UNIVERSITATEA “ OVIDIUS ” DIN CONSTANȚA

FACULTATEA DE FARMACIE

PROGRAM DE STUDII: REZIDENȚIAT

SPECIALIZAREA: FARMACIE CLINICĂ

Aspecte biofarmaceutice recente privind

administrarea pe cale intravenoasă

Coordonator științific: Conf.univ.dr. Roșca Cosmin

Farmacist: Alexe Cristina

Constanța

2021
 Cuprins

Parte generală

I.1 Biodisponibilitate, definiție (1)

I.2 Bioechivalența, definiție (1)

I.3 Tipuri de echivalență (1)

II.1 Absorbția parenterala a substanțelor medicamentoase (1)

II.2 Caile de administrare parenterală a medicamentelor (1)

II.3 Calea intravenoasă (1)

III.1 Prostaglandinele

III.2 Eicosanoide sau derivați utilizați în practica medicală

Partea specială

III.1 Terapia cu analogi de prostaciclină intravenoasă la pacienții cu hipertensiune

arterială pulmonară

III.2. Istoricul analogilor prostaciclinei

III.2.1 Prostaciclina

III.2.2 Epoprostenol intravenos

III.2.3 Iloprost intravenos
IV. Metode de administrare intravenoasă a analogilor de prostaciclină
V.Concluzii
VI.Bibliografie
 I.1 Biodisponibilitate, definiție.

Biodisponibilitatea unei substanţe medicamentoase dintr-un produs

farmaceutic trebuie să fie cunoscută şi reproductibilă. Această cerinţă se pune şi în
cazul în care un produs farmaceutic se înlocuieşte cu altul. Biodisponibilitatea este
definită drept: partea dintr-o doză administrată de medicament care ajunge
neschimbată în sistemul circulator.

I.2 Bioechivalența, definiție.

Bioechivalente sunt considerate 2 preparate farmaceutice cu substanțe active

echivalente chimic care administrate la același individ, în aceeași posologie
realizează concentrații plasmatice și tisulare echivalente.

Noul produs farmaceutic trebuie să aibă acelaşi efect terapeutic şi siguranţă

clinică după administrare în aceeaşi situaţie clinică. Modalitatea practică de a
dovedi echivalenţă o reprezintă studiile de bioechivalenţă.Biodisponibilitatea unui
medicament este un factor major care determină regimurile de dozare necesare
pentru fiecare cale de administrare.

Biodisponibilitatea se determină prin compararea concentraţiilor plasmatice

obţinute după administrarea orală (sau pe altă cale) cu concentraţiile plasmatice
obţinute după administrarea pe cale intravenoasă. (1)

Deoarece nu se poate compara cantitatea de medicament din plasmă la orice

moment între cele două căi de administrare, acestea având profile diferite ale
curbelor concentraţie-timp, se ia în calcul aria totală de sub curbă.
 II.1Absorbția parenterală a substanțelor medicamentoase

Medicamentele administrate parenteral, pe cale intravasculară sau

extravasculară, direct în compartimente ale organismului, prin folosirea acului de
seringă care învinge principala barieră de apărare a organismului, pielea și
membranele mucoase, sunt destinate unui tratament sistemic. (1)

Din cauza modului de administrare ele trebuie sa întrunească cel mai înalt grad
de puritate printre formele farmaceutice, sub aspect microbiologic, chimic,
mecanic precum și biologic, prin absența pirogenelor. De obicei sunt
medicamentele lichide, soluții sau uneori suspensii. Se administrează prin
injectare sau perfuzare. Uneori se administrează și sub formă de implante. În cazul
lor calitatea este definită de stabilitatea fizică a formei farmaceutice, stabilitatea
fizico-chimică a substanței medicamentoase: de puritate reflectată de sterilitate,
apirogenitate și un grad redus de contaminare cu particule străine; siguranța
clinică sistemică și toleranța locală la administrare și prin eficiență terapeutică. (1)

II.2 Căile de administrare parenterală a medicamentelor

Căile principale de administrare a medicamentelor parenterale sunt

reprezentate de calea intravasculară (intravenoasă sau intraarterială) și
extravasculară, mai obișnuite fiind calea intramusculară și subcutanată, dar pe
langă acestea se folosesc și altele:

-intraspinală,

-intratecală,
 -intracistenală,

-peridurală,

-intraarticulară,

intracardiacă,

-intrapleurală,

-intraarticulară,

-intradermală,

-intraperitoneală.

II.3 Calea intravenoasă

Calea intravenoasă este utilizată pentru a injecta direct într-o venă soluție
medicamentoasă apoasă, spre a obține un efect rapid și previzibil sau pentru a
evita iritarea altor țesuturi. Se pot administra soluții injectabile în volume mici,
încet, spre a fi diluate în torentul circulator, sau se pot administra volume mari, de
soluții perfuzabile pentru restabilirea echilibrului hidro-electrolitic, acido-bazic, a
volemiei sau pentru alimentare parenterală totală.

Soluția injecției administrate intravenos realizează imediat în sânge o

concentrație maximă, deoarece amestecarea cu sângele are loc în cca.4 minute.
Prin administrarea intravenoasă întreaga doză a medicamentului este
biodisponibilă. Injectarea prin puncție intravenoasă se face cu acul de seringă
nr.20 sau 22, cu o viteză de 1ml/ 10 secunde pentru volume de până la 5 ml și
1ml/20 secunde pentru volume mai mari de 5 ml. Volumele de medicament
injectate pot fi între 1-100 ml, dar de obicei se injecteaza1;2;5;10 ml.

Din cauza pătrunderii rapide in circulația generală, există anumite riscuri:

-iritația;

-realizarea unor concentrații mari la organul țintă și instalarea șocului

medicamentos;

-dificultatea contracarării unui efect nedorit sau a unui efect toxic prin
supradozare, cu excepția administrarii unui antidot, dacă acesta există.

Durata acțiunii medicamentului injectat intravenos depinde de mărimea dozei

și de proprietățile farmacocinetice ale substanței medicamentoase. Timpul de
înjumătățire al substanței medicamentoase depinde de structura sa chimică și de
faptul că eliminarea este un proces de ordinul întâi, și nu de mărimea dozei. De
aceea substanțele medicamentoase cu timp de înjumătățire biologică scurt nu pot
fi menținute în circulația sanguină pentru o perioadă lungă de timp. În aceste
cazuri se preferă administrarea prin perfuzare, adică cu viteză constantă sau
picătură cu picătură.

Locul de administrare al injectiilor intravenoase este în venele proximale mari

cum sunt cele ale brațelor. Din cauza lipsei de sensibilitate a peretelui vascular la
durere, cât și a diluării rapide a medicamentului în circulația generală, calea
intravenoasă se poate folosi pentru administrarea unor soluții care ar fi prea
iritante pentru alte căi. Totuși există un risc al trombozelor în cazul administrării
unor soluții puternic iritante, sau când administrarea se face în locuri distale,
extreme și mai ales la subiecți care au probleme circulatorii.
 Perfuzarea intravenoasă de cantități mari de lichide (100-1000ml) se face cu
lichide de uz parenteral destinate înlocuirii volumului plasmatic pierdut, sau soluții
pentru alimentare parenterală (glucide, aminoacizi, uleiuri sub formă de emulsie
ulei/apă) sau soluții cu electroliți sau pentru restabilirea echilibrului acido-bazic.
De asemenea se administrează prin perfuzare amestecurile de uz intravenos,
adică amestecuri de soluții perfuzabile sau injectabile. Aceste amestecuri de uz
intravenos se pot face doar atunci când nu există riscul unor interacțiuni fizico-
chimice care să producă incompatibilități farmaceutice, sau riscul de degradare a
substanței medicamentoase, sau riscul de interacțiuni medicamentoase
farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic.

Administrarea cantităților mari de lichide de uz parenteral se face cu ajutorul

unui cateter luând măsuri de precauție pentru evitarea infecțiilor locale sau
sistemice precum și a tromboflebitelor.

III.1 Prostaglandinele

Prostaglandinele sunt autacoide produse în multe țesuturi, pornind de la

acidul arahidonic, pe calea ciclooxigenazei.

Calea ciclooxigenazei este calea de sinteză a prostaglandinelor, tromboxanilor

și prostaciclinei, având ca primă enzimă ciclooxigenaza 1 sau ciclooxigenaza 2.

Enzima ciclooxigenaza 1 este o enzimă activă în condiții normale de

funcționare a celulelor având roluri în funcții normale ale organismului.

COX-1 are următoarele roluri:

- duce la sinteza de prostaglandine care au rol de protecție a mucoasei

 gastrice față de atacul acidului gastric și al pepsinei;

- duce la formarea de tromboxani care au rol în funcția de agregare a

plachetelor.

COX-2 este o enzimă inductibilă, activarea ei în diverse condiții din domeniul

reacțiilor fiziopatologice duce la :

- inflamație;

- febră;

- durere;

- accelerează proliferarea unor celule neoplazice.

Există și COX-2 cu funcții ,,fiziologice’’ în special la nivel renal și endotelial.

III.2 Eicosanoide sau derivați utilizați in practica medicală

Câteva dintre eicosanoide sau derivați sunt utilizați în practica medicală.

Alprostadilul (PGE1) este utilizat pentru menținerea ductului arterial postnatal

în condițiile existenței unor malformații cardiace. De asemenea, poate fi utilizat în
injectarea intracavernoasă în anumite forme de impotență.

Misoprostolul derivat din PGE1, este utilizat pentru prevenirea apariției

ulcerului la administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene și în asociere cu
mifepristona (un antiprogestativ) un abortiv în sarcinile incipiente.

Dinoprostona (PGE2) și dinoprostul (PGF2) sunt utilizate în obstetrică pentru

inducerea travaliului.

Latanoprostul, travoprostul sau bimatoprostul (ultimul fiind o prostamidă),

derivați de PGF 2α , sunt utilizați topic în glaucomul cu unghi deschis.

Epoprostenolul (prostaciclina), este un vasodilatator utilizat în hipertensiunea

pulmonară și în unele cazuri, pentru inhibarea agregării plachetare în circulația
extracorporală în timpul ședințelor de dializă renală. (2)

IV.1 Terapia cu analogi de prostaciclină intravenoasă la pacienții cu

hipertensiune arterială pulmonară

Hipertensiunea pulmonară se defineşte prin creşterea presiunii arteriale

medii pulmonare (PAPm) ≥25 mmHg în repaus, evaluată prin cateterism cardiac
drept. Datele disponibile au subliniat faptul că presiuniea arterială medie
pulmonară normală în repaus este de 14±3 mmHg, cu o limită superioară a
normalului de 20 mmHg1,2.

Hipertensiunea pulmonară primară și formele asociate este o boală

progresivă și adesea fatală, al cărui curs a fost favorabil modificat în ultimul
deceniu de terapia cu prostaciclină.
Terapia cu analogi de prostaciclină intravenoasă la pacienții cu hipertensiune
arterială pulmonară a fost stabilită de zeci de ani și este o componentă integrantă
a ghidurilor actuale pentru tratamentul hipertensiunii pulmonare.

Inițial, aceste medicamente au fost perfuzate de sisteme de pompare externe

prin intermediul cateterelor atriale drepte tunelate. Complicațiile asociate au
inclus, printre altele, infecții legate de cateter.

Mai recent, au fost dezvoltate sisteme de pompare complet implantabile cu

rezervoare de medicamente care sunt umplute transcutanat, permițând intervale
între reumpleri de câteva săptămâni. Această tehnică are ca rezultat o rată scăzută
de infecții.
Epoprostenol, iloprost și treprostinil au fost administrate intravenos în
hipertensiune arterială pulmonară, dar titrarea, dozarea și creșterea dozei în
terapia pe termen lung nu sunt standardizate.
Analogii de prostaciclină intravenoasă sunt încă subutilizați, în ciuda datelor
clinice disponibile care sugerează că aplicarea precoce a acestor terapii la pacienții
cu hipertensiune arterială pulmonară poate duce la un beneficiu de supraviețuire.
Această revizuire oferă o prezentare detaliată a medicamentelor, sistemelor de
perfuzie și strategiilor de dozare utilizate la pacienții cu hipertensiune arterială
pulmonară.

III.2 Istoricul analogilor prostaciclinei

În 1913, vasodilatația cauzată de un extract din prostata umană a fost descris

pentru prima dată. În 1930 relaxarea uterului uman cauzată de materialul seminal
a fost detectată (o substanță asemănătoare lipidelor care a fost ulterior izolată din
material seminal uman cu potență vasodilatatoare). Elucidarea din punct de
vedere structural al prostaglandinelor a avut loc la sfârșitul anilor 1950 și a fost
urmată de biosinteza prostanoizilor radiomarcați din acidul arahidonic.
A fost descrisă de Sir John Vane și colegii (Londra, 1927–2004, în 1982 a luat
Premiul Nobel pentru medicină), diversele efecte asupra circulației ale
prostaglandinelor la om, iar în 1976 structura și funcția prostaglandina I2
(prostaciclină). La scurt timp după aceea, în 1979, o formă sintetică a
prostaciclinei, numită epoprostenol, a fost administrată intravenos unui nou-
născut cu circulație fetală persistentă, hipertensiunea pulmonară apărând mai
frecvent la nou-născuții subdezvoltați și la cei născuți de mame diabetice.

III.2.1 Prostaciclina
Prostaciclina este produsă în celulele endoteliale vasculare și se găsește în
concentrație redusă la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară. Este un
vasodilatator puternic și deasemenea inhibă agregarea trombocitelor, inflamarea
și proliferarea mușchiului neted vascular. Prin urmare, sinteza redusă a
prostaciclinei poate fi un factor care contribuie la dezvoltarea hipertensiunii
arteriale pulmonare și înlocuirea acesteia ar putea fi un tratament terapeutic
valoros. Are un efect vasodilatator local, crește durerea prin sensibilizarea
nociceptorilor, declanșează febra și în mare măsură inhibă agregarea plachetară.

III.2.2 Epoprostenol intravenos

În 1982, a fost publicată o primă serie de cazuri în care trei pacienți cu

hipertensiune pulmonară primară au primit perfuzie cu epoprostenol timp de 24-
48 de ore. Prima administrare raportată pe termen lung de epoprostenol a fost de
13 luni la o pacientă cu hipertensiune arterială pulmonară idiopatică, care se afla
pe o listă de așteptare pentru transplant. Mai târziu, la o serie de zece pacienți cu
hipertensiune arterială pulmonară idiopatică programați pentru transplant, s-a
realizat stabilizarea lor cu epoprostenol după 1-25 luni de tratament.
Primul studiu randomizat al epoprostenolului a fost efectuat pe un lot de 23
pacienți cu hipertensiune arterială pulmonară idiopatică. După 8 săptămâni de
tratament randomizat, continuarea terapiei non-randomizate a fost oferită tuturor
pacienților care au fost de acord (18 din 23 pacienți). Acest studiu de extensie
deschis a demonstrat, pentru prima dată, un beneficiu de supraviețuire al terapiei
cu epoprostenol după 12 luni comparativ cu un grup de control din trecut.
Îmbunătățiri ale parametrilor hemodinamici și simptomelor legate la
administrarea intravenoasă de epoprostenol au fost raportate la 27 de pacienți cu
hipertensiune arterială pulmonară idiopatică care au început tratamentul în 1994-
1995 (medie ± durata tratamentului cu deviație standard: 16,7 ± 5,2 luni), precum
și la 61 de pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară idiopatică admiși pentru
investigație și tratament în 1982-1995 într-un alt studiu .
Un reper istoric a fost studiul randomizat de 12 săptămâni al epoprostenolului
versus terapia convențională la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară
idiopatică (n = 41 și n = 40, respectiv) care au demonstrat un beneficiu de
supraviețuire la pacieții tratați cu epoprostenol. Acest studiu a fost urmat de
consolidarea studiilor care au arătat un beneficiu semnificativ de supraviețuire în
cazul pacienților cu hipertensiune arterială pulmonară idiopatică (IPAH) care
primesc epoprostenol (n = 162 tratați între 1991 și 2001 și n = 178 tratați între
1992 și 2001) comparativ cu grupurile de control istorice. Cu toate acestea, datele
de supraviețuire au fost de 63% la 3 ani și 55% la 5 ani fapt ce indică prognosticul
slab al hipertensiunii arteriale pulmonare idiopatice în ciuda terapiei cu
epoprostenol intravenos. Studiile suplimentare la pacienții cu hipertensiune
arterială pulmonară idiopatică susțin efectul clinic al epoprostenolului intravenos
la adulți și copii. În mod remarcabil, un studiu realizat pe un lot format din 59 copii
cu hipertensiune arterială pulmonară a prezentat o supraviețuire de 94% la cei
care au primit terapia cu epoprostenol intravenos versus 38% la cei care au primit
medicamente convenționale .
Într-o analiză retrospectivă recentă pe 195 de pacienți cu hipertensiune
arterială pulmonară ereditară, un număr de 100 au primit epoprostenol
intravenos, [n =100]; restul au primit treprostinil intravenos [n = 45] sau
treprostinil subcutanat [n = 45], supraviețuirea a fost de 84%, 77% și 67% la 1, 2 și
respectiv 3 ani .
Un studiu retrospectiv mai mic pe 39 de pacienți cu hipertensiune arterială
pulmonară care au primit epoprostenol intravenos a constatat o supraviețuire
similară (90%, 76% și 68% la 1, 2 și respectiv 3 ani).
Medicamentul epoprostenol a îmbunătățit, de asemenea, parametrii
hemodinamici și distanța de mers pe jos de 6 minute la pacienții cu hipertensiune
arterială pulmonară asociate cu bolile vasculare de colagen .
A fost raportată creșterea ratei de supraviețuire în cazuri individuale de
hipertensiune portopulmonară la o serie de cazuri tratate cu epoprostenol. A
arătat o rată de supraviețuire crescută care a fost atribuită începutului precoce al
administrării intravenoase de epoprostenol.
Administrarea intravenoasă de epoprostenol a îmbunătățit, de asemenea,
parametrii hemodinamici și funcționali la pacienții cu hipertensiune arterială
pulmonară asociată cu boli cardiace congenitale .
 O comparație a pacienților cu hipertensiune arterială pulmonară care au
primit terapie intravenoasă cu epoprostenol sau iloprost inhalator (n = 12 din
fiecare grup) au arătat o supraviețuire semnificativ crescută, fără evenimente în
grupul cu epoprostenol : 20 luni [interval 1–76 luni]).
Bosentanul este un antagonist dual al receptorilor de endotelină cu afinitate
pentru ambii receptori A, precum și pentru receptorii de endotelină B. Bosentanul
determină scăderea rezistenței vasculare atât pulmonare cât și sistemice, crescând
astfel debitul cardiac fără a crește frecvența cardiacă.
Terapia inițială cu antagonistul receptorului de endotelină, bosentan,
administrat oral în comparație cu terapia inițială cu administrare intravenoasă de
epoprostenol a dus la o supraviețuire similară pe parcursul a 36 de luni la pacienții
cu hipertensiune arterială pulmonară idiopatică .
Combinația dintre epoprostenolul și bosentan au fost examinată, la fel și alte
abordări de terapie combinată .
Într-un studiu remarcabil (PACES), 267 pacienți cu HAP care primesc
epoprostenol intravenos au fost randomizați pentru a primi sildenafil oral
suplimentar sau placebo peste 16 ani săptămâni. Studiile au arătat o îmbunătățire
semnificativă a celor care au fost în tratament combinat comparativ cu grupul
placebo.
Disponibilitatea crescândă a medicamentelor aprobate pentru tratamentul cu
HAP a dus, de asemenea, la diverse studii de înlocuire, de exemplu de la
epoprostenol intravenos la sildenafil sau bosentan sau la treprostinil subcutanat .
Terapia cu epoprostenol intravenos la pacienții cu HAP a fost stabilită de zeci
de ani și este o componentă integrantă a ghidurilor actuale pentru tratamentul
hipertensiunii pulmonare. Cu toate acestea, analiza a 3515 pacienți a indicat că
aproape 50% dintre cei care au murit sau deteriorat nu au primit terapie
intravenoasă cu epoprostenol .
Farmacocinetica epoprostenolului este revizuită în detaliu în altă parte.
Formularea inițială a avut un timp de înjumătățire plasmatică scurt, de aici nevoia
de perfuzie intravenoasă continuă și stabilitate limitată în soluție la temperatura
camerei, necesitând un cartuș de rezervor sau utilizarea pachetelor de gel
congelate. Modificarea formulării a condus la soluții de epoprostenol care au fost
stabile timp de peste 48 de ore la temperatura camerei la toate concentrațiile
testate. În studii clinice, noua formulare a fost mai convenabilă, cu o eficacitate și
siguranță similară.
Titrarea, dozarea și creșterea dozei de epoprostenol intravenos în terapia pe
termen lung nu este standardizată. Studiile recente indică efecte pozitive asupra
hemodinamicii și supraviețuirii dacă administrarea epoprostenolul intravenos este
implementat rapid.

III.2.3 Iloprost intravenos

Iloprost este un analog al prostaciclinei, stabil care a fost inițial dezvoltat și
aprobat pentru terapia bolilor vasculare periferice. Studiile comparative despre
iloprost inhalat versus epoprostenol intravenos au indicat efecte similare asupra
hemodinamicii pulmonare dar cu dozaje diferite. Pe termen lung aplicarea
iloprostului intravenos la pacienții cu HAP a fost evaluat în rapoarte de caz și mai
multe studii cu modele variate și rezultate mixte. Cel mai cuprinzător studiu a
inclus 79 pacienți cu HAP din diferite centre germane care au început iloprostul
intravenos în 1997-2001, mai ales după tratamentul anterior cu iloprost inhalat.
Supraviețuirea fără transplant a fost de la 1, 3 și 5 ani după începutul iloprostului
intravenos.
Un studiu mai recent al iloprostului administrat intravenos pentru evaluarea
timpurie pulmonară și pe termen lung, 80 de pacienți cu HAP au prezentat un
beneficiu semnificativ de supraviețuire în subgrup cu hipertensiune arterială
pulmonară idiopatică (IPAH, n = 46; supraviețuire la 5 ani: 52%) în contrast cu
subsetul cu HAP asociată cu boala vasculară de colagen (n = 34; supraviețuire la 5
ani:21%). Cu toate acestea, o analiză a 50 de pacienți cu hipertensiune arterială
pulmonară idiopatică IPAH a arătat o rata scăzută de supraviețuire post transplant
pulmonar după adăugarea de iloprost intravenos la alte terapii pentru HAP (38%,
17% și 18% la 1, 3 și 5 ani, respectiv) .
La pacienții cu boli vasculare de colagen rapoartele de caz și studiile de
administrare intermitentă de iloprost intravenos au arătat reducerea sau
mentinerea presiunii arteriale pulmonare sistolice comparativ cu valorile inițiale,
unele studii sugerând un posibil efect protector împotriva dezvoltării sau
agravarea HAP .
Administrarea intravenoasă pe termen lung de iloprost la pacienții cu HAP a
fost examinată până în prezent în studii necontrolate și doar rapoarte de caz, spre
deosebire de administrarea iloprostului prin inhalare care a fost evaluat în studii
randomizate controlate cu placebo. Cu toate acestea, iloprostul intravenos a fost
administrat pe scară largă pentru hipertensiunea arterială pulmonară în țările
europene.
Din punct de vedere farmacologic, iloprostul aplicat intravenos are
urmatoarele avantajele, stabilitate crescută și un timp de înjumătățire crescut în
comparație cu epoprostenol. Cu toate acestea, lipsesc încă dovezile dintr-un
studiu controlat randomizat al iloprostului intravenos la pacienții cu HAP .

III.2. Treprostinil intravenos

Acțiunile farmacologice majore ale treprostinilului sunt vasodilatația directă a
paturilor vasculare arteriale pulmonare și sistemice și inhibarea agregării
plachetare. Pe lângă efectele vasodilatatoare directe ale treprostinilului, acesta
inhibă și citokina inflamatorie. Ca analog sintetic al prostaciclinei, se leagă de
receptorul prostaciclinei, ceea ce induce ulterior efectele menționate anterior.
Această substanță a fost aprobată inițial pentru tratamentul claudicației
intermitente. Administrarea subcutanată și intravenoasă de treprostinil a fost
aprobată în SUA în 2002 și 2004, indicația aprobată a fost extinsă pentru a include
reducerea ratei de deteriorare clinică la pacienții care necesită trecerea la terapia
cu epoprostenol, pentru administrarea subcutanată sau perfuzie intravenoasă
pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare la pacienții cu simptome
NYHA clasa II-IV pentru a diminua simptomele asociate cu rezistența la efort.
Treprostinil este stabil timp de 48 de ore la 40 ° C în diferite soluții, facilitând
administrarea acestuia în terapia pe termen lung. Baza pentru aprobarea
administrării intravenoase a fost un studiu farmacocinetic încrucișat la 51 de
persoane sănătoase, care a demonstrat bioechivalența la starea de echilibru a
treprostinilului intravenos, perfuzat în 24-72 ore și subcutanat. Timpul de
înjumătățire a fost de 4,4 ore la administrarea intravenosă și 4,6 ore la
administrarea subcutanată.
Treprostinilul intravenos și epoprostenolul au avut efecte similare asupra
rezistenței vasculare pulmonare la pacienții cu hiperteniune arterială pulmonară
într-un studiu pilot. În concordanță cu această constatare, o revizuire sistematică
recentă a schimbării terapiei în HAP a raportat o rată de succes de 80% pentru
trecerea de la epoprostenol intravenos la treprostinil intravenos sau subcutanat.
Un studiu deschis, multicentric și studiu ulterior de extensie a treprostinil
intravenos la 16 pacienți care nu au primit terapie cu HAP au arătat îmbunătățiri
față de valoarea inițială a capacității de efort, dispnee și hemodinamică la 12
săptămâni și 48 săptămâni după administrare.
Un studiu dublu orb randomizat pe 44 de pacienți f (42 cu HAP idiopatic sau
familial) care primesc treprostinil intravenos (n = 30) sau placebo (n = 14) timp de
12 săptămâni au arătat o îmbunătățire la 6-MWD (6 minute de mers pe jos) de 93
± 42 m .De interes metodologic, titrarea rapidă a treprostinilului intravenosă fost
raportată, cu doze de 20 ng / kg / min sau 42 ng / kg / min fiind atins în decurs de
6 zile. Un mic studiu recent a demonstrat fezabilitatea trecerii de la prostaciclină
intravenoasă sau subcutanată (în principal treprostinil) la un regim combinat
inclusiv treprostinil inhalat .
Aplicarea intravenoasă a treprostinilului la pacienții cu HAP este o opțiune de
tratament stabilită. Rezultatele clinice indică o eficacitate similară la epoprostenol
în general.
Comparativ cu epoprostenol, treprostinil aplicat intravenos are un timp de
înjumătățire alungit în mod relevant (4 ore vs 6 minute ) și este stabil la 40 ◦C timp
până la 16 săptămâni dacă este nediluat sau 48 h dacă este diluat. Astfel,
avantajele treprostinilului față de epoprostenol în ceea ce privește practicile sale
de aplicare este evidentă .(3)

IV. Metode de administrare intravenoasă de PCA

 Sisteme de pompare externe

Cateterele atriale drepte tunelate (Hickman®, Groshong® sau Broviac®),

dezvoltate inițial în anii 1970 pentru nutriția parenterală [135,136], sunt utilizate
pentru administrarea pe termen lung a PCA intravenos printr-un sistem extern de
pompare (de obicei CADD-Legacy® 1 [SIMS Deltec, SUA]cu diferite dimensiuni de
cartuș). Pentru administrarea de epoprostenol intravenos, cartușul poate fi răcit
cu pachete de gel congelate, dar totuși necesită înlocuire frecventă utilizând
tehnica aseptică .
Pentru administrarea de treprostinil diluat, cartușul trebuie înlocuit cel puțin la
fiecare 2 zile cu un debit de 2 mL/h permițând o perioadă de 2 zile perfuzie dintr-
un cartuș de 100 ml, cu un volum de rezervă mic pentru a acoperi orice ușoară
întârziere până la înlocuirea cartușului. Acest sistem este susceptibil la erori chiar
și în mâinile personalului instruit și poate provoca în plus complicații infecțioase
care pun viața în pericol .
Sunt disponibile date cuprinzătoare privind frecvența, evitarea și gestionarea
infecțiilor asociate cateterului. Frecvența infecțiilor din sânge la pacienții cărora li
se administrează epoprostenol intravenos sau terapia cu treprostinil a fost
raportată a fi 0,4-1,1 cazuri la 1000 zile de tratament în centrele din SUA.
Interesant este faptul că astfel de infecții (în special cu bacterii gram-negative)
apar într-o măsură mai mare la terapia cu treprostinil decât cu epoprostenol.
Diluarea treprostinilului în soluțiile alcaline comparativ cu soluțiile neutre scade
frecvența acestor infecții .
Experiențele noastre și ale altor grupuri de lucru indică faptul ca terapia cu
iloprost intravenos prin pompare poate conduce, de asemenea la complicații si
infecții asociate cateterului (1996–2012). Rata raportată a infecției în sânge(0,65/
1000 zile de tratament bazate pe screening sistematic) a fost comparabilă cu cea
observată cu epoprostenol intravenos în centrele experimentate din SUA (0,4 /
1000 zile de tratament pe bază de hemoculturi pozitive. Cu toate acestea, cazuri
individuale au fost asociate direct cu decese .
Administrarea printr-un port de acces total implantabil poate fi mai putin
complicat decât administrarea printr-un cateter percutanat și au fost raportate la
111 pacienți cu HAP care au primit epoprostenol intravenos .
Probleme recente cu terapia PCA intravenoasă
Linii directoare versus practica clinică din lumea reală

Aplicarea intravenoasă a PCA este ferm stabilită în HAP ghiduri de tratament.

Dezvoltarea și aprobarea substanțelor ulterioare au extins gama de opțiuni
terapeutice disponibile și s-a demonstrat că terapia combinată reduce agravarea
clinică comparativ cu monoterapia într-o meta-analiză de 15 studii randomizate
controlate. Astfel, terapia combinată este acum considerată ca fiind standardul de
aur pentru majoritatea pacienților cu HAP. Al șaselea simpozion mondial privind
hipertensiunea pulmonară susține o abordare terapeutică gradată în funcție de
clasa de risc a pacientului și recomandă terapia inițială combinată, inclusiv PCA
subcutanată sau intravenoasă la pacienții cu risc crescut. Recomandările
Conferinței de consens de la Köln din Germania susține, de asemenea, această
abordare .
Studiile SUA și internaționale raportează o aplicare insuficientă a PCA
intravenos. Cu toate acestea, utilizarea acestei terapii crește la pacienții cu HAP în
Germania datorită recomandărilor naționale și internaționale. De obicei, pacienții
cu risc crescut primesc terapie PCA. Cu toate acestea, într-o analiză retrospectivă a
126 de pacienți care au primit treprostinil intravenos prin intermediul pompei
LENUS Pro® din Germania, doar 21% au fost pe terapie combinată triplă la
inițierea acestui tratament și 19% aveau un risc ridicat .

Importanța inițierii timpurii a PCA și a terapiei combinate

Inițierea întârziată a terapiei intravenoase sau subcutanate cu epoprostenol sau

treprostinil (definit ca terapie urgentă pentru limitarea funcțională și
hemodinamică severă) a dus la un prognostic slab comparativ cu inițierea electivă
a tratamentului precoce într-o analiză a 57 de pacienți cu HAP care primesc PCA
(17 ca terapie de primă linie și 40 ca supliment la administrarea orală terapie) .
Marele potențial al initierii terapiei triple, incluzând epoprostenolul intravenos
a fost prezentat într-un studiu cu un singur centru. Nouăsprezece pacienți cu HAP
(cu limitări hemodinamice severe la diagnosticul inițial) au primit sildenafil,
bosentan și epoprostenol (titrat la un maxim 16 ng / kg / min în decurs de 4 luni).
Supraviețuirea estimată la 3 ani a fost de 100% (timpul mediu de observare a fost
de 41 ± 13 luni). Același grup de studiu a publicat date privind initierea dublei
terapii cu bosentan și epoprostenol. Terapia duală a fost asociată cu o
îmbunătățire funcțională după patru luni și o tendință către beneficiul
supraviețuirii (p= 0,07) comparativ cu epoprostenol in monoterapie după 30 ± 19
luni.(3)
Optimizarea dozelor
Un sondaj efectuat în 117 centre PAH din SUA (rata de răspuns 40%) a dezvăluit
că cele mai frecvente doze de treprostinil intravenos și epoprostenol au fost 60-69
ng / kg / min, respectiv 30-39 ng / kg / min. Doza maximă a fost de 350 ng / kg /
min pentru treprostinil și 290 ng / kg / min pentru epoprostenol. Autorii au
comentat că doza optima de PCA intravenoasă nu a fost niciodată definită.
O revizuire a literaturii publicate oferă dovezi suplimentare pentru diferențele
în dozajul de epoprostenol și treprostinil. Ameliorarea funcțională a fost raportată
la doze moderate de epoprostenol și doze mai mari de treprostinil. Dacă acest
lucru se datorează bioechivalenței farmacologice rămâne fără răspuns.
Un sondaj pe 146 de pacienți tratați cu treprostinil intravenos în Germania
(date nepublicate, 2012-2020) indică o doză inițială intermediară de 16 ng / kg /
min, cu doze inițiale mai mari la pacienții cu tratament subcutanat preexistent.
După 12 luni (96 pacienți sub observație) doza a fost de 41 ng / kg / min și după 24
de luni (57 pacienți sub observație) a fost de 50 ng / kg / min. Deși lipsesc datele
despre doza „optimă” de treprostinil pentru administrare intravenoasă, este
remarcabil faptul că aceste doze sunt considerabil mai mici decât multe din cele
publicate anterior. Aceste doze sunt chiar mai mici decât doza inițială în studiul
SUA de treprostinil administrare prin pompa SynchroMed® II complet implantabilă
(71,4 ±27,8 ng / kg / min). Cu toate acestea, toți pacienții din studiul SUA au fost
tratați cu treprostinil intravenos cu cel puțin 30 de zile înainte.
Titrarea rapidă a dozei
Majoritatea studiilor de tratament intravenos cu treprostinil au fost efectuate
cu sisteme de pompare externe și catetere atriale drepte. Frecvența înlocuirea
cartușului (la fiecare două zile) oferă posibilitatea de titrare rapidă a dozei în
funcție de nevoile clinice, având în vedere atât eficacitatea și efecte secundare.
În ultimii ani, au fost publicate date cu privire la aplicarea treprostinil intravenos
prin pompe medicamentoase complet implantate în Germania si alte țări
europene și SUA. În prezent se folosesc sisteme de pompare variate(datorită
disponibilității). Pompa LENUS Pro®, disponibilă în Europa, are un debit constant
de 1 ml/zi cu un rezervor de 20 ml și 1,3 ml/zi cu un rezervor de 40 ml. Intervalele
prestabilite între reumpleri (14 și 28 de zile) nu permit titrarea rapidă a dozei.
Scurtarea intervalelor de reumplere poate contribui la titrarea rapidă, dar poate
creste, de asemenea, riscul de infecții localizate (datorita puncției transcutanate)
sau extravazare accidentală care pune viața în pericol. Pompe cu debit reglabil (de
exemplu Siromedes® și SynchroMed® II) pot determina o mai mare flexibilitate în
dozare.(3)

V.Concluzii

Studiile și datele publicate conduc la următoarele ipoteze:

1. Aplicarea pe scară largă a prostaciclinei intravenoase și a analogilor de
prostaciclină în cadrul terapiei combinate la pacienții cu HAP duce la un beneficiu
de supraviețuire;
2. Utilizarea timpurie și titrarea rapidă a treprostinilului intravenos sau
subcutanat (de preferință la o doză mare) la pacienții cu HAP poate schimba o
proporție substanțială a pacienților către un grup cu risc mai mic (surogat de
beneficiu de supraviețuire).
 3.Administrarea prin pompe complet implantabile poate îmbunătăți
tolerabilitatea perfuziei cu treprostinil și reduce riscul de infecție comparativ cu
administrare subcutanată și administrare intravenoasă cu o pompă externă. În
Germania, două sisteme de pompare complet implantabile au fost utilizate pentru
tratamentul HAP: LENUS Pro® (în prezent aprobat pentru tratamentul HAP) și
Siromedes® (cu debite variabile). Acesta din urmă are un motor de presiune a
gazului care conduce la o viteza constantă bazală printr-un limitator de debit de
sticlă și o supapă suplimentară care permite reglarea programata a debitului.
Debitul bazal este 0,25-0,80 ml / zi, iar rata variabilă este de 0,0-3,0 ml / zi. Pompa
are alarme acustice care pot fi citite printr-un dispozitiv de programare extern.
Siromedes® îndeplinește cerințele tehnice pentru aplicarea intravenoasă a
treprostinilului la pacienții cu HAP, inclusiv opțiunea de titrare rapidă a dozelor.

Abrevieri

HAP -hipertensiune arterială pulmonară

6-MWD- 6 minute de mers pe jos
IPAH -hipertensiune arterială pulmonară idiopatică
PCA -Analog prostaciclină
PPH -Hipertensiune pulmonară primară

Bibliografie
1. Biofarmacie și Farmacocinetica , Sorin E. Leucuta.
2. Farmacologie, Ion Fulga,ediția a II-a revizuită și adăugită.
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33647836/