PREFATA

Lucrarea de fata porneste de la o bogata experienta a autorilor

in ultimii zece ani, in efectuarea a peste 200 de studii clinice de
bioechivalenta si studii de faza I, precum si studii de disponibilitate
farmaceutica in vitro cuplate cu acestea. In acest context ea se
adreseaza investigatorilor clinici, evaluatorilor din cadrul autoritatilor
de reglementare si cercetatorilor in domeniul dezvoltarii de noi forme
farmaceutice sau de formulari generice fiind axata pe problemele
concrete, curente, ale domeniilor implicate.
Prezenta autorilor la practic majoritatea intalnirilor internationale
majore in ultimii ani in domeniul dizolvarii si bioechivalentei ca
participanti, ca autori si/sau organizatori in colaborare cu Societatea
Americana de Stiinte Farmaceutice si Federatia Internationala
Farmaceutica (FIP), a asigurat o cunoastere in profunzime a
problemelor cu care se confrunta comunitatea stiintifica
internationala si perspectivelor domeniului.
Participarea coordonatorului lucrarii in comitetele directoare ale
actiunilor europene COST B 15 Modelling in Drug Development si
COST B 25 - Physiological Based Pharmaco/Toxico Kinetics and
Dynamics, in ESAC (European Center for Validation of Alternative
Methods Scientific Advisory Committee), conducerea unor proiecte
de cercetare la nivel national precum si publicarea in reviste
internationale de specialitate au contribuit si la elaborarea unei
viziuni personale asupra evolutiei in viitor a domeniului, care se
constituie in sugestii privind cercetari ulterioare, in cadrul unei scoli
de biofarmacie si farmacocinetica, cu multiple conexiuni in
cercetarea europeana si americana.
Cartea reprezinta o abordare cantitativa, practic toate formulele
fiind demonstrate, pentru aspectele matematice mult mai tehnice
fiind corelata cu cartea Statistica Aplicata in Farmacie si Studii
Clinice aparuta in Editura Universitara Carol Davila in anul 2007 si
cu volumul de Aplicatii Numerice de Statistica in Farmacie si studii
clinice ce urmeaza sa apara in aceiasi editura. In acest context ea
se adreseaza studentilor de la farmacie, masteranzilor in biostatistica
1

si cursantilor de la ciclul de invatamant de doctorat, in special cei ce

pregatesc doctorate in farmacie sau in disciplinele medicale
preclinice.
In ceea ce priveste continutul cartii ea a urmarit sa fie
complementara cu cartile scrise de colegii Sorin Leucuta, Aurelia
Nicoleta Cristea, Stefan Moisescu si Lacramioara Popa, Dumitru
Lupuleasa si Iuliana Popovici. De exemplu, este prima carte care
trateaza cantitativ aspectele de farmacocinetica fiziologica. Ea este
mai apropiata de specificul universal de exemplu al masteratului de
biostatistica unde cursantii sunt medici, farmacisti, chimisti, biologi,
matematicieni etc.
Ea va fi urmata de un al doilea volum care va include aplicatii
concrete ale principiilor fundamentale prezentate in acest volum,
legate de practica monitorizarii tratamentului medicamentos, de
proiectarea studiilor clinice si de proiectarea de noi medicamente,
volum la care se lucreaza in colaborare cu profesori romani si straini
de la masteratul de biostatistica.
In final autorii considera ca o abordare fundamentala,
matematizata, este o carare ingusta, dar ea duce spre inaltimi si cel
ce urmeaza acest drum nu va bantui in intunecime.

BIOFARMACIE

INTRODUCERE
IN BIOFARMACIE SI FARMACOCINETICA
BIOFARMACIA
- studiaza masura si cinetica eliberarii principiului activ din
forma farmaceutica precum si absorbtia acestuia, in corelatie cu
factorii de tehnica farmaceutica, fizico-chimici si fiziologici la nivelul
caii de administrare.
Prin extensie studiul in vitro privind eliberararea din forma
farmaceutica avand in vedere corelarea acestuia cu fenomenele in
vivo, apartine tot de domeniul biofarmaciei.
FARMACOCINETICA
- se ocupa, dupa cum arata si numele (farmacon medicament
si kinetos miscare) cu studiul fenomenelor de transfer al
medicamentelor in organism si in principal cu studiul evolutiei
concentratiei acestora in sange. Fazele principale ale evolutiei
medicamentului in organism sunt: absorbtia, distributia, metabolismul
si eliminarea. Se vorbeste despre lantul eliberare-absorbtiemetabolizare-eliminare (LADME liberation, absorption, distribution,
metabolism). Dupa cum se observa absorbtia apare ca obiect de
studiu atat in biofarmacie cat si in farmacocinetica. Cele doua
domenii altfel sunt atat de legate intre ele in ceea ce priveste scopul
final al predictiei evolutiei in timp a medicamentelor in organism incat
se vorbeste in general despre biofarmacie si farmacocinetica ca
despre o singura stiinta.
FARMACODINAMIA
- se ocupa in principal cu mecanismele de actiune ale
medicamentelor.
Deoarece s-a observat ca de cele mai multe ori efectele depind
de concentratia medicamentelor si uneori la cresterea acesteia se
observa chiar o inversare a efectelor, o atentie deosebita se acorda
in farmacodinamie corelatiilor doza-efect.
5

In ultimul timp studiile de acest tip au evoluat spre evaluarea

corelatiilor concentratie plasmatica efect, vorbindu-se despre
modelarea farmacocinetica farmacodinamica ( PK/PD models
fiind termenul utilizat in limba engleza).
Uneori se include, in mod natural si modelarea PK/PD in
farmacocinetica si, intr-o abordare mai completa, eliberare-absorbtiemetabolizare-actiune-eliminare. Ideea includerii actiunii in lantul
farmacocinetic nu este proasta, dupa cum se va arata mai departe
intr-un capitol special, dar nici explicata in mod cat de cat acceptabil.
TOXICOCINETICA
- ad literam se ocupa de cinetica toxicelor in organism dar, in
masura in care, in functie de doza, un medicament poate fi si toxic
sau chiar foarte toxic, toxicocinetica si farmacocinetica se suprapun.
Atunci cand corelam efectele toxice ale unui medicament cu
concentratia sa in sange, putem spune in egala masura ca facem
toxocinetica si farmacocinetica. Metodele de lucru sunt aceleasi,
diferind doar scopul urmarit prin aplicarea acestor metode.
TOXICOLOGIA CLINICA
- se ocupa cu probleme in principal cu problemele de tratament
ale intoxicatilor. Aici, pe langa metodele generale de reanimare si
terapie intensiva, valabile pentru grupe mari de toxice, se adauga si
metode de tratament antidotic specifice pentru fiecare tip de toxic.
Mentionam la acest capitol reactivatorii de colinesteraza, utilizati in
intoxicatiile cu compusi organofosforici, dat fiind folosirea pe scara
larga a acestora in agricultura pentru combaterea daunatorilor. Dat
fiind capacitatea de adaptare a daunatorilor si mijloacele de
combatere a lor sunt in continua schimbare. Trebuie mentionat ca, la
fel ca la medicamente (in special la antibiotice), cu cat compusii
utilizati sunt mai activi, cu atat si toxicitatea lor pentru organismul
uman este mai mare. Legatura stransa intre toxicologia clinica si
toxicocinetica este legata de faptul ca tratamentu antidotic trebuie
corelat cu concentratia toxicului in sange sau la nivelul unor organe
cu tropism crescut pentru toxic.
FARMACOCINETICA CLINICA
Domeniul este de importanta maxima pentru farmacist pentru
aceea ca, in ultimele doua decenii a aparut o noua specialitate
farmaceutica farmacia clinica. Farmacistul clinician este acela
6

care individualizeaza tratamentul medicamentos in functie de anumiti

parametri generali ai pacientului (greutate, varsta, sex), de unii
parametri fiziologici sau fiziopatologici (in general gradul de afectare
al rinichiului si al ficatului) si, atunci cand se dispune si de
concentratia medicamentului la unul sau mai multe momente date,
de parametrii farmacocinetici individuali. Un caz special il prezinta
medicamentele care sunt metabolizate diferit in functie de
particularitati genetice in tipul si cantitatea de enzime ale pacientului.
In acelasi context, medicul poate individualiza tratamentul in
functie de stadiul bolii, stabilind limitele inferioara si superioara
optime pentru concentratiile plasmatice ale medicamentului in functie
de balanta intre eficienta si siguranta asociate medicamentului,
bolnavului si bolii.
APARITIA BIOFARMACIEI SI FARMACOCINETICII
Problema principala cu care s-a confruntat lumea medicala si a
dus la aparitia farmacocineticii ca stiinta a fost problema sulfamidelor
si a antibioticelor.
La aparitia lor, sulfamidele au fost o revolutie in terapie.
Eficienta lor extraordinara in tratarea infectiilor a dat mari sperante
medicinii. Treptat insa, de-alungul a cativa ani s-a observat ca
eficienta sulfamidelor a scazut continuu. S-a contracarat acest
fenomen, care de altfel nu a fost inteles de loc la vremea respectiva,
prin sinteza de noi compusi, mai activi dar si mai toxici. In mai putin
de un deceniu sulfamidele au disparut practic din terapie. Mai tarziu,
in vremea razboiului al II-lea mondial au fost descoperite
antibioticele, mai active decat sulfamidele, dar din pacate afectate de
acelasi fenomen al instalarii rezistentei germenilor patogeni la
actiunea lor.
Explicatia mecanismului instalarii rezistentei s-a gasit mai
tarziu, cand s-a constatat ca exista o concentratie minima
inhibitoare care trebuie asigurata in sange pe o perioada suficienta
pentru a impiedica adaptarea microorganismelor si reluarea inmultirii
lor.
A aparut deci pentru prima oara problema mentinerii
concentratiei sanguine a unui medicament peste un anumit prag, o
perioada determinata.
Problema medicamentelor cu indice terapeutic scazut este
problema cea mai complicata .

Problema medicamentelor ce se repartizeaza foarte lent intr-un

compartiment profund
Problema medicamentelor metabolizate extensiv in ficat.
SCOP SI METODE IN BIOFARMACIE SI FARMACOCINETICA
Din cele prezentate mai sus rezulta ca ca sopul biofarmaciei si
farmacocineticii este acela de individualiza tratamentul la un nivel
dorit de eficienta si siguranta, in functie de cunoasterea evolutiei
concentratiei medicamentului in sange. Desgur ca cele doua nivele
nu sunt independente si, similar oarecum cu relatia de incertitudine
din mecanica cuantica, nu putem sa crestem in acelasi timp si
siguranta si eficienta peste o anumita limita a produsului lor sau a
altei functii de acestea.
In vederea realizarii obiectivului eficienta-siguranta fixat se
cauta un tratament care sa duca la realizarea de concentratii
plasmatice intre anumite limite. Desigur ca dependenta intre
obiectivele generale de siguranta si eficienta si concentratiile
plasmatice nu este una singura. Concentratiile plasmatice sunt un
surogat, un inlocuitor al concentratiilor la locul actiunii deoarece nu le
cunoastem pe acestea si, mai mult, dupa cum se va arata mai
departe, nici locul efectiv al actiunii.
Mergand mai departe, in vederea realizarii obiectivului derivat
1 si anume pastrarea concentratiei intre anumite limite, ne este
necesar un model matematic care, pe baza cunoasterii evolutiei
concentratiei in sange pe un interval dat, sa permita predictia
evolutiei in intervalul urmator. Acest lucru este departe de a fi foarte
simplu deoarece pe de o parte medicamentul nu se afla numai in
sange ci si in diferite tesuturi, organe, foarte adesea la nivelul
membranelor, si toate aceste depozite suplimentare sunt intr-un
echilibru in permanenta dinamica cu concentratiile din sange. Pe de
alta parte, chiar daca medicamentul ar ramane numai in sange,
metodele matematice sunt mult prea complexe si putine pentru a da
raspunsul la problema propusa. Paradoxal, dar metodele matematice
sunt de fapt metode empirice de potrivire post mortem a
rezultatelor.
Apare insa clar un alt obiectiv, sa-i spunem obiectiv derivat 2
si anume cunoasterea concentratiilor in sange pe o anumita perioada
data. Sa-i zicem acestuia determinarea experimentala a farmacocineticii.

Obiectivul este foarte dificil, intre altele si prin aceea ca trebuie,

dupa matematica, sa chemam inca o data un alt domeniu al stiintei in
ajutor si anume bioanalitica. Concentratiile in sange trebuiesc
masurate. Aici trebuie avut in vedere faptul ca medicamentul apare in
sange in concentratii foarte mici (in domeniul parti per bilion parti
per milion), de multe ori partial transformat prin metabolism, legat de
proteine sau liber, si, trebuieste separat de componentele sangelui.
Mai inainte ca medicamentul sa fie cautat in sange el trebuie
administrat intr-o anumita doza si trebuiesc prelevate la diferite
intervale probe de sange. Aceasta se numeste un experiment clinic
de farmacocinetica.
ISTORIC
Se accepta ca farmacocinetica incepe cu doua articole ale lui
Torsten Theorell care a publicat in 1937 doua lucrari despre cinetica
distributiei substantelor administrate in corp. Termenul de
farmacocinetica se pare ca a fost introdus de F.H. Dost in 1953 iar
cel de biofarmacie de catre J. Wagner care a scris o carte
fundamentala in 1971 Biopharmacy and relevant pharmacokinetics.
Bazele matematice ale domeniului au fost puse de catre Aldo
Rescigno si Giorgio Segre1, a caror carte ramane a fi pe deplin
inteleasa in intregime probabil in secolul urmator. Traducerea ei in
engleza Drug and Tracer Kinetics este o carte fundamentala in
ingineria chimica.
Intre cei care si-au adus contributii importante in
farmacocinetica mentionam pe Loo Riegelman, Gerhard Levy, Milo
Gibaldi, Peter van Pedersen, Peter Welling si Leslie Benett din
Statele Unite. In ceea ce priveste studiile de farmacocinetica legate
de evaluarea bioechivalentei medicamentelor o contributie importanta ii revine lui Vinod Shah.
La capitolul biofarmacie o contributie fundamentala a avut-o
Takeru Higuchi, singura lege teoretica in domeniu, legea radacinii
patrate purtand numele lui.
In Romania primele articole de biofarmacie si farmacocinetica
au fost scrise de prof. Nicolae Bonciocat, ilustru chimist, fizician si
matematician in 1968, iar din interiorul lumii farmaceutice domeniul a
fost introdus de prof. Sorin Leucuta, incepand din anul 1971.
1

A Rescigno, G Segre: Cinetica dei farmaci e dei traccianti radioattiv, Boringhieri, Torino,
1961.
9

1. DIZOLVAREA.
CINETICI SI METRICI DE DIZOLVARE
1.1 Dizolvarea substantelor din cristale sau din tablete
Dat fiind ca in literatura farmaceutica s-au utilizat si se
utilizeaza mai multe legi, aparent diferite, o prezentare mai
riguroasa si demonstrarea lor arata ca de fapt numarul lor este mult
mai mic si ca de fapt aproape toate isi au originea intr-o lege mult
mai generala, si anume aceea ca transferul unei proprietati oarecare
intre doua zone vecine in spatiu este cu atat mai rapid si mai intens
cu cat diferenta intre cantitatile aflate in cele doua zone este mai
mare. Daca vorbim de caldura, avem legea Fourier, daca vorbim de
particule de fluid in miscare, avem legea Navier-Stokes, daca ne
referim la sarcini electrice avem legea Kirchoff, daca avem molecule
in solutie avem legea lui Fick etc. In cele ce urmeaza vom folosi ca
punct de plecare legea lui Fick.Vom exploata confuzia ce se face
frecvent intre dizolvare si cedarea din forme farmaceutice,
prezentand mai ales elementele comune aqle celor doua fenomene.
1.2 Cinetici de dizolvare
Considerm, pentru uurina calculelor (dar fr reducerea
generalitii problemei) cazul "unidimensional" al dizolvrii substanei
active dintr-un cristal sau dintr-o tableta. Fixm originea la suprafaa
cristalului (tabletei). n acest punct, concentraia substanei active va
fi egal cu solubilitatea ei n lichidul de dizolvare. Consideram ca
exista un strat limita in cadrul careia concentratia substantei active
scade continuu iar dincolo de acest strat concentratia este practic
constanta.
c(h+x,t) =c(h,t)=ch
dupa cum se poate vedea in figura 1. Cand c(h)~0 in literatura
farmaceutica se zice ca avem conditii sink. Modelul este foarte
general. In hidrodinamica stratul limita este cel care ramane aderent
10

la particula atunci cand restul lichidului este in miscare ca urmare a

agitarii cu un dispozitiv mecanic. In teoria stratului dublu electric
avem similar stratul dublu fix(stratul Helmholtz).
In curgerea
laminara prin vasele de sange avem un strat de plasma la peretele
vascular care ramane fix. Consideram acest strat ca o membrana
prin care are loc difuzia , pe cele doua fete ale acesteia,avand
concentratii constante: S (solubilitatea maxima a subst.active) si
c(h). In particular in cadrul teoriei lui Higuchi, h este grosimea unui
strat din tableta , din care substanta activa a fost spalata in urma
inaintarii fluxului de solvent.

Figura 1 Cazul "unidimensional" al dizolvrii substanei active

dintr-un cristal sau dintr-o tableta

S solubilitatea substanei (concentraia substanei la suprafaa

cristalului),
c h concentraia n larg,
h - grosimea "stratului de difuziune".
Daca notam cu:
J - fluxul substanei active de-a lungul stratului de difuziune,
A - aria supus dizolvrii,
m - masa de substan dizolvat.
pe baza unor considerente de chimie-fizic, se ajunge la
concluzia ca fenomenul difuziei in membrana ,poate fi descris de
legea I-a a lui Fick.
1 dm
c
= J = D
(1)
A dt
x
Aproximnd c dependena concentraiei de distan in
c
interiorul membranei este liniar, gradientul de concentrai
se
x
c S
poate nlocui cu h
i se obine o prima ecuaie aproximativ:
h

11

(c S )
1 dm
= D h
= k ( S ch )
(2)
A dt
h
Ecuaia se poate rearanja i rescrie numai n termeni de
concentraie dac mprim n ambii membri ai ecuaiei cu volumul
fluidului n care se face dizolvarea.
dm
= kA( S ch )
dt
Legea in aceasta forma a fost dedusa experimental in urma cu
peste 100 de ani si este cunoscuta in literatura farmaceutica sub
numele de legea Noyes-Whitney.
Daca impartim in ambii membrii ai egalitatii cu volumul de
solvent in care se face dizolvarea , prin impartirea cresterii cantitatii
m
dizolvate
la volumul in care s-a facut dizolvarea V, se obtine
t
c
cresterea concentratiei in unitatea de timp
t

dch kA
(2')
=
( S ch )
dt
V
Soluia acestei ecuaii difereniale cu variabile separabile este
kA
ln(S ch ) = ln S t sau
V
ch
kA
ln(1 ) = t
(2'')
S
V
Dezvoltnd n serie logaritmul i pstrnd numai primul termen
se obine, pentru valori mici ale lui ch/S( ch / S << 1) :
c
kA
sau
h t
S
V
kAS
ch =
(3)
t
V
ecuaie foarte des aplicat n practic, dar cu neglijarea
verificrii condiiei pentru care aceasta are sens ( ch / S << 1) .
Deci, ca o caracterizare fenomenologica a ecuaiei (3), putem
spune c atunci cnd dizolvarea se face ct mai aproape de condiii
sink i solubilitatea substanei active este mare, concentraia n
mediul de dizolvare ca funcie de timp este o dreapt.
n practic s-au constatat dou tipuri de abateri de la aceste
legi.
12

(2) se poate explicita n raport cu c:

kA
t
V

c(t ) = S (1 e )
(4)
i, dac nmulim cu volumul mediului de dizolvare - V i
notm VS= m (masa totala care se poate dizolva) i cV=m (masa
dizolvata la momentul t) obinem:

kA
t
V

m(t ) = m (1 e )
(4)
Ecuaia (4) a fost de multe ori verificat n practic, dar n unele
cazuri curba de dizolvare ori are forma de S, ori datele iniiale au o
cretere foarte abrupt i deci modelul nu mai corespunde. Pentru
astfel
de
situaii
s-a
propus
2
o funcie mai general funcia Weibull

m = m (1 e t )
care se verific empiric n aproape toate cazurile3. Observm
c ultima ecuaie se poate rescrie sub forma:
m m
m
= ln(1
ln
) = t .
m
m
Dupa cum se vede din figura 2, cnd <1 avem de fapt o
funcie de tip radical, deci crete mai repede dect t n intervalul
[0,1], iar cnd > 1, curba este o funcie putere i creste mai repede
decat cresterea liniara.

Figura 2 Funcia Weibull

F Langenbucher: Linearization dissolution rate curves by the Weibull distribution, J

Pharm Pharmacol, 24, 979-981, 1972
3
PM Sathe, Y Tsong, V Shah: In vitro dissolution profile coparation: statistics and
anlytics, model dependent approach, Pharm Res 13, 1799-1803, 1996
13

Observam ca daca dezvoltam in serie logaritmul si retinem doar

primul termen din dezvoltare ( ln(1 x) x ), se obtine expresia
m
aproximativa
= t valabila pentru valori mici ale lui m fata de m
m
(deci etapa initiala a dizolvarii).
O astfel de lege de dizolvare:
m= m k1tn
s-a dovedit a fi aplicabil pe domenii mai largi (chiar si atunci
cand m se apropie de valoarea sa de saturatie) . Un caz special il
reprezinta legea Higuchi, cnd n = -0,5, lege care va fi prezentata pe
larg mai departe.
O abordare n care constanta K nu mai este constant i este
dependent de timp, numit abordare n condiii neomogene a fost
propus recent de Macheras4. El nlocuiete constanta k din legea
Noyes Whitney cu o funcie de timp:
k = k1t-h (t0)
justificnd schimbarea prin aceea c n timpul dizolvrii
suprafaa cristalelor scade volumul lor i raza lor de curbura creste,
i scade si grosimea stratului de difuzie ceea ce influenteaza
constanta k. Facem observatia ca acest h nu are nici o legatura cu
grosimea stratului de difuziune, alegerea notatiei fiind nu tocmai
potrivita.
O astfel de cinetic numit de tip fractal, pe care ca
mnemotehnic am putea considera c i trage numele de la aceea
ca h nu este neaprat un ntreg ci poate fi i un numr fracionar (n
realitate denumirea vine din teoria simetriei), a fost propus pentru a
descrie dizolvarea n condiii de restricii spaiale sau n lipsa agitrii5.
Scriem (2) n forma:
dm
= k ( m m) = k1t h ( m m)
dt
dm
= k1t h dt + .
i integrm
m m
Facem observaia c integrala n raport cu t este improprie n
t=0 i ea este convergent numai pentru h+1> 0, deci h<1.
Calculnd efectiv integrala, se obine:
4

P Macheras, A Dokoumetzidis: On the heterogenity of drug dissolution and drug release,

J Pharm Res, 17(2), 108-112, 2000
5
R Kopelman: Fractal reaction kinetics, Science 241, 1620-1626, 1988
14

t h +1
+
h +1
i, deoarece la momentul t=0 avem m=0, rezult = ln m i
ln(m m) = k1

deci
k

1 t 1 h
m
= M = 1 e 1 h
(5)
m
deci o funcie Weibull.
Daca avem condiii sink ( c<<S i deci m<<m) ecuaia (4),
cu noul k:
dm
= k1t h m se va integra dnd rezultatul:
dt
k
m
= M = 1 t 1 h
(6)
1 h
m
ecuaie care altfel se poate obine i direct din (5) prin
dezvoltarea exponenialei n serie i reinerea a doar doi termeni.
Facem suplimentar observaia c integralele sunt improprii i
sunt convergente atunci cnd h<1 , iar cele doua rezultate obinute
reprezint cele dou legi empirice discutate mai sus.
Deci, rezumnd, cele dou tipuri de funcii ntlnite n practic
n descrierea empiric a procesului de dizolvare pot fi deduse prin
nlocuirea aa zisei constante (k=D/h) din ecuaia lui Fick cu o
funcie de t. Observm c nlocuirea unei constante cu semnificaie
fenomenologice clare cu o funcie postulat este o operaie
empiric. Dincolo ns de o unificare teoretic a celor dou tipuri de
curbe ntlnite n practica analizei curbelor de dizolvare, metoda
propus coreleaz cinetica in vitro cu cinetici in vivo, n special
cea de absorbie, care poate fi abordat n aceleai condiii
neomogene n ceea ce privete dizolvarea in vivo, n special
pentru medicamentele foarte puin solubile.
1.1 Dizolvarea unui cristal sferic. Legea rdcinii cubice.
Plecnd din nou de la legea Noyes-Whitney
dm
= kA( S c )
dt
i notnd cu M masa cristalului rmas nedizolvat avem
dM
= kA( S c )
dt
i considernd cazul n care experimentul decurge n condiii n
care S - c poate fi considerat constant in timp, legea ia forma:

15

dM
= k1 A
dt
Considernd particula sferic A = 4R2, V = 4R3/3 i deci A =
V2/3 = M2/3, unde M este masa cristalului, considerat ca avnd
densitate constant.
n acest fel inem cont de faptul ca prin dizolvarea cristalului
masa i implicit suprafaa lui se micoreaz.
2
dM
= k1 M 3 i integrnd n condiiile iniiale M(0)=M0
dt
1

kt = M 0 3 M

Deci,daca vom reprezenta radacina cubica a masei nedizolvate

in functie de timp vom obtine o dreapta.
1.3 Dizolvarea din matrite inerte. Legea radicalului6,7
Cea mai utilizat lege teoretic pentru predicia eliberrii din
forme farmaceutice solide i semisolide este legea lui Higuchi, care
stabilete o dependen de tip liniar ntre cantitatea de principiu activ
eliberat i rdcina ptrat a timpului.
Modelul fizic unidimensional este reprezentat n figura 3. El se
bazeaz pe ipotezele:
(A) condiii perfect sink n mediul extern, (C 0)
c
(B) o stare cvasistaionar ( =constant)
x

Figura 3 - Modelul fizic unidimensional

6

T Higuchi: Rate of release of medicaments from ointment bases containing drugs in

suspension, J Pharm Sci , 50(1O), 874-875, 1961
7
T.Higuchi: Mecanism of sustained action medication. Theoretical analysis of rate of
release of solid drugs in matrices , J Pharm Sci, 52(12),1145-9, 1963
16

Deducerea legii este prezentat n textele standard despre

difuzia n sistemele farmaceutice8 dup cum urmeaz.
Cantitatea dm cedat in larg pe unitatea de suprafa ca
urmare a depleiei (spalarii) dintr-o zon de grosime dh este egala
cu cantitatea spalata din care se scade cantitatea ramasa din zona
spalata, unde presupunem din nou spre simplificare o scadere liniara
o concentratiei in stratul de difuziune.
S
dm = Mdh dh
2
(1)
unde
M - cantitatea total de medicament n unitatea de volum iar
S - concentraia de saturaie a medicamentul n mediul de
dizolvare
dh
S
este suprafata triunghiului cu baza dh si inaltimea S si
2
este

numeric

egal

(deoarece

m = cdx = cdx =

= aria de sub curba c(x)) cu cantitatea ramasa in zona spalata, iar

Mdh este numeric egal cu cantitatea de substanta care se afla in
stratul de grosime dh inainte de spalare.
Facem observaia c ideea de zon splat include implicit
ipoteza c difuzia n interiorul tabletei se face cu viteza mult mai mica
dect difuzia n fluid, ipoteza destul de greu de acceptat. Dat fiind
ns verificarea experimental a legii n foarte multe cazuri i
posibilitatea deducerii ei i n alte condiii, meninem ipoteza i
demonstraia mai mult ca mnemotehnic, ceea ce este de fapt cazul
pentru majoritatea teoriilor n tiinele medicale i biologice.
Pe de alta parte , deoarece am presupus o scadere liniara a
concentratiei in zona spalata
S
C S 0
= ,

x h 0
h
din legea I-a a lui Fick rezult pentru cantitatea ce traverseaza zona
DS
spalata dm =
dt
h
Egalnd cele dou expresii pentru cantitatea cedat obinem:

G Flynn, S Yalkowski, TJ Roseman: Mass transport phenomena and models: theoretical

concepts, J Pharm Sci, 63(4), 479-509, 1974
17

S
DS
dh =
dt
2
h
;
DS
hdh =
dt
M S /2
h2
DS
=
Integrnd
t i putem scoate pe h:
2
M S /2
2 DSt
h=
M S /2
Integrnd (1) cu condiiile iniiale m(0)=0,
m(h ) = ( M S / 2)h(t ) i nlocuind pe h (t)
Mdh

m = (M S / 2)

2 DSt
=
M S /2

se

DS ( 2 M S ) t = kt

obtine
1/2

n condiii sink (2M>>S) expresia lui m se simplific la:

m = 2MDSt .
1.4 Metrici. Similaritate si Disimilaritate. Masuratori
In biofarmaceutica in ultimii ani au fost introduse o serie de
metrici, pentru compararea sau masurarea distantelor dintre seturi de
puncte experimentale obtinute pentru caracterizarea evolutiei
diferitelor fenomene.
Cateodata metricii propusi sunt in concordanta cu definitia
matematica riguroasa, corespunzatoare unor cateva, binecunoscuti
metrici derivati din norme de vectori, care sunt utili pentru a fi
identificati, din moment ce proprietatile lor au fost studiate pe larg.
Cateva alte marimi farmaceutice nu indeplinesc toate conditiile
pentru a putea fi adevarate, in principal conditia in care drumul
dintre doua puncte x si y este mai scurt sau egal cu decat drumul de
la x la y prin intermediul unui punct intermediar.
Norma
d ( x, y ) =

sferica

2
i

cu

distanta

asociata

(x y ) .
2

Factorul f2 poate fi considerat ca o marime deviata din norma

sferica:

18

100

f 2 = 50 log

1+

(
i =1

ri

ti )

Din moment ce in multe cazuri nu toate punctele au aceiasi

importanta, este uzual sa le asociem diferite greutati.
De exemplu in statistica si probabilistica unui punct ii putem
asocia fracventa de aparitie sau probabilitatea, in care caz se obtine
media unei variabile aleatoare asociata parametrului studiat.
X = E ( X 2 ) = x i2 p i

d ( R , T ) = E [ (Y R YT ) ] = Y2R Y T + Y2R Y T
poate fi folosita pentru definirea bioechivalentei individuale.
cu
distanta
asociata
Norma
rombica
x =x
d ( x, y ) = xi yi

respectiv d ( x, y ) = x(t ) y (t ) dt in cazul curbelor.

In

particular

Factorul f1 este foarte apropiat de distanta asociata normei

rombice:
n

f1 =

i =1

ri

ti

i =1

x100 la fel de bine ca si asteptarea care

Ri

defineste cresterea bioechivalenta E ( X T X R )

Daca ne uitam la bioechivalenta dintre un medicament testat T
si unul de referinta R, putem folosii distanta pe un spatiu al cubelor

de nivel la plasma d ( R, T ) = d ( AUCT , AUC R ) = cT (t ) c R (t ) dt

0

Norma cubica x c = max xi cu distanta asociata d ( x, y) = max xi yi

care a fost propusa ca o marime sigura din moment ce aceasta
distanta ne asigura ca diferenta dintre 2 puncte ale curbelor nu sunt
mai mari decat o valoare acceptata. Pe cat timp in unele cazuri
exeprimentale datele par sa aiba o distributie de tip logaritm natural
decat cel normal, evaluarile sunt facute dupa logaritmare. Deoarece
log x-log y=log x/y evaluarea acestor rapoarte dintre perechile de
date corespunzatoare, asemanatoare cu marimea de tipul rho,
R T
1
= max i , i
n
Ti R i
19

pare a fi o idee naturala.

Distanta Mahalonobis este o marime care ia in consideratie

variaatie datei d ( x, y ) = ( x y ) M ( x y )
, unde M este o matrice a
covariantei de data niumita metric diagonal Mahalonobis.
Trebuiesc facute cateva discutii referitoare la independenta
caracteristicilor. In cazul unei cantitati de medicament eliberate la
diferite intervale de timp, este sigur ca valoarea medie este mai putin
independenta, fiind corelata dupa o lege cinetica de dizolvare. Din
contra, variabilele sunt mai libere fiind determinate de factori in
functie de medicament si de conditiile de dizolvare, dar de altfel, si
de factorii locali conectati cu marimea si structura tabletei la un
moment tK , concentratia de substanta activa in acelasi moment,
precizia metodei analitice la concentratia respectiva etc.
t

1/ 2

1.5 Normalizarea datelor

Masura Euclidiana d ( x , y ) = ( x y ) , ca o masura de
disimilaritate, include ipoteza unei izotropii a spatiului. Din punct de
vedere matematic componentii vectorilor x si y pot fi caracteristici
fizice diferite care pot fi cuantificati de diferite unitati de masuratori.
Deci, pentru calcularea distantei putem fi in situatia de a adauga
unitati de timp, de concentratie, de intersectie de linii etc. Din acest
motiv, cateoadata este util a unii aceste date precum si toate
caracteristicile pentru a avea aceeasi medie si aceeasi variatie.
Acesta transformare poate fi considerata de exemplu ca o translatie
combinata cu o crestere de scala xi = xi mi . Dupa acesta
2

transformare toate caracteristicile au media 0 si variatia 1. Aceasta

transformare evita o dominanta a caracteristicilor cu valori mari. De
exemplu, in compararea curbelor de dizolvare, transformarea va
descreste dominarea ultimelor puncte. Pe de alta parte daca suntem
interesati mai mult in extinderea ratei de dizolvare, transformarea va
ascunde diferentele mari.
Pentru a putea fi siguri, decizia referitoare la normalizare sau
non normalizare depinde de importanta relativa a celor doi parametrii
(rata si extinderea) in biodisponibilitatea medicamentului si scopului
terapeutic. Prin asociatia marimilor, similaritatea si disimilaritatea, se
pot definii relatiile echivalente. Problema este ca marimile sunt
definite pe mostre de dizolvare sau curbe de plasma, fiind masuri
20

probabilistice precum si doua proprietati definitorii ale marimilor

echivalente: reflexibilitatea si tranzitivitatea care necesita a fi
examinate mai mult in detaliu. Non-reflexibilitatea, nonbioechivalenta unui medicament de referinta cu el insusi, intr-un
experiment particular datorita unei mari intravariabilitati, ne conduce
la examinarea unui criteriu de crestere, cand noi comparam un
medicament de referinta cu unul generic. Non-tranzitivitatea
particulara, in cazul experimentelor diferite, pe diferite mostre,
permite o examinare mai amanuntita a rezultatealor, evaluarilor si
concluziilor.
1.6 Prevederi generale ale USP 26 i EP 4
privind testarea parametrilor de dizolvare
Pentru formele orale solide sau alte forme care conin faze
solide i care pentru a-i exercita aciunea farmacologic trebuie s
sufere un proces de dizolvare, farmacopeile impun un test de
dizolvare.
Condiiile generale n care se desfoar testul de dizolvare
sunt prezentate ntr-o monografie general denumit 2.9.3.
Dissolution test for solid dosage forms EP sau <711> Dissolution
USP 26. Pentru forme cu eliberare modificat, USP prevede i o
monografie general <724> Drug release.
n aceste monografii, sunt prezentate condiiile, aparatele,
metodele analitice, metodele de validare, etc. pentru testele de
caracterizare a dizolvrii sau eliberrii substanei active in vitro.
Aparatura utilizat este standardizat. n USP sunt
standardizate 7 aparate de dizolvare, 6 dintre ele fiind prezente i n
EP 4 i BP 2002. Toate aparatele dispun de mijloace mecanice de
agitare dispozitive de rotire sau pentru micri tip biel, vase de
dizolvare calibrate, care s permit observarea facil a fenomenului,
bi termostatate care s ajute la meninerea constant a
temperaturii. Diferenele eseniale ntre aparate constau n gradul de
expunere al formei farmaceutice la mediul n care trebuie s se
realizeze eliberarea sau dizolvarea.

21

n continuare este dat o prezentare succint a aparatelor de

dizolvare conform USP:
Aparatul 1 Cu coulee
Forma farmaceutic este aezat ntr-un coule ai crui perei
sunt constituii dintr-o sit cu dimensiunea ochiurilor standardizat.
Couleul se nvrte ntr-un vas de dizolvare cu o vitez bine
determinat. Metoda se preteaz testrii comprimatelor i capsulelor.
Aparatul 2 Cu palete
Forma farmaceutic este aezat pe fundul vasului de
dizolvare. Agitatorul este constituit dintr-o palet cu dimensiuni
standard. Pentru a evita flotarea, unele forme pot fi prinse cu cteva
fire de platine sau cu o agraf. Dispozitivul de fixare nu trebuie s
afecteze dizolvarea substanei active.
Aparatul 3 Cu cilindru reciproc
Vasul de dizolvare este de form cilindric, cu fundul plat.
Forma farmaceutic este aezat ntr-un cilindru care are la ambele
capete cte o sit cu anumite dimensiuni ale ochiurilor. Printr-o
micare reciproc, cilindrul este cufundat repetat n vasul de
dizolvare i se realizeaz prelevrile la timpii dorii.
Aparatul 4 Cu solvent n flux continuu
Vasul de dizolvare este alctuit dintr-un corp de sticl tronconic,
avnd la vrf un orificiu prin care, dintr-un rezervor de solvent, cu
ajutorul unei pompe peristaltice este adus solventul de dizolvare.
Agitarea este realizat chiar de fluxul continuu de solvent. Forma
farmaceutic ce urmeaz a fi supus testului de dizolvare este
aezat ntr-un suport special sau pe un pat de bile de sticl aezat
n partea inferioar a cuvei de dizolvare.
Aparatul 5 Palete peste disc
La anumite forme farmaceutice (ex. TTS), volumele moarte
care apar n jurul formei farmaceutice n timpul testului de dizolvare
pot afecta performanele de dizolvare in vitro. Din acest motiv,
metoda cu palete a fost adaptat n sensul plasrii unui disc realizat
dintr-o sit pe fundul vasului. n acest fel, forma farmaceutic nu
ajunge pe fundul vasului, iar contactul cu mediul de dizolvare este
mai mare.
22

Aparatul 6 Cu Cilindru
Utilizat mai ales pentru sisteme terapeutice transdermice , este
constituit dintr-un cilindru cu 4 locauri n care se prind sau se lipesc
aceste TTS. Cilindrul se mic similar aparatului1 cu coulee.
Aparatul 7 Cu Suport
Este similar aparatului 3, dar forma farmaceutic este aezat
ntr-un suport care variaz ca form i dimensiuni n funcie de
caracteristicile dorite. Formele farmaceutice se pot prinde de aceste
suporturi cu adezivi speciali, care exist deja pe pia. Acest aparat
asigur posibilitatea schimbrii rapide a mediului, prin schimbarea
vaselor de dizolvare i un contact foarte mare cu mediul de dizolvare.
Pentru anumite forme farmaceutice sunt prevzute n
monografiile specifice, condiiile impuse pentru testul de dizolvare.
Cele mai uzuale condiii de lucru sunt prezentate n continuare:
Aparate
Cele mai utilizate aparate sunt aparatul 1 (coulee) i aparatul
2 (palete) descrise n EP i n USP. Metodele sunt simple, robuste,
foarte bine standardizate i utilizate n toat lumea. Aceste metode
de dizolvare sunt destul de flexibile pentru a permite testarea
parametrului de dizolvare pentru o varietate mare de forme
farmaceutice. Din acest motiv, aparatele 1 i 2 descrise n USP i EP
vor fi utilizate n testele de dizolvare cu excepia cazurilor n care se
dovedesc a nu fi satisfctoare. n aceste cazuri pot fi utilizate alte
aparate de studiere a eliberrii substanei active (aparatele 3, 4, 5, 6,
7). Alegerea acestor metode se va face numai pe baza demonstrrii
superioritii metodei alese fa de metodele convenionale
(aparatele 1 i 2). Metodele se preteaz att prelevrii de probe
manual ct i automat.
Medii de dizolvare
Testul de dizolvare trebuie s fie realizat n condiii ct mai
similare celor biologice. Acest lucru permite o interpretare a datelor
de dizolvare prin prisma performanelor in vitro ale produsului i
stabilirea unor corelaii in vitro in vivo. Condiiile testului trebuie s
in cont de proprietile fizico-chimice ale substanei active i de
eventualele condiii ale mediului intern, n care se va realiza
dizolvarea in vivo.
23

Volumul mediului de dizolvare este n general 500, 900 sau

1000 ml. Condiiile sink sunt recomandate, dar nu sunt obligatorii.
Trebuie utilizat un mediu de dizolvare apos cu un pH ntre 1.2 i 6.8
cu tria ionic a tampoanelor prezentate n USP.
Pentru realizarea fluidului intestinal reconstituit se va utiliza un
mediu cu pH 6.8 sau mai bazic, dar fr a depi valoarea de 8.0.
Pentru realizarea fluidului gastric reconstituit se va utiliza un mediu
apos cu pH 1.2 fr adaos de enzime. n anumite cazuri, adaosul de
pepsin, respectiv pancreatin la sucurile reconstituite poate fi
justificat ( ex. capsule mbtrnite). Utilizarea apei, ca mediu de
dizolvare nu este recomandat, datorit variaiei mari a parametrillor
acesteia n timpul testului, variaie cauzat chiar de substana activ
( variaz mult pH, tensiunea superficial, etc). Pentru substanele
medicamentoase greu solubile sau practic insolubile este
recomandat adugarea unui surfactant cum este LSS. Necesitatea
adugrii surfactantului, precum i cantitatea de surfactant adugat
trebuie justificate clar.
Utilizarea unor medii hidroalcoolice este nerecomandat.
Temperatura de lucru este de 37 0,5 oC
Pentru metodele uzuale se poate opta i pentru schimbarea
caracteristicilor mediului de dizolvare n timpul testului.
Anumite substane sunt sensibile la aerul dizolvat n mediul de
dizolvare. Din acest motiv este necesar deaerarea mediului. n
cazul capsulelor la care se opteaz pentru aparatul 2, pentru a evita
flotarea se vor prinde cu helix metalic conform recomandrilor USP.
Agitarea
Pentru a realiza un test ct mai discriminatoriu se va opta
pentru condiii blnde de agitare 50 100 rpm pentru metoda cu
coulee i 50 75 rpm pentru metoda cu palete. Aparatele 3 i 4 se
utilizeaz rareori pentru forme cu eliberare imediat.
Stabilirea specificaiilor
privind testarea parametrului de dizolvare
pentru produsele cu eliberare imediat nemodificat
Absorbia unei substane active dintr-o form farmaceutic dup
administrarea p.o. depinde de eliberarea acesteia din forma
farmaceutic, de dizolvarea sau solubilizarea acesteia n condiii
fiziologice i de permeabilitatea prin membranele tractului GI. Din
24

cauza naturii critice a acestor 2 pai, dizolvarea in vitro poate fi

relevant n a prevedea performana in vivo. n baza acestor
consideraii generale, testele de dizolvare pentru formele
farmaceutice solide cu eliberare imediat, aa cum sunt
comprimatele sau capsulele, sunt utilizate pentru:
1. a stabili un criteriu de calitate interserii
2. a ghida dezvoltarea de formule noi
3. a asigura calitatea produsului i performana acestuia dup
anumite modificri, cum ar fi modificrile n formulare, procesul de
fabricai, locul de fabricaie, transferul de tehnologie de la scar mic
la scar industrial (scale-up).
Cunotinele actuale despre solubilitate, permeabilitate,
dizolvare i farmacocinetica unui produs medicamentos trebuie luate
n consideraie pentru a defini specificaiile testului de dizolvare n
vederea aprobrii produsului pentru punerea pe pia. De asemenea,
aceste cunotine trebuie utilizate pentru a asigura echivalena
continu a produsului, ct i pentru a demonstra meninerea unei
performane a produsului n cazul unor modificri privind trecerea la
scar industrial a unui proces i modificrile post-aprobare.
Aplicaiile pentru entiti chimice noi trimise ctre autoritatea de
reglementare american (Food and Drug Administration) conin date
de biodisponibilitate i date privind dizolvarea in vitro, care, mpreun
cu datele privind dezvoltarea chimico farmaceutic, procesul de
fabricaie i controalele impuse caracterizeaz calitatea i
performana produsului propus spre autorizare. Datele de dizolvare
in vitro sunt obinute de obicei prin testri realizate pe serii care au
fost utilizate n studii clinice sau de biodisponibilitate sau pe seriile
utilizate la alte studii realizate pe parcursul dezvoltrii produsului.
Pentru produsele generice, specificaiile pentru testul de dizolvare
trebuie s se bazeze pe un profil de dizolvare.
O dat stabilite aceste caracteristici, specificaiile privind testul
de dizolvare ce asigur o reproductibilitate interserii a performanei
ele sunt publicate n USP (United States Pharmacopoeia), la
monografia dedicat formei farmaceutice n cauz. n general,
referinele acestea compendiale sunt teste de dizolvare cu un singur
punct. Exist i teste care impun mai multe puncte ( ex. diltiazem).

25

Modalitile de stabilire a specificaiilor

pentru testul de dizolvare n cazul produselor generice
Modalitile de stabilire a acestor parametrii pot fi mprite n 3
mari cazuri, n funcie de existena unei monografii pentru forma
farmaceutic n cauz i de natura testului de dizolvare impus pentru
produsul de referin.
Cele 3 categorii sunt:
Exist monografie pentru forma farmaceutic
n acest caz, controlul de rutin este cel impus de USP. De
asemenea este recomandt realizarea unui profil de dizolvare la
intervale de 15 minute att pentru produsul generic, ct i pentru
referin n condiiile impuse de USP (12 uniti). n anumite cazuri,
pot fi necesare i alte date referitoare la dizolvarea substanei active.
Aceste cazuri pot aprea atunci cnd nu este specificat un test de
dizolvare pentru toate substanele active dintr-un produs ce conine o
combinaie de substane active sau dac se specific utilizarea
aparatului de testare de dezagregrii.
Nu exist monografie pentru forma farmaceutic dar sunt
fcute publice date referitoare la testul de dizolvare pentru
produsul de referin ales
n acest caz, este recomandat realizarea unui profil de
dizolvare la interval de 15 minute, pe 12 uniti, pentru produsul
testat i cel de referin, n condiiile descrise. n anumite cazuri,
justificate tiinific, pot fi cerute i alte date referitoare la dizolvarea
substanei active din forma farmaceutic propus spre aprobare.
Nu exist date referitoare la efectuarea testului de dizolvare
n acest caz, este recomandat realizarea mai multor profile de
dizolvare comparative ntre produsul testat i cel de referin n mai
multe condiii. Parametrii care pot varia sunt pH mediului de dizolvare
(1 6,8), adaosul de surfactant, utilizarea aparatului 1 sau 2 (coule
sau palete). Testele se vor efectua n condiiile impuse de USP, iar
specificaiile se vor stabili n urma evalurii rezultatelor studiului de
bioechivalen.

26

Cazuri speciale
Teste de dizolvare cu 2 puncte
Pentru substanele medicamentoase cu solubilitate mic (ex.
carbamazepina), testul de dizolvare su mai mult de 1 punct este
recomandat pentru a asigura performana in vivo. Alternativ, poate fi
utilizat i un profil de dizolvare n scopul controului calitii produsului
finit.
Teste de dizolvare cu schimbarea mediului (succesive)
Pentru a reflecta mai precis condiiile fiziologice din tractul
gastrointestinal se pot realiza aceste teste de dizolvare care
utilizeaz drept medii de dizolvare suc gastric reconstituit cu/fr
pepsin i suc intestinal recinstituit cu/fr pancreatin. Cu ajutorul
acestor teste se pot realiza controale periodice care s demonstreze
c sunt meninute performanele seriilor utilizate la studiul de
biodisponibilitate sau de bioechivalen.
Pentru anumite produse sub form de capsule gelatinoase moi
i tari pot fi necesare teste de dizolvare n diferite medii pentru a
demonstra calitatea produsului. La aceste produse poate aprea un
fenomen de mbtrnire a nveliului gelatinos, ceea ce se traduce
printr-o scdere a ratei de dizolvare chiar n mediile menionate mai
sus, dar care nu conin enzimele specifice tractului GI. n mediile cu
enzime, nu au mai aprut astfel de probleme.
Metodologia suprafeei de rspuns. Corelaii parametrii
tehnologici critici performan in vitro performan in vivo
Aceast metodologie se refer la determinarea relaiilor dintre
variabilele critice de fabricaie (Critical manufacturing variables CMV) i suprafaa de rspuns rezultat din datele profilelor de
dizolvare i din datele de biodisponibilitate.
Variabilele critice includ:
Formularea
Procesul de fabricaie
Echipamente
Materii prime diferene de calitate, granulometrie, grad de
cristalinitate, umiditate, solveni reziduali, cale de sintez, etc.
Modificarea procedurilor de operare

27

Pentru a deveni critici aceti parametrii trebuie s modifice

semnificativ dizolvarea in vitro a produsului. Cu alte cuvinte, prin
aceast metodologie se realizeaz o validare a procesului tehnologic
n sensul cunoaterii celor mai rele cazuri worst cases i a
stabilirii robusteii procesului propus. Informaiile pot fi foarte utile i
n sensul monitorizrii calitii produselor fabricate pentru a asigura
echivalena cu seriile utilizate n studiul de bioechivalen.
Scopul este de a dezvolta specificaiile produsului la eliberare
astfel nct s se asigure faptul c seriile ce urmeaz a fi fabricate
vor ndeplini condiiile impuse de testele de dizolvare i vor fi
eficiente terapeutic.
Exist mai multe tipuri de planuri experimentale pentru a studia
influena variabilelor critice de fabricaie asupra performanei
produsului:
1. Fabricarea mai multor serii cu formule diferite pentru a studia
dizolvarea lor in vitro
2. Testarea produsului cu cea mai rapid dizolvare i a celui cu
cea mai lent dizolvare, mpreun cu standardul impus sau cu forma
prezent pe pia pe grupuri mici (12 voluntari)
3. Determinarea biodisponibilitii produselor i realizarea de
corelaii in vitro in vivo.
Produsele cu caracteristici de dizolvare extreme trebuie testate
n sensul stabilirii bioechivalenei cu produsul realizat iniial. n acest
mod se stabilesc limitele de dizolvare pentru seriile care urmeaz a fi
fabricate n viitor. Aceast metod asigur un grad nalt de
repetabilitate a calitii i performan a produsului intre serii. n
funcie de numrul produselor evaluate se pot stabili sau nu corelaii
in vitro in vivo.
Corelaii in vivo in vitro
Pentru substanele cu solubilitate ridicat (clasele 1 i 3) n
forme farmaceutice cu eliberare imediat, utiliznd excipienii uzuali
i tehnologii de fabricaie uzuale, nu poate fi realizat o corelaie in
vitro in vivo. Pentru substanele din clasa 2 ( solubilitate mic
permeabilitate mare) se poate realiza o corelaie in vivo in vitro.
Valoarea procentului de substan dizolvat, ca test de rutin
pentru a prezice performana in vivo a unui produs medicamentos
este semnificativ mai mare dac se poate stabili o corelaie in vitro
in vivo. Testul in vitro servete pentru a discrimina seriile acceptabile
de cele care nu sunt acceptabile. Seriile acceptabile sunt
bioechivalente, n termeni de performan in vivo, n timp ce seriile
28

care nu sunt acceptabile nu sunt bioechivalente.Pentru a realiza o

corelaie in vitro in vivo, trebuie s existe cel puin 3 serii care
difer att n ceea ce privete performana in vivo, ct i performana
in vitro.Dac nu este descoperit nici o diferen n performana in
vivo i dac caracteristicile in vitro difer, este posibil s se modifice
condiiile testului de dizolvare pentru a obine aceeai performan a
dizolvrii cu cea a seriilor ce au avut rezultate favorabile in vivo.
Foarte des, testul de dizolvare in vitro poate fi mai sensibil i mai
discriminatoriu dect testul in vivo. Din punct de vedere al asigurrii
calitii produsului este preferabil un test de dizolvare mai
discriminatoriu, pentru c n acest mod testul poate indica modificri
ale calitii produsului nainte ca performana sa in vivo s fie
afectat.
Verificarea i validarea specificaiilor
Confirmarea printr-un studiu in vivo poate fi necesar pentru a
valida un sistem de dizolvare in vitro. n aceast situaie, acceai
formulare trebuie pstrat, dar trebuie variai parametrii critici de
fabricaie care nu in de formul. Vor trebui realizate 2 serii cu profile
diferite in vitro prin metodologia descris anterior. Aceste produse
trebuie apoi testate in vivo. Dac cele 2 produse arat performane in
vivo diferite atunci sistemul in vitro este validat. Din contr, n cazul
obinerii de rezultate similare in vivo, trebuie modificate specificaiile
pentru testul de dizolvare in vitro.
Compararea profilelor de dizolvare
Pn recent, teste de dizolvare cu 1 punct erau utilizate pentru
a evalua modificrile post-aprobare aa cum ar fi:
Scale-up
Schimbri ale locului de fabricaie
Schimbri n calitatea materiilor prime
Schimbri n compoziia formei farmaceutice
Schimbri de procese i de echipamente
Un produs schimbat poate fi i un produs realizat la un dozaj
inferior celui aprobat n prealabil. n prezena unor modificri minore,
testul cu 1 punct poate fi suficient pentru a demonstra faptul c nu au
fost afectate calitatea i performana in vivo a produsului. Pentru alte
schimbri majore, o comparaie a profilelor de dizolvare, realizat n
condiii absolut identice, ntre produsul iniial i produsul schimbat
este recomandat. Profilele de dizolvare pot fi considerate similare
din punct de vedere al:
29

Similitudinii globale a profilelor

Similitudinii n fiecare punct
Compararea profilelor de dizolvare se poate face utiliznd
metode dependente sai independente de model.
Metoda independent de model cu utilizarea unui factor de
similaritate
Aceast metod simpl utilizeaz un factor de diferen - f1 i
un factor de similaritate - f2 (Moore, 1996).
-

Factorul de diferen exprim diferena procentual ntre 2

curbe la fiecare punct i reprezint o expresie a erorii relative dintre
cele 2 curbe:
n

f1 =

i =1

ri

ti
x100

i =1

Ri

unde:
n = numrul de puncte ale profilului
ri = mediile rezultatelor la timpul ti pentru medicamentul de
referin
ti = mediile rezultatelor la timpul ti pentru medicamentul testat
Factorul de similaritate f2 este o transformare logaritmic a
reciprocei radicalului sumei erorilor ptratice i exprim similaritatea,
n procente, ntre 2 curbe.
1 / 2
n

2
( ri ti )

i =1

f 2 = 50 log 1 +
*100
n

unde:
n = numrul de puncte ale profilului
ri = mediile rezultatelor la timpul ti pentru medicamentul de
referin
ti = mediile rezultatelor la timpul ti pentru medicamentul testat

30

Procedura de determinare a factorilor de diferen, respectiv de

similaritate este urmtoarea:
1. Determinarea profilui de dizolvare a celor 2 produse (iniial i
modificat) condiii identice, 12 uniti
2. Utilizarea datelor medii de dizolvare i calcularea metricilor
de dizolvare conform formulelor prezentate mai sus.
3. Pentru a fi considerate similare condiiile sunt:
f1 0
f2 100
n general sunt acceptabile valori ale factorului de diferen
cuprinse n intervalul (0-15) i ale factorului de similaritate cuprinse n
intervalul (50-100) pentru a considera c profilele sunt echivalente.
Aceast metod independent de model este posibil a fi
utilizat pentru compararea profilelor de dizolvare atunci cnd sunt
disponibile 3-4 sau mai multe puncte. Alte recomandri de care
trebuie s se in cont n realizarea acestor comparaii ar fi:
1. Metodologia i condiiile de lucru trebuie s fie similare
pentru produsul testat i cel de referin. Punctele de prelevare
trebuie s fie aceleai. Produsul de referin utilizat trebuie s fie
seria cea mai recent fabricat, nainte de implementarea modificrii.
2. Numai un punct trebuie luat n considerare peste valoarea
de 85% pentru ambele produse.
3. Pentru a permite utilizarea datelor medii de dizolvare,
coeficientul de variaie al datelor la primele puncte (ex. 15 min.)
trebuie s nu fie mai mare de 20%, iar pentru celelalte puncte trebuie
s nu fie mai mare de 10%.
4. Valorile ri pot proveni de la ultima serie sau de la ultimele 2
serii consecutive realizate nainte de implementarea modificrii.
Procedura regiunii coeficientului de variaie
model independent
n cazurile n care variaia intraserie este mai mare de 15% CV,
pentru compararea profilelor de dizolvare este mai adecvat metoda
independent de model. Este recomandat urmtorul algoritm:
1. Determinarea limitelor de similaritate prin determinarea
diferenelor interserii fa de seriile aprobate. Acest lucru se face prin
determinarea MSD (Multivariate statistical distance).
2. Estimarea MSD ntre datele medii de dizolvare pentru
produsul testat i cel de referin ales

31

3. Estimarea unui interval de ncredere de 90% ntre seriile

testate i cele de referin
4. Compararea limitei superioare a intervalului de ncredere cu
limita de similaritate. Seria testat este considerat similar cu seria
de referin dac limita superioar a intervalului de ncredere este
mai mic sau egal cu limita de similaritate.
Metode dependente de model
Mai multe modele matematice au fost descrise n literatur
pentru a descrie profilul de dizolvare a unei substane active dintr-o
form farmaceutic. Pentru a putea aplica unul din aceste modele
pentru compararea profilelor de dizolvare, este recomandat
urmtorul algoritm:
1. Selectarea celui mai adecvat model pentru profilele de
dizolvare din seriile standard, seriile dinaintea modificrii i seriile
modificate. Este recomandat un model cu nu mai mult de 3
parametrii ( liniar, quadratic, logistic, probit, Weibull).
2. Utiliznd datele din profilul generat de fiecare unitate e
introduc acestea in modelul cel mai adecvat.
3. Se fixeaz o regiune de similaritate pe baza variaiei
parametrilor modelulului ales pentru unitile testate (ex. capsule,
comprimate) fa de seriile standard.
4. Se calculeaz MSD
5. Estimarea intervalului de ncredere 90% pentru diferena
adevrat dintre cele 2 serii.
6. Compararea limitelor intervalului de ncredre cu regiunea de
similaritate. Dac intervalul este n interiorul limitelor regiunii de
similaritate, seria testat este considerat a avea un profil de
dizolvare similar cu cea a seriei alese drept referin.
Dizolvarea i Scale-up
Ghidul FDA (1995) cu privire la modificrile post-autorizare i
procesele de scale-up definesc clar nivelul schimbrilor posibile,
testele recomandate n acele cazuri precum i documentaia
necesar a fi depus la autoritatea de reglementare n domeniu.
Aceste modificri pot s apar n:
1. Compoziie i calitatea materiilor prime utilizate
2. Locul de fabricaie
3. Mrimea seriei de fabricaie
4. Schimbri n procese i echipamente.
32

n funcie de gradul schimbrilor realizate i de clasificare BCS

a substanei sunt recomandate anumite teste in vitro i in vivo.
Aceste teste pot varia n funcie de indicele terapeutic al substanei
precum i n funcie de caracteristicile de hidrosolubilitate i
permeabilitate ale substanei active. Pentru schimbri n formulare, n
afara celor citate n ghid, sunt recomandate diferite teste de dizolvare
n diferite medii de dizolvare. Pentru schimbarea locului de fabricaie,
procese de scale-up i modificri minore ale procesului testarea
parametrilor de dizolvare ai produsului este suficient pentru a
asigura pstrarea calitii produsului realizat n noile condiii.
Comparaia cu produsul realizat nainte de efectuarea
modificrilor este recomandat a fi realizat prin utilizarea factorului
de similaritate.

33

1.7 Aplicatii
Consideram ca doua produse sub forma de tablete contin
aceeasi substanta activa, in aceeasi concentratie si ca am obtinut
urmatoarele rezultate in ceea ce priveste cedarea:
Timp
(min.)
0
10
20
30
45
60

Cantitatea eliberata
(%)

X Ti

X Ri

0
15
20
40
60
90

0
5
10
25
50
85

Tabelul 1

Figura 4

34

Sa se calculeze distantele f1, f2, , s, , w intre profilele de

dizolvare descrise in tabelul 1 si figura 4.
Rezolvare:
Calculam:

f1 =

X Ti

X Ri

X Ri X Ti

( X Ri - X Ti )2

0
15
20
40
60
90

0
5
10
25
50
85

0
10
10
15
10
5

0
100
100
225
100
25

X X
X
Ri

Tabelul 2
Ti

Ri

0 + 10 + 10 + 15 + 10 + 5 50
Deci f1 =
=
0.285
0 + 5 + 10 + 25 + 50 + 85 175
Factorul
100
f 2 = 50 lg

(X
n

1+

i =1

X Ti )

Ri

100
=
100 + 100 + 225 + 100 + 25
1+
n
100
100
= 50 lg
= 50 lg
= 50 0.98 < 50
111
550
1+
5
Facem observatia ca in cazul factorului f2 este stabilita prin
recomandari ale autoritatilor de reglementare, o bariera intre
similaritate si non-similaritate intre curbe, si anume valoarea de 50.
Un factor mai mare de 50 justifica decizia de similaritate
Se admite ca profilele de dizolvare sunt similare si in cazul in
care f2 < 50, cu conditia ca ambele produse sa elibereze peste 85%
din substanta activa in primele 15 minute.
f 2 = 50 lg

35

Distantele , s sunt:
2 X Ri X Ti
=
X Ri + X Ti
4 X Ri X Ti

s =

Ri

+ X Ti

X Ti

X Ri

X Ri X Ti

0
15
20
40
60
90

0
5
10
25
50
85

0
10
10
15
10
5

( X Ri -

X Ti )2

X Ri + X Ti

0
100
100
225
100
25

0
20
30
65
110
175

Tabelul 3

10 + 10 + 15 + 10 + 5
50
1 1
= 2
= 2
= 2 = = 0.25
20 + 30 + 65 + 110 + 175
400
8 4
100 + 100 + 225 + 100 + 25
550 550
s = 4
= 4
=
= 5.50
20 + 30 + 65 + 110 + 175
400 100
Distantele , w (weighted, fiecare punct i fiind poderat cu

X Ri + X Ti
) sunt:
(X Ri + X Ti )

(X
1

X
1
X
max RI , Ti si w =

n
n
X Ti X Ri

Timp
comprimat
1
2
3
4
5
6

X Ti

X
X
+ X Ti ) max Ri , Ti
X Ti X Ri
(X Ri + X Ti )

10

20

30

45

60

10
20
15
20
10
15

10
30
20
30
20
10

30
40
40
50
30
50

50
60
70
70
50
60

80
90
86
100
84
100

15

20

40

60

90

Tabelul 4

36

Ri

X Ti

X Ri

0
15
20
40
60
90

0
5
10
25
50
85

X
X
max Ti , Ri
X Ri X Ti

X Ri + X Ti
0
20
30
65
110
175

3
2
40/25=1.6
60/50=1.2
90/85=1.06
Tabelul 5

1
1
5
5
1 20 * 3 + 30 * 2 + 65 * 1.6 + 110 * 1.2 + 175 *1.6
w = *
=
5
20 + 30 + 65 + 110 + 175

1 60 + 60 + 104 + 132 + 280 636

= *
=
= 1.59
5
400
400
Pentru normele de tipul , nu exista reglementari care sa
stabileasca limitele intre similaritate si non-imilaritate. Norma de
siguranta dc provenita din norma cubica dc(R,T) = max Ri Ti va da in

= * (3 + 2 + 1.6 + 1.2 + 1.06) = * 8.86 = 1.76

acest caz:
dc(R,T) = 15
Deci curbele nu difera in nici un punct cu mai mult de 15%.
Timp

10
comprimat
1
5
2
3
3
10
4
4
5
3
6
5

X Ri

20

30

45

60

10
5
15
13
20
7

20
15
20
30
25
30

65
40
35
40
75
45

80
75
86
90
84
95

10

25

50

85

Tabelul 6

37

2. ABSORBIA MEDICAMENTELOR

2.1 Aspecte generale

Administrarea substanelor medicamentoase prin intermediul
diferitelor forme farmaceutice direct n fluxul sangvin este mai puin
frecvent comparativ cu calea extravascular. Complianei
superioare a preparatelor destinate administrrii pe cale oral i se
opun frecvent probleme de biodisponibilitate. Eliberarea substanei
medicamentoase mpreun cu absorbia la nivelul tractului gastrointestinal constituie elemente ale unui ansamblu complex de
fenomene. Influena lor asupra apariiei, intensitii i duratei de
manfestare a efectului farmacodinamic urmrit n terapeutic este
major. Existena unor relaii complexe ntre nivelul substanei
medicamentoase n biofaz i rspunsul terapeutic impune
necesitatea controlrii unor parametrii critici, legai fie de
caracteristicile fizico-chimice ale substanei medicamentoase sau ale
formei farmaceutice, fie de factori fizio-patologici.
Cedarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic
este urmat de dizolvarea n fluidele biologice i traversarea
membranei celulelor la nivelul la care are loc procesul de absorbie.
Complexitatea acestui proces este indicat fie i numai de structura
amfifil-poroas a membranei celulare: strat bimolecular fosfolipidic,
stabilizat de un strat monomolecular de proteine interconectate prin
extremitile lor polare, strbtut de pori fini de 4-8 , care conin
ap. Manifestarea efectului farmacodinamic consecutiv administrrii
extravasculare este dependent astfel nu doar de capacitatea
intrinsec a substanei medicamentose de a determina cascade
efectorii la nivelul receptorilor sau altor structuri celulare, ct i de
caracteristicile care i permit atingerea locului de aciune n
concentraii adecvate.
Cunoaterea factorilor care influeneaz absorbia substanelor
medicamentoase n vederea optimizrii formulrii implic studii
detaliate privind cinetica eliberrii din forma farmaceutic, realizarea
38

unor modele in vitro care s caracterizeze ct mai adecvat procesele

de eliberare i absorbie in vivo, optimizarea formulrii formelor
farmaceutice, precum i elaborarea, pe baza studiilor de
biodisponibilitate, a unor standarde biofarmaceutice de calitate a
substanei medicamentoase i a formelor farmaceutice.
2.2 Biodisponibilitatea
Obiectivul final al celor mai multe forme farmaceutice este de a
se constitui ntr-un mijloc de administrare, pe o anumit cale de
administrare, n vederea transferului substanei medicamentoase n
circulaia sistemic i, de aici, la locul specific de aciune.
Biodisponibilitatea, parametru critic n evaluarea calitii unui produs
farmaceutic, este dat de viteza i mrimea absorbiei substanei
medicamentoase din produsul farmaceutic administrat, n circulaia
sistemic. Mrimea cantitii de substan absorbit i viteza acestui
proces determin prin urmare mrimea nivelurilor medicamentoase
plasmatice i evoluia lor n timp, precum i fracia ajuns la locul de
aciune, direct corelat cu eficacitatea terapeutic.
Exist dou tipuri de biodisponibilitate. Biodisponibilitatea
absolut, studiat pe parcursul cercetrii clinice ntruct este un
indicator farmacocinetic al substanei medicamentoase, este cea
care se asigur dup administrarea unei doze pe cale intravenoas.
Sunt furnizate astfel date referitoare la corelarea dozelor i a
regimului de dozare cu nivele plasmatice i evoluia lor n timp, viteza
de eliminare, timpul de injumtire biologic, distribuia tisular, cile
de eliminare (excreie sau metabolizare) etc. Biodisponibilitatea
relativ este n fapt o biodisponibilitate comparativ, determinrile
efectundu-se prin compararea vitezei i mrimii procesului de
absorbie a dou forme farmaceutice.
2.3 Factori care influeneaz biodisponibilitatea
Evalurile de biodisponibilitate relativ i gsesc argumentarea
n riscul modificrii sale i, n consecin a eficacitii terapeutice,
prin formularea diferit a formelor farmaceutice. Cercetarea
biofarmaceutic a postulat astfel factori cu influen major asupra
biodisponibilitii unei substane medicamentoase:

39

2.3.1 Factori dependeni de substana medicamentoas

2.3.1.1 Factori fizici:
-solubilitatea;
-mrimea particulelor;
-starea fizic (hidratat sau anhidr, cristalin sau amorf, polimorfism).
2.3.1.2 Factori chimici:
-structura chimic (sare, complex, ester);
-greutatea molecular (masa molecular);
-constanta de disociere (pKa) i gradul de disociere;
-liposolubilitatea formei nedisociate
(coeficientul de partiie ap/lipide ap/octanol);

-stabilitatea.
2.3.2 Factori dependeni de forma farmaceutic
2.3.2.1 Factori farmaceutici:
-tipul formei farmaceutice;
-forma geometric;
-modul de administrare
(perfuzie sau n bolus, doz unic sau doze repetate etc.)

-natura, cantitatea i reactivitatea adjuvanilor.

2.3.2.2 Variabile tehnologice:
-particulariti ale procesului de preparare.
2.3.3 Factori fizio-patologici
-particularitile cii de administrare;
-particularitile segmentului n care se desfoar
procesul de absorbie
(vascularizaie, debit circulator local, pH etc.);
-timpul de reziden la locul de absorbie;
-starea fiziologic
(obinuit, particular ciclu menstrual,
stare de graviditate, vrste extrem, bioritmuri);

-starea patologic
(a cii de administrare, sistemic, anomalii genetice);

-fenomenele de recirculare - shunting

(circulaia entero-hepatic, entero-gastric).

2.3.4 Factori metabolici

-eliminarea presistemic;
-efectul primului pasaj etc.
40

Factorii amintii pot fi surse de variabilitate intra- i

interindividual, fr posibilitatea unei generalizri. Exist ns situaii
n care se pot realiza evaluri ale potenialelor probleme
biofarmaceutice: solubilitatea redus n ap a substanei
medicamentoase, viteza de dizolvare redus, asocierea cu cantiti
mari de excipieni, proprieti farmacocinetice critice precum
absorbia la nivelul unui anumit segment al tractului gastro-intestinal,
metabolizarea local rapid, stabilitatea redus, farmacocinetica
neliniar doz-dependent etc.
2.4 Mecanisme de absorbie
Absorbia medicamentelor poate avea loc prin diferite
mecanisme, dintre care cele mai importante sunt: difuzia pasiv,
convecia, transportul activ, transportul facilitat, transportul prin
perechi de ioni i transportul prin pinocitoz.

Figura 5 Mecanisme de absorbie la interfee membranare

41

2.4.1 Difuzia pasiv

Difuzia pasiv sau difuzia simpl este un proces de transport
frecvent unidirecional, generat de un gradient de concentraie (n
cazul substanelor liposolubile, nedisociate, la nivelul complexului
lipidic membranar) dependent de gradul de ionizare (interrelaia pH
pKa) sau de un gradient electrochimic sau de presiune hidrostatic
osmotic (n cazul substanelor hidrosolubile, la nivelul porilor
membranari). Este guvernat de prima lege a lui Fick, viteza de
difuziune sau de transport prin membran fiind direct proporional
cu diferena concentraiilor pe cele dou fee ale membranei;
procesul se desfoar pn la realizarea unui echilibru ntre cele
dou compartimente separate de membran. In situ, acest echilibru
nu se poate realiza, deoarece substana medicamentoas care a
traversat membrana este trecut constant n circulaia sistemic.
Important de menionat este faptul c acest tip de transport nu este
dependent de metabolismul energetic al celulei9.
Cnd pe cele dou fee ale membranei exist o diferen de
pH, cu ct aceast diferen este mai mare, distribuia este inegal,
substana concentrndu-se pe faa unde pH-ul favorizeaz
disocierea.
Moleculele substanelor neutre solubile n ap, cu dimensiuni
inferioare diametrului canaliculelor, pot traversa porii ca atare sau
simultan cu deplasarea concomitent a solventului (apa); procesul
este cunoscut sub numele de difuziune prin convecie. n mod analog
cu moleculele neutre se comport i ionii a cror ncrcare este
diferit de cea existent la suprafaa porilor. innd cont de
dimensiunea porilor cilindrici umplui cu ap, a cror diametru nu
depete 7 10 , prin convecie nu vor difuza dect moleculele a
cror diametru se ncadreaz ntre aceste limite. Comportament de
acest tip prezint substanele cu structura sferic i mase moleculare
pn la 400.

Leucuta S., Farmacocinetica n terapia medicamentoas, 1989

42

Figura 6 Distribuia intra / extracelular funcie de caracterul lipofil

(modificat dup Mycek et al., 1997)

Mecanismul absorbiei prin convecie este astfel definit de

diametrul porilor 7 , migrarea solventului, diferena presiunii
hidrostatice, suprafaa absorbant, grosimea membranei, numrul
porilor, vscozitatea i sarcina electric.
Electroliii de natur anorganic sau organic cu mase
moleculare ntre 150 400, ca i ionii cu sarcini opuse nveliului
porilor, sulfamidele ionizate, sunt absorbite prin convecie.
2.4.2 Transportul activ
Substana activ, existent n soluie apoas la locul de
absorbie, poate fi absorbit prin transport activ, cu ajutorul unor
substane purttoare, crui sau vectori de natur proteic, de
exemplu enzime (ATP). Absorbia prin transport activ are loc ntr-un
singur sens, n general mpotriva unui gradient de concentraie sau,
n cazul ionilor, mpotriva potenialului electrochimic.
Este caracterizat de specificitate, fiecare substan sau grup de
substane beneficiind de purttori specifici, n cazul grupurilor
putndu-se manifesta fenomene de inhibiie competitiv de legare.
Ionii cianur, florur, acetatul de iod, substanele care influeneaz
procesele metabolice celulare, mpiedic transportul activ (inhibiie
necompetitiv). Punctul de saturaie n cadrul transportului activ este
reprezentat de existena unui numr mai mare de molecule de
substrat relativ la numrul de purttori existeni pe faa extern a
membranei.
Sunt generate prin legare combinaii complexe care traverseaz
membrana prin utilizarea energiei produs de ctre ATP. Pe faa
opus a membranei, complexele sunt disociate cu rentorcerea
purttorului i reluarea procesului de transport. n general, cinetica
acestui transport este de tip michaelian, avnd o oarecare
43

selectivitate imprimat de specificitatea vectorilor. Fenomenul de

saturaie face ca procentul de substrat absorbit s scad cu
creterea dozei administrate.
De exemplu, cu transportorii aminoacizilor sunt transportate
substane medicamentoase cu structur de aminoacizi, ca: acid
glutamic, alfa metil-DOPA, l-DOPA, 5 fluoro-uracil sau cefalosporine
(cefazolina este o cefalosporin care, datorit particularitilor
structurale, nu poate fi substratul transportorilor aminoacizilor; prin
urmare este administrat doar parenteral). Unul din mecanismele de
transport activ al aminoacizilor (cu excepia prolinei) l reprezint
ciclul -glutamil, transportorul fiind gruparea glutamil. Moleculele
citoplasmatice donoare de grupri glutamil sunt -glutamilpeptide,
printre care glutationul. n transportul transmembranar propriu-zis al
moleculei de aminoacid sunt implicate dou enzime: -glutamil
transferaza, enzima membranar dependent de ionul de Na+ i glutamil ciclotransferaza, enzima citosolic. Resinteza glutationului la
captul cascadei de reacii necesit energie celular, consumnd trei
molecule de ATP.
2.4.3 Transportul facilitat
Transportul substanelor aflate n stare de dispersie molecular
la locul de absorbie se poate realiza i prin transport facilitat,
favorizat sau crescut. Acest tip de transport se desfoar n sensul
gradientului de concentraie, fr consum energetic (asemnndu-se
din acest punct de vedere cu difuzia pasiv), dar necesit formarea
unui complex cu un transportor (analogie cu transportul activ), care
difuzeaz pasiv. Transportul facilitat este rar intlnit, de exemplu n
cazul glucozei, al aminoacizilor, al colinei i al antagonitilor ei, al
cationilor de tetrametilamoniu, al vitaminei B12. n cazul absorbiei
vitaminei B12 se formeaz un complex cu un factor intrinsec produs
de mucoasa peretelui gastric, complex transportat de ctre purttor.
Cantitile de vitamin B12 astfel absorbit sunt de ordinul 1,5 g. n
cazul n care n intestin se gsesc cantiti mari de vitamin B12 (>
3000 g), aproximativ 0,1% este absorbit prin transport facilitat, iar
restul prin difuzie pasiv.

44

2.4.4 Transportul prin perechi de ioni

Substanele puternic ionizate, ca srurile cuaternare de amoniu,
acizi sulfonici etc., pot fi absorbite printr-un mecanism bazat pe
formarea perechilor de ioni cu substane endogene, rezidente ale
tractului gastro-intestinal, ca de exemplu mucinele. Perechea de ioni
formeaz n fapt un complex neutru, fr sarcin electric global, cu
proprieti lipofile predominante care poate traversa astfel
membrana. Formarea perechilor ionice n vederea absorbiei a fost
demonstrat i n cazul propranololului, compus cu caracter bazic
care formeaz compleci cu acidul oleic, sau chininei, care formeaz
perechi ionice cu hexilsalicilatul.
2.4.5 Pinocitoza
Singurul mecanism de absorbie al unei substane
medicamentoase care nu presupune pre-existena acesteia n stare
de dispersie molecular l constituie pinocitoza. Dei prezint
importan redus din punct de vedere cantitativ, exceptnd
vitaminele liposolubile A, D, E i K, pinocitoza explic parial
absorbia substanelor nutritive, precum grsimi, uleiuri, glicerin,
aminoacizi, amidon, precum i a celulelor drojdiei de bere, a oulelor
unor parazii, a particulelor de materiale plastice, pr, precum i a
fenitoinei i insulinei la copiii mici.
Mecanismul este analog fagocitozei. Picturile sau particulele
substanelor grase sau solide sunt nglobate de celulele epiteliului i
formeaz o vacuol sau vezicul cu dimensiuni variabile, putnd
atinge un diametru de 750 , care traverseaz celulele.
2.4.6 Modele combinate de absorbie
n funcie de mecanismul de transport la locul de absorbie, o
substan medicamentoas poate fi absorbit prin mai multe
mecanisme de transport10.
Astfel, glicozidele cardiotonice sunt absorbite prin transport
activ i prin difuzie pasiv, vitamina B12 prin transport facilitat i
difuzie pasiv, moleculele mici prin difuzie pasiv i prin convecie. n
10

Hidalgo I.J., Assessing the Absorption of New Pharmaceuticals, Current Topics in

Medicinal Chemistry, 1, 385-401(2001).
45

funcie de originea mucoasei, mecanismele de transport pot varia.

Astfel, absorbia n cavitatea bucal are loc prin difuzie pasiv i
convecie, n stomac prin difuzie pasiv, convecie i, probabil, prin
transport activ; n intestinul subire prin toate mecanismele de
transport amintite mai sus, n intestinul gros i rect, prin difuzie
pasiv, convecie i pinocitoz, iar prin piele, prin difuzie pasiv i
convecie.
2.5 Influena caracteristicilor structurale
asupra fenomenelor de absorbie
2.5.1 Coeficientul de partiie ap/lipide
Coeficientul de partiie apa - 1-octanol este cea mai utilizat
msur a lipofiliei unui compus. Lipofilicitatea este un factor
structural major ce guverneaz att farmacocinetica ct i
farmacodinamia medicamentelor11.
Coeficientul de partiie a unui compus chimic este o msur
termodinamic a balanei hidrofil-lipofile. n laborator, o cantitate
mic dintr-un compus este adus ntr-un sistem format din dou
lichide nemiscibile, o faz apoas (ap sau o soluie tampon) i o
faz organic. Odat echilibrul substanei stabilit ntre cele dou
faze, coeficientul de partiie se poate calcula din raportul substan n
faz organic i substan n faz apoas i logaritmare.
n-octanolul poate fi folosit cu succes deoarece mimeaz bine
membrana bilateral lipidic. Se poate aprecia c distribuia unui
medicament n n-octanol simuleaza bine abilitatea unui compus de a
difuza pasiv prin membrane biologice12.
Exist numeroase simboluri pentru coeficientul de partiie i
fiecare dintre ele dau o anumit msur a lipofiliei, Log P, Log Kow,
Log D, ClogP, MLogP.
Coeficientul de partiie determinat experimental, folosind un pH
al fazei apoase la care substana se gsete n stare neionizat, se
noteaz cu logP (partiie) sau log Kow13.
11

Hansch C., Leo A., Mekapati S.B., Kurup A., QSAR and ADME, Bioorganic &
Medicinal Chemistry, 12, 33913400 (2004).
12
Timmerman P.M.M.B.L., de Vries R. and Ingelse B.A., Tailoring Bioanalysis for PK
Studies Supporting Drug Discovery, Current Topics in Medicinal Chemistry, 1, 443-461
(2001).
13
*** - Cerep application note, Partition Coefficient (LogD), (2002).
46

Dac faza apoas este o soluie tampon cu un anumit pH,

coeficientul de partiie se noteaz cu logD (distribuie) sau logD pH
7.4 dac se folosete un tampon avnd pH=7.4. Compusul studiat n
acest caz poate fi parial ionizat.
ClogP, MlogP simbolizeaz coeficieni de partiie calculai prin
diferii algoritmi matematici, innd cont de structura moleculelor
studiate.
Cele mai frecvent utilizate metode pentru determinarea
coeficientului de partiie sunt:
1. metoda direct: distribuia compusului ntre n-octanol i
tampon;
2. metode indirecte: cromatografic, titrare electrometric;
3. algoritmi de calcul.
Predictori moleculari importani pentru o biodisponibilitate bun:
- flexibilitate molecular sczut, exprimat prin numrul total al
legturilor de rotaie, maxim 10 legturi;
- aria suprafeei polare sczut, 1402;
- numrul total al donorilor i acceptorilor de protoni maxim 12.
Reducerea ariei suprafeei polare se coreleaz mai bine cu
creterea permeabilitii dect lipofilia, exprimat prin ClogP.
Creterea numrului de legturi de rotaie are un efect negativ
asupra permeabilitii.
Obiective eseniale n cercetarea medicamentelor: identificarea
i
nelegerea
proprietilor
moleculare
care
limiteaz
biodisponibilitatea oral.
Primul care a stabilit anumite reguli
structur-proprieti fizice-biodisponibilitate a fost Lipinski.
Difuzia pasiv prin membrane, ce poate fi determinat folosind
membrane artificiale lipidice sau filme celulozice, nu este structural
specific dar este dependent de proprietile macroscopice
considerate de Lipinski.
Caracterul lipofillic al unor specii amfifile, profilele de distribuie
n sisteme bifazice, absorbia pH-dependent reprezint factori
determinani n interpretarea interaciunilor medicamentelor cu
biofaza10.
Conform teoriei pH-partiiei, viteza de absorbie a speciilor
ionizabile este proporional cu gradul de disociere. Variaia pH-ului
induce o modificare a vitezei de absorbie prin influena direct
asupra fraciei neutre n soluie11.

47

2.5.2 Regula lui Lipinski Regula celor 514

Reprezint un instrument de prezicere i evaluare, din date
structurale moleculare, a posibilelor influene asupra permeabilitii i
absorbiei. Valori reduse pentru cei doi parametri biofarmaceutici
sunt foarte probabile conform unei reguli uor de reinut dac:
1.
exist mai mult de 5 donori de hidrogen;
2.
masa molecular este peste 500;
3.
ClogP > 5;
4.
exist mai mult de 10 acceptori de hidrogen.
Lipsa unei aprecieri cantitative asupra biodisponibilitii orale,
neglijarea impactului posibilelor strii de cristalizare ale substanei
active asupra parametrilor biofarmaceutici de interes, a stabilitii
chimice i a dificultilor de realizare a unor forme farmaceutice
reprezint limitri i insufieciene ale acestei reguli. Rezultatele
evalurilor sunt frecvent corelate cu influena unor configuraii i
conformaii moleculare date asupra flexibilittii moleculare, ariei
suprafeei polare sau complexrii moleculelor de ap la nivelul unor
grupri funcionale 15,16.
Caracterul lipofil este un factor structural major ce guverneaz
att farmacocinetica ct i farmacodinamia medicamentelor.
Coeficientul de partiie apa - 1-octanol este cea mai utilizat msur
a lipofilicitii unui compus chimic, o msur termodinamic a
balanei hidrofil-lipofile17.
n tabelul 7 sunt prezentate formulele structurale, alturi de
datele structurale moleculare, respectiv numrul de grupri donoare /
acceptoare de protoni i masele moleculare pentru cinci compui
(piroxicam, tenoxicam, tolbutamid, hidroclorotiazid si piridostigmin), elemente utilizate n aprecierea numrului lui Lipinski.

14

Lipinski C.A. et all, Lipinski rule of five, Adv. Drug Deliv. Rev., 23, 3-25, (1997).
Timmerman P.M.M.B.L., de Vries R. and Ingelse B.A., Tailoring Bioanalysis for PK
Studies Supporting Drug Discovery, Cur. Topics Med. Chem., 1, 443-461 (2001).
16
Veber D.F., Johnson S.R., Cheng H.Y., Smith B.R., Ward K., Kopple K., Molecular
Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates, J. Med. Chem., 45,
2615-2623, (2002).
17
Marinez M., Amidon G., A Mechanistic Approach to Understanding the Factors
Affecting Drug Absorption: A Review of Fundamentals, J. Clin. Pharm., 42:620-643,
(2002).
48
15

Nr. Acceptori
de protoni

Nr. Donori
de protoni

Masa
molecular

Nr.
Lipinski

Tenoxicam
(forma carbonilic)

337

Tenoxicam
(forma enolic)

337

Piroxicam
(forma carbonilic)

331

Piroxicam
(forma enolic)

331

Hidroclorotiazid

297

Tolbutamid

270

Piridostigmin

181

Formula
structural

Compus

Tabelul 7 Stabilirea numrului lui Lipinski

49

Oxicamii reprezint substane foarte puin solubile n apa (22.8

mg/l pentru piroxicam, respectiv 19.7 mg/l pentru tenoxicam),
caracterizate prin permeabiliti crescute, indicate de ClogP (0.94
mol/l i, respective 1.36 mol/l), ceea ce le include n clasa II18,
conform BCS. a valori de pH din domeniul fiziologic de interes pentru
absorbie, ambele substane se prezint sub form anionic, fiind
complet ionizate i avnd proprieti lipofile minime. Prezint un
caracter foarte slab acid, indus de prezena gruprii 4-hidroxi-enolice,
ceea ce explic solubilitatea n soluii alcaline19,20.
Calculul parametrilor moleculari a luat n considerare
coexistena a dou forme aflate ntr-un echilibru dinamic, forma
carbonilic i forma enolic, contribuiile lor relative fiind condiionate
de configuraia molecular.
n cazul piroxicamului, forma enolic prezint solubilitate mai
mare dect forma carbonilic (80 mg/l fa de 22.8 mg/l). Forma
carbonilic a tenoxicamului prezint, aparent surprinztor, o
solubilitate mult mai mare dect forma enolic (20 mg/l fa de 1.5
mg/l).
Tolbutamida reprezint o substan practic insolubil n ap,
dar solubil n solveni organici, lipofil. Datorit permeabilitii mari,
se ncadreaz n clasa II a BCS. Comparativ cu grupul oxicamilor,
solubilitatea n ap este mai mare (160 mg/l fa de 20 mg/l), iar
coeficientul de partiie este practic dublu (2.1 comparativ cu 1.36
pentru piroxicam i 0.94 pentru tenoxicam).
Valoarea pKa de 5.3, indic un slab caracter acid care
determin legarea puternic a formei anionice de proteinele
plasmatice (>90%), probabil prin interaciuni de natur electrostatic.
Partea central a moleculei, hidrofil, realizeaz legturi fizice,
induse de compensarea unui deficit de sarcin, iar fragmentele
terminale hidrocarbonate apolare acioneaz prin mpiedicri sterice.
Hidroclorotiazida este insolubil n ap i solubil n metanol.
Este ncadrat n clasa IV BCS, n principal datorit solubilitii
reduse, pH-depedente i permeabilitii reduse, ambele traduse n
absorbie variabil la nivel intestinal.
18

Yuksel N., Karatas A., Ozkan Y., Savaser A., Ozkan S.A., Baykara T., Enhanced
bioavailability of piroxicam using Gelucire 44/14 and labrasol: in vitro and in vivo
evaluation, Eur. J. Pharm. Biopharm.,56(3):453-9, (2003).
19
Olkkola T., Brunetto A.V., Mattila M.J., Pharmacokinetics of oxicam nonsteroidal antiinflamatory agents, Clin.Pharmacokinet., 26(2), 107-20, (1994).
20
Guentert T.W., Stebler T., Banken L., Defoin R., Schmitt M., Relative biavailability of
oral dosage forms of tenoxicam, Arzneimittalforschung, 44(9), 1051-4, (1994).
50

Dintre toi compuii studiai, n structura hidroclorotiazidei se

gsete numrul maxim de grupri donoare i acceptoare de protoni
(3 + 8 = 11).
Dintre toi compuii studiai, ClogP prezint valoare negativ (0.23).
Prezint dou trepte de ionizare (pKa1=7.9, pKa2=9.2), ambele
superioare valorii pH-ului plasmatic.
Piridostigmina este baz cuaternar de amoniu, liofob, avnd
solubilitatea apoas cea mai mare dintre compuii studiai (16g/l,
comparativ cu hidroclorotiazida, 1.66g/l, tolbutamida, 0.16 g/l,
piroxicamul, 0.023 g/l, tenoxicamul, 0.019 g/l). Structura molecular,
puternic polar, nu prezint nici o grupare donoare de protoni, ci
numai 4 grupri acceptoare de protoni, ceea ce se reflect n
valoarea redus, dar pozitiv a coeficientului de partiie 1octanol/ap (0.73). Ete instabil n mediu bazic, la valori de pH mai
mari de 8.5, fiind stabil n mediu puternic acid (pH=1) pe durate de
scurte de timp (3 ore).

Compus

Formula
molecular

LogW

CLogP
(Mol/L)

0.019726

-4.23

0.94

0.000004

0.001502

-5.35

1.29

0.000069

0.022840

-4.16

1.36

0.000242

0.080079

-3.62

1.68

C7H8O4N3ClS2 0.005586

1.663249

-2.25

-0.23

pKa1=7.0;
pKa2=9.2.

Tenoxicam
(forma carbonilic)
C13H11O4N3S2
Tenoxicam
(forma enolic)
Piroxicam
(forma carbonilic)
Piroxicam
(forma enolic)
Hidroclorotiazi

Solubilitatea apoas
(W)
Mol/L

g/L

0.000058

C15H13O4N3S

pKa

pKa1=1.07;
pKa2=5.34.

6.3

Tolbutamid

C12H18O3N2S

0.000590

0.159405

-3.23

2.10

5.3

Piridostigmin

C9H13O2N2Br

0.087059

15.77622

-1.06

0.73

Tabelul 8 Caracteristici fizico chimice calculate din date structurale

51

Exist ns muli factori i mecanisme care limiteaz absorbia

oral :
- energia necesar transportorilor enzimatici din intestin sau
hepotocite (glicoproteina P);
- primul pasaj hepatic sau intestinal, incluznd oxidare cu
citocromul P450, glicozilare, glucuronidare.
Spre deosebire de permeabilitatea membranar, mecanismele
clearence-ului enzimatic, att metabolice ct i transportul mediat,
depind de factorii individuali.
21

2.5.3 Permeabilitatea
Viteza de transfer printr-o interfa lipide / ap este dependent
de LogP, pKa ale substanei medicamentoase, pH-ul fazei apoase,
suprafaa interfazei, volumul relativ al fazelor n contact, natura fazei
organice i tipul de agitare. La unele grupri lipofile, LogP scade n
ordinea: naftil>fenil>propil>etil>metil>H.
Datorit caracterului preponderent lipidic al membranelor
celulare i faptului c mecanismul predominant de absorbie este
reprezentat de difuzia pasiv prin membranele gastro-intestinale,
permeabilitatea unei substane medicamentoase este direct
dependent de LogP, adic de echilibrul dintre interaciunile atomice
i moleculare la care particip substana medicamentoas dispersat
molecular n faza apoas i lipidic a membranei. Dac forele de
atracie intermoleculare ntre faza lipidic i substana dizolvat sunt
mai mari dect dintre faza apoas i substan (valoarea LogP
mare), este de ateptat ca permeabilitatea prin membran va fi mai
mare i invers. Datorit liposolubilitii mai mari n cazul formelor
neionizate, permeabilitatea va avea valori mai mari.
A fost studiat absorbia a cca 100 de compui diferii cu
ajutorul membranei biliare (Wright i Diamond, 1969), evalurile de
permeabilitate avnd la baz diferenele de potenial pe cele dou
fee ale membranei la nivelul creia se desfura procesul de
absorbie. Permeabilitatea marcat a fost astfel corelat cu
inducerea unei presiuni osmotice i a unui flux osmotic reduse,
traduse ntr-o diferen mic de potenial i invers. Raportul dintre
diferena de potenial a unui compus oarecare i cea a unui compus
21

Marinez M., Amidon G., A Mechanistic Approach to Understanding the Factors

Affecting Drug Absorption: A Review of Fundamentals, Journal of Clinical Pharmacology,
42:620-643, (2002).
52

de referin definete coeficientul de reflecie i constituie un

indicator al permeabilitii compusului testat fa de un compus de
referin. Cu ct compusul este mai puin permeabil, valoarea lui
tinde spre unitate, iar cu ct permeabilitatea lui crete, valoarea
coeficientului de reflecie se va apropia de zero.
Folosind aceast metod, Wright i Diamond au corelat valorile
LogP cu mrimea absorbiei la un numr mare de compui. Dou
clase fac ns excepie de la regula conform creia absorbia crete
direct proporional cu liposolubilitatea i anume moleculele polare
mici i compuii ramificai a cror absorbie decurge mai ncet dect
se deduce utiliznd LogP.
n cazul moleculelor polare, mici i relativ insolubile, procesul de
absorbie presupune traversarea porilor membranari, regiuni polare
localizate, cptuite cu grupuri funcionale hidrofile (absorbie prin
convecie). Abordarea acestui mecanism este dependent de
mrimea moleculei, de absena impedimentelor sterice.
Posibila explicaie pentru absorbia redus a compuilor
ramificai o poate constitui structura membranei care este alctuit
din molecule lipidice cu orientare strict (configuraia paralel a
catenelor hidrocarbonate ale acizilor grai). Astfel, compuii ramificai
vor trebui s rup structura local a membranei, rezistenele stricte
manifestate fiind mult mai pronunate dect n cazul compuilor
lineari.
n ceea ce privete evoluia permeabilitii n seriile omoloage i
influena substituenilor, se remarc permeabilitatea crescut a
primilor termeni (corespunztor unui transport prin convecie steric
posibil), scderea, apoi creterea permeabilitii corespunztor
creterii lungimii catenei, care determin creterea solubilitii n faza
lipidic reprezentat de membran, dar i scderea numrului i
triei legturilor de hidrogen cu apa. Moleculele nepolare
hidrocarbonate sunt nconjurate astfel de o regiune local n care
moleculele apei sunt mai ordonate dect n restul fazei apoase,
aceast structur determinnd creterea LogP i a permeabilitii
membranei. Creterea lanului hidrocarbonat determin intensificarea
forelor de respingere a compusului din faza apoas, avnd ca
substrat o cretere a entropiei22.

22

Veber D.F., Johnson S.R., Cheng H.Y., Smith B.R., Ward K., Kopple K., Molecular
Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates, J. Med. Chem., 45,
2615-2623, (2002).
53

n prezent, determinrile de permeabilitate se realizeaz cu

ajutorul dispozitivelor de intubare i perfuzare local la nivel jejunal
(Amidon i Lennernas). Sunt utilizate pentru perfuzare:
-soluii de concentraii reduse, pentru a facilita calculul
permeabilitii;
-soluii izotonice, pentru a anula fluxul transmembranar de ap;
-soluii cu pH=6,5, valoarea medie a pH-ului la nivel jejunal;
-markeri:
-PEG 400 (marker non-absorbabil);
-Fenilalanina (permeabilitatea nalt BCS, transport activ
specific aminoacizilor);
-Propranolol (permeabilitate nalt BCS, difuzie pasiv);
-PEG 400 (Permeabilitate joas BCS, difuzie pasiv).

Figura 7 Dispozitivul experimental de evaluare a permabilitii jeunale umane

(adaptat dup Lennrnas et al, 2003)

Metoda Perfuziei Regionale Jejunale Umane asigur o bun

corelare a valorilor permeabilit ii efective cu datele privind viteza i
mrimea procesului de absorbie oferite de studiile de
biodisponibilitate. Acurateea acestor corelri este mai mare n cazul
transportului de tip difuzional, mai puin n cazul transportului mediat
activ. Interesant a fost, n cadrul procesului de validare a acestui
sistem de determinare in vivo, postularea a trei compui de referin
necesari pentru corelarea datelor de permeabilitatea difuziv efectiv
n cadrul studiilor multicentrice: agenii beta-blocani atenolol,
metoprolol i propranolol.

54

2.5.4 Sistemul de clasificare biofarmaceutic BCS

Sistemul de clasificare biofarmaceutic (Biopharmaceutical
Clasification System BCS, Amidon G. et al.) realizeaz cuplarea
aspectelor critice de solubilitate i permeabilitate a substanelor
medicamentoase i stabilete posibile corelaii in vitro in vivo.
Exist patru clase biofarmaceutice:
Clasa

Solubilitatea

Permeabilitatea

Mare

nalt

II

Mic

nalt

III

Mare

Joas

IV

Mic

Joas

Corelaia in vitro in vivo

Posibil, dac viteza de dizolvare
este mai mic dect viteza de golire
a stomacului; altfel corelaie limitat
sau absent.
Posibil, dac viteza de dizolvare in
vitro este similar celei in vivo;
excepie cazul dozelor foarte mari.
Permeabilitatea este factor limtant al
vitezei procesului de absorbie;
corelaie limitat sau absent cu
viteza de dizolvare.
Corelaie limitat sau absent.

Tabelul 9 Sistemul de clasificare biofarmaceutic

Reprezentanii generici ai acestor clase sunt:

Clasa I metoprolol, antipirin, l-DOPA;
Clasa II naproxen, carbamazepin, cimetidin, ranitidin;
Clasa III atenolol, terbutalin, enalaprilat;
Clasa IV furosemid, hidroclorotiazid.
Exist cazuri de frontier ntre aceste clase, n special n ceea
ce privete cazul compuilor cu o solubilitate pH-dependent (ex.
piroxicam, pKa=6.7, ketoconazol pKa1=2.9, pKa2=6.5). Extinderea
sistemului de clasificare biofarmaceutic este reprezentat de
detalierea noiunii de solubilitate.
Solubilitatea

pH=1-8

Volumul de soluie

Mare

Toate valorile pH

< 250 ml

Intermediar

Oricare valoare de pH

< 250 ml

Mic

Nici o valoare de pH

> 250 ml

Tabelul 10 Detalierea criteriului Solubilitate

n cadrul Sistemului de Clasificare Biofarmaceutic.

55

Clasa intermediar este reprezentat de compuii cu valori ale

pKa n intervalul de variaie a pH-ului fiziologic.
n ceea ce privete permeabilitate n sensul prevzut de BCS,
coeficientul de permeabilitate efectiv asociat include variabile
precum procesele de transport la nivelul membranei de absorbie
(permeaie apoas, difuzional sau convectiv), permeaia celulelor
mucoasei (incluznd fenomene de translocaie membranar,
transportul transcelular pasiv sau activ, difuzia sau convecia pasiv
paracelular), transportul la nivelul citosolului, membranei
basolaterale, fluidului interstitial i peretelui vascular. Rezistena
major ntmpinat n cadrul acestui ansamblu este localizat la
nivelul membranei apicale (marginea n perie a intestinului subire).
Metabolismul citosolic poate influena determinrile de permeabilitate
prin alterarea n compartimentul acceptor spaiul intracelular a
condiiilor sink. Un alt factor de alterare a datelor legate de
permeabilitatea efectiv este prezent unui transport activ de eflux,
chiar n cazul unui transport difuzional semnificativ ca vitez i
mrime. De menionat c n cazul Metodei Perfuziei Regionale
Jejunale Umane datele furnizate sunt caracteristici ale unui sistem
aflat n stare de echilibru, astfel nct posibilele fenomene de
adsorbie la interfeele membranare s nu falsifice parametrii de
absorbie, iar fluxul secreiei biliare este deviat n regiunea jejunal
perfuzat.
2.6 Sisteme micelare i rolul lor n procesul de absorbie
2.6.1 Sistemele micelare
Creterea concentraiei moleculelor amfifile n soluie apoas
determin n punctul su critic deviaii importante de la idealitate,
mult mai semnificative dect cea exercitat de ctre electroliii
puternici. Debutul acestor deviaii este sesizat frecvent prin
monitorizarea unor proprieti fizice cum ar fi tensiunea interfacial,
conductivitatea i turbiditatea/dispersia luminii polarizate ca funcii de
concentraia amfifilului i este atribuit autoasocierii moleculelor n
micele23.
Conceptul de micelizare, acceptat astzi ca asociere a unor
molecule peste o valoare critic a concentraiei pentru formarea unor
agregate macromoleculare, a fost propus iniial de McBain n 1913.
Ceea ce deosebete soluiile micelare de alte sisteme coloidale, cum
23

Florence A.T., Attwood D., Physicochemical principles of pharmacy, 334 342, (1993).
56

ar fi coloizii de asociaie, este echilibrul dinamic cu forma liber,

disocierea i regenerarea continu pe fondul unei valori minime a
energiei libere. La concentraii reduse, moleculele amfifile asigur
scderea energiei libere a sistemului prin acumularea la nivelul unei
interfee, gruprile hidrofobe orientndu-se spre exteriorul mediului
apos. Creterea concentraiei determin ineficiena acestui proces,
energia liber fiind redus prin asociere n monostraturi micelare,
gruprile hidrofobe meninndu-se n afara scutului apos.
Exist dou moduri distincte de abordare a discontinuitilor
caracteristice concentraiei micelare critice. Primul ia n discuie o
concentraie de saturaie a moleculelor neasociate, micelele fiind
considerate astfel o faz distinct, care separ de restul sistemului.
Al doilea privete sistemul micelar ca pe un ansamblu dinamic, care
se supune legii aciunii maselor.
Structurile micelare sunt de tip ionic sau non-ionic, funcie de
tipul moleculelor amfifile care le genereaz. Primele sunt de tip sferic
sau aproape sferic la concentraii apropiate de CMC, dispunnd de
sarcina superficial i numr redus de agregare.
Micelele non-ionice se remarc prin dimensiunea lor mai mare,
datorat n primul rnd unui bilan energetic nefavorabil la admiterea
unei noi molecule n stratul monomolecular. Drept urmare, forma
este n general neregulat (micelele generate de cetomacrogol 1000
C16H33(OCH2CH2)21OH au forma presupus-elipsoidal, cu un raport
axial sub 2:1). Stratul hidratant extern este integrat cinetic micelelor.
2.6.2 Concentraia micelar critic
Tensioactivii se gsesc n trei faze aflate n echilibru dinamic:
-monomeri liberi;
-micele;
-strat monomolecular localizat la o interfa.
Dac starea de monomeri liberi este n general nesemnificativ
cantitativ, structurile micelare reprezint stri de tranziie ntre
formele monomere i oligomere. Acest punct de tranziie este
caracteristic fiecrui tip de tensioactiv i este denumit concentraie
micelar critic (CMC).

57

Figura 8 Variaia a trei parametrii carateristici ai unei soluii

funcie de concentraia tensioactivului23

Depirea valorii specifice a CMC determin delinearizarea i

discontinuitatea izotermei tensiunii interfaciale , conductivitii
specifice i turbiditii .
Tensiunea superficial descrete cu creterea concentraiei
surfactantului, indicnd prezena unei cantiti care depete
necesarul pentru formarea unui strat monomolecular. Sub valoarea
corespunztoare CMC, nu se nregistreaz variaii ale tensiunii
superficiale, fracia monomeric liber rmnnd constant.
Atingerea valorii critice semnific stabilirea unui echilibru ntre cele
trei stri coexistente ale tensioactivului; depirea acestei valori se
traduce doar n creteri ale numrului de micele, semnificativ n
planul altei proprieti caracteristice creterea turbiditii (light
scattering). Dac tensioactivul este purttor al unei sarcini electrice,
conductivitatea soluiei va nregistra creteri proporionale cu
creterea fraciei libere.
Discontiuitatea menionat mai sus, manifestat la atingerea
CMC, este la rndul ei dependent de caracteristicile dimensionale i
structurale ale micelelor generate. Este important de menionat faptul
c micelele prezint dimensiuni i numere de agregare (numrul de
monomeri antrenai n cadrul micelei) specifice, fr variaii la
creterea concentraiei tensioactivului (exceptnd creterile
dramatice peste valoarea CMC), caracteristice fiecrui tip de
tensioactiv.
Valoarea limit a concentraiei tensioactivului la care debuteaz
formarea micelelor este funcie de structura monomerului i
compoziia mediului n care se desfoar procesul. Valoarea CMC
descrete cu creterea lungimii lanului hidrocarbonat apolar-lipofil; n
general se nregistreaz scderi cu un factor de 0.3 pentru creteri
58

ale lanului hidrocarbonat cu 2 atomi de carbon. Dimensiunile

micelelor generate variaz direct proporional cu tria ionic a
soluiei. Conductana aparent a soluiilor de tensioactivi ionici la
concentraii superioare CMC este mai mic dect cea
corespunztoare speciei monomoleculare, fenomen datorat n
special prezenei contraionilor implicai n interacii mult mai puternice
cu sistemele structurate multisarcin reprezentate de micele,
ecrannd aceast sarcin. Micelele beneficiaz astfel de 20% din
sarcina electric a speciei monomerice, influennd astfel procesele
de formare ale structurilor supramoleculare i interaciile ntre
gruprile terminale purttoare de sarcin sau ntre acestea i
contraioni.
2.6.3 Determinri calitative asupra sistemelor micelare
Caracterizarea sistemelor micelare cuprinde, pe lng
determinrile de tensiune superficial, conductivitate i turbiditate,
analiza dimensional, corelat cu natura tensioactivului i numrul
de molecule de monomer implicate n generarea micelelor. Aceasta
se realizeaz prin determinri de dispersie a luminii polarizate (van
Holde), care permite evaluarea masei moleculare a particulelor din
soluie fr a oferi ns informaii structurale. Lumina fiind o radiaie
electromagnetic, componenta electric a undei produce o oscilaie a
distribuiei electronice n cadrul moleculei. Oscilaiile electronice
induc dipoli care absorb energia undei incidente, dispersnd-o
ulterior n direcii diferite de cea a radiaiei incidente1. Dipolmomentul indus este dependent de polarizabilitatea molecular i
intensitatea cmpului electric, E:
= E
n general, prezint interes modificarea intensitii pe direcia
fasciculului incident I/i. Scderea intensitii este proporional cu
gradul de dispersie, la rndul ei dependent de numrul i mrimea
particulelor (n cazul dat micelelor) aflate n soluie. Un indicator
adecvat al polarizabilitii pentru radiaiile din domeniul vizibil este
ptratul indicelui de refracie:
n 2 n02 = 4 N
unde:
n este indicele de refracie al soluiei
n0 este indicele de refracie a solventului
N numrul particulelor cu polarizabilitatea
59

Dispersia luminii polarizate n cazul unei soluii coninnd

particule cu masa molecular M n concentraia C depinde de
produsul CM, astfel nct determinrile furnizeaz, n plus fa de
cele turbidimetrice, masa molecular a micelelor.
Distribuia dimensional a micelelor este relativ omogen
pentru un anumit surfactant, ca i numrul de agregare. Modelul
acceptat n prezent pentru structura micelelor ionice generate de
surfactani sintetici n soluii apoase este aceea a unor sisteme
sferice sau elipsoidale cu suprafaa neted, incluznd 40 150 de
monomeri.
Fosfolipidele sunt surfactani cu o valoare CMC extrem de
redus, datorat n principal lungimii lanului hidrocarbonat de acid
gras. Cuplarea acestui lan cu grupri funcionale ionizabile reduse
ca volum determin structuri micelare elongate de tip elipsoidal. n
fapt, structura ideal a agregatelor fosfolipidice peste valoarea CMC
este de tip bidimensional extins bistraturile fosfolipidice. CMC n
cazul fosfolipidelor a fost determinat utiliznd tehnici de filtrare,
urmrindu-se variaia concentraiei acestora n filtrat.
La valori ale concentraiei sub CMC, concentraia fosfolipidelor
n materialul suspus filtrrii i cea din materialul filtrat sunt egale, n
timp ce peste aceast valoare, cantitatea de fosfolipide din filtrat este
redus prin intermediul reinerii sterice a agregatelor micelare la
nivelul materialului poros. CMC pentru DPPC (dipalmitoilfosfatidilcolina) a fost determinat n apa purificat ca fiind 0,5 nM, crescnd
la adugarea de metanol pn la valoarea de 10 mM, care indic de
fapt solubilitatea fosfolipidelor n respectivul solvent organic.
Fosfolipidele implicate n procesul fiziologic de absorbie prezint
ns n mediul intestinal cu compoziie carateristic post-adminstrrii
de alimente o valoare CMC de 0,01 pn la 10 nm, ceea ce
corespunde cantitii fiziologic-existente n intestin i face posibil
generarea i, astfel, implicarea sistemelor micelare n procesul de
absorbie al substanelor liposolubile.
2.6.4 Tensioactivi endogeni
Acizii biliari i srurile acestor sunt tensioactivi ionici, derivai
structurali ai colesterolului, jucnd un rol important n cadrul
procesului de absorbie, transport i excreie a unei game variate de
compui endogeni i exogeni. Prezint structur perhidrociclopentanofenantrenic comun tuturor perhidrosteroizilor. Particularitile constau ntr-un nucleu sterolic saturat, cu 19 atomi de carbon,
60

un atom de hidrogen orientat n poziie beta la atomul de carbon 5, o

caten lateral saturat dispunnd de o grupare terminal carboxilic
i o grupare hidroxil orientat n poziia alfa la atomul de carbon 3.
Gruprile hidroxil, caracteristice nucleului sterolic al acizilor biliari,
sunt dipuse n cazul mamiferelor n poziiile 3, 6, 7 i 12.
Termenul de acizi biliari primari se refer la cei sintetizai de
hepatocitul uman de novo: acidul colic (acid 3, 7, 12-trihidroxi-5colanic) (AC) i chenodezoxicolic (acid 3, 7-dihidroxi-5-colanic)
(ACDC). Procesele de dehidroxilare a acestora mediate de bacteriile
florei intestinale genereaz acizi biliari secundari, mai hidrofobi: acid
deoxicolic (acid 3, 12-dihidroxi-5-colanic) (ADC) i litocolic (acid
3-hidroxi-5-colanic) (ALC). Cei patru acizi constituie aproximativ
99% din totalul acizilor biliari prezeni n intestinul subire. Produii
metabolismului hepatic sunt denumii frecvent acizi biliari teriari.
Ceto-acizi biliari sunt generai prin oxidarea de ctre flora
intestinal a unei grupri hidroxil, n special n poziia 7, fiind ns
rapid redui de ctre enzimele hepatice la i -hidroxi-acizi biliari
corespunztori. De exemplu, ceto-acidul biliar corespunztor ACDC
este acidul 7-ceto litocolic i unul dintre produii si de reducere este
acidul ursodezoxicolic (acid 3, 7-dihidroxi-5-colanic) (AUDC).
Fiziologic, peste 99% din acizii biliari prezeni n secreia biliar
sunt conjugai. Substituentul organic, de tipul glicinei, taurinei sau
sulfatului, este ataat fie catenei laterale hidrocarbonate, prin
intermediul gruprii carboxilice, fie la nivelul uneia din gruprile
hidroxil-sterolice, genernd legturi labile de tip ester, eter sau
amidic. Aceti substitueni influeneaz, prin efecte inductive sau
electromere, precum i prin caracterului acido-bazic al compusului
care l genereaz, ionizarea conjugatului.
Acizii biliari liberi, neconjugai, au un pKa de aproximativ 5.
Glicin-conjugaii au un pKa mediu de 3.9, iar taurin-conjugaii, mai
mic de 1. Conjugarea se traduce astfel n reducerea valorii pKa,
mrind astfel fracia ionizat la un pH dat. Forma ionizat fiind mai
solubil n ap dect forma neionizat, se poate lua n considerare i
o cretere a solubilitii. Acizii biliari precipit din soluii apoase cu pH
n domeniul 6.5 7 (domeniul de pH al jejunului i ileonului). Glicinconjugarea reduce acest domeniu la valori de pH sub 5, iar taurinconjugarea menine n soluie acizii biliari chiar n domenii puternic
acide (pH<1). O influen redus se manifest ns asupra
caracterului hidrofob al fraciei ionizate, corelat cu proprietile
tensioactive manifestate fiziologic asupra fosfolipidelor i a
61

colesterolului, dar i caracterul iritant manifestat asupra mucoaselor

biologice att in vitro, ct i in vivo.
Secreia biliar se comport astfel ca un amestec complex de
tensioactivi cu implicaii majore n procesele de absorbie
caracteristice intestinului i n alte funcii biologice, toate derivate din
proprietile amfifile.
Acizii biliari prezint i un alt avantaj, legat de aceast dat de
reglarea propriului metabolism i a propriei sinteze prin intermediul
colesterol-7-hidroxilazei, retro-controlul permind astfel reducerea
variaiilor de biodisponibilitate n cadrul regimurilor multidoz ale
medicamentelor lipofile. Implicarea demonstrat n transportul
intestinal al unor ioni (Ca2+, Fe2+) cupleaz prezena acizilor biliari la
mecanismele de transport facilitat (cotransport).
2.6.5 Rolul tensioactivilor n absorbie
Acizii biliari i srurilor lor reprezint un factor important n
generarea micelelor i, prin intermediul acestora, n solubilizarea
intraluminal i excreia unor numeroi compui organici, precum
bilirubin, colesterol, metabolii endogeni, derivai amfifili ai
hormonilor steroizi i diverse xenobiotice. Secreia acizilor biliari este
n general cuplat cu secreia fosfatidilcolinei (lecitinei) i
colesterolului, compui care s-au dovedit ageni stabilizatori majori ai
structurilor micelare. Astfel, prezena lecitinei reduce CMC pentru
acizii biliari la mai puin 1mM, ceea ce face posibil manifestarea
solubilizrii micelare chiar a jeun (generarea de micele mixte).
Rolul tensioactivilor n procesul de absorbie, i n particular al
structurilor de tip acid biliar, a fost evideniat de ncercrile de
introducere a lor n formularea unor produse coninnd principii
active caracterizate de hidro/lipofilie limitat24.
n ciuda valorilor terapeutice incontestabile i utilizriii medicale
ndelungate a acizilor biliari ca substane medicamentoase i/sau
adjuvani pe baza proprietilor i funciilor biologice menionate,
utilizarea n cadrul formelor farmaceutice este limitat la cele solide
(tablete, capsule, suspensii), datorit solubilitii reduse n mediile
apoase cu pH cuprins ntre 1-8, dar i gustului amrui, persistent,
care reduce compliana. De remarcat faptul c ACDC, AUDC i ALC
sunt practic insolubili n ap25.
24

Quintus: Phenomenes de transport, Hermann, , 14-25, 55-74, 217, (1990).

Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., 206, 260, (1995).
62
25

Interpretarea rolului tensioactivilor endogeni presupune preexistena micelelor generate intraluminal n prezena acizilor/srurilor
biliare. Solubilizarea micelar favorizeaz n mod cert absorbia, ns
parametrii care caracterizeaz cele dou procese nu pot fi direct
corelai. n fapt, generarea unor micele cu stabilitate marcat ar
defavoriza procesul de absorbie prin capturarea i eliminarea pe
cale digestiv a substanelor medicamentoase, fapt neconfirmat
experimental. Pe de alt parte, structurile micelare au dimensiuni
mult prea mari pentru a fi absorbite ca ansamblu prin difuzie pasiv.
Teoretic, dimensiunile ar fi cel puin mai mari dect dublu lungimii
catenei tensioactivului, iar prezena acestui ansamblu, dispunnd de
sarcin electric superficial considerabil raportat la curenii
transmembranari ar genera, prin difuzie pasiv, dezorganizri
membranare locale i cascade de reacii secundare care ar pune sub
semnul ntrebrii integritatea morfologic i funcional celular.

Figura 9 Rolul tensioactivilor n absorbie

Studiile pre-clinice au evideniat efectul iritant al tensioactivilor

sintetici la nivelul membranelor biologice. De asemenea, n cazul
obstruciilor biliare cronice i al cancerelor biliare, procese care
influeneaz calitativ, dar mai ales cantitativ secreia biliar, prezena
unor leziuni de tip ulceros la nivel duodenal este nsoit de
ineficiena terapiei anti-Helicobacter pilori clasice. Agentul bacterian
a fost localizat la nivelul membranei apicale a enterocitelor, protejat
de glicocalixul intestinal format din mucoproteine. Substanele
tensioactive sunt frecvent utilizate ca referine n cadrul
determinrilor de activitate mucolitic. Absena acizilor/srurilor
biliare menine vscozitatea mucoproteinelor i reduce difuzia
63

antibioticului spre spaiul n care este localizat agentul bacterian,

reducnd eficacitatea terapeutic.
Intraluminal, la nivelul mucoproteinelor suprapuse membranei
apicale exist un gradient de pH (dat de diferenele de pH existente
ntre spaiul intraluminal, slab acid 6.4) i membrana celular (pH
neutru). Acest gradient de pH, tradus ntr-un gradient electrochimic,
induce modificri structurale n cadrul micelelor. Asimetria astfel
indus permite interacia tensioactivilor ionici din stratul
monomolecular cu apa de hidratare a mucoproteinelor determinnd
treptat transformarea lor n structuri laxe care permit avansarea
micelelor spre suprafaa apical a membranei. n paralel, micelele
sunt termodinamic stabile, dei are loc o cretere a energiei libere,
migrarea tensioactivului n masa mucoproteic determinnd creteri
ale tensiunii superficiale, dar i creteri ale entropiei (migrarea
micelar mediat de gradientul electrochimic).
Etapa final a ntregului proces este reprezentat de difuzia
pasiv a substanei medicamentoase solubilizat n centrul
sistemului micelar, ncadrat de membrana apical la nivelul creia
se realizeaz absorbie i de agentul tensioactiv dispus n strat
monomolecular.
Nu este exclus nici formarea intraluminal a unor alte sruri
biliare prin implicarea srurilor cu glicin sau taurin n reacii de
transesterificare la care particip chiar substane medicamentoase
cu structur de alcool, acid sau chiar amine (ex. Enanaprilatul, care
prezint circulaie enterohepatic). Structurile generate beneficiaz
de transportul activ, specific i cantitativ semnificativ (pn la 10g n
24 de ore) hIBAT (human Intestinal Bile Acid Transport), Na+
dependent, hidrolizarea enzimatic regenernd rapid n spaiul
intracelular entitile iniiale.
Teoria prevede aadar posibilitatea unor interaciuni ntre
structuri compatibile din punct de vedere al polaritii i
lipo/hidrosolubilitii, interaciuni premergtoare unui proces de
absorbie prin difuzie pasiv. Elementele componente ale unui sistem
privit n prezent ca unitar acioneaz individual, interdependent i
consecutiv asupra interfeei membranare.

64

2.7 Caracteristici ale cilor de administrare

2.7.1 Absorbia oral
In absorbtia orala includem absorbtia medicamentelor
administrate pe cale orala. Aceasta absorbtie se poate face in gura,
in stomac si in intestin.
2.7.1.1 Absorbtia la nivelul mucoasei bucofaringiene
Absorbtia la nivelul mucoasei bucofaringiene este limitata in
primul rand prin aceea ca medicamentele stau un timp foarte redus
in aceasta zona, cu exceptia celor destinate tratamentului local, in
care caz insa nu ne intereseaza ceea ce se absoarbe decat cel mult
din punct de vedere toxicologic. Exista insa medicamente destinate
unei actiuni immediate, si care se tin sub limba. La aceasta categorie
mentionam nitroglicerina, destinata tratarii crizelor de anghina
pectorala. De remarcat ca timpul sau de injumatatire este de ordinul
minutelor urmare a hidrolizei in plasma si unei distributii rapide.
Oricum se stie ca se absoarbe puternic pe eprubetele de plastic pe
care se face recoltarea).
Biodisponibilitatea este mai mare dupa absorbtia sublinguala
decat dupa absorbtia orala datorita evitarii primului pasaj hepatic
care duce la o biodisponibilitate sub 1% desi, pe de alta parte,
actiunea se pare ca se datoreaza in primul rand celor doi metaboliti
(dinitratul si respectiv mononitratul de glicerina). Trebuie totusi
mentionat ca apartitia metabolitilor in plasma intr-un interval de
cateva minute si concentratia lor foarte mare fata de capacitatea de
metabolizare in ficat dovedeste ca metabolismul se face si in alte
organe decat in ficat26. Administrarea se poate face sub forma de
spray sau tablete sublinguale, diferenta de farmacocinetica intra cele
doua forme fiind nesmnificativa27.

26

MG Bogaert: Clinical Pharmacokinetics of Glyceryl Trinitrate Following the Use of

Systemic and Topical Preparations, Clin Pharmacokinet 12, 1-11, 1987
27
KM Jensen, S Mikkelsen: Studies on the Bioavailability of Glycerol Trinitrate after
Sublingual Administration of Soray and Tablet, Arzneim Forsch/Drug Res, 47(I), nr. 6,
716-8, 1997
65

2.7.1.2 Absorbtia gastrica

Dat fiind ca medicamentele stau un timp mai mare in stomac,
aici are loc in principal dezagregarea comprimatelor si cedarea
substantei active. Atat cedarea cat si absorbtia sunt legate in primul
rand de influenta pH-ului acid din stomac. Acesta favorizeaza
cedarea subtantelor insolubile care se transforma in mediu acid in
saruri mai solubile. In ceea ce priveste absorbtia propriu zisa, sarurile
se absorb mai putin decat substantele liposolubile din cauza barierei
lipidice constituite din membranele celulare.
Aici se pot face ipoteze privind deplasarea echilbrului reactiei
de disociere a sarurilor:
BH B- + H+
Trecerea formei nedisociate BH in membrana duce la
deplasarea echilibrului in reactie spre stanga si deci la formarea unei
noi cantitati de compus nedisociat care va intra in membrana si asa
mai departe. O parte din compusul BH trece apoi in interiorul
celulelor unde disociaza in ioni.

Figura 10 Disocierea si permeabilitatea prin membrane biologice

Procesul decurge teoretic pana la momentul in care raportul

concentratiilor atinge valoarea coeficientului de partitie intre fazele in
contact.
Suplimentar trebuie sa ne mai gandim si la o serie de reactii
catalizate de ionul H+ care pot duce la inactivarea sau din contra, la
activarea medicamentului.
Gradul de modificare si de absorbtie depinde mult si de
interactiunea cu alimentele, care se pot tampona o parte din
aciditatea continutului gastric sau altele, la cresterea secretiei
gastrice.

66

2.7.1.3 Absorbtia in intestinul subtire

Intestinul subtire este segmentul tractului gastrointestinal in
care se face absorbtia majoritatii medicamentelor in principal din
urmatoarele motive:
- suprafata sa este foarte mare (egala aproximativ cu cea a unui
teren de tenis - circa 400 m2),
- timpul de stationare al medicamentelor este de mai multe ore,
- pH-ul este neutru spre alcalin, permitand o absorbtie mai buna
pentru substantele active lipofile sau pentru cele care pot trece
in conditiile date intr-o forma baza,
- o parte din enzimele existente aici cu rol de a creste absorbtia
alimentelor pot avea acelasi efect si asupra absorbtiei unor
medicamente,
- vascularizatia foarte bogata, legata de acelasi scop al preluarii
alimentelor, permite o rapida preluare a substantelor active
medicamentoase,
- suplimentar, in acest segment substantele active sunt deja
eliberate din forma farmaceutica.
Un aspect esential de retinut in ceea ce priveste absorbtia din
intestinul subtire este acela ca medicamentele absorbite sunt purtate
de sange in ficat, unde au loc majoritatea proceselor de
metabolizare, trecand numai dupa aceasta in circulatia generala.
Faptul
ca in multe cazuri metabolizarea duce la inactivarea
medicamentelor, fenomen numit efectul primului pasaj, trebuie
retinut ca un dezavantaj al administrarii orale si un motiv pentru a
cauta cai alternative de administrare.
Un element foarte important care trebuie avut in vedere in
legatura cu unele substante active foarte putin solubile sau unele
substante hidrofile este prezenta in intestin a acizilor biliari, substante
tensioactive ce se asociaza in micele ce includ si substante
medicamentoase, ducand astfel la un transport facilitat.
2.7.1.4 Absorbtia in intestinul gros
Absorbtia in intestinul gros este mai redusa dat fiind ca cea
mai mare parte din substantele active s-au absorbit inainte de a
ajunge la acest nivel. Pentru unele substante ce au fost insa
acumulate in bila ca metaboliti, in particular glucoronoconjugati si
apoi excretate in intestin, se poate produce o hidroliza cu eliberarea
substantei active care se reabsoarbe. Fenomenul este semnificativ
de exemplu in cazul piroxicamului, tenoxicamului si ranitidinei cand,
67

in curba concentratiei plasmatice apare un al doilea maxim, corelat in

general cu absorbtia alimentelor. In particular timpul foarte mare de
injumatatire pentru tenoxicam si piroxicam este datorat acestui
fenomen, numit circulatie enterohepatica si duce la avantajul foarte
mare ca aceste medicamente pot fi administrate o singura data pe zi
sau chiar mai rar.
2.7.1.5 Absorbtia rectala
Absorbtia rectala este semnificativa pentru medicamentel
administrate la acest nivel in special ca supozitoare. Avantajul
administrarii rectale din punct de vedere al absorbtiei este evitarea
efectelor destructive asupra medicamentelor ale aciditatii gastrice si
ale enzimelor in timpul primului pasaj hepatic. Absorbtia decurge
principial la fel ca in intestinul subtire dar o diferenta semnificativa
apare din aceea ca substanta activa se afla dizolvata in masa
supozitoarelor si absorbtia cuprinde ca faza o partitie intre aceasta
si membrane. Aceasta este o deosebire fata de absorbtia in celelate
segmente se face dintr-o faza esentialmente apoasa. Ideia ca
exista o partitie prelabila de la masa topita a supozitorului catre o
faza apoasa ce captuseste mucoasa rectala, idee pe care se
bazeaza modelul experimental pentru studiul cedarii din supozitoare
este probabil gresita, deoarece datele obtinute sunt mult prea mici
(10-15% in cateva ore) fata de biodisponibilitatea mare a
substantelor active din supozitoare. Un proces care favorizeaza
foarte mult transferul substantei active este acela al etalarii bazei
supozitorului pe mucoasa rectala.
Ca o caracterizare generala, se pare ca biodisponibilitatea dupa
administrare rectala este mai buna decat dupa administrarea orala.
Indiferent insa de aceasta, absorbtia incepe practic imediat si efectul
se instaleaza mai rapid.
La acest nivel trebuie tinut cont si de actiunea florei intestinale
asupra substantele active medicamentoase.
Ca o caracterizare generala a absorbtiei in traiectul
gastrointestinal, aceasta depinde factori fiziologici si fiziopatologici,
prin intermediul timpului cat dureaza tranzitul prin diferite segmente
si prin intermediul pH-ului in acestea.

68

2.7.2 Absorbia parenteral

Sub denumirea de absorbtie parenterala se include toate
celelate locuri de administrare in afara de traiectul gastrointestinal si
acestea includ calea vasculara, calea percutana, calea intra
musculara calea intravaginala, calea intraoculara, calea intranazala
etc.
In timp ce calea intracasculara si cea intramusculara sunt
destinate medicamentelor cu actiune generala (in tot organismul),
celelalte cai sunt destinate in principal medicamentelor cu actiune
locala desi sistemele terapeutice transdermice sunt o forma moderna
de administrare cu avantaje majore terapeutice si in ceea ce priveste
complianta.
2.7.3 Absorbia intramuscular
Data fiind vascularizatia foarte bogata si mediul local
esentialmente apos, este o absorbtie rapida si totala cu exceptia
cazului cand se urmareste o absorbtie intarziata si se administreaza
substanta activa ca injectie uleioasa sau ca sare metalica disociabila
lent. Pentru o prelungire moderata a absorbtiei sau pentru o mai
intensa actiune locala, se poate asocia substantei active un
vasoconstrictor local cum ar fi adrenalina.
2.7.4 Absorbia vaginal
Se aseamana in linii mari cu cea rectala, dar tratamentele
urmaresc in special actiunea locala, obiectiv greu de realizat pe
termen mai lung datorita tocmai absorbtiei bune la acest nivel.
2.7.5 Absorbia percutan
Dincolo de administrarea medicamentelor cu actiune locala,
calea percutana este o cale foarte avantajoasa de administrare
pentru medicamente cu actiune generala care necesita tratamente
cu caracter quasipermanent, in special tratamentul hormonal si cel
antihipertensiv.
In ceea ce priveste absobtia prin piele exista doua cai
alternative: transferul prin piele si absorbtia la nivelul glandelor anexe
69

(in special cele sudoripare). A existat in timp o lunga disputa privind

care din cele doua cai este primordiala. In prezent este acceptat ca
drumul anexelor este unul secundar, el preluand numai cateva
procente din transportul medicamentelor.
Pielea la randul ei este formata din mai multe straturi, dar cel
care este determinant pentru viteza transferului (deci cel prin care
transferul este cel mai lent) este stratul cornos. Distrugerea numai in
parte a stratului cornos duce la o crestere de circa 100 de ori a
toxicelor organofosforice prin piele28.
Imaginea curent acceptata pentru stratul cornos este aceea a
unui zid: caramizile sunt celulele keratinizate (scleroproteine formate
din multi aminoacizi) iar mortarul dintre ele este format dintr-un strat
fluid sau care se poate fluidiza, de molecule lipidice. Aici din nou se
pune problema raportului fluxurilor pe cele doua cai. Aparent calea
lipidelor ar fi mai lesne de urmat dar, dupa cum se va arata mai
departe, numeroase experimente ale lui H. Maibach29 au pus in
evidenta fluxuri semnificative pentru numeroase medicamente prin
straturi de keratina, de tipul celei din celulele stratului cornos.
Multe medicamente se acumuleaza in stratul cornos. De
exemplu progesterona atinge in stratul cornos concentratii de 20
ng/g30, in timp ce in sange, concentratiile nu depasesc 2 ng/ml31. In
absorbtia percutana a medicamentelor trebuie deci sa distingem
doua faze: partitia intre forma farmaceutica si stratul cornos in prima
faza si distributia ulterioara din stratul cornos. In ceea ce priveste
distributia din stratul cornos, aceasta se face in doua directii: in
sange si de aici in tot organismul, si in apa ce ce se elimina prin
piele.
Dincolo de fluxul propriuzis de apa prin stratul cornos, o parte
din apa hidrateaza proteinele si duc la o marire considerabila a
grosimii acestuia - de la 15 in stare nehidratata la 45 la
hidratarea completa. Stratul cornos complet hidratat contine 20 %
proteine, 5 % lipide si 75 % apa32. O parte din substantele active
28

M. Ionescu, C. Mircioiu, V. Voicu: Inhibition of the percutaneous absorption of o, o-dimethyl -o dichlorvinyl phosphate by adsorptive powders, "Perspectives in Percutaneous Penetration", (K. Brain, V. James,
K. Walters edts) STS Publishing, Cardiff, vol. 5B, pp.258-260, 1998
29
RJ Feldman, HI Maibach, J Invest Dermatol, 52,89,1969
30
P Mauvais-Jarvis, F Kuttem, F Wright: La progesterone administree par vois percutanee, Ann Endrocrin
(Paris) 36, 55-62, 1975
31
C. Mircioiu, A. Perju, E. Grau,G. Calin, A. Neagu , D. Enachescu, D.S. Miron: Pharmacokinetics of
progesterone in postmenopausal women: II. Pharmacokinetics following percutaneous administration, Europ. J.
Drug Metab. Pharmacokin., 23(3), 397-402, 1998
32
IH Blank, RJ Scheuplein, in Progress in Biological Sciences in Relation to Dermatology, A Rook, R Champion
eds, Univ. Press Cambridge, England 1964

70

difuzeaza pasiv prin aceasta apa imobilizata33. In conditii de ocluzare

permeabilitatea creste de circa 4-5 ori iar cea a corticosteroizilor de
peste 100 de ori34.
2.7.6 Modele teoretice privind absorbtia.
Modele experimentale in-vitro pentru studiul absorbtiei
Deoarece absorbtia este o succesiune de transferuri interfaciale
si difuzii prin faze continue este de asteptat ca factorii care
influenteaza aceste procese, in principal solubilitatea si coeficientul
de partitie apa/lipide, sa fie si factorii care determina transferurile
prin membrane.
Modelele ar putea fi grupate in functie de cum considera
dependenta concentratiei de spatiu si timp, in trei categorii si
anume35:
- modele de quasiechilibru, care considera concentratii finale,
independente de timp si spatiu, cum ar fi modelul partitiei in
functie de pH sau modelul partitiei intre faze nemiscibile ,
- modele de stare stationara, unde se considera o dependenta
numai de spatiu a concentratiei, cum ar fi metoda balantei de
masa,
- metode dinamice: metoda compartimentala, mixing tank model,
dispersion model, transit model.
Dependenta transferului prin membrana se poate intelege usor
din diagrama de mai jos:

Figura 11 Transferuri interfaciale si difuzii prin faze continue

33

R Scheuplein, I Blank,: Permeability of the skin, Physiol Rev, 51,702, 1971

C Vickers, Arch. Dermatol. 88, 20,1963
35
P. Macheras: Characterization of the plasma profile: Wht are the choices?, APV Workshop on Bioequivalence,
Frankfurt, 9 March, 1999
34

71

Deci, deoarece viteza de transfer este proportionala cu

gradientul de concentratie, se observa ca viteza de transfer este cu
atat mai mare cu cat coeficientul de partitie apa/lipide este mai mare.
Desigur ca rezultatul trebuie privit cu oarecari rezerve. Se vede ca sa presupus ca echilibrul la cele doua interfete se stabileste
instantaneu. Pe de alta parte, daca coeficientul de partitie este 0.1,
este greu de presupus ca se va realiza o concentratie de 100 unitati
in faza apoasa.

72

3. TRANSFERUL INTERFACIAL
I DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR
3.1 Cmpul de fore al interfeelor
Este determinat de asimetria distribuiei moleculelor n aceast
faz interfacial. De o parte i de alta avem vscoziti diferite,
interaciuni diferite cu moleculele fazei continue, distribuii de sarcini
electrice diferite care determin apariia de straturi duble electrice pe
ambele pri, interaciuni diferite ntre moleculele celor dou faze cu
apariia unei tensiuni interfaciale, a unui potential de interfata etc.
Apariia moleculelor de substan activ duce la perturbarea
structurilor interfeei. O mare parte din mecanismele de aciune ale
medicamentelor se pot explica prin aceste interaciuni ntre
moleculele de substana activ i structurile interfeei, care sunt
interaciuni fr reacii chimice i au fost numite interaciuni finite
dup modelul interaciunii ntre o molecula i pereii capilari n teoria
ascensiunii capilare.36
n ceea ce privete efectul interfeei asupra moleculei
farmacodinamic active, aceasta sufer n primul rnd o orientare n
funcie de interaciunile cu cmpul electric al interfeei i de
interaciunile de tip van der Waals (interaciuni hidrofobe, interaciuni
polare etc.). n final aceast orientare duce n general la o fixare a
moleculelor active la interfa i o ntrziere a transferului lor.
Aceste acumulri la interfa i perturbri ale structurilor
electrice ale acesteia pot fi constatate n cazul plachetelor prin
efectele asupra agregrii plachetare. Aproape toate medicamentele
curente au fost testate n ceea ce privete efectul lor asupra agregrii
plachetare. S-a constatat, n linii mari, c cele care au o sarcin
rezidual negativ cresc potenialul electroforetic al plachetelor i
reduc agregarea, iar cele cu sarcin rezidual pozitiv scad
potenialul i cresc agregabilitatea. Se poate face o paralel ntre
36

Voicu V, Mircioiu C Mecanisme farmacologice la interfete membranare. Interactiuni

finite medicamente interfete biologice, Ed. Academiei Romane, Bucuresti, 1994
73

aceste efecte i efectul acelorai medicamente asupra vitezei de

sedimentare a hematiilor37, dat fiind paralela ntre agregarea
plachetar i cea eritrocitar: ambele sunt controlate de interaciunea
ntre straturile dublu electrice asociate membranei.
n funcie de natura lor i datorit i faptului c membrana ca
bistrat lipidic este asimetric (stratul interior este mai bogat n
fosfatidil-serin i cele dou jumti acioneaz ca un cuplu,
rspunznd diferit la perturbri), unele molecule vor realiza
concentraii mai mari pe faa extern a membranei (i ntre acestea
se afla toate moleculele fa de care membrana este impermeabil)
iar altele pe cea intern. i acestea din urm ns, dat fiind c
traversarea nu se face instantaneu, ntr-o prim etap vor fi mai
multe pe faa extern.
Diferena de concentraie pe cele doua fee va avea ca urmare
o deformare a membranei, interfa la care avem concentraii mai
mari suferind o "expandare" ca urmare a slbirii coeziunii
intermoleculare. Macroscopic se constata c acizii grai, alchilsulfonaii, acidul etacrinic, saponinele, fenilbutazona, indometacinul,
furosemidul, barbituraii, tiosemi-carbazonele, dipiridamolul etc. fac
s apar protuberane pe suprafaa hematiilor, iar fenotiazinele,
anestezice locale (cincocaina, tetracaina, procaina), antihistaminice
(feniramin, clorfeniramin etc.), propranololul, verapamilul, rezerpina
etc. duc la apariia unor invaginri.
Regula este ca substanele cationice prefer partea
citoplasmatic ducnd la formarea de nvaginri, iar cele
anionice i neutre, partea extern ducnd la formarea de
protuberane (crenatori)38.
Aceste grupe sunt veritabili antagoniti, adugarea unei
substane din grupa advers ducnd, n funcie de concentraie, la
restaurarea formei hematiei sau la inversarea efectului. La toate
substanele menionate c produc nvaginri, efectul este bifazic, n
prima faz ele fiind crenatoare39. Explicaia este aceea c ele se
37

V. A. Voicu, C. Mircioiu, M. Jiquidi, R. Gref, M. Olteanu: Studies concerning some

effects of drugs, colloid vectors for drugs and decorporators on some physicochemical
parameters of blood, in T. Sohns, V. Voicu (edts): NBC Risks. Current Capabilities and
Future Perspectives for Protection, Kluwer Academic, Amsterdam, 1999, p. 311-330.
38
Sheetz MP, Singer SJ. Biological membranes as bilayer couples. A molecular mechanism
of drug-erythrocyte interactions. Proc Natl Acad Sci U S A. 1974 Nov; 71(11):4457-61.
39
Deuticke B. Transformation and restoration of biconcave shape of human erythrocytes
induced by amphiphilic agents and changes of ionic environment. Biochim Biophys Acta.
1968 Dec 10; 163(4):494-500.
74

adsorb nti pe faa extern a membranei i numai dup aceea

migreaz spre faa intern.
3.2. Limitele termodinamice ale transferului
3.2.1 Coeficientul de partiie
Transferul prin interfee este limitat de regula c la echilibru
activitile moleculei active n cele dou faze trebuie s fie egale.
Aceasta duce la concluzia, altfel verificata i experimental, c
indiferent de cantitatea total de substan activ, la echilibru
concentraiile n cele dou faze se vor gsi ntr-un raport constant,
numit coeficientul de partiie al substanei respective ntre fazele n
contact.
Coeficientul de partiie este un parametru foarte important n
practic n corelrile cantitative ntre structura chimic i activitatea
biologic (QSAR Quantitative Structure-Activity Relationships) ntre
care cea mai cunoscuta este relaia Hansch40.
Dac vom considera o serie de compui de structura R-X,
putem asocia fiecrui substituent X, un numr X definit prin relaia
Hammet:
k
X = ln X
kH
unde kH este constanta de viteza a reaciei standard n care
este implicat produsul de baza R-H iar kX este constanta de viteza a
reaciei dup nlocuirea lui H cu X.
Descoperirea fundamental a lui Hammet este aceea c dac
schimbam reacia standard noii parametri sigma sunt proporionali cu
cei din reacia anterioar X' = X , ceea ce ne permite, atunci
cnd cunoatem vitezele pentru una din reacii, s prezicem
constantele de vitez pentru toi compuii n a doua reacie, dac
tim constanta de proporionalitate.
Toate ncercrile de a aplica acelai model la prezicerea
activitii biologice au dat gre pn n momentul n care Hansch a
adugat i un parametru de lipofilicitate:

40

Hansch C, Muir R, Fujita T, Maloney P, Greyger F, Streich M. The Correlation of

Biological Activity of Plant Growth Regulators and Chloromycetin Derivatives with
Hammett Constants and Partition Coefficients. J. Am. Chem. Soc., 1968, 85 (18), 2817-24
75

PX
PH
unde reprezint coeficientul de partiie ap/octanol.
Aceasta a condus n final la un model cu o valoare predictiv
foarte mare pentru rspunsul biologic (RB) n forma:
ln BR = a 2 + b
Explicaia importanei coeficientului de partiie n determinarea
rspunsului biologic deriv din faptul c moleculele farmacodinamic
active ajung la locul aciunii lor dup un ir lung de transferuri
interfaciale unde, dup cum am spus coeficientul de partiie este cel
care caracterizeaz rezultatul final al procesului de transfer.

X = ln

3.3 Transferul prin difuzie in faze continue

Fenomenele
de
absorbie,
distribuie
i
eliminarea
medicamentelor au ca numitor comun dou fenomene: difuzia n
fazele continue i transferul la interfee.
Difuzia este un fenomen continuu i poate fi descris cu destul
de bun aproximaie de o ecuaie matematic foarte simpl:
c
2c
=D 2
t
x
dar a crei soluie depinde n mod esenial de condiiile iniiale
i pe frontiera.
Astfel, pentru un comprimat care cedeaz substana activ ntrun volum foarte mare de fluid se obine pentru concentraia de
substan activ la distana x fa de suprafaa comprimatului la un
moment de timp t, soluia
x
c(t,x) = c0(1 - erf 4 Dt )
unde erf(y) se numete funcia erorilor i este egal cu aria de
2 y2
e ntre 0 i punctul de abscisa y.
sub curb

Distribuia ntr-o membran de grosime l, ce separ un rezervor

cu o concentraie mare, constanta - c1 ntr-un mediu n care
concentraia este meninut iari constant - c0 (n literatura
farmaceutic luat de obicei zero, corespunznd condiiilor sink)

76

Figura 12 Distributia printr-o membrana biologica

n aceste condiii se obine pentru distribuia concentraiei

medicamentului n membrana soluia:
n 2 2t

x 2
nx l 2
(1) n
c( x, t ) = c 0 + (c1 c0 )(
sin
e
)
l
n
l
Se observ c schimbarea condiiilor iniiale i pe frontiera duce
la o schimbarea radicala a soluiilor ecuaiei difuziei. Din acest motiv,
prezentarea unei soluii a ecuaiei difuziei fr precizarea condiiilor
n care a fost dedus aceasta se poate considera ca lipsit de sens
i de folos practic.
Menionm c soluiile ecuaiei difuziei s-au dovedit de folos n
analiza cedrii in vitro din forme farmaceutice. Dat fiind
complexitatea foarte mare n cazul analizei fenomenelor in vivo,
aceste soluii nu se mai pot aplica i verifica.
3.4 Transferul prin difuzie la interfa
Transferul peste o interfa, pe lng componenta difuzional,
care determin numrul de molecule de substan activ i de viteza
cu care ele se aproprie de interfa, mai cuprinde o component de
cinetica a transferului la interfa. Aceasta component este legat
de bariera energetic ce trebuie s o nving la trecerea dintr-o faz
n alta ce cuprinde principial dou componente: schimbarea
nveliului de solvatare i trecerea prin cmpul de fore al interfeei.
3.5 Transferul interfacial i transmembranar
Transferul medicamentelor n organism este un transfer prin
membrane lipidice care separ dou medii apoase. Aceste
transferuri se pot descompune n trei etape: difuzia n faz lipidic i
transferul la interfeele ap / lipide i lipide / ap.
Un parametru determinant pentru cinetica i cantitatea de
substan activ transferate este solubilitatea substanei n mediul n
77

care se face transferul. Din acest motiv, este necesar ca substanele

active s fie suficient de solubile att n faza apoas ct i n cea
lipidic, deci s fie amfifil. Practic toate moleculele active sunt
amfifile. Cele, puine la numr, care sunt ionice pot atinge
concentraii utile doar dup administrarea i.v. sau i.m., nu penetreaz
in interiorul celulelor i sunt eliminate foarte repede din organism.
Citm ca exemplu n acest sens reactivatorii de colinesteraz
(piridostigmina, obidoxima, piridinaldoxima, HI6 etc.) care au n
molecul un atom de azot tetrasubstituit i nu pot trece ntr-o forma
baz cum se ntmpl cu multe anestezice locale (anestezina,
lidocaina, procainamida etc).
3.6 Transferul coloidal
Din structura amfifil, n conformitate cu legile generale ale
chimiei-fizice, rezult o orientare i o acumulare a moleculelor active
la nivelul interfeelor membranare, interfee care includ, n afara
interfeelor ap/lipide pe care le-am menionat, interfee lipide /
proteine, interfee proteine / ap, interfee ap rigid (moleculele de
ap din imediata vecintate a lipidelor) / ap liber etc.

Figura 13 Orientarea moleculelor amfifile la nivelul interfeelor membranare

La concentraii superficiale mici moleculele adsorbite nu

reacioneaz ntre ele avnd o stare gazoasa, dar pe msur ce
concentraia lor (n exces fa de cea din faza continu) crete, ele
ajung s formeze un film superficial n stare condensat (lichid
sau chiar solid) care la un moment dat se rupe. Concentraiile fiind
n acest caz mai mari dect concentraiile micelare critice,
substanele active ajung s formeze micele care, dup cum sunt
orientate moleculele, ptrund n faza lipidic sau se ntorc n cea
apoas. n acest fel, pe lng transferul moleculelor individuale,
apare i un transfer de grup. O dat ajunse pe faa opus a
78

membranei, micelele se pot dezorganiza i moleculele active se

orienteaz la noua interfa, o parte din ele trecnd n faza apoas
intracelular.
Un acelai mecanism de transfer n crua micelar poate
implica i molecule active care nu formeaz ele nsele micele dar
care pot forma micele mixte cu unele substane tensioactive specifice
cum ar fi acizii biliari sau xenobiotice, administrate o dat cu
medicamentul sau existente n traiectul gastrointestinal n contextul
aportului alimentar i al absorbiei alimentelor. n chiar condiiile unui
aport nul al moleculei active la structura micelei, ea poate avea o
afinitate pentru miezul acesteia i ca urmare s fie transportat prin
membran.
Sistemul cruilor sau altfel numii vectorilor coloidali este
folosit n terapia modern nu numai pentru mrirea transferului
interfacial i a absorbiei dar i pentru creterea timpului de via a
medicamentelor n organism, pentru creterea permeabilitii celulare
la medicamente i, cel puin la nivelul inteniilor, pentru o medicaie
"intit". Ultimul obiectiv, altfel destul de vag definit n msura n care
de fapt nu se tie n general care este locul aciunii substanei active
n organism, este o preocupare constant, major a ultimilor decenii,
a dus la realizarea unei serii mari de vectori coloidali, numii cu un
termen mai adecvat sisteme de transport cum ar fi: liposomi,
microsfere, nanosfere, microemulsii, sisteme biodegradabile etc.
Obiectivul intirii a fost poate atins poate numai n cazul cnd se
dorete tratarea macrofagelor care de regul fagociteaz aceste
sisteme urmare a caracterului hidrofob al nveliului lor. n rest, cert
este c s-a realizat de multe ori obiectivul creterii cantitative a
transferului interfacial al medicamentelor cu consecine benefice
asupra absorbiei i penetrrii lor n celule.
Altfel, faptul c n prezena substanelor tensioactive este mrit
absorbia medicamentelor, este un lucru cunoscut de foarte mult timp
n farmacie, dar rmas neexploatat pn n ultimele doua decenii.
Un lucru mai puin cunoscut n literatura farmaceutic, dar
foarte mult cercetat de ctre biofizicieni pe parcursul ultimelor trei
decenii este creterea fluxurilor transmembranare n prezena unor
antibiotice. Pentru anumii ioni s-au gsit creteri ale fluxurilor
transmembranar de circa 5 ordine de mrime. n particular unele

79

antibiotice ciclice, de tip valinomicina41 sau tetralide macrociclice

(monactina, nonactina, eniantina B, etc) includ n interiorul lor ioni i
alte molecule mici hidrofile42. Un transfer asemntor este utilizat n
farmacie pentru transferul medicamentelor incluse n molecule de
ciclodextrine, dar acesta se refer n principal la molecule hidrofobe,
la fel ca i majoritatea vectorilor coloidali. Problema transferului
substanelor foarte hidrofile, care este cu adevrat o problem
ntruct acestea se absorb foarte prost i se elimin foarte repede,
se pare c nu a putut fi rezolvat n nici un caz concret.
3.7 Transferul prin canale
Un caz particular al transferului moleculelor mici, hidrosolubile,
prin membrane este transferul prin canale apoase la nivelul
membranelor lipidice. Existena acestora este aproape unanim
acceptat dup experimentele de acum 50 de ani fcute de Hodgkin
i Huxley43 (care le-au adus autorilor i premiul Nobel) privind curenii
de membran la axonul gigant de Loligo. Curenii de sodiu, potasiu i
calciu formeaz baza potenialului de aciune care este elementul
elementar al transmiterii informaiei la nivelul sinapselor i al plcilor
motorii.
Dac la nivelul acestor canale, altfel foarte specifice (se admite
c exist canale separate pentru sodiu, potasiu i calciu) se poate
face i transfer de molecule active mici, este discutabil. Cert este
ns c la nivelul membranelor, att artificiale ct i naturale, s-a
reuit experimental formarea de canale tranzitorii, ceea ce a dus la
creteri semnificative a fluxurilor transmembranare ale substanelor
active medicamentoase sau a toxicelor.

41

Mueller P, Rudin DO. Development of K+-Na+ discrimination in experimental

bimolecular lipid membranes by macrocyclic antibiotics. Biochem Biophys Res Commun.
1967 Feb 21;26(4):398-404.
42
Dobler M, Dunitz JD, Krajewski J. Structure of the K+ complex with enniatin B, a
macrocyclic antibiotic with K+ transport properties. J Mol Biol. 1969 Jun 28;42(3):603-6.
43
Hodgkin AL, Huxley AF. A quantitative description of membrane current and its
application to conduction and excitation in nerve. 1952. Bull Math Biol. 1990;52(1-2):2571
80

3.8 Antibiotice formatoare de canale

Analog cu solubilizarea n micele putem considera "micele de
antibiotice care au dou caracteristici aparte i anume:
- nu mai au o simetrie sferic ci una cilidric formnd
aproximativ un canal,
- nu mai migreaz prin membran ci se fixeaz un timp mai
mare n aceasta, formnd un canal sau "por" temporar.
Formarea unei pnze cilindrice cu exterior hidrofob, cum a fost
propusa44 pentru amphotericina B, n soluie apoas este puin
probabil, dar se presupune c acest fenomen apare n zona
interfacial, prin fluctuaii ale filmului de antibiotic adsorbit i
ptrunderea lui n membran.

Figura 14 - Fluctuaii ale interfeei membran/mediu cu formarea de canale temporare

Fluctuaiile pot fi ale membranelor nsei iar antibioticul s fie

cel care stabilizeaz porii formai sub influena factorilor mecanici sau
electrici. Astfel se poate ncadra i acest fenomen ntr-o clas mai
larg ce cuprinde electroporarea bistraturilor lipidice, diviziunea i
fuziunea celulelor, care au fost tratate ca fenomene mecanice de
ncovoiere45 cu formarea unor complexe intermediare metastabile, ca
n teoria vitezelor absolute de reacie.
Fixarea porilor de antibiotic se face prin legtura hidrofob ntre
acesta i lipidele membranei. Aici apare o alt caracteristic a
fenomenului: efectele sunt remarcabile atunci cnd antibioticul are
mai multe duble legturi conjugate (este "polienic") i cnd n
membrana exist i nuclee sterolice (din acest motiv ele sunt active

44

Finkelstein A, Holz R. Aqueous pores created in thin lipid membranes by the polyene
antibiotics nystatin and amphotericin B. Membranes. 1973;2:377-408.
45
Chimadzev Y. Structural rearrangements in lipid bilayer membranes, in Electrified
Interfaces in Physics, Chemistry and Biology. Kluwer Acad. Publ. Dordrecht, Boston,
1992, 491-507
81

ca antibiotice numai mpotriva fungilor i altor celule ce conin n

membran colesterol).
Exist i o diferen de proprieti fizico-chimice ntre
antibioticele transportoare i cele formatoare de pori. Cele dinti sunt
lipofilice i foarte solubile n hidrocarburi, iar nistatin i amfotericin
sunt amfipatice, foarte puin solubile n ap i hidrocarburi.
Mai recent s-au studiat antibiotice formatoare de canale active46
att mpotriva germenilor Gram-pozitivi ct i mpotriva celor Gram
negativi. Cecropinele - obinute din viermele de mtase Hyalophora
cecropia, sunt ncrcate pozitiv i se pot lega de membrane att prin
poriunea terminal hidrofob ct i prin fore electrostatice, a doua
poriune terminal fiind ncrcat pozitiv.
n prima etap se produce o asociere a micelei de cecropin cu
membrana, prin fore electrostatice. Fluctuaii n orientarea i distana
fa de interfa pot duce la o apropiere suficient a prii hidrofobe a
cecropinei cu lipidele, rezultatul fiind trecerea la o stare mai stabil
cu manifestarea i a interaciunii hidrofobe (etapa II). n momentul
aplicrii unui potenial pozitiv pe partea pe care este adsorbit
molecula de antibiotic, se produce o mpingere a sarcinii pozitive de
la suprafa mai spre interior, cu formarea unui canal cu interior
ncrcat pozitiv.
Sarcina pozitiv a canalului (8 sarcini pozitive pentru fiecare
molecul de cecropin) explic selectivitatea canalului pentru anioni.
Selectivitatea va crete cu scderea triei ionice i va fi maxim cnd
lungimea Debye (extinderea stratului dublu) va fi mai mare dect
diametrul porului (deci cnd acesta se extinde dincolo de mijlocul
canalului).
Conductivitatea depinde slab de concentraia de cecropid, ceea
ce reprezint un argument pentru faptul c antibioticul n soluie este
agregat sub forma de micelii. Dependena de voltaj este influenat
de prezena colesterolului, fie prin interaciunea direct cu cecropidul,
fie prin efectele colesterolului asupra fluiditii membranei.
Semnificaia acestor fapte este cu mult mai mare deoarece,
dincolo de faptul c se lmuresc unele mecanisme de aciune, exist
o corelaie bun ntre concentraiile la care apar efectele "in vitro" cu
concentraia.

46

Christensen B, Fink J, Merrifield RB, Mauzerall D. Channel-forming properties of

cecropins and related model compounds incorporated into planar lipid membranes. Proc
Natl Acad Sci U S A. 1988 Jul;85(14):5072-6.
82

3.9 Aplicatii
3.9.1 Transport prin membrane permeabile
Se consider o soluie diluat supus aciunii unei fore
exterioare n care se plaseaz o membran poroas ce separ dou
compartimente. Membrana este strabatut de numeroi pori,
presupui cilindrici i perpendiculari pe suprafaa membranei. n
cazul unei membrane permeabile ideale se presupune c moleculele
de solut sunt mici n raport cu diametrul porilor.
Se consider o membran poroas format din n pori identici,
cilindrici, de raz a i lungime L [24]. Aceasta membran separ
dou compartimente, I i II, ce conin o soluie apoas a unui solut
neutru (s), coeficientul de difuzie D, concentraiile n cele dou
compartimente C1 i C2 sunt presupuse egale. Membrana este total
permeabil pentru solut. Se vor studia unele aspecte ale transferului
prin membran.
I. Fluxul de solut
Premise:
i. se presupune c nu exist diferen de presiune hidrostatic
ntre cele dou
compartimente;
ii. se presupune c nu exist micare convectiv a lichidului la
traversarea membranei.

Figura 15.0 - Transport prin membrane permeabile

Expresia densitii fluxului de solut ntr-un punct oarecare, n

dC
interiorul porului, este dat de legea I a lui Fick :
js = D
dx
Pentru starea staionar s-a descris legea de variaie a concentraiei
solutului n por i s-a trasat curba C(x) pentru C1 > C2,
C
n stare staionar
= 0.
t
83

C j
j
=

= 0 js(x) = constant.
t x x
Cs
2 Cs 2 Cs
Din legea a II-a Fick,
= D 2 2 = 0.
t
x
x
C
Prin integrare
= A C( x ) = Ax + B , unde A i B sunt
x
Din ecuaia de conservare,

constante de integrare ce se determin din condiiile limit.

C.L.1. x = 0, C(0) = C1 B = C1
C.L.2. x = L, C(L) = C2 A = (C2 -C1)/L
Ecuaia
ce
descrie
evoluia
concentraiei
n
C2 C1
x + C1 .
este: C( x) =
L

por

Figura 16.0 - Variaia concentraiei solutului n por

innd cont de expresia concentraiei, se obine pentru densitatea

fluxului de solut ntr-un por urmtoarea expresie:
dC
C C1 DC
js = D
= D 2
=
dx
L
L
Expresia densitii fluxului de solut ntr-un por n funcie de C
= C1 -C2.
Densitatea fluxului de solut la traversarea membranei este j*s(x)
= PdC.
Densitatea fluxului de solut la traversarea membranei
tiind c sunt n pori pe unitatea de suprafa i fluxul care
traverseaz un por este js
DC
j *s = js n * a 2 = na 2
= Pd C ,
L
D
Pd = na 2
L

84

II. Flux volumic - flux convectiv de solut

Premise:
i. exist o diferen de presiune hidrostatic P = P1 -P2 > 0
ntre cele dou compartimente. Va aprea un flux de lichid la
traversarea fiecrui por.
ii. curgerea n fiecare por este considerat laminar.
Coeficientul de vscozitate al solventului este .
Expresia debitului de solvent Qp la traversarea unui por n
funcie de P, , a i L.
ntr-un por cilindric de dimensiuni mari comparativ cu cele ale
particulelor de fluid se poate considera c este o curgere laminar i
se poate aplica legea lui Poiseuille:
a 4 P
Q=
, unde Q este debitul de fluid ce traverseaz un por.
8L
Expresia densitii fluxului volumic la traversarea membranei
j*v= PhP, Ph este permeabilitatea hidraulic.
Deoarece sunt n pori pe unitatea de suprafa, densitatea
fluxului volumic este:
na 4
na 4 P
j *v =
= Ph P , Ph =
8L
8L
Expresia densitii fluxului de solut la traversarea membranei
dac concentraia este identic n ambele compartimente (v - viteza
medie de curgere a fluidului).
Dac v este viteza medie de curgere printr-un por,
Q a 2 P
v= =
S
8L
cantitatea de solut transportat n unitatea de timp printr-un por
de seciune S, este: C(x) Sv dt.
Densitatea fluxului convectiv printr-un por, pe unitatea de timp
i de suprafata, este
js = C(x) v.
Densitatea fluxului convectiv de solut ce strbate membrana:
na 4 P
2
j *s = Cv * n * a = C
= CPh P = C * j *v
8L

85

III. Studiul general al membranei

Premise:
i. exist diferen de presiune hidrostatic;
ii. exist gradient de concentraie.
Expresia general a densitii fluxului de solut ntr-un punct
oarecare, n interiorul porului, este suma densitilor fluxului
C
+ Cv .
difuzional i a fluxului convectiv, js ( x ) = D
x
Variaia concentraiei solutului n interiorul porului n starea
staionar:
n regim staionar, dC/dt = 0 i din legea de conservare rezult
c djs/dt = 0, deci js este constant i independent de x.
Legea de variaie a concentraiei se afl prin rezolvarea ecuaiei
difereniale.
Soluia general a ecuaiei generale:
dC
dC
v
D
+ Cv = 0
= dx
dx
C
D
Prin integrare se obine: C = Ke vx / D
tiind c js este constant, o soluie particular a ecuaiei se
obine pentru dC/dx=0
Cp = js / v
j
Soluia ecuaiei este C = Ke vx / D + s .
v
Constanta de integrare K se determin din condiiile iniiale:
x=0, C(0)=C1 K=C1- js/v
j
Deci, C( x ) = C1e vx / D + s (1 e vx / D ) .
v
Pentru C1, C2 fixe, se exprim desitatea fluxului de solut la
traversarea unui por n funcie de C1, C2, v, D i L.
Pentru a afla fluxul de solvent printr-un por se integreaz relaia
pe lungimea porului
2
2
L
dC
dx + v C ( x )dx
js dx = D
dx
1
1
o
2

js L = D(C2 C1 ) + v C ( x )dx
1

86

Se definete concentraia medie a solutului n por prin:

2
1
Cm = C ( x) dx
L1
Se
obine
densitatea
fluxului
de
solut
printr-un
D
por: js = (C1 C2 ) + vCm
L
Densitatea fluxului de solut la traversarea membranei:
D
j *s = n * a 2 * js = n * a 2 ( C1 C2 ) + n * a 2 vCm
L
j *s = Pd C + j *v Cm
Densitatea fluxului de solvent prin membran depinde liniar de
concentraie i de densitatea fluxului volumic de solvent.
3.9.2 Transportul oxigenului din capilarele sanguine
n mediul tisular
Respiraia reprezint una dintre funciile vitale ale organismului
uman, fiind un proces continuu, reflex. Oprirea duce ntr-un timp
foarte scurt la moartea celulelor, organismul nedispunnd de rezerve
de oxigen, iar acumularea de CO2 este toxic pentru celule. Aerul
atmosferic este introdus n plamni prin procesul de ventilaie
pulmonar, reprezentnd primul aspect funcional al respiraiei. La
nivelul alveolelor pulmonare, mai precis la nivelul membranei
alveolo-capilare are loc schimbul de gaze respiratorii dintre aerul
alveolar i sngele venos . Acest schimb se face pe baza legilor
difuziunii gazelor i depinde de presiunea parial pe care acestea o
dezvolt de o parte i de alta a acestei membrane. Oxigenul strbate
aceast membran prin difuziune i se va fixa pe hemoglobin
ajungnd n vasele capilare unde are loc cedarea sa ctre esuturi .
Sngele curge prin capilare de lungime l, cu vitez uniform v,
i antreneaz molecule de oxigen dizolvat ce difuzeaz din capilare
spre mediul tisular datorit gradientului de concentraie. Capilarele
au raza r i permeabilitatea oxigenului este Pd.

87

= 0,

I. Se presupune c sngele este imobil n capilare.

Fie N0 numrul de molecule de oxigen din capilar la momentul t

Nc i Nt numrul de molecule de oxigen din capilar i respectiv

din esuturi la un moment oarecare t.
Probleme
1. S se exprime J*s fluxul de molecule de oxigen spre esuturi
n funcie de Nc i de diferena de concentraie C = Cc - Ct .
2. S se arate c, constanta de timp care descrie trecerea
oxigenului spre esuturi este: = r / 2Pd (se presupune c volumul
tisular este mult mai mare dect volumul capilar).
II. Pentru ca oxigenul s se repartizeze uniform n esuturi,
distana d dintre capilare trebuie s fie de acelai ordin de mrime cu
distana pe care oxigenul difuzeaz n timpul (timpul de
omogenizare a concentraiei). S se stabileasc expresia d n funcie
de coeficientul de difuzie a oxigenului n esuturi, D, de raza
capilarului, r, i de Pd.
III. n prezena curgerii, pentru ca oxigenul s difuzeze eficient
spre esuturi, trebuie s staioneze n capilare un timp t > 2. S se
gseasc expresia vitezei maxime a sngelui n capilare .
IV. n realitate, pentru a studia difuzia oxigenului n plmni
trebuie s se in cont i de captarea sa de ctre esuturi . Pentru
simplificare se consider numai difuzia pe direcia Ox. Se noteaz
consumul de oxigen: fO2
C
2C
Legea de variaie a concentraiei este:
= D 2 f O2
t
x
n capilare concentraia este constant, C0.
S se arate c, n starea staionar, concentraia n esutul
situat ntre dou capilare aflate la distana d are expresia:
2 x 2 f O2 d 2
C( x )
= 1 1
C0
d 8DC0
cnd originea axei x se afl la jumtatea distanei dintre capilare.
S se traseze curba pentru diferite valori ale fO2 .

88

Figura 17 - Transpotul oxigenului in tesuturi

I. Conform legii I Fick, densitatea fluxului de particule este:

dC
js = D
dx
n regim staionar gradientul concentraiei este constant n
[C( t ) Cc ]
peretele capilar i relaia devine: js = D
, unde x este
x
grosimea peretelui capilar.
Dac n este numrul de pori pe unitatea de suprafa a
peretelui i a raza unui por, atunci densitatea fluxului spre esuturi
este:
j*s = n*a2*DC/x = Pd C, (Pd = n*a2*D /x)
Fluxul prin ntreaga suprafa a peretelui capilar este:
J*s = 2rl j*s = 2rl Pd C
Aceast cantitate reprezint numrul de molecule de oxigen
care traverseaz membrana n unitatea de timp: J*s = -dNc/dt.
N
N
2. Concentraia n capilar este: Cc = c = 2c N c = r 2 lCc
r l
Vc
nlocuind aceast expresie n cea a fluxului:
J*s = 2rl Pd C =- r2ldCc/dt
dCc d ( Cc Ct )
2P
=
= d ( Cc Ct ) are soluia:
Ecuaia diferenial
dt
dt
r

2 Pd t
r

Cc Ct = Ke
2Pd/r reprezint o constant i se noteaz cu .
II. Distana pe care difuzeaz oxigenul: d2 = 2D = Dr/Pd
III. Sngele trebuie s strbat capilarul n timpul 2, viteza
maxim fiind :
l * Pd
vm = l * 2 =
r
Viteza sngelui n capilar este n mod normal 0.5mm/s.
89

IV. n stare staionar

2C
2C
f O2
C
=0 D

f
=
0

=
O2
t
D
x 2
x 2
C
fO
Prin integrare se obine :
= 2 x+ A
x
D
f
1 O2 2
Integrnd i a doua oar C =
x + Ax + B
2 D
unde A i B sunt constante de integrare care se determin din
condiiile limit.
Astfel, pentru x = d/2 , C = C0
1 f O2 d 2
d
C.L.1. x = d/2 C0 =
+A +B
2 D 4
2
2
f
d
1 O2 d
C.L.2. x = - d/2 C0 =
A +B
2 D 4
2
2
1 f O2 d
Se obine A = 0 i C0
=B
2 D 4
Revenind la expresia concentraiei :

1 f O2 2
d 2 f O2
d 2 f O2
x 2 f O2
C=
x + C0
= C0 1
+

2 D
8 D
8 DC0
2 DC0

2
C( x)
d 2 f O2 x
= 1

1
8 DC0 d / 2
C0
Reprezentnd grafic aceast funcie se obine o familie de
parabole pentru diferite valori ale raportului d2fO2/ 8DC0. Funcia
prezint un minim, care este cu att mai jos cu ct consumul de
oxigen, fO2, este mai mare.
C( x)
d 2 f O2

= 1
8 DC0
C0 min

Figura 18 - Variaia concentraiei oxigenului

90

3.9.3 Hemodializa
Se consider un model simplificat al unui rinichi artificial3. Fie
dou compartimente separate printr-o membran permeabil pentru
uree, a crei suprafa este S = 1m2. n compartimentul I se gsete
un volum V1 de snge de epurat, iar n compartimentul II - un volum
V2 de lichid de dializ. Concentraia ureei n lichidul de dializ se
consider neglijabil n timp. Permeabilitatea membranar a ureei
este
Pd = 4 * 10-6 ms-1.
Probleme:
1. Debitul masic iniial de uree extras de la un bolnav care are
uremia 4 gl-1.
2. Expresia clearence-ului n funcie de Pd.
3. Variaia concentraiei ureei n snge C1(t) n funcie de
concentraia iniial i de Cl.
4. Volumul V1 de epurat corespunde volumului total al apei din
corp i este egal cu 50. l. n ct timp uremia va ajunge la valoarea
normal, 0.4g/l?
1. Masa de uree care traverseaz membrana permeabil n
unitatea de timp este:
dm
= Pd SC = Pd S ( C1 C2 )
dt
Deoarece V2 >> V1 i C2 se neglijeaz, C2 0
dm
= Pd SC1 t = 0 = 4 *10 6 *1 * 4 *103 = 16 *10 3 [ g / s]
dt
2. Clearence
Concentraia ureei n snge este C1, iar din snge trece n
lichidul de dializ, n unitatea de timp o cantitate dm de uree
dm
P SC
Cl = dt = d 1 = Pd S = 4 *10 6 [ m3 / s] = 240[ ml / min]
C1
C1
3. Se exprim debitul masic n funcie de volumul V1
d (V1C1 )
dC
dm
=
= V1 1
dt
dt
dt
91

Dar

dm
= ClC1 .
dt

Se obine o ecuaie diferenial V1

dC1
+ ClC1 = 0 care are soluia:
dt

Clt
V1

C1 ( t ) = Ae .
Constanta de integrare A se determin din condiia iniial:
t = 0, C1(0) = A.

Clt
V1

Variaia concentraiei ureei n snge este C1 (t ) = C1 (0)e .

Determinarea timpului n care uremia ajunge la valoarea
normal:
Clt
Clt

C1 (t )
V1
C1 (t ) = C1 (0)e

= e V1
C1 (0)
V1 C1 ( 0) 50 * 10 3
4
t=
=
= 28750[ s] = 8h
ln
6 ln
Cl C1 (t )
4 * 10
0.4
Modelul este mult simplificat. S-a presupus c cele dou
compartimente conin volume foarte mari de lichid i sunt statice dar,
n realitate, cele dou compartimente sunt mult mai reduse i fluidele
sunt n micare.

92

FARMACOCINETIC

93

94

4. ANALIZA FARMACOCINETIC

Analiza farmacocinetic realizeaz modelarea matematic a

profilului unui medicament n organism (absorbie, distribuie,
biotransformare, excreie).
Modalitatea clasic de descriere a
cineticii medicamentelor n organism utilizeaz reprezentarea
organismului sub forma unuia sau a mai multor compartimente, chiar
dac aceste compartimente sunt lipsite de corespondent fiziologic
sau anatomic47. O abordare alternativ, farmacocinetica fiziologic,
reprezint organismul printr-o serie de ecuaii de echilibrul de mase,
care descriu fiecare organ sau esut pe baza unor consideraii
fiziologice. Farmacocinetica clasic are la baz cteva ipoteze care
nu sunt necesare n cazul modelelor fiziologice. n condiii ideale,
modelele fiziologice au putere predictiv a concentraiilor tisulare,
ceea ce reprezint un avantaj fa de modele clasice. Frecvent ns,
parametrii modelelor fiziologice au valori inexacte sau necunoscute.
4.1 Farmacocinetica clasic
modele farmacocinetice compartimentale
Obinerea de concentraii biologice tisulare ale unei anumite
substane n vederea corelrii sale cu tipul, intensitatea i durata
activitii biologice sau farmacodinamice induse este frecvent dificil.
Cea mai simpl i mai puin invaziv metod de obinere de date
asupra absorbiei, distribuiei, biotransformrii i excreiei unui
compus este prelevarea de probe de snge total sau plasm. Dac
se presupune existena unui echilibru dinamic ntre concentraia n
fluidul biologic prelevat i concentraia la nivel tisular, orice
modificare la nivel tisular se reflect ntr-o modificare proporional n
fluidul prelevat. Aceste modificri pot fi descrise utiliznd modele
matematice relativ simple.
Modelele farmacocinetice compartimentale sunt constituite
dintr-un compartiment central reprezentat de snge, plasm sau
47

Craig CR, Stitzel RE, Modern Pharmacology with Clinical Applications, 5th ed., 2005.
95

esut, n care distribuia uniform i echilibrarea cu substana

administrat se realizeaz rapid48. Compartimentul central este
interconectat cu mai multe compartimente periferice reprezentnd
esuturi n care echilibrarea se realizeaz mai lent.
Substana este administrat la nivelul compartimentului central
i se distribuie ntre compartimentul central i compartimentele
periferice. Procesul de eliminare se realizeaz la nivelul compartimentului central, care se presupune c include esuturi cu perfuzare
intens, capabile de eliminarea substanei (de ex. ficat, rinichi). Unul
din avantajele modelelor farmacocinetice compartimentale care
deriv din aceast descriere o reprezint faptul c nu necesit
informaii despre structura anatomic sau fiziologic implicat.
Analiza compartimental permite evaluarea i prezicerea cantitativ
a concentraiilor plasmatice ale unei anumite substane, a evoluiei
sale la nivelul organismului pentru diferite doze i scheme
farmacografice, precum i a proceselor de acumulare ce nsoesc
administrrilerepetate.
4.1.1 Descrierea modelului monocompartimental
Analiza farmcocinetic cea mai simpl presupune determinarea
concentraiei plasmatice a unui xenobiotic la diferite momente de la
administrarea prin injectare n bolus. Dac valorile concentraiilor
obinute, n reprezentare semilogaritmic funcie de timp sunt fitate
de o dreapt, cinetica poate fi descris de modelul monocompartimental49. Este cazul medicamentelor pentru care procesele de
distribuire uniform i echilibrare a concentraiei ntre snge i
segmentele tisulare periferice se desfoar cu o vitez mult mai
mare dect procesul de eliminare. Modelul monocompartimental
descrie astfel organismul ca o singur unitate omogen relativ la
substana administrat. Nu presupune o concentraie omogen a
medicamentului n ntreg organismul, ci doar c modificrile sesizate
la nivelul sngelui sunt proporionale cu modificrile produse la
nivelul esuturilor, ntre cele dou stabilindu-se rapid un echilibru
dinamic50.

48

Mazumdar J: An Introduction to Mathematical Physiology and Biology, 11-32, (1989).

William S.: Mathematical Techniques for Biology and Medicine, 161-208, (1996).
50
Aiache J.M, Besner J.G, Buri P., Leblanc P.P., Lesne M.: Traite de Biopharmacie et
Pharmacocinetique, ed., 44 47, (1990)
96
49

n acest caz, profilul farmacocinetic este descris de urmtoarea

ecuaie:
dC
dC

= k el C ;
= k el dt
C = C o e kel t ;
C
dt

unde C este concentraia substanei n fluidul biologic prelevat,

la momentul t, C0 este concentraia iniial (imediat dup
administrare, t=0), iar kel este constanta de eliminare de ordin 1
(uniti timp-1).

Figura 19 Evoluia concentraiei plasmatice a unui medicament

i calculul kel model monocompartimental

4.1.2 Descrierea modelului bicompartimental

Administrrea i.v. n bolus a unor medicamente conduce
frecvent la obinerea unui profil farmacocinetic neliniar. Este cazul
substanelor pentru care distribuia periferic i realizarea echilibrului
dinamic reprezint procese mai lente. Curbele obinute prin
reprezentarea semilogaritmic a concentraiilor funcie de timp impun
o abordare multicompartimental, utiliznd ecuaii matematice
multiexponeniale51.
n cazul modelului bicompartimental, evoluia concentraiei este
descris de doi termeni monoexponeniali
C = A e t + B e t
unde A i B sunt constante de proporionalitate, iar i sunt
constantele de vitez ale proceselor de distribuie i eliminare de
ordin 1. De remarcat c profilul farmcocinetic cuprinde n acest caz
dou segmente ce corespund celor dou faze de evoluie: faza de
distribuie i faza de post-distribuie eliminare. Evaluarea corect a
51

William S.: Mathematical Techniques for Biology and Medicine, 84-109, 161-208,
(1986).
97

fazei de distribuie este dependent de schema de prelevare a

probelor biologice. Distribuirea rapid n teritorii tisulare periferice
este sesizat doar prin prelevare la intervale scurte de timp postadministrare, n caz contrar datele indicnd eronat o evoluie conform
modelului monocompartimental (kel n modelul monocompartimental
este echivalentul n modelul bicompartimental).

Figura 20 Evoluia concentraiei plasmatice a unui medicament

i calculul kel model bicompartimental

Frecvent sunt sesizate cazuri n care procesul de distribuie n

compartimente tisulare superficiale este urmat de procese de redistribuire n compartimente tisulare profunde24. Procesul de
eliminare este astfel urmat de o eliminare trzie (este cazul
aminoglicozidelor care sufer o redistribuire i fixare la nivel renal,
proces responsabil de nefrotoxicitatea acestor antibiotice). n aceste
cazuri sunt utilizate modele multicompartimentale deschise,
principiile de analiz farmacocinetic fiind similare modelului
bicompartimental, ns expresia matematic devine mult mai
complex ( C (t ) = A e t + B e t + D e t + ... ).
4.1.3 Eliminarea
Eliminarea medicamentelor din organism se realizeaz prin
procese de biotransformare i excreie. n cazul modelului
monocompartimental, eliminarea reprezint un proces de ordinul 1,
viteza de eliminare fiind proporional cu cantitatea de medicament
existent n organism n acel moment.
Ecuaia monoexponenial descris n cazul modelului
monocompartimental
C = C o e kel t
conduce prin logaritmare la o ecuaie de ordinul 1, y = ax + b:
log C = log C o (k el / 2.303) t sau ln C = ln C 0 k el t
98

Reprezentarea grafic a lnC n funcie de timp este o dreapt

care se determin prin metoda celor mai mici patrate, cu panta kel i
ordonata la origine lnC0.
Matematic, fracia de medicament remanent n organism la
momentul t, C/C0, este determinat dup determinarea kel, utiliznd
ecuaia:
C o / C = anti log[(k el / 2.303) t ] sau C o / C = anti ln( k el / t )
De remarcat dependena fraciei remanente de constanta de
eliminare, kel, i independena fa de doza administrat.
4.1.4 Volumul aparent de distribuie
Reprezint un parametru care coreleaz doza administrat cu
valoarea concentraiei determinat de administrarea acestei doze n
organism52,53. Conform definiiei, este un spaiu (volum) virtual, n
care medicamentul se distribuie uniform, aproape instantaneu,
realiznd o concentraie egal cu concentraia n fluidul biologic
(plasm, snge). Are uniti de msur l sau ml pe kg corp. Prin
analogie, volumul unui rezervor de capacitate necunoscut umplut cu
un fluid poate fi determinat prin dizolvarea i determinarea
consecutiv a concentraiei unei substane perfect solubile n fluidul
respectiv. Este un volum aparent, necorelat direct cu parametrii
fiziologici ai organismului, fiind puternic influenat printre altele de
caracteristicile de distribuie (intravascular, interstiial, intracelular),
caracteristicile lipo / hidrofile sau de procentul de legare proteic ale
substanei administrate.
Volumul aparent de distribuie nu reprezint deci un volum
biologic real. n cazul substanelor cu afinitate i fixare tisular
crescut, Vd depete volumul total de snge i chiar volumul apei
totale (n cazul digoxinei, 500 l). n cazul substanelor cu legare
proteic crescut, volumul de distribuie prezint valori foarte mici.
Expresia volumului aparent de distribuie este urmtoarea:
Dozai.v.
Vd =
ASC 0
52

Rescigno, A ; Lambrecht, RM ; Duncan, CC: Mathematical methods in the formulation

of pharmacokinetic models, in Lambrecht, Rescigno (eds.), Tracer kinetics and physiologic
modeling, Berlin, Springer-Verlag, 59-119.
53
Mehvar R., Interdependecy of pharmacokinetic parameters: A chicken-and-egg problem?
Not!, J.Pharm.Pharmaceut.Sci., 9(1): 113-118, (2006).
99

unde Dozai.v. reprezint doza administrat i.v., respectiv

cantitatea de medicament presupus / evaluat la momentul
administrrii (t=0), este constanta de eliminare, iar ASC0 este aria
de sub curba concentraie timp extrapolat la infinit
(produsul ASC0 reprezint concentraia medicamentului n fluidul
biologic)53. Astfel, volumul aparent de distribuie mai poate fi definit
ca raport ntre doza administrat i concentraia pe care o determin
n organism.
Pentru modelul monocompartimental, cu administrare
intravascular:
Dozai.v.
, C0 fiind obinut prin extrapolarea curbei ce
Vd =
C0
descrie profilul farmacocinetic pentru t=0. Dac parametrul kel poate
fi utilizat n cazul modelului monocompartimental pentru evaluarea
fraciei de medicament remanent ntr-un anumit moment n
organism, Vd este utilizat pentru evaluarea cantitii remanente,
VdCp(t), unde Cp(t) reprezint concentraia plasmatic la momentul t.
4.1.5 Clearance
Reprezint un parametru farmacocinetic deosebit de important,
ntruct descrie viteza de eliminare a medicamentelor n organism.
Clearance-ul sistemic, total (ClT), este definit ca volumul de fluid
din care medicamentul a fost epurat, n unitatea de timp (uniti
volum / timp / kg corp, ml/min/kg sau l/h/kg). ClT este suma
contribuiilor tuturor sediilor de epurare din organism:
ClT = ClI + Cl H + Cl P + Cl R + ... = ClI + Cl nI = ClH + Cl nH = ClR + Cl nR = ...
unde Cl I / H / P / R / este clearance-ul intestinal, hepatic,
pulmonar, renal etc.
De remarcat c, n cazul n care un anumit anumit organ are
contribuie major la epurarea medicamentului de organism
(medicamente cu eliminare preponderant renal sau pulmonar etc.),
ClT poate fi exprimat ca sum a clearance-ului organului respectiv i
a contribuiilor minore specifice celorlalte organe (Cl renal nonrenal
etc.).

100

Consecutiv administrrii i.v. in bolus:

Dozai.v.
,
respectiv
ClT = Vd k el
pentru
modelul
ClT =
ASC 0
monocompartimental,
i ClT = Vd pentru modelul bicompartimental.
Clearance-ul plasmatic (Clp) este definit ca volumul de plasm
din care medicamentul a fost epurat, n unitatea de timp (uniti
volum / timp, ml/min sau l/h).
Clearance-ul unui anumit organ (Clorg) indic eficiena n
procesul de epurare a plasmei. Este descris de formula:
C Cv
,
Cl org = Q a
Ca
unde Ca i Cv reprezint concentraiile aferente i eferente
organului respectiv, prin intermediul arteriolelor, respectiv venulelor
care conecteaz organul respectiv la sistemul circulator, iar Q este
fluxul sangvin la nivelul organului respectiv.
Gruparea termenilor din expresia de mai sus permite definirea a
nc doi termeni:
- vepurare= Q (C a C v ) , viteza de epurare a plasmei de ctre
organul respectiv;
C Cv
- Eorg= a
, coeficientul de extracie al organului respectiv.
Ca
Corelat cu Clorg, este utilizat clearance-ul intrisec (Clint sau Cli),
un estimator al capacitii intrinseci de epurare, specific organului
respectiv (parametru important n realizarea scalrilor alometrice)28.
Clorg este dependent astfel att de capacitatea sa intrinsec de
epurare, ct i de perfuzare:
Cl org
Cl int
, respectiv Cl int = Q
Cl org = Q
Cl int + Q
Q Cl org
Cnd Clint << Q, Clorg este independent de valoarea fluxului
sangvin.
Cnd Clint >> Q, Clorg este dependent de valoarea fluxului
sangvin (fr a depi aceast valoare), distribuirea medicamentului
ctre organul de epurare putnd constitui etapa limitant a vitezei de
epurare54.
54

Wilkinson GR., Shand DG. A physiologic approach to hepatic drug clearance. Clin
Pharmacol Ther 18 , 77-90, 1975.
101

4.1.6 Timpul de njumtire

Timpul de njumtire este definit ca timpul reducerii cu
jumtate a concentraiei plasmatice. Este un parametru
farmacocinetic compozit, dependent att de volumul aparent de
distribuie, ct i de clearance53.
V
T1 / 2 = 0.693 d
Cl
Astfel, n interpretarea valorilor T1/2, trebuie inut cont de
caracteristicile i factorii care influeneaz procesele de distribuie i
eliminare. Pentru o valoare dat a volumului aparent de distribuie,
valori crescute al Cl induc valori reduse ale T1/2, iar pentru valori fixe
ale Cl, Vd este nsoit de un T1/2 mare.
T1/2 poate fi calculat din reprezentarea grafic logC=f(t), n cazul
unei cinetici de ordin 1 timpul necesar scderii cu jumtate a
concentraiei plasmatice fiind constant. De asemenea, poate fi
calculat dup evaluarea constantei de eliminare:
T1 / 2 = 0.693 k el = 0.693
n cazul cineticii de ordin 1 (cineticii liniare de eliminare), un
medicament nu este niciodat eliminat complet din organism, iar T1/2
este independent de doza administrat. Din punct de vedere practic,
dup 7 T1/2, este eliminat 99.2% din medicamentul administrat, ceea
ce poate fi considerat o eliminare complet55.
4.1.7 Cinetici de saturare
Distribuia i eliminarea reprezint procese de ordinul 1 n cazul
majoritii medicamentelor administrate n doze uzuale. Creterea
dozei poate determina n anumite cazuri modificri ale Vd sau Cl,
datorate saturrii unor verigi ale proceselor pe care le exprim
cantitativ. Metabolizarea, transportul activ sau legarea proteic
reprezint procese ce pot fi saturate. Saturarea determin
transformarea cineticii tipice de ordin 1 n cinetic de ordin 0. Este
nsoit de modificri calitative i/sau cantitative ale parametrilor
farmacocinetici sau ale rspunsului farmacodinamic (creterea
timpilor de reziden, creterea concentraiei la locul de aciune,
55

Perrier D., Gibaldi M.. Clearance and biological half-lives as indices of intrinsec hepatic
metabolism. J Pharmacol Exp Ther 191,17-24,1974
102

creterea intensitii sau duratei de aciune, modificarea rspusului

biologic sau farmacodinamic etc.). Un exemplu tipic este depirea
valorii Km (concentraia care determin desfurarea procesului
enzimatic cu o vitez egal cu jumtate din rata metabolic maxim,
Vmax), caz n care se constat tranziia de la cinetica de ordin 1 ctre
o cinetic combinat, de tip Michaelis-Menten, cu o faz tipic de
V C
dC
= max
).
platou (
dt
Km + C
Indicii ale unei cinetici de saturare:
-scderea concentraiei nu este exponenial;
-lipsa de proporionalitate ntre ASC0 i doza administrat;
-triada kel (), Vd, Cl se modific prin creterea dozei (sunt
dependente de doz);
-modificri calitative sau cantitative ale produilor de excreie,
prin creterea dozei;
-autoinhibiia, autoinducia, inhibiia sau inducia ncruciat
suspectate n cadrul proceselor de biotransformare sau transport
active;
-modificri neproporionale ale curbei doz-efect prin creterea
dozei peste nivelul la care saturarea devine evident.
Prin saturare, cinetica de eliminare de ordin 1 se transform n
cinetic de ordin 0.
Caracteristicile proceselor ce se desfoar conform unei
cinetici de ordin 0:
-aspectul liniar al reprezentrii grafice C=f(t);
-cantitatea de substan eliminat sau viteza de eliminare sunt
constante, independente de doz sau de fracia remanent;
-nu pot fi evaluate valori ale T1/2 sau ke.
Caracteristicile proceselor ce se desfoar conform unei
cinetici de ordin 1:
-aspectul liniar al reprezentrii grafice logC=f(t);
-viteza de eliminare este direct dependent de cantitatea sau
de fracia remanent;
-triada kel (), Vd, Cl sunt independente de doz;
-fracia de substan eliminat este constant n timp.

103

Figura 21 - Evoluia valorilor parametrilor farmacocinetici kel (), Vd, Cl

prin trecerea de la o cinetic de ordin 1 (A) la o cinetic tipic de saturare (B)

4.1.8 Evaluarea biodisponibilitii

Biodisponibilitatea reprezint un parametru farmacocinetic
specific fiecrei substane, exprimat prin cantitatea i viteza cu care
aceast substan (condiionat ntr-o form farmaceutic sau nu)
consecutiv administrrii la un anumit nivel, este eliberat i absorbit
n circulaia sistemic. Experimental, biodisponibilitatea poate fi
evaluat pe baza criterilor farmacocinetice (determinarea evoluiei
concentraiei n fluide biologice, n timp, consecutiv administrrii) sau
farmacodinamice (cuantificarea efectelor n timp, consecutiv
administrrii). Dozele administrate nu trebuie s conduc la cinetici
de saturare sau doz-dependente54.
Biodisponibilitatea se exprim uzual ca raport al ariilor de sub
curba concentraie-timp obinute dup administrarea pe o anumit
cale de administrare raportate la o cale de administrare de referin.
Calea de referin absolut, cu biodisponibilitate maxim, este calea
intra-arterial, substana fiind introdus direct n sngele circulaiei
arteriale i evitnd astfel etapa de absorbie sau de prim-pasaj.
Frecvent se utilizeaz administrarea intravenoas, mai uor de
abordat56.
56

Grecu I., Sandulescu R., Echivalenta medicamentelor, Ed.Dacia (1985).

104

Prin urmare, biodisponibilitatea dup administrarea oral este

definit ca:
ASC po
Doza po
ASC po Dozaiv
=
ASCiv
Doza po ASC iv
Dozaiv
unde:
ASC po - aria de sub curba obinut dup administrarea oral;
F=

Doza po - doza administrat oral;

ASCiv - aria de sub curba obinut dup administrarea
intravenoas;
Dozaiv - doza administrat intravenos;
Biodisponibilitatea (F) reprezint astfel un parametru
adimensional, fracia de medicament ce ajunge la nivelul circulaiei
sistemice, cu valori ntre 0 i 1 (sau 0% i 100%), Coreleaz doza
administrat cu concentraia la nivelul substratului efector. Pentru o
absorbie oral complet, F=1. Pentru majoritatea medicamentelor
ns, F<1, ntruct nglobeaz influena formulrii farmaceutice, a
caracteristicilor substanei i a barierelor fiziologice ale organismului.

105

4.2 Rezolvarea ecuaiilor farmacocinetice

Ecuaiile farmacocineticii liniare sunt ecuaii difereniale ce
descriu evoluia concentraiei medicamentului n organism pe baza a
2 ipoteze:
H1: Medicamentul se distribuie n organism ntre diferite volume
numite compartimente. n cadrul fiecrui compartiment concentraia
nu depinde de spaiu, fiind aceeai n tot compartimentul. Orice
perturbare a concentraiei ntr-un punct se propag rapid prin difuzie
n ntreg compartimentul.
H2: Echilibrul ce se stabilete este dinamic, transferul la
frontiera ntre compartimente producdu-se permanent n ambele
sensuri. Cantitatea de substan activ care prsete un
compartiment este proporional cu concentraia n acesta.
4.2.1 Modelul monocompartimental - administrare intravenoasa
4.2.1.1 Administrarea rapida bolus
modelul este cel mai simplu cu putinta

Figura 22 Model monocompartimental administrare i.v. bolus

Concentratia la momentul initial este egala cu raportul intre

doza administrata D si volumul de distributie Vd:
D
c ( 0 ) = c0 =
Vd
Ecuatia diferentiala asociata este:
dc
= ke c
dt
care, dupa aplicarea transformatei Laplace, devine
pc c0 = ke c .

106

Rezolvand in raport cu c se obtine:

c0
c=
p + ke
1
este
Deoarece originalul functiei
p + ke

eke t

vom avea:

c( t) =c0 eke t

Validitatea modelului se verifica foarte usor - dupa logaritmare

lnc( t) =lnc0 ket

si reprezentarea ln c in functie de t. Daca datele se inscriu pe o

dreapta panta acesteia este ke , iar ordonata la origine ln c0 .
4.2.1.2 Cazul administrarii in perfuzie lenta.
Presupunerea ca medicamentul este administrat in perfuzie o
perioada mai mare de timp T, cu o rata constanta q (masa / timp)

Figura 23 Model monocompartimental administrare in perfuzie lenta

c0 este acum zero si deci ecuatia diferentiala asociata modelului

este:
dc q
= ke c
dt Vd
1
Aplicand transformata Laplace si tinand cont ca (1)= , se obtine:
p
q
pc 0 =
ke c
Vd p
si deci

107

q
Vd p
c=
p ( p + ke )
Cautam o descompunere de forma:
q
Vd p
A
B
= +
p ( p + k e ) p p + ke
Aducand la acelasi numitor si egaland numaratori se obtine
q
A ( p + ke ) + Bp =
Vd p
q
q
Pentru p = 0 se obtine Ake =
deci A =
Vd p
keVd
q
iar pentru p = - k e se obtine B =
.
keVd
A
B
Dar, originalul functiei +
este A + Be ke t , deci
p p + ke
q
1 e ke t
c (t ) =
Vd p
Atunci cand t tinde la zero se obtine c(0) = 0.
Cand t concentratia nu creste indefinit, ci tinde asimptotic
q
la o valoare de stare stationara
.
Vd p
Se pune problema determinarii constantelor ke si Vd din datele
de
concentratie
plasmatica
obtinute
dupa
administrarea
medicamentului in perfuzie cu rata q.
Scriem c ( t ) in forma:

c (t ) =

q
q

keVd keVd

eke t .

Dar, din evaluarea valorii asimptotice a lui c ( t ) se poate estima

constanta:

S=

q
.
keVd

Inlocuind in expresia lui c ( t ) se obtine:

108

S c (t )
S c
= e ket si
= ke t
S
S
S c
Deci ke se poate estima din panta dreptei ln
in functie de t.
S
Avand S si ke , se poate estima Vd :
q
q
S=
Vd =
keVd
ke S
Cunoscand aceste constante pentru un pacient dat, se poate
calcula rata perfuziei pentru a asigura o concentratie de echilibru
dorita. Perfuzia nu poate dura prea mult si, dupa un interval de timp
T ea este oprita. Dupa oprire concentratia scade exponential pornind
de la valoarea la momentul T:

c( t +T) =c(T) eke (tT) =

q
1ekeT eke (tT)
kV
e d

4.2.1.3 Administrarea bolus plus perfuzie

Am aplicat pana acum principiul superpozitiei solutiilor, adica
ipoteza ca dozele administrate separat se.elimina independent.
In cazul administrarii bolus plus perfuzie cu rata q, concentratia
va data de suma celor doua solutii prezentate anterior:

c( t) =c0 eke t +

q
1ekeT
kV
e d

4.2.2 Modelul monocompartimental

-administrare extravasculara
Se considera un medicament administrat extravascular
(intramuscular, subcutan, rectal sau oral) care se distribuie numai in
compartimentul central, apos, intra si extracelular. Intre sange si apa
intra si extracelulara se stabileste foarte rapid echilibrul si se poate
aproxima ca medicamentul urmeaza un model farmacocinetic
monocompartimental, reprezentat in figura 24.

109

Figura 24 Modelul monocompartimental cu administrare extravasculara

De la locul administrarii substanta activa, pentru a ajunge in

plasma , sufera un proces de absorbtie. Se considera ca este un
proces de ordinul I si viteza lui este exprimata prin constanta
aparenta de absorbtie, ka. Aceasta constanta, ka, exprima viteza cu
care substanta activa este indepartata din depozitul creat la locul de
administrare si totodata viteza cu care ea apare in plasma.
Se considera ca la locul administrarii concentratia initiala este
c0, iar in sange, fiind la prima administrare concentratia initiala este
0.
c1(0) = c0 , c2(0) = 0.
Conform axiomelor farmacocineticii liniare, cantitatea de
substanta activa ce paraseste un compartiment este proportionala cu
cantitatea existenta in acel compartiment si deci variatia concentratiei
in timp poate fi descrisa de urmatoarele ecuatii diferentiale:
dc1

dt = k a c1

(1)

dc
2

= k a c1 k e c 2
dt

Sistemul va fi rezolvat prin metoda transformatei Laplace.

Definitia transformatei Laplace este:

L( f (t )) = f (t )e pt dt = F ( p )
0

Deoarece functia cu care lucram este concentratia c(t) iar c si C

sunt mai greu de distins (cel putin in prezentarile scrise de mana)
vom schimba notatia uzuala si vom scrie in continuare
L( f (t )) = f ( p ) = f
Aplicand direct definitia se verifica doua proprietati de care
avem nevoie in rezolvarea ecuatiilor farmacocineticii si anume:
transformata unei functii derivate este:
110

L(c' (t )) = pc c(0)
iar transformata unei functii exponentiale este:
1
L(e t ) =
p +
Aplicand transformata Laplace sistemului (1) se obtine:
pc1 c0 = k a c1
( p + k a )c1 = c 0

pc 2 = k a c1 k e c 2
k a c1 + ( p + k e )c 2 = 0
c0
Din prima ecuatie rezulta c1 =
.
p + ka
Stiind ce 1/(p+) este transformata Laplace a functiei e-t se
obtine
c1 (t ) = c 0 e k a t
adica la locul administrarii concentratia scade exponential.
Pentru a afla c 2 se rezolva sistemul cu regula lui Cramer:
c2 =

p + ka

c0

ka

p + ka

ka

p + ke

k a c0
( p + k a )( p + k e )

Pentru a afla functia original se cauta o descompunere de

forma:
A
B
c2 =
+
( p + ka ) ( p + ke )
k a c0
A
B
deci
=
+
( p + k a )( p + k e ) ( p + k a ) ( p + k e )
Aducand la acelasi numitor si egaland numaratorii se obtine
identitatea:
p
k a c0 = A( p + k e ) + B( p + k a )
Dand in particular lui p valoarea -ka se obtine imediat valoarea
lui A:
k c
A= a 0
ke ka
k c
Similar pentru p = -ke rezulta B = a 0 = A si deci am
ke ka
obtinut:
111

Deci

c2 =

Si, deoarece

c 2 (t ) =

k c
A
B
+
= a 0
( p + ka ) ( p + ke ) ke ka

1
1

(
)
(
)
+
+
p
k
p
k
a
e

1
este transformata lui e t :
(p + )

k a c0
e k at e ket .
ke ka

Reprezentarea grafica (figura 25) a acestei functii duce la o

curba care porneste din 0, creste pana la o valoare maxima, apoi
scade exponential spre 0, curba numita in practica farmacocinetica
curba absorbtie eliminare.

Figura 25 Curba absorbtie eliminare

Solutia obtinuta, desi este derivata in conditii foarte restrictive

(in fond foarte putine medicamente urmeaza un model
monocompartimental) este foarte des aplicata in practica si constituie
baza pentru aproape toate calculele de individualizarea tratamentului
medicamentos in functie de parametrii farmacocinetici individuali in
cadrul serviciilor de farmacie clinica.
4.2.3 Modelul bicompartimental deschis
cu administrare extravasculara
Considerarea organismului ca un singur compartiment
reprezinta o simplificare drastica. Astfel, pentru a se absorbi bine,
substantele medicamentoase ar trebui sa fie solubile in membranele
celulare si deci lipofile, iar pentru a ramane in sange in concentratii
mai mari, ar trebui sa fie hidrofile. Practic toate medicamentele sunt
amfifile, avand o parte hidrofila si o parte lipofila. Ca urmare a
112

caracterului partial lipofil, ele se vor repartiza si in lipidele

organismului si nu vor mai respecta modelul monocompartimental.
Se considera un medicament administrat extravascular care se
distribuie in doua compartimente, pe care le vom numi generic sange
si lipide .
Schema modelului bicompartimental este prezentata in figura 26.

C1

(lipide)

(snge)

(locul administrrii)

ka

C2

k23
C3
k32

ke
Figura 26 Modelul bicompartimental deschis cu administrare extravascular

Se noteaza cu c1 concentratia substantei active la locul

administrarii, cu c2 concentratia substantei active in sange si cu c3
concentratia in lipide.
Conditii initiale :
Se considera ca la locul administrarii concentratia initiala este
c0, iar in sange si in lipide concentratiile initiale sunt 0 (consideram
cazul primei administrari).
c1(0) = c0 , c2(0) = 0, c3(0) = 0.
Conform axiomelor farmacocineticii liniare, variatia concentratiei
in timp se exprima prin urmatoarele ecuatii diferentiale:

dc1

dt = k a c1

dc 2
(2)
= k a c1 (k e + k 23 )c 2 + k 32 c3

dt

dc3

dt = k 23 c 2 k 32 c3

Dupa aplicarea transformatei Laplace se obtine sistemul:

pc1 c 0 = k a c1

( p + k a )c1 = c0

(
)
(
)
=

+
+

+
+
+

=
p
c
k
c
k
k
c
k
c
k
c
p
k
k
c
k
c
0
2
a 1

a 1
e
e
23
2
32 3
32
2
32 3

pc3 = k 23 c 2 k 32 c3

k 23 c 2 + ( p + k 32 )c3 = 0

Din prima ecuatie rezulta c1 =

c0
c1(t) = c0 e-kat
p + ka
113

adica la locul administrarii concentratia substantei active scade

exponential.
Prin rezolvarea sistemului cu regula lui Cramer se obtine:
p + k a c0
0
ka
k 32
0
c2 =

0
0 p + k 32
2
=
p + ka
0
0

ka
p + k e + k 32
k 32
k 23

k a c0 ( p + k 32 )
( p + )( p + )( p + )

p + k 32

Pentru a afla functia original se cauta o descompunere de forma:

A
B
C
al carei original este cunoscut:
c2 =
+
+
(p +) (p + ) (p + )

c 2 (t ) = Ae t + Be t + Ce t

Se determina constantele A, B, C din identitatea obtinuta prin

aducerea la acelasi numitor si identificarea numaratorilor, valabila
pentru p,
- k a c0 ( p + k 32 ) = A( p + )( p + ) + B( p + )( p + ) + C ( p + )( p + )

k a c0 (k 32 )
( )( )
k a c 0 (k 32 )
pentru p = - B =
( + )( )
k a c 0 (k 32 )
pentru p = - C =
( + )( + )
Deci,
Atunci, pentru p = - A =

c 2 (t ) =

c3 =

k a c0 (k 32 ) t k a c0 (k 32 ) t k a c0 (k 32 ) t
e +
e +
e
( )( )
( )( )
( )( )
p + ka

c0

ka

k 32

k 23
0
0
3
=
p + ka
0
0

ka
p + k e + k 32
k 32
0

unde ,
114

k 23

k a c0 k 23
( p + )( p + )( p + )

p + k 32

si sunt respectiv radacinile ecuatiei = 0 .

Pentru a afla functia original se cauta o descompunere de forma:

A'
B'
C'
c3 =
+
+
(p +) (p + ) (p + )

c3 (t ) = A' e t + B' e t + C ' e t

Se determina constantele A, B, C din identitatea valabila pentru p,
- k a c0 ( p + k 32 ) = A( p + )( p + ) + B( p + )( p + ) + C ( p + )( p + )
k a c 0 k 23
Atunci, pentru p = - A' =
( )( )
k a c 0 k 23
pentru p = - B ' =
( + )( )
k a c 0 k 23
pentru p = - C ' =
( + )( + )
1
Si , deoarece
este transformata lui e t
(p + )

c3 (t ) =

ka c0 k23
ka c0 k23
ka c0 k23
e t +
e t +
e t
( )( )
( )( )
( )( )

Trebuie mentionat faptul foarte important ca, daca in cazul

modelului monocompartimental valorile , si se puteau
calcula ca functii de parametrii farmacocinetici de transfer care au o
semnificatie fizicochimica si fiziologica, valorile , si nu
se mai au o semnificatie fenomenologica directa. In cazul solutiei
obtinute, daca obtinem din analiza datelor experimentale parametrii
, si si valorilor coeficientilor A, B si C, se pot calcula,
in functie de acestia, constantele fenomenologice k ij care pot fi
validate si prin modele in vitro, mult mai accesibile experimental.
Aceasta validare se impune im primul rand din motivul ca solutiile
obtinute pentru parametrii fenomenologici plecand de la cei empirici
de regula nu sunt solutii unice.

115

4.3 Determinarea parametrilor farmacocinetici

4.3.1 Modelul farmacocinetic monocompartimental,
cazul administrarii i.v. in bolus

Doza D
la t=0

V, C

ke

Figura 27 Modelul monocompartimental, administrare i.v. in bolus

4.3.1.1 Determinarea C0 si ke
Variaia concentraiei n timp este descris de funcia:
C (t ) = C 0 e ket ,
unde: C0 concentraia plasmatic a substanei active la
momentul t = 0, [mg/l]
ke constanta de eliminare, exprimat de obicei n minute-1
t timp[minute].

Figura 28 Modelul monocompartimental, variatia concentratiei in timp

dupa administrare i.v. in bolus

Prin logaritmarea expresiei de mai sus se obine

ln C = ln C 0 k e t

116

reprezentarea grafic a lnC n functie de timp este o dreapt

care se determin prin metoda celor mai mici ptrate, cu panta ke i
ordonata la origine lnC0.

Figura 29 Modelul monocompartimental,

reprezentarea grafic a C i lnC n funcie de timp

Determinare constantei de eliminare se poate face prin

determinarea pantei dreptei ce trece prin dou puncte experimentale
date (t1, C1), (t2, C2):

Figura 30 Modelul monocompartimental,

determinarea constantei de eliminare

4.3.1.2 Determinarea timpului de njumtire

Timpul de njumtire (t1/2) este intervalul de timp n care
concentraia substanei active ajunge la jumtate fa de concentraia
inial.
Considernd c C2 = C1/2 i t1/2 = t2-t1
C
ln 1
ln C1 ln C2
ln 2
C2 ln 2
=
=
t1/ 2 =
ke =
t 2 t1
t1/ 2
t1/ 2
ke

117

4.3.1.3 Calculul valorilor de echilibru ale concentraiei

dup administrri repetate, n cazul unui model
monocompartimental, administrare i.v.
Se consider c se administreaz i.v. o cantitate D dintr-o
substan activ. Concentraia substanei active la momentul iniial
este C0 = D/Vd, la t = 0, (Vd volumul de distribuie).
Concentraia substanei active la un moment t, este C(t) = C0 ek t
e.
Se noteaz cu intervalul dintre dou administrri. nainte de a
doua administrare, n organism se ajunge la o concentraie minim a
substanei active, C(_) = C0 e-ke.
Imediat dup a doua administrare, (se administreaz aceiai
cantitate D din substana activ), concentraia substanei active
devine: C(+) = C0 + C0 e-ke = C0 (1 + e-ke)
n cazul celei de a treia administrri, la momentul 2,
concentraiile substanei active nainte i dup administrare vor fi:
C(2_) = C(+)e-ke = C0(1 + e-ke) e-ke = C0 (e-ke + e-2ke)
C(2+) = C0 + C(2_) = C0(1 + e-ke + e-2ke)
La momentul n, concentraiile substanei active nainte i dup
administrare sunt:
1 e nke
-k
-(n-1)k
-k
-k
C(n_) = C0 (1 + e e + + e
e ) e e = C0 e e 1 e k e
1 e ( n +1) ke
-k
-nk
C(n+) = C0 + C(n_) = C0(1 + e e +.+ e e ) = C0 1 e ke
Pentru n (n cazul unui numr foarte mare de administrri),
e-nke 0.

Figura 31 Calculul valorilor de echilibru ale concentraiei dup administrri repetate,

n cazul unui model monocompartimental, administrare i.v

118

n aceste condiii, expresiile concentraiilor minim i maxim sunt:

e ket
1 e ke t
C0

=
Cmax
1 e ke t
Dac se consider c a doua administrare se face cnd
concentraia substanei active este o fracie q din concentraia
iniial, C0.
C() = qC0 cum C() = C0 e-ke, din ultimele dou relaii rezult
e-ke = q.
Concentraia maxim atins n snge la echilibru va fi
C0
C0

Cmax
=
.
ke t =
1 q
1 e

Cmin
= C0

Pentru q se obine Cmax

= C0 .
Pentru a afla dup cte administrri se atinge cu aproximaie
starea de echilibru se calculeaz raportul ntre concentraia maxim
dup n administrri i concentraia maxim dup un numr foarte
mare de administrri .

C
C

n
max

max

C0
=

1 q n +1
1 q
= 1 q n +1
C0
1 q

4.3.2 Modelul farmacocinetic monocompartimental,

cazul administrarii extravasculare
Se consider, n particular, expresia concentraiei ca funcie de
timp n cazul unui model monocompartimental, cazul administrrii
extravasculare
k C
C (t ) = a 0 e ket e k at
ka ke
unde ka constanta de absorbie i ke constanta de eliminare.

119

C1

ka

ke

Figura 32 Modelul monocompartimental, cazul administrrii extravasculare

4.3.2.1 Determinarea constantelor de absorbie i eliminare

Considernd ka > ke, pentru t suficient de mare

k a t >> k e t k a t << k e t e k a t <<< e ket

k C
i se poate aproxima ca C (t ) a 0 e k at = Ae ka t .
ka ke
Prin logaritmare rezult lnC = lnA - ket a crei reprezentare
grafic este o dreapt cu panta ke i ordonata la origine A. Revenind
la expresia lui C,

k a C0
e ket e k a t
ka ke
se noteaz
k C
k C
C1 (t ) = a 0 e ket e k at = a 0 e ket C (t )
ka ke
ka ke
C (t ) =

C1 (t ) = ln A k a t
Dac se reprezint grafic lnC1 n funcie de timp, panta dreptei
este chiar ka.
Se obin rezultate satisfacatoare pentru ka/ke >5.
4.3.2.2 Determinarea tmax

k a C0
e ket e k at se
ka ke
calculeaz timpul la care se atinge concentraia maxim.
Tmax se obine ca timpul pentru care se anuleaz derivata.

n cazul funciei considerate C (t ) =

120

dC
=0
dt
k C
dC
= a 0 k e e ketmax + k a e ka tmax = 0 k e e ketmax + k a e ka tmax = 0
dt k a k e

ka
k
= e (ke k a )t max ln a = (k e k a )t max
ke
ke

k e e ketmax = k a e k atmax
ka
ke
=
(k e k a )
ln

t max

4.3.2.3 Determinarea ariei de sub curb (ASC)

Determinarea ariei de sub curb prin metoda trapezelor
ASC 0 = i =0

(Ci + Ci +1 )(t i +1 t i )

ASC 0 = ASC 0

2
+ ASC

ASC = C (t )dt

Deci ASC 0 = i =0

(Ci + Ci +1 )(t i +1 t i )

+ C (t )dt

2
n cazul modelului monocompartimental, cu administrare
extravascular,

k C
a 0
ASC = C (t )dt =
e ket e k at dt =

k k
a
e

k C
= a 0
ka ke

e ket

k
e

e kat

ka

k C
= a 0
k k
a
e

e ke e k a

k k
e
a

Figura 33 Determinarea ariei de sub curb (ASC) prin metoda trapezelor

121

4.4 Modele farmacocinetice degenerate

cazul metabolitilor nicergolinei
Nicergolina sufera un efect de prim pasaj considerabil, fiind
aproape in intregime transformata in doi metaboliti activi: MELUOL
(10-metoxi-1-metil-9,10-dihidro-lisergol) si LUOL (10-metoxidihidro-lisergol).
Luand in considerare si faptul ca nicergolina are un LogP de
aproximativ 3 si deci se distribuie obligatoriu mai mult in lipide, cel
mai simplu model farmacocinetic al nicergolinei si a celor doi
metaboliti ai sai activi ar fi urmatorul

Figura 34 - Modelul bicompartimental cu administrare extravasculara

pentru nicergolina si metabolitii sai

unde ka este constanta de absorbtiei a nicergolinei, k eN

constanta sa de eliminare renala,

k slN reprezinta coeficientul de transfer intre compartimentul

M
apos si cel lipidic al nicergolinei, k sl reprezinta transferul MELUOL
intre aceleasi compartimente, k eL este constanta de eliminare renala
a

LUOL,

c sM

este

concentratia

MELUOL

in

sange,

c lN , c lM , c lL sunt concentratiile celor trei componenti activi in

lipide, k1m este constanta de metabolizare a nicergolinei la primul
metabolit, k 2m constanta de metabolizare mai departe a acestuia la
LUOL, etc.
122

Pentru o mai buna ilustrare a relatiilor intre componente,

compartimentul central a fost reprezentat de trei ori. In fapt avem in
total numai trei compartimente: intestinul plus doua compartimente
de distributie - sangele si lipidele.
In mod surprinzator, desi modelul farmacocinetic pentru fiecare
metabolit in parte este deosebit de complex, modelarea datele
noastre experimentale au putut fi fitate foarte bine cu solutia unui
model monocompartimental. In vedera explicarii acestui
cmportament pseudomonocompartimental, practic pentru amandoi
metabolitii am incercat o serie de modele simplificate, in anumite
ipoteze privind ierarhiile intre constantele de transfer, intre
constantele de metabolizare precum si intre toate aceste constante
de reactie de ordinul 1.
Intr-o prima instanta am eliminat compartimentul lipidic, in
primul rand deoarece concentratiile in acesta nu pot fi masurate si
analiza datelor este mult prea complexa daca il luam in considerare.
Din cauza ca metabolitii sunt mai putin lipofili decat nicergolina, in
cazul lor aceasta aproximare este mai buna decat in cazul
nicergolinei. Pe de altas parte nicergolina se metabolizeaza foarte
rapid, inainte de a ajunge in circulatia generala si numai o mica parte
din ea poate sa mai ajunga in lipide.
In acest caz modelul se simplifica si devine:

Figura 35 - Modele simplificate pentru nicergolina si metaboliti

Dintr-un punct de vedere restrictionat la farmacocinetica

MELUOL, am putea contopi absorbtia, metabolismul si eliminarea
123

nicergolinei intr-un psudo proces de absobtie, caracterizat de o

constanta k a' sau, si mai mult, sa contopim toate procesele
premergatoare aparitiei LUOL in sange si sa consideram o absobrtie
aparenta caracterizata de k a" .
Aceste contopiri se pot face numai in anumite conditii si numai
pentru perioade scurte de timp.
Experimentele noastre au confirmat datele din literatura privind
ierarhia concentratiilor: concentratia LUOL este mai mare decat
concentratia MELUOL si mult mai mare decat concentratia
Nicergolinei. Ipoteza care ar explica aceasta ierarhie este:
- km1 > ke
- km2 >ke1
Nicergolina conform acestui model trece practic direct din
intestin in metabolitul principal MELUOL , absorbtia ca faza
contopindu-se intr-adevar cu metabolizarea.
Aceasta semnifica faptul ca , in mod practic, nicergolina se
metabolizeaza mult mai repede decat se elimina si modelul care ar
explica evolutia concentratiei celui de al doilea metabolit, LUOL, se
simplifica si devine cel din figura 2 b.
Deci csN ( concentratia medicamentului parinte in sange) trece
in intregime in csM si ke = k eN + k 2m .
Concentratia MELUOL va fi data in acest caz de functia:

c0ka'
(k eN k 2m )t
k a' t
c (t ) = '
e

e
ka (keN + k2m )
1
s

intrucat eliminarea se face pe cai paralele.

Mai departe incluzand si k eM intr-o pseudoconstanta de
absorbtie k a' (neglijand deci si primul pas al metabolismului din
aceea ca viteza metabolizarii de la MELUOL la LUOL, este mare),
obtinem un model de forma 2c.

)[

c0 k m2
(km2 ke2 )t
km2 t
c = 2
e

e
k m k m2 + ke2
L
s

124

FARMACOCINETICA
FIZIOLOGIC

125

126

5. INTRODUCERE N
FARMACOCINETICA FIZIOLOGIC
Definirea farmacocineticii fiziologice
FARMACOCINETICA FIZIOLOGIC ESTE TIINA CARE
PERMITE PREDICIA CLEARANCE-ULUI MEDICAMENTELOR
LA OM DIN EXPERIMENTE IN VITRO I EXPERIMENTE
IN VIVO PE ANIMALE.
Farmacocinetica fiziologica modern ncearc prezicerea
absorbiei, distribuiei, metabolizrii i eliminrii unui medicament
pentru elaborarea schemelor de tratament pentru acesta. Pasul
urmtor ar fi farmacocinetica fiziopatologic.
Farmacocinetica
populaional
ncearc
prezicerea
absorbiei, distribuiei, metabolizrii i eliminrii unei substane la
grupuri de indivizi care au caracteristici comune (tineri, btrni,
subieci cu diferite tipuri de afeciuni, subieci cu particulariti de
metabolizare etc).
Farmacocinetica fizico-chimic combin farmacocinetica
fiziologic i proprietile fizico-chimice ale substanelor active
(solubilitate, disociere, coeficient de partiie etc), rezultnd modele
complexe care permit prezicerea absorbiei, distribuiei, metabolizrii
i eliminrii pentru un medicament dat i elaborarea schemelor
generale de tratament. Farmacocinetica fizico-chimic este un
echivalent al relaiilor de tip cantitativ ntre structura i activitatea
biologic (QSAR). nlocuind activitatea biologic (notat A) cu
proprietile biofarmaceutice (notate B), se obine c farmacocinetica
fizico-chimic este un echivalent al relaiilor de tip cantitativ ntre
structura i proprietile biofarmaceutice (QSBR). n acest scop s-au
ntocmit baze de date farmacocinetice i fiziologice i s-au creat softuri specializate. Rezultatele pozitive sunt foarte numeroase, dar i
insuccesele sunt remarcabile. Se poate afirma c toate prediciile,
inclusiv folosind softuri complexe i avansate, sunt asemntoare
obinerii unui diagnostic cu ajutorul calculatorului (mult mai precis
dect omul, dar implic i riscul unor erori foarte grave).
127

5.1. PARAMETRI FIZIOLOGICI AI FARMACOCINETICII

5.1.1 Fluxul sanguin
Fluxul transmembranar al unei substante medicamentoasre
poate fi dependent de perfuzarea sanguin (fluxul sanguin) sau de
coeficientul de permeabilitate a membranei. In primul caz,
coeficientul de permeabilitate pentru un anumit medicament este
mult mai mare dect debitul sangvin la nivelul compartimentului
respectiv. Difuzia medicamentului n cadrul compartimentului este
limitat de viteza de furnizare a acestuia la nivelul membranei, nu de
viteza de traversare a membranei.
5.1.2 Coeficientul de partiie
Transferul prin interfee este limitat de regul c, la echilibru,
activitile moleculei active n cele dou faze trebuie s fie egale.
Aceasta duce la concluzia, altfel verificat i experimental, c
indiferent de cantitatea total de substan activ, la echilibru
concentraiile n cele dou faze se vor gsi ntr-un raport constant,
numit coeficientul de partiie al substanei respective ntre fazele n
contact.
Coeficientul de partiie este un parametru foarte important n
practic n corelrile cantitative ntre structura chimic i activitatea
biologic (QSAR Quantitative Structure-Activity Relationships) ntre
care cea mai cunoscut este relaia Hansch57.
Dac vom considera o serie de compui de structur R-X,
putem asocia fiecrui substituent X, un numr X definit prin relaia
Hammet:
k
X = ln X
kH

57

Hansch C, Muir R, Fujita T, Maloney P, Greyger F, Streich M. The Correlation of

Biological Activity of Plant Growth Regulators and Chloromycetin Derivatives with
Hammett Constants and Partition Coefficients. J. Am. Chem. Soc., 1968, 85 (18), 2817-24
128

unde kH este constanta de vitez a reaciei standard n care

este implicat produsul de baza R-H iar kX este constanta de viteza a
reaciei dup nlocuirea lui H cu X.
Descoperirea fundamental a lui Hammet este aceea c, dac
schimbm reacia standard, noii parametri sigma sunt proporionali
cu cei din reacia anterioar X' = X , ceea ce ne permite, atunci
cnd cunoatem vitezele pentru una din reacii, s prezicem
constantele de vitez pentru toi compuii n a doua reacie, dac
tim constanta de proporionalitate.
Toate ncercrile de a aplica acelai model la prezicerea
activitii biologice au dat gre pn n momentul n care Hansch a
adugat i un parametru de lipofilicitate:
P
X = ln X
PH
unde reprezint coeficientul de partiie ap/octanol.
Aceasta a condus n final la un model cu o valoare predictiv
foarte mare pentru rspunsul biologic (RB) n forma:
ln BR = a 2 + b
Explicaia importanei coeficientului de partiie n
determinarea rspunsului biologic deriv din faptul c
moleculele farmacodinamic active ajung la locul aciunii lor
dup un ir lung de transferuri interfaciale unde, dup cum am
spus coeficientul de partiie este cel care caracterizeaz
rezultatul final al procesului de transfer.
5.1.3 Clearance-ul
Clearance-ul este unul din cei mai importani parametri
farmacocinetici, el fiind definit n analogie cu clearance-ul creatininic,
un parametru definitoriu al functionalitii rinichiului.
Clearance-ul unei substane (endogene sau medicament) este
definit ca fiind volumul de snge epurat de substana respectiv
n unitatea de timp. Epurarea se realizeaz la nivelul rinichiului sau
la nivelul altor organe. Clearance-ul este numeric egal cu volumul de
snge care conine cantitatea de substan care este epurat n
unitatea de timp.
Dac se noteaz r (t ) - rata de eliminare (catitatea de substan
eliminat n unitatea de timp) i c(t ) -concentraia substanei n
129

snge, din definiia clearace-ului unei substane se poate scrie

formula astfel:
r (t )
Cl =
c(t )
De exemplu, dac se consider c pentru o substan dat
cantitatea epurat ntr-un minut este r (t ) = 0,1 g/minut , iar
concentraia sa n snge este c(t ) = 0,1 mg/ml , clearance-ul va fi:
r (t ) 0,1 g/minut
Cl =
=
= 100 ml/minut
0,1 mg/ml
c(t )
valoarea obinut fiind aproximativ egal cu clearance-ul normal
al creatininei.
Msuratorile clearance-ului se fac pentru intervale de timp mult
mai mari de 1 minut, deci este necesar calcularea clearance-ului
mediu. Pentru intervale de timp mari, formula anterioar a clearanceului devine:
r (t ) dt
Cl ( t ) =
c(t ) dt
Clearance-ul pentru un interval de timp definit, ntre
momentele t1 i t2, poate fi scris sub form de integrale astfel:
t2

Cl ( t ) =

r (t ) dt

t1
t2

c(t ) dt
t1

Deoarece cantitatea de substan eliminat n intervalul cuprins

t2

ntre t1 i t2,

r (t ) dt , poate fi scris i sub forma Q ( t , t ) , unde Q

1

t1

este notaia pentru cantitate (quantity), formula clearance-ului poate

fi scris i astfel:
Q (t , t )
Cl ( t ) = t2 1 2

c(t ) dt
t1

n cazul unui medicament, care se administreaz n doza D, cel

mai simplu interval pentru care se poate calcula clearance-ul este cel
cuprins ntre momentul administrrii substanei (notat momentul 0) i
130

momentul eliminrii substanei (considernd c eliminarea se face la

). n aceast situaie, clearance-ul mediu al substanei va fi:
Q ( 0, )
Cl ( t ) =
0 c(t ) dt
.

Deoarece

c(t ) dt

este concentraia din snge de la momentul

0 la , ceea ce corespunde la AUCiv, clearance-ul mediu se poate

scrie ca raportul dintre doza administrat i AUCiv.
D
Clmediu =
= Clsistemic
AUCiv
n cazul administrrii orale a unei substane, doar o fraciune f
din doza D administrat ajunge n circulaia sistemic. Clearance-ul
se scrie sub forma:
f D
Clmediu =
= Clsistemic
AUC po
Clearance-ul sistemic este considerat a fi suma clearance-ului
renal, clearance-ului prin metabolizare, clearance-ului biliar etc.
Clsistemic = Clrenal + Clmetabolizare + Clbiliar + .....
n sensul celor de mai sus, dup modelul eliminrii creatininei,
vorbim despre o eliminare total din organul respectiv. Putem ns s
ne gndim i la o generalizare de la un organ la un compartiment, i
la o generalizare de la eliminare la transfer ctre alt organ sau alt
compartiment. n acest context mai general, trebuie s distingem, n
mod natural, clearance-ul reversibil de cel ireversibil, n contextul
recirculrii substanei n i ntre organe, ceea ce ar permite aplicarea
unor modele i rezultate din fizic i din ingineria chimic.
Proprietile clearance-ului
Dac organul n care se face eliminarea este n particular i
compartiment, concentraia substanei ce se elimin este uniform
(nu depinde de spaiu) n tot organul i, din definiie rezult direct
pentru cantitatea eliminat n unitatea de timp

131

r (t ) = Cl c(t )
r(t) fiind deci rata eliminrii substanei din organ.
Dac vom considera un interval de timp [t, t + dt], avem
Cl c(t ) dt = r (t ) dt
de unde, prin integrare se poate obine cantitatea total de substan
eliminat n intervalul de timp de la t1 la t2 :
t2

t2

Q(t1 , t 2 ) = Cl c(t ) dt = r (t ) dt

(2)
Aici trebuie s nu uitm c nimic nu ne garanteaz c rata de
eliminare, concentraia i clearance-ul sunt constante n timp. Totui,
dup cum tim din fiziologie, dac nu ne referim la intervale de timp
prea mari, clearance-ul creatininic este o constant fiziologic.
Dac se ntmpl acelai lucru i cu substana noastr, putem
scoate Cl n afara integralei i scrie:
t1

Q(t1 , t 2 )

t2

c(t )dt

t1

t2

t1

Cl c(t ) dt

t2

c(t )dt

= Cl

(3)
Aceast expresie poate fi interpretat, n cazul n care
clearance-ul nu este constant n timp, ca definiie a clearance-ului
mediu, pe care l vom nota, pentru a fi clar c suntem n cazul unei
valori medii, prin <Cl>. Deci
t1

t1

< Cl >=

t2

Cl c(t ) dt

t1

t2

c(t ) dt

Q(t1 , t2 )

t2

c(t ) dt

(4)
Dac n plus, organul nu este un compartiment, i deci
concentraia nu este aceiai n tot organul, putem scrie aceleai
ecuaii, dac ne restrngem la un volum elementar v, n cadrul cruia
putem aproxima concentraia ca fiind constant, cantitatea de
medicament epurat ntr-un interval de timp dt va fi
cV dCl dt = dr (t ) dt
Pentru a calcula cantitatea eliminat din organ ntr-un interval
de timp mai mare, va trebui s integram i n raport cu timpul i n
raport cu volumul:
t1

132

t1

t2

Q(t1 , t 2 ) = ( cV (t ) dCl )dt

t1

(5)

n practic nu vom putea niciodat ti dependena de volum a

concentraiei, drept care vom utiliza o concentraie medie n volumul
V, la un moment de timp dat t, definit ca raportul ntre integrala n
raport cu clearance-ul n volumul V i clearance-ul total din acel
volum:
cV (t ) dCl
V
cV (t ) =
(6)
Cl
Integrala dubl va deveni n acest caz o integral simpl
t2

Q(t1 , t 2 ) = Cl cV (t ) dt

(7)
Dac Cl nu depinde de t (ceea ce se ntmpl ntotdeauna
pentru intervale de timp nu prea mari), el va fi egal cu
Q(t , t )
Cl = t2 1 2
t1 cV (t ) dt
(8)
Atunci cnd clearance-ul total depinde de timp, egalitatea de
mai sus devine definiia clearance-ului mediu (n timp) n volumul V,
pornind de la o concentraie medie a substanei
Q(t , t )
Cl = t2 1 2
t1 cV (t ) dt
(9)
Determinarea clearance-ului
t1

n determinarea practic a clearance-ului se folosete formula

(3) n ipotezele menionate, dar se ia de regul t1 = 0 si t2 =
Q(0, )
Cl =
0 c(t )dt
(10)
Numrtorul se consider a fi egal cu cantitatea total de
medicament absorbit FD, cu D doza administrat i F fracia
absorbit. Integrala de la numitor este obinut prin extrapolarea ariei
de sub datele experimentale ntr-un experiment de farmacocinetic.
Verificarea constanei clearance-ului se poate face de exemplu
prin meninerea concentraiei n snge constant printr-o rat de
perfuzie adecvat i determinarea cantitii de substan eliminat
133

Q(t2 ) Q(t1 )
(t2 t1 ) c
Schimbnd intervalele de timp, va trebui s obinem un raport
aproximativ constant.
Un caz special este cel al substanelor endogene58,59. Organul
care elimin substana nu face distincie ntre originea ei endogen
sau exogen. Pe de alt parte, organul care produce substana, i
regleaz producia n raport cu cantitatea de substan aflat n
snge. n momentul unui aport exogen, printr-un mecanism
homeostatic, se produce i o inhibare a produciei endogene. n
concluzie, expresia Q=FD ridic n mod natural ntrebri privind
metodele de evaluare pentru F.
Cl =

Scalarea clearance-ului
Autoritile europene recomand i normalizarea clearanceului prin mprire la greutatea corporal, recomandare care nu are
neaprat un suport tiinific. n fapt, clearance-ul nu este proporional
cu greutatea corporal, n studii privind corelrile interspecii fiind
gsit60 o relaie de forma:
Cl = a W b
unde a este o constant ce depinde de substan, W greutatea
corporal, iar b o constant ntre 0.69 i 0.89.
n locul scalrii prin mprire la greutatea corporal, care
normalizare nu are o semnificaie fenomenologic, A Rescigno61
propune ca, n definiia clearance-ului Cl*c(t) = r(t) s nmulim i s
mprim cu volumul organului considerat, s zicem spre exemplu
plasma
Cl
V c(t ) = r (t )
V
care se poate scrie n forma

58

A Marzo, A Rescigno: Pharmacokinetics of endogenous substances: some problems and

some solutions, Eur J Drug Metab Pharmacokin, 18, 77-88 (1993)
59
A Rescigno, AK Thakur, A Marzo: On definition and use of term bioavailability,
Arzneim.-Forsch,44, 1167-1169, (1994)
60
K Krishan, ME Andersen, Interspecies Scaling in Pharmacokinetics. In New Trends in
Pharmacokinetics, edited by A Rescigno and AK Thakur (Plenum Press, New York, 1991),
pp. 203-226
61
A Rescigno: Foundation of Pharmacokinetics, Kluwer Academic, New York, 2003
134

Cl
r (t )
=
V V c(t )

(11)
care n membrul drept are inversul constantei de turnover al
substanei.
Este drept c nu cunoatem volumul plasmei cu precizia cu
care cunoatem greutatea corporal, dar l putem estima i obine
ceva care are ct de ct un sens, lucru de preferat unei estimri
precise a ceva care nu semnific nimic.
Modele clearance
n domeniul farmacocineticii n 1970 au aprut 3 articole .Unul
dintre ele realizat de Gibaldi i colaboratorii si descria o metod
simpl de determinare a fraciei de medicament care a fost absorbit
din tractul gastro-intestinal i care ajunge n circulaia sistemic.
Astfel se ajunge la formula ratei de absorbie:
F=

QH
QH +

D
ASC po

QH
QH + Clo

unde
F=fracia din medicamentul printe absorbit din tractul gastrointestinal n circulaia sistemic
QH=fluxul sangvin hepatic(90L/or)
D=doza de medicament administrat p.o.
ASCpo=aria de sub curb dup administrarea p.o.
Clo=clearance-ul aparent oral.
S-a presupus c medicamentul sufer doar metabolizare
hepatic dup o cinetic linear.
Pentru a se demonstra aceast formul s-a luat n lucru un
model tricompartimental:

135

Figura 36 Model tricompartimental cu metabolizare hepatic dup o cinetic linear

Dac administrarea se face direct n compartimentul I

(asemntor administrrii i.v.) ASC-curba concentraie funcie de
timp se poate calcula astfel:
dc1
= k12c1 + k21c2
dt
dc2
= k12c1 k21c2 ke c2
dt

c1 (t ) 0 = k12 c1 (t )dt + k21 c2 (t )dt

c2 (t ) 0 = k12 c1 (t )dt (k21 + ke ) c2 (t )dt

c0 = k12 ASCS iv + k21 ASCH iv
0 = k12 ASCS iv (k21 + ke ) ASCH iv
c0 = ke ASCH iv => ASCH-iv=

c0
ke

c0
= k12 ASCS iv
ke
( k + k )c
(k21 + ke ) doza
ASCS-iv= 21 e 0 =
x
k12 ke
k12 ke
V1
(k21 + ke )

(1)
136

Dac administrarea se face direct n compartimentul II, situaie

asemntoare celei administrrii prin vena port hepatic
comparabil cu administrarea p.o. ASC se calculeaz astfel:
dc1
= k12c1 + k21c2
dt
dc2
= k12c1 k21c2 ke c2
dt

c1 (t ) 0 = k12 c1 (t )dt + k21 c2 (t )dt

c2 (t ) 0 = k12 c1 (t )dt (k21 + ke ) c2 (t )dt

0 = k12 ASCS po + k21 ASCH po ASCH-po=

k12
ASCS po
k21

co = k12 ASCS po (k 21 + ke ) ASCH po

c0 = k12 ASCS (k21 + ke )

k12
ASCS po
k21

k12
k
ke 12 ) ASCS po
k21
k21
ck
D k
= 0 21 = x 21
ke k12 V2 ke k12

c0 = (k12 k21

ASCS po

(2)
Dac se face raportul celor dou arii se obine:
ASC S po
k21
(3)
F=
=
ASCS iv
k21 + kel
unde F reprezint cantitatea de medicament care administrat
n compartimentul II ajunge n circulaia sistemic.
Cu toate c se determin astfel raportul ariilor, constantele
ratelor de absorbie nu se pot determina. Dac se pornete de la
anumite ipoteze se poate obine un rezultat general ce poate fi folosit
pentru un medicament dat.
Dac ecuaia (3) se nmulete cu V2 se obine:

137

k 21V2
k21V2 + kelV2
Dac se presupune c n cele 2 compartimente Cl-urile sunt
egale rezulta c k21V2=k12V1.
Prin substituirea lui k12V1 cu k21V2 se obine :
k12V1
F=
k12V1 + kelV2
Dac se presupune c transferul ntre cele dou compartimente
este limitat de debitul de snge atunci se poate presupune c
k12V1debitul(Q)
Q
.
Deci F=
Q + kelV2
Dk21
Din ecuaia (2) rezulta c kelV2=
.
k12 ASCS po
Dar cum k12V1= k21V2 rezulta c
Dk21
D
kelV2=
=
k 21 ASCS po ASCS po
F=

QH
.
=
D
Q
+
Cl
H
o
QH +
ASCS po
Urmtoarele dou lucrri publicate de Perrier i Gibaldi
respectiv de Wilkinson i Shand au introdus conceptul de clearance
intrinsec(Clint) i modelul ficatului bine agitat( adic a concentraie
egale n tot ficatul).Coeficientul de extracie hepatic EH este o
masur a Clint i a fraciei de medicament nelegat (fu).Produsul dintre
Clint i fu este reprezentat de Clo cnd medicamentul este metabolizat
n exclusivitate n ficat.

Deci

F=

EH=1-F= 1

QH

QH
Clo
Clint f u
=
=
QH + Clo QH + Clo QH + Clint f u

(4)

Mai departe se ncearc obinerea formulei de calcul pentru

Clint:

138

(4)

EHQH+ EHClintfu=Clintfu
EHQH= Clint(fu-EHfu)
EH QH
Clint=
f u (1 EH )

Clo
.
Ff
Formula astfel determinat este foarte important pentru
studiile de bioechivalen deoarece Clint poate fi determinat
cunoscnd valoarea Clo din studii iar fracia nelegat a unui
medicament are o valoare constant ce poate fi gsit n literatura de
specialitate.
Ulterior au fost dezvoltate din ce n ce mai multe modele
farmacocinetice pentru a se lua n calcul i metabolismul de la nivel
intestinal nu numai cel de la nivel hepatic,dar date din studiile
practice erau insuficiente. S-a ajuns la concluzia c modelul simplu
este funcional i n situaia cnd exist mai muli metabolii sau cnd
apar reacii de faza I sau II ale metabolismului i chiar i atunci cnd
se formeaz metabolii la nivelul peretelui intestinal.
Clint=

5.1.4 Volumul de distribuie i factorul de diluie

Volumul de distribuie iniial
Considerm c injectm rapid un medicament intravenos i,
dup cteva minute, necesare pentru distribuirea lui n tot sngele, i
msurm concentraia. Dac am gsit concentraia c0 i doza
administrat a fost D, raportul D/c0 reprezint volumul sngelui sau
mai precis al ntregului compartiment apos din care face parte
sngele. n practic ns, acest volum difer foarte mult de la
medicament la medicament i reprezint mai curnd un parametru
ce caracterizeaz medicamentul dect compartimentul apos. Astfel,
medicamentele lipofile i n general toate medicamentele greu
solubile n apa au volume de distribuie cu mult mai mari dect
valorile fiziologice, ajungnd chiar la sute de litri. Explicaia apare din
aceea c aceste medicamente se distribuie foarte rapid n
compartimentul lipidic i/sau se leag n mare proporie de proteine
nainte chiar de a se amesteca complet cu sngele. Dac se
ntmpl ca la administrarea de mai multe doze din acelai
medicament, volumul obinut s fie aproximativ constant
D
(1)
Vin =
c ( 0)
atunci el este efectiv un invariant i se numete volum iniial sau
volum de distribuie iniial. Pentru a obine o mai bun aproximare a
139

lui V, se face n practic o extrapolare a concentraiei la momentul

zero:
D
(2)
Vin =
limt 0 c(t )

Figura 37

Pcatul acestei definiii este acela c se bazeaz pe ipoteza c

difuzia i amestecarea medicamentului se fac foarte rapid. O
determinare independent de aceast ipotez, pentru ceea ce se
cheam pur i simplu volumul de distribuie se poate face pornind de
la cunoaterea clearance-ului i a timpului de recirculare a
medicamentului respectiv n snge sau n alt organ:
V=TCl
(3)
n cazul n care amestecarea este efectiv foarte rapid, cele
dou valori coincid.
Dac ne vom referi la ntregul organism, ar trebui ca raportul
ntre cantitatea total aflat la un moment dat n organism i
concentraia din snge s defineasc un volum pe care putem s-l
numim volum aparent
Q(t )
Vapp =
(4)
c(t )
Definiia nu este consistent din aceea c att numrtorul ct
i numitorul depind de timp de o manier complicat. Dac se
ntmpl ns ca raportul s aib o limit pentru t tinznd la infinit,
vom defini n acest fel volumul la echilibru (stare staionar) :
Q(t )
Vss = lim t
c(t )
Facem observaia c, n general,
Vin Vapp Vss
.
140

Factorul de diluie
Factorul de diluie al unui compartiment dat se definete ca
raportul ntre cantitatea de medicament aflat n organism i
cantitatea de medicament n acel compartiment. Deoarece att
cantitatea de medicament din organism ct i cea din compartiment
depind de timp, definiia este consistent doar atunci cnd se
stabilete o stare staionar sau atunci cnd considerm intervalul de
timp pn la infinit. n acest din urm caz definim factorul de diluie
prin limita raportului
Q(t )
= lim t
m(t )
dac aceasta exist.
Dac nmulim relaia de definiie cu volumul compartimentului
Q(t )
Q(t )
V = lim t
= lim t
m(t ) / V
c(t )
se obine o legtur ntre factorul de diluie, volumul
compartimentului i volumul la starea staionar:
V = Vss
Relaia are un sens i un rost n cazul administrrilor multiple,
deoarece n cazul unei singure administrri cantitile tind la zero.
5.1.5 Timpul de recirculare (turnover time)
Timpul de recirculare al unui organ este definit ca timpul mediu
petrecut de medicament la trecerea prin respectivul organ.
r (t )
Dac lum definiia clearance-ului Cl =
, o rsturnm i
c(t )
V c(t ) V
multiplicm cu V, obinem
=
. Dar V*c(t) reprezint
r (t )
Cl
cantitatea de medicament aflat n organ iar rezultatul mpririi ei cu
viteza de eliminare, ne d timpul neceasr eliminrii totale al
medicamentului n organ sau altfel spus, timpul ct acesta a rmas n
organ. Deci putem s definim timpul de recirculare T:

141

V
Cl
(1)
Dac suntem n situaia n care concentraia este constant (dar
nu neaprat uniform) Q/r nu va mai fi timpul necesar eliminrii
medicamentului, ci timpul necesar eliminrii unei cantiti egale cu
cea aflat n organ, deci realmente timpul necesar pentru trecerea
prin organ
Q
T=
r
(2)
n cazul general concentraia nu este nici uniform i nici
constant i putem s ne referim doar la timpul T petrecut de
medicament ntr-un volum elementar dV
dV c(t ) dV
=
T=
c(t ) dCl dCl
T=

Efectund o integral de volum obinem V =

T
V

dCl

Dac mprim volumul total al organului epurat la clearance,

care este volumul epurat n unitatea de timp, obinem timpul necesar
eliminrii substanei din organ
T dCl
T= V
V dCl
(3)
care este aceiai definiie cu (11).
Determinarea timpului de recirculare
Dac volumul organului i clearance-ul sunt cunosculte, timpul
de recirculare poate fi calculat dupa definiie, dar aceasta se
ntlnete totui rar. n unele situaii particulare timpul de recirculare
se poate msura direct. Dac de exemplu medicamentul a fost
administrat n bolus, la momentul zero, ecuaia care descrie evoluia
n timp a cantitii m de medicament n organ, este
1
dm
= m(t ) + r (t )
dt
T
m/T fiind rata eliminrii medicamentului din organ i r rata
revenirii. mprind cu V, trecem la concentraii i, dac inem cont c
la momentul iniial r=0, obinem
c(t )
T = limt 0
dc / dt
(4)
142

Deci T poate fi determinat din poriunea iniiala a curbei

concentraiilor plasmatice.
Noiunea de timp de recirculare se poate extinde de la un organ
la un compartiment, T fiind n acest caz timpul necesar
medicamentului pentru a trece prin compartiment.
Indiferent de compartiment i de legturile sale, bilanul de materiale
poate fi scris in forma:
dm
= Km(t ) + r (t )
dt
unde m(t) este cantitatea de medicament n compartiment, K este
fracia eliminat n unitatea de timp iar r(t) este rata de producere a
acestuia din surse externe i/sau prin recirculare. Timpul de
recirculare este inversul fraciei eliminate n unitatea de timp
1
T=
K
(5)
De exemplu, dac ntr-o or se elimin 20%, n cinci ore, n
cazul n care eliminarea este constant cantitativ i nu ca procent,
medicamentul va fi elimiminat n cinci ore. Altfel putem gndi c
fracia eliminat este constant n timp dar, n acest caz, timpul de
recirculare ar fi infinit, indiferent de substana considerat. Trebuie s
remarcm ns c ecuaia noastr consider c rata de eliminare
este constant, deci, n prima or se elimin 20 %, n a doua or,
20% din ceea ce a rmas, deci 16 % din cantitatea iniial i aa mai
departe.
m(t )
Dac amplificm n definiia lui T cu x(t) obinem T =
K m(t )
nc o dat raportul ntre cantitatea existent i cea eliminat, deci T
ar fi natural de caracterizat drept timpul mediu necesar eliminrii
medicamentului din compartiment, iar K se va defini ca rata de
eliminare.
n cazul n care avem mai multe compartimente, ne putem pune
problema timpului de reciclare al sistemului de compartimente. De
exemplu, pentru dou compartimente, avnd volumele V1 i respectiv
V2 i constantele de eliminare K1, K2, clearance-ul primului
compartiment este V1 K1 iar al celui de al doilea V1 K2. Conform cu
definiia (1), vom avea

Ttot =

V1 + V2
V1K1 + V2 K 2
143

Dac sistemul include mai mult de dou compartimente, timpul

de recirculare total al sistemului este dat de formula
1
Ttot = Ti +
(T j Ti )
1 r
unde Ti este timpul de recirculare al compartimentului n care intr
medicamentul, Tj - timpul necesar ca un sistem de particule s fac
un ciclu complet i r reprezint fracia de particule recirculate62, 63
Rata de recirculare K se definete ca inversul timpului de
recirculare
K = 1/ T
(6)
Numrul de recirculare
Numrul de recirculare este numrul de reveniri ale unei
particule n sistem. Dac particula nu se mai ntoarce, el este egal cu
unu.
Pentru un compartiment, dac integrm ecuaia general care
descrie transferul de mas, obinem:

m() m(0) = K m(t )dt + r (t ) dt

n cazul n care sistemul este deschis medicamentul este n

final eliminat complet i m() = 0 i deci

K m(t ) dt = m(0) + r (t ) dt
0

Observm c expresia din membrul stng d cantitatea total

de medicament care este eliminat din sistem iar cea din membrul
drept, cantitatea intrat iniial n sistem, la care se adaug ceea ce a
intrat ulterior prin recirculare. n lipsa recirculrii, membrul stng este
egal cu m(0) deoarece numrul de particule care intr este egal cu
cel al particulelor care pleac. Dac am recirculare, deoarece
particulele care recircul sunt cele care au fost introduse iniial n
sistem, numrul de recirculri este egal cu raportul ntre numrul
particulelor ce prsesc sistemul, mprit la numrul celor introduse
iniial n sistem
62

A Rescigno, E Gurpide, Estimation of average time residence, recycle and

interconversion of blood-borne compounds using tracer kinetics, J Ckin Endocrinol Metab,
36, 263-76 (1973)
63
A Rescigno, H Bushe, A B Brill, M Rusckowski, T W Griffin, D Hnatowich,
Pharmacokinetic Modellind of Radiolabeled Antibody Distribution in Man, Am J
Physiologic Imaging 5,141-50 (1990)
144

K m(t ) dt
m(0)

(7)
Dac nmulim numrul de recirculri cu timpul petrecut de o
particul n sistem ntr-un ciclu, obinem timpul de permanen al
acesteia n sistem.
5.1.6 Timpul de permanen
Timpul de permanen este media timpului total petrecut de
medicament n trecerile sale ntr-un compartiment dat. Deci el este
egal cu produsul ntre timpul de recirculare i numrul de recirculare:
P = T
Dac la momentul t=0 au fost introduse n compartiment m0
particule iar la momentul t, se afl m(t) particule, m0 / m(t) reprezint
fracia de particule aflate n compartiment la momentul t, iar

m (t )
dt
m (0 )

este timpul estimat de permanen a tuturor particulelor n

compartiment.
Timpul mediu petrecut de toate particulele n compartiment va fi
dat de integrala
m(t )
0 m(0) dt
5.1.7 Timpul de reziden
Timpul de reziden R este timpul petrecut de un medicament
administrat ntr-un organ, n trecerile sale printr-un alt organ. Dac
m(0) este numarul de particule administrate n primul organ la
momentul t=0 i m2(t) numrul de particule aflate la momentul t n al
doilea organ, m0 / m2(t) reprezint fracia de particule aflate n al
doilea organ la momentul t.
Similar ca mai sus m2(t) dt este timpul petrecut n al doilea organ
m(0)

n intervalul de timp t, t+dt, de ctre particulele intrate n primul organ

m (t )
2
0 m(0) dt media timpului respectiv.

145

5.1.8 Timpul de ieire

Timpul de ieire dintr-un organ, notat cu , se definete ca
timpul de la intrarea n organism pn la ieirea din organ. Observm
c timpul de recirculare i timpul de permanen se refer la
perioade de timp petrecute de medicament n organ n timpul uneia
sau mai multe treceri prin acesta, timpul de ieire include i timpul
petrecut n organism nainte de intrarea n organ, plus timpul petrecut
n afara organului ntre diferite treceri prin acesta. Deci, avem n
general
Timpul de recirculare < Timpul de permanen < Timpul de ieire
Cnd nu avem recirculare prin organ i deci numrul de
recirculare este 1, avem
Timpul de recirculare < Timpul de permanenta
Iar cnd msurarea concentraiei se face n chiar organul n
care se face administrarea
Timpul de permanen < Timpul de ieire
Cantitativ, timpul de ieire s-ar putea calcula prin formula

t K m(t )dt

K m(t )dt

Cnd rata de recirculare este constant, se poate face

simplificarea i timpul de ieire se poate calcula ca raportul ntre
momentul de ordinul unu i momentul de ordinul zero al
concentraiei, deci ca momentul relativ de ordinul 1:
=

t m(t )dt

m(t )dt

Atunci cnd ne referim la un compartiment, deoarece se poate

simplifica cu volumul, n definiia timpului de ieire, se poate nlocui
direct masa, m, cu concentraia, c.

t c(t )dt

c(t )dt

Raportul definit n acest fel se numete n literatur timpul de

reziden mediu n circulaia sistemic dar aceasta este adevarat
numai atunci cnd medicamentul este distribuit uniform. Independent
de aceast ipotez, raportul ar trebui definit ca vrsta
medicamentului n organ.
146

De exemplu, ceea ce msurm noi n snge se poate foarte

bine s fie, n funcie de metoda de extracie, concentraia aparent
n grupul de compartimente (pool) ser, proteine, eritrocite. n
general, dac ne referim la dou compartimente i i j, putem calcula
*i, j =

t m(t )dt

m(t )dt

t (mi (t ) + m j (t ))dt

(mi (t ) + m j (t ))dt

n fapt, timpul real de ieire din grupul de compartimente va

depinde de dou constante de turnover referitoare la cele dou
compartimente i care n general nu sunt egale ntre ele:
i, j

t (k i 0 mi (t ) + k j 0 m j (t ))dt

(k i 0 mi (t ) + k j 0 m j (t ))dt

5.1.9 Timpul de transfer

S presupunem c medicamentul intr n compartimentul j
numai din compartimentul i (deci i este singurul precursor pentru j). n
acest caz definim timpul de transfer de la i la j Tij:
Tij = j i
Putem defini deci timpul de transfer de la i la j ca timpul trecut
de la ieirea din i pn la ieirea din compartimentul j.

147

5.2 MODELAREA FARMACOCINETICA FIZIOLOGICA

Att farmacocinetica fiziologic ct i cea compartimental
empiric pot fi derivate din modelul Teorell care este n esen un
model fizico-chimic bazat pe legea I a lui Fick. Conform acestei legi,
fluxul de substan printr-o unitate de suprafa ntr-o soluie este
proporional cu gradientul de concentraie la nivelul suprafeei.
5.2.1. Modelarea fizico-chimic Teorell
Pentru un caz general, corespunzator la n compartimente
ecuaiile Teorell de modelare fizico-chimic pentru evoluia
concentraiei substanei n funcie de timp sunt:
dCi 1...n
= hij ( C j Ci ) ,
dt
i = 1, 2,..., n,
j i
(1)
dCi
unde
este evoluia concentraiei n funcie de timp, Cj, Ci sunt
dt
concentraiile din compartimente, iar hij sunt constante independente
de timp i de concentraie.
Dac notm cantitatea de substan activ dintr-un
compartiment cu A de la amount sau cu M de la mas,
concentraia dintr-un compartiment va fi Ci = Ai Vi , iar ecuaiile
corespunztoare, n cantiti, vor fi:
Aj A
dAi 1...n
= hijVi i
V j Vi
dt
j i

(2)
dAi
unde
este evoluia cantitii de substan n funcie de timp, hij
dt
sunt constante independente de timp i de concentraie, Aj, Ai sunt
cantitile de substan din compartimente, iar Vj i Vi sunt volumele
n care se distribuie cantitile respective de substan.
V
Dac mai departe, pentru simplitatea scrierii notm kij = hij i i
Vj
1...n

K i = hij , atunci ecuaia anterioar devine:

j i

148

 Aj A 1...n
dAi 1...n
= hijVi i = kij Aj K i Ai
V j Vi j i
dt
j i

(3)
Dup cum se observ, s-a ajuns la forma uzual de scriere a
ecuaiilor farmacocinetice n cantiti
dAi 1...n
= kij A j ki Ai
dt
j i
(4)
unde kij i ki sunt considerate constante independente una de
cealalt.
n particular, n cazul n care exist dou compartimente
reprezentate de dou lichide nemiscibile, ntre cele dou
compartimente suprafaa de separare este o interfa, iar fluxul dintre
compartimente este proporional cu diferena de concentraie dintre
cele dou faze, considerate omogene din punct de vedere al
concentraiei.
Compartiment 1
C1

Compartiment 2
C2

Figura 38 - Reprezentare schematic a dou compartimente

cu concentraiile C1 i C2

Pentru acest caz particular, ecuaiile evoluiei concentraiilor n

timp pentru fiecare din cele dou compartimente vor fi:
dC1
- pentru compartimentul 1:
= h12 ( C2 C1 ) , respectiv (5a)
dt
dC2
- pentru compartimentul 2:
= h21 ( C1 C2 ) .
(5b)
dt
Ecuaiile corespunztoare, n cantiti, vor fi:
M
1 dM 1
M
= h12 2 1 ,
- pentru compartimentul 1:
(6a)
V1 dt
V1
V2

- pentru compartimentul 2:

M M
1 dM 2
= h21 1 2 .
V2 dt
V1 V2

(6b)

149

5.2.2 Modele empirice

dCi
= 0 (unde i=1,2), cele dou concentraii
dt
(plasmatice sau sanguine) din compartimentele 1 i 2 se egalizeaz.
Aceasta corespunde realitii cnd suprafaa este o interfa virtual
n cadrul unei faze omogene.
Atunci cnd avem de-a face cu dou faze nemiscibile, la
echilibru concentraiile C1 i C2 vor fi ntr-un raport constant, numit
coeficient de partiie ntre cele dou faze.
Ecuaia 6a se mai poate scrie:
dM 1
V
= h12 1 M 2 h12 M 1
(7)
dt
V2
sau
dM 1
= k21M 2 k12 M 1
(8)
dt
unde coeficienii k21 si k12 se consider independeni unul de cellalt,
ei fiind determinai prin fitarea datelor experimentale cu o sum de
exponeniale (tipul soluiei sistemului dat). Din acest punct de vedere,
modelul care iniial pleca de la considerente fizico-chimice, devine
independent de acestea i reprezint, n esen, modelul analizei
compartimentale.
Din faptul c toi coeficienii sunt considerai independeni ntre
ei i pot fi determinai numai pe criteriul potrivirii unei sume de
exponeniale peste datele experimentale, modelul analizei
compartimentale este n esen un model empiric. O astfel de
abordare are avantajul c duce la soluii ce pot prezice evoluia
concentraiei pentru un sistem dat, pentru un organism, pentru un
subiect dat etc.
n afara utilitii unor astfel de modele, n ceea ce privete
prezicerea concentraiei n timp, mai exist i avantajul c pentru
determinarea coeficienilor este suficient s cunoatem doar o serie
de concentraii n plasm.
Coeficienii, n fapt nu sunt independeni pentru c, dac vom
considera la echilibru:
dM 1
= k21M 2 k12 M 1 = 0
dt
(9)
raportul ntre coeficieni va fi:
La echilibru, cnd

150

k21 M 1 C1 V1 C1 V1
=
=
=
= P12 k
k12 M 2 C2 V2 C2 V2

(10)
unde P12 este coeficientul de partiie ntre compartimentele 1 i 2.
Luarea n consideraie a relaiei ntre cei doi coeficieni,
complic foarte mult problema matematic a potrivirii soluiei
sistemului de ecuaii cu datele experimentale, care devine o
problem neliniar, de minim cu restricii.
Cele prezentate mai sus justific utilizarea extensiv a acestei
metode. Avantajele majore ale modelelor empirice sunt:
1. este o problem matematic rezolvabil,
2. permite individualizarea tratamentului medicamentos, n
msura n care coeficienii pot fi determinai ca parametri
farmacocinetici individuali.
Aceste modele au permis de-a lungul timpului elaborarea
schemelor generale de tratament pentru un medicament dat, precum
i individualizarea pentru un medicament dat i un pacient dat.
Aceast metod a permis comparaii utile ntre farmacocinetica unor
substane active dintr-o serie de compui omologi i determinarea
unor relaii calitative sau chiar cantitative ntre structura i
proprietile fizico-chimice.
Parametrii determinai prin aceste metode cum ar fi:
concentraiile maxime (plasmatice sau sanguine), timpii de
njumtire ( i ) i volumul de distribuie sunt informaii care se
regsesc, n ultimii ani, n toate prospectele medicamentelor.
Dezavantajul principal al modelelor empirice, este acela ca,
parametrii determinai nu pot fi corelai direct cu modificri fiziologice
i fiziopatologice curente cum ar fi: insuficiena circulatorie, schimbri
n masa organelor, legarea de proteine, raportul ntre masa
muscular i grsimi, modificri metabolice etc.
5.2.3 Modele farmacocinetice fiziologice
Farmacocinetica fiziologic descrie evoluia substanelor active
n organism n termeni de fluxuri de snge prin organe i schimburi
de substan activ.

151

1. Partiia esut snge a medicamentului total

Organele sunt o combinaie ntre esuturi i vasele de snge
care le irig. Sngele este n echilibru rapid cu apa extracelular,
cele dou componente formnd de fapt un singur compartiment
compartimentul apos. n urma transferului substanelor prin
membranele celulare, se stabilete un echilibru i cu apa
intracelular. Stabilirea acestui echilibru este mai lent, fiind
condiionat n primul rnd de transferul prin membrana esenial
lipidic. Teoria lui Benga64,65 (pentru care a luat Agre66 premiul
Nobel) privind transferul rapid al apei prin proteine aqua pori poate
privi unele fenomene fiziologice specifice dar nu ofer o alternativ
de echilibru rapid ntre concentraiile extracelulare i cele
intracelulare, la transferul prin difuzie n mediu lipidic, avnd o
pondere mult mai mic fa de acesta din urm. n fond, disputa
poate fi tratat prin analogie cu transferul prin piele. La nivelul pielii
transferul se face att direct prin stratul cornos (lipidic), ct i prin
anexe (glande sudoripare, pori etc), dar acest din urm transfer este
de numai cteva procente din cantitatea total transferat. Transferul
prin fluxul de ap transepidermic (Trans Epidermic Water Loss
TEWL) este n esen un transport dinspre organism n afara sa i
ponderea lui poate fi evaluat prin creterea concentraiilor de
substane active la nivelul pielii i a sngelui n urma ocluzrii pielii i
anulrii fluxului menionat.
n urma schimburilor ntre snge i celulele esutului,
concentraia substanei active din snge scade i vorbim de o
concentraie n sngele venos.

64

Benga G, Popescu O, Pop Vl, Holmes RP: p-(chlormercury) benzensulfonate binding by

membranes proteins and the inhibition of water transport in human
erythrocytes,Biochemistry 25, 1535-1538, 1986
65
Benga G, Popescu O, Borza V, Pop Vl, Muresan A, Mocsy I, Brain A, Wriggleworth JM
: Water permeability of human erythrocytes. Identification of membrane proteins involved
in water transport, Eur J Cell Biol, 41, 252-262, 1986
66
Smith BL, Agre P: Erythrocyte Mr 28,000 transmembrane protein exists as a
multisubunit oligomer similar to channel proteins, J BiolChem, 266, 6407-6415
152

Figura 39 - Reprezentare schematic a fluxurilor de snge

spre esut (concentraie arterial Ca) i dinspre esut (concentraie venoas Cv)

Dac se consider c i acest echilibru se stabilete relativ

rapid (dar evident mult mai lent dect echilibrul n interiorul
compartimentului
apos),
putem
postula
trei
concentraii
compartimentale: concentraia arterial (Ca), concentraia venoas
(Cv) i concentraia tisular (CT).

Figura 40 - Reprezentarea schematic a concentraiilor:

fig A iniial, fig B dup un interval de timp

Considernd c ntre sngele arterial i cel venos nu sunt

diferene de concentraie deoarece doar o cantitate mic de
substan rmne n esut, atunci putem utiliza CB n loc de Ca i Cv.
Raportul concentraiilor dintre snge i esut este numit
coeficient de partiie ntre snge i esut, sau ntre snge i
organ,

PT =

CT
CB

(11)

notat cu PT sau cu RT ( de la ratio).

n acest caz, ecuaiile farmacocinetice pentru un esut T dat ar fi de
forma:
153

d (V T C T
dt

)=Q

(C a

C
C v ) = QT C a T
PT

(12)

n cazul n care organul respectiv este i organ de eliminare, se

adaug un termen ce definete rata de eliminare (cantitatea de
substan activ eliminat n unitatea de timp) ca produs ntre
clearance i concentraia n organ.
n rinichi n special, substana activ este n snge, drept care
scriem ClbCb sau ClpCp sau CluCu dup cum putem msura
concentraia n snge total (blood), n plasma sau concentraia
fraciei libere (unbound) din snge.
2. Partiia esut snge a medicamentului liber
Foarte multe substane active care ajung n snge se leag de
proteine n procente variabile, uneori pot atinge chiar i 99%.
Aceleai legri pot aprea i n esuturi. Ca urmare trebuie s lum
n considerare cinetica i gradul de legare n modelele
farmacocinetice ce privesc aceste substane. Dac vom considera
c fraciile libere (f) n snge (B) i n esut (T) sunt de fapt
substana n componenta apoas a acestora, vom avea:
[CB]f = [CT]f
(13)
(14)
[CB]f = fB [CB]
[CT]f = fT [CT]
(15)
Coeficientul de partiie de care am vorbit mai sus este de fapt
raportul ntre concentraiile totale n snge i esut:

[C T ] f

PT =

CT
fT
f
=
= B = RT
CB
fT
[C B ] f

(16)

fB
Cnd eliminarea se face n ficat prin metabolizare, fluxul la
ieirea din ficat este suma fluxurilor ce vin dinspre tractul
gastrointrestinal, splin i fluxul direct.
Trebuie subliniat c acest model consider c transferul prin
membrane este rapid i avem practic tot timpul un raport al
concentraiilor egal cu coeficientul de partiie ntre snge i esut.
ntruct etapa limitant de vitez n acest lan de fenome este
transferul (fluxul) sngelui, modelele de mai sus se numesc blood
154

flow limited. Ele se confirm experimental prin aceea c raportul

ntre concentraiile n snge i cele n esut sunt relativ constante pe
un intervalul terapeutic de concentraie. De exemplu pentru
metotrexat67,68 raportul este constant, la obolan, ntre muchi i
plasm pentru concentraii ntre 0.01 i 10g/ml. Nu acelai lucru se
poate spune ns despre concentraiile n rinichi i ficat. n acest caz
avem model de tipul diffusion limited.
Modelele fiziologice sunt, n fapt, tot modele compartimentale,
dar ncearc s coreleze parametrii farmacocinetici empirici cu
parametrii fiziologici i fiziopatologici care influeneaz procesele de
absorbie, distribuie, legare, metabolism i eliminare.
Deci, luarea n calcul a masei i volumului organelor, a fluxului
de snge n diverse organe ar permite teoretic prezicerea
farmacocineticii la un subiect particular dat. n practic, ns,
determinarea acestor parametrii fiziologici pentru un subiect dat nu
este nici simpl i nici justificat din punct de vedere etic, n msura
n care presupun i metode invazive de evaluare.
Considernd n locul parametrilor fiziologici individuali,
parametrii medii pentru o specie dat, modelele de farmacocinetic
fiziologic permit extrapolarea parametrilor farmacocinetici de la o
specie la alta.
Predicii acceptabile n ceea ce privete volumul de distribuie,
au fost obinute pe baza modelelor fiziologice, dar din pcate,
volumul de distribuie are o mai puin semnificaie terapeutic.
Fcnd corelaii cu greutatea corporal i sperana de via n
acelai timp, s-au obinut pentru unele medicamente, corelaii liniare
log-log sau log-lin acceptabile i pentru clearance-ul intrinsec.
Desigur c aproape toate corelaiile log-log sunt liniare, dar astfel de
corelaii au un rol predictiv foarte limitat.
ntruct nu avem alte alternative mai bune, estimrile
parametrilor farmacologici i mai ales farmacotoxici la om se fac pe
baza modelelor fiziologice. Mai mult, n ultimii ani s-au dezvoltat o
mulime de soft-uri i modele de corelaii in vitro - in vivo care, n
foarte multe cazuri, prezic toxicitatea sau activitatea unei substane
active date, pornind de la parametrii fiziologici medii i de la date in
vitro. Succesele sunt, ns, contrabalansate i de insuccese
67

Bischoff KB, Dedrik RL, Zaharko DS: Preliminary model for methotrexate
pharmacokinetics, J Pharm Sci, 59, 149-154,1970;
68
Bischoff KB, Dedrik RL, Zaharko DS, Longstreth JA, J Pharm Sci, 60, 1129,1971
155

rsuntoare, ceea ce dovedete c, n lipsa cunoaterii

concentraiilor i caracteristicilor fizico-chimice i biochimice ale
locului aciunii (numit de multe ori, impropiu, receptor) orice model
rmne o potrivire empiric a posteriori, valabil pentru compui
foarte apropiai n ceea ce privete proprietile fizico-chimice i
parametrii farmacologici apropiai de cei standard.
5.2.3.1 Corespondena ntre modele fiziologice i
compartimentale
Se consider un model cu dou compartimente sngele (blood)
i un esut, cu administrare i.v. sau oral, cu eliminare renal.
Folosind notaiile uzuale din farmacocinetica fiziologic prezentate
anterior i din analiza compartimental, modelul va fi reprezentat n
cele dou variante de diagramele de mai jos:

Figura 41 - Reprezentarea schematic comparativ:

A. Modelul fiziologic, B. Modelul compartimental,
unde, C reprezint concentraia n compartiment, V - volumul compartimentului,
f - fracia liber a compusului activ, QT - fluxul de snge prin esut,
Cli - clearance-ul intrinsec, iar k12 i k21 sunt constante independente.

n cazul administrarii i.v. n bolus cu eliminarea doar a fraciei

libere, ecuaiile difereniale n concentraii sunt urmtoarele:
- n compartimentul snge: VB dCB = QT CB + QT CT f B CL i CB
dt

- n compartimentul esut: VT
156

RT

dCT
Q
= QT CB T CT
dt
RT

'

(17)
(18)

dCB
este evoluia n funcie de timp a cantitii de substan
dt
dCT
care este transferat din snge, VT
este evoluia n funcie de
dt
timp a cantitii de substan care este transferat din ficat, QT CB
este cantitatea de substan care este transferat din snge n esut,
QT
CT este cantitatea de substan care rmne n esut, f B CL i ' CB
RT
este cantitatea de substan sub form de fracie liber care se
elimin. Semnul plus semnific faptul c acea cantitate intr n
compartiment, iar semnul minus semnific faptul c acea cantitate
prsete compartimentul.
Prin nmulirea numitorilor i numrtorilor termenilor din
membrul drept al fiecreia dintre ecuaiile (17) si (18) cu volumele
corespunztoare compartimentelor respective i folosind notaia
V B C B = AB i VT CT = AT (A de la amount), acestea devin:
unde VB

f CL
- n compartimentul snge: dAB = QT AB + QT AT B i AB
'

dt

- n compartimentul esut:

VB

RT VT

(19)

VB

dAT QT
Q
=
AB T AT
dt
VB
RT VT

(20)

dAB
este evoluia n funcie de timp a cantitii de substan din
dt
dAT
snge,
este evoluia n funcie de timp a cantitii de substan
dt
Q
din ficat, T AB este cantitatea de substan care este transferat din
VB
QT
snge n esut,
AT este cantitatea de substan care rmne n
RT VT
f B CLi '
esut, este
AB cantitatea de substan sub form de fracie
VB
liber care se elimin.
Pentru modelul compartimental empiric, ecuaiile difereniale
sunt:
unde

- n compartimentul snge: dAB = k12 AB + k 21 AT k10 AB

dt

(21)
157

dAT
= k12 AB k21 AT
dt
A doua ecuaie se poate scrie i sub forma:
VT dCT
= k12VB CB k21VT CT
dt
sau sub forma:
dCT k12VB
CT
CB k21VT CT = k12 CB k21
=
dt
CT
- n compartimentul esut:

(22)

(22a)

(22b)
Deci, n esen ecuaiile farmacocinetice scrise n cantiti sunt
aceleai cu ecuaiile scrise n concentraii, dar constantele de
transfer au semnificaii diferite.
Identificnd coeficienii din ecuaiile (19) i, respectiv, (20) cu
cei din ecuaiile (21) i, respectiv, (22) se obin urmtoarele relaii:
Q
k12 = T
VB
(23)

k21 =
k10 =

QT
RT VT

(24)

f B CLi '
VB

(25)
Prin determinarea experimental a CB i CT n funcie de timp
i fitarea datelor experimentale cu o biexponenial, se pot estima
valorile coeficienilor k12 , k21 i k10 . Determinnd raportul ntre
concentraiile ntre cele dou compartimente la echilibru, se poate
estima RT:
C ss
RT = Tss
CB
(26)
Se pot calcula i restul de parametri fiziologici dup cum urmeaz:
QT = VB k12
(27)

VT RT =

QT
k21

f B CLi ' = VB k10 =

(28)

D
AUCiv

(29)
n particular, atunci cnd esutul este de fapt ficatul (liver) i dac
medicamentul se elimin numai prin metabolizare,
158

f B CLi ' = CLm = CLs .

(30)

5.2.3.2 Model fiziologic Rowland pentru substane active

care se elimin exclusiv prin metabolizare69,70
Dac notm compartimentul snge cu B (de la blood) i
compartimentul ficat cu L (de la liver), se obine un model
bicompartimental care poate fi reprezentat schematic astfel:

Figura 42 - Reprezentarea schematic comparativ:

A. Modelul fiziologic, B. Modelul compartimental,
unde, C reprezint concentraia n compartiment, V - volumul compartimentului,
f - fracia liber a compusului activ, A - cantitatea de substan din compartiment,
QL - fluxul de snge prin ficat, Cli - clearance-ul intrinsec al fraciei libere,
iar k12 i k21 sunt constante independente.

Se pot scrie coeficientul de partiie (RL) i rata metabolic (RM):

R L = f B f L = C Lss C Bss
(31)

RM = f L CL i ' CL =

f B CL i '
RL

CL

(32)
n cazul administrrii i.v. n bolus cu eliminarea doar a fraciei
libere, ecuaiile difereniale sunt urmtoarele:
69

Rowland, M. And S. Riegelman. 168. Pharmacokinetics of Acetylsalicylic Acid and

Salicylic Acid after Intravenous Administration in Man, j. Pharm.Sci., 57:1313-1319
70
Rowland M., Benet L. Z., Graham G.G.: Clearance concepts in Pharmacokinetics J.
Pharmacokin. Biopharm. 1.123 136, 1973
159

VB

dCB
Q
= QLCB + L CL
dt
RL

VL

f B CL i '
dCL
Q
= QL CB L CL
CL
dt
RL
RL

(33)

(34)
Deoarece masa (Amount) este egal cu produsul dintre volum
A
i concentraie, V B C B = AB i V L C L = AL , dac nlocuim CB cu B i
VB
A
CL cu L dintre ecuaiile (33) i (34), se obines:
VL
dAB
Q
Q
= L AB + L AL
dt
VB
VL RL
(35)

f B CL i '
dAL QL
Q
=
AB L AL
AL
dt
VB
VL RL
VL RL

(36)
Ecuaiile difereniale pentru modelul clasic corespunztor sunt
urmtoarele:
dAB
= k12 AB + k21 AL
dt
(37)
dAL
= k12 AB k21 AL k20 AL
dt
(38)
Prin identificarea coeficienilor termenilor AB i AL din ecuaiile
(35) i (36) cu (37) i respectiv (38) se obin relaiile:
k12 = QL VB
(39)

160

k21 = QL VL RL

(40)

f CL
f CL
k20 = B i = L i
VL RL
VL

(41)

5.3 IDENTIFICAREA PARAMETRILOR FIZIOLOGICI

5.3.1 Evaluarea extraciei hepatice dup administrare p.o.
Considernd acelai caz particular al medicamentelor care se
elimin exclusiv prin metabolizare hepatic, rezolvarea ecuaiilor
unor modele fiziologice se realizeaz prin aplicarea transformatei
Laplace n ecuaiile difereniale ale modelelor.

Figura 43 - Model fiziologic

(unde D este doza administrat la momentul t, VB este volumul de snge,
VL este volumul ficatului, CB este concentraia de substan din snge,
CL este concentraia de substan din ficat, f este fracia de substan liber n snge,
AB este cantitatea de substan din snge, AL este cantitatea de substan din ficat,
QL este debitul de snge prin ficat)

Modelul fiziologic din figura 43 consider organismul format din

dou compartimente: sngele (notat cu B de la blood) i ficatul (notat
cu L de la liver). Eliminarea se face numai prin ficat, ca urmare a
metabolizrii (Q L este debitul de snge prin ficat). A este cantitatea,
C este concentraia de substan activ, iar f fracia de substan
activ liber din snge.
Se consider dou cazuri diferite:
- cazul administrrii orale;
- cazul administrrii i.v.
161

5.3.1.1 Calculul AUCiv

Ecuaiile difereniale asociate modelului sunt:
dAB
Q
Q
- n compartimentul snge:
(1)
= L AB + L AL
dt
VB
VL RL
f CL
dAL QL
Q
=
AB L AL B i ' AL
(2)
- n compartimentul ficat:
dt
VB
VL RL
VL RL
dAB
unde
este evoluia cantitii de substan din snge n funcie de
dt
dAL
timp,
este evoluia cantitii de substan din ficat n funcie de
dt
f
timp, iar R L = L este raportul dintre fracia de medicament liber din
fB
ficat i din snge.
Aplicnd transformata Laplace, n modelul din figur i notnd
L (A B )=a B , pentru ecuaiile 1 i 2, se obine:
Q
Q
sa B D = L aB + L aL
VB
RLVL
(3)
f B CL i '
Q
Q
saL = L aB L aL
aL
VB
RLVL
VL RL
(4)

Determinantul sistemului, , este:

s+
=

QL
VB

QL
VB

s+

QL
VL RL

QL + f B CL i '

Q QL + f B CL i ' QL QL
= s + L s +

RLVL
VB
VB RLVL

VL RL

f B CL i '
Q
QL f B CL i '
Q
= s2 + L + L +
s+

RLVL
VB RLVL
VB VL RL
= ( s + 1 )( s + 2 )

162

(5)

unde:

1 + 2 =

f B CL i '
QL Q L
+
+
VB RLVL
RLVL

Q f CL
12 = L B i '
VB RLVL

(6)
(7)

Transformata Laplace pentru cantitatea din snge, aB, este:

D
0
aB =

QL
VL RL
QL + f B CLi '
s+
VL RL

Q + f B CLi '
D s + L

R LV L

=
(s + 1 )(s + 2 )

(8)

Deoarece lim L( f ) = f (t )dt i pentru c AB V B = C B , atunci

s 0

lim
s 0

aB
= CB (t )dt = AUCiv
VB 0

.
Q + f B CLi '
D L
Q + f B CLi '
a
RLVL
=D L
AUCiv = lim B =
s 0 V
Q f CL
QL f B CLi '
B
VB L B i '
VB RLVL
, adic
Q + f B CLi '
AUC po = D L
QL f B CLi '
Prin definiie, clearance-ul sistemic este
QL f B CL i '
D
definitie
=
AUCi.v. QL + f B CL i '
CLs
=

(9)

(10)

Observm c procesul cel mai lent este cel care determin viteza
total:
n cazul n care QL f B CL i ' , atunci ClS = f B CL i ' ,
-

n cazul n care f B CL i ' QL , atunci CLS = QL.

163

5.3.1.2 Calculul AUCpo

Ecuaiile diferenialele asociate modelului sunt:
dAa
= k a Aa
dt
(11)
dAB
QL
QL
=
AB +
AL
dt
VB
RLVL
(12)
f
CL
dAL
Q
Q
B
i'
= ka Aa + L AB L AL
AL
dt
VB
VL RL
R LVL
(13)
unde Aa, AB, AL, sunt cantitile de substan la locul de absorbie din
compartimentul central, ficat, la momentul t. Aplicnd transformata
Laplace :
(14)
saa D = - kaaa
Q
Q
saB = ka aa + L aB + L aL
VB
RLVL
(15)

saL = ka aa +

QL + f B CL i '
QL
aB
aL
VB
R LVL

Reorganiznd ecuaiile 14, 15 si 16:

0 aB +
( s + ka ) aa +

(16)
0 aL = D

(14a)

Q
QL
(15a)
aL = 0
0 aa + s + L aB
VB
RLVL

s + QL + f B CLi '
QL
(16a)
ka aa
aB
aL = 0
VB
VL RL

Determinantul al matricei formate din ecuaiile 14a, 15a i 16a

este :

s + ka
=

0
ka

164

0
Q
s+ L
VB
QL

VB

0
QL

R LV L
s + QL + f B CLi '

VL RL

(17)

VB

(s + k a )s + QL s +

QL + f B CLi ' QL QL

= (s + k a )(s + 1 )(s + 2 )
VL RL
V B R LV L
(18)

unde - 1 si -2 sunt soluii ale ecuaiei =0.

Transformata Laplace a cantitii din compartimentul sanguin, aB:
s + ka D
0

ka

aB =

s+

QL
RLVL

QL + f B CL i '

RLVL

Q
Dka L
RLVL
=
(19)
( s + ka )( s + 1 )( s + 2 )

Deoarece

Q Q + f B CLi ' QL QL
QL QL + f B CL i '
QL2
lim ( s + ka ) s + L s + L

k
k

=
=

a

a 1 2
s 0
VL RL
VB
VL RL
VBVL RL
VB
VB RLVL

ka QL f B CL i '
.
=
VBVL RL

vom avea pentru aria de sub curb, AUC:

Q
Dka L
a
RLVL
D
AUC po = lim B =
=
, adic
s 0 V
ka QL f B CL i '
f B CL i '
B
VB
VBVL RL
AUC po =

D
f B CL i '

(20)

Egalitatea se mai poate folosi i ca algoritm de calcul al clearanceului intrinsec pornind de la valorile experimentale ale D i AUCpo:
D
f B CL i ' =
(21)
AUC po

165

5.3.1.3 Estimarea fraciei metabolizate

Aplicaia cea mai important a acestor modele o reprezint
formula de calcul, din datele experimentale, a fraciei de medicament
ajuns n circulaia general dup administrarea oral F i
metabolism first pass.
Q + f B CLi '
Pornind de la relaiile 9 i 23:
AUCiv = D L
i
QL f B CLi '

AUC po =

D
, se ajunge pentru fracia absorbit la formula:
f B CLi '

F=

AUC po
AUCiv

Prin definiie CL po

QL
QL + f B CL i '

(22)
D
D
i deoarece AUC po =
, rezult:
=
AUC po
f B CLi '

CL po = f B CLi '

F=

QL
QL + CL po

i
.
Notnd ficatul cu indicele H

F=

QH
QH + CL po

(23)
(24)

(25)

sau

F=

QH
QH +

166

D
AUC po

(26)

Not: rezolvare mai comod a ecuaiilor modelului Rowland

Riegelman folosind notaiile farmacocineticii compartimentale
Se determin AUCi.v. pentru modelul bicompartimentat cu
eliminare numai prin metabolizare folosind notaia clasic.
dAB
= k12 AB + k21 AT
dt
(27)
dAT
= k12 AB k21 AT k20 AT
dt
(28)
saB D = k12 aB + k21aT
(29)

saT = k12 aB k21aT k20 aT

(30)

( s + k12 ) aB k21aT = D

k12 aB + ( s + k21 + k20 ) aT = 0

(31)

D
k21
D ( s + k21 + k20 )
0 s + k21 + k20

aB = B =
=
s + k12
k21

( s + 1 )( s + 2 )
k12 s + k21 + k20
AUCi.v = lim
s 0

(32)

D ( k21 + k20 )
D ( k21 + k20 )
aB D ( k21 + k20 )
(33)
=
=
=
VB
VB 12
VB k12 k20
VB k12 ( k21 + k20 ) k12 k21

k20 =

f L CLi
VL

(34)

K12 =

QL
VB

(35)

K 21 =

QL
RLVL

(36)

f CL i '
Q
+ L
D L
D f B CL i ' + QL
VL
RLVL D RL f L CL i ' + QL
=
=
AUCi.v =
f
CL
QL L
QL f L CL i ' RL
QL f B CL i '
i ' RL
VB
VB VL RL

37)

167

F = 1 E =

E=

f B CL i '
QL + f B CL i '

k20
= f B CL i '
k20 + k21

(38)

(Q

+ f B CL i '

(39)

5.3.2. Determinarea extraciei hepatice

pentru medicamente lipofile,
cu eliminare exclusiv prin metabolizare

Figura 44 - Reprezentarea schematic comparativ:

A. Modelul fiziologic, B. Modelul compartimental,
unde, C reprezint concentraia n compartiment, V - volumul compartimentului,
f - fracia liber a compusului activ, QT - fluxul de snge prin esut,
Cli - clearance-ul intrinsec, iar k12 i k21 sunt constante independente.

Modelul fiziologic a fost descris de ctre Gibaldi i Koup71, dar

ecuaia care descria clearence-ul sistemic era incorect, deci i

71

Gibaldi M, Koup JR. Pharmacokinetic Concepts. Drug Binding Apparent Volume of

Distribution and Clearance, Eur. J. Clin. Pharmacol, 1981, 20, 299-305
168

unele exemple prezentau erori. Tratarea prezent este, de fapt,

datorat lui Wagner72.
Ecuaiile difereniale pentru modelul fiziologic sunt:
dCB
Q
Q
VB
= QB CB + T C T + L A L
dt
RT
RL
(55)

VT

dCT
Q
= QT CB T C T
dt
RT

(56)

f CL
dCL
Q
VL
= QL CB L C L B i C L
dt
RL
RL

(57)
Transformnd concentraiile n cantiti se va obine:
dAB
Q
Q
= L A B + L CL
dt
VB
RLVL
(58)

dAT QT
Q
=
A B T AT
dt
VB
VT RT
Q + f B CLi
dAL QL
AB L
AL
=
dt
VB
VL RL

(59)

(60)
Ecuaiile difereniale pentru modelul tricompartimentat, n cazul
administrrii iv:
dAB
= ( k12 + k13 ) AB + k31 AT + k12 AL
dt
(61)
dAT
= k13 AB k31 AT
dt
(62)
dAL
= k12 AB ( k20 + k21 ) AL
dt
(63)
Prin identificarea coeficienilor din ecuaiile fiziologice i cele
compartimentale se obine:
k12 = QL VB
(64)

k13 = QT VB

QB = QL + QT
k21 = QL RLVL

(65)
(66)
(67)

72

Wagner JG. Pharmacokinetics for the Pharmaceutica Scientist, Technomic Publ. Co,
Lancester, Base, 1993
169

k31 = QT RT VT
k20 =

(68)

f B CLi
VL RL

(69)

k12 + k13 = QB VB
k20 + k21 =

(70)

QL + f B CLi
VL RL

(71)
Aplicnd ecuaiilor compartimentale transformata Laplace se
pot obine urmtoarele relaii pentru compartimentul sanguin:
D
0
aB =

k31

k21

( s + k31 )

0
0
B
=

( s + k12 + k13 )

0
( s + k20 + k21 )

k31

k13

( s + k31 )

k12

k21

(72)

( s + k20 + k21 )

D ( s + k31 )( s + k20 + k21 )

k21 ( s + k31 ) k12 ( s + k20 + k21 ) ( s + k12 + k13 )( s + k31 ) k13k31

Dk31 ( k20 + k21 )
aB
1
= *
=
s 0 V
VB k21k31k12 ( k20 + k21 ) ( k12 + k13 ) k31 k13 k31
B

AUCiv = lim
=

Dk31 ( k20 + k21 )

Dk31 ( k20 + k21 )
1
1
*
= *
=
VB k21k31k12 ( k20 + k21 ) k12 k31 VB k12 k31 ( k21 k20 k21 )

1 D ( k20 + k21 )
*
VB
k12 k20

(73)

Ecuaiile difereniale pentru modelul tricompartimentat, n cazul

administrrii orale (po):
dAA
= ka Aa
dt
(74)
dAB
= ka Aa ( k12 + k13 ) AB + k31 AT + k21 AL
dt
(75)
dAT
= k13 AB k31 AT
dt
(76)
170

dAL
= k12 AB ( k20 + k21 ) AL
dt

aB =

(77)

s + ka

k31

k21

0
ka

0
0

0
( s + k31 )
0
( s + k20 + k21 )

s + ka
ka

0
( s + k12 + k13 )

k13

( s + k31 )

k12

0
0

D 0
ka

0
k31

k31

( s + k31 )
0

0
k21

0
( s + k20 + k21 )
k21
0
( s + k20 + k21 )

( s + ka ) k21 ( s + k31 ) k12 ( s + k20 + k21 ) ( s + k12 + k13 )( s + k31 ) k13k31

Dka k21 ( s + k31 )
=
( s + ka ) k21 ( s + k31 ) k12 ( s + k20 + k21 ) ( s + k12 + k13 )( s + k31 ) k13k31

(78)

Dka k21k31
1
aB
= *
=
VB VB ka k21k31k12 ( k20 + k21 ) ( k12 + k13 ) k31 k13 k31

Dka k21k31
Dk21k31
1
1
(79)
= *
= *
=
VB ka k21k31k12 ( k20 + k21 ) k12 k31 VB k12 k31 k21 ( k20 + k21 )
AUC po = lim
s 0

1 Dk21
*
VB k20 k12

Se observ c expresiile pentru clearence sunt identice pentru

modelul tricompartimental i pentru modelul fiziologic al lui Rowland.
Se vor obine:
k + k
( AUC )i.v. = D 20 21
VB k12 k20
(80)
V k k
D
CLs =
= B 12 20
(81)
( AUC )i.v. k20 + k21

171

 k21

k20 k12
V k k
D
CLpo =
= B 12 20
k21
( AUC ) po

(83)

k20
E=
k20 + k21

(84)

( AUC ) po =

F = 1 E =
CL po =

D
VB

k21
k20 + k21

VB k12 k20
= QL E
k20 + k21

nlocuind
constantele
farmacocinetice
corespunztoare fiziologice se obine:
Q + f B CLi
AUCi.v. = D L
QL f B CLi

CLs =

Q f CL
D
= L B i
AUCi.v. QL + f B CLi

Asemntor i pentru calea oral:

D
AUC po =
f B CLi

CLpo = f B CLi

(82)

(85)
(86)
cu
constantele

(87)
(88)

(89)
(90)

5.3.3 Estimarea volumului de distributie la echilibru ( VDSS )

Considerm modelul anterior n care administrarea substanei
active se face n perfuzie, cu rata R0.
La starea staionar concentraiile n compartimente sunt
constante i deci derivatele lor se anuleaz. Ecuaiile difereniale ale
modelului sunt:
- pentru compartimentul B (snge):

VB

dCBss
Q
= QLCBss + L CLss + R0 = 0
dt
RL

- pentru compartimentul L (ficat):

172

(40)

VL

dCLss
Q
= QL CBss + L CLss + CL i ' f L CLss = 0
dt
RL

Aceleai ecuaii, scrise n cantiti, devin:

- pentru compartimentul B (snge):
dABss
Q
Q
= L ABss + L ABss + R0 = 0
dt
VB
RLVL

(41)

(42)

- pentru compartimentul L (ficat):

dALss QL ss QL ss CL i '
=
AB
AL
f L ALss = 0
dt
VB
RLVL
VL

(43)
Adunnd ecuaiile 45 i 46 se obine formula pentru rata R0 de
perfuzie:
CL i '
R0 =
f L ALss
VL
(44)
ss
ss
A +A
Deoarece prin definiie Vdss = B ss L , cutam s exprimm cele trei
CB
mrimi extensive n funcie de mrimi intensive, fiziologice.
Deoarece R L =

R0 =

fB
f
, putem nlocui pe f L cu B . Se obine
fL
RL

f B CL i '
VL RL

ALss

(45)

i deci

ALss =

VL RL R0
f B CLi '

(46)

Din ecuaia 45:

Q
Q
R0 = L ABss L ALss
VB
RLVL

(47)

Cutam expresia lui A

R0
QL
Q
Q V R R
ABss = L ALss + R0 = L L L 0 + R0 = QL
+ R0
VB
RLVL
VL RL f B CL i '
f B CL i '
ss
B

(48)

i deci

173


VB
1
R0
1
ABss = QL
+ R0
= R0VB
+

QL
f B CL i '

f B CL i ' QL

(49)

i
C Bss =

ABss = R 1 + 1

0
QL f B CL i '
VB

(50)
nlocuind n definiie valorile obinute anterior pentru cele trei mrimi
se obine
VL R L R0
ss
f B CL i '
f B CL i ' QL
AL
VL RL
VL RL QL
(51)
=
=
=
ss
CB
1
1 f B CL i ' f B CL i ' + QL QL + f B CL i '
R0
+
QL f B CL i '

i, innd cont c ABss / C Bss = VB

ABss + ALss
QL
VSS =
= VB + VL RL
ss
CB
QL + f B CL i '

ntruct, dup cum se va arta mai departe:

QL
=F
QL + f B CL i '

(52)

(53)

avem:

VSS = VB + VL RL F .

(54)

5.3.4 Estimarea coeficienilor de partiie

Fenomenele de partiie au un rol esenial n farmacocinetica
fiziologic care se bazeaz pe transportul substanelor active i
transferul acestora ctre esuturi.
Am definit anteror un parametru de partiie ntre snge i esut,
PRT, prin relaia:
C
RT = T
CB
Aparent, acest paramentru poate fi determinat din coeficienii
microscopici de transfer kij din fitarea cu sume de exponeniale a
concentraiilor plasmatice.
174

n capitolul privitor la corespondena modelelor fiziologice i

Q
VT RT = T
k21
compartimentale, am obinut relaiile: QT = VB k12

k
k
Rezult de aici c dac am determinat parametrii 12 i 21 , i
dac tim volumele compartimentelor, putem determina cu uurin
R
pe T .
n practic, lucrurile nu stau n acest fel, deoarece din
considerente, n primul rnd matematice i care nu fac obiectul
acestei lucrri, soluiile la problema fitrii datelor de concentraie
plasmatic nu sunt unice i altgoritmii de obinere a acestor
constante kij nu sunt stabili.
Suplimentar, partiia ntre snge i esut este un fenomen mult
mai complex, o rezultant a partiiei ntre medicamentul liber n
plasm i medicamentul legat de proteine, a partiiei ntre apa extrai intracelular, ntre apa intracelular i componente lipoproteice i
proteice din celul. Ideea de constant de partiie provine din
termodinamic i este legat esenial de fenomenele de echilibru.
Este greu de anticipat cinetica de realizare a acestui echilibru i
daca acesta s-a atins sau nu.
Avnd n vedere considerentele de mai sus, estimarea
coeficientului de partiie snge/esut trebuie fcut prin mai multe
metode in vitro i in vivo.
1. Faptul c cele mai bune corelaii structur activitate biologic
se obin pornind de la coeficientul de partiie ap/octanol
(corelaiile Hansch), suntem indreptii s credem c exist un
paralelism ntre fenomenele de transfer i echilibrele la aceast
interfa i echilibrele in vivo. Metoda prezint avantajul major c
partiia la interfaa ap/octanol se poate evalua prin mai multe
metode analitice i mai mult dect att, coeficientul de partiie
ap/octanol se poate estima prin calcul pornind de la structura
substanei active i unele proprieti moleculare globale ale
acesteia, relativ uor de evaluat. Restricia major a metodei
este aceea c ea modeleaz, se aplic n primul rnd la partiia
ap/lipide i, n particular, snge/membrane i numai indirect se
poate aplica la repartiia ap- structuri intracelulare.
2. O metod in vitro realizabil ceva mai uor, const n punerea n
contact a unei soluii apoase a substanei active (care simuleaz
starea termodinamic a substanei active nelegat n snge), cu
un omogenat de organ. Desigur ns, c organul mort i maltratat
175

nu se va mai comporta identic cu cel in vivo. Din acest motiv i

aceast metod este privit ca o metod de estimare a
distribuiei in vivo.
3. Una din partiiile ceva mai uor de evaluat este cea ntre ap i
proteinele plasmatice. Legarea de proteine aceasta se poate
face dat fiind prezena n moleculele proteinelor de grupri
ionizabile, de atomi de hidrogen, de poriuni hidrofobe,
neexistnd un model unic, specific, de legare.
Experimental, evidenierea fixrii medicamentelor pe proteine
ct i evaluarea cantitii fixate se poate face prin dializ printr-o
membrana ce nu este permeabil pentru proteine i este permeabil
pentru substanele amfipatice, prin ultracentrifugare, prin ultrafiltrare,
vscozimetrie, electroforez etc.
S-au studiat interaciunile unor sruri cuaternare de amoniu
bactericide cu monostraturi de gliadin (proteina principal din
peretele bacteriilor Gram negative) i cefalin (fosfolipid cu multe
grupri acid i, n consecin, ncrcat negativ) care apar n
compoziia acelorai membrane.
Faptul c la filmele de gliadin se modific i presiunea
interfacial i potenialul transinterfacial pledeaz pentru ptrundere
i ancorare la presiuni mici i adsorbie prin legtura hidrofob la
presiuni mari, cnd probabil radicalul alchil al substanei bactericide
se leag de protein.
Interaciunea ionic cu aminoacizii duce in vivo la ruperea
membranei.
La filmele de gliadin - cefalin, ce vin s simuleze peretele
bacteriilor Gram negative, nu mai apare asocierea, sarea cuaternar
de amoniu fiind exclus la presiuni mari, rmnnd totui ancorat
de cefalina. Deci, cefalina ar fi cea care confer protecie bacteriilor
Gram negative fa de substanele bactericide din grupul srurilor
cuaternare de amoniu. Adugarea de protamin - ncrcat pozitiv care interacioneaz cu cefalina, nltura aceasta protecie.
Asocierea cefalin - sare cuaternar de amoniu este sugerat
i de faptul c o soluie n care sunt amndou prezente are o
conductivitate electric mai mic dect soluiile care conin numai
una din cele dou componente.
Uneori legarea de proteine este indirect, referindu-se mai
curnd la apa inclus n moleculele proteice i ducnd la modificarea
solvatrii proteinelor. Toate substanele amfipatice se adsorb la
interfaa proteine - plasm avnd o afinitate mai mare pentru interfa
176

dect apa, ceea ce are urmri importante asupra farmacocineticii

acestor molecule.
Ele se vor adsorbi i n membrane la interfaa lipide-proteine cu
consecine asupra stabilitii i functionalitii acestora. Aceste din
urma interaciuni sunt ns mai greu de evaluat datorit solubilitii
reduse n ap, att a lipidelor ct i a majoritii proteinelor.
Aceste interaciuni capt o deosebit importan atunci cnd
proteinele respective sunt enzime. De exemplu interaciunea mai
multor substane amfipatice cu ribonucleaza A duce la o scdere
dramatic a activitii acesteia cnd concentraia substanei
amfipatice atinge un anumit prag73. Mecanismul ar putea fi tot prin
modificarea "hidratrii proteinelor", hidratare care este responsabil
se pare de stabilizarea lor, dup cum o sugereaz studiile de
asociere a aminoacizilor in diveri solveni. Astfel ntre grupele NH i
grupele C=O se stabilesc legturi de hidrogen att direct ct i prin
intermediul moleculelor de ap, proporia ntre cele dou tipuri de
legturi depinznd n primul rnd de concentraia aminoacizilor
respectivi:
NH...H2O + OH2...O=C NH...O=C + H2O liber
Aceste legturi au fost puse n eviden74 n cazul N-metil
acetamidei n cloroform, dioxan i ap.
Asocierea crete astfel cu creterea concentraiei de aminoacid
i cu creterea polaritii solventului.
Claude Bernard nsui a emis idea unei "coagulri reversibile" a
proteinelor ca fiind cauza unor schimbri de conformaie reversibile
Acesta ar putea fi mecanismul prin care sunt influenate procese
enzimatice cum ar fi oprirea mitozei de ctre narcotice75
Fenotiazinele se leag de albumina seric bovina, existnd o
corelaie foarte bun ntre raportul medicament legat/medicament
liber i coeficientul de partiie ap/octanol al medicamentului.
Excepii de la aceasta regul fac prometazina i trimeprazina
probabil datorit faptului c se leag de partea hidrofob a albuminei
numai prin unul din cele dou inele benzenice.
O deviaie n sens contrar o reprezint o serie de derivai de
penicilin care se leag prin dou grupri de albumin: prin radicalul

73

MN Jones, Biological Interfaces, Elsevier Publ. Comp., 1975

C Klotz , J Franzen, Hydrogen bounds between model peptide groups in solution, J Am.
Chem. Soc., 84, 3461, 1062
75
J Nun, Jlovis, K Kmbal, Arrests of mytosis by halothane , Brit. J. Anesth., 43, 524, 1971
177
74

hidrocarbonat i prin gruparea -C(CH3)2 radicalul R fiind att alifatic

ct i aromatic76.
4. O metoda mixt in vivo - in vitro ar putea consta n administrarea
in vivo a medicamentului la animale de experien, urmat de
sacrificarea acestora, separarea organelor i msurarea
concentraiei active n acestea. Rezultatele sunt, probabil, mai
aproape de situaia real in vivo, dar nu avem garania c la
momentul sacrificiului animalelor se atinsese starea de echilibru.
Deci metoda este n principal aplicabil pentru substanele
pentru care bnuim c acest echilibru se atinge foarte rapid
comparativ cu fenomenele de transport asociate fluxului sangvin.
5. O metod de tip esenial in vivo este cea prezentat anterior de
administrarea continu n perfuzie, pn la obinerea unei
concentraii relativ constante n snge. n acest caz se poate
msura efectiv concentaia la stare staionar n snge i
estima indirect concentraia la stare staionar n organ.
6. Exist evident o legatur ntre volumul de distribuie i
fenomenele de partiie ntre compartimentul apos i alte
compartimente. Faptul c la foarte scurt timp (de ordinul
minutelor) dup administrare, concentraia unor substane active
n snge este foarte mic, indic o distribuie foarte rapid a
acestora cu atingerea echilibrului. Concentraia iniial dedus
prin calcul, reprezint o concentraie de echilibru.
7. Calculul unui coeficient de partiie farmacocinetic definit,
prezentat n continuare.
Transferul intercompartimental este dat de legea lui Fick:
n
dC i
= hij (C j C i ) ,
dt
j i
unde hij sunt constantele de permeabilitate ntre
compartimentele i i j;
Concentraiile Ci se pot scrie ca raport ntre cantitile de
substan activ i volumele compartimentelor. Ecuaiile de transfer
devin n acest caz :
n
A j Ai
dAi
= hijVi
.

V
dt
j i
j Vi
Definim n continuare parametrii:
76

R Rekker, Hydrophobic aspects of binding, in Biological Activity and Chemical

Structure , IUPAC IUPHAR Symposium, ed. JA Keverling Buisman, Elsevier Pub
Comp, 231-250, 1977
178

k ij = hij

n
Vi
i K i = hij .
Vj
i j

n
dAi
= k ji A j (t ) K i Ai (t ) .
dt
i j
Aceste ecuaii pot fi interpretate stochastic, kij fiind
probabilitatea ca particulele din compartimentul i s treac n
compartimentul j. Dac vom ignora relaia ntre kij i kji vom
considera implicit cele dou probabiliti ca fiind independente.
Modelul este mult mai general, dar i pierde o parte din semnificaia
fenomenologic, deoarece se pierd volumele compartimentelor, iar
constantele de transfer nu mai sunt n acest caz legate de activitile
termodinamice ale substanei active n cele dou compartimente, i i
j. Deoarece la echilibru activitile n compartimentele nvecinate sunt
egale, constantele kij i kji nu sunt independente, raportul lor trebuind
s fie egal cu coeficientul de partiie al substanei active ntre cele
dou compartimente, coeficient pe care l putem numi coeficient de
partiie farmacocinetic. Pierderea de informaie este compensat
de uurarea calculelor pentru identificarea parametrilor de transfer,
cu ajutorul metodelor de tip cele mai mici ptrate fr restricii. Pe
de alt parte, este de menionat c parametrii kji pot fi interpretai ca
fracia de substan din compartimentul i care se tranfer n unitatea
de timp, n compartimentul j.

Ecuaiile de transfer se pot scrie:

179

5.4 APLICAII I LIMITRI

ALE FARMACOCINETICII FIZIOLOGICE
Modelele farmacocineticii fiziologice referitoare la concentraia
i distribuia tisular se bazeaz pe datele de anatomie i fiziologie.
n cazul cnd sunt implicate mai multe specii, modelele
fiziologice pot estima farmacocinetica unui medicament doar n
momentul n care exist date din studiile de la animale de laborator.
Modelele fiziologice pot descrie modificri n legarea medicamentelor
de proteinele plasmatice, n partiia medicamentului la nivel tisular i
n clearance-ul intrinsec hepatic.
Majoritatea studiilor farmacocinetice sunt modelate pe baza
probelor de snge venos, dup administrarea medicamentului pe
cale intravenoas sau per os.
5.4.1 Scalarea ntre specii
Pentru compararea ntre specii a toxicitii i farmacocineticii
unor substane au fost utilizate diverse metode. Scalarea ntre specii
este o metod utilizat n toxicocinetic i pentru extrapolarea la om
a dozelor terapeutice obinute din studiile pe animale de laborator.
Toxicocinetica este partea farmacocineticii care are aplicabilitate n
toxicologie.
Scalarea ntre specii se bazeaz pe presupunerea c exist
similariti din punct de vedere anatomic, fiziologic i biochimic. Se
pornete de la presupunerea conform creia constante fiziologice,
cum ar fi clearance, frecvena cardiac, greutatea unor organe i
procese biochimice, sunt dependente de greutatea sau suprafaa
corporal a speciei respective (inclusiv pentru om). De asemenea se
presupune c toate mamiferele utilizeaz aceeai surs de energie
(oxigenul) i aceleai sisteme de transport energetic.

180

Scalarea ntre specii utilizeaz o variabil fiziologic, notat y,

care este reprezentat grafic n funcie de greutatea corporal a
speciei, ntr-un sistem de axe logaritmice care permit transformarea
datelor ntr-o relaie de tip linear. Ecuaia general alometric este de
forma:

y = bW a
unde y este parametrul farmacocinetic sau fiziologic de interes, b
este un coeficient alometric, iar a este exponentul alometric.
Alometria studiaz mrimea.
Att a, ct i b variaz n funcie de medicament. n cazul a
cinci specii de animale s-a gsit c pentru metotrexat exist
urmtoarea relaie ntre volumul de distribuie i greutatea
corporal77:

V = 0,859 B 0,918
Metoda alometric furnizeaz o ecuaie empiric, dar care
permite o scalare aproximativ ntre specii, pe baza mrimii speciei.
Ecuaia nu ine cont de o serie de diferene ntre specii cum ar fi
genul, starea de nutriie, calea de administrare, modificrile
fiziopatologice, polimorfismul. n unele cazuri, unele dintre aceste
condiii, de exemplu, diferenele fiziopatologice dintre om i animale,
pot mpiedica prediciile farmacocinetice sau alometrice.
Scalarea ntre specii a fost mbuntit prin luarea n
considerare a vitezei de mbtrnire i a speranei de via a speciei.
n termeni fiziologici, fiecare specie prezint sperana de via
proprie, potenialul su maxim de speran de via (numit MLP sau
maximum life-span potential), care este determinat genetic.
Abordarea alometric a fost aplicat medicamentelor care sunt
eliminate n principal prin clearance intrinsec hepatic, deoarece
exist o variaie invers ntre viteza de mbtrnire sau sperana de
via a speciei i multe dintre procesele biochimice consumatoare de
energie, inclusiv metabolizarea medicamentelor. De exemplu, datele
de clearance intrinsec hepatic al biperidenului obinute la oarece,
iepure i cine au fost extrapolate la om pe baza unei ecuaii care
include greutatea corporala i MLP.

Clint MLP = 1,36 107 B 0,892

77

Boxenbaum H. Interspecies scaling, allometry, physiological time, and the ground plan
of pharmacokinetics. J Pharmacokinet Biopharm. 1982 Apr;10(2):201-27.
181

unde MLP este maximum life-span potential al speciilor, B este

greutatea corporal a fiecrei specii, iar Clint este clearance intrinsec
hepatic al fraciei de medicament libere78.
Aplicarea MLP la farmacocinetic a fost descris de ctre
Boxenbaun, n 1982. Iniial s-a luat n consideratie relaia ntre
clearance-ul intrinsec hepatic i volumul sau greutatea corporal.
Reprezentarea grafic a logaritmului clearance-ului medicamentului
n funcie de greutatea corporal, n cazul diferitelor specii de
animale, a dus la obinerea unei corelaii aproximativ liniare (o linie
dreapt). Totui, dup corectarea clearance-ului hepatic intrinsec, cu
ajutorul MPL, s-a obinut o mbuntire a reprezentrii grafice log
lineare a clearance-ului hepatic intrinsec al fraciei libere de
medicament n funcie de greutatea corporal, pentru un numr mai
mare de substane. Animalele cu MLP scurt prezint un metabolism
bazal crescut, un clearance hepatic intrinsec mult mai mare i o
metabolizare mai rapid a medicamentelor.
5.4.2 Limitri ale farmacocineticii fiziologice
Modelele necesit un complex de informaii n vederea
implementrii. De asemenea, expresia matematic este frecvent mult
mai complicat, iar valorile anumitor parametrii sunt uneori greit
evaluate sau nu sunt disponibile n cazul anumitor rase, specii sau
stri patologice.

78

Nakashima E, Yokogawa K, Ichimura F, Kurata K, Kido H, Yamaguchi N, Yamana T. A

physiologically based pharmacokinetic model for biperiden in animals and its extrapolation
to humans. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1987 Feb;35(2):718-25.
182

6. BIBLIOGRAFIE
Aiache J.M., Besner J.G., Buri P., Leblanc P.P., Lesne M., Traite de
Biopharmacie et Pharmacocinetique, ed., 44 47, (1990)
Amidon G.L., Lennernas H., Shah V.P., Crison J.R., A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability, Pharm Res., 12(3):413-20, (1995).
Beetge E., du Plessis J., Muller D.G., Goosen C., van Rensburg F.J., The
influence of the physicochemical characteristics and pharmacokinetic properties of
selected NSAID's on their transdermal absorption, Int J Pharm.,193(2):261-4,
(2000).
Benga G., Popescu O., Borza V., Pop V.l., Muresan A., Mocsy I., Brain A.,
Wriggleworth J.M., Water permeability of human erythrocytes. Identification of
membrane proteins involved in water transport, Eur J Cell Biol, 41, 252-262, 1986
Benga G., Popescu O., Pop V.l., Holmes R.P., p-(chlormercury)
benzensulfonate binding by membranes proteins and the inhibition of water
transport in human erythrocytes,Biochemistry 25, 1535-1538, 1986.
Bischoff K.B., Dedrik R.L., Zaharko D.S., Longstreth J.A., J Pharm Sci, 60,
1129,1971.
Bischoff K.B., Dedrik R.L., Zaharko D.S.: Preliminary model for methotrexate
pharmacokinetics, J Pharm Sci, 59, 149-154, 1970.
Blank I.H., Scheuplein R.J., in Progress in Biological Sciences in Relation to
Dermatology, A Rook, R Champion eds, Univ. Press Cambridge, England 1964.
Bogaert M.G.: Clinical Pharmacokinetics of Glyceryl Trinitrate Following the
Use of Systemic and Topical Preparations, Clin Pharmacokinet 12, 1-11, 1987
Boxenbaum H., Interspecies scaling, allometry, physiological time, and the
ground plan of pharmacokinetics. J Pharmacokinet Biopharm. 1982 Apr;10(2):20127.
Chimadzev Y.. Structural rearrangements in lipid bilayer membranes, in
Electrified Interfaces in Physics, Chemistry and Biology. Kluwer Acad. Publ.
Dordrecht, Boston, 1992, 491-507.
Chow, S.C. & Liu, J.P., Design and analysis of bioavailability and
bioequivalence studies. New York, Marcel Dekker, 1992.
Christensen B., Fink J., Merrifield R.B., Mauzerall D., Channel-forming
properties of cecropins and related model compounds incorporated into planar lipid
membranes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988 Jul;85(14):5072-6.
Craig C.R., Stitzel R.E., Modern Pharmacology with Clinical Applications, 5th
ed., 2005
Deuticke B. Transformation and restoration of biconcave shape of human
erythrocytes induced by amphiphilic agents and changes of ionic environment.
Biochim Biophys Acta. 1968 Dec 10; 163(4):494-500.
Dobler M., Dunitz J.D., Krajewski J., Structure of the K+ complex with
enniatin B, a macrocyclic antibiotic with K+ transport properties. J Mol Biol. 1969
Jun 28;42(3):603-6.
Feldman R.J., Maibach H.I., J Invest Dermatol, 52,89,1969
183

Finkelstein A., Holz R., Aqueous pores created in thin lipid membranes by
the polyene antibiotics nystatin and amphotericin B. Membranes. 1973;2:377-408.
Florence A.T., Attwood D., Physicochemical principles of pharmacy, 334
342, (1993).
Flynn G., Yalkowski S., Roseman T.J.: Mass transport phenomena and
models: theoretical concepts, J Pharm Sci, 63(4), 479-509, 1974.
Forsov A.A., Piotrovski V.K., Methods for estimating drug bioavailability
parameters, Part 3: Peculiarities of pharmacokinetic analysis in assessment of
bioavailability, Die Pharmazie, 41, 7, 457 465, (1986).
Gibaldi M., Boyes R.N., Feldman S., Influence of first pass effect on
availability of drugs on oral administration. J Pharm Sci: 60: 1338-40,1971
Gibaldi M., Koup J.R.. Pharmacokinetic Concepts. Drug Binding Apparent
Volume of Distribution and Clearance, Eur. J. Clin. Pharmacol, 1981, 20, 299-305.
Gibaldi M., McNamara P.J., Apparent volumes of distribution and drug
binding to plasma proteins and tissues, Eur J Clin Pharmacol., 13(5), 373-80,
(1978).
Goldman P., Effect of bioavailability on dose-response relationships, Am J
Med., 77(5A), 47-51, (1984).
Goodman & Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th
edition, 2006.
Grecu I., Sandulescu R., Echivalenta medicamentelor, Ed.Dacia (1985).
Guentert T.W., Stebler T., Banken L., Defoin R., Schmitt M., Relative
biavailability of oral dosage forms of tenoxicam, Arzneimittalforschung, 44(9),
1051-4, (1994).
Hansch C., Leo A., Mekapati S.B., Kurup A., QSAR and ADME, Bioorganic
& Medicinal Chemistry, 12, 33913400 (2004).
Hansch C., Muir R., Fujita T., Maloney P., Greyger F., Streich M., The
Correlation of Biological Activity of Plant Growth Regulators and Chloromycetin
Derivatives with Hammett Constants and Partition Coefficients. J. Am. Chem. Soc.,
1968, 85 (18), 2817-24
Hansch C., Muir R., Fujita T., Maloney P., Greyger F., Streich M., The
Correlation of Biological Activity of Plant Growth Regulators and Chloromycetin
Derivatives with Hammett Constants and Partition Coefficients. J. Am. Chem. Soc.,
1968, 85 (18), 2817-24.
Hidalgo I.J., Assessing the Absorption of New Pharmaceuticals, Current
Topics in Medicinal Chemistry, 1, 385-401(2001).
Higuchi T.: Mecanism of sustained action medication. Theoretical analysis of
rate of release of solid drugs in matrices, J Pharm Sci, 52(12),1145-9, 1963
Higuchi T.: Rate of release of medicaments from ointment bases containing
drugs in suspension, J Pharm Sci , 50(1O), 874-875, 1961
Hodgkin A.L., Huxley A.F., A quantitative description of membrane current
and its application to conduction and excitation in nerve. 1952. Bull Math Biol.
1990;52(1-2):25-71.
Hodgson E., A textbook of Modern Toxicology, 3rd edition, 2004.
Ionescu M., Mircioiu C., Voicu V.: Inhibition of the percutaneous absorption
of o, o-dimethyl -o - dichlorvinyl phosphate by adsorptive powders, "Perspectives
in Percutaneous Penetration", (K. Brain, V. James, K. Walters edts) STS
Publishing, Cardiff, vol. 5B, pp.258-260, 1998
184

Jensen K.M., Mikkelsen S.: Studies on the Bioavailability of Glycerol

Trinitrate after Sublingual Administration of Soray and Tablet, Arzneim
Forsch/Drug Res, 47(I), nr. 6, 716-8, 1997
Jones M.N., Biological Interfaces, Elsevier Publ. Comp., 1975.
Klotz C., Franzen J., Hydrogen bounds between model peptide groups in
solution, J Am. Chem. Soc., 84, 3461, 1062.
Kopelman R.: Fractal reaction kinetics, Science 241, 1620-1626, 1988
Krishan K., Andersen M.E., Interspecies Scaling in Pharmacokinetics. In
New Trends in Pharmacokinetics, edited by A Rescigno and AK Thakur (Plenum
Press, New York, 1991), pp. 203-226.
Langenbucher F.: Linearization dissolution rate curves by the Weibull
distribution, J Pharm Pharmacol, 24, 979-981, 1972.
Leucuta S., Farmacocinetica n terapia medicamentoas, Ed.Medicala
(1989).
Leucuta S., Pop R.D., Farmacocinetica, Ed.Dacia (1981).
Lin JH and Lu AY (1997) Role of pharmacokinetics and metabolism in drug
discovery and development. Pharmacol Rev 49:403449.
Lipinski C.A. et all, Lipinski rule of five, Adv. Drug Deliv. Rev., 23, 3-25,
(1997).
Macheras P., Dokoumetzidis A.: On the heterogenity of drug dissolution and
drug release, J Pharm Res, 17(2), 108-112, 2000
Macheras P.: Characterization of the plasma profile: Wht are the choices?,
APV Workshop on Bioequivalence, Frankfurt, 9 March, 1999.
Marinez M., Amidon G., A Mechanistic Approach to Understanding the
Factors Affecting Drug Absorption: A Review of Fundamentals, J. Clin. Pharm.,
42:620-643, (2002).
Marzo A., Rescigno A., Pharmacokinetics of endogenous substances: some
problems and some solutions, Eur J Drug Metab Pharmacokin, 18, 77-88, (1993).
Mauvais-Jarvis P., Kuttem F., Wright F.: La progesterone administree par
vois percutanee, Ann Endrocrin (Paris) 36, 55-62, 1975
Mazumdar J., An Introduction to Mathematical Physiology and Biology, 1132, (1989).
Mehvar R., Interdependecy of pharmacokinetic parameters: A chicken-andegg problem? Not!, J.Pharm.Pharmaceut.Sci., 9(1): 113-118, (2006).
Mircioiu C., Perju A., Grau E., Calin G., Neagu A., Enachescu D., Miron
D.S.: Pharmacokinetics of progesterone in postmenopausal women: II.
Pharmacokinetics following percutaneous administration, Europ. J. Drug Metab.
Pharmacokin., 23(3), 397-402, 1998.
Mircioiu C.: Release of drug from an infinite reservoir. An alternative method
to derive the square root (Higuchi law), 6th International Perspectives in
Percutaneous Penetration Conference, Leiden, (1998).
Mircioiu C.: Transfer phenomena in pharmacokinetics, International
symposium on Bioavailability, Pharmacokinetics and Toxicokinetics in Drug
Development, (1999).
Miron DS, Mircioiu C.: Seminarii de matematici aplicate in farmacie,
Bucuresti, edit. Tehnoplast, 76-103, (2000).
Mueller P., Rudin D.O. Development of K+-Na+ discrimination in
experimental bimolecular lipid membranes by macrocyclic antibiotics. Biochem
Biophys Res Commun. 1967 Feb 21;26(4):398-404.
185

Murgulescu I.G., Segal, E.: Introducere in chimia fizica. Teoria cinetico moleculara a materiei, vol. II,1; 92-98, Edit. Academiei, Bucuresti, (1979).
Nakashima E., Yokogawa K., Ichimura F., Kurata K., Kido H., Yamaguchi N.,
Yamana T., A physiologically based pharmacokinetic model for biperiden in
animals and its extrapolation to humans. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1987
Feb;35(2):718-25.
Nun J., lovis J., Kmbal K., Arrests of mytosis by halothane , Brit. J. Anesth.,
43, 524, 1971.
Olkkola T., Brunetto A.V., Mattila M.J., Pharmacokinetics of oxicam
nonsteroidal anti-inflamatory agents, Clin.Pharmacokinet., 26(2), 107-20, (1994).
Perrier D., Gibaldi M., Clearance and biological half-lives as indices of
intrinsec hepatic metabolism. J Pharmacol Exp Ther 191,17-24,1974.
Quintus: Phenomenes de transport, Hermann, , 14-25, 55-74, 217, (1990).
Polli J.E., Crison J.R., Amidon G.L., Novel approach to the analysis of in
vitro-in vivo relationships, J Pharm Sci., 85(7):753-60, (1996).
Rekker R., Hydrophobic aspects of binding, in Biological Activity and
Chemical Structure , IUPAC IUPHAR Symposium, ed. JA Keverling Buisman,
Elsevier Pub Comp, 231-250, 1977
Remington, The Science and Practice of Pharmacy, editia a-19-a, Mack
Publishing Company, Easton, Pennsylvania, vol I., 206, 260, (1995).
Rescigno A., Bushe H., Brill A.B., Rusckowski M., Griffin T.W., Hnatowich
D., Pharmacokinetic Modellind of Radiolabeled Antibody Distribution in Man, Am J
Physiologic Imaging 5,141-50 (1990)
Rescigno A., Foundation of Pharmacokinetics, Kluwer Academic, New York,
2003.
Rescigno A., Gurpide E., Estimation of average time residence, recycle and
interconversion of blood-borne compounds using tracer kinetics, J Ckin Endocrinol
Metab, 36, 263-76 (1973).
Rescigno A., Lambrecht R.M., Duncan C.C., Mathematical methods in the
formulation of pharmacokinetic models, in Lambrecht, Rescigno (eds.), Tracer
kinetics and physiologic modeling, Berlin, Springer-Verlag, 59-119.
Rescigno A., Segre G.: Cinetica dei farmaci e dei traccianti radioattiv,
Boringhieri, Torino, 1961.

Rescigno A., Lambrecht R.M., Duncan, CC : Mathematical methods in the

formulation of pharmacokinetic models , in Lambrecht, Rescigno (eds.), Tracer
kinetics and physiologic modeling, Berlin, Springer-Verlag, 59-119.
Rescigno A., Thakur A.K., Marzo A., On definition and use of term
bioavailability, Arzneim.-Forsch,44, 1167-1169, (1994).
Rowland M., Benet L.Z., Graham G.G.: Clearance concepts in
Pharmacokinetics J. Pharmacokin. Biopharm. 1.123 136, 1973.
Rowland M., Riegelman S., 168. Pharmacokinetics of Acetylsalicylic Acid
and Salicylic Acid after Intravenous Administration in Man,J. Pharm.Sci., 57:13131319.
Sathe P.M., Tsong Y., Shah V.: In vitro dissolution profile comparison:
statistics and analytics, model dependent approach, Pharm Res 13, 1799-1803,
1996.

186

Sawada Y., Hanano M., Sugiyama Y., Iga T., Prediction of the disposition of
nine weakly acidic and six weakly basic drugs in humans from pharmacokinetic
parameters in rats, J Pharmacokinet Biopharm., 13(5):477-92, (1985).
Scheuplein R., Blank I.: Permeability of the skin, Physiol Rev, 51,702, 1971.
Schmidt D., Lynch J., MultiScreen Filter Plates for PAMPA and Permeability
Assays, Data review and optimization of PAMPA and Permeability Assays,
Millipore Corporation Inc., (2003).
Sheetz M.P., Singer S.J. Biological membranes as bilayer couples. A
molecular mechanism of drug-erythrocyte interactions. Proc Natl Acad Sci U S A.
1974 Nov; 71(11):4457-61.
Smith B.L., Agre P.: Erythrocyte Mr 28,000 transmembrane protein exists as
a multisubunit oligomer similar to channel proteins, J BiolChem, 266, 6407-6415.
Sugano K., Nabuchi Y., Machida M., Aso Y., Prediction of human intestinal
permeability using artificial membrane permeability, Int J Pharm., 257(1-2), 245-51,
(2003).
Teorell T., Kinetics of Distribution of Substances Administered in the Body,
Arch Int Pharmacod Ther 57, 205-25, (1937).
Timmerman P.M.M.B.L., de Vries R. and Ingelse B.A., Tailoring Bioanalysis
for PK Studies Supporting Drug Discovery, Current Topics in Medicinal Chemistry,
1, 443-461 (2001).
Veber D.F., Johnson S.R., Cheng H.Y., Smith B.R., Ward K., Kopple K.,
Molecular Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates, J.
Med. Chem., 45, 2615-2623, (2002).
Vickers C., Arch. Dermatol. 88, 20,1963.
Voicu V., Mircioiu C. Mecanisme farmacologice la interfete membranare.
Interactiuni finite medicamente interfete biologice, Ed. Academiei Romane,
Bucuresti, 1994.
Voicu V., Mircioiu C., Jiquidi M., Gref R., Olteanu M.: Studies concerning
some effects of drugs, colloid vectors for drugs and decorporators on some
physicochemical parameters of blood, in T. Sohns, V. Voicu (edts): NBC Risks.
Current Capabilities and Future Perspectives for Protection, Kluwer Academic,
Amsterdam, 1999, p. 311-330.
Wagner J.G., Pharmacokinetics for the Pharmaceutica Scientist, Technomic
Publ. Co, Lancester, Base, 1993.
Wilkinson G.R., Shand D.G., A physiologic approach to hepatic drug
clearance. Clin Pharmacol Ther 18 , 77-90, 1975.
William S., Mathematical Techniques for Biology and Medicine, 84-109, 161208, (1986).
Yuksel N., Karatas A., Ozkan Y., Savaser A., Ozkan S.A., Baykara T.,
Enhanced bioavailability of piroxicam using Gelucire 44/14 and labrasol: in vitro
and in vivo evaluation, Eur. J. Pharm. Biopharm.,56(3):453-9, (2003).
*** - European Pharmacopeia, European Directorate for the Quality of
Medicines (EDQM), Council of Europe, The fifth edition, Strasbourg, Cedex 1,
France, 2005.
*** - The United States Pharmacopeia, The United States Pharmacopeial
Convention, 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, 29, 2006.

187

7. CUPRINS
PREFATA

BIOFARMACIE

INTRODUCERE IN BIOFARMACIE SI FARMACOCINETICA

1. DIZOLVAREA. CINETICI SI METRICI DE DIZOLVARE

1.1 Dizolvarea substantelor din cristale sau din tablete
1.2 Cinetici de dizolvare
1.3 Dizolvarea din matrite inerte. Legea radicalului
1.4 Metrici. Similaritate si Disimilaritate. Masuratori
1.5 Normalizarea datelor
1.6 Prevederi generale ale USP 26 si EP 4
privind testarea parametrilor de dizolvare
1.7 Aplicatii
2. ABSORBTIA MEDICAMENTELOR
2.1 Aspecte generale
2.2 Biodisponibilitatea
2.3.1 Factori dependenti de substanta medicamentoasa
2.3.2 Factori dependenti de forma farmaceutica
2.3.3 Factori fizio-patologici
2.3.4 Factori metabolici
2.4 Mecanisme de absorbtie
2.4.1 Difuzia pasiva
2.4.2 Transportul activ
2.4.3 Transportul facilitat
2.4.4 Transportul prin perechi de ioni
2.4.5 Pinocitoza
2.4.6 Modele combinate de absorbtie
2.5 Influenta caracteristicilor structurale asupra
fenomenelor de absorbtie
2.5.1 Coeficientul de partitie apa/lipide
2.5.2 Regula lui Lipinski Regula celor 5
2.5.3 Permeabilitatea
2.5.4 Sistemul de clasificare biofarmaceutic BCS

188

10
10
10
16
18
20
21
34
38
38
39
40
40
40
40
41
42
43
44
45
45
45
46
46
47
52
55

2.6 Sisteme micelare i rolul lor in procesul de absorbtie

2.6.1 Sistemele micelare
2.6.2 Concentratia micelara critica
2.6.3 Determinari calitative asupra sistemelor micelare
2.6.4 Tensioactivi endogeni
2.6.5 Rolul tensioactivilor in absorbtie
2.7 Caracteristici ale cailor de administrare
2.7.1 Absorbtia orala
2.7.2 Absorbtia parenterala
2.7.3 Absorbtia intramusculara
2.7.4 Absorbtia vaginala
2.7.5 Absorbtia percutana
2.7.6 Modele teoretice privind absorbtia.
Modele experimentale in-vitro pentru studiul absorbtiei
3. TRANSFERUL INTERFACIAL
SI DISTRIBUTIA MEDICAMENTELOR
3.1 Cmpul de forte al interfetelor
3.2. Limitele termodinamice ale transferului
3.2.1 Coeficientul de partitie
3.3 Transferul prin difuzie in faze continue
3.4 Transferul prin difuzie la interfata
3.5 Transferul interfacial i transmembranar
3.6 Transferul coloidal
3.7 Transferul prin canale
3.8 Antibiotice formatoare de canale
3.9 Aplicatii
3.9.1 Transport prin membrane permeabile
3.9.2 Transportul oxigenului din capilarele sanguine
in mediul tisular
3.9.3 Hemodializa

56
56
57
59
60
62
65
65
69
69
69
69
70
73
73
75
75
76
77
77
78
80
81
83
83
87
91

FARMACOCINETICA

93

4. ANALIZA FARMACOCINETICA

95

4.1 Farmacocinetica clasica

modele farmacocinetice compartimentale
4.1.1 Descrierea modelului monocompartimental
4.1.2 Descrierea modelului bicompartimental
4.1.3 Eliminarea
4.1.4 Volumul aparent de distributie
4.1.5 Clearance
4.1.6 Timpul de injumatatire
4.1.7 Cinetici de saturare
4.1.8 Evaluarea biodisponibilitatii

95
96
97
98
99
100
102
102
104

189

4.2 Rezolvarea ecuatiilor farmacocinetice

4.2.1 Modelul monocompartimental - administrare intravenoasa
4.2.2 Modelul monocompartimental
-administrare extravasculara
4.2.3 Modelul bicompartimental deschis
cu administrare extravasculara
4.3 Determinarea parametrilor farmacocinetici
4.3.1 Modelul farmacocinetic monocompartimental,
cazul administrarii i.v. in bolus
4.3.2 Modelul farmacocinetic monocompartimental,
cazul administrarii extravasculare
4.4 Modele farmacocinetice degenerate
cazul metabolitilor nicergolinei

106
106
109
112
116
116
119
122

FARMACOCINETICA FIZIOLOGICA

125

5. INTRODUCERE IN FARMACOCINETICA FIZIOLOGICA

127

5.1. Parametrii fiziologici ai farmacocineticii

5.1.1 Fluxul sanguin
5.1.2 Coeficientul de partitie
5.1.3 Clearance-ul
5.1.4 Volumul de distributie i factorul de dilutie
5.1.5 Timpul de recirculare (turnover time)
5.1.6 Timpul de permanenta
5.1.7 Timpul de rezidenta
5.1.8 Timpul de ieire
5.1.9 Timpul de transfer
5.2 Modelarea farmacocinetica fiziologica
5.2.1 Modelarea fizico-chimica Teorell
5.2.2 Modele empirice
5.2.3 Modele farmacocinetice fiziologice
5.3 Identificarea paarametrilor fiziologici
5.3.1 Evaluarea extractiei hepatice dupa administrare p.o.
5.3.2 Determinarea extractiei hepatice pentru medicamente lipofile,
cu eliminare exclusiv prin metabolizare
5.3.3 Estimarea volumului de distributie la echilibru
5.3.4 Estimarea coeficientilor de partitie
5.4 Aplicatii si limitari ale farmacocineticii fiziologice
5.4.1 Scalarea intre specii
5.4.2 Limitari ale farmacocineticii fiziologice

128
128
128
128
139
141
145
145
146
147
148
148
150
151
161
161
168
172
174
180
181
182

6. BIBLIOGRAFIE

183

7. CUPRINS

188

190