Farmacopee X Supliment 2001

FARMACOPEEA ROMN
EDIIA A X-A '
SUPLIMENT 2001
H I
EDITURA MEDICAL BUCURETI 2002
Coperta de: ADRIAN CONSTANTINESCU
Toate drepturile editoriale aparin n exclusivitate Editurii Medicale. Publicaia este marc nregistrat a Editurii Medicale, fiind protejat integral de legislaia intern i internaional. Orice valorificare a coninutului n afara limitelor acestor legi i a permisiunii editorilor este interzis i posibil de pedeaps. Acest lucru este valabil pentru orice reproducere - integral sau parial, indiferent de mijloace (multiplicri, traduceri, microfilmri, transcrieri pe dischete etc,).
ISBN 973-39-0471-6
COMISIA DE COORDONARE l REDACTARE
Coordonator: Prof. Dr. ION FULGA
\n 2^0
Redactor de carte: Farm.pr. DANIELA ENACHE
Traducere, armonizare i tehnoredactare computerizat: Farm.pr. DANIELA ENACHE Ing. chim. LILIANA STROIE Fiz. RUXANDRA MOCULESCU Consultani: Prof.Dr. SORIN LEUCUA, Prof.Dr. DUMITRU
LUPULEASA, Prof.Dr. M1RCEA PAVELESCU, Conf.Dr. MARIA TITIC DOGARU, Ing. PETRE PNCULESCU, Farm.pr. LILIANA COTENESCU, Farm.pr. RODICA BDESCU, Farm.pr. SIMONA RAICU.
Supliment 2001
PREFA
Qfyn
Suplimentul 2001 al Farmacopeei Romne ediia a X-a este redactat i publicat de Agenia Naional a Medicamentului, creia i revine, n temeiul prevederilor articolului 4 litera i) din Ordonana Guvernului Nr. 125 / 29.08.1998, elaborarea Farmacopeei
Romne i a Suplimentelor acesteia. Suplimentul 2001 al Farmacopeei Romne ediia a X-a cuprinde capitole generale, monografii individuale i generale, traduse i armonizate din Farmacopeea European ediia a IIl-a 1997 + Addendum 2001 i ediia a IV-a 2002, precum i reactivii necesari determinrilor prevzute n respectivele texte. Consiliul tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului a aprobat, prin Hotrrile Nr. 2 din 02. 03. 2001, Nr. 10 din 04. 05. 2001, Nr. 15 din 23. 06. 2001, Nr. 21 din 05. 10. 2001, Nr. 24 din 14. 12. 2001, Nr. 25 din 14. 12. 2001, coninutul capitolelor i monografiilor menionate i publicarea lor, n vederea oficializrii, n Suplimentul 2001 al Farmacopeei Romne ediia a X-a. Avnd n vedere c textele, cuprinse n Suplimentul 2001 al
Farmacopeei Romne ediia a X-a, sunt traduse i armonizate din Farmacopeea European, n caz de litigiu se iau ca referin textele din versiunile oficiale publicate de Consiliul Europei (n limbile englez i francez).
Famacopeea Romn ediia a X-a
Trebuie menionat, de asemenea, c este posibil s intervin anumite modificri n ediiile i Addendumurile ulterioare ale Farmacopeei Europene, cu referire la textele traduse i cuprinse n Suplimentul 2001 al Farmacopeei Romne ediia a X-a. Prevederile Suplimentului 2001 al Farmacopeei Romne ediia a X-a, intr n vigoare dup publicarea sa de ctre Agenia Naional a Medicamentului.
Prof. Dr. Ion Fulga Preedintele Ageniei Naionale a Medicamentului
Supliment 2001
CUPRINS
ry0
CAPITOLE GENERALE
2. METODE ANALITICE 2.1. Aparate
2.1.4. Site farmaceutice........................................................ 15
2.2. METODE FIZICE l FIZICO-CHIMICE 2.2.1. Claritatea i gradele de opalescen ale lichidelor. ..19 2.2.2. Gradele de coloraie ale lichidelor..............................21 2.2.4. Corespondena ntre reacia mediului, Ph-ul aproximativ i coloraia unor indicatori........... 27 2.2.42. Masa volumic a unui s o lid ...................................... 29
10
Famacopeea Romn ediia a X-a 2.9. METODE FARMACOTEHNICE
2.9.1, Dezagregarea comprimatelor i a capsulelor........... 35 2.9.2. Dezagregarea supozitoarelor i a ovulelor...............41 2.9.5. Uniformitatea masei preparatelor prezentate n doze unitare......................................................................... 45 2.9.6. Uniformitatea coninutului preparatelor prezentate n doze unitare................................................................47 2.9.7. Friabilitatea comprimatelor neacoperite.................... 49 2.9.8. Rezistena comprimatelor la rupere...........................51 2.9.9. Msurarea consistenei prin penetrometrie..............53 2.9.12.CIasificarea granulometric a pulberilor prin cernere ....58 2.9.13.Determinarea microscop limitei dimensiunilor particulelor la 59
2.9.15.Volumul aparent......................................................... 59 2.9.16.Curgerea pulberilor i granulelor...............................62 2.9.17.Volumul.extractbl......................................................65
Supliment 2001
11
2.9.20.Contaminarea cu particule: particule vizibile............69 2.9.21.Contaminarea cu particule: metode microscopice ...70 2.9.22.Timpul.de nmuiere al supozitoarelor lipofile............73 2.9.23.Densitatea picnometric a solidelor......................... 77 2.9.24.Rezistena supozitoarelor i ovulelor la rupere....... 80 2.9.27.Uniformitatea masei dozelor din preparatele
prezentate n recipiente multidoz............................83 2.9.28.Determinarea masei sau volumului eliberat n cazul preparatelor lichide i semi-solde............................ 84
4.REACTIVI
( Necesari determinrilor prevzute n monografiile acestui Supliment)
4.1.1. Reactivi...................................................................... 88 4.1.2. Soluii etalon pentru controlul limitelor de impuriti. 100 4.1.3. Soluii tam pon........................................................... 102 4.2.2. Soluii titrate.............................................................. 103
12
Famacopeea Romn ediia a X-a 5. TEXTE GENERALE
5.1,4.Calitatea ceutice 5.2.8.Reducerea
microbiologic
preparatelor
farma 109
riscului
transmiterii
agenilor
infecioi
responsabili de encefalopatia spongiform animal prin produse medicamentoase.................................112
MONOGRAFII INDIVIDUALE
(0008 ) Ap purificat.........................................................129 (0169 ) Ap pentru preparate injectabile......................... 134
MONOGRAFII GENERALE
(14-33 ) Produse vegetale m edicinale............................. 141
INDEX DE REACTIVI.......................................... ........ 147 INDEX ALFABETIC ............................................................... 153
CAPITOLE GENERALE
2. M E T O D E A N A L IT IC E
2.1. Aparate
Supliment 2001
15
SITE FARMACEUTICE
(Conform capitolului 2.1.4. din Farmacopeea European ediia a lll-a i Addendum 2001) Sitele sunt fabricate din materiale adecvate i au ochiurile ptrate. Pentru operaiile care nu au ca scop determinri analitice se pot utiliza site cu ochiuri circulare, al cror diametru interior este de 1,25 de ori mai mare dect dimensiunea ochiurilor ptrate ale sitei corespunztoare. Materialul sitei trebuie s fie inert fa de pulberile care sunt cernute. Gradul de finee prevzut n monografie este desemnat prin num rul sitei, care indic dimensiunea laturilor interioare ale ochiurilor, n micrometri i care figureaz ntre paranteze dup numele substantei (vezi tabelul 2.1.4.-1). Abaterea maxim admis1 pentru un ochi (+ X): dimensiunea fiecrui ochi nu trebuie s depeasc dimensiunea nominal cu mai mult de X, unde: X = 2/3(wD ,75> + 4( w0,25) w = dimensiunea nominal Abaterea admis pentru media ochiurilor ( V): media ochiurilor nu trebuie s varieze fa de dimensiunea nominal cu mai mult de V, unde: Y= 1 /2 7 K '98) + 1,6 Abaterea intermediar admis (+ 2): cel mult 6 % din totalul ochiurilor sitei trebuie s aib dimensiuni cuprinse ntre limitele nominal + X i nominal + Z , unde: Z = 1/2(X+ Y) Diametrul d al firului: diametrele firelor din tabelul 2.1.4.-1 se aplic pnzei metalice montate ntr-un cadru. Dimensiunile
1Vezi Norma Internaional ISO 3310/1 (1975).
16
nominale recomandate diametrelor firelor pot varia fa de aceste valori n limitele dm ax i cU. Aceste limite corespund unui interval de 15 % fa de dimensiunile nominale recomandate. La o sit standard firele de urzeal i cele de bttur trebuie s aib acelai diametru nominal. Tabel 2.1.4.-1 (valori n micrometn)
Numrul sitei Dimensiuni nominale ale ochiurilor 11200 8000 5600 4000 2800 2000 1400 1000 710 500 355 250 180 125 90 63 45 38 Abateri admise pentru ochiuri Abaterea maxim pentru un ochi + X 770 600 470 370 290 230 180 140 112 89 72 58 47 38 32 26 22 Abaterea pentru media ochiurilor Y 350 250 180 130 90 70 50 30 25 18 13 9,9 7,6 5,8 4,6 3,7 3,1 Abaterea interme diar +Z 560 430 320 250 190 150 110 90 69 54 43 34 27 22 18 15 13 Diametrul firului Dimensiuni nominale recoman date d 2500 2000 1600 1400 1120 900 710 560 450 315 224 160 125 90 63 45 32 30 Dimensiuni limit admise rfm ax 2900 2300 1900 1700 1300 1040 820 640 520 360 260 190 150 104 72 52 37 35 C fm in 2100 1700 1300 1200 950 770 600 480 380 270 190 130 106 77 54 38 27 24
2.2. METODE FIZICE l FIZICO-CHIMICE
- F arm acopeea R om n - Suplim ent 2001
Supliment 2001
19
CLARITATEA l GRADELE DE OPALESCEN ALE LICHIDELOR

(Conform capitolului 2.2.1. din Farmacopeea European ediia a lll-a i Addendum 2001) n eprubete identice, din sticl neutr, incolor i transparent, cu diametrul interior ntre 15 mm i 25 mm i cu fundul plat, se compar lichidul de analizat i suspensia de referin preparat extemporaneu i descris mai jos, grosimea stratului fiind de 40 mm. Dup cinci minute de la prepararea suspensiei de referin se examineaz lichidele de-a lungul axului eprubetei, pe fond negru, opernd n lumin natural difuz. Difuzia luminii trebuie s fie astfel nct s permit diferenierea cu uurin a suspensiei de referin I fa de ap R i a suspensiei de referin li fa de suspensia de referin I. Un lichid este considerat limpede dac claritatea sa este comparabil cu cea a apei R sau a solventului utilizat n condiiile de operare descrise mai sus, sau dac opalescena sa nu este mai pronunat dect cea a suspensiei de referin I.
20
REACTIVI Soluia de sulfat de hidrazin. Se dizolv 1,0 g sulfat de hidrazin R n ap R i se completeaz la 100,0 ml cu acelai solvent. Se las n repaus ntre 4 h i 6 h. Soluia de hexametilentetramin. ntr-un flacon de 100 ml cu dop rodat se dizolv 2,5 g hexametilentetramin R n 25,0 ml ap R. Suspensia de baz de opalescen. 25,0 ml soluie de sulfat de hidrazin se introduc n flaconul care conine soluia de hexametilentetramin. Se amestec. Se las n repaus timp de 24 h. Aceast suspensie se poate pstra timp de 2 luni ntr-un recipient de sticl cu suprafaa intact. Suspensia nu trebuie s adere de pereii recipientului i se agit bine nainte de ntrebuinare. Etalonul de opalescen. 15,0 ml suspensie de baz de opalescen se completeaz la 1000,0 ml cu ap R. Aceast suspensie se prepar n momentul utilizrii i se poate pstra cel mult 24 h. Suspensiile de referin. Se prepar suspensiile de referin conform tabelului 2.2.1.-1 de mai jos. Se agit bine nainte de ntrebuinare. Tabel 2.2.1.-1 I
E ta lo n de o p a le s c e n
I! 10,0 ml 90,0 ml
III 30,0 ml 70,0 ml
IV 50,0 ml 50,0 ml
5,0 ml 95,0 ml
Ap R
Supliment 2001
21
GRADELE DE COLORAIE ALE LICHIDELOR

(Conform capitolului 2.2.2. din Farmacopeea European ediia a lll-a i Addendum 2001) Pentru a aprecia gradul de coloraie al lichidelor n nuanele brungalben-rou se utilizeaz unul din cele dou metode de mai jos, precizate n monografie. O soluie este considerat incolor dac are acelai aspect ca apa R sau ca solventul, sau dac nu este mai intens colorat dect soluia de referin Bg, METODA I n eprubete identice, din sticl neutr, incolor i transparent, cu diametrul exterior de 12 mm, se compar 2,0 ml din lichidul de examinat cu 2,0 ml de ap R, de solvent sau de soluie de referin (vezi tabelul cu soluiile de referin) indicat n monografie. Se compar coloraiile n lumin natural difuz, prin examinare orizontal pe un fond alb. METODA II n eprubete identice, din sticl neutr, incolor i transparent, cu diametrul interior ntre 15 mm i 25 mm, cu fundul plat, se compar lichidul de examinat cu apa R, cu solventul sau cu soluia de referin (vezi tabelul cu soluiile de referin) indicat n monografie, grosimea stratului fiind de 40 mm. Se compar coloraiile n lumin natural difuz, prin examinare de-a lungul axului eprubetei pe un fond alb.
22
REACTIVI Soluiile primare Soluia galben. Se dizolv 46 g clorur feric R n aproximativ 900 ml amestec din 25 ml acid clorhidric R i 975 ml ap R, apoi se completeaz la 1000,0 ml cu acelai amestec. Se titreaz i se ajusteaz soluia la 45,0 mg FeCI3 6H20 pe mililitru, cu acelai amestec. Se pstreaz ferit de lumin. Tltrare. ntr-un flacon conic de 250 ml, cu dop rodat, se introduc 10.0 ml soluie, 15 ml ap R, 5 ml acid clorhidric R i 4 g iodur de potasiu R. Se nchide flaconul, se las n repaus, ferit de lumin timp de 15 min, apoi se adaug 100 ml ap R. Se titreaz iodul eliberat cu tiosulfat de sodiu 0,1 M n prezena a 0,5 ml amidon soluie R adugat la sfritul titrrii. 1 ml tiosulfat FeCI3 6H20 . de sodiu 0,1 M corespunde la 27,03 mg
Soluia roie. Se dizolv 60 g clorur de cobalt R n aproximativ 900 ml amestec din 25 ml acid clorhidric R i 975 ml ap R, apoi se completeaz la 1000,0 ml cu acelai amestec. Se titreaz i se ajusteaz soluia la 59,5 mg CoCI2 6H20 pe mililitru, cu acelai amestec. Titrare. ntr-un flacon conic de 250 ml, cu dop rodat, se introduc 5.0 ml soluie, 5 ml peroxid de hidrogen - soluie diluat R i 10 ml hidroxid de sodiu R 300 g/l. Se fierbe ncet timp de 10 min, se las s se rceasc, apoi se adaug 60 ml acid sulfuric diluat R i 2 g iodur de potasiu R. Se nchide flaconul i se dizolv precipitatul agitnd ncet. Se titreaz iodul eliberat cu tiosulfat de sodiu 0,1 M pn la coloraie roz, n prezena a 0,5 ml amidon - soluie R adugat la sfritul titrrii. 1 ml tiosulfat CoCI2 6H20. de sodiu 0,1M corespunde la 23,79 mg
Supliment 2001
23
Soluia albastr. Se dizolv 63 g sulfat de cupru R n aproximativ 900 ml amestec din 25 ml acid clorhidric R i 975 ml ap R, apoi se completeaz la 1000,0 ml cu acelai amestec. Se titreaz i se ajusteaz soluia la 62,4 mg CuS04 5H20 pe mililitru, cu acelai amestec. Titrare. ntr-un flacon conic de 250 ml, cu dop rodat, se introduc 10,0 ml soluie, 50 ml ap R, 12 ml acid acetic diluat R i 3 g iodur de potasiu R. Se titreaz iodul eliberat cu tiosulfat de sodiu 0,1 M pn la o slab coloraie brun deschis, n prezena a 0,5 ml amidon - soluie R adugat la sfritul titrrii. 1 ml tiosulfat CuS04 5H20 . Soluiile etalon Plecnd de la cele 3 soluii primare se prepar 5 soluii etalon, dup cum urmeaz (vezi tabelul 2.2.2.-1): Tabelul 2.2.2.-1 Volume e n mililitr Soluia y etalon
B (brun) GB (galben-brun) G (galben) GV (galben-verzuie) R (roie)
de
sodiu
0,1 M
corespunde
la
24,97 mg
Soluia * galben 3,0 2,4 2,4 9,6 1,0
Soluia roie 3,0 1,0 0,6 0,2 2,0
Soluia f albastr 2,4 0,4 0,0 0,2 0,0
Acid clorhidric 10 q/l 1,6 6,2 7,0 0,0 7,0
24
Soluiile de referin utilizate pentru Metodele I i II Plecnd de la aceste 5 soluii etalon, se prepar urmtoarele soluii de referin (vezi tabelele 2.2.2.-2, 2.2,2.-3, 2.2.2.-4, 2.2.2.5, 2.2.2.-6): Tabelul 2.2.2.-2. - Soluiile de referin B Volumele n mililitri Acid clorhidric Soluia etalon B 10 g/l 75,0 25,0 50,0 50,0 37,5 62,5 25,0 75,0 12,5 87,5 5,0 95,0 2,5 97,5 98,5 1,5 99,0 1,0
Soluia de referin Bi b2 b3 b4 b5 B B7 b8 b9
Tabelul 2.2.2.-3. - Soluiile de referin GB Volumele n mililitri Acid clorhidric Soluia etalon GB 10 g/l 100,0 0,0 75,0 25,0 50,0 50,0 25,0 75,0 12,5 87,5 5,0 95,0 2,5 97,5
Soluia t de referin GBi GB2 gb3 gb4 GB5 gb6 gb7
Supliment 2001
25
Tabelul 2.2.2.-4. - Soluiile de referin G Volumele n miiilitri Acid clorhidric Soluia etalon G 10 ci/l
1 00,0 0,0
Soluia de referin Gi G2 g3 g4 g5 g6 G7
75,0 50,0 25,0 12,5 5,0 2,5
25,0 50,0 75,0 87,5 95,0 97,5
Tabelul 2.2.2.-5. - Soluiile de referin GV Volumele n miiilitri Acid clorhidric Soluia etalon GV 10 g/l 25,0 75,0 15,0 85,0 8,5 91,5 5,0 95,0 3,0 97,0 1,5 98,5 0,75 99,25
Soluia * de referin i GV 1 gv2 gv3 gv4 GV6 GV7 O < c n
26
Tabelul 2.2.2.-G. - Soluiile de referin R Volumele n mililitri Acid clorhidric Soluia etalon R 10 cj/l 100,0 0,0 75,0 25,0 50,0 50,0 37,5 62,5 25,0 75,0 12,5 87,5 5,0 95,0
Soluia de referin Ri r2 r3 R4 Rs r6 r7
CONSERVARE Pentru Metoda I soluiile se pot pstra n eprubete sigilate, din sticl neutr, incolor i transparent, cu diametrul exterior de 12 mm, ferite de lumin. Pentru Metoda II se prepar soluiile de referin imediat nainte de utilizare, plecnd de la soluiile etalon.
Supliment 2001
27
CORESPONDENTA NTRE REACIA MEDIULUI, PH-UL APROXIMATIV l COLORAIA UNOR INDICATORI

9
(Conform capitolului 2.2.4. din Farmacopeea European ediia a 1 1l-a i Addendum 2001) La 10 mi soluie de analizat se adaug 0,1 ml indicator, conform tabelului 2.2.4.-1, dac nu se prevede altfel.
Tabelul 2.2.4.-1
] Reacie Alcalin pH >8 Indicator Hrtie de turnesol roie R Culoare Albastru |
Soluie de albastru de timol R (0,05 ml) Gri sau albastruviolet Slab alcalin 8,0-10,0 Soluie de fenolftalein R (0,05 ml)
Incolor sau roz Soluie de albastru de timol R (0,05 ml) Gri Hrtie de fenolftalein R
Puternic alcalin
>10
Rou
Soluie de albastru de timol R (0,05 ml) Albastruviolet
28
Neutr
6,0 - 8,0
Soluie de rou de metil R Soluie de rou de fenol R (0,05 ml)
Galben
Neutr la rou de metil 4,5 - 6,0
Soluie de rou de metil R
Rouportocaliu
Neutr la fenolftalein < 8,0
Soluie de fenoiftaiein R (0,05 m)
Incolor; roz sau rou la adugarea de 0,05 ml hidroxid alcalin 0,1 M
Acid
<6
Soluie de rou de metil R Soluie de albastru de bromtimoi R1
Portocaliu sau rou Galben
Slab acid
4,0 - 6,0
Soluie de rou de metil R Soluie de verde de bromcrezol R
Portocaliu Verde sau albastru
Puternic acid
<4
Hrtie de rou de Congo R
Verde sau albastru
Supliment 2001
29
MASA VOLUMIC A UNUI SOLID

(Conform capitolului 2.2.42. din Farmacopeea European ediia a lll-a i Addendum 2001) Masa volumic a unui solid corespunde masei sale medii pe unitatea de volum i se exprim de obicei n grame pe centimetru cub (g/cm3), dei unitatea internaional (SI) este kilogramul pe metru cub (kg/m ). Spre deosebire de gaze i lichide, a cror mas volumic nu depinde dect de temperatur i presiune, masa volumic a particulelor solide depinde i de structurarea moleculelor i, prin urmare, variaz n funcie de structura cristalin i de gradul de cristalinitate. Dac o particul solid este amorf, sau parial amorf, masa ei volumic poate s depind i de condiiile de preparare sau de prelucrrile ulterioare. Ca urmare, spre deosebire de fluide, dou solide echivalente chimic pot avea mase volumice diferite i aceast diferen reflect deosebirile de structur n stare solid. Masa volumic a particulelor constituente este o caracteristic fizic important a pulberilor farmaceutice. Masa volumic a particulelor solide poate avea valori diferite, n funcie de metoda utilizat pentru msurarea volumului acestor particule. Se pot distinge trei moduri de exprimare a masei volumice:
30
Famacopeea Romn ediia a X-a masa volum ic a cristalelor, care nu ia n considerare dect partea solid a produsului; masa volumic a cristalelor este denumit i mas volumic real, masa volum ic a particulelor, care ia n considerare i porozitatea intraparticuiar, masa volum ic vrac, care ia n considerare i volumul spaiilor interparticulare, care se formeaz n stratul de pulbere; masa volumic vrac este denumit i mas volumic aparent.
I.
Masa volumic a cristalelor
Masa volumic a cristalelor unei substane este masa medie pe unitatea de volum, excluznd orice spaiu liber din structurarea moleculelor. Ea constituie o proprietate intrinsec a substanei i este deci independent de metoda de determinare utilizat. Masa volumic a cristalelor se poate determina prin calcul sau prin msurare. A. Masa volumic a cristalelor calculat se la datele cristalografice (mrimea si cristaline elementare) obinute pentru exemplu prin difracie de raze X, i de substanei. determin plecnd de compoziia structurii un cristal perfect, de la masa moleculara a
B. Masa volumic a cristalelor msurat este raportul mas/volum obinut dup msurarea masei i volumului monocristalului.
II.
M a s a v o lu m ic a p a rtic u le lo r
Masa volumic a particulelor ia n considerare n acelai timp i masa volumic a cristalelor i porozitatea intraparticuiar (pori deschii i/sau nchii). Ea depinde prin urmare de valoarea
Supliment 2001
31
volumului determinat, care variaz la rndul lui n funcie de metoda de determinare utilizat. Masa volumic a particulelor se poate determina prin una din urmtoarele dou metode: A. Masa volumic determinat cu picnometrul: se determin prin msurarea volumului ocupat de o mas cunoscut de pulbere, prin echivalen cu volumul de gaz deplasat de pulbere ntr-un picnometru cu deplasare de gaz (2.9.23). n determinrile masei volumice cu picnometrul, volumul determinat include volumul ocupat de porii deschii, dar exclude volumul ocupat de porii nchii sau neaccesibili gazului. Datorit difuzibilitii foarte mari a heliului, care este gazul utilizat de preferin, majoritatea porilor deschii sunt accesibili gazului, astfel nct masa volumic a unei pulberi fin divizate, determinat cu picnometrul, difer n general puin de masa volumic a cristalelor. B. Masa volumic determinat cu porozimetrul cu mercur, denumit i masa volumic a granulelor. n acest caz volumul determinat exclude contribuia porilor nchii, dar include volumul porilor deschii cu dimensiuni superioare unei valori limit. Aceast dimensiune limit a porilor, sau diametru minim de acces, depinde de presiunea maxim de intruziune a mercurului aplicat n timpul msurrii. La presiunile de lucru normale, mercurul nu ptrunde n porii de dimensiuni foarte mici care sunt accesibili heliului. Pentru aceeai prob, se pot obine mai multe valori pentru masa volumic a granulelor, deoarece, pentru fiecare presiune de intruziune aplicat, se poate determina o mas volumic corespunztoare diametrului minim de acces la aceast presiune.
iii.
Masa volumic vrac i masa volumic dup tasare
Masa volumic vrac a unei pulberi include i volumul spaiilor interparticulare. Prin urmare, ea depinde n acelai timp de masa
32
volumic a particulelor i de aranjarea spaial a acestora n stratul de pulbere. Masa volumic vrac a unei pulberi este adeseori greu de msurat, deoarece cea mai uoara perturbare a stratului de pulbere poate duce la schimbarea masei volumice. Este deci esenial s se precizeze, pentru orice msurare a masei volumice vrac, modul n care a fost efectuat determinarea. A. Masa volumic vrac se determin prin msurarea volumului ocupat de o mas cunoscut de pulbere, introdus ntr-un cilindru gradat, dup cernerea printr-o sit (2.9.15). B. Masa volumic dup tasare se determin provocnd tasarea unei probe de pulbere introdus ntr-un cilindru gradat. Dup citirea volumului iniial, cilindrul este supus unor ocuri mecanice i se continu citirile pn cnd schimbrile de volum observate sunt minime (2.9.15).
2.9. METODE FARMACOTEHNICE
3 - Farm acopeea Rom n - Suplim ent 2001
Supliment 2001
35
DEZAGREGAREA COMPRIMATELOR l A CAPSULELOR

(Conform capitolului 2.9.1. din Farmacopeea European ediia a lll-a i Addendum 2001) Aceast metod se utilizeaz pentru a determina capacitatea comprimatelor i a capsulelor de a se dezagrega n mediu lichid, n timpul prevzut i n condiii bine definite. Utiliznd aparatul n condiiile experimentale descrise mai jos, dezagregarea este considerat complet atunci cnd: a) nu mai este nici un reziduu pe sita metalic, sau b) dac mai rmne un reziduu, acesta este constituit numai dintr-o mas moale, care nu conine un nucleu palpabil i neimpregnat, sau cnd c) pe sita metalic nu mai rmn dect fragmente din nveliul comprimatelor acoperite sau fragmente din nveliul capsulelor, care pot eventual s adere pe faa inferioar a discului, n cazul n care se utilizeaz discul.
36
Se va aplica una din metode, dup caz.
DETERMINAREA A - COMPRIMATE l CAPSULE DE DIMENSIUNI NORMALE APARAT Partea principal a aparatului (vezi figura 2.9.1.-1) este constituit dintr-un dispozitiv rigid care susine 6 tuburi cilindrice din sticl. Fiecare tub are o lungime de 77,5 2,5 mm i un diametru interior de 21,5 mm; peretele are o grosime de aproximativ 2 mm. Fiecare din aceste tuburi este prevzut cu un disc cilindric (cu diametrul de 20,7 0,15 mm i grosimea de 9,5 0,15 mm) din material plastic transparent, cu densitatea relativ cuprins ntre 1,18 i 1,20. Fiecare disc prezint 5 orificii cu diametrul de 2 mm: un orificiu central i alte 4 dispuse la distane egale pe un cerc cu raza de 6 mm; faa lateral a discului este prevzut cu 4 lcae situate la distane egale, de 9,5 mm lime pe 2,5 mm adncime n partea superioar i de 1,6 mm pe 1,6 mm n partea inferioar. Tuburile sunt meninute vertical de 2 plci, separate i suprapuse, din material plastic transparent, de 90 mm diametru i 6 mm grosime, care prezint cte 6 orificii fiecare. Orificiile sunt echidistante fa de centrul plcii i dispuse la distane egale ntre ele. Sub placa inferioar este fixat o sit metalic din fire de oel inoxidabil, cu diametrul de 0,635 mm i ochiurile de 2,00 mm. Plcile sunt meninute la o distan de 77,5 mm de ctre nite tije metalice verticale situate periferic; placa superioara are fixat n centrul su o tij metalic care permite cuplarea acestui dispozitiv la partea mecanic a aparatului, asigurnd o micare vertical, alternativ i regulat, cu amplitudinea ntre 50 mm i 60 mm; numrul de curse complete, urcare i coborre, este de la 28 la 32 pe minut. Aparatul este aezat de preferin ntr-un vas cilindric de un litru, sau n orice alt recipient convenabil. Volumul lichidului care se introduce n vas este ales astfel nct, atunci cnd dispozitivul este n poziia cea mai nalt, sita metalic s fie la cel puin 15 mm sub suprafaa lichidului, iar atunci cnd dispozitivul este n poziia
Supliment 2001
37
cea mai joas, sita s fie la cel puin 25 mm de fundul vasului, extremitile superioare ale tuburilor deschise rmnnd deasupra suprafeei lichidului. Un dispozitiv adecvat menine temperatura lichidului ntre 36C i 38C.
Figura 2.9.1.-1. Dimensiuni n milimetri
38
Elementele mecanice descrise pot suferi modificri de detaliu, dar cotele tuburilor de sticl i cele ale sitei metalice trebuie s fie conforme cu prevederile de mai sus. MOD DE LUCRU In fiecare din cele 6 tuburi se introduce un comprimat sau o capsul, apoi un disc, dac este prevzut astfel; se aeaz dispozitivul n vasul cilindric coninnd mediul lichid indicat. Se las aparatul s funcioneze timpul prevzut. Dup acest timp se scoate dispozitivul i se examineaz starea comprimatelor sau a capsulelor. Determinarea este corespunztoare dac toate probele sunt dezagregate complet.
DETERMINAREA B - COMPRIMATE l CAPSULE DE DIMENSIUNI MARI APARAT Partea principal a aparatului (vezi figura 2.9.1.-2) este constituit dintr-un dispozitiv rigid care susine 3 tuburi cilindrice din sticl. Fiecare tub are o lungime de 77,5 2,5 mm i un diametru interior de 33 0,5 m; peretele are o grosime de 2,5 0,5 mm. Fiecare din aceste tuburi este prevzut cu un disc cilindric (cu diametrul de 31,55 0,15 mm i grosimea de 16,4 0,1 mm) din material plastic transparent, cu densitatea relativ cuprins ntre 1,18 i 1,20. Fiecare disc prezint 7 orificii cu diametrul de 3,15 mm: un orificiu central i alte 6 dispuse la distane egale, pe un cerc cu raza de 4,2 mm fa de centrul discului. Tuburile sunt meninute vertical de 2 plci, separate i suprapuse, din material plastic transparent, de 97 mm diametru i 9 mm grosime, care prezint cte 6 orificii fiecare. Orificiile sunt echidistante fa de centrul plcii i dispuse la distane egale ntre ele.
Supliment 2001
39
Sub placa inferioar este fixat o sit metalic din fire de oel inoxidabil, cu diametrul de 0,62 0,02 mm i ochiurile de 2,0 0,2 mm. Plcile sunt meninute la o distan de 77,5 mm de ctre nite tije metalice verticale situate periferic; placa superioara are fixat n centrul su o tij metalic, care permite cuplarea acestui dipozitiv la partea mecanic a aparatului, asigurnd o micare vertical, alternativ i regulat, a crei amplitudine este de 55 2 mm; numrul de curse complete, urcare i coborre, este de la 29 la 32 pe minut. Aparatul este aezat de preferin ntr-un vas cilindric de un litru, sau n orice alt recipient convenabil. Volumul lichidului care se introduce n vas este ales astfel nct, atunci cnd dispozitivul este n poziia cea mai nalt, sita metalic s fie la cel puin 15 mm sub suprafaa lichidului, iar atunci cnd dispozitivul este n poziia cea mai joas, sita s fie la cel puin 25 mm de fundul vasului, extremitile superioare ale tuburilor deschise rmnnd deasupra suprafeei lichidului. Un dispozitiv adecvat menine temperatura lichidului ntre 35 C i 39 Q C. Elementele mecanice descrise pot suferi modificri de detaliu, dar cotele tuburilor de sticl i cele ale sitei metalice trebuie s fie conforme cu prevederile de mai sus. MOD DE LUCRU In fiecare din cele 3 tuburi se introduce un comprimat sau o capsul, apoi un disc; se aeaz dispozitivul n vasul cilindric coninnd mediul lichid indicat. Se las aparatul s funcioneze timpul prevzut. Dup acest timp se scoate dispozitivul i se examineaz starea comprimatelor sau a capsulelor. Determinarea este corespunztoare dac toate probele sunt dezagregate complet.
40
3 3 0 1 J|, 2 .5
7 7 .5 1 2 .5
Figura 2.9.1 .-2. Dimensiuni n miiimetri
16. 4+ 0.1
Supliment 2001
41
DEZAGREGAREA SUPOZITOARELOR I A OVULELOR

(Conform capitolului 2.9.2. din Farmacopeea ediia a lll-a i Addendum 2001)
Aceast metod se utilizeaz pentru a determina capacitatea supozitoarelor sau a ovulelor de a se nmuia sau dezagrega n mediu lichid, n timpul prevzut. Utiliznd aparatul n condiiile experimentale descrise mai jos, dezagregarea este considerat complet atunci cnd: a) dizolvarea este complet; b) componentele supozitoarelor sau ale ovulelor sunt separate: componentele liposolubile topite adunate la suprafaa apei, pulberile insolubile depuse pe fund i componentele hidrosolubile sub form de soluie. In funcie de tipul preparatului, componentele se pot regsi sub una sau mai multe din aceste forme; c) se produce o nmuiere, eventual nsoit de o modificare a formei iniiale a supozitorului sau ovulului, fr separarea complet a componentelor. nmuierea se produce astfel nct supozitorul sau ovulul s nu mai conin nici un nucleu rezistent la presarea cu o baghet de sticl; d) nveliul din gelatin al capsulelor rectale i vaginale prezint o ruptur i ncepe s elibereze coninutul; e) nu mai rmne nici un reziduu pe discul perforat sau, dac mai rmne un reziduu, el este constituit dintr-o mas moale (care poate fi efervescent) care nu conine nici un nucleu rezistent la presarea cu o baghet de sticl (comprimate vaginale).
42
APARAT Aparatul (vezi figura 2.9.2.-1) este constituit dintr-un manon cu peretele transparent, din sticl sau din material plastic, de grosime adecvat, n interiorul cruia este fixat cu 3 crlige un suport metalic. Acesta cuprinde 2 discuri din metal inoxidabil, de form circular, avnd fiecare cte 39 de orificii cu diametrul de 4 mm i distanate una de alta la aproximativ 30 mm; diametrul discurilor este foarte apropiat de diametrul interior a! manonului. Determinarea se realizeaz cu 3 astfel de aparate care conin fiecare cte o singur prob. Aparatele sunt introduse fiecare ntro cuv de cel puin 4 I, umplut cu ap a crei temperatur este meninut la 36 - 37 eC, dac nu se prevede altfel. Aparatele pot fi aezate i mpreun ntr-o cuv de cel puin 12 I. Cuva este prevzut cu un agitator cu vitez mic i cu un dispozitiv care s permit meninerea aparatului n poziie vertical la cel puin 90 mm sub suprafaa apei i rotirea lui cu 180 n jurul unui ax orizontal, fr a-l scoate din lichid. MOD DE LUCRU Se analizeaz 3 supozitoare sau ovule. Se plaseaz fiecare supozitor sau ovul pe discul inferior al unui suport. Se introduce i se fixeaz fiecare suport n manonul unui aparat. Se rotesc aparatele cu 1802, din 10 n 10min. Se examineaz starea probelor dup timpul indicat n monografie. Determinarea este corespunztoare dac toate probele sunt dezagregate. UTILIZAREA VAGINALE APARATULUI IN CAZUL COMPRIMATELOR
Se utilizeaz aparatul descris mai sus, dar aezndu-l astfel nct s se sprijine pe crlige (vezi figura 2.9.Z-2). Acesta se introduce ntr-o cuv cu diametrul adecvat, care conine ap a crei temperatur este meninut la 36 - 37 C i al crei nivel este situat cu puin sub discul perforat superior. Cu ajutorul unei pipete
Supliment 2001
43
Figura 2.9.2.-1. - Aparat pentru dezagregarea supozitoarelor i a ovulelor Dimensiuni n milimetri
se ajusteaz apoi nivelul cu ap la 36 - 37 eC, astfel nct un strat subire i uniform de ap s acopere perforaiile plcii. Se analizeaz 3 comprimate vaginale; se plaseaz fiecare comprimat pe discul superior al unui aparat i acesta se acopet cu o plac de sticl, pentru a menine condiiile de umiditate adecvate. Se examineaz starea probelor dup timpul indicat n monografie.
44
Determinarea este corespunztoare dac toate probele sunt dezagregate. Figura 2.9.2.-2.
c 4 _ _
r ;
4
' E
D ~ / -
Legend: A - Piac de sticl B - Comprimat vaginal C - Suprafaa apei D - Ap E - Cuv, cristalizator
Supliment 2001
45
UNIFORMITATEA MASEI PREPARATELOR PREZENTATE N DOZE UNITARE

(Conform capitolului 2.9.5, din Farmacopeea European ediia a lll-a i Addendum 2001) Se cntresc individual 20 de uniti sau, pentru preparatele unidoz prezentate n recipiente individuale, coninutul a 20 de uniti, prelevate la ntmplare i se determin masa medie. Fa de masa medie calculat, masa individual a cel mult 2 din cele 20 de uniti poate s prezinte o abatere procentual mai mare dect cea indicat n tabelul 2.9.5.-1, dar masa nici unei uniti nu trebuie s prezinte abateri fa de acest procent cu mai mult de dublul valorii acestuia. n cazul capsulelor i pulberilor pentru procedeaz dup cum urmeaz: CAPSULE Se cntrete o capsul plin. Se deschide capsula i se golete ct mai complet posibil, fr s se piard fragmente din nveli. n cazul capsulelor cu nveli moale, se spal nveliul cu eter sau cu un alt solvent adecvat i se las la aer pn la dispariia mirosului solventului. Se cntrete nveliul i se calculeaz masa coninutului prin diferen. Se repet operaia pentru alte 19 capsule. PULBERI PENTRU UZ PARENTERAL Se ndeprteaz eticheta de pe recipient, dac este cazul, se spal, se usuc i se deschide recipientul. Se cntrete imediat recipientul cu coninutul su. Se golete recipientul ct mai complet posibil, scuturndu-l uor i, dac este necesar, se spal uz parenteral, se
46
flaconul cu ap R, apoi cu alcool R. Se usuc la 100 - 105 S C timp de 1 h sau, dac materialul utilizat nu suport aceast temperatur, se usuc la o temperatur inferioar pn la mas constant. Se rcete ntr-un exsicator, apoi se cntrete. Se calculeaz masa coninutului prin diferen. Se repet operaia pentru alte 19 recipiente. Tabel 2.9.5.-1
Abateri procentuale fa de masa medie 10 7,5 5 10 7,5
Forma farmaceutic
Masa medie
80 mg i mai puin de 80 mg
Comprimate neacoperite i comprimate filmate
peste 80 mg i mai puin de 250 mg 250 mg i peste 250 mg
Capsule, granule neacoperite i pulberi (n doze unitare) Pulberi pentru uz parenteral (n doze unitare)2 Supozitoare i ovule
mai puin de 300 mg 300 mg i peste 300 mg
peste 40 mg indiferent de mas
10 5
2 Atunci cnd masa medie este mai mic sau egal cu 40 mg, nu se determin uniformitatea masei, ci uniformitatea coninutului preparatelor administrate n doze unitare (2.9.6).
Supliment 2001
47
UNIFORMITATEA CONINUTULUI PREPARATELOR PREZENTATE N DOZE UNITARE

(Conform capitolului 2.9.6. din Farmacopeea European ediia a lll-a i Addendum 2001)
Determinarea uniformitii coninutului preparatelor prezentate n doze unitare se bazeaz pe determinarea coninutului individual n substan activ al unitilor care compun proba; se verific astfel c aceste coninuturi individuale se afl n limitele stabilite, fa de coninutul mediu al probei. Determinarea nu este obligatorie pentru preparatele cu polivitamine i oligoelemente, precum i n alte cazuri justificate i autorizate. MOD DE LUCRU Se preleveaz la ntmplare 10 uniti din preparatul de analizat i se dozeaz individual substana activ a fiecreia, printr-o metod analitic adecvat. Se utilizeaz criteriile de evaluare ale determinrii A, ale determinrii B sau ale determinrii C, n funcie de specificaiile monografiei formei farmaceutice respective. DETERMINAREA A n cazul comprimatelor, pulberilor pentru uz parenteral i suspensiilor injectabile, preparatul este corespunztor atunci cnd coninutul individual n substan activ al fiecrei uniti este cuprins ntre 85% i 115% din coninutul mediu. Preparatul nu este corespunztor atunci cnd coninutul individual nu este cuprins ntre aceste limite pentru mai mult de o unitate sau atunci
48
cnd coninutul individual al unei uniti este n afara limitelor de 75 % - 125 % din coninutul mediu. n cazul n care coninutul individual al unei singure uniti nu este cuprins ntre 85 % i 115 %, dar este cuprins ntre 75 % i 125 % din coninutul mediu, se preleveaz la ntmplare alte 20 de uniti i se dozeaz individual substana activ a fiecreia. Preparatul este corespunztor dac cel mult o unitate, din cele 30 prelevate, nu are coninutul individual cuprins ntre 85% - 115% din coninutul mediu i dac coninutul nici uneia dintre uniti nu este n afara limitelor de 75 % - 1 25 % din coninutul mediu. DETERMINAREA B n cazul capsulelor, pulberilor, altele dect cele pentru uz parenteral, granulelor, supozitoarelor i ovulelor, preparatul este corespunztor atunci cnd coninutul individual al cel mult uneia dintre uniti este n afara limitelor de 85 % - 115 % din coninutul mediu, dar nu i n afara limitelor de 75% - 125 % din coninutul mediu. Preparatul nu este corespunztor atunci cnd coninutul individual a mai mult de 3 uniti este n afara limitelor de 85 % -1 1 5 % din coninutul mediu sau atunci cnd coninutul individual a! uneia sau mai multor uniti este n afara limitelor de 75% - 125% din coninutul mediu. n cazul n care coninutul individual a 2 sau cel mult 3 uniti este n afara limitelor de 85 % - 115 % din coninutul mediu, dar nici un coninut individual nu este n afara limitelor de 75% - 125 % din coninutul mediu, se preleveaz la ntmplare alte 20 de uniti i se dozeaz individual substana activ a fiecreia. Preparatul este corespunztor dac pentru cel mult 3 din cele 30 de uniti coninutul individual este n afara limitelor de 85% 115 % din coninutul mediu i dac nici un coninut individual nu este n afara limitelor de 75 % -125 % din coninutul mediu.
Supliment 2001 DETERMINAREA C
49
n cazul dispozitivelor transdermice, preparatul este corespunztor atunci cnd coninutul mediu al celor 10 uniti de preparat este cuprins ntre 90 % i 110 % din coninutul indicat pe etichet, iar coninutul individual al fiecrei uniti este cuprins ntre 75 % i 125 % din coninutul mediu.
FRIABILITATEA COMPRIMATELOR NEACOPERITE

(Conform capitolului 2.9.7. din Farmacopeea European ediia a lll-a i Addendum 2001) Aceast metod se utilizeaz pentru a determina, n condiii definite, friabilitatea comprimatelor neacoperite, adic fenomenul prin care suprafaa comprimatelor se deterioreaz sau prezint semne de abraziune sau de rupere, sub aciunea ocurilor mecanice sau a frecrii. APARAT Se utilizeaz un tambur rotativ, cu diametrul interior ntre 283 mm i 291 mm i cu nlimea ntre 36 mm i 40 mm, realizat dintr-un polimer sintetic transparent, cu suprafee interioare lustruite, care nu produc electricitate static (vezi figura 2.9.7.-1). Una din feele tamburului este detaabil. La fiecare rotaie, comprimatele sunt proiectate din centrul tamburului spre peretele exterior, urmnd o traiectorie curbilinie, cu raza interioara cuprins ntre 75,5 mm i 85,5 mm. Tamburul este montat pe axul orizontal al unui dispozitiv de antrenare, a crui vitez de rotaie este de 25 1 rot/min. Prin
4 - F arm acopeea R om n - Suplim ent 2001
50
urmare, la fiecare rotaie, comprimatele se rostogolesc sau alunec i cad pe perete sau unele peste altele. MOD DE LUCRU n cazul comprimatelor cu masa individual mai mic sau egal cu 0,65 g, se iau n lucru 20 de comprimate; n cazul comprimatelor cu masa individual mai mare dect 0,65 g, se iau n lucru 10 comprimate. Se aeaz comprimatele pe o sit nr. 1 000 i se ndeprteaz eventuala pulbere cu un jet de aer comprimat sau cu 0 perie moale. Se cntresc comprimatele, se introduc n tambur i se efectueaz 100 de rotaii. Se scot comprimatele din tambur i se ndeprteaz eventuala pulbere la fel ca mai sus. Dac nici un comprimat nu este crpat, fisurat sau spart, se cntresc comprimatele cu precizie de 1 mg. Ca regul general, determinarea se efectueaz o singur dat. Totui, dac rezultatele sunt ambigue sau dac masa pierdut este mai mare dect 1 %, se repet determinarea de 2 ori i se calculeaz media celor 3 rezultate. Pierderea maxim de mas, considerat acceptabil pentru majoritatea produselor, este de 1 % din masa comprimatelor supuse determinrii. n cazul comprimatelor cu diametrul mai mare sau egal cu 13 mm, pot s apar probleme de reproductibilitate legate de neregularitatea micrii. n acest caz, se ajusteaz poziia tamburului astfel nct s se evite alipirea comprimatelor n pozlia de repaus, ceea ce le mpiedic s cad liber. n general, acest rezultat se poate obine nclinnd tamburul astfel nct axul su s formeze un unghi de 10 cu baza. EXPRIMAREA REZULTATELOR Friabilitatea se exprim n termeni de mas pierdut i se calculeaz n procente din masa iniial. Se va indica numrul comprimatelor utilizate.
Supliment 2001
51
Figura 2.9.7.-1 - Aparat pentru determinarea friabiliiii comprimatelor Dimensiunile sunt date n milimetri
38,0 2,0 mm
REZISTENTA COMPRIMATELOR LA RUPERE

Aceast metod se utilizeaz pentru a determina, n condiii bine definite, rezistena comprimatelor la rupere, msurat prin fora necesar pentru a provoca ruperea comprimatelor prin strivire.
54
Famacopeea Romn ediia a X-a Figura 2.9.9.-1. - Penetrometru
Supliment 2001 Suportul cuprinde: -
55
o tij vertical pentru meninerea i ghidarea dispozitivului mobil, o msu-suport orizontal, un dispozitiv care permite asigurarea verticalitii dispozitivului mobil, un dispozitiv care permite verificarea orizontalitii msueisuport, un dispozitiv de blocare i de eliberare a dispozitivului mobil, o scal, gradat n zecimi de milimetru, care indic adncimea de penetrare.
Dispozitivul mobil, constituit dintr-un material adecvat, are o suprafa neted i este caracterizat de masa, forma i dimensiunile sale. MOD DE LUCRU Se pregtesc probele de analizat prin una din urmtoarele metode: A. Se umplu complet 3 recipiente cu grij, evitnd s se formeze bule de aer. Se niveleaz, dac este necesar, pentru a obine o suprafa plan. Se pstreaz la 25 0,5 eC timp de 24 h, dac nu se prevede altfel. B. Se pstreaz cele 3 probe de analizat la 25 0,5 eC timp de 24 h. Se supun probele, unei fore de forfecare adecvate timp de 5 min. Se umplu complet 3 recipiente cu grij, evitnd s se formeze bule de aer. Se niveleaz, dac este necesar, pentru a obine o suprafa plan.
56
C. Se topesc 3 probe de analizat i se umplu complet 3 recipiente cu grij, evitnd s se formeze bule de aer. Se pstreaz la 25 0,5 eC timp de 24 h, dac nu se prevede altfel. Determinarea adncimii de penetrare Se aeaz proba de analizat pe msua-suport a penetrometrului. Se verific dac axul vertical al dispozitivului mobil este perpendicular pe suprafaa probei. Se aduce temperatura dispozitivului mobil la 25 0,5 eC.
f
Figura 2.9.9.-2 D ispozitiv m obil conic (m = 102,5 g), cu recipient (d = 102 mm sau 75 mm; h > 6 2 g ) i tij (I = 162 mm; m = 47,5 g) adecvate Dimensiunile sunt date n milimetri
Supliment 2001
57
Se ajusteaz nlimea dispozitivului mobil astfel nct vrful acestuia s ating suprafaa probei. Se elibereaz dispozitivul mobil timp de 5 s, se fixeaz din nou i se msoar adncimea de penetrare. Se repet determinarea cu celelalte 2 recipiente.
e 10
Figura 2.9.9-3
Dispozitiv micro-mobil conic (m = 7,0g), cu recipient i tij adecvate (1= 116 mm; m = 16,8 g) Dimensiunile sunt date n milimetri
EXPRIMAREA REZULTATELOR Adncimea de penetrare se exprim n zecimi de milimetru, prin media aritmetic a rezultatelor celor 3 determinri. Dac unele dintre rezultate se abat fa de medie cu mai mult de 3 %, se repet determinarea i se exprim rezultatele indicnd media celor 6 determinri i deviaia relativ standard.
58
CLASIFICAREA GRANULOMETRIC A PULBERILOR PRIN CERNERE

Gradul de finee al unei pulberi se poate exprima raportndu-l la sitele standard, care corespund specificaiilor sitelor neanalitice (2.1.4). Atunci cnd gradul de finee al pulberilor se determin prin cernere, acesta se definete n funcie de numrul sau numerele sitei, respectiv sitelor utilizate, fie folosind clasificarea urmtoare, fie, atunci cnd aceast clasificare nu se poate aplica, exprimnd fineea pulberii care trece prin sita (sitele) utilizat (utilizate) n procente (m/m). Pentru definirea pulberilor se utilizeaz urmtoarea terminologie: Pulbere grosier. Pulbere din care cel puin 95% (m/m) din particule trec printr-o sit numrul 1400 i din care cel mult 40% (m/m) trec printr-o sit numrul 355. Pulbere m oderai de fin. Pulbere din care cel puin 95 % (m/m) din particule trec printr-o sit numrul 355 i din care cel mult 40 % (m/m) trec printr-o sit numrul 180. Pulbere fin. Pulbere din care cel puin 95 % (m/m) din particule trec print-o sit numrul 180 i din care cel mult 40% (m/m) trec printr-o sit numrul 125. Pulbere foarte fin. Pulbere din care cel puin 95 % (m/m) din particule trec printr-o sit numrul 125 i din care cel mult 40% (m/m) trec printr-o sit numrul 90. Atunci cnd pulberea este caracterizat printr-un numr de sit, cel puin 97 % din pulbere trebuie s treac prin sita cu acest numr, dac nu se prevede altfel.
Supliment 2001
59
Se asambleaz sitele i se procedeaz adecvat pn cnd cernerea este practic terminat. Se cntresc separat fraciunile de pulbere.
DETERMINAREA LIMITEI DIMENSIUNILOR PARTICULELOR LA MICROSCOP

(Conform capitolului 2.9.13. din Farmacopeea European ediia a lli-a i Addendum 2001)
Se cntrete o cantitate corespunztoare din pulberea de analizat (de exemplu ntre 10 mg i 100 mg) i se suspend n 10,0 ml mediu de dispersie adecvat, n care pulberea s fie insolubil, adugnd dac este necesar un agent tensioactiv. O parte din suspensia omogen se introduce ntr-un citometru i se examineaz, printr-o explorare succesiv a imaginii la microscop, o arie corespunztoare la cel puin 10//g pulbere de analizat. Se numr toate particulele a cror dimensiune maxim este superioar limitei prevzute. Limita dimensiunii particulelor i numrul admis de particule, a cror dimensiune este superioar limitei admise, sunt prevzute n monografiile respective.
VOLUMUL APARENT
(Conform capitolului 2.9.15. din Farmacopeea European ediia a II l-a i Addendum 2001)
Aceast metod se utilizeaz pentru a determina, n condiii bine definite, volumul aparent nainte i dup tasare, comportarea la
60
Fanrtacopeea Romn ediia a X-a
tasare, precum i masa volumic aparent a solidelor divizate (de exemplu pulberi, granule). APARAT Aparatul (vezi figura 2.9.15.-1) este constituit din: un aparat de tasare care poate provoca 250 15 ocuri mecanice pe minut prin cderi de la o nlime de 3 + 0,2 mm. Suportul cilindrului, cu dispozitivul su de fixare, are o mas de 450 g 5 g. un cilindru de 250 ml, gradat din 2 n 2 ml, a crui mas trebuie s fie de 220 g 40 g.
MOD DE LUCRU n cilindrul gradat uscat se introduc, fr a tasa, 100,0 g de substan de analizat. Dac nu este posibil se alege o prob cu volumul aparent ntre 50 ml i 250 ml i se precizeaz masa acesteia la exprimarea rezultatelor. Se fixeaz cilindrul pe suport. Se citete volumul aparent netasat Vb, estimat cu precizie de 1 ml. Se provoac 10, 500 i 1250 de ocuri i se citesc volumele corespunztoare Vio, V500 i Vi25o < estimate cu precizie de 1 ml. Dac diferena dintre l/500 i Vi 250 este mai mare de 2 ml, se mai efectueaz nc 1250 de ocuri.
Legend: 1 - Eprubet gradat 2 - Suportul eprubetei 3 - Nicoval
Supliment 2001
61
Figura 2.9.15.-1
4 - Cam 5 - Aceast cot trebuie s fie astfel nct s se respecte cota 6 i ca n punctul cel mai de jos al camei, suportul eprubetei s se sprijine liber pe partea superioar a nicovalei
62
EXPRIMAREA REZULTATELOR a) Volume aparente: volum aparent nainte de tasare sau volum vrac: V0 ml, volum aparent dup tasare sau volum tasat: V1 25o ml sau V2500 ml.
b) Comportarea la tasare: diferena Vio ml - V50o ml. c) Mase volumice aparente: Masele volumice aparente sunt date de urmtoarele expresii: masa volumic aparent nainte de tasare sau masa volumic a produsului vrac: mA/0 (grame pe mililitru), masa volumic aparent dup tasare sau masa volumic a produsului tasat: m/V\250 sau m/V2500 (grame pe mililitru).
CURGEREA PULBERILOR I GRANULELOR

Aceast metod se utilizeaz pentru a determina, n condiii bine definite, capacitatea de a curge vertical a pulberilor i granulelor. APARAT n funcie de proprietile de curgere ale produsului de analizat se utilizeaz plnii cu sau fr tij, cu diferite unghiuri i diametre ale
Supliment 2001
63
orificiilor (vezi figurile 2.9.16.-1 i 2.9.16.-2). Plnia este meninut vertical printr-un dispozitiv adecvat. Ansamblul trebuie protejat mpotriva vibraiilor.
MOD DE LUCRU. n plnia uscat, al crei orificiu de curgere a fost obturat n prealabil printr-o metod adecvat, se introduce fr a tasa o prob cntrit cu precizie de 0,5 %. Cantitatea probei depinde de volumul su aparent i de aparatul utilizat. Se elibereaz orificiul plniei i se msoar timpul de curgere a masei probei n totalitate. Se efectueaz trei determinri. EXPRIMAREA REZULTATELOR Capacitatea de curgere se exprim n secunde i zecimi de secund pentru 100 g de prob. Rezultatele depind de condiiile de conservare ale produsului de analizat. Rezultatul se poate exprima prin: a) media celor trei determinri, cu condiia ca nici una dintre valorile individuale s nu varieze fa de valoarea medie cu mai mult de 10 %, b) cele dou valori extreme, dac valorile individuale variaz fa de valoarea medie cu mai mult de 10 %,
64
0110
0 3 0 2 .1
T*E
.
-6
Capt racordabil nr. 1 2 3 Diametrul ( d ) al orificiului de curgere ( milimetri) 10 0,01 15 0,01 25 0,01
Figura 2.9.16.-1 - M odel de plnie de curgere i de capt. Captul este fabricat din o e l inoxidabil, rezistent la acizi (V4A, CrNi). Dimensiuni n milimetri.
Supliment 2001
65
Figura 2.9.16.-2. Dimensiuni n milimetri
c) sub form de grafic (masa n funcie de timpul de curgere), d) un timp infinit dac proba nu curge n totalitate.
VOLUMUL EXTRACTIBSL
Determinarea volumului extractibil se aplic urmtoarelor preparate pentru uz parenteral: preparate injectabile i preparate perfuzabile.
66
PREPARATE INJECTABILE Preparatele injectabile pot fi prezentate sub form de recipiente unidoz, de cartue sau de seringi preumplute.
R ecipien te unidoz
Volumul preparatului injectabil coninut ntr-un recipient unidoz trebuie s corespund unei cantiti suficiente de preparat pentru a permite prelevarea dozei nominale. Volumul excedentar corinut de un recipient unidoz, n raport cu volumul declarat, nu trebuie s prezinte vreun risc dac se administreaz ntreg coninutul. Pentru a asigura volumul nominal, trebuie s se introduc n recipient un volum mai mare dect acesta, n funcie de caracteristicile produsului. Suspensiile i emulsiile trebuie agitate nainte de prelevarea coninutului i de determinarea masei lor volumice. Preparatele uleioase sau vscoase pot fi nclzite, dac este necesar, i agitate energic imediat nainte de prelevarea coninutului, care va fi rcit nainte de efectuarea determinrilor. Recipiente cu volumul nominal mai mic de 5 ml Se preleveaz 6 recipiente: 5 pentru determinare i unul pentru splarea acului i a seringii utilizate. Se alege o sering a crei capacitate nominal nu depete dublul volumului de msurat i i se monteaz un ac adecvat. Se umple seringa cu o cantitate mic de lichid de analizat, provenit din recipientul pentru splare, i se evacueaz lichidul din seringa inut vertical, cu acul ndreptat n sus, pentru a evacua aerul. Se preleveaz cantitatea maxim posibil din coninutul unuia din cele 5 recipiente pentru determinare, se evacueaz eventualele
Supliment 2001
67
bule de aer i se transvazeaz aceast cantitate, fr a goli acul, ntr-un recipient uscat, n prealabil cntrit. Se cntrete ansamblul i se determin masa coninutului. Se repet operaia pentru celelalte 4 recipiente. Se determin masa volumic a preparatului la temperatura la care s-a efectuat determinarea. Se calculeaz volumul fiecrui recipient, mprind masa coninutului la masa volumic. Preparatul corespunde determinrii volumului extractibil dac volumul determinat al fiecruia din cele 5 recipiente nu este mai mic dect volumul nominal. Recipiente cu volumul nominal mai mare sau egal cu 5 ml Se preleveaz 6 recipiente: 5 pentru determinare i unul pentru splarea acului i a seringii utilizate. Se alege o sering a crei capacitate nominal nu depete dublul volumului de msurat i i se monteaz un ac adecvat. Se umple seringa cu o cantitate mic de lichid de analizat, provenit din recipientul pentru splare, i se evacueaz lichidul din seringa inut vertical, cu acul ndreptat n sus, pentru a evacua aerul. Se preleveaz cantitatea maxim posibil din coninutul unuia din cele 5 recipiente pentru determinare, se evacueaz eventualele bule de aer i se transvazeaz aceast cantitate, fr a goli acul, ntr-un cilindru gradat uscat, ales astfel nct volumul de determinat s ocupe cel puin 40 % din volumul nominal al cilindrului. Se msoar volumul transvazat. Se repet operaia pentru celelalte 4 recipiente. Preparatul corespunde dac volumul determinat al fiecruia din cele 5 recipiente nu este mai mic dect volumul nominal.
68
Cartue i seringi preumplute Volumul preparatului injectabil coninut ntr-un cartu sau ntr-o sering preumplut trebuie s corespund unei cantiti de preparat suficient pentru a permite eliberarea dozei nominale. Suspensiile i emulsiile trebuie agitate nainte de prelevarea coninutului i de determinarea masei lor volumice. Preparatele uleioase sau vscoase pot fi nclzite, dac este necesar, i agitate energic imediat nainte de prelevarea coninutului, care va fi rcit nainte de efectuarea determinrilor. Se preleveaz 5 recipiente. Se ataeaz primului recipient, dac este cazul, accesoriile necesare utilizrii (ac, piston, sering) i se transvazeaz ntreg coninutul, fr a goli acul, apsnd ncet i constant pistonul, ntr-un recipient uscat, n prealabil cntrit. Se cntrete ansamblul i se determin masa coninutului. Se repet operaia pentru celelalte 4 recipiente. Se determin masa volumic a preparatului la temperatura Ia care s-a efectuat determinarea. Se calculeaz volumul fiecrui recipient, mprind masa coninutului la masa volumic. Preparatul corespunde determinrii volumului extractibil, dac volumul determinat al fiecruia din cele 5 recipiente nu este mai mic dect volumul nominal. PREPARATE PERFUZABILE Se preleveaz un recipient. Se transvazeaz coninutul acestuia ntr-un cilindru gradat uscat, ales astfel nct volumul de determinat s ocupe cel puin 40 % din volumul nominal al cilindrului. Se msoar volumul obinut. Volumul determinat nu trebuie s fie mai mic dect volumul nominal declarat pe recipient.
Supliment 2001
69
CONTAMINAREA CU PARTICULE: PARTICULE VIZIBILE

Contaminarea cu particule a preparatelor injectabile i a preparatelor perfuzabile este compus din particule strine, nedizolvabile i mobile, altele dect bulele de aer, prezente involuntar n aceste soluii. Pentru aceast determinare se prevede o metod simpl de detectare vizual a particulelor vizibile din soluiile parenterale. Se pot utiliza i alte metode validate. APARAT Aparatul pentru determinarea particulelor vizibile (vezi figura 2 .9.20.-1) este compus din: -un panou negru mat de dimensiuni adecvate, aezat n pozie vertical, -un panou alb reflectorizant de dimensiuni adecvate, aezat n poziie vertical pe o latur a panoului negru, -un dispozitiv mobil de iluminat, care conine o surs de lumin alb, protejat i direcionat, i o surs de lumin difuz (format din 2 tuburi fluorescente de 13 W i cu lungimea de 525 mm fiecare). Iluminarea punctului de observare se menine ntre 2000 lux i 3750 lux, iar n cazul recipientelor din sticl colorat sau din plastic se utilizeaz o iluminare mrit.
70
MOD DE LUCRU Se ndeprteaz de preferin etichetele, apoi se spal i se usuc exteriorul recipientului. Se agit sau se rstoarn cu grij recipientul, evitnd formarea bulelor de aer, apoi se observ aproximativ 5 s n faa panoului alb. Se repet operaiunea n faa panoi.!iui negru. Se noteaz prezena tuturor particulelor.
Dispozitiv mobil de iluminat
Panou alb reflectorizant Figura 2.9,20.-1 - A parat pentru determinarea particulelor vizibile
CONTAMINAREA CU PARTICULE: METODE MICROSCOPICE

Contaminarea cu particule a preparatelor injectabile i a preparatelor perfuzabile este compus din particule strine,
Supliment 2001
71
nedizolvate i mobile, altele dect bulele de aer, prezente involuntar n aceste preparate. Pentru aceast determinare se prevede o metod calitativ pentru identificarea i caracterizarea tuturor particulelor posibil prezente ntr-o soluie, cu scopul de a putea da o indicaie asupra eventualei origini a contaminrii. Aceste informaii pot permite fabricantului s ia msuri care s evite aceast contaminare. Precauii generale Se efectueaz determinrile ntr-o incint cu flux de aer laminar. Prepararea materialului: se spal cu atenie vasele de sticl utilizate precum i materialul de filtrare, cu o soluie cald de detergent, excepie fcnd membranele filtrante, se cltete apoi din abunden cu ap R pentru a elimina toate urmele de detergent. Imediat naintea utilizrii se cltete vesela i materialul filtrant ncepnd de sus spre baz, la exterior, apoi n interior, cu ap lipsit de particule R. APARAT Se utilizeaz un sistem de filtrare n vid, din oel inoxidabil sau din sticl, care conine o membran filtrant cu gril milimetric, de porozitate i culoare adecvat. Poate fi utilizat un microscop binocular echipat precum urmea: -un obiectiv acromatic de grosiment 10, -oculare de grosiment 10, din care unul cel puin este echipat cu un reticul, care permite msurarea precis a particulelor de dimensiuni mai mari sau egale cu 10 pm, -un sistem de iluminat pentru observarea n lumin inciden sau reflectat,
72
-un micrometru cu obiectiv pentru calibrarea reticulului ocular. MOD DE LUCRU Montarea membranei i a aparatului de filtrare: se cltete plnia i suportul de filtrare cu ap lipsit de particule f?; membrana filtrant cu gril milimetric se fixeaz cu cleme, splate n prealabil; se cltesc cu ap lipsit de particule R ambele pri ale membranei, meninnd-o n poziie vertical i cltind uor suprafaa de sus n jos, pentru a elimina toate particulele. Se plaseaz membrana cltit, cu faa neted dedesubt, pe suportul de filtrare al aparatului de filtrare n vid, verificnd dac membrana este bine centrat pe acest suport. Se monteaz plnia de filtrare pe suport, avnd grij s nu alunece pe suprafaa cu gril milimetric a membranei. Aparatul se ntoarce cu guran jos i se cltete interiorul plniei i suprafaa membranei cu un jet de ap lipsit de particule R, aproximativ 15 s. Se monteaz aparatul de filtrare la un vas pentru filtrare n vid. Filtrarea probei: se transvazeaz 25 ml din proba de analizat omogenizat, n aparatul de filtrare; se las n repaus aproximativ 1 min i se filtreaz n vid. Se depresurizeaz lent aparatul, apoi se cltesc pereii interiori ai plniei cu un jet de ap lipsit de particule R, avnd grij ca jetul s nu fie direcionat spre suprafaa membranei. Se filtreaz apele de splare n vid. Se mai menine vidul cteva momente pentru a se usca membrana. Se scoate plnia cu grij, se prinde membrana cu clemele de oel, cltite n prealabil cu un jet de ap lipsit de particule R i se aeaz ntr-o capsul Petri curat. Se pune capacul curat al capsulei Petri Iar, a se nchide complet. Se aeaz capsula Petri pe masa de lucru a unei boxe cu flux de aer laminar, pentru a se usca lent membrana, evitnd formarea de pliuri, apoi se plaseaz capsula Petri pe placa microscopului i se determin numrul de particule prezente pe membran, conform procedeului descris mai jos. Prepararea martorului: se prepar un martor n aceleai condiii ca proba. Martorul este constituit din 25 ml ap lipsit de particule R introduse direct prin plnie n sistemul de filtrare n vid.
Supliment 2001 Calibrarea la microscop: se calibreaz reticulul microscopului utiliznd un micrometru cu obiectiv. ocular
73
al
Determinarea: se poate efectua o examinare cu ochiul liber sau cu un dispozitiv electronic de nregistrare. Se examineaz suprafaa total a membranei la un grosiment de 100, n lumin inciden sau n lumin reflectat. Se calculeaz i se claseaz particulele, n conformitate cu dimensiunile alese n prealabil, >10//m. Pentru fiecare clas se scade numrul martorului din cel al probei. Dac martorul conine mai mult de 5 particule cu dimensiunea egal sau mai mare de 25 pm, condiiile operatorii nu sunt considerate corespunztoare i determinarea trebuie reluat. Interpretarea: se determin caracteristicile i dac e posibil se identific natura particulelor detectate. Dac este cazul se nregistreaz numrul particulelor detectate.
TIMPUL DE NMUIERE AL SUPOZITOARELOR LIPOFILE

Aceast metod se utilizeaz pentru a determina, n condiii bine definite, timpul scurs pn cnd un supozitor introdus n ap devine suficient de moale pentru a nu mai opune rezisten unei sarcini bine definite. APARATA Aparatul (figura 2.9.22.-1) este format dint-un tub de sticl cu fundul plat, cu diametrul interior de 15,5 mm i lungimea de aproximativ 140 mm. Tubul se nchide cu un capac demontabil din material plastic, avnd un orificiu cu diametrul de 5,2 mm. Aparatul cuprinde i o tij cu diametrul de 5,0 mm, a crei extremitate
74
inferioar este mai larg, cu diametrul de 12 mm. Pe faa inferioar este fixat un vrf metalic cu lungimea de 2 mm i diametrul de 1 mm. Tija este format din dou pri: o parte inferioar din material plastic i o parte superioar din material plastic sau din metal, care are un disc de sarcin. Cele dou pri sunt fie solidare (versiunea manual), fie meninute separat (versiunea automatizat). Greutatea total a tijei este de 30 0,1 g. Partea superioar a tijei este prevzut cu un inel de reper mobil. Atunci cnd tija se afl la baza tubului gol, inelul de reper se afl la marginea capacului din material plastic. MOD DE LUCRU Se umple tubul de sticl cu 10 ml ap nclzit Ia 36,5 0,5 aC. Se imerseaz tubul de sticl cel puin 7 cm n baia de ap termostatat, fr a atinge baza. Se aeaz un supozitor, n prealabil adus la temperatura ambiant, cu vrful n jos, n tubul de sticl. Se introduce rapid tija n tubul de stie, pn cnd aceasta atinge supozitorul i se ajusteaz capacul (nceputul msurrii). Se msoar timpul scurs pn cnd tija atinge baza tubului i inelul de reper atinge partea superioar a capacului din material plastic. APARATB Aparatul (vezi figura 2.9.22.-2) este format dintr-o baie de ap (B) n care este plasat un tub interior (A), nchis la captul inferior cu un dop. Aparatul este prevzut cu un termometru i unul dintre accesoriile urmtoare: o tij de sticl (C1), format dintr-un tub, sudat la ambele capete i avnd o margine la baz; tija este ncrcat cu fragmente de plumb i are o mas de 30 0,1 g,
Supliment 2001
75
5,2 J3 30
ID (O
co N -
S S5,0
CM
< N
p0 12
,JB 18 015,5
J3 1
Figura 2.9.22.-1 - Aparat A pentru msurarea timpului de nmuiere al supozitoarelor iipofile. Dimensiunile sunt date n milimetri
76
Famacopeea Romn ediia a X-a un sistem de poansonare (C2), format dintr-o tij de 7,5 0,1 g, introdus ntr-un tub cu baza lrgit, pentru a cuprinde supozitorul; tija i tubul sunt din oel inoxidabil.
MOD DE LUCRU In tubul interior se introduc 5 ml ap nclzit la 36,5 0,5 eC, apoi supozitorul cu vrful n jos i accesoriul dorit (C1 sau C2). Se msoar timpul scurs ntre acest moment i momentul n care marginea baghetei (C1) sau tija de oel (C2) ating poriunea ngustat a tubului interior i cnd se consider ncheiat determinarea timpului de nmuiere al supozitorului.
Figura 2.9.22.-2 - A parat B pentru msurarea tim pului de nmuiere ai supozitoarelor lipofile. Dimensiunile sunt date n milimetri
Supliment 2001
77
DENSITATEA PICNOMETRIC A SOLIDELOR

(Conform capitolului 2.9.23. din Farmacopeea European ediia a lll-a i Addendum 2001) Determinarea densitii picnometrice a unui solid const n determinarea volumului ocupat de o mas cunoscut de pulbere, prin msurarea volumului de gaz deplasat de aceasta, utiliznd un picnometru cu gaz. Se calculeaz astfel densitatea picnometric. APARAT Aparatul utilizat (vezi figura 2.9.23.-1) este format din urmtoarele elemente: - un vas pentru analiz nchis etan, cu volumul total Vc, conectat printr-un robinet la un vas de referin, cu volumul Vt, - un sistem care permite ridicarea presiunii interne din vasul pentru analiz, cu ajutorul unui gaz adecvat determinrii, pn la o valoare bine definit P, indicat de un manometru, - o surs ce introduce n sistem gazul adecvat care, dac nu se specific altfel, este de preferin heliul3. Temperatura picnometrului cu gaz trebuie s fie cuprins ntre 1 5 eC - 30 S C i nu trebuie s varieze cu mai mult de 2 S C pe parcursul determinrii. Etalonarea aparatului (determinarea volumelor Vc i V{) se realizeaz cu ajutorul unor bile calibrate din oel lustruit, cu volumul total de aproximativ 6 cm3, determinat cu o precizie de
3 Rezultatele obinute cu heliu nu vor fi neaprat echivalente cu cele obinute cu un alt gaz: penetrarea gazului depinde de dimensiunea porilor i de seciunea transversal a moleculelor gazului. De exemplu, densitatea picnometric a unui produs poros va fi mai mare dac determinarea se efectueaz cu azot, dect dac determinarea se efectueaz cu heliu.
78
0,001 cm3. Metoda descris mai jos se efectueaz n dou etape: n prima etap cu vasul de analiz gol i n a doua etap cu bilele introduse n vasul de analiz. Volumele Vc i se calculeaz cu ajutorul ecuaiei indicate pentru calculul volumului probei, atribuind acestui volum valoarea zero n prima etap a determinrii. METOD Se cntrete vasul pentru analiz al picnometrului i se noteaz masa obinut. Se umple vasul pentru analiz cu masa de pulbere prevzut pentru analizat. Se monteaz etan vasul n picnometru. Se elimin impuritile volatile din pulbere printr-o degazare n flux constant de gaz. Uneori este necesar s se efectueze o degazare iniial n vid. Se noteaz presiunea de referin Pr a sistemului, adic valoarea indicat de manometru atunci cnd robinetul de comunicare dintre vasul de referir i vasul pentru analiz este deschis. Se nchide robinetul pentru a izola cele dou vase. Cu ajutorul gazului se aduce presiunea intern a vasului pentru analiz pn la o presiune iniial P\ i se noteaz aceast valoare. Se deschide robinetul pentru a restabili comunicarea dintre cele dou vase. Se noteaz presiunea final Pf. Se repet determinarea, pe aceeai prob de pulbere, pn la obinerea pentru volumul Vs a dou rezultate succesive, care variaz cu cel mult 0,5 %. Volumul probei este exprimat n cm3. Se demonteaz vasul pentru analiz i se determin masa final m a pulberii, exprimat n grame. EXPRIMAREA REZULTATELOR Volumul Vs al probei se calculeaz conform formulei: Vr Vs = Vc ---------------------------[(Pr Pr)/(Pf - P r) ]- 1 Densitatea p se calculeaz conform formulei: p = m/Vs
Supliment 2001
79
Figura 2.9.23.-1 - Reprezentarea schematic a unui picnometru cu gaz
Legend: Vr = volumul vasului de referin \/c = volumul vasului pentru analiz Vs = volumul probei M = manometru
80
REZISTENTA SUPOZITOARELOR l OVULELOR LA RUPERE

Aceast metod se utilizeaz pentru a determina, n condiii bine definite, rezistena supozitoarelor i ovulelor la rupere, msurat prin masa necesar pentru a provoca ruperea lor prin strivire. Aceast determinare se aplic supozitoarelor i ovulelor pe baz de excipieni grai. Ea nu este adaptat pentru supozitoarele i ovulele pe baz de excipieni hidrofili, ca de exemplu amestecul gelatin - glicerol. APARAT Aparatul (vezi figurile 2.9.24.-1 i 2.9.24.-2) este format din: o camer termostatat, nchis n partea anterioar printr-o fereastr de sticl, n care se gsete un dispozitiv unde se plaseaz supozitorul sau ovulul, dou brae poziionate fa n fa; braul superior mobil se poate deplasa spre cel inferior de-a lungul unui ax vertical. Suprafaa de strivire a braelor este plan, perpendicular pe direcia de deplasare i mai mare dect zona de contact cu supozitorul sau ovulul. In centrul braelor este fixat un suport din plastic pentru proba de analizat (cte o jumtate de suport pe fiecare bra). Braul superior (bloc de presare) este legat la un sistem de suspensie care permite adugarea unor discuri cu masa de 200 g. Masa iniial a dispozitivului este de 600 g.
Supliment 2001
81
Strivirea se realizeaz prin adugarea succesiv a discurilor de 200 g la masa iniial de 600 g. MOD DE LUCRU Se verific verticalitatea aparatului termostatat la o temperatur de 25 eC. i se aduce camera
Probele de analizat trebuie s fie meninute cel puin timp de 24 h la temperatura de msurare specificat. Se aeaz supozitorul sau ovulul n suport, n poziie vertical i cu vrful n sus. Se poziioneaz cu atenie blocul de presare montat la captul superior al tijei de suspensie, apoi se nchide fereastra camerei termostatate. Pentru fiecare determinare se orienteaz supozitorul sau ovulul n acelai fel fa de direcia de aplicare a forei. Se ateapt 1 min i se adaug primul disc de 200 g. Se ateapt din nou 1 min i se adaug nc un disc. Se continu astfel pn la ruperea supozitorului sau ovulului. Masa necesar pentru a provoca ruperea supozitorului sau ovulului se calculeaz prin nsumarea maselor (inclusiv masa iniial a dispozitivului) care apas pe supozitor sau ovul n momentul ruperii, dup urmtoarele principii: dac ruperea se produce n primele 20 s de la adugarea ultimului disc, masa aceastuia nu se va lua n considerare, dac ruperea se produce ntre 20 s i 40 s de la adugarea ultimului disc, se va lua n considerare numai 50 % din masa aceastuia, adic 100 g, dac ruperea se produce dup mai mult de 40 s de la adugarea ultimului disc, se va lua n considerare 100% din masa acestuia.
Se efectueaz astfel msurarea pe 10 supozitoare sau ovule, avnd grij s se elimine resturile nainte de flecare determinare.
6 - F arm acopeea Rom n - Suplim ent 2001
82
S u portul braului su p erio r Braul su p e rio r Braul Inferior S u portul brau lui inferior
D iscu ri
Figura 2.9.24.-1 - Aparat pentru determinarea rezistenei supozitoarelor i ovulelor la rupere.
Supliment 2001
83
0 ) 0 mm t Ch5 w > o' H O
O 20 m m 0,5
Partea Inferioar
Partea uperioar
Figura 2.9.24.-2 - Braul inferior i superior.
UNIFORMITATEA MASEI DOZELOR DIN PREPARATELE PREZENTATE IN RECIPIENTE MULTIDOZ

Determinarea urmtoare este destinat formelor farmaceutice orale, ca de exemplu: granule, pulberi orale i lichide pentru uz oral, care sunt condiionate n recipiente multidoz, prevzute cu un dispozitiv dozator integrat.
84
Se cntresc separat 20 de doze prelevate la ntmplare, din unul sau mai multe flacoane, cu ajutorul dispozitivului dozator integrat i se determin masele individuale ale acestora i masa medie. Cel mult dou mase individuale pot s varieze cu mai mult de 10 % fa de masa medie i nici o mas individual nu trebuie s varieze cu mai mult de 20 % fa de masa medie.
DETERMINAREA MASEI SAU VOLUMULUI ELIBERAT N CAZUL PREPARATELOR LICHIDE l SEMI-SOLIDE

Aceast determinare se aplic preparatelor lichide (soluii, emulsii i suspensii) i semi-solide condiionate n recipiente unidoz, din care se utilizeaz doar o parte. Preparate lichide Se golete un recipient ct mai complet posibil i se determin, dup caz, masa sau volumul coninutului su. In cazul emulsiilor i suspensiilor se agit recipientul nainte de efectuarea determinrii. Rezultatul obinut nu trebuie s fie mai mic dect valoarea declarat pe etichet. Preparate semi-solide Se golete un recipient ct mai complet posibil i se determin masa coninutului su. Rezultatul obinut nu trebuie s fie mai mic dect valoarea declarat pe etichet.
4. REACTIVI
Supliment 2001
87
4. REACTIV!
In acest capitol sunt cuprini reactivii din Farmacopeea European ediia a lll-a i Addendum 2001, necesari determinrilor prevzute n capitolele i monografiile acestui Supliment. Litera R, utilizat dup numele unei substane sau al unei soluii, redactat n caractere italice, desemneaz un reactiv care figureaz n acest cappitol. Conform modului de redactare al Farmacopeei Europene, n subcapitolul 4.1.1. Reactivi" sunt cuprini i indicatorii. Descrierea fiecrui reactiv din Farmacopeea European cuprinde un cod de referin cu 7 cifre, n caractere italice (de exemplu 1002501). Acest cod, care va rmne neschimbat pe parcursul revizuirilor ulterioare ale listei reactivilor, este utilizat de ctre Secretariatul Farmacopeei Europene pentru a identifica fiecare reactiv; iar utilizatorii Farmacopeei l-ar putea eventual considera util la identificarea i gestionarea stocurilor de reactivi. Descrierea poate s cuprind i numrul CAS (Chemical Abstracts Service Registry Number), care se poate recunoate dupa formatul su tipic, de exemplu 9002-93-1. Un anumit numr de reactivi, care figureaz n acest capitol, sunt toxici i trebuie manipulai conform regulilor de bun practic de laborator. Reactivii i soluiile apoase se prepar cu ap R. Soluiile de reactivi, utilizate la determinarea limitei de bariu, de calciu i de sulfai, se prepar cu ap distilat R. Substanele chimice de referin SCR, prevzute n capitolele i monografiile acestui Supliment, se pot procura de la Secretariatul Tehnic al Comisiei Farmacopeei Europene, 226, Avenue du Colmar - BP 907, F ~ 67029 Strasbourg Cedex 1, France, Fax : +33(0)388412771.
88
4.1.1 REACTIVI
Acetat de am oniu R. C2H7N 02. (Mr 77,1). 1004900. [631-61-8]. Cristale incolore, higroscopice, foarte solubile n ap i n alcool. Conservare: n recipiente etane. Acid acetic d ilu a t R. 1000402. Conine minimum 115 g/l i maximum 125 g/l C2H402 (Mr 60,1). 12 g acid acetic glacial R se completeaz la 100 ml cu ap R. Acid citric R. 1021000. [5949-29-1]. Vezi monografia Acid citric monohidrat (0456). Acidul citric utilizat ia determinarea limitei de fer trebuie s corespund prevederilor urmtoarei determinri:
Supliment 2001
89
Se dizolv 0,5 g acid citric n 10 ml ap R i se adaug 0,1 ml acid tioglicolic R. Se amestec, se alcalinizeaz cu amoniac R i se completeaz la 20 ml cu ap R. Nu trebuie s apar o coloraie roz. Acid clorhidric R. 1043500. [7647-01-0]. Vezi monografia Acid clorhidric concentrat (0002). Acid clorhidric Rv 1043501. Conine 250 g/l HCI. 70 g acid clorhidric R se completeaz la 100 ml cu ap R. Acid clorhidric diluat R. 1043503. Conine 73 g/l HCI. 20 g acid clorhidric R se completeaz la 100 ml cu ap R. Acid nitric diluat R. 1058402. Conine 125 g/l HN03 (Mr 63,0). 20 g acid nitric R se completeaz la 100 ml cu ap R. Acid sulfuric diluat R. 1086804. Conine 98 g/l H2SO4. La 60 ml ap R se adaug 5,5 ml acid sulfuric R. Se las s se rceasc i se completeaz la 100 ml cu acelai solvent. Dozare. ntr-un flacon cu dop rodat, coninnd 30 ml ap R, se introduc 10,0 ml acid sulfuric diluat. Se titreaz cu hidroxid de sodiu 1 M l n prezena a 0,1 ml rou de metil - soluie R.
90
1 ml hidroxid de sodiu 1 M corespunde la 49,04 mg H2 SO4 . Acid su lfu ric lip sit de nitrogen R. 1086806. Acidul sulfuric lipsit de nitrogen trebuie s corespund tuturor determinrilor prevzute la Acid sulfuric R i urmtoarei determinri: Nitrai. La 5 ml ap R se adaug cu precauie 45 ml acid sulfuric lipsit de nitrogen, se las s se rceasc la 40 C i se adaug 8 mg difenilbenzidin R. Soluia trebuie s fie roz deschis sau albastru foarte deschis. Acid tio g lic o lic . C2H40 2S. (Mr 92,1). 1089700.
[68 - 11 - 1].
Acid 2-mercaptoacetic. Lichid incolor, miscibil cu apa, solubil n alcool. Albastru de brom fenol - soluie R1. 1012802. 50 mg albastru de bromfenol R se dizolv, prin nclzire uoar, n 3,73 ml hidroxid de sodiu 0,02 M i se completeaz la 100 ml cu ap R. Albastru de brom tim ol - soluie R1. 1012901. 50 mg albastru de bromtimol R se dizolv ntr-un amestec de 4 ml hidroxid de sodiu 0,02 M i 20 ml alcool R, apoi se completeaz la 100 ml cu ap R. Determinarea sensibilitii. La 0,3 ml albastru de bromtimolsoluie R 1 se adaug 100 ml ap lipsit de dioxid de carbon R. Soluia trebuie s fie galben. Virajul spre albastru al indicatorului necesit ce! mult 0,1 ml hidroxid de sodiu 0,02 M.
Supliment 2001 Interval de (albastru). pH. corespunztor virajului: 5,8
91
(galben) - 7,4
Albastru de tim ol - soluie R. 1090601. 0,1 mg albastru de timol R se dizolv nir-un amestec de 2,15 ml hidroxid de sodiu 0,1 M i 20 ml alcool R, apoi se completeaz la 100 ml cu ap R. Determinarea sensibilitii. La 0,1 ml albastru de timol - soluie R se adaug 100 ml ap lipsit de dioxid de carbon R i 0,2 ml hidroxid de sodiu 0,02 M. Soluia trebuie s fie albastr. Virajul spre galben al indicatorului necesit cel mult 0,15 ml acid clorhidric 0,02 M. Interval de pH. corespunztor virajului: 1,2 (rou) - 2,8 (galben); 8,0 (verde - glbui) - 9,6 (albastru). Alcool R. 1002500. [64-17-5], Vezi monografia Etanol 96 % ( 1317). Amestec com pus cu mordant negru 11 (negru de eriocrom R). 1056801. Se amestec 1 g mordant negru 11 R cu 99 g clorur de sodiu R. Determinarea sensibilitii. 50 mg amestec compus cu mordant negru 11 se dizolv n 100 ml ap R. Soluia trebuie s fie brun violet. Se adaug 0,3 ml amoniac diluat Soluia vireaz spre albastru, apoi spre violet la adugarea a 0,1 ml soluie de sulfat de magneziu R 10g/I. Conservare: n recipiente bine nchise, ferite de lumin.
92_________________________ Famacopeea Romn ediia a X-a
Amidon - soluie R. 1085103. 1,0 g amidon solubil R se titrureaz cu 5 ml ap R i se toarn, agitnd continuu, peste 100 ml ap R n fierbere, la care s-au adugat 10 mg iodur de mercur R. Se efectueaz determinarea ntrebuinare a reactivului. sensibilitii nainte de fiecare
Determinarea sensibilitii. La un amestec de 1 ml amidon soluie R i 20 ml ap R se adaug aproximativ 50 mg iodur de potasiu R i 0,05 ml io d - soluie f?t. Soluia trebuie s fie albastr. Amoniac. 1004701. Conine minimum 170 g/l i maximum180 g/l NH3. (Mr 17,03). 67 g amoniac concentrat R se completaz la 100 ml cu ap R. d2020: 0,931 - 0,934. Atunci cnd amoniacul se utilizeaz la determinarea limitei de fer, trebuie s corespund prevederilor urmtoarei determinri: se evapor la sicitate pe baia de ap 5 ml amoniac, se adaug 10 ml ap R, 2 ml soluie de acid citric R 200 g/l i 0,1 ml acid tioglicolic R. Se alcalinizeaz adugnd amoniac R i se completeaz la 20 ml ap R. Nu trebuie s apar o coloraie roz. Se pstreaz ferit de dioxidul de carbon din aer i la o temperatu mai mic de 20 2C. Amoniac concentrat. 1004700. Vezi monografia Soluie concentrat de amoniac (0877). Amoniac diluat R^ 1004702. Conine minimum 100 g/l i maximum104 g/l NH3. (Mr 17,03). Se preleveaz 41 g amoniac concentrat R i se completeaz la 100 ml cu ap R.
Supliment 2001 Apa R. 1095500. [7732-18 -5]. Vezi monografia Ap purificat (0008). Ap distilat R. 1095504. [7732-18-5]. Ap R preparat prin distilare. Ap lipsit de amoniu. 1095501. [7732-18-5].
93
La 100 ml ap R se adaug 0,1 ml acid sulfuric R. Se distileaz utiliznd aparatul descris pentru determinarea intervalului de distilare (2.2.11); se ndeprteaz primii 10 ml distilat i se culeg urmtorii 50 ml. Ap lipsit de dioxid de carbon. 1095502. [7732-18-5]. Se fierbe ap R timp de cteva minute, se las s se rceasc ferit de aer i se pstreaz n aceleai condiii. Ap lipsit de nitrai R. 1095506. [7732-18-5]. La 100 ml ap R se adaug cteva miligrame de permanganat de potasiu R i hidroxid de bariu R. Se distileaz utiliznd aparatul descris pentru determinarea intervalului de distilare {2.2.11); se ndeprteaz primii 10 ml distilat i se culeg urmtorii 50 ml. Ap lipsit de particule R. 1095507. [7732-18-5]. Apa lipsit de particule se obine prin filtrarea apei R printr-o membran cu porozitatea de 0,22 pm.
94
Clorur de amoniu. 1005300. [12125-02-9]. Vezi monografia Clorur de amoniu (0007). Clorur de cobaii R. CoCI2 6H20 . (Mr 237,9). 1021600. [7791-13-1]. Pulbere cristalin roie sau cristale rou-nchis, foarte uor solubil n ap, solubil n alcool. Clorura feric R. FeCI3 6H20 . (Mr 270.3). 1037800. [10025-77-1], Triclorur de fer hexahidrat. Mas cristalin galben portocalie sau galben - brun, higroscpica, foarte uor solubil n ap, solubil n alcool i eter. Prin expunerea !a lumin a clorurii ferice i a soluiilor de clorur feric se produce o reacie de reducere parial. Conservare: n recipiente etane. Clorur de potasiu R. 1069100. [7447-40-7]. Vezi monografia Clorur de potasiu (0185). Clorur de bariu - soluie Ri. 1009301. Soluie 61 g/l. Difenilamin - soluie R. 1032101. Soluie 1 g/l n acid sulfuric R. Conservare: ferit de lumin.
Supliment 2001 Difenilbenzidin. C24H2oN2. (Mr 336,4). 1032300. [531-91-9]. N,N -Difenilbenzidin. Pudr cristalin alb sau uor gri, practic insolubil n ap, puin solubil n aceton i n alcool. p.t.: n jur de 248S C.
95
Nitrai. Se dizolv 8 mg difenilbenzidin ntr-un amestec de 5 ml ap R i 45 ml acid sulfuric lipsit de azot R, rcit n prealabil. Soluia este incolor sau albastru foarte deschis. Reziduu prin calcinare (2.4.14): maxim 0,1 %. Conservare: ferit de lumin. Edetat de sodiu R. 1080600. [6381-92-6]. Vezi monografia Edetat de sodiu (0232). Fenoiftaiein - soluie R. 1063702. Se dizolv 0,1 g fenoiftaiein R n completeaz la 100 ml cu ap R. 80 ml alcool R i se
Determinarea sensibilitii. La 0,1 ml fenoiftaiein - soluie se adaug 100 ml ap lipsit de dioxid de carbon R. Soluia trebuie s fie incolor. Virajul spre roz al indicatorului necesit cel mult 0,2 ml hidroxid de sodiu 0,02 M. Interval de pH corespunztor virajului: 8,2 (incolor) -10,0 (rou). Hrtie de fenoiftaiein R. 1063704. Se introduc benzi de hrtie de filtru n soluia de fenoiftaiein R, se menin cteva minute, apoi se scot i se las la uscat.
96
Hrtie de rou de Congo R. 1022002. Se introduc benzi de hrtie de filtru n soluia de rou de Congo R, se menin cteva minute, apoi se scot i se las la uscat. Hrtie de turnesol roie R. 1049302. Se trateaz extractul albastru de turnesol cu acid clorhidric diluat R, adugat succesiv pn la virajul spre rou. Se introduc benzi de hrtie de filtru n aceast soluie, apoi se scot i se las la uscat. Determinarea sensibilitii. Se introduce o band de hrtie de filtru, cu dimensiunea 10/60 mm, ntr-un amestec de 10 ml hidroxid de sodiu 0,02 M i 90 ml ap R i se agit. Hrtia trebuie s se albstreasc n 45 s. Hexametilentetramin R. C6H12N4. (Mr 140,2). 1042500. [100-97-0], Metenamin. Hexamin. Pulbere cristalin incolor, foarte uor solubil n ap. Hidroxid de bariu. Ba(0H)2-8H20 . (Mr 315,5). 1009400. [12230-71-6]. Dihidroxid de bariu. Cristale incolore, solubile n ap. Hidroxid de sodiu R. 1081400. [1310-73-2], Vezi monografia Hidroxid de sodiu (0677).
Supliment 2001 Iod soluie F^. 1045801.
97
La 10,0 ml iod 0,05 M se adaug 0,6 g iodur de potasiu R i se completeaz la 100,0 ml cu ap R. Se prepar extemporaneu. Iodur de mercur. Hgl2. (Mr 454,4). 1052300. [7774-28-0], Diiodur de mercur. Pulbere cristalin, dens, rou intens, greu solubil n ap, puin solubil n aceton, n alcool i eter, solubil n soluie de iodur de potasiu R n exces. Conservare: ferit de lumin. Iodur de potasiu R. 1070502. Vezi monografia Iodur de potasiu (0186). Iodur de potasiu - soluie R. 1070502. Soluie 166 g/l. Negru de eriocrom R. 1056800. [1787-61-7], Vezi Mordant negru 11 R. Nitrat de argint - soluie R2. 1078302. Soluie 17 g/l. Conservare: ferit de lumin. Peroxid de hidrogen - soluie diluat R. 1043800. [7722-84-1]. Vezi monografia Soluia de peroxid de hidrogen 30 % (0395).
98
Permangana de potasiu R. 1070900. [7722-64-7]. Vezi monografia Permanganat de potasiu (0121). Rou de fenol - soluie R. 1063601. Se dizolv 0,1 g rou de fenol R ntr-un amestec de 2,82 ml hidroxid de sodiu 0,1 M i 20 ml alcool R. Se completeaz la 100 ml cu ap R. Determinarea sensibilitii: La 0,1 ml rou de fenol - soluie se adaug 100 ml ap lipsit de dioxid de carbon R. Soluia trebuie s fie galben. Virajul spre rou - violet al indicatorului necesit cel mult 0,1 ml hidroxid de sodiu 0,02 M. Interval de pH corespunztor virajului: 6,8 (galben) - 8,4 (rou violet). Rou de metil - soluie R. 1055102. Se dizolv 50 mg rou de metil R ntr-un amestec de 1,86 ml hidroxid de sodiu 0,1 M i 50 ml alcool R. Se completeaz la 100 ml cu ap R. Determinarea sensibilitii. La 0,1 ml soluie rou de metil se adaug 100 ml ap lipsit de dioxid de carbon R i 0,05 ml acid clorhidric 0,02 M. Soluia trebuie s fie roie. Virajul spre galben al indicatorului necesit cel mult 0,1 ml hidroxid de sodiu 0,02 M. Interval de pH corespunztor virajului: 4,4 (rou) - 6,0 (galben). Sulfat de cupru R. CuS04-5H20 . (Mr 249,7). 1022500. [7758-99-8]. Sulfat de cupru pentahidrat.
Supliment 2001
99
Pulbere albastr sau cristale albastru nchis, uor efluorescente, foarte solubile n ap, greu solubile n alcool. Sulfat de hidrazin R. H6N24S. (Mr 130,1). 1043400. [10034-93-2], Cristale incolore, puin solubile n ap rece, solubile n ap cald la 50 C, uor solubile n ap fierbinte, practic insolubile n alcool. Arsen (2.4.2) 1,0 g trebuie s corespund determinrii limitei A de arsen (1 ppm). Reziduu prin calcinare (2.4.14) maxim 0,1 %. Tetraiodomercurat de potasiu - soluie alcalin R. 1071600. Se dizolv 11 g iodur de potasiu R i 15 g iodur mercuric R n ap R, apoi se completeaz la 100 ml cu acelai solvent. Se amestec extemporaneu un volum din aceast soluie i un volum din soluia de hidroxid de sodiu R 250 g/l. Tiosulfat de sodiu R. 1084600. [10102-17-7], Vezi monografia Tiosulfat de sodiu (0414). Verde de bromcrezol - soluie R. 1012601. Se dizolv 50 mg verde de bromcrezol R n 0,72 ml hidroxid de sodiu 0,1 M i 20 ml alcool R. Se completeaz la 100 ml cu ap R.
Determinarea sensibilitii. La 0,2 ml verde de bromcrezol - soluie se adaug 100 ml ap lipsit de dioxid de carbon R. Soluia
trebuie s fie albastr. Virajul spre galben al indicatorului necesit cel mult 0,2 ml acid clorhidric 0,02 M.
Interval de pH corespunztor virajului: 3,6 (galben) - 5,2 (albastru).
100
4.1.2. SOLUII ETALON PENTRU CONTROLUL LIMITELOR DE IMPURITTI

9
Soluie de 2 ppm de aluminiu (Al) R. 5000202. Se dizolv n ap R o cantitate de sulfat de aluminiu i de potasiu R corespunztoare la 0,352 g AIK (S04)2-12 H2O. Se adaug 10 ml acid sulfuric diluat R i se completeaz la 100 ml cu ap R; se dilueaz la 1/100 cu ap R imediat naintea utilizrii. Soluie de 2,5 ppm de amoniu (NH4). 5000301. Se dizolv n ap R o cantitate de clorur de amoniu R corespunztoare la 0,741 g NH4CI i se completeaz la 1000,0 ml cu acelai solvent; se dilueaz 1/100 cu ap R imediat naintea utilizrii. Soluie de 1 ppm de amoniu (NH4). 5000302. 2 volume soluie de 2,5 ppm de amoniu (NH4 ) R se dilueaz cu ap R la 5 volume imediat naintea utilizrii. Soluie de 5 ppm de clorur R. 5000901. Se dizolv n ap R o cantitate de clorur de sodiu R corespunztoare la 0,824 g NaCI i se completeaz pn la
Supliment 2001
101
1000.0 ml cu acelai solvent; se dilueaz 1/100 cu ap R imediat naintea utilizrii. Soluie de 100 ppm de nitrat (NO3 ) R. 5002100. Se dizolv n ap R o cantitate de nitrat de potasiu R corespunztoare la 0,815 g de KN 03 i se completeaz la 500.0 ml cu acelai solvent; se dilueaz 1/10 cu ap R imediat naintea utilizrii. Soluie de 10 ppm de nitrat (N 03) R. 5002101. Se dilueaz soluia de 100 ppm de nitrat (NO3) R la 1/10 cu ap R imediat naintea utilizrii. Soluie de 2 ppm de nitrat (N 03) R. 5002102. Se dilueaz soluia de 10 ppm de nitrat (NO3) R la 1/5 cu ap R imediat naintea utilizrii. Soluie de 0,1 ppm de plumb (Pb) R. 5001700. Se dizolv n ap R o cantitate de nitrat de plumb R corespunztoare la 0,400 g Pb(NC>3)2 i se completeaz la 250.0 ml cu acelai solvent. Soluie de 100 ppm de plumb (Pb) R. 5001701. Se dilueaz soluia de 0,1% plumb R la 1/10 cu ap R imediat naintea utilizrii. Soluie de 10 ppm de plumb (Pb) R. 5001702. Se dilueaz soluia de 100 % plumb R la 1/10 cu ap R imediat naintea utilizrii.
102
Soluie de 2 ppm de plum b (Pb) R. 5001703. Se dilueaz soluia de 10 % plumb R la 1/5 cu ap R imediat naintea utilizrii. jlu ie de 1 ppm de plum b (Pb) R. 5001704. Se dilueaz soluia de 10 ppm de plumb (Pb) R la 1/10 cu ap R imediat naintea utilizrii.
4.1.3. SOLUII TAMPON

Soluie tam pon acetat pH 6,0 R. 4002200. Se dizolv 100 g acetat de amoniu R n 300 ml ap R i se adaug 4,1 ml acid acetic glacial R; se ajusteaz pH-ul (2.2.3) dac e necesar, cu amoniac R sau acid acetic R i se completeaz la 500,0 ml cu ap R. Soluie tam pon ciorur de amoniu pH 10,0 R. 4007300. Se dizolv 5,4 g ciorur de amoniu R n 20 ml ap R, se adaug 35,0 m! amoniac R i se completeaz la 100,0 ml cu ap R.
Supliment 2001
103
4.2.2. SOLUII TITRATE

Acid clorh id ric 1 M. 3001800. 103,0 g acid clorhidric R se completeaz la 1000,0 ml cu ap R. Determinarea titrului. Se dizolv 1,000 g carbonat de sodiu R n 50 ml ap R. Se adaug 0,1 ml soluie metilorange R i se titreaz cu acid clorhidric pn la o coloraie roie - glbuie. Se aduce la fierbere timp de 2 min. Soluia devine galben. Se rcete i se titreaz pn la coloraie roie - glbuie . 1 ml acid clorhidric 1 M corespunde la 53,00 mg Na2CC>3.
Acid clorh id ric 0,1 M. 3002100. 100,0 ml acid clorhidric 1 M se completeaz Ia 1000,0 ml cu ap R. Determinarea titrului. Se titreaz conform prevederilor de la Acid clorhidric 1 M, utiliznd 0,100 g carbonat de sodiu R, dizolvat n 20 ml ap R. 1 ml acid clorhidric 0,1 M corespunde la 5,30 mg Na2C03. Bromat de potasiu 0,033 M. 3004200. Se dizolv 5,5670 g bromat de potasiu R n ap R i se completeaz la 1000,0 ml cu acelai solvent.
104
Hidroxid de sodiu 1 M. 3006300. Se dizolv 42 g hidroxid de sodiu R n ap lipsit de dioxid de carbon R i se completeaz la 1000,0 ml cu acelai solvent. Determinarea Ptrului. Se titreaz 20,0 ml soluie hidroxid de sodiu cu acidclorhidric 1 M m prezena indicatorului prevzut Ia dozarea n care hidroxidul de sodiu 1 M este utilizat. Dac este prevzut utilizarea de soluii lipsite de carbonai, se prepar n modul urmtor: se dizolv hidroxid de sodiu R in ap R pentru a obine o concentraie cuprins ntre 400 g/l i 600 g/l i se las n repaus. Se decanteaz lichidul limpede de la suprafa, evitnd introducerea de dioxid de carbon. Se dilueaz cu ap lipsit de dioxid de carbon R pn la molaritatea dorit. Soluia trebuie s corespund urmtoarei determinrii: se titreaz 20,0 ml acid clorhidric, de aceeai molaritate, cu soluia de hidroxid de sodiu, n prezena a 0,5 ml soluie de fenolftalein R, pn la coloraie roz. Se adaug apoi o cantitate de acid pn la dispariia coloraiei roz i se concentraz soluia la 20 ml prin fierbere. Se adaug n timpul fierberii cantitatea de acid necesar pentru dispariia coloraiei roz, care nu trebuie s reapar n timpul unei fierberi prelungite. Volumul de acid utilizat nu trebuie s fie mai mare de 0,1 ml. H idroxid de sodiu 0,1 M. 3006600. 100 ml hidroxid de sodiu 1 M se completeaz la 1000,0 ml cu ap lipsit de dioxid de carbon R. Determinarea titrului. Se titreaz 20,0 ml soluie de hidroxid de sodiu cu acid clorhidric 0 ,1 M. Determinarea se efectueaz conform metodei prevzute la dozarea n care hidroxidul de sodiu 0,1 M este utilizat. Iod 0,05 M. 3002700. Se dizolv 12,7 g iod R i 20 g iodur de potasiu R n ap R i se completeaz la 1000,0 ml cu acelai solvent.
Supliment 2001
105
Determinarea titrului. La 20,0 ml soluie de iod se adaug 1 ml acid acetic diluat R i 30 ml ap R. Se titreaz cu tiosuifat de sodiu 0,1 M, n prezen de amidon - soluie R.
Conservare: ferit de lumin.
Permanganat de potasiu 0,02 M. 3005300.

Se dizolv 3,2 g permanganat de potasiu R n ap R i se completeaz la 1000,0 ml cu aceiai solvent. Se nclzete soluia timp de 1 h pe baia de ap, se Ias la rcit i se filtreaz printr-un filtru de sticl sinterizat.
Determinarea titrului. La 20,0 mi soluie de permanganat de potasiu se adaug 2 g iodur de potasiu R i 10 ml acid sulfuric diluat R. Se titreaz cu tiosuifat de sodiu 0,1 M \n prezena a 1 ml amidon - soluie R, adugat la sfritul titrrii. Se determin titrul naintea utilizrii.
Conservare: ferit de lumin.
Tiosuifat de sodiu 0,1 M. 3007300.

Se dizolv 25 g tiosuifat de sodiu R n 0,2 g carbonat de sodiu R n ap lipsit de dioxid de carbon R i se completeaz la 1000,0 mi cu acelai solvent.
Determinarea titrului. La 10,0 ml bromat de potasiu 0,033 M se adaug 40 ml ap R, 10 ml soluie iodur de potasiu R i 5 ml acid cioitiidric Ri. Se titreaz cu soluie de tiosuifat de sodiu n prezena a 1 ml amidon - soluie R adugat la sfritul titrrii.
5. TEXTE GENERALE
Supliment 2001
109
CALITATEA MICROBIOLOGIC A PREPARATELOR FARMACEUTICE

(Conform capitolului 5.1.4. din Farmacopeea European ediia a IIl-a i Addendum 2001)
Capitolul urmtor este publicat cu titlu informativ i de consiliere. In timpul fabricrii, condiionrii, depozitrii i distribuirii preparatelor farmaceutice trebuie luate msuri adecvate pentru asigurarea calitii microbiologice a produselor. Preparatele farmaceutice ar trebui s corespund determinrilor specificate mai jos.
Categoria 1
Preparate obligatoriu sterile, conform monografiei farmaceutice respective i alte preparate etichetate sterile. Determinarea sterilitii (2.6.1). formei
Categoria 2
Preparate pentru aplicare local sau pentru administrare pe cale respiratorie, cu excepia preparatelor obligatoriu sterile i a dispozitivelor transdermice. Determinarea numrului total de microorganisme aerobe viabile (2.6.12). Maximum 102 microorganisme (bacterii aerobe plus fungi filamentoi i levuri) pe gram, pe mililitru sau pe dispozitiv transdermic (inclusiv filmul protector i stratul suport). Enterobacterii i anumite alte bacterii gram-negative (2.6.13). Dispozitive transdermice; absena bacteriilor, verificat pe
110
Famacopeea Romn ediia a X-a 1 dispozitiv (inclusiv filmul protector i stratul suport). Alte preparate: maximum 101 bacterii pe gram sau pe milliitru.
Pseudomonas aeruginosa absent, verificat pe 1 g, 1 ml sau un dispozitiv transdermic (Inclusiv filmul protector i stratul suport) (2.6.13). Saphylococcus aureus absent, verificat pe 1 g, 1 ml sau un dispozitiv transdermic (inclusiv filmul protector i stratul suport) (2.6.13).
Categoria 3 A. Preparate pentru administrare pe cale oral sau rectal. Determinarea numrului total de microorganisme aerobe viabile (2.6.12). Maximum 103 bacterii i 102fungi fllamentoi i levuri pe gram sau pe mililitru. Escherichia coli absent (1 g sau 1 ml) (2.6.13).
B. Preparate pentru administrare oral, care conin materii prime de origine natural (animal, vegetal sau mineral), atunci cnd nu se poate efectua o pretratare antimicrobian i cnd autoritatea competent admite o contaminare microbian a materiilor prime de peste 103 microorganisme viabile pe gram sau pe mililitru. Se exclud medicamentele pe baz de plante descrise n categoria 4. Determinarea numrului total de microorganisme aerobe viabile (2.6.12). Maximum 104 bacterii i 102 fungi i levuri pe gram sau pe mililitru. Enterobacterii i anumite alte bacterii gram-negative (2.6.13). Maximum 102 bacterii pe gram sau pe mililitru. Salmonele absente (10 g sau 10 ml) {2.6.13). Escherichia coli absent (1 g sau 1 ml) (2.6.13).
Supliment 2001 Staphylococcus aureus absent (1 g sau 1 ml) (2.6.13).
111
Categoria 4 Medicamente pe baz de plante compuse exclusiv din unul sau mai multe produse vegetale (ntregi, fragmentate sau pulverizate). A. Medicamente pe baz de plante crora nainte de utilizare li se adaug ap fierbinte. Determinarea numrului total de microorganisme aerobe viabile (2.6.12). Maximum 107 bacterii i 105 fungi filamentoi i levuri pe gram sau pe mililitru. Maximum 102 Escherichia coli pe gram sau pe mililitru (2.6.13, utiliznd dilui adecvate).
B. Medicamente pe baz de plante crora nu li se adaug ap fierbinte nainte de utilizare. Determinarea numrului total de microorganisme aerobe viabile (2.6.12). Maximum 105 bacterii i 104 fungi i levuri pe gram sau pe mililitru. Enterobacterii i anumite alte bacterii gram-negative (2.6.13). Maximum 103 bacterii pe gram sau pe mililitru. Escherichia coli absent (1 g sau 1 ml) (2.6.13). Salmonele absente (10 g sau 10 ml) (2.6.13).
112
REDUCEREA RISCULUI TRANSMITERII AGENILOR INFECTIOI RESPONSABILI DE ENCEFALOPATIA SPONGIFORM ANIMAL PRIN PRODUSE MEDICAMENTOASE
(Conform capitolului general 5.2.8. din Farmacopeea European ediia a IV -a )
1. COMENTARII DE ORDIN GENERAL 2. SCOPUL CAPITOLULUI GENERAL 3. FABRICAREA MATERIALE 3.1. 3.2. l COLECTAREA SURSELOR DE
Animale utilizate ca surse de materii prime Organe, esuturi i lichide biologice utilizate ca materii prime Validarea procedeului Vrsta animalelor Produse specifice
3.3. 3.4. 3.5.
4. CONCLUZII
Supliment 2001 1. COMENTARII DE ORDIN GENERAL
113
Familia encefalopatiilor spongiforme transmisibile (EST) include boala tremuratului la oi i capre, encefalopatia spongiform a cervidelor, encefalopatia spongiform bovin (ESB), iar la om maladia Creutzfeldt-Jakob (MCJ) i Kuru. Agenii responsabili de transmiterea acestor maladii se multiplic la indivizii infectai, care n general nu prezint semne ale infeciei, detectabile prin metodele actuale de diagnosticare in vivo. Dup perioada de incubaie, de ani de zile, agenii declaneaz boala, care duce la moartea individului. Nu este cunoscut nici un tratament. Diagnosticul se bazeaz pe semnele clinice i confirmarea post mortem a leziunilor cerebrale caracteristice, histopatologic sau prin detectarea proteinelor fibrilare specifice encefalopatiilor spongiforme. Demonstrarea infeciozitii, prin inocularea esuturilor suspecte unor specii int sau unor animale de laborator, poate fi de asemenea utilizat pentru confirmare, dar perioada de incubaie este de mai multe luni sau ani. S-au semnalat i cazuri de transmitere iatrogen a encefalopatiilor spongiforme. La oi boala tremuratului a fost transmis accidental, ca urmare a utilizrii unui vaccin mpotriva virusului Louping 111, preparat dintrun amestec de creier i splin ovin, tratate cu formol, n care au fost ncorporate inadecvat esuturi provenind de la oi infectate. La om au fost raportate cazuri de transmitere a MCJ i au fost atribuite administrrii parenterale repetate a hormonului de cretere i a gonadotrofinei, extrase din hipofize provenite de la cadavre umane. Cazuri de MCJ au fost atribuite i utilizrii instrumentelor contaminate n chirurgia cerebral i n transplanturile de meninge i de cornee umane. Informaiile privind caracteristicile acestor ageni infecioi sunt puine. Ei sunt extrem de rezisteni la majoritatea tratamentelor
8 - Farmacopeea Romn - Supliment 2 0 0 1
114
chimice i fizice capabile s inactiveze virusurile convenionale. Nu induc rspunsuri imunitare decelabile. Exist bariere naturale care limiteaz proliferarea infeciei ntre specii, dar acestea pot fi trecute n anumite circumstarie, care depind n general de sua, calea de expunere i de mrimea barierelor dintre specii. Studii efectuate asupra animalelor de laborator au demonstrat c inocularea intracerebral este calea cea mal eficace. Oamenii au fost expui n mod natural, de cel puin 200 de ani, agentului infecios al bolii tremuratului la oi, dar nici unul din vastele studii epidemiologice realizate nu a decelat vreun semn de transmitere a bolii tremuratului la oameni. ESB a fost raportat pentru prima dat n Marea Britanie n 1986. Au fost afectate un numr mare de bovine i de turme individuale. Este cert faptul c ESB este o infecie transmis prin hran. Cazuri de ESB au aprut i n alte ri, fie la animale importate din Marea Britanie, fie la animale indigene. n msura n care proprietile biologice ale agentului cauzal al ESB difer de cele ale agentului cauzal al bolii tremuratului este de conceput ca i barierele dintre specii s difere ntre ele. Exist indicii probatorii care demonstreaz c noua variant de MCJ este cauzat de agentul responsabil de ESB la bovine. Apariia unei noi variante de MCJ la om a sporit ngrijorrile referitoare la posibila transmitere a agentului infecios al ESB la om. Deci este necesar mult pruden n cazurile n care se utilizeaz, pentru fabricarea produselor medicamentoase, materiale biologice provenite de la specii afectate de astfel de maladii, altele dect cele experimentale, n special de la specii bovine. Recomandrile prezentate n acest capitol trebuie respectate pentru reducerea la minim a riscului contaminrii. n pofida acestui
Supliment 2001
115
capitol general, trebuie subliniat c riscurile poteniale, asociate cu un anumit produs medicamentos, trebuie luate n considerare individual, n funcie de circumstanele specifice i de cunotinele curente.
2. SCOPUL CAPITOLULUI GENERAL Acest capitol general ia n considerare implicaiile EST fa de produsele medicamentoase de uz uman sau veterinar i msurile ce trebuie luate pentru reducerea riscului de transmitere prin utilizarea lor. Acest capitol se aplic deci produselor de origine animal, n special produselor obinute de la rumegtoare, utilizate pentru obinerea de: substane active, excipieni, materii prime utilizate n procesul de producie (de exemplu: albumin seric bovin, enzime, medii de cultur, inclusiv cele pentru prepararea bncilor de celule de lucru sau a bncilor noi de celule mam).
Acest capitol general se aplic, de asemenea, produselor care intr n contact direct cu echipamentele utilizate n procesul de producie (i avnd un potenial contaminant), de exemplu n mediile de cultur, utilizate pentru validarea unitilor de producie i a echipamentelor. Acest capitol general se refer la produsele provenite de la toate rumegtoarele. Msurile propuse sunt aplicabile n primul rnd produselor provenite de la bovine i poate fi necesara adaptarea lor pentru produsele provenite de la oi, capre i alte specii cunoscute a fi susceptibile la EST, pe alt cale dect cea experimental. n lumina cunotinelor tiinifice actuale, laptele nu prezint probabil nici un risc de contaminare prin agenii EST, oricare ar fi
116
Famacopeea Romn ediia a X-a derivate acestui animale colectat
originea lui geografic. Prin urmare, laptele i produsele exclusiv din lapte sunt excluse din aria de aplicare a capitol general, cu condiia ca laptele s provin de la sntoase l s satisfac aceleai condiii ca i laptele pentru consumul uman4.
Derivatele din lapte de rumegtoare preparate cu alte produse provenite de S a rumegtoare (de exemplu cazein hidrolizat de enzime pancreatice), nu sunt excluse din aria de aplicare a acestui capitol general, din cauza utilizrii i a acestor alte produse provenite de la rumegtoare. Derivatele din ln i din pr de rumegtoare, cum ar fi lanolina, alcoolii din ln i acizii aminai, sunt de asemenea excluse din aria de aplicare a acestui capitol general, cu condiia ca lna i prul s fie prelevate de la animale vii. Derivatele din ln i din pr de rumegtoare preparate cu alte produse provenite de la rumegtoare (de exemplu cu enzime pancreatice), nu sunt excluse din aria de aplicare a acestui capitol general, din cauza utilizrii i a acestor alte produse provenite de la rumegtoare. Prevederile acestui capitol general trebuie coroborate cu diferitele Decizii ale Comisiei Comunitii Europene, puse n aplicare progresiv din 1991.
3. FABRICAREA l COLECTAREA SURSELOR DE MATERIALE n cazurile n care productorii au posibilitatea s aleag ntre utilizarea materialelor provenite de la rumegtoare sau nerumegtoare, trebuie preferat utilizarea materialelor provenite de la nerumegtoare.
4 Pentru estimarea i reducerea riscului, asociat cu produsele medicamentoase de uz veterinar destinate rumegtoarelor, trebuie luai n considerare factori suplimentari, care se aplic n mod specific acestor specii.
Supliment 2001
117
Nu se accept substituirea surselor de materiale provenite de la rumegtoare cu materiale provenite de la alte specii, recunoscute ca suferind de EST sau care pot fi infectate experimental pe cale oral. Trebuie furnizate detalii despre originea surselor de materiale (inclusiv originea geografic a animalului) i despre msurile luate pentru reducerea la minimum a riscului de transmitere a agenilor EST. Productorul de produse farmaceutice trebuie s verifice furnizorul acestor materiale, pentru a se asigura c originea i manipularea lor sunt n conformitate cu prevederile prezentului capitol general i cu sistemele adecvate de control al calitii. Riscul transmiterii agenilor infecioi poate fi redus semnificativ prin controlul anumitor parametri, printre care: originea animalelor, natura esutului animal utilizat n fabricaie, procedeele de producie.
Nici unul dintre aceti parametrii nu poate singur s asigure inocuitatea produsului, de aceea este necesar ca toi trei parametrii s fie luai n considerare, pentru a reduce la minimum riscul de contaminare. 3.1. Animale utilizate ca surse de materii prime
Cel mai important criteriu pentru asigurarea inocuitii produselor medicamentoase este selecia minuioas a surselor de materiale. 3.1.1. Sursele de materiale cele mai satisfctoare provin din rile n care nu s-a raportat nici un caz de ESB i n care: raportarea este obligatorie,
118
Famacopeea Romn ediia a X-a verificarea clinic i biologic a cazurilor suspecte este obligatorie. Trebuie s existe o certificare oficial a originii. Adiional este necesar s se asigure absena riscului infeciei cu ESB datorat urmtorilor factori: importul de bovine originare din ri care prezint o inciden crescut de ESB, importul de bovine nscute din femele afectate, utilizarea pentru hrana rumegtoarelor a alimentelor pe baz de carne i oase, coninnd proteine de la rumegtoare, provenite din ri cu inciden sczut sau ridicat de ESB sau cu statut necunoscut.
3.1.2. Materialele pot proveni, de asemenea, din ri n care incidena cazurilor autohtone de ESB este mic dac, n plus fa de factorii descrii n paragraful 3.1.1., se aplic urmtoarele msuri: carcasele tuturor animalelor infectate sunt distruse, bovinele nscute din femele afectate nu sunt utilizate, este interzis utilizarea pentru hrana rumegtoarelor a proteinelor provenind de la mamifere. Sursa de animale va trebui s fie din rumegtoarele nscute dup intrarea n vigoare a interdiciei. Dac data naterii animalelor este necunoscut, pentru evaluarea inocuitii surselor va trebui luat n considerare data de punere n aplicaie a interdiciei i perioada de incubaie a EST. Nu se utilizeaz ca surs de aprovizionare turma n cadrul creia s-au raportat cazuri de ESB. 3.1.3. Sursele de materiale provenind din ri cu inciden mare de ESB nu trebuie utilizate.
Supliment 2001
119
n paralel cu aceste msuri, productorii de produse medicamentoase trebuie s-i justifice strategia de aprovizionare n ceea ce privete categoria de materiale, cantitatea sursei de materiale i utilizarea prevzut pentru produsul medicamentos. Se poate beneficia de o marj de siguran suplimentar prin alegerea surselor de materiale din rile n care turmele sunt bine monitorizate. 3.2. Organe, secreii i lichide biologice utilizate ca materii prime
La un animal infectat cu EST diferitele organe i secreii au grade diferite de infeciozitate. n baza datelor referitoare la boala tremuratului natural, organele, esuturile i secreiile au fost clasificate n patru grupe principale, avnd grade diferite de risc potenial, asa cum se poate vedea in tabelul 5.2.8.-1. Cu toate c se tie c repartiia infeciozitii n cazul bovinelor afectate de ESB este mai restrns, pentru selectarea surselor de materiale trebuie ntotdeauna utilizat clasificarea esuturilor i lichidelor biologice din tabel. Categoriile cuprinse n tabel au un caracter orientativ i este important s fie luate n consideraie urmtoarele aspecte: clasificarea esuturilor prezentate n tabelul 5.2.8.-1 se bazeaz pe Jitrarea infeciozitii la oareci pe cale intracerebral. n modelele experimentale care utilizeaz sue adaptate animalelor de laborator, se pot observa nivele mai ridicate ale titrului i o clasificare a esuturilor uor diferit, n anumite situaii se poate produce o contaminare ncruciat ntre esuturi aparinnd unor categorii diferite de infeciozitate. Riscurile poteniale depind de circumstanele n care au fost
120
Famacopeea Romn ediia a X-a prelevate esuturile, n special de contactul dintre un material provenind dintr-o grup cu risc sczut i unul provenind dintr-o grup cu risc crescut.
Astfel, contaminarea ncruciat ntre diferite esuturi poate crete, dac animalele infectate sunt sacrificate prin trepanaie sau dac creierul i/sau mduva spinrii sunt tiate cu fierstrul. Riscul de contaminare ncruciat va fi redus dac fluidele biologice sunt recoltate cu lezarea minim a esuturilor, dac elementele celulare sunt ndeprtate i dac sngele fetai este recoltat evitnd contaminarea cu alte esuturi materne sau fetale, cum ar fi placenta sau lichidele amniotic i alantoidian, riscul datorat contaminrii ncruciate depinde de mai muli factori complementari incluznd: precauiile luate pentru evitarea contaminrii n timpul recoltrii esuturilor (vezi mai sus), nivelul de contaminare (cantitatea de esut contaminant), cantitatea de materie prim care se utilizeaz, tratamentul la care va fi supus materia prim n timpul procesului de fabricaie.
Productorii de produse medicamentoase trebuie s prezinte o estimare a riscului.
Supliment 2001
121
Tabelul 5.2.8.-1 -T itru rile infeciozitii relative ale bolii tremuratului n esuturile i lichidele biologice ale oilor i caprelor infectate natural, care prezint un tremurat clinic5
Categoria 1
Infectiozitate ridicat
creier, mduva spinrii, (ochi)
Infectiozitate medie
9
Categoria II
ileon, ganglioni limfatici, colon proximal, splin, amigdale, (dura mater, epifiz, placent), lichid cefalorahidian, hipofiz, glande suprarenale
Infectiozitate sczut Categoria III

colon distal, mucoas nazal, nervi periferici, mduv osoas, ficat, plmni, pancreas, timus
5 n studiile de referin nu au fost dozate esuturile trecute ntre paranteze, dar infeciozitatea relativ este indicat de alte date referitoare la encefalopatiile spongiforme. Materialele nemenionate se pot clasifica prin analogie cu cele menionate, pe baza compoziiei lor.
122
Infecozitate nedetectabil
cheag de snge, fecale, inim, rinichi, glande mamare, lapte, ovare, saliv, glande salivare, vezicule seminale, ser, muchi scheletici, testicule, tiroid, uter, esut fetal, (bil, os7, esut cartilaginos, esut conjunctiv, pr, piele, urin)
3.3.
Validarea procedeului
Controlul surselor de aprovizionare este criteriul cel mai important pentru realizarea unei inocuiti acceptabile a produselor, avnd n vedere rezistena stabilit a agenilor EST fa de majoritatea procedurilor de inactivare. Studiile de validare a procedurilor de suprimare/inactivare sunt dificil de interpretat, pentru c este necesar s se ia n consideraie natura materialului contaminat intenionat i relevana lui fa de situaia real, protocolul studiului (incluznd aducerea la o scar redus a procedeelor) i metoda de detectare a agentului (dozare in vitro sau in vivo), dup adugarea materialului infecios i dup prelucrare. Sunt necesare studii suplimentare pentru a se ajunge la un acord privind cea mai adecvat metodologie pentru studiile de validare. De aceea, studiile de validare nu sunt n general solicitate. Totui, dac se pretinde c procedeul permite suprimarea sau inactivarea agenilor EST, acest fapt va trebui justificat prin studii
6 Ca urmare a inoculrii iniracerebrale de esut (pn la 5 mg), nu s-a transmis la roztoare nici o infecie. 7 Pentru craniu i vertebre se va lua n consideraie i contaminarea ncruciat prevzut ia punctul 3.2.
Supliment 2001
123
de validare adecvate. Studiile de validare sunt specifice fiecrui procedeu. Pe lng restriciile speciale care se aplic studiilor asupra EST i interpretrii acestora, obstacolul constituie identificarea etapelor, care suprim sau eficient agenii EST pe parcursul fabricaiei medicamentoase de origine biologic. de validare principal l inactiveaz produselor
Productorii sunt ncurajai s-i continue investigaiile asupra metodelor de suprimare sau inactivare, pentru a identifica etapele i procedeele care ar mbunti suprimarea sau inactivarea agenilor infecioi ai EST. n toate cazurile trebuie elaborat un procedeu de producie, pe ct posibil innd cont de informaiile disponibile privind metodele presupuse a fi eficiente n suprimarea sau inactivarea agerilor infecioi ai EST. Anumite procedee de producie pot contribui n mod considerabil la reducerea riscului de contaminare cu EST, de exemplu procedura utilizat la fabricarea seului i a derivailor si (vezi mai jos). 3.4. Vrsta animalelor
Avnd n vedere faptul c infeciozitatea agenilor EST se accentueaz n timpul unei perioade de incubaie de mai muli ani, este mai prudent ca sursa de materiale s provin de la animale tinere. 3.5. Produse specifice
Seul, utilizat ca materie prim la fabricarea derivailor din seu, trebuie produs printr-o metod cel puin la fel de riguroas ca cea prevzut n reglementrile internaionale.
124
Famacopeea Romn ediia a X-a Derivaii din seu, precum glicerolul i acizii grai, care sunt fabricai prin procedee riguroase, fac obiectul unor consideraii specifice i este puin probabil s fie infecioi. Exemple de proceduri riguroase sunt: - transesterificarea sau hidroliza sub presiune, la o temperatur de cel puin 200 S C, timp de cel puin 20 min (pentru producia glicerolului, a acizilor grai i a esterilor acizilor grai), - saponificarea cu o soluie de NaOH 12 M (pentru producia glicerolului sau a spunului): - producia n loturi: la o temperatur de cel puin 95 2C, timp de cel puin 3 h, - producia n serie: la o temperatur de cel puin 140 eC, la o presiune de 2 bari (2000 hPa), timp de cel puin 8 min.
Gelatina: - Pentru gelatina produs din oase bovine8, ansamblul urmtorilor parametri va contribui Ia inocuitatea produsului: - originea geografic a surselor de animale,
8 Sunt considerate materii prime oasele nainte de degresare.
Supliment 2001
125
- craniul i mduva spinrii prezente n sursa de materiale9 trebuie eliminate, - se recomand de asemenea s se exclud vertebrele, n funcie de originea geografic a animalelor, - ca metod de fabricaie, hidroliza alcalin, actualmente se prefer
- pentru supravegherea procedurilor de fabricaie i a produciei pe loturi definite (de exemplu definirea lotului, separarea loturilor, curenia ntre loturi, etc.) trebuie puse n aplicare sistemele de certificare ISO 9000 i HACCP (Hazard Analysis and Criticai Control Point), - pentru a asigura urmrirea surselor de materiale i verificarea furnizorilor trebuie puse n aplicare proceduri adecvate. - Pentru gelatina produs din piei de bovine: - trebuie evitat orice contaminare materiale potenial infecioase. ncruciat cu
Productorii trebuie s prezinte o evaluare a riscului.
9 Distribuia geografic a ESB/EST n viitor nu poate fi prevzut. Orice schimbare n distribuia geografic a ESB/EST va putea duce, n cel mai ru caz, la retragerea de pe pia a produselor medicamentoase care conin gelatin. Avnd n vedere numrul mare de produse medicamentoase coninnd gelatin ca excipient i termenul de valabilitate mare al gelatinei, ncepnd din momentul fabricrii ei, pn la data expirrii produselor medicamentoase din a cror compoziie face parte, orice retragere de pe pia ar avea consecine dramatice asupra aprovizionrii cu produse medicamentoase eseniale. Craniul i mduva spinrii vor trebui deci eliminate din sursele de materiale pentru gelatina produs din oase bovine, indiferent de originea geografic a animalelor utilizate.
126
4. CONCLUZII Pentru estimarea riscului legat de EST este necesar s se ia n considerare, cu minuiozitate, toi parametrii prezentai i opiunea prioritar va trebui s fie ca, pentru produsele fabricate n industria farmaceutic, s se evite utilizarea materialelor derivate de la animalele tiute a fi susceptibile la EST (altfel dect pe cale experimental). Acceptabilitatea unui produs medicamentos coninnd astfel de materiale sau putnd s le conin n urma fabricaiei, depinde de mai muli factori, printre care: documente i certificate de nregistrare care s ateste originea animalelor, natura esutului animal utilizat n fabricaie, procedeele de producie, calea de administrare, cantitatea de esut utilizat pentru produsul medicamentos, doza terapeutic maxim (doza zilnic i durata tratamentului), utilizarea prevzut pentru produsul medicamentos.
Productorii de medicamente de origine animal sunt responsabili de selectarea i justificarea msurilor adecvate. Trebuie luate n considerare i condiiile tiinifice i tehnologice. n pofida acestui capitol general, trebuie subliniat c riscurile poteniale, asociate cu un anumit produs medicamentos, vor trebui evaluate individual, n contextul circumstanelor specifice i al cunotinelor de actualitate.
Supliment 2001
127
Aceste indicaii trebuie, de asemenea, utilizate n evaluarea individual a raportului risc/beneficiu, pentru fiecare produs n parte.
MONOGRAFII INDIVIDUALE
Supliment 2001
129
AP PURIFICAT
Aqua purificata
(Conform monografiei individuale 2000, 0008 din Farmacopeea European ediia a lll-a i Addendum 2001)
H20 DEFINIIE
Mr 18,02
Apa purificat este apa utilizat la prepararea produselor medicamentoase, altele dect cele care trebuie s fie sterile i lipsite de pirogene, cu excepia cazurilor justificate i autorizate.
Ap purificat vrac
PRODUCIE Apa purificat vrac este preparat prin distilare, prin schimb ionic sau prin alte procedee adecvate, pornind de la apa destinaf consumului uman, care trebuie s corespund prevederilor stabilite de autoritile competente.
9 - Farmacopeea Rom n - Supliment 2001
130
n timpul producerii i conservrii sunt luate msuri adecvate pentru a garanta urmrirea i controlarea corespunztoare a numrului total de microorganisme aerobe viabile. Pragurile de alarm i de intervenie sunt stabilite n vederea detectrii evoluiilor nedorite. n condiii normale este considerat ca prag de intervenie adecvat un numr total de microorganisme aerobe viabile (2.6.12) de 100 microorganisme pe mililitru, determinat prin filtrare prin membran, utiliznd ca mediu geloza B. Volumul probei este ales n funcie de rezultatul scontat. n afara determinrii carbonului organic total (2.2.44), cu o limit de 0,5 mg/l, se efectueaz urmtoarea determinare a substanelor oxidabile: se aduce la fierbere timp de 5 min un amestec format din 100 ml ap purificat, 10 ml acid sulfuric diluat R i 0,1 ml permanganat de potasiu 0,02 M. Soluia trebuie s rmn uor colorat n roz. Se determin de asemenea i conductivitatea (2.2.38) (cel mult 4,3 pS-cm ' 1la 20 S C). Apa purificat vrac se conserv i se distribuie n condiii care s mpiedice creterea microorganismelor i s evite orice alt contaminare. CARACTERISTICI Lichid limpede, incolor, fr miros i fr gust. DETERMINRI Nitrai. ntr-o eprubet plasat n ghea, se introduc 5 ml ap purificat vrac. la care se adaug: 0,4 ml soluie de clorur de potasiu R 100 g/l, 0,1 ml soluie de difeniiamin R i 5 ml acid sulfuric lipsit de nitrogen R, adugat treptat sub agitare. Se introduce eprubet n baia de ap la 50 eC. Dac dup 15 min apare o coloraie albastr, ea nu trebuie s fie mai intens dect a
Supliment 2001
131
unei soluii de referin, preparat simultan i n aceleai condiii, utiliznd un amestec format din 4,5 ml ap lipsit de nitrai R i 0,5 ml soluie de 2 ppm de nitrat (NO3) R (0,2 ppm). Metale grele (2.4.8). 200 ml ap purificat vrac se nclzete pe baia de ap pn la reducerea volumului la 20 ml. 12 ml soluie concentrat trebuie s corespund prevederilor de ia determinarea limitei A a metalelor grele (0,1 p p m | Se prepar soluia de referin cu 10 ml soluie de 1 ppm de plumb (Pb) R. Aluminiu (2.4.17). Apa purificat vrac, destinat preparrii soluiilor pentru dializ, trebuie s corespund prevederilor privind determinarea aluminiului. La 400 ml ap purificat vrac se adaug 10 ml soluie tampon acetat pH 6,0 R i 100 ml ap distilat R. Soluia trebuie s corespund prevederilor de la determinarea limitei de aluminiu (10 jjg/l). Ca soluie de referin se utilizeaz un amestec format din 2 ml soluie de 2 ppm de aluminiu (Al) R, 10 ml soluie tampon acetat pH 6,0 R i 98 ml ap distilat R, iar ca soluie martor un amestec de 10 ml soluie tampon acetat pH 6,0 R i 100 ml ap distilat R. Endotoxine bacteriene (2.6.14). Dac apa purificat vrac este destinat preparrii soluiilor pentru dializ, fr a avea prevzut un alt procedeu adecvat de eliminare a endotoxinelor bacteriene, concentraia limit n endotoxine trebuie s fie de 0,25 U.i. pe mililitru.
E T IC H E T A R E A
Pe etichet se inscripioneaz, n cazurile adecvate, dac apa purificat vrac este corespunztoare preparrii soluiei pentru dializ.
132
Ap purificat condiionat n recipiente

Apa purificat condiionat n recipiente este apa purificat vrac, divizat n recipiente i conservat n condiii care s asigure calitatea microbiologic prevzut; de asemenea trebuie s fie lipsit de orice aditiv. CARACTERISTICI Lichid limpede, incolor, fr miros i fr gust. DETERMINRI Apa purificat condiionat n recipiente trebuie s corespund determinrii prevzute n subcapitolul Ap purificat vrac precum i urmtoarelor determinri complementare.
Aciditate sau alcalinitate. La 10 ml ap purificat condiionat n recipiente, proaspt fiart i rcit ntr-un vas de sticl borosilicat, se adaug 0,05 ml soluie de rou de metil R. Soluia nu trebuie s se coloreze n rou.
La 10 ml apa purificat condiionat n recipiente se adaug u,u1 ml soluie de albastru de bromtimol R1. Soluia nu trebuie s se coloreze n albastru. Substane oxidabile. Se aduce la fierbere timp de 5 min un amestec de 100 ml ap purificat condiionat n recipiente, 10 ml acid sulfuric diluat R i 0,1 ml permanganat de potasiu 0,02 M. Soluia trebuie s rmn uor colorat n roz. Cloruri. La 10 ml ap purificat condiionat n recipiente se adaug 1 ml acid nitric diluat R i 0,2 ml soluie de nitrat de
Supliment 2001
133
argint R2. Aspectul soluiei nu trebuie s prezinte nici o schimbare timp de cel puin 15 min. Sulfai. La 10 ml ap purificat condiionat n recipiente se adaug 0,1 ml acid clorhidric diluat R i 0,1 ml soluie clorur de bariu R1. Aspectul soluiei nu trebuie s prezinte nici o schimbare timp de cel puin 1 h. Amoniu. La 20 ml ap purificat condiionat n recipiente se adaug 1 ml soluie alcalin de tetraiodomercurat de potasiu R. Dup 5 min se examineaz soluia privind eprubeta pe axul vertical. Soluia nu trebuie s fie mi intens colorat dect soluia de referin, preparat simultan prin adugarea de 1 ml soluie alcalin de tetraiodomercurat de potasiu R la un amestec format din 4 ml soluie 1 ppm amoniu (NH4 ) R i 16 ml ap lipsit de amoniu R (0,2 ppm). Calciu l magneziu. La 100 ml ap purificat condiionat n recipiente se adaug 2 ml soluie tampon clorur de amoniu pH 10,0 R, 50 mg amestec compus din negru de eriocrom R i 0,5 ml edetat de sodiu 0,01 M. Trebuie s apar o coloraie albastr. Reziduu ia evaporare. Se evapor S a sicitate, pe baia de ap, 100 ml ap purificat condiionat n recipiente, apoi se usuc reziduul obinut n etuv la 100 - 105 2C. Masa reziduului trebuie s fie de cel mult 1 mg (0,001 %). Contaminarea m icrobian. Apa purificat condiionat n recipiente trebuie s corespund limitei numrului total de microorganisme aerobe viabile (2.6.12) de 102 microorganisme pe mililitru, determinat prin filtrarea prin membran, utiliznd ca mediu geloza B.
134
ETICHETAREA Pe etichet se inscripioneaz, n cazurile adecvate, dac apa purificat vrac este corespunztoare preparrii soluiilor pentru dializ.
AP PENTRU PREPARATE INJECTABILE

Aqua ad iniectabilia
(Conform monografiei individuale 2000, 0169 din Farmacopeea European ediia a lll-a i Addendum 2001) H20 DEFINIIE Apa pentru preparate injectabile este apa destinat fie la prepararea medicamentelor pentru administrare parentera, care utilizeaz apa ca solvent, (ap vrac pentru preparate injectabile), fie la dizolvarea ori la diluarea de substane sau preparate concentrate pentru administrare parenteral (ap sterilizat pentru preparate injectabile). Mr 18,02
Supliment 2001
135
Ap vrac pentru preparate injectabile

PRODUCIE Apa vrac pentru preparate injectabile este obinut fie plecnd de la apa destinat consumului uman, conform reglementrilor stabilite de autoritatea competent, fie plecnd de la apa purificat prin distilare, ntr-un aparat ale crui suprafee care vin n contact cu apa sunt constituite din sticl neutr, din cuar sau dintr-un metal adecvat. Acest aparat este prevzut cu un dispozitiv corespunztor pentru a mpiedica primajul. ntreinerea corect a aparatului este esenial. Prima fraciune de ap distilat, obinut imediat dup ce aparatul este pus n funciune, se nltur; apoi se colecteaz apa distilat. n timpul producerii i conservrii sunt luate msuri adecvate pentru a garanta c numrul total de microorganisme aerobe viabile este urmrit i controlat corespunztor. Pragurile de alarm i de intervenie sunt stabilite n vederea detectrii evoluiilor nedorite. n condiii normale este considerat ca prag de intervenie adecvat un numr total de microorganisme aerobe viabile (2.6.12) de 10 microorganisme la 100 ml, determinat prin filtrare pe membran, utiliznd ca mediu geloza B i cei puin 200 ml ap vrac pentru preparate injectabile. n cazul preparatelor injectabile care fac obiectul unui tratament aseptic este necesar aplicarea de praguri de alert mai stricte. Se determin de asemenea conductivitatea (2.2.38) (cel mult 1,1 jt/S-cm"1 la 20 C) i coninutul n carbon organic total (2.2.24) (cel mult 0,5 mg/l). Pentru a garanta obinerea unei ape de calitate corespunztoare se aplic proceduri validate, se urmrete n timpul produciei conductivitatea electric i se controleaz n mod regulat puritatea microbiologic.
136
Apa vrac pentru preparate injectabile se conserv i se distribuie n condiii care s mpiedice creterea microorganismelor i s evite orice alt contaminare. CARACTERISTICI Lichid limpede, incolor, fr miros i fr gust. DETERMINRI Apa vrac pentru preparate injectabile trebuie s corespund determinrilor prevzute n subcapitolul "Ap purificat vrac", din monografia Ap purificat (0008), precum i urmtoarei determinri complementare:
Endotoxine bacteriene (2.6.14.). Concentraia endotoxine este de 0.25 U.l. pe mililitru.
limit
Ap sterilizat pentru preparate injectabile

Apa sterilizat pentru preparate injectabile este apa vrac pentru preparate injectabile divizat n recipiente adecvate, nchise i sterilizate apoi la cald, n condiii n care apa s rmn corespunztoare la determinarea endotoxinelor bacteriene. Apa sterilizat pentru preparate injectabile trebuie s fie lipsit de orice aditiv. Examinat n condiii corespunztoare de vizibilitate, apa sterilizat pentru preparate injectabile este limpede i incolor. Fiecare recipient trebuie s conin o cantitate suficient de ap pentru a permite prelevarea volumului nominal.
Supliment 2001 DETERMINRI
137
Apa sterilizat pentru preparate injectabile trebuie s corespund determinrilor prevzute n subcapitolul "Ap purificat condiionat n recipiente" din monografia Ap purificat (0008), cu determinrile "Aciditate sau alcalinitate", "Substane oxidabile", Cloruri" (n cazul recipientelor cu volum nominal inferior sau egal cu 100 ml ) i "Reziduu la evaporare". Trebuie s corespund de asemenea determinrilor: "Contaminarea cu particule", "Sterilitate" i "Endotoxine bacteriene".
Aciditate sau alcalinitate. La 20 ml ap sterilizat pentru preparate injectabile se adaug 0.05 ml soluie de rou de fenol R. Dac soluia este colorat n galben, ea vireaz n rou n prezena a 0,1 ml hidroxid de sodiu 0,01 M. Dac soluia este colorat n rou, ea vireaz n galben n prezena a 0,15 ml acid clorhidric 0,01 M. Conductivitate (2.2.38). n cazul recipientelor cu volumul nominal inferior sau egal cu 10 ml, conductivitatea trebuie s fie de cel mult 25 //S-cm'1. n cazul recipientelor cu volumul nominal mai mare de 10 ml, conductivitatea trebuie s fie de cel mult 5 //S'cm '1. Substane oxidabile. Se aduce la fierbere 100 ml ap sterilizat pentru preparate injectabile cu 10 ml acid sulfuric diluat R. Se adaug 0.2 ml permanganat de potasiu 0,02 M i se aduce la fierbere timp de 5 min. Soluia trebuie s rmn uor colorat n roz. Cloruri (2.24). n cazul recipientelor cu volumul nominal mai mic sau egal cu 100 ml, 15 ml ap sterilizat pentru preparate injectabile trebuie s corespund determinrilor limit de cloruri (0,5 ppm). Se prepar proba dintr-un amestec de 1,5 ml soluie 5 ppm de clorur (CI) R i de 13,5 ml ap R. Se examineaz soluia pe axul vertical al tubului.
138
Reziduu la evaporare. Se evapor la sicitate, pe baia de ap, 100 ml ap sterilizat pentru preparate injectabile, apoi se usuc reziduul obinut n etuv la 100 - 105 aC. In cazul recipientelor cu volumul nominal mai mic sau egal cu 10 ml, masa reziduului trebuie s fie de cel mult 4 mg (0,004 %). n cazul recipientelor cu volumul nominal mai mare de 10 ml, masa reziduului trebuie s fie de cel mult 3 mg (0,003 %). Contaminarea cu particule: particule invizibile (2.9.19). Apa sterilizat pentru preparate injectabile trebuie s corespund determinrii A sau determinrii B, dup caz. Sterilitate (2.6.1). Apa sterilizat pentru preparate injectabile trebuie s corespund determinrii sterilitii. Endotoxine bacteriene (2.6.14). Concentraia endotoxine este de 0,25 U.l. pe mililitru. limit de
MONOGRAFII GENERALE
Supliment 2001
141
PRODUSE VEGETALE MEDICINALE

Plantae m edicinales
(Conform monografiei 1433, 2000 din Farmacopeea European ediia a lll-a i Addendum 2001)
Prevederile acestei monografii trebuie aplicate n asociere cu monografiile individuale de produse vegetale medicinale prevzute de Farmacopee i nu sunt obligatorii pentru produsele care nu fac obiectul unor astfel de monografii. DEFINIIE
j
Prin produse vegetale medicinale se neleg: plante sau pri din plante, alge, ciuperci, licheni, prezentate ntregi, fragmentate sau tiate, utilizate ca atare, sau sub form uscat. Unele exsudate naturale, care nu au suferit prelucrri specifice, sunt de asemenea considerate produse vegetale medicinale. Produsele vegetale medicinale trebuie definite cu precizie prin denumirea tiinific botanic, conform sistemului din 2 cuvinte (gen, specie, varietate, autor).
142

j
PRODUCIE Produsele vegetale medicinale sunt obinute din plante de cultur sau din flora spontan. Pentru garantarea calitii produselor vegetale medicinale sunt eseniale condiii adecvate de colectare, cultivare, recoltare, uscare, fragmentare i stocare. Produsele vegetale medicinale trebuie s fie, pe ct posibil, lipsite de impuriti ca pmnt, praf sau ali contaminani (de exemplu contaminare fungic, insecte sau alt contaminare de origine animal). Ele nu trebuie s prezinte semne de putrefacie (descompunere). n cazul n care a fost aplicat un tratament decontaminant este necesar s se arate c acesta nu altereaz constituenii produsului vegetal i c nu las nici un reziduu nociv. Se interzice utilizarea oxidului de etilen pentru decontaminarea produselor vegetale medicinale. IDENTIFICARE Produsele vegetale medicinale se identific prin descriere macroscopic, microscopic i prin orice alt determinare complementar eventual prevzut (de exemplu o determinare prin cromatografie pe strat subire). DETERMINRI Se efectueaz controlul elementelor strine (2.8.2.), dac nu se prevede altfel n monografiile individuale. Produsele vegetale medicinale pentru care exist riscul unei falsificri pot fi supuse unei determinri specifice adecvate.
Supliment 2001
143
Atunci cnd este cazul, produsele vegetale medicinale trebuie s corespund determinrilor de puritate, de exemplu: cenu total (2.4.16), cenu insolubil n acid clorhidric 100 g/l, substane extractibile, factor de mbibare, indice de amreal. Pentru produsele vegetale medicinale se determin pierderea prin uscare (2.2.32), dac nu este prevzut altfel n monografiile individuale. n cazul produselor vegetale medicinale cu un corinut mare de uleiuri volatile, se determin coninutul n ap (2.2.13). Produsele vegetale medicinale trebuie s corespund exigenelor referitoare la pesticide reziduale (2.8.13). Aceste exigene iau n considerare natura produsului vegetal, preparatul cruia i este eventual destinat, precum i istoricul complet al prelucrrii lotului de produs vegetal, dac acesta este disponibil. Coninutul n pesticide reziduale poate fi determinat prin metoda descris n anexa metodei generale (2.8.13.). Trebuie luat n considerare i riscul de contaminare a produselor vegetale medicinale cu metale grele. Dac o monografie individual nu prevede limite pentru metalele grele sau pentru anumite elemente specifice, asemenea limite pot fi cerute n cazurile justificate. n textul Calitatea microbiologic a preparatelor farmaceutice (5.1.4. - Categoria 4) sunt fcute anumite recomandri referitoare la calitatea microbiologic a preparatelor compuse exclusiv din unul sau mai multe produse vegetale medicinale. Atunci cnd este necesar, se poate cere o limit pentru aflatoxine. n unele circumstane deosebite, trebuie luat n considerare riscul de contaminare radioactiv.
144
DOZARE Principiile active din produsele vegetale medicinale trebuie determinate cantitativ printr-o metod adecvat, cu excepia cazurilor justificate i autorizate. CONSERVARE n recipiente bine nchise, ferite de lumin.
INDEX DE REACTIVI
10 - Famiacopeea Romn - Supliment 2001
SUPLIMENT 2001
147
INDEX DE REACTIVI
4.1.1. REACTIVI
Acetat de amoniu R Acid acetic diluat R Acid citric R Acid clorhidric R Acid clorhidric Ri Acid clorhidric diluat R Acid nitric diluat R Acid sulfuric diluat R Acid sulfuric lipsit de nitrogen R Acid tioglicolic Albastru de bromfenol - soluie Ri Albastru de bromtimol - soluie Ri Albastru de timol - soluie R Alcool R Amestec compus cu mordant negru 11 (negru de eriocrom R) Amidon - soluie R Amoniac Amoniac concentrat Amoniac diluat R ^i Apa R Ap distilat R Ap lipsit de amoniu
148
Ap lipsit de dioxid de carbon Ap lipsit de nitrai R Ap lipsit de particule R Clorur de amoniu Clorur de cobalt R Clorur feric R Clorur de potasiu R Clorur de bariu - soluie Ri Difenilamin - soluie R Difenilbenzidin Edetat de sodiu R Fenolftalein - soluie R Hrtie de fenolftalein R Hrtie de rou de Congo R Hrtie de turnesol roie R Hexametilentetramin R Hidroxid de bariu Hidroxid de sodiu R Iod soluie Ri lodur de mercur lodur de potasiu R lodur de potasiu - soluie R Negru de eriocrom R Nitrat de argint - soluie R2 Peroxid de hidrogen - soluie diluat R Permanganat de potasiu R Rou de fenol - soluie R
SUPLIMENT 2001
149
Rou de metil - soluie R Sulfat de cupru R Sulfat de hidrazin R Tetraiodomercurat de potasiu - soluie alcalin R Tiosulfat de sodiu R Verde de bromcrezol - soluie R
4.1.2 SOLUII ETALON PENTRU CONTROLUL LIMITELOR DE IMPURITI

Soluie de 2 ppm de aluminiu (Al) R Soluie de 2,5 ppm de amoniu (NH4) R Soluie de 1 ppm de amoniu (NH4) R Soluie de 5 ppm de clorur R Soluie de 100 ppm de nitra (NO3) R Soluie de 10 ppm de nitrat (NO3) R Soluie de 2 ppm de nitrat (N 03) R Soluie de 0,1 ppm de plumb (Pb) R Soluie de 100 ppm de plumb (Pb) R Soluie de 10 ppm de plumb (Pb) R Soluie de 2 ppm de plumb (Pb) R Soluie de 1 ppm de plumb (Pb) R
150
4.1.3 SOLUII TAMPON

Soluie tampon acetat pH 6,0 R Soluie tampon clorur de amoniu (NH4CI) pH 10,0 R
4.2.2 SOLUII TITRATE

Acid clorhidric 1 M Acid clorhidric 0,1 M Bromat de potasiu 0,033 M Hidroxid de sodiu 1 M Hidroxid de sodiu 0,1 M Iod 0,05 M Permanganat de potasiu 0,02 M Tiosulfat de sodiu 0,1 M
INDEX ALFABETIC
SUPLIMENT 2001
153
INDEX ALFABETIC
Ap pentru preparate injectabile (0169)..................................... 129 Ap purificat (0008)................................................................... 134
Calitatea microbiologic a preparatelor farmaceutice (5.1.4.)....109 Clasificarea granulometric a pulberilor prin cernere (2.9.12.).... 58 Claritatea i gradele de opalescen ale lichidelor (2.2.1.).......... 19 Contaminarea cu particule: particule vizibile (2.9.20.)........... ......69 Contaminarea cu particule: metode microscopice (2.9.21.)........ 70 Corespondena ntre reacia mediului, Ph-ul aproximativ i coloraia unor indicatori (2.2.4.).....................................................27 Curgerea pulberilor i granulelor (2.9.16.).................................... 62
Densitatea picnometric a solidelor (2.9.23.)............................... 77 Determinarea limitei dimensiunilor particulelor la microscop (2.9.13.)....... ...................................................................................59 Determinarea masei sau volumului eliberat n cazul preparatelor lichide i semi - solide (2.9.28.).................................................... 84 Dezagregarea comprimatelor i a capsulelor (2.9.1.).................. 35
11 - Farmacopeea Rom n - Supliment 2001
154
Dezagregarea supozitoarelor i a ovulelor (2.9.2.).......................41
Friabilitatea comprimatelor neacoperite (2.9.7.)....... ................... 49
Gradele de coloraie ale lichidelor (2.2.2.).................................... 21
Index alfabetic.............................................................................. 153 Index de reactivi........................................................................... 147
Masa volumic a unui solid (2.2.42.)........................................... .29 Msurarea consistenei prin penetrometri (2.9.9.)........................53
Produse vegetale medicinale (1433).......................................... 141
Reactivi (4.1.1.).............................................................................. 88 Reducerea riscului trasmiterii agenilor infecioi responsabili de encefalopatia spongiform animal prin produse medicamentoase (5.2.8.).......................................................................................... 112 Rezistena comprimatelor la rupere (2.9.8.)................................. 51 Rezistena supozitoarelor i ovulelor la rupere (2.9.24.)..............80
SUPLIMENT 2001
155
Site farmaceutice (2.1.4.)................................................................15 Soluii etalon pentru controlul limitelor de impuriti (4.1.2.)...... 100 Soluii tampon (4.1.3.).................................................................. 102 Soluii titrate (4.2.2.)......................................................................103
Timpul de nmuiere al supozitoarelor lipofile (2.9.22.)..................73
Uniformitatea coninutului preparatelor prezentate n doze unitare (2.9.5.).............................................................................................47 Uniformitatea masei preparatelor prezentate n doze unitare (2.9.6.)............................................................................................. 45 Uniformitatea masei dozelor din preparatele prezentate n recipiente muitidoz (2.9.27.).........................................................83
Volumul aparent (2.9.15.)...............................................................59 Volumul extractibil (2.9.17.)............................. .............................. 65

Farmacopee X Supliment 2001

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacopee X Supliment 2001

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

FARMACOPEEA ROMN

EDIIA A X-A '

Coperta de: ADRIAN CONSTANTINESCU

COMISIA DE COORDONARE l REDACTARE

Coordonator: Prof. Dr. ION FULGA

Famacopeea Romn ediia a X-a

Prof. Dr. Ion Fulga Preedintele Ageniei Naionale a Medicamentului

2.1.4. Site farmaceutice........................................................ 15

Famacopeea Romn ediia a X-a 2.9. METODE FARMACOTEHNICE

2.9.15.Volumul aparent......................................................... 59 2.9.16.Curgerea pulberilor i granulelor...............................62 2.9.17.Volumul.extractbl......................................................65

Famacopeea Romn ediia a X-a 5. TEXTE GENERALE

5.1,4.Calitatea ceutice 5.2.8.Reducerea

responsabili de encefalopatia spongiform animal prin produse medicamentoase.................................112

INDEX DE REACTIVI.......................................... ........ 147 INDEX ALFABETIC ............................................................... 153

Famacopeea Romn ediia a X-a

2.2. METODE FIZICE l FIZICO-CHIMICE

- F arm acopeea R om n - Suplim ent 2001

CLARITATEA l GRADELE DE OPALESCEN ALE LICHIDELOR

Famacopeea Romn ediia a X-a

III 30,0 ml 70,0 ml

GRADELE DE COLORAIE ALE LICHIDELOR

Famacopeea Romn ediia a X-a

Soluia * galben 3,0 2,4 2,4 9,6 1,0

Soluia roie 3,0 1,0 0,6 0,2 2,0

Soluia f albastr 2,4 0,4 0,0 0,2 0,0

Acid clorhidric 10 q/l 1,6 6,2 7,0 0,0 7,0

Famacopeea Romn ediia a X-a

Soluia t de referin GBi GB2 gb3 gb4 GB5 gb6 gb7

75,0 50,0 25,0 12,5 5,0 2,5

25,0 50,0 75,0 87,5 95,0 97,5

Soluia * de referin i GV 1 gv2 gv3 gv4 GV6 GV7 O < c n

Famacopeea Romn ediia a X-a

CORESPONDENTA NTRE REACIA MEDIULUI, PH-UL APROXIMATIV l COLORAIA UNOR INDICATORI

Soluie de albastru de timol R (0,05 ml) Albastruviolet

Famacopeea Romn ediia a X-a

Soluie de rou de metil R Soluie de rou de fenol R (0,05 ml)

Neutr la rou de metil 4,5 - 6,0

Soluie de rou de metil R

Neutr la fenolftalein < 8,0

Soluie de fenoiftaiein R (0,05 m)

Incolor; roz sau rou la adugarea de 0,05 ml hidroxid alcalin 0,1 M

Soluie de rou de metil R Soluie de albastru de bromtimoi R1

Portocaliu sau rou Galben

Soluie de rou de metil R Soluie de verde de bromcrezol R

Portocaliu Verde sau albastru

Hrtie de rou de Congo R

Verde sau albastru

MASA VOLUMIC A UNUI SOLID

Masa volumic a cristalelor

Masa volumic vrac i masa volumic dup tasare

Famacopeea Romn ediia a X-a

2.9. METODE FARMACOTEHNICE

3 - Farm acopeea Rom n - Suplim ent 2001

DEZAGREGAREA COMPRIMATELOR l A CAPSULELOR

Famacopeea Romn ediia a X-a

Se va aplica una din metode, dup caz.

Figura 2.9.1.-1. Dimensiuni n milimetri

Famacopeea Romn ediia a X-a

Famacopeea Romn ediia a X-a

Figura 2.9.1 .-2. Dimensiuni n miiimetri

DEZAGREGAREA SUPOZITOARELOR I A OVULELOR

Famacopeea Romn ediia a X-a

Figura 2.9.2.-1. - Aparat pentru dezagregarea supozitoarelor i a ovulelor Dimensiuni n milimetri

Famacopeea Romn ediia a X-a