioarã, se aflã la acelaºi nivel
cu suprafaþa matriþei ºi dacã este necesar, se va regla
poziþia sa de nivel.
462 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Punerea la punct a dozajului substanþei, respectiv a d. maºini rotative pentru acoperirea tabletelor prin presare;
masei comprimatului, se va efectua prin determinarea e. maºini rotative de comprimare, cu umplerea matriþei
volumului ocupat de cavitatea matriþei, cu o cantitate de prin intermediul forþei centrifugale;
material conþinut de un comprimat.
Pentru aceasta, se regleazã poansonul inferior, astfel II. maºini de comprimat cu acþiune hidraulicã, unite ºi
încât poziþia lui inferioarã sã fie maximã. Se cântãreºte „simulatoare”;
exact o cantitate de material, necesarã pentru un comprimat, III. maºini de comprimat instrumentate;
se introduce în cavitatea matriþei cu ajutorul unei cartele, IV. maºini de comprimat cu ajutorul ultrasunetelor.
apoi se va ridica poansonul inferior, pânã când materialul
din cavitatea matriþei ajunge la acelaºi nivel cu suprafaþa 7.2.3.1. Maºini de comprimat acþionate mecanic
matriþei. Dupã montarea poansoanelor ºi a matriþei, se Primele tipuri de maºini sau prese de comprimat inven-
controleazã punerea la punct a maºinii, imprimându-i o tate acþioneazã mecanic ºi au construcþia cea mai simplã,
miºcare cu mâna. Se fac încercãri, umplându-se perfect cu trei pãrþi componente: pâlnia de alimentare mobilã,
matriþa ºi acþionând volumul maºinii, dupã care se con- matriþa fixã ºi un set de douã poansoane, mobile. Acestea
troleazã rezistenþa mecanicã a comprimatelor. Rezistenþa au evoluat apoi la presele rotative, cu mai multe seturi de
comprimatelor depinde de condiþiile de presiune ale poansoane ºi matriþe, în scopul mãririi randamentului.
maºinii. Presiunea de comprimare convenabilã se stabi- 7.2.3.1.1. Maºini de comprimat cu excentric
leºte în funcþie de poziþia poansonului superior, faþã de Toate tipurile comerciale de prese cu un singur set de
poansonul inferior. În mod orientativ, rezistenþa mecanicã poansoane cuprind aceleaºi operaþii de bazã. Primele
se controleazã, pe primele comprimate obþinute, printr-o tipuri de presã erau constituite dintr-o singurã matriþã, cu
apãsare cu degetul mare a comprimatului plasat între o cavitate (orificiu) în centrul sãu, o pereche de poansoane ºi
degetul arãtãtor ºi degetul mijlociu. un distribuitor pentru material (pâlnia de umplere) (fig. 44).
Se preparã un numãr de comprimate, acþionând maºina
manual ºi se controleazã greutatea ºi duritatea lor, apoi se
acþioneazã maºina mecanic ºi se verificã din nou primele
comprimate. Dacã acestea corespund caracteristicilor res-
pective prevãzute, operaþia de comprimare poate începe.
Un factor important este reprezentat de cadenþa maºinii,
respectiv de numãrul de comprimãri pe minut. Pentru
maºinile cu un singur poanson, cu diametrul obiºnuit,
numãrul de comprimãri este de aproximativ 50 pe minut.
În tot timpul comprimãrii, se controleazã pâlnia de
alimentare, care trebuie sã conþinã o anumitã cantitate de
pulbere sau granule corespunzãtoare. Dacã încãrcãtura
pâlniei este micã, se constatã variaþii în masa comprimatelor.
Comprimatele realizate sunt controlate periodic, la inter-
vale de 5-30 minute, în ceea ce priveºte rezistenþa mecanicã,
greutatea ºi timpul de dezagregare, în vederea asigurãrii
uniformitãþii acestora.

7.2.3. Tipuri de ma[ini de comprimat

Pentru fabricarea comprimatelor, se utilizeazã prese de
construcþie variabilã. Maºina de comprimat a evoluat
foarte mult, de la simpla presã manualã cu o matriþã ºi o
pereche de poansoane, la maºini rotative, cu mare vitezã,
care acþioneazã automat ºi pot produce de la 300.000 de
comprimate pe orã la un milion pe minut.
Presele de comprimat pot fi clasificate în urmãtoarele
categorii, în funcþie de modul de acþionare:
I. maºini de comprimat acþionate mecanic (acþiune dinamicã)
1. maºini de comprimat cu excentric, cu o singurã pereche
de poansoane, cu un singur set de poansoane sau cu un
singur post de comprimare, numite ºi prese cu excentric;
2. maºini de comprimare cu mai multe seturi de poansoane
ºi matriþe sau cu posturi multiple, numite ºi prese
rotative. Acest al doilea tip de maºini a evoluat gradat
de la modelele simple la:
a. maºini rotative cu vitezã înaltã;
b. maºini rotative pentru comprimare în straturi multiple
(1, 2 sau 3 straturi);
c. maºini rotative pentru comprimare multiplã: pulberi
sau granule;
Fig. 44. Presa cu un singur set de poansoane
(presa cu excentric)
1. pâlnie de umplere; 2. poansonul superior; 3. matriþã;
4. poansonul inferior; 5. ºurub de reglare a ejecþiei; 6. ºurub
de reglare a capacitãþii
Matriþa este montatã pe o placã orizontalã ºi rãmâne
totdeauna fixã, în timp ce poziþia celor douã poansoane se
poate modifica cu ajutorul unor mecanisme; poansoanele
sunt mobile.
Poansonul superior se regleazã þinând seama de poziþia
sa cea mai de jos, pe care o are când se gãseºte în matriþã
ºi care determinã presiunea exercitatã, grosimea ºi rezis-
tenþa mecanicã a comprimatelor. Acesta pãtrunde la intervale
regulate în interiorul matriþei ºi preseazã materialul.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 463

Poansonul inferior se aflã în orificiul matriþei ºi se
regleazã în funcþie de poziþia sa cea mai joasã.
Modificarea poziþiei poansonului inferior determinã
capacitatea matriþei ºi deci volumul de compactat. În
poziþia sa cea mai de sus, poansonul inferior trebuie sã se
afle cu câteva zecimi de milimetri sub nivelul suprafeþei
matriþei, pentru a permite alunecarea dispozitivului de
umplere ºi evacuarea comprimatului format.
Distribuitorul care are rolul de a umple matriþa cu volumul
de material ce se va comprima, este tot mobil ºi are o
miºcare de alunecare de du-te-vino, pe suprafaþa matriþei;
totodatã, împinge comprimatul pe o bandã transportoare.
Etapele unui ciclu de comprimare în maºini cu excentric
În funcþie de tipul maºinii de comprimat ºi procesul de
comprimare, se deosebesc patru etape principale. În fig. 45,
este prezentatã diagrama mecanismului de lucru al maºinii
de comprimat cu excentric.

Fig. 45. Diagrama mecanismului de lucru al maºinii de comprimat cu excentric (BAUER K.H. – 2001)
I. alimentarea matriþei cu granule; II. comprimare; III. evacuarea comprimatului din matriþã; IV. îndepãrtarea
comprimatului ºi umplerea matriþei cu granule: 1. roatã cu excentric; 2. dispozitiv de fixarea poansonului superior;
3. pâlnia de alimentare; 4. poansonul superior; 5. matriþã; 6. placa matriþei; 7. poansonul inferior; 8. dispozitiv
de fixare a poansonului inferior

Distribuitorul (3), constituit dintr-un recipient în formã
de pâlnie prevãzut cu o talpã, alunecã pe placa matriþei (6)
ºi se opreºte deasupra matriþei (5). Matriþa este montatã
pe placa matriþei, care, la rândul ei, se sprijinã pe un soclu.
Umplerea matriþei este favorizatã de un malaxor. Dupã
umplere, distribuitorul se retrage la poziþia iniþialã, iar
talpa acestuia netezeºte materialul, dând la o parte sur-
plusul; în acest moment, poansonul inferior (7) se gãseºte
în poziþia cea mai joasã a cursei sale, camera matriþei
având capacitatea maximã.
Poansonul superior acþionat de o roatã cu excentric
coboarã intrã în matriþã [i exercitã o forþã asupra mate-
rialului, pe care îl preseazã form^nd comprimatul. Con-
comitent are loc retragerea pâlniei.
Dupã comprimare, poansonul superior se ridicã. Conco-
mitent, se ridicã ºi poansonul inferior, evacuând compri-
matul pânã la nivelul de deasupra al matriþei. Pâlnia revine
în poziþia iniþialã ºi prin miºcarea sa, împinge comprimatul
care este cules în recipient. Poansonul superior (4) se
gãseºte în poziþia cea mai de sus. Acest moment coincide
cu primul timp al unui nou ciclu.
Procesul de comprimare în maºina cu excentric se efec-
tueazã în patru etape ºi poate fi schematizat ca în fig. 45:
– etapa I: pâlnia alunecã înainte ºi se opreºte deasupra
matriþei pe care o umple; poansonul inferior se gãseºte
în poziþia cea mai joasã, iar poansonul superior în pozi-
þia cea mai ridicatã; apoi pâlnia se retrage, talpa acesteia
niveleazã materialul ºi eliminã surplusul (alþi autori le
considerã douã etape ºi deci ciclul de comprimare este
de cinci etape);
– etapa II: poansonul superior coboarã ºi comprimã
materialul;
– etapa III: poansonul superior se ridicã; în acelaºi timp,
ºi poansonul inferior ridicã tableta formatã la suprafaþa
matriþei;
– etapa IV: pâlnia revine în poziþia iniþialã ºi prin miºcarea
de înaintare-alunecare, împinge comprimatul pe banda
de evacuare ºi, totodatã, umple din nou matriþa cu material.
Maºinile cu excentric sunt puse în acþiune de un motor
electric, la care transmisia poate fi modificatã, obþinând
astfel viteze variate de funcþionare. Deseori, matriþele
pentru maºinile cu excentric pot avea douã sau mai multe
camere de comprimat (orificii). În funcþie de camerele de
comprimat ale matriþei, maºina poate funcþiona cu
poansoane multiple (duble, triple etc.) (fig. 45).

Fig. 46. Diferite tipuri de poansoane pentru maºinile de comprimat cu excentric

 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Unul dintre cele mai vândute modele de maºini de
comprimat cu excentric, folosite în producþie industrialã
micã sau medie, laboratoare de cercetare-dezvoltare, este
modelul EK – O (Korsch, Germania) (fig. 47).
Acest model complet automat poate fi dotat cu
poansoane simple ºi multiple; forþa de compresie maximã
este de 30 kN; diametrul maxim al comprimatelor este de
pânã la 20 mm; amplasarea maximã a poansonului în
profunzime este de pânã la 20 mm, randamentul de la
10-60 comprimate pe minut ; productivitatea maximã cu
un poanson simplu – 3.600 comprimate pe orã; inserþia
în matriþa poansonului superior – de la 1 pânã la 8 mm.
Maºina este dotatã cu un sistem PMA–3, care fixeazã o
serie de parametri: forþa de compresie a poansonului
superior ºi a poansonului inferior, forþa de ejecþie; forþa
asupra peretelui matriþei; forþa de detaºare a compri-
matului; deplasamentul poansonului superior ºi inferior.
Maºinile de comprimat cu excentric, automate sunt folo-
site în producþia industrialã micã sau medie, în general,
cu randamente moderate. Astfel, o maºinã cu un singur
poanson, are un randament de 1.500-6.000 de comprimate
pe orã. Dacã se folosesc poansoane ºi respectiv matriþe
multiple, se pot realiza 15.000-30.000 comprimate pe orã.
Maºinile cu excentric sunt indicate pentru comprimarea
substanþelor pretratate prin granulare uscatã, dar ºi la
obþinerea brichetelor.
Comprimatele de forme speciale: pãtrate, triunghiulare,
rombice sau comprimatele din materiale abrazive se
fabricã cu acest tip de maºini.
Maºini de comprimat de tip mixt. Acestea, dupã con-
strucþia lor, sunt asemãnãtoare cu maºinile cu excentric.
Fig. 48. Schema unui ciclu de comprimare la maºinile de comprimat rotative
I. privire lateralã. II. privire de sus: a. umplerea matriþei; b. presarea granulelor;
1, 5. role de presiune; 2. poansonul inferior; 3. matriþã; 4. poansonul superior;
6. pâlnia de alimentare; 7. masã turnantã cu set de matriþe.
Placa turnantã efectueazã o miºcare de rotaþie, conco-
mitentã cu miºcarea ascendentã ºi descendentã a poan-
soanelor. Matriþele sunt umplute prin gravitaþie când trec pe
sub deschiderea pâlniei de alimentare, care poate fi prevãzutã
cu palete, pentru a ajuta la transferul materialului. Dupã
umplerea completã, excesul de material este eliminat.
Comprimarea este efectuatã de ambele poansoane, care
exercitã o presiune gradatã ºi lentã asupra materialului,
ceea ce evitã includerea de aer în comprimate ºi conduce
la comprimate omogene, cu structurã ºi rezistenþã meca-
nicã, uniforme.
465
Se deosebesc prin aceea cã atât matriþa, cât ºi pâlnia de
alimentare sunt fixe, iar granulele sunt introduse în
cavitatea matriþei prin intermediul unui dispozitiv cu
supapã mobil, ataºat de distribuitor. Acest dispozitiv
efectueazã o miºcare de rotaþie periodicã într-un sector de
cerc pe placa matriþei. Avantajul acestui tip de maºini este
acela cã se realizeazã comprimate mai omogene ºi cu o
dozare mai exactã, deoarece pâlnia fiind fixã nu produce
stratificarea sau sfãrâmarea granulelor în timpul lucrului.
7.2.3.1.2. Maºini de comprimat rotative
Presa rotativã, numitã ºi presã cu posturi (staþii) multiple,
a fost dezvoltatã pentru a creºte randamentul.
La aceste tipuri de maºini de comprimat, ciclul de
operare, metodele de umplere, comprimarea ºi evacuarea
comprimatelor formate sunt diferite de acelea ale maºinii
de comprimat cu excentric.
Maºinile opereazã cu un numãr de matriþe ºi seturi de
poansoane, care pot varia de la 3, la presele mici, la 60
sau mai mult, la presele mari.
Primele maºini de comprimat rotative au fost dotate cu
3-16 posturi. Astãzi, maºinile performante au 60 de posturi
ºi produc 500-1.000 de comprimate pe minut ºi diametrul
comprimatelor este de pânã la 15 mm.
Matriþele sunt fixate în cerc, pe o placã turnantã
(rotativã) ºi ambele – atât matriþele, cât ºi seturile de
poansoane – sunt mobile; ele se rotesc împreunã în timpul
acþionãrii maºinii; fiecare matriþã este asociatã la un set
de poansoane (unul superior ºi altul inferior); pâlnia de
alimentare este fixã (fig. 48).
Ejecþia este produsã tot de ambele poansoane, care ies
afarã din matriþã; comprimatul este ridicat de cãtre
poansonul inferior ºi împins lateral, de un braþ oblic, spre
banda de evacuare.
Etapele unui ciclu de comprimare în presa rotativã (cu
staþii multiple)
Ciclul de comprimare a materialelor solide se efectueazã
în cinci etape, ca în cazul maºinii cu excentric ºi poate fi
schematizat în fig. 49:
– etapa I: rotirea plãcii turnante, aducerea matriþei în
poziþia de lucru, alimentarea matriþei cu material;
466 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

– etapa II: eliminarea excesului de material ºi nivelarea – etapa IV: comprimarea principalã;
matriþei (ajustarea volumului masei); – etapa V: ejecþia comprimatului format.
– etapa III: precomprimarea materialului;

Fig. 49. Ciclul presei cu staþii multiple (KOTTKE M. K. – 2002)

1. umplere; 2. precomprimare; 3. comprimare; 4. camã pentru ajustarea greutãþii; 5. camã de ejecþie

Schema de funcþionare a maºinii de comprimat cu
16 perechi de poansoane este prezentatã în fig. 50.
Poansoanele de la S-1 la S-8 se aflã în poziþie ridicatã.
Poansonul I-1 se aflã în poziþia cea mai de sus. Poan-
soanele de la I-2 pânã la I-7 alunecã pe glisierã ºi se aflã
în coborâre, trecând concomitent pe sub dispozitivul de
alimentare A, în care timp, spaþiul liber al matriþelor se
umplu cu material în plus pânã la poansonul I-7. Poan-
sonul I-8 este puþin ridicat ºi înlãturã surplusul de granule,
conform capacitãþii exacte a camerei de comprimat, care
este ajustatã cu dispozitivul B.
Poansonul de la S-9 pânã la S-12 lunecã pe glisierã ºi
coboarã în jos pânã la matriþa 12, iar poansoanele de la
I-9 pânã la I-12, simultan cu poansoanele de la S-9 la
S-12, se ridicã în matriþã ºi efectueazã precomprimarea
granulelor. Poansoanele S-13 ºi I-13 ajung între rolele de
presiune (de sus ºi de jos) ºi ca rezultat are loc, com-
primarea finalã a comprimatului. Poansoanele de la S-14
pânã la S-16, lunecând pe glisierã sunt ridicate din nou,
pânã la expulzarea comprimatului de poansonul I-16.
Poansoanele S-1 ºi I-1 încep un nou ciclu de comprimare.
Operaþia se desfãºoarã cu tot setul de poansoane.

Fig. 50. Diagrama unui ciclu de comprimare la maºinile de comprimat rotative cu 16 poansoane
RS. rola de presiune superioarã; RI. rola de presiune inferioarã; A. dispozitivul de alimentare cu granule;
B. dispozitivul de ajustare a volumului matriþei; S-1 la S-16. poansoanele superioare; I-1 la I-16. poansoanele
inferioare (AULTON M.E. – 2002).
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 467

La maºinile rotative, poansoanele sunt libere, iar

miºcãrile ascendente ºi descendente sunt dirijate de
glisiere, niºte ºine de oþel, care conduc forþat poansoanele.
Modul de operare în maºina rotativã
Înainte de inserþia poansoanelor ºi a matriþelor, se con-
troleazã presiunea eliberatã cu roata de presiune.
Orificiile matriþelor sunt curãþate ºi seturile de matriþe
trebuie sã fie lipsite de orice material strãin, apoi se intro-
duc în locaºurile matriþelor.
Dupã ce toate matriþele au fost inserate în lãcaºurile lor, se
monteazã poansoanele superioare, apoi se insereazã poan-
soanele inferioare, progresiv, rotind masa turnantã cu mâna.
Fiecare poanson superior ºi inferior trebuie acoperit cu
un film subþire din ulei mineral, înainte de inserþia lor în
maºina de comprimat.
În continuare, se ajusteazã cama de ejecþie, în aºa fel
încât poansonul inferior sã se afle la acelaºi nivel cu masa Fig. 51. Schema schimbãrii poziþiei comprimatelor
turnantã cu matriþe, la fiecare loc de ejecþie. Dupã inserþia pe masa turnantã la maºinile de comprimat duble
poansoanelor, se ajusteazã maºina pentru masa ºi (VECTOR/COLTON, RUDNIC E.M. – 2005)
rezistenþa mecanicã. Aceasta produce o dezaerare parþialã ºi orientarea parti-
Corpul de alimentare se ataºeazã la maºinã de-a lungul culelor de material înainte de comprimarea finalã.
corpului pâlniei. Prin aceasta, se reduce laminarea ºi decaparea, date de
În pâlnia de alimentare, se introduce o cantitate micã de includerea aerului.
granule, se întoarce pâlnia cu mâna, peste masa turnantã La maºinile de comprimat duble, cu douã staþii de
cu matriþe. Se creºte presiunea, prin învârtirea roþii, pânã comprimare, se efectueazã doar o semirotaþie a discului
ce se formeazã comprimatul. Se cântãreºte comprimatul matriþei pentru un singur ciclu de comprimare, la cea de
format ºi se ajusteazã umplerea matriþei pentru a obþine a doua semirotaþie, se începe un nou ciclu (umplere,
greutatea (masa) necesarã. Dacã volumul de umplere este comprimare, expulzare) (fig. 52).
mic, atunci ºi presiunea de comprimare trebuie sã fie micã,
pentru a obtine greutatea necesarã. Dacã `nsã volumul de
umplere este crescut ºi presiunea trebuie sã creascã, pentru
a obþine o rezistenþã mecanicã comparabilã.
Dupã ce operaþia mecanicã de comprimare începe, se
cântãreºte comprimatul ºi se controleazã rezistenþa mecanicã
imediat ºi se efectueazã ajustãrile dorite, dacã este necesar.
Se controleazã aceste douã proprietãþi: greutatea ºi rezis-
tenþa mecanicã regulat la intervale de 15-30 minute, în
timpul cât opereazã maºina.
La sfârºitul operaþiei, se scot: pâlnia de alimentare, se
curãþã, se scot poansoanele ºi matriþele, fiecare individual,
se spalã cu alcool ºi se ºterg cu un material moale, se acoperã Fig. 52. Sistem de reglare ºi control al presiunii de
cu un film subþire de ulei mineral, înainte de stocare. comprimare ºi al volumului matriþelor
1. Maºini de comprimat rotative cu vitezã înaltã 1. rola de presiune superioarã; 2. rola de presiune inferi-
oarã; 3. rola de precomprimare superioarã; 4. rola de pre-
Maºina de comprimat rotativã a evoluat gradat, la modele
comprimare inferioarã; 5. pupitru de comandã; 6. dispozitiv
capabile sã compacteze materialul cu vitezã de producþie de reglare a volumului matriþei (prospectul firmei „KILIAN”
înaltã. Aceasta a fost însoþitã de creºterea numãrului de Tablettier systeme)
posturi, de exemplu, de seturi de poansoane, ºi matriþe,
cât ºi a douã pâlnii de alimentare ºi cu o comprimare Toate operaþiile de comprimare au loc la diferite staþii.
dublã, la o singurã rotaþie. Caracteristicile unor maºini de comprimat rotative sunt
În fig. 51, este redatã miºcarea comprimatelor pe masa prezentate în tabelul 42.
turnantã a unei maºini de comprimat duble. Mult utilizate sunt maºinile de comprimat cu un randa-
Se observã cã 1/2 de comprimate sunt produse la 180 °C ment de câteva ordine mai mare. Pentru a obþine un
faþã de cãderea comprimatelor. randament cât mai mare, sunt necesari patru factori:
Principala dificultate în operarea maºinilor cu vitez㠕 mãrirea numãrului eficient de poansoane (de exemplu –
rapidã o constituie umplerea adecvatã a matriþelor. La o maºini multibasculante);
umplere rapidã, timpul de oprire a matriþei sub pâlnia de • mãrirea numãrului de staþii;
alimentare este insuficient pentru a asigura curgerea • mãrirea numãrului punctelor cu role de presare;
uniformã a materialului. • creºterea vitezei de comprimare (de exemplu: viteza de
Diferite metode forþeazã alimentarea cu granule a matriþei, turaþie a masei turnante cu matriþe).
cu prese, în puncte de comprimare triple ce permit o com- Pentru maºinile de comprimat rotative de vitezã înaltã,
pactare parþialã a materialului, înainte de compactarea finalã. importantã este alimentarea uniformã a matriþelor cu granule.
468 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Tabelul 42. Caracteristicile principale comparative ale unor maºini de comprimat rotative

Numãrul
Randamentul Diametrul
de staþii
Modelul maºinii de comprimat compr./min comprimatelor
(posturi)
min. max. min. max. min. max.
Colton (2216; 240; 250; 260; 270) 12 43 450 2500 11 25
Manesty (B3B; BB3B; D3B) 16 45 260 3826 11 25
Fette (Perfecta 1000; Perfecta 2000) 28 43 2100 4300 13 25
Courtoy (R100) 24 36 285 2850 13 25
Kilian (TX21; TX25; TX30; TX30A; 21 40 231 4200 13 28
TX21D; TX40A)
Korsch (PH250/20; PH250/25; PH250/30) 20 30 240 3233 13 25
Elizabeth – Hata (AP15-SSU; AP18-SSUM; 15 32 300 3150 11 17
AP22-SSU; AP32-MSU; AP38-MSU;
AP45-MSU)
Kikusui (Hercules; Virgo) 18 24 180 1680 11 37
Key (DC-16; BBC Cadpress) 16 55 210 7500 13 25

Pentru a facilita acest lucru, pâlniile de alimentare sunt dotate contribuie la amestecarea granulelor ºi curgerea omogenã,
cu dispozitive ce asigurã o alimentare forþatã cu material de forþatã în toate matriþele. La dispozitivul propus de firma
presat. De regulã, ele prezintã niºte malaxoare, cu palete „Kilian”, malaxoarele sunt acþionate de jos, de un motor
de construcþie diferitã care sunt în funcþiune permanent ºi alimentat cu un curent continuu de tip închis (fig. 53).

Fig. 53. Dispozitive cu alimentare forþatã a matriþelor la maºinile de comprimat rotative de mare vitezã:
A. malaxorul este acþionat de un motor electric de sus: 1. motor pentru malaxor; 2. pâlnie de alimentare;
3. poansonul superior; 4. malaxor mecanic (AULTON M.E. – 2002); B. dispozitiv de alimentare cu
granule „KILIAN” la care malaxoarele sunt acþionate de jos: 1. pâlnie de alimentare; 2. masa turnantã;
3. malaxoare cu palete (prospectul firmei „KILIAN” Tablettier systeme)

La maºinile de comprimat rotative de mare vitezã, este

importantã asigurarea acurateþei în timpul lucrului, care 1
se efectueazã prin înlãturarea eficientã a prafului care se
formeazã. Firma „Kilian” îºi doteazã maºinile de compri-
mat cu dispozitive de captare ºi înlãturare a prafului format,
doar pe masa turnatã, care funcþioneazã în baza forþei
centripete ºi contribuie la pierderi minime de praf.
Dispozitivul captator de praf circular este constituit din
elemente demontabile ºi permite o exploatare convenabilã.
Randamentul acestui dispozitiv poate fi reglat. Racordul
de aspirare (Du100) este dotat cu inel de fixare rapidã (fig. 54). 2
Principalele caracteristici ale unor maºini de comprimat
rotative cu vitezã înaltã sunt redate în tabelul 43.
Cele mai productive maºini de comprimat rotative sunt Fig. 54. Dispozitiv captator de praf circular „KILIAN”
modelele „Korsch” (fig. 55); caracteristicile acestor tipuri 1. masa turnantã; 2. sistem de evacuare a prafului
de maºini sunt redate în tabelul 44. (prospectul firmei „KILIAN” Tablettier systeme)
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 469

Tabelul 43. Caracteristicile principale comparabile ale unor maºini

de comprimat rotative de vitezã înaltã
Numãrul Randamentul Diametrul
Modelele maºinii de comprimat de staþii compr./min comprimatelor
min. max. min. max. min. max.
Colton (2247; Magna) 33 90 3.480 14.400 11 25
Stokes/Pennwalt (552-2; 328-4; 610; 747) 35 65 800 10.000 11 25
Direct Triple Compression (580-1; 580-2; 610) 45 65 525 10.000 11 25
Manesty (Betapress; Express; Unipress; Novapress;
16 75 600 13.360 13 25
BB3B; BB4) Rotapress; Mark A; Mark IV
Fette (PT 2080; PT 20901C; PT 30901C; P3100) 29 73 435 16.748 11 34
Cortoy (R 200) 43 65 750 10.000 13 25
Kikusui (Libra; Gemini) 36 73 900 10.200 8 16
Korsch (BBS; BB; B; D35) 45 95 5.400 18.360 11 34
Elizabeth – Hata (AP-45-1DU; AP-55-LDU; AP-
51 71 1.800 9.940 11 17
65-LDU; AP-71-LDU; 51-XLDU; 65-XLDU)

Fig. 55. Designul maºinii de comprimat rotative de mare vitez㠄Korsch”, modelul BBC UE/IPT

Tabelul 44. Modelele maºinii de comprimat „Korsch” UE/IPT

Model
Caracteristici
BBC BB B D D35
Numãrul total de posturi 95 87 71 59 45
Numãrul de posturi de comprimat 2 – – – –
Diametrul maxim al comprimatelor (mm) 11 13 16 25 34
Profunzimea maximã de penetrare (mm) 18 – – 22 –
Randamentul compr./orã cu un singur 102.600 939.600 766.800 566.400 324.000
strat
Randamentul compr./orã cu douã straturi 513.000 469.800 383.400 283.200 162.000

Unul din marii producãtori de maºini de comprimat
pentru industria farmaceuticã este compania germanã
„Kilian”, fondatã în anul 1874 de cãtre Fritz KILIAN.
Pânã în prezent, au fost fabricate mai multe generaþii de
maºini, începând de la cele mai simple ºi pânã la cele mai
sofisticate, complet automatizate ºi computerizate,
certificate de ISO 9001. Trei generaþii de maºini sunt
prezentate în fig. 56.
Ultimele generaþii sunt maºinile de comprimat rotative
de înaltã vitezã. Aceste maºini sunt destinate pentru fabri-
carea comprimatelor obiºnuite, a nucleelor de comprimate
pentru acoperire, a comprimatelor efervescente, a compri-
matelor cu douã straturi ºi a comprimatelor veterinare.
Unele caracteristici ale maºinilor de comprimat „Kilian”
din generaþia T ºi S sunt prezentate în tabelul 45.
Generaþiile T ºi S de maºini pot fi incluse în sistemul
conceptului de model „Kilian” (fig. 57) care asigurã pro-
ducãtorului flexibilitatea în fluxul tehnologic, producere
„non-stop”, conectare în linie automatã a maºinilor cu
diferit randament ºi diferite seturi de matriþe ºi poansoane
în funcþie de diametrul comprimatelor ºi altor necesitãþi
de producere, trecerea la un nivel mai ridicat de auto-
matizare.
Un exemplu de asamblare a unei linii automatizate de
fabricare a comprimatelor „lights-out” este prezentatã în
fig. 58.
470 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 56. Generaþiile de maºini de comprimat „Kilian” (prospectul firmei „KILIAN” Tablettier systeme)

Tabelul 45. Caracteristicile unor tipuri de maºini „Kilian” din generaþiile T ºi S

(prospectul firmei „Kilian” Tablettier systeme)

Tipul Numãrul Tipul setului Diametrul Randamentul, Profunzimea Forþa de

maºinii de total de de matriþe ºi comprimatelor compr./orã maximã de comprimare
comprimat posturi poansoane (mm) max. min./max. penetrare (mm) KN, max.
T 100
24 A 24 EU (B); IPT (B) 11 7.200/172.000 16 65
22 A 22 EU (B); IPT (B) 13 6.600/158.400 16 65
18 A 18 EU (B); IPT (B) 16 5.400/129.600 16 65
14 D 14 EU (D); IPT (D) 25 4.200/100.800 16 65
T 200
28 A 28 EU (B); IPT (B) 13 8.400/218.000 16 80
19 D 19 EU (D); IPT (D) 25 5.700/148.200 16 100
20 20 Kilian 25/32 22 6.000/138.000 20 100
16 16 Kilian 30/40 28 4.800/100.800 20 100
T 300
44 A 44 EU (B); IPT (B) 11 13.200/330.000 16 80
32 A 32 EU (B); IPT (B) 16 9.600/240.000 16 80
32 32 Kilian 20/28 16 9.600/240.000 20 100
23 23 Kilian 30/40 28 6.900/138.000 20 100
T 400
73 A 73 EU (B); IPT (B) 11 43.800/900.000 16 80
45 D 45 EU (D); IPT (D) 25 27.000/556.200 16 80/120
55 55 Kilian 20/28 16 40.200/579.800 20 80/120
47 47 Kilian 25/32 22 28.200/507.600 20 80/120
S 100
24 A 24 EU (B); IPT (B) 11 7.200/172.000 16 65
22 A 22 EU (B); IPT (B) 13 6.600/158.400 16 65
18 A 18 EU (B); IPT (B) 16 5.400/129.600 16 65
14 D 14 EU (D); IPT (D) 25 4.200/100.800 16 65
S 200
32 A 32 EU (B); IPT (B) 11 9.600/230.000 16 80
23 A 23 EU (B); IPT (B) 16 6.900/165.000 16 80
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 471

23 23 Kilian 20/28 16 6 900/16 5000 20 100

20 20 Kilian 25/32 22 6 000/12 7300 20 100
S 250
44 A 44 EU (B); IPT (B) 11 13 200/297 000 16 80
32 A 32 EU (B); IPT (B) 16 9.600/216.000 16 80
26 D 26 EU (D); IPT (D) 25 7.800/175.500 16 100
32 32 Kilian 20/28 16 9.600/216.000 20 100
28 28 Kilian 25/32 22 8.400/166.300 20 100

1 2 3
11
12

4 5 10
13 17 18

6 7
14

20
8 9 15
19
16

Fig. 57. Conceptul sistemului de modul pentru generaþia S de maºini de comprimat „Kilian”
1. alimentarea cu vid; 2. alimentarea din vase; 3. alimentarea în mod centralizat; 4. sistem staþionar de colectare
a comprimatelor; 5. dispozitiv de desprãfuire cu transfer ascendent; 6. sistem de colectare a comprimatelor, tip
„europalete”; 7. dispozitiv de desprãfuire cu captare de metal ºi transfer ascendent; 8. sistem de colectare a
comprimatelor cu role; 9. dispozitiv de desprãfuire; 10. maºini de comprimat din seria S 100, S 200 ºi S 250;
11. sistem analitic de elaborare a formulelor de comprimate MS 800; 12. dispozitiv de reglare a masei com-
primatelor model C 30; 13. dispozitiv computerizat de reglare a masei comprimatelor model C 50/C 52; 14. dispozitiv
computerizat de reglare a masei comprimatelor model C 100/C 200; 15. procesor central; 16. pupitru de comandã;
17. balanþã model TWA 100; 18. colector de probe model PS 100; 19. centru de control a rezistenþei mecanice, masei
ºi grosimii comprimatelor model RQ; 20. colector de probe model PS 200 (prospectul firmei „Kilian” Tablettier systeme).
1
2

Fig. 58. Linie automatizatã de fabricare a comprimatelor „lights-out” „Kilian”

1. dispozitiv computerizat de reglare a masei comprimatelor model C 100/C 200; 2. maºinã
de comprimat „Kilian” model S 200; 3. dispozitiv de desprãfuire cu transfer ascendent;
4. sistem de colectare a comprimatelor (prospectul firmei „Kilian” Tablettier systeme)
472 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Pentru aceasta, în dotare sunt incluse o serie de dispo-
zitive de reglare a masei ºi a altor parametri ai compri-
matelor (fig. 59):
– C 30 – reglarea indirectã a masei comprimatului cu
înregistrarea pe bandã;
– C 50/52 – sistem computerizat de reglare a masei com-
primatului, cu vizualizarea detaliatã a procesului;
– C 100 – sistem computerizat de reglare a masei com-
primatului, cu vizualizarea detaliatã la monitor color a
procesului ºi înregistrarea datelor la imprimantã;
– CW 100/CW 200 – sistem identic cu C 100 bazat pe
reglarea directã a masei, dotat suplimentar cu balanþã,
care la abateri de la masa medie a comprimatului contri-
buie la corectarea, în mod automat, a cantitãþii de gra-
nulat ce umple matriþele;
– CQ 100 – corespunde sistemului CW 100, însã în dispo-
zitivul din dotare RQ 100 se verificã suplimentar ºi se
înregistreazã masa, grosimea ºi rezistenþa mecanicã a
comprimatelor.

1
2 4
3

Fig. 59. Sisteme de control al calitãþii comprimatelor în procesul de fabricare,

conectate la maºinile de comprimat „Kilian”
1. colector de probe model PS 100; 2. centru de control al masei comprimatelor; 3. colector de
probe model PS 200; 4. centru de control al rezistenþei mecanice, masei ºi grosimii comprimatelor
model RQ (prospectul firmei „Kilian” Tablettier systeme)

Maºinile de comprimat pot fi echipate suplimentar cu – dispozitive de desprãfuire cu captatoare de metal (fig. 57)
diferite dispozitive: ºi alte tipuri de dispozitive de desprãfuire (fig. 61);
– dispozitive de desprãfuire cu transport ascendent sau – sisteme de colectare a comprimatelor (fig. 60);
descendent;

Fig. 60. Diferite sisteme de colectare a comprimatelor conectate la dispozitive de desprãfuire

cu sau fãrã captatoare de metal „Kilian” (prospectul firmei „KILIAN” Tablettier systeme)
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 473

Fig. 61. Diferite tipuri de dispozitive de desprãfuire „Kilian”

(prospectul firmei „Kilian” Tablettier systeme )

– sisteme de alimentare cu granule a maºinilor de comprimat;

Elementele constitutive ale acestei maºini de comprimat
– aspiratoare industriale.
sunt:
Maºinile de comprimat rotative au o vitezã de operare 1. douã prese rotative;
de 5-20 turaþii pe minut. Forþa care acþioneazã aceste maºini 2. unitatea Pharmakontroll;
este de 5-10 tone pe cm2. 3. unitatea Pharmacheck;
Comprimatele formate au o structurã uniformã, datoritã 4. unitatea de verificare a grosimii ºi rezistenþei mecanice
umplerii omogene a matriþei, dar ºi presiunii exercitate a comprimatelor obþinute;
simultan pe ambele feþe. 5. un sistem de transfer a comprimatelor finite.
Productivitatea depinde de numãrul de poansoane folo-
Maºina de comprimat Korsch XL 800 dispune de un
site ºi de numãrul posturilor de umplere.
design nou ºi este prevãzutã cu douã staþii de producþie
Unele modele au o productivitate foarte ridicatã, deoa-
(douã prese rotative), fiecare staþie având un numãr varia-
rece au dou\-trei staþii de alimentare ºi comprimare, în
bil de poansoane, de la 45 pânã la 95. Masa turnantã cu
care caz randamentul este practic dublat sau triplat.
matriþe (disc rotativ) este mobilã, poate fi uºor demontatã
Maºinile de comprimat rotative se folosesc pentru pro-
din întregul agregat ºi permite miºcarea silenþioasã a
ducþia masivã; acestea pot realiza între 12.000 ºi 200.000
poansoanelor.
de comprimate pe orã.
Recent a fost prezentat ºi introdus pe piaþã sistemul
automat de comprimate Korsch XL 800, care reprezintã
una dintre presele rotative cu cea mai mare productivitate
(peste un milion de comprimate/minut), dispune de noua
tehnologie TTW (through the wall) (fig. 62).

Fig. 63. Unitatea Pharmakontroll a maºinii

de comprimat Korsch XL 800
Caracteristicile sistemului Pharmakontroll ale acestei
maºini sunt:
– controleazã ºi regleazã forþa de comprimare;
– controleazã ºi regleazã greutatea comprimatelor;
– detecteazã ºi eliminã cu mare exactitate comprimatele
necorespunzãtoare;
– permite vizualizarea graficã în sistem monocrom sau
color;
– operare printr-un sistem de senzori acþionat prin atingerea
ecranului;
– capacitate mare de stocare a informaþiilor tehnice înre-
Fig. 62. Maºina de comprimat rotativã de tip Korsch XL 800 gistrate;
474 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

– capacitate de conectare la alte sisteme informaþionale,

circuit în reþea pentru controlul procesului tehnologic,
analiza informaþiilor, arhivarea acestora etc.;
– construcþie modularã;
– posibilitate de perfecþionare a pãrþii de software (pro-
grame) în conformitate cu Life Cycle Model;
– fabricat în conformitate cu normele de securitate ºi
calitate în vigoare (certificat ISO 9001).

Fig. 65. Tehnologia TTW – „zona gri”

Fig. 64. Unitatea Pharmacheck

Unitatea Pharmacheck este un sistem în totalitate automat
de cântãrire ºi înregistrare a valorilor medii ºi individuale
ale comprimatelor obþinute la presa rotativã. Aceastã uni-
tate este conectatã la sistemul Pharmakontroll, pentru a
regla greutatea comprimatelor, prin intermediul forþei de
comprimare.
Cu noul sistem de coloanã multifuncþionalã în spatele
maºinii de comprimat, coloanã ce cuprinde toatã partea
mecanicã ºi de service, firma Korsch a fost prima capabilã
sã aplice tehnologia TTW (through the wall) în domeniul
comprimãrii. Prin aceastã tehnologie inovatoare, se separã
zona de comprimare în „zona alb㔠ºi „zona gri” prin
integrarea coloanei multifuncþionale în spatele peretelui Fig. 66. Tehnologia TTW – „zona albã”
camerei de producþie, aºa cum se poate observa ºi în
figurile urmãtoare (fig. 65 ºi fig. 66). Accesul la coloana multifuncþionalã are un loc prin
Coloana multifuncþionalã conecteazã maºina (corpul de partea din spatele maºinii, printr-o uºã dublã.
comprimare) cu partea centralã (corpul de acþionare ºi
2. Maºini de comprimat rotative de mare vitezã pentru
control). fabricarea comprimatelor cu mai multe straturi (sau cu
Ea cuprinde: straturi multiple).
• toate furtunurile de admisie ºi evacuare a aerului; Maºinile de comprimat rotative au fost dezvoltate în mode-
• toate conexiunile electrice cu: lele capabile sã fabrice comprimate cu straturi multiple
– elementele de fixare; (de exemplu: Versa Press Stokes/Pennwalt) (fig. 67).
– unitatea centralã de lubrifiere; Iniþial, comprimatele se obþineau prin metoda unei sin-
– unitatea de alimentare cu aer comprimat; gure comprimãri: matriþele erau umplute cu diferite granule
– unitatea hridaulicã; în straturi succesive ºi apoi se efectua compactarea într-o
– servomotorul cu pinion planetar pentru acþionarea singurã loviturã de comprimare. Liniile de separare ale com-
rotativã a discului cu matriþe; primatelor fabricate prin aceastã metodã pot fi neregulate.
• toate conexiunile cu partea centralã (corpul de acþionare În maºinile rotative de tip nou, pentru producþia de
ºi control). comprimate cu straturi multiple, granulele sunt supuse
476 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Astfel sunt presele de comprimat Manesty Drycota (Thomas/
Manesty).
Tabletele acoperite prin comprimare pot fi utilizate pentru
a separa substanþele active incompatibile ºi, de asemenea,
pentru a obþine o acoperire entericã a nucleelor de com-
primate. Metoda va fi descrisã ºi în cap. XXXVI, „Forme
farmaceutice acoperite”.
4. Maºini de comprimat rotative cu sistem de umplere
prin forþa centrifugalã.
Eficientizarea procesului de comprimare atât din punct
de vedere al calitãþii comprimatelor, cât ºi sub aspectul
productivitãþii a fost realizatã prin folosirea forþei centri-
fuge în procesul de umplere a matriþelor.
Noua tehnologie de comprimare a adus schimbãri majore
în principiile generale de funcþionare a maºinii rotative de
comprimat, cele mai importante fiind:
1. umplerea matriþei cu ajutorul forþei centrifuge din
centrul platoului rotativ de suport al matriþelor;
2. separarea totalã a produsului de zona lubrifiatã a poan-
sonului;
3. folosirea sistemului automat de curãþare CIP (clean in
pleace).
Un exemplu reprezentativ de maºinã de comprimat rotativã,
care funcþioneazã pe principiile prezentate este maºina de
comprimat IMA Comprima 300 (IMA SpA, Bologna,
Italia) (fig. 70).
Fig. 70. Schema maºinii IMA COMPRIMA 300, cu sistem de
umplere prin forþa centrifugalã (BONFANTI A. – 2002)
1. secþiunea de umplere; 2. secþiunea de formare
a comprimatelor
Umplerea matriþelor la aceastã maºinã este realizatã cu
ajutorul unei forþe centrifuge, prin introducerea ameste-
cului de comprimat prin niºte orificii cu dispunere radialã
lateralã ºi nu prin orificiile de umplere aflate la partea
superioarã a matriþelor, ca în cazul maºinilor convenþionale.
Astfel, pulberea poate fi plasatã în centrul masei rota-
tive cu matriþe, în care se introduce printr-o serie de orificii
(fig. 71). Forþa centrifugalã generatã de rotaþia turelei produce
umplerea matriþelor.
Echipamentul de producþie, în ansamblu, cuprinde urmã-
toarele elemente:
1. maºina de comprimat IMA Comprima 300;
2. compartimentul terminal constituit din: balanþã ºi dispo-
zitiv IPC (Instrumentarea în procesul de comprimare);
3. tablou electric;
4. imprimantã laser;
5. sistem automat de curãþare CIP, care utilizeazã apã ºi aer;
6. dispozitiv de încãrcare prin vacuum sau dispozitiv de
încãrcare cu ajutorul forþei centrifugale.
În interiorul maºinii, zona în care se aflã materialul de
comprimat este total separatã de zona lubrifiatã a poan-
sonului, astfel încât este evitatã orice contaminare a pro-
dusului cu lubrifiant sau diminuarea lubrifierii poansonului
de cãtre pulberea sau granulatul de comprimat.
De asemenea, maºina este prevãzutã cu dispozitive spe-
ciale, reprezentate de niºte role laterale de dirijare, care
au rolul de a menþine presiunea de comprimare la valori
corespunzãtoare pe durata comprimãrii propriu-zise.
Cu acest tip de maºinã, în cazul schimbãrii produsului,
doar inserþia poansoanelor este modificatã; camera de
umplere, nu este schimbatã, ci este automat ajustatã pentru
formatul ºi greutatea comprimatului nou, prin intermediul
unui sistem central de control.
Prin ajustarea camerei de umplere se schimbã distanþa
dintre cele douã poansoane, inferior ºi superior în matriþã,
fenomen ce determinã dozarea comprimatului finit.
Pe parcursul procesului tehnologic, camera de umplere
este reajustatã automat în funcþie de greutatea comprima-
telor ºi a informaþiilor referitoare la forþa de comprimare.
Randamentul acestei maºini rotative de comprimat este
de 300.000 compr./h, productivitatea aproape dublã, în
comparaþie cu maºinile de comprimat convenþionale de
aceeaºi mãrime. În plus, se obþin rezultate superioare ºi în
ceea ce priveºte calitatea produselor, neexistând pericolul
de contaminare încruciºatã datoritã delimitãrii zonelor.
De asemenea, în greutatea comprimatelor, apar variaþii
foarte mici.
7.2.3.2. Maºini de comprimat cu acþiune hidraulicã
Presiunea maºinii de comprimat poate fi exercitatã nu
numai mecanic, prin utilizarea camelor (acþiune dina-
micã), aºa cum s-a prezentat la maºinile cu excentric ºi la
maºinile rotative, ci ºi hidraulic. Acest al doilea tip de
maºini se numesc prese hidraulice.
Cel mai nou tip este presa hidraulicã computerizatã. La
acest tip de prese, miºcarea poansoanelor poate fi contro-
latã ºi variazã considerabil.
Astfel, comprimatele pot fi fabricate în condiþii contro-
late, privind încãrcarea cu material ºi viteza de încãrcare.
În prezent, se cerceteazã sensibilitatea substanþelor medi-
camentoase la astfel de variaþii sau la încãrcarea preselor, în
scopul prevederii problemelor de trecere la scarã industrialã.
Aceste tipuri de presã mai sunt numite ºi „Simulatoare”.
7.2.3.3. Maºini de comprimat instrumentate
Cu toate cã tabletele au fost introduse ca forme dozate
de peste 100 ani, cercetãrile importante privind procesul
de fabricare au fost iniþiate abia din anii 1940-1950.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 477

Fig. 71. Principiul de umplere a matriþei, comprimarea ºi evacuarea comprimatelor

în maºina Comprima 300 (BONFANTI A. – 2002)
a. încãrcarea granulatului din centrul rotorului în orificiile matriþei cu ajutorul forþei centrifuge;
b. produsul poate umple matriþa prin forþa centrifugalã sau sub acþiunea unei presiuni, generatã de
separarea poansoanelor; c. dozarea exactã este realizatã printr-o miºcare în jos atât a poansonului
superior, cât ºi a celui inferior; d. comprimarea are loc în partea inferioarã a matriþei; e. evacuarea
comprimatelor, prin partea inferioarã

O etapã importantã în dezvoltarea cercetãrii a fost intro-
ducerea instrumentãrii maºinii de comprimat. Prin aceastã
instrumentare, forþele implicate în procesul de compactare,
de exemplu, forþele poansonului superior ºi inferior ºi forþele
transmise de matriþã, deplasarea poansonului superior ºi
inferior, în timpul fazelor de comprimare ºi de decompri-
mare, pot fi înregistrate.
Presele instrumentate sunt utilizate în cercetare ºi
dezvoltare, cât ºi în producþia de comprimate.
1. Utilizarea în cercetare ºi dezvoltare
Acest tip de prese este utilizat pentru a furniza informaþii
asupra proprietãþilor mecanice ºi de compactare a pulbe-
rilor care se vor folosi în formulãrile de tablete. Lucrul
mecanic este efectuat la un singur set de poansoane al presei
sau cu presa hidraulicã („Simulatori de compactare”).
Presele instrumentate se utilizeazã pentru:
– prepararea de comprimate în condiþii definite, de exemplu,
în scopul aplicãrii forþei în timpul compactãrii. Aceste
comprimate sunt apoi caracterizate prin diferite pro-
cedee ca: imagine, aria suprafeþei, rezistenþã mecanicã;
– descrierea ºi analiza proprietãþilor de comprimare ale mate-
rialelor, prin studierea forþelor poansoanelor ºi depla-
sarea poansoanelor în timpul fazelor de comprimare ºi
de decomprimare.
De asemenea, se urmãreºte compactarea la deformare a
particulelor solide, în timpul comprimãrii ºi proprietãþile
de frecare în timpul eliminãrii comprimatelor.
2. Utilizarea în producþie
Maºinile rotative sunt utilizate pentru controlul operaþiei
de comprimare ºi pentru a asigura calitatea comprimatelor.
a. Se utilizeazã semnale de forþã (convertor) ºi se urmãreºte
variaþia acestora în timpul comprimãrii, dar ºi efectele
variaþiei, în greutatea comprimatelor.
Forþele convertorului (transductorului) utilizate sunt de
douã tipuri:
– cele mai comune sunt numite mãsuri ale deformãrii
(engl. strain gauge), care constau din fire prin care
trece curentul electric.
Aparatul de mãsurã este legat de poanson sau de lãcaºul
poansonului.
În timpul comprimãrii pulberii, asupra poansoanelor se
aplicã o forþã ºi ele se deformeazã temporar.
Magnitudinea acestei deformãri este dependentã de modu-
lul de elasticitate a poansoanelor ºi de forþa aplicatã.
Când poansonul este deformat, firele din aparatul de
mãsurã sunt, de asemenea, deformate ºi rezistenþa electricã
se va schimba. Aceastã schimbare în rezistenþa electricã
poate fi înregistratã ºi calibratã ca semnal de forþã.
– un alt tip de forþã transductoare utilizeazã cristalele
piezoelectrice.
În procesul de comprimare, este importantã mãsurarea
dinamicã a forþei de comprimare, pentru a cunoaºte în fiecare
moment valorile forþei aplicate de cãtre ambele poansoane,
în timpul presãrii. În acest fel, se poate afla modul în care
se transmit forþele în interiorul comprimatului ºi mãrimea
forþelor care opereazã într-un ciclu de comprimare.
Înregistrarea acestor forþe se poate efectua cu ajutorul
cristalelor piezoelectrice.
De regulã, un captator piezoelectric este un cristal de
cuarþ care, sub influenþa unei forþe aplicate asupra lui,
emite electroni. Câmpul electric rezultat poate fi amplificat
ºi înregistrat (fig. 72). Astfel, la comprimare, captatorii
piezoelectrici înregistreazã o schimbare electricã propor-
þionalã cu forþa de comprimare aplicatã.
Fig. 72. Schema apariþiei efectului piezoelectric
(BAUER K.H. – 2001)
Si – siliciu; O – oxigen; F – forþa aplicatã asupra cristalului
478 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Schema principiului de înregistrare a presiunii de com-
primare este prezentatã în fig. 73.
Fig. 73. Schema înregistrãrii presiunii executate de rolele
de presare la maºinile de comprimat rotative
(BAUER K.H. – 2001)
1, 7. captatori piezoelectrici de presiune; 2. rola de
presare superioarã; 3. poansonul superior; 4. matriþa;
5. poansonul inferior; 6. rola de presare inferioarã;
8. compensatorul de presiune
Deplasarea transductorilor mãsoarã distanþa la care poan-
soanele se miºcã în timpul proceselor de comprimare ºi de
decomprimare. Ele emit un semnal care reflectã direct
poziþia lor.
b. Convertorii de deplasare digitalã se utilizeazã, de
asemenea, pentru maºinile de comprimare, instrumentate.
Aceºti transductori se bazeazã pe diferenþele în nivelul
semnalelor, care depind de poziþia unui indicator. Conver-
torii sunt montaþi la o distanþã anumitã de poansoane.
Semnalele date de convertorii de forþã ºi deplasare sunt
amplificate ºi introduse în computer. Dupã conversia în
formã digitalã, semnalul este transformat în unitãþi fizice
ca: N, Pa, mm etc. ºi ordonat în funcþie de timp.
Pentru obþinerea datelor de calibrare sigure, ale semna-
lelor, se vor lua în considerare: sistemele de rezoluþie ºi
de mãsurare ºi reproductibilitatea valorilor.
7.2.3.4. Maºini de comprimat cu ajutorul ultrasunetelor
Utilizarea ultrasunetelor în procesul de comprimare este
un nou concept, deºi în alte industrii, cum ar fi industria
metalurgicã, ceramicã ºi cea a materialelor plastice, acestea
sunt folosite cu succes de mult timp în comprimarea mate-
rialelor.
În tehnologia farmaceuticã, ultrasunetele au fost utilizate
pentru prima datã în 1993, cu obþinerea unor rezultate
satisfãcãtoare, ceea ce a încurajat intensificarea cercetãrilor
în acest domeniu. Deºi au trecut mai bine de 15 ani de
atunci, comprimarea cu ajutorul ultrasunetelor este consi-
deratã o metodã nouã de comprimare a pulberilor farma-
ceutice.
În industria farmaceuticã, ultrasunetele îmbunãtãþesc
caracteristicile procesului de comprimare, conducând la
optimizarea rezistenþei mecanice a comprimatelor, fãrã
aplicarea unei forþe de comprimare foarte mare. Prin urmare,
problemele asociate unei comprimãri la presiune înaltã
pot fi depãºite ºi, în plus, comprimatele pot fi obþinute cu
niºte costuri mai scãzute, comparativ cu procedeul clasic.
Termenul ultrasunete se referã la generarea, transmisia
ºi captarea energiei sub formã de unde sonore, care se
propagã la o frecvenþã peste valoarea celei mai înalte
frecvenþe ce poate fi detectatã de urechea umanã, aceasta
fiind în apropierea valorii de 18 KHz. Acest nivel de
frecvenþe este foarte convenabil aplicaþiilor în industrie,
deoarece nu produce zgomote.
Aplicaþiile undelor sonore pot fi clasificate dupã
intensitatea acestora în aplicaþii ale undelor de intensitate
joasã ºi aplicaþii ale undelor de intensitate înaltã.
Ultrasunetele de intensitate joasã sunt utilizate ca mijloc
de investigare asupra proprietãþilor structurale ale mate-
rialelor. În acest caz, materialul studiat nu suferã nici o
schimbare permanentã în structura sa sau în ceea ce pri-
veºte proprietãþile sale chimice. Multe aplicaþii ale ultra-
sunetelor de intensitate joasã sunt realizate la frecvenþe
foarte înalte, la nivel de megahertz.
În ceea ce priveºte intensitãþile înalte, ultrasunetele sunt
folosite, în general, pentru a produce modificãri în pro-
prietãþile materialului prin care acestea trec. Schimbãrile
produse de ultrasunetele cu intensitate înaltã sunt adesea
permanente. Aplicaþiile acestor ultrasunete sunt aproape
întotdeauna efectuate la frecvenþã joasã. Aceste unde sunt
larg utilizate în procesul de curãþare ºi sudurã a materia-
lelor plastice, în sfredelirea ºi curbarea metalelor, precum
ºi în comprimarea pulberilor.
În cel mai strict sens, toate aplicaþiile ultrasunetelor de
intensitate înaltã sunt bazate pe efectele mecanice care
rezultã din miºcarea particulelor. Energia ultrasunetelor
poate activa numeroase mecanisme, promovând astfel efectul
pe diverse medii, aceste mecanisme nefiind întotdeauna
cunoscute sau înþelese. Efectele pot fi descrise astfel:
– cãldura – când ultrasunetele traverseazã mediul, energia
este cedatã mediului ºi transformatã în cãldurã. La anu-
mite interfeþe, absorbþia de energie poate fi mare datoritã
forþelor de forfecare dintre interfeþe. În plus, cantitatea
de energie transformatã în cãldurã este direct propor-
þionalã cu vibraþia ultrasunetelor;
– agitare – intensitatea ultrasunetelor poate produce o
agitaþie violentã în materialul dispersat, prin accelerarea
miºcãrii randomizate a particulelor din material;
– efecte chimice – activitatea chimicã, în special, reacþiile
de oxidare pot fi accelerate. Acest fenomen a fost atrbuit
cãldurii generate ºi, de asemenea, dezintegrãrii molecu-
lelor. Ultrasunetele sunt considerate ca promotori ai
proceselor de polimerizare sau depolimerizare, în
funcþie de natura moleculelor tratate;
– efecte mecanice – tensiunile dezvoltate în câmpul de
ultrasunete pot cauza ruperea materialelor ºi coroziuni
severe ale suprafeþelor;
– efect de curãþare – uneori, înveliºurile protectoare sunt
îndepãrtate de pe suprafeþe cu ajutorul ultrasunetelor,
care permit reacþii între douã materiale, ce nu pot avea
loc în alte condiþii.
În comprimarea pulberilor farmaceutice, sunt utilizate
ultrasunete de intensitate înaltã ºi câteva din mecanismele
prezentate anterior.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Avantajele comprimãrii pulberilor medicamentoase
folosind ultrasunetele faþã de metoda tradiþionalã sunt:
– aceasta este o metodã absolut inovatoare care permite
formarea ºi furnizarea energiei necesare pentru comprimarea
pulberilor într-un timp foarte scurt (în zecimi de
secunde), comprimatele cu aspectul ca în fig. 74;
Fig. 74. Aspectul comprimatelor obþinute
prin metoda de presare cu ultrasunet
– la maºinile de comprimat tradiþionale, forþa de com-
primare poate ajunge pânã la câteva tone. La comprimarea
cu ultrasunete, de fapt, se foloseºte o compresie foarte
slabã (câteva kg/cm2) [i, în urma comprimãrii, se obþine
o porozitate rezidualã foarte scãzutã;
– compactarea materialului cu ultrasunete permite un
control mai eficient al cedãrii substanþelor medicamen-
toase din comprimate. Eliberarea controlatã cinetic poate
fi obþinutã folosind o cantitate destul de micã de excipienþi;
– conþinutul de substanþã medicamentoasã variazã într-o
scarã foarte vastã ºi poate ajunge pânã la 75% din masa
comprimatului, lucru care deseori este foarte greu de
realizat sau chiar imposibil, cu maºinile tradiþionale de
comprimare;
Tabelul 46. Comprimarea cu ajutorul ultrasunetelor: avantaje ºi dezavantaje
Avantaje
· îmbunãtãþirea proprietãþilor de curgere a patului de pulbere;
· aplicarea unei forþe de comprimare cu o valoare mai micã, în
comparaþie cu tehnicile clasice;
· îmbunãtãþirea densitãþii ºi uniformitãþii comprimatului;
· obþinerea unor comprimate cu rezistenþa mecanicã superioarã, faþã · necunoaºterea în totalitate a mecanismelor implicate în
de comprimatele obþinute prin celelalte metode;
· metodã aplicabilã, în special, în metoda de comprimare directã;
· diminuarea producerii fenomenelor de laminare ºi decapare;
· rezolvarea numeroaselor probleme în procesul de comprimare
clasicã, la scarã industrialã.
1. Procese fizice în comprimarea cu ultrasunete
Combinarea compactãrii prin ultrasunete cu cea dina-
micã aduce o nouã dimensiune tehnicilor convenþionale
de comprimare ºi permite obþinerea unor comprimate cu
proprietãþi îmbunãtãþite. Cu toate acestea, lipsa unor
cunoºtinþe sistematice ºi neînþelegerea în totalitate
a fenomenelor fizice implicate în acest proces limiteazã
aplicarea la scarã industrialã a acestei tehnologii de com-
primare.
S-au efectuat numeroase cercetãri în domeniu pentru a
explica unele din mecanismele fizice implicate în acest
479
– în cazul solubilitãþii scãzute a substanþelor medicamen-
toase, în asociere cu excipientul solubil sau hidrofil, se
obþine o accelerare a eliberãrii acesteia;
– o posibilitate foarte beneficã pentru aceastã metodã este
folosirea de excipienþi cu punct de topire (fuziune)mic,
cum ar fi cerurile, lipidele sau PEG-urile pentru obþinerea
comprimatelor de tip matriþã. Pe parcursul descãrcãrii
ultrasonore, chiar cu o energie foarte scãzutã, materialul
se topeºte ºi astfel pãtrunde în amestecul solid de pulberi,
formând o matriþã. Astfel, se modificã permeabilitatea
capilarã ºi unghiul de contact cu apa ºi, în consecinþã,
scade viteza de cedare a substanþelor medicamentoase;
– prezintã interes folosirea acestei metode pentru compri-
marea amestecurilor de pulberi cu polimeri în prezenþa
plastifianþilor. Matriþa obþinutã este flexibilã ºi adesea
chiar bioadezivã: substanþa medicamentoasã poate fi
dizolvatã în plastifiant ºi astfel aceasta este dispersatã
omogen în matriþã;
– de asemenea, aceastã metodã permite obþinerea compri-
matelor multistratificate cu cedare prelungitã sau susþinutã;
– prin folosirea ultrasunetului, se pot obþine brichete, care
dupã sfãrâmarea ulterioarã `n granule îºi pãstreazã carac-
teristicile eliberãrii controlate în timp. Metoda de obþi-
nere a granulelor prin acest procedeu exclude folosirea
solvenþilor (ca la granularea umedã) ºi temperatura de
lungã duratã (uscarea granulelor).
Dintre dezavantaje, enumerãm:
– nu toate materialele se pot comprima cu ajutorul ultra-
sunetelor. Într-o formulare de comprimate, trebuie sã
existe cel puþin o substanþã termoplasticã, într-o cantitate
suficientã, pentru a permite consolidarea amestecului,
prin curgere plasticã, sub acþiunea ultrasunetelor;
– fabricare costisitoare.
Avantajele ºi dezavantajele comprimãrii cu ultrasunete
sunt schematizate în tabelul 46.
Dezavantaje
· existenþa unei anumite probabilitãþi de descompunere a
materialului prelucrat;
· costuri suplimentare impuse de tehnologia de com-
primare;
procesul de comprimare sonicã.
proces. Cercetãtorii au emis ideea cã pulberile vor avea
o curgere mai rapidã sub acþiunea vibraþiilor ultra-
sunetelor, deoarece tendinþa de coeziune a particulelor
este diminuatã. În timpul procesului de comprimare
în care se aplicã ultrasunete de intensitate înaltã, pot
apãrea douã tipuri de miºcãri ale particulelor cu diverse
consecinþe asupra procesului de comprimare astfel:
1. miºcarea relativã a particulelor în interiorul matriþei,
rezultând o diminuare a fricþiunilor dintre particulele
de substanþã ºi pereþii matriþei;
480 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

2. miºcarea relativã individualã a particulelor care deter-

minã diminuarea fricþiunilor între particule, conducând,
în final, la rearanjarea ºi ruperea oricãror contacte
interparticulare.
S-a sugerat cã procesul de comprimare cu ajutorul
ultrasunetelor implicã o formã de fuziune termicã, ceea ce
constituie un avantaj pentru substanþele cu un înalt
coeficient de elasticitate ºi punct de topire scãzut.
2. Maºina de comprimat ºi sistemul de producere a
ultrasunetelor
Componente ale acestora sunt redate în fig. 75.

Fig. 77. Piesele funcþionale ale maºinii

de comprimat cu ultrasunet

Fig. 75. Aspectul exterior al unei maºini de comprimat cu

ultrasunet model USTM/220
Maºina de comprimare constã din:
• dispozitiv de control pneumatic al poziþionãrii (1)
(fig. 76);

Fig. 78. Componentele maºinii de comprimat cu ultrasunet

Fig. 79. Dispozitiv de comprimare cu ultrasunet –

Fig. 76. Dispozitiv de control pneumatic al poziþionãrii bobinã cu bandã de contact

• container de încãrcare cu pulberi (2) cu marginea

ridicatã (2.a) pentru a împiedica pierderea pulberilor ºi
pentru micºorarea pierderilor de energie ultrasonorã
(fig. 77);
• o unitate pentru pornirea manualã care reprezintã o
bobinã cu bandã de contact (3) (fig. 78);
Pentru fiecare operaþie de comprimare, este recomandabil
sã se întoarcã banda folositã prin rotirea bobinei (fig. 79).
Rolul benzii de contact este de:
– a împiedica ataºarea granulatului de la sirenã;
– a detaºa rapid comprimatele de sirenã;
– a pãstra cantitatea integrã de granulat (pentru o dozã) în
camera de comprimare ;
– a împiedica contactul direct al sirenei cu metalul camerei
de comprimare.
• douã pistoane pneumatice de comprimare (4) (fig. 80).
Sistemul de producere a ultrasunetelor
Deºi diferã în design ºi circuit (conexiuni de montaj),
toate maºinile de comprimat cu ajutorul ultrasunetelor
sunt prevãzute cu un sistem de producere ºi utilizare a
ultrasunetelor, alcãtuit din urmãtoarele elemente de bazã:
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
1. generatorul electric;
2. convertorul;
3. dispozitivul de cuplare acusticã (acceleratorul) (fig. 81).
Fig. 80. Componentele maºinii de comprimat cu ultrasunete
I. Generatorul electric este o unitate electricã cu
frecvenþã înaltã, care transformã energia electricã de
admisie de 50-60 KHz în ultrasunete cu o frecvenþã de
20-50 KHz.
Frecvenþa de operare realã a generatorului este dictatã
de o rezonanþã mecanicã a unui transductor sau convertor
ºi productivitatea variazã în limite foarte mari de la 50 w
pânã la mai mulþi Kw.
Fig. 81. Reprezentarea schematicã a unui sistem de
producere a ultrasunetelor utilizat pentru maºina de comprimat
1. rola de presiune; 2. convertor; 3. dispozitiv de cuplare
acusticã (accelerator); 4. matriþã; 5. generator electric;
6. unitate de control
II. Convertorul transformã energia electricã cu frecvenþã
înaltã a generatorului în vibraþii mecanice cu frecvenþã
înaltã. Acesta este elementul de bazã al oricãrui sistem
de ultrasunete care transformã o formã de energie într-o
altã formã de energie. Pentru conversia oscilaþiilor
electrice în oscilaþii mecanice, pot fi folosite douã tipuri
de materiale:
481
– materiale piezomagnetice (metale);
– materiale piezoelectrice (materiale ceramice speciale).
Convertorii piezomagnetici pot fi confecþionaþi dintr-un
numãr mare de materiale magnetice, de exemplu: aliaje
de nichel pur cu fier, aliaje ale nichelului cu cobalt care se
deformeazã ca rezultat al aplicãrii unui câmp magnetic.
Aceºti convertori nu sunt foarte mult utilizaþi astãzi în
tehnologia cu ultrasunete cu frecvenþã înaltã din cauza
slabei eficienþe în transferul electro-acustic (aproximativ
70% din energie este convertitã la cãldurã). Pe lângã acest
dezavantaj, de obicei, convertorii piezomagnetici necesitã
lichide de rãcire care implicã costuri foarte mari.
Materialele piezoelectrice se deformeazã sub influenþa
unui câmp magnetic alternativ, când acest câmp este
aplicat pe forþele opuse ale unui disc confecþionat din
astfel de materiale. Discul va suferi fenomene de extindere
sau contracþie cu schimbarea repetatã a polaritãþii.
Convertorii din materiale ceramice sunt cei mai utilizaþi
în practica actualã. Un model foarte utilizat a unui astfel
de convertor este convertorul „sandwich”, în care o piesã
sau mai multe piese din material ceramic piezoelectric
fragil sunt fixate (cimentate) între douã plãci de material
nepiezoelectric.
Oscilatoarele piezoelectrice au un preþ de cost scãzut ºi
sunt foarte eficiente (eficacitate de peste 95%). Din acest
motiv, pentru aplicarea ultrasunetelor în diferite industrii
de înaltã productivitate, incluzând aici ºi comprimarea
farmaceuticã, convertorii piezoelectrici sunt folosiþi
aproape în exclusivitate.
III. Dispozitivul de cuplare acusticã focalizeazã, ampli-
ficã ºi transmite vibraþiile mecanice din convertor cãtre
pulberea din matriþã. Pentru acest dispozitiv de cuplare,
mai sunt întâlnite denumirile: transformator de vitezã sau
accelerator.
Acest transformator de vitezã este ataºat convertorului,
iar în situaþia utilizãrii ultrasunetelor în comprimarea
pulberilor farmaceutice, acesta îndeplineºte trei funcþii
principale:
1. transmite vibraþiile ultrasunetelor cãtre materialul supus
comprimãrii;
2. creºte amplitudinea cãtre un nivel utilizabil;
3. contribuie la aplicarea unei presiuni (forþã) asupra
pulberii farmaceutice, în scopul formãrii unui compact.
„Ideal” este ca materiile prime asociate sã aibã bune pro-
prietãþi de transmitere a ultrasunetelor „bune proprietãþi
acustice” ºi o densitate micã.
Dispozitivul de cuplare acusticã este confecþionat din
aliaje de aluminiu sau titan care prezintã avantajul unei
bune rezistenþe.
3. Factori care influenþeazã comprimarea cu ultrasunete.
În procesul de comprimare asistatã de ultrasunete, se
þine seama de urmãtorii factori:
a. Compatibilitatea substanþelor cu tehnica de comprimare
În etapa de formulare a comprimatelor ce se intenþio-
neazã a fi obþinute prin tehnica comprimãrii sonice, tre-
buie luate în considerare ºi studiate câteva caracteristici
de bazã ale substanþelor supuse comprimãrii. Cel mai
important parametru este compatibilitatea substanþelor din
amestecul de pulberi cu aceastã tehnicã de comprimare.
482 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Deºi prezintã foarte multe avantaje, trebuie admis cã acest
procedeu nu oferã posibilitatea obþinerii unor comprimate
perfecte din orice formulare farmaceuticã. Proprietãþile
fizice ale substanþelor supuse comprimãrii, cum ar fi:
punctul de topire, capacitatea de deformare plasticã,
mãrimea ºi forma particulelor pot influenþa rezultatele
acestei tehnici de comprimare.
Se apreciazã cã aplicarea ultrasunetelor este beneficã în
cazul comprimãrii substanþelor care sunt cunoscute a se
consolida prin curgere plasticã. Cele mai multe articole
din presa de specialitate referitoare la acest subiect
subliniazã importanþa prezenþei în formulare, cel puþin a
unei substanþe termoplastice, într-o cantitate suficientã
pentru a forma un cadru sub acþiunea ultrasunetelor. Pe
acest cadru, se vor fixa celelalte elemente constitutive din
formularea respectivã.
b. Influenþa ultrasunetelor asupra dezagregãrii ºi dizol-
vãrii comprimatelor
Este esenþial ca, dupã administrare, comprimatul sã se
dezagrege rapid în particulele constituente (cu excepþia
cazurilor când procesul este intenþionat modificat),
urmând apoi ca acestea sã se dizolve în lichidul gastro-
intestinal.
Aplicarea ultrasunetelor în timpul procesului de com-
primare poate avea, într-o oarecare mãsurã, efecte negative
asupra proprietãþilor de dezagregare a comprimatelor ºi
de dizolvare a substanþelor medicamentoase. Influenþa
acestora depinde de formulare ºi de parametrii vibraþiilor
sonice aplicate pe parcursul procesului tehnologic. Aceastã
influenþã poate fi atribuitã modificãrii ritmului de pãtrun-
dere a apei în comprimat din cauza posibilelor modificãri
în porozitatea comprimatului ºi a legãturilor interparticulare.
Ultrasunetele pot determina la nivelul punctelor de
contact dintre particule topirea acestora, având ca rezultat
dezvoltarea unor punþi sinterizate între particule, foarte
puternice care vor încetini ritmul de dezintegrare a
comprimatului ºi viteza de dizolvare a substanþei medica-
mentoase.
c. Stabilitatea comprimatelor
Ultrasunetele pot determina creºterea temperaturii în
interiorul patului de pulbere, datoritã energiei ultra-
sunetelor, pierdutã sub formã de cãldurã, când, în funcþie
de parametrii undelor sonice ºi caracteristicile substanþelor
medicamentoase, pot apãrea modificãri nedorite în pro-
prietãþile fizico-chimice ale substanþelor supuse comprimãrii.
Cu toate acestea, majoritatea articolelor referitoare la acest
subiect susþin ideea cã este foarte puþin probabil sã se
producã degradãri în proprietãþile substanþelor din patul
de pulbere, în condiþiile unei comprimãri controlate în
mod corespunzãtor.
d. Echipamentul tehnic
Este foarte probabil ca o parte importantã din creºterea
de temperaturã, generatã de vibraþiile sonice, sã se risi-
peascã în matriþã, din cauza unui coeficient relativ înalt
de conductibilitate termicã a materialului din care este
confecþionatã matriþa în comparaþie cu coeficientul de
conductibilitate termicã a celor mai multe substanþe care
sunt supuse comprimãrii. Din acest motiv, matriþa ºi
poansoanele utilizate la comprimarea sonicã pot avea un
timp de folosire mai scurt, în comparaþie cu cele folosite în
fluxul tehnologic din comprimarea clasicã. În plus, aparatura
folositã în acest timp de comprimare se recomandã a fi
verificatã periodic pentru a preveni posibilele defecþiuni
ale convertorului ºi pentru a evita pierderile excesive de
energie.
4. Utilizarea ultrasunetelor în comprimarea din
industria farmaceuticã
În anul 1993, GUERET a folosit ultrasunetele, simultan
cu aplicarea unei forþe mecanice în comprimarea unor
pulberi farmaceutice ºi cosmetice. El a utilizat amestecuri de
pulberi conþinând cel puþin un material termoplastic (de
exemplu: polietilenã, polistiren, poliamide, polietilente-
reftalat) în concentraþii variabile între 5 [i 80% (m/m), cel
de-al doilea component al amestecului fiind reprezentat
de cel puþin un compus mineral, nontermoplastic sau de o
substanþã organicã. În urma acestei asocieri, s-a constatat
cã prezenþa unui material termoplastic în formulare per-
mite formarea unui cadru pe care se vor fixa particulele
substanþelor nontermoplastice.
Aceastã comprimare a fost un pionierat în domeniu, urmatã
de multiple alte cercetãri prin care au fost demonstrate nume-
roasele avantaje ale acestei tehnologii care constau în:
• îmbunãtãþirea comprimãrii directe
Deºi comprimarea prin granulare este cea mai comunã
metodã de preparare a comprimatelor, comprimarea
directã a pulberilor farmaceutice reprezintã o metodã
preferatã, datoritã avantajelor pe care le prezintã.
Cu toate acestea, aplicarea acestei metode nu este
posibilã pentru doze mari de substanþe medicamentoase
(peste 20%), cum este cazul paracetamolului, care are o
slabã compresibilitate ºi o curgere dificilã. Aceasta deoa-
rece diluanþii au o capacitate de diluare limitatã. De
asemenea, sunt limitate mãrimea ºi greutatea comprima-
telor, toþi aceºti factori conducând, în final, la obþinerea
unor comprimate cu o slabã rezistenþã mecanicã.
Utilizarea ultrasunetelor are scopul de a elimina aceste
neajunsuri ºi de a face posibilã aplicarea tehnicii de
comprimare directã ºi în cazul acestor substanþe.
Literatura de specialitate citeazã aplicarea cu succes a
tehnicii de comprimare directã, asistatã de ultrasunete,
în cazul unei formulãri cu un conþinut mare de teofilinã
anhidrã, în care nu este posibilã folosirea metodei de
comprimare directã.
• îmbunãtãþirea uniformitãþii, densitãþii ºi proprietãþilor
de curgere a pulberilor
Utilizarea ultrasunetelor în timpul procesului de com-
primare poate îmbunãtãþi proprietãþile de curgere a
pulberii, densitatea ºi uniformitatea comprimatului final,
printr-un efect de vibrare care va determina o scãdere a
forþelor de coeziune interparticulare.
• îmbunãtãþirea rezistenþei mecanice a comprimatelor
Prin comprimarea la o presiune scãzutã susþinutã de
ultrasunete, se pot obþine comprimate cu o bunã rezis-
tenþã mecanicã ºi mai puþin friabile în comparaþie cu
diverse comprimate obþinute prin comprimarea clasicã.
Aceste caracteristici îmbunãtãþite ale comprimatelor au
fost corelate cu o creºtere a temperaturii în interiorul
compactului, creºtere determinatã de ultrasunete.
De exemplu, pe parcursul unor experimente de compri-
mare a ibuprofenului prin aplicarea unei forþe de compri-
mare de 32 m Pa ºi ultrasunete cu o amplitudine de 7 mm,
s-a constatat o creºtere a temperaturii, odatã cu creºterea
timpului de aplicare a ultrasunetelor, astfel:
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
– la aplicarea timp de o secundã, temperatura a crescut
pânã la aproximativ 19 °C;
– la aplicarea timp de douã secunde, temperatura a
crescut pânã la aproximativ 30 °C;
– la aplicarea la timp de cinci secunde, temperatura a
crescut pânã la aproximativ 36 °C.
Creºterea temperaturii în interiorul materialului, în
timpul comprimãrii directe, determinã o modificare a
comportamentului acestuia cãtre un comportament
plastic, deoarece are loc o creºtere a suprafeþelor de
contact, cu apariþia unor noi potenþiale suprafeþe de
contact. Acelaºi fenomen poate apãrea ºi în cazul com-
primãrii cu ajutorul ultrasunetelor, când acestea deter-
minã o creºtere a temperaturii în interiorul materialului
supus comprimãrii, permiþându-i o deformare plasticã,
ceea ce conduce, în final, la obþinerea unor comprimate
cu o mai bunã rezistenþã mecanicã.
Aplicarea ultrasunetelor în timpul procesului de compri-
mare a paracetamolului ºi ibuprofenului a determinat o
creºtere semnificativã a compactibilitãþii pulberilor
supuse comprimãrii, obþinându-se comprimate cu o
rezistenþã mecanicã înaltã, constatându-se o creºtere expo-
nenþialã a acesteia, cu creºterea temperaturii.
• diminuarea fenomenelor de decapare/„decalotaj” ºi lami-
nare/„clivaj”
Fenomenul de decalotaj cunoscut ºi sub expresia de
„capace sãrite” constã în desprinderea din partea supe-
rioarã a unei porþiuni subþiri, egalã cu diametrul
comprimatului. În ciclul procesului de comprimare la
ridicarea poansonului superior, se produce ºi îndepãr-
tarea forþelor axiale care au acþionat asupra materialului
de comprimat, însã acesta va fi supus unor forþe radiale
exercitate de pereþii matriþei. În cazul substanþelor care
posedã slabe legãturi interparticulare, presiunea radialã
poate fi îndepãrtatã prin revenirea elasticã a particulelor,
rezultând o separare parþialã a suprafeþelor de legãturã.
În cazul unor legãturi puternice interparticulare,
revenirea elasticã pe direcþia axialã poate determina
fenomenul de decalotaj.
Atunci când comprimatul este evacuat din matriþã, are
loc o expansiune radialã, care, la rândul sãu, poate avea
efecte negative asupra calitãþii finale a comprimatului.
Se considerã cã poansoanele ºi matriþa contribuie la
reþinerea aerului în interiorul comprimatului, în timpul
unei comprimãri rapide, conducând astfel la apariþia feno-
menului de decapare. Aerul este comprimat în interiorul
compactului la aplicarea forþei de comprimare ºi, în
momentul când aceasta înceteazã, apare fenomenul de
decapare.
Laminarea este determinatã de aceiaºi factori care deter-
minã ºi decaparea, însã în condiþii-limitã (de exemplu:
comprimarea la vitezã mare).
Fenomenul de laminare sau „clivaj” diferã de fenomenul
de decalotaj prin faptul cã aceste comprimate sunt sparte
sau aºchiate pe pãrþile laterale, iar în momentul evacuãrii
din matriþã, separã în straturi.
Prin aplicarea ultrasunetelor în procesul comprimãrii,
aceste fenomene pot fi mult diminuate, [i chiar eliminate
în totalitate.
De obicei, în timpul comprimãrii sub acþiunea energiei
elastice stocate, are loc o revenire elasticã a materialului
483
comprimat. La aceastã energie elasticã, se adaugã ºi
forþele implicate în evacuarea comprimatului din matriþã.
În cazul în care structura comprimatului nu va rezista
acestor noi forþe, vor apãrea fenomenele de decapare ºi
laminare.
Cu toate acestea, comprimatele obþinute prin metoda
comprimãrii sonice pot avea o revenire elasticã de
intensitate mai micã, datoritã stabilitãþii dimensionale a
particulelor, considerându-se cã particulele materialului
de comprimat pot ajunge în matriþã, la orientarea ce le
oferã cea mai mare stabilitate.
Se presupune cã prin aplicarea vibraþiilor sonice în
timpul procesului de comprimare, este influenþatã
rearanjarea particulelor din patul de pulbere, oferindu-le
o suprafaþã de contact mai mare în timpul aplicãrii forþei
de comprimare, conducând, în final, la crearea unor noi
puncte de contact.
În plus, aºa cum am prezentat anterior, ultrasunetele pot
determina o topire la nivelul punctelor de contact a par-
ticulelor, determinând formarea unor punþi de legare
puternice între particule.
În timpul decomprimãrii, energia de deformare elasticã
stocatã nu va fi suficient de puternicã pentru a separa
zonele de contact destul de extinse ºi cu legãturi puternice,
astfel încât fenomenul de decapare nu se va mai produce.
Este necesar sã menþionãm cã ºi golurile de aer din
patul de pulbere pot fi mult mai rapid îndepãrtate prin
vibraþiile sonice.
• utilizarea ultrasunetelor la obþinerea comprimatelor cu
eliberare controlatã
În ultimii ani, se constatã o dezvoltare foarte mare în
industria farmaceuticã a comprimatelor cu eliberare
prelungitã sau susþinutã. Tehnicii de fabricare a acestui
tip de comprimate, prin metoda comprimãrii directe
asistatã de ultrasunete, i se acordã o atenþie din ce în ce
mai mare, constituind o cale eficientã de a obþine aceste
comprimate.
Deºi comprimatele cu eliberare susþinutã prezintã foarte
multe avantaje clinice, costurile de producþie sunt foarte
mari, ceea ce limiteazã, într-o oarecare mãsurã, fabricarea
lor. La acest inconvenient, se mai adaugã mãrimea fizicã
a acestei forme de dozaj, care poate ridica probleme. Unii
pacienþi înghit cu dificultate comprimatele cu eliberare
susþinutã în greutate de 600-650 mg, fiind adesea dificilã
formularea comprimatelor cu o greutate finalã micã, dar
cu o dozã mare de substanþã medicamentoasã.
Tehnica de comprimare sonicã oferã posibilitatea obþinerii
unor comprimate cu o greutate relativ micã, la costuri
moderate.
Unele formulãri ale comprimatelor cu eliberare susþinutã
necesitã un anumit numãr de excipienþi ºi un proces tehno-
logic complex, cum ar fi comprimarea prin intermediul gra-
nulãrii umede sau formarea unui înveliº de tip membranã.
În anul 1996, SAETTON [i colaboratorii ºi în 1997,
RODRIGUEZ [i colaboratorii au demonstrat posibilitatea
realizãrii unei matriþe inerte care asigurã eliberarea susþi-
nutã, prin aplicarea unei energii sonice înalte în timpul
comprimãrii unui amestec format din substanþa medicamen-
toasã ºi substanþa „carrier”, ce formeazã matriþa prin
comprimare.
Testele de dizolvare in vitro au arãtat cã eliberarea substanþei
medicamentoase, din comprimatele obþinute prin metoda
484 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
comprimãrii, are loc pe un interval de timp cu 50% mai
mare decât intervalul de timp necesar eliberãrii substanþei
medicamentoase din comprimatele obþinute prin metoda
clasicã. În plus, tot în urma testelor in vitro s-a demonstrat
cã ritmul de eliberare a substanþei medicamentoase este
dependent de frecvenþa ultrasunetelor.
Aceastã tehnicã de comprimare permite folosirea unor
procente mai mari de substanþã medicamentoasã în ames-
tecul de pulberi supus comprimãrii, spre deosebire de
metoda clasicã de comprimare directã, care, de obicei, limi-
teazã procentul de substanþã medicamentoasã la maxim 20%.
Se poate afirma cã prin aceastã metodã de comprimare
este posibilã obþinerea unor comprimate farmaceutice cu
eliberare prelungitã pentru diferite substanþe medica-
mentoase utilizând vibraþii mecanice sau electromecanice,
cu frecvenþe cuprinse între 1 KHz ºi 2 MHz, iar ca exci-
pienþi, se pot lua în lucru polimeri sau copolimeri cum ar
fi: celuloza ºi derivaþii sãi; poliamidele, polimeri acrilici,
poliesteri, polivinilpirolidona, amidon ºi polietilenglicoli.
Subliniem necesitatea continuãrii cercetãrilor în aceastã
direcþie pentru a înþelege mecanismele implicate în procesul
de comprimare cu ajutorul ultrasunetelor în industria farma-
ceuticã.
De asemenea, se impune studierea ºi evaluarea noilor
necesitãþi de adaptare a echipamentelor tehnologice în
industria farmaceuticã, pentru a facilita aplicabilitatea
ultrasunetelor în comprimarea farmaceuticã, în concor-
danþã cu normele BPF.
7.2.4. Probleme tehnice în timpul comprim\rii
Utilajele folosite pentru comprimare, dar ºi alþi factori pot
produce comprimate neuniforme, în primul rând, din
cauza materiilor prime care creeazã probleme de producþie.
Imperfecþiunile comprimatelor sunt date de un numãr
mare de cauze, care pot proveni de la:
– materiile prime: pulberi, granule;
– utilaje;
– maºina de comprimat.
Principalele probleme tehnice sunt urmãtoarele:
1. variaþia dozei comprimatului ºi a masei
Acestea sunt produse, în primul rând, de caracteristicile
slabe de curgere a materialului ºi pot fi o etapã limitantã,
mai ales în cazul granulelor. Pentru a îmbunãtãþi curgerea,
se utilizeazã diferite tipuri de palete în pâlnia de alimentare.
Dacã variaþia în greutate este excesivã, trebuie examinate
componentele maºinii de comprimat, la care variaþiile pot
proveni:
– de la poansonul inferior care nu se retrage complet din
cauza unei gripãri (înþepeniri) sau a unei matriþe uzate;
în acest caz, se obþin comprimate mai uºoare decât cele
cerute;
– poansoane de mãrime neregulatã;
– bara de nivelare a pulberii este fixatã neadecvat ºi
conduce la comprimate prea grele;
– adâncime de inserþie incorectã a poansoanelor.
2. randamentul producþiei
Acesta poate fi afectat de numeroºi factori:
– viteze excesive de umplere care cauzeazã un exces al
recirculãrii materialului ºi creºte pierderea acestuia;
– adâncimea de inserþie neadecvatã a poansoanelor;
– pierderi excesive de material, care poate fi evitat prin
reglarea curgerii;
– eliminarea defectuoasã a comprimatelor, cu imperfecþiuni;
– menþinerea înãlþimii framei de alimentare la 0,05-0,10 mm.
3. aspect defectuos
În urma comprimãrii se obþin:
– comprimate mate, din cauza uzurii poansoanelor;
– comprimate cu pete negre sau foarte colorate, cu urme,
care pot proveni de la maºina de comprimat (pete de
grãsime, ulei); includere de aer;
– comprimate cu margini striate – raze date de griparea
maºinii;
– comprimate cu suprafeþe ce au defecte: acestea apar ca
urmare a lipirii;
– comprimatele nu sunt intacte: aceasta sunt cauzate de
faptul cã poansonul inferior nu urcã suficient în matriþã;
– comprimate cu îngroºãri: acestea sunt date de poan-
soanele uzate.
4. dezagregare foarte lungã
Timpul de dezagregare foarte lung poate fi dat de com-
primatele obþinute cu o presiune prea mare; este necesarã
scãderea presiunii.
5. rezistenþã mecanicã scãzutã
Acest parametru fizic poate fi afectat de mai mulþi
factori, în principal, fiind cauzat de aplicarea unei pre-
siuni insuficiente de comprimare asupra materialului.
Mai întâi, trebuie sã se verifice dacã rezistenþa scãzutã
este datã de o compresibilitate slabã sau de fenomenul de
„decapare”.
Se va controla ca:
– pentru comprimarea în mai multe etape, maºina sã fie
echipatã pentru precomprimare ºi pentru comprimarea
principalã cu role de diametru mare;
– raportul între precomprimare ºi comprimare sã fie
adecvat; dacã tabletele nu suferã decapare, în acest caz,
forþele de precomprimare ºi comprimare trebuie crescute;
– viteza de presare se reduce pentru a creºte timpul de
presare total;
– formulãrile de comprimate sensibile la proporþia de
lubrifiant pot expune o rezistenþã micã, datã de o
supraamestecare în pâlnia de umplere; în acest caz, se
va reduce viteza de amestecare a dispozitivului din
pâlnia de umplere.
6. decapare ºi laminare
Decaparea, decalotarea (engl. capping) sau fenomenul
„sar capacele” este dat, în principal, de aerul închis în
comprimat; aceastã stare este generatã de acþiunea maºinii
cu viteze mari; comprimatul este spart pe margini sau
stratul de deasupra se ridicã asemenea unui capac.
Decalotarea comprimatelor mai poate fi datã ºi de alþi
factori, care se studiazã în etapa de preformulare ºi formu-
lare ca:
– proprietãþile elastice ºi de rezistenþã a materialului; în
acest scop, este necesar ca în formulare sã se introducã
o componentã plasticã sau se creºte nivelul de umiditate;
– legãtura particulã-particulã;
– aditivi utilizaþi;
– forþa de comprimare mare.
Pentru a remedia acest fenomen, se urmãreºte:
– reducerea la forþa de presare corespunzãtoare;
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
– un raport adecvat între forþa de precomprimare ºi aceea
de comprimare principalã;
– verificarea umplerii matriþei;
– verificarea deteriorãrii poansoanelor.
Comprimatele cu rezistenþa axialã redusã au o mai mare
tendinþã la decalotare. De asemenea, se considerã cã rapor-
tul dintre rezistenþa axialã ºi cea radialã este parametrul cel
mai semnificativ pentru aprecierea acestui fenomen. Aceastã
problemã a fost rezolvatã întru câtva prin fabricarea in vacuo.
Laminarea este datã, de asemenea, de o cantitate de aer
mai mare inclus în comprimat, mai ales la viteze mari de
comprimare. Comprimatele sunt rupte sau despicate pe
laturi, prin dilatare. Într-o stare mai gravã, comprimatele se
sparg în straturi sau au tendinþa de a exploda, la ejecþia lor.
7. adeziunea sau lipirea de poansoane, crearea unei
pelicule, zgârierea
Fenomenul de lipire este în legãturã cu feþele poansoa-
nelor, de care aderã pãrþi din comprimat, aceasta deoarece
feþele poansoanelor sunt mate ºi/sau zgâriate. Pentru c\ se
scot greu de pe poansonul inferior, comprimatele se desfac
în straturi ºi se rup.
Crearea unei pelicule pe suprafaþa poansoanelor este o
formã de lipire a materialului de acesta, în parte cauzatã
de pierderea fineþii poansoanelor ºi creºterii temperaturii.
Zgârierea este tot o formã de lipire, dacã petele apar ca
smulse de pe faþa comprimatului ºi sunt urm\ri ale unei
viteze de presare mari.
8. fisurarea ºi decojirea
Fenomenul de fisurare se produce adesea în vârful com-
primatului ºi este dat de dilatare.
Scorojirea poate fi datã de lipirea comprimatului, la cele
douã p\rþi ale utilajului deteriorat sau de o ejecþie prost
ajustatã. Comprimatele prezintã pãrþi sparte sau decojite.
9. griparea în matriþã
Acesta este fenomenul în care comprimatele aderã, se
imobilizeazã sau se rup în matriþã. Se formeazã o peliculã
pe matriþã ºi expulzarea comprimatului este dificilã.
Comprimatele rezultate au marginile rugoase sau cu raze
verticale; ele nu au luciu sau lustru ºi prezint\ adesea lipsuri
pe marginile verticale.
În cazul unui gripaj excesiv, bordurile sunt sfãrâmate ºi
comprimatele devin lipicioase.
Uneori, dacã griparea nu este datã de o umiditate crescutã
sau de matriþe uzate, adãugarea unui lubrifiant corect va
curãþa matriþele.
Utilajele pot sã fie cauza de gripare ºi ele trebuie revizuite.
Toate aceste probleme tehnice depind de proprietãþile
pulberii sau granulelor care vor fi transformate în compri-
mate ºi, de asemenea, de designul ºi condiþiile de presare.
Ele trebuie evitate, prin utilizarea unor materiale cu pro-
prietãþi tehnologice adecvate ºi prin utilizarea unor maºini
de comprimat corespunzãtoare, cu dispozitive de alimentare
forþatã, matriþe ºi poansoane polisate ºi netede.
Reamintim cã proprietãþile tehnologice importante ale
unei pulberi, care trebuie controlate pentru a sigura o
operaþie de comprimare cu succes, sunt:
1. omogenitate ºi f\r\ tendinþã de separare;
2. curgere;
3. comprimare ºi compatibiltate;
4. frecare ºi adeziune.
485
Proprietãþile tehnologice ale pulberii sunt controlate
pentru ingredientele formulãrii: substanþe medicamen-
toase ºi auxiliare, dar ºi modul lor de asociere în timpul
procesului de precomprimare.
Procesul de precomprimare constã, adesea, dintr-o serie
de secvenþe de operaþii unitare.
Tratamentele succesive la care sunt supuse componen-
tele sunt cunoscute sub numele de proces descendent
(engl. downstream processing).
Operaþiile unitare utilizate în timpul tratamentului de
precompactare sunt: reducerea mãrimii particulelor, ames-
tecarea pulberilor, creºterea mãrimii particulelor ºi uscarea
pulberilor.
Tradiþional, utilizarea operaþiei de creºtere a mãrimii
particulelor, numitã frecvent ºi granulare, este procesul
dominant de prelucrare a pulberilor pentru comprimare.
Pentru a economisi timpul ºi energia mecanicã , poate fi
ales, dacã este posibil, procesul de precomprimare, fãrã
operaþia de creºtere a mãrimii particulelor.
Acest procedeu este numit producþia comprimatelor prin
compactarea directã sau procedeu de comprimare directã.
7.2.5. Fazele procesului tehnologic
de fabricare a comprimatelor
Fabricarea comprimatelor se efectueazã prin diferite metode.
Ca un solid sub formã de particule sã fie comprimat cu
succes, trebuie sã prezinte trei proprietãþi-cheie:
1. o curgere bunã a particulelor;
2. capacitatea particulelor de a se uni sub influenþa forþei
de comprimare; coeziunea sã se menþinã ºi dupã ce
forþa de comprimare a fost înlãturatã;
3. capacitatea comprimatului obþinut de a fi eliminat uºor
din matriþã, dupã ce forþa de comprimare a fost înlãturatã.
În funcþie de proprietãþile materialului utilizat, metodele
de comprimare se pot clasifica astfel:
• metoda de comprimare directã;
• metode de comprimare indirecte:
– prin granulare uscatã (brichetare);
– prin granulare umedã (granulare, speronizare).
Fiecare dintre metodele utilizate se deosebesc între ele,
în principal, prin utilizarea de diferite substanþe auxiliare,
dar mai ales, prin numãrul de operaþii farmaceutice care
intrã în procesul tehnologic de fabricare, cu toate cã unele
operaþii sunt comune la toate metodele de fabricare
(tabelul 47).
În practicã, se utilizeazã toate metodele.
7.2.5.1. Metoda de comprimare directã
Presarea directã constã în comprimarea substanþei active,
fãrã a se modifica natura fizicã a materialului.
Sintagma comprimare directã este folosit\ pentru a
desemna comprimarea unui singur compus cristalin, într-un
compact, fãrã adãugarea altor substanþe, în acest caz, mate-
rialul trebuie sã prezinte caracteristicile fizice necesare
pentru formarea unui comprimat bun.
În prezent, sintagma comprimare directã este utilizat\
pentru a defini procesul tehnologic prin care comprima-
tele se obþin prin presarea unui amestec solid, format din
substanþe medicamentoase ºi substanþe auxiliare (diluanþi,
lianþi, dezagreganþi, lubrifianþi).
486 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Tabelul 47. Etapele folosite în fabricarea comprimatelor

Nr. Comprimare Granulare Granulare Granulare în
Operaþii farmaceutice
operaþii directã uscatã umedã pat fluidizat
1 Livrare materii prime x x x x
2 Cântãrire x x x x
3 Pulverizare x x x x
4 Cernere x x x x
5 Amestecare – x x –
6 Compactare – x – –
7 Umectarea masei – – x x
8 Granulare umed㠖 – x x
9 Uscare, selecþionare – – x x
10 Mãrunþire, selecþionare – x – –
11 Amestecare x x x x
12 Comprimare x x x x

În acest caz, pulberea compusã nu suferã nici un pretra-
tament anterior, ca granulare uscatã sau granularea umedã.
Uneori, substanþe active, aflate în doze mici, din formu-
lare pot fi dispersate pe unul din excipienþi (care are capa-
citate de absorbþie mare), înainte de amestecarea cu celelalte
pulberi.
Numãrul substanþelor medicamentoase care prezintã
capacitate de curgere, coeziune ºi de lubrifiere, pentru a
se comprima direct este foarte mic. În plus, comprimatul
se desface pentru dizolvare, într-un timp mai lung, iar
uneori cauzeazã probleme fiziologice, ca acelea produse
de clorura de potasiu: realizarea unei soluþii concentrate
la locul de dizolvare, în stomac ºi iritarea mucoasei gastrice.
De asemenea, în unele cazuri, dozele terapeutice ale
unor substanþe active sunt aºa de mici, încât nu se pot
obþine tablete prin comprimare directã numai din acestea,
chiar dacã au proprietãþi bune de compactare. Pânã în a
doua jumãtate a anului 1950, majoritatea comprimatelor
erau fabricate prin granularea umedã a pulberilor compuse,
alcãtuite din substanþe active ºi substanþe auxiliare ºi apoi
compactarea granulelor uscate.
Fabricarea comprimatelor prin procedee mai simple ºi
mai eficiente, cum este ºi comprimarea directã, a fost
posibilã, datoritã noilor excipienþi apãruþi pe piaþa farma-
ceuticã sau modificãrilor aduse unor excipienþi cunoscuþi,
în special, diluanþi ºi lianþi, cât ºi progreselor în domeniul
maºinilor de comprimat.
Comprimarea directã a devenit o alternativã interesantã
pentru fabricarea comprimatelor. Pe lângã simplitatea pro-
cesului tehnologic, comprimarea directã oferã o serie de
avantaje, comparativ cu metodele mai vechi de comprimare
(granulare umedã, granulare uscatã).
Avantajele comprimãrii directe constau în urmãtoarele:
– este un procedeu economic, cu un numãr redus de ope-
raþii farmaceutice (tabelul 47), deci necesitã un echipa-
ment de producþie restrâns, costuri scãzute de producþie,
scurtarea timpului de lucru ºi reducerea consumului de
energie, validare facilã a procesului tehnologic. Totuºi,
unele formulãri necesitã adãugarea de diluanþi ºi agluti-
nanþi moderni, care uneori sunt destul de costisitori;
– calitatea superioarã a comprimatelor obþinute prin
aceastã metodã privind rezistenþa mecanicã, densitatea,
stabilitatea fizico-chimicã ºi eliberarea substanþei medica-
mentoase, comparativ cu alte metode de comprimare;
– îmbunãtãþirea stabilitãþii comprimatelor, datoritã exclu-
derii umiditãþii ºi cãldurii în procesul tehnologic, factori
care pot acþiona în detrimentul stabilitãþii fizico-chimice
a comprimatelor sau schimbãrii de dizolvare;
– utilizarea unei zone largi accesibile de substanþe auxi-
liare moderne pentru comprimarea directã: diluanþi,
aglutinanþi, dezagreganþi: excipienþi direct compusibili
sau coprocesaþi;
– optimizarea dezagregãrii comprimatelor: substanþa activã
se dizolvã mai bine dintr-un comprimat fabricat, prin
metoda comprimãrii directe, datoritã dezagregãrii sale
rapide, în particule primare, comparativ cu compri-
matele fabricate prin metoda granulãrii, care trebuie
mai întâi sã se desfacã în granule ºi apoi acestea sã
elibereze particulele primare;
– comprimarea directã evitã presiunile înalte necesare
granulãrii pe cale uscatã, prin brichetare sau compactare
cu role;
– procedeul comprimãrii directe este o metodã de elecþie
pentru fabricarea comprimatelor efervescente.
Comprimarea directã prezintã ºi unele limite, în prin-
cipal, dezavantajele sunt tehnologice:
– pulberile trebuie sã prezinte curgere, adezivitate ºi
densitate bunã, pentru a fi comprimate uºor;
– diferenþele în mãrimea particulelor ºi densitãþile mate-
rialelor componente conduc la stratificarea în timpul
procesãrii (a etapelor anterioare sau chiar la separarea
în pâlnia de alimentare). Acesta are ca urmare variaþii în
conþinutul de substanþã activã pe comprimat, care nu se
va încadra, în limitele admise. Acest lucru este foarte
important pentru formulãrile cu un conþinut mic de
substanþe active.
Dar ºi formulãrile cu un conþinut mare de substanþe
active prezintã probleme de comprimare, dacã acestea
nu sunt compresibile; este necesar ca procentul de
substanþã activã sã fie în jur de 30% ºi sã se selecteze un
diluant eficient. Pulberile constituite, în principal, din
substanþe cu compactibilitate scãzutã, se comprimã
dificil.
– particulele mari sunt dificil de amestecat, pentru a forma
un produs omogen, care sã nu separe. Absenþa umiditãþii
poate conduce la încãrcarea pulberii cu sarcini electro-
statice, fenomen care împiedicã amestecarea;
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
– proprietãþile fizice ºi specifice funcþionale ale substan-
þelor auxiliare trebuie sã fie adecvate, definite ºi contro-
late, ceea ce mãreºte preþul de cost al produselor;
– limitãri în fabricarea comprimatelor colorate, deoarece
adãugarea acestora este dificilã;
– probleme de prãfuire;
– limite în capacitatea de diluare a agentului diluant-aglu-
tinant, uneori sensibilitatea lubrifianþilor care se înmoaie
ºi separã dupã o amestecare îndelungatã, comparativ
cu granulele. Amestecarea lubrifiantului se va limita la
2-5 minute, pentru a evita scãderea duritãþii comprimatelor
ºi hidrofobizarea.
Se recomandã înlocuirea stearaþilor cu un ulei vegetal
hidrogenat (Sterotex, Lubritab).
Factorii care influenþeazã comprimarea directã
În principal, factorii care influenþeazã coeziunea parti-
culelor, în comprimarea directã depind de:
– proprietãþile substanþelor medicamentoase;
– proprietãþile substanþelor auxiliare;
– maºinile de comprimat.
I. Substanþe medicamentoase
Comprimarea directã se utilizeazã pentru trei tipuri de
formulãri:
1. formulãri de comprimate numai din substanþe cristaline.
Un grup mic de substanþe cristaline, relativ solubile în
apã, pot fi procesate singure, sub formã de particule
grosiere (pentru a asigura o curgere bunã); în acest caz,
proprietãþile de curgere ºi cele coezive, capacitatea lor de
a se comprima direct au o influenþã mare asupra caracte-
risticilor comprimatelor.
Acest grup de substanþe include:
• sãrurile anorganice:
– sãruri de potasiu: cloratul, clorura, iodura, bromura,
azotatul ºi permanganatul;
– alte substanþe: clorura de sodiu, clorura de amoniu,
acidul boric, boraxul, bicarbonatul de sodiu.
• substanþe organice: metenamina, unele extracte vegetale.
Dintre factorii care favorizeazã coeziunea particulelor
în comprimarea directã, enumerãm:
a. sistemul de cristalizare a substanþelor medicamentoase
În general, substanþele cristalizate în sistemul cubic,
care prezintã muchii tãiate în unghi drept, la fel
substanþele cu cristale paralelipipedice, cele cu feþe
plane sau sub formã de cristale adunate în pachete mai
mari se comprimã mai bine decât acelea cu forme apro-
piate de sfericitate, care nu au proprietãþi de comprimare.
b. tendinþa materialului de a se deforma ºi de a se rupe,
cu formarea de noi suprafeþe, de contact, favorizeazã
comprimarea directã. Uneori, se adaugã un agent
aglutinant solid, care acþioneazã prin formarea unor
suprafeþe noi, ce fac posibilã comprimarea.
c. prezenþa apei de cristalizare sau de incluziune
Aceasta faciliteazã reapariþia forþelor de presiune exer-
citate la nivelul masei de pulbere ºi acþioneazã ca un
liant, prin favorizarea adezivitãþii dintre particulele
supuse comprimãrii. Din acest motiv, uscarea substan-
þelor cu apã de cristalizare este contraindicatã, în cazul
unei comprimãri directe.
d. mãrimea particulelor solide trebuie sã fie în jurul a
0,5-1,5 mm; particulele prea fine se comprimã mult
487
mai greu, din cauza aerului absorbit pe suprafaþa lor,
ceea ce necesitã forþe de comprimare prea mari.
e. caracteristicile de plasticitate
Acestea se referã la proprietãþile substanþei de a suferi
o deformare permanentã, sub acþiunea forþei de presare,
cu antrenarea unei creºteri a suprafeþelor de contact ºi
a coeziunii, care favorizeazã comprimarea.
f. densitatea aparentã
Dacã aceasta este mai scãzutã, datoritã suprafeþelor
neregulate ale particulelor, permite comprimarea directã;
pulberile cu densitate aparentã mare se comprimã greu.
g. formularea corectã a comprimatelor, cu selectarea judi-
cioasã a materiilor prime (excipienþi ºi substanþe active).
2. formulãri de comprimate cu substanþe medicamentoase
în cantitãþi mari
Un alt grup de substanþe medicamentoase ca: aspirina,
paracetamolul, antipirina, propifenazona, diuretina, acidul
ascorbic, sãrurile de chininã etc. prezente în cantitãþi relativ
mari în masa comprimatului, pot fi comprimate direct,
dupã ce au fost, mai întâi, amestecate cu substanþe auxiliare.
Aceasta este necesar pentru a îmbunãtãþi proprietãþile
substanþelor active ºi pentru a le comprima mai uºor. Se
adaugã excipienþi moderni numiþi excipienþi direct
compresibili (DC).
3. formulãri de comprimate în care substanþa activã
este componentul minor
În cazul în care substanþa activã este în cantitate micã,
de câteva miligrame, în general < 10%, din masa compri-
matului, ea trebuie amestecatã cu excipienþi, cu particule
grosiere, pentru a-i îmbunãtãþi proprietãþile de curgere ºi
compactare, dar ºi pentru a forma comprimatul. Caracte-
risticile comprimatului, în acest caz, sunt controlate, în
principal, de substanþele auxiliare utilizate.
Cei mai mulþi excipienþi DC sunt utilizaþi pentru substan-
þele medicamentoase din aceastã categorie.
În ultimii ani, s-au efectuat progrese semnificative ºi în
fabricarea de substanþe medicamentoase direct compre-
sibile, cu proprietãþi mecanice îmbunãtãþite, care sunt deja
existente pe piaþa farmaceuticã.
II. Substanþe auxiliare
Pentru comprimarea directã, se utilizeazã diferite
substanþe auxiliare, capabile sã aibã caracteristicile cerute.
În general, comprimatele care conþin substanþa activã în
proporþie de 25% sau mai puþin, necesitã adãugarea unui
diluant, care acþioneazã ca ºi un „carrier”, dar care sã aibã
ºi proprietãþi bune de curgere ºi compresibilitate. Pe lângã
proprietãþile descrise la materiile prime, excipienþii trebuie
sã îndeplineascã urmãtoarele cerinþe pentru comprimarea
directã:
– sã posede proprietãþi bune de curgere pentru a contribui
la o alimentare uniformã a matriþei;
– sã aibã densitate înaltã. Dacã substanþa activã este o
pulbere uºoarã cu o densitate micã, atunci substanþa
auxiliarã trebuie sã asigure, dupã comprimare, o grosime
adecvatã a comprimatului;
– particulele substanþelor auxiliare trebuie sã aibã o
mãrime adecvatã ca sã micºoreze segregarea amestecului
de pulberi înainte de comprimare ºi stratificarea compo-
nentelor. La comprimarea directã, poate avea loc sepa-
rarea, mai ales, la vibraþie. De aceea, se recomandã ca
488 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

mãrimea particulelor aditivilor ºi a substanþei active sã
fie aproximativ egalã;
– sã prezinte capacitate înaltã de diluare pentru a asigura
omogenitatea amestecului, mai ales în cazul în care sub-
stanþele active sunt prezente în cantitãþi destul de mici;
– sã aibã compresibilitate bunã pentru a asigura o rezis-
tenþã mecanicã înaltã a comprimatelor, la o presiune
relativ micã aplicatã;
– sã fie fiziologic inerte, sã nu interfereze biodisponibili-
tatea, sã fie compatibile cu majoritatea substanþelor active;
– în cazul unor serii cu defecte, sã confere comprimatelor
proprietatea de a se sfãrâma ºi recomprima. Unii diluanþi
sub influenþa presiunii, de exemplu, lactoza obþinutã
prin aerosolizare, îºi pierd compresibilitatea ºi din acest
motiv, recomprimarea nu este posibilã.
Tabelul 48. Proprietãþile principale ale diluanþilor direct compresibili
– diluantul nu trebuie sã fie prea costisitor, deoarece
reduce la zero avantajul economic al procesului de compri-
mare directã;
– stabilitate ridicatã, fizico-chimicã ºi microbiologicã;
datoritã higroscopiei, cele mai multe produse ce conþin
zahãr ºi polioli (cu excepþia lactozelor) nu pot fi depo-
zitate în condiþii de umiditate crescutã;
– compatibilitate cu toate substanþele formulãrii;
– efect promotor în eliberarea substanþelor active (dacã se
doreºte);
– disponibilitate pe plan mondial;
– reproductibilitatea proprietãþilor fizice ºi mecanice de la
ºarjã la ºarjã (calitate constantã).
În tabelul 48, sunt indicate proprietãþile principale ale
unor diluanþi DC.

Puritate Inerþie Interacþii

Excipient DC Solubilitate Higroscopie Granulometrie
chimicã fiziologicã cu s.m.
Fosfat de calciu – 0 – – – 0
Sorbitol + – + – + –
Manitol + + + – + –
Lactozã monohidrant + + + + + +
Lactozã anhidrã + – 0 + + –
Celulozã microcristalin㠖 + + + + +
Cellactozã 0 + + + + +

– = slab; 0 = moderat; + = bun

Nici un excipient nu poate îndeplini toate cerinþele optime.

Extinderea metodei de comprimare directã la multe III. Maºini de comprimat

substanþe active a fost posibilã prin fabricarea de excipienþi Materiile prime sunt supuse operaþiilor de pulverizare,
direct compresibili (DC). Primul excipient de acest fel a cernere, amestecare; pulberea obþinutã se poate încãrca
fost lactoza uscatã prin pulverizare (lactose dried spray), cu sarcini electrostatice care influenþeazã distribuþia
care deºi nu a dat rezultate foarte bune în ceea ce priveºte uniformã a substanþei active.
compresibilitatea ºi stabilitatea culorii comprimatelor, a Folosirea unor excipienþi adecvaþi ºi a unor maºini de
iniþiat „revoluþia comprimãrii directe”. comprimat rotative, prevãzute cu dispozitive de alimentare
Alþi excipienþi DC introduºi ulterior în fabricarea com-
indusã (forþatã) a matriþelor ºi cu poansoane cu suprafeþe
primatelor prin presare directã sunt indicaþi în tabelul 49.
plane, permite obþinerea unor comprimate omogene ºi
Tabelul 49. Excipienþi direct compresibili rezistenþã mecanicã bunã, prin metoda de comprimare
Anul directã, care poate fi aplicatã pentru un numãr mai mare
Denumirea excipientului DC de substanþe (fig. 82).
introducerii
1963 Lactoza uscatã prin spray Un alimentator cu acþiune indusã a fost prezentat în fig. 53.
Celuloza microcristalinã (Avicel PH) Procesul de dezaerare a amestecului de pulberi, care are
Lactoza anhidrã loc în alimentator contribuie la o compactare a acestuia ºi
1964 permite o curgere mai uºoarã în cavitãþile matriþelor, sub
Fosfat de calciu dihidrat (Emcompress)
Amidon direct compresibil (Sta-Rx 1500) acþiunea unei presiuni moderate. Dezaerarea, de aseme-
1967 Dextroza cristalizatã prin spray (Emdex) nea, înlãturã acapararea de aer în interiorul matriþei, care
1982 Sulfat de calciu dihidrat (Compactrol) în procesul de comprimare duce la formarea de „calote”
1983 g-Sorbitol (Neosorb) (engl. capping) sau la desfacerea (engl. splitting) compri-
1984 Fosfat tricalcic (Tri – Tab)
matelor dupã presare (fig. 83).
1988 Ludipress
În ultimii ani, producãtorii de medicamente sunt orien-
taþi mai mult pentru folosirea comprimãrii directe. Acest
1990 Cellactozã
lucru se datoreazã cercetãrilor intense care se efectueazã
1991 Amidon de orez modificat (Eratab)
în vederea îmbunãtãþirii fluiditãþii ºi compresibilitãþii
1992 Pharmatose DCL 40
pulberilor, ca urmare a folosirii unor diluanþi aglutinanþi,
În tabelul 50, sunt redaþi principalii excipienþi DC diluanþi, a utilizãrii unor maºini de comprimat mai performante, a
dezagreaganþi ºi lubrifianþi, proprietãþile caracteristice ºi obþinerii de substanþe medicamentoase cu proprietãþi favo-
denumirile comerciale. rabile pentru presarea directã.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 489

Tabelul 50. Substan]e auxiliare destinate comprim\rii directe

Substanþa auxiliarã Denumire comercialã Proprietãþi

I. Diluanþi
Amidon parþial pregelatinizat C*Pharm®DC 93000 Compresibilitate înaltã; compatibilitate excelentã;
dezagregare rapidã
Amidon hodrolizat (Dextrozã-90- Emdex® Fluiditate bunã
92+maltozã 3-5%) Celutab®
Celulozã microcristalinã Avicel PH®?302 Fluiditate înaltã; compresibilitate excelentã; insolubilã
Avicel PH®?200 în apã; dezagregant bun, datoritã acþiunii capilare; nu
Emcocel® este nevoie de lubrifianþi
Vivacel®
Celulozã microfinã Elcema® Compresibilitate excelentã; nu este nevoie de lubrifianþi
Dextraþi Emdex® Solubil în apã
Fosfat de calciu, tribazic Tri-ab® Insolubil în apã
Fosfat dicalcic Emcompress®, Proprietãþi bune de curgere; densitate înaltã; insolubil
Di-Tab® în apã ºi alcool
Lactitol Finlac® DC Solubil în apã
Lactozã Pharmatose DCL 30® Proprietãþi bune de curgere
– anhidrã, alfa Pharmatose DCL 21®
– anhidrã, beta
Lactozã monohidrat Pharmatose® 50M; 80M; 90M; Inertã chimic; posedã proprietãþi aglutinante; solubilã
110M; 125M în apã
Lactozã monohidrant (75%) + celu- Cellactose – 80 Fluiditate superioarã; compresibilitate înaltã; dizol-
lozã microcristalinã (25%), amestec vare superioarã
coprocesat
Lactozã uscatã prin aerosolizare Zeparox® Fast-Flo® Compresibilitate înaltã; proprietãþi bune de curgere;
(Lactose spray-dried) Flowlac® 100+ densitate înaltã
Pharmatose® DCL 11
Manitol Partech M® Nu este higroscopic; fluiditate bunã; compresibilitate
ICI Americas (formã granulatã) bunã; uºor solubil în apã; cãldurã de dizolvare nega-
Pearlitol® tivã
Maltodextrinã Maltrin® M500; M510; M550; Uºor solubil în apã; efect lubrifiant slab
M580, Lycatab®
Sorbitol Neosorb® Uºor solubil în apã
Sulfat de calciu Compactrol® Insolubil în apã
Xilitol Uºor solubil în apã; cãldurã de dizolvare negativã
Zaharozã 90-93% cu zahãr invertit Dipac® Proprietãþi bune de curgere, sensibil la umiditate
7-10%
Zaharozã 97% ºi dextrinã modifi- Nu-Tab®; Des-Tab® Proprietãþi bune de curgere; sensibil la umiditate
catã 3%, coprecipitat Di-Pac®
II. Dezagreganþi
Amidon modificat (pregelatinizat) Sta-RX 1500® Diluant; aglutinant; foarte bun dezagregant
Starch 1500®
Carboximetilcelulozã Solutab® Umflare rapidã; compatibilitate înaltã
sodicã reticularã AcDiSol®
(Croscarmeloza sodicã) Vivasol®
Polivinilpirolidona reticularã Polyplasdone XL Umflare ºi dispersare rapidã; insolubil în apã
(Crospovidona) Polyplasdone XL-10
Polyplasdone INF-10
III. Lubrifianþi ºi glisanþi
Dioxid de siliciu coloidal Cab-O-Sil® Insolubil în apã; se umflã
Stearat de magneziu Insolubil în apã
Talc Insolubil în apã
490 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

A B C
Fig. 82. Tipuri de alimentatoare cu acþiune indusã folosite
în maºinile de comprimat de vitezã înaltã (RUDNIC E.M. – 2005)
A. alimentator cu mecanism de rãsucire (rotire); B. alimentator cu pini;
C. alimentator cu pereche de rotile cu palete

presate. Uneori este necesarã adãugarea unor substanþe

auxiliare – lubrifiant, aglutinant, dezagregant, alãturi de
diluant.
Procesul nu implicã utilizarea unui lichid ºi deci eliminã
etapa de uscare ºi evitã cheltuielile mari de energie.

Fig. 83. Aspectul comprimatelor în timpul fabricãrii

(comprimare directã) sau la pãstrare îndelungatã.

Fazele procesului tehnologic pentru metoda de comprimare

directã
Procesul tehnologic de fabricare a comprimatelor, prin
metoda comprimãrii directe, include un numãr mai mic de
faze, comparativ cu metodele de comprimare indirecte,
unde sunt folosite o serie de operaþii suplimentare.
O parte din operaþiile farmaceutice sunt comune tuturor
metodelor de fabricare (tabelul 47).
Procesul tehnologic cuprinde urmãtoarele faze:
– livrarea materiilor prime;
– cântãrire;
– pulverizare, cernere;
– amestecare/omogenizare;
– comprimare;
– condiþionare-ambalare (fig. 84).
În mare, în procesul de comprimare directã, care este Fig. 84. Fluxul tehnologic de fabricare a comprimatelor prin
simplu, componentele sunt amestecate împreunã ºi apoi metoda de comprimare directã
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Primele faze: livrarea materiilor prime ºi cântãrirea se
efectueazã cu ajutorul balanþelor, în mod asemãnãtor ca la
alte forme solide.
Operaþiile urmãtoare: eventual mãrunþire, uscare, apoi
pulverizarea, cernerea ºi amestecarea se efectueazã dupã
aceleaºi reguli descrise ºi la pulberi.
Uneori este necesarã ºi o micronizare a substanþei active
înainte de amestecarea cu excipienþii, pentru a mãri viteza
de dizolvare, dar rezultã o suprafaþã înaltã, „raportat㔠la
masã, ceea ce conduce la dificultãþi de curgere ºi ames-
tecare, prin apariþia unor interacþiuni de suprafaþã.
În scopul de a obþine amestecuri omogene, particulele
de substanþe medicamentoase ºi excipienþi, trebuie sã aibã
mãrimea ºi densitatea cât mai apropiate, pentru a nu separa.
Pentru a realiza o uniformitate optimã a pulberii, este
necesarã o amestecare de cel puþin 15 minute.
Deoarece substanþele se aflã sub formã de particule
individuale, este posibil ca ele sã separe dupã o amestecare
îndelungatã.
Fig. 85. Schema de fabricare a comprimatelor prin presare directã (BANDELIN F.J. – 1989)
A. alimentare cu s.m.; B. mãrunþire; C. adãugarea excipienþilor; D. amestecare; L. presare;
M. comprimat (s.m. = substanþã medicamentoasã).
În tot timpul procesãrii, se efectueazã controlul compri-
matelor: se verificã masa/comprimat, rezistenþa mecanicã,
timpul de dezagregare.
Înainte de operaþia de condiþionare primarã ºi de amba-
lare, se sorteazã comprimatele; acestea trebuie sã prezinte:
aspect omogen, suprafaþa netedã, margini întregi etc.
7.2.5.2. Metode de comprimare indirectã
Cele douã metode tradiþionale de comprimare indirecte
includ granularea pe cale uscatã ºi granularea pe cale umedã.
Aºa cum s-a prezentat în cap. XXXIV „Granule”, gra-
nularea este operaþia tehnologicã, farmaceuticã, prin care
particulele pulverulente, constituite din substanþe medi-
camentoase ºi diferiþi excipienþi sunt aglomerate, aglutinate
în agregate, cu o capacitate crescutã de aderenþã ºi curgere
îmbunãtãþitã, numite granule.
Deºi granulele reprezintã o formã farmaceuticã admi-
nistrabilã ca atare ºi oficializatã de unele farmacopei, acestea
sunt ºi o formã farmaceuticã care serveºte la prepararea
comprimatelor, ca ºi a nucleelor pentru drajeuri. De ase-
menea, unele substanþe active sub formã de granule sau
microgranule, se condiþioneazã în capsule operculate.
491
Amestecarea este operaþia care asigurã obþinerea unor
comprimate dozate uniform.
Se utilizeazã aceeaºi aparaturã folositã pentru fabricarea
pulberilor – diferite tipuri de omogenizatoare, din oþel
inoxidabil ºi cu o capacitate de 50 Kg.
Operaþia de comprimare constã în compresia ºi compac-
tarea amestecului de pulberi în maºina de comprimat.
În procesul comprimãrii directe, operaþia are urmãtoarele
etape:
• alimentarea pâlniei cu pulbere;
• umplerea matriþei, nivelarea;
• rearanjarea ºi deformarea particulelor, comprimarea
propriu-zisã, cu formarea compactului;
• ejecþia comprimatului.
Faza de condiþionare – ambalare va fi descrisã în final,
pentru toate comprimatele, indiferent de metoda de
fabricare, prin comprimare directã sau indirectã.
Schema fabricãrii comprimatelor prin metoda de
comprimare directã este redatã în fig. 85.
Principalele obiective ale granulãrii sunt urmãtoarele:
• îmbunãtãþirea proprietãþilor de curgere a pulberilor, cu
diverse consecinþe în uniformitatea masei comprimatului;
• prevenirea separãrii pulberilor componente ale unui
amestec, pe parcursul fazelor procesului de comprimare;
• îmbunãtãþirea proprietãþilor de comprimare ale ames-
tecului de pulberi;
• reducerea riscului rãspândirii pulberilor pe parcursul
procesului tehnologic de comprimare, fenomen cu con-
secinþe grave, în special, în cazul pulberilor cu toxice ºi
a celor cu densitate micã;
• îmbunãtãþirea procesului de dizolvare a substanþelor
hidrofobe, prin amestecarea pulberii de substanþã hidro-
fobã cu diluanþi sau lianþi cu caracter hidrofil;
• controlul cedãrii substanþei active;
• reducerea volumului total, în cazul pulberilor cu den-
sitate micã, cu scopul de a le facilita depozitarea ºi
manipularea;
• îmbunãtãþirea aspectului produsului finit (al compri-
matelor);
• în plus, granularea umedã prezintã marele avantaj de a
corecta variaþiile dintre diferite loturi de materii prime.
492 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Granularea se efectueazã prin diferite metode de creºtere
a mãrimii particulelor, care pot fi împãrþite: în metode
uscate, în care nu se utilizeazã un lichid de aglutinare ºi
metode umede, în care se utilizeazã un anumit lichid de
aglutinare sau granulare pentru aglomerarea particulelor
pulberii, urmatã de un proces de uscare.
Granularea este unul dintre cele mai importante procese
în prepararea medicamentelor.
Termenul granulare se referã, de obicei, la procesele
prin care se obþin agregate cu mãrimea între 0,1 [i 2 mm;
granulele utilizate în comprimare pot avea ºi diametre mai
mari, pânã la 4 mm. Între aceste metode, existã ºi pro-
cedee de preparare a unor minigranule cu dimensiuni de
0,5-1,5 mm, de obicei, sferice, cunoscute sub numele de
pelete sau sferoizi (cap. XXXIV, „Pelete”).
Granularea începe dupã amestecarea substanþei medica-
mentoase pulverizate cu excipienþii necesari (diluanþi,
dezagreganþi) pentru a obþine o distribuþie uniformã a com-
ponentelor. Dupã granulare, produsul se poate amesteca în
continuare cu alþi excipienþi (dezagreganþi, lubrifianþi)
înainte de a fi supus comprimãrii.
În prezent, se utilizeazã frecvent ºi procedeele alter-
native la granulare:
– granularea în pat fluidizat;
– granularea prin uscarea suspensiilor prin spray.
7.2.5.2.1. Metoda de comprimare prin intermediul
granulãrii uscate
Granularea uscatã este o metodã de granulare preferabilã
în cazul materialelor termolabile sau sensibile la umiditate,
deoarece, în acest tip de granulare, nu se utilizeazã cãldura
ºi nici umiditatea.
Metoda de granulare uscatã se mai numeºte: precom-
primare, comprimare dublã sau brichetare (engl. slugging).
Substanþele trebuie sã aibã proprietãþi suficiente de legare
sau coeziune; acestea pot forma granule, pe cale uscatã.
Avantajele granulãrii uscate:
– dupã procedeul de comprimare directã, metoda de com-
primare prin intermediul granulãrii uscate este procedeul
cel mai economic de fabricare a comprimatelor, deoarece
necesitã mai puþin timp decât pentru fabricarea prin
intermediul granulãrii umede;
– este un proces tehnologic continuu, alcãtuit din câteva
etape (fig. 86) ºi necesitã un consum de energie redus,
datoritã eliminãrii perioadei de uscare;
– se poate aplica ºi pentru componentele care nu prezintã
proprietãþi suficiente de legare sau coeziune, prin
asociere cu excipienþi solizi, adecvaþi;
– permite manevrarea mecanicã a amestecului de pulberi,
fãrã a influenþa calitatea acestuia;
– este o metodã de elecþie pentru granularea substanþelor
hidrolizabile ºi a celor termolabile;
– determinã o diminuare a comportamentului elastic al
unor substanþe crescând în acest fel compatibilitatea
acestora;
– granulele obþinute prin aceastã metodã faciliteazã extracþia
substanþei medicamentoase din comprimatul final în
timpul procesului de analizã (manifestã o tendinþã micã
de a interfera în procesul de analizã, datoritã cantitãþilor
mici de excipienþi folosiþi la granulare);
– posibilitate de reglare a forþei de compactare (compactorul
cu cilindri);
– randament mare, compactorul cu role are o capacitate
de producþie de peste 500 kg/h.
Dezavantajele granulãrii uscate:
– diminuarea compresibilitãþii unor substanþe (de exem-
plu: LANGRIDGE ºi WELLS în 1980 au efectuat
cercetãri asupra unui amestec de celulozã microcristalinã
ºi fosfat dicalcic dehidratat pe care l-au prelucrat prin
granulare uscatã ºi au evidenþiat o diminuare semni-
ficativã a compresibilitãþii ambilor excipienþi);
– eroziunea particulelor ºi fenomenul de segregare în
timpul amestecãrii, cu consecinþe asupra uniformitãþii
compactului;
– formarea unui volum mare de pulbere rezidualã ce nece-
sitã reciclare;
– randament scãzut, în special, în cazul prelucrãrii prin
brichetare;
– metoda se utilizeazã destul de rar în industria farma-
ceuticã.
Dintre produsele care sunt supuse granulãrii prin aceastã
metodã, amintim:
– acidul acetilsalicilic, acetaminofen, acid ascobic, clor-
hidratul de tiaminã, hidroxidul de magneziu ºi al]i com-
puºi antiacizi;
– pulberile pentru comprimatele efervescente;
– produsele în care migrarea umiditãþii ar influenþa negativ
distribuþia componentelor;
– produsele colorate etc.
În cazul metodei prin intermediul granulãrii uscate, ca
ºi la comprimarea directã, componentele formulãrii sunt
procesate în stare solidã, uscatã.
Granularea uscatã se realizeazã prin compactarea
pulberii sub acþiunea unei presiuni mari când se manifestã
forþe de legãturã între particule, prin contactul direct între
suprafeþele acestora.
Când particulele nu asigurã forþe de coeziune puternice
spre a conferi rezistenþa mecanicã necesarã granulelor, se
adaugã lianþi sub formã de pulbere (celuloza microcrista-
linã, zahãr, carboximetilceluloza sodicã, hidroxipropilmetil-
celuloza, polivinilpirolidona etc.).
Fazele procesului tehnologic, prin metoda de granulare
uscatã
Comparativ cu metoda de comprimare directã, aceastã
metodã cuprinde un numãr mai mare de faze, dar este tot
un proces continuu:
– livrarea materiilor prime;
– cântãrire;
– pulberizare, cernere;
– amestecare/omogenizare;
– prima comprimare (brichetare sau compactare);
– sfãrâmarea brichetelor, cernere, selecþionare;
– amestecare cu excipienþi (lubrifiere);
– a doua comprimare;
– condiþionare/ambalare (fig. 86).
Primele patru operaþii farmaceutice: livrarea materiilor
prime, cântãrirea, eventual, pulverizarea ºi cernerea com-
ponentelor asociate, amestecarea ºi omogenizarea se efec-
tueazã în aceleaºi condiþii ºi conform cu regulile generale
descrise la pulberi, granule ºi comprimarea directã.
Substanþa activã se amestecã cu excipientul diluant ºi o
parte din lubrifiant; unul dintre componente – substanþa
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 493

Fig. 86. Fluxul tehnologic de fabricare a comprimatelor prin metoda de granulare uscatã

activã sau diluantul trebuie sã prezinte proprietãþi coezive.
Amestecul de pulberi conþine o cantitate mare de aer; sub
presare, aerul este eliminat ºi se obþine un compact dens.
Etapa de comprimare iniþialã (prima comprimare) se
poate efectua prin douã metode:
– prima metodã utilizeazã o maºinã de comprimat clasicã
ºi procesul se numeºte brichetare; iar comprimatele
iniþiale obþinute în aceastã etapã, numite ºi brichete
(engl. slug) sau comprimate mari, ce nu au calitãþile
acceptabile, deoarece componentele formulãrii nu au
proprietãþile necesare, pentru a produce comprimate
adecvate.
În general, brichetarea este comprimarea pulberilor uscate
cu ajutorul unei maºini de comprimat cu un singur
poanson sau la o maºinã rotativã. Întrucât maºinile de
comprimat produc brichete cu diametrul pânã la 25 mm,
se preferã maºini speciale cu matriþe mai mari. Se poate
adãuga lubrifiant pentru prevenirea aderenþei de matriþã
ºi poansoane. Exactitatea caracteristicilor brichetelor
nu este aºa de importantã, deºi umplerea uniformã ºi
evitarea laminãrii brichetelor asigurã obþinerea unor
granule de calitate superioarã pentru comprimare. Bri-
chetarea ºi proprietatea brichetelor depind de diferiþi
factori: proprietãþile materialului, (coeziune, densitate,
distribuþia mãrimii particulelor), caracteristicile maºinii
de comprimat (tipul, capacitatea, diametrul matriþei,
înãlþimea umplerii, viteza de comprimare, presiunea de
comprimare).
Brichetele sunt apoi mãrunþite prin frecare, pânã la
dimensiunea granulelor, se eliminã pulberea finã prin
sortare. Se adaugã restul de lubrifiant ºi sunt supuse la
o a doua comprimare.
494 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Procedeul de brichetare este destul de lung ºi nu foarte
economic, dar în unele cazuri, prezintã avantaje faþã de
granularea umedã.
Când adeziunea particulelor este prea micã ºi nu se
asigurã compactarea, se adaugã substanþe solide cu rol
de liant ca: lactozã, zaharozã, polietilenglicol 4000.
– a doua metodã utilizeazã un compactor cu role (cilin-
dri), procesul se mai numeºte compactare, iar produsul
aglutinant poartã numele de foliole. În acest caz,
amestecul de pulberi este trecut prin doi cilindri care se
rotesc în sens contrar, suferã un proces de compactare,
ca urmare a unei presiuni hidraulice, pe cilindri, cu
formarea unei foliole. Foliolele obþinute, scoase din zona
de presare, sunt apoi supuse unei mãcinãri propriu-zise,
în granulator, cu formarea de granule.
Granulele sunt selectate prin cernere, ca în metoda
anterioarã. Pulberea rezidualã separatã va fi reciclatã în
compactor, iar granulele vor fi amestecate cu restul de
lubrifiant ºi supuse la cea de-a doua comprimare.
Forþa presiunii de compactare ºi timpul de exercitare a
acesteia asupra rolelor compactoare, precum ºi viteza
lor de rotire vor influenþa densitatea ºi rezistenþa mecanicã
a compactului.
Valoarea forþei de compactare trebuie stabilitã în funcþie
de caracteristicile materialului prelucrat. Astfel, lactoza
care se comprimã prin fragmentare, se va compactiza
mai puþin la aplicarea unei presiuni mari, încã de la
începutul procesului de compactare, în timp ce alþi
excipienþi, de exemplu, substanþe cu un comportament
elastic, necesitã exercitarea unei presiuni mari odatã cu
iniþierea procesului de compactare, pentru a diminua
acest comportament.
Sudarea particulelor are loc în punctele de contact, datoritã
topirii trecãtoare, ca urmare a cãldurii de frecare.
Angrenarea particulelor are loc mai ales în cazul celor
fibroase sau cu suprafeþe rugoase.
Granulele obþinute prin granularea uscatã au, în general,
forme neregulate sau plane, iar densitatea lor este mai
mare, comparativ cu densitatea granulelor obþinute prin
metoda granulãrii umede.
În granularea uscatã, se folosesc aceiaºi excipienþi
utilizaþi ºi în granularea umedã sau comprimarea directã,
cu menþiunea cã în granularea uscatã, de cele mai multe
ori, substanþa medicamentoasã este componentul majoritar
al compactului, în timp ce dezagreganþii ºi lubrifianþii
apar în cantitãþi forte mici.
Diferitele tipuri de compactare au fost descrise în cap.
XXXIV „Granule”: Chilsonator (Comp. Fitzpatrik), Roller
Compactor, Compactorul cu role (Gerteis), Pharma –
compaktor (firma Bepex).
În cea de-a doua operaþie de comprimare, propriu-zisã,
se preseazã granulele sfãrâmate ºi selectate, împreunã cu
restul de lubrifiant, în maºina de comprimare directã.
În tot timpul fabricãrii, comprimatele sunt controlate
privind aspectul, integritatea, rezistenþa mecanicã, masa
comprimat\, timpul de dezagregare.
Urmeazã faza de condiþionare-ambalare.
Schema fabricãrii comprimatelor prin metoda de presare
indirectã, prin intermediul granulãrii uscate este redatã în
fig. 87.

Fig. 87. Schema operaþiilor folosite în fabricarea comprimatelor,

prin granulare uscatã (BANDELIN F.J. – 1989)
A. s.m.; B. mãrunþire; C. adãugare excipienþi; D. amestecare; G. granule; M. comprimate;
N. granulare uscatã; L. presare; K. amestecare; J. adãugare lubrifiant; I. cernere (s.m. = substanþã
medicamentoasã)
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
7.2.5.2.2. Metoda de comprimare prin intermediul gra-
nulãrii umede
Cea mai utilizatã metodã de fabricare a comprimatelor o
constituie metoda granulãrii umede. Aceastã este ºi metoda
tradiþionalã de fabricare a comprimatelor.
Majoritatea pulberilor nu pot fi comprimate direct,
deoarece ele nu au proprietãþi caracteristice de legare
împreunã într-o unitate compactã, nu posedã proprietãþi
de lubrifiere ºi dezagregare necesare pentru comprimare.
Din aceste motive, substanþa activã trebuie, iniþial, sã
fie prelucratã, singurã sau în asociere cu excipienþi, pentru
a forma granule care se preteazã la comprimare.
Cu toatã complexitatea ºi dezavantajele inerente, aproxi-
mativ o jumãtate din producþia mondialã de comprimate
este fabricatã prin acest proces.
În principal, în amestecul de pulberi, se adaugã diferiþi
excipienþi solizi, lichizi care au rolul de lega particulele
împreunã, cu formarea de granule, în care substanþa
medicamentoasã este localizatã în interiorul acestora ºi nu
mai separã; în plus, se reduce ºi formarea de praf.
Procedeul de fabricare este complex ºi cu multe etape,
care sunt necesare, pentru a transforma componentele
formulãrii într-o stare solidã, ce se poate comprima uºor.
Este cea mai veche ºi mai convenabilã metodã de producere
a comprimatelor. De asemenea, este cea mai complicatã ºi
mai costisitoare dintre toate metodele accesibile, însã
persistã datorit\ flexibilitãþii sale. Posibilitatea umectãrii
pulberilor cu o varietate de lichide, care, de asemenea, joacã
rolul de „carrier” pentru unele ingrediente, prin aceasta,
mãrindu-le proprietãþile de granulare, are multe avantaje.
Granularea umedã este un proces flexibil ºi aplicarea ei
în formularea comprimatelor este nelimitatã.
În procesul de legare, sunt implicate urmãtoarele feno-
mene:
– formarea de punþi cristaline cu ajutorul liantului în
timpul uscãrii;
– formarea structurii rezistente prin solidificarea (întãrirea)
liantului dupã uscare;
– distrugerea ºi legarea particulelor în timpul comprimãrii.
Pretratamentul unei pulberi este necesar pentru a o
transforma în granule, care prezintã proprietãþile fizico-
-mecanice necesare pentru obþinerea unui comprimat bun.
Necesitatea procesului de granulare, înaintea procesului
de comprimare, rezidã din faptul cã prin aceasta se
realizeazã o creºtere a mãrimii particulelor, ce serveºte
pentru mai multe scopuri în procesul de comprimare.
Astfel, granularea umedã oferã urmãtoarele avantaje:
– se obþine un amestec omogen, prin care se previne
separarea componentelor, deoarece particulele solide ale
pulberii sunt legate împreunã ºi nu pot sã separe în
timpul operaþiilor urmãtoare.
O granulare bunã trebuie sã aibã o distribuþie uniformã
a tuturor componentelor formulãrii. Domeniul de
mãrime a particulelor granulelor trebuie sã prezinte o
distribuþie logaritmicã normalã; sã existe un procent
mic de particule fine ºi grosiere;
– creºte densitatea masei de pulbere ºi astfel se asigurã
volumul de pulbere necesar care sã umple matriþa;
– îmbunãtãþeºte curgerea prin creºterea mãrimii parti-
culelor, deoarece particulele mari (granule) curg mai
rapid decât cele mici; astfel, se eliminã ºi variaþiile în
greutate a comprimatelor fabricate.
495
Granulele trebuie sã aibã o formã aproape sfericã (pe cât
posibil), sã fie suficient de rezistente, pentru a putea
suporta operaþiile viitoare fãrã sã se sfãrâme;
– coeziunea ºi compresibilitatea pulberilor este îmbunã-
tãþitã datoritã soluþiei de liant, care acoperã particulele
pulberilor individual, contribuind la aderarea lor în
granule. Pe parcursul procesului de compactare, granulele
sunt fragmentate, expunând noi suprafeþe ale pulberii
care, de asemenea, îmbunãtãþeºte compresibilitatea;
– substanþele active, care au doze mari ºi curgere slabã ºi/
sau compresibilitate joasã, pot fi granulate prin metoda
granulãrii umede pentru a obþine curgerea ºi coeziunea
corespunzãtoare pentru comprimare. În acest caz, pro-
porþia liantului necesar pentru a oferi compresibilitate ºi
curgere adecvatã este cu mult mai micã decât a diluan-
tului pentru granularea uscatã sau presarea directã;
– distribuþie bunã ºi uniformitatea dozãrii pentru substan-
þele active solubile, în doze mici ºi aditivi coloranþi dizol-
vaþi în soluþia liantului. Aceasta reprezintã un avantaj
însemnat faþã de comprimarea directã, unde uniformitatea
dozãrii substanþelor active ºi dispersia uniformã a colo-
rantului poate fi o problemã;
– o mare varietate de pulberi poate fi prelucratã împreunã
într-o singurã serie ºi, în acest mod, proprietãþile lor
fizice individuale sunt modificate pentru a facilita
comprimarea;
– pulberile uºoare ºi voluminoase pot fi manipulate în aºa
mod ca sã nu se producã mari probleme cu contaminarea
aerului cu praf;
– permite procesarea pulberilor, fãrã a se pierde calitatea
amestecului;
– îmbunãtãþeºte viteza de dizolvare ºi deci biodisponi-
bilitatea substanþelor active hidrofobe, greu solubile,
prin selectarea adecvatã a liantului sau diluantului hidrofil
(mãreºte capacitatea de umectare a substanþei active prin
hidrofilizare);
– se poate obþine ºi o cedare controlatã a substanþei active
inclusã în granule, prin selectarea de excipienþi adecvaþi.
Dezavantajele granulãrii umede:
• fiecare fazã a procesului tehnologic este complicatã;
• cel mai mare dezavantaj al granulãrii umede constã în
costurile înalte de fabricare, deoarece necesitã spaþiu,
timp, echipament de producþie implicat;
• procesul este complicat prin urmãtoarele:
– din cauza unui mare numãr de etape de fabricare,
necesitã o arie mare de control a temperaturii ºi umi-
ditãþii ; creºte numãrul de probleme;
– necesitã un numãr impunãtor de piese ale unui echi-
pament de producþie costisitor;
– consumã timp, în mod deosebit, la etapele de umectare
ºi uscare;
• dificultãþi de control ºi validare;
• efecte adverse potenþiale la temperaturã, timp ºi vitezã
de uscare asupra stabilitãþii substanþelor active ºi
distribuþiei în timpul uscãrii;
• sunt posibile pierderi însemnate de produs pe parcursul
fabricãrii, din cauza transferului de materiale dintr-o
unitate operaþionalã în alta;
• exist\ o posibilitate de contaminare microbianã, mai
mare decât la comprimare directã;
• prezintã probleme de transfer a materialului, implicând
prelucrarea masei lipicioase de liant;
496 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
• poate întârzia dizolvarea materialului substanþelor active
din granule, dupã dezintegrarea comprimatului, dacã
materialul nu a fost corect formulat ºi procesat.
Spre deosebire de metodele descrise anterior – de com-
primare directã ºi de comprimare indirectã, prin inter-
mediul granulãrii uscate, în aceastã metodã care utilizeazã
granularea umedã, componentele formulãrii sunt procesate
astfel: substanþele solide sunt pulverizate ºi prelucrate
sub formã de pulbere compusã, care apoi este umectatã cu
un lichid aglutinant care va aglomera pulberea. Masa
umedã este transformatã în granule care sunt uscate ºi
selecþionate. Se adaugã lubrifiantul ºi dezagregantul, apoi
amestecul solid este comprimat.
Fig. 88. Fazele fluxului tehnologic de fabricare a comprimatelor prin metoda de granulare umedã
Fazele procesului tehnologic de fabricare sunt:
– livrarea materiilor prime;
– cântãrirea substanþelor solide, pulverizare, cernere;
– amestecarea componentelor, formarea pulberii com-
puse;
– prepararea soluþiei de aglutinant;
– granularea umedã care are patru faze;
– amestecarea granulelor selecþionate cu agenþii: lubri-
fiant, glisant, dezagregant, antiaderent ºi aglutinant
solid pentru a forma un produs „curgãtor” ºi com-
pactabil;
– comprimarea amestecului (fig. 88).
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Primele etape: livrare, cântãrire, pulverizare, cernere
ºi amestecare se efectueazã ca la pulberi ºi granule.
Prepararea pulberii compuse se efectueazã dupã con-
diþiile generale descrise la pulberi.
Substanþele medicamentoase ºi auxiliare sunt cântãrite,
pulverizate, separat prin mãcinare ºi uscare.
De asemenea, substanþa activã, în doze mici, poate fi
suspendatã sau dizolvatã într-un lichid ºi adãugatã în
excipientul diluant.
Componentele se amestecã în timp optim; prelungirea
amestecãrii poate avea ca rezultat obþinerea unui produs
nedorit, mai ales dacã s-a adãugat ºi o cantitate de
lubrifiant (intragranular).
În aceastã etapã, substanþa activã se amestecã iniþial cu
un diluant. Unele substanþe se administreazã în doze mici
de câteva miligrame sau mai puþin, care sunt dificil de
preparat sub formã de comprimate, de aceea este necesarã
creºterea masei de pulbere.
Diluanþii utilizaþi frecvent pentru fabricarea comprima-
telor au fost enumeraþi în tabelul 12. Cel mai frecvent diluant
utilizat este lactoza, urmatã de fosfatul de calciu dibazic.
Amestecarea se efectueazã prin randomizare, aºa cum s-a
prezentat la pulberi. Pentru fiecare formulare, existã un timp
optim de amestecare, peste care are loc separarea componen-
telor, în primul rând, datoritã diferenþei de mãrime a parti-
culelor ºi în al doilea rând, datoritã diferenþei de densitate.
Se utilizeazã omogenizatoare (mixere) convective, care
conduc la o omogenitate bunã: mixere cu vitezã de for-
fecare înaltã, în principal, mixere cu palete sau cu ciopere,
care au fost descrise la pulberi ºi granule.
Urmeazã etapa de granulare umedã, care are patru faze
principale:
1. aglomerarea (umectarea) masei de pulbere compusã;
2. granularea propriu-zisã;
3. uscarea granulelor umede;
4. selecþionarea granulelor uscate (m\cinare, sortare).
1. Aglomerarea (umectarea) masei de pulbere compusã,
cu soluþia de liant sau cu solventul de granulare. Aceasta
se efectueazã sub agitare.
O problemã semnificativã este gradul de umectare a
pulberii. Umectarea joacã un rol extrem de important în
proprietãþile de comprimare a granulelor ºi, de asemenea,
pentru viteza cedãrii substanþelor active din comprimatul
final. Unele încercãri de standardizare a procesului de
umectare au fost efectuate, în particular, asupra materia-
lului supraumectat.
Factorii care afecteazã umectarea sunt:
– solubilitatea pulberii;
– dimensiunea relativã ºi forma particulelor pulberii;
– gradul de fineþe a pulberii;
– viscozitatea liantului;
– tipul de agitare.
În granularea umedã, procesul de mãrire a particulelor
se poate obþine prin douã mecanisme diferite:
– primul caz ºi cel mai utilizat îl constituie adãugarea unei
soluþii de liant, aglutinant, numit ºi agent de granulare,
peste amestecul de pulberi solide;
– în al doilea caz, solidul poate fi dizolvat în lichidul de
granulare, operaþie urmatã de evaporarea fazei lichide.
Aceasta are ca urmare depunerea de material dizolvat pe
suprafaþa particulelor, cu formare de punþi între cristale.
497
Fenomenul depinde de solubilitatea solidului în faza
lichidã. De exemplu: zaharoza va forma punþi cristaline
cu un fluid de granulare apos, în timp ce fosfatul de
calciu nu va forma.
Agenþii aglutinanþi cei mai utilizaþi au fost clasificaþi în
tabelul 19.
Dacã substanþa medicamentoasã nu este stabilã în prezenþa
apei, procesul de granulare va utiliza un liant ca de exemplu
povidona, într-un lichid neapos: alcool sau izopropanol.
Probleme privind mediul înconjurãtor ºi preþul de cost
mãrit le pun sistemele de granulare neapoasã care utili-
zeazã lichide volatile sau inflamabile.
Aglutinanþii trebuie sã posede proprietãþi adezive sufi-
ciente în cantitãþi mici, dar nu excesive pentru a nu influ-
enþa dezagregarea comprimatelor. Folosirea unei cantitãþi
însemnate de aglutinant ºi cu proprietãþi adezive puternice
duce la obþinerea unor comprimate foarte dure, care nu
vor corespunde cerinþelor de dezagregare ºi totodatã pot
duce la uzura excesivã a matriþelor ºi poansoanelor. Natura
aglutinantului poate influenþa ºi efectul terapeutic, astfel
folosirea diferiþilor aglutinanþi a dus la diferenþe în efectul
hipoglicemiant al tolbutamidei, observate clinic.
În cantitãþi mai mari, lianþii se adaugã, atunci când dorim
sã obþinem o acþiune prelungitã a substanþei active sau o
desfacere lentã în locul de aplicare (comprimate de supt
sau masticabile). La comprimatele hipodermice, se adaugã
aglutinanþi solubili.
Aglutinanþii se folosesc at^t sub formã de soluþii, cât ºi
sub formã de pulberi, în funcþie de proprietãþile fizico-
-chimice ale altor componente ºi de metoda de preparare
a comprimatelor.
Apa ºi alcoolul nu pot fi consideraþi lianþi, în sensul
adevãrat al cuvântului, dar prin acþiunea de dizolvare a
unor componente, cum ar fi lactoza, amidonul ºi celulo-
zele, pot conferi amestecului proprietãþi adezive. Cantitãþi
neînsemnate de lichid modificã structura pulverulentã a
materialului în granule cu o coeziune bunã, care pot fi
comprimate.
Diferitele aparate de granulare au fost descrise la granule.
Tradiþional, se utilizeazã malaxoare – agitatoare cu vitezã
mare.
Pentru ºarje mari, se utilizeazã malaxoare (agitatoare)
cu pereþi dubli, de exemplu, malaxorul – agitator cu con
dublu PATTERSON-KELLEY (fig. 89).
Fig. 89. Malaxor-agitator cu con dublu pentru pulberi
sau amestec de pulberi lichide
(PATTERSON-KELLEY)
498 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Malaxorul este dotat cu mantã dublã pentru încãlzire
sau rãcire, sistem de vid ºi container pentru lichidul de
dispersie. Discurile produc o rotaþie de 3.300 rpm, care
asigurã o amestecare omogenã a pulberii. Granularea este
controlatã de cantitatea de lichid adãugatã. Procesele de
amestecare, granulare, încãlzire sau rãcire ºi evacuare a
excesului de lichid se petrec continuu într-un sistem închis,
fãrã a fi o sursã de poluare a spaþiului de produc]ie.
Umectarea pulberii cu liant se efectueazã direct în
malaxor. Dacã masa este supraumectatã, atunci granulele
vor fi tari ºi necesitã o presiune considerabilã pentru a
forma comprimate care, în final, pot fi ºi pãtate.
Dacã amestecul de pulberi va fi umectat insuficient,
atunci granulele vor fi moi, sfãrâmicioase la lubrifiere ºi
vor provoca dificultãþi în procesul de comprimare. Timpul
de amestecare este de 20-60 minute, la o vitezã de rotaþie
micã.
Schema malaxorului – agitator este redatã în fig. 90.
Fig. 90. Schema camerei de lucru a malaxorului – agitator
pentru pulberi-lichide
1. discuri pulverizatoare; 2. particule suspendate; 3. lame
de dispersie; 4. dispozitv de control al gradului de fineþe a
pulverizãrii (PATTERSON – KELLEY)
2. Granularea propriu-zisã constã în trecerea masei
umede prin sitã, cu formarea de granule.
Masa umedã se transformã în granule prin diferite
procedee. Comun tuturor metodelor este masa umedã care
este granulatã mecanic prin site sau discuri perforate,
pentru a forma granule.
Se utilizeazã, în general, trei procedee de obþinere a
granulelor, prin: presare, tãiere ºi agitare.
a. prin metoda de presare, granulele se obþin cu ajutorul
granulatoarelor mecanice clasice, în care masa umedã este
apãsatã deasupra ochiurilor unei site.
Tradiþional, amestecul solid este adus prin pâlnia de
alimentare a mixerului, în camera de procesare ºi se
adaugã lichidul liant, sub agitare.
Masa umedã se transformã în granule, fiind forþatã sã
traverseze orificiile de 1-2 mm ale unei site din granu-
latorul oscilant. De asemenea, granulele pot fi obþinute
prin trecerea masei umede prin orificiile unui cilindru
perforat din oþel inoxidabil (fig. 91).
Procesul de granulare poate fi monitorizat, prin mãsurarea
intensitãþii curentului electric consumat de granulator ºi
astfel se poate stabili timpul optim de granulare.
Mãrimea granulelor ºi timpul de amestecare au influenþã
majorã asupra proprietãþilor fizice ºi asupra vitezei de
dizolvare a comprimatelor obþinute din granule.
Fig. 91. Schema granulatorului pentru granulare umedã
1. cilindru perforat; 2. palete elastice; 3. motor electric;
4. angrenaj conic; 5. colector.
Pentru ºarje mai mari de comprimate, se utilizeazã diferite
dispozitive de amestecare, aglutinare ºi granulare în
acelaºi aparat, pentru a nu mai transfera materialul, astfel
sunt: Glatt, Diosna, Fielder, Baker-Perkins, Niru Pharma
Systems, descrise la granule. În acestea, granularea are
loc foarte rapid ºi stabilirea timpului optim de granulare
este foarte important.
b. al doilea procedeu, de tãiere, utilizeazã dispozitive
cu discuri rotative, care acþioneazã asupra masei umede,
desprinde particule din aceasta ºi, prin tãiere, rezultã
granule de forme ºi mãrimi variate.
c. al treilea procedeu, prin agitare, constã în agitarea
masei umede deasupra ochiurilor unei site; ca urmare a
miºcãrii vibratorii ºi a greutãþii masei umede, se formeazã
granule de formã sfericã sau elipsoidalã.
3. Uscarea granulelor umede constituie cea de a treia
etapã a procesului de granulare umedã.
Granulele obþinute sunt umede ºi din ele trebuie sã fie
eliminat lichidul, deoarece apa, mai ales, influenþeazã
negativ stabilitatea fizico-chimicã a acestora, dar scade ºi
proprietãþile de curgere, granulele fiind lipicioase.
Pentru a evapora apa, este nevoie de energie, prin
furnizarea de cãldurã.
Pe mãsura producerii lor, granulele sunt culese pe tãvi
din metal inoxidabil sau pe reþele metalice, în strat subþire
de circa 1 mm, pentru a evita o uscare prelungitã.
Timpul de uscare va fi mai scurt, dacã granulele sunt
mici ºi stratul lor este mai subþire.
Alegerea timpului ºi a temperaturii de uscare depind de
proprietãþile fizico-chimice ale substanþelor active (termo-
stabilitate).
Procesul de uscare nu trebuie efectuat rapid, deoarece,
în acest mod, granulele pierd doar umiditatea de la exterior
ºi formeazã o crustã la suprafaþa lor, care va împiedica
îndepãrtarea ulterioarã a umiditãþii din interior.
Granulele apar uscate, dar în timpul comprimãrii, expun
probleme ca:
– lipirea lor de poansoane ºi matriþe;
– rezultã comprimate moi;
– rezultã comprimate cu aspect neuniform;
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 499

– uscarea prea rapidã a unor granule colorate produce o
coloraþie neuniformã a lor, din cauza migrãrii colorantului.
Substanþele termolabile trebuie uscate la o temperaturã
scãzutã. În general, temperatura de uscare este de 50 °C,
dar se poate ajunge ºi la 80-90 °C pentru substanþele
termostabile procesate în granule.
Uscarea se efectueazã pânã la o anumitã limitã. Îndepãr-
tarea completã a umiditãþii conduce la granule sfãrâmicioase
ºi la comprimate, la care se detaºeazã straturile de deasupra
(fenomenul „sar capacele”).
Umiditatea rezidualã este necesarã pentru a reduce
sarcinile electrostatice ale granulelor, ceea ce va favoriza
procesul de comprimare. Umiditatea rezidualã convenabilã
este de 3-5 %. Dacã granulele au tendinþa de a se usca
uºor, în lichidul de granulare, se poate adãuga glicerinã
sau sorbitol 1-3%.
Operaþia de uscare se efectueazã în: etuve, tuneluri sau
uscãtoare cu circulaþia forþatã a aerului, în care materialul
este supus uniform la acþiunea cãldurii. Uscarea prin
ventilare ºi încãlzire este un procedeu economic, dar poate
dura 6-12 ore.
Se pot utiliza ºi aparatele cu vid, care produc o uscare
foarte rapidã, la o temperaturã relativ scãzutã. Alte metode
utilizeazã frecvent uscarea cu radiaþii infraroºii ºi mai
modern cu microunde (560-2.450 MHz), care au dat rezul-
tate satisfãcãtoare pentru majoritatea granulelor.
Diferitele aparate de uscare au fost descrise la pulberi.
• Metode alternative pentru granularea umedã folosesc:
– granularea în pat fluidizat;
– uscarea suspensiei în aer cald;
– procedeul de topire;
– procedee de extruzie – sferonizare, care au fost deja
descrise în cap. XXXIV, „Granule ºi Pelete”.
Umectarea masei de pulberi se poate efectua separat, în
omogenizatoare cu vitezã mare, iar apoi granulele umede
sunt uscate cu echipament în pat fluidizat, pentru a
îmbunãtãþi eficacitatea procesului.
Se pot utiliza ºi granulatoare, uscãtoare cu pat fluidizat
în care pulberea fluidizatã, este suspendatã în aer pe la
baza aparatului. Peste patul de pulbere, se pulverizeazã
faza lichidã, particulele aderã prin ciocnire ºi granulele
formate sunt uscate instantaneu în curentul de aer cald ºi
sunt culese la baza aparatului.
Aceste aparate moderne reduc numãrul de operaþii,
timpul ºi spaþiile de producþie necesare granulãrii [i pot fi
automate (fig. 92).

Fig. 92. Schema operaþiilor utilizate în metoda de fabricare a comprimatelor,

prin intermediul granulãrii în pat fluidizat (BANDELIN F.J. – 1989)
A. substanþa medicamentoasã; B. mãrunþire; C. adãugare excipienþi; O. granule;
L. comprimare; M. comprimat

Avantaje: masã solidã. Aceastã masã se mãrunþeºte ºi se tranformã în

1. uscarea în pat fluidizat este de 15 ori mai rapidã decât
uscarea în tãvi metalice;
2. se efectueazã un control mai exact al temperaturii de
uscare;
3. costuri mai mici pentru operare;
4. oportunitatea de a amesteca direct lubrifianþii ºi agenþii
de dezagregare în granulatul uscat direct în patul
fluidizat.
O inovaþie recentã în granularea umedã, care reduce
timpul ºi energia necesarã pentru a elimina etapa de
uscare, este folosirea procesului de topire.
Aceastã metodã se bazeazã pe utilizarea substanþelor
solide cu temperatura de topire joasã sau înmuiere, care,
fiind amestecate cu pulberi ºi încãlzite, se lichefiazã,
acþionând ca lianþi. Dupã rãcire, amestecul formeazã o
granule care se comprimã obþinând comprimate. Materialul
utilizat ca liant este PEG 4000 ºi PEG 6000, acidul stearic
ºi diferite ceruri.
Cantitatea de liant necesarã este mai mare decât pentru
lianþii obiºnuiþi (20-30% din cantitatea materiei prime).
Alt avantaj al metodei este acela cã ºi cerurile au un rol
de lubrifiant, în cazul în care este necesar un lubrifiant
adiþional.
La producerea granulelor pentru comprimate, se foloseºte
ºi metoda de extrudare ºi sferonizare (peletizare). Sferoni-
zarea este o etapã la granularea umedã care are scopul de
a reda granulelor formã sfericã, care dupã uscare posedã
proprietãþi de curgere foarte bune. Granulatul umed, cu
un conþinut de substanþã activã, diluant (dacã este necesar)
ºi liant este trecut prin maºina de extrudare pentru a forma
segmente cilindrice sub formã de baghete, atingând în
500 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
diametru de la 0,5 pânã la 12 mm. Diametrul particulelor
sferice ºi dimensiunile segmentului depind de dimen-
siunile sitei extrudorului. Dupã extrudare, segmentele se
transferã în peletizor (marumerizor), unde, sub acþiunea
forþelor centripete ºi de frecare ale plãcii rotative, sunt
ºlefuite în formã sfericã.
Granulele obþinute se amestecã cu agent de lubrifiere ºi
se comprimã sau sunt folosite ca material pentru umplerea
capsulelor. Celuloza microcristalinã este diluantul ºi liantul
cel mai efectiv în metoda de granulare prin sferonizare.
Avantajul procesului include formarea granulelor de
formã regulatã, dimensiuni ºi suprafaþa caracteristicã,
friabilitate joasã, deci rezultã puþin praf sau pulbere finã,
capacitatea de a regla dimensiunile sferelor.
Extrudoarele sunt bine adaptate pentru procesul de gra-
nulare umedã. Dupã principiul de lucru, se deosebesc mai
multe tipuri de aparate pentru extrudare.
Diferitele aparate au fost descrise în cap. XXXIV, „Pelete”.
Granulele obþinute prin extrudere sunt uscate prin meto-
dele convenþionale.
Dar metoda cea mai utilizatã pentru uscarea granulelor
este în pat fluidizat.
4. Selecþionarea granulelor
Cea de a patra fazã a granulãrii umede o constituie
mãrunþirea granulelor la dimensiuni mici, adecvate, prin
trecere printr-o sitã (uzual 250-700 mm) pentru a rupe agre-
gatele ºi a conferi o uniformitate relativã mãrimii granulelor.
Aceastã fazã este necesarã, pentru cã granulele formate
dupã uscare pot fi aglomerate ºi conþin ºi o cantitate mare
de pulbere aderentã. Acest exces de pulbere determinã un
dozaj neuniform în matriþã ºi rezultã comprimate cu
rezistenþã mecanicã slabã.
O cantitate de pulbere de 10-20% din masa totalã a gra-
nulelor favorizeazã procesul de comprimare.
Pentru o formulare, existã un domeniu optim de mãrime
a granulelor.
Granulele mici conduc la comprimate cu masa mai
uniformã ºi rezistenþa mecanicã înaltã, dar cu un timp de
dezagregare lung ºi o friabilitate redusã.
În cazul granulãrii umede, este posibilã o migrare a
substanþei active solubile ºi a colorantului în timpul
umectãrii ºi uscãrii ºi, ca urmare, se obþin comprimate cu
un conþinut neuniform.
În general, forma sfericã a granulelor conduce la com-
primate adecvate. Pe lângã forma ºi mãrimea granulelor,
exigenþele de calitate se referã la:
– capacitatea de curgere în matriþã (se determinã cantitatea
de granulat care trece printr-o pâlnie standard, în timp
determinat);
– conþinutul de apã;
– porozitatea;
– factorul de umplere (raportul dintre greutatea granulelor
în grame ºi volumul ocupat în cm3).
Distribuþia dimensiunilor particulelor poate fi verificatã
prin varierea vitezei de rotaþie ºi temperaturii de uscare,
de asemenea, ºi prin mãrunþirea granulatului dupã uscare
pânã la granule cu dimensiunea doritã.
Dupã uscare, granulele se mãrunþesc în granule mici ca
sã treacã prin sita cu orificii mici. Dupã cernere, granulele
au un aspect mai uniform. Pentru granulatul uscat, dimen-
siunile sitei trebuie selectate dupã diametrul poansonului.
Sunt recomandate urmãtoarele dimensiuni:
Comprimate pânã la:
3/16 ® 20 mesh
7/32-5/16 ® 16 mesh
11/32-13/32 ® 14 mesh
7/16-mai mari ® 12 mesh
O nouã variantã a procesului de granulare cunoscutã sub
denumirea de „granulare uscatã activatã–umed” combinã
eficienþa amestecãrii uscate cu avantajele granulãrii umede.
Mai puþin de 3% apã produce aglomerãri. Procesul nu
necesitã etapã de uscare, deoarece altã cantitate de apã nu
mai este absorbitã de cãtre excipienþii utilizaþi.
• Dupã procesul de granulare ºi selecþionare a granu-
lelor, acestea sunt supuse la o a doua operaþie de amestecare
cu diferiþi excipienþi solizi, înainte de comprimare.
Pentru a obþine un produs „curgãtor” ºi uºor compresibil,
granulele sunt amestecate cu excipienþi diferiþi: lubrifiant,
glisant, antiaderant, dezagregant ºi, eventual, aglutinant
solid, sub formã de pulbere finã, pentru a mãri suprafaþa
de acoperire.
Pentru ca fiecare granulã sã fie acoperitã de lubrifiant,
agentul de lubrifiere este amestecat cu granulatul foarte
uºor, de preferinþã, un malaxor cu acþiune de rostogolire.
Nu este de dorit ca pulberea sã fie foarte finã, deoarece nu
poate sã umple matriþa uniform, în consecinþã rezultã
variaþii în masã ºi densitatea comprimatelor.
De asemenea, pulberile fine se împrãºtie în jurul
poansonului superior ºi sub cel inferior, fãcând necesarã
curãþarea echipamentului cât mai des. Cantitatea agentului
de lubrifiere variazã de la 0,1% pânã la 5% din cantitatea
granulatului. Agenþii de lubrifiere îmbunãtãþesc curgerea
granulatului din pâlnie în matriþã, previn aderarea com-
primatului de poansoane ºi matriþã, reduc fricþiunea dintre
comprimat ºi peretele matriþei în timpul expulzãrii com-
primatului, îi conferã comprimatului un aspect lucios.
Stearatul de magneziu este cel mai frecvent lubrifiant
folosit ºi extrem de eficace. Alþi lubrifianþi au fost incluºi
în tabelul 28.
Dacã prin formarea de granule s-a îmbunãtãþit curgerea,
dar aceasta nu este suficient de bunã, e necesarã adãu-
garea unui glisant (numit ºi agent antiaglutinant). Cei mai
folosiþi sunt amidonul, dar ºi dioxidul de siliciu coloidal,
cu particule de 20 mm, care, în plus, va capta ºi umidi-
tatea. Alþi glisanþi sunt înscriºi în tabelele 26 ºi 29.
Aderenþa puternicã între particule este esenþialã pentru
producerea unor comprimate rezistente, cu porozitate
micã. Dar în tractul digestiv, comprimatul trebuie sã se
dizolve pentru ca substanþa activã sã fie absorbitã.
În acest scop, se asociazã dezagregantul, atât intergra-
nular, cât ºi extragranular.
Principalii dezagreganþi au fost înscriºi în tabelul 20.
Recent au fost introduºi ºi superdezagreganþii.
Un rol important îl are raportul între pulberile de exci-
pienþi ºi granule; concentraþia optimã de pulbere este de
12-15%, din care trebuie sã facã parte atât pulberea rezul-
tatã de la selecþionarea ºi uniformizarea granulelor, cât ºi
pulberile excipienþilor adãugaþi, extragranular.
Pentru a asigura uniformitatea de la o ºarjã la alta, para-
metrii procesului de amestecare ca tipul de mixer, mãrimea
ºarjei ºi timpul de amestecare trebuie sã fie menþinuþi constant.
Un timp de amestecare de 2–5 minute este suficient
pentru a produce o lubrifiere adecvatã.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 501

• Comprimarea materialului de granule ºi pulberi Ansamblul de operaþii utilizate în metoda de comprimare

Aceastã operaþie se efectueazã cu maºinile de comprimat indirectã prin intermadiul granulãrii umede este
de diferite tipuri; moderne sunt maºinile de comprimat schematizat în fig. 93.
rotative, automate, care au un randament mare.

Fig. 93. Ansamblu de operaþii folosite în metoda de fabricare a comprimatelor

prin intermediul granulãrii umede (BANDELIN F.J. – 1989)
A. substanþã medicamentoasã; B. mãrunþire; C. excipienþi; D. amestecare; E. soluþii
de aglutinanþi; F. aglomerate; G. granule (pelete); H. uscare; I. cernere; J. lubrifianþi;
K. amestecare; L. presare; M. comprimat

• Controlul în cursul fabricãrii Pentru recipiente ºi ambalaje, se utilizeazã materiale

Pe tot parcursul fabricãrii, comprimatele sunt verificate.
Astãzi, acest control este efectuat automat: comprimatele
sunt cântãrite ºi sortate; cele necorespunzãtoare sunt eliminate.
• Condiþionare-ambalare
Aceasta reprezintã ultima etapã a procesului tehnologic
de fabricare a comprimatelor.
Ca forme farmaceutice unidozã, comprimatele se condi-
þioneazã în diferite tipuri de înveliºuri ºi recipiente, fie în
vrac, fie individual.
Comprimatele sunt de forme foarte diverse. Aºa cum s-a
prezentat la clasificare, acestea pot avea, cel mai frecvent,
forma rotundã, dar pot fi ºi ovale, pãtrate (fig. 2).
De asemenea, în funcþie de forma poansoanelor, compri-
matele pot fi: plate, bombate, cu margini ºi pot avea
gravate diferite inscripþionãri în relief, pentru a identifica
produsul. Comprimatele fracþionabile prezintã una sau
douã linii în cruce (fig. 6).
Ambalajele trebuie sã îndeplineascã o serie de condiþii:
– rezistenþã mecanicã în timpul depozitãrii ºi manipulãrii;
– sã protejeze medicamentul pe toatã durata de valabilitate
pânã la administrare, faþã de factorii externi: aer, oxigen,
temperaturã, umiditate, luminã (condiþionare opacã sau
sticlã de culoare brunã);
– flexibilitate;
– prelucrare facilã în procesul de formare;
– inerþie faþã de componentele comprimatelor ºi imper-
meabilitate;
– identificarea produsului.
variate: hârtie, carton, sticlã, plastomeri, metal: alu-
miniu ºi staniol, singure sau asociate în complecºi.
Existã douã tipuri principale de condiþionare a com-
primatelor:
1. condiþionare multidoze: comprimatele sunt introduse
în recipiente de sticlã, plastomer, metal sau pungi de hârtie:
– pungi de hârtie sau cerate;
– saºete din hârtie sau aluminiu;
– cutii, tuburi de sticlã incolore sau colorate în brun;
– cutii din plastomer opac;
– tuburi din aluminiu.
În aceste recipiente, comprimatele sunt imobilizate cu
ajutorul unui tampon de vatã sau cu un resort din plasto-
mer, pentru a evita ºocurile mecanice ºi frecarea în timpul
transportului.
2. condiþionarea unidozã: asigurã protecþia individualã
a fiecãrui comprimat ºi permite identificarea fiecãrei doze,
pânã în momentul administrãrii, datoritã inscripþionãrii
de pe ambalaj. Aceste ambalaje sunt cele mai moderne ºi
evitã ºi contaminarea microbianã, fiecare comprimat fiind
izolat în ambalaj.
Se utilizeazã, în principal, douã tipuri de condiþionare
unidozã:
– folii de tip blistere (obþinute prin termoformare), cu
alveole (godeuri), pe bazã de: aluminiu, staniol, hârtie,
plastomeri sau complecºi.
Dintre plastomeri, se utilizeazã: PVC, PVDC, CTFE,
PP, PS, PET.
502 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

PVC – polimer de clorurã de vinil. Este un material

flexibil, termolabil, transparent, uºor manipulat la maºinile
de termoformare. PVC-ul permite formarea unui film de
diferite grosimi, cel mai frecvent de 250 mm, ºi poate fi
acoperit cu un strat de PVDC (clorurã de poliviniliden) cu
o grosime de la 25 la 50 mm, care îi redã o rezistenþã mai
mare la vaporii de apã. Pentru o protecþie mai înaltã, PVC
poate fi asociat cu CTFE (clorotrifluoroetilena, Aclar) care
formeazã o peliculã cu o rezistenþã la umiditate de 15 ori
mai mare decât la folia din PVC cu grosimi comparabile.
Ca folii pentru blistere, s-au folosit ºi alte materiale,
cum ar fi polipropilena (PP), polistirenul (PS) sau polietilen-
tereftalatul (PET), însã nu au gãsit rãspândire industrialã
din cauza unor dificultãþi tehnice, proprietãþi scãzute de Fig. 95. Tipuri de folii PVC pentru fabricarea blisterelor
protecþie sau din considerente economice. (www.qionghua.en.alibaba.com)
Ca material în confecþionarea blisterelor, se foloseºte În fig. 96, 97, sunt prezentate diferite blistere din PVC,
frecvent ºi folia de aluminiu (Al), care este considerat ca Al, PVDC, cu comprimate.
lipsitã de pori ºi reprezintã o combinare optimã a pro-
prietãþilor bune de protecþie a comprimatelor ºi a preþului.
Folia de aluminiu este asociatã deseori în blistere cu folia
de PVC. Pe folia de aluminiu, poate fi uºor imprimatã
informaþia necesarã despre medicament.
Asocierea mai multor tipuri de folii cu diferite pro-
prietãþi permite obþinerea de blistere cu folii de formare la
rece, rezistente la acþiunea copiilor, rezistente la condiþii
climaterice extreme ºi la o securizare a ambalajului.
Ambalajele tip blister sunt fabricate din materiale fle-
xibile, care pot fi uºor modelate prin termoformare, în
funcþie de mãrimea ºi forma comprimatului.
– fâºii, folii de tip benzi (engl. strips), obþinute prin
termosudare, din hârtie ceratã, plastomeri sau hârtie.
În fig. 94, este redat aspectul condiþionãrii de tip benzi
(a) cu alveole nepreformate ºi de tip blistere (b), cu alveole
preformate prin termosudare.

Fig. 96. Blistere confecþionate din folii PVC

ºi Al pentru comprimatele ºi capsule
(www.pharmaceutical-technology.com)

a b
Fig. 94. Condiþionare sub formã de bandã, cu alveole
nepreformate (a) ºi sub formã de blistere (b) cu alveole
preformate (Le HIR A. – 1997)
Comprimatele efervescente se condiþionezã în recipiente
etanºe, în prezenþa substanþelor absorbante – silicagel.
În fig. 95, sunt redate diferite tipuri de folii PVC pentru
fabricarea de blistere, prin termosudare.
Fig. 97. Blistere confecþionate din PVDC cu o rezistenþã
înaltã de protecþie pentru comprimate ºi capsule; blistere
cu holograme (www.pharmaceutical-technology.com)
Ambalajele de tip bandã sunt confecþionate din folii de
aluminiu (Alu-Alu), aluminiu combinat cu hârtie laminatã
sau celofon.
În fig. 98, sunt prezentate ambalaje de tip bandã, în
fig. 99, diferite modele de flacoane din plastomer, iar în
fig. 100, diferite modele de tip saºete.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 503

Fig. 98. Ambalaje pentru comprimate model bandã

1. buzunar; 2. buzunar-celulã

Fig. 99. Modele de flacoane din plastic pentru condiþionarea comprimatelor

(www.pharmaceutical-technology.com)

Maºini pentru condiþionarea ºi ambalarea comprimatelor

în blistere.
Campania Kwang Dah Enterprise Co., Ltd., a iniþiat
cercetãrile ºi fabricarea de maºini pentru condiþionarea ºi
ambalarea comprimatelor (capsulelor) încã din anul 1971.
Din seria KDB, este prezentat modelul KDB-120 (fig. 101,
102, 103, 104).

Fig. 100. Modele de ambalaje de tip „saºet” pentru

condiþionarea comprimatelor
(www.pharmaceutical-technology.com)

Fig. 101. Maºina de condiþionare ºi ambalare în blistere

a comprimatelor model KDB-120. Schema fluxului de ambalare
(www.pharmaceutical-technology.com)
1. rolã cu folie de PVC; 2. sistem de încãlzire prealabilã a foliei; 3. formarea termicã a alveolelor de PVC;
4. pâlnie de alimentare cu comprimate; 5. rolã cu folie de aluminiu; 6. staþia de sudare (închidere);
7. rãcire, ºtanþare; 8. perforare; 9. decupare; 10. blistere
504 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 102. Elementele principale ale maºinii de condiþionare ºi ambalare a comprimatelor/capsulelor, model KDB-120
(www.pharmaceutical-technology.com)
1. dispozitiv automat de alimentare cu comprimate/capsule; 2. orientator pentru capsule; 3. penele pentru facilitarea
aranjãrii comprimatelor; 4. sistem automat de detectare a eºecurilor de alimentare

1 2 3 4
Fig. 103. Modele de sudare ºi formare a blisterelor la maºina de ambalare, model KDB-120
(www.pharmaceutical-technology.com)
1. model de blister format cu role de tip „cross-net”; 2. model de blister format la maºinile tradiþionale cu role de
tip „plate-type”; 3. model de blister format la maºina KDB-120; 4. model de blister format la maºinile tradiþionale

1 2
Fig. 104. 1. Matriþe ºi subansamble de diferite mãrimi pentru maºina KDB-120; 2. tipurile de blistere
formate la maºina KDB-120 în funcþie de productivitate (www.pharmaceutical-technology.com)

Principiul de sudare „cross-net” folosit la formarea
blisterelor la maºinile model KDB-120 blocheazã pãtrun-
derea aerului în alveolele cu comprimate, contribuind
astfel la prelungirea termenului de valabilitate a substanþei
medicamentoase, faþã de alte principii folosite la maºinile
obiºnuite. Modalitatea de formare a blisterelor ºi decu-
parea lor la maºinile model KDB-120 permite micºorarea
deºeurilor de materiale 1/5 ori faþã de maºinile tradiþionale.
La acest model, pot fi schimbate uºor matriþele (fig. 104)
pentru a trece la alte mãrimi de blistere (în cel mult 30
min.); pentru fabricarea blisterelor, se poate folosi o gamã
destul de largã de materiale de formare: PVC, PP, PVC/
PVDC, PVC/Aclar, PET; folii: Alu/Hard, Alu/Paper,
Alu/Poliester, PP.
Alt tip este maºina de condiþionare în blistere de tip
DK-PS 200/400 (fig. 105).
Maºini de condiþionare ºi ambalare a comprimatelor în
ambalaje de tip bandã
Un model de maºinã de ambalat comprimate/capsule în
ambalaje de tip bandã este prezentat în fig. 109 ºi 110,
model KDS-800.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 505

Fig. 105. Maºina de condiþionare ºi asamblare a comprimatelor/capsulelor în blistere model DK-PS 200/400,
4 în 1, ºi tipurile de blistere confecþionate la acest model (www.pharmaceutical-technology.com)

1 2 3
Fig. 106. Matriþe (www.pharmaceutical-technology.com)
1. setul de instrumente de formare; 2. instrumentul de tãiere; 3. instrumentul de perforare

1 2 3
Fig. 107. Sistemele de alimentare ale maºinii model DK-PS 200/400 (www.pharmaceutical-technology.com)
1. dispozitiv automat de alimentare ºi poziþionare a capsulelor; 2. dispozitiv automat de alimentare
cu vibrator pentru comprimate caplete; 3. dispozitiv de detectare a eºecurilor de alimentare

1 2 3
Fig. 108. Sistemele de alimentare ale maºinii DK-PS 200/40 (www.pharmaceutical-technology.com)
1. pâlnie de alimentare pentru comprimatele acoperite cu zahãr drajeuri; 2. sistem de desprãfuire
prin periaj; 3. pâlnie de alimentare manualã
506 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

I II
Fig. 109. I. Maºina de condiþionat ºi ambalat comprimate/capsule în ambalaje de tip bandã model KDS-800
II. schema de funcþionare a maºinii: 1. pâlnie de alimentare cu vibrator; 2. tuburi de direcþionare
a comprimatelor ºi capsulelor; 3. role de sudare; 4. dispozitiv de tãiere; 5. role de dragare;
6. cuþit de decupare a foliilor; 7. folii cu comprimate/capsule (www.pharmaceutical-technology.com)

Bloc de ghidare

Tuburi de ghidare

Dispozitiv de aranjare
a comprimatelor

Role de sudare
Role de sudare

1 2
Fig. 110. 1. Dispozitiv de sudare cu dou\ role; 2. sistem de alimentare ºi ghidare
a comprimatelor/capsulelor (www.pharmaceutical-technology.com)

Un model asemãnãtor este maºina UHLMANN (fig. 111).
Fig. 111. Maºina de condiþionare automatã, sub formã de
benzi flexibile, a comprimatelor (LASKO Company).
Maºini de condiþionare ºi ambalare a comprimatelor în
flacoane din plastomeri
Maºina de ambalat comprimate/capsule în flacoane din
plastic model CVC SC 204 are o capacitate de 2.000-3.600
de comprimate pe minut.
Ambalarea flacoanelor cu comprimate în cutii pliante
de carton
Etapele procesului de ambalare a flacoanelor în cutii pliante
de carton la maºina model KDM-300 sunt prezentate în fig. 114.
Sisteme de închidere a flacoanelor
În fig. 115 este prezentatã maºina model CVC 1500 de
tip rotativ, folositã la capsarea flacoanelor cu o capacitate
de 1.800-3.000 de flacoane pe orã.
Comprimatele condiþionate în recipiente multidoze sau
în unidozã, sub formã de blistere sau benzi, sunt ambalate
în cutii de carton inscripþionate specific (condiþionare
secundarã), cu rolul de a asigura protecþia mecanicã.
Firma „CVC Techologies.Inc (Taiwan)” prezintã o linie
automatã de condiþionare a comprimatelor/capsulelor în
flacoane ºi ambalare în cutii pliante de carton (fig. 116).
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 507

1 2 3
Fig. 112. 1. Maºina de ambalat flacoane în cutii pliante de carton KDM-300; 2. cutie pliantã de carton;
3. etapele procesului de ambalare a flacoanelor: 1-3 pregãtirea cutiilor pliante; 4-7. aria de ambalare a flacoanelor;
8-11. închiderea cutiilor piante cu flacoane (www.pharmaceutical-technology.com)

Fig. 113. Maºina de ambalat flacoane în cutii pliante de carton model CVC 1600 (www.manufacturers.com.tw)

Fig. 114. Maºina de ambalat comprimate/capsule în flacoane din plastic model CVC SC 204; tipuri de flacoane pentru
comprimate/capsule (www.manufacturers.com.tw)
508 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 115. Maºina de capsat flacoane cu comprimate model CVC 1500

(www.manufacturers.com.tw)

1 2 3 4 5 6 7
Fig. 116. Linia automatã de condiþionare ºi ambalare a comprimatelor/capsulelor (www.manufacturers.com.tw)
1. aranjarea flacoanelor; 2. condiþionarea flacoanelor; 3. inserarea deshidratanþilor; 4. inserarea de vatã;
5. capsarea; 6. etichetarea; 7. ambalarea în cutii pliante de carton

În fiecare cutie cu medicament, se introduce fie recipientul,
fie un numãr de blistere sau de benzi cu comprimate,
prospectul medicamentului ºi fiºa de control.
Odatã cu ambalarea, se realizeazã ºi marcarea produsului,
marca fabricii fiind imprimatã at^t pe eticheta recipien-
tului, cât ºi pe cutia de carton (pliant).
Ambalarea ºi marcarea sunt urmate de operaþia de grupare;
aceasta reprezintã ultima fazã din procesul tehnologic de
fabricare a comprimatelor.
Cutiile cu comprimate sunt grupate, de exemplu, câte
20 sau mai mult ºi ambalate în pachete, cu ajutorul colilor
de hârtie, pe care se aplicã o nouã etichetã pentru iden-
tificarea produsului.
Gruparea este necesarã pentru a facilita manipularea,
depozitarea ºi transportul medicamentului, dar ºi pentru
evidenþa contabilã.
8. Depozitare, expedi]ie, transport
Comprimatele ambalate specific se depoziteazã în reci-
piente bine închise, ferite de luminã ºi umiditate, la tempe-
ratura camerei.
Transportul comprimatelor se efectueazã numai cu
mijloace de transport acoperite.
Este important ca pe eticheta produsului sã se indice
condiþiile de depozitare adecvate pentru a menþine stabi-
litatea ºi eficacitatea medicamentului, pentru un timp dat.
De asemenea, medicamentele trebuie sã conþinã pe
etichetã, data de expirare sau expresia: „sã nu fie utilizat
mai târziu de…”.
Bibliografie
1. Adams J.M., Mullier N.A., Seville J.P.K.: Agglomerate
strenght measurement using a uniaxial confined compression
test. Powder technology, 1994, 78, pp. 5-13.
2. Akande O.F., Ford J.F., Rowe P.H., Rubinstein M.H.:
The effect of lag-time and dwell-time on the compaction
properties of 1:1 paracetamol-microcrystalline cellusose
mixtures prepared by precompression and main compression.
J. Pharm. Pharmacol. 1998, 50, pp. 19-28.
3. Alderborn G., Nyström C.: Pharmaceutical powder
compaction, ed. M. Dekker Inc., New York, 1996.
4. Alderborn G.: Tablets and compaction, cp. 27 in: Aulton
M.E. – Pharmaceutics. The science of dosage form design,
2rd ed. Churchill Livingstone, Edinburg, 2002, pp. 397-440.
5. Alderson G.: Granule properties of importance to tableting.
Acta Pharm Suec. 1988, 25, pp.229-238.
6. Armstrong N.A.: Tablet manufacture, in: Swarbrick J.,
Boylan J.C. – Encyclopedia of pharmaceutical technology,
Ed. M. Dekker Inc., New York, 2002, vol. 3, pp. 2713-2732.
7. Armstrong N.A.: Time-dependent factors involved in
powder compression and tablet manufacture. Int. J. Pharm.,
1989, 49, pp. 1-13.
8. Bandelin F.J.: Compressed tablets by wet granulation cp. 3,
in: Lieberman H.A., Lachman L., Schwartz J.B.: Pharma-
ceutical Dosage Forms. Tablets. 2nd ed., vol. 1. M. Dekker
Inc., New York, 1989, pp. 131-190.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
9. Banker G.S. and Anderson G.R. In: Lachman L., Liberman
H.A., Kaning J.L., Eds., The Theory and Practice of Indus-
trial Pharmacy, 3rd Edn. Varghese Publishing House,
Mumbai, 1987, pp. 293-343.
10. Belda P.M., Mielck J.B.: The tabletting machine as an
analytical instrument: qualification of the measurement
devices for punch forces and validation of the calibration
procedures. Eur. J. Pharm. Biopharm., 1998, 46, 3, pp. 381-395.
11. Betz G., Bürgin P.J., Leuenberger H.: Power consumption
measurement and temperature recording during granulation.
Int. J. Pharm., 2004, 272, pp. 137-149.
12. Betz G., Junker Bürgin P., Leuenberger H.: Batch and
continuous processing in the production of pharmaceutical
granules. Pharm. Dev. and Techn., 2003, 8, 3, pp. 289-297.
13. Bi J.X., Yonezawa J., Sunada H.: Rapidly desintegrating
tablets prepared by the wet compression method: mechanism
and optimization J. Pharm. Sci. 1999, 88, pp. 1004-1010.
14. Bier H.P., Leuenberger H.: Determination of the uncritical
quantity of granulting liquid by power measurements on
planetary mixers. Pharm. Ind., 1979, 41, 4, p. 375.
15. Bodmeier R.: Tableting of coated pellets. Eur. J. Pharm.
Biopharm., 1997, 43, 1, pp. 1-8.
16. Bogda M.J.: Tablet compression: machine theory, design
and process troubleshooting, in: Swarbrick J., Boylan J.C. –
Encyclopedia of pharmaceutical technology, Ed. M. Dekker
Inc., New York, 2002, vol. 3, pp. 2669-2688.
17. Bonfanti A.: Clean-in-place system evalution of a rotary
tabletting machine. Pharm. Technol. Eur. 1997, 9, 4, pp. 31-38.
18. Bouckaert S., et al.: Optimization of a granulation pro-
cedure for a hydrophilic matrix tablet using experimental
design. Drug Dev. Ind. Pharm., 1996, 22, 4, pp.321-327.
19. Broadhead J., Rouan E.S., Rhodes C.T.; The spray –
drying of pharmaceuticals. Drug Dev. Ind. Pharm. 1992,
18, 11/12, pp. 1169-1206.
20. Catellani P.L.: Centrifugal die filling in a new rotary tablet
machine. Int. J. Pharm. 1992, 88, pp. 285-291.
21. Chirkot T., Propst C.W.: Low shear granulators. In:
Parikh DM (ed.). Handbook of Pharmaceutical Granulation
Technology. Marcel Dekker, Inc. New York, 1997.
22. Cliff M.J.: Granulation end point and automated process
control of mixer-granulators: Part 1. Pharm. Tech., 1990,
4, pp. 112-132.
23. Cliff M.J.: Granulation end point and automated process
control of mixer-granulators: Part 2. Pharm. Tech., 1990,
5, pp. 38-44.
24. Cole E.T., Rees J.E., Hersey J.A.: Relations between
compaction data for some crystalline pharmaceutical
materials. Pharm Acta Helv. 1975, 50, 1-2, pp. 28-32.
25. Couarraze G.: Comprimés faiblement dosés et procédé de
préparation. French Patent Nr. FR 2 796. 840 – a1, 2001.
26. Cuff G., Raouf F.: A preliminary evaluation of injection
moulding as a tabletting technology. Pharm. Technol. Eur.
1999, 11, 4, pp. 18-26.
27. Dittgen M., Kala H., Moldenhauer H., Zessin G.,
Schneider J.: Pharmaceutical granulation technology,
Pharmazie, 1980, 35, 4, pp. 237-249.
28. Dörr B. and Leuenberger H.: Development of a quasi-
-continuous production line – a concept to avoid scale-up
problems. In PARTEC98 – First European Symposium on
Process Technologies in Pharmaceutical and Nutritional
Sciences (Leuenberger H., ed.), 1998, pp. 247-256.
29. Dörr B.: Entwicklung einer anlage zur quasikontinuier-
lichen feuchtgranulierung und mehrkammer-wirbelschicht-
trocknung von pharmazeutischen granulaten. Ph. D Thesis,
Basel University, Switzerland, 1996.
30. Dumitrache M., Dorneanu V., Popovici Iuliana, Stan M.,
Miftode M., Pavelescu M.: Contribuþii privind caracteristicile
fizico-chimice ºi biofarmaceutice ale comprimatelor de
Trimag. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iaºi, 1988, 92, 3,
pp. 355-358.
509
31. Edge S., Steele D.F., Tobyn M.J., Chen A., Staniforth J.N.:
Compactibility of microcrystalline cellulose/silicon dioxide
composites. Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, 200, 3/
6 april, Berlin, pp. 13-14.
32. Eilbracht M., Steffens K.J.: Direct compression characteristics
of a new form of granulated manitol. Proc. 3rd World Meeting
APV/APGI, 2000, 3/6 april, Berlin, pp. 11-12.
33. Eilbracht M., Steffens K.J.: Instrumentation of a rotary
tablet press: practical use in formulation development.
Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, 200, 3/6 april, Berlin,
pp. 73-74.
34. Farnish R.: Efficient pneumatic conveying: a key to commer-
cial advantage. Pharm. Technol. Eur. 1998, 10, 12, pp. 28-34.
35. Forgerais A.: Une nouvelle machine à comprimer. S.T.P.
Pharma Prat. 1994, 4.5, pp. 360-367.
36. Funakoshi Y., Asogawa T., Satake E.: The use of a novel
roller compactor with a concavo-convex roller pair to obtain
uniform compaction pressure, Drug Dev. Ind. Pharm. 1977,
3, 6, pp. 555-573.
37. Gabrielsson J., Lindberg N.O., Magnus P., Fredrik N.,
Sjöström M., Torbjörn L.: Multivariate methods in the
development of a new tablet formulation. Drug Dev. Ind.
Pharm. 2003, 29, 10, pp. 1053-1075.
38. Gabrielsson J., Nyström A., Lundstedt T.: Multivariate
methods in the developing an evolutionary strategy for
tablet formulation. Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26, 3,
pp. 275-296.
39. Ghanta S.R., Srinivas R., Rhodes C.T.: Some studies of
the affect processing variables on the properties of granules
and tablets made by wet granulation. Pharm. Acta Helv.,
1986, 61, 7, pp. 191-197.
40. Ghebre-Sellassie I., Martin C.: Pharmaceutical Extrusion
Technology, 2003.
41. Guo J.-H., et al: Correlating the ejection force of tablets
with the toughness of binders in the solid dosage forms.
AAPS Pharm. Sci. Supplement. 1998, 1, S. 80.
42. Guo J.-H., et al.: Evaluating the fluidized granulation
method for preparing tablets, Worldpharm 98.
43. Harcum W.W., et al.: Evaluation of low viscosity polymers
as direct compression binders in a model formulation, Drug
Dev. Ind. Pharm., 1997, 24, pp. 911-918.
44. Harcum W.W., et al.: Modeling the effects of hydroxy-
propylcellulose in acetaminophen tablet formulation, Drug
Dev. Ind. Pharm., 1998, 24, pp. 911-918.
45. Hariharan M., Gupta V.K.: A novel concept for the production
of compression-coated tablets. Pharm. Technol. Eur. 2002,
14, 4, pp. 46-56.
46. Hausmann R., Kaufman H.J., Richter K.: New tabletting
technology with centrifugal die filling and automatic
clearing system. Pharm. Ind. 1996, 58, 9, pp. 842-846.
47. Hausmann R., Kaufman H.J., Richter K.: Tabletting techno-
logy including a CIP system and die-filling by centrifugal
force. Pharm. Technol. Eur. 1998, 10, 4, pp. 18-24.
48. Heckel R.W.: An analysis of powder compaction phenomena.
Trans AIME., 1996, 221, pp. 1001-1008.
49. Heckel R.W.: An analysis of powder compaction phenomena.
Trans. Metall. Soc. AIME 0191, 221, pp. 1001-1008.
50. Herbert A. Lieberman, L. Lachman: Pharmaceutical
Dosage Forms: Tablets, vol. 1, 1989.
51. Herbert A. Lieberman, Schwartz, L. Lachman: Pharma-
ceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 2, 1990.
52. Holm P., Schaefer T., Kristensen H.G.: Pelletization by
controlled wet granulation in a high-shear mixer. STP
Pharma Sci., 1993, 3, p. 286.
53. Imanidis G.: Untersuchungen über die agglomerierkinetik
und die elektrische leistungsaufnahme beim granulierpro-
zess im schnellmischer. Ph.D Thesis, Basel University,
Switzerland, 1986.
510 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
54. Keleb E.I., Vermeire A., Remon J.P.: Cold extrusion as a
continuous single-step granultion and tabletting process.
Eur. J. Pharm. Biopharm. 2001, 52, 3, pp. 359-368.
55. Kottke M.K., Rudnic E.M.: Tablet dosage forms, cp. 10,
in: Banker G.S., Rhodes C.T.: Modern Pharmaceutics,
Ed. M. Dekker Inc., New York, 2002, pp. 287-333.
56. Kristensen H.G., Schaefer T.: Granulation: a review on
pharmaceutical wet-granulation. Drug Dev Ind Pharm, 1987,
13, pp. 803-815.
57. Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L.: The theory and
Practice of Industrial Pharmacy 4rd ed. Lea and Febiger,
Philadelphia, 1996.
58. Lemagnen G., Choul J.C., Antri-Bouzar S., Olivas-Guisset
D.L., Larrouture D., Bordenave L.: A drying process using
microwave technology 15th Pharm. Technol. Conference,
Oxford, March 19th-21st, 1996, vol. 3, pp. 26-36.
59. Leuenberger H. et al.: Determination of the liquid require-
ment for a conventional granulating process. Ger. Chem.
Eng., 1981, 4, p. 13.
60. Leuenberger H. et al.: New development in the control of
a moist agglomeration and pelletization process. S.T.P.
Pharma, 1990, 6, 5, pp. 303-309.
61. Leuenberger H., Betz G.: Granulation process control –
Production of pharmaceutical granules: The classical batch
concept and the problem of scale-up. In: Granulation and
Coating of Powders. Editors: Tardos and Pfeffer, 2004.
62. Leuenberger H., Bier H.P., Sucker H.B.: Theory of the
granulating-liquid requirement in the conventional granulation
process. Pharm Tech., 1979, 6, pp. 61-68.
63. Leuenberger H.: From a pharmaceutical powder to a tablet –
novel concepts in the field of granulation and tabletting. In
6th International Symposium on Agglomeration, The Society
of Powder Tehnology, 1993, pp. 665-673.
64. Leuenberger H.: Granulation, new techniques. Pharm Acta
Helv, 1982, 57, 3, pp. 72-82.
65. Leuenberger H.: New trends in the production of pharma-
ceutical granules: the classical batch concept and the
problem of scale-up. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2001, 52,
3, pp. 279-288.
66. Leuenberger H.: Scale-up of granulation processes with
reference to process monitoring. Acta Pharm. Technol.
1983, 29, 4, pp. 274-280.
67. Leuenberger H.: New trends in the production of pharma-
ceutical granules: batch versus continuous processing.
Eur. J. Pharm. Biopharm., 2001, 52, 3, pp. 289-296.
68. Lewis T.: Punch and die toolroom logic. Pharm. Technol.
Eur., 2002, 14, 10, pp. 41-44.
69. Li S.P., Karth M.G., Feld K.M., Di Paolo L.C.,
Pendharkar C.M., Wiliams R.O.: Evaluation of bilayer
tablet machine, a case study. Drug Dev. Ind. Pharm. 1995,
21, 5, pp. 571-574.
70. Lüdde K.M., Kawakita K.: Die pulverkompression.
Pharmazie, 1966, 21, pp. 393-403.
71. Lundquist A.E.K., Podczeckf., Newton J.M.: Compaction of
and drug release from, coated drug pellets mixed with other
pellets. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1998, 46, 3, pp. 369-379.
72. Lupuleasa D., Dumitrescu A.M., Hârjãu V., Panã M.,
Popovici I., Dorneanu V., Stan M.: Formulation, quality
control parameters and release rate for clonidine tablets.
1st World Meeting an Pharmaceutic, Biopharmaceutics and
Pharmaceutical Technology, Budapest 9-11 May 1995,
pp. 229-230.
73. Malkowska S. Khan K.A.: Effect of recompression on the
properties of tablets prepared by dry granulation. Drug
Dev. Ind. Pharm. 1983, 9, 3, pp. 331-347.
74. Marshall K.: Compression and consolidation of powdered
solids. The theory and Practice of Industrial Pharmacy,
1986.
75. Martinez L., Tchoreloff P., Leclerc B., Besnard M.,
Courraze G.: Active layering and direct compression of
sugar spheres: context homogeneity in low-dosage tablets.
Pharm. Technol. Eur., 2001, 13, 10, pp. 38-46.
76. Miller R.W.: Roller Compaction Technology, in Handbook
of Pharmaceutical Granulation Technology, D.M. Parikh.
Ed. Marcel Dekker, Inc., New York, 1997, pp.99-150.
77. Morikawa Y.: Transportation, in: Powder Techology
Handbook, Ed. M. Dekker Inc., New York, 1997, pp. 597-608.
78. Munden R.: The role of bracketing and matrixing in
efficient design of stability protocols. Pharm. Tehnol. Eur.
2005, 17, 12, pp. 48-52.
79. Murray F.J.: Tablet press automation: a modular
approach to fully integrated production. Drug Dev. Ind.
Pharm. 1996, 22, 1, pp. 35-43.
80. Ndindayino F., Henrist D., Kiekens F., Vervaet C., Remon
J.P.: Direct compression of melt-extruded isomal. Proc.
3rd World Meeting APV/APGI, Berlin, 3/6 april, 2000,
pp. 165-166.
81. Nicklasson F., Johansson B., Alderborn G.: Tabletting
behavior of pellets of a series of porosities – a comparison
between pellets of two different compositions. Eur. J. Pharm.
1999, 8, pp. 11-17.
82. Nochodchi A., Rubinstein M.H.: An overview of the effects
of material and process variables on the compaction and
compression properties of hydroxypropyl methylcellulose and
ethylcellulose. STP Pharma Sci. 2001, 11, 3, pp. 195-202.
83. Omellczuk M.O., Wang C.C., Pope D.G.: Influence of
micronization on the compaction properties of an
investigational drug using tableting index analysis. Eur. J.
Pharm. Biopharm. 1997, 43, 1, pp. 95-100.
84. Parikh D.K., Parikh C.K.: Handbook of Pharmaceutical
Granulation Technology, Ed. M. Dekker, New York, 2nd
ed., 2005.
85. Parikn D.: Handbook of pharmaceutical granulation techno-
logy. Drugs and the Pharmaceutical Sciences, vol. 81, Ed.
M. Dekker Inc., New York, 1997.
86. Paronen P. Iilla J.: Porosity-pressure functions, in:
Alderborn G., Nyström C., eds, Pharmaceutical Powder
Compaction Technology. New York, NY; Marcel Dekker
Inc, 1996, pp. 55-75.
87. Parrott E.L.: Compression, in: Lieberman H.A., Lachman L.,
Scwartz J.B., eds. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets.
Vol. 2. New York, NZ: Marcel Dekker Inc; 1990, pp. 153-182.
88. Parrott E.L.: Densification of powders by concavo-convex
roller compactor. J. Pharm. Sci. 1981, 3, 70, pp. 288-291.
89. Pedersen M.: Tablet tooling. Pharm. Techn. Eur. 1999,
11, 1, pp. 67-78.
90. Pillay F., Fassimi A.R.: Zero order delivery of a 100%
water soluble drug from a directly compressed monolythic
system – metoprolol tartrate. J. Control. Rel. 2000, 67, pp. 67-78.
91. Popa Emanuela, Diug E., ªaramet G., Popovici I.,
Lupuleasa D.: Studiul fizic al comprimatelor biomcoadezive
orale cu clorhidrat de benzidaminã. Revista Farmaceuticã
a Moldovei (Chiºinãu). 2005, 4, pp. 7-13
92. Popovici Iuliana, Cuciureanu R., Lupuleasa D., Dimitriu
G., Hriscu A., Agoroaie L., Popovici E.A.: Bioavaila-
bility of clonidine from oral pharmaceutical forms. Proc.
1st World Meeting APGI/APV, Budapest, 9-11 May 1995,
pp. 919-920.
93. Popovici Iuliana, Gafiþanu E., Dorneanu V., ªtefãnescu E.,
Cuciureanu R.: Studii privind determinarea cantitativã a
nistatinei din forme farmaceutice. Farmacia. 1983, 31, 2,
pp. 109-114.
94. Popovici Iuliana, Lupuleasa D., Dimitriu G., Popovici E.A.:
Studii de dizolvare in vitro a diclofenacului sodic din compri-
mate retard. Farmacia. 1997, 6, 11, pp. 69-75.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
95. Popovici Iuliana, Pavelescu M., Stan M., Miftode M.,
Dorneanu V., Mânduci I., Dumitrache M.: Cinetica cedãrii
in vitro ºi biodisponibilitatea Mg2+ din comprimatele de
Trimag. Farmacia, 1987, 35, 4, pp. 219-224.
96. Popovici Iuliana, Stan M., Dorneanu V., Dimitriu G.,
Popa E.A.: Effect of micromedium pH on topical delivery
of clotrimazole from buccal hydrophile matrix tablets.
Proc. 2nd World Meeting APGI/APV, Paris, 25-28 May
1998, pp. 919-920.
97. Royce A., et al.: Alternative granulation technique: melt
granulation. Drug Dev. Ind. Pharm., 1996, 22, 9&10,
pp. 917-924.
98. Rubinstein M.H., Pedersen M.A., Baterman S.D., Stetsko
G.: Measuring punch-time displacement profiles on a
rotary tabletting machine using a high-speed video-system.
Pharm. Technol. Int. 1993, 5, 3, pp. 24-33.
99. Rudnic E.M., Kottke M.K.: Tablet dosage forms. In:
Banker G.S., Rhodes C.T., eds. Modern Pharmaceutics.
New York, NY: Marcel Dekker Inc., 2002, pp. 333-391.
100. Schade A. and Leuenberger H.: Herstellung pharmazeu-
tischer Granulate in einem kombinierten Feuchgranula-
tions-und Mehrkammer Wirbelschicht Trocknungsverfahren.
Chem. Ing. Tech., 1992, 64, 11, pp. 1016-1018.
101. Schaefer T., et al.: Melt pelletization in a high shear
mixer. V. Effect of apparatus variables. Acta Pharm.
Nord, 1993, 1, p. 133.
102. Sheskey P.J., Hendren J.: The effect of roll compaction
equipment variables, granulation technique and HPMC
polymer level on a controled-release matrix model drug
formulation. Pharm. Technol. Eur. 1999, 11, 11, pp. 18-35.
103. Shlieout G., Lammens R.F., Kleinebude P.: Dry granulation
with roller compactor. Pharm. Technol. Eur. 2000, 12,
11, pp. 24-35.
104. Skinner G.W., et al.: A binder evaluation of low viscosity
polymers in a poorly compressible drug formulation using
high shear granulation techniques, Pharm. Res., 1997,
14, 11, S 415.
105. Stahl H.: Comparing different granulation techniques.
Pharm. Technol. Eur. 2004, 16, 11, pp. 23-33.
106. Stãnescu V., Savopol E.: Substanþe auxiliare farmaceutice,
Ed. Medicalã, Bucureºti, 1969.
107. Stãnescu V.: Comprimate farmaceutice, Ed. Medicalã,
Bucureºti, 1972.
108. Stãnescu V.: Tehnicã farmaceuticã, Ed. Medicalã,
Bucureºti, 1983.
109. Steffens K.J., Schroeder M.: Development of a fast
disintegrating tablet from a dry emulsion. Proc. 3rd World
Meeting APV/APGI, 3/6 april, Berlin, 2000, pp. 101-102.
110. Tobiska S., Kleinebudde P.: A simple method to evoluate
the mixing efficiency of a new pan coater (Bohle BLC).
Prod. 3rd World Metting APV/APGI, 3/6 april 200,
Berlin, pp. 77-78.
111. Tye C.K., Sun C., Amidon G.L.: Evaluation of the effect
of tabletting speed on the relationship between compaction
pressure, tablet tensile strength and tablet solid fraction.
J. Pharm. Sci. 2005, 94, 3, pp. 465-472.
112. Van der Voort M.K., Bolhuis G.K.: Improving properties
of material for direct compression. I. Pharm. Technol.
Europe., 1998, 10, 9, pp. 30-35.
113. Van der Voort M.K., Bolhuis G.K.: Improving properties
of material for direct compression. II Pharm. Technol.
Europe., 1998, 10, 10, pp. 28-36.
114. Van Der Watt J., De Villiers M.M.: The effect of V-mixer
scale-up on the mixing of magnesium stearate with direct
compression microcrystalline cellulose. Eur. J. Pharm.
Biopharm. 1997, 43, 1, pp. 91-94.
115. Wagner K.G., Krumme M., Schmidt P.C.: Disintegrating
pellet tabletts – deformation and damages of enteric coated
511
bisacodyl pellets. Proc.3rd World Meeting APV/APGI,
3/6 april, Berlin, 2000, pp. 99-100.
116. Wagner K.G., Krumme M., Schmidt P.C: Investigation
of pellet-distribution in single tablets via image analysis.
Eur. J. Pharm. Biopharm. 1999, 47, pp. 79-85.
117. Wat P.R.: Tablet machine instrumentation in pharmaceutics:
principles and practice. Ellis Horwood, Chichester, 1988.
118. Werani J.: Production experience with the end point
control. Acta Pharm. Suec, 1988, 25, pp. 247-266.
119. Xiaodong J., Williams R.A.: The shape of things to come.
Pharm. Tehnol. Eur. 2005, 17, 12, pp. 29-36.
120. Yeh C., Altaf S.A., Hoag S.W.: Theory of force transducer
design optimization for die wall stress measurement during
tablet compaction: optimization and validation of split-web
die using finite element analysis. Pharm. Res. 1997, 14,
9, pp. 1161-1170.
121. *** Committee for proprietary medicinal products.
Reduced stability testing plans-bracketing and matrixing.
CMP/QWP/157/96, 1997.
122. *** FDA, „Stability testing of drug substances and drug
products”, draft Guidance for Industries, 1998.
123. *** Melt extrusion technology as a new technology for
tablet making. Pharm. Ind. 2000, 62, p. 558.
124. *** Roller Compactor – Dry granulation of powders for
pharmaceuticals, chemicals and foods, Vector Corp.
technical literaure, Marion IA, 1995.
9. Caracterele [i controlul calit\]ii
Comprimatele trebuie sã fie formulate, fabricate ºi condi-
þionate, în aºa fel încât sã asigure calitatea în relaþie cu
biodiponibilitatea, stabilitatea fizico-chimicã ºi absenþa
contaminãrii microbiene.
Calitatea comprimatelor este asiguratã prin respectarea
regulilor BPF ºi a farmacopeilor ºi trebuie sã se pãstreze
neschimbatã pe toatã perioada de valabilitate .
În acest scop, controalele se vor efectua începând cu
materiile prime, pe fazele procesului tehnologic (controlul
în cursul fabricãrii) ºi asupra produsului finit.
9.1. Controlul materiilor prime
Acest control este efectuat pe materiile prime achiziþionate
ºi aflate în depozitul fabricii, înainte ca ele sã intre în
procesul de producþie.
Fiecare container cu materia primã (substanþe active ºi
substanþe auxiliare) este însoþit de un buletin de analizã,
care atestã identitatea ºi puritatea sa.
În cadrul etapelor de preformulare ºi formulare, se
verificã o serie de proprietãþi fizico-mecanice, care sunt
importante pentru procesul comprimãrii: forma cristalinã,
mãrimea particulelor, curgerea, compresibilitatea ºi com-
pactibilitatea etc.
Dintre substanþele auxiliare, diluanþii sunt componenþii
în proporþia cea mai mare. Pentru diluanþi, sunt importante
proprietãþile fizice: culoare, gust, miros, cât ºi puritatea
chimicã.
În cazul excipienþilor lianþi, se verificã viscozitatea,
proprietate importantã pentru capacitatea de aglutinare.
Eficacitatea lubrifianþilor depinde de mãrimea particulelor
care se determinã prin procedeele descrise la pulberi. De
asemenea, aromatizanþii, edulcoranþii ºi coloranþii se contro-
leazã prin metode specifice pentru identificare ºi puritate etc.
512 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
9.2. Controlul în cursul fabric\rii
Acest control este, de asemenea, obligatoriu pentru a obþine
comprimate cu o calitate corespunzãtoare (fig. 84, 86, 88 –
Fluxul tehnologic de fabricare a comprimatelor).
În aceastã etapã, se efectueazã diferite controale, în
funcþie de fazele procesului tehnologic ales:
• în cadrul metodei de comprimare directã, se verificã:
– pâlnia de alimentare, care trebuie sã conþinã o cantitate
de pulbere sau granule corespunzãtoare;
– uniformitatea masei, prin controlul periodic al greu-
tãþii comprimatului, la intervale de 5-30 de minute;
– duritatea comprimatelor;
– eventual, dezagregarea comprimatelor;
• în cazul metodei de comprimare indirectã prin granulare,
se verificã:
– omogenitatea amestecului, prin dozarea substanþei
active pe o probã luatã prin randomizare;
– umiditatea rezidualã, în cazul granulãrii pe cale
umedã: aceasta se determinã gravimetric: granulele
se usucã cu radiaþii infraroºii pe platanul unei balanþe
cu fir de torsiune.
Diferenþa dintre masa iniþialã a granulelor ºi masa lor
dupã uscare reprezintã umiditatea rezidualã.
Nivelul de umiditate optimã este de 4-6%.
– proprietãþile de curgere;
– masa comprimatelor;
– rezistenþa mecanicã (duritatea).
Rezistenþa mecanicã a comprimatelor în timpul pro-
cesului de comprimare se poate determina empiric, printr-o
metodã care aproximeazã rezistenþa la încovoiere ºi pre-
siune. Comprimatul se plaseazã între vârful degetului
mijlociu ºi al arãtãtorului, iar cu degetul mare se aplicã o
presiune în creºtere, pânã se percepe un zgomot produs de
ruperea acestuia. Dupã zgomotul produs ºi durata apariþiei
lui, se pot trage concluzii asupra rezistenþei comprimatului.
Rezultate exacte ale rezistenþei mecanice se obþin cu aju-
torul aparatelor care vor fi descrise la controlul compri-
matelor finite.
Uniformitatea masei se determinã dupã un anumit timp
de acþionare a maºinii de comprimat, prin cântãrirea indi-
vidualã a 50 de comprimate. Se calculeazã abaterea standard
tip a distribuþiei, care permite stabilirea limitei superioare
ºi inferioare, între care trebuie sã se menþinã masa compri-
matelor. Cele douã limite sunt trasate paralel cu abscisa,
pe un grafic, care constituie fiºa de control a masei com-
primatelor, în timp.
Pe abscisã, se noteazã orele la care s-a efectuat prele-
varea comprimatelor ºi pe ordonatã, masa medie a
eºantionului. Dacã masa medie a eºantionului se aflã între
limitele stabilite, procesul de comprimare decurge corect,
iar dacã este în afara acestora, maºina de comprimat se
opreºte pentru reglare.
Fiºa de control permite:
– urmãrirea funcþionãrii maºinii de comprimat;
– reducerea numãrului de comprimate necorespunzãtoare;
– creºterea randamentului producþiei, prin reducerea la
minim a reglajelor;
– reducerea timpului afectat controlului produsului finit.
9.3. Controlul produsului finit
Acest control cuprinde o serie de verificãri impuse de
farmacopei sau de normele de fabricare a comprimatelor.
FR X ºi suplimentele prevãd determinarea urmãtorilor para-
metri: aspect, dimensiuni, miros, gust, culoare, uniformitatea
masei, uniformitatea conþinutului, testul de dezagregare ºi
testul de dizolvare.
În plus, se efectueazã ºi alte determinãri specifice compri-
matelor: rezistenþa mecanicã la rupere (duritatea), friabi-
litatea, modul de secþionare a comprimatului, pH-ul, studii
de stabilitate în timp, absorbþia apei, bioadezivitatea etc.
I. Determin\ri fizico-chimice
9.3.1. Examenul caracterelor macroscopice
Acest control se referã la urmãrirea caracterelor vizuale:
aspect, omogenitate, culoare, gust, miros, ºi tactile: la
atingere sau de adeziune.
9.3.1.1. Caractere vizuale
– aspect: comprimatele neacoperite trebuie sã prezinte
forma de discuri sau alte forme, aspect uniform, margini
intacte, suprafaþa planã sau convexã; o culoare uniformã,
fãrã pete, asperitãþi sau crãpãturi.
Eventualele inscripþii, ºanþuri trebuie sã fie vizibile ºi
foarte netede; acestea pot fi prezente pe una sau pe
ambele feþe ale comprimatului.
Prezenþa unor striuri verticale pe marginea compri-
matelor este cauzat\ de dificultatea de alunecare în
matriþã; aceasta denotã o cantitate de lubrifiant insufi-
cientã sau un lubrifiant necorespunzãtor.
Schimbarea aspectului comprimatelor indicã eventuale
modificãri apãrute în timpul depozitãrii.
Comprimatele acoperite: au formã de discuri sau alte
forme, aspect uniform, fãrã pete, suprafaþa planã sau
convexã, continuã, de obicei, lucioasã; sunt albe (mate)
sau colorate ºi pot prezenta pe una sau pe ambele feþe,
diferite inscripþionãri.
– omogenitatea se observã cu ochiul liber sau cu lupa.
Prezenþa petelor relevã o dispersare neuniformã a mate-
riilor prime, a amestecului de pulberi sau a granulelor
dar ºi a unor interacþiuni dintre componente.
Omogenitatea se observã ºi pe un comprimat rupt în
douã bucãþi; se examineazã suprafaþa internã care tre-
buie sã fie asemãnãtoare cu cea externã.
– culoare: în general, comprimatele sunt albe. Compri-
matele colorate trebuie sã prezinte o coloraþie constantã,
uniformã pentru producþia unei ºarje, cât ºi pe timpul
depozitãrii; aceasta denotã pãstrarea proprietãþilor com-
primatelor ºi deci eficacitatea.
Comprimatele cu pulberi de origine vegetalã sau animalã
ºi comprimatele cu acþiune prelungitã pot prezenta pig-
mentãri sau particule diferit colorate, dar repartizate
omogen.
9.3.1.2. Caractere olfactive
– gustul ºi mirosul: sunt caracteristice componentelor
asociate.
Trebuie sã se detecteze un miros specific al substanþelor
medicamentoase sau auxiliare: mentol, arome, parfu-
muri etc.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
9.3.1.3. Caractere tactile
– la atingere cu mâna, sã prezinte o suprafaþã netedã
lucioasã, fãrã asperitãþi sau crãpãturi;
– o aderenþã bunã de mucoasa oralã (comprimate oro-
-faringiene).
9.3.2. Determinarea caracterelor dimensionale
Pentru evaluarea calitãþii comprimatelor, sunt foarte
importanþi ºi parametri ca: masa, înãlþimea, diametrul
(lãþimea) comprimatelor.
Determinarea diametrului ºi a grosimii comprimatelor
sunt necesare chiar în timpul procesului tehnologic de
fabricare.
La acelaºi diametru ºi greutate, un comprimat mai subþire
este comprimat mai puternic decât unul gros. Dacã maºina
de comprimat este reglatã bine, diferenþele de grosime ale
comprimatelor nu trec de 1-1,5%.
Uniformitatea dimensiunilor este necesarã pentru
exactitatea dozãrii, dar ºi pentru a nu se produce dificultãþi
la ambalarea în tuburi sau în folii.
Dacã unele comprimate sunt mai mari, nu intrã în
tuburi, iar dacã sunt mai mici, se vor sfãrâma.
Fig. 118. Dispozitive de mãsurare a masei, înãlþimii, diametrului
ºi rezistenþei mecanice a comprimatelor (www.pharma-test.com)
a. model PTB 411E; b. model WHT 3 ME
Fig. 119. Dispozitiv de mãsurare automatã a masei, înãlþimii,
diametrului ºi rezistenþei mecanice a comprimatelor model
WHT 1 ME (www.pharma-test.com)
513
Grosimea marginilor comprimatelor are importanþã ºi
în procesul de acoperire a acestora.
Comprimatele cu marginea mai subþire se pot acoperi
mai uºor, dar astfel de sâmburi sunt mai fragili la
manevrele din turbina de drajefiere.
Dimensiunea comprimatului se determinã clasic cu
micrometrul standard cu ºurub (MOORE [i WRIGHT).
Suprafaþa unui comprimat se calculeazã cu formula:
S = pd2/4
Aria medie a suprafeþei plate a comprimatului se
calculeazã cu formula:
A = 2pr(r+h); în care:
A = aria suprafeþei, în mm2;
r = raza comprimatului, în mm;
h = înãlþimea comprimatului, în mm.
Astãzi se utilizeazã aparate moderne, care determinã
mai mulþi parametri: masa, înãlþimea, diametrul compri-
matelor ºi rezistenþa mecanicã.
Firma „Pharma Test” propune o serie de dispozitive
pentru mãsurare automatã a parametrilor sus-numiþi
(4 în 1) (fig. 118, 119).
Dispozitivul PTB 41 1E (semiautomat) este conectat cu
balanþa electronicã (Mettler sau Sartorius) la care se
cântãresc probele de comprimate. Dupã cântãrire, probele
sunt trecute la aparatul PTB 411 E pentru mãsurarea
grosimii comprimatului, apoi, în mod automat, probele
sunt aduse în poziþie orizontalã pentru mãsurarea diame-
trului ºi a rezistenþei mecanice. Rezultatele acestor 4 mãsu-
rãri sunt expuse la LCD display ºi apoi imprimate.
La dispozitivul model WHT 1 ME, toate aceste operaþii
sunt efectuate în mod automat (pentru comprimate rotunde
ºi cu margini egale). Modelul VHT 3ME este dotat cu un
sistem special cu clape de orientare corectã a compri-
matului alungit (oblong) pentru mãsurarea dimensiunilor
ºi a unghiului de poziþionare pentru mãsurarea rezistenþei
mecanice.
Firma „Erweka” prezintã dispozitive combinate pentru
evaluarea masei, înãlþimii, diametrului (lãþimii) ºi rezis-
tenþei mecanice a comprimatelor din seria MultiCheck:
MultiCheck III ºi MultiCheck V (fig. 120, 121).
Dispozitivul MultiCheck III este destinat pentru eva-
luarea comprimatelor, indiferent de form㠖 rotundã, ovalã,
514 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

biconcavã sau acoperite, cât ºi a capsulelor gelatinoase.
Acest dispozitiv este dotat cu dozator liniar în trei trepte,
cu vibrator care orienteazã probele în compartimentele
corespunzãtoare de testare (fig. 120.b). Dispozitivul poate
fi înzestrat ºi cu un sistem de curãþare automatã a compar-
timentelor dupã fiecare mãsurare. Pentru dispozitivul
MultiCheck V, este prevãzutã funcþia automatã de înlãturare
a sistemului de alimentare pentru curãþarea comprimatelor
de testare. Ambele modele pot fi conectate la sistemul de
asigurare programatã la calculator „Erweka MC.Net”. Aceasta
permite dirijarea funcþiilor de testare ºi în mod operativ
de prelucrat ºi pãstrat rezultatele mãsurãrilor în registrul
de control (Audit Trail) în conformitate cu cerinþele CFR
21/11 (Code of Federal Regulation, U.S.A.). Devierile
pentru testele efectuate pot fi instalate atât în mod manual,
cât ºi automat în conformitate cu cerinþele USP sau Ph.
Eur. Cu ajutorul programului MC.Net, pot fi obþinute
diferite rezultate statistice conform datelor testate, grafice
statistice ale seriei testate.

a b
Fig. 120. Dispozitiv de mãsurare automatã a masei, înãlþimii, diametrului
ºi rezistenþei mecanice a comprimatelor model MultiCheck III (a) ºi sistemul de alimentare
a compartimentelor de testare (b) (www.erweka.com)

a b
Fig. 121. Dispozitiv de mãsurare automatã a masei înãlþimii, diametrului ºi rezistenþei mecanice
a comprimatelor model MultiCheck V (a) ºi sistemul de alimentare a compartimentelor de testare
în poziþia de curãþare (www.erweka.com)

9.3.3. Determinarea pH-ului II. Determin\ri farmacotehnice

Acest parametru este foarte important, pentru a nu modifica
pH-ul fiziologic care diferã dupã calea de administrare:
• calea oro-faringianã: pH = 6,7-7;
• calea vaginalã: pH = 4-4,5;
• calea ocularã: pH = 7,1-7,6;
• calea gastro-intestinalã:
– stomac: pH = 1–2 pe nemâncate ºi 3 în timpul meselor;
– duoden: pH = 4.6;
– jejun: pH = 6-7;
– colon: pH = 7-8.
pH-ul se determinã potenþiometric, conform FR: un com-
primat se disperseazã în 30 ml apã distilatã, la 37 °C ± 1 °C.
9.3.4. Uniformitatea masei
Este un parametru important care caracterizeazã compri-
matele ºi se determinã ºi în cursul fabricãrii. Evaluarea
statisticã a masei medii a comprimatelor verificã operarea
regulatã a maºinii de comprimat ºi asigurã o producþie
regulatã ºi economicã; ea se efectueazã continuu.
Uniformitatea masei asigurã ºi o uniformitate a dozãrii
ºi este necesarã pentru condiþionarea automatã.
Determinarea se efectueazã pe probe prelevate prin
randomizare, din loturi ºi serii de comprimate.
Farmacopeile prevãd ca proba sã se efectueze pe 20 de
comprimate neacoperite sau filmate, care se cântãresc
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
individual ºi li se calculeazã masa medie ºi abaterea rela-
tivã standard, de la masa comprimatelor.
Faþã de masa medie calculatã, masa individualã poate sã
prezinte abaterile procentuale din tabelul 51. Pentru cel
Tabelul 51. Uniformitatea masei comprimatelor – limite admise
Forma farmaceuticã
Comprimate neacoperite 80 mg sau mai puþin de 80 mg
ºi
comprimate filmate Peste 80 mg ºi mai puþin de 250 mg
250 mg ºi peste 250 mg
Firma „Pharma-Test” propune pentru verificarea unifor-
mitãþii masei comprimatelor un sistem automatizat
de balanþã electronic㠄Check Weigher” model CW 2001
(fig. 122). Acest model este caracterizat prin simplicitate
în operaþii, eficienþã, siguranþã, repetabilitate ºi acurateþe
a rezultatelor obþinute.
Fig. 122. Sistem automatizat de verificare a uniformitãþii
masei comprimatelor „Check Weigher” model CW 2001
(www.pharma-test.com)
9.3.5. Uniformitatea con]inutului
Este un test pentru stabilirea omogenitãþii seriei. Se efec-
tueazã dozarea substanþei active pe 10 comprimate indi-
vidual, apoi se determinã media aritmeticã ºi se calculeazã
abaterea relativã standard. Criteriile corespund dacã
uniformitatea conþinutului se încadreazã în limitele de
85-115% din conþinutul declarat pe etichetã ºi nu este mai
mare de 6%. În farmacopei, pentru testarea suplimentarã,
este inclusã o clauzã în caz cã una sau mai multe unitãþi
nu corespund cerinþelor standard.
Determinarea se repetã pe încã 20 de comprimate, dacã
pentru cel mult un comprimat, conþinutul în substanþa
activã este în afara limitelor de 85% ºi 115% faþã de valoarea
medie, dar pentru nici un comprimat, conþinutul nu este
în afara limitelor de 75% ºi de 125% (testul A, Ph. Eur.).
Testul se aplicã în funcþie de conþinutul de substanþã
activã/comprimat.
Sunt controlate prin acest test comprimatele cu pânã la
2 mg substanþã activã ºi cele al cãror conþinut în substanþa
activã reprezintã pânã la 50% din masa comprimatului.
515
mult douã comprimate, se admit abaterile procentuale din
ultima coloanã a tabelului ºi nu se admite nici un com-
primat care depãºeºte aceste limite.
Deviaþie
Masa medie
%
10
7,5
5
Pentru acestea din urmã, nu mai este necesarã determi-
narea uniformitãþii masei, dacã se determinã uniformitatea
conþinutului.
9.3.6. Rezisten]a mecanic\
Rezistenþa mecanicã (engl. mechanical strength) este o
proprietate importantã a acestor forme farmaceutice ºi
prezintã un rol primordial în dezvoltarea ºi controlul com-
primatelor.
Aceastã proprietate asigurã menþinerea integrã a formei
comprimatelor, la manipulare, în cursul condiþionãrii,
ambalãrii, transportului ºi depozitãrii pânã la administrare.
Dar rezistenþa comprimatelor nu poate depãºi anumite
limite, deoarece o rezistenþã mecanicã prea mare influen-
þeazã negativ dezagregarea, eliberarea substanþei active ºi
deci eficienþa terapeuticã.
În funcþie de natura forþelor la care sunt supuse compri-
matele: compresie, rostogolire, abraziune, tracþiune,
forfecare etc., se definesc ºi se determinã, în principal:
– rezistenþa la rupere;
– rezistenþa la uzurã;
– duritatea.
9.3.6.1. Rezistenþa la rupere
Este definitã ca rezistenþa pe care o opune comprimatul
unor forþe de solicitare externe, care acþioneazã pe pãrþile
laterale, diametral opuse, pânã la rupere (dt).
În majoritatea cazurilor, comprimatul este plasat
deasupra unei nicovale fixe, la care este transmisã forþa
prin intermediul unui piston mobil. O serie de dispozitive
de acest tip sunt accesibile comercial, inclusiv: Stokes
(sau Monsanto), Strong-Cobb, Pfizer, Erweka ºi Schleuniger
(sau Heberlein). Pistonul poate fi miºcat atât manual, cât
ºi electronic. Comparând diferite tipuri de dispozitive pentru
determinarea rezistenþei mecanice, s-a dovedit cã rezultatele
obþinute la aparatele electronice sunt mai reproductibile
decât acelea obþinute cu dispozitivele manuale. Cu dispozi-
tivele electronice, în cea mai mare parte, se obþin rezultate
constante.
Forþa aplicatã asupra grosimii comprimatului este
numitã rezistenþã la flexiune notatã cu dt.
DAVID S.T. ºi AUGSBURGER L.L. au constatat cã
rezistenþa la flexiune este aceeaºi, indiferent de metoda
utilizatã dacã se folosesc calcule adecvate.
Pot fi prezente douã tipuri de erori: una asociatã cu
instalarea incorectã a punctului zero sau folosirea unei
scãri care nu indicã exact forþa aplicatã.
516 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Testerele Stokes ºi Pfizer aplicã forþa cu ajutorul unui
arc rãsucit, care, folosite o perioadã mare de timp, se
deterioreazã ºi, de asemenea, poate arãta micºorarea forþei
cauzat\ de efectele de fricþiune.
Viteza de aplicare a forþei nu este controlatã de cãtre aceste
dispozitive sau de Strong-Cobb tester, care aplicã forþa cu
ajutorul unei prese hidraulice. Scara acestui aparat înregis-
treazã ºi presiunea aerului care trebuie luatã în calcule.
Testerele Erweka ºi Schleuniger opereazã pe principiul
de cântãrire/numãrare care eliminã deteriorarea, pierde-
rile. Mai recent au fost introduse dispozitive care mãsoarã
forþa aplicatã asupra comprimatului prin intermediul unui
element galvanic ºi aceasta faciliteazã citirea directã a
rezultatelor electronice.
Aceasta eliminã cele dou\ tipuri de erori. Datele din
literaturã confirmã necesitatea elaborãrii procedurilor de
calibrare mai exacte.
Duritatea comprimatului este strâns legatã de procesul
de comprimare ºi rezultatul poate sã nu dea cea mai exactã
indicaþie cum va deveni comprimatul pe parcursul utilizãrii.
Duritatea comprimatului (F) este în funcþie de presiunea
(P) aplicatã pe parcursul compactãrii.
Spre exemplu:
F = k * log P+k1; `n care:
k ºi k1 sunt constante. Deci devierea de la relaþia loga-
ritmicã a valorii presiunii de compresie mai mare de 150
mPa este semnificativã (SHOTTON E., LEVIS C., 1964;
HIGUCHI T., 1954).
Rezistenþa la rupere este legatã de unele proprietãþi
fizice ale comprimatului. Spre exemplu:
F = k*E-1 + k1
E = porozitatea care poate avea valori de la 5-20%.
Rezistenþa la rupere a comprimatului poate da informaþii
referitoare la timpul posibil de dezagregare (tp).
F = k * t p + k1
Firma „Erweka” prezintã o serie de dispozitive pentru
evaluarea rezistenþei mecanice a comprimatelor la rupere
(fig. 123).

a b c
Fig. 123. Dispozitive de evaluare a rezistenþei mecanice (www.erweka.com)
a. dispozitiv manual model TBH 100; b. dispozitiv model TBH 250-350D;
c. dispozitiv model TBH 450 WTD

Modelul de bazã TBH 350 este destinat sã mãsoare
rezistenþa mecanicã în diapazonul de la 3 pânã la 500 N
ºi opþional de la 3 la 1000 N, cu o exactitate de ± 1 N.
În memoria aparatului, pot fi stocaþi parametrii la circa
50 de produse testate.
De asemenea, se pot folosi douã poziþii de lucru la vitezã
constant㠄Constant-Speed” sau la presiune constantã
„Constant-Force”. Modelul TBH 450 WTD este dotat
suplimentar cu o casetã automatã de formã stelarã cu
10 cuiburi pentru alimentarea cu comprimate a compar-
timentului de mãsurat. Pentru comprimate de formã alun-
gitã, firma „Pharma Test” propune dispozitive din seria
PTB (fig. 124).

a b
Fig. 124. Dispozitiv de mãsurare a rezistenþei mecanice a comprimatelor de formã alungitã
a. model PTB 411 E; b. compartiment de lucru al dispozitivului
518 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Se scot de pe sitã, se cântãresc exact ºi se introduc in tobã,
care se roteºte de 100 ori (4 minute); se eliminã orice praf
ca anterior. Dacã tabletele nu sunt rupte, crãpate sau
sparte, se cântãresc.
În general, testul se efectueazã o datã.
Dacã unele comprimate se sfarmã, testul nu este acceptat.
Uzura se exprimã în procente faþã de masa compri-
matelor. Limita maximã de friabilitate admisã este de
0,8-1%. Dacã rezultatele sunt îndoielnice sau dacã masa
pierdutã este peste 1%, se repetã testul de dou\ ori ºi se
determinã media celor trei teste.
Peste 1%, rezistenþa comprimatelor este nesatisfãcãtoare.
Pentru comprimatele cu diametrul de 13 mm sau mai
mare, pot fi probleme de reproductibilitate, datoritã frec-
venþei rostogolirii neregulate. În acest caz, toba se va fixa
în aºa fel, încât axa tobei sã formeze un unghi de 10° cu
baza, încât tabletele sã rãmânã libere ºi sã nu se lege
împreunã, când se culcã unele peste altele.
Friabilatorul Roche este unul din cele mai rãspândite
aparate utilizate pentru testarea rezistenþei la abraziune.
Alte dispozitive moderne sunt redate în fig. 128.

a b

Fig. 128. Sistem de evaluare a friabilitãþii model TDR 100 cu o singurã tobã ºi balanþã electronicã
(METTLER sau SARTORIUS) (a); dispozitivul model TAR cu 2 tobe (b) (www. Erweca.com)

Modelul TDR 100 este un dispozitiv semiautomat care
permite înregistrarea parametrilor evaluãrii: viteza de
rotaþie a tobei, masa probelor pânã la ºi dupã testare, calculul
gradului de friabilitate. În dotarea ambelor modele este
c^te un instrument de fixare a paletelor sub un unghi de
10° pentru evaluarea fragilitãþii comprimatelor. La
modelul TAR, se poate regla viteza de rotaþie a tobei în
domeniul de la 20 pânã la 100 rpm. Încãrcarea ºi descãr-
carea probelor se efectueazã fãrã a demonta tobele, printr-o
deschizãturã specialã.

a b

Fig. 129. Dispozitive de evaluare a friabilitãþii comprimatelor

(www. pharma-test.com)
a. model PTF 1DR cu o singurã tobã; b. model PTF 60 ERA cu 6 tobe

Ambele modele sunt automatizate ºi corespund cerin- 9.3.6.3. Duritatea comprimatelor

þelor farmacopeilor. Pot fi conectate „online” cu balanþe
electronice. Rotaþiile tobelor pot fi ajustate de la 20 pânã
la 60 rpm. Probele de comprimate sunt evacuate din tobe
în colector, în mod automat, unde sunt desprãfuite ºi
recântãrite.
Duritatea este definitã ca rezistenþa unui solid la defor-
mare ºi se referã în primul rând la plasticitatea sa. Este
mãsuratã, de obicei, prin testul BRINNEL – metoda impri-
mãrii statice. Schema aparatului folosit la evaluarea testului
BRINNEL este redatã în fig. 130.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Fig. 130. Schema aparatului pentru determinarea
testului BRINELL (LEUENBERGER H – 1986)
1. imprimator; 2. celulã de încãrcare;
3. comprimat
În aceastã metodã, un imprimator dur, de formã sfericã,
cu diametrul D este presat sub acþiunea unei forþe fizice F
pe suprafaþa unui comprimat. Diametrul de imprimare d
rezultat este mãsurat sau calculat utilizând adâncimea h.
Numãrul pentru duritate BRINNEL (NDB) este calculat
utilizând urmãtoarea relaþie:
2F
NDB = ; în care:
pD(D - D 2 - d 2 )
D = diametrul imprimatorului dur, de formã sfericã;
F = forþa cu care acþioneazã pe suprafaþa comprimatului;
d = diametrul de imprimare.
O alternativã la testarea convenþionalã a duritãþii com-
primatelor o constituie utilizarea spectroscopiei în IR. Spec-
troscopia de reflexie în IR (engl. Near-Infrared Spectroscopy,
abrv. NIRS) este o metodã modernã ºi nedestructivã ce per-
mite evaluarea ºi cuantificarea efectului forþei de com-
primare.
O creºtere a duritãþii comprimatelor produce o creºtere
a absorbþiei în spectrul NIRS.
9.3.7. Porozitatea
Bioechivalenþa medicamentelor din comprimate poate fi
influenþatã semnificativ de viteza ºi eficienþa procesului
iniþial de dezagregare ºi dizolvare. Unul dintre factorii
principali care afecteazã ambele proprietãþi este structura
comprimatului, în particular, densitatea (sau porozitatea)
ºi structura porilor. Studiul importanþei acestor mãsurãri
ºi interpretarea rezultatelor lor este un domeniu de interes
relativ recent.
Determinarea porozitãþii comprimatelor prezintã pro-
blema clasicã de definire a volumului potrivit pentru
mãsurare. Mediul de dezlocuire trebuie sã fie capabil sã
penetreze cele mai mici crãpãturi, ca în cazul heliului.
Alte medii de dezlocuire ca mercurul sunt incapabile sã
pãtrundã în fisurile mai mici ale comprimatului ºi aceasta
produce diferite valori de porozitate. Pentru evaluarea
comparativã, este necesarã standardizarea mediilor de
dezlocuire.
Relaþia dintre presiunea aplicatã (P) ºi diamertul celui
mai mic por penetrat (d) de cãtre un gaz sau lichid se
exprimã prin ecuaþia:
519
4pg cos b
d= ; în care:
P
g = tensiunea superficialã a lichidului;
b = unghiul de contact solid ºi lichid.
Iniþial, metoda porozimetriei a fost doar un interes, la
care au fost implicate tehnicile cu presiune înaltã, asociate
cu analiza porilor. Odatã cu creºterea accesibilitãþii poro-
zimetrelor, tehnica porozimetriei este utilizatã frecvent ca
bazã pentru investigarea structurii comprimatelor. Porozi-
metrele cu mercur sub presiune înaltã sunt capabile sã
evalueze un sortiment larg de raze ale porilor. Un exemplu
tipic de aplicare a acestui instrument pentru evaluarea
tehnicilor granulãrii uscate ºi umede au fost descrise de
GANDERTON ºi SELKIRK.
Aceºti autori au demonstrat cã distribuþia dimensiunii
porilor la granularea lactozei are o variaþie mai mare decât
la lactoza negranulatã. Aceastã tehnicã a fost, de asemenea,
utilizatã în combinaþie cu absorbþia de azot pentru stu-
dierea structurii porilor unor excipienþi, în special, CMC
în ambele stãri, pulbere ºi compactatã. Porozitatea CMC
s-a dovedit a fi neafectatã la comprimare; porii interparti-
culari fiind reduºi în dimensiune. Recent, aceastã metodã
a fost folositã pentru evaluarea structurii interne a compri-
matului preparat din microcapsule.
Viteza cu care anumite lichide penetreazã comprimatul
poate fi utilizatã pentru studierea structurii porilor. Cunoaº-
terea vitezei penetrãrii lichidelor, de asemenea, poate furniza
informaþii despre comportamentul comprimatului la
administrare: dezagregare – dizolvare.
9.3.8. Testul de dezagregare
Determinarea timpului de dezagregare a comprimatelor în
mediul de testare a fost o cerinþã în majoritatea farmaco-
peilor timp de mulþi ani. De foarte mult timp, a fost unicul
test pentru evaluarea cedãrii medicamentului din forma
farmaceuticã. În prezent, se cunosc limitãri severe ale
acestui test ºi, ca urmare, a fost inclus testul de dizolvare.
Dezagregarea este definitã ca transformarea comprimatelor
în particule fine când sunt plasate într-un mediu apos.
Testele de dezagregare urmãresc sã stabileascã dacã
comprimatele se vor dezagrega într-un interval de timp
convenabil ºi în tractul gastrointestinal. În caz contrar,
comprimatele cedeazã numai parþial substanþele active
conþinute la locul de absorbþie sau pot fi eliminate ca
atare. Pe lângã indicaþiile pe care le dau asupra disponi-
bilitãþii substanþei active, testele de dezagregare aratã în
linii mari dacã procedeul de lucru ales este corect ºi dacã
ºarjele sunt asemãnãtoare.
Dezagregarea trebuie sã fie rapidã, aºa cum prevãd
farmacopeile, dar în aceeaºi mãsurã sã ducã la particule
foarte fine, cu o suprafaþã mare care sã favorizeze dizol-
varea ºi apoi absorbþia substanþelor active.
Procesul dezagregãrii poate fi considerat inversul pro-
cesului de comprimare ºi are loc în etape definite astfel:
– dezagregarea macrogranularã este prima fazã numitã ºi
dezintegrare. Comprimatul se desface din particule secun-
dare mai mari, în granulele din care s-a obþinut.
Dezintegrarea se datoreazã activãrii dezagregantului
intergranular:
– dezagregarea microgranularã este o etapã intermediarã,
în care are loc desfacerea în particule secundare mici ºi
în particule primare;
520 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

– dezagregarea microparticularã este desfacerea în parti-
cule primare, de fapt, pulberea care a alcãtuit amestecul
de granulat. Aceastã desfacere este favorizatã de pre-
zenþa dezagregantului intragranular.
Factorii care influenþeazã dezagregarea sunt: rezistenþa
mecanicã a comprimatelor; proprietãþile substanþelor active
ºi ale excipienþilor (aglutinanþi, lubrifianþi ºi, în mod deo-
sebit, dezagreganþi); dimensiunea ºi forma comprimatului;
mãrimea, forma ºi structura granulatelor; modul de com-
primare. Comprimatele cu rezistenþã mecanicã crescutã
au timpul de dezagregare prelungit. Condiþia idealã este
ca un comprimat sã aibã rezistenþã mecanicã mare ºi o
duratã de dezagregare cât mai redusã.
Testele oficiale se bazeazã pe determinarea timpului de
dezagregare prin metode in vitro. Principiul dispozitivelor
folosite în testãri constã în menþinerea comprimatului un
timp determinat într-un lichid artificial asemãnãtor, pe cât
posibil, celui din organism, la o anumitã temperaturã ºi în
condiþii de miºcare.
Determinarea timpului de dezagregare, conform Farmaco-
peei Europene ºi FR X, supl. 2004, se efectueazã cu douã
aparate, unul pentru comprimate ºi capsule cu dimensiuni
normale (test A) ºi unul pentru comprimate si capsule
mari (test B). Alcãtuirea ºi principiul de funcþionare a
aparatelor sunt asemãnãtoare, diferenþele apar în
dimensiuni ºi numãrul de tuburi de testare, aºa cum se
poate observa în schemele din fig. 131.

Fig. 131. Aparat pentru testarea timpului de dezagregare a comprimatelor

(tipul A, cu ºase tuburi) (dimensiuni în mm – Ph. Eur. 2004, FR X supl. 2004)

Partea principalã a aparatului este constituitã din ºase
tuburi de sticlã cu lungimea 77,5 mm ºi diametrul interior
21,5 mm (aparat A). Fiecare tub este prevãzut cu un disc
mobil de material plastic cu densitatea specificã cuprinsã
între 1,18 ºi 1,2. Tuburile sunt menþinute în poziþie
verticalã de douã plãci din material plastic transparent
prevãzute cu ºase orificii egal distanþate între ele ºi de
centrul plãcii. Pe placa inferioarã, este fixatã o sitã din
sârmã de oþel inoxidabil cu diametrul de 0,635 mm ºi cu
ochiurile cu latura interioarã de 2 mm. Prezenþa sitei
limiteazã dimensiunea maximã a particulelor dezagregate,
delimitând sfârºitul determinãrii. Placa superioarã este
prevãzutã, în centrul sãu, cu o tijã metalicã, care permite
cuplarea dispozitivului la partea mecanicã a aparatului
care asigurã miºcãri regulate de du-te-vino. Numãrul depla-
sãrilor este de 28-32 pe min. ªi amplitudinea acestora este
de 50-60 mm. Ansamblul este plasat în apa menþinutã la
37°±1°. Pentru determinare, se introduce câte un com-
primat în fiecare tub [i câte un disc, dac\ nu se prevede altfel.
Timpul de dezagregare este considerat corespunzãtor
dacã nu mai existã nici un reziduu pe sita metalicã a dis-
pozitivului sau dacã reziduul rãmas este constituit dintr-o
masã moale, fãrã nucleu palpabil, sau din fragmente formate
din înveliºul comprimatelor acoperite sau al capsulelor.
522 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

a b c
Fig. 133. Dispozitiv de testare a timpului de dezagregare a comprimatelor model ZT 70 „Erweka” (www.erweka.com)
a. dispozitiv cu dou\ staþii; b. staþie de testare cu discuri magnetice; c. dispozitiv cu patru staþii

a b c d
Fig. 134. Dezintegrator pentru comprimate model DI-200 A „New Pharma Alliance” (www.pharma-alliance.net)
a. dispozitiv cu dou\ staþii; b. coº cu [ase tuburi; c. discuri magnetice;
d. suport pentru fixarea discurilor magnetice

La modelul din seria ZT 70 „Erweka” (fig. 133), se folo-
seºte principiul magnetic de fixare a timpului de dezagre-
gare. În discul coºului, este montat un magnet, iar sub
filtrul-plasã al coºului, se aflã un senzor magnetic care
determinã forþa câmpului magnetic. La sfârºitul dez-
agregãrii comprimatului, discul vine în contact cu senzorul,
astfel forþa câmpului magnetic devine maximã, acest moment
este înregistrat de aparat. Acelaºi principiu este folosit ºi
de modelul DI-200 A „New Pharma Alliance” (fig. 134).
Modelul PTZ Auto 4 EZ „Pharma Test” este dotat cu
patru staþii de dezagregare, iar fiecare staþie, cu sistemul
electronic PT-MKT, care mãsoarã temperatura mediului
ºi timpul de dezagregare (fig. 135).
Timpul de dezagregare poate fi influenþat semnificativ
de conþinutul de dezagreganþi, de asemenea, ºi de con-
diþiile de fabricare a comprimatelor. În particular, relaþia
log/liniar între timpul de dezagregare ºi forþele de com-
primare au fost sugerate de unii autori. MUFROD ºi PAROT
au ajuns la concluzia cã dezagregarea este influenþatã ºi
de schimbãrile presiunii de comprimare, dar aceste schim-
bãri nu altereazã semnificativ profilul dizolvãrii produsului.

9.3.9. Testul de dizolvare

Acesta este un test de studiu al cedãrii (eliberãrii) in vitro

Fig. 135. Dezintegrator pentru comprimate complet
automatizat model PTZ AUTO 4 EZ „Pharma
Test”(www.pharma-test.com)
a substanþei active dintr-o formã farmaceuticã solidã.
Punerea la dispoziþia organismului a substanþei active
din formele farmaceutice orale este diferitã de aceea a unei
forme cu aplicare topicã sau pe mucoase (ovule, supozitoare).
Pentru formele administrate pe cale oralã, substanþa activã
este pusã în contact direct cu mucoasa gastricã, dupã
dezagregarea ei ºi elibereazã substanþa activã, care se
dizolvã mai mult sau mai puþin uºor în mediul gastric.
Deci, atunci când un comprimat se administreazã pe
cale oralã, acesta este înghiþit ºi ajunge în stomac; substanþa
activã pe care o conþine trebuie sã se dizolve în lichidul
gastric, înainte de a se absorbi.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Aceste diferite etape pot fi studiate in vitro prin teste
specifice, ca testul de dizolvare, care permite evaluarea
eficacitãþii formei solide.
Timpul de dizolvare stabileºte cantitatea de substanþã
activã dizolvatã dintr-o formã farmaceuticã solidã cu
administrare oralã, într-un anumit timp, în mediul de
dizolvare prevãzut.
Determinarea vitezei de dizolvare este, la ora actualã,
testul cel mai semnificativ în privinþa disponibilitãþii com-
primatelor ºi tinde sã înlocuiascã testul de dezagregare.
În monografiile individuale, sunt prevãzute urmãtoarele
condiþii: tipul de aparat, numãrul de rotaþii pe minut,
metoda de dozare a substanþei active dizolvate, cantitatea
minimã de substanþã (%) care trebuie sã se dizolve în
timpul sau timpii stabiliþi.
Testul de dizolvare in vitro este un parametru de calitate
important pentru comprimate care, la rândul sãu, poate fi
un criteriu pentru prognozarea biodisponibilitãþii substanþei
medicamentoase din forma farmaceuticã.
În literaturã, sunt descrise un numãr mare de metode de
studiere a cedãrii substanþei medicamentoase din compri-
mate ºi capsule. Aceste metode pot fi clasificate în funcþie
de diferiþi factori:
1. caracterul vitezei de dizolvare:
• vitezã intrinsecã de dizolvare (cantitatea de substanþã
dizolvatã/unitatea de suprafaþã a substanþei medicamentoase
pure/unitatea de timp);
• viteza aparentã de dizolvare (cantitatea de substanþã
dizolvatã/unitatea de timp);
2. caracteristica miºcãrii lichidului în jurul particulei
care se dizolvã:
• convecþie naturalã;
• convecþie forþatã turbulentã;
• convecþie forþatã laminarã.
3. modificarea concentraþiei în mediul de dizolvare:
• condiþie „non-sink” (creºterea gradatã a concentraþiei în
mediul de dizolvare);
• condiþie „sink” (menþinerea concentraþiei la o valoare
mai joasã decât concentraþia la saturare).
În funcþie de metodele folosite, au fost construite ºi
dispozitivele corespunzãtoare:
1. dispozitivele bazate pe convecþia naturalã în condiþii
„non-sink” în care comprimatul este fixat, astfel ca mediul
de dizolvare adiacent sã fie schimbat continuu de unul
proaspãt (diferenþe de densitate):
• metoda discului static (LEVY);
• metoda paletei suspendate (NELSON);
• metoda solvometrului (KLEIN).
2. dispozitive bazate pe convecþie forþatã în condiþii
„non-sink”.
Convecþia mediului de dializã este obþinutã prin agitare,
rotaþie sau oscilaþie:
• metoda paharului (LEVY);
• metoda tubului oscilator (BROADBENT);
• metoda rostogolirii (WRUBLE, SOUDER, HIGUCHI);
• metoda discului rotitor (LEVY, SAHLI);
• metoda coºului magnetic;
• metoda filtrului rotativ;
• metoda cu palete etc.
523
3. dispozitive bazate pe numãrul de compartimente:
• metode cu o singurã fazã (cu un singur compartiment);
– metoda cu un singur recipient;
¡ metoda agitatorului cu paletã;
¡ metoda coºului rotativ;
– metode cu flux continuu – celula cu flux continuu;
• metode cu mai multe faze (cu mai multe compartimente).
Factorii care influenþeazã viteza de dizolvare pot fi grupaþi
astfel:
– factori care depind de medicament: proprietãþile fizico-
-chimice ale substanþei active ºi modul de formulare
care poate constitui etapa limitantã a absorbþiei;
– factori care depind de metoda aplicatã: natura ºi volu-
mul solventului, viteza, tipul ºi uniformitatea agitãrii,
temperatura, curgerea mediului de agitare, comporta-
mentul particulelor în fluxul de lichid, pH-ul.
Primul grup de factori a fost descris la formularea com-
primatelor.
Cel de-al doilea grup de factori se referã la condiþiile
experimentale impuse de criteriile de reproductibilitate a
testelor.
Mediul de dizolvare se alege în funcþie de solubilitatea
substanþei active:
– apã distilatã pentru substanþe a cãror solubilitate este
puþin influenþatã de pH;
– suc gastric artificial urmat de un lichid asemãnãtor celui
intestinal pentru substanþe a cãror solubilitate este în
funcþie de pH. Se preferã o creºtere progresivã a pH-ului
mediului de dizolvare de la 1,2 la 7,5 care imitã condi-
þiile fiziologice;
– amestecuri de solvenþi sau adausul de tensioactivi în
mediul de dizolvare pentru substanþele greu solubile.
Controlul oficial de calitate a comprimatelor în privinþa
vitezei de dizolvare se efectueazã cu dispozitive termo-
statate – care folosesc convecþia forþatã:
1. în condiþii non-sink: aparatul cu paletã ºi aparatul cu
coºuleþ (USP, Ph. Eur., Br. Ph., FR);
2. în condiþii sink: celula cu flux continuu (Ph. Eur.).
Reproductibilitatea metodelor este asiguratã prin stan-
dardizarea factorilor care influenþeazã solubilitatea substan-
þelor active (compoziþia ºi temperatura mediului de dizol-
vare) ºi a factorilor care influenþeazã procesul de dizolvare
(agitarea mediului de dizolvare). Astfel, în monografia
individualã a preparatului testat, se specificã: tipul de
aparat, mediul de dizolvare, numãrul de rotaþii pe minut,
metoda de dozare a substanþei dizolvate, cantitatea minimã
de substanþã activã (în % faþã de conþinutul declarat) care
trebuie sã se dizolve în timpul sau în timpii test.
Principiul determinãrii – comprimatul se plaseazã într-un
recipient în lichidul de dizolvare. Cu un sistem de agitare,
are loc o agitare lentã în jurul comprimatului, dar sufi-
cientã pentru a asigura omogenitatea mediului, în vederea
prelevãrii probelor.
Cele douã aparate (fig. 136) au recipientul care conþine
mediul de dizolvare, asemãnãtor ca formã ºi dimensiuni.
Agitarea mediului se realizeazã mecanic prin intermediul
unei tije, care la primul aparat se terminã cu o paletã, iar
la al doilea, cu un coºuleþ confecþionat dintr-o sitã. În
primul aparat, comprimatul se introduce în mediul de
dizolvare, iar în al doilea aparat, comprimatul este plasat
în coºuleþ ºi se roteºte o datã cu el.
524 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 136. Diagrama staþiei de testare a dizolvãrii cu coº

rotativ (a) ºi cu paletã (b) (BANAKAR U.V. – 1992)
1. viteza (specificare în monografii 25. 150 rpm (±4%
USP/NF, ±5% BP); 2. tija (USP/NF. 6-10,5 mm în dia-
metru, BP circa 6 mm în diametru); 3. centrarea (±2% de
la toate punctele); 4. excentricitatea (nu este semnificativ);
5. loc de prelevare (USP/NF. jumãtatea distanþei dintre supra-
faþa mediului de dizolvare ºi baza coºuleþului sau paletei ºi
la cel puþin 10 mm de peretele vasului); 6. vas cilindric din
sticlã cu fund emisferic, 16-17,5 cm înãlþime ºi 10-10,5 cm
diametru interior, capacitatea 1000 ml); 7. coºuleþ sau
paletã; 8. poziþia coºului sau paletei (USP/NF. 2,5± 0,2 cm,
BP. 2,0 ± 0,2 cm); 9. oþel sau sticlã helix, ataºatã de
forma farmaceuticã care floteazã
În fig. 137, sunt prezentate staþiile de testare a dizolvãrii,
cu indicarea dimensiunilor pãrþilor componente incluse în
Ph. Eur. [i FR X supl. 2004.
S-au propus diferite aparate pentru testul de dizolvare,
având la bazã principiul descris mai sus, doar cu unele
deosebiri de design ºi construcþie.
Dispozitivele de testare a dizolvãrii „Erweka” sunt
confecþionate în douã variante: cu pupitrul de comandã
în poziþie joas㠄Low-Head„ ºi poziþie ridicat㠄Hig-Head”.
Modelul „LH” permite prelevarea uºoarã a probelor manual,
cât ºi posibilitatea de a conecta staþia automatã de prelevare
a probelor. La acest model, are loc o evaporare foarte
micã a apei din baie ºi vase, doar de 0,3% în 24 ore la
temperatura de +37 °C. Modelul „HH” are acces maxim
la vasele de dializã pentru prelevarea probelor. Cu ajutorul
pupitrului de comandã, în memoria aparatului, pot fi
incluse datele la circa 40 de monografii ale produselor
testate, în afarã de aceasta poate fi depozitatã informaþia
cu datele de calcul pentru 600 de analize, cu fixarea datei Fig. 137. Aparate de testare a dizolvãrii cu coº rotativ (a) ºi
ºi timpului de lucru (fig. 138). cu paletã (b) (dimensiunile în mm) (Ph. Eur. – 2003).
Dispozitivele pot fi dotate cu 8 vase din sticlã USP a
câte 1000 mL sau 2000 mL sau cu 3 vase USP a câte 4000 cu substanþa dizolvatã pot fi analizate la UV-VIS spectro-
ml ºi unul de 1000 mL. La modelul DT 800-1000 LH, fotometru sau HPLC în sistem off-/online (fig. 140).
poate fi conectatã staþia de prelevare automatã a probelor Pentru a schimba mediul de dizolvare în dispozitive,
pe care le colecteazã, le dilueazã ºi le transportã la aparatul staþia de prelevare a probelor este prevãzutã cu douã
de dozare corespunzãtor (fig. 139, 140). rezervoare alimentate cu lichid din exterior. Stativele din
Prin intermediul staþiei de prelevare a probelor model staþia de prelevare sunt prevãzute cu eprubete a câte 10 ºi
FRL 800 ºi a pompei tip seringã model SP 840, probele 25, ml cât ºi cu eprubete pentru HPLC de 1,2 ºi 4 mL.
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 525

a b
Fig. 138. Dispozitivele de testare a dizolvãrii „Erweka” (www.erweka.com)
model DT 800 LH (a) ºi model DT 800 HH (b)

a b
Fig. 139. Staþia automatã de prelevare a probelor model FRL 800
ºi pompa de tip seringã model SP 840 (www.erweka.com)

Fig. 140. Sistem off-/online de dizolvare conectatã

la UV – VIS-spectrofotometru (www.erweka.com)

Fig. 141. Sistem off-/online cu douã dispozitive de dizolvare conectatã

la UV-VIS spectrofotometru (www.erweka.com)
526 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 142. Sistem off-/online de dizolvare conectatã la HPLC (www.erweka.com)

De asemenea, staþia de prelevare efectueazã filtrarea pro-

bei de analizat, diluarea ei ºi transportarea la aparatul de
dozat (fig. 142).
Sistemul „Erweka-Zeiss” foloseºte fibrele optice (fig. 143),
datoritã cãrora se efectueazã dozarea internã a probelor în
„stare de lucru”, ceea ce permite sã se excludã problemele
legate de prelevarea probelor: absorbþia, pierderi de soluþie
la prelevare etc. Efectuarea analizelor direct în vasele de
testare micºoreazã semnificativ timpul legat de prelevarea
probelor.

Fig. 144. Sistem automatizat de testare a dizolvãrii model

DTS 800 (www.pharma-test.com)

Fig. 143. Sistem online de dizolvare „ERWEKA – ZEISS”

conectatã la aparatul UV-VIS cu fibre optice
(www.erweka.com)
Sunt propuse ºi sisteme de dizolvare automate compacte,
total integre, alcãtuite din testerul de dizolvare ºi spectro-
fotometru cu pompã ºi opt canale directe de legãturã cu
celulele cu probe. Funcþionarea sistemului este controlatã
de calculator conform unui program „Argus/Dissolution
Software”. Sistemul este conform cerinþelelor farmaco-
peelor din ultimele ediþii ale USP sau Ph. Eur. (fig. 144).
În cazul folosirii celulei cu flux continuu, comprimatul
este menþinut într-o celulã, prin care circulã continuu
mediul de dizolvare, din care se preleveazã probe pentru
analiza substanþei active cedate, la anumite intervale de
timp (fig. 145).
Aparatul este constituit din urmãtoarele pãrþi:
– un rezervor cu mediul de dizolvare (1);
– o pompã (2) care forþeazã mediul de dizolvare sã urce în
celula cu flux direct;
– o celulã cu flux direct (3), redatã în fig. 146, fabricatã
din material transparent, plasatã vertical, cu un sistem
Fig. 145. Celulã cu flux direct – schema aparatului
1. rezervor pentru mediul de dizolvare; 2. pompã;
3. celulã cu flux direct, termostatatã; 4. vas colector
pentru recoltarea probelor de analizã
de filtrare, care previne pierderea particulelor nedi-
zolvate. Cele douã tipuri de celule au dimensiuni diferite
(fig. 146.a ºi b);
– o baie termostatatã care menþine mediul de dizolvare la
37 ± 0,5 °C.
Partea esenþialã a celulei cu flux continuu (fig. 146) este
un tub cilindric de dimensiuni mici, prevãzut la partea
superioarã ºi cea inferioarã cu membrane filtrante sau
plãci de sticlã fritatã. Comprimatul este plasat pe filtrul
inferior.
Lichidul de dizolvare se gãseºte într-un rezervor de unde
este pompat cu o anumitã presiune în partea inferioarã a
celulei. Lichidul traverseazã celula ºi iese pe la partea supe-
rioarã, unde se efectueazã prelevarea probelor de analizã.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 527

a b

Fig. 146. Celula cu flux direct (dimensiuni în mm)

1. filtru; 2. loc pentru suport; 3. unghi; 4. legãturã;
5. suport pentru celula cu 22,6 mm (a) ºi 12 mm (b)

Avantajele metodei sunt: desfãºurarea în condiþii „sink”

ºi posibilitatea de control pentru comprimatele flotante.
Mediul de dizolvare: apã sau soluþie tampon; pH-ul
sãu va fi ajustat cu 0,05 unitãþi faþã de valoarea indicatã.
Înainte de începerea testului, se eliminã gazele din mediul
de dizolvare, deoarece formarea de bule afecteazã semni-
ficativ rezultatele.
Aparatele moderne pot fi conectate la un HPLC
(fig. 147).
Determinarea se efectueazã: o bilã de 5 mm (±0,5
mm) diametru se plaseazã la baza conului pentru a proteja
fluidul sã intre în tub ºi apoi, deasupra, se aºazã bile de
sticlã de mãrime adecvatã, preferabil 1 mm (±0,1 mm)
diametru. În celulã, se introduce o unitate de produs (un
comprimat), pe stratul de bile, de sticlã, cu ajutorul
suportului. Se asambleazã capul-filtru.
Se încãlzeºte mediul de dizolvare la 37 ± 0,5 °C; cu Fig. 147. Dispozitiv de dizolvare cu flux continuu de solvent
ajutorul pompei, se introduce mediul de dizolvare direct pentru comprimate cu un conþinut de cantitãþi mici de
la baza celulei, pentru a obþine un flux direct, continuu, în substanþã medicamentoasã
circuit închis sau deschis, cu viteza indicatã (± 5%). Probele 1. minicoºuleþ USP; 2. vas de sticlã cu filtru; 3. pompã
de analizã sunt colectate la ieºirea din celulã (fig. 145-3). peristalticã (REMINGTON A.R. – 2005)
528 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Cantitatea de substanþã activã dizolvatã este determinatã
cantitativ ºi este exprimatã în procente, în timpul specificat.
9.3.10. Evaluarea bioadezivit\]ii comprimatelor
Apariþia sistemelor cu cedare programatã obþinute prin
comprimare impune evaluarea acestora. Bioadezivitatea
comprimatelor, în special, prezintã un interes deosebit
pentru formulator. Astfel de comprimate sunt, în prezent,
studiate în multe laboratoare ca metode alternative pentru
evaluarea cedãrii controlate (susþinute) a medicamentelor.
Caracteristica de cedare controlatã a comprimatelor bio-
adezive este oferitã de capacitatea comprimatului de a
adera la mucoasa intestinalã. Deci estimarea adezivitãþii
lor este factorul cheie în evaluarea lor in vitro. ISHIDA et
al. a fost unul din primii investigatori ai proprietãþilor
adezive a comprimatelor. Metoda include plasarea com-
primatelor pe o membranã sub presiune constantã pentru
un minut, apoi mãsurarea forþei necesare pentru miºcarea,
deplasarea acestuia.
Cele mai multe metode de cercetare se bazeazã pe determi-
narea forþei de detaºare dintre forma farmaceuticã (compri-
mate) ºi un substrat (membranã biologicã) cu variaþii privind
tipul de membranã ºi modul de mãsurare a forþei adezive.
În fig. 148, este redat dispozitivul de mãsurare in vitro
a forþei de adeziune a unui comprimat, pe suportul mucoa-
sei unui animal de laborator.
Fig. 148. Dispozitiv pentru mãsurarea „in vitro” a puterii
maxime a forþei de bioadeziune a filmului format de polimerul
mucoadeziv (film, comprimat) pe mucoasa de intestin subþire
de porc (LEHR C.M. – 1998)
1. forþa; 2. cap Derlin cu orificiu central; 3. bloc metalic;
4. suport de sticlã acoperit cu polimer; 5. þesut biologic;
6. inel o; 7. vas cu pereþi dubli, cu soluþie de clorurã de
sodiu izotonicã, la 37 °C
Diferite alte metode au fost descrise în vol. 2, cap. XXXI,
„Forme farmaceutice administrate pe mucoase – Preparate
oromucozale”.
9.3.11. Determinarea capacit\]ii de absorb]ie a apei
Procesul de dezagregare este o treaptã foarte importantã
în cedarea substanþei active din comprimate.
Teoretic, dezagregarea rezultã din absorbþia apei de cãtre
comprimate, învingerea forþelor de coeziune sau respin-
gerii particulelor, hidratãrii puternice sau alte mecanisme.
Absorbþia de apã, ca dezagregant al particulelor, a fost
studiatã în special prin utilizarea de diferite metode
granulometrice. O cale secundarã de studiere a eficacitãþii
dezagregãrii implicã mãsurarea apei absorbite ºi aceasta
poate fi clasificatã în trei grupe:
1. O primã grupã de metode mãsoarã (volumetric) apa
absorbitã direct sau indirect ºi se bazeazã esenþial pe
aparatul NOGAMI sau aparatul ENSLIN. Capacitatea unui
comprimat de a absorbi un lichid (apa), prin fenomenul
de capilaritate ºi absorbþie, se exprimã prin indicele
ENSLIN, care este cantitatea de lichid maximã, în g sau
ml, absorbitã de 1 g pulbere sau alt produs solid (com-
primat).
Aparatul ENSLIN (fig. 149) este format dintr-un tub de
sticlã cu diametrul de 2 cm, prevãzut cu un filtru din sticlã
sinterizatã, la care este ataºat un tub din plastomer sau
cauciuc, lung de 20 cm ºi o clemã; aceasta se continuã cu
o pipetã gradatã, în diviziuni de 0,01 cm3. Pipeta este
fixatã orizontal, aºa încât partea superioarã se aflã în
direcþia filtrului.
Fig. 149. Aparatul ENSLIN (AMOROSA M. – 1993)
1. tub de sticlã; 2. filtru de sticlã sinterizatã;
3. pipetã gradatã; 4. tub de cauciuc
În pipetã, se introduce lichid (apã distilatã) care se
pozi]ioneaz\ la semnul exterior (zero).
Pe filtru, se plaseazã un comprimat (sau 1 g pulbere) ºi
se deschide clema. Din cauza absorbþiei apei de cãtre
produs, nivelul de apã din pipetã scade. Se citeºte valoarea
la care meniscul apei din pipetã rãmâne constant.
Se poate þine seama ºi de timpul necesar pentru a se
ajunge la maximum de absorbþie.
De exemplu, indicele ENSLIN de 5/1,8 indicã o can-
titate maximã de lichid absorbit de 1,8 g în 5 minute.
2. Un al doilea grup de metode evalueazã consecinþa
captãrii apei: umflarea comprimatului.
Diferite mecanisme utilizeazã metode dilatometrice.
Cele mai multe mãsoarã numai umflarea axialã.
Sistemul lui ERDOS utilizeazã mercur, pentru a traduce
global volumul expansiunii comprimatului.
Un aparat simplu este redat în fig. 150, care evalueazã
capacitatea de absorbþie a apei prin mãsurarea volumului
comprimatului.
Dispozitivul este format dintr-un tub de sticlã cu dia-
metrul de 12,2 mm prevãzut cu un filtru din sticlã sinte-
rizatã, cu diametrul porilor de 0,22 mm. Diametrul mic al
tubului permite menþinerea constantã a diametrului compri-
matului. În urma absorbþiei apei, comprimatul îºi modificã
doar înãlþimea, care este mãsuratã ºi utilizatã în calcule.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Fig. 150. Schema dispozitivului pentru mãsurarea capacitãþii
de absorbþie a apei (DIUG E. – 1992)
1. pipetã gradatã; 2. robinet; 3. tub de comunicare; 4. vas
de absorbþie cu filtru; 5. comprimat iniþial; 6. comprimat
gonflat; h1 – înãlþimea comprimatului iniþial; h2 – înãlþimea
comprimatului dupã gonflare
Fig. 151. Designul aparatului pentru umectarea comprimatelor (Le NEEL T – 1997)
a. placã; b. recipient de sticlã; c. hârtie cromatograficã; d. comprimat;
e. camera CCD; f. sursa de luminã; g. bandã de hârtie albã
Dispozitivul este format din urmãtoarele: o placã (a)
este plasatã pe un recipient de sticlã (b), umplut cu 50 ml
apã distilatã, la temperatura camerei. O bandã de hârtie
cromatograficã (c) de 23 mm lãþime × 100 mm lungime
(35 mm Chr., Whatmann) este plasatã transversal pe placa
(a), cu ambele margini muiate în apã. În momentul
analizei, comprimatul este plasat pe hârtie, astfel el va fi
alimentat continuu cu apã.
Camera CCD (e) este în poziþie orizontalã lângã sursa
de luminã (f), ambele luminând centrul comprimatului.
Banda de hârtie (g) are rolul de a ecrana partea din faþã a
containerului, pentru o mai bunã imagine a procesului.
Imaginea prinsã este analizatã pe microcomputer.
Imaginea comprimatului se calculeazã cu ecuaþia:
At = Ft – F0; în care:
At = imaginea de analizat;
F0 = prima imagine;
Ft = imaginea de la timpul t.
529
Modificãrile de volum ºi volumul comprimatului se
calculeazã cu relaþiile:
v=s×h
Dv = vabs – vim
Dv = s(h2 – h1); ; în care:
Dv = diferenþa de volum, în m3;
vin = volumul iniþial al comprimatului, în m3;
vabs = volumul comprimatului, dupã absorbþia apei, în m3;
s = suprafaþa comprimatului, în m2;
h1 = înãlþimea iniþialã a comprimatului, în m;
h2 = înãlþimea comprimatului, dupã absorbþia apei, în m.
Se þine seama ºi de timp, pentru evaluarea rezultatelor.
Mai modern se utilizeazã analiza imaginii, ca tehnicã
nouã de studiu a captãrii apei în comprimatele prin care se
evalueazã simultan umflarea radialã ºi axialã, prin
vizualizarea ºi cuantificarea procesului de umflare.
Analiza imaginii s-a utilizat în tehnologia farmaceuticã
pentru diferite scopuri:
– analiza mãrimii particulelor;
– în tehnologia comprimãrii, pentru a determina forma
pulberilor;
– pentru studierea penetrãrii apei ºi a profilului de umflare
a comprimatelor.
Pentru umectarea comprimatelor, o importanþã mare
o prezintã metoda utilizatã: o alimentare discontinuã
cu apã conduce la o expansiune discontinuã a comprima-
tului.
T. Le NEEL a propus dispozitivul din fig. 151.
Diametrul (D) se calculeazã cu ecuaþia:
DG = ìí (D2G + 2S) + (D2G - 2S) üý / 2 ; în care:
î þ
S = suprafaþa comprimatului;
DG = proiecþia mãritã a comprimatului.
Grosimea comprimatului (Th) se poate calcula cu ecuaþia:
Th = S/D
date pentru un timp t: Dt ºi Tht, astfel ele se folosesc
pentru a calcula volumul comprimatului Vt.
Aceste valori servesc pentru calcularea vitezei de expan-
siune a volumului (ERt) la timpul t:
ER t = (1 / Dt ){(Vt - Vt -1 ) / Vt - l }
3. Al treilea grup de metode cuantificã forþa dezvoltatã
de comprimat în timpul umectãrii sau dezagregãrii.
Astfel de sisteme sunt propuse de COUVREUR P. – 1974,
LIST P.H. – 1979, COLOMBO P. – 1980.
530 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Sistemul lui COLOMBO P. implicã un senzor piezoelec-
tric ºi mãsoarã simultan captarea apei ºi dezagregarea
comprimatului. Asemãnãtoare sunt ºi aparatele propuse
de Van KAMP – 1986 ºi CARAMELLA C. – 1988 care
definesc un nou parametru – forþa echivalentã.
Un alt aparat – Krüss tensiometer K12 – este propus de
HEIMANN P. – 2000, care mãsoarã captarea apei ºi
umectabilitatea comprimatelor (fig. 152).
Viteza de dezagregare a unui comprimat este limitatã de
viteza ºi cantitatea de apã absorbitã de sistem.
Fig. 152. Aparat pentru captarea lichidului de un comprimat
(HEIMANN P. – 2000)
1. microbalanþã electronicã; 2. tub de sticlã; 3. pulbere;
4. filtru de sticlã; 5. suport pentru comprimat; 6. com-
primat; 7. apã distilatã sau n-hexan; 8. disc mobil
Viteza de penetraþie a apei, în structura poroasã, este
descrisã ca o modificare a volumului, datã de ecuaþia:
2 2 rg cos q
V = t ; în care:
kh
V = viteza de penetraþie a apei;
r = raza porului hidraulic;
g = tensiunea superfialã a lichidului penetrat;
q = unghiul de contact între lichid ºi solid în pori;
h = viscozitatea lichidului;
K = constanta care depinde de forma porilor.
Bibliografie
1. Abrahamsson B., Alpsten M., Bake B., Larsson A.: „In vitro”
and „in vivo” erosion of two different hydrophilic gel matrix
tablets. Eur. J. Pharm. Biofarm., 1998, 46, 1, pp. 61-68.
2. Alderborn G., Lang P.O., Sagstrom A., Kristensen A.:
Compression characteristics and compatibility of some
granulations of a high dosage drug. Int. J. Pharm., 1987,
37, pp. 155-161.
3. Alderborn G.: Tablets and compaction, cp. 27, in: Aulton
M.E. – Pharmaceutics. The science of dosage form design,
2nd, Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 397-440.
4. Amorosa M.: Principi di Tecnica Farmaceutica, Ed.
Tinarelli, Bologna, 1993.
5. Banker G.S., Rhoges C.T.: Modern pharmaceutics. Ed.
M. Dekker Inc., New York, 2002, pp. 287-333
6. Banker V.V.: Pharmaceutical Dissolution Testing. Ed. M.
Dekker Inc., New York, 1992.
7. Belda M.P., Mielck J.B.: The tabletting machine as an
analytical instrument: qualification with respect to the
determination of punch separation and validation of the
calibration procedures. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1999,
47, 3, pp. 231-245.
8. Bertoni M., Ferrari F., Bonferoni M.C., Cossi S.,
Caramella C.: Functionality tests for tablet desintegrants:
the case of sodium carboxymethylcelluloses. Pharm. Technol.
Eur. 1995, 7, 10, pp. 17-24.
9. Betz, G., Junker Bürgin, P., Leuenberger H.: Power
consumption profile analysis and tensile strength measurements
during moist agglomeration process. Int J Pharm, 2003,
252 pr,11-25
10. Bi Y.X., Sunada H., Yonezawa Z., Danjo K.: Evaluation
of rapidly disintegrating tablets prepared by a direct
compression method. Drug. Dev. Ind. Pharm., 1999, 25,
5, pp. 571-581.
11. Bolhuis G.K., Zuurman K.: Tableting properties of experi-
mental and commercially available lactose granulations for
direct compression. Drug Dev. Ind. Pharm., 1995, 62,
pp. 229-241.
12. Brown D., Newton J.M., Podczeck F.: Assessment of
tablet structure by uniaxial and biaxial tensile strength
determination. Proc. 3rd World Meeting APV/APGI,
Berlin, 3-6 april, 2000, 159-160.
13. Brown D.R., Warburton B., Newton J.M., Timmins P.:
An electrical circuit to improve the reproducibility of
compacts prepared on an Instron physical testing machine.
J. Pharm. Pharmacol. 1993, 45, pp. 1150-1155.
14. Caraballo I., Millan M., Rabasco M.: Relationship
between drug percolation threshold and particle size in
matrix tablets. Pharm Res. 1996, 13, 3, pp. 387-390.
15. Caramella C., Ferrari F., Gazzaniga A., Conte U., La
Manna A., Geddo M.: A new computer-aided apparatus
for simultaneous measurement of water uptake and swelling
force in tablets. Drug Dev. Ind. Pharm. 1988, 14, pp. 15-17,
2167-2177.
16. Carr R.L.: Evaluting Flow Properties of Powders, Chem.
Eng., 1965, 72, p. 163.
17. Choeng L.W.S., Heng P.W.S., Wong L.F.: Relationship
between polymer viscosity and drug release from a matrix
system. Pharm. Res., 1992, 9, 11, pp. 1510-1514.
18. Chuntien Yeh, Altaf S.A., Moag S.W.: Theory of force
transducer design optimization for die Wall stress
measurement during tablet compaction: optimization and
validation of split-web die using finite element analysis.
Pharm. Res., 1997, 14, 9, pp. 1161-1170.
19. Colombo P., Caramella C., Conte U., La Manna A.,
Guyot-Hermann A., M., Rincard J.: Force de délitement
des comprimés. Proc. 2nd Int. Conf. on Pharm. Techol.
Paris, 3-5 June 1980, APGI, vol. II, pp. 88-96.
20. Couvreur P., Gillard J., Van den Schrieck H.G., Roland
M.; Mécanisme de désintegration des comprimés à base
d’amidon. J. Pharm. Belg. 1974, 29, pp. 339-414.
21. Cuntze C., Süverkrüp R.: Characterization of tablets with
dynamic-mechanical analysis depending on their crushing
strength. Proc 4th World Meeting ADRITELF/APGI/APV,
Florence, 8-11 may, 2002, pp. 187-188.
22. Davies B., Ellis S.: Process analytical technology. The
route to process understanding and control. Pharm.
Technol. Eur. 2005, 17, 8, pp. 17-22.
23. Davis P.N., Newton J.M.: Pharmaceutical powder com-
paction technology, Ed. M. Dekker Inc., New York, 1996.
24. Diug E., Trigubenco I.: Tehnologia medicamentelor, Ed.
Universitas, Chiºinãu, 1992.
25. Dressman J.B., Amidon G.L., Reppas C., Shan V.P.:
Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug
absorption; imediate release dosage forms. Pharm. Res.
1998, 15, 1, pp. 11-22.
26. Erdas S., Bezegh A.: Studies on the mechanism of
disintegration. Pharm. Ind., 1977, 39, pp. 1130-1135.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
27. Fell J.T., Newton J.M.: The tensile strength of lactose
tablets. J. Pharm. Pharmacol. 1968, 20, 8, pp. 657-758.
28. Freichel O.L., Lippold B.C.: An oral controlled release
hydrocolloid dosage forms with progression of drug
dissolution using hydroxypropyl methylcellulose acetate
succinate as additive. Proc. 3rd World Metting APV/APGI,
3-6 april, 2000, Berlin, pp. 183-184.
29. Friedel H.D., Wortig D.I.D.: Experience with fibre optic
technology in automatic dissolution testing. Proc. 3rd World
Meeting APV/APGI, Berlin 2000, 3/6 april, pp. 179-180.
30. Gabr K.E.: Application of thermodinamic activation para-
meters for the assessment of drug release from inert, hetero-
genous matrices. STP Pharma Sci. 1997, 7, 4, pp. 227-281.
31. Guo J.-H., et al.: Validation of tablet dissolution method
by high performance liquid chromatography, AAPS Pharm.
Sci. Suppllement. 1998, 1, S-633.
32. Guyot-Hermann A.M.: Tablet disintegration and disintegrat-
ing agents. STP Pharma Sci. 1992, 2, pp. 445-462.
33. Heimann P., Süverkrüp R.: Measurement of wettability
and water uptake of dicalcium phosphate powder and
tablets by Krüss tensiomater K12. Proc. 3rd World Metting
APV/APGI, 3-6 april, 2000, Berlin, pp. 163-164.
34. Holm P.: Effects of process control and effect of micro-
microcrystalline cellulose on wet granulation. Pharm.
Technol. Eur. 2002, 2, pp. 36-48.
35. Junker, P.: Analyse des Leistungsmessprofiles bei der
Feuchtagglomeration in Abhängigkeit der Formulierung.
Ph. D Thesis, Basel University, Switzerland, 1998.
36. Kennerly J.K., Newton J.M., Stanley P.: The influence of
dimensions on the strength and strength variability of
tablets. J. Pharm. Sci., 1997, 29, pp. 39-42.
37. Kim H., Fasshi R.: A new ternary polymeric matrix system
for controlled drug delivery of highly soluble drugs. I. Diltiazem
hydrochlooride. Pharm. Res. 1997, 14, 10, pp. 1415-1421.
38. Kleinebudde P., Sieg A., Held K., Redeker U.: Dissolution
testing of reworked tablets. Pharm. Technol. Eur. 2002,
14, 1, pp. 20-25.
39. Koizumi T., Panomsuk S.P., Hatanaka T., Katayama K.:
Kinetics of swelling of compressed cellulose matrices: a
mathematical method. Pharm. Res. 1996, 19, 2, pp. 329-333.
40. Lachman L., Lieberman H.A., Kanig L.: The Theory and
Practice of Industrial Pharmacy, Lea&Febiger, Philadelphia,
1986.
41. Lahdenpaa E., Niskanen M., Yliruusi J.: Crushing
strength, disintegration time and weight variation of tablets
compressed from three Avicel® pH grades and their
mixtures. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1997, 43, 1, pp. 315-322.
42. Lavoie F., Cartilier L., Thibert R.: New methods characte-
rizing avalanche behavior to determine powder flow.
Pharm. Res., 2002, 19, 6, pp. 887-893.
43. Lee Y.S.L., Poynter R., Podczeck F., Newton J.M.:
Development of a dual approach to assess powder flow
from avalanching behavior. AAPS Pharm. Sci. Tech. 2000,
3, p. Article 21.
44. Lehr C.M.: CP. 4 – Bioadhäsion und bioadäsive arzneiformen,
in: Müller R.H., Hilderbrand G.: Pharmazeutische
Technologie: Moderne arzneiformen 2 aufl., W.V. mbH,
Stuttgart, 1998, pp. 35-46.
45. List P.H., Muazzam U.A.: Swelling: the force that disinte-
grates. Drugs made in Germany, 1979, 22, pp. 161-170.
46. Lupuleasa D., Dumitrescu A.M., Hîrjãu V., Panã M.,
Popovici I., Dorneanu V., Stan M., Tantaru G., Bibire N.:
Formulation, quality control parameters and release rate
for clonidine tablets. Proc. 1st World Meeting APGI/APV,
Budapest, 9-11 may, 1995, pp. 229-230.
47. Moore J.W., Flanner H.H.: Mathematical comparison of
dissolution profiles. Pharm. Technol., 1996, 20, 6, pp. 64-74.
48. Morisseau K.M., Rhodes C.T.: Near-Infrared spectroscopy
as a nondestructive alternative to conventional tablet
hardness testing. Pharm. Res. 1997, 14, 1, pp. 108-111.
531
49. Moussa I.S., Cartlier H.: Image analysis for the study of
water penetration and polymer swelling in cross-linked
amylose. Proc. 1st World Meeting APGI/APV, Budapest,
9-11 May, pp. 149-150.
50. Neel T., Morcet-Renaud C., Lipart C.: Image analysis as
a new technique for the study of water uptake in tablets.
STP Pharma Sci. 1997, 7, 2, pp. 117-112.
51. Neel T.: Contribution à l’étude de la désagregation des
comprimés par l’analyse d’image. Ph. D. Thesis, University
of Nantes, 1995.
52. Nicklasson F., Alderborn G.: Analysis of the compression
mechanics of pharmaceutical agglomerates of different
porosity and composition using the Adams and Kawakita
equations. Pharm. Res., 2000, 17, pp. 949-954.
53. Nogami H., Nagai T., Furuka E., Sonobe T.: Powdered
preparation: disintegration of tablets containing potato
starch and microcrystalline cellulose in various concen-
trations. Chem. Farm. Bull. 1969, 17, pp. 1450-1455.
54. Olsson H., Nyström C.: Assessing tablet bond types from
structural features that affect tablet tensile strength. Pharm.
Res. 2001, 18, 2, pp. 203-210.
55. Otsuka M., Kaneniwa K., Umezawa O.: Effect of tableting
pressure on hydration kinetics of theophylline anhydrate
tablets. J. Pharm. Pharmacol. 1991, 43, pp. 226-231.
56. Picker-Freyer K.: Carrageenans: Analysis of tablet
formulation and properties. Part II. Pharm. Tecnolog. Eur.
2005, 17, 9, pp. 32-44.
57. Pillay V., Fassihi A.R.: Zero order delivery of a 100%
water soluble drug from a directly compressed monolithic
system: metoprolol tartarate. J. Controlled Release. 2000,
067, pp. 67-78.
58. Polli J.E. et al.: Methods to compare dissolution profiles
and a rationale for wide dissolution specifications for
metoprolol tartrate tablets. J. Pharm. Sci. 1997, 86, 6, pp.
690-700.
59. Popa E.A., Diug E., G. ªaramet, D. Lupuleasa, I. Popovici:
Studiul fizic al comprimatelor biocomuadezive orale cu
benzidaminã. Revista Farmaceuticã a Moldovei (Chiºinãu),
2005, 4, pp. 7-13.
60. Popovici I., Cuciureanu R., Lupuleasa D., Dimitriu G.,
Hriscu A., Agoroaie L., Popovici E.A.: Bioavailability of
clonidine from oral pharmaceutical forms. Proc. 1st World
Meeting APGI/APV, Budapest, 9-11 May, pp. 919-920.
61. Popovici I., Lupuleasa D., Dimitriu G., Popovici E.A.:
Studii de dizolvare „in vitro” a diclofenacului sodic din
comprimate retard. Farmacia, 1997, 6, pp. 69-75.
62. Popovici I., Stan M., Dorneanu V., Dimitriu G., Popovici
E.A.: Effect of micromedium pH on topical delivery of
clotrimazole from buccal hydropile matrix tablets. Proc.
2nd World Meeting APGI/APV, Paris, 25-28 May, 1998,
pp. 919-920.
63. Rathbone M.J., Hadgraff J., Roberts M.S.: Modified-release
drug delivery technology. Drugs and the pharmaceutical
science, vol. 126, Part. IV. Oral mucosal, Ed. M. Dekker
Inc., 2003, pp. 349-470.
64. Remon J.P.: Attempts to model the roller compaction
processand development of a new method to improve product
quality, 1998 AAPS Annual Abstracts, 1998, 1, p. 127.
65. Rhodes C.T., Morisseau.K.: Tablet evaluation using
near-infrared spectroscopy, in: Swarbrick J., Boylan J.C.,
Encyclopedia of pharmaceutical technology, 2nd ed. M.
Dekker Inc., New York, 2002, volume 3, pp. 2689-2700.
66. Rignard J., Guyot-Hermann A.M.: Mécanisme de la désagre-
gation. Labo Pharma Probl. Tehnol. 1982, 30, pp. 7-18.
67. Ringard J., Guyot-Hermann A.M., Robert H.: Détermi-
nation de l’absorbtion de l’eau et du mouillage en surface
des comprimés dans le cadre d’un étude sur le delitément.
Labo Pharma Probl. Techol. 1977, 265, pp. 409-415.
532 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
68. Rohrs B., Thamann J., Gao P., Srelzer D.J., Bergren M.S.,
Chao R.S.: Tablet dissolution affected by a moisture mediated
solid-state interaction between drug and disintegrant. Pharm.
Res. 1999, 16, 12, pp. 1850-1856.
69. Rudnic E.M., Schwrtz J.B.: Oral solid dosage forms, cp. 54,
in: Gennaro A.R. – Remington. The Science and Practice of
Pharmacy, 21st ed. Lippincott, Williams and Wilkins,
Philadelphia, 2005, pp. 889-928.
70. Schott H.: Kinetics of swelling of polymers and their gels.
J. Pharm. Sci. 1992, 81, pp. 467-470.
71. Shefter E., Higuchi T.: Dissolution behavior of crystalline
solvated and nonsolvated forms of some pharmaceuticals J.
pharm. Sci., 1963, 52, pp. 781-91.
72. Stãnescu V.: Tehnologie farmaceuticã, Ed. Medicalã,
Bucureºti, 1983.
73. Streubel A., Siepmann J., Dashevsky A., Bodmeiier R.:
pH-indepement release of weakly basic drugs from water-
-insoluble and soluble matrix tablets. Proc. 3rd World Meeting
APV/APGI, Berlin, 3-6 april, 2000, pp. 207-208.
74. Suzuki T., Nagakami H.: Effect of crystallinity of micro-
crystalline cellulose on the compactibility and dissolution
of tablets. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1999, 47, 3, pp. 225-230.
75. Takeuchi H., Yasuji T., Yamamoto H., Kawashima J.:
Drug releasing properties and tensile strength of dry-coated
tablets prepared with spray-dried composite particles of
lactose and sodium alginate. STP Pharma Sci. 2000, 10, 2,
pp. 173-180.
76. Tiwari D., Goldman D., Town C., Sause R., L. Madam:
„In vitro–in vivo” evaluation of a controlled release buccal
bioadhesive device for oral drug delivery. Pharm. Res.
1999, 16, 11, pp. 1775-1780.
77. Van Kamp H.V, Bolhuis G.K., De Boer A. M., Lerk C.F.,
Lie-A-Huen L.: The role of water uptake on tablet disinte-
gration. Pharm. Acta helv. 1986, 61, pp. 22-29.
78. Vila Jato J.L., Concheiro A., Begona S.: Aging of nitro-
furantion tablets containing carbopol 934 as a binder. Int.
J. Pharm. 2001, 30, pp. 15-25.
79. Washington C.: Particle size analysis in pharmaceutics
and other industries. Theory and Practice. Ellis Harwood,
Chichester, 1992, pp. 215-235.
80. Wikberg M., Alderborn G.: Compression characteristics
of granulated materials. II. Evolution of granule fragmen-
tation during compression by tablet permeability and porosity
measurements. Int. J. Pharm., 1990, 62, pp. 229-241.
81. Zhang F., MC Ginity J.M.: Properties of sustained release
tablets prepared by hot-melt extrusion. Pharm. Dev. Technol.
1999, 4, 2, pp. 241-250.
82. *** American Society for Testing and Materials. Standard
Practices for Infrared, Multivariate, Quantitative Analysis.
Official ASTM Publication no. E 1655, Philadelphia, PA,
1995, pp. 1-25.
83. *** European Pharmacopeia, 2002, supl. 4.2, Strassbourg,
2004.
84. *** Farmacopeea Românã, ed. X, Ed. Medicalã, Bucureºti,
1993, supl. 2005.
10. Biofarmacie. Biodisponibilitate
Comprimatele reprezintã forma farmaceuticã oralã cea
mai frecvent utilizatã în terapeuticã, dar care are ºi cele
mai multe probleme de biodisponibilitate.
Profilul de biodisponibilitate a unui medicament
administrat pe cale oralã corespunde evoluþiei cronologice
a substanþei active în organism.
Dupã administrarea pe cale oralã a unui medicament, de
exemplu: comprimate, substanþa activã pe care o conþine
trebuie sã fie eliberatã, ºi sã strãbatã o serie de etape
pentru a-ºi manifesta efectul terapeutic.
Acestea sunt grupate în trei faze distincte numite modelul
LADMER (fr. libération, absorbtion, distribution, méta-
bolisme, éliberation, réponse):
I. Faza biofarmaceuticã (sau farmaceuticã) are douã
etape:
1. eliberarea substanþei active din comprimat;
2. dizolvarea substanþei active eliberate în fluidele
gastrointestinale ale tubului digestiv;
II. Faza farmacocineticã are trei etape:
3. absorbþie prin membranele gastrointestinale ºi trecerea
în circulaþia enterohepaticã:
4. distribuþie în organism, prin circulaþia sangvinã generalã;
5. eliminare prin excreþie, în particular, urinarã ºi biliarã
ºi prin degradare sau biotransformare.
III. Faza farmacodinamicã, dupã distribuþia în organism,
are loc rãspunsul farmacodinamic sau efectul terapeutic.
Aceste faze au fost descrise, în general, în vol. 1, cap. IV,
„Biodisponibilitatea medicamentelor”.
În continuare vom descrie aspectele specifice compri-
matelor neacoperite, cu eliberare clasicã, convenþionalã.
În general, comprimatele se administreazã cu apã, prin
înghiþire, urmatã de strãbaterea tractului gastrointestinal.
În fluidele gastrointestinale, comprimatul trebuie sã se
dezagrege ºi sã elibereze substanþa activã, pentru a o pune
la dispoziþia organismului, în vederea exercitãrii efectului
terapeutic.
Comprimatele sunt forme farmaceutice solide orale,
obþinute din particule solide aglomerate sau agregate ºi
compactate, din care substanþa activã este disponibilã pentru
absorbþie, dupã un anumit timp necesar ca medicamentul
sã se dezintegreze, mai întâi, în particule grosiere, apoi sã
se dezagrege în particule fine, la un nivel convenabil, care
sã se dizolve ºi sã fie absorbite (fig. 152).
În cadrul formelor farmaceutice administrate pe cale
oralã, comprimatele, ca forme solide compactate, deþin
un penultim loc pe scara biodisponibilitãþii substanþei
active; absorbþia substanþei active scade în ordinea:
Soluþii > Emulsii > Suspensii > Pulberi > Capsule >
Comprimate > Forme solide acoperite.
De asemenea, comprimatele cu aceeaºi substanþã activã
pot prezenta biodisponibilitãþi diferite ºi deci rãspunsuri
terapeutice diferite, în funcþie de caracterul formei farma-
ceutice, explicate prin natura ºi proprietãþile substanþei
active, a substanþelor auxiliare asociate.
În formã de comprimate, particulele de substanþã activã
au aria suprafeþei efective reduse foarte mult, din cauza
proceselor de granulare ºi de compactare, utilizate în
fabricarea acestora.
În plus, aceste procese tehnologice necesitã, de cele mai
multe ori, adãugarea de excipienþi diverºi, cu roluri variate.
Problemele de biodisponibilitate pot sã aparã dacã, dupã
ce s-a administrat comprimatul, nu se realizeazã o dispersie
bunã a particulelor de substanþã medicamentoasã în
fluidele gastrointestinale.
Deoarece aria suprafeþei efective a unei substanþe greu
solubile în apã este un factor principal care influenþeazã
viteza de dizolvare, comprimatul trebuie sã conþinã sub-
stanþe care sã se dezintegreze rapid ºi complet în fluidele
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 533

Fig. 152. Absorbþia substanþei active medicamentoase dintr-un comprimat (BANKER G.S. – 2002)
1. comprimat intact; 2. dezintegrare; 3. particule grosiere; 4. dezagregare; 5. particule fine; 6. dizolvare lentã;
7. dizolvare; 8. dizolvare rapidã; 9. substanþã medicamentoasã în soluþie in vitro sau in vivo; 10. absorbþie in
vivo; 11. membranã biologicã; 12. substanþã medicamentoasã în torentul sangvin

k1 < k2 < k3; `n care:

ka = constantã de absorbþie;
k1 = constantã de dezagregare a comprimatelor obþinute prin comprimare directã;
k2, k3 = constante de dezagregare a comprimatelor obþinute prin intermediul granulãrii.

gastrointestinale, dacã sunt necesare: o eliminare, dizol-
vare ºi o absorbþie rapidã, ca în cazul comprimatelor
neacoperite, considerate ca forme cu eliberare rapidã.
Uneori, viteza de dezagregare a comprimatelor corespunde
cerinþelor FR, dar dizolvarea nu este asiguratã în aceste
condiþii ºi apar probleme de biodisponibilitate.
Deci pentru comprimatele cu eliberare rapidã, punerea
la dispoziþia organismului a substanþei active necesitã
distrugerea structurii lor prin dezintegrare. În acelaºi timp,
dizolvarea substanþei active nu poate debuta înaintea
procesului de dezagregare, sub influenþa umiditãþii.
Dizolvarea va fi cu atât mai pronunþatã, cu cât dezagre-
garea va fi mai avansatã ºi particulele vor fi mai fine.
Dacã timpul de dezagregare este lung ºi urmeazã o
etapã de dizolvare rapidã, primul proces poate controla
cedarea ºi absenþa substanþei active din comprimate.
Viteza de dezagregare a comprimatelor este influenþatã
de o serie de factori ca:
– tipul ºi concentraþia de substanþã activã;
– tipul ºi concentraþia de substanþe auxiliare asociate;
diluant, liant, aglutinant, dezagregant, umectant;
– presiunea de comprimare.
Dizolvarea unei substanþe greu solubile dintr-un com-
primat intact este limitatã, deoarece aria suprafeþei efective
de substanþã activã expusã la acþiunea fluidelor gastro-
intestinale este micã.
Dezintegrarea unui comprimat în granule produce o
creºtere relativã a mãrimii ariei suprafeþei efective de
substanþã activã ºi viteza de dizolvare poate fi asemãnãtoare
cu aceea a unei suspensii agregate, grosiere.
Apoi, dezagregarea în particule primare, mici va produce
o creºtere a ariei suprafeþei efective ºi deci a vitezei de
dizolvare. În final, viteza de dizolvare va fi comparabilã
cu aceea a unei suspensii bine dispersate.
Prin urmare, dezintegrarea unui comprimat în particule
primare este foarte importantã, pentru a asigura o arie a
suprafeþei efective cât mai mari, a substanþei active, în
scopul de a facilita dizolvarea ºi apoi absorbþia.
534 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Totuºi, o dezintegrare rapidã a comprimatului nu oferã
garanþia cã particulele primare de substanþã activã eli-
berate se vor dizolva în fluidele gastrointestinale cu o
vitezã ºi o cantitate absorbitã adecvatã.
În cazul substanþelor puþin solubile, etapa controlatã a
vitezei este viteza de dizolvare a particulelor de substanþã,
eliberate în fluidele gastrointestinale.
Fig. 153. Factorii care influenþeazã disponibilitatea substanþei medicamentoase din comprimate
Viteza de cedare a substanþei medicamentoase din com-
primate depinde, în mare mãsurã, de solubilitatea substanþei
medicamentoase în apã. La rândul sãu, solubilitatea
substanþei medicamentoase ºi gradul ei de dizolvare pot fi
influenþaþi de anumiþi factori (fig. 154).
Pentru a dovedi eficacitatea terapeuticã a unui medica-
ment, este necesarã evaluarea biodisponibilitãþii acestuia,
care, în cazul comprimatelor ca ºi al altor forme farma-
ceutice, este influenþatã de numeroºi factori, ce pot fi
clasificaþi în trei grupe:
Factori care influenþeazã absorbþia substanþei active:
1. factori fizici:
• forma cristalelor;
• aria suprafeþei efective;
• umectabilitatea;
• solubilitatea:
• mãrimea particulelor;
2. factori chimici:
• lipofilia, hidrofilia;
• constanta de disociere;
• stabilitatea;
Viteza de dizolvare ºi biodisponibilitatea unei substanþe
active greu solubile din forma de comprimate convenþio-
nale, neacoperite, este influenþatã de mulþi factori asociaþi
cu formularea ºi fabricarea.
Pentru monitorizarea disponibilitãþii farmaceutice a
substanþelor medicamentoase, este necesar sã cunoaºtem
factorii care influenþeazã acest parametru.
Aceºti factori principali care intervin sunt schematizaþi
în fig. 153.
3. factori farmaceutici-tehnologici:
• compoziþia formei: natura substanþei active, cantitatea
ºi proprietãþile excipienþilor: diluanþi, aglutinanþi,
lubrifianþi, dezagreganþi, umectanþi;
• variabile tehnologice:
– tipul de comprimat;
– metoda de fabricare:
– presiunea ºi viteza de comprimare, granulare etc.;
• interacþiuni substanþã activ㠖 excipienþi (comple-
xare);
• condiþii de depozitare ºi timpul de valabilitate;
4. factori fiziologici:
• locul de administrare: conþinutul din lumenul intestinal,
viteza tranzitului gastrointestinal;
• timpul de rezistenþã în tractul gastrointestinal;
• reciclarea (circulaþia enterohepaticã);
• fluxul sangvin local;
• pH-ul, bacteriile, enzimele, viscozitatea (fig. 155).
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 535

Fig. 154. Factorii care pot influenþa solubilitatea substanþei medicamentoase

ºi viteza de dizolvare din comprimate (ALOUL R. – 1995)

Tranzitul gastrointestinal

Fig. 155. Factori care influenþeazã captarea s.m. gastrointestinal

(LÖBENBERG R., AMIDON G.L. – 2000)
Pentru s.m. greu solubile în apã, volumul sucului intestinal modificãrile de permeabilitate, bacteriile ºi activitatea
este important sã fie estimat, dacã o singurã dozã poate fi enzimilor ºi viscozitatea luminalã, care este, în special,
dizolvatã teoretic, în interiorul pasajului prin intestinul importantã pentru eliberarea în colon a s.m. greu solubile,
subþiere. Alþi factori care influenþeazã modelul farmaco- dacã doza administratã nu va fi dizolvatã ºi/sau absorbitã
cinetic sunt: golirea gastricã, faza de motilitate, pH-ul, în timpul tranzitului ei prin interiorul intestinului subþire.
536 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

5. factori metabolici Cãile circulatorii sangvine pe care le urmeazã mole-

• eliminarea presistemicã sau efectul primului pasaj, pentru culele de substanþe active dupã absorbþia lor din tractul
substanþele care se absorb din tractul gastrointestinal. gastrointestinal sunt redate în fig. 156.

Fig. 156. Cãile circulatorii sangvine pe care le urmeazã moleculele de substanþe active,
dupã absorbþia lor din segmente variate ale tractului gastrointestinal

În principal, toþi aceºti factori care influenþeazã bio- 10.1. Influen]a formul\rii
disponibiliatea substanþelor din formele farmaceutice au [i a factorilor tehnologici
fost descriºi în vol. 1, cap. IV, „Biodisponibilitatea medi- Aceºti factori acþioneazã în funcþie de natura lor asupra
camentelor”. În continuare, vom prezenta numai influenþa dezagregãrii ºi dizolvãrii substanþei active din comprimat
acestor factori asupra absorbþiei substanþelor active din sau asupra ambelor odatã:
diferite tipuri de comprimate. Astfel, au importanþã:
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
– procedeul de fabricare: comprimare directã, granulare
uscatã sau umedã;
– natura, concentraþia ºi modul de adãugare a substanþelor
auxiliare: liant, diluant, lubrifiant, dezagregant, umectant;
– granulometria substanþei active ºi a granulelor;
– forþa ºi viteza de comprimare;
– tipul de maºinã de comprimat;
– solubilitatea substanþei active;
– condiþiile de depozitare ºi valabilitatea produsului.
a. Forþa de comprimare
În prima etapã, dezagregarea va depinde de viteza de
pãtrundere a apei în comprimat. Forþa de comprimare ºi
porozitatea sunt factorii cu rol important în acest proces.
Cu cât forþa de comprimare creºte, cu atât suprafeþele de
contact ºi adeziunea interparticularã cresc ºi porozitatea
este mai micã. Ca urmare, comprimatele vor avea un timp
de dezagregare mai lung ºi o vitezã de dizolvare mai lentã.
Dacã porii sunt fini, ei vor favoriza pãtrunderea lichi-
dului gastric, presiunea capilarã fiind invers proporþionalã
cu diametrul canaliculelor.
Acest proces nu se produce în cazul sistemelor hidrofole,
la care nu intervine umectarea.
Forþa de comprimare este un parametru care influen-
þeazã mãrimea particulelor. Dacã forþa de comprimare
este mare, ea poate antrena fragmentarea particulelor, care
are ca rezultat o creºtere a ariei suprafeþei efective pentru
dizolvarea substanþei, dar, eventual, ºi o scãdere a porozitãþii
ºi umectãrii.
b. Metodele de fabricare conduc la variaþii mari ale
caracteristicilor de dezagregare ºi de dizolvare a substanþei
active din comprimate.
Comprimarea directã impune ca materialele sã prezinte
proprietãþi bune de adeziune, care influenþeazã negativ
timpul de dezagregare ºi dizolvare.
În cazul granulãrii, duritatea granulelor are adesea
influenþã negativã asupra vitezei de dizolvare. De aseme-
nea, mãrimea granulelor influenþeazã porozitatea compri-
matului: granulele mari antreneazã o porozitate crescutã.
De asemenea, modul de adãugare a dezagregantului este
important: dacã acesta este adãugat extragranular, în faza
externã, el va permite o dezagregare rapidã a compri-
matelor, dar integritatea granulei va rãmâne. Ca urmare,
se va produce o dezagregare de tip macroparticular ºi
eliberarea substanþei active se va efectua prin difuzie,
plecând de la aceste granule elementare.
Dacã o parte din dezagregant este adãugat intragranular,
deci în interiorul granulelor, el va asigura o dezagregare
de tip microparticular care va ameliora viteza de dizolvare.
c. Influenþa excipienþilor asupra biodisponibilitãþii com-
primatelor neacoperite
Cele mai multe substanþe active sunt formulate ºi
fabricate în formã de comprimate, cu ajutorul diferitelor
substanþe auxiliare ºi foarte rar singure.
Excipienþii adãugaþi au, în principal, trei roluri:
– a facilita tehnologia de fabricare;
– a mãri acceptabilitatea pacientului;
– ca forma farmaceuticã sã funcþioneze ca un sistem de
eliberare a substanþei active.
Principalele substanþe auxiliare utilizate pentru fabricarea
comprimatelor au fost descrise la materiile prime: diluanþi,
537
aglutinanþi, lubrifianþi, dezagreganþi etc. Deºi, prin definiþie,
excipienþii sunt substanþe auxiliare inerte, ei pot prezenta:
– o acþiune biologicã sau terapeuticã;
– pot modifica acþiunea biologicã a substanþei active din
forma farmaceuticã;
– pot avea capacitatea de a influenþa viteza ºi/sau mãrimea
absorbþiei substanþei active, deci pot influenþa biodispo-
nibilitatea.
Astfel, se cunoaºte influenþa excipienþilor asupra bio-
disponibilitãþii substanþelor active, cu formarea de com-
plecºi greu solubili, neabsorbabili între: tetracicline ºi
fosfatul dicalcic, amfetaminã ºi carboximetilceluloza
sodicã, fenobarbitonã ºi PEG 4000.
Diluanþii se adaugã în comprimate, în scopul de a dispersa
omogen o substanþã activã în doze terapeutice mici Sunt
preferaþi diluanþii solubili în apã, ei mãresc hidrofilia
comprimatului.
Dar, uneori, prin înlocuirea unui diluant insolubil cu
unul solubil, s-au produs intoxicaþii, prin creºterea bio-
disponibilitãþii substanþei active.
Însã, cu diluanþi insolubili, substanþa activã se poate
absorbi greu, iar uneori aceasta se poate absorbi pe diluant:
caolin, carbonaþi ºi fosfaþi insolubili.
Dezagreganþii au rolul de a aduce apa în interiorul com-
primatelor ºi de a scãdea forþa de coeziune; s-a prezentat
cã aceºtia au variate moduri de acþiune ºi trebuie utilizaþi
în diferite concentraþii. Ei rup comprimatul în particule de
pulbere primarã ºi cresc aria suprafeþei efective a substanþei
active expuse la fluidele gastrointestinale.
Un comprimat care se dezagregã încet poate avea ca
rezultat o absorbþie incompletã sau o întârziere a debutului
acþiunii substanþei medicamentoase.
Schimbãri foarte mici în formulare, privind natura ºi
concentraþia în dezagregant, au ca rezultat efecte semni-
ficative asupra dizolvãrii ºi biodisponibilitãþii substanþei
active din comprimate.
Lubrifianþii au rolul de a reduce fricþia între particulele
de pulbere ºi suprafaþa metalicã a poansoanelor ºi matriþei
maºinii de comprimat, curgerea în pâlnia de alimentare.
Frecvent, lubrifianþii sunt substanþe hidrofobe (de exem-
plu: stearatul de magneziu care frâneazã procesul de
dizolvare), aceºtia formeazã un film puternic hidrofob, în
jurul particulelor de substanþã activã. Cu cât timpul de
amestecare cu agentul lubrifiant este mai lung, cu atât
viteza de dizolvare va sc\dea.
Proprietãþile hidrofobe pot fi ameliorate, prin asocierea
unui agent umectant (un surfactant solubil în apã) ºi un
diluant hidrofil.
Surfactanþii se utilizeazã ca agenþi umectanþi, care cresc
viteza de dezagregare ºi dizolvare a substanþei active. Dar
ei nu sunt „inerþi”, deoarece pot creºte sau sc\dea transfe-
rul de substanþã activã prin membranele biologice. Pot
distruge integritatea ºi funcþia membranei celulare, care
are ca efect mãrirea penetraþiei substanþei active ºi deci a
absorbþiei prin bariera gastrointestinalã, uneori cu efecte
toxice.
Dacã substanþa activã este inclusã în micela de surfactant,
are loc o inhibare a absorbþiei, ca urmare, concentraþia de
substanþã liberã, în soluþie, disponibilã pentru absorbþia
gastrointestinalã este redusã.
Inhibiþia absorbþiei substanþei active în prezenþa concen-
traþiei micelare de surfactant apare în cazul în care substanþa
538 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
respectivã este normal solubilã, în fluidele gastrointestinale,
în absenþa surfactantului.
Invers, în cazul substanþelor greu solubile, la care absorbþia
lor este limitatã de viteza de dizolvare, creºterea solubi-
litãþii la saturare a substanþei prin solubilizarea ei în micelele
de surfactant poate conduce la o vitezã de dizolvare mai
rapidã ºi deci la o creºtere a absorbþiei ei.
Eliberarea substanþelor active greu solubile din comprimate
ºi capsule gelatinoase poate fi crescutã, prin includerea de
surfactanþi în formulãrile acestora.
Capacitatea surfactantului de a reduce tensiunea inter-
facialã solid-lichid (S1/L2) permite fluidelor gastrointestinale
sã ude solidul mai eficient ºi sã permitã un contact mai
intim cu forma solidã.
Astfel, umectantul ajutã fluidele gastrointestinale sã
pãtrundã în masa comprimatului, dar ºi sã reducã tendinþa
particulelor substanþei greu solubile sã se agrege în aceste
fluide.
În fiecare caz, rezultã o creºtere a ariei suprafeþei
efective totale a substanþei active, în contact cu fluidele
gastrointestinale, care poate creºte vitezele de dizolvare ºi
absorbþie ale acesteia.
10.2. Influen]a vitezei de dizolvare
[i a permeabilit\]ii substan]elor active
asupra biodisponibilit\]ii
Între absorbþie ºi permeabilitatea membranei celulare
intestinale, la om (ºi la animale), existã o strânsã corelaþie.
O permeabilitate a jejunului de cel puþin 2 – 4*10-4 cm/s,
mãsuratã la om, prin intubare, este consideratã o permea-
bilitate mare.
Pentru majoritatea substanþelor medicamentoase, aceastã
permeabilitate corespunde unei absorbþii de 90%.
În multe cazuri, viteza de dizolvare în fluidele gastro-
intestinale este etapa limitantã a substanþei active.
Cerinþele de bioechivalenþã stabilite de FDA (Food and
Drug Administration) din SUA, definesc termenii:
– solubilitate scãzutã (engl. low solubility) ca < 5mg/mL
în apã;
– vitezã de dizolvare înceatã sau micã (engl. slow dissolution
rate) care sã fie < 50% în 30 minute.
Pentru aprecierea solubilitãþii unei substanþe medica-
mentoase, se are în vedere ºi mãrimea dozei acesteia: o
substanþã foarte greu solubilã, într-o dozã terapeuticã
suficient de micã, se poate dizolva complet în condiþiile
fiziologice.
Þinând seama de aceste consideraþii, G.L. AMIDON ºi
colaboratorii au definit doi termeni:
– foarte uºor solubil (engl. high solubility), despre o
substanþã activã, care în doza cea mai mare (la om) se
dizolvã în 250 mL (sau mai puþin) de apã, în condiþii
fiziologice, în domeniul de pH 1-8, la 37 °C.
– puþin/greu solubil (engl. low solubility), despre o substanþã
activã, care în doza cea mai mare (la om), necesitã pentru
dizolvare, în condiþii fiziologice, o cantitate de apã, mai
mare de 250 mL, la 37 °C.
Apariþia unor probleme de biodisponibilitate este legatã
de mãrimea dozelor de substanþã activã, de volumul de
lichid necesar dizolvãrii acesteia ºi de permeabilitatea ei.
Reamintim c\ pe baza acestor doi parametri: solubilitate
ºi permeabilitate, G.L. AMIDON ºi colab. au creat sistemul
de clasificare biofarmaceuticã, abrev. SCB (engl. Biophar-
maceutics Drug Classification System, abrev. BCS), care
împarte substanþele medicamentoase în 4 (patru) clase.
1. Clasa I: substanþe medicamentoase cu solubilitate
mare ºi permeabilitate mare
Aceste substanþe se absorb bine (deºi biodisponibilitatea
lor sistemicã poate fi micã, din cauza efectului primului
pasaj hepatic), iar etapa limitantã a vitezei de absorbþie
este dizolvarea substanþei sau evacuarea gastricã a acesteia,
dacã dizolvarea este foarte rapidã.
Pentru produsele cu cedare imediatã, se specificã
proporþia de 85% de substanþã, care trebuie sã se dizolve
în < 15 minute.
Exemple de substanþe: verapamil, teofilina, propranolol
clorhidrat, tostrat de metoprolol, ketoprofen, dusopiramida.
2. Clasa II: substanþe medicamentoase cu solubilitate
micã ºi permeabilitate mare
Pentru acestea, dizolvarea in vivo este etapa limitantã a
vitezei de absorbþie; absorbþia este mai micã, decât pentru
substanþele din clasa I.
Exemple de substanþe: grizeofulvina, ciclosporina,
piroxicam, danazol.
3. Clasa III: substanþe medicamentoase cu solubilitate
mare ºi permeabilitate micã
Pentru acestea, etapa limitantã a vitezei de absorbþie
este permeabilitatea. Dacã dizolvarea substanþei este rapidã
(85% în < 15 minute), viteza de absorbþie va fi influenþatã
de tranzitul gastrointestinal, de conþinutul luminal ºi de
permeabilitatea membranelor biologice.
Exemple de substanþe: alendronat, bifosfonat, captopril,
atenolol.
4. Clasa IV: substanþe medicamentoase cu solubilitate
micã ºi permeabilitate micã
Aceste substanþe prezintã probleme de biodisponibilitate
deosebite, pentru administrarea lor pe cale oralã.
Exemple de substanþe: mebendozol.
Marele avantaj al sistemului de clasificare biofarmaceuticã
a substanþelor medicamentoase este faptul cã indicã
variabilele-cheie care controleazã absorbþia substanþelor
medicamentoase din produsele cu cedare imediatã ºi
raþionalizeazã reglementãrile biofarmaceutice.
Acest sistem oferã o bazã logicã pentru stabilirea corelã-
rilor in vitro – in vivo (IVIV) în vederea estimãrii absorbþiei
substanþelor, pe baza unor proprietãþi fundamentale cu
importanþã fiziologicã.
Totodatã, SCB optimizeazã procesul de selectare a sub-
stanþelor medicamentoase ºi formele farmaceutice candi-
date, în vederea dezvoltãrii medicamentelor, când absorbþia
oralã a acestora este un factor de risc.
10.3. Tranzitul comprimatelor prin tractul
gastrointestinal
Calea oralã este principala cale de administrare a com-
primatelor; în timpul pasajului prin tractul gastrointes-
tinal, formele solide se comportã diferit.
Intestinul subþire este locul major de absorbþie a substan-
þelor medicamentoase ºi timpul cât acestea sunt prezente
la acest nivel este foarte important.
Dupã administrarea medicamentului în organism, o
mare importanþã o au factorii care pot afecta comportarea
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
acestuia ºi timpul de tranzit, prin unele regiuni ale tractului
gastrointestinal.
În general, dacã un comprimat este administrat în poziþie
verticalã, acesta va tranzita esofagul repede, cam în
15 secunde ºi va ajunge în stomac.
Un comprimat sau o capsulã gelatinoasã administratã în
poziþia culcat pe spate, în special, fãrã apã, poate rãmâne
în esofag.
Lipirea de pereþii esofagului se produce ca urmare a
deshidratãrii parþiale la locul de contact, cu formarea de
gel între comprimat ºi esofag. Adeziunea de pereþi va depinde
de forma, locul ºi tipul de formulare, spre deosebire de
tranzitul lichidelor, care este rapid ºi uºor, comparativ cu
solidele.
O întârziere privind ajungerea în stomac poate întârzia
debutul acþiunii substanþei active sau poate produce iritaþii
ale pereþilor esofagului (de exemplu: comprimatele de
clorurã de potasiu).
10.3.1. Golirea gastric\
Timpul necesar pentru ca o formã farmaceuticã sã traverseze
stomacul este denumit: timp de rezidenþã gastricã, timp
de golire gastricã sau vitezã de golire gastricã. Acest timp
este dependent de:
– forma farmaceuticã administratã;
– starea stomacului: încãrcat cu alimente sau pe nemâncate.
În mod obiºnuit, timpul de rezidenþã gastricã este cuprins
între cinci minute ºi dou\ ore, dar s-a ajuns ºi la 12 ore.
În starea stomacului pe nemâncate, activitatea ºi deci
tranzitul formei farmaceutice sunt guvernate de activitatea
electric㠖 ciclul interdigestiv electric sau complexul
mioelectric migrant (CMM). Acesta este caracterizat de
un ciclu repetat de patru faze:
• faza I: este o perioadã relativ inactivã, de 40-60 minute,
în care apar contracþii rare;
• faza II: este tot de 40-60 minute, dar numãrul
contracþiilor încep sã creascã;
• faza III: apar contracþii peristaltice puternice, care
deschid pilorul, la bazã, ºi golesc stomacul, de tot
materialul rezidual; aceastã fazã este numitã ºi „unda
menajer㔠(engl. housekeeper wave).
• faza IV: este o perioadã de tranziþie scurtã între
activitatea puternicã a fazei III ºi inactivitatea fazei I.
Ciclul se repetã la fiecare dou\ ore, pânã ce hrana este
ingeratã ºi se iniþiazã starea de umplere sau motilitate.
În aceastã stare, se observã douã tipuri de activitate:
– în stomacul proximal: acesta se relaxeazã pentru a primi
alimentul ºi apar contracþii gradate, care miºcã distal
conþinutul sãu;
– în stomacul distal: apar contracþii peristaltice care au
rolul de a amesteca ºi fragmenta particulele de alimente
ºi de a le deplasa spre sfincterul piloric.
Sfincterul piloric permite lichidelor ºi particulelor de
alimente mici sã fie golite ºi împinse în antrumul sto-
macului, de unde sunt luate de unda peristalticã urmãtoare,
pentru a fi mãrunþite din nou, înainte de golire.
Astfel, în cazul stomacului în stare de alimentaþie lichidã,
granulele, peletele ºi comprimatele dezintegrate vor tinde
sã se goleascã din stomac, odatã cu alimentele, pe când
formele mari, cu eliberarea controlatã sau susþinutã, pot
rãmâne în stomac o perioadã lungã de timp.
539
În cazul stomacului fãrã alimente, medicamentul
va fi supus acþiunii complexului mioelectric migrant
(CMM). Factorii care influen]eaz\ golirea gastricã depind
de:
– forma farmaceuticã;
– prezenþa sau nu a alimentelor;
– efectul substanþei active;
– compoziþia hranei;
– poziþia în care se aflã pacientul: verticalã sau culcatã pe
spate;
– starea de boalã.
În general, alimentele ºi, mai ales, hrana grasã întârzie
golirea gastricã ºi deci ºi absorbþia substanþei active.
De aceea, un comprimat va ajunge în intestinul subþire
mult mai repede dacã va fi administrat cu apã ºi pe
stomacul gol (pe nemâncate).
10.3.2. Tranzitul prin intestinul sub]ire
În aceastã regiune a tractului gastrointestinal, se produc
douã tipuri de miºcãri intestinale:
– propulsivã;
– de amestecare.
Miºcãrile propulsive primare determinã viteza de tranzit
intestinal ºi deci timpul de rezidenþã a unei substanþe
active în intestinul subþire.
Timpul de rezidenþã intestinal (timpul de tranzit între
stomac ºi cecum) este un factor important care intervine
în biodisponibilitatea substanþei active, deoarece intestinul
subþire reprezintã locul principal de absorbþie a substanþelor
active, administrate pe cale oralã.
Timpul de tranzit intestinal este relativ constant, de
circa trei ore.
Timpul de rezidenþã intestinalã este foarte important, în
special, pentru comprimate ºi alte forme solide, care
elibereazã substanþa activã încet:
– sistemele cu eliberare prelungitã, susþinutã, controlatã;
– substanþele active care sunt absorbite din sisteme de
transport mediate de transportori intestinali.
10.3.3. Tranzitul prin colon
Acest proces este lung, variabil ºi depinde de:
– forma farmaceuticã solidã;
– tipul alimentelor;
– starea de boalã.
La nivelul colonului, se produc douã tipuri de activitate
contractilã:
– contracþii propulsive sau miºcãri în masã, care sunt
asociate cu miºcãri ale conþinutului; ele sunt date de
musculatura longitudinalã ºi se produc numai de dou\-
-trei ori pe zi;
– contracþii pe segmente care amestecã conþinutul luminal;
ele sunt date de musculatura circularã.
Tranzitul prin colon este caracterizat de o activitate
explozivã scurtã, urmatã de o perioadã lungã de stazã.
Spre anus, miºcarea este, în principal, propulsivã.
În medie, tranzitul prin colon, dureazã între dou\ ºi 48
de ore, iar în unele cazuri individuale, tranzitul de la gurã
spre anus este de peste 24 de ore.
540 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

10.4. Bariere în absorb]ia substan]elor active
Dupã ce substanþa activã a fost eliberatã din comprimat ºi
s-a dizolvat în fluidele gastrointestinale, ea întâlneºte o
serie de bariere în calea absorbþiei; pentru a le învinge,
substanþa activã trebuie:
– sã rãmânã în soluþie ºi sã nu se lege de alimente sau alte
materiale din interiorul tractului gastrointestinal;
– sã fie stabilã chimic, la variaþiile de pH al tractului
gastrointestinal;
– sã fie rezistentã la degradarea enzimaticã din lumen;
– sã difuzeze prin stratul de mucus ºi apoi prin membrana
gastrointestinalã care reprezintã bariera celularã
principalã;
– dupã trecerea prin bariera celularã, substanþa activã
întâlneºte ficatul, înainte de a ajunge în circulaþia
sangvinã generalã.
Toate aceste bariere influenþeazã ajungerea substanþei
active în circulaþia sistemicã (fig. 157).

Fig. 157. Barierele din tractul gastrointestinal care se aflã

în calea absorbþiei substanþei active (ASHFORD M. – 2002)

10.4.1. Mediul înconjur\tor Tabelul 52. pH-ul tractului gastrointestinal

din lumenul gastrointestinal la voluntari sãnãtoºi
Acesta are un efect major asupra vitezei ºi cantitãþii de Zona de tranzit pH pH
substanþã activã absorbitã ºi la acest nivel intervin o serie Timp de
a tractului în stare de dupã
de factori: rezidenþã
gastrointestinal nemâncate alimentare
a. pH-ul gastrointestinal câteva zeci de
gura 6-7 6-7
Fluidele gastrointestinale au un pH care variazã consi- secunde – minute
derabil de-a lungul tractului: 1-2
stomac 1-5 ore 3-7
– pH-ul fluidului gastric este puternic acid: 1-3,5 la 3,5
populaþia sãnãtoasã, în stare pe nemâncate; dupã 4-6 5,2
ingestia alimentelor, sucul gastric este tamponat la un duoden 5-15 minute
4,9. 6,1-6,4 5,1-5,4
pH uºor acid ºi poate fi între 3 [i 7 (tabelul 52). 4,4-6,5 5,2-6
În funcþie de mãrimea prânzului, pH-ul se reîntoarce la jejun 2-3 ore
6,6 6,2
valori mici, în dou\-trei ore; astfel, un comprimat
6,5 6,8-7,8
ingerat repede, dupã masã, va întâlni acest pH înalt.
Acest factor influenþeazã at^t stabilirea substanþei active, ileon 3-6 ore 6,8-8,3 6,8-8
cât ºi procesele de dizolvare ºi absorbþie; 7,4 7,5
– pH-ul intestinal are valori mai mari decât ale 2-4-10 ore
colon 6,5 6,5
stomacului, datoritã neutralizãrii aciditãþii gastrice cu 18-48 ore
ioni de bicarbonat, secretaþi de pancreas, în intestinul
subþire. Are loc o creºtere gradatã a pH-ului, de-a lungul pH-ul gastrointestinal influenþeazã absorbþia substanþei
intestinului subþire, de la duoden, la ileon; active în diferite moduri:
– în colon, pH-ul scade, deoarece enzimele bacteriene, – stabilitate chimicã în lumen;
localizate acolo scindeazã carbohidraþii nedigeraþi în – dizolvarea ºi absorbþia, dacã substanþa este un electrolit
acizi graºi cu lanþ scurt ºi se ajunge la un pH = 6,5. slab;
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
– degradare chimicã, din cauza hidrolizei, care are ca urmare
instabilitatea substanþei ºi o biodisponibilitate incompletã;
– numai o fracþiune de substanþã activã ajunge intactã în
circulaþia sistemicã.
Substanþe ca penicilina, strofantina, eritromicina, ome-
prazolul, digoxinul se dezagregã rapid la pH-ul acid al
stomacului.
De aceea, multe substanþe active se formuleazã ca forme
acoperite enteric.
b. enzimele luminale
Enzima de bazã din fluidele gastrice este pepsina.
Pancreasul secretã: lipaze, amilaze, proteaze în intes-
tinul subþire, ca rãspuns la ingestia alimentelor. Enzimele
au rolul de a efectua digestia hranei. Pepsina ºi proteazele
degradeazã substanþele active cu structura proteicã ºi
peptidicã în lumen.
Alte substanþe active asemãnãtoare cu nutrienþii, ca
nucleotidele ºi acizii graºi, sunt degradate enzimatic.
Lipazele pot degrada substanþele din formele care conþin
uleiuri ºi grãsimi, iar substanþele active ca esteri pot fi
hidrolizate în lumen.
În plus, bacteriile localizate în regiunea colonicã ºi
tractul gastrointestinal secretã enzime, care sunt capabile
sã degradeze substanþele active.
c. influenþa alimentelor din tractul gastrointestinal
Acestea pot influenþa viteza ºi cantitatea de substanþã
activã absorbitã prin diferite mecanisme:
– complexarea substanþei active cu diverse componente
din dietã. Se formeazã un complex ireversibil sau
insolubil; în acest caz, fracþiunea de dozã din substanþa
complexatã nu mai este disponibilã pentru absorbþie.
Astfel, tetraciclina formeazã un complex neabsorbabil cu
ionii de calciu ºi fier. În acest caz, pacienþii trebuie avizaþi
sã nu consume lapte ºi preparate cu fier (tabelul 53).
Dacã se formeazã un complex solubil în apã, el va
elibera substanþa activã;
– modificarea pH-ului: alimentele tind sã creascã pH-ul
stomacului, acþioneazã ca tampon; astfel vor sc\dea
viteza de dizolvare ºi ca urmare ºi absorbþia unor substanþe
slab bazice (tabelul 53).
Tabelul 53. Medicamente la care biodisponibilitatea este
redusã de efectul alimentelor (CARRANZA J.H. – 1993)
Medicamentul Mecanismul de interacþiune
Aspirina Reduce difuzia în zona de absorbþie
Izoniazida Încetinirea golirii gastrice
Metildopa Competitivitatea cu aminoacizii din dietã în
absorbþie
Penicilina Creºte pH-ul gastric (hidrolizã)
Rifampicina Creºte pH-ul gastric
Tetraciclina Formarea de complecºi (chelaþi)
– modificarea golirii gastrice: unele alimente, mai ales
acelea cu proteine sau grãsimi, în proporþii mari, ºi
unele substanþe active tind sã reducã golirea gastricã ºi
astfel întârzie debutul acþiunii;
– stimularea secreþiilor gastrice: secreþiile gastrointestinale
(de exemplu: pepsina), dupã ingestia alimentelor, pot
degrada substanþele active susceptibile la metabolismul
enzimatic ºi deci reduc biodisponibilitatea.
541
Ingestia de alimente grase stimuleazã secreþia bilei.
Sãrurile biliare sunt agenþi surfactanþi ºi pot creºte
dizolvarea substanþelor active greu solubile lipofile ºi,
ca urmare, cresc absorbþia ºi biodisponibilitatea acestora.
Acestea se datoreazã efectelor de solubilizare ale pro-
duselor lipolizate, de exemplu, monogliceride ºi acizi
graºi liberi.
Împreunã cu sãrurile biliare ºi fosfolipidele din bilã,
monogliceridele ºi acizii graºi liberi formeazã micele
care sunt capabile sã solubilizeze substanþele insolubile
în fluidele intestinale.
Totuºi sãrurile biliare pot forma ºi complecºi insolubili
ºi neabsorbabili cu unele substanþe ca: neomicina,
kanomicina, nistatina;
– competiþia între componentele alimentelor ºi substanþele
active pentru mecanismele specializate: dacã substanþa
activã are structura chimicã asemãnãtoare cu nutrienþii
este posibil sã aparã o inhibiþie competitivã a absorbþiei
substanþei active;
– creºterea viscozitãþii conþinutului gastrointestinal:
prezenþa alimentelor va creºte viscozitatea mediului
gastrointestinal care are ca urmare o scãdere a vitezei
de dizolvare ºi difuzie a substanþei active, aflatã în
soluþie în lumenul intestinal, prin membrana absor-
btivã. Aceasta va conduce la scãderea biodisponibi-
litãþii;
– schimbãri produse de alimente în metabolismul presis-
temic: unele alimente cresc biodisponibilitatea substanþelor
active susceptibile sã sufere metabolismul intestinal
presistemic, prin interacþie cu procesul metabolic.
De exemplu, este bine cunoscut cã sucul de grepfruit
inhibã citocromul intestinal P 450 ºi astfel protejeazã
substanþa activã; astfel creºte biodisponibilitatea. Sucul
de grepfruit interacþioneazã cu verapamilul, ciclosporina,
terfenadina, saquinavir;
– schimbãri produse de alimentaþie în fluxul sangvin.
Dupã ingerarea hranei, fluxul sangvin creºte ºi deci creºte
viteza la care substanþa activã ajunge la ficat.
Metabolismul unor substanþe ca: propranolol, hidralazinã,
dextropropoxifen, este sensibil la viteza de a ajunge la
ficat.
Unele substanþe active vor avea o biodisponibilitate
crescutã, în cazul administrãrii medicamentului, dupã
ingerarea hranei (dupã masã), deoarece, în acest caz,
enzimele care acþioneazã la aceste nivele, devin saturate
la locul de biotransformare ºi substanþa activã scapã de
first pass metabolism.
Se considerã cã alimentele pot influenþa absorbþia
substanþelor active prin variate mecanisme, interacþiunile
substanþã activ㠖 aliment fiind clasificate în cinci categorii
care produc:
– scãderea efectului terapeutic (tabelul 53);
– întârzierea efectului terapeutic;
– creºterea efectului terapeutic (tabelul 54);
– accelerarea absorbþiei;
– nu are nici un efect.
d. starea de boalã ºi tulburãrile fiziologice
Aceºti factori influenþeazã, de asemenea, absorbþia ºi
biodisponibilitatea substanþelor active din formele solide
orale.
542 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Tabelul 54. Medicamente la care biodisponibilitatea este
mãritã de efectul alimentelor (CARRANZA J.H. – 1993)
Medicamentul Mecanismul de interacþiune
Clorotiazida Încetineºte golirea gastricã, cu mãrirea
Hidroclorotiazida absorbþiei intestinale
Spironolactona
Hidralazina Micºoreazã reacþiile metabolice hepatice,
Metoprolol prin creºterea fluxului sangvin al splinei
Propranolol
Carbamazepina Stimuleazã absorbþia nutrienþilor ºi înseºi
a medicamentelor
Grizeofulvina
Nitrofurantoin
Bolile locale (gastrointestinale) pot modifica pH-ul gastric
ºi deci afecteazã stabilitatea, dizolvarea ºi/sau absorbþia
substanþelor active.
Chirurgia gastricã poate conduce la diferenþe în biodis-
ponibilitatea substanþei active, faþã de indivizii normali:
de exemplu, prin gastrectomie parþialã sau totalã, substanþa
activã poate ajunge în duoden mult mai rapid decât la
omul normal; creºterea vitezei de ajungere în intestinul subþire
va produce creºterea vitezei de absorbþie a substanþei active.
10.4.2. Stratul de mucus apos
Acest strat, numit ºi strat apos neagitant sau strat stagnant
de apã, mucus ºi glicocalix, cãptuºeºte pereþii intestinului.
El este creat prin amestecarea incompletã a conþinutului
luminal lângã suprafaþa mucozalã intestinalã ºi are o
grosime de 30-100 mm.
Acest strat poate îmbunãtãþi bariera de difuzie a substan-
þelor active.
Unele substanþe active pot sã se complexeze cu mucusul
ºi deci vor avea o absorbþie scãzutã.
10.4.3. Membrana gastrointestinal\
Este urmãtoarea barierã pe care trebuie sã o strãbatã o
substanþã activã pentru a ajunge în circulaþia sistemicã;
Fig. 158. Mecanismele de permeabilitate (RÖBENBERG R., AMIDON G.L. – 2000)
Transportul prin membrana gastrointestinalã (G I).
Transportul prin bariera GI poate fi divizat în transport: pasiv, activ ºi specializat; pe cale paracelularã
ºi transcelularã
ea separã lumenul stomacului ºi intestinul subþire de circulaþia
sistemicã. Aceasta reprezintã principala barierã celularã pentru
absorbþia substanþei active din tractul gastrointestinal.
Reamintim cã membrana gastrointestinalã este un
complex de lipide, proteine, lipoproteine ºi polizaharide
ºi are o structurã bistratificatã; este o membranã semiper-
meabilã ºi permite trecerea rapidã a unor materiale ca:
aminoacizi, zaharuri, acizi graºi ºi alþi nutrienþi ºi nu
permite posajul altora, ca proteinele plasmatice.
Membrana gastrointestinalã poate fi consideratã ca o
sitã lipidicã semipermeabilã care permite trecerea mole-
culelor lipidice solubile prin ea ºi trecerea apei ºi a
moleculelor hidrofile mici, prin numeroºii pori apoºi.
Pe membranã se aflã un numãr de proteine transportoare
sau „carrier” care aduc energie ºi materiale de transport
de o parte ºi de alta a acesteia.
Mecanisme de transport prin membranã
Aceste mecanisme au fost descrise în vol. I, cap. IV,
„Biodisponibilitatea medicamentelor”.
Existã douã mecanisme principale de transport al
substanþei active prin epiteliul gastrointestinal:
• transportul transcelular, prin celule, care se efectueazã prin:
– transport pasiv (difuzie pasivã);
– transport activ (difuzie facilitatã; „carrier” mediat);
– transport specializat:
§ endocitozã;
§ pinocitozã;
§ endocitozã mediatã de receptor;
§ fagocitozã;
§ transcitozã;
• transport printre celule (paracelular) (fig. 158).
• mai nou, existã ºi proteine care transportã substanþa
activã înapoi în interiorul lumenului intestinal, dupã ce
a fost absorbitã. Acestea sunt numite proteine de contra-
transport prin eflux (engl. countertransport efflux proteins),
ca de exemplu: P-glicoproteina.
Acest proces este în detrimentul biodisponibilitãþii.
Exemple de mecanisme de transport al unor substanþe
active prin epiteliul absorbtiv gastrointestinal sunt redate
în tabelul 55.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE 543

Tabelul 55. Exemple de mecanisme de transport al unor substanþe active

prin epiteliul absorbtiv gastrointestinal (BRAYDEN D. – 1997; ASHFORD M. – 2002)

Substanþa activã Clasa terapeuticã Calea de transport

Propranolol b-blocant difuzie pasivã

Testosteron steroid transcelular
Ketoprofen antiinflamator nonsteroidian
Cisaprid antispasmodic
Estradiol hormon sexual
Naproxen antiinflamator nonsteroidian
Cimetidina antagonist H2 paracelular
Loperamid antidiareic
Atenolol b-blocant
Manitol zahãr, utilizat ca marker paracelular
Tiludronat biofosfant
Cefalexin antibacterian transport mediat
Captopril inhibator al ECA
Bestatin (enzima de conversie
angiotensinã I ºi II)
anticanceros
Levodopa dopaminergic
Foscarnet antiviral
Ciclosporina imunosupresor difuzie transcelularã
Nifedipina blocant al canalelor de calciu supusã efluxului cu
Verapamil blocant al canalelor de calciu glicoproteina-P
Paclitaxel anticanceros
Celiprolol b-blocant
Digaxin cardiac glicozidic

10.4.4. Metabolismul presistemic Tabelul 56. Medicamente care suferã efect presistemic
intestinal ºi hepatic (CARRANZA J.H. – 1993)
Spre a ajunge sã treacã prin membrana gastrointestinalã,
prin una din cãile de transport descrise anterior, substanþa I. Medicamente care suferã efectul presistemic
activã trebuie sã fie rezistentã la degradarea/metabolismul intestinal
prin acest pasaj. Clorpromazina Hidrocortizon Propoxifen
Toate substanþele care sunt administrate pe cale oralã ºi Dexametazona Izoprenalina Salicilamida
sunt absorbite prin stomac, intestinul subþire ºi partea Fenacetina Metidopa Sulfamide
superioarã a colonului sunt aduse prin sistemul portal Metoclopramida Fluorazepam Terbutalina
hepatic (vena portã) în ficat, înainte de a ajunge în circu-
II. Medicamente care suferã efectul presistemic
laþia sangvinã, generalã (circulaþie sistemicã). hepatic (hepatic first pass effect)
Substanþa activã trebuie sã reziste ºi la metabolismul
Acid acetisalicilic Imipramina Oxifenbutazona
hepatic, pentru a putea ajunge în circulaþia sistemicã ºi de
aici sã fie distribuitã în tot organismul, în vederea obþinerii Alprenolol Izoprenalina Pentazocina
rãspunsului terapeutic. Cortizon Lidocaina Pindolol
Astfel, o dozã de substanþã activã poate fi complet ab- Despiramina Metoprolol Propoxifen
sorbitã, dar incomplet disponibilã pentru circulaþia siste- Fluorouracil Morfina Propranolol
micã din cauza metabolismului presistemic, numit ºi Hexobarbital Oxprenolol Salicilamida
metabolismul primului posaj hepatic (engl. hepatic first
pass metabolism), prin pereþii intestinului subþire ºi/sau Sunt ºi substanþe medicamentoase care se transformã în
ficatului (tabelul 56). metaboliþi, care prezintã acþiune terapeuticã (tabelul 57).
De aceea, substanþele susceptibile sã sufere aceste bio- Biodisponibilitatea comprimatelor depinde, dupã cum
transformãri se formuleazã în doze mai mari decât acelea s-a prezentat, de numeroºi factori ºi circumstanþe maxime.
i.v., de exemplu: ciclosporina este degradatã de enzimele Una din problemele cele mai importante constã în relaþiile
intestinale citocrom P 450, CYP 3 A, suferã first pass care se pot stabili între diferitele produse existente pe
metabolism în intestinul subþire, iar alte substanþe sunt: piaþa farmaceuticã, care conþin aceeaºi substanþã activã
anestezicul lidocaina, antidepresivul triciclic, imipramina (diferite forme dozate ale aceluiaºi compus), dacã ele sunt
ºi analgezicul-pentazocina (tabelul 56). bioechivalente, pentru a putea fi înlocuite unul de altul.
544 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Tabelul 57. Substanþe active care au metaboliþi cu acþiune 14. Evans A.M.: Influence of dietary components on the
terapeuticã (CARRANZA J.H. – 1993) gastrointestinal metabolism and transport of drugs. Pharm.
Res. 2000, 22, pp. 131-136.
Substanþa medicamentoasã Metabolitul activ 15. Fleisher D., Cheng L., Zhou Y., Li-Heng P., Karim A.:
Drug, meal and formulation interactions influencing drug
Alprenolol 4-hidroxialprenolol
absorbtion after oral administration. Clin. Pharmacokinet.
Metoprolol Hidroximetroprolol 1999, 36, pp. 233-254.
Propranolol 4-hidroxipropranolol 16. Florence A.T., Atwood D.: Physicochemical principles of
Propoxifen Norpropoxifen pharmacy, 3rd ed., Mc Millan Press, London, 1992.
Petidina Norpetidina 17. Jinno J., Oh D., Crison J.R., Amidon G.L.: Dissolution
of ionizable water drugs: the combined effect of pH and
Lidocaina ìEtilglicinexilidida surfactant. J. Pharm. Sci. 2000, pp. 268-274.
í
îGlicinexilidida 18. Le Hir A.: Pharmacie galénique. 7ème ed., Masson, Paris,
Amitriptilina 1997.
Nortriptilina
Verapamil 19. Leuner C., Dressman J.: Improving drug solubility for
Norverapamil oral delivery using solid dispersions. Eur. J. Pharm.
Acid acetilsalicilic
Salicilat Biopharm. 2000, 50, 1, pp. 47-60.
Diazepam
Nordiazepam 20. Lieberman H.A., Lachaman L., Schwartz J.B.: Farma-
(Bendiazepimele au numeroºi metaboliþi activi) ceutical dosage forms. Tablets, 2nd ed., volumes 1-3, ed.
M. Dekker Inc., New York, 1989.
21. Löbenberg R., Amidon G.L.: Modern bioavailability,
bioquivalence and biopharmaceutics classification system.
Bibliografie New scientific approach to international regulatory standard.
1. Aiache J.M., Besner J.G., Buri P., Leblanc P.P., Lesne M.: Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000, 50, 1, pp. 3-12.
Traité de biopharmacie et pharmacocinétique, 2ème ed., 22. Popovici I., Cuciureanu R., Lupuleasa D., Dimitriu G.,
Vigot, Montréal, 1990, pp. 79-81. Hriscu A., Agoroaie L., Popovici E.A.: Bioavailibility of
clonidine from oral farmaceutical forms. Proc. 1st World
2. Alderborn G.: Tablets and compaction, cp. 27 in: Aulton
Meeting APGI/APV, Budapest, 9-11 May, 1995, pp. 919-920.
M.E. – Pharmaceutics. The science of dosage form design,
23. Popovici Iuliana, Stan M., Dorneanu V., Dimitriu G., Popa
2nd ed., Churchiel Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 397-440.
E.A.: Effect of micromedium pH on topical delivery of
3. Allen L.V., Popovich G.N., Ansel H.C.: Ansel’s Pharma-
clotrimazole from buccal hydrophile matrix tablets. Proc.
ceutical dosage forms and drug delivery systems, 8th ed.,
2nd World Meeting APGI/APV, Paris, 25-28 May 1998,
Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005.
pp. 919-920.
4. Ashford M.: Bioavailibility-physicochemical and dosage
24. Rudnic E.M., Schwartz J.B.: Oral solid dosage forms, cp.
form factors, cp. 17, in: Aulton M.E.: Pharmaceutics.
45, in: Gennaro A.R. – Remington. The science and practice
The science of dosage form design. Ed. Churchill Livingstone, of pharmacy, 21st ed., Lippincott, Williams and Wilkins,
Edinburgh, 2002, pp. 234-251. Philadelphia, 2005, pp. 889-928.
5. Ashford M.: The gastrointestinal tract-physiolgy and drug 25. Schug B.S., Wolf D., Nilius R., Martin W., Schall R.,
absorbtion, cp. 16, in: Aulton M.E. – Pharmaceutics. The Blume H.H.: Product related food effects for nifedipine
science of dosage form design. ED. Churchill Livigstone, once daily solid oral dosage forms. Proc. 3rd World Meeting
Edinburgh, 2002, pp. 217-233. APV/APGI 3-6 april 2000, Berlin, pp. 773-774.
6. Augsburger L.L., Zellhofer M.J.: Tablet formulation, in: 26. Stãnescu V.: Tehnicã farmaceuticã, Ed. Medicalã,
Swarbrick J., Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharma- Bucureºti, 1983.
ceutical Technology, 2nd ed., vol. 3, 2002, pp. 2701-2712. 27. Tsuji A., Tamia I.: Carrier-mediated intestinal transport
7. Aungst J., Saitoh H.: Intestinal absorbtion barriers and of drugs. Pharm. Res. 1996, 13, pp. 963-970.
transport mechanism including secretory transport, for a 28. Yu L.X., Lipka E., Crison J.R., Amidon G.L.: Transport
cyclic peptide, fibrinogen antagonist. Pharm. Res. 1996, approaches to the biopharmaceutical design of oral drug
13, 1, pp. 114-119. delivery systems: prediction of intestinal absorbtion. Adv.
8. Blumme H.H., Schug B.S., Potthast H.: Influence of food Drug Deliv. Rev., 1996, 19, pp. 359-376.
on the bioavailability of controlled/modified release products, 29. *** EMEA, note for guidance on the investigation of
in: Clinical pharmacology, cp. 12, Food – drug interactions, bioavailability and bioquivalence (CPMP/EWP/QWP/
ed. Kuhlmann J., Weichrauch T.R., Zuckschwerdt Verlag, 1401/98), Comitee for proprietary medical products, 1998.
München, 1996, pp. 25-32.
9. Brayden D.: Human intestinal epithelial monolayer as
prescreens for oral drug delivery. Pharmaceutical News, 11. Formul\ri specifice
1997, 4, 1, pp. 11-13.
10. Carranza J.H.: Biodisponibilidad y bioquivalencia cap. 3,
pentru alte tipuri de comprimate
in: Fauli I. Trillo C. – Tratado de Farmacia galenica, Ed.
Aproximativ 90% din comprimatele fabricate în prezent
Farmacia 2000, Luzan, Madrid, 1993, pp. 47-59.
se administreazã intacte pe cale oralã, prin ingerare (înghi-
11. Chien Y.W.: Novel drug delivery systems. 2nd, M. Dekker
Inc., New York, 1992. þire), cu excepþia comprimatelor masticabile, de supt,
12. Dressmann J.B., Amidon G.L., Reppas C., Sham V.P.: bucofaringiene, sublinguale.
Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug Comprimatele clasice sunt fabricate, aºa cum s-a descris
absorbtion, immediate release dosage forms. Pharm. Res. anterior prin presare, folosind trei metode principale de
1998, 15, pp. 11-22. fabricare: granularea umedã, granularea uscatã ºi pre-
13. Duchene D., Ponchel G.: Bioadhesion of solid oral dosage sarea directã. De obicei, aceste comprimate se caracterizeazã
forms, why and who? Eur. J. Pharm. Biopharm. 1997, 44, prin dezagregare ºi cedare rapidã a substanþelor medica-
1, pp. 15-23. mentoase (engl. Immediate-release tablets). Unele comprimate
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
conþin substanþe active insolubile în apã pentru exercitarea
acþiunii locale în tractul gastrointestinal, cum ar fi
antacidele ºi absorbantele. Majoritatea comprimatelor însã
conþin substanþe active, solubile în apã destinate sã fie
absorbite din tractul gastrointestinal pentru acþiune
sistemicã. Sub acest aspect, este important timpul de dez-
agregare a comprimatelor ºi viteza de dizolvare a substanþei
active, care depinde, în mare mãsurã, de proprietãþile
fizico-chimice ale comprimatelor, de metoda de formulare
ºi fabricare selectatã.
Aceste comprimate clasice, convenþionale, sunt cunoscute
ºi sub numele de comprimate neacoperite.
11.1. Comprimate neacoperite
(engl. Uncoated tablets, FR, Ph. Eur.)
În aceastã grupã, se includ tabletele cu un singur strat,
rezultate printr-o singurã presare a particulelor solide, ºi
comprimatele cu straturi multiple, care constau din straturi
paralele sau concentrice, obþinute prin presarea succesivã
a particulelor unor compoziþii diferite.
Acest tip de comprimate, care se dezagregã, în apã sau
sunt administrate direct, trebuie sã se dezagrege repede,
în timp de 15 minute. Substanþa activã ajunge în tractul
gastrointestinal unde va fi absorbitã în vederea unei
acþiuni generale (sistemice), respectiv exercitã acolo o
acþiune localã (antacidele, antibioticele care nu sunt resor-
babile).
În grupa comprimatelor obþinute prin presarea succesiv\,
multiplã, intrã douã clase de comprimate: comprimate
stratificate (engl. layered tablets) ºi comprimate acoperite
prin presare (engl. press-coated tablets). Ambele tipuri de
comprimate sunt alcãtuite din douã sau trei sisteme-com-
ponente: comprimate cu douã sau trei straturi; comprimat
în comprimat sau comprimat în comprimat, în comprimat.
Comprimarea se efectueazã în etape, cu o uºoarã presare
a comprimatelor ºi apoi se preseazã final. În acest scop,
se folosesc maºini speciale de comprimat care funcþioneazã
cu o vitezã mai micã faþã de maºinile cu presare obiºnuitã.
Comprimatele din acest grup se fabricã din douã conside-
rente: separarea ingredientelor incompatibile fizic sau
chimic ºi obþinerea produselor cu acþiune repetatã sau cu
acþiune prelungitã. Pentru substanþele incompatibile mai
preferabile sunt comprimatele cu trei straturi care conþin
un strat fizic de separare a componentelor reactante.
11.2. Comprimate acoperite
(engl. Coated tablets FR, Ph. Eur.)
Sunt comprimate acoperite cu unul sau mai multe straturi
de amestecuri din variate substanþe ca: rezine naturale
sau sintetice, gume, gelatinã, diluanþi inactivi ºi insolubili,
zaharuri, plasticizanþi, polioli, ceruri, materii colorante,
substanþe aromatizante ºi substanþe active. Dacã înveliºul
este din zahãr, comprimatele astfel acoperite se numesc
drajeuri.
Substanþele utilizate pentru acoperire sunt aplicate ca
soluþie sau suspensie, urmatã de evaporarea vehicolului.
Dacã înveliºul este un film polimeric, subþire, compri-
matele sunt numite comprimate filmate.
Comprimatele acoperite au suprafaþa netedã ºi, adesea,
este coloratã ºi poate fi ºi lustruitã; în secþiune, examinate
545
cu lupa, aratã un nucleu înconjurat de unul sau mai multe
straturi continue, cu texturã diferitã.
În vederea eliberãrii substanþei medicamentoase, mai
întâi, trebuie îndepãrtat înveliºul; aceste înveliºuri se
distrug repede ºi elibereazã substanþa activã.
Comprimatele acoperite, altele decât comprimatele fil-
mate, trebuie sã se dezagrege în 60 de minute.
Comprimatele filmate trebuie sã se dezagrege în 30 de
minute.
11.3. Comprimate efervescente
(engl. Effervescent tablets, FR, Ph. Eur.)
Comprimatele efervescente sunt forme farmaceutice cu
eliberare acceleratã.
Formele de eliberare acceleratã prezintã o vitezã de
eliberare ºi dizolvare crescutã a substanþei medicamentoase,
comparativ cu o formã convenþionalã, administratã pe
aceeaºi cale.
În aceastã categorie, se înscriu:
– comprimatele efervescente;
– comprimatele orodispersabile;
– comprimatele sublinguale.
Eliberarea acceleratã se poate obþine printr-o formulare
ºi preparare adecvatã, cu unele modificãri ce au în vedere:
– dizolvarea rapidã, prin hidrofilizarea substanþei greu
solubile;
– dezagregarea rapidã prin folosirea unor superdezagreganþi,
în diferite proporþii;
– includerea unor diluanþi hidrosolubili în formulare;
– recurgerea la tehnologii de preparare care sã faciliteze
punerea rapidã în libertate a substanþei active.
În cazul comprimatelor efervescente, eliberarea rapidã
se datoreazã reacþiei de efervescenþã care produce desfa-
cerea, împrãºtierea ºi, deseori, dizolvarea particulelor care
constituie comprimatul.
11.3.1. Defini]ie [i generalit\]i
Comprimatele efervescente sunt comprimate neacoperite
ce conþin, în general, substanþe acide ºi carbonaþi sau
hidrocarbonaþi care reacþioneazã rapid în prezenþa apei ºi
elibereazã dioxid de carbon.
Când un produs efervescent este introdus într-un pahar cu
apã, reacþia între acid ºi bicarbonatul de sodiu este foarte
rapidã, în mod obiºnuit, completã, dupã un minut sau mai
puþin.
Datoritã cantitãþilor mari de substanþe, comprimatele
efervescente au dimensiuni ºi greutate mari.
Avantajele comprimatelor efervescente, comparativ cu
alte forme dozate, includ:
– prepararea ex tempore a unei soluþii, cu doze exacte de
substanþe medicamentoase. Astfel, se faciliteazã dez-
agregarea comprimatelor perorale, care, fãrã eferves-
cenþã, ar necesita un timp lung pentru a se desface.
Comprimatele efervescente oferã avantajul unei eliberãri
rapide a substanþei medicamentoase;
– mascheazã gustul neplãcut, amar, prin adãugarea de
aromatizanþi ºi edulcoranþi, în special, în comprimatele
care se dizolvã în apã, înainte de administrare;
– produc o acþiune terapeuticã rapidã, deoarece substanþa
activã din comprimat este dizolvatã în apã sau dispersatã
înainte de administrare ºi poate fi absorbitã rapid, compa-
rativ cu comprimatele clasice;
546 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
– îmbunãtãþeºte complianþa, în special, la copii ºi bãtrâni
care preferã aceste forme;
– comprimatele efervescente cu diferite substanþe active
sunt mai puþin iritante pentru mucoasa gastricã, decât
comprimatele clasice;
– aspecte de marketing: pentru unele medicamente, se pre-
parã comprimatele efervescente în locul celor clasice;
– se pot folosi pentru a produce spumã, care are rolul sã
vehiculeze substanþa activã.
Dintre dezavantaje:
– tehnologie de fabricare complexã, dificilã, care impune
condiþii optime de temperaturã ºi umiditate;
– condiþii speciale de condiþionare, depozitare ºi transport;
– comprimate instabile din punct de vedere chimic; fac-
torul principal care influenþeazã negativ stabilitatea este
umiditatea, începând cu spaþiile de producþie, transportul,
depozitarea ºi deschiderea de cãtre pacient a recipien-
tului; umiditatea poate declanºa activitatea efervescentã
a comprimatului înainte de timp;
– materiale speciale de condiþionare;
– mãrimea ºi greutatea mai mari ca la comprimatele con-
venþionale.
11.3.2. Istoric
Amestecurile efervescente au fost cunoscute de peste
250 de ani. Din 1930, firma Bayer din Germania a lansat
produsul Alka Seltzer, sub formã de comprimate eferves-
cente, cu acid acetilsalicilic, care creeazã o modã, în vogã
ºi astãzi. Reacþii efervescente au fost, de asemenea, utili-
zate ºi pentru alte forme farmaceutice:
– pulberi, granule;
– supozitoare (cu efect laxativ);
– supozitoare vaginale (cu efect contraceptiv);
– sisteme de eliberare a substanþei active: ca sisteme flo-
tante, bazate pe un sistem rezervor, care conþine un nucleu
efervescent, unde se aflã substanþa activã ºi un înveliº
polimeric;
– comprimate cu dizolvare rapidã în salivã.
11.3.3. C\ile de administrare
În principal, comprimatele efervescente sunt destinate a fi
dizolvate sau dispersate în apã, înainte de a fi administrate
pe cale oralã, prin ingerare.
Se pot administra ºi pe alte cãi: vaginalã, rectalã.
11.3.4. Formulare
Formulãrile de comprimate efervescente au la bazã aso-
cierea dintre o substanþã acidã ºi una alcalinã, care în
prezenþa apei produce reacþia de efervescenþã. În princi-
pal, se utilizeazã sãruri alcaline de bicarbonaþi ºi acid citric
sau tartric. Ele conþin ºi diferite substanþe active. În aceste
sisteme, se obþine o soluþie saturatã în CO2, la presiunea
atmosfericã.
Reacþia dintre acidul citric ºi bicarbonatul de sodiu este
urmãtoarea:
3NaHCO3 + H3C6H5O7 ® 3H2O + 3CO2­ + Na3C6H5O7
(în apã) (în apã) gaz (în apã)
252 mg + 192 mg ® 54 mg + 132 mg + 258 mg
3 mol 1 mol 1 mol 3 mol 1 mol
Din aceastã ecuaþie se poate deduce de ce comprimatele
efervescente sunt relativ mari.
Deci se considerã cã 192 mg de acid citric reacþioneazã
cu 252 mg de bicarbonat de sodiu în 100 ml apã ºi produce
258 mg de citrat de sodiu neutru ºi 132 mg de CO2 ºi 54 mg
de apã.
În condiþii normale (de presiune ºi temperaturã stan-
dard – STP), 1 mol de CO2 are 22,4 L; de aceea, 132 mg
de CO2 formaþi de reacþia unei tablete este de 67,2 mL.
Deoarece stabilitatea CO2 în apã la 20°C ºi 1 bar este de
90 mg de CO2 pentru 100 mL de apã, nici o cantitate mai
mare de gaz produsã de tabletã nu va forma bule, dar va
intra direct în soluþie.
Aceastã reacþie începe la cantitãþi foarte mici de apã
adãugatã; apa este însã ºi un produs al reacþiei. De aceea,
în timpul fabricãrii ºi depozitãrii, orice contact cu apa va
trebui sã fie evitat (micºorat).
Dacã se dizolvã mai întâi acidul, reacþia are loc în toatã
soluþia, în jurul particulelor de bicarbonat nedizolvate.
Invers, dacã se dizolvã bicarbonatul, reacþia va avea loc,
în principal, în apropierea acidului nedizolvat.
Astfel de sisteme suspensii nu favorizeazã suprasaturarea
în CO2, din cauzã cã particulele solide acþioneazã ca nuclee
pentru formarea bulelor de gaz.
Procesul de comprimare urmeazã aceleaºi faze: rearan-
jarea cristalelor, deformare (elasticã, plasticã) a particulelor
iniþiale, fragmente ºi deformarea fragmentelor. Se produc
atracþii interparticulare ºi se formeazã legãturi.
O proprietate importantã pentru produsele efervescente
o constituie izoterma de absorbþie/desorbþie a materiilor
prime ºi deci conþinutul de umiditate. De aceea, pentru a
evita o reacþie de efervescenþã prematurã, se vor utiliza
componente cu un conþinut mic în umiditate.
De asemenea, este necesar ca materiile prime sã fie
solubile în apã, pentru a putea fi utilizate în produsele
efervescente, ºi nu în ultimul rând, gustul substanþelor are
o importanþã mare în acceptabilitatea comprimatelor.
O problemã specialã a comprimatelor efervescente este
reprezentatã de lubrifiere. Agenþii de lubrifiere sunt, în
mod normal, substanþe lipofile, care nu pot sã fie folosite
în nici un caz pentru aceste comprimate. Din aceastã
cauzã, de cele mai multe ori, se folosesc compuºi hidrofili
de PEG ºi, mai ales, o combinaþie din PEG-6000 ºi
L-leucinã care a fost deshidratatã prin pulverizare.
Cea mai mare problemã pe care o prezintã comprimatele
efervescente o constituie stabilitatea sistemului efervescent,
dar ºi a unor substanþe auxiliare, ca aromatizanþii.
În prezenþa umiditãþii, are loc imediat reacþia de efer-
vescenþã; aceasta se produce [i în sistem închis, chiar la
70 °C. În sistem deschis, are loc decarboxilarea bicarbo-
natului de sodiu.
În general, gradul de stabilitate este asigurat, dacã
2-10% din cantitatea de bicarbonat a trecut în carbonat.
Pentru a asigura stabilitatea, se recurge la condiþionãri
din materiale specifice.
11.3.5. Materii prime
Pentru comprimatele efervescente, se utilizeazã:
– substanþe medicamentoase;
– substanþe auxiliare;
– materiale ºi recipiente de condiþionare.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
11.3.5.1. Substanþe medicamentoase
În compoziþia comprimatelor efervescente, intrã:
– acid acetilsalicilic;
– paracetamol;
– ibuprofen;
– acid ascorbic;
– alte vitamine;
– sãruri minerale, cu calciu, mai ales;
– acetilcisteina (mucolitic ºi antidot, pentru supradozare
cu paracetamol);
– cãrbune (intoxicaþii, ca adsorbant).
11.3.5.2. Substanþe auxiliare generatoare de CO2
În aceastã categorie, intrã, în primul rând, substanþele
generatoare de CO2, dar ºi alþi excipienþi necesari procesului
tehnologic.
Aciditatea pentru reacþia de efervescenþã se poate obþine
cu diferite substanþe solubile în apã, ca: acizi, anhidride
acide ºi sãruri acide:
– acizi: se utilizeazã acidul citric (eflorescent), acidul
tartric (higroscopic), acidul ascorbic (este mai puþin
higroscopic decât acidul citric ºi tartric), acidul fumaric
(nu este higroscopic), acidul malic (este higroscopic),
acidul adipic. Acidul acetilsalicilic nu poate fi utilizat ca
sursã, deoarece este greu solubil în apã, el necesitã
adaosul altor acizi;
– anhidride acide: se utilizeazã limitat;
– sãruri acide: clorhidraþii de aminoacizi, dar au preþ de
cost mare;
– alte surse: hidrogen citrat monosodic (este nehigroscopic),
hidrogen citrat disodic (nehigroscopic), fosfatul acid de
sodiu, foarte uºor solubil în apã.
În timpul comprimãrii, acidul citric este fragmentat ºi
suferã o deformare elasticã; acidul tartric este, de ase-
menea, fragmentat ºi se comportã la fel.
Ca substanþe alcaline, surse de CO2, se utilizeazã, în
principal, bicarbonatul de sodiu ºi, mai rar, carbonatul de
sodiu.
– bicarbonatul de sodiu este disponibil în diferite grade
de mãrimi ale particulelor, ca pulbere cristalinã ºi
granule; solubil în apã; se descompune în prezenþa apei
ºi la cald; insolubil în etanol. În timp, se carbonateazã
ºi pe suprafaþa sa se formeazã sesquicarbonatul de sodiu:
Na2CO3 × NaHCO3 × 2H2O. Nu este o substanþã elasticã,
el suferã o deformare plasticã. Pentru a-i creºte proprie-
tãþile de curgere ºi comprimare, peste particulele sale se
pulverizeazã alte substanþe ca: PVP ºi ulei de silicone;
se obþine astfel hidrogencarbonat de sodiu „spray dried”,
dar ºi acesta se transformã în carbonat;
– carbonatul de sodiu este foarte solubil în apã, disper-
sabil ca formã anhidrã; este higroscopic ºi ca mono-
hidrat ºi decahidrat;
– bicarbonatul de potasiu este foarte solubil în apã;
– carbonatul de potasiu nu este utilizat, iar carbonatul de
calciu este insolubil în apã ºi etanol;
– se mai utilizeazã glicin-carbonatul de sodiu, nehigroscopic.
11.3.5.3. Alte substanþe auxiliare
În formularea comprimatelor efervescente, ca ºi pentru
alte tipuri de comprimate, se utilizeazã diferiþi excipienþi:
– diluanþi: în general, comprimatele efervescente nu
necesitã adãugarea de diluanþi, deoarece materialele efer-
vescente sunt formulate în cantitãþi mari; se folosesc
diluanþi solubili;
547
– lubrifianþi: aceºtia sunt unii din cei mai importanþi exci-
pienþi care intrã în compoziþia comprimatelor efer-
vescente. Lubrifiantul selectat trebuie sã nu fie toxic, sã
aibã gust bun ºi sã fie ºi solubil în apã; el trebuie sã
combine proprietãþile hidrofile ºi hidrofobe, pentru a
obþine o bunã lubrifiere ºi un timp de dezagregare scurt.
O parte din lubrifiant se adaugã în amestecul de pulberi,
intragranular, ca pulbere finã, dacã este solid.
Nu se utilizeazã lubrifianþi clasici, ca stearatul de
magneziu, deoarece este insolubil în apã; de asemenea,
stearatul de sodiu ºi oleatul de sodiu sunt solubili în apã la
concentraþii mici, dar au gust de sãpun.
Proprietãþi de lubrifiere bune în concentraþie de 3% le
are amestecul de PEG 6000 ºi 0,1% stearil fumaratul de
sodiu, utilizaþi în comprimarea directã.
Se mai utilizeazã: clorura de sodiu, acetatul de sodiu
2%, D-L-leucina, acidul fumaric.
Parafina lichidã se foloseºte pentru lubrifierea poansoa-
nelor ºi matriþelor, cu scopul de a evita lipirea comprimatelor
de acestea; de asemenea, pe feþele pieselor se aplicã
materiale ca: politetrafluoretilena sau poliuretan.
Alte metode prevãd pulverizarea unui lubrifiant lichid
sau solid pe suprafaþa pieselor (poansoane ºi matriþe),
dupã eliminarea comprimatului ºi înainte de urmãtoarea
umplere cu granule a matriþei.
– glisanþi: aceste substanþe auxiliare nu se adaugã în mod
obiºnuit, deoarece materialul curge liber;
– antiaderenþi: se adaugã pentru a evita lipirea de poan-
soane ºi matriþe; se folosesc discuri din politetrafluor-
etilenã sau poliuretan, care se lipesc pe suprafaþa poan-
soanelor;
– lianþi: în general, comprimatele efervescente se formu-
leazã fãrã lianþi sau se pot include: PVP, copolimer de
PVP-polivinilacetat, dextrina, maltitol, maltodextrine
hridrogenate, PEG 6000;
– dezagreganþi: nu se asociazã excipienþii dezagreganþi
care se includ în comprimatele convenþionale, deoarece
dezagregarea se produce datoritã efervescenþei, care se
iniþiazã la câteva secunde de la introducerea comprima-
tului în apã rece;
– edulcoranþii sunt necesari pentru a conferi gust bun:
zaharoza, sorbitol, edulcoranþi sintetici, ca zaharina ºi
sãrurile ei de sodiu, calciu; ciclamat de sodiu ºi acid
ciclamic; aspartaþi; ei variazã de la o þarã la alta;
– aromatizanþi: adãugarea numai a unui edulcorant nu
este uneori suficientã pentru a conferi un gust plãcut, de
aceea se adaugã ºi aromatizanþi sintetici, solubili sau
dispersabili în apã;
– coloranþi: se folosesc coloranþi solubili în apã; se va
þine seama cã la variaþii de pH, unii coloranþi îºi
modificã culoarea; în general, ei se aleg în funcþie de
aromatizanþi, ca la soluþii;
– surfactanþi: aceºtia sunt uneori necesari pentru a creºte
umectarea ºi viteza de dizolvare a substanþei active; se
vor selecta atent pentru a nu produce spumã;
– agenþi antispumanþi nu se folosesc, deoarece ei reduc
formarea de spumã, dar au tendinþa de a se lipi de
pereþii recipientelor; se utilizeazã polidimetilsiloxanul.
În general, comprimatele efervescente au un conþinut
mare de sodiu, care poate fi contraindicat pentru unii
pacienþi (cu insuficienþã cardiacã sau renalã).
548 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
11.3.6. Tehnologia de fabricare
Comparativ cu tabletele clasice, comprimatele efervescente
necesitã condiþii speciale de fabricare ºi depozitare.
11.3.6.1. Spaþii de producþie
Fabricarea comprimatelor efervescente impune un control
atent al factorilor de mediu înconjurãtor. În primul rând,
umiditatea relativã a aerului nu va fi mai mare de 20%;
de asemenea, este necesarã o temperaturã uniformã, de
21 °C. Dacã umiditatea este de 25%, este necesarã ºi o
temperaturã de 25 °C, pentru a evita problemele cauzate
de umiditatea aerului.
11.3.6.2. Echipament de producþie
Se utilizeazã acelaºi echipament de producþie ca pentru
comprimatele clasice: mori pentru pulverizare, dispozitive
de cernere, mixere, granulatoare, compactoare cu role,
echipament de uscare etc., adaptate pentru comprimatele
efervescente.
Materialul se comprimã cu maºini cu excentric sau cu
maºini rotative.
Materiile prime utilizate pentru fabricarea comprima-
telor efervescente sunt relativ higroscopice; ele absorb
apa din aer. Aceasta trebuie prevenitã pentru a nu se începe
reacþia de efervescenþã.
Una din principalele strategii utilizate pentru a evita
aceastã problemã o constituie procesarea materialului în
containere închise (engl. Intermediate bulk containers,
abrev. IBCs), staþii cu docuri ºi tehnologia cu supapã de
descãrcare (fig. 159).
Fig. 159. Exemplu de procesare a pulberilor în sistem închis,
utilizând IBCs, staþii cu docuri ºi tehnologia cu supapã
de descãrcare (GALLAY Systems Ltd., Marea Britanie)
În plus, aerul ventilat trebuie sã conþinã o umiditate
suficient de micã.
Aceastã metodã este utilizatã ºi indicatã, în special,
pentru substanþele puternic active, în scopul de a asigura
protecþia operatorului.
O alternativã o constituie procesarea în sistem deschis a
produselor, care permite utilizarea de echipamente de
producþie standard, dar ºi în acest caz, aerul ventilat
trebuie sã aibã un nivel minim de umiditate.
11.3.6.3. Fazele procesului tehnologic
Acestea sunt asemãnãtoare ca pentru comprimatele clasice.
Comprimatele efervescente se pot fabrica prin cele trei
metode descrise: comprimare directã, granulare uscatã ºi
granulare umedã.
11.3.6.3.1. Metoda de comprimare directã
În acest caz, materiile prime sunt selectate atent; ele
trebuie sã aibã proprietãþi de curgere liberã, sã nu se
agrege ºi sã formeze amestecuri compresibile.
Materialele sunt comprimate la o vitezã mare, de aceea
ele trebuie sã curgã liber, sã previnã separarea ºi sã umple
omogen matriþa, pentru a produce comprimate cu greutate
egalã.
Astfel, este comprimat acidul acetilsalicilic.
Materialul se amestecã cu diferiþi excipienþi ºi se com-
primã.
11.3.6.3.2. Metoda de comprimare prin intermediul
granulãrii uscate
Se preferã, deoarece nu implicã utilizarea de lichid ºi
eliminã etapa de uscare, deci se reduce numãrul de ope-
raþii, cât ºi ventilarea maºinii ºi a spaþiilor de procesare.
Brichetele se obþin în compactorul cu role: se gra-
nuleazã separat componente acide ºi cele alcaline; se
sfarmã, se selecþioneazã, se adaugã lubrifiant ºi se com-
primã din nou.
11.3.6.3.3. Metoda de comprimare prin intermediul
granulãrii umede
În acest caz, se pot utiliza diferite variante:
a. Metoda granulãrii duble: existã douã trepte separate
de granulare: substanþele acide ºi cele alcaline, dupã ce
au fost amestecate cu excipienþi: liant, zahãr, glucozã,
gumã arabicã, se granuleazã separat, cu apã, etanol, izo-
propanol etc.; cele douã tipuri de granule sunt uscate,
selecþionate, amestecate cu lubrifiant ºi comprimate.
Substanþele medicamentoase ºi aromatizanþii sunt incluºi
în unul din cele douã tipuri de granule, dupã caz.
Se utilizeazã granulatoare cu vitezã mare sau granulatoare
cu pat fluidizat.
Avantajele acestei metode constau în folosirea numai a
echipamentelor de producþie convenþionale, care pot fi
utilizate pentru granularea ºi uscarea altor materiale.
Dezavantajul major constã în timpul rapid de procesare
ºi curãþare, dacã cele douã linii paralele nu pot fi dispo-
nibile pentru cele douã granulãri.
Procesul de amestecare a celor douã tipuri de granule
este etapa criticã ºi poate afecta omogenitatea comprima-
telor efervescente, din cauzã cã nu toate materialele sunt
legate în granule, ca în procesele de granulare umedã
convenþionale.
În aceastã metodã, dupã evaporarea solventului, acidul
citric rãmâne parþial dizolvat ºi va acþiona ca liant.
b. Metoda granulãrii împreunã a amestecului de com-
ponente acide ºi alcaline: deoarece reacþia de eferves-
cenþã începe imediat ce materialul intrã în contact cu apa,
o posibilitate de granulare umedã o constituie utilizarea de
solvenþi organici, ca fluid de granulare.
Aceasta poate fi efectuatã cu un granulator cu forfecare
înaltã (urmatã de uscare), într-un singur tanc (fig. 160) a
ambelor componente (acid ºi alcalin) sau într-un gra-
nulator spray cu pat fluidizat.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Fig. 160. Procesor cu recipient singular ULTIMA 75
(COLLETTE N.V. – Belgia)
Ca fluid de granulare, se utilizeazã solvenþi organici,
precum alcoolul concentrat; aceºtia necesitã:
– o evaporare la temperaturã joasã, comparativ cu apa;
– posibilitatea de uscare a granulelor la temperaturã scãzutã;
– utilizarea de diferiþi excipienþi, pentru a obþine caracterele
dorite.
Dezavantajul acestei metode constã în faptul cã necesitã
echipament de fabricare complex, pentru procesarea cu
solvenþi organici, cum ar fi granularea în pat fluidizat ºi
este necesar un sistem adecvat de eliminare a vaporilor de
solvent ºi recuperarea lor.
Apa, în cantitate micã, se poate utiliza ca fluid de
granulare; ea iniþiazã reacþia de preefervescenþã; aceasta
are ca rezultat eliberarea de CO2, dar, de asemenea, se
produce ºi apã. Ciclul se opreºte la un anumit punct prin
începerea procesului de uscare ºi eliminarea apei.
Se utilizeazã granularea în granulatoare cu forfecare înaltã,
urmatã de descãrcarea rapidã a granulelor ºi transferul
materialului în uscãtor cu pat fluidizat, care sunt mai dificile.
Treapta cea mai criticã o constituie descãrcarea ºi
operaþia de transfer a granulelor, deoarece aceastã metodã
se preteazã bine pentru cantitãþi mici ºi medii; în cazul
unor ºarje mari, pot apãrea probleme, din cauza timpului
lung necesar acestor operaþii.
O a doua variantã foloseºte un singur aparat, cu manta
dublã, în care se efectueazã procesul de granulare ºi uscare.
Se poate utiliza uscarea sub vid sau cu microunde.
Granularea prin pulverizare în pat fluidizat este un
proces unic, în care granularea ºi uscarea au loc simultan.
Aceasta asigurã un nivel de umiditate micã, constantã,
limiteazã reacþia de preefervescenþã la minimum. În plus,
dacã se utilizeazã un pat fluidizat pentru uscare, se obþine
în final un nivel de umiditate foarte mic, pentru depozitare.
Acest avantaj denotã cã este necesarã mai mult o
granulare fluidã, decât un proces de forfecare înaltã.
c. Metoda de granulare împreunã a amestecului, cu
vapori de apã prin injectare: `n acest caz, se utilizeazã
acid citric anhidru; umiditatea necesarã pentru legarea
amestecului de substanþe acide ºi alcaline, excipienþi etc. se
obþine prin adãugarea de vapori de apã, prin injectare, în
amestecul sub agitare. Dupã obþinerea granulelor, uscare ºi
granulare, se adaugã excipienþi lubrifianþi solubili, ca ben-
zoatul de sodiu sau polietilenglicoli solizi, sub formã de
pulbere ºi amestecul omogen se comprimã.
Operaþiile se efectueazã rapid.
549
d. Metoda fuziunii la cald
Se utilizeazã pentru granularea amestecului de materiale
acide ºi alcaline, care include 8-13% acid citric mono-
hidrat; amestecul este introdus într-o turbinã de drajefiere,
care se roteºte ºi este încãlzitã la 100 °C, pânã ce acidul
citric cedeazã apa de cristalizare ºi formeazã o masã pãstoasã.
Se amestecã continuu ºi se granuleazã rapid; granulele se
usucã menajat, la 60-65 °C, sub vid. Se utilizeazã mixere
cu forfecare înaltã, care produce 30-600 kg de granule.
Se pot folosi ºi alte granulatoare: în pat fluidizat, extru-
dere melcate etc.
Comprimarea
În toate metodele, granulele sunt uscate rapid, selecþio-
nate, amestecate cu lubrifiant ºi comprimate, cel mai
frecvent, în maºina rotativã cu vitezã mare.
Acestea au piese din oþel rezistent, îmbogãþit cu nichel.
De asemenea, se efectueazã ºi o lubrifiere specialã a poan-
soanelor ºi matriþelor; se utilizeazã poansoane rezistente,
cromate sau acoperite cu teflon sau alte materiale neade-
rente ca: Vulkollan® (polietan), Hostalit® (PVC), Resopal®
(melaminã).
Comprimarea tabletelor efervescente este diferitã de
aceea a comprimatelor normale.
Pentru un timp lung de depozitare, este necesar un con-
þinut foarte scãzut de umiditate sub 0,3% apã, comparativ
cu tabletele tradiþionale care au ~ 2% apã.
În plus, tabletele efervescente sunt mari, ceea ce
conduce adesea la o rezistenþã mecanicã insuficientã ºi, ca
urmare, la ruperea sau deteriorarea acestora.
Alt dezavantaj îl constituie un randament de producþie
slab ºi uneori este necesarã oprirea comprimãrii sau a liniei
de condiþionare.
O cale de a evita aceste probleme o constituie creºterea
timpului de staþionare prin modificarea ansamblului de
precomprimare.
Dacã se lucreazã fãrã lubrifiant, caracteristicile slabe de
curgere ale materialului pot fi corectate, utilizând un
sistem de alimentare cu nivel constant al pulberii, prin
folosirea unei valve rotative, care asigurã o umplere
constantã cu pulbere.
O a doua problemã, dacã se lucreazã fãrã lubrifiant,
constã în posibilitatea de lipire a tabletei de pereþii matriþei
sau de feþele poansoanelor.
Aceasta se evitã prin lubrifierea specialã a poansoanelor
ºi matriþei (fig. 161).
Fig. 161. Faþa poansoanelor ºi sistemul de lubrifiere a
pereþilor matriþei (STAHL H. – 2003)
550 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Condiþionare-ambalare 11.3.8. Caracterele [i controlul calit\]ii

Comprimatele efervescente sunt condiþionate în: Controlul produsului finit se efectueazã conform FR ºi
– tuburi de aluminiu sau plastomer opac: PP, PVC imper- Ph. Eur.:
meabile la aer ºi vapori de apã; – aspectul, variaþii în greutate, pH-ul;
– saºete din aluminiu termosudate, adaptate la dimensiu- – rezistenþa mecanicã, friabilitatea;
nile comprimatelor; – timpul de dezagregare: în unul-dou\ minute, formeazã
– individual în folii de aluminiu, de tip blister. o soluþie clarã. Ph Eur. prevede un timp de pânã la 5
Tuburile se închid etanº, cu dopuri care conþin capsule minute, în apã la 15-25 °C (comprimatele efervescente
deshidratante cu silicagel. trebuie sã se dizolve sau sã se disperseze în apã, înainte
de administrare în mai puþin de 5 minute);
Controlul efectuat în timpul fabricãrii este monitorizat – determinarea conþinutului în CO2;
cu dispozitive electronice; se controleazã: greutatea – determinarea apei în comprimate, cu metode nedis-
comprimatului, variaþiile în greutate, rezistenþa mecanicã, tructive – NIR.
dezagregarea, aspectul.
pH-ul ºi friabilitatea sunt testate ulterior. 11.3.9. Biodisponibilitate
De asemenea, se inspecteazã continuu poansoanele ºi
Comprimatele efervescente, ca forme cu eliberare acce-
inserþiile din plastomer.
leratã, produc o acþiune terapeuticã rapidã, deoarece
substanþa activã din comprimate este dizolvatã în apã sau
11.3.7. Depozitare, expedi]ie, transport dispersatã, înainte de administrare ºi poate fi absorbitã
Comprimatele efervescente se depoziteazã în spaþii uscate, rapid, comparativ cu tabletele clasice, ceea ce le asigurã o
ferite de umiditate, luminã. biodisponibilitate mare.
Se transportã numai cu mijloace acoperite.
11.3.10. Formule de comprimate efervescente
În tabelul 58 sunt redate trei formule de comprimate efer-
vescente cu paracetamol, acid acetilsalicilic ºi acid ascorbic.
Tabelul 58. Formule de comprimate efervescente
(NORDIC MARKET – SWEDIS, Medical Products Agency, Uppsala, Suedia)
Produs A Produs B Produs C
Cant. Cant. Cant.
Componente Componente Componente
(mg) (mg) (mg)
Acid acetilsalicilic 500
S.m. Acid ascorbic 1000 Paracetamol 500
Cafeinã 50
Excipienþi Acid citric anhidru 700 Acid citric anhidru 500 Acid citric anhidru 1,200
Bicarbonat de sodiu 490 Bicarbonat de sodiu 1,250 Bicarbonat de sodiu 1,550
PEG 6000 45 Docusat de sodiu 0,85 Povidonã 25
Sorbitol 25 Benzoat de sodiu 0,15 Ciclamat de sodiu 45
Zaharinã sodicã 12 Zaharinã sodicã 5
Riboflavin fosfat de sodiu 1 Aromã de lãmâie 25
(pentru culoare) Stearat de magneziu 1,4
Aromã de portocale 2

6. Aulton M.E.: Pharmaceutics: The science of dosage form

Bibliografie
1. Aiache J.M.: Les comprimés effervescentes, Pharm. Acta
Helv. 1974, 49, pp. 169-178.
2. Allen L.V., Popovich N.G., Ansel H.C.: Ansel’s Pharma-
ceutical dosage forms and drug delivery systems, 8th ed.,
Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005,
pp. 227-260.
3. Altomare E., Wenemiale G., Benvenuti C., Andreatta P.:
Bioavailability of a new effervescent tablet of ibuprofen in
healthy volunteers. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997, 52,
pp. 505-506.
4. Amela J., Salazar R., Cemeli J.: Methods for determination
of the carbon dioxide evolved from effervescent systems.
Drug Dev. Ind. Pharm. 1993, 19, pp. 1019-1036.
5. Anderson N.R., Banker G.S., Peck G.E.: Quantitative eva-
luation of pharmaceutical effervescent systems, II. Stability
monitoring by reactivity and porosity measurements. J. Pharm.
Sci. 1982, 71, 1, pp. 7-13.
design, 2nd ed., Edingurgh, 2002, pp. 397-440.
7. Banker G.S., Rhoedes C.T.: Modern pharmaceutics, 4th ed.,
M. Dekker Inc., New York, 2002, vol. 121, pp. 501-529.
8. Bauer K.H., Frohmming K.H., Führer C.: Lehrbuch der
Pharmazeutischen Technologie, WVmbH, Stuttgart, 6 Aufl.,
1999, pp. 313-353.
9. Boymond: Les comprimés effervescentes, LaboPharma
Probl. Techn. 1977, 25, pp. 987-995.
10. Bulut P., Özer A.Y., Summu M., Hincal A.A.: Evaluation
of the stability of commercial effervescent and dispersible
aspirin tablets by factorial analysis. STP Pharma Sci. 1991,
1, pp. 357-361.
11. David S.T., Gallian C.E.: The effect of environmental moisture
and temperature on the physical stability of effervescent
tablets in foil laminate package containing minute imper-
fections. Drug Dev. Ind. Pharm. 1986, 12, pp. 2541-2550.
12. Eichman J.D., Robinson J.R.: Mechanistic studies on
effervescent-induced permeability enhancement. Pharm.
Res. 1998, 15, pp. 925-930.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
13. El Banna H.M., Minina S.A.: The construction and uses
of factorial designs in the preparation of solid dosage forms,
Part. I. Effervescent acetylosalicylic acid tablets, Pharmazie
1981, 36, 4, pp. 417-420.
14. El Banna H.M., Sautin S.N.: Interaction of factors in the
factorial design of experiments for preparing effervescent
tablets. Sci. Pharm. 1980, 48, pp. 369-377.
15. Faguet J.P., Puisieux F., Duchêne D.: Les comprimés effer-
vescentes: formulation, fabrication, contrôle, LaboPharma
Probl. Techn. 1977, 25, pp. 747-758.
16. Fauli I., Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed.
Luzan 2000, Madrid, 1993, pp. 521-543.
17. Gennaro A.R.: Remington. The science and practice of
pharmacy, 21st ed., Lippincott, Williams and Wilkins,
Philadelphia, vol. 2, 2005, pp. 903-939.
18. Joachim J., Cordoba G., Joachim G., Delonca H.: Étude
d’un couple effervescent standard: mise au point d’une
méthode de granulation humide et contrôle de dégagement
de CO2. J. Pharm. Belg. 1983, 38, pp. 251-257.
19. Le Hir A.: Pharmacie galénique, 7éme ed., Masson, Paris,
1997.
20. Lindberg N.O., Hansson H.: Effervescent Pharmaceuticals,
in: Swarbrick J., Boylan J.C.: Encyclopedia of Pharma-
ceutical Technology, 2nd ed., vol. 2, Ed. M. Dekker Inc.,
New York, 2002, pp. 1037-1049.
21. Mohrle R.: Effervescent tablets, in: Lieberman H.A.,
Lachman L., Schwartz J.B.: Pharmaceutical Dosage
Forms, 2nd ed., Ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, vol. 1,
pp. 285-328.
22. Muller R.H., Hildebrand G.: Pharmazeutische Technologie,
Moderne arzneiformen, WVmbH, Stuttgart, 1998.
23. Narazaki R., Harada T., Takami K., Kato Y., Ohwaki T.:
A new method for disintegration studies of rapid disintegrating
tablets. Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 6, pp. 704-707.
24. Rathbone M.J., Hadgraft J., Robert M.S.: Modified-release
drug delivery technology. Drugs and the pharmaceutical
science, Ed. M. Dekker Inc., New York, 2003.
25. Röscheisen G., Schmidt P.C.: The combination of factorial
design and simplex method in the optimization of lubricants
for effervescent tablets. Eur. J. Pharm. Sci. 1995, 41, 3,
pp. 302-308.
26. Rothäuser B., Kraus G., Schmidt P.C.: Optimization of an
effervescent tablet formulation containing spray dried
L-leucine and PEG 6000 as lubricants, using a central
composite design. J. Pharm. Sci. 1998, 46, 1, pp. 85-94.
27. Schmidt P.C., Christin I.: Brausetabletten – eine fast
vergessene arzneiformen, Pharmazie, 1990, 45, 1, pp. 89-101.
28. Silver B., Sundholm G.: Solid-state esterification of
codeine phosphate by the acid constituent of effervescent
tablets. J. Pharm. Sci. 1987, 76, 1, pp. 53-55.
29. Stahl H.: Drying of pharmaceuticals granules in single pot
systems. Pharm. Ind. 1999, 61, 7, pp. 656-661.
30. Stahl H.: Effervescent Dosage Manufacturing. Pharm.
Technol. Eur. 2003, 15, 4, pp. 25-28.
31. Stãnescu V.: Tehnologie farmaceuticã, Ed. Medicalã,
Bucureºti, 1983.
32. Wade A., Weller J.P.: Handsbuch of pharmaceutical exci-
pients, 2nd ed., Ed. American Pharmaceutical Association
and the Pharmaceutical Society of Great Britain, Washington
and London, 1994, pp. 522-523.
33. White B.: Stable effervescent composition and method of
preparing some, US Patent 3, 105, 792.
34. *** European Pharmacopoeia, 4th ed., suppl. 2004,
Strassbourg, p. 562.
35. *** Farmacopeea Românã, ed. a X-a, Ed. Medicalã,
Bucureºti, 1993, suppl. 2004, p. 64.
36. *** Swedis, Medical Products Agency Box 26, S-751 03,
Uppsala, Sweeden.
551
11.4. Comprimate pentru solu]ii orale
(engl. Soluble tablets, FR, Ph. Eur.)
Numite ºi comprimate solubile, acestea sunt comprimate
neacoperite sau comprimate acoperite, filmate. Sunt des-
tinate a fi dizolvate în apã, înainte de administrare. Soluþia
obþinutã poate fi uºor opalescentã, datoritã excipienþilor
adãugaþi pentru fabricarea comprimatelor.
Acest tip de comprimate trebuie sã se dezagrege în mai
puþin de trei minute.
11.5. Comprimate pentru dispersii orale
(engl. Dispersible tablets, FR, Ph. Eur.)
Acestea sunt comprimate neacoperite sau comprimate fil-
mate, destinate a fi dispersate în apã, înaintea administrãrii,
obþinându-se o dispersie (suspensie) omogenã. Acest tip
de comprimate se dezagregã în mai puþin de trei minute.
11.6. Comprimate orodispersabile
(engl. Orodispersible tablets, FR, Ph. Eur.)
Aceastã formã farmaceuticã modernã este înscrisã pentru
prima datã de FR X, supl. 2004, ºi definitã astfel: compri-
matele orodispersabile sunt comprimate neacoperite, desti-
nate plasãrii în cavitatea oralã, unde se disperseazã rapid,
înainte de a fi înghiþite. Aceste comprimate se dezagregã
în mai puþin de trei minute.
Ele fac parte din grupa formelor farmaceutice cu eliberare
acceleratã (pentru care FDA prevede un timp de dezagre-
gare sub 15 minute) ºi mai sunt numite:
– comprimate cu dezagregare rapidã (engl. Rapidly
Dissintegrating Tablets, abrev. RDT);
– comprimate cu dizolvare/dezagregare rapidã (Rapidly/
Dissolving Dissintegrating Tablets, abrev. RDDT);
– comprimate cu dizolvare rapidã (engl. Fast Dissolving
Tablets, abrev. FDT);
– comprimate cu topire rapidã (engl. Fast Melting Tablets,
abrev. FMT).
Comprimatele orodispensabile sunt o formã farmaceuticã
cu o utilitate din ce în ce mai mare, faþã de comprimatele
clasice, prezentând o serie de avantaje:
– se pot formula substanþe medicamentoase în doze care
necesitã o acþiune rapidã, de exemplu: analgezice,
antihistamice etc.;
– mascheazã gustul unor substanþe medicamentoase ºi nu
au gust rezidual;
– rezistenþã mecanicã adecvatã;
– sunt preparate pentru o anumitã categorie de bolnavi:
pacienþi în vârstã ºi copii, care au probleme de deglu-
tiþie, cu boli psihice sau cu diverse handicapuri (îmbunã-
tãþirea complianþei);
– dezagregarea uºoarã în gurã; câteva secunde: 5-20
secunde;
– se dizolvã total sau lasã reziduu minim, în salivã;
– nu necesitã apã pentru administrare, de aceea sunt utili-
zate ºi de persoanele care cãlãtoresc în condiþiile speciale.
Dintre dezavantaje:
– tehnologie modernã, cu echipament de fabricare spe-
cific, uneori costisitor (liofilizare);
– condiþionare adecvatã, pentru a asigura rezistenþa meca-
nicã ºi stabilitatea.
552 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Substanþele medicamentoase care pot fi formulate în
comprimate orodispersabile pot fi din clase terapeutice
diverse, care necesitã un rãspuns terapeutic rapid: anal-
gezice, antimigrenoase, antihistaminice, neuroleptice,
antiinflamatoare etc.
S-au preparat comprimate orodispensabile cu: dextro-
metorfan, paracetamol, fluoroglucinol (antispasmodic
musculatrop), nicergolin, triacetioleandomicinã, dihidro-
ergotoxinã (antimigrenos), dihidroergotamina, propi-
fenozonã, loratidinã, piroxicam, olanzapin, sãruri de
calciu, acid folic + vitamina B6, ondansteron, rizatriptan,
benadril, famotidinã, mitrazepinã, sulfat de hiosciaminã,
acetaminofen, cofeinã.
Ca substanþe auxiliare se utilizeazã excipienþi dezagreganþi
puternici – superdezagreganþi hidrosolubili ºi/sau agenþi
de efervescenþã:
– zaharide hidrosolubile, direct compresibile, cu gust plãcut,
necariogene, aplicabile ºi pentru diabetici: manitol,
sorbitol, xilitol;
– dezagreganþi: sistemul efervescent acid citric-hidrogen-
carbonat de sodiu;
– excipienþi formatori de masã poroasã: substanþe volatile,
ca: uree, uretan, bicarbonat de amoniu, metenaminã,
acid benzoic, comfor, mentol etc.;
– edulcoranþi ºi aromatizanþi: aspartam, zaharozã, uleiuri
volatile, arome de fructe.
Tehnologia de fabricare
Se pot utiliza diferite metode de preparare pentru a
obþine cele douã caracteristici principale:
– rezistenþã mecanicã;
– dispersare ºi dizolvare rapidã în gurã.
Ca metode de preparare, enumerãm:
1. Metoda prin criodessicare (liofilizare)
Este prima metodã de preparare, brevetatã în America,
în anul 1983, care stã la baza comprimatelor de tip
Reditabs.
Aceastã tehnologie a fost brevetatã ºi în Europa, în Franþa,
de cãtre T.T. JACCARD ºi L. LAFON, în 1985, pentru
comprimatele Lyoc, la laboratoarele Lafon.
Ca avantaje:
– prin acest procedeu, se evitã riscul degradãrii substan-
þelor termolabile;
– se pot formula substanþe medicamentoase în doze mari,
se reduce astfel numãrul de doze la administrare (îmbu-
nãtãþirea complianþei);
– se pot asocia substanþe active incompatibile fizico-chimic;
– se obþin comprimate poroase, cu solubilitate mare în apã;
– permit o absorbþie rapidã ºi deci o biodisponibilitate
crescutã a substanþei active.
Dintre dezavantaje:
– procedeu de fabricare lent, cu tehnologie complexã ºi
costisitoare;
– mascarea gustului substanþei active este uneori dificilã;
– se obþin comprimate foarte higroscopice;
– se obþin comprimate cu rezistenþã mecanicã scãzutã;
– condiþionare în condiþii speciale pentru a le proteja de
umiditate ºi ºocuri mecanice (liofilizarea se poate
efectua direct în alveolele blisterului).
În general, substanþa activã este introdusã sub formã de
emulsie de tip L/H sau suspensie concentratã, în excipienþi
solizi, cu formarea unei mase pãstoase, care se supune
criodesicãrii.
O altã tehnologie care utilizeazã criodesicarea este de
tip Zydis, prin care s-au brevetat comprimate liofilizate în
Anglia, în 1970, de firma Wyeth Lab, iar în colaborare cu
firma Scherer au fabricat produsul Expident.
2. Metoda de modulare-turnare (comprimare umedã)
Se folosesc substanþe complet solubile în apã, care se
umecteazã cu un solvent/amestec de solvenþi hidroalcoolici
ºi se comprimã, la presiune micã; apoi se usucã. Astfel,
au fost preparate comprimatele Benadryl Fastmelt, prin
tehnologia Wow-tab, ºi Flash-Dose (Biovail).
3. Metoda de comprimare directã
Se folosesc excipienþi superdezagreganþi hidrosolubili
sau agenþi de efervescenþã.
Astfel, firma Eurand (Italia) a dezvoltat tehnologia
Ziplet, prin comprimare directã a substanþelor active, cu
diferiþi excipienþi.
Folosirea excipienþilor efervescenþi stã la baza formelor
de: fizzy tablets, care în gurã oferã senzaþia specificã de
efervescenþã („fierbere”).
Alte tipuri sunt produsele: Orasolv, cu mirtazepinã,
Durasolv, cu sulfat de hiosciominã.
4. Metoda prin sublimare
Ca excipienþi, se utilizeazã substanþe formatoare de
porozitate, care se volatilizeazã rapid. Amestecul se
comprimã ºi apoi solidul volatil este eliminat prin uscare
sau sublimare în vid. Rezultã un comprimat poros, în care
apa poate penetra uºor, prin porii acestuia ºi va produce o
dezagregare rapidã sau o dispersie a produsului.
Metodele de control al calitãþii comprimatelor orodisper-
sabile sunt:
– metode comune comprimatelor clasice: dezagregarea
in vitro, rezistenþã mecanicã, friabilitate, uniformitatea
masei ºi a conþinutului, test de dizolvare;
– metode specifice: dezagregarea la administrare in vitro
porozitate, palatabilitate.
11.7. Comprimate cu eliberare modificat\
(engl. Modified-release tablets, FR, Ph. Eur.)
Acestea sunt comprimate acoperite sau neacoperite, care
conþin excipienþi specifici sau care sunt obþinuþi prin metode
de fabricare adecvate sau ambele, cu scopul de a modifica:
– viteza;
– locul sau
– timpul în care substanþa activã este eliberatã.
În aceastã categorie, sunt incluse:
1. Comprimate cu eliberare prelungitã (engl. prolonged-
-release tablets), cu eliberare susþinutã (engl. sustained-
-release tablets) sau cu eliberare extinsã (engl. extended-
-release tablets). Toate aceste forme au în comun eliberarea
substanþei active în mod controlat, programat ºi se mai
numesc forme cu eliberare controlatã (engl. controlled-
-release forms).
Fiecare termen poate fi definit, dar sunt interschimbabili
între ei.
Eliberare prelungitã: forma farmaceuticã elibereazã
substanþa activã pentru absorbþie peste o perioadã lungã
de timp faþã de o formã convenþionalã.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
Eliberare susþinutã: forma farmaceuticã elibereazã
iniþial o cantitate de substanþã activã suficientã pentru a
asigura o dozã rapidã, dupã administrare ºi apoi restul
este eliberatã gradat, pe o perioadã lungã de timp.
Eliberare extinsã: forma farmaceuticã elibereazã substanþa
activã încet, în aºa fel încât concentraþia sa în plasmã se
menþine la un nivel terapeutic, pe o perioadã lungã de
timp (uzual între 8 [i 12 ore).
Eliberare controlatã: forma farmaceuticã elibereazã
substanþa activã cu o vitezã constantã ºi asigurã concen-
traþii plasmatice care rãmân nemodificate în timp.
2. Comprimate cu eliberarea întârziatã (engl. delayed-
-release tablets)
Aceste comprimate nu elibereazã substanþa activã ime-
diat dupã administrare, ci dupã un anumit timp; acestea
rãspund la unele condiþii fiziologice pentru a elibera
substanþa activã, de exemplu: comprimatele acoperite
enteric, gastrorezistente (enterosolubile).
3. Comprimate cu eliberare secvenþialã, pulsatilã (engl.
pulsatile-release tablets, repeat-action tablets, pulse-
-release tablets).
Acestea asociazã mecanismele pentru eliberarea pulsatã
a substanþei active, de exemplu: comprimatele cu acþiune
repetatã, capsulele cu eliberare pulsatilã. Comprimatele
elibereazã o dozã individualã foarte rapid dupã admi-
nistrare, iar a doua ºi a treia dozã sunt eliberate la intervale
de timp intermitente.
Comprimatele cu eliberare modificatã vor fi descrise în
cap. XXXVII la: „Forme farmaceutice cu eliberare modi-
ficatã”.
11.8. Comprimate gastrorezistente
(engl. Gastro-resistant tablets, FR, Ph. Eur.)
Acestea sunt comprimate cu eliberare modificatã ºi anume
cu eliberare întârziatã, destinate sã reziste acþiunii sucului
gastric ºi sã elibereze substanþele active în sucul intestinal.
Se preparã, în general, din granule sau particule deja
acoperite cu un înveliº gastrorezistent sau, în anumite cazuri,
prin acoperirea comprimatelor cu un înveliº gastrorezis-
tent (comprimate enterosolubile).
Comprimatele acoperite cu un înveliº gastrorezistent
trebuie sã corespundã definiþiei generale a comprimatelor
acoperite.
Aceste comprimate se dezagregã în intestin.
Se utilizeazã pentru substanþele active care se inactiveazã
sau se distrug în stomac sau acelea care sunt iritante ale
mucoasei gastrice, de asemenea, ca ºi mijloc de eliberare
prelungitã a medicaþiei.
Dezagregarea comprimatelor gastrorezistente se
efectueazã pe [ase comprimate, în aparatul descris de
FR; ca mediu lichid se utilizeazã acid clorhidric 0,1 M;
comprimatele trebuie sã reziste dou\ ore (uneori trei ore),
dar niciodatã sub o orã; se înlocuieºte soluþia acidã cu
soluþie de tampon fosfat (R), cu pH = 6,8; comprimatele
trebuie sã se dizolve în 60 de minute.
Testul de dizolvare se efectueazã în aparatul descris în
FR la: Determinarea dizolvãrii formelor solide.
553
11.9. Alte categorii de comprimate fabricate
Alte categorii de comprimate fabricate sunt destinate a fi
administrate pe alte cãi, decât pe cale oralã:
• cãile mucoaselor:
– cavitatea oralã (bucofaringianã): comprimatele uti-
lizate sunt numite comprimate bucofaringiene sau
oromucozale. Sunt, în general, neacoperite; ele pot
avea o acþiune localã sau elibereazã ºi absorb substanþa
activã într-o anumitã parte a cavitãþii orale. În aceastã
categorie, sunt incluse:
¡ comprimatele de supt;
¡ comprimatele masticabile;
¡ comprimate sublinguale;
¡ comprimatele bucale ºi gingivale;
¡ conuri alveolare;
¡ comprimate mucoadezive orale.
– calea rectalã: comprimate rectale;
– calea vaginalã: comprimate vaginale;
– calea oftalmicã: inserte oftalmice (forme sterile);
• cãile parenterale. implanturi ºi comprimate hipodermice
(forme sterile).
Aceste tipuri de comprimate au fost descrise la formele
farmaceutice administrate pe mucoase ºi la formele farma-
ceutice parenterale ºi ele trebuie sã corespundã preve-
derilor acestor monografii de generalitãþi.
11.10. Minicomprimate
Minicomprimatele, numite minitablete sau microtablete,
sunt comprimate mici, cu diametrul egal sau mai mic de
2-3-5 mm ºi o greutate de 5-50 mg (fig. 162).
Fig. 162. Dimensiunile minitabletelor
(în mm)
Minicomprimatele sunt o alternativã pentru pelete, cu
multiple avantaje faþã de acestea:
– sunt mai uºor de fabricat decât peletele; procesul de
fabricare defineºte mãrimile acestora ºi rezistenþa
mecanicã a minicomprimatelor, care au dimensiuni ºi
greutate egale, cu o geometrie bine definitã;
– prezintã o suprafaþã netedã, regulatã;
– se pot prepara uºor, pe diferite cãi ºi procedee, ca ºi
comprimatele, continuu ºi reproductibil;
– sunt stabile fizico-chimic;
– eliberare reproductibilã a substanþei active;
– se pot utiliza pentru prepararea de forme farmaceutice
cu unitãþi multiple;
– variabilitate micã a absorbþiei;
– risc mic de „dose-dumping”.
S-au cercetat diferite substanþe medicamentoase ca:
paracetamol, ibuprofen, diclofenac sodic, teofilinã, eto-
filinã, difilinã, proxifilinã, gentamicinã.
554 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Microcomprimatele se preparã prin: – microcomprimate pentru antibiograme ºi teste de

– comprimarea directã a amestecului de pulberi, în maºini
de comprimat clasice, presa cu piston sau presa rotativã,
care au poansoane plate ºi matriþa cu diametru mic, în
funcþie de mãrimea lor;
– comprimarea de nonoparticule ca atare sau acoperite
specific.
Se condiþioneazã la fel ca ºi comprimatele.
Se utilizeazã pentru prepararea de diferite forme farma-
ceutice:
– inserte oftalmice;
– implanturi (minicomprimate parenterale): gentamicinã,
derivaþi de teofilinã;
– forme cu unitãþi multiple:
§ comprimate, preparate prin comprimarea directã a
minitabletelor cu lubrifianþi;
§ comprimate obþinute dupã acoperirea minitabletelor
cu diferite înveliºuri care le conferã acþiune modificatã;
§ comprimate flotante;
§ capsule operculate flotante:
laborator clinic;
– microcomprimate pentru identificarea microorganismelor.
Se depoziteazã la loc uscat, ferit de luminã.
În dezvoltare, se aflã formele multiparticulate flotante,
având caracteristici de eliberare susþinutã; acestea pot
avea o rezistenþã gastricã prelungitã ºi astfel reduc varia-
bilitatea datoritã tranzitului.
Aceste forme pot creºte biodisponibilitatea substanþelor
care se absorb, în principal, în partea superioarã a tractului
gastrointestinal.
Formele administrate într-o singurã unitate, nu reali-
zeazã o rezistenþã gastricã prelungitã, ele sunt supuse pro-
cesului de golire gastricã. De aceea, formele cu unitãþi
multiple sunt mai bune, ele reduc variaþiile intersubiecþi ºi
scad dose-dumping-ul.
Minicomprimatele care umplu capsulele, fãrã a fi ames-
tecate cu un diluant protector sau neacoperite cu înveliº
polimeric, dupã administrare ºi dizolvarea peretelui capsu-
lei, au tendinþa de a se lipi unele de altele (fig. 163).

A B

Fig. 163. Fotografii ale minitabletelor în capsule A (înainte cu un minut) ºi B dupã trei minute
de la dizolvarea pereþilor capsulei de gelatinã (ROUGE N-1997)
1. fãrã diluant protector sau înveliº; 2. cu diluant protector; 3. cu înveliº din Eudragit NE 30D
556 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Tehnologia este fascinantã, dar în prezent nu este nici
un produs disponibil în comerþ.
Sisteme acoperite cu membrane (engl. Web-coated systems).
În 1980, laboratoarele Roche au dezvoltat un sistem în
care straturile (foiþe) de substrat erau acoperite cu substanþe
active ºi soluþie de aglutinant.
Un numãr de straturi laminate ºi lipite împreunã for-
meazã un complex de straturi multiple care conþin substanþa
activã ºi diferite sisteme de excipient/liant. Aceste straturi
laminate pot fi ºtanþate pentru a produce diferite forme
farmaceutice.
Sistemul este foarte flexibil ºi are capacitatea de a realiza
produse cu eliberare controlatã.
S-a renunþat la aceste produse, fiind nepractice, dar
rãmân importante ca istoric al dezvoltãrii formelor.
Bibliografie
1. Aiache J.M.: Les comprimés effervescentes. Pharm. Acta
Helv. 1974, 49, pp. 169-178.
2. Alderborn G.: Tablets and compaction, cp. 27, in: Aulton
M.E. – Pharmaceutics. The science of dosage form design,
2nd Ed., Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 397-44.
3. Allen J., Wang Y.L., Davies B., Desmond J.: Rapidly
dissolving tablet. U.S. Patent No. 5.807.576, 1998.
4. Allen L.V., Popovich G.N., Ansel H.C.: Ansel’s Pharmaceu-
tical dosage forms and drug delivery systems, 8th ed., Lippin-
cott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005, pp. 227-260.
5. Altomare E., Wendemiale G., Benvenuti C., Andreatta P.:
Bioavailibility of a new effervescent tablet of ibuprofen in healthy
volunteers. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997, 52, pp. 505-506.
6. Amela J., Salazar R., Cemeli J.: Methods for the determi-
nation of the carbon dioxyde evolved from effervescent
systems. Drug Dev. Ind. Pharm. 1993, 19, pp. 1019-1036.
7. Anderson N.R., Bandler G.S., Peck G.E.: Quantitative
evolution of pharmaceutical effervescent systems. II. Stability
monitoring by reactivity and poposity measurements. J. Pharm.
Sci. 1982, 71, pp. 7-13.
8. Banker G.S., Rhodes C.T.: Modern Pharmaceutics. Cp.
10 – Tablet dosage forms, Ed. M. Dekker Inc., New York,
2002, pp. 287-333.
9. Boymond C.: Les comprimés effervescents. Labo – Pharma –
Probl. Technol. 1977, 25, pp. 987-995.
10. Brossard C., Ratsimbazafy V., Lefort D. Ylouses: Influence
of dissolution and drug solubility on release from matrix
tablets and mini-tablets. Abstr.: 6éme Congr. Int. Techn.
Pharm, Paris, 2-4 June, 1992, p. 181.
11. Bulut P., Ozer A.J., Sumnu M., Hincal A.A.: Evaluation
of the stability commercial effervescent and dispersable
aspirin tablets by factorial analysis. STP Pharma Sci.,
1991, 1, pp. 357-361.
12. De Brabander C., Vervaet C., Görtz J.P., Remon J.P.,
Berlo J.A.: Formulation and bioavailibility of matrix mini-
-tablets based on starch/microcrystalline Wax mixtreses.
Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, Berlin, 3-6 April,
2000, pp. 153-154.
13. Devay A., Uderszky J., Racz I.: Optimization of opera-
tional parameters in fluidized preparations. Acta. Pharm.
Technol. 1984, 30, pp. 239-242.
14. Eichman J.D., Robinson J.R.: Mechanistic studies on
effervescent-induced permeability enhancement. Pharm.
Res. 1998, 15, 6, pp. 925-930.
15. El-Banna H.M., Sautin S.N.: Interaction of factors in the
factorial design of experiments for preparing effervescent
tablets. Sci. Pharm. 1980, 48, pp. 369-377.
16. Faguet J.P., Puisieux F., Duchene D.: Les comprimés effer-
vescentes: formulation, fabrication, contrôle. Labo-Pharma
Probl. Technol. 1977, 25, pp. 747-758.
17. Flemming J., Mielck J.B.: Experimental microtabletting:
construction of instrumented punch holder for an eccentric
tabletting machine. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1996, 42, 2,
pp. 212-214.
18. Flemming J., Mielck J.B.: Requirements for the production
of microtablets: suitability of direct-compression excipients
estimated from powder characteristics and flow rates. Drug
Dev. Ind. Pharm. 1995, 21, 19, pp. 2239-2251.
19. Follonier R., Doelker E., Biopharmaceutical comparison
of oral multiple unit and single-unit sustained release
dosage forms. S.T.P. Pharma Sci 1992, 2, pp. 141.158.
20. Jaccard T.T., Leyder J.: Une nouvelle forme galénique:
le Lyoc. Ann. Pharm. Fr. 1985,
21. Joachim J., Cordoba J., Joachim G., Delonca H.: Étude
d’une couple effervescent standard: au point d’une
méthode de granulation humide et contrôle de dégagement
dé CO2. J. Pharm. Belg. 1983, 38, pp. 251-257.
22. Joachim J., Kalantzis G., Delonca H., Abbramovici B.,
Lheritier J., Molard F.: Comprimés effervescentes d’aspartom
influence de la granulamétrie sur la contrainte exercée au niveau
de la compression. J. Pharm. Belg. 1987, 42, 1, pp. 17-28.
23. Joachim J., Kalantzis G., Delonca H., Maury L., Rambaud J.:
Technologie des effervescentes. Etude physico-chimique.
Application à quelques principes actifs. J. Pharm. Belg.
1986, 41, 4, pp. 209-221.
24. Joachim J., Kalantzis G., Delonca H., Sabatier R.,
Abbramovici B., Lheritier J., Molard F.: Comprimés
effervescentes d’aspartom. II. Influence de la granulométrie
et de la temperature sur le temps d’efervescence, la
cinétique et la vitesse de libération du dioxyde de carbon.
J. Pharm. Belg. 1987, 42, 5, pp. 303-914.
25. Krögl I., Bodmeier R.: Floating or pulsatile drug delivery
systems based on coated effervescent cares. Int. J. Pharm.
1999, 187, pp. 175-184.
26. Lafon L.: Galenic form for administration and its method
of preparation by biophilization of an oil-in water emulsion.
U.S. Patent No. 461.6047, 1986.
27. Lennartz P., Mielck J.B.: Minitableting: improving the
compactibility of paracetamol powder mixtures. Int. J.
Pharm. 1998, 173, pp. 75-85.
28. Lennartz P., Mielck J.B.: Minitabletting-compactibility of
a drug with poor tabletting properties. Proc 2nd World
Meeting APGI/APV, Paris, 25-28 May, 1998, pp. 151-152.
29. Lieberman H.A., Lachaman L., Schwartz J.B.: Pharmaceu-
tical dosage forms. Tablets, 2nd ed., volumes 1, M. Dekker
Inc., New York, 1989.
30. Lindberg N.O., Hansson H.: effervescent pharmaceuticals,
in: Swarbric J., Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharma-
ceutical Technology, Ed. M. Dekker Inc., New York, 2002,
vol. 2, pp. 1037-1049.
31. Menet M.C., Dugay A., Lamarque D., Guyon F.: Asses-
sement and comparisson of buffering power of cymetidine
Merck, Tagamet and Azantac effervescent tablets. STP
Pharma. Sci. 2001, 11, 4, pp. 305-309.
32. Mohrle R.: Effervescent tablets, in: Lieberman H.A.,
Lachaman L., Schwartz J.B.: Farmaceutical dosage forms.
Tablets, volum 1, ed. M. Dekker Inc., New York 1989,
pp. 285-328.
33. Müller R.H., Hildebrand G.E.: Pharmazeutische Techno-
logie – Moderne Arzneiformen., W.V. mbH, Stuttgard, 1998.
34. Murakami H., Kobayashi M., Takeuki H., Kawashima Y.:
in vitro and vivo evaluation of mini-depot tablets preparing
using poly (dl-lactide-co-glycolide) nanoparticles as retardant
material. STP Pharma Sci. 2000, 10, 3, pp. 213-219.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE
35. Orton K., Treharne J., Kaspi T., Richardson R.: Plasma
salicylate levels after soluble and effervescent aspirin. Br.
J. Clin. Pharmacol. 1979, 12, pp. 323-368.
36. Papailiou N., Efentakis M., Vlachou M.: Multiple unit
controlled release system, consisting of minitablets: prevention
sticking tendency. Proc. 3rd World Meeting APV/APGI,
Berlin, 3-6 April, 2000, pp. 189-190.
37. Rey H., Wagner K.G., Wehrle P., Schmist P.C.: Development
of theophylline sustained-release microtablets. Proc. 2nd
World Meeting, APGI/APV, Paris, 1998, 25-28 May,
pp. 303-304.
38. Rong-Kun C., Xiaodi G., Burnside A.B., Couch R.A.: Fast
dissolving tablets, Mark Pharm. Techn. 2000, 24, 6, p. 52.
39. Röscheisein G., Schmidt P.C.: The combination of
factorial design and simplex method in the optimization of
lubricants for effervescent tablets. Eur. J. Pharm. Biopharm.
1995, 41, pp. 302-308.
40. Roscheisen G., Schmidt P.C.: Preparation and optimi-
zation of L-leucine as lubricant for effervescent tablet
formulations. Pharm. Acta. Helv. 1995, 70, pp. 133-139.
41. Rotthäuser B., Kraus G., Schmidt P.C.: Optimization of
an effervescent tablet formulation containing spray dried
L-leucine and polyethylene glycol 6000 as lubricants using
a central composite design. Eur. J. Pharm. Biopharm.
1998, 46, 1, pp. 85-94.
42. Rouge N., Buri P., Doelker E., Cole E.T.: Floating
minitablets for the sustained release of low-solubility drugs.
Proc. 1st World Meeting APGI/APV, Budapest 9-11 May,
1995, pp. 317-318.
43. Rouge N., Cole E.T., Doelker E., Buri P.: Screening of
potentiably floating excipients for minitablets. STP Pharma
Sci. 1997, 7, 5, pp. 286-392.
44. Rouge N., Leroux J.C.., Cole E., Doelker E., Buri P.:
Prevention of the sticking tendency of floating minitablets
filled into hard gelatin capsules. Eur. J. Pharm. Biopharm.
1997, 43, 2, pp. 165-171.
45. Rudnic E.M., Schwrtz J.B.: Oral solid dosage forms, cp.
45, in: Gennaro A.R. – Remington. The Science and practice
of pharmacy, 21st, Lippincott, Williams and Wilkins,
Philadelphia, 2005, pp. 889-928.
46. Saettone M.F., Chetoni P., Mariotti Bianchi L.,
Giannaccini B., Conte U.: Ophthalmic mini-tablets for
557
controlled release of timolol. Proc. 1st World Meeting
APGI/APV, Budapest, 9-11 May, pp. 805-806.
47. Saleh S.I., Aboutaleb A., Boymond C., Stamm A.: An
approuch to the direct compression of effervescent tablets.
I. Mechanical properties of the ingredients. Expo. Congr.
Int. Technol. 1985, 3, pp. 38-48.
48. Saleh S.I., Aboutaleb A., Kassem A.A., Stamm A.: A
combination to formulation of effervescent tablets by direct
compression. Labo. Pharma. Probl. Techn. 1984, 32, pp.
763-766.
49. Schmidt P.C., Brogmann B.: Effervescent tablets: opti-
mization of an intrinsec lubrication system for efferves-
cent tablets by factorial design. STP Pharma Sci. 1989, 5,
pp. 251-256.
50. Schmidt P.C., Christin I.: Brausetabletten-eine fast vergessene
arzneiformern. Pharmazie, 1990, 45, pp. 89-101.
51. Sendall F.E.J., Staniforth J.N., Rees J.E., Leatham M.J.:
Effervescent tablets. J. Pharm. Pharmacol. 1983, 3,
pp. 289-294.
52. Silver B., Sundholm G.: Solid-state esterification of codeine
phosphate by the acid constituent of effervescent tablets. J.
Pharm. Sci. 1987, 76, pp. 53-55.
53. Stahl H.: Drying of pharmaceutical granules in single pot
systems. Pharm. Ind. 1999, 61, 7, pp. 656-661.
54. Stahl H.: Effervescent dosage manufacturing. Pharm. Technol.
Eur. 2003, 15, 4, pp. 25-28.
55. Stãnescu V.: Tehnicã farmaceuticã, Ed. Medicalã,
Bucureºti, 1983.
56. Vecchio C., Spadoni A., Genovesi A.: Comparison between
gastroresistant pellets and minitablets prepared by coating
with innovative pan equipment. Proc. 3rd World Meeting,
APV/APGI, 3-6 April, Berlin, pp. 871-872.
57. Wells M.L., Wood D.L., Weber T., Geoffroy J.M.:
Potassium carbonate as a desiccant in effervescent tablets.
Int. J. Pharm. 1997, 152, pp.227-235.
58. White B.: Stable effervescent composition and method of
preparing some. U.S. Patent 3, 105, 792.
59. *** European Pharmacopeia, 5th, Strassbourg, 2005.
60. *** Farmacopeea Românã, ed. a X-a, Ed. Medicalã,
Bucureºti, supl. 2004.
 CAPITOLUL XXXVI
Forme farmaceutice solide acoperite
Conf. Dr. Adriana Ciurba
1. Defini]ii [i generalit\]i
Medicamentele solide acoperite sunt forme farmaceutice
solide (unidozã sau multidozã) acoperite cu unul sau mai
multe straturi aderente (nedetaºabile) formate din ameste-
curi de diverse substanþe.
Aplicarea unui strat de acoperire la suprafaþa prepara-
tului reprezintã o etapã suplimentarã în procesul de
fabricare a produsului farmaceutic. În principiu, orice formã
farmaceuticã solidã (pulbere, granule, gume de mestecat,
comprimate, capsule) poate fi supusã, dupã obþinere, ope-
raþiei suplimentare de acoperire. În acest caz, produsul
supus acoperirii se mai numeºte ºi nucleu (substrat sau
sâmbure), iar stratul de acoperire, înveliº. De regulã, masa
înveliºului nu trebuie sã fie mai mare decât masa nucleului.
Având în vedere scopul sau motivele pentru care se
efectueazã acoperirea, se definesc urmãtoarele categorii
de preparate farmaceutice:
• forme farmaceutice acoperite: acoperirea are drept scop
protecþia substanþei medicamentoase faþã de acþiunea
factorilor externi, identificarea mai uºoarã a preparatului
sau îmbunãtãþirea unor calitãþi organoleptice; cedarea
substanþei active din preparat este consideratã o „cedare
clasicã”, nemodificatã, ce are loc dupã dizolvarea sau
dispersarea înveliºului; exemple:
– granule acoperite, de uz oral;
– pelete (minigranule sferice) acoperite;
– comprimate acoperite, de uz oral;
– comprimate filmate pentru soluþii orale;
– comprimate filmate pentru dispersii orale;
– comprimate acoperite de mestecat;
– gume de mestecat medicinale acoperite, de uz bucal;
– capsule moi acoperite, de uz oral;
– capsule tari acoperite, de uz oral;
– capsule moi rectale acoperite cu înveliºuri lubrifiante;
– comprimate filmate vaginale.
• forme farmaceutice gastrorezistente: sunt preparate de
uz oral cu eliberare întârziatã la care acoperirea are scopul
de a determina rezistenþa preparatului la acþiunea sucului
gastric ºi eliberarea substanþei active în sucul intestinal
(se mai numesc ºi preparate enterale sau enterosolubile);
de exemplu:
– granule acoperite gastrorezistente;
– capsule acoperite gastrorezistente;
– comprimate acoperite gastrorezistente.
• forme farmaceutice acoperite cu eliberare modificatã
(eliberare prelungitã, eliberare întârziatã, eliberare sec-
venþialã): acoperirea se efectueazã cu scopul de a modi-
fica viteza, locul sau momentul eliberãrii substanþei
active; cedarea substanþei active din astfel de preparate
este influenþatã, printre altele, de proprietãþile stratului
de acoperire, care este astfel formulat, încât sã se obþinã
o cedare controlatã a substanþei active din preparat;
exemple:
– granule acoperite cu eliberare modificatã;
– comprimate acoperite cu eliberare modificatã, de uz
oral;
– capsule acoperite cu eliberare modificatã, de uz oral.
• forme farmaceutice mucoadezive: acoperirea se realizeazã
cel mai adesea prin presare (comprimare), obþinându-se
astfel comprimate multistrat; stratul de acoperire conþine
polimeri hidrofili care, prin umectare, produc hidro-
geluri flexibile, aderente de mucoase, prin care substanþa
activã este eliberatã ºi apoi absorbitã sistemic de-a
lungul unei perioade de timp prelungite; de exemplu:
– comprimate bucale mucoadezive.
Formele farmaceutice acoperite se utilizeazã ca atare
(de exemplu: granule acoperite, comprimate acoperite,
capsule acoperite) sau se folosesc ca materie primã la obþi-
nerea altor forme farmaceutice (de exemplu: granule aco-
perite care se folosesc mai departe la prepararea de com-
primate sau capsule). Preparatele acoperite sunt destinate,
cel mai adesea, administrãrii pe cale internã (per oral,
prin înghiþire), mai rar pe alte cãi, cum ar fi calea rectalã
sau calea vaginalã.
Forma farmaceuticã clasicã supusã cel mai frecvent
operaþiunii de acoperire o reprezintã comprimatele, singura
formã farmaceuticã la care FR X face anumite diferenþieri
în funcþie de modul în care se realizeazã acoperirea.
Conform FR X, în cazul comprimatelor acoperite
(Compressi obducti), dacã nucleele obþinute se acoperã cu
unul sau mai multe straturi continue ºi uniforme constituite
din zahãr sau din alte substanþe dulci, acestea se numesc
drajeuri, iar dacã nucleele se acoperã cu pelicule subþiri
560 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
din diferite substanþe, se numesc comprimate filmate. Ca
exemple, FR X oficializeazã 44 de comprimate, dintre
care 11 sunt comprimate acoperite.
Conform supl. 2004 al FR X, comprimatele acoperite
sunt comprimate acoperite cu unul sau mai multe straturi
formate din amestecuri de diverse substanþe: rãºini naturale
sau sintetice, gume, gelatine, adaosuri insolubile inactive,
zaharuri, substanþe plastifiante, polioli, ceruri, coloranþi
autorizaþi ºi uneori aromatizanþi ºi substanþe active. Când
acoperirea este constituitã dintr-un film foarte subþire de
polimer, comprimatul se numeºte comprimat filmat.
În general, acoperirea conferã formei farmaceutice
realizate urmãtoarele avantaje:
– mascarea gustului ºi mirosului neplãcut al unor
componenþi (a reprezentat scopul iniþial al acestui tip de
formã farmaceuticã);
– protecþia substanþei medicamentoase faþã de acþiunea
unor factori externi;
– protecþia conþinutului medicamentos faþã de inactivare
sau descompunere în sucul gastric sau protecþia mucoa-
sei stomacale faþã de acþiunea iritantã a unor substanþe
medicamentoase, printr-o formulare care sã asigure
dizolvarea înveliºului numai în intestin (preparate
enterosolubile);
– evitarea unor incompatibilitãþi dintre unele componente
asociate în acelaºi preparat, prin încorporarea separatã
a acestora în nucleu, respectiv în înveliº;
– asigurarea unei cedãri controlate (prelungite, întârziate
sau secvenþiale) a substanþei medicamentoase;
– rezistenþã mãritã faþã de solicitãri mecanice;
– îmbunãtãþirea aspectului produsului ºi facilitarea admi-
nistrãrii;
– identificarea mai uºoarã a produsului medicamentos ºi
implicit creºterea siguranþei la administrare;
– facilitarea curgerii în liniile de fabricaþie sau de ambalare.
Faþã de formele neacoperite, formele farmaceutice aco-
perite pot prezenta ºi unele dezavantaje:
– fiind o etapã tehnologicã suplimentarã, acoperirea
impune dotare cu utilaje adecvate, consum de energie ºi
materiale care conduc la creºterea preþului de cost al
produsului;
– apariþia unor probleme biofarmaceutice, biodisponibi-
litatea produselor acoperite fiind inferioarã celei a
produselor de acelaºi tip, dar neacoperite, deoarece este
necesar ca, dupã administrare, înveliºul sã se dizolve,
disperseze sau s\ se detaºeze pentru a permite ulterior
eliberarea substanþei active din forma farmaceuticã.
Formele dozate acoperite ocupã un loc important în
arsenalul terapeutic. O investigaþie asupra a 181 medica-
mente acoperite disponibile pentru utilizare, a arãtat
urmãtoarea distribuþie pe forme farmaceutice: » 59%
comprimate acoperite cu zahãr (106 preparate), » 27%
comprimate filmate (49 preparate) ºi » 14% capsule
gelatinoase moi ºi tari (25 preparate).
2. Istoric
Primele rapoarte referitoare la utilizarea formelor farma-
ceutice acoperite dateazã din civilizaþia arabã ºi greacã,
acestea reprezentând, de asemenea, ºi primele referiri la
pigmenþii de acoperire. Se fac referiri la utilizarea unor
pilule acoperite cu mucilag de pãtlaginã (pilule AL
RAZIL) (850-923) ºi a unor pilule acoperite cu argint
(lucrãrile lui AVICENA) (980-1037). Mai târziu, în Franþa
medievalã, arta acoperirii cu miere de albine ºi apoi cu
zahãr a fost dezvoltatã în Verdun ºi Metz. În anii 1600,
publicaþiile franceze au descris acoperirea medicamentelor
în scopul mascãrii gustului. Acoperirea cu zahãr a
pilulelor a fost dezvoltatã odatã cu extinderea cultivãrii
trestiei de zahãr la mijlocul anilor 1800. Dupã aceea,
pilulele acoperite cu zahãr au fost preferate în prescripþii
atât în Europa, cât ºi în Statele Unite ale Americii. Treptat,
pilulele au fost înlocuite cu tablete, dar echipamentele ºi
procedeele de acoperire au rãmas neschimbate în mod
esenþial pentru urmãtorii 75 de ani. Principalul aspect al
acoperirii cu zahãr a fost transformarea dulciurilor într-un
obiect de lux, prin conferirea de arome cu gust plãcut ºi
proaspãt. Ideea medicamentelor acoperite cu zahãr a
pornit de la necesitatea de îndulcire a pilulelor amare.
Denumirea de drajeuri sub care sunt cunoscute compri-
matele acoperite cu zahãr derivã din grecescul tragemata,
care înseamnã bomboanã sau desert. În unele limbi,
expresia dragees este folositã pentru nucleele solide
acoperite cu zahãr, preferabil pentru dulciuri. Cuvântul
drajeu a apãrut prima datã în literatura francezã în 1391,
atribuindu-se produselor de cofetãrie. Drajeurile farma-
ceutice, numite sâmbure învelit care conþine substanþe
active, au fost preparate pentru prima datã pe timpul lui
BIEDERMEIER (1830-1840).
Procesul de învelire cu film polimeric este o descoperire
relativ recentã, comparativ cu drajefierea ºi a apãrut din
necesitatea de a ameliora unele dezavantaje ale drajeurilor.
Cea mai veche referire la procesul de acoperire cu film
dateazã din 1930, iar primele comprimate filmate dispo-
nibile pe piaþã au fost produse de Abbott Laboratories în
1954. În concurenþã, la începutul anilor 1950, Dr. Dale
WURSTER, profesor la Universitatea din Wisconsin, a
patentat metoda de filmare prin tehnica suspensiei în aer
ºi în urmãtorii 12-15 ani au fost publicate câteva sute de
comunicãri ºtiinþifice cu acest subiect.
Progrese au fost realizate ºi în tehnologia de acoperire.
Iniþial, procesul de acoperire se fãcea în cazane de cupru
încãlzite la foc deschis. Primul cazan utilizat pentru
acoperire a fost descris în 1840, iar în 1844, francezului
PEYSSON i s-a recunoscut patentul pentru un cazan sferic.
Uscarea pilulelor (comprimatelor) acoperite cu zahãr a
fost iniþial efectuatã prin încãlzire la foc deschis sub cazan,
aceastã metodã fiind apoi înlocuitã de metoda uscãrii în
curent de aer cald. Pânã în anii 1940, industria farmace-
uticã ºi alimentarã au folosit aceeaºi tehnologie, evoluþia
operaþiilor automate de acoperire începând dupã 1950.
Acoperirea prin comprimare este un procedeu care a
apãrut ºi s-a dezvoltat odatã cu utilizarea maºinilor de
comprimat.
FR VIII oficializeazã pentru prima datã drajeurile ca
formã farmaceuticã într-o monografie de generalitãþi
(Comprimata obducta) ºi 8 exemple de drajeuri farma-
ceutice. FR IX menþine aceeaºi monografie generalã,
reducând numãrul de exemple la 6. În FR X, comprimatele
acoperite sunt incluse în monografia generalã a compri-
matelor (Compressi. Tabulettae) alãturi de cele neacoperite,
fãcându-se însã o diferenþiere a comprimatelor acoperite
în douã categorii; drajeuri ºi comprimate filmate. Printre
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
exemplele oficinale de comprimate, sunt incluse 11 mono-
grafii de comprimate acoperite. În supl. 2004 al FR X,
sunt prezentate Comprimatele acoperite ºi Comprimatele
gastrorezistente.
3. Clasificare
Formele farmaceutice solide acoperite pot fi clasificate
dupã diferite criterii:
• forma farmaceuticã realizatã: pulberi, granule, com-
primate, capsule acoperite;
• nivelul la care se aplicã stratul de acoperire:
– produse acoperite: granule, comprimate, capsule;
– produse care conþin preparate acoperite: comprimate
cu granule acoperite, capsule cu granule acoperite;
• modul de condiþionare: unidozã ºi multidozã;
• modul de formulare: forme farmaceutice oficinale,
forme farmaceutice industriale;
• natura înveliºului de acoperire:
– forme farmaceutice acoperite cu zahãr ºi alte produse
de acoperire care nu formeazã film;
– forme farmaceutice acoperite cu film;
– forme farmaceutice acoperite prin presare;
• viteza de eliberare a substanþei medicamentoase:
– forme acoperite cu eliberare convenþionalã: preparate
acoperite;
– forme acoperite cu eliberare modificatã: preparate cu
acþiune întârziatã, preparate cu acþiune prelungitã,
preparate cu acþiune secvenþialã;
• locul de eliberare a substanþei medicamentoase:
– preparate acoperite gastrosolubile;
– preparate acoperite enterosolubile.
4. Calea de administrare
Formele farmaceutice solide acoperite (granule, compri-
mate, capsule) se utilizeazã cel mai adesea pe cale oralã
(per oral), prin înghiþire. La administrare pe cale oralã, se
urmãreºte, de regulã, un efect sistemic, dupã absorbþia
substanþei medicamentoase în sânge, mai rar o acþiune localã.
Preparatele acoperite se pot administra ºi pe alte cãi,
cum ar fi: calea rectalã (capsulele moi rectale acoperite
cu înveliºuri lubrifiante) sau calea vaginalã (comprimate
acoperite cu cedare convenþionalã sau cu cedare
prelungitã).
Bibliografie
1. Allen L.V., Popovich G.N., Ansel H.C.: Ansel’s
Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems,
8th Ed., Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia,
2005, pp. 247-253.
2. Amorosa M.: Principi di tecnica farmaceutica, Libreria
Universitaria, L. Tinarelli, Bologna, 1992.
3. Bauer K. H., Lehman K., Osterwald H. P., Rothgang G.:
Coated pharmaceutical dosage forms, CRC Press, Boca
Raton, Medpharm Scien. Pyblish., Stuttgart, 1998.
4. Bauer K.H., Frõmming K.H., Fuhrer C.: Kap.14 – Feste
arzneiformen, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie,
6 aufl. W.V. mbH, Stuttgart, 1999.
561
5. Cole G., Hogan J., Aulton M. E.: Pharmaceutical Coating
technology, Ed. Taylor and Francis, Edinburgh, 1995.
6. Kottke M. K., Rudnic E. M.: Tablet dosage forms, cp. 10
in: Banker G. S., Rhodes C. T.: Modern pharmaceutics,
Ed. M. Dekker Inc., New York, Basel, 2002.
7. Leucuþa S.E.: Tehnologie farmaceuticã industrialã, Ed.
Dacia, Cluj-Napoca, 2001.
8. Marshal K., Rudnic E. M.: Tablet dosage forms, cp. 10,
in: Banker G. S., Rhodes C. T.: Modern pharmaceutics,
Ed. M. Dekker Inc., New York, 1990.
9. Popovici A., Ban I., Tökés B. ºi colab.: Bazele teoretice
ale Tehnologiei farmaceutice, Ed. Mirton, Timiºoara, 1998.
10. Porter S.C.: Coating of farmaceutical dosage forms, cp. 93
in: Gennaro A.R.: Remington: The science and practice
of pharmacy, vol. II, 19th ed., Mack Publishing Co.,
Easton, Pennsylvania, 1995 .
11. Porter S.C.: Coating of pharmaceutical dorge forms, cp. 46,
in: Gennaro A.R. – Remington: The science and practice
of pharmacy. 21st, Ed. Lippincott, Williams and Wilkins,
Philadelphia, 2005, pp. 929-938.
12. Stãnescu V.: Comprimate farmaceutice, Ed. Medicalã,
Bucureºti, 1972.
13. Stãnescu V.: Tehnicã farmaceuticã, Ed. Medicalã, Bucureºti,
1983.
14. Ticó Grau J.R., Minarro Carmona M.: Formas farmaceuticas
protegidas por envoltura. Grageas, cp. 37 in: Fauli I.
Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed. Luzan, 2000,
Madrid, 1993.
15. Ticó Grau J.R., Minarro Carmona M.: Formas farma-
ceuticas protegidas por envoltura. Cubiertas peliculares,
cp. 38 in: Fauli I. Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica,
Ed. Luzan 2000, Madrid, 1993.
16. *** British Pharmacopeia, London, 2004.
17. *** European Pharmacopeia, 5th ed., Strasbourg, 2004.
18. *** FR X, Supliment 2004, Ed. Medicalã, Bucureºti, 2004.
19. *** Farmacopeea Românã, ed. a X-a, Ed. Medicalã,
Bucureºti, 1993.
5. Formularea produselor solide
acoperite
În principiu, acoperirea unui produs constã în aplicarea
unei compoziþii de acoperire pe un nucleu (substrat), printr-o
anumitã metodã tehnologicã, în vederea obþinerii unui
înveliº aderent (strat de acoperire), continuu ºi uniform.
Aplicarea unui înveliº aderent la suprafaþa unui produs
solid poate reprezenta:
– o etapã intermediarã în tehnologia de preparare a
produsului (de exemplu: obþinerea peletelor, obþinerea
granulelor acoperite care intrã în compoziþia compri-
matelor sau capsulelor);
– o etapã finalã, suplimentarã, în procesul de fabricare a
unor forme farmaceutice dozate (de exemplu: granule,
comprimate, capsule acoperite).
În cazul obþinerii formelor dozate acoperite, compoziþia
materialului de acoperire depinde de destinaþia produsului
(comprimate destinate înghiþirii, suptului sau mestecãrii),
de timpul în care substanþa activã trebuie sã fie eliberatã
(cu eliberare imediatã, întârziatã, controlatã) ºi de locul
în care trebuie sã fie eliberatã substanþa activã (în gurã,
stomac sau intestin). Procedeul de acoperire se stabileºte,
în general, în funcþie de compoziþia ºi natura materialului
care formeazã înveliºul.
562 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Formularea în etapa de acoperire urmãreºte:
• obþinerea unui strat de acoperire aderent, suficient de
rezistent ºi cu proprietãþi capabile sã asigure atingerea
scopului pentru care se efectueazã acoperirea;
• asigurarea stabilitãþii fizico-chimice ºi microbiologice a
produsului obþinut;
• inocuitatea, toleranþa ºi eficacitatea terapeuticã a
produsului acoperit, corelate prin calea de administrare.
Atingerea acestor obiective necesitã analizarea ºi cunoaº-
terea profundã a tuturor factorilor, fenomenelor ºi
materialelor implicate în procesul acoperirii:
– mecanismele formãrii înveliºurilor;
– tipuri de acoperire;
– factori care influenþeazã acoperirea: variabile de
substrat, variabile de înveliº ºi variabile tehnologice.
5.1. Mecanismele form\rii structurii
sau filmului de acoperire
5.1.1. Mecanismul form\rii structurii stratificate
Structura înveliºului realizat din zahãr, zaharuri ºi polioli
(xilitol, maltitol, manitol, sorbitol etc.) este alcãtuitã din
multiple straturi uniforme, care pot fi identificate prin
secþiune în produsul acoperit.
Mecanismul de formare a straturilor de învelire constã
în procesul de cristalizare a substanþelor de acoperire
folosite (fig. 1). Aceste substanþe solubile în apã se aplicã
sub formã de soluþii calde sau reci. În procesul de uscare,
are loc cristalizarea acestora ºi prin aceasta, se formeazã
straturile de acoperire individuale.
Fig. 2. Mecanismul formãrii filmului de acoperire
Fig. 1. Mecanismul formãrii structurii de acoperire cu zahãr,
zaharuri ºi polioli
În cazul în care se utilizeazã soluþii viscoase de zahãr cu
aglutinanþi sau numai de aglutinanþi, acestea se aplicã în
exces ºi se impune adãugarea de pulberi de acoperire. În
astfel de situaþii, nu se formeazã o structurã cristalinã
coerentã. De asemenea, ia naºtere o structurã stratificatã
mai puþin cristalinã sau mai amorfã, folosind zaharuri de
porumb sau inhibitori de cristalizare (glucozã, lactozã,
zahãr invertit etc.). Obþinerea structurii stratificate sau a
matriþei de acoperire nu este de dorit sã se realizeze doar
din zahãr, ci se preferã utilizarea ºi a altor substanþe.
Totuºi nu este doritã o inhibare prea puternicã a
cristalizãrii, pentru cã aceasta determinã lipirea nucleelor
în etapa de acoperire.
Existã ºi alte mecanisme de legare implicate în formarea
straturilor de acoperire cu zahãr. Sub presiunea masei,
spaþiile capilare sunt compactizate ºi astfel cresc forþele
de coeziune. Prin dizolvarea aglutinanþilor de tipul gela-
tinei, derivaþilor de celulozã, gumei arabice, se formeazã
legãturi adezive. Acelaºi fenomen are loc ºi prin topirea
sau sinterizarea unor compuºi formatori de înveliº. Forþele
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
Van der WAALS au un rol secundar, atât timp cât ele devin
eficiente la o distanþã mai micã de 10 nm de particule. Alt
mecanism cu rol în acoperirea cu zahãr este formarea de
fibre sau ace în timpul pulverizãrii pulberii de acoperire,
dar acest fenomen are o importanþã mai redusã.
5.1.2. Mecanismul form\rii filmului
Formarea filmului din soluþie constã în întinderea picã-
turilor pulverizate pe suprafaþa nucleului ºi coalescenþa
acestora (fig. 2).
Pentru a asigura un contact bun cu substratul, trebuie
evitatã evaporarea solventului în timpul pulverizãrii ºi
creºterea viscozitãþii picãturilor.
Întinderea picãturilor depinde de tensiunea interfacialã
dintre suprafaþa substratului ºi soluþia de acoperire ºi poate
fi controlatã prin mãsurarea unghiului de contact a (fig. 3).
Cu cât unghiul de contact este mai mic, cu atât se va
întinde mai bine picãtura pe suprafaþã ºi prin urmare,
distribuþia înveliºului pe nucleu va fi mai bunã. Odatã ce
picãturile s-au întins, se evaporã restul de solvent în care
a fost dizolvat polimerul. Filmul devine din ce în ce mai
puternic ºi se contractã în acelaºi timp.
Fig. 3. Unghiul de contact solid-lichid
În cazul dispersiilor polimerice de tip latex, apare un
mecanism special de formare a filmului. În momentul în
care apa din mediul de dispersie se evaporã, particulele de
latex se aranjeazã mai întâi în aglomerãri sferice strânse.
Pe mãsurã ce uscarea continuã, acestea se contopesc,
respectând condiþia ca particulele polimerului sã fie
suficient de fine, proces numit coalescenþã. În acest
stadiu, apa rãmasã este extrasã total ºi se formeazã un
film omogen, insolubil în apã. Formarea filmului este
perturbatã, dacã apa este absorbitã de o suprafaþã poroasã.
Acest fapt reduce timpul de producere a coalescenþei. În
timpul formãrii filmului din dispersii, existã mai puþinã
contracþie decât din soluþiile polimerice, deoarece con-
þinutul de apã dintre pachetele sferice ale particulelor de
apã este mai redus. Filmele din sistemele de latex sunt
practic fãrã pori ºi pot fi chiar mai puþin permeabile decât
cele obþinute din aceeaºi compoziþie în solvent organic.
Datoritã conþinutului mai mare de materie solidã a
formulãrilor cu latex, în mod normal, sunt necesare mai
puþine straturi individuale.
5.1.3. Mecanismul acoperirii prin comprimare
În timpul comprimãrii materialului de învelire în jurul
nucleului, are loc micºorarea volumului sub acþiunea
presiunii. Se produce rearanjarea particulelor, deformarea
în punctele de contact, fragmentarea unor particule ºi legarea
acestora. Forþele de legãturã care apar între particule pot
fi primare, de tipul legãturilor covalente ºi electrovalente
(mai rar), sau forþe de atracþie intermoleculare (Van der
WAALS, legãturi de hidrogen). Locul de formare a legãturilor
îl constituie suprafeþele nou create prin fragmentare.
563
5.2. Tipuri de acoperire
Acoperirea formelor farmaceutice solide dozate se reali-
zeazã pentru atingerea a numeroase obiective, cum ar fi:
modificarea caracterelor organoleptice ale substanþei active,
protejarea acesteia faþã de factorii de mediu, evitarea incom-
patibilitãþilor dintre componente, creºterea rezistenþei
mecanice a produsului, controlul eliberãrii substanþei
active etc. (vezi pct. 1).
În funcþie de scopul urmãrit, se disting douã mari tipuri
de acoperire care diferã prin formularea ºi uneori tehno-
logia aplicatã:
• acoperirea cu înveliºuri gastrosolubile;
• acoperirea cu înveliºuri care modificã eliberarea
substanþei active din preparate.
Acoperirea cu substanþe gastrosolubile are ca scop:
• mascarea gustului, mirosului ºi culorii substanþei active;
• protejarea substanþei active faþã de luminã, aer, umiditate;
• evitarea incompatibilitãþilor dintre componente;
• creºterea rezistenþei mecanice a produsului;
• îmbunãtãþirea aspectului ºi asigurarea identificãrii
preparatului acoperit;
• facilitarea înghiþirii comprimatelor.
Pentru acoperire, se folosesc substanþe solubile în apã
sau în mediu acid care formeazã înveliºuri stratificate sau
filme de acoperire. Din categoria materialelor neforma-
toare de film fac parte: zahãrul, zaharurile ºi poliolii.
Polimerii formatori de filme gastrosolubile sunt: hidroxi-
propilmetilceluloza (HPMC), metilceluloza (MC), hidroxi-
propilceluloza (HPC), hidroxietilceluloza (HEC), carboxi-
metilceluloza sodicã (CMC-Na), polivinilpirolidona (PVP),
polietilenglicolii (PEG), sãruri ale unor polimeri entero-
solubili sau esterii metacrilici ce conþin grupãri amino
(Eudragit E100).
În procesul tehnologic pentru aplicarea materialului de
învelire gastrosolubil, se recurge la acoperire în tobe,
acoperire în pat fluidizat, acoperire prin comprimare.
Acoperirea cu eliberare modificatã a substanþelor active
este, la rândul ei, de douã tipuri:
– acoperirea cu înveliºuri enterosolubile;
– acoperirea cu înveliºuri cu cedare controlatã a substanþei
active.
Acoperirea cu înveliºuri enterosolubile, numite ºi
gastrorezistente, se bazeazã pe insolubilitatea acestora în
apã sau în mediul acid al stomacului ºi solubilitatea lor în
intestinul subþire. Motivele pentru care se recurge la
acoperirea cu înveliºuri enterosolubile sunt:
– protejarea substanþelor active instabile în mediul acid
faþã de sucul gastric;
– evitarea acþiunii iritante a unor substanþe asupra
mucoasei gastrice;
– asigurarea eliberãrii substanþelor active pentru un efect
local la nivelul intestinului;
– eliberarea substanþelor active care prezintã o absorbþie
optimã la nivelul intestinului subþire;
– asigurarea eliberãrii susþinute a substanþei active.
Principiul pe care se bazeazã acoperirea cu înveliºuri
enterosolubile este insolubilitatea acestora în sucul gastric,
rezistenþa la acþiunea enzimelor din stomac ºi solubilitatea
lor la un pH > 4,5.
Acoperirea cu înveliºuri enterosolubile se realizeazã cel
mai adesea prin aplicarea unor filme cu ajutorul tobelor
564 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
sau a sistemelor cu pat fluidizat, dar ºi prin pulverizare
uscatã, de exemplu, cu acetosuccinat de hidroxipropilme-
tilcelulozã.
Polimerii formatori de filme enterosolubile cel mai
frecvent utilizaþi sunt acetoftalatul de celulozã (cellulose
acetate phtalate, CAP), ftalatul de hidroxipropilmetilce-
lulozã (hidroxypropyl methylcellulose, HPMCP), carboxi-
metiletilceluloza (carboxymethylethylcellulose, CMEC),
acetosuccinat de hidroxipropilmetilceluloza (hidroxypropyl
methylcellulose acetate succinate, HPMCAS), acetoftalat
de polivinil (polyvinyl acetate phtalate, PVAP) ºi copo-
limeri ai acidului acrilic (Eudragit L, Eudragit S).
Acoperirea care asigurã cedarea controlatã a substanþelor
active se bazeazã fie pe cedarea repetatã sau susþinutã a
substanþei active din înveliº ºi nucleu, fie pe cedarea
prelungitã a acesteia prin membrane permeabile insolubile.
Ca ºi polimeri insolubili sau permeabili, se utilizeazã
etilceluloza (EC) ºi esteri polimetacrilici (Eudragit RS,
Eudragit RL).
Preparatele acoperite cu cedare controlatã se pot obþine
prin acoperirea cu film, cu topituri calde, prin comprimare
sau prin pulverizare uscatã.
Tipuri de acoperire în funcþie de procedeul aplicat:
– acoperirea cu zahãr, zaharuri ºi polioli;
– acoperirea cu film;
– acoperirea cu topituri fierbinþi;
– acoperirea prin pulverizare uscatã;
– acoperirea prin comprimare.
Aceste procedee de acoperire sunt prezentate detaliat la
pct. 7.4.
5.3. Factori care influen]eaz\ acoperirea
5.3.1. Influen]a caracteristicilor nucleului
Nucleul, în general, cu un conþinut medicamentos, mai este
denumit ºi sâmbure sau substrat. Caracteristicile lui depind
de natura materialului din care este constituit. Pot fi con-
siderate nuclee în procesul de acoperire în scop farmaceutic
diferite cristale, granule, pelete, comprimate sau capsule.
Principalele caracteristici ale nucleului care pot influenþa
acoperirea sunt: forma, dimensiunile, duritatea, proprie-
tãþile suprafeþei, sensibilitatea la cãldurã, umiditate ºi alþi
factori implicaþi în procesul de acoperire.
Cu excepþia procedeului de acoperire prin comprimare,
acoperirea nucleelor presupune adaosul de materiale de
învelire peste un pat de nuclee aflate în miºcare. Ca urmare,
forma ºi duritatea nucleelor sunt esenþiale în astfel de
procedee. Sensibilitatea nucleului la cãldurã ºi umiditate
are importanþã, în special, la aplicarea primelor straturi
de acoperire, când nucleele sunt expuse direct la acþiunea
acestor factori. Cãldura aplicatã în mod necontrolat în timpul
acoperirii poate provoca descompuneri ale substanþelor
din nucleu. Umezirea ºi umflarea nucleelor în contact cu
apa conþinutã de materialul de învelire pot fi contracarate
prin controlul aerului de uscare în timpul acoperirii.
• Forma adecvatã a nucleului pentru acoperire este forma
rotunjitã, pe cât posibil sfericã, care permite rostogolirea
liberã a nucleelor, în timpul procesului de acoperire, cu
un contact minim între nuclee. Se considerã cã cea mai
nepotrivitã formã este aceea cu feþe plane, pãtratice, cu
margini ascuþite, caz în care rostogolirea este încetinitã,
iar riscul ca materialul de acoperire sã se adune între
suprafeþe ºi sã determine astfel lipirea ºi aglomerarea
nucleelor este mult crescut. Din aceste motive, nucleele
preparate în scopul acoperirii au formã cât mai convexã,
cu margini rotunjite (fig. 4). Forma adecvatã pentru
nucleul supus acoperirii este dictatã însã ºi de natura
materialului care se aplicã. Astfel, la acoperirea cu zahãr
se preferã nuclee cu o convexitate pronunþatã, care
determinã ºi un consum mai mic de material de
acoperire. Nu se exclude însã acoperirea de nuclee cu
forme neregulate, întrucât în timpul acoperirii, acestea
vor rezulta rotunjite din procesul de acoperire, dar cu
un consum mai mare de material de învelire. În cazul
acoperirii cu film, înveliºul este subþire ºi reproduce
fidel forma nucleului. În plus, filmul se poate rupe dacã
nucleul prezintã margini ascuþite. Ca urmare, nucleele
supuse acoperirii cu filme polimerice trebuie sã prezinte
raze de curburã reduse ºi lipsite de margini ascuþite care
pot fisura filmul. În ambele cazuri, se considerã cã
uniformitatea înveliºului ºi consumul de material de
învelire este cu atât mai mic, cu cât forma nucleului este
mai apropiatã de cea a produsului finit.
Fig. 4. Forma nucleului pentru acoperirea cu zahãr
• Dimensiunile nucleelor influenþeazã, de asemenea,
procesul acoperii. În general, pot fi supuse tehnicilor de
acoperire nuclee cu diametru mai mare de 0,2 mm. În
cazul comprimatelor, se considerã optime dimensiunile
la care înãlþimea marginii este mai mare de 1 mm ºi mai
micã decât 1/3 din înãlþimea nucleului. Dimensiunile ºi
forma nucleelor influenþeazã în mod direct cantitatea de
material necesarã acoperirii (tabelul 1). În cazul aco-
peririi cu film, cantitatea de material necesarã se determinã
prin controlarea creºterii masei formei farmaceutice
acoperite faþã de forma farmaceuticã iniþialã neacope-
ritã, pentru o anumitã grosime a filmului. Cantitatea de
material de învelire care se utilizeazã se estimeazã pornind
de la dimensiunile nucleului (suprafaþa de acoperit) ºi
numãrul de nuclee supuse acoperirii (încãrcãtura ºarjei),
pe baza cãrora se calculeazã volumul de material de înve-
lire necesar pentru a obþine o anumitã grosime a stratului
de acoperire, care apoi se transformã, þinând cont de
densitate sau viscozitate, în unitãþi de masã de material
de acoperire necesare, exprimate pe unitate de masã de
încãrcãturã sau pe unitate de suprafaþã (mg polimer
uscat/cm2).
• Caracteristicile mai importante ale suprafeþei nucleului
sunt: natura suprafeþei substratului, porozitatea ºi
asperitãþile eventual prezente.
În general, nucleul include mai multe componente pe
lângã substanþa activã, care au rolul de a determina o
compresibilitate mai uºoarã (la prepararea comprimatelor)
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE 565

Tabelul 1. Suprafaþa (S) ºi volumul (V) a substratului

cu diferite forme geometrice

Vedere din lateral Vedere de sus Formule de calcul

V = p / 6 × D2 × H

Elipsoid

(
S = 2 × p × r × s + r2 + h2 )
(
V = p × r × s + r × h + 3 × h3
2 2
)
Tabletã radial simetricã

S = 2 × p × (a 2 + b 2 ) × 1 / 2 × s + 2 × a × b × p

Tabletã ovalã biconvexã

r
S = 4 × p × r2
V = 4 / 3× p × r2

Sferã

S = 6 × a2
V = a3

Cub
Capsule gelatinoase tari S = d × p × ( d / 2 + 1)

sau rezistenþa ºi dizolvarea rapidã a preparatului eliberat
din înveliº. Proprietãþile suprafeþei rezultate depind astfel
de natura chimicã a excipienþilor utilizaþi în formulare.
Pentru ca înveliºul sã adere de suprafaþa nucleului, trebuie
ca materialul de acoperire sã ude suprafaþa. Din acest
motiv, suprafeþele hidrofobe sunt dificil de acoperit cu
înveliºuri apoase ºi invers, suprafeþele hidrofile sunt dificil
de acoperit cu înveliºuri cu caracter hidrofob. În orice
caz, compoziþia formulei de acoperire poate fi ajustatã
prin adaosul de agenþi tensioactivi potriviþi, pentru a
reduce tensiunea superficialã a compoziþiei de acoperire,
îmbunãtãþindu-se astfel adeziunea înveliºului.
Contactul direct dintre înveliº ºi suprafaþa nucleului
poate determina interacþiuni fizico-chimice, cum ar fi, de
exemplu: formarea de sãruri, adsorbþia unor componente,
migrarea unor componente dinspre substrat în înveliº sau
din înveliº în substrat, fenomene care pot compromite
stabilitatea în timpul stocãrii produsului. Astfel de procese
sunt favorizate de porozitatea substratului ºi de asprimea
suprafeþei. În timpul procesului de acoperire, penetrarea
soluþiei de învelire în straturile superioare ale tabletei este
inevitabilã. Adâncimea pãtrunderii influenþeazã contactul,
adeziunea înveliºului. Suprafeþele poroase permit o pãtrun-
dere rapidã a soluþiei de acoperire. Cu cât asperitãþile supra-
feþei sunt mai numeroase, cu atât porozitatea este mai mare.
Pentru a reduce aceste fenomene, în practicã, se aplicã
înainte de acoperirea propriu-zisã, un strat izolator subþire,
în general, de naturã polimericã, care are rolul de a re-
strânge porii suprafeþei ºi de a o pregãti pentru acoperire.
Porozitatea substratului poate fi influenþatã, la nucleele
obþinute prin comprimare, de forþa de comprimare aplicatã
ºi deci de duritatea nucleului.
5.3.2. Influen]a materialului de acoperire
Materialul de acoperire se alege în funcþie de obiectivele
care trebuie atinse prin procesul de acoperire ºi de
proprietãþile acestuia.
566 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Factorii care determinã alegerea unui anumit procedeu
de acoperire ºi a unui anumit material ºi care trebuie avuþi
în vedere sunt:
– natura materialului de acoperire ºi mecanismul formãrii
înveliºului;
– solubilitatea în apã sau alþi solvenþi, respectiv posibi-
litatea de a se realiza o acoperire pe cale uscatã (prin
comprimare sau pulverizare);
– echipamentul disponibil.
În cazul acoperirii cu zahãr, formularea siropurilor ºi a
pulberilor de acoperire influenþeazã modul în care decurge
procesul, eficienþa acestuia ºi calitatea înveliºului format.
Se preferã utilizarea siropurilor mai concentrate, cu un
conþinut scãzut de apã pentru reducerea duratei de uscare.
Pulberile de acoperire trebuie sã prezinte un grad de pulve-
rizare avansat, bune proprietãþi de aderare ºi sã fie aplicate
în cantitãþi corespunzãtoare. O cantitate prea mare poate
duce la acoperiri rugoase, iar o cantitate insuficientã nu
eliminã problema lipirii nucleelor. În etapa de stratificare,
se pot înlocui aceste douã faze de acoperire – soluþie/pulbere,
cu aplicarea unui strat de suspensie de acoperire care con-
þine atât zahãr, cât ºi pulbere de acoperire. Suspensiile de
acoperire pot conþine ºi coloranþi.
În acoperirea cu film, o importanþã majorã o reprezintã
solubilitatea polimerilor formatori de film în apã sau
solvenþi organici.
În cazul polimerilor solubili în apã, o atenþie deosebitã
trebuie acordatã viscozitãþii fluidului de acoperire pentru
a se putea asigura o bunã pulverizare prin duze ºi o bunã
întindere pe substrat. Se preferã utilizarea polimerilor care
la concentraþii ridicate dau soluþii cu viscozitate micã.
Acest fapt determinã o reducere a timpului de uscare.
Polimerii insolubili pot fi prelucraþi în formulãri nea-
poase, în solvenþi organici sau sub formã de dispersii
apoase. Soluþiile organice ale polimerilor au fost înlo-
cuite din ce în ce mai mult cu formulãri apoase ale
acestora sub formã de dispersii, ca urmare a dezavan-
tajelor pe care le implicã solvenþii organici. Cu toate cã
faþã de soluþiile neapoase ale polimerilor, dispersiile apoase
solicitã un timp de uscare mai mare, îmbunãtãþirile aduse
în acest sens echipamentelor de acoperire au eliminat
problema.
Pe lângã polimerii formatori de film, trebuie avutã în
vedere influenþa celorlalþi componenþi asociaþi: plasti-
fianþi, coloranþi ºi alþi aditivi necesari. Atât natura, cât ºi
concentraþia lor influenþeazã procesul de acoperire ºi
calitatea produselor.
Procesul de acoperire cu topituri fierbinþi este influenþat
de natura materialului (cearã, xilitol/sorbitol etc.), de
punctul de topire al acestuia, de capacitatea de întindere ºi
de tehnologia de acoperire.
În procesul de acoperire prin comprimare, o importanþã
majorã o are formularea amestecului destinat comprimãrii,
pentru a se asigura o curgere corespunzãtoare, o bunã aderare
a particulelor între ele ºi a materialului de învelire pe
comprimat.
La acoperirea prin pulverizarea uscatã a materialului,
trebuie sã se asigure un grad de fineþe foarte avansat al
acestuia, de aproximativ 10 mm. Pulberea de acoperire
trebuie sã prezinte bune proprietãþi de aderare la substrat.
5.3.3. Influen]a tehnologiei de fabricare
Procesul tehnologic de acoperire ºi parametrii acestuia se
aleg în funcþie de scopul urmãrit prin acoperire ºi implicit
de materialul care realizeazã înveliºul.
Procedeele de acoperire cu zahãr, cu filme polimerice,
cu topituri fierbinþi ºi cu pulberi uscate se bazeazã pe un
principiu comun, ºi anume pulverizarea sau dispersarea
materialului de acoperire asupra unui pat de nuclee aflat
în miºcare urmatã de îndepãrtarea solventului ºi uscare. În
cazul acoperirii cu topituri fierbinþi, solidificarea înveli-
ºului se realizeazã prin rãcire.
Factorii care influenþeazã acoperirea prin aceste pro-
cedee sunt corelaþi cu echipamentul folosit ºi cu modul de
desfãºurare a procesului ºi se referã la:
– miºcarea nucleelor;
– modul de pulverizare a materialului de acoperire;
– procedeul de uscare.
Miºcarea de rotaþie a nucleelor în timpul acoperirii atât
în tobe, cât ºi în pat fluidizat, trebuie realizatã astfel încât
sã se asigure o repartizare uniformã a materialului de
învelire.
Pulverizarea materialului de acoperire sub formã de
soluþie, suspensie sau pulbere trebuie sã se realizeze, astfel
încât sã asigure o bunã dispersare a materialului ºi trebuie
sã fie corelatã cu miºcarea nucleelor ºi cu viteza de uscare.
În ceea ce priveºte procesul de pulverizare a materialului
de acoperire, sunt importante: ritmul de pulverizare ºi
cantitatea, gradul de atomizare, direcþia de pulverizare ºi
distanþa dintre duzã ºi patul de nuclee.
Procesul de uscare influenþeazã acoperirea prin tempe-
ratura, volumul ºi fluxul aerului de uscare ºi prin metoda
de uscare.
La desfãºurarea în condiþii optime a procesului de aco-
perire, o însemnãtate deosebitã o are tipul de echipament
utilizat ºi performanþele acestuia. Utilizarea echipamentelor
parþial sau complet automatizate permit un control precis
al proceselor ºi asigurã uniformitate în acoperire.
Factorii tehnologici care influenþeazã acoperirea prin
procedeul de comprimare ºi care determinã calitatea pro-
dusului sunt presiunea folositã la comprimare ºi echipa-
mentul utilizat.
Influenþa tehnologiei de fabricare asupra procesului de
acoperire este prezentatã în detaliu la pct. 7.4.
5.4. Stabilitate fizico-chimic\ [i microbiologic\
Formele farmaceutice solide dozate acoperite prezintã o
stabilitate superioarã altor forme farmaceutice, atât din
punct de vedere fizico-chimic, cât ºi microbiologic. Prin
procedeul de acoperire, substanþa activã din nucleu este
protejatã de acþiunea factorilor externi (temperaturã, luminã,
umiditate). Totuºi, anumite fenomene de instabilitate pot
sã aparã atât în timpul procesului de fabricare, cât ºi
ulterior, în timpul conservãrii, fapt care impune urmãrirea
stabilitãþii produselor acoperite.
În timpul procesului de acoperire, se iau mãsuri care
asigurã atât stabilitatea fizico-chimicã, cât ºi pe cea micro-
biologicã a produsului. Trebuie evitatã alterarea substanþelor
active sub acþiunea umiditãþii din formulele de acoperire
ºi trebuie avute în vedere incompatibilitãþile dintre substanþa
activã ºi materialul formator de înveliº. Uneori, are loc
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
migrarea substanþei active din nucleu în înveliº, ca urmare
a solubilitãþii acesteia în solvenþii utilizaþi. În cazul
utilizãrii siropurilor pentru acoperirea cu zahãr ºi a
soluþiilor apoase în acoperirea cu film, trebuie evitatã
contaminarea microbianã a acestora. Se utilizeazã siropuri
proaspãt preparate ºi încãlzite la 80 °C. Siropurile diluate,
soluþiile ºi dispersiile apoase se conservã prin adãugarea
de conservanþi antimicrobieni ca nipaesteri, acid ascorbic,
dodecilsulfat de sodiu sau hipoclorit de sodiu.
Pe durata conservãrii, pot apãrea diferite probleme de
stabilitate, mai ales în condiþii de pãstrare necorespunzã-
toare, ºi anume:
– fisurarea înveliºului în cazul comprimatelor acoperite
cu zahãr, ca urmare a creºterii volumului nucleului.
Acest fenomen apare în cazul nucleelor ce conþin sub-
stanþe foarte higroscopice, care absorb umiditatea;
– decolorarea înveliºului, cauzatã mai ales de instabilitatea
coloranþilor naturali;
– marmorarea înveliºului de zahãr din cauza migraþiei
coloranþilor;
– hidroliza unor polimeri formatori de film, cunoscutã
fiind instabilitatea ftalaþilor de celulozã;
– modificarea caracteristicilor filmului, ca urmare a
acþiunii umiditãþii;
– modificarea eliberãrii substanþei active, ca urmare a
interacþiunii dintre substanþa activã ºi polimer. Uneori,
formarea filmului continuã pe durata conservãrii ºi
anumite substanþe active pot influenþa formarea acestuia.
Stabilitatea produsului acoperit trebuie testatã de-a
lungul procesului de preparare, la finalul fabricãrii ºi pe
toatã durata pãstrãrii, deoarece mici schimbãri în procesul
de fabricare sau ale materiei prime pot avea un impact
nedorit asupra calitãþii produsului.
Ca în cazul tuturor produselor, se realizeazã teste pentru
stabilirea duratei de valabilitate ºi trebuie asiguratã
conservarea în condiþii corespunzãtoare, ferit de luminã ºi
umiditate.
5.5. Inocuitate, toleran]\
[i eficacitate terapeutic\
La alegerea formulãrii de acoperire, trebuie avutã în
vedere asigurarea inocuitãþii preparatului. Se evitã pe cât
posibil utilizarea solvenþilor organici, iar dacã utilizarea
lor este indispensabilã, se impune procesarea în sisteme
închise prevãzute cu dispozitive de recuperare a solventului.
Substanþele auxiliare adãugate pentru realizarea caracte-
relor subiective (coloranþi, aromatizanþi) trebuie sã cores-
pundã exigenþelor legislaþiei în vigoare.
Trebuie luate în considerare ºi evitate eventualele efecte
adverse provocate de excipienþii utilizaþi în fabricaþie, în
vederea asigurãrii unei bune toleranþe, aceasta asigurând
o biodisponibilitate optimã ºi, implicit, o eficacitate
terapeuticã maximã.
Bibliografie
1. Ansel H.C., Popovich G.N., Allen L.V.: Cp. 5, Peroral
solids, capsules, tablets and controlled release dosage
forms, in: Pharmaceutical dosage forms and drug delivery
sistems, 6th ed., Lea and Febiger, Williams and Wilkins,
Baltimore, 1995.
567
2. Bauer K. H., Lehman K., Osterwald H. P., Rothgang G.:
Coated pharmaceutical dosage forms, CRC Press, Boca
Raton, Medpharm Scien. Publish., Stuttgart, 1998.
3. Bauer K.H., Frõmming K.H., Fuhrer C.: Kap. 14 – Feste
arzneiformen, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie,
6 aufl. W.V. mbH, Stuttgart, 1999.
4. Felton L. A., McGinity J. W.: Adhesion of polymeric films
to pharmaceutical solids. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1999,
47, pp. 3-14.
5. Hogan J.: Coating of tablet and multiparticulates, cp. 28,
in: Aulton M.E.: Pharmaceutics, the science of dosage
form design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002.
6. Kirsch J. D., Drennev J. K.: Near-infrared spectroscopic
monitoring of the film coating process. Pharm. Res. 1996,
13, 2, pp. 234-237.
7. Kottke M. K., Rudnic E. M.: Tablet dosage forms, cp. 10
in: Banker G. S., Rhodes C. T.: Modern pharmaceutics,
Ed. M. Dekker Inc., New York, Basel, 2002.
8. Marshal K., Rudnic E. M.: Tablet dosage forms, cp. 10,
in: Banker G. S., Rhodes C. T.: Modern pharmaceutics,
Ed. M. Dekker Inc., New York, 1990.
9. Porter S.C.: Coating of farmaceutical dosage forms, cp. 93
in: Gennaro A.R.: Remington: The science and practice
of pharmacy, vol. II, 19th ed., Mack Publishing Co.,
Easton, Pennsylvania, 1995 .
10. Rowe R. C., Rowe M. D., Roberts R. J.: Formulating film
coatings with the aid of computer simulations. Pharm.
Techn. Eur. 1995, 7, 2, pp. 27-33.
11. Ruotsalainen M., Heinamaki J., Antikained O., Yliruusi J.:
Time dependent dimensional changes and film adhesion of
coated tablets. STP Pharma. Sci. 2002, 12, 6, pp. 385-389.
12. Thoma K., Bechtold K.: Influence of aqueous coating on
the stability of enteric coated pellets and tablets. Eur. J.
Pharm. Biopharm. 1999, 47, pp. 39-51.
13. *** Pharmaceutical film coating, Sepifilm concept, Sepic,
august 1993, pp. 1-11.
6. Materii prime
Substanþele care intrã în compoziþia formelor solide dozate
acoperite se împart în douã mari categorii: substanþe care
alcãtuiesc nucleul ºi substanþe care alcãtuiesc înveliºul
aderent la nucleu.
Nucleul poate avea compoziþii diferite, în funcþie de
tipul de nucleu supus acoperirii: cristale, granule, pelete,
comprimate, capsule. Cu excepþia cristalelor care au struc-
turã unitarã ºi care pot fi constituite din substanþe active
sau din substanþe inerte (de exemplu: zahãr), restul de
tipuri de nuclee conþin, în general, substanþe medicamen-
toase asociate cu excipienþi specifici necesari realizãrii
formei farmaceutice sub care se prezintã. Acestea se adap-
teazã totuºi condiþiilor pe care trebuie sã le îndeplineascã
ca nuclee, astfel încât sã fie posibilã acoperirea lor prin
procedeele tehnologice existente.
Înveliºul are o compoziþie variabilã, dependentã de pro-
cedeul de acoperire utilizat. Materialul de învelire poate fi
constituit din douã categorii principale de substanþe, în
funcþie de rolul îndeplinit: substanþe medicamentoase
(prezente ocazional ºi nu în mod obligatoriu) ºi substanþe
auxiliare care au rolul de a forma înveliºul aderent la nucleu.
6.1. Substan]e medicamentoase
Formele solide dozate acoperite conþin substanþe active în
interiorul nucleului învelit, mai rar în interiorul înveliºului.
568 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
6.1.1. Substan]e active din nucleu
Acestea se pot clasifica dupã locul în care sunt eliberate
din produsul acoperit în: substanþe cedate la nivel gastric,
respectiv substanþe cedate la nivel intestinal.
• Substanþe cedate la nivel gastric:
– substanþe sensibile la factorii de mediu (cãldurã,
luminã, umiditate), de exemplu: dipiridamol, nife-
dipin, clorhidrat de doxepinã, nistatin, pentoxifilin,
bromurã de propantelinã, tinidazol etc.;
– substanþe cu gust ºi miros neplãcut, de exemplu: ule-
iuri volatile, vitamine singure sau asociate în complexe
vitaminice, paracetamol.
• Substanþe active eliberate la nivel intestinal:
– substanþe gastrosensibile, care sunt inactivate sau a cãror
eficacitate scade în sucul gastric, de exemplu: enzime
digestive (pancreatinã, pancreatinlipazã), glicozide
cardiotonice (digoxinã, digitoxinã), antibiotice (penici-
linã G, eritromicinã), preparate bacteriene pentru refa-
cerea florei intestinale;
– substanþe care sunt stabile în mediul acid, dar iritã mucoasa
gastricã, de exemplu: analgezice-antiinflamatoare (acid
acetilsalicilic, diclofenac, fenilbutazonã, salicilaþi, indo-
metacin), anticoagulante, antiepileptice (acid valproic),
sãruri de fier, sãruri de magneziu, fluorurã de sodiu;
– substanþe la care se doreºte o cedare modificatã în
scopul prelungirii acþiunii, de exemplu: unele antibio-
tice (amoxicilina, cefalexina), chinidina, teofilina,
efedrina, carbamazepina etc.;
– substanþe cu acþiune localã la nivel intestinal ºi care,
prin eliberarea lor directã la locul de acþiune, vor avea
o eficacitate sporitã, de exemplu: laxative (bisacodil),
antibiotice (colistin), sulfamide, ulei volatil de mentã
ºi derivaþi triterpenici, vermicide.
6.1.2. Substan]e active din înveli[
Încorporarea substanþei active în `nveliº se întâlneºte mai
rar în practicã. Prin aceastã metodã:
– se pot evita unele incompatibilitãþi, prin încorporarea sepa-
ratã în nucleu ºi în înveliº a substanþelor incompatibile;
– se poate realiza o cedare secvenþialã a substanþei din
preparat, prin încorporarea a douã doze de substanþã
activã (una în înveliº cu cedare rapidã, iar cealaltã în
nucleu, cu cedare mai întârziatã), obþinându-se astfel o
reducere a numãrului de doze de administrat sau chiar o
prelungire a eliberãrii substanþei active.
În principiu, orice substanþã care este compatibilã cu
materialul înveliºului se poate încorpora în stratul de
acoperire. Procesul este însã limitat de grosimea stratului
de învelire care este destul de micã, mai ales în cazul
înveliºurilor filmate. Metoda poate fi aplicatã eventual la
acoperirea cu zahãr, un astfel de exemplu fiind fabricarea
unui antiacid ce conþine trisilicat de magneziu ºi carbonat
de calciu în înveliº.
La obþinerea peletelor, substanþa activã este des încor-
poratã sub formã de straturi de acoperire.
6.2. Substan]e auxiliare
Materialele de acoperire pot fi depuse pe nucleu sau
substrat fie printr-un procedeu fizic (acoperirea cu zahãr,
ºelac, cearã etc.), fie sub forma unui film continuu cu
proprietãþi variabile (dependente de compoziþia formulelor
de acoperire), fie prin comprimare.
6.2.1. Materiale utilizate la acoperirea cu zah\r
[i alte substan]e neformatoare de film
Se clasificã dupã funcþia pe care o îndeplinesc în douã
categorii: agenþi de umplere (formatori de înveliº) ºi alþi
adjuvanþi ºi aditivi (aglutinanþi, lubrifianþi, agenþi de nete-
zire, agenþi de lustruire, coloranþi, aromatizanþi, stabilizanþi).
6.2.1.1. Agenþi de umplere
Au rolul de a forma straturile principale de acoperire,
având ponderea cea mai mare în structura înveliºului. Din
aceastã categorie, zahãrul reprezintã materialul cel mai
utilizat, deºi în ultima vreme au început sã fie studiate ºi
utilizate ºi alte substanþe cu structuri sau proprietãþi ase-
mãnãtoare lui. Un alt tip de substanþe, mai puþin impor-
tante, sunt grãsimile ºi cerurile.
Zahãrul (Saccharum-FR X, zaharoza)
Zahãrul este o substanþã naturalã cristalinã cu multiple
aplicaþii practice. În cazul formelor farmaceutice obþinute
prin învelire, se utilizeazã fie ca formator de înveliº, fie
ca nuclee inerte, de exemplu, la obþinerea peletelor. Înve-
liºurile pe bazã de zahãr se aplicã, de regulã, în scop de
protecþie faþã de acþiunea oxigenului ºi a umiditãþii din
aer. Existã însã ºi cazuri în care dacã se doreºte o desfacere
la nivel intestinal a produsului de acoperit, aceasta se
poate obþine prin aplicarea unui substrat de acoperire cu
excipienþi gastrorezistenþi sub straturile de zahãr.
Proprietãþile care îl recomandã ca formator de înveliº
sunt: solubilitatea în apã în concentraþii ridicate, higro-
scopicitatea moderatã ºi toleranþa.
Soluþiile de zahãr, numite ºi siropuri, sunt soluþii
concentrate ºi viscoase, obþinute prin dizolvarea zahãrului
în apã. Siropurile concentrate se pot prepara fie prin
dizolvare la rece, caz în care o atenþie deosebitã trebuie
acordatã riscului de contaminare microbianã, fie prin
dizolvare la cald, caz în care se are în vedere riscul de
invertire a zahãrului. Invertirea parþialã a zahãrului
(scindarea zaharozei în glucozã ºi fructozã) este favorizatã
în timpul preparãrii de acþiunea urmãtorilor factori:
temperatura ridicatã, scãderea pH-ului la valori mai mici
de 6,0; adaosul de cationi bi- ºi trivalenþi, reacþiile cu
ceilalþi componenþi, eventual, prezenþi.
În mod obiºnuit, se preparã siropuri cu o concentraþie
de 64% zahãr, concentraþie la care se obþin soluþii satu-
rate, stabile la temperatura camerei. Siropurile cu 50-60%
zahãr sunt stabile la temperatura camerei ºi nu cristalizeazã.
Soluþiile mai concentrate de 64% se obþin prin încãlzire,
se menþin sub formã de soluþii la cald, dar la rãcire,
cristalizeazã. Agitarea energicã în timpul cristalizãrii în
soluþie poate conduce la formarea de suspensii de zahãr în
care se stabileºte un echilibru între soluþia saturatã de
zahãr ºi cristalele de zahãr fin dispersat.
Fenomenul de suprasaturare apare atunci când cantitatea
de substanþã dizolvatã depãºeºte, la o anumitã temperaturã,
solubilitatea substanþei. Gradul de suprasaturare se poate
exprima prin valoarea Cs (raportul dintre concentraþia
soluþiei suprasaturate ºi concentraþia soluþiei saturate).
Se considerã cã, în cazul zahãrului, cristalizarea începe
la valori ale Cs > 1,23. Prezenþa unor germeni de crista-
lizare (cristale) în sistem determinã ca fenomenul de
cristalizare sã se manifeste la valori ale lui Cs ~ 1,06.
Momentul cristalizãrii zahãrului în timpul acoperirii
trebuie ales cu grijã, fiind important ca siropul sã nu
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
cristalizeze înainte de a fi turnat pentru acoperire. Feno-
menul de cristalizare este cel mai potrivit sã se producã
dupã depozitarea ºi distribuþia siropului pe suprafaþa
substratului. Un alt parametru care poate fi controlat este
viteza de cristalizare, care în cazul zahãrului este influen-
þatã ºi de temperatura soluþiei. Prezenþa altor zaharuri,
cum ar fi glucoza, fructoza, zahãrul invertit, întârzie, în
general, cristalizarea zaharozei, acþionând ca ºi inhibitori
de cristalizare.
Formarea stratului de acoperire cu zahãr în timpul uscãrii
cu aer încãlzit a stratului de sirop aplicat pe substrat, poate
fi explicat prin fenomenul de formare a unei matriþe clare de
naturã sticloasã în care sunt prinse cristalele mici de zahãr.
Prezenþa aglutinanþilor în sirop determinã formarea unor
legãturi adezive, prin dizolvarea acestora în masa de zahãr.
Alte substanþe cu structuri asemãnãtoare zahãrului
– cu structurã zaharidicã:
Glucoza reprezintã, ca ºi zahãrul, o sursã de energie
pentru organism. Prezintã avantajul cã este uºor de obþinut,
iar soluþiile apoase au o viscozitate mai micã, la concen-
traþii mari, comparativ cu zahãrul. Trebuie însã luatã în
considerare proprietatea ei de a cristaliza, sub formã de
monohidrat, la temperaturi mai mici de 50 °C, tendinþa
de cristalizare spontanã fiind încetinitã prin folosirea de
sirop de glucozã (amidon hidrolizat).
Lactoza se adaugã în soluþiile saturate de zahãr, în
proporþie de 10-15% faþã de zahãr, pentru a încetini pro-
cesul de cristalizare a acestuia. Nu se poate folosi singurã
în siropul de acoperire, întrucât este o substanþã mai
puþin solubilã în apã decât zahãrul. Se poate amesteca
cu zahãrul în toate etapele de acoperire, fie sub formã
dizolvatã, fie sub formã suspendatã. Variante prelucrate de
lactozã cristalinã, cum este, de exemplu, produsul Micro-
tose, se pot utiliza chiar ºi în pulberile de prestratificare.
Zahãrul invertit se prezintã sub formã de amestecuri
caracterizate prin proprietãþile lor amorfe în stare uscatã
ºi prin solubilitatea mare în apã. Nu se utilizeazã singure
ca material de acoperire, ci se adaugã în siropurile de
prestratificare, în cantitãþi de pânã la 50%.
Zaharurile de amidon sunt hidrolizate de amidon, cu
diferite proporþii de oligozaharide. Au proprietãþi ºi
utilizãri asemãnãtoare zahãrului invertit.
– cu structurã de polioli:
Maltitolul (4-O-a-glucopiranozil-D-glucitol) are o
solubilitate în apã de 77% la 20 °C, 92% la 50 °C ºi
103% la 60 °C. Viscozitatea soluþiilor de maltitol este
apropiatã de aceea a soluþiilor de zahãr, având astfel un
comportament asemãnãtor la distribuirea în patul de
acoperire. Avantajele care îl evidenþiazã sunt: puterea
de îndulcire asemãnãtoare cu a zahãrului (95% faþã de
zahãr), hidrolizeazã în proporþie de 50% în stomac,
producând nivele de insulinã mai scãzute decât în cazul
zahãrului, nu este cariogen ºi nu este laxativ. Încorporat
în înveliº, maltitolul conferã o culoare albã, plãcutã,
având o putere de acoperire ºi de dispersie a luminii
suficientã, înveliºurile cu maltitol fiind astfel mai puþin
voluminoase faþã de înveliºurile realizate cu zahãr. Se
poate aplica sub formã de pulbere cristalinã (Maltisorb)
sau sub formã de sirop.
Manitolul are o solubilitate scãzutã în apã, asemãnãtoare
lactozei, ºi nu poate fi folosit singur ca bazã de sirop.
569
Este nehigroscopic ºi se foloseºte frecvent la prepararea
soluþiilor aglutinante de acoperire.
Sorbitolul se dizolvã în apã la o concentraþie mai mare
decât zaharoza. Fiind higroscopic, acoperirile cu sorbitol
tind sã devinã mate ºi sã se înmoaie în timpul depozi-
tãrii, fiind necesarã astfel o protecþie specialã a pro-
dusului faþã de umiditatea atmosfericã. Procesul de
acoperire este la fel ca ºi pentru siropurile cu zahãr sau
se poate aplica, în combinaþie cu xilitolul, prin metoda
topiturilor fierbinþi.
Xilitolul (xilo-pentan-1,2,3,4,5-pentol) prezintã o solu-
bilitate mai mare decât aceea a zahãrului la temperaturi
mai mari de 30 °C, motiv pentru care se recomandã sã fie
aplicat sub formã de soluþii fierbinþi. Înveliºurile formate
numai din xilitol sunt fragile ºi sensibile la ºocuri, fapt
care poate fi remediat, de exemplu, prin adãugarea de
2% gumã arabicã în siropul de xilitol. Un aspect deose-
bit apare la 102 °C, temperatur\ la care xilitolul sinteri-
zeazã, proprietate care face ca nucleele acoperite expuse
pentru un timp scurt la aceastã temperaturã, de exemplu,
în pat fluidizat, sã capete strãlucire (trebuie totuºi asi-
guratã o rãcire ulterioarã rapidã).
Izomaltul (amestec de 1-O-a-D-glucopiranozidã-1,6-manitol
dihidrat cu 6-O-a-D-glucopiranozil-D-sorbitol monohidrat
în raport de 1:1) are o solubilitate în apã mai scãzutã,
motiv pentru care soluþiile cu izomalt se aplicã fierbinþi
sub formã de soluþii 50% (la 60 °C) sau 70% (la 80 °C).
Solu]iile saturate cristalizeazã în timp destul de scurt în
cursul uscãrii cu aer fierbinte.
6.2.1.2. Alþi adjuvanþi ºi aditivi
Aglutinanþi: au rolul de a lega straturile de acoperire de
nucleu ºi între ele, într-o matriþã coerentã, prin formarea
de legãturi între excipienþi. Se folosesc sub formã de
soluþii viscoase sau sub formã de pulbere în toate straturile
de acoperire, fãcând parte din soluþiile de acoperire ºi/sau
din pulberile de acoperire. Când se folosesc sub formã de
pulberi, aglutinanþii trebuie sã fie foarte fin pulverizaþi.
Exemple de aglutinanþi: agar-agar, carboximetilamidon,
eteri de celulozã, dextrine, gelatinã, gumã arabicã, alcool
polivinilic (APV), polivinilpirolidona (PVP), alginat de
sodiu, diferite tipuri de amidon.
Lubrifianþii favorizeazã procesele de acoperire prin creº-
terea mobilitãþii nucleelor datoritã reducerii frecãrii dintre
nucleele individuale (agenþi glisanþi sau agenþi de alu-
necare) ºi, de asemenea, previn formarea pulberii în fazele
de uscare (agenþi antiaderenþi). Exemple: talc, stearat de
magneziu etc.
Coloranþii servesc la realizarea culorii straturilor finale
de acoperire, având scop de protejare a nucleului faþã de
luminã sau doar un efect estetic (vezi pct. 6.2.3.).
Aromatizanþii se adaugã pentru îmbunãtãþirea accepta-
bilitãþii produsului, în special, în cazul celor destinate
suptului sau mestecãrii.
Agenþii de netezire se adaugã în anumite etape ale pro-
cesului tehnologic, având rolul de a uniformiza suprafeþele
straturilor de acoperire aplicate prin efecte de lubrifiere,
aglutinare, abraziune. De exemplu: combinaþia de sirop
ºi gumã arabicã, des utilizatã în procesele de netezire pe
cale umedã, în prezenþa unui aglutinant.
Agenþii de lustruire se folosesc în fazele finale de aco-
perire, având rolul de a mãri reflexia luminii, intensificând
570 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

strãlucirea ºi culoarea suprafeþei finale; se aplicã pe supra-
feþele netede ale produselor acoperite sau se încorporeazã
împreunã cu agenþii de netezire. Exemple: amestecurile
de ceruri (cearã de albine, cearã carnauba, parafinã solidã),
care se aplicã fie în formã de pulberi, fie sub formã de
dispersii în diferiþi solvenþi organici.
Stabilizanþii se folosesc în cazul dispersiilor, ca agenþi
de suspendare sau agenþi de emulsionare, având rolul de a
preveni separarea fazelor în cursul aplicãrii de dispersii
lichide în procesele acoperirii.
6.2.2. Materiale utilizate la acoperirea cu film
În funcþie de rolul pe care îl îndeplinesc în înveliº, substan-
þele auxiliare utilizate la acoperirea cu înveliºuri filmate
sunt de douã categorii: materiale necesare formãrii
filmului (agenþi formatori de film, solvenþi, plastifianþi) ºi
alþi adjuvanþi ºi aditivi (lubrifianþi, opacifianþi, coloranþi,
aromatizanþi, stabilizanþi, agenþi dispersanþi).
6.2.2.1. Agenþi formatori de film
Agenþii formatori de film sunt, în general, substanþe
polimerice care dispersate într-un solvent potrivit ºi aplicate
în mod corespunzãtor pe suprafaþa nucleului de acoperit,
formeazã dupã evaporarea solventului o peliculã aderentã
la nucleu, denumitã ºi film. Acesta are rol de acoperire ºi
prezintã proprietãþi caracteristice: elasticitate, rezistenþã,
aderenþã, capacitate de eliberare a substanþei active din
nucleu (prin dezagregarea ºi dizolvarea filmului sau prin
permeabilizarea filmului în mediu apos).
Cei mai mulþi polimeri utilizaþi la obþinerea înveliºurilor
filmate sunt de naturã amorfã. O caracteristicã a acestor
polimeri este aceea cã, la o anumitã temperaturã, sistemul
macromolecular manifestã proprietãþi caracteristice mate-
– proprietãþi care sã confere o bunã biodisponibi-
litate (solubilitate în toate condiþiile de pH din tractul
gastrointestinal sau solubilitate numai la anumite valori
de pH);
– stabilitate în prezenþa cãldurii, luminii, umiditãþii,
aerului ºi a substratului pe care îl acoperã, cu pãstrarea
proprietãþilor pe toatã perioada de stocare a produsului.
Nici un produs disponibil comercial nu îndeplineºte
toate aceste condiþii ale unui material ideal de acoperire,
motiv pentru care se formuleazã o compoziþie lichidã de
acoperire care sã îndeplineascã anumite proprietãþi (visco-
zitate acceptabilã pentru tehnicile de acoperire existente,
evaporare rapidã a solventului, valori scãzute ale tempera-
turii necesare formãrii filmului etc.).
Polimerii utilizaþi în tehnicile de acoperire sunt dis-
ponibili, în general, sub formã de pulberi solide carac-
terizate prin: gradul de polimerizare, exprimat prin masa
relativã (Mr); proprietãþile de solubilitate; capacitatea
viscozifiantã într-un anumit solvent, exprimatã prin gradul
de viscozitate.
Din punct de vedere structural, cei mai preferaþi polimeri
pentru acoperire se pot împãrþi în douã clase: derivaþi de
celulozã (semisintetici) ºi derivaþi de acid metacrilic
(sintetici) prezentaþi în tabelul 2 ºi tabelul 3.
Tabelul 2. Polimeri de acoperire derivaþi de celulozã
H OR CH2OR
O
O H H
H
OR H
OR H
H
O H
H O n

rialelor sticloase anorganice: duritate, rigiditate ºi fragilitate. CH2OR H OR

Aceastã temperaturã este definitã ca „temperatura de vitri-
ficare” (engl. glass transition temperature – Tg) tempe- Structura chimicã generalã a derivaþilor de celulozã
raturã la care viscozitatea unui polimer termoplastic sau Tipul de polimer Tipul grupãrilor R din structurã
termoelastic topit creºte considerabil prin rãcire sau scade MC -CH3
în mod semnificativ prin încãlzire. Temperatura Tg este HPC -CH2-CH(OH)-CH3
caracteristicã fiecãrui polimer. Atingerea Tg în timpul -CH2-CH(OH)-CH3
HPMC
procesului de acoperire este esenþialã pentru formarea -CH3
filmului. Întrucât Tg a multor polimeri folosiþi la acope- -CH3
rirea cu filme este mai mare decât temperatura folositã în MHEC
-CH2-CH2-OH
procesele obiºnuite de învelire, de cele mai multe ori, este
HEC -CH2-CH2-OH
necesarã modificarea proprietãþilor polimerului, astfel
CMC-Na -CH2-COONa
încât materialul final de acoperire, sã capete o rezistenþã
mai bunã la condiþiile la care va fi supus, în timpul procesului -CO-CH3
CAP (AFC)
tehnologic, iar filmul obþinut sã aibã o rezistenþã sporitã. -CO-C6H4-COOH
Aceste modificãri se pot realiza prin plastifiere. -CH2-CH(OH)-CH3
Calitãþile filmului format, eficienþa ºi costul acoperirii HPMCP -CH3
ºi, implicit, eficienþa ºi costul produsului acoperit, depind -CO-C6H4-COOH
în mare mãsurã de proprietãþile polimerului. Un polimer -CH2-COOH
ideal trebuie sã aibã urmãtoarele calitãþi: CMEC
-CH2-CH3
– solubilitate în cât mai multe sisteme de solvenþi, -CH2-CH(OH)-CH3
stabilitate, compatibilitate ºi capacitate de stabilizare a -CH3
coloranþilor ºi a celorlalþi aditivi asociaþi; -CO-CH3
– sã fie netoxic, inert ºi sã nu necesite procedee de învelire HPMCAS
-CO-CH2-CH2-COOH
complicate;
-CH2-CH(O-CO-CH3)-CH3
– capacitate de a produce un film continuu, rezistent, care
sã fie neted, uniform ºi elegant, lipsit de gust sau cu un -CH2-CH(O-CO-CH2-CH2-COOH)-CH3
gust acceptabil, inodor ºi incolor; EC -CH2-CH3
572 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
solubile în apã independent de pH. Se utilizeazã în com-
binaþie cu alþi polimeri, întrucât singur creeazã filme prea
adezive. Se aplicã sub formã de soluþii sau dispersii apoase.
Produse comerciale: Klucel (Aqualon) în mai multe
variante, dintre care se recomandã sorturile EF ºi LF; Nisso
(Nippon Soda).
Hidroxipropilmetilceluloza – HPMC
Se mai numeºte ºi hipromelozã. Este un propilengli-
coleter de celulozã solubil în apã independent de pH, care
aproape cã îndeplineºte toate condiþiile cerute pentru un
formator de film de acoperire ideal. Particularitatea care o
distinge de ceilalþi polimeri este viscozitatea soluþiilor
apose cu o concentraþie de 2%. Tipul cu viscozitatea
50 mPa·s este folosit, de regulã, la obþinerea soluþiilor de
învelire în concentraþie de 2-4%, iar tipurile cu viscozitate
micã, aproximativ 10-20 mPa·s, sunt utilizate în concen-
traþie de 5-10%. Motivele pentru care HPMC este prefe-
ratã ca formator de film de acoperire sunt: caracteristicile
de solubilitate ale polimerului în fluidele gastrointestinale
ºi în sistemele de solvenþi organici ºi apoºi; neinterferenþa
cu dezagregarea ºi cu disponibilitatea substanþei active;
flexibilitatea ºi rezistenþa la lovire; absenþa gustului sau
mirosului; stabilitatea în prezenþa cãldurii, luminii,
aerului sau umiditãþii; capacitatea de a încorpora coloranþi
ºi alþi aditivi în film fãrã dificultate. Se recomandã pentru
obþinerea de filme solubile în apã sau în mediu acid.
Produse comerciale:
– Methocel Premium Hipromelosum (Dow Chemical), cu
diferite grade de substituþie cu grupãri metoxi- ºi hidroxi-
propoxi (ME, MF ºi MK), factor care influenþeazã solu-
bilitatea în solvenþi organici, gradul de hidratare ºi tem-
peratura de formare a filmului; fiecare tip se prezintã
într-o gamã de viscozitãþi (ex. MK 100, 4.000, 15.000,
10.000 mPa·s); se aplicã sub formã de soluþii apoase
sau organice.
– Pharmacoat (Shin-Etsu Chemical), disponibilã în mai
multe tipuri (normal, granular, alb), cu diferite grade de
viscozitate; se recomandã aplicarea sub formã de dis-
persii apoase la care trebuie sã se adauge plastifianþi,
opacifianþi etc.
HPMC este comercializatã ºi sub formã de produs gata
de utilizat pentru acoperirea cu film, amestecuri care
conþin toþi excipienþii necesari formãrii înveliºului filmat.
Metilhidroxietilceluloza – MHEC
Datoritã similaritãþii structurale cu HPMC, este de aºteptat
sã prezinte proprietãþi similare, dar pentru cã este solubilã
doar în puþini solvenþi organici, nu se utilizeazã atât de
frecvent ca ºi HPMC. Este disponibilã într-o mare
varietate de grade de viscozitate.
Carboximetilceluloza sodic㠖 CMC-Na
Este sarea de sodiu a carboximetileterului celulozei,
uºor de dispersat în apã, formând soluþii coloidale, dar
este insolubilã în majoritatea solvenþilor organici, motiv
pentru care nu se alege pentru acoperiri cu solvenþi organici.
Se foloseºte la obþinerea filmelor solubile în apã ºi în mediu
acid. Este disponibilã în patru grade de viscozitate:
scãzutã, medie, înaltã ºi foarte înaltã.
Polivinilpirolidona (povidona) – PVP
Este un polimer sintetic constituit din grupãri liniare de
1-vinil-2 pirolidonã. Gradul de polimerizare poate fi variabil.
PVP este disponibilã în patru grade de viscozitate, dintre
care cea mai utilizatã în scopuri farmaceutice este sortul
K30. Fiind higroscopicã, nu poate fi folositã singurã ca
formator de film. De regulã, se foloseºte ca aditiv cu rol
de stabilizator de pigment ºi de îmbogãþire a luciului. Este
solubilã într-o gamã largã de solvenþi organici, în apã ºi în
fluidele gastrointestinale. PVP intrã în compoziþia filmelor
solubile în apã (atât la pH acid, cât ºi la pH bazic) ºi poate
fi reticulatã ºi utilizatã în asociere cu alþi polimeri pentru
a da filme cu proprietãþi enterosolubile. Se poate utiliza ºi
pentru a îmbunãtãþi dispersia coloranþilor în soluþiile de
acoperire, obþinându-se astfel filme mai uniform colorate.
Polietilenglicolii – PEG
Sunt substanþe solubile în apã ºi higroscopice, motiv
pentru care se folosesc mai ales ca plastifianþi ºi mai puþin ca
formatori de film. Sunt disponibile cu o largã varietate de
greutãþi moleculare. Sorturile cu masã molecularã micã
(200-600) sunt lichide la temperatura camerei ºi sunt utili-
zate ca plastifianþi pentru soluþiile filmelor de acoperire
(10-20% faþã de formatorul de film). Sorturile cu masã
molecularã mare (900-8,000) sunt albe, solide, cu un aspect
ceros la temperatura camerei, ºi sunt utilizate, în combinaþie
cu alþi polimeri, pentru a modifica proprietãþile filmului.
De exemplu, combinaþiile de PEG-uri solide cu acetoftalat
de celulozã (CAP) dau filme solubile în fluidele gastrice.
• polimeri solubili în apã numai la pH < 5,0:
Se folosesc pentru obþinerea de filme solubile în mediul
acid al stomacului, înveliºurile având rol de protecþie sau
de mascare a unor proprietãþi neplãcute ale nucleului.
Copolimeri de aminoalchilmetacrilaþi
Sub denumirea genericã de Eudragit E, se comercia-
lizeazã copolimerii de butil metacrilat-dietilamino-
etilmetacrilat-metilmetacrilat (1:2:1). Aceºti polimeri
sunt cunoscuþi ca polimeri gastrosolubili, de mascare a
gustului, care nu se dizolvã în salivã, ci numai se umflã,
dizolvându-se doar în mediul acid al stomacului. Sunt
solubili în solvenþi organici, iar în apã se dizolvã la pH < 5
cu formare de sãruri, la pH >5 devenind expandabili ºi
permeabili.
Produse comerciale:
– Eudragit E 100 / granule;
– Eudragit E 12,5 – soluþie organicã 12,5% în alcool
izopropilic/acetonã 60:40.
Pentru aplicare, Eudragit E se dilueazã sau se dizolvã
pânã la 4-10%. Nu necesitã plastifianþi, dar necesitã
agenþi glisanþi (talc sau stearat de magneziu).
• polimeri solubili în apã numai la pH > 5,0:
Se folosesc la obþinerea înveliºurilor destinate a fi gastro-
rezistente ºi enterosolubile, eliberând substanþa medica-
mentoasã în mediul alcalin intestinal.
Acetoftalatul de celuloz㠖 AFC, CAP
Este un ester parþial al celulozei, cu un conþinut de
17-23% grupãri acetil ºi 30-40% grupãri ftalat. Este
solubil în amestecuri de solvenþi organici (acetonã-alcool
etilic 1:1, acetat de etil-alcool izopropilic 1:1, acetonã-
-clorurã de metilen 1:3). Este insolubil în apã, se dilueazã
cu soluþii acide, dar este solubil în soluþii-tampon cu pH>
6,0. Faþã de alþi polimeri enterosolubili, CAP prezintã
anumite dezavantaje, ºi anume: se dizolvã numai la pH>6
ºi deci este posibilã întârzierea absorbþiei substanþei active;
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
este higroscopic ºi relativ permeabil la umiditate ºi fluidele
gastrice; este susceptibil la hidroliza grupãrilor esterice,
fenomen care are drept rezultat schimbarea proprietãþilor
filmului; din cauza Tg înalte (»175 °C), CAP necesit\
adãugarea de 5-30% triacetat de glicerol, esteri ftalici sau
esteri citrici pentru a putea fi folosit în formulele de
acoperire. Filmele de CAP sunt friabile ºi sunt formulate,
în mod obiºnuit, cu materiale formatoare de film hidrofobe
sau cu adjuvanþi pentru a obþine o acoperire enterosolubilã
mai bunã.
CAP este disponibil sub formã de pulbere sau sub formã
de pelete (Eastman). Poate fi folosit sub formã de soluþii
în solvenþi organici sau sub formã de pulbere redispersa-
bilã, care în contact cu apa reformeazã latexul (emulsia)
din care s-a obþinut pulberea. Pentru a conferi rezistenþã
la fluidele gastrice, este necesar un film cu 5-9% CAP
substanþã solidã faþã de greutatea nucleului.
Ftalatul de hidroxipropilmetilceluloz㠖 HPMCP
Este disponibil în diferite grade de substituþie, care deter-
minã valoarea pH-ului la care se dizolvã. Pentru scopuri
farmaceutice de acoperire, poate fi dizolvat în diferite cetone,
esteri ºi amestecuri de alcooli inferiori cu hidrocarburi
clorurate sau acetonã ºi apã (de exemplu: acetonã/apã
95:5). Aceºti polimeri sunt mai stabili în comparaþie cu
CAP, datoritã absenþei grupelor acetil labile ºi se dizolvã
la un pH de 5-5,5, mai scãzut decât pH-ul de dizolvare al
CAP sau al copolimerilor acrilici.
Se utilizeazã pentru acoperiri enterosolubile un film
suficient de rezistent la fluidele gastrice necesitând un
conþinut de 4-5% HPMCP solid faþã de greutatea nucleu-
lui ºi 30% plastifianþi (triacetin, trietil citrat).
Shin-Etsu Chemical comercializeazã mai multe tipuri
de HPMCP pentru acoperire enterosolubilã:
– tipurile 50, 55, ºi 55S (cunoscute ºi ca HP-50, HP-55 ºi
HP-55S); pentru acoperire entericã obiºnuitã se reco-
mandã HP-55, în timp ce HP-50 ºi HP-55S sunt reco-
mandate pentru situaþii speciale; aceºti polimeri se pot
aplica sub formã de soluþii organice sau latexuri apoase;
– HP-55F este o pulbere micronizatã de HPMCP cu par-
ticule de aproximativ 20 mm, special recomandatã pentru
procesele de termogelatinizare.
Carboximetiletilceluloza – CMEC
Este un eter de celulozã cu un conþinut de 9-15% grupãri
carboximetil ºi 32-43% grupãri etoxi. Se dizolvã în alcool
etilic 60%, alcool izopropilic 70%, acetonã, diclormetan/
alcool etilic (1:1); este solubilã în soluþii tampon cu pH
> 5, dependent de gradul de substituþie.
Polimerul se poate aplica sub formã de soluþii organice
sau dispersii apoase, cu adaos de plastifianþi. Filmele de
CMEC sunt solubile la pH > 5, nu sunt susceptibile la
hidrolizã, ca urmare au o bunã stabilitate la conservare.
Produse: Duodcell (Freund Ind. Co. Ltd.), pulbere
finã, redispersbilã în apã, pentru înveliºuri enterosolubile.
Aplicarea de 3-4% CMEC faþã de greutatea nucleului este
suficientã pentru a conferi rezistenþã la fluidele gastrice.
Acetosuccinatul de hidroxipropilmetilceluloz㠖 HPMCAS
Este un polimer disponibil în mai multe sorturi în care
variazã conþinutul de acid succinic, rezultând astfel modi-
ficãri de solubilitate. Toate sunt insolubile în mediu acid,
dar solubile la pH alcalin, fiind utilizate pentru acoperiri
gastrorezistente.
573
Produse: HPMCAS Aqoat (acetosuccinat de hipromelozã
Shin Etsu) pulbere micronizatã, cu douã tipuri: F (pentru
aplicare sub formã de dispersii apoase) ºi G (pentru apli-
care sub formã de soluþii organice), fiecare din acestea în
trei variante de solubilitate (AS-L, solubil la pH >5,5;
AS-M, solubil la pH >6,0; AS-H, solubil la pH >6,8).
Dispersiile apoase pot fi preparate dispersând, mai întâi,
plastifiantul (trietilacetat) în apã în concentraþie de 15-30%
faþã de polimeri. Dupã aceea, se adaugã pulberea de
polimer, astfel încât sã se obþinã o dispersie 10%, care
poate fi apoi stabilizatã prin adaosul de hidroxipropil-
celulozã (HPC). Formulãrile pot conþine talc ºi un agent
antispumant (sorbitan sesquioleat).
Este disponibilã ºi o variantã de pulbere redisperabilã
care se aplicã uscat, simultan cu pulverizarea soluþiei care
conþine plastifiant.
Copolimeri ai acidului metacrilic
Copolimerii acidului metacrilic au grupãrile carboxil
libere ºi se folosesc pentru acoperirea cu înveliºuri gastro-
rezistente, fiind solubili la pH > 5,5 ºi insolubili în acizi
diluaþi. Aceºti polimeri sunt solubili în alcool izopropilic,
acetonã, alcool etilic ºi alcool metilic. Se comercializeazã
sub denumirea genericã de Eudragit. Aceºti polimeri sunt
disponibili în trei variante, corespunzãtoare tipurilor A,
B, C descrise în USP/NF la monografia „Methacrylic
Copolymers”:
– Eudragit L – copolimer de acid metacrilic/metil-
metacrilat 1:1 (tipul A, AM-MMA 1:1), solubil la
pH > 6; produse: Eudragit L 100 (pulbere uscatã, pentru
aplicare în soluþii organice), L 12,5 (soluþie 12,5% în
izopropanol), L 30D (dispersie apoasã 30%);
– Eudragit S 100 – copolimer de acid metacrilic/
metilmetacrilat 1:2 (tipul B, AM-MMA 1:2), solubil
la pH >7; produse: Eudragit S 100 (pulbere uscatã,
pentru aplicare în soluþii organice), S 12,5 (soluþie
12,5% în izopropanol);
– Eudragit L 100-55 – copolimer de acid metacrilic/acrilat
de etil 1:1 (tipul C, AM-AE 1:1), solubil la pH > 5,5;
produse: L 100-55 (pulbere redispersabilã), L 30D-55
(dispersie apoasã).
Pulberile redispersabile în apã necesitã la reconstituirea
latexului o neutralizare parþialã, prin adaos de soluþie
alcalinã.
Polimerii acidului metacrilic se mai comercializeazã ºi
sub denumirea de:
– Kollicoat MAE (BASF Aktiengellschaft) – conþine tipul
C (AM-AE 1:1), cu douã variante de prezentare sub
formã de dispersii apoase 30% (MAE 30 D-stabilizatã
cu 1,4% laurilsulfat de sodiu; MAE DP-stabilizatã cu
0,7% laurilsulfat de sodiu ºi 2,3% polisorbat 80).
– Eastacryl 30D (Eastman Chemical) – conþine tipul C
(AM-AE 1:1), dispersie apoasã 30% stabilizatã cu
laurilsulfat de sodiu ºi polisorbat 80 care se poate aplica
sub formã apoasã sau sub formã de soluþii apoase/
solvenþi organici.
La aplicare, pentru formare de filme, aceºti polimeri nece-
sitã adaosul de plastifianþi, de exemplu: 10-25% esteri de
acid citric, PEG 6000 sau ftalat de dibutil. Pentru a avea o
rezistenþã gastricã bunã, se aplicã filme cu un conþinut
polimeric de 3-5% faþã de greutatea nucleului.
574 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Acetoftalatul de polivinil – PVAP
Acetatftalatul de polivinil este disponibil comercial sub
formã de pulbere, cu un conþinut de 55-62% grupãri ftalat.
Se dizolvã în alcool metilic, alcool etilic (95%), acetonã/
alcool etilic ºi acetonã/alcool metilic. Se dizolvã ºi în
soluþii apoase la pH > 5. Pentru aplicare, cei mai potriviþi
solvenþi sunt alcoolul metilic ºi amestecul alcool etilic-apã
în raport 3:1. Se recomandã adaosul de plastifianþi. Rezis-
tenþa în fluidele gastrice necesitã un film cu aproximativ
6% polimer uscat faþã de greutatea nucleului.
• polimeri insolubili în apã, dar permeabili:
Aceºti polimeri se utilizeazã pentru obþinerea de filme
cu cedare prelungitã sau controlatã, cedarea având loc
prin umflarea filmului în mediu apos ºi difuzia substanþei
active prin porii filmului. Permeabilizarea filmului este,
de regulã, independentã de pH, dar dependentã de prezenþa
apei sau a altor polimeri solubili asociaþi. Se utilizeazã ºi
pentru acoperire în scopul mascãrii gustului sau mirosului.
Etilceluloza – EC
Este un eter al celulozei, care poate fi obþinut cu diferite
grade de polimerizare (viscozitate) ºi cu diferite grade de
substituire cu grupãri etoxi hidrofobe, generând solubilitãþi
diferite. Se prezintã sub formã de pulbere granuloasã,
netoxicã, fãrã gust sau miros ºi relativ stabilã la factorii
de mediu. În scopuri de acoperire, se folosesc sorturile cu
grad mare de substituþie, solubile în solvenþi organici, insolu-
bile în apã, dar permeabile pentru apã, indiferent de pH.
EC se încadreazã în categoria formatorilor de filme
insolubile care rãmân intacte la trecerea prin tractul gastro-
intestinal. Pentru a facilita permeabilitatea la fluidele
digestive, fenomen prin care filmul devine o membranã
permeabilã, prin care substanþa activã este cedatã în mod
controlat prin difuziune, EC se foloseºte în asociere cu
alþi formatori de film hidrofili (HPMC, PEG). Dispersiile
de EC pot fi combinate ºi cu alþi formatori de film, având
rolul de a iniþia formarea filmului, influenþând permeabili-
tatea filmului ºi dezagregarea lui. De exemplu, pentru
obþinerea de filme gastrosolubile, dispersiile de EC se
combinã 1:1 cu MC sau HPMC; pentru obþinerea de
filme cu cedare întârziatã, EC se poate combina cu dispersia
de Eudragit NE 30D (un acrilat neutru).
Se poate aplica fie sub formã de soluþii organice, fie sub
formã de dispersii apoase de tip pseudolatex. Se comer-
cializeazã sub formã de pulbere (Ethocel) sau sub formã
de dispersii apoase – amestecuri „gata de utilizat” (engl.
ready for use).
Copolimeri de esteri polimetacrilici
Copolimerii metacrilici esterificaþi nu mai au grupãri
carboxil libere, sunt neutri ºi insolubili pe tot domeniul de
pH, dar se îmbibã cu apa ºi devin permeabili, fiind astfel
posibilã cedarea substanþelor medicamentoase din nucleul
medicamentului.
În practica acoperirii cu filme, se utilizeazã copolimerii
de metilacrilat ºi etilacrilat (2:1) (MA-EA 2:1) sub denu-
mirea de genericã de Eudragit. Aceºti copolimeri se utili-
zeazã ca atare, în forma neutrã, sau sub forme hidrofilizate
prin adaos de clorurã de trimetilaminoetilmetacrilat
(trimethylaminoethyl methacrylate chloride, TAMCl):
– Eudragit NE (MA-EA 2:1) neutru, necesitã adaos de
substanþe hidrofile pentru permeabilizare (lactozã, PEG,
eteri solubili de celulozã);
– Eudragit RS (MA-EA 2:1 cu un conþinut de 5% TMACl)
mai lent permeabil;
– Eudragit RL (MA-EA 2:1 cu un conþinut de 10% TMACl)
rapid permeabil.
Solvenþii potriviþi sunt: alcool izopropilic, acetonã,
alcool etilic ºi alcool metilic.
Se aplicã sub formã de soluþii organice, sub formã de
dispersii apoase fine (tipurile RS ºi RL) sau sub formã de
emulsii fine în apã (tipul NE).
Permeabilitatea filmelor formate poate fi ajustatã prin
amestecare, iar viteza cedãrii poate fi suplimentar controlatã
prin modificarea densitãþii sau grosimii filmului. Dacã
Eudragit RL se utilizeazã singur, înveliºurile obþinute sunt
rapid permeabile ºi dezintegrabile.
Produse comerciale (Rohn GmbH, Darmstadt):
– Eudragit RL 12,5 – soluþie 12,5% în alcool izopropilic/
acetonã;
– Eudragit RL 100 – granulat;
– Eudragit RL 30D – dispersie 30% în apã;
– Eudragit RS 12,5 – soluþie 12,5% în alcool izopropilic/
acetonã;
– Eudragit RS 100 – granule;
– Eudragit RS 30 D – dispersie 30% în apã;
– Eudragit NE 30 D – dispersie 30% obþinutã prin poli-
merizare în emulsie;
– Eudragit NE 40 D – dispersie 40% obþinutã prin poli-
merizare în emulsie.
Filmele au o mare capacitate de încorporare a coloranþilor
ºi o bunã capacitate de acoperire ºi de mascare a gustului.
Spre deosebire de ceilalþi, tipul NE nu necesitã plastifianþi
ºi poate încorpora coloranþi în raport de 1:3, care acþio-
neazã ca ºi plastifianþi.
În tabelul 4, sunt prezentate domeniile de aplicaþie ale
polimerilor acrilici cunoscuþi sub denumirea de Eudragit
ºi proprietãþile acestora.
6.2.2.2. Solvenþi
În procesele de acoperire prin filmare, solvenþii au un
dublu rol: dispersarea cât mai omogenã a polimerului
formator de film ºi a celorlaþi aditivi prezenþi în amestec,
respectiv transportul componenþilor materialului de aco-
perire ºi depunerea lor controlatã la suprafaþa substratului,
astfel încât, dupã uscarea ºi evaporarea solventului, sã se
obþinã un film aderent ºi coeziv.
Astfel, solvenþii necesari pentru filmare trebuie sã aibã
atât capacitate de solubilizare mare, cât ºi proprietãþi bune
de volatilizare ºi eliminare din sistem. Puterea de solvatare
a solvenþilor poate fi definitã prin parametrul de solubi-
litate d exprimat în (cal/ml)1/2, iar volatilitatea, prin punctul
practic de fierbere. În formularea finalã, solventul sau siste-
mele de solvenþi selectaþi reprezintã un compromis între
termodinamicã, cineticã ºi factorul de volatilitate.
Se considerã un solvent ca fiind ideal dacã:
– dizolvã sau disperseazã uºor atât polimerul formator de
film, cât ºi ceilalþi componenþi asociaþi;
– dispersiile obþinute cu concentraþii mici de polimeri
(2-10%) nu au viscozitate mare (> de 300 mPa·s), care
ar crea dificultãþi de procesare;
– sunt incolori, inodori, insipizi, ieftini, netoxici, inerþi ºi
neinflamabili;
– se usucã rapid ºi nu au impact negativ asupra mediului
înconjurãtor.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE 575

Tabelul 4. Principalele proprietãþi ºi domenii de aplicare

ale diferitelor sorturi comerciale de Eudragit (Rõhn Pharma GmbH)
Eudragit Proprietãþi fizico-chimice
Conþinut poli- Solvenþi (diluanþi) Utilizãri
Tip Sortul comercial Forma utilizatã Solubilitate
meric uscat (%) pentru acoperire
Eudragit E 100 granule 98 în sucul gastric
E solvenþi organici înveliº de protecþie
Eudragit E 12,5soluþie organicã 12,5 pânã la pH = 5,0
Eudragit L 100 granule 95
solvenþi organici în sucul intestinal
Eudragit L 12,5soluþie organicã 12,5
de la pH > 6,0
Eudragit L 30 Ddispersie apoasã 30 apã
L
pulbere
Eudragit L 100-55 95 apã în sucul intestinal înveliº enterosolubil
redispersabilã
de la pH > 5,5
Eudragit L 30D-55 dispersie apoasã 30 apã
Eudragit S 100 granule 95 în sucul intestinal
S solvenþi organici
Eudragit S 12,5 soluþie organicã 12,5 de la pH > 7,0
Eudragit RL 100 granule 97
solvenþi organici
RL Eudragit RL 12,5 soluþie organicã 12,5 permeabilitate mare
Eudragit RL 30D dispersie apoasã 30 apã
Eudragit RS 100 granule 97 permeabilitate micã
solvenþi organici înveliº cu eliberare pre-
Eudragit RS 12,5 soluþie organicã 12,5 (caracter hidrofil)
RS lungitã (susþinutã)
permeabilitate mare
Eudragit RS 30D dispersie apoasã 30 apã
(caracter hidrofil)
Eudragit NE 30D dispersie apoasã 30 permeabil
NE apã
Eudragit NE 40D dispersie apoasã 40 (caracter neutru)

Dependent de solubilitatea lor, formatorii de film se pot
dizolva în apã, solvenþi organici sau în amestecul lor.
Majoritatea solvenþilor utilizaþi aparþin uneia dintre urmã-
toarele clase: alcooli, cetone, esteri, hidrocarburi clorurate,
apã. Cei mai utilizaþi solvenþi, singuri sau asociaþi, sunt:
apa, alcoolul etilic, alcoolul metilic, alcoolul izopropilic,
cloroformul, acetonã, metilcetonã, clorurã de metilen ºi
clorurã de etilen.
Din considerente de protecþie a mediului ºi de econo-
mizare a procesului tehnologic, apa este solventul de primã
alegere. Dispersiile apoase au avantajul cã pot fi pulveri-
zate, chiar dacã au concentraþii mari de substanþe solide,
atât timp cât viscozitatea este independentã de masa mole-
cularã a polimerului sau atât timp cât soluþiile au viscozitãþi
situate în limite acceptabile. Dezavantajul apei, ºi anume
temperatura ei mai mare de evaporare, faþã de cea a sol-
venþilor organici, poate fi astfel compensat, dar pe de altã
parte, dispersiile apoase ridicã probleme de stabilitate.
Sunt însã ºi polimeri care nu pot fi aplicaþi sub formã de
dispersii apoase sau sunt cazuri de nuclee care necesitã o
izolare prealabilã cu un film protector faþã de umiditate.
În astfel de cazuri, este obligatorie aplicarea soluþiilor
organice. Utilizarea sistemelor de acoperire cu solvenþi
organici este în continuã scãdere, din cauza unor dezavantaje
majore ale acestora, cum ar fi: costuri suplimentare pentru
eliminarea aerului sau recuperarea solvenþilor (din motive
de protecþie a mediului); necesitatea eliminãrii solvenþilor
reziduali din produsul filmat; costuri legate de protecþia
contra pericolului de explozie, protecþia personalului
lucrativ faþã de efectul toxic al solvenþilor; costurile ridicate
ale solvenþilor organici; condiþii speciale de pãstrare ale
cantitãþilor mari de solvenþi inflamabili; respectarea
prevederilor legale suplimentare referitoare la solvenþii
organici. Este însã puþin probabil ca solvenþii organici sã
fie complet eliminaþi din tehnologiile de filmare.
Din punctul de vedere al rolului pe care îl îndeplinesc,
solvenþii se pot împãrþi în trei categorii:
– solvenþi activi – conþin grupãri care participã, în mod
efectiv, la dispersarea ºi dizolvarea polimerului;
– solvenþi latenþi – conþin grupãri dispersante, dar singuri
nu sunt capabili sã disperseze ºi sã dizolve polimerul, ei
putând fi activaþi prin adaosul unui solvent activ sau al
unui nonsolvent;
– diluanþi – lichide cu puncte de fierbere scãzute care se
adaugã pentru a reduce viscozitatea soluþiei, [i de a fi
mai uºor de procesat.
Astfel se explicã motivul pentru care, de multe ori, este
necesarã utilizarea amestecurilor de solvenþi, ceea ce implicã
o selectare prealabilã a solvenþilor ºi stabilirea raporturilor
optime de amestecare. Pentru atingerea condiþiilor optime
de formulare, trebuie luate în considerare ºi schimburile
ce pot sã aparã în timpul procesului de aplicare a mate-
rialului de acoperire pe substrat. Este necesar sã se aleagã
un sistem în care toate componentele amestecului sã fie
buni solvenþi pentru polimeri, întrucât echilibrul termo-
dinamic solvent-polimer se modificã pe mãsurã ce evapo-
rarea înainteazã. Dacã polimerul este solubil numai într-un
component mai volatil, polimerul poate fi precipitat înainte
ca filmul sã se formeze sau solubilitatea polimerului în
solventul rãmas poate fi ineficientã în a forma un film
coeziv. În astfel de situaþii, este esenþialã utilizarea ameste-
curilor azeotrope de solvenþi, a cãror compoziþie nu se
schimbã în timpul evaporãrii.
Producãtorii de polimeri sau de sisteme de acoperire
faciliteazã mult etapa de formulare prin indicarea anumitor
proprietãþi specifice, recomandând, de regulã, ºi solventul
sau sistemele de solvenþi cele mai potrivite.
6.2.2.3. Plastifianþi
Plastifianþii sunt consideraþi aditivi în formula filmului,
având rolul de a îmbunãtãþi anumite proprietãþi ale peliculei.
576 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Prezenþa moleculelor de plastifiant interpuse între moleculele
polimerilor determinã reducerea interacþiunilor dintre acestea
din urmã, având loc astfel o scãdere a tensiunii interne din
film. Acest efect se manifestã prin scãderea modulului elastic,
creºterea capacitãþii de întindere a filmului, scãderea ten-
siunii de forfecare ºi scãderea temperaturii de trecere a poli-
merului din starea amorfã în starea vitroasã (Tg), respectiv
trecerea polimerilor reticulaþi într-o formã de tip cauciuc.
Aceste modificãri care altereazã structura filmului sunt
favorabile fie procesului tehnologic, de exemplu, prin scãderea
temperaturii necesare de procesare, fie îmbunãtãþesc anumite
proprietãþi ale filmului format: creºterea flexibilitãþii,
scãderea riscului crãpãrii filmului, facilitarea distribuþiei
pe substrat prin creºterea adeziunii, modificarea permeabili-
tãþii filmului, prin facilitarea difuziunii substanþelor prin film.
Plastifianþii pot fi introduºi în structura polimerului prin
douã tehnici:
– tehnica plastifierii interne – care se referã la modificarea
chimicã a polimerului, prin substituirea unor grupãri
din lanþul polimeric cu molecule de plastifiant. Pro-
prietãþile formatorului de film pot fi astfel controlate
prin modificarea gradului de substituþie, tipul de substi-
tuþie ºi lungimea lanþului moleculelor de plastifiant
introduse (de exemplu: obþinerea copolimerilor utilizaþi
ca formatori de film);
– tehnica plastifierii externe – prin adãugarea plasti-
fianþilor ca aditivi în formula soluþiei de acoperire pentru
a obþine efectul dorit asupra filmului. Un plastifiant
extern poate fi un lichid nevolatil sau un alt polimer,
care se adaugã formatorului principal de film ºi trebuie
dispersat cât mai omogen posibil în acesta. Plastifianþii
sunt, de obicei, lichide cu puncte de fierbere ridicate ºi
greutate molecularã micã.
Alegerea plastifiantului depinde de capacitatea plasti-
fiantului de a solvata polimerul ºi de a schimba interacþiunile
polimer-polimer. Uneori, chiar ºi solvenþii utilizaþi pentru
prepararea formulei de acoperire sau ceilalþi aditivi (colo-
ranþi, antiaderenþi etc.) se pot comporta ca ºi plastifianþi.
Plastifianþii utilizaþi în scopuri farmaceutice trebuie sã
fie incolori, inodori, nevolatili, termostabili, stabili chimic,
sã nu migreze în film ºi sã fie lipsiþi de toxicitate. Pentru
ca un plastifiant sã fie eficient, el trebuie sã fie solubil în
sistemul de solvenþi utilizat pentru dispersarea agentului
formator de film, iar plastifiantul ºi formatorul de film
trebuie sã fie cel puþin parþial solubili unul în celãlalt.
Plastifierea este necesarã, mai ales, în cazul utilizãrii
polimerilor sub formã de dispersie, pentru a fi siguri cã se
formeazã suficiente spaþii libere între macromoleculele
polimerului care sã asigure formarea unui film continuu,
la temperatura normalã de procesare.
Plastifianþii mai des utilizaþi pentru acoperirea prin
filmare pot fi clasificaþi dupã structura lor astfel:
– polioli: glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli (PEG
200-400), copolimeri de polioxietilen㠖 polioxipropilenã;
– esteri organici: esteri ai acidului ftalic (dietil, dibutil,
dimetil, dioctil, etilftaloil ºi butilftaloil etilenglicolat);
sebacat de dibutil; esteri citraþi (trietil, acetiltrietil,
acetiltributil); triacetina; esteri tartrici (dibutiltartrat);
– lipide (glicerolesteri): ulei de ricin, ulei de susan, mono-
gliceride acetilate, ulei de cocos fracþionat, gliceroldiacetat,
gliceroltriacetat;
– agenþi tensioactivi: polisorbaþi, esteri de sorbitan.
Alegerea tipului de plastifiant ºi proporþia care se adaugã
se raporteazã la polimer ºi se are în vedere: viscozitatea
plastifiantului ºi influenþa lui în soluþia de acoperire;
efectele lui asupra permeabilitãþii, viscozitãþii, flexibili-
tãþii, solubilitãþii ºi gustului filmului; compatibilitatea cu
ceilalþi componenþi din formula de acoperire; stabilitatea
filmului ºi a înveliºului final obþinut, atât la prepararea
produsului, cât ºi în decursul stocãrii lui.
Pentru acoperiri în mediu apos, se utilizeazã, de regulã,
plastifianþi hidrosolubili (de exemplu: polietilenglicol,
propilenglicol), iar pentru acoperiri în soluþii organice, se
preferã plastifianþi hidrofobi (de exemplu: ulei de ricin,
span-uri).
Concentraþia necesarã de plastifiant depinde de mulþi
factori, printre care se numãrã ºi: structura chimicã a
polimerului, metoda de aplicare, tipul ºi concentraþia
celorlalþi componenþi prezenþi în sistem. Chiar ºi
schimbarea vitezei de uscare sau utilizarea de temperaturi
înalte pot schimba efectul plastifiantului. Optimizarea
concentraþiei de plastifiant trebuie sã se bazeze pe prezenþa
celorlalþi aditivi, ºtiut fiind cã cei mai mulþi formatori de
film tolereazã numai o anumitã încãrcãturã cu aditivi;
peste aceastã limitã, proprietãþile filmului fiind afectate în
mod negativ. Nivelurile recomandate de plastifianþi
exprimate faþã de polimerul de plastifiat, se pot încadra
între 1-50% din greutatea formatorului de film. De
exemplu, CAP necesitã adãugarea de 5-30% triacetat de
glicerol, esteri ftalici sau esteri citrici, pentru a scade
temperatura Tg a polimerului care altfel este prea înaltã
(aproximativ 175 °C); HPMCP necesitã adaos de 5-10%
dietilftalat sau triacetinã pentru flexibilizarea filmului;
HPMCAS necesitã 15-30% plastifiant triacetilacetat, care
se stabilizeazã apoi prin adaos de HPC; Eudragit L
necesitã adaos de 10-25% esteri de acid citric, PEG 6000
sau ftalat de dibutil pentru flexibilizarea filmului. Este
posibil ca atunci când se folosesc aplicaþii sub formã de
dispersii apoase, cantitatea de plastifiant necesarã sã fie
mai micã, întrucât ºi apa poate acþiona ca plastifiant (de
exemplu, dispersiile apoase de Eudragit L30 D-55 care
necesitã numai 10% plastifiant faþã de Eudragit-ul L 100
sau Eudragit-ul S 100 care necesitã 30-50% plastifianþi).
6.2.2.4. Alþi adjuvanþi ºi aditivi
Agenþii antiadezivi au rolul de a reduce adeziunea substan-
þelor de acoperire în timpul formãrii înveliºului filmat sau
de a preveni distrugerea peliculei proaspãt aplicate odatã
cu separarea nucleelor acoperite lipite între ele. Având în
vedere cã aceste fenomene pot compromite întregul lot
fabricat, se recomandã adaosul de substanþe antiadezive,
cum ar fi: talc, stearat de calciu, stearat de magneziu, Syloid
(acid silicic amorf micronizat), aerosil, caolin. Aceste
substanþe pot fi introduse în formula de preparare a
înveliºului sau pot fi aplicate direct în camera de acoperire.
Coloranþii se adaugã în ultimele porþiuni de material de
acoperire aplicat, cu rol de protecþie sau cu rol cosmetic.
Necesitã uneori ºi antioxidanþi cu rol în fixarea culorii
(vezi pct. 6.2.3).
Aromatizanþii sunt uneori necesari, cu toate cã în
majoritatea cazurilor, înveliºurile aplicate mascheazã
suficient de bine mirosurile neplãcute. Se folosesc în cazul
în care înveliºurile filmate nu pot sã acopere un gust sau
un miros foarte intens al nucleului, când înveliºul filmat
are un gust propriu sau pentru a provoca o atitudine favorabilã
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
faþã de produs. Trebuie avut însã în vedere cã aromatizanþii
sunt volatili, instabili ºi pot migra în structura filmului.
Ca urmare, ei trebuie testaþi sã fie solubili ºi compatibili
cu ceilalþi componenþi. Ei pot acþiona ºi ca plastifianþi ai
polimerilor în cazul înveliºurilor filmate sau pot afecta
solubilitatea ºi cedarea substanþei din produs. Adaosul lor
este mai puþin important în medicamentele destinate înghi-
þirii, dar este important în cazul celor destinate mestecãrii
sau suptului. Mai frecvent utilizaþi sunt: esenþele de
fructe, uleiurile volatile, salicilatul de metil, vanilia, cacao,
ciocolata.
Agenþii dispersanþi se adaugã suspensiilor sau emulsiilor
reconstituite pentru a preveni sedimentarea fazei dispersate
în timpul procesului tehnologic. De exemplu: nonoxinol
100, Kollidon 25, Tween 80, Span-uri. Agenþii tensioactivi
pot acþiona ºi ca agenþi antispumanþi, fiind indicaþi pentru a
reduce formarea de spumã la agitarea dispersiilor, evit^ndu-se
astfel apariþia de defecte ale filmului prin înglobarea aerului
în film. De asemenea, soluþiile alcaline (soluþie de hidroxid
de amoniu 30%), adãugate pentru neutralizarea parþialã,
la redispersarea în apã a pulberilor polimerilor greu solu-
bili în apã, pot fi considerate stabilizanþi.
Agenþii antimicrobieni sunt necesari pentru protecþia
dispersiilor apoase.
6.2.2.5. Produse comerciale „gata de utilizat”
Formulãrile pentru acoperirea prin filmare sunt foarte
diferite, întrucât acestea depind, în foarte mare mãsurã,
de polimerul formator de film utilizat. Din acest motiv, nu
existã reguli stricte care sã fie aplicate. Majoritatea
formulãrilor de acoperire dezvoltate pentru un anumit
produs se bazeazã pe experienþa formulatorului ºi pe rezul-
tatele anterioare obþinute cu o anumitã formulare. Privite
în ansamblul lor, se poate aprecia doar cã formulele pentru
filmare conþin, în general, 5-15% (g/g) substanþe solide
într-un vehicul adecvat, din care 60-70% sunt polimeri,
6-7% plastifianþi ºi 20-30% coloranþi ºi alþi aditivi.
Având în vedere interesul crescut pentru acoperirile prin
filmare, producãtori experimentaþi au pus la punct produse
numite „gata de utilizat” sau „ready for use”, produse care
reduc costurile acoperirii ºi economisesc mult din timpul
necesar pregãtirii unei anumite compoziþii formatoare de
film. Astfel de produse se comercializeazã fie sub formã
de pulberi redispersabile, fie sub formã de dispersii lichide
ce trebuie numai diluate înainte de utilizare, conþin toþi
sau aproape toþi excipienþii ºi aditivii necesari pentru for-
marea unui anumit film de acoperire, indicându-se chiar
ºi anumite valori ale procesului tehnologic recomandate
pentru a obþine rezultate optime pentru un anumit tip de
produs de acoperit.
Exemple de produse comerciale „gata de utilizat”:
• cu HPMC:
– Opadray (Concolor Dow) – pulbere redispersabilã
care conþine HPMC, propilenglicol, dietilftalat, dioxid
de titan, lacuri de coloranþi, oxizi de fier etc.; aceastã
pulbere se disperseazã în apã înainte de acoperire;
– Instacoat (Ideal Cures) – pulberi redispersabile care
se pot aplica direct dupã dispersare într-un solvent
potrivit; sunt disponibile în variantele: Aqua (se dis-
perseazã 10-15% în apã), Sol (se disperseazã 5% în
solvenþi organici) ºi Universal (se poate dispersa 15%
în apã, 5% în solvenþi organici sau în diferite concen-
traþii în sisteme hidroalcoolice);
577
– Sepifilm (Seppic) – mai multe variante de pulberi
granulare care conþin HPMC ºi HPC ca ºi formatori
de film, celulozã microcristalinã, zaharuri (lianþi),
PEG sau stearat de PEG (plastifianþi), coloranþi; se
recomandã a se folosi sub formã de dispersii apoase;
• cu CAP:
– Aquateric (FMC Corporation) – pulbere granularã
care conþine CAP ºi se disperseazã în apã formând
pseudolatex (dispersie finã de particule polimerice
solide sau semisolide de acetoftalat de celulozã cu
mãrime de aproximativ 0,2 mm); mai conþine copoli-
meri de oxid de propilen (emulgatori), acetil gliceride
(stabilizanþi) ºi se aplicã prin aerosolizare;
• cu PVAP:
– pulberi comercializate sub diferite denumiri, în funcþie
de producãtor, de exemplu: Coateric, Sureteric, Opadry
(Aqueous) Enteric; acestea conþin toþi constituenþii
formulei gata amestecaþi: PVAP (formator de film),
plastifianþi, agenþi antiaderenþi, coloranþi; formula de
aplicare necesitã timp scurt pentru a fi reconstituitã
prin adãugare în apã (15%) sau în solvenþi organici
(5%); la prepararea dispersiilor apoase, trebuie adãu-
gatã ºi o micã cantitate de soluþie de hidroxid de
amoniu, pentru a obþine o neutralizare parþialã ce
favorizeazã dispersarea;
– pulbere de PVAP-T, cu un conþinut de 10% dioxid de
titan, care sporeºte capacitatea de acoperire a poli-
merului;
• cu EC:
– Aquacoat ECD 30 (FMC Corporation), pseudolatex
care conþine 30% substanþe uscate din care 85% EC,
iar restul, alcool cetilic, laurilsulfat de sodiu ºi dimetil
polisiloxan; se recomandã ºi adaosul de 20-40%
dietilftalat, ca ºi plastifiant;
– Surelease (Colorcon, West Point, USA) este o disper-
sie apoasã de EC disponibilã într-o combinaþie care se
poate utiliza ca atare; mai conþine dibutilsebacat
(plastifiant), acid oleic/amoniac (stabilizator) ºi dioxid
de siliciu coloidal.
6.2.3. Materiale utilizate la acoperirea
prin comprimare
Excipienþii utilizaþi la acoperirea prin comprimare sunt
aceiaºi cu cei utilizaþi la prepararea comprimatelor: dez-
agreganþi, aglutinanþi, lubrifianþi, pulberi pentru com-
primare directã etc.
6.2.4. Coloran]i
În mod obiºnuit, coloranþii sunt folosiþi pentru a îmbu-
nãtãþi aspectul produsului ºi pentru a facilita identificarea
lui, dar ei pot sã îmbunãtãþeascã ºi anumite proprietãþi ale
înveliºului cum ar fi: stabilitatea la luminã ºi la umiditatea
atmosfericã. Coloranþii utilizaþi trebuie sã fie de uz farma-
ceutic ºi certificaþi de autoritãþile competente.
Un colorant este cu atât mai eficient, cu cât este mai
capabil sã mascheze substratul la concentraþii cât mai mici,
reducându-se astfel riscul apariþiei defectelor fizice ºi
costul total al procesului. Capacitatea de mascare a substra-
tului mai este denumitã ºi capacitate opacizantã ºi este
influenþatã de: diferenþele dintre indicii de refracþie ai
polimerului ºi ai pigmentului (influenþând astfel reflexia
578 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
luminii la interfaþa polimer/colorant), cantitatea ºi lungi-
mea de undã a radiaþiilor absorbite de coloranþi.
La colorarea unui înveliº, sunt importante atât crearea
efectului vizual, cât ºi asigurarea obþinerii unui înveliº
filmat cât mai uniform. Efectele vizuale ºi calitatea fil-
melor obþinute sunt dependente de comportamentul
fizico-chimic al colorantului în filmul polimeric.
La colorarea înveliºurilor, trebuie sã se asigure:
– strãlucirea – efect obþinut prin reflexia opticã a luminii.
Prin amestecarea de pigmenþi albi cu pigmenþi coloraþi,
se pot obþine toate nuanþele de culoare, de exemplu, pig-
menþii albi lumineazã culoarea ºi sporesc intensitatea ei;
– luciul – este produs prin reflecþia luminii incidente pe
suprafeþe netede. Cu cât este mai netedã suprafaþa, cu
atât mai mare este strãlucirea înveliºului;
– puterea tinctorialã (colorantã) se referã la masa colo-
rantului (de exemplu: sirop sau soluþie de polimer) sau
de înveliº uscat de colorant necesar pentru a obþine o
anumitã colorare sau acoperire. În cazul pigmenþilor,
puterea tinctorialã este direct proporþionalã cu mãrimea
particulelor. Mãrimea optimã a particulelor pentru lumina
vizibilã este 0,2-0,35 mm. Astfel de particule fine pot fi
obþinute numai prin micronizare. Capacitatea colorantã
a coloranþilor solubili depinde numai de cantitatea lor;
– nuanþa ºi reproductibilitatea culorii dorite – se combinã
trei (roºu, galben, albastru) sau patru culori primare ºi
se pot obþine practic toate nuanþele de culoare. Acestea
trebuie alese dintre coloranþii autorizaþi.
– fixarea culorii – stabilitatea înveliºului colorat poate fi
afectatã de expunerea la luminã, la oxigenul atmosferic
ºi de interacþiunile dintre coloranþi ºi excipienþi. La
produsele condiþionate, ferit de luminã, coloranþii
sintetici au suficientã stabilitate a culorii. Problema
apare, mai ales, în cazul coloranþilor naturali.
Coloranþii se pot clasifica în funcþie de mai multe criterii:
• solubilitatea în apã:
– solubili;
– insolubili (pigmenþi);
• originea lor:
– coloranþi sintetici:
¡ solubili în apã:
¡ lacuri de aluminiu;
¡ alte tipuri de lacuri;
– pigmenþi anorganici: dioxid de titan, oxizi de fier,
sulfat de calciu, carbonat de calciu, talc;
– coloranþi naturali: riboflavinã, carmin, antociani, clo-
rofilã, caroteni, flavonoide;
• modul de etalare a culorii:
– substanþe colorante: efect colorant prin contact
direct;
– pigmenþi: substanþe care îºi dezvãluie efectul colorant
când sunt fin dispersaþi; pot fi pigmenþi albi ºi pig-
menþi coloraþi;
– lacuri colorante: coloranþi insolubili în apã obþinuþi
prin precipitare, ca urmare a formãrii de sãruri greu
solubile (Al, Cu), prin precipitare cu substanþe orga-
nice (albumina) sau prin fixare la suprafaþã.
În ultimul timp, se utilizeazã din ce în ce mai mult
coloranþi neabsorbabili în sistemele biologice. Se obþin
prin ataºarea coloranþilor la polimeri care sunt prea mari
pentru a fi absorbiþi în tractul gastrointestinal sau sunt
rezistenþi la degradarea în tractul intestinal.
Coloranþii se aplicã, de regulã, sub formã lichidã (soluþie
sau suspensie), direct în formula de acoperire sau ca strat
suplimentar.
Utilizarea coloranþilor solubili în apã este incompatibilã
cu sistemele bazate pe solvenþi organici, din cauza lipsei
de solubilitate în aceºti solvenþi. În astfel de cazuri, se
impune utilizarea pigmenþilor, în special, a lacurilor cu
aluminiu. Deºi s-ar putea crede cã în formulãrile apoase
sunt preferaþi coloranþii solubili în apã, se considerã cã
pigmenþii sunt mai potriviþi în astfel de formulãri deoa-
rece:
– este puþin probabil sã interfereze cu biodisponibilitatea,
aºa cum fac unii coloranþi solubili în apã;
– ajutã la reducerea permeabilitãþii înveliºului faþã de
umiditate;
– servesc ca agenþi de umplere pentru a creºte conþinutul
în substanþe solide a unei dispersii de acoperire, fãrã a
afecta viscozitatea;
– tind sã fie mult mai stabili la luminã.
Coloranþii solubili sunt utilizaþi, în mod obiºnuit, în
concentraþii mai mari decât pigmenþii. Înveliºurile trebuie
sã fie subþiri, intensitatea culorii crescând odatã cu subþierea
stratului. Aceºti coloranþi sunt adãugaþi în formã dizolvatã
în sirop, în proporþie mai micã de 1%. Dacã nu sunt
absorbiþi în mod adecvat de substrat, ei pot migra în afarã
în timpul uscãrii. Acest fenomen poate fi evitat prin adaos
de hidroxid de aluminiu care leagã sau fixeazã coloranþii.
Majoritatea coloranþilor solubili se dizolvã în soluþiile
hidroalcoolice sau în dispersiile apoase de polimeri.
Pigmenþii (coloranþi insolubili) trebuie dispersaþi cu
agenþi de dispersie potriviþi, separat de formatorii de film,
preferabil, utilizând o moarã cu bile sau un aparat Ultraturax
ºi numai apoi amestecaþi cu ceilalþi constituenþi. În sus-
pensia pigmentului, este necesar sã se adauge suplimentar
stabilizanþi, agenþi umectanþi (antiflotanþi) cum sunt: PVP,
Tween 60 sau 80 ºi PEG. Suspensiile dispersate prin pulve-
rizare necesitã, în general, sã fie agitate în timpul aplicãrii.
Se recomandã utilizarea de pigmenþi cu particule cât mai
mici (sub 15 mm) pentru a obþine filme netede.
Lacurile sunt derivate din coloranþi prin precipitare cu
anumite substanþe. Lacurile au devenit coloranþii preferaþi
pentru sistemele de acoperire cu zahãr sau film. Majoritatea
lacurilor disponibile comercial conþin 10-30% pigment
pur, iar unele lacuri, chiar 50%.
Concentraþia coloranþilor în soluþiile de acoperire
depinde de nuanþa de culoare doritã, de tipul de colorant
ºi de concentraþia opacifianþilor. Dacã se doreºte o nuanþã
palã, poate fi adecvatã o concentraþie sub 0,01%. Pe de
altã parte, dacã se doreºte o culoare închisã, poate fi necesarã
o concentraþie peste 2%. Atunci când lacurile conþin puþin
colorant, este necesarã, în general, o concentraþie mai
mare în soluþie.
Existã o diversitate de produse care sunt disponibile
comercial ºi permit obþinerea formulãrii de acoperire, cu
un conþinut de coloranþi, fãrã echipamente suplimentare
de dispersare, de exemplu:
– Opalux – concentrat colorant opacifiant pentru aco-
perirea cu zahãr;
– Opaspray – concentrat color opac pentru acoperirea cu
film;
– Opadray – concentrat complet pentru acoperirea cu film.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
Aplicarea stratului de colorant pe nucleu necesitã o aco-
perire prealabilã a acestuia. Pentru a preveni ca suprafaþa
nucleului sã deranjeze acoperirea cu culoare, acesta
trebuie întâi sã fie acoperit cu pigmenþi albi, în principal,
dioxid de titan. Substratul nu va mai permite astfel difuzia
ºi reflexia luminii. Dioxidul de titan realizeazã opacifierea
completã a unei suprafeþe la aproximativ 2 mg/cm2, iar
pentru suprafeþe mai dificile, sunt necesare 3-5 mg/cm2.
Excipienþi ca sulfatul de calciu, carbonatul de calciu,
hidroxidul de aluminiu, talcul ºi zahãrul sub formã de
pudrã finã acþioneazã, de asemenea, ca ºi pigmenþi albi,
dar au putere de acoperire mult mai micã decât dioxidul
de titan. Puterea de acoperire a pigmenþilor creºte odatã
cu creºterea indicelui de refracþie.
7. Tehnologia de fabricare
7.1. Spa]ii de produc]ie
Fabricarea formelor farmaceutice solide dozate se reali-
zeazã în industrie, în spaþii special amenajate. Divizarea
spaþiului în compartimente corespunzãtoare fiecãrei faze a
procesului tehnologic este specificã produsului care trebuie
acoperit. Se respectã compartimentarea ºi fluxul de material
ºi produs specifice pulberilor, granulelor, comprimatelor
ºi capsulelor, fiind necesar suplimentar un compartiment
pentru prepararea formulãrilor de acoperire ºi altul pentru
acoperirea propriu-zisã.
7.2. Echipamente de acoperire
7.2.1. Principiul tehnologiei acoperirii
prin pulverizare
Procesul de acoperire cu zahãr sau cu film constã în dis-
persarea asupra nucleelor a soluþiilor sau suspensiilor
agenþilor de acoperire, concomitent cu aplicarea unui
curent de aer cald care favorizeazã îndepãrtarea solven-
tului. Pentru a se asigura distribuþia uniformã a materia-
lului pe nuclee pe tot parcursul procesului de acoperire,
acestea trebuie sã se afle într-o continuã miºcare. Adãugarea
Fig. 6. Zonele de miºcare a patului de nuclee (BAUER K.H. – 1998)
a. zonele I, II, III; b. detaliu al zonei II
În zona I, apare o miºcare uºoarã a nucleelor fãrã a se
rostogoli. Aceastã zonã se numeºte zona „moart㔠sau
zona de miºcare uºoarã. În zona II, nucleele sunt supuse
unei acþiuni de rostogolire ºi cãdere. Sub acþiunea forþei
centrifuge, patul de nuclee este presat de pereþii tobei ºi se
579
formulãrilor de acoperire (soluþii, suspensii) se poate realiza
continuu ºi discontinuu, în porþiuni repetate. Procesul de
acoperire discontinuu constã în trei faze:
– aplicarea unei porþiuni din soluþia sau suspensia de aco-
perire;
– asigurarea unei distribuþii uniforme a acesteia într-o
etapã în care nu se realizeazã pulverizarea materialului
de acoperire;
– uscarea fiecãrei porþiuni distribuite uniform pe nuclee.
Aceste trei faze sunt repetate pânã când se obþine
acoperirea de grosime corespunzãtoare.
7.2.1.1. Amestecarea nucleelor
Amestecarea nucleelor este realizatã prin rostogolirea ºi
cãderea patului de nuclee în tobele de acoperire sau prin
tehnica suspensiei în aer. Procesul de amestecare a nucleelor
este foarte important ºi trebuie sã asigure obþinerea unei
acoperiri uniforme ºi netede, fãrã a se produce eroziunea
nucleelor. O miºcare favorabilã a patului de nuclee se asigurã
cu tobele de acoperire care, dispuse pe un ax înclinat, com-
binã miºcarea de rostogolire pe axa orizontalã care are loc
sub influenþa gravitaþiei, cu miºcarea de rotaþie pe axa
verticalã, care are loc sub influenþa forþei centrifuge (fig. 5).
Fig. 5. Rotirea tobelor pe axele verticalã ºi orizontalã
(BAUER K.H. – 1998)
În miºcarea patului de nuclee, se observã trei zone de
curgere (notate I, II, III), în diferite porþiuni ale tobei de
amestecare (fig. 6).
miºcã ascendent (zona II.a). Ajuns în zona II.b, sub acþiunea
forþei gravitaþiei, superioarã forþei centrifuge, îºi înceteazã
miºcarea ascendentã ºi nucleele se rostogolesc. În zona
II.c, patul de nuclee dezvoltã energia sa cineticã maximã,
iar în zona II.d, miºcarea de rostogolire ºi coborâre a
580 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

nucleelor este opritã de patul de nuclee acumulat pe peretele

tobei ºi cea mai mare parte a energiei este pierdutã, sub
forma energiei de impact. Zona III este zona cu suprafaþa
de miºcare cea mai rapidã. Fluidul de acoperire trebuie
pulverizat sau turnat în aceastã zonã dacã se doreºte o
distribuþie rapidã. Între zona în care nucleele se aflã în
miºcare lentã (I) ºi aceea în care se miºcã rapid (III) se
întinde zona „moart㔠sau zona de miºcare uºoarã. Aceste
zone cu miºcare uºoarã pot avea o influenþã nefavorabilã
asupra calitãþii acoperirii.

7.2.1.1. Pulverizarea soluþiei sau a dispersiei

Dispersarea soluþiei sau a suspensiei de acoperire
deasupra nucleelor care alcãtuiesc patul de nucleu se poate
realiza în absenþa aerului, la presiune înaltã, folosind aºa-
-numitele duze fãrã aer, sau cu ajutorul aerului, la presiune
scãzutã, folosind duzele cu aer.
Pulverizarea cu duze fãrã aer este un proces hidrodinamic,
în care soluþiile sau suspensiile care trebuie pulverizate sunt
supuse unei presiuni ridicate, între 50 [i 150 bari, folosind
pompe sau compresoare. Efectul de pulverizare, respectiv
gradul de divizare a picãturilor de lichid, depinde de visco-
zitatea ºi tensiunea superficialã a fluidului de acoperire,
de modelul duzei (forma acesteia ºi mãrimea orificiului) ºi
de uniformitatea ºi intensitatea presiunii aplicate. În vederea
obþinerii unor rezultate corespunzãtoare în acoperire, se
impune utilizarea unei presiuni constante în timpul pulve-
rizãrii, iar în cazul utilizãrii suspensiilor de acoperire, parti-
culele trebuie sã fie fin divizate pentru a nu astupa ieºirea,
având în vedere dimensiunile reduse ale orificiului duzei.
Pulverizarea cu duze cu aer este un proces cinetic în
care fluidele de acoperire sunt pompate cu diferite mij-
loace de suflare a aerului, la presiunea de 0,5-3 bari.
Duzele cu aer au o deschidere mai mare faþã de cele fãrã
aer, de aceea sunt mai robuste ºi flexibile în folosire, mai
ales când se realizeazã o pulverizare a suspensiilor, disper-
siilor sau a fluidelor cu viscozitate mare. Tendinþa de a se
forma aglomerate este redusã, iar viteza de eliberare a
fluidului este mai uºor de controlat faþã de duzele fãrã aer
care sunt foarte sensibile la fluctuaþiile presiunii. La utili-
zarea duzelor cu aer, gradul de divizare a picãturilor de
lichid depinde de presiunea ºi viscozitatea lichidului, de
diametrul orificiului pentru lichid, de forma duzei, precum
ºi de presiunea aerului.
Procesul de pulverizare cu aer are un efect de evaporare
mult mai mare, fapt care prezintã un avantaj pentru lichidele
apoase de acoperire, dar în cazul utilizãrii solvenþilor
organici ca vehicule, poate apãrea fenomenul de uscare a
particulelor atomizate înainte de a atinge nucleele.
În cazul sistemelor de pulverizare cu duze cu aer, se
impune utilizarea echipamentelor de acoperire îmbunã-
tãþite în ceea ce priveºte circulaþia de aer, de exemplu:
tobele perforate, pentru a împiedica blocarea aerului, neajuns
care apare în tobele convenþionale, insuficient ventilate.
Pentru a se asigura o umezire uniformã ºi adecvatã a unui
numãr cât mai mare de nuclee, trebuie sã se þinã cont de
distanþa dintre duzã ºi patul de nuclee, având în vedere cã
jetul de acoperire prezintã o zonã eficientã ºi o zonã difuzã
(fig. 7), ºi de viteza de eliberare a fluidului de acoperire.
Aceasta din urmã poate fi uºor crescutã prin folosirea mai
multor duze sau a duzelor cu mai multe orificii.
Fig. 7. Jet al unei duze cu aer (BAUER K.H. – 1998)
O variantã modernã a sistemelor de pulverizare o repre-
zint\ duzele cu trei canale sau cu trei componente. Duza
cu aer prezintã un canal suplimentar prin care trece aer
secundar sau gaz care creeazã un microclimat special în
jurul duzei (fig. 8).
Fig. 8. Duzã cu trei componente (BAUER K.H. – 1998)
1. lichid de acoperire; 2. aer pulverizat;
3. aer secundar sau gaz
Pentru o bunã acoperire ºi a asigura un microclimat
corespunzãtor lângã orificiul duzei, se preferã utilizarea
lichidelor de acoperire cu o temperaturã minimã de for-
mare a filmului (engl. minimum film-forming temperature,
abrev. MFT) cu o valoare relativ ridicatã. Totuºi, se poate
introduce în canalul adiþional aer cu temperaturã joasã,
fapt care determinã formarea unui microclimat relativ rece
în jurul duzei. Fluidul de acoperire dispersat trece, mai
întâi, prin aceastã zonã cu temperaturã moderatã ºi este
împiedicatã uscarea excesivã a jetului ºi astuparea duzei.
Procesul propriu-zis de uscare începe doar în momentul în
care picãturile au atins suprafaþa nucleelor în zona fierbinte.
Duzele de pulverizare sunt disponibile într-o varietate
largã de modele ºi acestea determinã varietatea jetului.
Performanþele lor depind de:
– diametrul orificiului duzei;
– trecerea pe unitatea de timp;
– distribuþia picãturilor ºi presiunea de atomizare.
Distribuþia mãrimii picãturilor indicã, spre exemplu, la
ce distanþã de patul de nuclee va fi poziþionatã duza. Dacã
sunt folosite duze cu orificii foarte mari, poate fi necesarã
o dispersare intermitentã. Schema unei duze este prezen-
tatã în figura 9.
Un parametru esenþial în procesul de acoperire în pat
fluidizat este modul de dirijare a particulelor pulverizate
spre fluxul aerului de uscare. Acesta poate fi:
– de sus (în contracurent, engl. top sray);
– de jos (concurent, engl. bottom sray);
– tangenþial (engl. tangential sray) fig. 10.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE 581

Se preferã pulverizarea lichidelor de acoperire de jos

sau tangenþial, deoarece aceste procedee sunt mai puþin
sensibile la modificarea parametrilor de lucru.
a. Pulverizarea fluidului de acoperire de sus (engl. top
spray) este preferatã în cazul în care se realizeazã înveliºuri
cu rolul de a masca gustul comprimatelor, în acoperirea
enterosolubilã. Se poate aplica în cazul microparticulelor,
minigranulelor sau peletelor cu mãrimea de aproximativ
100 mm. Aceastã metodã este eficientã când se realizeazã
acoperirea cu soluþii apoase, latexuri ºi topituri calde. Un
astfel de sistem de pulverizare poate fi prevãzut cu una
sau mai multe duze. Aerosolizarea este influenþatã de
mãrimea încãrcãturii de nuclee, care poate varia între
câteva sute de grame [i 1.500 kg ºi poate fi calculatã cu
ajutorul ecuaþiei:
B = V·D; în care:
B = încãrcãtura cu produs de acoperire (kg);
Fig. 9. Schema unei duze cu aer
V = volumul total al containerului cu produsul de acoperire (l);
D = densitatea produsului de acoperire (g/cm3).

a. Pulverizare de sus („Top-Spray”) b. Pulverizare de jos („Bottom-Spray”)

c. Pulverizare tangen]ial\
(„Tangential-Spray”)

Fig. 10. Sisteme de aerosolizare la acoperirea în pat fluidizat (ANSEL H.C. – 1995)
a. de sus; b. de jos; c. tangenþial
582 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

O caracteristicã importantã a acestui sistem este pulveri- 7.2.1.3. Uscarea înveliºurilor

zarea fluidului în contracurent cu particulele aflate în Operaþia de uscare este o etapã importantã a procesului
suspensie ºi imposibilitatea de a controla distanþa parcursã de acoperire, având influenþã asupra calitãþii înveliºului
de picãturi înainte de contactul cu nucleul. obþinut ºi a timpului necesar acoperirii. În cazul utilizãrii
substanþelor formatoare de film dizolvate în solvenþi orga-
b. Pulverizarea fluidului de acoperire de jos (bottom-spray)
nici, uscarea se realizeazã mai uºor, deoarece este necesarã
se preferã pentru acoperirea în vederea cedãrii modificate,
o energie de evaporare mai scãzutã, spre deosebire de acope-
a cedãrii la nivel intestinal. Se poate aplica pentru acoperirea
ririle cu soluþii concentrate de zahãr când, din cauza unui
microparticulelor ºi este potrivitã pentru stratificarea substan-
conþinut crescut de umiditate, procesul de uscare este mai
þelor active, a cãror dozã este cuprinsã între valori mici ºi
lent.
medii. Capacitatea de încãrcare a sistemului este cuprinsã
În cele mai clasice ºi simple acoperiri cu zahãr, este
între câteva sute de grame ºi 600 kg. Echipamentele de
suficient sã se sufle aer uscat de-a lungul suprafeþei patului
laborator ºi cele pilot sunt prevãzute cu o singurã duzã,
de nuclee (fig. 11).
iar echipamentele de producþie industrialã au trei sau ºapte
duze. ªi în acest caz, procesul de pulverizare este influenþat
de mãrimea încãrcãturii. Acest sistem are o largã utilizare
atât pentru formulãrile apoase, cât ºi pentru cele în solvenþi
organici, dar nu se recomandã pentru acoperirea prin
topirea materialului de acoperire. Dezavantajul acestui
sistem constã în complexitatea procedeului ºi inaccesibi-
litatea duzelor în timpul procesului.
c. Pulverizarea tangenþialã a fluidului de acoperire
(tangential-spray) se utilizeazã în sistemele rotative ºi uzeazã,
de asemenea, de duze imersate ºi de tehnica pulverizãrii
în concurent, ca ºi sistemele de aerosolizare de jos. Este
preferatã pentru realizarea înveliºurilor cu cedare modificatã,
enterosolubile. Permite acoperirea în bune condiþii a unei
game largi de microparticule ºi este potrivitã pentru
stratificarea substanþelor active a cãror dozã este cuprinsã
între valori medii ºi mari. Capacitatea de încãrcare este Fig. 11. Flux de aer convenþional (BAUER K.H. – 1998)
cuprinsã între 1 kg ºi 500 kg. Echipamentele de laborator Cantitatea de aer necesarã pentru uscarea în tobele
(cu disc rotativ de 500 mm) sunt prevãzute, în general, cu convenþionale diferã foarte mult, în funcþie de tipul de
o duzã, iar cele pilot ºi de producþie (cu disc rotativ de la acoperire. Sunt cunoscute ventilatoare cu aer cald sau
2.000 mm în sus) utilizeazã douã pânã la ºase duze. rece, cu o capacitate de ventilare între 90 [i 900 m3/h
Pulverizarea nu este influenþatã semnificativ de încãrcarea pentru tobele convenþionale cu o capacitate cuprinsã între
cu material, fiind necesarã o încãrcare minimã, astfel 5 ºi 250 kg ºi diametrul între 350 ºi 1.600 mm. Pentru echi-
încât duza sã fie complet imersatã. Sistemele rotative cu pamentele cu pat fluidizat sau suspensie în aer, se folosesc
aerosolizare tangenþialã a fluidului de acoperire supun ventilatoare cu o capacitate de pânã la 2.000 m3/h sau
produsul de acoperire unui stres mecanic, acesta fiind un chiar mai mare, în funcþie de mãrimea dispozitivului ºi
dezavantaj pentru nucleele friabile. volumul patului de nuclee (tabelul 5).
Tabelul 5. Date tehnice privind echipamentele de acoperire

Diametrul tobei Capacitatea Capacitatea de

Echipament
(mm) efectivã (kg) ventilare (m3/h)
Toba convenþionalã 350 5 -
575 15 90
950 50 180-360
1200 130 360
1600 250 900
750 52 1.000
Toba perforatã Glatt-Coater 1.000 96 1.500
1.250 197 2.500
1.500 420 4.500
1.750 800 6.000
2.000 1250 8.000
300 5 180-500
Pat fluidizat Kugelcoater 750 50 1.500-2.000
1.050 200 3.500-4.500
1.300 350 4.500-6.000
1.700 700 6.000-9.000
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
Îmbunãtãþirea eficienþei de uscare ºi o economie de
energie se poate realiza printr-o mai bunã utilizare a aerului
de uscare sau prin creºterea temperaturii ºi a transferului
de masã. Tobele de acoperire convenþionale au fost îmbunã-
tãþite prin alimentarea cu aer uscat prin tuburi de imersie
sau lame de imersie, prin folosirea tobelor perforate sau a
sistemelor cu pat fluidizat.
În procesul de acoperire, aerul uscat transferã cãldura
pe suprafeþele nucleelor, care apoi produc o oarecare
cantitate de umiditate superficialã ce se evaporã. Aerul
uscat preia umiditatea, se amestecã cu vaporii formaþi ºi îi
transportã spre exterior, suprafeþele nucleelor ºi aerul de
uscare rãcindu-se în acest timp. Procesul de uscare constã
în douã etape:
– transferul de cãldurã;
– transferul de masã/umiditate.
Transferul de cãldurã se referã la fluxul energiei termice
între sisteme. În procesul de acoperire, are loc un contact
bun între aerul cald de uscare ºi nucleele supuse uscãrii.
Mecanismul de uscare este prin convecþie ºi se desfãºoarã
într-o manierã dinamicã.
Eficienþa uscãrii, respectiv timpul de uscare, depind, în
primul rând, de douã categorii de factori:
Fig. 12. Tobe convenþionale
Fig. 13. Diferite forme ale tobelor de acoperire convenþionale
(TICÓ GRAU J.R. – 1993)
583
– viteza de curgere sau cantitatea de aer uscat utilizat ca mediu
de uscare, umiditatea lui relativã ºi presiunea vaporilor;
– întinderea suprafeþelor destinate a fi uscate, respectiv
grosimea stratului ºi mãrimea lotului.
O eficienþã mai mare de uscare ºi o economie substanþialã
de energie se pot obþine prin îmbunãtãþirea fluxului de aer
ºi creºterea suprafeþei supuse uscãrii.
Procesele de uscare progresivã pot fi controlate prin
mãsurãtori ºi observaþii ale temperaturii patului de nuclee
ºi/sau ale conþinutului în umiditate a aerului eliminat.
În cazul folosirii solvenþilor organici, la formularea
lichidelor de acoperire, este important sã se evite emisia
de aer necorespunzãtor ºi poluarea cu ape reziduale. Aceste
inconveniente pot fi eliminate prin înlocuirea solvenþilor
organici ºi utilizarea unor soluþii sau dispersii apoase ale
polimerilor. Cu toate cã acestea din urmã sunt mai dificil
de preparat ºi necesitã sisteme de uscare mai eficiente, au
câºtigat în importanþã.
7.2.2. Tobe conven]ionale
Toba de acoperire convenþionalã este alcãtuitã dintr-un
rezervor care poate avea diferite forme ºi care se roteºte
pe un ax înclinat, asigurând o amestecare a patului de
nuclee (fig. 12, 13, 14).
Fig. 14. Tipuri de tobe de acoperire convenþionale
(GYARMATY M. – 1993)
584 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Tobele sunt confecþionate din oþel inoxidabil, pot pre-
zenta diametre care variazã între 350 ºi 1.600 mm, au dife-
rite forme, sunt puse în miºcare de un motor electric cu o
vitezã de 15-40 rpm, iar axa lor este înclinatã la aproxi-
mativ 45°. Tobele pot fi prevazute cu ºicane care facili-
teazã atât amestecarea nucleelor, cât ºi dispersarea uniformã
a soluþiei de acoperire pulverizate. Aceste palete, dacã sunt
construite necorespunzãtor, pot determina deteriorarea
nucleelor ºi a comprimatelor acoperite în timpul procesului
de rostogolire în tobã.
Tobele mai puþin adânci sunt mai uºor de folosit ºi sunt
preferate (fig. 14.a, b). Tobele adânci (fig. 14.d) au o capa-
citate mai mare de încãrcare ºi o grosime a patului de nuclee
relativ scãzutã, dar nucleele tind sã se aglomereze în partea
inferioarã. Aceasta datoritã faptului cã, spre deosebire de
tobele mai puþin adânci la care peretele tobei se miºcã
contrar sensului de miºcare a nucleelor, generând o forþã
de forfecare suficient de mare, la tobele adânci, miºcarea
peretelui tobei se realizeazã în acelaºi sens cu al nucleelor.
Axa de rotaþie se încruciºeazã cu patul de nuclee în partea
de jos a tobei.
Alþi factori importanþi care trebuie luaþi în considerare
în procesul de acoperire sunt: viteza de rotaþie a tobei,
unghiul de înclinaþie al acesteia, gradul de umplere cu
nuclee, precum ºi caracteristicile aerului de uscare.
Procesul de acoperire a nucleelor în tobe constã în
turnarea sau dispersarea prin pulverizare a fluidului de
acoperire asupra materialului din toba care se roteºte. Se
direcþioneazã aerul cald, provenit din diferite surse în
tobã, cãtre suprafaþa patului de nuclee, iar apoi acesta este
eliminat prin intermediul unui tub de evacuare (fig. 15).
Tobe de acoperire convenþionale cu eficienþã de uscare
îmbunãtãþitã
Toba PELLEGRINI (fig. 16) are o formã angularã, este
prevãzutã cu ºicane ºi se roteºte pe plan orizontal. Acest
sistem montat pe role este preferat pentru cazurile în care
diametrul tobei depãºeºte 1.800 mm. Geometria tobei,
combinatã cu sistemul de ºicane, asigurã mai multã uni-
formitate la amestecare.
Fig. 16. Toba PELLEGRINI (PORTER S.C. – 1995)
Toba este prevãzutã cu un distribuitor de aer cald pe
toatã suprafaþa patului de nuclee ºi este închisã, fapt care
faciliteazã uscarea ºi controlul automat. În prezent, toba
este disponibilã la capacitãþi care variazã de la 10 kg
(pentru utilizarea în laborator) pânã la 1.000 kg (pentru
producþia pe scarã largã).
Toba de acoperire cu tub de imersie (fig. 17) prezintã
un tub prin care se introduce aerul de uscare în patul de
nuclee care se roteºte. Faþã de tobele convenþionale în
care pulverizarea lichidului de acoperire se realizeazã de
sus, la suprafaþa patului de nuclee, în toba cu tub de
imersie, lichidul de acoperire este dispersat, direct în patul
cu nuclee, de jos în sus, odatã cu aerul de uscare, prin
intermediul tubului. Aerul este eliminat printr-un tub de
evacuare, iar viteza de uscare este mare atât la acoperirea
cu zahãr, cât ºi la cea cu film. Dezavantajul acestui sistem
de acoperire constã în faptul cã nucleele sunt expuse în
mod suplimentar unei forþe de frecare.

Fig. 15. Principiul acoperirii nucleelor în tobe

(GYARMATY M. – 1993)
Dispersarea lichidului de acoperire prin pulverizare
(aerosolizare, nebulizare) asigurã o distribuþie mai rapidã
ºi uniformã, reduce durata uscãrii în timpul acoperirii cu
zahãr ºi permite o aplicare continuã în cazul acoperirii cu
filme polimerice.
Introducerea în ultimii ani a acoperirii cu soluþii sau
dispersii apoase de film a ridicat probleme legate de
uscarea materialului ºi de asigurarea integritãþii pro-
dusului, fapt care a impus modificãri serioase asupra echi-
pamentelor convenþionale.
Fig. 17. Toba de acoperire cu tub de imersie
(PORTER S.C. – 1995)
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
O atenþie deosebitã trebuie acordatã adâncimii de
pãtrundere a tubului. Faptul cã dispersarea fluidului ºi
introducerea aerului în patul de nuclee au loc în aceeaºi
zonã nu reprezintã un avantaj. Studiile au demonstrat o
eficienþã superioarã pentru cazul în care pulverizarea
fluidului de acoperire este efectuatã mai sus, într-o zonã
cu miºcare mai rapidã a nucleelor, iar aerul de uscare este
introdus sub aceastã zonã de umectare.
Alte echipamente mai moderne prevãd introducerea
aerului cald prin tubul de imersie, care la partea inferioarã
prezintã un papuc perforat, încât aerul iese în patul de
comprimate. Lichidul de acoperire este pulverizat cu o
duzã, la suprafaþa patului de comprimate aflate în miºcare.
În acest caz, fluxul de aer cald pentru uscare este direct,
dar el poate fi ºi în sens invers.
Fig. 18. Tobe de acoperire convenþionalã
(PORTER S.C. – 2005)
a. flux direct al aerului cald; b. flux invers al aerului cald
Toba de acoperire cu sabie de imersie se caracterizeazã
prin prezenþa unui tub care se terminã cu un sistem în
formã de sabie, cu douã camere, prevãzute cu perforaþii
(fig. 19). Sabia de imersie pãtrunde în patul de nuclee ºi,
prin orificiile primei camere, alimenteazã cu aer de uscare.
În urma interacþiunii cu patul de nuclee aflat în miºcare,
aerul este aspirat prin cea de-a doua camerã ºi eliminat.
Fluidul de acoperire este pulverizat de sus, deasupra
patului de nuclee. Sistemul de uscare este mult mai eficient
datoritã suprafeþei mari prevãzute cu numeroase perforaþii.
Acest echipament este adaptat în mod curent la tobele de
acoperire convenþionale ºi la tobele PELLEGRINI.
585
Fig. 19. Sabie de imersie (BAUER K.H. – 1998)
Toba de acoperire cu un con interior perforat (fig. 20)
este prevãzutã, în partea inferioarã, cu un con perforat
destinat extragerii aerului din patul adânc, numit prescurtat
PIC-ES (Perforated Interior Cone Air Exhaustion System).
Interiorul acestui con este divizat în segmente, fãcând
posibilã extracþia aerului de uscare, segment cu segment,
pe mãsurã ce patul de nuclee este rotit ºi vine în contact
cu acestea. Astfel, aerul de uscare nu este ventilat numai
la suprafaþa patului de nuclee, ci este chiar împins prin
cufundare de sus în jos în interiorul patului. Metoda de
uscare poartã numele de extracþia aerului din patul adânc.
Aceastã tobã poate fi echipatã cu un sistem clasic de
pulverizare a fluidului la suprafaþa patului sau cu tobã de
imersie. În cel de-al doilea caz, tubul de imersie serveºte
la aprovizionarea cu aer primar. În mod suplimentar, în
tobã, este direcþionat aer secundar, iar capacitatea de
exhaustare a conului interior perforat trebuie sã fie dublã
faþã de capacitatea de ventilare a tubului de imersie, pentru
a putea îndepãrta atât aerul primar, cât ºi cel secundar.
Fig. 20. Toba de acoperire cu con interior perforat
(PIC-ES) (BAUER K.H. – 1998)
7.2.3. Tobe perforate
Aceste sisteme de acoperire sunt prevãzute cu o tobã
perforatã care se roteºte în jurul axei sale în plan orizontal,
într-o carcasã metalicã. Echipamentele includ dispoziti-
vele Accela-Cota (fig. 21), Glatt-Coater (fig. 23, 24),
Driacoater (fig. 25, 26) ºi Hi-Coater (fig. 27).
În sistemul Accela-Cota, perforaþiile sunt prezente pe
întreaga suprafaþã a tobei, iar aerul cald de uscare este
586 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
direcþionat în tobã, traverseazã patul de nuclee care se
rotesc ºi este eliminat în partea opusã prin perforaþiile
tobei. Timpul necesar filmãrii este scurt, deoarece aerul
usucã simultan atât suprafaþa, cât ºi interiorul patului de
nuclee. Pierderea materialului de acoperire este micã,
deoarece uscarea se realizeazã în concurent. Dezavantajul
dispozitivului Accela-Cota este dat de consumul mare de
energie. Este necesarã o cantitate mare de aer pentru uscare
ºi o bunã parte se pierde prin pereþii perforaþi ai tobei.
Prezenþa ºicanelor creºte eficienþa schimbului de aer ºi
scurteazã timpul de uscare. Echipamente asemãnãtoare
sistemului Accela-Cota sunt Fast Coater, IDA-X, Pro-Coater.
Fig. 21. Toba perforatã Accela-Cota
(PORTER S.C. – 1995)
O inovaþie dezvoltatã de firma Eli Lilly cu un avantaj
major în tehnologia de acoperire `n tobe a constituit-o
introducerea conceptului de tobã perforatã (fig. 21).
Fig. 22. Tobe de acoperire perforate (PORTER S.C. – 2005)
a. flux direct al aerului de uscare; b. flux invers
al aerului de uscare
Cele mai noi îmbunãtãþiri i-au fost aduse prin dirijarea
fluxului de aer introdus în douã moduri: în flux direct ºi
în flux invers (fig. 22).
Toba de acoperire perforatã Glatt (fig. 23, 24) este
întâlnitã sub diferite variante în care aerul, fie pãtrunde în
interiorul tobei prin perforaþiile acesteia, ajunge în patul
de nuclee ºi apoi este evacuat printr-un tub, fie este
direcþionat în interiorul patului de nuclee, printr-un tub ºi
apoi este eliminat printr-un alt tub de evacuare. În acest
ultim caz, se poate utiliza un dispozitiv asemãnãtor sabiei
de imersie, cu ajutorul cãruia se introduce aerul de uscare
în patul de nuclee, iar eliminarea lui se realizeazã practic,
treaptã cu treaptã, cu ajutorul unui ansamblu de dirijare
potrivit. În acest dispozitiv, este evitatã pierderea de aer ºi
consumul energetic este mai mic, dar uscarea se produce
numai în interiorul patului de nuclee, nu ºi la suprafaþã.
Fig. 23. Toba perforatã Glatt
Fig. 24. Schema tobei perforate Glatt-Coater
(BAUER K.H. – 1998)
În sistemul Driacoater (fig. 25), suprafaþa tobei este
nonagonalã ºi prevãzutã cu protuberanþe perforate,
orientate spre interiorul tobei, prin care este introdus aerul
cald pe sectoare. În timpul rotirii tobei, protuberanþele
pãtrund în patul de nuclee, aerul traverseazã acest pat ºi
apoi este eliminat printr-un tub de exhaustare. În toba
Driacoater, duzele de aer prin care intrã ºi iese aerul de
uscare pot fi situate alãturat în segmentele tobei. Pe
mãsurã ce se roteºte toba, alte ºi alte duze devin libere
pentru aer, iar celelalte sunt închise.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
Fig. 25. Toba perforatã Driacoater
În fig. 26, imaginile de sus, se observã cã aerul intrã
prin duzele aflate sub patul de nuclee ºi se eliminã pe
deasupra, iar în imaginile inferioare, procesul decurge
invers. Când direcþia de aer este opusã sensului de pulveri-
zare a soluþiei, pierderea de substanþe poate fi mare.
Fig. 26. Circulaþia aerului în toba perforatã Driacoater
(BAUER K.H. – 1998)
Dispozitivul Hi-Coater (fig. 27) are toba cu suprafaþa
parþial perforatã, în care aerul este introdus prin partea
frontalã a tobei ºi este eliminat sub patul de nuclee.
Dezavantajul acestei tobe este dat de riscul ca materialul
de acoperire sã ajungã pe peretele din spatele tobei dacã
viteza aerului de uscare este prea mare. Din acest motiv,
se impune alegerea corectã a vitezei de intrare a aerului.
Cu echipamentele bazate pe tobele perforate, fluxul de aer
poate fi controlat în interiorul unor limite largi (0-5.000 m3/h)
[i optimizat pentru diferite paturi de acoperire [i procese.
Optimizarea depinde de cât de bine sunt etan[eizate con-
ductele de aer. La selectarea unui anumit tip de echipament
trebuie sã se þinã cont de etanºeitatea sistemului, capa-
citatea de uscare, forma tobei ºi influenþa inserþiilor asupra
modului de operare ºi a calitãþii produsului. Trebuie avute
în vedere atât mãrimea ºi forma nucleelor, cât ºi dimen-
siunile perforaþiilor.
Aceste tobe care se rotesc în plan orizontal, fie cã sunt
total sau parþial perforate, reprezintã cel mai eficient ºi
587
Fig. 27. Toba perforatã Hi-Coater
flexibil echipament de acoperire pentru nucleele farma-
ceutice, fluxul de aer putând fi controlat cu exactitate.
Aerul de uscare este optim utilizat în acest caz, deoarece,
spre deosebire de procesul în pat fluidizat, nu este implicat
în asigurarea miºcãrii nucleelor. Tobele perforate cu rotaþie
orizontalã sunt astãzi cel mai larg folosite în tehnologia
farmaceuticã ca echipament de acoperire a nucleelor ºi sunt
disponibile pentru loturi cu mãrimi de la 5 kg la 2.000 kg.
Dispozitivele de acoperire în care aerul de uscare curge
prin patul de nuclee, asigurând astfel o mare eficienþã de
uscare, pot fi folosite atât pentru procesele intermitente,
cât ºi pentru cele continue, atât în acoperirea cu zahãr, cât
ºi în cea cu film. În procesele continue, în care pulveri-
zarea fluidului de acoperire ºi uscarea sunt realizate simultan,
reglarea vitezei de eliberare a fluidului ºi a fluxului de aer
reprezintã o dificultate, dar nu o imposibilitate. Aceste
sisteme de mare eficienþã au o bunã capacitate de acoperire
ºi pot fi automatizate.
Un progres major l-a reprezentat dezvoltarea procesului
de acoperire continuã cu film. Procesul în curent continuu
are la bazã o turbinã perforatã, în care se introduce pro-
dusul neacoperit, pe o bandã în miºcare. Patul de material
este dispersat continuu cu aer cald, iar deasupra sa se
pulverizeazã fluidul de acoperire.
În final, la ieºirea din tobã, produsul este acoperit com-
plet ºi uscat (fig. 28).
Fig. 28. Procesul continuu de acoperire cu film în toba
perforatã (PORTER S.C. – 2005)
588 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Avantajele pe care le oferã acest procedeu sunt:
– creºterea randamentului;
– reducerea timpului de procesare – produsul este menþinut
un timp scurt în condiþii de stres (frecare, temperaturã,
umiditate mare), de la mai multe ore, în tobele clasice,
la cca. 15 minute;
– îmbunãtãþirea distribuþiei uniforme a materialului de
acoperire.
Acest mod de procesare este rezervat pentru produsele
cu volum mare de acoperire, în domeniul de 3-4% (faþã de
greutatea nucleului).
7.2.4. Sisteme cu pat fluidizat sau suspensie în aer
Patul fluidizat, respectiv tehnica suspensiei în aer patentatã de
WURSTER, oferã o alternativã importantã acoperirii în tobe.
În acest tip de echipament, nucleele care urmeazã a fi
acoperite sunt menþinute în stare de plutire cu ajutorul unor
curenþi de aer controlaþi, care traverseazã patul de nuclee
de jos în sus. Pentru a se obþine un pat fluid complet omogen
este necesar ca nucleele sã fie de aceeaºi mãrime ºi greutate.
Asupra nucleelor se pulverizeazã fin fluidul de acoperire,
prin intermediul unei duze aflate în partea inferioarã,
superioarã a dispozitivului cilindric sau tangenþial. Aerul
cald care realizeazã fluidizarea patului de nuclee asigurã
ºi uscarea acestora. Dirijarea aerului se produce cu un
debit mai mare în zona centralã, ceea ce determinã ridicarea
nucleelor în partea centralã a coloanei. Nucleele acoperite
încep sã se usuce, coboarã pe lângã peretele camerei ºi
reintrã în curentul central de aer cald, de la partea infe-
rioarã, pentru o nouã acoperire (fig. 29). Cantitatea de
aer, necesarã pentru a suspenda nucleele aflate în patul
fluid, este mult superioarã aceleia necesare pentru uscare.
Din acest motiv, acoperirea în pat fluidizat este un proces
în care este pierdutã o cantitate considerabilã de energie
termicã, aerul de uscare nefiind utilizat în întregime pentru
încãlzire ºi transfer de masã. Temperatura ridicatã a aerului
eliminat reprezintã, de asemenea, o pierdere energeticã mare.
Fig. 29. Sistem de acoperire în pat fluidizat
Diferenþele de temperaturã dintre aerul introdus ºi cel
evacuat reflectã viteza de evaporare a solvenþilor ºi aceste
mãsurãtori ale temperaturii sunt folosite ca indicatori de
control al procesului de acoperire. Dacã fluidul de acope-
rire este aplicat prea rapid, temperatura aerului de evacuare
este mai micã decât în mod normal, reflectând o evaporare
excesivã în camera de învelire. O temperaturã a aerului
evacuat superioarã cazului ideal indicã faptul cã fluidul de
acoperire a fost aplicat în cantitãþi insuficiente. Alþi factori
importanþi în procesul de acoperire, alãturi de viteza de
pulverizare, sunt mãrimea picãturilor dispersate ºi visco-
zitatea fluidului de acoperire. Picãturile fine sunt mult
mai uºor distribuite pe suprafeþe. O problemã care apare
în procesul de acoperire, atunci când pulverizarea fluidului
se realizeazã de sus, în contracurent cu direcþia aerului,
este cã o cantitate apreciabilã de soluþie sau dispersie
pulverizatã este deviatã cãtre dispozitivele de filtrare a
aerului de ieºire. Din acest motiv, trebuie stabilitã distanþa
optimã dintre duzã ºi material. O poziþie prea apropiatã
poate cauza aglomerarea, iar una prea îndepãrtatã, deter-
minã o creºtere a pierderilor lichidului de acoperire.
În sistemele de acoperire în pat fluidizat, apare o miºcare
mai intensã a nucleelor, în comparaþie cu tobele rotative,
forþa de forfecare în patul fluid fiind foarte mare. Ca urmare,
acest proces este mai adecvat pentru acoperirea particu-
lelor mici (pulberi, cristale, pelete, granule, microparticule)
decât pentru comprimate. Acest procedeu de acoperire nu
este adecvat pentru acoperirea cu zahãr.
Cei mai mari producãtori de echipamente cu pat fluidizat
(Glatt Air Techniques, Vector Corporation ºi Niro-Aeromatic)
au adoptat principiul de a construi o unitate de procesare
de bazã la care sã se poatã adapta modular inserþii pentru
cele trei variante de aerosolizare (de sus, de jos ºi tangen-
þial). Unele modele ale acestor producãtori sunt echipate
cu inserþii pentru îmbunãtãþirea curgerii fluxului de material
(unitãþile WURSTER ºi GLATT-ZELLER) ºi prezintã
camere mari de expansiune pentru a preveni trecerea
particulelor în filtrele de aer (fig. 30).
Fig. 30. Sistem de acoperire în pat fluidizat – vedere de
ansamblu (Glatt Air Techniques, dupã CAREY J.T. – 1997)
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
Deºi tendinþa generalã în industria farmaceuticã a fost
de a folosi echipamente care se bazeazã pe aceste concepte
modulare, HÜTTLIN a abordat, în mod inovator, procesul
de acoperire în pat fluidizat. Aceastã companie a creat
dispozitivul Kugelcoater, în trei configuraþii de bazã:
Duo, Quattro ºi Turbojet. Primele douã dispozitive au fost
concepute pentru acoperirea granulelor, peletelor ºi a
comprimatelor mici, pe când Turbojet este mult mai
potrivit pentru acoperirea comprimatelor obiºnuite.
7.2.4.1. Echipamente de acoperire în pat fluidizat de
tip WURSTER
Dispozitivul de acoperire în pat fluidizat WURSTER (fig.
31) este alcãtuit dintr-o coloanã verticalã cilindricã, la
baza cãreia se aflã o placã perforatã prin care curentul de
aer poate urca vertical. Orificiile plãcii sunt mai mari în
zona centralã, devin mai mici spre periferie, iar apoi din
nou mari în cel mai exterior cerc. Uneori, în interiorul
coloanei de acoperire, se gãseºte o a doua coloanã dispusã
concentric în care se aflã duza de aerosolizare. Perforaþiile
centrale ale plãcii de bazã permit trecerea curentului de
aer cu un debit foarte mare ºi asigurã ascensiunea
nucleelor în flux laminar, în interiorul coloanei centrale.
Pulverizarea fluidului de acoperire este, cel mai adesea,
în concurent, dar se poate realiza ºi în contracurent.
Nucleele acoperite intrã apoi în zona de expansiune unde
viteza scãzutã a aerului ºi gravitaþia cauzeazã cãderea lor
în spaþiul dintre cele douã coloane, etapã în care continuã
procesul de uscare. În momentul în care ajung la placa de
bazã perforatã sunt atrase în curentul de aer mai puternic
din zona centralã ºi începe un nou ciclu de acoperire.
Fig. 31. Camera de acoperire în pat fluidizat WURSTER
(KOTTKE M.K. – 2002)
Nucleele destinate acoperirii prin aceastã metodã trebuie
sã posede o rezistenþã mecanicã corespunzãtoare pentru a
evita sfãrâmarea sau eroziunea lor, ca urmare a lovirilor
la care sunt supuse, iar încãrcarea cu material este limitatã
de obicei la 80-100 kg.
Dispozitivul GLATT-ZELLER se bazeazã pe acelaºi prin-
cipiu de acoperire, dar prezintã unele particularitãþi faþã
de sistemul WURSTER. Camera de acoperire se îngusteazã
în partea superioarã, iar la bazã, prezintã o placã perforatã
589
în centrul cãreia se aflã un con. Curentul de aer urcã în
zona perifericã a camerei, ridicã nucleele de-a lungul
peretelui, iar apoi, dupã acoperire, acestea cad în zona
centralã ºi ciclul se reia (fig. 32). Fluidul de acoperire
este pulverizat lateral sau pe orizontalã, cu mai multe
duze situate în vârful conului.
Prin utilizarea la baza camerei, a unei plãci cu perforaþii
oblice, se asigurã suplimentar o miºcare în spiralã a nucleelor.
Fig. 32. Dispozitivul de acoperire în pat fluidizat Glatt-Zeller
(BAUER K.H. – 1998)
7.2.4.2. Dispozitive de acoperire în pat fluidizat cu disc
rotativ
Granulatorul CF (fig. 33), utilizat iniþial pentru prepararea
granulelor, a fost adaptat atât pentru prepararea peletelor
prin stratificare, cât ºi pentru acoperirea lor. Acest
dispozitiv constã dintr-o tobã cilindricã prevãzutã cu un
disc de rotaþie orizontal în partea inferioarã.
Dispozitivul rotativ de granulare/acoperire în pat
fluidizat poate avea camera de acoperire în forma unui
trunchi de con cu o înclinaþie uºoarã (fig. 34). Discul rotativ
are în partea centralã un con care împiedicã rãmânerea
nucleelor dupã cãdere, în aceastã zonã cu forþã centrifugalã
micã. Aerul de uscare este introdus de jos în sus, prin des-
chizãtura de 1-2 mm dintre disc ºi peretele tobei. Mãrimea
fantei de aer poate fi modificatã prin urcarea sau coborârea
discului de rotaþie, putându-se astfel obþine un control al
procesului de uscare, prin asigurarea unui flux de aer
constant. Nucleele destinate acoperirii se toarnã pe placa
rotativã.
Acþiunea combinatã a flotãrii, gravitaþiei ºi forþei
centrifugale (prescurtarea CF provine de la acest termen)
asigurã o suspensie optimã a nucleelor în aer, acestea
fiind rotite în spiralã, realizând o miºcare circularã
(numitã toroidalã) mult mai controlatã ºi mai omogenã
decât cea generatã în dispozitivele convenþionale de
acoperire în pat fluidizat (fig. 35). Uscarea este foarte
eficientã, aceastã particularitate fiind favorabilã în
acoperirea cu soluþii apoase. Pulverizarea fluidelor de
acoperire se realizeazã tangenþial (cel mai frecvent) sau de
sus.
590 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 33. Granulator CF (BAUER K.H. – 1998)

Fig. 34. Dispozitiv de acoperire în pat fluidizat cu disc rotativ

ºi aerosolizare tangenþialã (GYARMATY M. – 1994)

controlatã a straturilor pe nucleu. Acest proces se poate

Fig. 35. Miºcarea materialului în formã de spiralã toroidalã
(GYARMATY M. – 1994)
7.2.4.3. Echipamente HÜTTLIN
Dispozitivul HKC Kugelcoater (fig. 36) este un sistem
modern de acoperire în pat fluidizat conceput de HÜTTLIN
ºi realizat de Hüttlin Coating Techniques, Germania. Este
un dispozitiv compact cu o camerã de acoperire aproape
sfericã. Este destinat, în principal, acoperirii granulelor,
peletelor ºi comprimatelor mici. Prezenþa deflectoarelor
ºi a duzelor de distribuire a aerului asigurã glisarea
desfãºura sub vid sau corelat cu un sistem de recuperare a
solventului. Dispozitivul Kugelcoater este disponibil în
douã variante, tipul I ºi tipul II. Tipul I este preferat
pentru particule sau nuclee mai mari, iar tipul II, pentru
particule mai mici. Tipul II diferã de I prin urmãtoarele
caracteristici:
– duzele au poziþie dreaptã;
– ecranul deflector este curbat;
– fluxul particulelor are o intensitate mai mare. Acest
element este necesar, deoarece particulele mai mici au o
suprafaþã specificã mai mare ºi trebuie ca învelirea sã
fie mai eficientã.
Un nou model de dispozitiv Kugelcoater este Turbojet
(fig. 37), cu aºa-numita bazã lamelarã. Aceasta este un tip
special de moriºcã care în ansamblu nu se roteºte, dar lame-
lele ei individuale pot fi închise sau deschise progresiv prin
rãsucire. Aerul pãtrunde oblic de jos în sus prin fante, iar
gradul de deschidere a lamelelor determinã debitul de aer
ºi miºcarea de rotaþie a nucleelor. Duzele de aerosolizare
se gãsesc în partea inferioarã, iar aerul de uscare pãrãseºte
sistemul prin partea superioarã dupã ce a traversat turnul
de filtrare.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE 591

Fig. 36. Dispozitivul HKC Kugelcoater (GYARMATY M. – 1994)

Tabletcoater (fig. 38), un alt dispozitiv al companiei Hüttlin,

are, în mod similar, o bazã lamelarã, iar eliminarea aerului
are loc în partea inferioarã, fãrã ca acesta sã strãbatã un
turn de filtrare. Acest sistem asigurã în prezent cel mai
eficient parcurs de aer ºi este preferat pentru acoperirea
nucleelor mai mari.

7.2.5. Sisteme de acoperire

Fig. 37. Sistem de acoperire Kugelcoater Turbojet
(BAUER K.H. – 1998)
cu recuperarea solventului
Echipamentele de acoperire cu vid asigurã desfãºurarea
procesului într-un ciclu perfect închis. Ele permit atât
folosirea solvenþilor organici ºi a gazelor, cum ar fi azotul
sau acidul carbonic, pentru nucleele ºi ingredientele sen-
sibile la acþiunea apei sau aerului, cât ºi recuperarea
solventului, evitând, în acelaºi timp, poluarea mediului.
Deºi par complexe ºi costisitoare, iar transferul de cãldurã
ºi masã nu se realizeazã în cele mai bune condiþii,
dispozitivele de acoperire cu vid pot fi utilizate cu bune
rezultate în procesul de acoperire.
Dispozitivele cu tobã rotativã orizontalã sunt sisteme
închise în care se realizeazã un vid pânã la 1.330 Pa cu
ajutorul unei pompe de vid (fig. 39). Având în vedere cã
încãlzirea ºi uscarea materialului nu se poate realiza prin
convecþie, cu un curent de aer, toba este prevãzutã cu
pereþi dubli, încãlzirea realizându-se prin conducþie.

Fig. 38. Sistem de acoperire Tabletcoater (BAUER K.H. – 1998)

592 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Echipamentele de acoperire în pat fluidizat cu vid ope-

Fig. 39. Toba de acoperire cu vid (BAUER K.H. – 1998)
reazã prin reducerea presiunii aerului, evacuarea vaporilor
de solvent sau introducerea gazelor inerte. În aceste dispo-
zitive, camerele de acoperire sunt combinate cu uscãtoarele
cu vid. În majoritatea cazurilor, presiunea din interiorul
sistemului poate fi redusã prin reglarea intrãrii aerului de
uscare.
Existã ºi sisteme închise, în care are loc o captare a sol-
ventului organic, prin condensare sau adsorbþie (fig. 40).
O metodã modernã de acoperire cu film, care are la bazã
un proces continuu, o constituie depunerea electrostaticã
a sistemului de acoperire cu pulbere, pe suprafaþa compri-
matului ºi unirea, lipirea de acesta, prin aplicarea cãldurii.
Acesta are la bazã principiul electrofotografiei (fotocopierii).
În acest proces, comprimatele sunt învelite individual,
pe loc ºi în timp (fig. 41).

Fig. 40. Dispozitiv de recuperare a solventului în pat fluidizat

Fig. 41. Procesul de acoperire electrostaticã a comprimatelor (STANIFOTH J.N. – 1998)

1. formularea unui nucleu de comprimat ºi rezistent la acoperirea cu pulbere; 2. acoperire
electrostaticã; 3. fixare la cald

Avantajele metodei sunt: 7.2.7. Echipamente suplimentare

– nu se utilizeazã solvenþi (apoºi sau organici);
– acoperirea se depune pe comprimat în formã precisã
faþã de alte acoperiri;
– se poate obþine o imagine nouã;
– suprafaþa tabletei poate fi acoperitã parþial ºi se faciliteatã
aplicãri ce implicã o eliberare nouã a substanþei active.
în procesul de acoperire
În procesul de acoperire, este necesarã uneori utilizarea
urmãtoarelor echipamente suplimentare:
• omogenizatoare pentru fluidele de acoperire;
• tancuri etanºe prevãzute cu agitatoare pentru prepararea
siropurilor la acoperirea cu zahãr;
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
• dispozitive pneumatice de transport pentru a facilita
încãrcarea ºi descãrcarea;
• containere mobile pentru uscarea finalã a produselor
acoperite;
• tobe pentru lustruirea comprimatelor acoperite cu zahãr;
• dispozitive pentru asigurarea standardelor de securitate;
– echipamente de producþie care asigurã simultan
recuperarea solventului (vezi pct. 7.2.5);
– sisteme separate de îndepãrtare a solvenþilor;
– instalaþii de incinerare;
– biofiltre pentru purificare biologicã;
• sisteme de spãlare pe loc a instalaþiei printr-un procedeu
automat, fãrã demontarea ºi deplasarea pieselor apara-
turii (în special, pentru acoperirea în pat fluidizat).
Fig. 42. Duza retractabilã de spãlare pe loc (CAREY J.T. – 1997)
Etapele procesului de spãlare pe loc cu ajutorul duzelor
dureazã 80 min. (tabelul 6).
Tabelul 6. Secvenþele etapei de spãlare
Secvenþa Mediul de spãlare
Preclãtire Apã potabilã
Spãlare Apã potabilã+detergent
Suflare Aer comprimat
Clãtire 1 Apã potabilã
Clãtire 2 Apã deionizatã
Suflare Aer comprimat
Uscare Aer de uscare
În ultimii ani, în industria farmaceuticã, au fost automa-
tizate atât procesele de acoperire cu zahãr, cât ºi cele cu film.
Sunt disponibile microprocesoare de înaltã performanþã ºi
programe specializate pentru controlul diferitelor operaþiuni
de acoperire. Programele moderne pentru procesul de aco-
perire nu numai îndrumã, documenteazã ºi controleazã,
dar ºi detecteazã fluctuaþiile ºi indicã erorile. Automatizarea
ºi programarea operaþiilor este posibilã numai cu ajutorul
unor senzori ºi a unor dispozitive de reglare pentru tempe-
raturã, fluxul de aer, debitul de pulverizare ºi rotaþia tobelor.
Senzorii trebuie sã mãsoare, în mod exact, umiditatea supra-
feþei patului de nuclee sau temperatura acestuia. Un control
automatizat precis al fiecãrui proces dinamic este posibil
numai cu ajutorul unui sistem de control programabil. Ca
în toate procesele automatizate este necesarã ºi intervenþia
manualã pentru a regla unele aplicaþii speciale sau pentru
a rezolva disfuncþiile echipamentului. Figura 43 prezintã
593
Dispozitivele de curãþare pe loc (engl. clean in place,
abrev. CIP) constau în duze amplasate în diferite zone,
care pulverizeazã soluþia de spãlare (fig. 42). Dupã ciclul
de spãlare, ele se retrag într-o capsulã de oþel inoxidabil
cu ajutorul unui arc. În etapa de curãþare, duzele sunt
eliberate sub acþiunea presiunii lichidului de spãlare ºi
pulverizeazã soluþia pe durata întregului ciclu de spãlare.
Se utilizeazã duze de diferite mãrimi pentru zone specifice
ale patului fluid. Astfel duzele mai mari, cu o geometrie
de pulverizare de 360° sunt localizate în sectoarele mari
ale aparatului, cum ar fi: camera de acoperire, camera de
expansiune [i camera de filtrare. Duzele mai mici, cu
diferite variante de pulverizare, pot fi localizate în fantele
de admisie a produsului, între cartu[ele de filtrare ºi în
conductele de admisie ºi eliminare a aerului.
Temperatura (°C) Timp (min.)
15 2
60 25
– 4
15 2
15 2
– 20
105 25
un sistem complet automatizat utilizat pentru acoperirea
cu zahãr sau film.
7.2.7. Criterii de selec]ie a echipamentului
de acoperire
În alegerea echipamentului de acoperire, trebuie sã se þinã
seama, în primul rând, de cerinþele farmaceutice ºi proprie-
tãþile produsului de acoperit ºi ale materialului de acope-
rire, dar ºi de aspectele economice ºi de securitate. Din gama
largã de echipamente ºi procese de acoperire disponibile,
se vor selecta acelea care par a fi adecvate, iar apoi acestea
sunt supuse unor teste comparative pentru a evalua:
– calitatea produselor obþinute (aspect, uniformitate, rezis-
tenþã, vitezã de dizolvare, stabilitate a acoperirii etc.);
– construcþia (sistem închis sau deschis, posibilitatea de
curãþare etc.);
594 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Fig. 43. Diagrama unui sistem automatizat de acoperire (SEITZ J.A. – 1986)
– funcþionarea sistemului de aerosolizare a fluidului de
acoperire (influenþa vitezei ºi a tehnicii de pulverizare);
– sistemul de uscare (cantitate de aer, aprovizionare cu
energie);
– durata procesului pentru o anumitã încãrcãturã;
– consumul energetic;
– siguranþa (recuperarea solvenþilor organici, protecþie
împotriva exploziilor, pierdere de material);
– mânuirea ºi alimentarea uºoarã;
– funcþionarea procesului de control al echipamentului.
Este greu de spus care tip de echipament este cel mai
potrivit pentru un anumit proces de acoperire. Fiecare
situaþie trebuie analizatã în particular.
7.3. Recipiente de condi]ionare
Modul de prelucrare ºi prezentare a produselor depinde de
materialul care a fost supus acoperirii. Granulele sau peletele
acoperite se condiþioneazã, de obicei, în capsule gelatinoase
tari. Unele granule sau particule acoperite pot fi supuse
comprimãrii, produsul final fiind un comprimat. Majoritatea
formelor farmaceutice solide acoperite se gãsesc sub formã
de comprimate acoperite fie cu zahãr (drajeuri), fie cu film
polimeric (comprimate filmate), dar ºi sub formã de capsule
gelatinoase acoperite. Având în vedere cã produsele aco-
perite se prezintã în final sub formã de capsule gelatinoase
tari (acoperite sau neacoperite) ºi sub formã de comprimate
acoperite, condiþionarea acestora se efectueazã, în mod
similar, capsulelor ºi comprimatelor. Condiþionarea primarã
se realizeazã în cutii, uneori tuburi din plastomeri, frec-
vent folositã fiind polietilena. Uneori, comprimatele se
condiþioneazã în folii din material plastic sau de hârtie. În
ultima perioadã, se foloseºte pe scarã largã condiþionarea
comprimatelor ºi a capsulelor acoperite în blistere. Acestea
asigurã produselor acoperite o protecþie suplimentarã faþã
de factorii de mediu.
Recipientele de condiþionare primarã (cutii, folii termo-
sudate, blistere) se introduc apoi împreunã cu prospectul
în cutii de carton inscripþionate corespunzãtor.
Bibliografie
1. Allen L.V., Popovici G.N., Ansel H.C.: Ansel’s Pharma-
ceutical dosage forms and drug delivery systems, 8th,
Ed. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005,
pp. 247-253.
2. Ansel H.C., Popovich G.N., Allen L.V.: Cp. 5, Peroral
solids, capsules, tablets and controlled release dosage
forms, in: Pharmaceutical dosage forms and drug delivery
systems, 6th ed., Lea and Febiger, Williams and Wilkins,
Baltimore, 1995.
3. Bauer K. H., Lehmank K., Osterwald H. P., Rothgang
G.: Coated pharmaceutical dosage forms, CRC Press,
Boca Raton, Medpharm Scien. Pyblish., Stuttgart, 1998.
4. Bauer K.H., Frõmming K.H., Fuhrer C.: Kap.14 – Feste
arzneiformen, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie,
6 aufl. W.V. mbH, Stuttgart, 1999.
5. Carey J. T., Mueller O. W.: Advances in containment and
clean-in-place technology for fluid-bed granulating, coating
and drying systems, Tableting and granulation, yearbook,
suppl. to Pharmaceutical Technology, 1997.
6. Dietrich R.: Pharmaceutical technical presentation of
modern pan coaters. Pharm. Ind. 1992, 54, pp. 459-464.
7. Gyarmaty M., Hasznos L.: Szemelvények az ipari gyogyszer-
gyártás terûletérõl, VI. Gyógyszeres pelletek elõállitása, VI/1
Pelletek jellemzése, a felépités pelleggyártás. Gyógyszerészet.
1994, 38, pp. 891-896.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
8. Gyarmaty M., Hasznos L.: Szemelvények az ipari gyogyszer-
gyártás terûletérõl, IV Szilárd gyógyszerformák bevonása
IV/1 rész: Bevonóanyagok porlasztása. Gyógyszerészet.
1993, 37, pp. 963-967.
9. Gyarmaty M., Hasznos L.: Szemelvények az ipari gyogys-
zergyártás terûletérõl, IV Szilárd gyógyszerformák bevonása
IV/2 rész: Hagyományos és Pellegrini tipusú üstök. Gyógys-
zerészet. 1993, 37, pp. 969-971.
10. Gyarmaty M., Hasznos L.: Szemelvények az ipari gyogys-
zergyártás terûletérõl, IV Szilárd gyógyszerformák bevonása
IV/3 rész: Perforált elemeket tartalmazó drazsirozó
berendezések. Gyógyszerészet. 1994, 38, pp. 11-14.
11. Gyarmaty M., Hasznos L.: Szemelvények az ipari gyogyszer-
gyártás terûletérõl, IV Szilárd gyógyszerformák bevonása
IV/4 rész: Perforált elemeket nem tartalmazó,Hüttlin-féle
drazsirozó berendezések. Gyógyszerészet. 1994, 38, pp. 15-19.
12. Hogan J.: Coating of tablet and multiparticulates, cp. 28,
in: Aulton M.E.: Pharmaceutics, the science of dosage
form design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002.
13. Jones D. M.: Air suspension coating, Glatt®, Pharm.
Technol. Encyclopaedia, 1988, 1, pp. 1-27.
14. Jones D.M.: Factors to consider in fluid-bed processing.
Pharm.Tech. 1985, 9, pp. 50-62.
15. Kaynarca E., Öner L., Kas H. S.: Fluidiyed bed coating method
for coating glicozide granular particles, Proc. 3rd World
meeting APV/APGI, Berlin, 2000, 3-6 april, pp. 173-174.
16. Kottke M. K., Rudnic E. M.: Tablet dosage forms, cp. 10
in: Banker G. S., Rhodes C. T.: Modern pharmaceutics,
Ed. M. Dekker Inc., New York, Basel, 2002.
17. Le Hir A.: Pharmacie Galénique, 7ème ed., Masson, Paris,
1997.
18. Leucuþa S.E.: Tehnologie farmaceuticã industrialã, Ed.
Dacia, Cluj-Napoca, 2001.
19. Marshal K., Rudnic E. M.: Tablet dosage forms, cp. 10,
in: Banker G. S., Rhodes C. T.: Modern pharmaceutics,
Ed. M. Dekker Inc., New York, 1990.
20. Mehta A. M., Jones D. M.: Coated pellets under the
microscop, Glatt®, Reprinted from Pharm. Technol. 1985, 6,
pp. 1-6.
21. Popovici A., Ban I.: Tehnologie farmaceuticã, Ed. Tipomur,
Tg-Mureº, 2004.
22. Popovici A., Ban I., Tökés B. ºi colab.: Bazele teoretice
ale Tehnologiei farmaceutice, Ed. Mirton, Timiºoara, 1998.
23. Porter S.C.: Coating of farmaceutical dosage forms, cp.
93 in: Gennaro A.R.: Remington: The science and practice
of pharmacy, vol. II, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton,
Pennsylvania, 1995 .
24. Porter S.C.: Coating of pharmaceutical dosage forms, cp. 46,
in: Gennoro A.R. – Remington: The science and practice
of pharmacy, 21st, Ed. Lippincott, Williams and Wilkins,
Philadelphia, 2005, pp. 929-938.
25. Rowe R. C.: Recent developments in coating. Computer
simulation and expert systems. STP. Pharma Sci. 1997, 7,
3, pp. 189-194.
26. Seitz J. A., Mehta S. P., Yeager J. L.: Tablet coating,
cap. 12 in: Lachman L., Lieberman H. A., Kanig J. L.,
3rd ed., Lea and Febiger, Philadelphia 1986.
27. Stafford J. W., Lenkeit D.: The effect of film coating formu-
lation on product quality when coating in different types of film
coating equipment. Pharm. Ind. 2001, 46, 10, pp. 1062-1067.
28. Stãnescu V.: Tehnicã farmaceuticã, Ed. Medicalã,
Bucureºti, 1983.
29. Staniforth J.N., Reeves L.A., Page T. Proc of the 13th
Anual meeting and Exposition of AAPS, 1998, San Francisco.
30. Ticó Grau J.R., Minarro Carmona M.: Formas farmaceuticas
protegidas por envoltura. Grageas, cp. 37 in: Fauli I. Trillo
C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed. Luzan, 2000,
Madrid, 1993.
595
31. Ticó Grau J.R., Minarro Carmona M.: Formas farmaceuticas
protegidas por envoltura. Cubiertas peliculares, cp. 38 in:
Fauli I. Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed.
Luzan 2000, Madrid, 1993.
32. Zeller O.: Cleaning validation and residue limits: a
contribution to current discussions. Pharm. Technol. 1993,
7, 10, pp. 80-90.
33. *** Glatt® coater, type G. C. 400-2000, Glatt® GmbH,
process technology, Binzen/Lõrrach, Germany, 1994.
7.4. Fazele procesului tehnologic
În cazul formelor farmaceutice solide, se recurge la
urmãtoarele tehnologii de aplicare a înveliºului:
– acoperirea cu zahãr sau alte produse similare;
– acoperirea cu film;
– acoperirea cu topituri fierbinþi;
– acoperirea prin pulverizare uscatã;
– acoperirea prin comprimare;
– acoperiri funcþionale.
Acoperirea cu zahãr, proces cunoscut sub numele de
drajefiere, este cea mai veche metodã de acoperire a
tabletelor ºi se bazeazã pe depunerea succesivã pe nuclee
a unei soluþii sau suspensii apoase de acoperire, bazatã, în
principal, pe zaharozã.
Acoperirea cu film foloseºte pentru învelire soluþii sau
dispersii ale unor polimeri ºi reprezintã o alternativã
modernã a acoperirii cu zahãr. Soluþiile polimerilor în
solvenþi organici folosite iniþial sunt din ce în ce mai mult
înlocuite cu soluþii sau suspensii ale acestora în apã.
Acoperirea cu topituri fierbinþi constã în adãugarea
materialului de învelire în stare topitã pe nuclee, urmatã
de rãcirea acestora. Procesul se realizeazã cu bune rezul-
tate în tobele rotative perforate sau în pat fluidizat. Cel
mai adesea, materialul de învelire topit nu necesitã prezenþa
solvenþilor, de exemplu, când se utilizeazã amestec de
xilitol/sorbitol sau ciocolatã. Ceara ºi PEG-urile solide se
dizolvã însã în prealabil în diferiþi solvenþi la o
temperaturã apropiatã punctului de topire.
Acoperirea prin pulverizare uscatã constã în disper-
sarea pe nuclee a polimerului sub formã de pulbere,
simultan cu agentul plastifiant, fãrã a utiliza apã sau
solvenþi organici.
Acoperirea prin comprimare constã într-un proces de
învelire în douã etape: comprimarea nucleului, iar apoi
comprimarea amestecului de învelire uscat în jurul
nucleului. Uneori, nu este necesarã comprimarea separatã
a nucleului.
Acoperirile funcþionale sunt destinate sã confere o
eliberare entericã sau controlatã a diferitelor forme
farmaceutice: granule, pelete, sfere. În acest scop, se
utilizeazã polimerii insolubili în apã ºi nepermeabili.
7.4.1. Acoperirea cu zah\r sau alte substan]e
neformatoare de film
Zahãrul ºi alte substanþe similare (zaharuri, polioli) se
folosesc în procesul de acoperire a nucleelor sau tabletelor
prin aplicarea masei de acoperire în câteva straturi, uneori
diferite, ce conduc la o creºtere a volumului ºi la obþinerea
unor produse sferice sau sferoidice.
Zaharoza rãmâne materialul de acoperire principal în
acest procedeu de acoperire fãrã formare de film. Se
596 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

folosesc soluþii saturate sau suprasaturate de zaharozã care
au proprietatea de a cristaliza dupã rãcire. Este bine ca
fenomenul de cristalizare sã aparã dupã aplicarea ºi distri-
buþia uniformã a siropului pe suprafaþa nucleului, dar nu
este de dorit o cristalizare spontanã cu formarea unor
cristale mari. De aceea, se adaugã unele substanþe numite
inhibitori de cristalizare (glucoza, lactoza, zahãrul invertit
ºi oligozaharidele), care întârzie cristalizarea zaharozei.
O inhibare prea puternicã a cristalizãrii soluþiilor de zahãr
determinã, pe de altã parte, lipirea nucleelor sau prelungirea
accentuatã a fazei de aderare.
Acoperirea cu zahãr sau produse similare asigurã prote-
jarea conþinutului faþã de factorii atmosferici, caractere
organoleptice superioare, o mai bunã rezistenþã mecanicã
ºi identificare mai uºoarã.
7.4.1.1. Procedeul de acoperire cu zahãr
Acoperirea cu zahãr constã în aplicarea mai multor
straturi de acoperire prin adãugarea repetatã de soluþii sau
suspensii de zahãr pe nuclee, prin turnare sau pulverizare,
urmatã de uscare dupã fiecare adãugare. Ca nucleu se
folosesc comprimate care trebuie sã prezinte o convexitate
pronunþatã pentru a facilita acoperirea marginilor ºi o
bunã rezistenþã mecanicã, având în vedere frecarea la care
sunt supuse în timpul rostogolirii. Acoperirea cu zahãr se
efectueazã în tobe de acoperire de diferite tipuri, proce-
deul în pat fluidizat nefiind preferat din cauza vitezei de
uscare prea rapide. În urma acestui procedeu de acoperire,
volumul nucleelor creºte cu pânã la 50%, fapt de care
trebuie sã se þinã seama la stabilirea încãrcãturii tobelor.
Procesul de acoperire este lent, poate dura de la câteva
ore la câteva zile, motiv pentru care în ultima perioadã a
pierdut din însemnãtate în favoarea acoperirii cu film.
Totuºi, având în vedere calitãþile estetice ºi nu numai ale
comprimatelor acoperite cu zahãr, s-au adus îmbunãtãþiri
formulelor de acoperire pentru a reduce timpul de uscare
ºi, implicit, durata procesului de acoperire. Se utilizeazã
tehnologii noi, moderne, iar procesul de acoperire este
automatizat parþial sau total.
Procesul de acoperire cu zahãr poate fi împãrþit în urmã-
toarele ºapte etape: izolarea nucleului, prestratificarea
(subacoperirea), stratificarea (acoperirea), uniformizarea
(netezirea), colorarea, lustruirea ºi imprimarea. În funcþie
de proprietãþile substanþei active ºi ale nucleului ºi de
modul de formulare a soluþiilor sau dispersiilor de
acoperire, unele etape pot fi eliminate sau suprapuse.
1. Izolarea nucleelor se realizeazã pentru a le proteja de
umiditatea din formulãrile de acoperire, în vederea asigu-
rãrii unei bune stabilitãþi, dar ºi pentru a creºte rezistenþa
acestora la rostogolire. În procesele în care are loc pulveri-
zarea materialului, adãugarea fluidelor de prestratificare
ºi stratificare poate fi astfel condusã, încât sã nu aparã
fenomene de supraumectare ºi astfel izolarea prealabilã a
nucleelor nu mai este necesarã. Pentru izolarea nucleelor,
se aplicã, cel mai adesea, o soluþie alcoolicã de ºelac,
ºelac ºi polivinilpirolidonã, acetoftalat de celulozã, aceto-
ftalat de polivinil sau PEG 20000 (tabelul 7). Ca solvenþi
organici se mai pot utiliza alcoolul izopropilic, acetona,
acetatul de etil, clorura de metilen, clorura de etilen etc.
Pentru creºterea impermeabilitãþii acestor pelicule, se pot
adãuga substanþe hidrofobe cum ar fi: uleiul de ricin, ceara,
parafina, untul de cacao etc. Dupã pulverizarea acestor
soluþii, nucleele sunt supuse uscãrii în curent de aer cald,
iar apoi se realizeazã a doua acoperire a acestora.
Tabelul 7. Siropuri de izolare
Cantitate (% m/m)
Componente Formula
1 2
Acetoftalat de celuloz㠖 10,0
Zeinã 20,0 –
Acid oleic 2,5 –
Propilenglicol – 3,0
Polietilenglicol 4000 6,0 –
Clorurã de metilen 20,0 48,0
Alcool etilic 51,5 39,0
2. Prestratificarea sau subacoperirea este etapa care are
ca scop rotunjirea marginilor nucleelor ºi asigurarea unui
bun contact între stratul izolator ºi urmãtoarele straturi de
acoperire. La începerea operaþiei de prestratificare, nucleele
pot fi încãlzite la 30-40 °C, prin introducerea unui curent
de aer cald în toba de acoperire, fapt care scurteazã perioada
de uscare. Miºcarea de rotaþie a tobei de acoperire este
foarte lentã, uneori fiind rotitã doar la anumite intervale
de timp. Prestratificarea constã în adãugarea rapidã ºi în
exces a unui sirop de zahãr vâscos peste nucleele care se
rostogolesc. Când acestea încep sã se lipeascã, se adaugã
imediat pulbere de acoperire cu scopul de a reduce adera-
rea acestora ºi apoi se usucã. Operaþia se repetã de 3-5 ori,
obþinându-se un înveliº intermediar de acoperire în care
alterneazã straturile de aglutinant ºi pulbere. Ca soluþii de
acoperire, se folosesc siropuri de zahãr care conþin o
proporþie mare de aglutinanþi (peste 10%), cum ar fi:
polivinilpirolidonã, guma arabicã, carboximetilcelulozã
sodicã, hidroxietilcelulozã, alcool polivinilic, gelatinã etc.
(tabelul 8).

Tabelul 8. Siropuri pentru prestratificare

Cantitate (% m/m)
Componente Formula
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Gelatin㠖 3,0 2,0 0,3 – 1,7 5,1 3,3 6,0
Sirop de glucozã (80 %) – – – – 30,0 – – – –
Gumã arabicã 6,6 8,0 – – – 1,7 2,5 8,7 8,0
Zaharozã 48,5 44,5 65,0 64,0 50,0 42,6 50,6 55,3 45,0
Apã distilatã 41,6 44,5 33,0 35,7 20,0 54,0 41,8 32,7 41,0
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE 597

Concentraþia zahãrului în sirop trebuie sã fie de peste de acoperire, umplere ºi legare ºi pot conþine zahãr, amidon,
50%, pentru a nu pãtrunde apa în nucleu, ca urmare a fosfat de calciu, carbonat de calciu, sulfat de calciu, talc,
unui conþinut mare de apã. Pulberile care se adaugã au rol caolin, gumã arabicã, dextrine, cacao (tabelul 9).
Tabelul 9. Pulberi pentru prestratificare
Cantitate (% m/m)
Componente Formulãri
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Caolin – 44,2 – – – – – – – 20,0 –
Dextrin㠖 22,0 20,4 – – – – – – – –
Cacao (pulbere) – 11,8 – – – – – – – – –
Carbonat de calciu – – 53,0 – 81,0 – – 40,0 – 40,0 30,0
Zaharozã (pulbere) 70,7 22,0 26,6 87,0 9,5 74,3 47,6 28,0 38,0 – –
Gumã arabicã 2,1 – – 13,0 – 0,5 4,8 2,0 – – –
Amidon de porumb 23,3 – – – 9,5 24,7 – – – – –
Talc 3,9 – – – – 0,5 – 25,0 61,0 40,0 70,0
Sulfat de calciu – – – – – – 47,6 – – – –
Dioxid de titan – – – – – – – 5,0 1,0 – –

În urma acestui proces de prestratificare, apare o creºtere siropul de acoperire. În acoperirea cu zahãr, rareori pulbe-
în greutate considerabilã a nucleului. Pulverizarea rapidã rile de acoperire conþin ºi substanþe active. De exemplu,
a siropului de acoperire asigurã o distribuire mai bunã a s-au preparat comprimate antiacide acoperite cu zahãr,
acestuia ºi o scãdere a frecãrii nucleelor. Raportul pulbere/ care conþin trisilicat de magneziu ºi carbonat de calciu în
lichid de acoperire trebuie sã fie optim, astfel încât întreaga înveliº, acestea ocupând o proporþie mare din pulberea de
pulbere sã fie reþinutã de lichidul liant. În cazul în care acoperire. ªi în procesul de preparare a peletelor, substanþa
cantitatea de pulbere depãºeºte capacitatea de legare a solu- activã poate fi încorporatã în stratul de acoperire. În etapa
þiei, înveliºul rezultat va fi fragil, iar excesul de pulbere se de acoperire, uscarea se realizeazã progresiv, mai lent, pentru
va acumula în tobã, obþinându-se, în final, înveliºuri mai ca straturile sã rãmânã plastice pentru o perioadã mai
aspre. Acest inconvenient poate fi eliminat prin înlocuirea lungã de timp, fiind favorizatã astfel rotunjirea. Uneori,
celor douã etape de acoperire (adãugarea de sirop, respec- stratificarea necesitã adãugarea succesivã a 15-20 straturi ºi
tiv de pulbere), cu o singurã etapã ºi anume adãugarea este etapa cea mai importantã din punct de vedere cantitativ.
unei suspensii în care pulberea de acoperire este dispersatã Ca ºi în etapa de prestratificare, adãugarea alternativã a
în solventul vâscos (tabelul 10). Aceastã suspensie se adaugã siropului ºi a pulberii de acoperire poate fi înlocuitã prin
în mod repetat, de 3-5 ori, realizând uscarea dupã fiecare adãugarea unui sirop saturat de zahãr în care sunt suspen-
adãugare. date substanþe solide (tabelul 11). Suspensia este stabilizatã
Tabelul 10. Suspensie cu agenþi de suspendare care împiedicã sedimentarea ºi
pentru prestratificare permite o acoperire rapidã, fãrã a fi necesarã faza de
pudrare cu toate inconvenientele ei.
Componente Cantitate (% m/m)
Zaharozã 40,0 Tabelul 11. Siropuri de umplere
Carbonat de calciu 20,0 Componente Cantitate ( % m/m)
Talc 12,0 Formulãri
Gumã arabicã 2,0 1 2 3 4 5
Dioxid de titan 1,0 Pulbere de subacoperire 9,7 – – – –
Apã distilatã 25,0 Carbonat de calciu – 6,9 10,0 20,0 –
Zaharozã (pulbere) 57,9 57,2 49,0 48,0 35,3
3. Stratificarea sau acoperirea are ca scop uniformizarea Amidon de porumb – 6,9 17,0 – –
suprafeþelor neregulate ale nucleelor, generate în etapa de Dextrin㠖 – – 1,5 –
prestratificare ºi asigurã creºterea în greutate a nucleelor Gumã arabic㠖 – – – 2,5
cu pânã la 40% din greutatea iniþialã. Aceastã etapã urmeazã Talc – – – 7,5 40,0
dupã prestratificare ºi diferã de aceasta mai mult ca metodã Dioxid de titan – – – 1,0 –
de lucru, decât ca ºi compoziþie a fazelor. Pentru stratifi- Colorant q.s q.s. – – –
care, se adaugã siropul de acoperire, o soluþie saturatã de Apã distilatã 32,4 29,0 24,0 22,0 22,2
zahãr care conþine ºi alte ingrediente solide, iar apoi pul-
berea de acoperire, fiind permis un timp mai lung pentru 4. Uniformizarea sau netezirea se realizeazã pentru a
distribuirea acestora înainte de a începe uscarea. Particulele elimina suprafaþa rugoasã rezultatã dupã stratificare.
pulberii de acoperire trebuie sã fie sub 0,01 mm pentru a Aceastã etapã este necesarã înainte de colorare, în cazul în
nu se obþine o suprafaþã asprã. Dacã pulberea de acoperire care straturile anterioare de acoperire nu sunt suficient de
conþine ºi un adeziv, cantitatea acestuia poate fi redusã din netede ºi asigurã strãlucirea comprimatelor, dar nu trebuie
598 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
confundatã cu etapa de lustruire. În procesul de uniformizare,
se adaugã iniþial câteva straturi de sirop viscos, iar apoi se
aplicã sirop diluat în straturi succesive. Uneori, siropul
diluat poate conþine un procent scãzut de dioxid de titan
(1-5%) ca opacifiant. În aceastã etapã, nu este necesarã o
uscare completã între douã adãugãri. O umiditate rezidualã
este beneficã, dar sã nu fie exageratã pentru a nu se obþine
înveliºuri moi de zahãr. În ultima fazã de uniformizare,
uscarea înveliºului se realizeazã prin introducerea unui
curent de aer rece, fapt care face ca straturile finale sã
prezinte o structurã mai compactã.
5. Colorarea completeazã, de obicei, procesul de acope-
rire ºi se realizeazã la sfârºitul etapei de stratificare sau
acoperire. În siropul viscos, se pot adãuga coloranþi diluaþi
pentru a furniza o nuanþã de bazã, care faciliteazã colorarea
uniformã în etapele ulterioare. În general, nu se adaugã
coloranþi la comprimatele rugoase, înainte de uniformizare,
pentru a evita aspectul marmorat rezultat la sfârºitul opera-
þiei de acoperire. În etapele ulterioare, se adaugã, în mod
repetat, sirop diluat conþinând colorant, pânã când se obþine
mãrimea ºi culoarea finalã a comprimatelor acoperite (tabe-
lul 12). Produsele de colorare se împart în douã categorii:
vopsele (coloranþi) ºi pigmenþi, diferenþa dintre ele fiind
datã de solubilitatea în fluidul de acoperire. Procedeul de
aplicare a coloranþilor în procesul de învelire se alege în
funcþie de colorantul ales, având în vedere cã vopselele
solubile în apã se comportã total diferit în comparaþie cu
pigmenþii insolubili în apã.
• vopselele solubile în apã pot da cele mai elegante compri-
mate acoperite de zahãr, cu o culoare clarã ºi strãluci-
toare, dacã sunt aplicate cu profesionalism. La aplicarea
acestor vopsele, poate apãrea fenomenul de migrare a
Tabelul 12. Siropuri de colorare
Componente
1 2
Carbonat de calciu – –
Lac sau pigment colorant 5,0
Soluþie colorant㠖 –
Gumã arabic㠖 1,2
Sirop de glucozã 43 % – –
Dioctilsulfosuccinat de Na 0,0001
Dioxid de titan 23,0
Zaharozã 34,0
Apã 38,0
6. Acoperirea uniformã constã în aplicarea repetatã a
unei singure formulãri de sirop începând uneori cu faza de
izolare ºi terminând cu cea de colorare ºi uniformizare.
Utilizând o astfel de formulã complexã sunt suficiente
doar câteva aplicãri, nu este necesar transferul nucleelor
în tobe curate în timpul procesului ºi spãlarea sistemului
de pulverizare. Toate acestea determinã ca procedeul sã
fie mai scurt ºi mai economic. În plus, oferã posibilitatea
folosirii nucleelor cu forme diferite ºi a pigmenþilor care
realizeazã o colorare uniformã prin aplicare doar în câteva
straturi. Aceste formulãri au mare aplicabilitate în opera-
þiile de acoperire automatã, fiind folosite astãzi în aproape
culorii odatã cu îndepãrtarea umiditãþii în timpul uscãrii,
ducând la un aspect neuniform. Acest neajuns poate fi
evitat, prin adãugarea unor cantitãþi mici de sirop de
colorare, atât cât este necesar pentru umezirea suprafeþei
nucleelor ºi uscarea lentã a acestora. Este necesarã uscarea
completã înaintea aplicãrii ulterioare, pentru a nu
rãmâne o oarecare umiditate în înveliº. Pentru a obþine
culoarea finalã, pot fi necesare chiar 60 de aplicãri indi-
viduale de sirop de colorare, fapt care face ca procesul
sã fie foarte lung (peste 25 de ore);
– pigmenþii prezintã câteva avantaje semnificative faþã de
vopsele. În primul rând, datoritã faptului cã sunt inso-
lubili în apã nu prezintã fenomenul de migraþie, iar
colorantul rãmâne în locul în care a fost aplicat. În plus,
dacã pigmentul este opac sau combinat cu un agent
opacifiant (dioxid de titan), culoarea doritã se poate
obþine mult mai repede. Sunt necesare mai puþine apli-
cãri, procesul de uscare este mai rapid, ceea ce determinã
o reducere semnificativã a duratei procedeului ºi costuri
mai mici. Pigmenþii acceptaþi în industria farmaceuticã
se împart în douã categorii: pigmenþi anorganici (de
exemplu, dioxidul de titan, oxizii de fier) ºi lacuri.
Acestea din urmã se obþin din vopsele hidrosolubile prin
fixarea lor pe un suport insolubil, ca de exemplu,
hidroxidul de aluminiu. Lacurile au excelente proprietãþi
de colorare în procedeul de acoperire cu zahãr, mai ales
dacã sunt asociate cu un agent de opacifiere, cum ar fi
dioxidul de titan. Deºi, spre deosebire de coloranþii
solubili în apã, pigmenþii sunt mai dificil de încorporat
în siropurile de colorare, fiind necesarã asigurarea unei
dispersãri uniforme, utilizarea dispersiilor concentrate
de pigmenþi este preferatã pentru colorare în acoperirea
cu zahãr.
Cantitate (% m/m)
Formulãri
3 4 5 6
– – 10,0 –
0–3,7 – – – –
q.s. q.s. q.s. q.s.
1,0 1,0 1,0 2,8
– – 0,5 –
– – – – –
0–3,7 – – – –
61,8 66,0 75,0 62,0 69,0
33,3 33,0 24,0 26,5 28,2
trei sferturi din procesele farmaceutice de acoperire cu
zahãr. Formulele destinate acoperirii uniforme conþin
zaharuri, lianþi, inhibitori de cristalizare, agenþi de
netezire sau uniformizare, agenþi de umplere, dispersanþi,
agenþi de suspendare ºi glisanþi. O formulã clasicã pentru
acoperirea uniformã conþine: zaharozã (38-60%), gela-
tinã sau gumã arabicã cu rol de aglutinanþi (0,5-1%), PEG
sau esteri ai acizilor graºi cu PEG cu rol de agent de
dispersare ºi uniformizare (1-3%), aerosil ca agent de uscare,
dar ºi aderent (0,5-1%), dioxid de titan (0,05-0,1%), colo-
rant sau pigment cât este necesar ºi apã (tabelul 13).
Formula de bazã poate fi completatã cu diferiþi agenþi de
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE 599

umplere care înlocuiesc o parte din zaharozã ºi cu necesarã pentru lustruire este de 20-50 mg/m2, un exces
inhibitori de cristalizare. O formulã adecvatã pentru cauzând suprafe]e sensibile la atingere.
aplicare folosind procedeul tubului de imersie poate Tabelul 14. Soluþii de lustruire
conþine o proporþie mai mare de PEG sau esteri ai acestora
(1-10%). În procedeele automate, se pot folosi formulãri Cantitate (% m/m)
cu PVP (agent de creºtere a viscozitãþii), glicerol 2% Componente Formulãri
(plastifiant), carbonat de calciu, talc (agenþi de umplere) 1 2 3 4
ºi înlocuitori ai zahãrului. Cearã Carnauba 2,3 0,9 0,52 1,7
Tabelul 13. Suspensie pentru acoperire uniformã Cearã de albine 2,3 8,2 – 0,8
Parafinã solidã 0,5 – 0,06 –
Cantitate ( % m/m)
Benzen 94,9 90,9 – –
Componente Formulãri
PEG – – 0,02 –
1 2 3 4
Tricloretilen – – 99,4 –
Bentonitã 1,3 – – –
Tetraclorurã de carbon – – – 97,5
Hidroxid de aluminiu 15,7 – – –
Sulfat de calciu 15,7 – – – 8. Imprimarea unui anumit cod pe suprafaþa comprimatelor
Carbonat de calciu – 4,5 15,0 – acoperite permite, împreunã cu alte caracteristici (mãrime,
Glicerol – 2,0 – – formã ºi culoare), identificarea produsului ºi chiar a pro-
Gumã arabic㠖 – – 0,5 ducãtorului. Codul imprimat poate conþine orice combi-
naþie de litere ºi numere, semne, simboluri sau monograme.
Caolin – – – 6,0
Acest cod este patentat de compania producãtoare ºi înre-
PEG 6000 – – 4,0 – gistrat la Oficiul de Stat pentru Invenþii ºi Mãrci (OSIM).
PEG 20000 – – – 4,5 Imprimarea se poate realiza cu cernealã farmaceuticã pe
PVP – 4,0 – – suprafaþa comprimatelor acoperite sau prin gravare în
APV 2,0 – – – suprafaþa de acoperire.
Sirop de amidon – – – 2,0 Fluxul tehnologic de fabricare a comprimatelor acoperite
Talc – 14,5 – 6,0 cu zahãr este redat în fig. 45.
Dioxid de titan – 4,5 5,0 –
Fosfat tricalcic – – – 6,0
Zaharozã 42,5 38,0 46,0 45,0
Apã distilatã 22,8 32,5 30,0 30,0

7. Lustruirea este operaþia care conferã comprimatelor

acoperite luciu final ºi strãlucire. Aceasta se realizeazã cu
cearã de albine, cearã Carnauba, parafinã solidã, singure
sau în amestec (tabelul 14). Lustruirea se poate realiza în
douã moduri, uneori nucleele fiind transferate în altã tobã.
Prima variantã constã în pulverizarea unei soluþii diluate
de cearã în solvent organic pe suprafaþa comprimatelor
acoperite reci, într-o tobã curatã. În cazul tobelor de
capacitate micã viteza de rotaþie a acestora trebuie sã fie
redusã, iar axa doar uºor înclinatã. O altã posibilitate este
utilizarea tobelor speciale de lustruire cãptuºite în interior
cu pânzã folosindu-se cearã, soluþii calde sau emulsii de
cearã în solvenþi organici (fig. 44). Cantitatea de cearã

Fig. 44. Tobã de lustruire Fig. 45. Fluxul tehnologic de fabricare a drajeurilor
600 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
7.4.1.2. Planificarea procesului de acoperire
Selecþia corectã a metodei de acoperire ºi a celor mai
potrivite formulãri de acoperire trebuie sã fie corelatã cu
obiectivele farmaceutice ºi cu echipamentul de producþie
destinat a fi utilizat, þinând seama de urmãtoarele aspecte:
• scopul farmaceutic urmãrit, respectiv dacã produsul
acoperit este destinat înghiþirii, sugerii sau mestecãrii.
Este, de asemenea, important dacã substanþa activã este
destinatã pentru a fi eliberatã imediat sau cu o oarecare
întârziere ºi în ce loc (cavitate bucalã, stomac sau intestin);
• proprietãþile substanþei active ºi anume: rezistenþa la
umiditate, oxigen sau la un anumit pH al mediului;
• caracteristicile nucleului: forma ºi mãrimea, porozitatea,
higroscopicitatea, solubilitatea în apã, sensibilitatea la
umiditate sau oxigen, eventualele interacþiuni cu materialul
de învelire;
• tipul de echipament disponibil ºi capacitatea lui de a fi
destinat noului produs. Se are în vedere posibilitatea
utilizãrii unei linii convenþionale simple sau a unui sistem
complet sau parþial automatizat. Se pune problema dacã
este necesar un echipament nou sau poate fi utilizat un
echipament modernizat, care se foloseºte în alte procese
similare. În acest ultim caz, metodele valabile deja exis-
tente, trebuie sã fie dezvoltate sau ajustate. De obicei,
aceasta se referã la parametrii procesului: temperatura
ºi cantitatea aerului de uscare, cantitatea de acoperire ºi
durata fiecãrui ciclu de producþie.
Pentru desfãºurarea în bune condiþii a procesului de
acoperire ºi pentru obþinerea unui produs de acoperire
de înaltã calitate, trebuie efectuate:
– calcule de bazã: dimensiunile nucleului (diametrul,
raza de curburã, înãlþimea etc.), datele referitoare
la produsul acoperit (înãlþimea, raza, volumul elipsoi-
dului care ia naºtere etc.);
– selectarea culorilor ºi aromelor: pentru un substrat
neregulat din punct de vedere optic sunt necesari
coloranþi cu o mare putere de acoperire, iar pentru
mascarea gustului nucleului, se adaugã aromatizanþi;
– selectarea formulãrilor de acoperire cu zahãr, stabi-
lindu-se straturile necesare ºi ordinea acestora;
– calculul consumului de material, þinând cont de
mãrimea ºarjei ºi cantitãþile individuale de materii
prime. Trebuie avute în vedere pierderile din timpul
procesului (de exemplu, reziduurile din containere,
conductele de alimentare ºi cele depozitate în tobe);
– stabilirea datelor procesului: încãrcãtura, raportul
soluþie-pulbere pentru fiecare aplicare, modul de
dispersare a acestora, viteza de rotaþie a tobelor,
cantitatea ºi temperatura aerului de uscare, canti-
tatea aerului de rãcire, desfãºurarea etapelor fãrã
aer, închiderea tobelor în faza finalã ºi durata. În
procesele de acoperire automate, trebuie fixat un
program de timp pentru ciclurile de aplicare a mate-
rialului, distribuþia acestuia ºi uscare.
7.4.1.3. Defecte apãrute la acoperirea cu zahãr
Erodarea nucleelor sau fragmentarea lor este provocatã
de tensiunea la care sunt supuse în timpul rostogolirii, în
cazul în care sunt prea moi, fragile sau au tendinþa de a se
desface în straturi. Erodarea sau fragmentarea apare ºi în
cazul folosirii nucleelor prea reci, care permit pãtrunderea
umiditãþii sau a soluþiei de prestratificare în exces, în
defavoarea pulberii. Aceste fenomene pot fi evitate prin
folosirea unor nuclee tari, rezistente la rostogolire, uºor
încãlzite ºi prin asigurarea unui raport optim soluþie/
pulbere de prestratificare.
Marginile deteriorate ºi slab acoperite sunt determinate
de marginea prea înaltã a nucleului, de eroziunea acestuia
sau de insuficienta rotunjire a acestuia în etapa de prestra-
tificare. Pentru remediere, se impune fie utilizarea poan-
soanelor cu o razã a concavitãþii mai micã, fie rotunjirea
marginilor nucleelor prin acoperiri suplimentare.
Lipirea comprimatelor de peretele tobei poate avea ca ºi
cauze: folosirea pulberii de acoperire în cantitate insu-
ficientã sau prea târziu, aplicarea siropului de acoperire
prea rapid, atunci când procesul este continuu sau într-o
proporþie prea mare la o aplicare, uscarea insuficientã sau
chiar unghiul de înclinaþie a tobei prea scãzut. Aceste
cauze pot fi uºor eliminate.
Înveliºul moale ºi lipicios poate fi o consecinþã a inver-
tirii zahãrului, motiv pentru care siropurile de acoperire
se folosesc imediat dupã preparare, iar substanþele acide
care pot favoriza invertirea se adaugã, doar înainte de
proces sau împreunã cu pulberea de acoperire.
Prezenþa particulelor pe suprafaþa înveliºului este deter-
minatã fie de erodarea nucleelor, fie de pudrarea neuni-
formã cu pulbere de acoperire sau folosirea acesteia în pro-
porþie prea mare faþã de capacitatea de legare a siropului.
Trebuie folosite nuclee rezistente ºi un raport optim soluþie/
pulbere de acoperire. Uneori, este necesarã întreruperea
procesului ºi spãlarea tobei pentru a îndepãrta pulberea finã.
ªanþurile ºi zonele întrerupte în înveliº apar datoritã
unei uscãri prea rapide, unui exces de pulbere de acoperire
în defavoarea aderãrii straturilor, rotunjirii insuficiente
(straturi prea puþine sau cantitate redusã de material) sau
adeziunii slabe între diferite straturi, mai ales când se
aplicã straturi de izolare cu formatori de film. Se impune
reducerea cantitãþii ºi temperaturii aerului de uscare sau
procesul de uscare trebuie început mai târziu, calcularea
necesarului optim de pulbere de acoperire, asigurarea
rotunjimii corespunzãtoare nucleelor, iar pentru aderarea
straturilor de învelire, se adaugã mai mult aglutinant.
Aspectul marmorat al produselor acoperite apare când:
– suprafaþa substratului este neregulatã sau rugoasã. Aceasta
determinã o grosime neuniformã a stratului de colorare.
Aspectul pãtat devine evident în timpul lustruirii când
ceara umple micile denivelãri de la suprafaþa compri-
matului. Se impune netezirea substratului înaintea apli-
cãrii straturilor de colorare;
– are loc migrarea spre suprafaþã a coloranþilor solubili în
apã, odatã cu procesul de uscare. Este necesarã uscarea
mai eficientã ºi/sau fixarea colorantului;
– supradozarea siropurilor de colorare adãugate deter-
minã redizolvarea straturilor de acoperire anterioare
uscate;
– metalul de diverse culori (gri, maro, negru) de pe pere-
tele tobei este transferat în interior. Acest neajuns are ca
remediu izolarea peretelui tancului sau acoperirea lui cu
sirop, prin ºtergere, înaintea operaþiei de acoperire;
– anumite substanþe din nucleu (extracte, uleiuri, grãsimi)
migreazã în timp spre suprafaþã transportând coloranþii.
Aspectul marmorat apare în timp ºi poate fi evitat prin
izolarea iniþialã a nucleului.
Modificarea nuanþei de la un lot la altul poate apãrea în
cazul în care, în amestecurile de pigmenþi, culoarea produsã
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE 601

de un component s-a modificat. De exemplu, talcul, folosit diferenþe în distribuirea prin turnare sau pulverizare a
ca pigment alb, poate avea uneori o nuanþã de la gãlbui soluþiei de acoperire. Maltitolul serveºte ca material de
pânã la albãstrui. Într-o astfel de situaþie, trebuie verificaþi acoperire fie prin aplicarea siropurilor suprasaturate
coloranþii. O altã cauzã a acestui defect de colorare este fierbinþi, fie prin adãugarea, în mod alternativ, a siropului
omogenizarea insuficientã ºi sedimentarea suspensiei de de acoperire ºi a pulberii de acoperire;
colorant, atât în timpul depozitãrii, cât ºi în momentul – manitolul nu se utilizeazã singur, ci intrã în formulãrile
aplicãrii. Suspensia trebuie agitatã sau se adaugã un agent de acoperire cu proprietãþi adezive;
de stabilizare mai eficient. – izomaltul are o solubilitate mai redusã în apã, compa-
Suprafaþa rugoasã, cu asperitãþi a comprimatelor acope- rativ cu zaharoza, ceea ce face ca siropurile de acoperire
rite are drept cauze uscarea prea rapidã a straturilor sau cu acesta sã se adauge fierbinþi. Pulberea de acoperire cu
cristalizarea exageratã a zahãrului din siropurile calde supra- izomalt asigurã o legare rapidã a umiditãþii ºi este necesarã
saturate. Se recurge la reducerea cantitãþii ºi temperaturii o cantitate mai mare de aer fierbinte pentru uscare;
aerului de uscare sau la începerea mai târzie a ciclului de – sorbitolul este higroscopic, ceea ce face înveliºurile sã
uscare. Dacã este necesar, se adaugã inhibitori de crista- devinã mate ºi sã se înmoaie în timpul depozitãrii;
lizare, modificându-se formularea de acoperire pentru a – xilitolul se foloseºte în toate etapele de acoperire sub
reduce viteza de cristalizare a zahãrului. formã de sirop fierbinte. Înveliºurile constituite numai
Strãlucirea slabã sau lipsa de strãlucire apare când din xilitol sunt fragile ºi sensibile la ºocuri, motiv pentru
produsul acoperit nu este suficient de neted ºi este nece- care este necesarã adãugarea de gumã arabicã în pro-
sarã o netezire ºi o lustruire mai bunã, cu aer rece. În cazul porþie de 2%. Xilitolul sinterizeazã la 102 °C. Dacã
în care comprimatele acoperite sunt prea calde ºi prea nucleele acoperite sunt expuse la aceastã temperaturã
uscate pentru procesul de lustruire, se formeazã pulbere. chiar ºi pentru scurt timp, suprafaþa lor devine mai
Se aplicã o cantitate micã de sirop pentru umectare ºi se strãlucitoare, dar trebuie asiguratã o rãcire ulterioarã
preferã acoperirea la rece a nucleelor. Comprimatele aco- rapidã. În tabelul 15, sunt prezentate formule de siropuri
perite prea umede trebuie lãsate la aer pentru uscare înainte de acoperire cu aceste substanþe.
de lustruire. De asemenea, tancurile de lustruire trebuie Tabelul 15. Siropuri de acoperire cu zaharuri ºi polioli
sã fie perfect curate.
Cantitate (% m/m)
Comprimatele acoperite prea mari ºi distribuþia largã a
mãrimii acestora sunt datorate repartizãrii neuniforme a Componente Formulãri
formulãrilor de acoperire în tobe. O amestecare mai bunã 1 2 3 4 5 6
a nucleelor poate fi obþinutã prin modificarea unghiului Glucozã 80,0 – – – – –
de înclinaþie a axei tobei, prin instalarea de ºicane sau Sorbitol – 71,4 – – – –
prin optimizarea încãrcãturii. Lactoz㠖 – 6,4 – – –
Precipitarea ºi flocularea fluidelor de acoperire ºi colorare Zaharoz㠖 – 67,7 – – –
poate fi evitatã prin verificarea ºi ajustarea pH-ului acestora
Maltitol cristalizat – – – 60,0 – –
ºi prin evitarea incompatibilitãþilor dintre componente.
Izomalt – – – – – 70,0
7.4.1.4. Acoperirea cu alte substanþe neformatoare de film Xilitol – – – – 45,5 –
Zaharoza poate fi înlocuitã, parþial sau total, cu alte Gumã arabicã (33%) – – – 5,0 45,4 –
zaharuri sau produse similare cum ar fi: glucoza, lactoza,
Apã distilatã 20,0 28,6 25,9 35,0 9,1 30,0
maltitolul, manitolul, izomaltul, sorbitolul, xilitolul etc.
Metoda de acoperire este, în principal, aceeaºi ca ºi pentru
zaharozã. În procesul de acoperire, trebuie sã se þinã cont 7.4.2. Acoperirea cu filme polimerice
de proprietãþile acestor substanþe: higroscopicitatea, reacti- Acoperirea cu film constã în depunerea unui strat polimeric
vitatea grupelor aldehidice, solubilitatea în apã ºi visco- subþire ºi uniform pe suprafaþa unui substrat solid (compri-
zitatea soluþiilor lor. O solubilitate neadecvatã poate fi mat, granulã, capsulã gelatinoasã, peletã, cristal de substanþã
compensatã prin utilizarea soluþiilor fierbinþi, a suspensiilor activã etc.). Acoperirea constã în aplicarea continuã a
sau a pulberilor de acoperire. Pentru unii compuºi, existã materialului pe patul de nuclee aflat în miºcare, cel mai
un interes crescut dat de preþul ºi avantajele lor tehno- adesea prin pulverizarea acestuia, dar ºi prin turnare.
logice. O anumitã categorie de compuºi pot fi utilizaþi Aceastã modalitate de acoperire a fost introdusã în anii
pentru diabetici ºi determinã mai puþine carii dentare. ’50 pentru a rezolva deficienþele procesului de acoperire
Particularitãþi ale înlocuitorilor parþiali sau totali ai cu zahãr. În ultimii ani, acoperirea cu film a cunoscut o
zaharozei în acoperirea formelor farmaceutice: evoluþie însemnatã atât ca urmare a apariþiei de noi poli-
– glucoza prezintã tendinþã spontanã de cristalizare care meri formatori de film, care au permis simplificarea formu-
poate fi evitatã prin folosirea siropului de glucozã lãrilor de acoperire, cât ºi de noi tehnologii de acoperire
(amidon hidrolizat); ºi echipamente de producþie moderne.
– lactoza nu poate fi folositã singurã în siropul de bazã, ci Acoperirea cu film se poate realiza în mediu apos sau
se adaugã soluþiilor saturate de zaharozã în proporþie de organic, tendinþele actuale fiind de utilizare a polimerilor
10-15% pentru inhibarea cristalizãrii. Lactoza poate fi sub formã de soluþii sau dispersii apoase ºi a echipamen-
asociatã cu zaharoza în toate operaþiile de acoperire, intrând telor de producþie cu niºte caracteristici de uscare mai
atât în suspensiile, cât ºi în pulberile de acoperire; performante.
– maltitolul are o solubilitate asemãnãtoare zaharozei, Faþã de acoperirea cu zahãr, acoperirea cu film are urmã-
dând soluþii la fel de viscoase, ceea ce face sã nu existe toarele avantaje:
602 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
– proces tehnologic simplificat, cu mai puþine etape, cu
timpi rapizi de procesare;
– reducerea substanþialã a cantitãþii de material de învelire
(2-4% pentru acoperirea cu film, comparativ cu 5-100%
pentru acoperirea cu zahãr), fapt care determinã o creºtere
moderatã în greutate ºi volum a produsului acoperit;
– costul procesului mai scãzut, ca urmare a economiei de
timp ºi materiale;
– posibilitatea automatizãrii procesului, fapt care asigurã
o uniformitate între loturi;
– evitarea zahãrului, fapt care permite obþinerea de pro-
duse dietetice ºi utilizabile în diabet;
– evitarea soluþiilor apoase de învelire, importantã în cazul
substanþelor active instabile în mediu apos;
– flexibilitate mare în formularea materialului de acoperire;
– posibilitatea ajustãrii elasticitãþii ºi flexibilitãþii filmului
de acoperire prin adãugarea de plastifianþi, fapt care
conferã durabilitate ºi rezistenþã mãritã la manipulare;
– dizolvarea rapidã a înveliºului atunci când este necesar;
– posibilitatea de modificare a profilului de cedare a
substanþei active prin acoperire cu filme enterosolubile
(gastrorezistente sau cu cedare prelungitã);
– învelirea cu film poate fi aplicatã unei game largi de
produse farmaceutice (comprimate, capsule, granule,
pulberi, pelete, cristale medicamentoase).
Nucleele potrivite pentru acoperirea cu înveliºuri filmate
a formelor farmaceutice dozate sunt aceleaºi ca ºi cele
pentru acoperirea cu zahãr. Pentru acoperirea cu film se
preferã comprimatele cu o suprafaþã uºor curbatã, fãrã
margini ascuþite sau subþiri. În cazul nucleelor mici, cum
ar fi granulele, peletele sau cristalele, trebuie avute în vedere
fluctuaþiile mari în ceea ce priveºte mãrimea, forma ºi
suprafaþa. Pentru a avea rezultate reproductibile în procesul
de acoperire, se impune cernerea acestora ºi obþinerea
unei distribuþii înguste a mãrimii particulelor. Pentru a se
forma filme stabile, netede, omogene ºi cu bunã aderenþã
pe nucleu, suprafaþa acestora din urmã trebuie sã rãspundã
bine la udarea cu soluþii sau dispersii polimerice. Acest
fapt cere ca tensiunea superficialã a formulei de acoperire
sã fie mai micã decât tensiunea superficialã criticã a
substratului. Aspectele suplimentare care trebuie avute în
vedere la acoperirea cu film se referã la posibilele inter-
acþiuni chimice ºi fizico-chimice între substrat ºi înveliº.
Pot apãrea interacþiuni, ca urmare a contactului direct
dintre constituenþii nucleului ºi filmului, de exemplu:
formarea de sãruri, schimb ionic sau adsorbþie. Constituenþii
materialului de învelire cu greutate molecularã micã pot
penetra nucleele, iar substanþele active sau excipienþii, la
rândul lor, pot migra dinspre nucleu în înveliº, reacþionând
cu acesta. De exemplu, migrarea plastifianþilor spre nucleu
modificã structura ºi comportamentul înveliºurilor, iar
migrarea substanþelor active, cum ar fi nicotinamida,
acidul maleic ºi fenobarbitalul în înveliº determinã
scindarea grupãrilor esterice ale derivaþilor de celulozã
enterosolubili.
7.4.2.1. Componentele materialului de învelire. Tipuri
de polimeri
Filmele de acoperire constau, în principal, din polimeri
formatori de film care sunt aplicaþi pe nucleu sub formã de
soluþii sau dispersii ºi alþi excipienþi dizolvaþi sau suspendaþi.
Dupã îndepãrtarea solventului sau a vehiculului de dispersie,
polimerii ºi ceilalþi excipienþi rãmân pe nucleu sub forma
unui film continuu ºi uniform. Ceilalþi excipienþi pot con-
stitui uneori chiar mai mult de 60% din stratul de aco-
perire, în funcþie de capacitatea de acoperire a polimerului.
Alãturi de polimerul formator de film, sunt necesari: plasti-
fianþi, coloranþi, glisanþi, lubrifianþi, agenþi de dispersare,
solvenþi sau vehicule etc.
Polimerii folosiþi trebuie sã fie uºor solubili în solventul
folosit, sã permitã o flexibilitate în formulare, sã prezinte
o bunã capacitate de acoperire ºi sã fie solubili în lichidele
gastrointestinale, pentru a nu compromite biodisponi-
bilitatea substanþei active. Greutatea molecularã a poli-
merilor are o mare importanþã ºi trebuie luatã în considerare
în selecþionarea procesului de acoperire. Aceasta influen-
þeazã diferitele proprietãþi ale materialului de acoperire ºi
performanþele produsului acoperit, de exemplu: viscozitatea
soluþiei pentru acoperire, rezistenþa mecanicã ºi flexibilitatea
filmului.
Calitatea filmului poate fi modificatã prin plasticizare
internã sau externã. Plasticizarea internã se obþine prin
modificãri chimice aduse polimerului de bazã, modificãri
care îi afecteazã proprietãþile fizice. Astfel, în mod caracte-
ristic fiecãrui polimer, prin controlul gradului ºi tipului de
substituþie ºi a lungimii lanþului, proprietãþile polimerului
pot fi modificate semnificativ. Cel mai adesea însã, se recurge
la plasticizarea externã, prin adãugarea în formulãrile de
acoperire a unor plastifianþi. Aceºtia pot fi lichide nevola-
tile sau alþi polimeri sau compuºi care, adãugaþi la polimerii
formatori de film, mãresc flexibilitatea înveliºului, reduc
riscul de crãpare a acestuia ºi uneori îmbunãtãþesc aderarea
filmului la substrat. Dupã îndepãrtarea solventului, majo-
ritatea substanþelor polimerice au tendinþa de a se grupa
într-un aranjament tridimensional, cu formã de fagure.
Plastifianþii trebuie sã prezinte o bunã compatibilitate
cu polimerii formatori de film ºi sã fie reþinuþi în înveliº
pe toatã durata conservãrii. Plastifianþii utilizaþi în mod
curent sunt glicerolul, propilenglicolul, polietilenglicolii,
monogliceridele acetilate, triacetatul de glicerol, esterii
acizilor organici, esterii ftalici, agenþii tensioactivi (poli-
sorbaþi, esteri ai sorbitanului) etc. Uneori, pentru obþinerea
efectului dorit, este necesar sã se realizeze combinaþii de
plastifianþi. Tipul ºi concentraþia utilizatã de plastifiant
depinde de mai mulþi factori:
– viscozitatea lui ºi influenþa asupra viscozitãþii soluþiei
de acoperire;
– efectul asupra permeabilitãþii, flexibilitãþii ºi solubilitãþii
filmului;
– gustul ºi toxicitatea acestuia;
– compatibilitatea cu celelalte componente ale formulãrii
de acoperire;
– metoda de aplicare;
– parametrii tehnologici; uneori modificarea vitezei de
uscare ºi creºterea temperaturii poate influenþa plasti-
cizarea;
– prezenþa dioxidului de titan, a coloranþilor sau aroma-
tizanþilor.
Coloranþii se adaugã pentru îmbunãtãþirea aspectului ºi
pentru a facilita identificarea produsului. Se preferã colo-
ranþi insolubili în apã, de tipul lacurilor. Aceºtia se dizolvã
în solvent sau se suspendã sub formã de pulbere finã.
Concentraþia colorantului depinde de nuanþa doritã, de
tipul de colorant ºi de concentraþia agentului de opacifiere.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
Aceasta din urmã are rolul de a îmbunãtãþii capacitatea de
acoperire, de a masca culoarea nucleului sau de a furniza
înveliºuri albe. Cel mai adesea, se utilizeazã ca opacifiant
dioxidul de titan, dar mai pot fi folosiþi ºi alþi compuºi, ca
de exemplu talc, silicat de aluminiu, carbonat de magneziu,
sulfat de calciu, oxid de magneziu, hidroxid de aluminiu etc.
Solvenþii au rolul de a dizolva sau dispersa polimerul
formator de film ºi ceilalþi componenþi ºi de a permite
aplicarea acestora pe substrat. Cei mai folosiþi solvenþi,
singuri sau în asociere, sunt apa, alcoolul etilic, alcoolul
metilic, alcoolul izopropilic, acetona, metiletilcetona,
clorura de metilen, clorura de etilen etc.
Deºi o serie de polimeri formatori de film sunt insolubili
în apã, fapt care necesitã utilizarea solvenþilor organici,
apa este solventul cel mai preferat, atât pentru polimerii
solubili, cât ºi pentru cei insolubili în apã.
Aplicarea polimerilor insolubili poate fi realizatã cu
bune rezultate sub formã de dispersii apoase. În ultimul
timp, solvenþii organici sunt înlocuiþi din ce în ce mai
mult cu apa, datoritã problemelor pe care le implicã utili-
zarea lor: inflamabilitate, toxicitate, poluare a mediului,
cost ridicat.
Uneori, sunt necesare modificãri minore la o anumitã
formulã de acoperire, care a fost folositã anterior sau a
fost obþinutã din literaturã. Modificãrile formulei de bazã
au, de obicei, ca scop creºterea adezivitãþii filmului pe
substrat, a rezistenþei filmului sau îmbunãtãþirea oricãror
proprietãþi considerate a fi deficiente. În scopul ameliorãrii
formulãrilor, în ultima perioadã, au fost intens studiate ºi
frecvent aplicate planurile de experienþã. Realizarea stu-
diului experimental implicã o caracterizare a unui feno-
men printr-o serie de rãspunsuri care variazã sub influenþa
a numeroºi factori. De exemplu, în cazul acoperirii, se
pãstreazã compoziþia de acoperire ºi se modificã condiþiile
procesului. Mãsurarea proprietãþilor filmului de acoperire
este dificilã. Este mai uºor de analizat un film polimeric
liber, neaderat la substrat. Odatã aderat la substrat poate fi
analizat, dar erorile sunt mult mai mari. În modelele de
optimizare, se exprimã relaþia de dependenþã a rãspunsului
de diferiþi parametri experimentali sub forma unei ecuaþii
matematice ºi se obþin parametrii optimi de preparare.
În alegerea formulãrilor, trebuie avut în vedere scopul
pentru care se realizeazã acoperirea, dacã se urmãreºte
protejarea nucleului, mascarea gustului, mirosului sau a
culorii produsului, protejarea faþã de factorii atmosferici
sau este necesarã modificarea cedãrii substanþei active
prin aplicarea filmelor enterosolubile sau insolubile care
realizeazã o cedare prelungitã în timp a substanþei active.
Dupã rolul pe care îl au, polimerii formatori de film se
împart în douã grupe:
• o primã categorie, mai rar folositã, serveºte la obþinerea
filmelor de izolare a nucleului, atât în acoperirea cu
zahãr, cât ºi în cea cu film. Filmul de izolare are rolul
de a proteja nucleul faþã de penetrarea solvenþilor, dar ºi
de a creºte rezistenþa mecanicã a acestuia. Filmul de
izolare nu trebuie sã întârzie substanþial dezagregarea
nucleului, odatã ce filmul de învelire s-a dizolvat. Din
acest motiv, grosimea stratului de izolare trebuie stabilitã
cu mare grijã;
• a doua grupã de polimeri, cei formatori de filme de
acoperire se împart dupã capacitatea lor de dizolvare,
permeabilitatea ºi dezagregarea lor dupã administrare,
în trei categorii:
603
– cu dezagregare rapidã în apã ºi în mediul acid al
stomacului;
– insolubili în mediul acid sub pH = 4,5-5;
– insolubili, dar permeabili în fluidele digestive (vezi
pct. 6.2.2.1).
Înveliºurile cu dezagregare rapidã constau din polimeri
solubili în apã sau din amestecuri de polimeri solubili ºi
polimeri insolubili în apã. Cei mai utilizaþi polimeri
formatori de film solubili în apã sunt eterii de celulozã,
cum ar fi HPMC, MC, HPC, HEC, CMC-Na, sãrurile
polimerilor enterosolubili, polivinilpirolidona ºi copoli-
vidona. Ca ºi componenþi insolubili, se utilizeazã etilcelulozã
ºi polimetacrilaþi. Asocierea polimerilor solubili cu cei
insolubili în apã face posibilã ajustarea permeabilitãþii filmu-
lui, la vapori de apã ºi a rezistenþei acestuia la umiditate.
Pentru filme cu rol de corectare a gustului preparatului,
se utilizeazã esteri metacrilici cu grupãri amino care nu se
dizolvã în salivã, ci doar se îmbibã, dizolvându-se apoi
doar în mediul acid al stomacului, cum ar fi Eudragit
E 100 ºi Eudragit E 12,5.
Polimerii cu grupãri carboxil libere sunt insolubili în
mediu acid, dar se dizolvã prin formare de sãruri în soluþii
cu pH=5-6 ºi se utilizeazã pentru înveliºuri enterosolubile
(gastrorezistente). Din aceastã categorie, fac parte aceto-
ftalatul de celulozã (CAP), ftalatul de hidroxipropilmetil-
celuloza (HPMCP), carboximetiletilceluloza (CMEC),
polimetacrilaþii ºi polivinilacetoftalatul utilizat atât în
solvenþi organici, cât ºi în formule apoase.
Polimerii formatori de filme insolubile, dar permeabile
în fluidele digestive permit difuzia substanþei active prin
membranele permeabile, având loc o întârziere a cedãrii
acesteia. În aceastã grupã, intrã etilceluloza (EC) ºi esterii
polimetacrilici de tipul Eudragit RS ºi RL.
7.4.2.2. Modalitãþi de formulare a polimerilor în
materialul de acoperire
În procesul de acoperire, sistemul de solvenþi are rolul
de a depune formatorul de film pe suprafaþa nucleului ºi
de a asigura obþinerea unor filme perfecte.
Dependent de solubilitatea lor, formatorii de film se pot
dizolva în apã, în solvenþi organici sau în amestecul lor.
Solvenþii utilizaþi transformã polimerul formator de film
într-o formã de dispersie molecularã omogenã. Sub
influenþa solvenþilor, moleculele polimerului sunt iniþial
mai mult sau mai puþin solvate devenind permeabile, iar
în cazul în care permeabilitatea este nelimitatã, acestea se
vor dizolva. În general, creºterea cantitãþii de polimer
dizolvat ºi creºterea lungimii lanþurilor de polimeri deter-
minã creºterea viscozitãþii soluþiei. Viscozitatea ridicatã a
soluþiilor de acoperire influenþeazã nefavorabil procesarea
acestora (aplicarea pe nucleu), formarea filmului ºi
eliminarea solventului rezidual din film. Un bun solvent
va fi acela care permite realizarea concentraþiei maxime
de polimer cu obþinerea unei soluþii cu viscozitate minimã.
Trebuie avut în vedere cã totuºi o anumitã viscozitate a
soluþiei este necesarã.
Soluþiile polimerilor formatori de film pot fi neapoase
sau apoase.
Soluþiile neapoase sau organice ale polimerilor s-au
utilizat pe scarã largã în procesele de acoperire, având în
vedere cã o gamã largã de polimeri formatori de film sunt
insolubili în apã. De asemenea, îndepãrtarea solvenþilor
604 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
organici este mai uºoarã, iar procesul de uscare decurge
mai rapid. Uneori, utilizarea unor solvenþi organici poate
crea probleme legate de toxicitate, inflamabilitate, poluare
a mediului ºi cost. Din aceste motive, în ultima perioadã,
interesul pentru utilizarea formulãrilor de acoperire apoase
a crescut semnificativ, atât pentru polimeri solubili care
sunt folosiþi sub formã de soluþii apoase, cât ºi pentru cei
insolubili, utilizaþi sub formã de dispersii apoase. Dezavan-
tajul formulãrilor apoase legat de durata procesului de
uscare este compensat de echipamentele de acoperire mai
eficiente ºi performante.
Sub formã de soluþii apoase de acoperire, se utilizeazã
eteri de celulozã, polivinilpirolidonã, polietilenglicoli,
sãruri ale polimerilor anionici ºi cationici.
Eterii de celulozã, cum ar fi metilceluloza (MC) ºi
hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) cu diferite grade de
substituþie ºi cu greutatea molecularã micã, dau soluþii
apoase de acoperire cu viscozitate acceptabilã. La prepararea
soluþiilor de acoperire, este necesarã suspendarea eterilor
de celulozã în apã fierbinte pentru îmbibare, urmatã de
dizolvarea prin agitare ºi rãcire. Pigmenþii se omogenizeazã
separat în echipamente în care sunt supuºi unei forfecãri
mari ºi se adaugã doar înainte de folosirea soluþiei. Având
în vedere cã eterii de celulozã au tendinþa de a forma
spumã, se evitã introducerea aerului în timpul dizolvãrii
ºi amestecãrii, iar dacã este necesar, se adaugã emulsii
siliconice pentru a favoriza eliminarea bulelor de aer.
Soluþiile eterilor de celulozã destinate pulverizãrii pe
nuclee pot conþine între 5 [i 10% polimeri, conþinutul
total în substanþe solide, incluzând plastifianþi, pigmenþi
ºi alþi excipienþi, fiind cuprins între 8-15%. Procesul de
acoperire trebuie sã asigure o evaporare a apei într-un
timp cât mai scurt. Înainte de acoperire, nucleele trebuie
preîncãlzite cu aer la 35-40 °C ºi rotite uºor pentru a
preveni uzura acestora. Se adaugã foarte încet, o micã
porþiune din soluþia de acoperire ºi trebuie evitatã formarea
de pulbere, care ar putea afecta calitatea filmului. În con-
tinuare, se creºte temperatura aerului de uscare, iar soluþia
sau suspensia de acoperire se adaugã în mod continuu,
peste patul de nuclee aflat într-o miºcare rapidã. Se regleazã
temperatura aerului de intrare, astfel încât temperatura
patului de nuclee sã fie cu 10-20 °C peste temperatura
camerei. În funcþie de viteza de pulverizare a soluþiei,
conþinutul în apã ºi eficienþa de uscare a echipamentului
de producþie, temperatura aerului de intrare este cuprinsã
între 60 [i 90 °C. Timpul necesar pentru acoperirea cu un
film având grosimea de 10 mm este de aproximativ o or\.
Polivinilpirolidona ºi polietilenglicolul se gãsesc în
diferite grade de polimerizare, dar datoritã higroscopi-
citãþii lor nu se pot utiliza singuri ca formatori de film. Se
utilizeazã ca ºi plastifianþi sau pentru creºterea permea-
bilitãþii filmului de acoperire.
Sãrurile solubile ale polimerilor anionici de tipul carboxi-
metilcelulozei ºi acetoftalatului de celulozã se utilizeazã
pentru filmele de izolare cu proprietãþi de dezagregare
rapidã. De asemenea, este posibilã utilizarea sub formã de
soluþie apoasã a sãrurilor alcaline ale copolimerilor de acid
metacrilic/metilmetacrilat de tipul Eudragit L. Prepararea
acestor soluþii `ncepe cu dispersia apoasã Eudragit L30
D-55, prin adãugare de hidroxid de sodiu sub agitare.
Soluþia vâscoasã obþinutã poate fi diluatã cu apã la o
viscozitate corespunzãtoare. Soluþiile apoase ale sãrurilor
polimerilor cationici au viscozitate moderatã ºi sunt uºor
de pulverizat. Polimerii cationici de tipul Eudragitului
E100 se dizolvã în apã cu formare de sãruri dupã adãugare
de acizi organici sau anorganici, iar sãrurile obþinute sunt
solubile în apã, pe întregul domeniu de pH fiziologic.
Având în vedere cã o gamã largã de polimeri formatori
de film sunt insolubili în apã ºi, în ideea înlocuirii solven-
þilor organici, se utilizeazã din ce în ce mai mult dispersiile
apoase ale acestora. Faza dispersatã poate fi solidã sau
lichidã, iar dispersiile apoase obþinute pot conþine o pro-
porþie mare de substanþe dispersate, fãrã sã fie afectatã
viscozitatea.
Dispersiile polimerice coloidale obþinute prin polime-
rizarea în emulsie a unui monomer se numesc latexuri.
Proprietãþile caracteristice ale unui latex depind de mãri-
mea particulelor lui care variazã de la 10 la 1.000 nm.
Dispersiile polimerice preparate prin emulsionarea unei
soluþii organice de polimeri în apã, urmatã de evaporarea
solventului organic se numesc pseudolatexuri.
În cazul dispersiilor apoase, se impune cunoaºterea
urmãtorilor parametri:
– temperatura minimã de formare a filmului (MFT) –
temperatura (°C) peste care dispersia formeazã un film
clar, coerent, în anumite condiþii de uscare;
– temperatura de vitrificare (tranziþie vitroasã, Tg) –
temperatura (°C) la care viscozitatea unui polimer termo-
plastic sau termoelastic topit creºte considerabil la rãcire
sau scade considerabil la încãlzire.
Prepararea dispersiilor apoase polimerice utilizate în
procesul de acoperire se poate realiza prin urmãtoarele
metode:
• polimerizarea emulsiei de monomer;
• emulsionarea cu solvenþi organici;
• emulsionarea directã;
• dispersarea sãrurilor polimerice;
• redispersrea latexurilor uscate.
Polimerizarea în emulsie a monomerilor puþin solubili
în apã are ca primã etapã solubilizarea monomerilor cu
ajutorul agenþilor emulgatori în apã. Se începe polime-
rizarea prin adãugare de iniþiatori. În cazul în care con-
centraþia emulgatorului este scãzutã, se formeazã iniþial
radicali de oligomeri cu lanþuri scurte, care precipitã
repede ca o nouã fazã ºi sunt stabilizaþi de emulgatori ca
prime particule de latex. La concentraþii mai ridicate de
emulgatori, moleculele de monomeri solubilizate în
micele, pot fi activate pentru polimerizare. Moleculele de
monomer difuzeazã prin faza apoasã spre suprafaþa par-
ticulelor de latex, aflate în creºtere, unde polimerizeazã.
Mãrimea particulelor rezultate este cuprinsã între 50-200 nm.
Emulsionarea cu solvenþi organici se aplicã, în primul
rând, pentru derivaþii de celulozã (EC, CAP). Etilceluloza
se dizolvã într-un amestec de benzen ºi alcool etilic. Dupã
adãugare de n-decan, soluþia este emulsionatã la 65 °C
într-o soluþie apoasã de laurilsulfat de sodiu. Mãrimea
particulelor obþinute este redusã ulterior prin omogenizare.
În continuare, solvenþii organici sunt îndepãrtaþi cu
ajutorul vidului, folosind un evaporator rotativ, iar
apoi apa este eliminatã prin distilare sub vid, la 50 °C,
pânã când volumul soluþiei scade la 1/5 ºi se obþine o
dispersie cu 20% solid. Mãrimea particulelor rezultate
este sub 5 mm.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
Emulsionarea directã în apã a polimerilor pe bazã de
clorurã de trimetilaminoetil metacrilat ºi metacrilaþi neutri
la 80-100 °C (peste Tg a lor), în absenþa emulgatorilor,
duce la obþinerea unor sisteme stabile de tipul latexurilor.
Mãrimea particulelor poate fi cuprinsã între 15-150 nm.
Dispersarea sãrurilor polimerice se bazeazã pe faptul
cã, prin neutralizare, hidrofilia polimerului creºte, iar
prezenþa ionilor cu aceeaºi sarcinã, contribuie la întinderea
moleculelor polimerice, pânã când sarea polimerului se
dizolvã la un anumit grad de neutralizare. Prin neutralizare
parþialã, este facilitatã dispersia polimerilor ºi se formeazã
dispersii asemãnãtoare latexurilor.
Redispersarea în apã a latexurilor în prealabil uscate, se
realizeazã cu ajutorul emulgatorilor ºi plastifianþilor, folo-
sind echipamente performante de agitare. Uscarea latexurilor
se realizeazã prin diferite metode. De exemplu, pentru
dispersiile de polimeri uºori, cu MFT scãzutã, se foloseºte
uscarea la temperaturi joase, prin liofilizare.
În procesul de acoperire cu dispersii apoase ale polime-
rilor, este foarte important sã se asigure condiþiile necesare
formãrii unui film corespunzãtor ºi sã se evite influenþa
negativã asupra substanþei active. Astfel, este necesarã
preîncãlzirea nucleelor cu aer cald la 30-40 °C, dup\ care
dispersia este pulverizatã lent, în strat subþire. O uscare
adecvatã, peste MFT a dispersiei, face ca, [i primul strat
subþire de latex sã formeze o acoperire insolubilã în apã
care protejeazã nucleul de acoperirile ulterioare. În
continuare, se creºte viteza de pulverizare a dispersiei.
Dacã nucleul este prea poros, acesta absoarbe apa atât de
repede, încât nu este timp suficient pentru ca forþele
capilare sã asigure formarea adecvatã a filmului. În loc sã
aibã loc coalescenþa picãturilor în vederea formãrii
filmului, particulele se depun ca o pulbere, formând un
strat sfãrâmicios. Acest neajuns poate fi evitat prin
acoperirea nucleului cu o soluþie de polimer în solvent
organic. Pe parcursul întregului procedeu de acoperire cu
dispersii polimerice apoase, temperatura de procesare
trebuie sã fie cu cel puþin 10 °C peste MFT. Scãderea
temperaturii sub MFT duce la obþinerea unui film poros,
friabil, iar o creºtere exageratã a temperaturii determinã
evaporarea apei chiar în timpul pulverizãrii dispersiei ºi
uscarea prematurã a particulelor de polimer. Pentru a
preveni acest fenomen, se preferã echipamentele de
acoperire care pulverizeazã dispersia în acelaºi sens cu
uscarea (concurent).
Termogelificarea este o altã modalitate de prelucrare a
polimerilor în formulãrile de acoperire. Polimerii forma-
tori de film sunt aduºi la un grad de fineþe cuprins între
5-50 mm ºi sunt suspendaþi în apã. Prin asociere cu un
plastifiant ºi pulverizare pe nuclee, se formeazã la încãlzire
un film. Particulele îmbibate ale polimerului se transformã
în gel cu ajutorul plastifiantului, care difuzeazã din faza
apoasã ºi concentraþia gelului creºte în mod continuu, pe
mãsurã ce apa se evaporã. Ca rezultat, se produce coales-
cenþa particulelor la interfaþã. Acest proces de formare a
filmului, care utilizeazã un sistem de particule grosiere se
numeºte termogelificare. Ca ºi polimeri formatori de film,
se utilizeazã HPMCP micronizatã, HP-55F cu plastifiant
în proporþie de 30%, CAP micronizatã sau etilcelulozã adusã
la un grad de fineþe avansat, în asociere cu trietilcitrat sau
triacetin, Eudragit L100 sau S100 în asociere cu polietil-
englicol.
605
Având în vedere faptul cã în timpul transportului ºi pe
durata pãstrãrii, latexurile pot suferi alterãri cum ar fi
formarea unei pelicule la suprafaþã datoritã cãldurii, aglo-
merare, sedimentare, coagulare la rece sau contaminare
microbianã se preferã folosirea pulberilor uscate, care se
reconstitue în dispersii apoase, doar înainte de utilizare.
Uscarea dispersiilor apoase se realizeazã prin diferite
metode particulare fiecãrui polimer, ca de exemplu uscarea
prin pulverizare sau prin liofilizare.
Acoperirea capsulelor gelatinoase moi ºi tari se reali-
zeazã cu filme mai elastice, având la bazã derivaþi de celu-
lozã sau polimetacrilaþi în asociere cu plastifianþi în pro-
porþie de 15% sau chiar mai mult. Scopul acoperirii capsu-
lelor gelatinoase, este de a le asigura dizolvarea la nivel
intestinal, dar uneori ºi pentru a le mãri rezistenþa la
umiditate ºi cãldurã. Principiul de acoperire este identic
cu cel de la acoperirea cu film a comprimatelor, dar se
ridicã probleme de formulare a materialului de acoperire.
În acoperirea capsulelor gelatinoase nu se pot utiliza for-
mulãri apoase, datoritã solubilitãþii gelatinei în apã, iar
soluþiile polimerilor în solvenþi organici nu permit o bunã
aderare a filmului pe capsulã, datoritã lipsei porozitãþii
acesteia. Ca urmare a slabei aderãri ºi a diferenþei dintre
elasticitatea capsulei ºi a filmului, existã riscul ca la anu-
mite manipulãri (de exemplu, scoaterea din blister) sã se
producã ruperea filmului. O modalitate de rezolvare a
acestei probleme ar fi utilizarea unor emulsii de acoperire
care sã conþinã doar o micã proporþie de solvent. Apa pre-
zentã în aceste formulãri în cantitate micã asigurã o îmbi-
bare uºoarã a capsulei, permiþând polimerului formator
de film sã pãtrundã în peretele capsulei ºi sã adere de
acesta. Ca formatori de film se pot folosi CMEC, HPMCP,
Eudragit L30D-55, iar ca solvenþi, amestecurile apã/alcool
izopropilic sau monoetileter de etilenglicol/apã. O bunã
aderare a filmului de substrat se poate realiza uneori prin
efectuarea unei acoperiri intermediare cu PVP, HPMC
sau Eudragit L100.
7.4.2.3. Alegerea formulãrilor
Prima decizie care trebuie luatã când se dezvoltã o for-
mulare, se referã la funcþia care trebuie îndeplinitã de film.
Unul sau mai mulþi formatori de film sunt selectaþi ºi urmeazã
a fi testaþi. Se stabilesc apoi solvenþii potriviþi, agenþii de
dispersie, plastifianþii ºi ceilalþi excipienþi pentru a fi testaþi.
La începutul oricãrei proceduri de alegere pentru un
nou produs, trebuie experimentate câteva formulãri de
bazã, la scarã redusã, de laborator. Câteva exemple de
formule de bazã sunt menþionate în tabelele 16 ºi 17.
Formulãrile de bazã sunt testate în forma filmelor izolate,
nedepuse pe nucleu. Se urmãresc influenþele excipienþilor
asupra proprietãþilor filmului, cum ar fi permeabilitatea la
vapori de apã ºi gaze, rezistenþa mecanicã, solubilitatea etc.
Aceste influenþe sunt evaluate ºi optimizate. Se stabileºte
compatibilitatea plasticizantului cu polimerul, prin deter-
minarea solubilitãþii plasticizantului în polimer ºi invers.
În momentul în care s-au stabilit proprietãþile satisfãcã-
toare asupra filmelor izolate, se trece la efectuarea primului
test de pulverizare asupra nucleelor, iar apoi se selecteazã
cele mai bune formulãri pe baza testelor efectuate asupra
produselor acoperite ºi a testelor accelerate de stabilitate.
Ulterior, aceste formulãri trebuie optimizate în funcþie de
procesul de acoperire ºi echipamentul folosit. În acest
606 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Tabelul 16. Formulãri de bazã cu derivaþi de celulozã pentru acoperirea cu film

Cantitate ( % m/m)
Proprietãþi.
Componente Formulãri
Rol
1 2 3 4 5 6 7
Pharmacoat (HPMC) 80,0 – – – – – – Polimer gastrosolubil
HP-55 (HPMCP) – 10,0 – – – – – Polimer enterosolubil
CAP – – 5,0 – – – – Polimer enterosolubil
Duodcell (CMEC) – – – 8,0 – – – Polimer enterosolubil
EC – – – – 5,0 – – Polimer insolubil, dar permeabil
PVAP – – – – – 11,0 – Polimer enterosolubil
AqoatAS-MF (HPMCAS) – – – – – – 10,0 Polimer enterosolubil
PEG 400 – – – – – 1,0 – Plastifiant
PEG 6000 8,0 – – – 1,0 – – Plastifiant
Triacetat de glicerol – 1,0 1,0 – – – – Plastifiant
Trietilcitrat – – – – – 2,8 Plastifiant
Aceton㠖 44,5 47,0 – – – – Solvent
Alcool izopropilic – 44,5 – 55,0 – – – Solvent
Alcool etilic – – 47,0 – 94,0 66,0 – Solvent
Apã distilat㠖 – – 37,0 – 22,0 84,2 Solvent
Talc 5,0 – – – – – 3,0 Glisant
Pigmenþi (inclusiv TiO2) 7,0 – – – – – – Pigment

Tabelul 17. Formulãri de bazã cu derivaþi polimetacrilici pentru acoperire cu film

Cantitate (% m/m)
Componente Formulãri Proprietãþi. Rol
1 2 3 4 5 6 7 8
Eudragit L100 5,0 – – – – – – – Polimer enterosolubil
Eudragit S100 – 7,5 – – – – – – Polimer enterosolubil
Eudragit L30D-55* – – 12,4 – – – – – Polimer enterosolubil
Eudragit L100-55 – – – 12,5 – – – – Polimer enterosolubil
Solubil în mediu acid
Eudragit E100 – – – – 2,0 – – –
Mascarea gustului
Insolubil, dar permeabil
Eudragit RL100 – – – – – 2,5 5,0 –
Cedare controlatã
Insolubil, dar permeabil
Eudragit RS100 – – – – – 2,5 – 11,5
Cedare controlatã
PEG 6000 0,7 1,0 – 1,0 0,4 0,5 0,5 – Plastifiant
Trietilcitrat – – 1,2 1,2 – – 1,0 2,2 Plastifiant
Acetonã 41,0 – – – 45,5 45,5 – – Solvent
Alcool izopropilic 41,0 86,5 – – 45,5 45,5 – – Solvent
Apã distilatã 3,0 3,0 80,2 79,9 1,0 1,0 80,0 80,5 Solvent
NaOH – – – 0,2 – – – Neutralizant
Talc 6,0 2,0 6,2 3,1 2,8 2,5 8,5 5,8 Glisant
Pigmenþi (incl.TiO2) 3,3 – – 2,1 2,8 – 5,0 – Pigment
Conþinut în solide 14,0 10,5 19,8 20,1 9,0 8,0 20,0 19,5

* Dispersie cu 30% solide

context, se acordã o atenþie deosebitã concentraþiei poli-
merului ºi conþinutului în substanþe glisante ºi colorante.
Dupã selectarea formulãrii de acoperire în laborator, se
determinã cantitatea necesarã pentru acoperirea nucleelor,
în funcþie de grosimea specificatã a stratului de acoperire,
în corelaþie cu aria suprafeþei nucleului (vezi pct. 5.3.1).
Formularea trebuie apoi testatã pe loturi mari de producþie
ºi optimizatã. În acest scop, se definesc domeniile de
lucru pentru fiecare din urmãtorii parametri: cantitatea ºi
temperatura aerului de intrare, cantitatea ºi temperatura
aerului de ieºire, temperatura patului de nuclee, viteza de
pulverizare (g de fluid de acoperire/kg nuclee/timp) ºi
umiditatea aerului. Odatã ce domeniul pentru fiecare din
aceºti parametri a fost stabilit, formularea poate fi reglatã
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
pentru producþie. Domeniile de lucru ale fiecãrui parametru
trebuie revizuite încã o datã, realizând ajustãri. Se reco-
mandã controlul automat al întregului proces cu ajutorul
calculatorului.
7.4.2.4. Tehnologia de acoperire cu film
Principiul acoperirii cu film este similar celui cu zahãr
ºi se bazeazã pe aplicarea soluþiei sau dispersiei de polimer
formator de film, unui pat de nuclee aflat în miºcare,
urmatã de uscarea acestora. Cerinþele de bazã ale filmãrii
în vederea obþinerii unor filme corespunzãtoare includ:
– mijloace corespunzãtoare de aplicare pe nuclee a lichi-
dului de acoperire;
– agitare ºi amestecare corespunzãtoare a patului de nuclee.
Lichidul pulverizat se întinde pe fiecare nucleu care
trece prin zona de pulverizare. Acest mod de acoperire
diferã de drajefiere, unde fiecare aplicare de strat de aco-
perire se întinde de pe o tabletã pe alta înainte de uscare;
– cantitate de cãldurã suficientã sub formã de aer de uscare
pentru a asigura cãldura latentã necesarã evaporãrii
solventului. Acest aspect este deosebit de important `n
cazul pulverizãrii cu soluþie apoasã;
– ventilare bunã pentru a asigura îndepãrtarea prafului ºi
a vaporilor solvenþilor.
De-a lungul timpului, în procesul de acoperire cu film,
echipamentele utilizate iniþial pentru acoperirea cu zahãr
au fost adaptate în mod continuu. Astfel, deºi în acope-
rirea cu film este încã practicatã aplicarea lichidului de
acoperire prin turnare, astãzi, de cele mai multe ori, se
recurge la aplicarea acestuia prin pulverizare. Echipamentele
de pulverizare a fluidului sunt, aºa cum s-a prezentat la
pct. 7.2.1, de douã tipuri, asigurând:
– pulverizarea fãrã aer când lichidul de acoperire este
pompat sub presiune printr-o duzã de pulverizare cu
orificii foarte mici, producându-se atomizarea acestuia,
ca urmare a expansiunii rapide la ieºirea din duzã;
– pulverizarea cu aer, când lichidul este pompat fãrã
presiune sau cu o presiune foarte micã prin duzã ºi este
atomizat prin intermediul curentului de aer comprimat
care vine în contact cu fluidul, ca urmare a trecerii lor
împreunã prin duzã.
Tehnologia de pulverizare a fluidului prin duze fãrã aer
este utilizatã pe scarã largã în procesele de acoperire cu
solvenþi organici, pe când pulverizarea cu duze cu aer este
preferatã în echipamentele de laborator sau în procesele
de acoperire în mediu apos. Pulverizarea fluidului de aco-
perire permite atomizarea foarte finã a picãturilor, care
astfel se depun pe nucleele aflate în miºcare, asigurând o
acoperire uniformã. Este evitatã lipirea acestora, iar
uscarea se realizeazã rapid.
Pulverizarea fluidului de acoperire se poate realiza con-
tinuu sau discontinuu. În trecut, ca urmare a condiþiilor
mai scãzute de uscare în aparate, a preferinþei pentru sol-
venþi organici ºi pentru pulverizarea fãrã aer, interesul
pentru procesele discontinue a fost crescut datoritã posibi-
litãþilor de uscare mai bune în etapa de nepulverizare. În
ultimii ani, dezvoltarea procesului de acoperire prin utili-
zarea echipamentelor cu performanþe îmbunãtãþite de uscare
a permis aplicarea formulãrilor apoase ºi conducerea pro-
cesului de acoperire continuu.
Amestecarea mai eficientã a patului de nuclee este asigu-
ratã de folosirea tobelor de acoperire rotative cu o anumitã
607
geometrie (PELLEGRINI), a tobelor prevãzute cu sistem
de ºicane, a tobelor perforate ºi a echipamentelor de aco-
perire în pat fluidizat.
Pentru creºterea eficienþei de uscare, s-au adus îmbunã-
tãþiri, în sensul optimizãrii schimbului de aer, mai ales în
tobele de acoperire. Sunt recomandate tobele cu tub de
imersie, cu sabie de imersie ºi cele perforate. Din nou,
acoperirea cu film în pat fluidizat este preferatã datoritã
potenþialului mare de a asigura uscarea eficientã a mate-
rialului.
Procesele de acoperire cu film, atât cele care se desfã-
ºoarã în tobe, dar, mai ales, cele cu pat fluidizat, pot fi
automatizate, fapt care permite un control mai bun al
fiecãrei operaþii.
7.4.2.5. Variabile tehnologice în procesul de acoperire
cu film
În procesul de acoperire, trebuie sã se asigure un raport
optim între viteza de aplicare a filmului de acoperire ºi
viteza de evaporare a solventului. Abaterea de la acest
echilibru poate determina dificultãþi în acoperire sau în
randamente.
Variabilele tehnologice care trebuie controlate în
procesul de acoperire se grupeazã în patru categorii care
depind de:
– substratul de acoperire;
– echipamentul utilizat;
– fluidul de acoperire ºi pulverizarea acestuia;
– aerul de uscare.
Mãrimea suprafeþei de acoperire a substratului influen-
þeazã cantitatea de material de acoperire necesarã. Aplicarea
unui film de aceeaºi grosime necesitã, în mod corespun-
zãtor, o cantitate mai micã sau mai mare de fluid de acope-
rire. Forma nucleelor influenþeazã amestecarea acestora
ºi, de asemenea, mãrimea încãrcãturii este importantã.
Echipamentul de acoperire ales, tobã sau sistem cu pat
fluidizat, se reflectã asupra eficienþei procesului.
În cazul tobelor de acoperire, o însemnãtate mare o are
forma acestora, prezenþa ºicanelor, viteza de rotaþie ºi
încãrcarea cu material, toate acestea influenþând ames-
tecarea produsului de acoperit. Este necesarã asigurarea
unei miºcãri uniforme a nucleelor, pentru a se realiza o
repartizare egalã a materialului formator de film pe fiecare
unitate. Prezenþa ºicanelor îmbunãtãþeºte miºcarea, dar
trebuie avutã în vedere ciobirea sau spargerea nucleelor
dacã ºicanele nu sunt alese ºi utilizate corespunzãtor.
Viteza de rotaþie a tobelor influenþeazã atât amestecarea
nucleelor, cât ºi trecerea fiecãruia în dreptul jetului de
pulverizare. În mod obiºnuit, se utilizeazã o vitezã de
10-15 rpm pentru acoperirea cu filme neapoase ºi de
3-10 rpm pentru acoperirea cu fluide apoase.
În echipamentele cu pat fluidizat, este importantã
direcþia de pulverizare a fluidului de acoperire (de sus, de
jos sau tangenþial).
Variabilele dependente de fluidul de acoperire se referã
la compoziþia acestuia ºi la caracteristicile de pulverizare.
Acoperirea ºi îndepãrtarea solventului sunt influenþate
de natura fluidului (soluþie sau dispersie), de viscozitatea
soluþiei, de natura solventului (apos sau neapos) ºi de
conþinutul în substanþe. Variabilele corelate cu pulveri-
zarea fluidului de acoperire se referã la viteza de aplicare,
gradul de atomizare, forma jetului ºi distanþa de la duzã la
608 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
patul de nuclee. Primele trei variabile sunt interdependente
ºi în cazul pulverizãrii fãrã aer, sunt influenþate în mod
direct de presiunea lichidului ºi forma duzei. În pulveri-
zarea cu aer, presiunea lichidului ºi orificiul duzei deter-
minã viteze de curgere, iar gradul de atomizare ºi forma
jetului sunt influenþate de presiunea, volumul ºi forma
jetului de aer. Viteza potrivitã de aplicare a soluþiei trebuie
corelatã cu miºcarea nucleelor ºi cu eficacitatea sistemului
de uscare.
În cazul în care pulverizarea se realizeazã la o distanþã
prea mare faþã de nucleu, apare o eficienþã redusã de
acoperire ºi pierdere de material. O pulverizare prea apro-
piatã determinã o supraumectare a nucleelor. Astfel, în timpul
procesului de acoperire, se impune ajustarea distanþei de
pulverizare a soluþiei faþã de patul de nuclee, prin modi-
ficarea poziþiei duzei. În echipamentele de capacitate mai
mare, se utilizeazã mai multe duze de pulverizare.
Gradul de atomizare, respectiv mãrimea ºi distribuþia
granulometricã a picãturilor, este determinat de mãrimea
orificiului, de forma duzei, presiunea lichidului ºi a aerului
destinat atomizãrii, de volumul aerului ºi de viscozitatea
fluidului de acoperire. O atomizare prea avansatã face ca
unele picãturi sã se usuce prin evaporare înainte de a atinge
nucleele, ceea ce are ca efect obþinerea unei suprafeþe de
acoperire rugoase. O insuficientã atomizare face ca picã-
turile mari de lichid sã umecteze nucleele în exces, ceea ce
produce lipirea acestora sau efectul de „coajã de portocalã”.
Variabilele tehnologice dependente de aerul de uscare
sunt temperatura, volumul, viteza ºi calitatea acestuia,
precum ºi metoda de uscare ºi balanþa dintre fluxul aerului
de intrare ºi de ieºire. În general, creºterea temperaturii
patului de nuclee ºi a camerei de acoperire înainte de
începerea operaþiei de acoperire propriu-zisã determinã o
evaporare mai rapidã a solventului. Volumul ºi viteza
aerului depind de sistemul de uscare ºi de echipamentul
de acoperire. Unele fluctuaþii ale conþinutului în umiditate
ale aerului de intrare pot avea influenþe negative asupra
calitãþii acoperirii. Balanþa între fluxul aerului de intrare
ºi ieºire trebuie sã fie astfel fixatã încât pulberea ºi sol-
ventul sã fie reþinute în sistemul de acoperire.
Aceste variabile tehnologice, valabile atât în acoperirea
cu film, cât ºi în acoperirea cu zahãr, trebuie controlate pe
întreaga duratã a procesului.
Eficienþa acoperirii, datã de eficienþa echipamentului
utilizat, se calculeazã prin raportarea creºterii nete a
greutãþii comprimatelor la greutatea totalã a materialului
nevolatil aplicat pe comprimate. În cazul acoperirii cu
film, acesta trebuie sã aibã valori cuprinse între 90 [i
95%, iar în cazul acoperirii cu zahãr, atinge valoarea de
60% datoritã depunerii de material pe pereþii tobei.
7.4.2.6. Asigurarea identificãrii comprimatelor filmate
Pentru evitarea confuziei comprimatelor filmate la admi-
nistrare, acestea trebuie sã fie identificate cu uºurinþã dupã
aspectul lor.
Mijloacele de distincþie ale comprimatelor sunt:
– culoarea;
– imprimarea;
– forma ºi dimensiunea.
Acoperirea cu film a comprimatelor, proces ce implicã
depunerea unui film polimeric subþire, permite asigurarea
identificãrii acestuia prin toate aceste mijloace, dar uneori
cu limite.
Forma comprimatelor acoperite prin filmare este gene-
ratã de forma poansoanelor folosite la comprimare, iar
culoarea acestora, de prezenþa sau absenþa coloranþilor în
formularea comprimatelor ºi/sau a materialului de învelire.
Imprimarea comprimatelor filmate fie are la bazã diferite
gravuri în suprafaþa comprimatului destinat acoperirii care
trebuie evidenþiate, fie se realizeazã cu cernealã pe supra-
faþa filmului.
Evidenþierea gravurii prin filmare se realizeazã prin
douã tehnologii:
– primul proces are la bazã anizotropia privind indicele
de refracþie a aºa-numiþilor pigmenþi alb-transparenþi
(carbonatul de magneziu, carbonatul de calciu, talc).
La aplicarea unei suspensii polimerice conþinând astfel
de substanþe pe suprafaþa comprimatelor filmate colorate
ºi cu gravurã coloratã, aceste materiale se repartizeazã
pe toatã suprafaþa sub influenþa frecãrii reciproce. Apar
irizaþii diferite de culoare pe suprafaþa coloratã negravatã
faþã de zona gravatã, datoritã indicilor de reflexie diferiþi
ai filmului polimeric în cele douã zone. Suprafaþa colo-
ratã netedã apare mai luciosã ºi mai intens coloratã, pe
când în ºanþurile gravurii, filmul pare opac sau alb.
Comprimatele apar ca având gravuri albe pe fond colorat
(fig. 46).
Fig. 46. Comprimate filmate cu gravuri evidenþiate
(ROWE R.C. – 1996)
Alte combinaþii se pot obþine prin aplicarea unui film
polimeric colorat pe comprimatele gravate în relief, albe.
În acest caz, comprimatele filmate vor avea culoarea
corelatã cu colorantul folosit, iar gravurile apar ca o
versiune palã a acelei culori.
– în al doilea proces, se presarã într-o tobã de acoperire,
pe comprimatele gravate acoperite cu film alb sau
colorat, o pulbere albã sau coloratã constituitã din
substanþe anorganice (talc, dioxid de titan, silicat de
magneziu), amidon, zaharuri, derivaþi de celulozã (MC,
HPMC, HPC), pigmenþi coloraþi, ceruri, în diverse
asocieri. Excesul de material se îndepãrteazã prin
cernere, lustruire, sub influenþa unui flux de aer, prin
exhaustare printr-o conductã de evacuare acoperitã cu o
reþea sau prin alimentarea ºi evacuarea simultanã a
aerului din tobã. Pulberea se fixeazã apoi prin
supraacoperire cu un film polimeric incolor sau colorat
sau prin încãlzire pânã la topirea cerurilor.
În cazul evidenþierii gravurii, complexitatea imaginii este
restricþionatã de forma poansonului utilizat la comprimare.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
Sunt restricþii date de suprafaþa de ºtanþat, mãrimea
ºtanþãrii, prezenþa suprafeþelor cu boltã ºi modificarea
formei cãtre marginea ºtanþei.
Imprimarea constã în realizarea unei imagini pe supra-
faþa unui comprimat sau a unei capsule gelatinoase filmate,
folosind cerneluri colorate (fig. 47). ªi în acest caz, existã
douã tehnologii:
– imprimarea cu tipar în relief, când cerneala este întâi
aplicatã pe un rulou gravat cu imaginea de aplicat.
Amprenta este transferatã apoi prin intermediul unui
rulou de cauciuc pe suprafaþa comprimatului;
– imprimarea cu jet de cernealã, în care jetul de cernealã
este emis de o duzã sub presiune. Modulaþia curentului
generat de un convector acustic sau electromagnetic
produce picãturi uniforme care sunt încãrcate electro-
static în grade diferite. Picãturile mici încãrcate sunt
trecute printr-un câmp electrostatic unde sunt deviate în
modelul de matriþã dorit. Capetele de imprimare sunt în
permanenþã controlate de calculator.
Fig. 47. Exemple de comprimate filmate imprimate cu jet de
cernealã (ROWE R.C. – 1996)
În cazul imprimãrii, restricþiile date de suprafaþa de
imprimat nu sunt atât de severe, ca ºi la ºtanþare, dar sunt
totuºi prezente. O cerinþã obligatorie în procesul de impri-
mare este alinierea exactã a tabletelor care vor trece sub
ruloul de imprimare sau sub duza imprimantei, astfel încât
sã se asigure centrarea imaginii.
Pentru imprimare, este necesar un echipament adiþional
specializat care trebuie sã fie corespunzãtor mãrimii ºi
formei comprimatelor ºi sã prezinte un randament
maxim. Dispozitivul Image UK LTD cu tipar în relief are
performanþe de 150.000 de comprimate pe orã pentru
coduri simple ºi 84.000 pe orã pentru coduri mari, dacã
se realizeazã imprimarea pe o singurã faþã a comprima-
tului. Fiecare imagine necesitã un nou set de rulouri de
gravare.
În cazul imprimãrii cu jet de cernealã, imaginile pot fi
schimbate în câteva secunde prin intermediul unui tablou
de comandã.
În ambele cazuri, însã, modificãri ale mãrimii compri-
matelor necesitã, în general, schimbarea dispozitivului.
609
Fig. 48. Fluxul tehnologic de fabricare
a comprimatelor filmate
Procesul de acoperire cu film a comprimatelor a luat o
mare dezvoltare, datoritã scurtãrii etapelor, care sunt
destul de numeroase în cazul drajefierii.
Fluxul tehnologic de fabricare a comprimatelor prin
acoperire cu film este redat în fig. 48.
7.4.2.7. Defecte apãrute la acoperirea cu film
Defectele filmului apar datoritã formulãrii necorespun-
zãtoare a fluidelor de acoperire, erorilor apãrute la apli-
carea acestora, precum ºi a procesãrii incorecte a produ-
selor acoperite.
Crãparea filmului este produsã de existenþa unei tensiuni
interioare care depãºeºte capacitatea de extensie a aces-
tuia. Tensiunea interioarã poate fi mic[oratã prin modifica-
rea tipului ºi a concentraþiei de plastifiant sau de pigment.
Umflarea nucleului în timpul procesului de acoperire poate
cauza, de asemenea, crãparea filmului.
Detaºarea filmului în bucãþi mai mari sau sub formã de
solzi de pe nucleu este o consecinþã a faptului cã filmul nu
a aderat suficient pe suprafaþa nucleului, fie din cauza
lipofiliei substratului sau a lipsei de porozitate la suprafaþã,
fie din cauza unui conþinut prea mare de solide în fluidul de
acoperire. În aceste cazuri, se impune optimizarea formu-
lãrii pentru nucleu ºi/sau înveliº. Desfacerea filmului în
straturi se produce datoritã uscãrii rapide între douã aplicaþii
succesive. Pentru a evita acest inconvenient, se impune
obþinerea unui înveliº continuu prin aplicarea materialului
în cantitate suficientã de fiecare datã pentru a dizolva
porþiunea de film precedent ºi pentru a mãri astfel legãtura
cu materialul de învelire.
Formarea de bule sau goluri este determinatã de reþinerea
în film a unei porþiuni din solvent, ca urmare a pulverizãrii
soluþiei cu mare vitezã ºi a uscãrii rapide. Evaporarea solven-
tului prin uscare ulterioarã poate duce la apariþia acestor
bule. Aceastã problemã poate fi rezolvatã prin scãderea
vitezei de pulverizare ºi a temperaturii aerului de uscare.
610 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Formarea de bule în film poate apãrea ºi ca urmare a unei
insuficiente aderãri între film ºi nucleu.
Perforarea filmului apare când substanþele dispersate în
fluidul de acoperire încep sã se topeascã la temperatura
patului de nuclee în procesul de acoperire ºi interferã cu
polimerii formatori de film, producând goluri. În acest caz,
este necesarã fie înlocuirea acestor substanþe, fie scãderea
temperaturii patului de nuclee. Prezenþa golurilor în filmul
de acoperire poate fi determinatã ºi de o pulverizare prea
rapidã a lichidului de acoperire, nucleele umectate excesiv
încep sã se dezintegreze pe alocuri ºi sã se desprindã
granule individuale.
Încreþirea constã în apariþia a numeroase cute pe
suprafaþa înveliºului, fapt care indicã uscarea în condiþii
improprii sau o tendinþã naturalã a formatorului de film.
Acest fenomen are o amploare mai mare în cazul unui
film cu un conþinut prea mare de apã.
Exudarea constã în prezenþa unui film uleios sau a
picãturilor de lichid pe suprafaþa înveliºului, ca urmare a
incompatibilitãþii dintre componentele filmului. Plastici-
zanþii ºi agenþii tensioactivi sunt adesea exudaþi din film,
datoritã forþelor de coeziune puternice ale polimerului sau
datoritã temperaturii mari de uscare.
Arcuirea filmului peste liniile sau monogramele gravate
în comprimate este un proces în care filmul nu poate urmãri
perfect conturul denivelãrilor ºi nu se fixeazã perfect pe
substrat. În timpul uscãrii, filmul se adunã ºi iese din adân-
citurile substratului, formând un pod peste monograme
sau liniile de subdivizare. Este necesarã adãugarea de
plastifiant sau modificarea suprafeþei substratului. Uneori,
aplicarea soluþiei de acoperire în cantitate prea mare poate
determina umplerea însemnãrilor de pe nucleu ºi se impune
monitorizarea vitezei de aplicare a fluidului.
Suprafaþa matã apare în cazul în care, în timpul pulve-
rizãrii fluidului de acoperire, începe evaporarea solven-
tului din picãturi, acestea devenind prea viscoase, pentru
a forma un film neted ºi lucios. Se pot aduce îmbunãtãþiri
fie prin scãderea temperaturii aerului de uscare ºi a
Tabelul 18. Diferenþe între acoperirea cu zahãr ºi acoperirea cu film
Caracteristici Acoperire cu zahãr
Comprimate rotunde, cu grad mare de polizare
1. aspect
2. creºterea greutãþii datã de acoperirea cu 30-50%
materiale
3. linii de „rupere” nu este posibil
4. alte forme solide acoperire posibilã, dar cu importanþã acoperirea multiparticulelor foarte importantã
industrialã micã
Procese tehnologice procese în multe etape
1. etape
2. timp de acoperire tipic pentru un lot 8 ore, dar uºor de lungit
3. acoperiri funcþionale nu este posibilã
7.4.3. Acoperirea cu topituri fierbin]i
Procesul de acoperire a particulelor cu topituri fierbinþi
este mai puþin prezentat în literatura farmaceuticã. Mate-
rialul de acoperire este reprezentat fie de topiturile fierbinþi
ale unor componenþi (amestec xilitol-sorbitol, ciocolatã),
fie de soluþii în solvenþi organici ale unor substanþe cum ar
presiunii de pulverizare, fie prin adãugarea de plastifianþi.
Astfel de forme farmaceutice filmate mate pot fi supuse
ulterior lustruirii cu o soluþie de PEG 10%.
Încastrarea particulelor desprinse din nucleu în film
apare în cazul unei rezistenþe mecanice scãzute a nucleului.
Rugozitatea pronunþatã a filmului este cauzatã de poro-
zitatea nucleelor sau de uscarea unor picãturi pulverizate,
înainte de a atinge nucleul. În ambele cazuri, particule
foarte fine se depun la suprafaþa filmului. Se impune redu-
cerea gradului de atomizare a fluidului de acoperire ºi
apropierea duzelor de patul de nuclee. Rugozitatea poate
fi determinatã ºi de concentraþia prea ridicatã de pigment
sau polimer în solvent.
Aspectul de coajã de portocalã este datorat unei pulverizãri
ºi uscãri prea rapide, straturile formate sunt prea subþiri,
iar coalescenþa particulelor este incompletã. Uneori, picã-
turile foarte mici sunt uscate înainte de a se produce coales-
cenþa lor. Acest neajuns poate fi prevenit prin reducerea
vitezei de pulverizare ºi a temperaturii aerului de intrare.
Lipirea sau unirea comprimatelor se produce mai ales
în cazul celor cu formã planã sau aproape planã ºi este favori-
zatã de o pulverizare excesivã a fluidului de acoperire.
Pigmentarea filmului, respectiv colorarea neuniformã a
lui indicã migrarea plastifianþilor, a lacurilor sau a altor
aditivi din formulã. Acest fapt se întâmplã atunci când, în
timpul uscãrii, solventul aduce material solubil la suprafaþa
produsului. Pentru a preveni acest fenomen, este necesarã
prelungirea duratei de uscare ºi selectarea corespunzãtoare
a soluþiilor de acoperire.
Umflarea filmului este datoratã, de obicei, condiþiilor
improprii de conservare. Uscarea accentuatã poate forþa
evaporarea solventului din înveliº prea rapid, pentru ca
filmul sã se poatã acomoda. Umflarea apare ca urmare a
unei adeziuni reduse dintre film ºi suprafaþa substratului.
Remedierea acestei probleme se efectueaz\ prin reducerea
temperaturii de procesare ºi prelungirea timpului de uscare.
În tabelul 18, sunt redate principalele diferenþe între
acoperirea cu zahãr ºi cu film.
Acoperire cu film
reþine conturul zonei originale
în mod obiºnuit, nu sunt aºa de strãlucitoare
ca formele acoperite cu zahãr
2-3%
posibil
în formele cu eliberare modificatã
obiºnuit, o singurã datã
1,5-2 ore
uºor de adoptat pentru eliberarea controlatã
fi PEG, cearã. Pentru a se asigura o bunã distribuþie a lor,
soluþiile de acoperire trebuie sã fie încãlzite la o tem-
peraturã apropiatã punctului de topire a materialului. Dupã
acoperire, produsul este supus rãcirii pentru solidificare.
Acoperirea cu amestec de xilitol ºi sorbitol se poate
realiza prin pulverizarea topiturii în pat fluidizat sau în
toba prevãzutã cu tub de imersie. Se folosesc amestecuri
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
de xilitol ºi sorbitol (în raport de la 1:1 pânã la 9:1)
topite la temperaturi sub 100 °C. Datoritã structurii
microcristaline compacte a xilitolului, înveliºurile formate
sunt doar uºor permeabile pentru oxigen.
Acoperirea cu ciocolatã furnizeazã un înveliº obþinut
printr-un proces de rãcire a ciocolatei lichide. Amestecul
topit alcãtuit din pudrã de cacao, unt de cacao, zahãr ºi
lapte praf este topit la o temperaturã puþin peste punctul
de topire a untului de cacao (32-35 °C). Amestecul topit
se aplicã pe nuclee într-o tobã rotativã, la vitezã obiºnuitã.
Temperatura aerului în tobã ºi a aerului de rãcire trebuie
sã fie între 14 [i 18 °C. Substratul este acoperit cu câteva
încãrcãturi pentru a se realiza o învelire completã.
Acoperirea cu polietilenglicoli se realizeazã cu o soluþie
alcoolicã de PEG 4000 sau 6000. Acest procedeu se înca-
dreazã între acoperirile cu film ºi cele cu topituri fierbinþi.
În procesul de acoperire, se realizeazã, mai întâi, câteva
aplicaþii cu o soluþie 25% (aproximativ o orã), urmeazã apoi
acoperirea cu o soluþie 50%, pânã se ajunge la jumãtate
din greutatea nucleului (aproximativ patru ore), iar în ultima
etapã, se adaugã o soluþie 40% cu 0,1-0,23% colorant
(aproximativ o orã). Se realizeazã apoi uscarea timp de
trei ore la 50-55 °C. Lustruirea se efectueazã cu cearã.
Acoperirea cu cearã se realizeazã pentru întârzierea eli-
berãrii substanþei medicamentoase. Ceara sau alte materiale
(esteri ai acizilor graºi, alcooli graºi etc.) se dizolvã sau
Fig. 49. Prezentarea schematicã a acoperirii prin pulverizare uscatã (OBARA S. – 1999)
a) granulator centrifugal; b) pat fluidizat; c) tobã de acoperire
Nucleele supuse acoperirii prin pulverizare uscatã se
preîncãlzesc înainte de acoperire cu un curent de aer cald
la 40 °C. Se pulverizeaz\ apoi pe nuclee o cantitate micã
de soluþie apoasã de hidroxipropilmetilcelulozã (HPMC),
aproximativ 3-8% din greutatea nucleului, ºi se supun
uscãrii. HPMC are rolul de a împiedica pãtrunderea plasti-
fianþilor în nucleu, evitând dezagregarea acestuia. Pre-
stratificarea cu HPMC este necesarã în cazul granulelor,
peletelor sau microparticulelor. Se adaugã apoi aceto-
611
se suspendã în alcool sau hidrocarburi clorurate ºi se
aplicã peste nuclee în rânduri repetate, prin turnare sau
pulverizare în tobele de acoperire. Acoperirea se realizeazã
ºi în pat fluidizat, cu ulei de seminþe de bumbac parþial
hidrogenat, cu punct de topire de aproximativ 64 °C.
Nucleele sunt pãstrate în suspensie prin intermediul unui
curent de aer cald, care iniþial a avut temperatura de 60 °C,
iar apoi aceasta este ajustatã, astfel încât sã asigure nucle-
elor o temperaturã uºor sub punctul de topire al materia-
lului de acoperire. Materialul este dispersat cu o anumitã
vitezã, iar acoperirea continuã pânã se atinge 30% din
greutatea nucleelor. Particulele acoperite sunt supuse apoi
rãcirii la 40 °C, înainte de a opri procesul de fluidizare.
Dupã acelaºi principiu, s-au realizat acoperiri cu
Compritol 880 ATO (behenat de gliceril), în vederea
realizãrii unei cedãri prelungite a substanþelor active.
7.4.4. Acoperirea prin pulverizare uscat\
Este o metodã nouã de acoperire care utilizeazã derivaþii
de celulozã, în vederea obþinerii de înveliºuri enterosolubile.
Metoda constã în aplicarea polimerului de acoperire sub
formã de pulbere ºi pulverizarea simultanã a agentului
plastifiant, în absenþa solvenþilor organici sau a apei. Acope-
rirea uscatã se poate realiza în granulatorul CF, în pat
fluidizat sau în tobe de acoperire (fig. 49).
succinat de hidroxipropilmetilcelulozã (HPMCAS) ºi se
pulverizeazã plastifiantul. Procedeul trebuie astfel condus
încât dispersarea pulberii pe nuclee ºi pulverizarea plas-
tifiantului sã înceapã ºi sã se încheie în acelaºi timp.
Nucleele sunt uscate apoi cu aer cald. Pentru acoperirea
uscatã, se foloseºte HPMCAS micronizat (Aqoat AS-MF),
având particulele de aproximativ 10 mm. Prestratificarea
cu HPMC nu este necesarã în cazul acoperirii compri-
matelor.
612 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

7.4.5. Acoperirea prin comprimare Maºinile de comprimat DryCota (Manesty) au cuplate

Acest procedeu de acoperire se realizeazã pe cale uscatã ºi
constã în comprimarea unui amestec de pulberi sau granule
în jurul unui nucleu care conþine substanþa activã ºi care a
fost obþinut prin comprimare prealabilã. În matriþa unei
maºini de comprimat, se introduce o parte din pulberea
sau granulatul de acoperire, iar apoi se centreazã nucleul
comprimat, acesta având diametrul mai mic decât al matriþei.
Se adaugã din nou pulbere sau granulat de acoperire dea-
supra nucleului ºi are loc comprimarea produsului final.
Nucleele care au diametrul cuprins între 5 [i 10 mm
necesitã 70-150% (m/m) material de acoperire pentru un
strat de învelire cu o grosime de 1,5 mm.
Acoperirea prin comprimare are avantajul evitãrii umi-
ditãþii ºi cãldurii pentru substanþele active foarte sensibile
ºi permite evitarea unor incompatibilitãþi prin încorporare
separatã a substanþelor active în nucleu ºi în înveliº.
Pentru acoperire, se utilizeazã tipuri speciale de maºini
de comprimat.
Maºinile de comprimat rotative Presscoater (Kilian) sunt
alcãtuite dintr-un singur dispozitiv ºi utilizeazã ca nuclee
comprimate realizate într-o altã maºinã. În acest caz,
nucleele trebuie sã fie suficient de rezistente pentru a
suporta manipulãrile.
douã maºini rotative de comprimat. Nucleele obþinute prin
comprimare în prima maºinã de comprimat sunt dirijate
printr-un sistem de transfer la a doua maºinã rotativã care
executã învelirea.
Procedeul de acoperire prin comprimare prezintã dez-
avantajul cã necesitã echipamente de fabricare speciale,
complexe ºi costisitoare. De asemenea, comprimatele aco-
perite obþinute nu au un aspect atât de atrãgãtor ºi elegant
precum comprimatele filmate sau cele acoperite cu zahãr.
O modalitate modernã de acoperire prin comprimare
constã în realizarea înveliºului de acoperire ºi a nucleului
în aceeaºi matriþã, într-o singurã etapã. În acest caz, nu
este necesarã formarea separatã a nucleului, singura
condiþie care trebuie îndeplinitã pentru acoperirea prin com-
primare cu aceastã nouã metodã este aceea cã materialul
care formeazã nucleul trebuie sã posede foarte bune proprie-
tãþi de curgere în matriþã în timpul procesului. Echipamentul
de fabricare necesar pentru acoperirea prin aceastã metodã
are la bazã maºina de comprimat în trei straturi, cu
modificãri simple ale poansonului superior. Poansoanele
superioare folosite pentru producerea prin presare a
comprimatelor acoperite au fost proiectate sub forma unor
tije goale la interior ºi retractabile una în alta (fig. 50).

Fig. 50. Poansonul superior folosit în acoperirea prin comprimare,

prin realizarea unei cupe (HARIHARAN M. – 2002)
a. pozi]ie extins\; b. pozi]ie retractat\

În poziþia sa cea mai extinsã (fig. 50.a) poansonul
superior apasã în matriþã materialul formator de înveliº,
determinând formarea unei cupe. Aceastã cupã se umple
cu materialul formator de nucleu, iar apoi poansonul
superior extins va presa materialul nucleului în cupa iniþial
formatã. În final, poansonul în poziþie retractatã (fig. 50.b)
va comprima din nou material de acoperire peste cupa
umplutã cu substanþã activã, formând un capac.
În fig. 51 sunt prezentate detaliat etapele procesului de
acoperire prin comprimare cu aceastã metodã.

Fig. 51. Etapele procesului de acoperire prin comprimare cu formare de cupã (HARIHARAN M. – 2002)
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
Etapele 1-5 descriu formarea cupei. Are loc prima umplere
a matriþei cu materialul care va constitui înveliºul compri-
matului. Dupã comprimare, cupa formatã rãmâne în matriþã.
În etapa 6, se realizeazã alimentarea cu material formator
de nucleu, sub formã de pulbere sau granule. În etapele
7-9, are loc o a doua comprimare, uºoarã, cu poansonul
rãmas în poziþia extinsã. În etapa 10, se realizeazã a treia
umplere, din nou cu material de învelire, peste conþinutul
matriþei ºi are rol de capac. În procesul de comprimare
finalã, în etapele 12-15, poansonul superior se aflã în
poziþie retractatã ºi realizeazã comprimarea conþinutului
din matriþã, obþinându-se comprimatele acoperite.
7.4.6. Acoperiri func]ionale
Toate acoperirile descrise anterior sunt destinate mascãrii
gustului, ca mijloc de identificare sau alte motive.
Se preparã comprimate acoperite sau microparticule aco-
perite care îndeplinesc o funcþie farmaceuticã, de exemplu,
o eliberare entericã sau controlatã a formei farmaceutice,
ambele tipuri de eliberãri fiind specifice formelor cu
eliberare modificatã, descrise în cap. XXXVII.
7.4.6.1. Acoperiri pentru eliberare controlatã
Acoperirea cu film reprezintã una din cãile cele mai
efective de a conferi comprimatelor sau unui sistem de
microparticule (granule, pelete, sfere), o eliberare controlatã
a substanþei active.
Se mai acoperã minitablete, cristale de substanþe active,
complecºi de rãºini schimbãtoare de ion/substanþã activã.
În cazul sistemelor de microparticule, acestea pot fi intro-
duse în capsule gelatinoase tari sau pot fi comprimate direct,
prin procesele care sã nu distrugã înveliºul, filmul de
acoperire.
În acest scop, se utilizeazã polimeri insolubili în apã ºi
nepermeabili, ca etilceluloza ºi derivaþi acrilici.
1. Granule
Granulele care se acoperã cu înveliº pentru eliberare
controlatã se obþin prin procedee de ganulare modificatã
în aparate numite extrudere-sferonizoare, care supun
materialul la extrudere sub presiune ºi apoi la rotunjire.
Metodele au fost descrise în capitolul XXXIV, „Forme
farmaceutice cu particule aglomerate ºi agregate”.
2. Pelete
Aceste forme farmaceutice se obþin tot prin procedee
specifice de extrudere-sferonizare, cu formã specificã ºi
mãrimi mici: 0,7-2 mm.
Aceastã mãrime micã le oferã proprietãþi ca:
– pasajul prin sfincterul piloric ºi distribuirea de-a lungul
tractului gastrointestinal, faþã de comprimatele care au
un pasaj neregulat, deci o absobþie inconstantã;
– nu pun probleme de iritaþie ºi nu produc ulceraþii asupra
mucoasei gastrice, având mãrime micã;
– fiecare peletã individualã elibereazã substanþa activã,
dozele mici se pot dizolva [i absorbi uºor.
3. Sfere
Acestea sunt nuclee, sfere de zahãr (engl. beads, spheres
„non-pareil”) care se acoperã cu substanþa activã introdusã
într-un polimer adeziv ºi sferele sunt apoi uscate ºi aco-
perite cu un înveliº ce are eliberare controlatã (fig. 52).
613
Fig. 52. Diferite tipuri de sisteme de microparticule
I. granule cu substanþã activã acoperite, sferonizate:
1. înveliº cu eliberare controlatã; 2. substanþã activã
ºi excipienþi de granulare
II. sfere cu nucleu de zahãr, cu strat de substanþã activã
ºi acoperite: 1. înveliº cu eliberare controlatã;
2. substanþã activã ºi excipienþi; 3. nucleu de zahãr
Mecanismul de eliberare a substanþei active din micro-
particulele incluse în capsule gelatinoase dure transformate
în comprimate se produce într-un timp determinat, prin
trei moduri:
– difuzie: în contact cu fluidele apoase din tractul
gastrointestinal, apa pãtrunde prin difuzie în interiorul
particulei, are loc dizolvarea substanþei active, care va
difuza în exterior, prin înveliºul cu eliberare controlatã;
– eroziune: unele înveliºuri pot fi erodate gradat în timp
ºi elibereazã substanþa activã din pelete;
– osmoz\: prin pãtrunderea apei în interiorul peletei, se
poate crea o presiune osmoticã, dacã înveliºul se crapã,
substanþa activã în soluþie, iese în exteriorul peletei.
Aceste procese fizice vor fi descrise pe larg în cap.
XXXVII, „Forme farmaceutice cu eliberare modificatã”.
7.4.6.2. Acoperire entericã
Acest tip de acoperire specificã formelor cu eliberare
întârziatã, se utilizeazã pentru a proteja substanþa activã
din nucleul unui comprimat sã nu fie degradatã din mediul
acid din stomac:
– previne atacul asupra substanþelor active, la un pH acid
sau a substanþelor active nestabile la un pH scãzut;
– protejeazã stomacul de acþiunea iritantã a unor substanþe
active;
– faciliteazã absorbþia substanþelor active, care se absorb
în stomacul distal.
Pentru acoperire entericã, se utilizeazã polimeri ca:
acetoftalat de celulozã, polivinil acetat ftalat, derivaþi ai
acidului acrilic.
Acoperirea entericã se poate realiza în douã moduri:
– fie numai cu film enteric din polimeri insolubili;
– fie se aplicã un strat de zahãr ºi la exterior, un înveliº de
polimer enteric insolubil.
Bibliografie
1. Aitchen-Nichol C., Zang F., McGinity J.W.: Hot melt extrusion
of acrylic films. Pharm-Res. 1996, 13, 5, pp. 804-808.
2. Ansel H.C., Popovich G.N., Allen L.V.: Cp. 5, Peroral solids,
capsules, tablets and controlled release dosage forms, in:
Pharmaceutical dosage forms and drug delivery sistems, 6th
ed., Lea and Febiger, Williams and Wilkins, Baltimore, 1995.
3. Barthelemy Ph., Laforet J.P., Faran N., Joachim J.:
Compritol 888 ATO as an innovative hot melt coating agent
for prolonged release drug formulations, Gattefossé, PF
96277, 1996, 01, pp. 1-10.
614 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
4. Bauer K.H., Lehmann K., Osterwald H.P., Rothgang G.:
Coated pharmaceutical dosage forms, CRC Press, Boca
Raton, Medpharm Scien. Pyblish., Stuttgart, 1998.
5. Bauer K.H., Frõmming K.H., Fuhrer C.: Kap.14 – Feste
arzneiformen, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie,
6 aufl. W.V. mbH, Stuttgart, 1999.
6. Cole G., Hogan J., Aulton M.E.: Pharmaceutical Coating
technology, Ed. Taylor and Francis, Edinburgh, 1995.
7. Cole G.: Evaluating development and production costs:
tablets versus capsules, Pharm. Technol. Eur.. 1998, 5,
pp. 19-27.
8. Fourman G.L., Hines C.W., Hritsko R.S.: Assessing the
uniformity of aqueous film coating applied to compressed
tablets. Pharm. Techn. 1995, 19, pp. 70-76.
9. Fukumori I.: Coating of multiparticulates using polymeric
dispersions, in: Multiparticulate oral drug delivery. Drugs
and the pharmaceutical science, Vol. 65, ed. by Ghebre-
-Sellassie I., M. Dekker, Inc. New York, 1994, pp. 79-117.
10. Grosvenor M.P., Stanitorth J.N.: The influence of water on
electrostatic charge retention and dissipation in pharmaceutical
compacts for powder coating. Pharm. Res. 1996, 13, 11,
pp. 1726-1727.
11. Hariharan M., Gupta V.K.: A novel concept for the
production of compression-coated tablets. Pharm. Techn.
Eur. 2002, 14, 4, pp. 46-55.
12. Hogan J.: Coating of tablet and multiparticulates, cp. 28,
in: Aulton M.E.: Pharmaceutics, the science of dosage
form design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002.
13. Jones D.M.: Factors to consider in fluid-bed processing.
Pharm.Tech. 1985, 9, pp. 50-62.
14. Jozwiakowski M.J., Franz R.M., Jones D.M.: Characte-
rization of a hot-melt fluid bed coating process for fine
granules, Glatt®, Pharm. Res., 1990, 7, 11, pp. 1-10.
15. Kaynarca E., Öner L., Kas H.S.: Fluidiyed bed coating method
for coating glicazide granular particles, Proc. 3rd World
meeting APV/APGI, Berlin, 2000, 3-6 april, pp. 173-174.
16. Kottke M.K., Rudnic E.M.: Tablet dosage forms, cp. 10
in: Banker G. S., Rhodes C. T.: Modern pharmaceutics,
Ed. M. Dekker Inc., New York, Basel, 2002.
17. Le Hir A.: Pharmacie Galenique, 7ème Ed., Masson,
Paris, 1997.
18. Lehmann K., Petereit H.: Film coating based on aqueous
polymethacrylate dispersions for sustained in the intestinal
tract, Pharm. Ind., 1993, 55, 6, pp. 615-618.
19. Leucuþa S.E.: Tehnologie farmaceuticã industrialã, Ed.
Dacia, Cluj-Napoca, 2001.
20. Marshal K., Rudnic E.M.: Tablet dosage forms, cp. 10,
in: Bawker G. S., Rhodes C. T.: Modern pharmaceutics,
Ed. M. Dekker Inc., New York, 1990.
21. Mathur L.K., Forbes S.J., Yelnigi M.: Characterization
techniques for the aqueosus film coating process. Pharm.
Tech. 1984, 42, 8, pp. 42-49.
22. Mehta A.M., Valazza M. J., Abele S.E.: Evoluation of
fluid-bed processing for enteric coating systems, Glatt®,
Pharm. Technol. 1986, 4, pp. 1-8.
23. Obara S., Maruyama N., Nishigama Y., Kokubo H.:
Dry-coating: an innovative enteric coating method using a
cellulose derivative. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1999, 47,
pp. 51-59.
24. Oza K.P.: Contemporary coating method for the pharma-
ceutical industry. Indian J. Pharm. Educ. 1992, 26, 1,
pp.10-13.
25. Popovici A., Ban I.: Tehnologie farmaceuticã, Ed.
Tipomur, Tg. Mureº, 2004.
26. Porter S.C.: Coating of farmaceutical dosage forms, cp.
93 in: Gennaro A.R.: Remington: The science and
practice of pharmacy, vol. II, 19th Ed., Mack Publishing
Co., Easton, Pennsylvania, 1995 .
27. Porter S.C.: Coating pharmaceutical dosage forms, cp.
46, in: Gennaro A.R. – Remington: The science and
practice of pharmacy, 21st, Ed. Lippincott, Williams and
Wilkins, Philadelphia, 2005, pp. 929-938.
28. Rowe R. C.: Techology for enhancing the identification of
film-coated tablets. Pharm. Techn. Eur. 1996, 8, 10,
pp. 48-52.
29. Rowe R.C., Hall J., Roberts R.J.: Film coating
formulation using an expert system. Pharm. Techn. Eur.
1998, 10, 10, pp. 72-82.
30. Rowe R.C., Rowe M.D., Roberts R. J.: Formulating film
coatings with the aid of computer simulations. Pharm.
Techn. Eur. 1995, 7, 2, pp. 27-33.
31. Rowe R.C.: The cracking of film coatings on film coated
tablets – a theoretical approach with practical implications.
J. Pharm. Pharmacol. 1981, 33, pp. 423.
32. Rowe R.C., Upjohn N.G.: An expert system for the
identification and solution of film coating defects.
Pharm.Techn. Intern. 1993, 5, 3, pp. 34-39.
33. Rowley F.A.: Common problems in offset tablet printing.
Pharm. Techn. Eur. 1995, 19, 9, pp. 78-82.
34. Seitz J.A., Mehta S. P., Yeager J. L.: Tablet coating, cap.
12 in: Lachman L., Lieberman H. A., Kanig J. L., 3rd
ed., Lea and Febiger, Philadelphia 1986.
35. Stãnescu V.: Comprimate farmaceutice, Ed. Medicalã,
Bucureºti, 1972.
36. Stãnescu V.: Tehnicã farmaceuticã, Ed. Medicalã,
Bucureºti, 1983.
37. Ticó Grau J.R., Minarro Carmona M.: Formas farma-
ceuticas protegidas por envoltura. Grageas, cp. 37 in:
Fauli I. Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed.
Luzan, 2000, Madrid, 1993.
38. Ticó Grau J.R., Minarro Carmona M.: Formas farmaceuticas
protegidas por envoltura. Cubiertas peliculares, cp. 38 in:
Fauli I. Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed.
Luzan 2000, Madrid, 1993.
39. Zhou J., Williams T., Swopes H., Hale T.: Determination
of tablet coating distribution by deconvolution of uncoated
and coated tablet. Pharm. Res. 1996, 13, 3, pp. 381-386.
8. Depozitare, expedi]ie, transport
Comprimatele ºi capsulele gelatinoase acoperite se condi-
þioneazã în cutii, folii sau blistere, acestea fiind ambalate,
împreunã cu prospectul, în cutii de carton inscripþionate.
Ambalajul asigurã conservarea acestora ferit de luminã ºi
umiditate, dar se impune ºi evitarea cãldurii pe toatã durata
depozitãrii.
Produsele sunt depozitate în camerele de carantinã ale
secþiei de fabricare ºi se eticheteaz㠄Produs în carantinã”
pânã la finalizarea analizelor de control. În cazul unui buletin
de analizã favorabil, sunt etichetate cu menþiunea „Corespun-
zãtor” ºi transportate în sectorul „Depozit” împreunã cu
documentele însoþitoare, iar apoi în sectorul „Expediþie”.
Depozitarea produselor acoperite se realizeazã în recipiente
bine închise, ferit de luminã, umiditate ºi cãldurã.
Transportul se efectueaz\ cu mijloace acoperite.
9. Caracterele [i controlul calit\]ii
Comprimatele acoperite au formã de discuri sau alte forme,
aspect uniform ºi fãrã pete, suprafaþa planã sau convexã,
continuã, de obicei, lucioasã; sunt albe sau colorate ºi
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
pot prezenta pe una sau pe ambele feþe diferite inscripþio-
nãri. Trebuie sã aibã aspect uniform ºi fãrã pete (FR X).
Conform supl. 2004 al FR X, comprimatele acoperite
au suprafaþã netedã, de obicei, coloratã ºi lucioasã; la
examinarea cu lupa a secþiunii lor, prezintã un nucleu,
înconjurat de unul sau mai multe straturi continue, cu o
structurã diferitã.
Controlul comprimatelor acoperite constã în
determinarea unor parametri fizico-chimici ca: aspect,
culoare, uniformitatea masei ºi a conþinutului, dezagregare
ºi dizolvare a substanþelor active.
În continuare, sunt prezentate prevederile supl. 2004 al
FR X:
– uniformitatea masei ºi uniformitatea conþinutului com-
primatelor acoperite, altele decât cele filmate poate fi
asiguratã printr-un control efectuat pe nucleu, în cazurile
justificate;
– uniformitatea masei ºi uniformitatea conþinutului com-
primatelor filmate se determinã ca ºi în cazul comprima-
telor ºi trebuie sã corespundã determinãrii uniformitãþii
masei preparatelor unidozã;
– dezagregarea comprimatelor acoperite, altele decât com-
primatele filmate trebuie sã corespundã determinãrii
dezagregãrii. Se utilizeazã ca mediu lichid apã R. Se
introduce un disc în fiecare tub. Se pune în funcþiune
aparatul timp de 60 min., cu excepþia cazurilor justi-
ficate ºi autorizate, apoi se examineazã aspectul probelor.
Dacã toate comprimatele nu sunt dezagregate, se repetã
determinarea pentru alte 6 comprimate, înlocuind apa R
cu acidul clorhidric 0,1 M. Comprimatele corespund
determinãrii dacã toate cele 6 comprimate sunt dezagre-
gate în mediul acid. Comprimatele filmate trebuie sã
corespundã determinãrii efectuate mai sus, când se pune
în funcþiune aparatul timp de 30 min., cu excepþia
cazurilor justificate ºi autorizate. Dacã comprimatele
acoperite sau comprimatele filmate nu corespund deter-
minãrii datoritã aderãrii la discuri, se repetã determinarea
pe alte 6 comprimate, eliminând discurile. Determinarea
este corespunzãtoare dacã toate cele 6 comprimate sunt
dezagregate. În cazul comprimatelor gastrorezistente sau
enterosolubile, determinarea dezagregãrii se realizeazã
în acid clorhidric 0,1 M ca mediu lichid ºi se pune în
funcþiune aparatul timp de dou\ ore sau pe durata auto-
rizatã, fãrã a adãuga discul. Timpul de rezistenþã variazã
în funcþie de formulare ºi este, de regulã, de dou\ pânã la
trei ore ºi niciodatã mai mic de o orã. Nici un comprimat
nu trebuie sã prezinte semne de dezagregare (exceptând
eventualele fragmente ale înveliºului) sau alte fisuri care
ar putea antrena pierderi ale conþinutului. Se înlocuieºte
soluþia acidã cu soluþie tampon fosfat pH 6,8 R ºi se
introduce un disc în fiecare tub. Se pune în funcþiune
aparatul timp de 60 min., apoi se examineazã aspectul
comprimatelor. Dacã comprimatele nu corespund deter-
minãrii datoritã aderãrii, se repetã determinarea pentru
alte 6 comprimate, eliminând discurile. Determinarea
este corespunzãtoare dacã toate cele 6 comprimate sunt
dezagregate. În cazul capsulelor gastrorezistente, deter-
minarea dezagregãrii se realizeazã ca ºi în cazul compri-
matelor gastrorezistente;
– în cazul comprimatelor preparate din granule sau din
particule deja acoperite cu un înveliº gastrorezistent, se
efectueazã o determinare adecvatã pentru a demonstra
cã eliberarea substanþei (lor) active este corespunzãtoare.
615
Alte teste de control care pot fi aplicate preparatelor
acoperite sunt:
– studiul adeziunii filmului de nucleu;
– determinarea solvenþilor reziduali în înveliº;
– studiul rugozitãþii înveliºului;
– compararea culorii produselor de la un lot la altul;
– determinarea rezistenþei mecanice.
Formele farmaceutice solide acoperite trebuie sã-ºi
pãstreze calitatea ºi efectul terapeutic nemodificate pe
toatã perioada de valabilitate.
10. Biofarmacie. Biodisponibilitate
Biodisponibilitatea produselor solide acoperite este inferioarã
aceleia a produselor de acelaºi tip, dar neacoperite, deoa-
rece este necesar ca dupã administrare, înveliºul sã se dizolve,
s\ disperseze sau s\ se detaºeze pentru a permite ulterior
eliberarea substanþei active din forma farmaceuticã.
Pe scara biodisponibilitãþii substanþei medicamentoase,
formele farmaceutice acoperite deþin ultimul loc, absorbþia
scade în ordinea: Soluþii > Emulsii > Suspensii >
Pulberi > Capsule > Comprimate > Forme solide acoperite.
Prezenþa înveliºului oferã o barierã fizicã între nucleul
comprimatului ºi fluidele gastrointestinale.
Îndepãrtarea înveliºului reclamã o perioadã mai pre-
lungitã de timp pentru dezagregare, determinatã de natura
înveliºului.
10.1. Comprimate acoperite
În cazul acoperirii cu zahãr, natura cristalinã a zaharozei
în înveliº influenþeazã biodisponibilitatea.
În procesele de acoperire cu zahãr, nucleul comprima-
telor este învelit cu un strat continuu de film sau un polimer
greu solubil în apã ca selac sau acetoftalat de celulozã.
Filmul are rolul de a proteja nucleul comprimatului de
fluidele apoase, utilizate în etapele urmãtoare ale pro-
cesului de acoperire cu zahãr.
Acest strat impermeabil pentru apã poate întârzia eliberarea
substanþei active din comprimatele acoperite cu zahãr.
Problema a fost rezolvatã prin înlocuirea cu PEG solid
sau carbonat de calciu, care nu reduc impermeabilitatea
la apã a stratului de izolare, dar se dizolvã rapid în
fluidele gastrointestinale. Astfel reduc efectul de barierã
ºi asigurã o eliberare rapidã a substanþei active din com-
primate.
Alte posibilitãþi constau în acoperirea nucleului compri-
matelor cu un film solubil în apã ca HPMC; acesta nu are
influenþã asupra vitezei de dezagregare a comprimatului ºi
a etapei urmãtoare de dizolvare a substanþei active, deoa-
rece acesta se dizolvã rapid în fluidele gastrointestinale.
Materialele de acoperire hidrofobe, insolubile în apã ca
etilceluloza sau rezinele acrilice, formeazã un film barierã,
care întârzie ºi reduce viteza de eliberare a substanþei active.
Bariera formatã de substanþele de acoperire poate avea o
influenþã semnificativã asupra absorbþiei substanþei active
din comprimatele filmate, destinate unei absorbþii cu
vitezã rapidã.
Acest concept a fost însã utilizat pentru alte tehnologii,
în scopul de a obþine un control mult mai precis al eliberãrii
substanþei active, de exemplu, forme cu eliberare modificatã.
616 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
Substanþele active, cu doz\ terapeuticã relativ mare
formulate în comprimate se acoperã din urmãtoarele
considerente:
– creºterea acceptabilitãþii din partea pacientului;
– mascarea gustului neplãcut;
– facilitatea înghiþirii;
– traversarea rapidã a esofagului.
Substanþele medicamentoase care fac parte din aceastã
categorie sunt, în principal:
– antibioticele: fenoximetilpenicilina, ampicilina, doxi-
cilina, eritromicina, josamicina, rifampicina, spiramicina,
tetraciclina;
– antireumaticele: acid acetilsalicilic, ibuprofen, indome-
tacin, ketoprofen.
Înveliºul aplicat comprimatelor cu unele dintre substanþele
menþionate are ºi rolul de încetinire a eliberãrii substanþei
active ºi prin aceasta se evitã apariþia efectelor secundare.
Preparatele solide acoperite cu filme subþiri, uºor
solubile în apã, prezintã o biodisponibilitate asemãnãtoare
cu cea a preparatelor similare neacoperite.
10.2. Forme cu acoperire enteric\
10.2.1. Comprimate cu acoperire enteric\
Acest tip de formã farmaceuticã exemplificã utilizarea unui
înveliº barierã pentru controlul locului de eliberare a sub-
stanþei active dintr-un preparat solid cu administrare oralã.
Filmele de acoperire enterosolubile trebuie sã reziste
acþiunii sucului gastric, fapt care determinã o întârziere a
eliberãrii substanþei active ºi, în mod implicit, a biodispo-
nibilitãþii.
Ca înveliºuri enterice se utilizezã: acetoftalatul de celu-
lozã, HPMC ftalatul, copolimeri ai acidului metacrilic ºi
esterii sãi ºi polivinilacetoftalatul.
Aceste materiale nu se dizolvã la pH-ul gastric, dar se
dizolvã rapid la un pH în jur de 5, în intestinul subþire.
Aceasta este necesarã pentru a asigura disponibilitatea
substanþei active, care este absorbitã, mai întâi, în regiunea
proximalã a intestinului subþire.
Înveliºul enteric oferã urmãtoarele avantaje:
– este un mijloc de eliberare a substanþei active pânã ce
forma farmaceuticã ajunge în intestinul subþire;
– prin aceastã eliberare întârziatã, se obþine o protecþie a
substanþei active, care altfel ar putea fi distrusã dacã
este eliberatã în fluidul gastric;
– acoperirea entericã este un mijloc de a îmbunãtãþi bio-
disponibilitatea oralã a unor substanþe active, comparativ
cu substanþele convenþionale, neacoperite;
– în acest mod, se protejeazã stomacul faþã de substanþele
active care produc greaþã, vomã sau iritarea mucoasei
gastrice: aspirina, ibuprofen, dacã sunt eliberate în
acest loc;
– de asemenea, faþã de protecþia oferitã de acoperirea entericã,
eliberarea întârziatã a substanþei active are ca rezultat o
întârziere a debutului rãspunsului terapeutic.
Debutul rãspunsului terapeutic este, astfel, în mare mãsurã,
dependent de tipul de rezistenþã a comprimatului acoperit
enteric, în stomac.
Golirea gastricã a unor astfel de comprimate este un alt
proces; comprimatul este fie în stomac, fie în dudoden.
Ca urmare, substanþa activã nu se aflã eliberatã din comprimat
sau se aflã. Timpul de rezidenþã a unui comprimat în stomac
poate varia de la aproximativ 5 minute la mai multe ore.
Aceasta va produce variaþii intra- ºi intersubiecþi, în debutul
acþiunii terapeutice, în comprimate acoperite enteric.
Biodisponibilitatea formelor farmaceutice acoperite este
influenþatã ºi de proprietãþile aditivilor din formularea de
acoperire. De exemplu, plastifianþii cresc permeabilitatea
la apã ºi influenþeazã favorabil biodisponibilitatea, dar
aglutinanþii ºi glisanþii o influenþeazã în sens negativ.
Înveliºurile enterice au rol în mascarea gustului ºi mirosului
neplãcut al unor medicamente ºi îmbunãtãþirea stabilitãþii
acestora. Categoriile de substanþe medicamentoase la care
se aplicã acoperirea entericã sunt grupate dupã cum urmeazã:
• substanþe iritante ale mucoasei gastrice:
Acest tip de substanþe provoacã iritaþii care merg pânã la
ulceraþii ale mucoasei, produc greþuri etc. Din aceastã
categorie, fac parte:
– antiinflamatoarele nesteroidiene – indometacin,
diclofenac, fenilbutazonã;
– analgezicele antipiretice – aspirina, paracetamolul,
preparate cu clorurã de potasiu; nitrofurantoina.
• substanþe sensibile la pH-ul acid al stomacului:
Substanþe care pot fi inactivate parþial sau total de mediul
acid din stomac sunt:
– enzime pancreatice;
– glicozide cardiotonice: digitoxina, strofantina;
– eritromicinã;
– omeprazol;
– produse bacteriene pentru refacerea florei bacteriene
intestinale;
– N-etilcarbamidometil izoleucinã utilizatã în terapia
antitumoralã;
– dietilditiocarbamat pentru intoxicaþia cu nichel;
– iodura de tribenzoniu, benzodiazepine cu acþiune
antimicrobianã.
Dintre enzimele pancreatice, lipaza este sensibilã la pH
acid, dar proteaza ºi amilaza sunt practic distruse.
Eritromicina este inactivatã în stomac prin transformarea
ei în clorhidrat. Extrem de sensibil în mediu acid este
omeprazolul care poate fi protejat prin filmare cu
copolimeri ai acidului metacrilic.
• Laxativele de tip bisacodil care pentru o acþiune optimã
trebuie sã fie eliberate din comprimat în ultima porþiune
a intestinului subþire. La acest nivel, pH-ul este de 6-7,
un înveliº care se dizolvã la acest pH, se formuleazã pe
bazã de copolimeri ai acidului metacrilic. Eliberarea
bisacodilului la nivelul stomacului poate produce
refluxul duodenal cu toate consecinþele lui.
• Acidul 5-aminosalicilic
Pentru eficienþa în tratamentul colitei ulcerative CROHN,
substanþa din comprimate trebuie eliberatã în imediata
apropiere a colonului sau chiar în colon. Nivelul pH-ului
în colon (6-6,5) este influenþat de acizii organici volatili
rezultaþi din acþiunea bacteriilor asupra resturilor alimentare.
Înveliºul aplicat comprimatelor cu mesalazinã trebuie sã
reziste în cursul traversãrii stomacului ºi intestinului subþire
ºi sã se dizolve rapid în colon sau în apropierea lui.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE
10.2.2. Granule [i pelete (multiparticule)
cu acoperire enteric\
Formularea de produse acoperite enteric cu granule sau
pelete, conþinute în capsule gelatinoase cu dizolvare rapidã
sau în comprimate cu dezagregare rapidã va elimina mult
diferenþa acestor forme de procesul de golire gastricã, faþã
de comprimatele monolitice acoperite enteric.
Granulele acoperite sau peletele sunt suficient de mici
(mai mici de 1 mm diametru); acestea sunt capabile sã
treacã din stomac cu lichidele.
Aceste forme moderne expun o eliberare continuã, dar gra-
datã a substanþei active de la stomac la duoden ºi existã cedarea
completã a dozei de substanþã direct în duoden, aºa cum
se produce procesul la comprimatele cu acoperire entericã.
Mucoasa intestinalã nu este astfel expusã la o concen-
traþie localã de substanþã activã potenþial toxicã.
10.3. Acoperiri în scopul prelungirii ac]iunii
Formele farmaceutice solide dozate acoperite prezintã avantajul
de a permite, prin formulãri ºi tehnologii adecvate, admi-
nistrarea unor substanþe active atât pentru un efect rapid,
cât ºi pentru un efect întârziat sau prelungit.
Un fenomen similar are loc ºi în cazul preparatelor
acoperite, în vederea cedãrii controlate a substanþei active.
Utilizarea unor filme insolubile pentru acoperire, dar care
sunt mai mult sau mai puþin permeabile, permite eliberarea
treptatã a substanþei active. În unele cazuri particulare,
existã riscul ca anumite comprimate filmate în scopul
modificãrii cedãrii, sã strãbatã tractul gastrointestinal
intacte ºi sã fie eliminate ca atare.
Problemele care apar la acest tip de acoperire sunt
urmãtoarele:
– ajustarea profilului cedãrii la farmacocinetica substanþei
medicamentoase ºi la cerinþele terapeutice;
– comportarea la dezagregare ºi dizolvare a preparatului
în organism.
Grupe de substanþe medicamentoase condiþionate în
comprimate cu acþiune prelungitã:
• antihistaminice: maleat de clorfeniraminã, bromfeniraminã,
carbinoxaminã, dimenhidrinat, dimetinden, izotiopendil,
feniraminã.
Antihistaminicele au ca efecte secundare uscãciunea gurii,
somnolenþa etc. Prin acoperirea comprimatelor ce le
conþin, cedarea va fi întârziatã, iar concentraþiiile din
sânge nu vor atinge valorile care dau efecte nedorite.
• decongestionante: norfenefrin, fenilpropanolaminã,
etilefrinã.
• antitusive: codeinã, butamirat, oxeladinã.
Medicamentele din aceastã grupã prelucrate pentru
acþiune prelungitã prezintã avantajul extinderii acþiunii
ºi în timpul nopþii.
• secretolitice: ambroxol.
• antiasmatice: teofilinat de colinã, proxifilinã, teofilinã,
teofilinetiendinaminã, salbutamol, terbutalinã.
Se considerã cã, prin acoperirea în scopul cedãrii contro-
late, teofilina este mult utilizatã; modul de cedare îi asigurã
un nivel constant în sânge ºi ca urmare este mai bine toleratã.
• antihipertensive:
– betablocante: alprenolol, metoprolol, oxprenolol,
pindolol, propranolol;
– antagoniºti ai calciului: diltiazem, nifedipin, verapamil;
617
– clonidin\;
– dihidroergotamin\.
Antihipertensivele sunt prescrise pentru perioade lungi
de timp, uneori pentru toatã viaþa. Administrarea lor trebuie
sã aib\ loc la ore regulate. Preparatele cu eliberare întârziatã
se administreazã la interval de 12 ore într-o primã etapã
terapeuticã, iar dupã ameliorare, este suficient\ o singurã
administrare pentru o terapie susþinutã. Ele asigurã o con-
centrare constantã de substanþã medicamentoasã în sânge,
fãrã creºteri care pot fi dãunãtoare.
• hipolipemiante: benzofibrat, etofibrat, fenofibrat;
• glicozide cardiotonice: a-acetildigoxin\, digitoxin\,
g-strofantina;
• stimulante ale circulaþiei cerebrale: vincamina, xantinol-
nixotinat.
• antiinflamatoare nesteroidiene: diclofenac, indometacin.
Prin cedarea prelungitã, se îmbunãtãþeºte tolerabilitatea
ºi se prelungesc intervalele de administrare.
• psihofarmaceutice:
– tranchilizante: diazepam, oxazepam;
– neuroleptice: trifluoperazin\, flufenazin\, tioridazin\;
– antidepresive: amitriptilinã, dibenzipirinã.
La medicamentele din aceastã categorie, prelungirea
acþiunii se datoreazã atât acoperirii adecvate, cât ºi
structurii chimice.
• antiepileptice: carbamazepin\, acidul valproic.
În plus, eleganþa produselor acoperite cu zahãr sau cu
film, aspectul lor foarte plãcut le face mai plãcute la
utilizare, fapt care creºte acceptarea acestora de cãtre
pacienþi ºi, implicit, eficacitatea lor terapeuticã.
Bibliografie
1. Allenl V. Popovich G.N., Ansel H.C.: Ansel’s Pharmaceutical
dosage form and drug delivery systems, 8th Ed. Lippincott,
Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005, pp. 247-253.
2. Ansel H.C., Popovich G.N., Allen L.V.: Cp. 5, Peroral
solids, capsules, tablets and controlled release dosage
forms, in: Pharmaceutical dosage forms and drug delivery
systems, 6th ed., Lea and Febiger, Williams and Wilkins,
Baltimore, 1995.
3. Antal I. Zelko R., Roczey N., Plach J. Racz I.: Dissolution
and diffuse reflectance characteristics of coated theophylline
particles. Int.J.Pharm. 1997, 155, pp. 83-89.
4. Ashford M.: Bioavailability-physico-chemical and dosage
form factors, cp. 17, in: Aulton M.E.: Pharmaceutics. The
science of dosage form design. Ed. Churcill Livingstone,
Edinburgh, 2002, pp. 249-250.
5. Bauer K.H., Lehmann K., Osterwald H.P., Rothgang G.:
Coated pharmaceutical dosage forms, CRC Press, Boca
Raton, Medpharm Scien. Pyblish., Stuttgart, 1998.
6. Coupe A.J., Davis S.S., Evans D.F., Wilding I.R.:
Correlation of the gastric empting of non-disintegrating
tablets with gastrointestinal motility. Pharm. Res. 1991, 8,
pp. 1281-1285.
7. Gupta P., Bansal A.K.: Matrix-based oral controlled release
drug delivery systems. Part I Pharm. Technol. Eur. 2002,
14, 9, pp. 49-59.
8. Hamdani J., Amighi K., Benameur H., Moës A.J.: Development
and evaluation of prologed-release matrix pellets prepared
by melt granulation process. Proc. 3rd World Meeting
APV/APGI, 3-6 april, Berlin, pp. 503-504.
9. Kottke M.K., Rudnic E.M.: Tablet dosage forms, cp. 10
in: Banker G.S., Rhodes C.T.: Modern pharmaceutics,
ed. M. Dekker Inc., New York, Basel, 2002.
618 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|
10. Leucuþa S.E.: Introducere în biofarmacie, Ed. Dacia,
Cluj-Napoca, 1975.
11. Leucuþa S.E.: Biofarmacie ºi farmacocineticã, Ed. Dacia,
Cluj-Napoca, 2002.
12. Maciejewska A., Jachowicz R., Beatrice B., Delalande M.:
The influence of excipients on drug release from ternary
solid dispersion pellets. Proc. 3rd World Meeting APV/
APGI, 3-6 april, Berlin, pp. 907-908.
13. Marshal K., Rudnic E.M.: Tablet dosage forms, cp. 10,
in: Banker G.S., Rhodes C.T.: Modern pharmaceutics,
ed. M. Dekker Inc., New York, 1990.
14. Orban A., Dredan J., Zelko R., Antal I, Racz I.: Effect of
the plasticizer content on the dissolution characteristics of
Eudrogit coated metoprolol pellets. Pharmazie, 1998, 53,
pp. 802-803.
15. Porter S.C.: Coating of farmaceutical dosage forms, cp.
93 in: Gennaro A.R.: Remington: The science and
practice of Pharmacy, vol. II, 19th ed., Mack Publishing
Co., Easton, Pennsylvania, 1995 .
16. Porter S.C.: Coating pharmaceutical dosage forms, cp.
46, in: Gennero AR. Remington: The science and practice
of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams and Wilkins,
Philadeplphia, 2005, pp. 929-938.
17. Rowe R.C.: Adhesion of film coatings to tablet surfaces –
a theoretical approach based on solubility parameters. Int.
J. Pharm. 1998, 41, 3, pp. 219-222.
18. Seitz J.A., Mehta S. P., Yeager J. L.: Tablet coating, cap.
12 in: Lachman L., Lieberman H. A., Kanig J. L., 3rd
ed., Lea and Febiger, Philadelphia, 1986.
19. Ticó Grau J.R., Minarro Carmona M.: Formas farma-
ceuticas protegidas por envoltura. Grageas, cp. 37 in:
Fauli I. Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed.
Luzan 2000, Madrid, 1993.
20. Ticó Grau J.R., Minarro Carmona M.: Formas farma-
ceuticas protegidas por envoltura. Cubiertas peliculares,
cp. 38 in: Fauli I. Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica,
Ed. Luzan 2000, Madrid, 1993.
21. Wilding I.R., Hardy J.G., Sparovo R. A., Davis S.S.,
Daly P.B., English J. R.: In vivo evaluation of enteric coated
naproxen tablets using gamma scientigraphy. Pharm. Res.
1992, 9, 11, pp. 1436-1441.
22. *** British Pharmacopeia, London, 2004.
23. *** European Pharmacopeia, 5th ed., Strasbourg, 2004.
24. *** FR X, Supliment 2004, Ed. Medicalã, Bucureºti, 2004.
25. *** The United States Pharmacopoeia, USP/NF 28/23, 2004.