Sunteți pe pagina 1din 155

Importanta biofarmaciei in

optimizarea calitii
medicamentelor
Conceptul de biofarmacie s-a conturat dintr-o
ntreptrundere de elemente, apartinnd n
special disciplinelor tiinifice din domeniul
tiinelor farmaceutice: tehnologia farmaceutic
i farmacologia.
Tehnologia farmaceutic studiaz noiunile
teoretice i practice privind formularea,
prepararea (producia), pstrarea i evaluarea
biofarmaceutic a medicamentelor
Formularea const n selecionarea:
caracteristicilor optime fizico-chimice i
biofarmaceutice ale substanei
medicamentoase, substanelor auxiliare
tehnologiilor de realizare a formelor
farmaceutice
modului de condiionare i pstrare ale
medicamentelor n scopul asigurrii unei cedri
a substanei active care s realizeze efectul
terapeutic.

Tehnologiile moderne de preparare a


formelor farmaceutice i a sistemelor
farmaceutice cu cedare controlat sau
transport la int dispun de aparatur cu un
nalt grad de automatizare care au
consecine asupra calitii medicamentelor

privind stabilitatea chimic, caracteristicile


fizice i cedarea substanei
medicamentoase.
Aprecierea calitii, n contextul general
al al evoluiei medicamentului, se
realizeaz n fazele succesive ale
procesului tehnologic de realizare a
acestuia.
Parametrii de baz n evidenierea calitii
medicamentului sunt: identitate, puritate,
coninut, uniformitate pe doz, stabilitate,
inocuitate i, cel mai important parametru
relevat de studiile de biofarmacie, cu
referire la eficacitatea terapeutic l
reprezint biodisponibilitatea.
Paralel cu aportul tehnologiei farmaceutice
n definirea biofarmaciei, farmacologia, prin
farmacocinetic i farmacodinamie, i
aduce deosebita contribuie la evaluarea
rspunsului terapeutic dup administrarea
medicamentului n organism.
Biofarmacia poate fi definit ca studiul
influenei formulrii asupra activitii
terapeutice a medicamentului finit.
Termenul de biofarmacie i o definiie a sa
a aprut pentru prima dat tiprit ntr-un
articol de Wagner JG n 1961.

Biofarmacia - studiaz relaia dintre natura i


intensitatea efectelor biologice, observate la
animale i om i urmtorii factori:
modificrile chimice ale substanei
medicamentoase (esteri, sruri, complex)
caracteristici fizice (mrimea particulelor,
suprafaa specific a substanei
medicamentoase disponibil pentru absorbie
etc.)
influena substanelor auxiliare n formulare
tipul sistemului de distribuie a substanei
medicamentoase n fom de dozare (form
farmacetuic clasic, cu aciune prelungit,
eliberare controlat) n vederea administrii
tehnologia de realizare a medicamentului
factorii fiziopatologici care pot influena
medicamentul n organism

Biofarmacia - tiina care se ocup cu studiul factorilor ce


influeneaz biodisponibilitatea unui medicament la animale i
om.
Primele referiri despre biodisponibilitate sunt semnalate n
unele cercetri de la sfritul sec. XIX.
n anul 1945, Oser BL, Melniek D i Hochberg H au semnalat
influena adjuvanilor i a formei farmaceutice de condiionare
a vitaminelor B1, B2 asupra absorbiei pe cale digestiv.
Dup aprox. 15 ani, Garrett ER folosete termenul de
biodisponibilitate.
Biodisponibilitatea reprezint concentraia de substan
medicamentoas nemodificat existent prin formarea curbei
plasmatice ca urmare a corelaiei ntre nivelul substanei n
snge i aciunea terapeutic.

Reprezentarea grafic a concentraiei de substan n snge,


n funcie de timp, formeaz curba plasmatic care permite
evaluarea ariei de sub curb (ASC).
Biodisponibilitatea indic cantitatea i viteza cu care o SM
dintr-o form farmaceutic este absorbit pentru a atinge
concentraia terapeutic activ.
n anul 1977, Food Drug Administration (FDA) definete
biodisponibilitatea: viteza i cantitatea de principiu activ
absorbit dintr-un produs medicamentos i care devine
disponibil la locul de aciune.

Determinarea biodisponibilitii n
compartimentul central reprezint
biodisponibilitatea sistemic i cea
efectuat la locul de aciune este
biodisponibilitate n biofaz.
Determinarea biodiponibilitii unei SM
dintr-o form farmaceutic n
compartimentul central este realizat n
practic i se efectueaz n mod curent.
n situaiile n care:
SM este puternic legat de proteine
acioneaz prin metabolii care se
formeaz lent
cnd locul de aciune este un
compartiment tisular, profund, n care
substana activ ptrunde ncet,
concentraiile sanguine nu mai sunt legate
direct de aciunea medicamentoas; se

prefer determinarea biodisponibilitii prin


msurarea unui efect farmacologic:
presiunea sangvin, presiunea intraocular,
mrimea pupilei etc.
n ghidul privind investigarea
bioechivalenei, elaborat de Agenia
Naional a Medicamentului (ANM)
Bucureti, la 25.06.2004,
biodisponibilitatea este definit prin
cantitatea de substan activ sau entitate
activ care se absoarbe din forma
farmaceutic i devine disponibil la locul
de aciune, precum i prin viteza cu care se
realizeaz acestea.
Se face diferenierea ntre biodiponibilitate
absolut a unei forme farmaceutice date,
cnd biodisponibilitatea unei forme
farmaceutice este comparat cu aceea
obinut n urma administrrii i.v. care este
n procent de 100% i biodisponibilitatea
relativ care se refer la compararea unei
forme farmaceutice (soluie oral) cu alt
form farmaceutic (comprimat)
administrate pe aceeai cale oral sau pe
alt cale non-intravenoas.

Biodisponibilitatea se determin pe
organismul animal sau uman
utiliznd elementele
farmacocinetice pentru stabilirea
valorilor caracteristice fiecrei
substane medicamentoase
dependent de substanele auxiliare
asociate n formulare, forma
farmaceutic, tehnologia de
obinere i fiziopatologia locului de
administrare.
Preliminar acestor determinri,
medicamentul este caracterizat in
vitro disponibilitatea farmaceutic
pentru a aprecia cinetica de
eliberare a SM din forma
farmaceutic n funcie de timp, n
condiii de laborator cu aparatur
adecvat.
Importana biofarmaciei se poate sintetiza prin
obiective legate de formularea, prepararea,
conservarea medicamentului i prin condiiile de
utilizare n scopul eficienei i siguranei propuse:
Optimizarea biodisponibilitii SM dintr-o form
farmaceutic ntr-o stare termodinamic activ n

concentraie plasmatic corespunztoare eficacitii


terapeutice;
Studiile de biofarmacie au gsit soluii de mbuntire a
unor formulri cu ajutorul adjuvanilor sau a unor
tehnologii de prelucrare n sisteme cu cedare controlat a
cror caracteristic asigur concentraii constante n
snge, a unor sisteme de transport la int i alte forme
farmaceutice cu o toleran mai bun i efecte secundare
diminuate;
Dezvoltarea industriei farmaceutice a impus aplicarea
cunotinelor de biofarmacie n toate fazele de realizare a
unui medicament pentru a asigura exigenele de calitate
impuse acestora;
Cercetrile complexe n domeniul biofarmaciei au condus la
concluzii care au contribuit la optimizarea calitii
medicamentului n direcia prelungirii aciunii, programarea
de concentraii constante de substan
activ pe o
durat mare de timp, a transportului la nivelul unor organe
sau esuturi;
Studiile de bioechivalen - modalitatea de cercetare a
dou sau mai multe medicamente cu acelai coninut n SM
care trebuie s prezinte i echivalen terapeutic;
Noiunea de biodisponibilitate a SM dintr-un medicament a
aprut ca urmare a inechivalenei terapeutice ntre
specialiti considerate identice privind SM, doza unitar i
forma farmaceutic; numeroase medicamente echivalente
chimic i farmaceutic s-au dovedit ineficiente sau au
manifestat efecte toxice, reacii secundare cu intensitate
crescut.
Farmacopeele, legislaia farmaceutic, au introdus
parametrii biofarmaceutici cu consecine n asigurarea
eficienei terapeutice: specificaii asupra unor caracteristici
fizico-chimice ale SM i ale substanelor auxiliare, condiii
de preparare i pstrare, determinri farmacotehnice
caracteristice formei farmaceutice, aparatura standard etc.

Cunotinele de biofarmacie ofer noi dimensiuni n


activitatea de farmacie n scopul:
- utilizrii eficiente i raionale a

medicamentelor, n funcie de fiziopatologia locului de


administrare
- cunoaterii elementelor necesare asupra
medicaiei, a modului de administrare ca timp optim,
asocierea cu alte medicamente i alimente.
Farmacopeea Romn ed. a X-a face referiri la substanele
auxiliare (excipieni): s nu influeneze defavorabil
caracteristicile biofarmaceutice i efectul terapeutic al
preparatului i referitor la stabilitate, perioad de
valabilitate, productorul poate folosi procedee fizice, fizicochimice sau chimice pentru a asigura stabilitatea fizicochimic, chimic, microbiologic, biofarmaceutic.
Agenia European de Evaluare a Medicamentelor (EMEA) din
cadrul Uniunii Europene, a stabilit documentele privind
bioechivalena a dou produse medicamentoase, respectiv
dac sunt echivalente sau alternative farmaceutic, iar
biodisponibilitatea lor dup administrare n aceleai doze
molare sunt comparabile ntr-o asemenea msur nct
efectele lor, att sub aspectul eficacitii, ct i al siguranei
sunt practic similare.
Farmacopeea European ediia a IV-a include procedurile
farmacotehnice pentru capsule, comprimate, supozitoare,
pulberi, preparate semisolide, aerosoli care pot caracteriza
aceste forme farmaceutice n scopul aprecierilor necesare n
studiile de bioechivalen (testul de dizolvare).
Ultimele ediii ale USP au introdus monografii asupra
biodisponibilitii i bioechivalenei ca i protocoalele pentru
studiile in vivo de bioechivalen i testul in vitro de dizolvare.
U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation
and Research, elaboreaz documentele pentru industrie
privind studiile de biodisponibilitate i bioechivalen i
supravegheaz calitatea medicamentului.

CONCEPEREA
MEDICAMENTULUI N
VEDEREA REALIZRII

UNEI
BIODISPONIBILITI
OPTIME

Preformularea
Stabilete proprietile SM prin analize:
- fizico-chimice (spectroscopie, microscopie,
cromatografie, etc.)
- biologice.
Studiile de preformulare au rol n anticiparea
problemelor i asigurarea cilor logice de
rezolvare ale formulrii diverselor produse
medicamentoase lichide, semisolide i solide cu
aciune sistemic sau local.
Caracteristicile de baz urmrite n faza de
preformulare:
- solubilitate n ap sau ali solveni
- influena pH-ului
- formarea de sruri
- coeficientul de partiie lipide/ap
- relaia structur chimic-activitate
farmacologic
- stabilitatea SM n soluie i n stare solid

n funcie de modul de formulare a


substanei medicamentoase se stabilesc
caracteristici privind:
solubilitatea i stabilitatea

forma i mrimea particulelor


polimorfism
hidratare, solvatare
comportarea la curgere a pulberii
(densitate, unghi de repaus)
compresibilitate i compactibilitate
compatibilitate excipieni substana
medicamentoas
cinetica de eliberare i dizolvare a
substanei medicamentoase dintr-o
form farmaceutic sau sistem
terapeutic

Viteza de dizolvare a srurilor este


mult mai mare fa de substana cu
caracter acid sau bazic:

acetilsalicilat de sodiu/acid acetilsalicilic


luminal sodic/luminal acid
penicilina V sare de potasiu/
fenoximetilpenicilina
benzoat de sodiu/ acid benzoic

Srurile schimb proprietile fizico-chimice


ale SM astfel nct viteza de dizolvare i
solubilitatea vor mbunti BD.
Coeficientul de repartiie lipide/ap element al preformulrii necesar
cunoaterii polaritii sau lipofiliei

substanei care este n relaie liniar cu


solubilitatea ntr-un solvent; procesul de
absorbie n organism a SM depinde de
acest coeficient intervenind n viteza i
cantitatea de SM realizat n snge,
esuturi.
Relaia structur activitate
farmacologic a unei SM asigur
dezvoltarea clasei de compui biologic
activi. Comparnd proprietile fizicochimice ale speciei moleculare se poate
identifica structura molecular optim i
asocierile cu alte substane (auxiliare)
pentru realizarea rspunsului farmacologic
dorit.
Studiile farmacologice ofer date asupra
aciunii terapeutice urmrite i
cunoaterea locului i mecanismului de
aciune.
Se stabilete limita terapeutic: distana
ntre doza terapeutic i doza la care
apar efecte secundare sau toxice.
Stabilitatea SM n soluie sau n stare solid
este iniiat n faza de preformulare:
realizarea unor determinri care privesc
solubilitatea, identificare, gradul de

puritate, interaciuni cu alte substane,


coninut n SM.
Metodele pentru identificarea i
determinarea cantitativ a SM se bazeaz
pe structura chimic i proprietile fizicochimice ale acesteia n condiiile formulrii
unui produs medicamentos.
Identificarea, puritatea i determinarea
cantitativ a unei SM utilizeaz
spectrofotometria de absorbie ca
proprietate a substanelor de a absorbi
selectiv radiaiile electromagnetice.
Spectrele de absorbie se obin la trecerea
unui fascicul de radiaii continue prin
substana de analizat care poate absorbi o
parte din energia acestuia; cantitatea de
energie absorbit este n funcie de
structura i de numrul moleculelor i al
atomilor substanei cu care interacioneaz
fasciculul de radiaii.
Posibilele reacii de degradare (hidroliza,
oxidarea, fotoliza, influena urmelor de
metal) sunt urmrite pentru substana
solid n condiii de temperatur variat,
umiditate, lumin, stres fizic i pentru

soluia medicamentoas, temperatur,


lumin, pH.
Studiul influenei factorilor externi asupra
stabilitii substanei n stare solid i n
soluie permite aproximarea timpului de
valabilitate a viitorului medicament.
Temperatura - factor important care
declaneaz reacii de degradare, lumina
favorizeaz reacii prin radiaiile UV n
special; umiditatea din substana solid
poate favoriza reaciile de descompunere
dar i reacii chimice cu alte substane din
formul.
Umiditatea relativ din mediu, care
depinde de anotimp, temperatur, poate
influena calitatea unor medicamente
higroscopice pentru care valoarea
umiditii trebuie s fie sub 40%.
Punctul de topire al unei substane obiectiv al preformulrii pentru a stabili
numrul formelor polimorfe cu solubilitate
caracteristic, stabilitatea formelor
metastabile, depistarea pseudopolimorfilor.
Polimorfismul unei substane solide se
evideniaz prin specii cristaline cu
aranjamente moleculare diferite care

prezint diferene de solubilitate i


stabilitate.
Problema polimorfilor se rezolv prin
msurarea p.t. folosind tehnici moderne:
analiza termic diferenial (DTA) i
calorimetria cu scanare diferenial (DSC),
ca apoi selectarea polimorfului potrivit unei
formulri s prezinte stabilitate i
solubilitate n concordan cu forma
farmaceutic (soluie, suspensie,
comprimat).
Analiza termic efectuat n stadiul de
preformulare relev gradul de puritate i
eventualele intervenii n sinteza substanei
pentru eliminarea impuritilor.
Microscopia - urmrete morfologia
cristalului, forma i mrimea particulelor.
Analiza mrimii particulelor are consecine
ulterioare n uniformitatea dozei de SM i
asupra vitezei de dizolvare n organism
dup administrarea acesteia.

Determinri speciale
Starea solid a majoritii SM prin
pulverizare confer unele proprieti
pulberii (masa pulberii) care caracterizeaz
curgerea pulberii, densitatea, unghiul de
curgere, indicele Carr.

n faza de preformulare se anticipeaz i


proprietile de comprimare ale pulberii
prin :

studii de compresibilitate (deformarea


volumului unei pulberi sub presiune) i
compactibilitate (capacitatea pulberii
de a se comprima intr-un comprimat
cu o anumit duritate).

Formularea
medicamentului
Formularea - const n alegerea optim:
a caracteristicilor fizico-chimice i farmacologice
ale SM, substanelor auxiliare, materialelor de
condiionare primar i
a parametrilor tehnologiei de obinere a
medicamentului (sistem farmaceutic de cedare a
substanei active sau transport la int) pentru
asigurarea aciunii terapeutice.

Studiile farmacologice prealabile urmresc:


o elemente farmacocinetice,
o cunoaterea locului i mecanismului de aciune,
o stabilesc limita terapeutic, frecvena dozelor,
efectele secundare sau toxice etc.
Calea de administrare se alege n funcie de:

aciunea terapeutic i Biodisponibilitatea SM


viteza de debut a aciunii terapeutice,
durata tratamentului, numr de doze/zi
vrsta bolnavului (copil, adult, btrn)
tratament n spital, ambulator, domiciliu

Formularea
medicamentului
Generaiile de medicamente:
- prima generaie = forme farmaceutice
clasice, convenionale: soluii, capsule,
comprimate, supozitoare, unguente;
- generaia a doua = medicamente cu
cedare prelungit sau susinut (8-12 ore);
- generaia a treia = dispozitive i sisteme
de cedare ale SM cu vitez controlat:
sisteme terapeutice (transdermice,
dispozitive intrauterine, implanturi);
- generaia a patra = sisteme farmaceutice
de transport la int a SM; SM este dirijat
prin microsfere, nanocapsule, lipozomi,
macromolecule, la locul de aciune.

Producia
medicamentelor
Producia industrial a medicamentelor conform
calitii lotului autorizat clinic se face aplicnd
Regulile de bun practic de fabricaie.
Medicamentele noi (de marc, inovatoare)
includ sinteza SM dintr-o grup terapeutic,
caracterizarea fizico-chimic i farmacologic,
ceea ce reprezint studiile de preformulare, apoi
formularea ca produs de administrare i

realizarea formei farmaceutice la nivel de


laborator, timp n care controlul de calitate
nsoete fiecare faz (stabilete n diverse
condiii coninutul de substan
medicamentoas n asociere cu adjuvani, studii
de stabilitate pentru aprecierea termenului de
valabilitate).
Urmtoarea etap const n realizarea lotului
prototip care servete studiilor clinice pentru a
obine autorizaia de punere pe pia.
Transpunerea la nivel industrial aplicnd regulile
de bun practic de fabricaie (RBPF) pentru
asigurarea calitii se face pe baza
documentelor care nltur riscurile prin simpla
comunicare.
Producia industrial impune responsabiliti
farmaceutice prin care documentele scrise
dovedesc competena necesar pentru
validarea tuturor proceselor.

FACTORI
BIOFARMACEUTICI CU
INFLUEN ASUPRA
BIODISPONIBILITII

SUBSTANELOR
MEDICAMENTOASE
CALEA DE ADMINISTRARE, MOD DE
ACIUNE, SISTEME DE CEDARE ALE
SUBSTANEI MEDICAMENTOASE

1. Calea de administrare a
medicamentelor - factor important,
de care depinde activitatea
terapeutic a SM incluse ntr-o
form farmaceutic sau sistem
terapeutic.
Administrarea medicamentelor se
face:
Direct la locul lor de aciune
(aerosoli, colire, comprimate
antiacide, bucofaringiene,
laxative).
n circulaia general.
Calea de administrare impune
forma farmaceutic.

S-au formulat i preparat


comprimate n intenia unei aciuni
pe mucoasa vaginal.
Capsulele gelatinoase s-au
dezvoltat pentru terapia afeciunilor
oftalmice sau rectale.
Sistemele terapeutice transdermice
(aplicate cutanat), sunt concepute
pentru a realiza aciuni sistemice
(derivat de nitroglicerin,
analgezice).
Pentru aceeai substan, n aceeai
doz, calea de administrare
influeneaz perioada de laten i
durat care crete de la administrea
i.v.< i.m. < s.c. < per os;
intensitatea aciunii farmacologice
crete n ordinea: per os < s.c. <
i.m. < i.v.
2. Substana medicamentoas
Doza terapeutic - stabilit prin studii
farmacologice din faza de preformulare i
reprezint cantitatea de SM care provoac
efectul terapeutic.

Exprimarea relaiei ntre doza util i efectul


farmacologic prin formula:

sugereaz importana unor elemente care pot


declana efectul terapeutic (E), elemente cum
sunt:
D doza administrat,
P proprietile fizico-chimice ale substanei
medicamentoase,
f factor de corecie,
rInv rata de invazie (viteza absorbiei i
distribuiei),
rEpr rata de epurare (viteza de
metabolizare i eliminare),
R reactivitatea individual.
Forma chimic - parametru biofarmaceutic
important: necesitatea utilizrii unei sri
(complex) ameliorarea nsuirilor
farmacocinetice ale SM.
Caracteristicile fizice ale unei SM: solubilitate,
polimorfism, hidratare, stare cristalin, amorf,
mrimea particulelor - cauze ce pot influena BD
dintr-o form farmaceutic.

Modificarea chimic a moleculei de substan


medicamentoas prin obinerea de sruri
mbuntete solubilitatea n ap.
Solubilitatea substanei medicamentose n
ap i lipide -necesar pentru a cunoate
coeficientul de repartiie lipide/ap care exprim
afinitatea unei molecule pentru lipide sau ap.
Constanta de ionizare pKa - reflecta
solubilitatea n lichidele biologice.
Corelarea datelor obinute n urma
determinrilor de disponibilitate farmaceutic
(in vitro) cu cele obinute n condiiile fiziologice
ale organismului uman (in vivo) pot da valoarea
testului de dizolvare. Acest test a fost utilizat
pentru a caracteriza dou tipuri de comprimate
cu prednison: un lot de comprimate care nu a
manifestat efect terapeutic i al doilea lot care
la aceiai pacieni a dat rezultate.
Urmrirea cantitii de substan dizolvat ntr-o
anumit perioad de timp prin testul dizolvrii
clarific posibilitatea ca o SM dintr-o form
farmaceutic s se elibereze i s se dizolve
pentru a fi disponibil n vederea absorbiei n
organism.
n unele cazuri nu se grbete procesul de
dizolvare prin micorarea mrimii particulelor, ci
se urmrete o aciune n timp, prelungit sau
evitarea unor concentraii nalte n snge, cu
efecte toxice, motiv de a accepta anumite
dimensiuni.

Polimorfismul - poate influena solubilitatea,


ceea ce va indica modificaia activ n
formularea de medicamente.
Polimorfismul este ntlnit n clasa sulfamidelor
n proporie de 40%, hormonilor steroizi 67%,
derivailor barbiturici 63%. n Farmacopeea
European sunt prevzute peste 36% SM care
prezint polimorfism.
n realizarea unor astfel de medicamente se
folosesc amestecuri n proporii diferite din doi
sau mai muli polimorfi cu condiia de a obine
solubilitate i biodisponibilitate a crui efect
terapeutic este convenabil n practica medical.
Hidraii care se pot forma n timpul cristalizrii
substanei medicamentoase n ap sunt cauze
de modificare a biodisponibilitii.
Formele anhidre sunt mai solubile dect cele
hidratate i cu o absorbie mai rapid, motiv
pentru care sunt preferate n formularea i
prepararea medicamentelor. Exemple de forme
anhidre mai solubile dect cele hidratate sunt:
succinilsulfatiazolul, cafeina, ampicilina etc.
Ampicilina se gsete sub form anhidr i
trihidrat. n studiile de dizolvare in vitro ca i n
cele de biodisponibilitate la animal i om se
constat c ampicilina anhidr este mult mai
solubil dect ampicilina trihidrat

3. FORMULAREA MEDICAMENTULUI

Forma farmaceutic de administrare a unei


substane medicamentoase este un parametru
biofarmaceutic important n alegerea
medicamentului cu o biodisponibilitate
favorabil inteniei terapeutice.
Succesiunea formelor farmaceutice administrate
oral, n funcie de biodisponibilitatea substanei
medicamentoase scade de la soluii la
comprimate acoperite.
n terapia cutanat, din varietatea de forme
farmaceutice utilizate se poate indica medicamentul
care prezint i alte caliti obinute prin excipienii
din formulare sau existena unor promotori de
absorbie n raport cu stadiul mbolnvirii, simptomele
leziunilor, tipul de piele etc.
Aciunea n profunzime crete de la pulberi, suspensii
fluide, soluii, hidrogel emulsie U/A, paste, hidrogel
emulsie A/U, lipogel. Absorbia SM crete n msura n
care exist o faz uleioas i este favorizat
penetraia n profunzime prin pansamente ocluzive.

Substanele auxiliare influeneaz relaia


dintre forma farmaceutic i aciunea substanei
medicamentoase prin ndeplinirea unei funcii
de vehicul, sau excipient, dar i a aciunii de:
solubilizare, emulgator, agent de stabilizare a
suspensiilor, promotor de absorbie, conservant
etc.
Rolul substanelor adjuvante este n strns
legtur cu formularea respectiv nct
distribuia substanei medicamentose poate fi n
mediu (lichid, semisolid, solid) hidrofil, lipofil,
combinat, ceea ce induce necesitatea selectrii

adjuvanilor convenabili, bine caracterizai


fizico-chimic i biologic pentru a realiza profilul
de cedare n concordan cu inteniile
terapeutice.
Cercetri numeoase au avut n atenie
intervenia tensioactivilor n mbuntirea i
retardarea absorbiei, constatndu-se c agentul
tensioactiv n concentraie critic micelar nu
reprezint o frn n absorbie.
Literatura citeaz numeroase exemple de
substane (anestezice locale, alcaloizi, hormoni,
antibiotice, hipnotice, vitamine) a cror
comportare n prezena unor tensioactivi
anionici, cationici, neionogeni, depinde de
natura chimic i concentraie.
Agenii de vscozitate att de muli utilizai la
suspensii, hidrogeluri, comprimate, etc i-au
dovedit influena n scderea vitezei de
dizolvare a substanei medicametoase i
prelungirea absorbiei.
Comprimatele reprezint forma farmaceutic n
a cror formulare intervin substane cu diferite
funcii (diluant, adsorbant, aglutinant,
dezagregant, lubrifiant) care pot influena viteza
de dizolvare i absorbia substanei
medicamentoase.

4. TEHNOLOGIA DE PREPARARE A
MEDICAMENTULUI

Tehnologia de preparare a formei


farmaceutice este un factor biofarmaceutic
important n asigurarea biodisponibilitii
optime.
Optimizarea absorbiei fenilbutazonei din
comprimate a urmrit acoperirea prin dou
metode.
Procedeul de acoperire a nucleului de
fenilbutazon prin drajefiere sau filmare
conduce la viteze de dizolvare i cantiti de
substan n snge diferite.
5. CONDIII DE ADMINISTRARE N
ORGANISMUL UMAN

Condiiile de administrare de ctre


pacient: vrst, sex, alte afeciuni
asociate, frecvena administrrii
medicamentului, poziia de nghiire a
formelor farmacetuice solide orale,
cantitatea de ap, interaciuni cu alte
medicamente sau alimente, etc., sunt
elemente care produc modificri ale BD
substanei medicamentoase.
Medicamentele absorbante utilizate n
afeciuni gastrice (hiperaciditate, reflux
esofagian), pot reduce absorbia unei alte
substanei medicamentoase prin legarea n
tractul gastro-intestinal.

Alimentele, sucurile, pot influena BD


substanei medicamentoase n condiiile
administrrii pe stomacul gol sau dup
ingestia de alimente.
EVOLUIA SUBSTANEI
MEDICAMENTOASE N ORGANISM
DUP ADMINISTRAREA
MEDICAMENTULUI

Medicamentul - entitate destinat


s elibereze substana activ
potrivit unei cinetici dorite: lent,
rapid, ntr-un loc determinat din
organsim, cu o absorbie optim.
Procedeul eliberrii SM confer
denumirea de sistem de eliberare a
medicamentului (drug delivery
system), ca termen modern ce
caracterizeaz conceptul de
medicament.
De la administrarea medicamentului
pn la apariia efectului terapeutic
au loc n organism o serie de faze
succesive:
faza biofarmaceutic

faza farmacocinetic
faza farmacodinamic

Faza biofarmaceutic
Faza biofarmaceutic are ca obiectiv medicamentul
care prin administrare, pe o anumit cale produce:
eliberarea substanei medicamentoase,
dizolvarea acesteia n lichidul biologic.
Eliberarea SM din forma farmaceutic sau sistemul
terapeutic se produce dup o cinetic pe care
formularea preparatului a avut-o n vedere:
imediat (clasic, convenional);
modificat n sensul eliberrii accelerate,
prelungite sau controlate;
dirijat spre un organ, esut etc.
Dizolvarea SM n lichidele biologice de la locul de
administrare const n obinerea unei soluii
moleculare sau ionice care este disponibil absorbiei.
Comprimatele i pot elibera substana
medicamentoas dup dezintegrare cu formarea de
aglomerri (granulate) i dezagregare pentru a ajunge
n forma de particule fine
n cazul medicamentelor procesul de dizolvare trebuie
s-l precead pe cel de absorbie.
Medicament eliberare dizolvare substan
medicamentoas n soluie absorbie
Avnd n vedere c biodisponibilitatea unei SM se
apreciaz prin procentul din doza existent n forma
farmaceutic care ajunge n circulaia sanguin

precum i viteza cu care se desfoar acest proces,


se constat dependena absorbiei de viteza de
dizolvare a acelei substane. Aceasta este posibil, mai
ales, n cazul n care viteza de absorbie este foarte
mare i concentraia de SM la locul absorbiei este
influenat de viteza de dizolvare.
n anumite cazuri moleculele dizolvate nu rmn
libere i disponibile pentru absorbie ci se asociaz cu
alte molecule medicamentoase sau din mediul
biologic pentru a forma un complex neabsorbabil.
Viteza de dizolvare se poate exprima cu ajutorul
ecuaiei Noyes - Whitney:

dC/dt= viteza de dizolvare pe unitatea de timp


k = constanta vitezei de dizolvare
S = suprafaa substanei medicamentoase
nedizolvate
D = coeficientul de difuzie a SM n solventul respectiv
h = grosimea stratului de difuzie n jurul unei particule
de SM
Cs = concentraia de saturaie a SM
C = concentraia SM ntr-un anumit timp
Cs- C = gradient de concentraie

Posibiliti de mbuntire a vitezei de


dizolvare
Viteza de dizolvare se poate influena prin:
concentraia de saturaie, n legtur cu
solubilitatea substanei medicamentose (Cs);
suprafaa particulelor nedizolvate (S).

Intervenia asupra moleculei substanei greu solubile


sau a mediului de dizolvare sunt practicate pentru
optimizarea solubilitii.
Modificarea chimic a moleculei prin introducerea de
grupe hidrofile (polare) ca urmare a unor reacii de
carboxilare, sulfonare, aminare, amidare, hidroxilare,
metan-sulfonare etc., poate fi o cale de mbuntire a
vitezei de dizolvare.
O alt cale de a crete solubilitatea unei substane
greu solubile este aceea de a utiliza sarea acestuia
sau a formula un amestec care n mediul din stomac
formeaz sarea respectiv.
n general, acizii slabi transformai n sruri solubile n
ap vor prezenta o vitez de dizolvare mare.
Moleculele ionizate se vor desprinde de pe particul,
difuznd n coninutul gastric.
La pH-ul acid (pH = 1-3) al sucului gastric moleculele
ionizate pot precipita n particule mai mici i umectate
de mediul n care are loc difuzia. Suprafaa specific
mare a acestora permite o redizolvare rapid fr s
produc saturarea mediului.
Exemple de substane medicamentoase care se
dizolv rapid, dup schema prezentat sunt srurile
de sodiu ale: acidului acetil salicilic, luminalului,
tolbutamidei; sarea de potasiu a fenoximetilpenicilinei
etc.

Alte posibiliti de mbuntire a


solubilitii substanelor medicamentoase se
bazeaz pe utilizarea intermediarilor de
dizolvare ca: substanele hidrotrope, substane
care formeaz compleci, absorbante
anorganice, asocieri de substane, tensioactivi,
ciclodextrine, substane hidrofilizante solide

care prin diverse procedee tehnologice modific


solubilitatea n ap a substanelor greu solubile
etc.
Substane cu grupe hidrofile (alcooli, esteri,
amide, uree, uretan) pot s creasc solubilitatea
n ap a SM prin efectul hidrotropic rezultat din
activarea legturilor de hidrogen, formarea de
compleci moleculari sau a scderii tensiunii de
suprafa a apei.
Benzoatul de sodiu confer solubilitate cafeinei
(1:60) prin formarea unui complex care este
solubil 1:2.
Substanele tensioactive neionogene i unele
ionogene sunt folosite pentru solubilizarea unor
substane greu solubile avnd la baz formarea
de micelii n concentraie micelar critic.
Poliolii (glicerol, sorbitol, zaharoz,
propilenglicol) mbuntesc capacitatea de
dizolvare a tensidelor neionogene, procedeu
denumit cosolubilizare.
Ciclodextrinele (, , ) au fost studiate pentru
capacitatea lor de a forma complecsi de
incluziune solubili cu substane greu solubile.
Structura spaial a ciclodextrinelor confer
posibilitatea fixrii pariale a moleculei greu
solubile n cavitatea apolar, funciile hidroxil a
celor 6-8 uniti de glucoz rmnnd la
exterior. Formarea complecilor de incluziune ai
ciclodextrinei cu substane medicamentoase
greu solubile depinde de volumul limitat al

cavitii i de caracteristicile chimice ale


moleculelor puin hidrofile, care se vor fixa n
interior.

Coprecipitatele se obin prin tehnica


evaporrii solventului n care sunt dizolvate
mpreun substana medicamentoas i
substana hidrofilizant (PVP, derivai de
celuloz, PEG). Coprecipitate s-au obinut
cu drotaverin, tolbutamid, fenitoin,
griseofulvin i multe alte substane.
Dezavantaje: cantiti mari de solveni,
toxicitate, modificarea unor proprieti
fizico-chimice ale SM
Activarea chimic (copulverizarea) se
bazeaz pe ruperea reelei cristaline,
inducnd obinerea unei stri amorfe.
Metoda prin topire const n topirea
amestecului de substan medicamentoas
i substan matriceal, rcirea rapid,
urmat de mcinare sau extrudare.
Formarea disperselor amorfe este
favorizat de rcirea rapid care poate
bloca moleculele de substan
medicamentoas n matricea excipientului
prin solidificare instantanee.
Caracteristicile fizice ale SM pot sugera
alegerea compusului chimic care s sigure o

vitez de dizolvare corespunztoare scopului


dorit:
- Substanele amorfe sunt mult mai solubile
dect cele n stare cristalin crora le trebuie
mai mult energie pentru desprinderea
moleculei din reeaua cristalizat a sistemului
de cristalizare;
- Fenomenul de polimorfism, propriu
substanelor care pot cristaliza n mai multe
sisteme cristaline distincte n funcie de
temperatur, presiune etc. evideniaz polimorfi
ai aceluiai compus care difer prin solubilitate.
Fenomenul este frecvent ntlnit n categoria
steroizilor, barbituricelor, sulfamidelor;
- Forma hidratat a unei substane prin legturi
mai mult sau mai puin stabile cu molecule de
ap vor avea o solubilitate mai sczut n ap
dect forma anhidr (ampicilina). n cazul
acetatului de fluorocortizon legturile cu ali
solveni de cristalizare dect apa, confer o
solubilitate mai mare formei solvatate dect ptr.
forma nesolvatat.
-Mrimea particulelor, respectiv mrimea
suprafeei substanei solide (S) care se dizolv
este un factor pe care formula lui NoyesWhitney l menioneaz n procesul de dizolvare.
-n cazul substanelor cu solubilitate redus,
dizolvarea fiind un factor limitant al absorbiei
se recurge la un procedeu de reducere a mrimii

particulelor: micronizare, atomizare sau


liofilizare.
Anumite substane medicamentoase formulate
n preparate solide: capsule, comprimate,
supozitoare au dovedit necesitatea unui
procedeu in vitro prin care s se aproximeze
eliberarea i dizolvarea n organism.
Cunoaterea factorilor fizico-chimici care
influeneaz dizolvarea substanei
medicamentoase coninute ntr-o form
farmaceutic solid trebuie completat de
condiiile care dirijeaz schimburile ntre faza
lichid (solvent) i produsul de dizolvare
(substana medicamentoas). Trecerea
substanei medicamentoase n solvent este
condiionat de o diferen de concentraie
indispensabil obinerii soluiei ce constituie
factorul de potenial.
Cedarea substanei medicamentose dintr-o
form farmaceutic sau sistem terapeutic
(medicamente, n prezent asimilate ca sisteme
de cedare a substanei medicamentose)
reprezint att eliberarea dizolvarea ct i
difuzia.
Dizolvarea reprezint fenomenul de divizare
omogen a substanei la nivel de molecule sau
ioni printre moleculele lichidului. n acest mod
se obine o faz unic, omogen-soluia
substanei medicamentoase.

O serie de factori intervin asupra solubilitii,


modificnd viteza de dizolvare.

Metode pentru determinarea vitezei


de dizolvare

Comportamentul SM dintr-o form farmaceutic


privind eliberarea i dizolvarea poate fi evaluat
cu ajutorul unor metode experimentale in
vitro care permit obinerea unor informaii utile
pentru condiionarea acesteia ntr-o form
farmaceutic de uz oral.
Cercetrile in vitro privind eliberarea i
dizolvarea substanei medicamentoase aduc
informaii asupra:
influenei proprietilor fizico-chimice ale SM,
adjuvanilor utilizai n formulare, tehnicii de
preparare;
controlului de calitate (uniformitatea arjelor);
controlului privind stabilitatea fizico-chimic a
medicamentelor n timpul pstrrii, pe perioada
de valabilitate;
controlul coninutului dizolvat de substan
medicamentoas n funcie de timp impus de
unele farmacopei (USP);
posibilitii de reducere a experimentelor pe
voluntari.

Un sistem de clasificare le grupeaz n:


metode unifazice (cu un singur compartiment);
metode n sistem nchis;

metode cu celul de tranziie (sistem


deschis)
metode multifazice (cu mai multe
compartimente).

Timpii de prelevare a probelor se


orienteaz dup modul de eliberare a
substanei medicamentoase din forma
farmaceutic. Comprimatele cu eliberare
imediat a substanei medicamentose
necesit, prelevri mai frecvente n faza de
nceput, pe o perioad care nu depete
60 minute. Comprimatele cu eliberare
prelungit necesit cteva ore (pn la 12
ore) cu prelevri repartizate corespunztor.
O problem important care intervine n
aceast etap o reprezint validarea
tuturor parametrilor. Aceast situaie se
refer la calitatea msurtorilor care este
influenat de tipul aparatului, condiiile de
lucru, natura i cantitatea mediului de
dizolvare, temperatur i intensitatea
agitrii. Procedeele aplicate au dovedit
unele dezavantaje: modelele cu palet au
tendina s vibreze; couleul de srm
poate s participe la ruperea
comprimatului sau se poate astupa reeaua
de srm.

Sistemul de clasificare biofarmacentic


- Importana testului de dizolvare pentru
estimarea influenei profilului de dizolvare a
unei SM asupra biodisponibilitii rezilt i din
faptul c este indicat ca un criteriu de clasificare
a substanelor n Sistemul de Clasificare
Biofarmaceutic
- Sistemul de clasificare biofarmaceutic se
bazeaz pe determinarea procesului care
controleaz viteza de absorbie a substanei
medicamentose i implicit solubilitatea, viteza
de dizolvare i permeabilitatea prin membrana
intestinal.
- Scopul sistemului de clasificare
biofarmaceutic este de a funciona ca un mijloc
pentru dezvoltarea specificaiilor de dizolvare in
vitro ale unei substane medicamentose dintr-o
form farmaceutic despre performanele in
vitro.
B.C.S grupeaz substanele n patru categorii
(clasaI-II) bazate pe caracteristicile de
solubilitatea i permeabilitate intestinal a cror
corelaie IV/V permit, interpretri n favoarea
controlului in vitro n anumite studii de
biodisponibilitate-bioechivalen.
- Clasa I BCS cuprinde substane cu solubilitate
i peremabilitate nalt, foarte bine absorbite n
organism. SM formulate n produse cu eliberare

imediat pot prezenta o dizolvare care


depete viteza de golire gastric. De aceea o
absorbie de aproximativ 100% poate fi realizat
n condiiile n care cel puin 85% din substan
se dizolv pn n 30 minute, in vitro.
- Clasa II BCS include SM cu solubilitate redus
i permeabilitate nalt. Biodisponibilitatea
produselor, coninnd astfel de substane este
limitat de viteza de dizolvare. Din acest motiv
corelarea ntre biodisponibilitate, in vivo i
viteza de dizolvare, in vitro este n atenie.
-Clasa III BCS prezint substane cu solubilitate
nalt i permeabilitate redus, la care viteza de
absorbie este limitat de permeabilitate, dar cu
o dizolvare foarte rapid. Aceasta a condus la
prerea c atta timp ct formulrile test i de
referin nu conin adjuvani care s modifice
peremabilitatea SM sau timpul tranzitului
intestinal corelrile IV/V pot fi asociate cu cele
din clasa I BCS.
-Clasa IV BCS se refer la substanele cu
solubilitate i permeabilitate sczut i care vor
prezenta o biodisponibilitate foarte sczut din
preparate orale. Caracteristicile de solubilitate i
permeabilitate ale acestei clase de substane
creeaz dificulti n formularea produselor care
vor prezenta o mare variabilitate ntre subiecte
sau chiar la acelai subiect.

Faza farmacocinetic cuprinde


evoluia SM n organism,

reprezentnd modificrile
cantitative i calitative n timp, n
procesele de absorbie, distribuie,
metabolizare i eliminare.

Absorbia
Absorbia - procesul de trecere a substanei
medicamentoase (molecule, ioni) de la locul
dizolvrii pn n circulia sangvin. n
absorbie, ca i n procesele de distribuie,
eliminare, are loc fenomenul de traversare a
membranelor biologice.
Modalitile de trecere ale moleculelor
substanelor prin membrane sunt grupate n
procese de:
- transport pasiv i
- transport specializat.
n transportul pasiv, filtrarea este o modalitate
de trecere de pe o parte a membranei pe
cealalt a moleculelor mici i hidrosolubile
bazat pe diferena de presiune hidrostatic sau
osmotic.
Difuziunea simpl se produce prin diferena de
concentraie de la nivelul celor dou fee ale
membranei, deplasarea moleculelor avnd loc n
sensul gradientului de concentraie; capacitatea
de difuzie este dependent de gradul de
ionizare a substanei medicamentoase.

n transportul specializat intervin mecanisme


specifice fiecrui tip de transfer.
Difuziunea facilitat se face n sensul
gradientului de concentraie, nu necesit
consum de energie, dar mecanismul transportor
prezint o specificitate steric i SM o anumit
structur chimic.
Transportul activ are loc n sens invers
gradientului de concentraie i necesit consum
de energie, un sistem transportor cu mare
specificitate steric.
Transportul prin ioni pereche explic
trecerea unor compui puternic ionizai prin
formarea unor compleci (de tip ioni pereche):
sruri cuaternare de amoniu.
Pinocitoza realizeaz transportul lipidelor,
vitaminelor liposolubile prin nglobarea de ctre
membran a unei picturi (emulsie) care
conine substana dizolvat.
Mecanismul de transport al SM este dependent
de organ sau esut:
n cavitatea bucal predomin filtrarea i
difuziunea;
n stomac difuziunea pasiv;
n intestinul subire toate tipurile de
transport;
n intestinul gros i rect filtrarea, difuziunea
i pinocitoza;
piele i mucoase, filtrarea i difuziunea.

Distribuia
Distribuia n circuitul sanguin poate favoriza
legarea SM de proteinele plasmatice consecine n exprimarea corect a BD.
Procentul de SM legat cu proteinele
plasmatice, volumul aparent de distribuire sunt
caracteristici ale SM ce stabilesc distribuia
acesteia n spaiul vascular i poate explica
variabilele biodisponibilitii.
Distribuia SM este dirijat ctre cele 3
compartimente: intravascular, extracelular i
intracelular sau preferenial n cel intravascular
sau n asociere cu cel extracelular.
Exemple de substane distribuite n spaiul
intravascular: spironolactona, furosemid,
dextran, fenilbutazona etc.
Distribuite n spaiul intravascular dar i n
lichidul extracelular sunt unele antibiotice
(penicilina G, streptomicina, ampicilina,
gentamicina), aspirina etc.
n tot volumul de ap din organism: lichidul
intracelular i extracelular, difuzeaz
nitroglicerina, fenitoina, prednison.
Factorii responsabili n distribuia SM sunt
dependeni de gradul de ionizare, coeficientul
de partaj lipide/ap ale substanei ca i de
factori fiziologici: mrimea suprafeelor de
trecere, presiunea hidrostatic a sngelui,
Fenilbutazona, anticoagulantele orale se leag
de proteinele plasmatice n proporie de peste

98%, persist n plasm i confer efect


prelungit.
Fixarea SM de proteinele tisulare poate duce la
depozitarea n oase (tetraciclina) sau n fanere
(arsen).

Metabolizarea
Metabolizarea SM n organism n cadrul unor
procese biochimice determin modificarea
proprietilor fizico-chimice i farmacodinamice
ale acestora.
Procesele de metabolizare acioneaz pe
moleculele liposolubile care trec uor
membranele celulare spre locurile enzimelor
mai ales din ficat, apoi din rinichi, mucoasa
intestinal, ctre suprarenale.
O consecin a metabolizrii este modificarea
structurii chimice a moleculei substanei
medicamentoase n compui cu alte efecte
farmacodinamice.
Biotransformrile substanei medicamentoase n
organism pot modifica proprietile biologice
rezultnd aciuni de:
inactivare total sau parial (morfin n acid
glucuronic);
activare (pro-drug) gruparea ester a
enalaprilului este hidrolizat enzimatic enalaprilat form activ care inhib
activitatea enzimatic a dipeptidil-carboxipeptidazei, ce reprezint enzima de
conversie a angiotensinei;

creterea efectului terapeutic datorit unui


metabolit (demetilarea codeineimorfin;
hidroliza fenacetineiparacetamol; hidroliza
acidului nalidixicacid hidroxinalidixic de 16
ori mai activ;
obinerea de metabolii toxici (petidina);
compui toxici (parationul) sau cu alt efect
terapeutic (fenilbutazona).

Eliminarea
Eliminarea substanei medicamentoase din
organism se face sub form neschimbat, de
metabolii activi sau inactivi prin principalul
organ de excreie rinichiul.
Alte ci de eliminare sunt: saliva pentru
bromuri, alcaloizi; bila pentru eritromicin,
rifampicin, ampicilin, digitoxin, hormoni
steroidieni; mucoasa intestinal pentru morfin;
intestinul gros pentru substane
medicamentoase greu solubile.
Calea pulmonara elimin anestezicele gazoase,
alcoolul, eucaliptolul i la nivelul secreiilor
glandelor bronice iodurile, benzoat i sruri de
amoniu.
Eliminarea la nivelul pielii are loc pentru uree,
ioduri i la nivelul fanerelor se elimin mercurul
i arsenicul.
Procesul de eliminare prin glanda mamar a
unor substane medicamentoase (purgativele,
antrachinona, cloramfenicol, nicotin, chinina,

alcool) poate reprezenta o sursa de toxicitate


pentru sugari.
Modul de eliminare a substanei
medicamentoase ca atare sau ca metabolii
poate constitui o posibilitate de evaluare
cantitativ din urin, saliv, n situaia n care
nu se poate face recoltarea sngelui pentru
determinarea BD.

Parametrii farmacocinetici
Procesele (absorbie, distribuie, metabolizare,
eliminare) prin care trece o SM dup
administrarea medicamentului sunt
caracterizate printr-o serie de parametrii
specifici care asigur stabilirea dozelor n
terapie, biodisponibilitatea substanei
medicamentoase dintr-o form farmaceutic,
reducerea efectelor toxice.
Paramaetrii farmacocinetici sunt reprezentai
de:
concentraia plasmatic,
viteza de absorbie,
volum aparant de distribuie,
clearence-ul,
timpul de njumtire,
biodisponibilitatea substanei
medicamentose
Administrat pe o anumit cale, medicamentul va
elibera substana medicamentoas care,
dizolvat n lichidele biologice va declana

absorbia n circulaia general cu o anumit


vitez i cantitate - biodisponibilitate.

Concentraia plasmatic
Obiectivele determinrii biodisponibilitii
unei substane medicamentoase dintr-o
form farmaceutic:
coninutul de substan
medicamentoas i
viteza cu care ajunge n snge.
Evoluia substanei medicamentoase n
organismul animal sau uman se poate
urmri prin msurarea concentraiei n
unele compartimente uor accesibile
(snge, plasm), la perioade de timp
diferite, dup administrarea
medicamentului pe diverse ci.
Doza de medicament, forma farmaceutic,
calea de administrare i comportarea
farmacocinetic a substanei
medicamentoase influeneaz concentraia
plasmatic (C) care va determina efectul
terapeutic i reaciile secundare.

Volumul aparent de distribuie


Volumul aparent de distribuie ( Vd ) parametru farmacocinetic prin care se apreciaz

distribuia SM n organism dup administrarea


medicamentului.
Vd se obine din raportul ntre doza administrat
pe cale i.v. i concentraia plasmatic, conform
relaiei:

Vd = volumul total de lichid n care s-a dizolvat


medicamentul
D = doza administrat i.v. (mg)
Co = concentraia plasmatic (mg/l)
Prin cunoaterea Vd se stabilete:
afinitatea SM pentru componentele
organismului fa de snge;
relaia ntre doza prescris i concentraia
plasmatic necesar efectului terapeutic
se poate calcula doza de atac.

Clearance-ul SM
Clearance-ul (Cl) - parametru farmacocinetic
care exprim viteza de epurare (V) raportat la
concentraia substanei medicamentoase (C) n
lichidele biologice.
Eliminarea medicamentelor depinde de
capacitatea de epurare a ficatului (Clh) i a
rinichiului (Clr), intervenind n clearance-ul
sistemic total.

Clearance-ul renal al SM intervine n ritmul


diminurii renale stabilind pentru constanta de
eliminare (Ke) conform relaiei:

Funcia normal a rinichiului prin evaluarea


indicelui clearance-ului creatininei este 120
140 ml/min fa de valoarea de 10 - 20 ml/min
n cazul insufucienei renale.

Timpul de njumtire
Timpul de njumtire (T1/2) - timpul n
care cantitatea de substan
medicamentoas din organsim scade la
jumtate.
T1/2 se deduce din relaia n care Ke este
constanta de eliminare:

T1/2 este o caracteristic a substanei


medicamentoase i nu depinde de doza
administrat fiind necesar n stabilirea:
dozei pariale (durata aciunii unei doze este
n relaie logaritmic cu doza)
intervalului dintre doze
timpului de administrare pe o anumit cale
de administrare

Biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea (BD) - cantitatea de
substan medicamentoas i viteza cu
care ajunge n circulaia sistemic sub
form nemodificat dup administrarea
unei forme farmaceutice.
Biodisponibilitatea - parametru specific
medicamentului fiind apreciat prin
procentul (Bd%) din cantitatea de
substan medicamentoas care ajunge n
snge dup administrarea n special pe
cale oral sau i.m., i.v., rectal.
Diferenele privind procesele de absorbie
ale SM determinate de forma farmaceutic
i calea de administrare vor provoca aciuni
sistemice n funcie de viteza i cantitatea
de substan medicamentoas ce ajunge la
locul de aciune.
n aceeai msur fenomenele care se
petrec n cursul distribuiei, metabolizrii i
eliminrii pot demonstra influenele asupra
substanei medicamentoase i viteza cu
care n final ajunge la locul aciunii (n
biofaz, la receptori).

Modaliti de determinare a
biodisponibilitii

Biodisponibilitatea se determin evalund


concentraia de substan
medicamentoas din sngele total sau
plasm, ser, urin, saliv etc.
Dozarea substanei medicamentoase la
timpi diferii din lichidul biologic servete la
stabilirea curbei concentraiei de SM n
funcie de timp din care se obin parametrii
farmacocinetici: BD, T1/2, Cl, Vd, ASC.
BD se apreciaz prin procentul (BD%) sau
fracia (F) din cantitatea de substan
medicamentoas din doza administrat
care ajunge n snge.
Biodisponibilitatea se evaluaeaz pe baza
concentraiilor plasmatice dup
administrarea formei farmaceutice pe o
cale.

Corelarea datelor in vitro


cu cele in vivo
Caracteristicile in vitro ale formelor
farmaceutice solide orale (proprieti fizicochimice, stabilitate, dezagregare,
solubilitatea substanei active, limita i
viteza de dizolvare) au fost considerate

utile n apreciarea comportamentului n


tractul gastro-intestinal, privind modul de
absorbie pentru a determina concentraia
i viteza cu care se regsete substana
medicamentoas n snge sau alte lichide
biologice.
Avantajele stabilirii unei corelaii ntre
determinarea in vitro i cea in vivo se
reflect n costul acestora i sigurana
medicamentelor.
Testul de dizolvare se apreciaz ca cel mai
sensibil i precis mod de aproximare al
biodisponibilitii.

Faza farmacodinamic
Faza farmacodinamic este reprezentat de
interaciunea moleculelor SM cu moleculele materiei
vii, respectiv receptorii i declanarea unor modificri
fiziologice cu apariia efectului farmacodinamic.
Factorii farmacodinamici se refer la locul aciunii,
mecanismul de aciune care determin tipul
farmacodinamic, efectul maxim, latena, durata.
Reactivitatea individual include organismul n
contextul factorilor fiziopatologici i a celor
dependeni de tipul de administrare, alimentaie, alte
medicamente, etc.
Durata aciunii unui medicament este condiionat de:
calea de administrare;

forma farmaceutic cu toi factorii biofarmaceutici


prezentai ct i factorii de care depind n
organism;
caracteristici farmacocinetice ale substanei
medicamentoase (Ka, Ke, T1/2, Vd, ASC, etc).
afinitatea substanei fa de substratul pe care
acioneaz;
tipul de legtur format ntre substan i
substrat.
Relaiile stabilite n procesele de eliberare, dizolvare,
absorbie, distribuie, metabolizare, eliminare i
rspunsul farmacologic contribuie la conturarea unui
parametru farmaceutic de calitate BD SM
caracterizat prin:
cantitatea de SM eliberat din forma farmaceutic
i dizolvat la locul de administrare;
absorbia pentru a ajunge n circulaia general;
viteza cu care se produc aceste fenomene.
Efectele farmacodinamice asemntoare ntre dou
medicamente presupun parametri farmacocinetici
identici, dar nu ntodeauna ce pare asemntor este i
identic).
Mecanismele de aciune ale SM se produc la nivel
molecular (prin interaciune ce receptori), celular
(asupra membranei sau a unor organite
(intracelulare), care declaneaz efecte asupra
sistemului nervos, muchii netezi, a aparatelor
efectoare i sistemului de reglare hormonal, etc.
Variaiile individuale ale efectului farmacodinamic sunt
influenate de greutatea corporal, vrst, sex,
asocieri cu alte medicamente sau alimente, de
momentul din zi cnd se face administrarea
medicamentului.

Indiferent de locul de aciune al SM n organism, doza


este factorul care duce la apariia afectului
farmacologic.

BIOECHIVALENA
MEDICAMENTELOR
Bioechivalena - egalitatea unui parametru
farmaceutic specific formei farmaceutice
biodisponibilitatea substanei
medicamentoase care stabilete:
cantitatea realativ de SM absorbit
dintr-o form farmaceutic i ajunge n
circulaia sistemic;
viteza cu care se realizeaz acest
proces.
Substituirea unui medicament eficace clinic
cu un produs cu o compoziie identic sau
echivalentul lui generic nu poate fi fcut
numai pe baza echivalenei chimice sau
farmaceutice, ci trebuie demonstrat
echivalena farmacologic, constatat prin
echivalena efectelor clinice.
Medicamentele echivalente chimic i
farmaceutic administrate n aceeai doz
pe aceeai cale de administrare pot
produce concentraii de substan
medicamentoase identice n snge.

Echivalena chimic i/sau farmaceutic nu


sunt suficiente pentru a declara
bioechivalena a dou medicamente.

Termeni farmaceutici
n determinrile de bioechivalen se
urmrete intensitatea i durata efectelor
secundare, apreciind la un medicament
eficient o biodisponibilitate mare,
reducerea efectelor secundare, a
interaciunilor cu alte medicamente sau
alimente.
Indiferent de tipul de medicament inovat,
ca produs original este protejat de un
patent pe o anumit pia ce aparine
productorului.
Dup expirarea patentului, produsul poate
intra n circulaie n paralel cu produse
reproduse dup formulri asemntoare,
numite produse generice (multisurs).
n prezent, sunt folosii termeni care,
justificai prin definiii tiinifice,
argumenteaz calitatea, eficacitatea i
sigurana ntre produsul multisurs
(generic) i produsul inovator,original,
brevetat de marc.
form farmaceutic- produs
medicamentos, produs farmaceutic,

preparat farmaceutic: produsul final care


reprezint o formulare a SM cu substane
auxiliare specifice formei de administrare
(comprimate, capsule, supozitoare, etc),
prelucrate printr-o tehnologie
corespunztoare.
produse farmaceutice alternative produse farmaceutice care conin acceai
SM, dar care difer n privina formei
chimice a SM (sare, ester, etc.), a tipului de
form farmaceutic (capsule, comprimate
cu cedare imediat), sau a cantitii de SM
pe doz unitar.
produs medicamentos inovator
(iniial)- produsul care a fost primul
autorizat n terapeutic (de obicei ca
medicament brevetat) pe baza
documentaiei privind eficacitatea,
sigurana i calitatea.
produs generic - produs medicamentos
multisurs. Atunci cnd este utilizat, va
avea nelesul de produs medicamentos
care poate fi interschimbabil cu produsul
inovator. n condiiile n care practica
farmaceutic ofer numeroase produse
multisurs se impune ca pe baza DCI a
substanei medicamentoase s se aleag

medicamentul convenabil, rmnnd ca


pacientul s sugereze produsul comercial
pe care l dorete. (Hotrre nr.
14/14.10.1999 ANM, privind evaluarea
echivalenei terapeutice a produselor
medicamentoase multisurs).
produse medicamentoase multisurs
(produse echivalente farmaceutic care pot
fi sau nu echivalente terapeutic). Produsele
medicamentoase multisurs care sunt
echivalente terapeutic sunt
interschimbabile.
produs medicamentos interschimbabil
- produsul care este echivalent terapeutic
cu un produs de referin.
echivalen farmaceutic- produsele
sunt echivalente farmaceutic dac ele
conin aceeai cantitate din aceeai SM, n
aceeai form farmaceutic i sunt
administrate pe aceeai cale.
Echivalena farmaceutic nu implic
obligatoriu echivalena terapeutic,
deoarece diferenele ntre excipieni
i/sau n procesul de fabricaie pot
conduce la diferene n ceea ce privete
performanele produsului.

echivalena terapeutic - dou produse


medicamentoase sunt echivalente
terapeutic dac, dup administrarea n
aceeai doz molar, efectele lor
determinate prin studii adecvate sunt n
mod esenial aceleai, cu respectarea
eficacitii i siguranei.
bioechivalena - dou produse
medicamentoase sunt considerate
bioechivalente dac ele sunt echivalente
farmaceutic, iar biodisponibilitile lor dup
administrare n aceeai doz molar sunt
similare, astfel nct efectele lor s fie n
mod esenial aceleai.
biodisponibilitatea - proporia de SM
ajuns n circulaia sistemic dintr-o form
farmaceutic i viteza cu care aceasta este
atins; se determin cu ajutorul curbei
concentraie-timp, pe baza msurtorilor n
circulaia sistemic sau urin.
produs de referin - produs
medicamentos fa de care se dovedete
echivalena terapeutic a noului produs
medicamentos multisurs pentru
autorizare.

Produsul de referin trebuie s fie


produsul inovator (iniial) pentru care
eficacitatea, sigurana i calitatea au
fost stabilite.
n anumite situaii, A.N.M. poate indica
ca produs de referin un produs
medicamentos interschimbabil autorizat
i a crui siguran, eficacitate i
calitate au fost dovedite.

Caracteristici ale produselor


multisurs

Produsele generice (multisurs) se


caracterizeaz prin:
sunt echivalente cu produsele originale prin
calitate, eficien i siguran;
procesele de optimizare pot conduc la
produse care devin competitive cu produsul
original;
n faza de dezvoltare se pot simplifica
unele etape de cercetare;
preurile mai sczute cu 20% pn la 80%
favorizeaz economia costurilor de
sntate;
utilizarea unor tratamente echivalente cu
cele ce necesit costuri mai mari;

accesul mai larg la produsele moderne;


se pot comercializa n paralel cu produse
de brand cu marca de comer produse
care prezint numai denumirea comun
internaional (DCI), care se refer la
substana medicamentoas (ex.
Cordarone - Amiodaron).
Reproducerea unui medicament dup cel
original este susinut de regulile stabilite
la nivel internaional (Reguli de bun
practic farmaceutic, Reguli de bun
practic de laborator, Reguli de bun
practic clinic) i altele naionale care
asigur calitatea acestora.
Exigenele se refer la:
calitatea SM i a substanelor auxiliare
(caracteristici, impuriti);
formularea i prepararea formei
farmaceutice;
caracterizarea formei farmaceutice (fizicochimic, stabilitate, etc);
echivalena terapeutic cu produsul
original (bioechivalena).

Studii de bioechivalen
n determinarea bioechivalenei se prevede:

biodisponibilitatea egal ntre cele dou


produse;
absena unor diferene semnificative a mrimii
i vitezei de absorbie a unei SM din forme
farmaceutice echivalente sau alternative
administrate n aceeai doz i condiii similare.
Cauze ale bioinechivalenei
medicamentelor
Factorii responsabili de bioinechivalena unui
medicament sunt determinai de SM, excipieni,
procesul de producie a formei farmaceutice,
caracteristicile locului de administrare i
absorbie n condiiile patologice.
Proprietile fizico chimice ale SM: mrimea
particulelor, starea cristalin, polimorfismul,
aranjamentul atomilor, moleculelor, forma
chimic (sare-ester) pot fi cauze ale ineficienei
terapeutice.
Excipienii prezeni n unele forme
farmaceutice solide de uz oral (ex. diluani,
aglutinani, dezagregani, lubrifiani, inclui n
formularea comprimatelor) pot influena
bioechivalena medicamentului.
ntre substanele medicamentoase i
substanele auxiliare asociate se pot produce
reacii de absorbie reversibile uneori, urmate
de o reacie chimic, ce scad aciunea. Exemple
de substane care produc reacii de adsorbie
(alginaii, bentonita, caolinul, tensioactivi) pot

modifica procesul de absorbie,distribuia din


organism.

Metode pentru
testarea echivalenei
terapeutice
Medicamentele care conin doze
identice de substan
medicamentoas, cu aceeai
structur chimic, n acelai tip de
form farmaceutic i cu aceeai
biodisponibilitate sunt considerate
bioechivalente.
Echivalena terapeutic se
testeaz prin urmtoarele metode:
studii de bioechivalen in vivo;
studii farmacodinamice
comparative la om;
studii clinice comparative;
teste de dizolvare in vitro.
Studii de echivalen terapeutic nu se impun
n cazurile de:
a. produse destinate administrrii
parenterale (i.v., i.m., s.c. sau intratecal),

sub form de soluii care conin aceeai


SM, n aceeai concentraie i aceiai
excipieni n concentraii comparabile cu
produsul de referin;
b. soluii pentru administrare oral, care
conin SM n aceeai concentraie cu a
produsului de referin i nu conin nici un
excipient cunoscut sau suspectat a
interfera cu tranzitul intestinal sau
absorbia SM;
c. gaze cu utilizare medical;
d. pulberi pentru reconstituirea unor soluii,
cnd soluia ndeplinete criteriile de la
punctul a. sau b.;
e. produse de uz otic sau oftalmologic sub
form de soluii apoase care conin aceeai
SM n aceeai concentraie i au aceiai
excipieni, n concentraii comparabile cu
produsul de referin;
f. produse topice sub form de soluii apoase
care conin aceleai SM n aceeai
concentraie i au aceiai excipieni, n
concentraii comparabile cu produsul de
referin;
g. produse pentru inhalat sau sprayuri
nazale, preparate sub form de soluii
apoase i care conin aceleai SM n

aceeai concentraie i au aceiai


excipieni, n concentraii comparabile cu
produsul de referin, fie c se
administreaz sau nu cu ajutorul aceluiai
tip de sistem dozator.

Studiile in vivo sunt necesare pentru urmtoarele


forme farmaceutice:
a. forme farmaceutice orale cu cedare imediat, cu
aciune sistemic, cnd una sau mai multe din
condiiile urmtoare sunt ndeplinite:
-indicaii terapeutice care necesit un rspuns
terapeutic cert;
-indice terapeutic mic sau curb doz-efect
abrupt;
-farmacocinetic complicat prin: absorbie
variabil sau incomplet; eliminare
presistemic; metabolizare masiv la primul
pasaj hepatic (> 70%);
-proprieti fizico-chimice dezavantajoase (ex.
solubilitate mic, instabilitate, modificri
metastabile, permeabilitate redus);
-ridic probleme de BD;
-proporie mare a excipienilor n formul fa de
SM.
b. produse medicamentoase n forme farmaceutice
altele dect cele orale sau parenterale i care
acioneaz prin absorbie sistemic (ex.
supozitoare, STT-uri);

c. produse medicamentoase - forme farmaceutice


cu cedare modificat, care acioneaz prin
absorbie sistemic;
d. produse medicamentoase - combinaii cu
absorbie sistemic;
e. produse medicamentoase destinate altui uz
dect cel sistemic (oral, nazal, ocular, rectal,
vaginal, etc.), prezentate n alte forme
farmaceutice dect soluii. n aceste situaii,
conceptul de bioechivalen nu este aplicabil;
pentru a dovedi echivalena terapeutic se cer
studii clinice comparative sau studii
farmacodinamice.

Studii de bioechivalen la om
Protocolul studiului de bioechivalen
Scopul - compararea performanei in vivo a
unui produs medicamentos multisurs
(produs test) cu cea a unui produs
medicamentos de referin.
Protocolul unui astfel de studiu cuprinde
etape principale:
alegerea subiectilor,
evaluarea bioechivalenei,
raportul de validare.
Modelul obinuit pentru studiile de
bioechivalen presupune administrarea
produselor test i referin la subieci
voluntari n dou perioade.

A doua administrare este separat de


prima printr-un interval a crui durat
trebuie s asigure eliminarea total a
medicamentului administrat n prima
perioad, nainte de administrarea celui deal doilea tratament.

Alegerea subiecilor
Lotul de subieci ales pentru studii de
bioechivalen trebuie s fie ct mai
omogen:
numar: 18-24
ambele sexe
voluntari sntoi
vrst: 18-55 ani
greutatea corporal n limite normale, n
acord cu tabelele de greutate n funcie
de vrst acceptate internaional
nefum tori i fr antecedente n ceea
ce privete abuzul de alcool sau
medicamente
fenotipul i/sau genotipul subiecilor
trebuie luat n considerare din raiuni de
siguran.

Utilizarea pacienilor aflai n tratament n


locul voluntarilor sntoi se accept dac:
SM este cunoscut ca avnd efecte
adverse severe;
efectele farmacologice ale SM sau
riscurile sunt considerate ca
inacceptabile pentru voluntarii sntoi.
Ca produs de referin este preferat
produsul inovator (iniial) care este cel mai
bine studiat din punct de vedere al
eficacitii i siguranei, att n cadrul
studiilor clinice, ct i n cadrul
monitorizrii post-marketing.
Mostrele utilizate n studiile de
bioechivalen trebuie s fie identice cu
produsul propus pentru obinerea
autorizaiei de punere pe pia.
Evaluarea bioechivalentei se bazeaza pe
masurarea concentratiilor substantei
medicamentoase activa farmacologic si a
metabolitului (metabolitilor) sau activ, daca
exista.
n cercetarea bioechivalenei se va folosi o
metod analitic reproductibil, specific,
suficient de sensibil, precis i adecvat,
validat pentru dozarea SM i/sau a

metabolitului (metaboliilor) activ din


plasm (snge sau ser) sau urin, n funcie
de timp. n cazul administrri unui
precursor medicamentos bioreversibil (prodrug), se va msura componentul activ.
Raportul de validare a metodei analitice
utilizate trebuie s conin date privind:
specificitatea metodei;
regsirea SM n timpul preparrii probelor;
curba de etalonare, linearitate;
precizia i acurateea (exactitatea) n
aceeai zi i n zile de determinare diferite;
controlul calitii probelor n care s-a
adugat SM.
Documentaia privind studiul de
bioechivalen trebuie s conin protocolul
aprobat de ANM i de Comisia de Etic,
desfurarea studiului clinic n acord cu
RBP n studiul clinic, raportul analitic,
farmacocinetic i statistic, semnate de
ctre investigatorul respectiv.
Raportul va conine:
numele i afilierea investigatorului
responsabil, locul unde s-a desfurat

studiul, perioada de timp n care a fost


executat;
numele i seria lotului, precum i
compoziia produselor medicamentoase
utilizate n studiu (test i referin);
protocolul de experimentare clinic;
raportul de validare a metodei analitice;
raportul clinic, farmacocinetic i statistic;
raportarea reaciilor adverse semnalate pe
parcursul studiului;
rezultatele testului de dizolvare in vitro.
STUDIUL CLINIC COMPARATIV
Numrul pacienilor inclui n studiu, de
obicei mai mare dect cel necesar n
studiile de bioechivalen, depinde de
variabilitatea rspunsului terapeutic
investigat i de domeniul de echivalen
acceptat.
Autorizaia de punere pe pia nu poate fi
emis pentru un produs avnd o
biodisponibilitate mai mic n comparaie
cu produsul de referin datorit
consecinelor asupra eficacitii, respectiv
pentru un produs cu o biodisponibilitate
mai mare (suprabiodisponibilitate) din

considerente de siguran. Ca urmare,


exist dou opiuni:
produsele suprabiodisponibile vor putea
fi acceptate ca interschimbabile cu
produsul de referin numai dup ce
productorul va face modificrile care
se impun (excipienii din formul,
procesul tehnologic etc.) i va dovedi
bioechivalen fa de produsul de
referin;
un produs suprabiodisponibil poate fi
acceptat ca un produs nou
(mbuntit), decizie care trebuie s fie
susinut de rezultele studiilor clinice;
un asemenea produs medicamentos nu
poate fi acceptat ca interschimbabil cu
produsele existente pe pia; el devine,
n mod logic, produs de referin pentru
viitoarele produse medicamentoase cu o
compoziie identic.
Biodisponibilitatea devine un parametru
important deoarece permite compararea
mai multor medicamente cu aceeai
substan medicamentoas dac sunt
bioechivalente (prezentnd o

biodisponibilitate identic) ceea ce le va


face interschimbabile pentru bolnav.
n acest mod se reduce costul
tratamentului introducnd n terapie
medicamente multisurs (generice) a cror
similaritate cu produsul inovator a fost
demonstrat.
Studiile in vitro se cer pentru produse
medicamentoase multisurs fabricate de
acelai productor, n acelai loc de
producie, n concentraii diferite.
Trebuie ndeplinite urmtoarele condiii:
-compoziia calitativ s fie aceeai;
-existena proporionalitii ntre SM i
excipieni pe de o parte i ntre excipieni
pe de alt parte;
-un studiu de echivalen adecvat a fost
efectuat pentru cel putin una din
concentraiile produsului (de obicei din
raiuni de siguran este preferat conc.
cea mai mare);
-farmacocinetica produsului este liniar n
domeniul dozelor terapeutice.
Studiile de dizolvare in vitro
comparative pot fi utile n demonstrarea
echivalenei ntre dou produse multisurs;

totui, se recomand ca aplicarea lor


pentru acest scop s fie redus la
minimum.
Testul de dizolvare este util pentru:
demonstrarea identitatii si uniformitatii
produsului medicamentos;
obtinerea de informatii asupra
produsului testat si de referint n
studiile de bioechivalent
/biodisponibilitate;
demonstrarea similarittii ntre
medicamentele de referint din diferite
tri;
demonstrarea similarittii ntre diferite
formulri ale unei substante
(medicament generic) si medicamentul
de referint ;
obtinerea de informatii cu privire la
identitatea si uniformitatea seriilor de
medicamente de testat si de referint ,
pentru selectionarea medicamentului n
studiul in vivo.

BIODISPONIBILITATEA SUBSTANELOR

MEDICAMENTOASE DIN FORME


FARMACEUTICE ADMINISTRATE PE CALE

ENTERAL
Cile de administrare la nivel enteral
Calea enteral constituie calea natural,
foarte important, utilizat n scopul
realizrii aciunii sistemice, dar i locale.

Cile de administrare i absorbie prezente


pe tractul gastrointestinal

Absorbia i biodisponibilitatea SM
din preparate administrate n
cavitatea bucal
Cavitatea bucal reprezint calea de
administrare a unor medicamente cu
aciune sistemic (sau local) prin
absorbie la nivelul mucoasei bucale sau
sublinguale.
Administrat pe aceeai cale (cale oral
per os) medicamentul este nghiit i
este expus inactivrii n tractul
gastrointestinal, metabolizrii hepatice
presistemice sau n peretele intestinal,
fluctuaiilor tranzitului intestinal,
intercalaiilor cu alimentele sau alte
medicamente, genernd diferene de
biodisponibilitate.

Dup specificitatea funcional a unor


zone, mucoasa bucal prezint
importante variaii morfologice i
structurale:
mucoasa masticatorie (intervine n
compresia mecanic a alimentelor) cu
epiteliu cheratinizat;
mucoasa marginal (bordant), cu
epiteliu necheratinizat;
mucoasa specializat (suprafaa
ventral a limbii i papilele gustative).

Preparatele bucofaringiene sunt forme


lichide, semisolide i solide ce conin una
sau mai multe SM destinate s elibereze i
s dizolve n vederea absorbiei la nivelul
cavitii bucale i a se obine un efect local
sau sistemic.
Preparatele destinate obinerii unui efect
sistemic sunt concepute pentru a fi
absorbite ntr-unul sau mai multe locuri ale
mucoasei orale (preparatele sublinguale).
Preparatele mucoadezive sunt destinate a
fi reinute n cavitatea oral, prin aderen
la epiteliul mucoasei i pot modifica
absorbia sistemic a SM la locul de
aplicare (prelungit).
Preparatele destinate obinerii unui efect
local pot fi concepute pentru administrarea

pe o anumit parte a cavitii orale ca


gingia (preparatele gingivale) sau faringiale
(preparate laringofaringiene sau
orofaringiene).
O caracteristic a majoritii preparatelor
bucofaringiene o constituie posibilitatea ca
o anumit cantitate de SM s fie nghiit i
absorbit n tractul gastrointestinal.
Avantaje ale administrarii SM la nivelul
mucoasei bucale:
evit inactivarea substanei n condiiile
tractului gastrintestinal;
evit efectele primului pasaj hepatic;
prezint o vascularizaie bogat;
pH-ul salivei nu aduce modificri substanei
active i cantitatea secretat este favorabil
dizolvrii;
accesibilitatea mare;
ofer posibilitatea aplicrii sistemelor
mocoadezive ca medicamente cu aciune
prelungit sau cu aciune local.

Sfera bucal include cile de administrare:

bucofaringian
dentar
gingival
laringofaringian
orofaringian
sublingual
oral administrarea unui medicament prin
nghiire.

FR X- Suplimentul 2004 prevede urmtoarele


preparate:

Preparatele bucofaringiene lichide i


semisolide care conin particule
insolubile, respectiv suspensii, trebuie s
asigure omogenitatea i o mrime a
particulelor controlat i adecvat
modului de utilizare.
Preparatele solide: comprimate, pastile,
capsule, granule homeopatice,
comprimate mucoadezive, reprezint
formele cele mai utilizate, avnd un
dozaj precis i condiii speciale de
administrare, dizolvare i absorbie.
Granulele homeopate indicate n terapia
homeopatic dup principii diferite de
medicin alopat sunt recomandate a fi
plasate numai sub limb pentru a se
dizolva repede i a trece n circulaia
general fr a se interfera cu alimente,
buturi.
Comprimatele bucale mucoadezive sau
alte preparate solide sau semisolide
mucoadezive conin SA i polimeri
hidrofili care ader la mucoasa bucal pe
peretele obrajilor sau ntre buze i cerul

gurii. Polimerii carboxivinilici sau derivaii


de celuloz se mbib treptat cu saliv i
se lipesc de mucoas elibernd
substana activ pentru a realiza o
aciune prelungit, local sau general.

Administrarea medicamentelor pe
cale oral
Frecvena mare n utilizarea cii orale, ca
posibilitate de tratament, este dat de avantaje
importante:
comoditate i compliana;
posibilitatea de autoadministrare, fr
ajutorul cadrelor medicale;
varietate de formulri adaptate dup vrsta
pacientului;
aciunea terapeutic poate fi sistemic
(imediat, accelerat, prelungit,
controlat);
absorbia substanei se poate dirija la nivel
de stomac (formulri gastrosolubile),
intestinul subire (formulri
gastrorezistente);
aciunea local se realizeaz la nivelul
cavitii bucale (preparate dentare,
faringiene, etc) mucoasei digestive
(pansamente gastrice), intestinale (purgative
antiparazitare), colon (antiinflamatoare),
mucoasei rectale (hemoroizi, fisuri anale);

recomandare n stri cronice i acute; mai


puin n urgen la pacieni incontieni, cu
vomismente.

Absorbia substanei
medicamentoase n stomac
Stomacul - dilatare a tubului digestiv; secret
pepsinogen, acid clorhidric, mucus i gastrin.
Sucul gastric din stomacul gol are un pH = 1,5 i
3,5 dup ingestia de alimente.
Rolul principal al stomacului - digestia alimentelor
n prezena sucului gastric, favorizat de
contraciile peristaltice produse de musculatura
stomacului.
Componentele solide i lichide ale coninutului
gastric sunt evacuate cu viteze diferite din stomac
prin sfincterul pilor n duoden. Viteza de golire a
lichidului depinde de temperatura lor: mai repede
pentru cele cu temperatura de 37 C i mai lent
pentru lichidele reci sau fierbini.
Factorii care modific viteza de golire gastric sunt
dependeni de vrsta individului, sex, obezitate,
poziia corpului, de proprietile solidelor
alimentare (valoare caloric, volum, vscozitate,
osmolaritate, aciditate).
Stomacul gol ( jeun) este parcurs de contracii
slabe, ciclice, care se repet la 1-2 ore. Aciunea
complet se desfoar n patru faze ce se
propag de la esofag la cecum:
I contracii foarte slabe, timp de 45-60 minute;
II contraciile peristaltice cresc n frecven i
intensitate timp de 30-45 minute;

III activitate maxim cu trei contracii pe minut, timp


de 5 pn la 15 minute;
IV faza de tranziie scurt pn la 5 minute, cu
revenirea la prima faz.

Ca i n cazul solidelor nedigerabile, golirea


gastric a formelor farmaceutice solide orale este
determinat de mrimea i densitatea lor.

Solidele cu dimensiuni mici vor fi evacuate


cu lichide n timpul digestiei; de la o
anumit mrime trebuie asigurat
deschiderea complet a pilorului ceea ce
este posibil n cursul fazei a treia sau la
sfritul digestiei.
-solidele cu diametru de 7 mm pot fi
repede evacuate din stomac;
-comprimatele cu diametru de 13 mm,
mai lent;
-cele cu diametru egal sau mai mare de
15 mm staioneaz mai mult, mai ales pe
stomacul gol.

Densitatea mare a solidelor fa de fluidul


gastric poate fi un avantaj dac reinerea n
stomac este ntr-o zon deprtat de pilor.
Solidele cu densitate inferioar fa de
lichidul digestiv pot s se menin la
suprafa i fiind departe de pilor sunt
evacuate lent, n timp.
Absorbia SM n stomac este limitat de:
-timpul scurt de staionare,

-pH-ul sucului gastric


-suprafaa restrns de absorbie
vascularizaie slab

Acest segment de absorbie nu este indicat


pentru substanele care se degradeaz n
mediu acid, provoac iritaii gastrice sau se
pot absorbi cu uurin n alt zon a
tubului digestiv.

Mediul acid al sucului gastric pare s


favorizeze absorbia acizilor slabi,
existeni n proporie ridicat sub form
neionizat, liposolubil, capabil s
traverseze membrana peretelui gastric.
n cazul acizilor slabi, cu dizolvare lent
n mediul gastric se recurge la creterea
vitezei de dizolvare prin asociere cu o
substan alcalin ce va mri pH-ul n
jurul particulelor.
Alegerea srii ntr-o formulare
medicamentoas solid oral are n
vedere solubilitatea i stabilitatea
acesteia n mediul gastric. Dintre srurile
penicilinei V sarea de potasiu prezint
cea mai bun solubilitate i
biodisponibilitate n comparaie cu forma
acid.

Degradarea produs de sucul gastric


asupra unor SM a sugerat modificarea
chimic. Astfel, esterii eritromicinei sub
form de stearat, etilsuccinat, sunt foarte
puin solubili n mediul acid. Esterii nu se
desfac n stomac i numai la intervenia
esterazelor din intestin se formeaz
eritromicina baz cu activitate
antimicrobian.
Absorbia substanelor medicamentoase n
intestinul subire

Intestinul subire este locul de elecie al


absorbiei majoritii alimentelor i
medicamentelor administrate pe cale
oral.
Caracteristicile majore care intervin n
activitatea intestinului pot fi prezentate
astfel:
- suprafaa mare cu celule specializate n
producerea sucului intestinal a crui
compoziie realizeaz un pH neutrualcalin;
- vascularizaia sistemic care duce
sngele la ficat, locul unor
biotranformri pentru unele SM;

- prezena limfei cu rol imunologic dar i n


absorbia grsimilor i a substanelor
prin pinocitoz;
- secreia biliar i cea pancreatic confer
o compoziie n enzime i alte substane
ce particip la digestia alimentelor i la
absorbia medicamentelor;
- mobilitatea intestinal care prin
contraciile segmentare i de propulsare
nainteaz componentele alimentare
nedigerate n intestinul gros;
- intervenia alimentelor (lichide i solide)
pot influena absorbia medicamentelor
n sensul creterii sau scderii
biodisponibilitii i, uneori, a prelungirii
aciunii.

Anumite SM sunt metabolizate la nivelul


intestinului subire, ceea ce a impus ca
doza pe cale oral s fie mai mare dect
doza parenteral pentru a obine efectul
terapeutic cu aceeai intensitate.
Exemple de substane care sufer
biotransformari n intestin sunt:
epinefrin, hidrocortizon, levodopa,
progesteron, salbutamol, etc.
Moleculele care trec peretele intestinal
sunt direcionate prin vena port pn la

ficat pentru a ajunge, apoi, n circulaia


sistemic.
Transformrile care au loc la primul pasaj
hepatic modific BD medicamentelor
administrate pe cale oral. Exemple de
substane metabolizate la nivel hepatic
sunt numeroase: codeina, lidocaina,
metoprolol, propanolol, morfina.
Evitarea barierei hepatice poate avea loc
prin creterea debitului sanguin datorit
unor alimente.
Pentru a evita biotransformrile
hepatice, presistemice, se recomand o
alt cale de administrare: sublingual sau
rectal, prin care SM ajung n circuitul
sanguin, prin vena jugular sau venele
hemoroidale inferioare i mijlocii care nu
ajung la ficat.
Absorbia substanelor medicamentoase n
colon
Intestinul gros continu intestinul subire prin
cecum, colonul cu prile sale componente:
ascendent, transvers, descendent, sigmoid i
segmentul terminal-rectul.
Intestinul gros are rol n reinerea apei i
electroliilor i la evacuarea reziduurilor alimentare.
Caracteristicile colonului se refer la:

poziia i alctuirea special, cu o mucoas interioar


prin a crei microvili se mrete suprafaa;
prezena vaselor de snge i limfatice, celule
specializate limfocite T, macrofage;
flora microbian aerob i anaerob care pornete din
cec i intervine asupra fibrelor alimentare i a
polizaharidelor;
deplasarea apei i ionilor de clor, sodiu, potasiu din
interiorul lumenului ctre spaiile intercelulare;
existena mucinei din mucus care n funcie de reacia
de sulfatare provoac boli specifice (Crohn, colita
ulceroas);
motilitatea colonului produce contracii segmentare n
prima jumtatea a colonului i propulsive n colonul
distal, cu efecte ntr-o mai bun absorbie i apoi n
creterea tranzitului.

n acest segment pot fi absorbite substanele care


nu se dizolv prea uor sau care se administreaz
ca forme farmaceutice cu dezagregare progresiv
sau gastrorezistente.
Variaiile de pH, prezena enzimelor n secreiile
digestive, metabolismul produs de
microorganismele florei intestinale sunt elemente
capabile s degradeze SM i s reduc BD.
Calea rectal de administrarea a medicamentelor
nu poate rezolva afeciunile colonului, motiv pentru
care se utilizeaz formulri orale gastrorezistente
care vor elibera substana la nivelul cecului i a
colonului ascendent.

Influena preparatelor orale-forme lichide,


semisolide i solide n biodisponibilitatea
substanei medicamentoase
Calea oral face posibil administrarea per os, oral a
unor preparate foarte variate ca form farmaceutic,

compoziie, consisten, mod de eliberare a substanei,


etc.
Prezentarea condiiilor fiziologice ale tractului digestiv
este necesar aprecierii concentraiei i vitezei cu care
SM ajunge n snge (BD) n funcie de formularea
preparatului oral, caracterizat printr-o eliberare i
dizolvare a substanei active n anumit timp (imediat,
modificat, la int), stare fizic (forme lichide, semisolide
i solide).
Majoritatea preparatelor orale sunt administrate pentru a
realiza o absorbie n tractul gastrointestinal, cu o BD
caracteristic cedrii SM: imediat, accelerat, prelungit,
controlat.
Varietatea substanelor prelucrate n forme farmaceutice
orale este determinat de afeciunile care necesit o
terapie medicamentoas.
n afeciunile localizate la nivelul stomacului, duodenului,
colonului se urmrete aciunea local: de neutralizare
aciditii gastrice, antiinflamatoare, antiseptic, laxativ,
antihelmintic. In tratamentul acestor afeciuni nu se
urmrete absorbia i concentraia n snge, ci eficiena
clinic i ali parametri.
Importana promedicamentelor (precursorilor
medicamentoi prodrugs) care de cele mai multe ori sunt
administrate pe cale oral, n formulri de capsule sau
comprimate. n urma administrrii pe cale oral se
asigur condiiile necesare biotransformrii enzimatice al
compusului chimic inactiv (precursor medicamentos) n
forma chimic cu proprieti farmacologice (molecula
activ).
Realizarea precursorilor medicamentoi este determinat
de unele caracteristici ale SM ca:
gust, miros greu de acceptat de pacient
(cloramfenicol-esteri);
solubilitatea sczut;
coeficient de partaj lipide/ap defavorabil absorbiei;
metabolizare la locul absorbiei;

absorbie prea rapid sau prea lent.

Influena preparatelor orale-forme


lichide, semisolide i solide n
biodisponibilitatea substanei
medicamentoase
SOLUII

Soluia - forma farmaceutic n care SM este dizolvat din


momentul preparrii medicamentului i moleculele sunt
disponibile pentru absorbie, imediat dup administrare.
n mediul gastric - reacii n care substana poate rmne
dizolvat sau sufer transformri care o fac mai puin
solubil.
Substanele din compoziia medicamentului (conservani,
macromolecule, cosolveni) sau din sucul gastric,
prezena unor alimente pot favoriza reacii cu SA,
formnd noi compui cu alte proprieti: solubilitate,
coeficient de partaj, difuziune.
Vscozitatea mediului poate influena difuzia substanei;
efectul asupra absorbiei depinde de concentraia i de
modificrile peristaltismului gastric.
Cu o prezentare sub form de pulbere sau granule,
preparatele vegetale, instant pentru ceaiuri provin din
una sau mai multe preparate din produse vegetale. La
administrare sunt destinate realizrii extemporanee a
unei soluii pentru uz oral. n acest fel principiile active
extrase din plante prin diverse procedee sunt prelucrate
n forme solide care asigur stabilitatea fizico-chimic ale
acestora.
Folosirea unui vehicul uleios pentru substane liposolubile
a dovedit o cretere a BD acestora. Astfel de substane
sunt avantajate n absorbie de srurile biliare,
peristaltismul i pH-ul gastric.

BD soluiilor medicamentoase este cea mai mare n raport


cu celelalte forme farmaceutice lichide i solide orale
avnd substana activ dizolvat la nivel de molecule i
ioni disponibili pentru absorbie.

EMULSII
Emulsiile administrate pe cale oral cu aciune
imediat sunt cele de tip U/A (L/H), avnd
substana dizolvat n faza intern sau extern.
SM poate ajunge la nivelul membranei celulare
pornind din faza intern, cu intervenia
emulgatorului (necesar stabilirii emulsiei) i care
faciliteaz procesul de absorbie prin eliberarea la
interfaa epiteliului. Microparticulele de ulei cu
substana liposolubil se comport ca micele,
asigurnd eliberarea la interfaa mucus-epiteliu.
Absorbia substanei dizolvat n faza extern este
influenat de proprietile chimice i fizice ale
acesteia, de formularea emulsiei i condiiile
fiziologice ale tractului gastro-intestinal.
Emulsiile de tip A/U (H/L) acioneaz ca preparate
cu aciune prelungit avnd n vedere procesele de
difuzie din faza apoas a substanei n cea
uleioas, intervenia emulgatorului i transportul n
mediul gastric hidrofil cu influene provocate de
pH, coninutul alimentar, vscozitatea,
peristaltismul gastrointestinal.
Emulsiile multiple A/U/A (H/L/H) - preparate cu
aciune prelungit; n prim etap, dup
administrare, emusiie mutiple transfer substana
dizolvat din mediul hidrofil n lipofil pentru a
ajunge la o emulsie tip U/A (L/H) din care substana
dizolvat n ulei s fie n echilibru cu cea din ap.
Aceeai factori vor prelungi timpul necesar

pasajului transmembranar pentru a se realiza


absorbia, respectiv biodisponibilitatea
substanelor ncorporate n emulsii.

SUSPENSII

Suspensia - forma farmaceutic lichid,


n care substana medicamentoas este
n stare solid, n cea mai mare parte, cu
o fraciune dizolvat n faza extern
(apoas). Faza solid constituie un
rezervor care va menine saturarea fazei
continue n msura n care are loc
absorbia moleculelor dizolvate.
n suspensiile uleioase, substana activ
va fi absorbit n funcie de procesul de
dizolvare, de difuziune sau particulele
solide sunt transferate n lichidul gastric
i apoi prin dizolvare sunt disponibile
absorbiei.
Factorii care pot influena absorbia sunt
dependeni de:
substana activ (solubilitate, mrimea
particulelor, concentraie, polimorfism,
densitate, proprietile de suprafa),
condiiile de formulare a unei suspensii
floculant i defloculant (caracteristici
ale fazei externe, prezena substanelor

auxiliare ca: ageni de floculare,


vscozifiani, tensioactivi, conservani),
comportarea n organism.
PICTURI

Picturile orale lichide sunt soluii,


emulsii sau suspensii administrate n
cantiti mici cu ajutorul unui sistem de
picurare fixat pe flacon (dop pictor) sau
o sering dozatoare.
Absorbia acestor preparate lichide este
avantajat de faptul c administrarea
se face n general prin diluarea picturilor
ntr-un volum mare de ap sau ceai.
Substanele active existente ntr-o soluie
apoas, alcoolic, glicerinat sau
amestec de solveni vor rmne n
soluie la diluare, n forma cu BD mare.
Preparatele lichide obinute prin extracie
din plante cu solveni selectivi i miscibili
cu apa sunt frecvent administrate n
picturi. Pe lng stabilitatea conferit
fitocomplexului obinut prin procesul de
extracie cu un solvent special (alcool,
glicerin, propilenglicol), instalarea
efectului este mai rapid datorit
absorbiei favorizat de suprafaa mare

de contact a mucoasei digestive cu


substanele dizolvate molecular.
PREPARATE LICHIDE OBINUTE PRIN EXTRACIE,
DIZOLVARE I DISPERSARE

Soluiile extractive apoase obinute din produse


vegetale pentru ceaiuri conin toate componentele
solubile n ap ca i cele de natur coloidal
(mucilagii, pectine). Prin tehnici de extragere ca
macerarea, infuzarea i decocia se asigur un
coninut n principii active care a difuzat din drogul
vegetal n ap.
Preparatele orale lichide se obin i din forme
farmaceutice solide: pulberi, granule, comprimate,
prin dizolvare (soluii) sau dispersare (suspensii).
Motivele formulrii unor forme solide de prezentare
pentru a avea alt form fizic de administrare
sunt:
stabilitatea chimic i fizic a substanei
medicamentoase;
adaptarea dozelor n funcie de pacient: copil,
vrstnic;
obinerea unei biodisponibiliti superioare prin
administrarea formei fluide n comparaie cu forma
solid.

Administrarea unei soluii obinute prin dizolvarea


n ap sau ntr-un solvent ataat formei solide va
avea aceeai evoluie n organism, cu o absorbie
rapid n tractul digestiv i o biodisponibilitate
corespunztoare formei de soluie.
Dispersarea n ap sau alt solvent a unei pulberi,
granule sau comprimate va reconstitui suspensia a
crei formulare va conferi stabilitate i

omogenitate substanei medicamentoase


insolubile.

GELURI, PASTE ORALE


Gelurile i pastele orale se prezint la
administrare n stare semisolid.
Scopul terapeutic - aciunea la nivelul
cavitii bucale.
Condiiile de formulare prevd situaia de
diluare cu saliva i nghiirea ca orice
form oral lichid devenind necesar
cunoaterea comportrii substanelor
care ajung n stomac i intestin i pot
trece mucoasa gastrointestinal.
Absorbia substanei medicamentoase nu
constituie un obiectiv al formulrii,
prezena n snge este cunoscut n
msura n care se remarc reacii
secundare, efecte nedorite.
Biodisponibilitatea substanelor
medicamentoase din preparatele oralaforme farmaceutice solide
Varietatea formelor farmaceutice solide este
determinat de evoluia condiiilor tiinifice
i tehnice care s-au conformat unor exigene
ale terapiei cu medicamente.

Biodisponibilitatea substanelor din aceste


preparate este n concordan cu tipul de
cedare, dizolvare i absorbie.
SM va ajunge n snge i va menine pentru a
realiza o aciune imediat, timp de 10-12 ore,
24 ore sau va ajunge la nivelul unui organ sau
a unor celule.
Preparatele orale solide sunt grupate n
funcie de complexitatea formulrii i a
procesului de fabricaie a formei
farmaceutice: pulbere, granule, capsule,
comprimate, drajeuri, etc.
Fiecare grup cuprinde formele farmaceutice
dup starea fizic, sistemul de eliberare,
dizolvare a SM, aciune imediat, modificat,
tehnologii de prelucrare.
Formele farmaceutice solide orale urmeaz
aceeai cale dup nghiirea cu ap, trecnd
prin esofag, ca n stomac s nceap s se
produc eliberarea i dizolvarea SM dup o
cinetic specific fiecrui tip de preparat:
pulbere medicamentoas, capsule,
comprimate, drajeuri. Absorbia substanei
active dizolvate poate ncepe din stomac i n
cea mai mare parte n intestin.

PULBERI
Pulberea medicamentoas este cea mai
simpl form solid dozat , de uz oral locul

ei fiind preluat de noi sisteme de


condiionare: capsule sau comprimate.
Dup administrarea pulberii dozate cu ap
(dizolvat sau dispersat n ap anterior
administrrii), un rol important n absorbia
substanei medicamentoase l are umectarea
acesteia, proprietate dependent de
caracteristicile fizico-chimice (structura
chimic, cristalin, grad de hidratare,
mrimea particulelor, interaciuni cu alte
substane).
Aglomerarea particulelor n formaiuni mai
mult sau mai puin voluminoase se datoreaz
forelor de adeziune ntre particule, cauzate
de absorbia umiditii la suprafaa
particulelor.
Aglomeratele cu substane puin hidrofile se
pot nconjura cu aer, ceea ce diminueaz i
mai mult dizolvarea.
Pentru a asigura dizolvarea substanelor
medicamentoase se respect o anumit
granulometrie n care mrimea particulelor s
corespund att pulberii care se
administreaz oral ct i pentru realizarea
altor forme farmaceutice, cu tehnologii mai
complicate (comprimate, drajeuri) la care
eliberarea i dizolvarea substanei active
constituie etapa limitant a procesului de
absorbie n organism.

GRANULE
Granulele - forma farmaceutic solid de uz oral
obinut prin aglutinarea unei pulberi i formarea
unor aglomerri de particule, egale ca mrime i
form (granule - form intermediar n procesul de
obinere al comprimatelor).
Granulele obinute pe cale umed utilizeaz un
aglutinant lichid (sirop simplu, soluie de glucoz
sau derivai de celuloz, etc.), iar cele obinute prin
compactare utilizeaz, uneori, liani solizi.
Transformarea unei pulberi n granule prin
intermediul unui aglutinant mrete coeziunea
particulelor, confer o mai bun solubilitate a
substanei active n lichidul gastric, cu o absorbie
i biodisponibilitate crescut.
n fiecare etap a procesului de granulare se
respect factorii care pot influena principalele
caliti necesare granulelor: granulometria pulberii
primare, natura i cantitatea substanelor auxiliare
(diluant, liant, dezagregant), forma i mrimea
granulelor, condiiile de uscare, selectarea
granulelor.
Formulri speciale, includ granulele efervescente,
gastrorezistente, pentru realizarea de suspensie,
cu eliberare prelungit sau modificat, formulri
care respecta i condiiile de formulare, preparare
ale preparatelor efervescente, enterosolubile,
suspensiilor, cu aciune prelungit sau controlat.
Realizate ca o form solid de prezentare i
administrate pacienilor ca soluie (granulele

efervescente) sau suspensie fluid (granulele


pentru suspensii reconstituibile) se obin
avantajele unei absorbii rapide cu
biodisponibilitatea substanei active la nivelul
preparatelor lichide.

Capsule
Capsulele gelatinoase moi (elastice) i
tari (dure) sunt considerate forme
farmaceutice solide datorit consistenei
nveliului de gelatin; coninutul poate fi
lichid (soluie, emulsie, suspensie) sau
solid (pulberi, granule, microtablete).
Condiiile de administrare (cantitatea de
ap, poziia corpului, variaiile inter i
intraindividuale ale pH-ului gastric,
temperatura i umiditatea, tipul pstrrii)
pot fi cauze care prelungesc durata de
dizolvare a nveliului de gelatin,
ncetinind absorbia substanelor din
interiorul capsulei.
Capsulele dure se deosebesc de cele moi
prin compoziia gelatinei, forma
capsulelor, tehnologia de fabricaie,
coninutul medicamentos pentru a
asigura stabilitatea, curgerea n capsule
i dizolvarea.

Capsulele prezint un mare avantaj


biofarmaceutic: conin substane
medicamentoase sub form de pulbere
fin ntr-o stare ideal, pentru a forma
soluie sau dispersie n lichidul
gastrointestinal.
Administrarea capsulelor tari cu un volum de
ap presupune c n stomac se mbib, se
nmoaie, timp n care are loc n interiorul
capsulei accesul lichidului pentru dizolvarea
substanelor din interior i migrarea n exterior.
Aceast etap care vizeaz desfacerea capsulei
i dizolvarea gelatinei depinde de:
comportarea nveliului de gelatin la umectare,
dizolvare;
interaciunea ntre gelatin i coninutul capsulei
care poate afecta umectarea prelungind timpul de
desfacere;
pH-ul lichidului digestiv i prezena alimentelor;
condiiile de pstrare ale capsulelor tari pn la
umplere cu SM.

Faza urmtoare se refer la coninutul capsulei


care poate fi o pulbere simpl sau compus,
granule, microtablete n care SM a fost
prelucrat n condiii specifice.
Factorii care favorizeaz desfacerea capsulei,
dizolvarea i absorbia SM sunt:
granulometria substanei active i auxiliare;
capacitatea de umectare sau solubilitatea
substanelor;

prezena i caracteristicile diluanilor, lubrifianilor,


tensioactivilor;
volumul de umplere;
fora de tasare sau compactare.

Formularea amestecului de pulberi adus n


capsul poate fi responsabili de efecte cu
intensitate diferit, reacii toxice.
n cazul pulberilor hidrofobe se recurge la forma
de granule care confer o mai bun dizolvare
prin prezena, n formulare, a substanelor
hidrofilizante.
Agenii de curgere, n general substane
hidrofobe (stearat de magneziu, talc)
diminueaz capacitatea de dizolvare a pulberii
limiteaz cantitatea care se asociaz sau se
adaug substane hidrosolubile ca benzoatul de
sodiu sau lauril sulfatul de sodiu.
n tehnologia de umplere a capsulelor se
utilizeaz dispozitive mecanice a cror vibraii
induc o tasare a volumului de pulbere cu
consecine n dizolvarea ulterioar. Un alt
dispozitiv (compreso-dozator) distribuie n
capsule o aglomerare coerent de pulbere.
Studiile de BD privind intervenia tipului de
main de umplere a capsulelor n realizarea
concentraiilor sanguine (la administrarea de
capsule cu rifampicin) au semnalat diferene
importante.
Modificri ale biodisponibilitii s-au constatat
ntre suspensie, tablete i capsule fapt explicat
prin concentrarea gelatinei ca un nveli rigid ce

nu permite ptrunderea lichidului gastric pentru


dizolvarea SM. Uneori, nveliul devine elastic,
deformabil i capsula nainteaz pe tractul
gastro-intestinal fr a se rupe sau fr a
ptrunde lichid n interior.
Capsulele moi sau dure sunt ntrebuinate ca
nveli pentru formulri cu eliberare prelungit
sau alt tip de eliberare modificat. Formularea i
prepararea coninutului capsulei recurge la
sisteme care s asigure o eliberare prelungit a
substanei cu o aciune timp de 10-12 ore sau
controlat prin care absorbia este constant 24
ore sau mai mult timp.

MICROCAPSULELE
Microcapsulele, nu reprezint o form
farmaceutic, dar prezint importan din punct de
vedere biofarmaceutic n meninerea stabilitii
substanei active i asigurarea eliberrii
programate necesar preparatelor cu aciune
modificat prelungit, controlat, la int.
Eforturile deosebite n descoperirea de noi
molecule anticanceroase au fost nsoite de
cunoaterea mai bun a farmacocineticii
substanelor antitumorale, a interaciunilor
biochimice, cilor de administrare i formelor
farmaceutice.
n acest sens cercetrile farmacocinetice au avut
ca obiective:
- scderea toxicitii agenilor anticanceroi;
- specificitatea de aciune n zona tumoral;

- utilizarea unor ci de administrare (intracavitar,


intraarterial);
- noi forme de administrare ale substanelor
anticanceroase (perfuzii cu minipompe portabile);
- asocierea de tehnici terapeutice (chimioterapia
intraarterial cu embolizarea - chimioembolizarea).
Chimioembolizarea scop: obstruarea arterelor i
arteriolelor ce irig tumoarea cu ajutorul unei
suspensii de particule care vehiculeaz agentul
tumoral.
Microparticulele utilizate n chimioembolizare:
- biodegradabile (gelatina, serum albumina
reticulat)
- nebiodegradabile (etilceluloz, alcool polivinilic).

COMPRIMATE
Comprimatele - utilizate cu cea mai mare
frecven dintre formele farmaceutice orale
pentru aciuni terapeutice diferite:
imediat, eliberare i absorbie accelerat,
aciune prelungit sau o cedare cu vitez
controlat n vederea realizrii unei
concentraii constante de substan activ
n snge timp de 24 ore, zile, sptmni.
Comprimatele convenionale cu aciune
imediat (imediately release I.R.)
reprezint un sistem fizic solid n care SM,
dispersat omogen, va fi eliberat i
dizolvat n organism dependent de factorii
de formulare, preparare i administrare

S-au dezvoltat noi tipuri de comprimate n


concordan cu necesitile terapeutice:
declanarea absorbiei substanei n timp
foarte scurt cu BD accelerat
(comprimate solubile, dispersabile,
orodispersabile);
concentraii de substan
medicamentoas n snge pe perioade
mai mari de timp, pentru a evita erorile
de administrare, variaiile de substan n
snge, etc.(comprimate cu aciune
prelungit sau controlat);
vehicularea substanei active ntr-o
anumit zon de absorbie;
sisteme de tratament convenabile
pacienilor.
Comprimatele - ca form farmaceutic
solid obinute prin comprimarea unui
volum constant de SM i auxiliare - vor
oferi o suprafa foarte mic pentru
desfurarea procesului de dizolvare,
motiv pentru care se recomand la
administrare aproximativ 100-200ml ap.

Comprimatele nghiite cu ap pe
stomacul gol vor trece rapid n mediul
intestinal.
Dizolvarea i BD particulelor sunt influenate de
una sau mai multe proprieti fizico-chimice ale
SM (forma chimic, hidratare, polimorfism,
diametrul particulelor, etc.).
Viteza de ptrundere a apei n comprimat este
dependent de fora de comprimare i
porozitatea rezultat. Cu ct fora de
comprimare este mai mare, adeziunea ntre
particule crete, porozitatea scade antrennd o
dezagregare i o vitez de dizolvare mai lent.
Testul dezagragrii - mod de evaluare a
desfacerii comprimatului n componentele
iniiale; o dezagregare rapid nu indic
solubilitatea i BD real.

n vederea interpretrii corecte a coninutului


dizolvat din comprimate sau capsule se aplic
metoda couleului rotativ pentru substanele cu
solubilitatea sczut mai mic dect 1/100 ml i
metoda paletei pentru substanele cu
solubilitate mai mare de 1/100 ml.

Efectele formulrii asupra dizolvrii i


biodisponibilitii substanei
medicamentoase din comprimat

Gradul de dizolvare i BD substanei


medicamentoase din comprimate - influenate

de substane cu rol: diluant, liant, dezagregant,


lubrifiant, colorant, de nveliul de acoperire
necesar n scopul conservrii, dirijarea
substanei active la nivelul intestinului,
prelungirii aciunii, etc.
Diluanii - selecionai pentru a ndeplini i
alte funcii sau a se evita posibile intervenii n
absorbie.
Bentonita i caolinul utilizate n formularea
comprimatelor cu vitamine au sczut BD prin
absorbia ntre diluant i substana activ.
n cazul tetraciclinei asociat cu sulfat de
calciu, fosfat de calciu se formeaz un
complex cu ionul de calciu, neabsorbabil. BD
este sczut la asocierea tetracilinei cu
produse lactate, diminund eficiena
antibioticului.
Diluanii hidrosolubili - pentru a hidrofiliza
substanele greu solubile i a favoriza
dizolvarea i absorbia.
Lianii - caracterizai pentru fiecare caz n parte
fr a se putea utiliza o regul general.
Se stabilete natura i concentraia cu
avantaje n umectare, dezagregare,
dizolvare, stabilitate, etc.
Dezagreganii faciliteaz umectarea i
ptrunderea apei n interiorule comprimatului cu
eficacitate influenat de tipul de substan,
mecanism de aciune, concentraie.

Includerea agentului dezagregant n faza de


granulare sau asociat granulelor va avea
consecine n dezagregarea comprimatelor la
nivel de agregate sau particule i apoi n
dizolvarea particulelor.
Lubrifianii - natura hidrofob (stearat de
magneziu, talc); prezint caracteristici necesare
n procesul tehnologic de fabricaie al
comprimatelor, dar au dovedit unele efecte
negative care ncetinesc viteza de dizolvare.
Stearatul de magneziu n funcie de mrimea
particulelor, concentraie poate forma un
film hidrofob n jurul particulelor de
substan activ ce frneaz procesul de
dizolvare i absorbie.
Asocierea cu substane hidrofilizante (lauril
sulfat de sodiu, benzoat de sodiu)
mbuntete dizolvarea i crete
biodisponibilitatea.

Influena factorilor tehnologici asupra


eliberrii i dizolvrii SM din comprimate
Metoda comprimrii directe pot
influenta negativ dizolvarea i absorbia
SM:
- lianii n stare de pulbere sau agenii de
curgere au influenat viteza de
dezagregare i dizolvare n cazul SA puin
solubile n ap.
Asocierea de substane hidrofile (amidon,
Avicel) faciliteaz, ptrunderea apei n

interiorul comprimatului i dizolvarea


substanei active.
Amidonul modificat poate mbunti i
coeziunea particulelor, diminund
friabilitatea comprimatelor realizate cu
amidon puin compresibil.
Metoda obinerii comprimatelor prin
intermediul operaiei de granulare
(uscat sau umed) utilizeaz pentru
comprimare granule ale cror caliti
(granulometrie, coeziune, curgere)
favorizeaz procesul de comprimare i
ale cror proprieti (porozitatea,
hidrofilia) asigur dezintegrarea,
dezagregarea i dizolvarea SM. Modul i
condiiile de granulare vor influena
duritatea i porozitatea granulelor.
Prin granularea uscat (compactare) favorizat dezintegrarea rapid n
aglomerri i apoi dezagregare n
particule ce se vor dizolva uor.

Granularea umed - efecte asupra timpului


de dizolvare i absorbie a substanei
active.
Agentul pentru aglutinarea pulberii
poate fi inclus treptat i omogenizat
continuu.
Natura lichidului, concentraia liantului,
cantitatea utilizat n formarea masei de

granulare influeneaz porozitatea i


duritatea granulelor cu consecine n
eliberarea i dizolvarea substanei
active.
Tipul dispozitivului de granulare are
importan pentru a forma granule mai
puin dure, omogene ca form.
n timpul uscrii granulelor se pot
produce recristalizri ale SM cu
scderea vitezei de dizolvare.
Uscarea - n condiii controlate pentru a
pstra o umiditate rezidual fix ce
asigur aceeai vitez de dizolvare ale
particulelor.
Selecionarea granulelor dup uscare
este necesar pentru a asigura
granulometria final care va influena i
porozitatea comprimatelor.

Dispozitivele de comprimat
(maina alternativ sau
rotativ) difer prin fora
aplicat n timpul comprimrii,
rezultnd comprimate mai
puin omogene.
Legtura dintre viteza de
dizolvare i fora de

comprimare a impus o for de


comprimare optim care se
aplic fiecrui tip de
comprimate.
Fora de comprimare prea
ridicat este responsabil de
creterea temperaturii n
timpul comprimrii. n aceste
condiii se poate produce
topirea lubrifiantului care
provoac acoperirea
particulelor cu o pelicul
hidrofob ce frneaz
umectarea i dizolvarea
ulterioar a substanei.
COMPRIMATE ACOPERITE
Acoperirea comprimatelor utilizeaz tehnologii
i substane diferite fiind necesar deoarece:
protejeaz substana medicamentoas
contra agenilor externi;
rezolv unele incompatibiliti ntre dou
substane;
mascheaz gustul neplcut;
amelioreaz aspectul estetic;
dirijeaz absorbia substanei la nivel de
intestin, gastrorezistent, evitnd pH-ul

acid i enzimele digestive care pot


degrada substanele medicamentoase;
eliberare prelungit a substanei active cu
o dezvoltare care realizeaz o absorbie n
mod constant o perioad de timp de 1012 ore.
Absorbia substanei cu vitez egal i
realizarea unei concentraii constante n
snge a dezvoltat o alt categorie de
comprimate comprimate cu eliberare
controlat.
Drajefierea cu zahr este una dintre cele mai
vechi metode de acoperire ale comprimatelor;
Straturile succesive ce acoper nucleul
(comprimatul) sunt alctuite din substane
insolubile (adsorbante, gume, rezine, zaharoz,
substane grase) care alaturi de tehnologia de
acoperire diminueaz considerabil penetrarea apei
comparativ cu un comprimat neacoperit.

Acoperirea comprimatelor cu pelicule


(comprimate filmate) n cazul
comprimatelor gastrosolubile are ca scop
protecia acestora, dizolvarea filmului n
mediu gastric i difuzia SM n mediul
biologic.
Comprimatele acoperite sunt apreciate
asemntor comprimatelor neacoperite,
pentru absorbia apid a substanei
medicamentoase i a biodisponibilitii
corespunztoare.

Dificultile care pot apare se datoreaz


alegerii greite a formulrii de acoperire,
grosimea stratului realizat sau a unor
modificri n timpul pstrrii
comprimatelor.
Filmul de acoperire destinat comprimatelor

enterosolubile (gastrorezistente) sau


prelungirii eliberrii SA (n vederea realizrii
unei aciuni de durat) poate fi solubil sau
insolubil n mediul gastric.
Acoperirea gastrorezistent este aplicat pe
particule sau granule care sunt supuse
comprimrii sau sunt distribuite n capsule sau
direct pe comprimat, capsule ce conin
substana activ.

Motivele acoperirii enterice sunt determinate


de:
degradarea SM n sucul gastric (eritromicina,
pancreatina);
efectele secundare (sruri de fier produc
vrsturi);
aciunea coroziv la nivelul mucoasei gastrice
(salicilai);
diluarea antisepticelor intestinale cu lichid
digestiv.

Procedeul acoperirii enterice trebuie s


asigure o rezident a peliculei 1-3 ore n
mediul gastric.
Factori ce influeneaza eliberarea SA:
- condiiile biologice din intestin (pH-ul
lichidului, srurile biliare)

- golirea stomacului: ingestia de alimente


poate ngloba forma enteric i prin pH-ul mai
ridicat datorit bolului alimentar pelicula de
acoperire se distruge favoriznd eliberarea i
dizolvarea n stomac.
Majoritatea produselor se recomand s se
administreze nainte de mas pentru a
asigura eliberarea substanei la nivel
intestinal; n timpul mesei sau imediat dup
mas dac sunt enzime necesare digestiei
(pepsina, papaina, pancreatina, lipaza).
n cadrul medicamentelor cu eliberare
modificat sunt incluse formele solide cu
eliberare accelerat, prelungit, controlat
sau dirijat la un anumit nivel al tubului
digestiv (colon).

Comprimatele cu eliberare
accelerat
n farmacopeea European sunt specificate
comprimatele destinate cii orale din care:
unele sunt nghiite ca atare sau sfrmate,
altele sunt dizolvate (comprimate solubile) sau
dispersabile (comprimate dispersabile) n ap
altele staioneaz n gur unde se disperseaz
rapid nainte de a fi nghiite (comprimate
orodispersabile).
Comprimatele solubile, dispersabile i orodispersabile
sunt formulate cu excipieni care asigur
dezagregarea rapid a formei solide, eliberarea i

dizolvarea accelerat a substanei active, cu o


biodisponibilitate corespunztoare inteniilor
terapeutice specifice unor substane medicamentoase
ca: antibiotice, analgezice, antiinflamatoare,
antimigrenoase, antidepresive, antiepileptice,
antiparkinsoniene.
Procedeele de formulare recurg la intervenii asupra
substanei medicamentoase (incluziuni n
ciclodextrin, soluii solide) asocieri cu tensioactivi,
macromolecule, dezagregani care mresc viteza de
dizolvare.
Procesele tehnologice sunt variate n vederea
aceluiai scop: eliberare, dizolvare accelerat n
lichidele biologice (saliv, lichid gastric). Se aplic
comprimarea direct, dar i alte tehnologii ca n cazul
tabletelor obinute prin liofilizare (lioc).

Comprimatele cu aciune prelungit


Comprimatele cu aciune prelungit form de administrare oral prin care se
reduce numrul de doze zilnice i crete
durata de aciune.
Formele cu aciune prelungit nu
realizeaz un control real asupra
procesului de eliberare a SM ce trebuie
adus la dispoziia organismului, n
comparaie cu sistemele terapeutice cu
eliberare controlat care prezint un
control n eliberarea substanei, cu
asigurarea unei absorbii constante ce

menine o aciune terapeutic pe o


durat de timp mult mai mare.
Comprimatele cu eliberare prelungit
sunt realizate prin dou variante cu
tehnologii diferite: forme matriceale
(inerte, hidrofile, lipidice) i acoperite.
Formele matriceale inerte sunt
caracterizate prin eliberarea substanei
medicamentoase puin influenat de
caracteristicile variabile ale mediului
digestiv, doar srurile biliare pot favoriza
penetrarea capilar la nivelul matricei
inerte (polietilenglicol).
Factorii care influeneaz viteza de
dizolvare a substanei medicamentoase
dependeni de formulare i tehnologia de
preparare ale comprimatelor sunt:
natura i granulometria substanei
active i a polimerului insolubil;
procedeul de granulare i mrimea
granulelor;
natura i concentraia substanelor
auxiliare;
concentraia polimerului inert ce
formeaz matricea;

comprimarea (tip de main, presiune


de comprimare).
Matricele hidrofile se bazeaz pe
masa gelificat a unor macromolecule
hidrofile care se opune eliberrii rapide
a substanei active i prin difuziune
lent nainteaz spre exteriorul
comprimatului, pstrndu-se un
echilibru cu lichidul care ptrunde din
exterior n interior.
Factorii care pot influena dizolvarea
substanei se refer la:
Concentraia i vscozitatea agentului
vscozifiant;
Granularea substanei medicamentoase
i eventual a granulelor;
Natura i cantitatea adjuvanilor;
Procedeul de granulare;
Tehnologia de comprimare, presiunea,
etc.

Matricele lipidice sunt constituite din


substane grase, solide (acizi grai,
gliceride, ceruri, etc.) al cror mecanism de
eliberare i dizolvare al substanei
medicamentoase se bazeaz pe eroziunea

enzimatic produs de lipaz i prin


difuziunea soluiei ctre exterior.
Variabilele de formulare i fabricare cu
influena asupra profilului dizolvrii
substanei medicamentoase din
comprimate pot fi:
granulometria substanei
medicamentoase i a granulelor;
natura i concentraia substanelor
formatoare a matricei;
natura i concentraia adjuvanilor;
procedeul de realizare a matricei;
fora de comprimare.
Absorbia i biodisponibilitatea
substanelor medicamentoase
administrate pe cale rectal
Suprafaa de absorbie total este mic
(aproximativ 0,05 m 2) fa de intestinul
subire, fiind considerat factor limitant n
absorbia substanelor pe cale rectal .
Fluidul rectal este n cantitate de 1-3 ml cu
pH 7,2-7,4.
Mucoasa rectal este irigat de venele
hemoroidale inferioare i medii, care sunt
n legtur cu venele iliace i cav
inferioar prin care substana absorbit

este distribuit n organism, fr a suferi


primul pasaj hepatic.
Venele hemoroidale superioare conduc
substana absorbit prin vena mezenteric
n vena port i apoi la ficat.
Prin aceast distribuie a venelor
hemoroidale, o anumit cantitate de
substan din doza iniial, administrat ca
supozitor, evit biotransformrile hepatice
presistemice (60-80%).

Absorbia substanei din supozitoare


se face prin difuziune pasiv , cu o
vitez mai rapid , cu ct
concentraia substanei n lichidul
rectal este mai ridicat .
Preparatele rectale cuprind forme
farmaceutice variate, dintre care
supozitoarele sunt specifice att n
tratamentul afeciunilor locale ale
mucoasei rectale ct i sistemice.
Prin absorbia substanei
medicamentoase n circuitul
sangvin, preparatele rectale sunt

indicate ca o alternativ fa de
calea oral , ct i cea parenteral .
Preparate rectale nscrise n FR X
suplimentul 2004 sunt:

Soluia rectal
Concentrat pentru soluie rectal
Comprimat pentru soluie rectal
Pulbere pentru soluie rectal
Emulsie rectal
Suspensie rectal
Pulbere pentru suspensie rectal
Comprimat pentru suspensie rectal
Capsul moale rectal
Crem rectal
Gel rectal
Unguent rectal
Spum rectal
Supozitor
Tampon rectal

Evaluarea biofarmaceutic a
supozitoarelor se face dup
mecanismul de aciune i cinetica
de eliberare i absorbie a
substanei medicamentoase din
supozitor.

Dup modul de aciune,


supozitoarele se grupeaz n:
supozitoare cu aciune mecanic
(aciunea reflex a stearatului de sodiu,
fenomenul osmotic produs de glicerin);
supozitoare cu aciune local (substane
vasoconstrictoare, hemostatice,
antiinflamatoare sau contra oxiurilor);

supozitoare cu aciune sistemic


destinate s favorizeze absorbia
substanei active, difuzia n organism, n
vederea unei terapii medicamentoase
generale.

n formularea supozitoarelor sunt


luate n considerare caracteristici
prin care s se asigure doza
terapeutic n manifestarea aciunii
farmacologice, comparabil cu
administrarea unei forme
farmaceutice solide orale.
n acest scop, se precizeaz
solubilitatea substanei active n
ap i excipient, influena altor
substane asupra solubilitii

acesteia (tensioactivi) sau care,


incluse n alt scop (vscozitate), pot
frna dizolvarea i absorbia.
Indiferent de tipul de aciune al
supozitoarelor, eliberarea i
dizolvarea substanei are loc dup
topirea excipientului la 36-37C
(excipieni lipofili), sau dizolvarea
excipientului (hidrofili), ca apoi, prin
transfer n lichidul rectal, s se
dizolve i s devin disponibil
absorbiei.

Substana medicamentoas
este caracterizat prin toate
propriettile fizico-chimice i
farmacologice necesare
oricrei formulri de
medicament, n special pentru
supozitoare: solubilitate n
ap/excipient, concentraie,
mrimea particulelor.

n cazul n care, substana


medicamentoas este solubil
n excipient exista tendina de
a rmne n excipient.
Va difuza mult mai repede o
substan insolubil n
excipient, fenomenul fiind
influenat de solubilitatea n
ap , prezena unor promotori
de absorbie, mrimea
particulelor.
Transferul substanei medicamentoase din
excipient n lichidul rectal n vederea
absorbiei, prin mucoasa rectal , depinde
de starea de dispersie n excipientul lipofil
sau hidrofil (molecular sau particule), ct
i de solubilitatea n ap .
n general, se apreciaz o absorbie
eficient a substanelor hidrofile din
excipieni lipofili i a substanelor lipofile
din excipieni hidrofili, cu un avantaj pentru
substanele solubile n ap .

Excipienii necesari n formularea


supozitoarelor vor fi selecionai n funcie
de solubilitatea substanei active, ca i de
alte proprieti fizico-chimice care vor
influena eliberarea substanei din
excipient, dizolvarea, difuzia i absorbia
prin mucoasa rectal.
Majoritatea excipienilor sunt asociai cu
adjuvani, care mbuntesc vscozitatea
(se menin particulele dispersate omogen
n masa topit de excipient) i cu substane
care ajut etalarea pe mucoasa rectal,
favoriznd absorbia.
Ali adjuvani au rolul n obinerea unei
rezistene mecanice specifice
supozitoarelor, rol antioxidant, conservant
sau promotori de absorbie.
Pentru a aprecia calitatea supozitoarelor,
respectiv influena factorilor de formulare i
a tehnologiei de fabricaie, n condiiile de
administrare ale mucoasei rectale, se
efectueaz determinri in vitro privind
cinetica de eliberare, dizolvare i difuziune.
Aceste determinri se refer la:
-temperatura de topire a excipientului;
- vscozitatea excipientului topit;

- capacitatea de etalare a supozitorului


topit;
- capacitatea de nmuiere sau dezagregare
a supozitoarelor;
- viteza de dizolvare a supozitoarelor
hidrosolubile;
- viteza de dizolvare i de difuziune a
substanei active.
FR ed. a-X-a indic comportamentul la
topire al bazei liposolubile (n cel mult 30
minute) i dizolvare al bazei hidrosolubile
(n cel mult 1h).
Timpul de nmuiere al supozitoarelor lipofile
urmrete timpul scurs pn cnd un
supozitor introdus n ap devine suficient
de moale, pentru a nu mai opune
rezisten unei sarcini bine determinate.

Suplimentul 2001 al FR X
completeaz caracterizarea
supozitoarelor cu monografia
Dezagregarea supozitoarelor i
ovulelor, n care se determin
capacitatea de nmuiere i
dezagregare, aparatul utilizat i
condiiile experimentale.

Aceste determinri sunt necesare


aproximrii comportrii
supozitoarelor n organism, ca timp
de topire la temperatura
organismului, eliberare a
substanelor hidrofile i a pulberilor
insolubile.
Dinamica eliberrii, dizolvrii i
difuziei substanei medicamentoase
din supozitor poate fi urmrit
printr-o membran de dializ i mai
nou, cu dispozitivul care
funcioneaz n flux continuu,
oferind posibilitatea unei corelaii
ntre rezultatele in vitro i cele care
se obin in vivo.
Studiile de bioechivalen , ntre
supozitoare, comprimate i capsule
(forme farmaceutice administrate
pe ci de absorbie diferite) au
evideniat substane (indometacin,
diazepam, metadon) care prezint
o biodisponibilitate diferit .

Viteza i concentraia de substan


este mai mic n snge prin
absorbia pe mucoasa rectal dect
pe cea gastrointestinal, fapt
explicat de formulrile specifice
preparatului rectal sau oral, cu
diferene i n suprafaa de
absorbie, care este foarte mic n
administrarea rectal fa de
suprafaa care intervine n absorbia
preparatelor orale.
n cazul altor substane:
anticonvulsivante, antiemetice,
analgezice, antibacteriene,
biodisponibilitatea din supozitoare
este comparabil cu a formelor
farmaceutice administrate pe cale
oral, supozitoarele constituind o
alternativ la preparatele orale.
BIODISPONIBILITATEA SUBSTANELOR
MEDICAMENTOASE DIN FORME
FARMACEUTICE ADMINISTRATE PE
CALE RESPIRATORIE

Calea respiratorie prezint zone distincte


anatomo - fiziologic difereniind:
calea respiratorie superioar (nazal);
calea respiratorie inferioar (pulmonar,
inhalatorie).
Preparatele nazale
Preparate lichide, semisolide sau solide
n formulri adecvate pot fi administrate
n cavitatea nazal, n vederea obinerii
unui efect local sau sistemic.

Preparatele nazale trebuie s fie pe ct


posibil neiritante i s nu afecteze
mucoasa nazal sau cilii acesteia.

n formularea preparatelor apoase, n


general izotonice, se pot include ageni
vscozifiani, solubilizani, de ajustare a
pH-ului.

Categoriile de preparate
nazale sunt:
- picturi nazale i spray-uri
nazale;

- soluii pentru splri nazale;


- preparate semisolide;
- creioane nazale.

Picturile nazale i sprayurile nazale sunt soluii,


emulsii
sau
suspensii,
destinate
instilrii
sau
pulverizrii n cavitatea nazal.
Soluiile
pentru
splri
nazale, n special cele care se
aplic pe mucoasa lezat sau
cele utilizate naintea unei
intervenii chirurgicale, trebuie
s fie sterile.
Preparatele semisolide ca
i creioanele nazale sunt
indicate mai puin.
Avantajele
substanelor

administrrii

medicamentoase pe cale
nazal :
aplicarea
uoar
pentru
obinerea unui efect local n
patologia rino-faringian, rinolaringian;
- posibilitatea realizrii aciunii
sistemice prin administrarea
unor
formulri
adecvate
(promotori
de
absorbie,
sisteme
cu
eliberare
prelungit).

Calea
pulmonar
este
indicat
pentru
substanele care:
- nu se absorb bine n
intestin la administrare
oral
(cromalicat,

izoprenalin, ipratrapin)
sau
sufer
o
eliminare
presistemic (dipropionat
de
beclometazon,
propionat
fluticazon,
budesonid).
Mecanismul de absorbie ale
substanelor
medicamentoase pe tractul
pulmonar
Mecanismul de absorbie se
desfoar
n
condiiile
fiziopatologice ale tractului
respirator,
cu
o
form
farmaceutic
care
se
va

transforma n aerosoli cu
ajutorul unor dispozitive.
Particulele
formate,
fiind
inhalate, vor parcurge patru
etape :
Tranzitul particulelor
Captarea sau depunerea
Reinerea particulelor
Absorbia
Absorbia
aerosolilor
monodisperi
(particule
cu
diametru de aproximativ 1m),
omogen
dispersai
i
n
concentraie sczut, asigur o
aciune de suprafa durabil
la nivelul alveolelor pulmonare
i
nu
antreneaz
efecte
secundare.

Aerosolii
pluridisperi
(constituii din particule cu
mrimi variate) genereaz o
retenie
la
nivelul
cilor
superioare, care declaneaz
reacii
secundare
prin
absorbia pe mucoase, n
raport cu volumul de particule
inspirat.
FR ed. a-X-a nscrie, pentru
prima dat, preparatele de
inhalat n suplimentul 2004,
unde sunt prevzute:
categoriile de preparate cu
sistemul de administrare,

dispozitivul
de
inhalare
presurizat cu valv dozatoare
pentru lichide

i
metodele
pentru
determinarea
unor
caracteristici ale preparatelor
lichide i solide, de inhalat,
uniformitatea dozei eliberate,
evaluarea
aerodinamic
a
particulelor,
numrul
de
eliberri
din
inhalator
cu
descrierea
aparatelor
necesare
determinrilor.
Preparate pentru inhalaii
Preparatele de inhalat sunt
preparate lichide sau solide,
destinate administrrii sub
form de vapori sau aerosoli la
nivelul plmnilor, n vederea

obinerii unui efect local sau


sistemic.
Pot conine una sau mai multe
substane active, dizolvate sau
dispersate
ntr-un
solvent
adecvat.
Preparatele de inhalat pot s
conin, n funcie de modul de
obinere,
gaze
propulsive,
cosolveni,
diluani,
conservani
antimicrobieni,
solubilizani,
ageni
de
stabilizare.
Pulberi de inhalat
Sistemul de inhalare a pulberilor
uscate prezint avantajul eliminrii

gazelor
propulsoare,
utiliznd
inspiraia-expiraia pentru dirijarea
pulberii unidoz (divizat n capsule
sau ca alt form solid).
Inhalaiile cu pudre precondiionate
n capsule gelatinoase - sistemul
Spinhaler
sau
Rotahaler
sunt
utilizate
pentru
salbutamol,
beclometazon, cromoglicat, care
direcioneaz
pulberea
prin
inspiraia i expiraia pacientului.
Pudre dozate i repartizate n spaii
individuale pe discuri cu opt doze
(salbutamol sau beclametazon)
folosesc sistemul Deskhaler sau 60
doze, n sistemul Discus.

Exemple de substane
medicamentoase
administrate prin inhalaii
pulmonare

Exemple de substane care


determin scderea tonusului
bronic, respectiv relaxarea
musculaturii
netede
i
bronhodilataia,
sunt
bronhodilatatoarele
care
acioneaz prin intermediul
receptorilor
beta
2
adrenergici
de
la
nivelul
bronhiilor.
Aciunea imediat n criza de
astm bronic o manifest
bronhodilatatoarele:
- adrenergice selective;
- adrenergice beta-neselective;
adrenergice
i
alte
antiasmatice.

ABSORBIA SUBSTANELOR
MEDICAMENTOASE PRIN PIELE
Clasificarea preparatelor dermice
semisolide dup Ph. Eur.:
Pomezi:
hidrofobe (hidrocarburigeluri, lipogeluri,
oleogeluri, organogeluri);
de absorbie (baze emulsifiante)
hidrofile (baze solubile);
Creme:
hidrofobe (baze de absorbie)
hidrofile (baze lavabile);
Geluri:
hidrofobe (lipogeluri, oleogeluri, organogeluri)
hidrofile (hidrogeluri);
Paste:
hidrofobe
hidrofile

CONDIIILE DE APLICARE A
UNGUENTELOR
Piele intact
Piele cu leziuni:
o leziuni prin modificri de coloraie (pete
vasculare, discromii);
o leziuni elementare cu coninut solid (papule,
noduli, vegetaii, lichenificri, tumori);
o leziuni elementare cu coninut lichid
(vezicule, flictene, pustule);
o leziuni cu pierdere de substan (eroziuni,
ulceraii, fisuri);
o sechele cutanate (cicatrici, atrofii);
o deeuri cutanate (scuame, cruste)
o Mucoase- lipsa stratului cornos favorizeaz o mai
bun absorbie a S.M.
Obiectivul dermoterapiei: restabilirea condiiilor
fiziologice nomale ale tegumentului

Localizarea aciunii unguentelor:


la suprafa (unguente protectoare,
absorbante U.V.)
n epiderm i glandele anexe
(antibacteriene, antifungice,
paraziticide)
n zone tisulare hidratate
(antihistaminice, antibiotice,
antiinflamatoare)
posibilitatea absorbiei S.M. prin pielea
intact pt. o aciune sistemicsubstane antireumatice, substane
hormonale.

ABSORBIA SUBSTANELOR
MEDICAMENTOASE PRIN PIELE

Absorbia percutanat- proces fizico-chimic complexS.M. ptrunde din exterior n straturile pielii i n
fluxul sanguin.
Absorbia epidermic-absorbia prin i printre celulele
epidermului;
Celulele cornoase (pori = 5 nm, ncrctur electric),
avantajeaz trecerea S.M., dependent de gradul de
solubilitate lipide/ap;

Absorbia printre celule favorizeaz S.M. cu coeficient


de partiie U/A sub 1.
Absorbia transepidermic- absorbia prin canalele
glandelor sudoripare i sebacee i prin pereii
foliculilor piloi (prin difuzie i convecie, asigur
absorbia n sistemul capilar)

FACTORI CARE INFLUENEAZ


ABSORBIA PERCUTAN A
SUBSTANELOR ACTIVE DIN UNGUENTE
Factori dependeni de piele
Pielea- barier eficace n aprarea organismului de diveri
ageni externi;
S.M. lipofile sunt capabile s traverseze stratul
cornos.
Stratul cornos este capabil s rein n structura sa
S.M. (ex. unguente cu corticosteroizi- aciune de
durat, efecte locale i sistemice)
S.M. cu o anumit hidrofilie vor difuza mai profund
absorbie sistemic.
Epiderma vie de sub stratul cornos- barier mai
puin eficace, permeabilitate comparabil cu a altor
membrane biologice.
Alegerea tipului de unguent se face funcie de:

Stadiul afeciunilor cutanate


Tipul de piele

Ali factori ce influeneaz absorbia:

Modul de aplicare
Cantitatea de unguent
Durata aplicrii
Suprafaa total de aplicare
Gradul de hidratare a pielii
Variaiile fiziologice i alterri patologice ale pielii
Vrsta
Sex
Condiii climaterice
Factori dependeni de proprietile fizicochimice ale substanei medicamentoase
Solubilitatea S.M. n excipient
Masa molecular a S.M.
Starea cristalin- formele cristaline metastabile au viteza
de absorbie cea mai mare.
Gradul de ionizare- pielea membran schimbtoare de
ioni- proteinele amfotere ale pielii absorb ionii S.M. la
suprafa, prin legturi fizice.
Mrimea particulelor- ct mai redus (F.R.X. - 50m;
unguente oftalmice- 25 50m).

Concentraie- cantitatea de S.M. absorbit crete cu


concentraia pn la o anumit valoare, dup care
absorbia este foarte redus.
Viteza de absorbie a S.M. suspendate ntr-un unguent
este proporional cu rdcina ptrat a concentraiei sale
Penetrarea maxim a S.M. n piele este la S.M. cu un
coeficient de partaj lipide/ap = 1 (pielea are caracter
nepolar, lichidele din straturile epidermului au caracter
polar);

Dup Higuchi:
dQ/dt = Kp . D.Cm.S / L
o dQ/dt viteza de absorbie (cantitatea de S.M.
cedat la suprafaa cutanat, pe unitatea de
suprafa, n unitatea de timp)
o Kp- coeficient de repartiie a S.M. ntre excipient
i bariera pielii;
o Cm- concentraia S.M. n excipient;
o D- difuziunea S.M. prin esutul cutanat;
o S- suprafaa seciunii transversale;
o L- grosimea pielii (barierei).

Factori dependeni de baza de unguent


S.M. dispersat n excipient trebuie s aib o afinitate
mai mare fa de esuturile locului de aplicare dect
fa de baza de unguent.

Unguentele- soluie- absorbie bun, cu condiia ca


afinitatea S.M.s fie mai mare fa de piele.
Unguentele- emulsie (A/U i U/A)- absorbie mult
mai pronunat
Unguentele- suspensie-cedeaz uor substanele,
absorbia depinde de mrimea particulelor.
Compoziia bazelor de unguent poate favoriza
absorbia S.M.:
Adjuvani de penetrare:
o Substane tensioactive
o Solveni organici, uleiuri volatile
o Hialuronidaza
o DMSO
o Edetat de sodiu

BAZE DE UNGUENT
BAZ DE UNGUENT

EXCIPIENT

etimol. lat. excipere- a primi, a


accepta
ex. vaselina- baz de unguent i excipient

Alegerea bazei de unguent se ace


funcie de:
proprietile fizico-chimice ale S.M.
aciunea de suprafa, profunzime
sau sistemic
condiiile anatomo-fiziopatologice
ale pielii sau mucoaselor
stadiul bolii (acut sau cronic)
tipul d epiele (normal, seboreic,
sebostatic)
necesitatea obinerii unor efecte:
rcoritor, sicativ, ocluziv, etc.
Promotori de absorbie
Cresc permeabilitatea cutanat
Dimetilsulfoxid (DMSO)- lichid
incolor, dipolar, higroscopic, miscibil cu
apa; puterea de penetrare depinde de
concentraie; produce o gonflare
puternic a stratului cornos.
dezavantaje: aciune iritant, miros de
alicin, toxic oftalmic.
Agenii tensioactivi: tensioactivii
anionici se leag de proteinele

cutanate, producnd o denaturare i


modificare tranzitorie.
Azone, derivai ai acidului 2-pirolidon5.carboxilic, uree, acizi biliari:
Umectani:
Hidrofilizeaz polimerii; unii
solubilizeaz S.M.
Propilenglicol, glicerol, sorbitol (2-20%),
lactat de sodiu.

FORME ADEZIVE CUTANATE


Produse farmaceutice destinate a fi
aplicate pe piele prin simpla presare.
Forme adezive nemedicamentoase
Forme adezive medicamentoase.
1. FORME ADEZIVE NEMEDICAMENTOASE
Sunt destinate s fixeze pansamentele sau
s protejeze pielea ca pansamente fr
S.M.
F.R.IX.: Emplastre

Preparate farmaceutice solide, constituite


din spunuri, ceruri, substane grase,
cauciuc, ca atare sau asociate ntre ele sau
cu S.M. i sunt destinate uzului extern.
Emplastre adezive cauciucate,
colemplastre, sparadrape- benzi de
dimensiuni diferite, rulate sau buci, cu
pansament dispus central.
Forme adezive nemedicamentoase:
2 componente:
Suport: material textil (bumbac,
mtase), material plastic, hrtie cu sau
fr peforaii.
Masa emplastric cauciucat
adeziv (cauciuc natural sau sintetic):
elastomer sintetic: polibutadien,
polivinilizobutileter, esteri ai acidului
alfa-metil-acrilic, etc.
substane cu proprieti aderente:
colofoniu, rezine.
plastifiani: ulei de ricin, parafin,
vaselin.
pigmeni
antioxidani

Aplicarea masei adezive pe suport:

Cu un solvent care dizolv


cauciucul(formeaz amestec omogen cu
componentele masei adezive)
Componentele masei adezive se
omogenizeaz i se ntind pe suprafaa
suportului
FORME ADEZIVE MEDICAMENTOASE
Fome adezive cu aciune local
1. Emplastre

propriu-zise
- Pot manifesta o aciune asemntoare cu a
unguentelor: de suprafa sau n profunzimea
locului de administrare.
- F.R.IX: Emplastrul cu plumb (Emplastrul Diachylon):
amestec de sruri de Pb ale acizilor grai.
- Mas semisolid omogen, alb-cenuie sau albglbuie, cu miros caracteristic, rulat ca
magdaleon; prin nclzire, masa devine plastic.

2. Pansamente adezive medicamentoase


Prezint pe suprafaa emplastric cauciucat i un
material textil hidrofil dispus central mpreun cu
o S.M. (ex. antiseptic)

3. Timbre i plasturi.
Timbre- destinate a fi aplicate pe piele pentru a pune n
eviden sensibilitatea organismului la o
substan reactogen.
- Suport adeziv emplastric, avnd n centru un disc din
material plastic (d= 1 cm), ce conine o mas
adeziv pe care se fixeaz substana reactogen.
Plasturi medicamentoi- aciune dirijat n esutul de
sub zona de aplicare: ex. plasturi cu substane
antireumatice

FORME ADEZIVE CUTANATE CU ACIUNE


GENERAL
SISTEME TERAPEUTICE TRANSDERMICE
(STT-uri)
o STT-uri- dispozitive adezive aplicate pe
suprafaa pielii, avnd un principiu activ
destinat unei aciuni sistemice dup
eliberare i absorbie cu vitez
controlat.
Avantajele STT-urilor:
o Elimin degradarea S.M. sub influena sucului
gastric;

o Elimin influena variabilelor fiziologice din


tractul digestiv i efectele primului pasaj
hepatic.
o Constituie o posibilitate de aplicare n cazul
S.M. cu t1/2 scurt sau indice terapeutic sczut.
o Diminueaz efectele secundare;
o Evit inconvenientul administrrii iv.
o Permit oprirea tratamentului n orice moment.
Dezavantaje:
o Neaplicabile la S.M. ce necesit concentraii
palsmatice ridicate sau care nu sunt tolerate
de piele;

Viteza de eliberare a S.M. din sistemul


transdermic se poate reda prin formula:

Cr = concentraia S.M. din rezervor;

Km/r i Ka/m = coeficient de repartiie


medicament din rezervor ctre membran
i de la membran ctre adeziv;
Dm i Da= coeficient de difuziune n
membran cu viteza controlat cu
grosimea hm i a stratului adeziv ha.

CORELAII NTRE BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR


I CONDIIILE DE ADMINISTRARE TIMP I ALIMENTE
Cronofarmacologia studiaz efectele medicamentelor
raportate la timpul biologic, ct i influena medicamentelor
asupra constantelor ce definesc bioperiodicitatea endogen.
Cronofarmacocinetica - studiul modificrilor temporale n
absorbia, distribuia, metabolismul i eliminarea unei
substane medicamentoase; determin impactul orei de
administrare asupra biodisponibilitii.
Cronoterapia este aplicabil i devine relevant n
urmtoarele situaii:
- n cazul simptomatologiei unei afeciuni
care variaz de form predictibil pe
parcursul a 24 ore (astm bronic, ulcer
gastroduodenal, hipertensiune arterial);
- pentru substanele medicamentoase cu
indice terapeutic mic;
- la variaii ritmice circadiene ale
farmacocineticii i biodisponibilitii unui
anumit medicament (bronhodilatatoare,
antihipertensive, hipocolesterolemiante);
- n cazul farmacoterapiei hormonale, fiind
necesar reproducerea modelului de
secreie circadian endogen;

- cnd efectul farmacoterapeutic dorit se


poate obine numai de manier ritmic
(administrarea pulsatil de hormon
luteinizant cu ritmicitate la 90 minute, n
amenoreea prin deficit de secreie
hipotalamic).

n urma studiilor de cronofarmacologie, au


nceput s se afirme tot mai pregnant noi
tiine pe baza crora medicamentele
actuale sunt reformulate.
Cronogalenica sau Cronotehnologia
farmaceutic se ocup cu studiul modelelor
cronobiologice endo- i exogene n
conceperea i utilizarea unor noi preparate
farmaceutice.
Cronoestezia - concept nou n
farmacologie, care reflect diferenele
bioritm-dependente n efectul
medicamentelor, diferene care nu pot fi
explicate de variaiile farmacocinetice.
Acestea rezult din bioritmicitatea
numrului i conformaiei receptorilor, a
fraciunii legate/libere a substanelor
medicamentoase, sau n bioritmurile unor
etape limitante n cile metabolice ale
diverselor esuturi int.
Cronotoxicologia se refer la bioritmul
manifestrii sau intensitii unor efecte

adverse/toxice ale unor substane


medicamentoase; medicamentele cu indice
terapeutic mic sau cu risc mare de efecte
adverse/toxice prezint un astfel de
comportament cronotoxicologic.
Variaii temporale ale secreiei hormonale
Secreia hormonal la specia uman se
produce ntr-o manier ciclic.
Secreia zilnic de prolactin i cea de
hormon de cretere par a fi declanate de
somn.
Hormonii sexuali sunt secretai cu o anumit
variaie n timpul zilei, n funcie de
fertilitatea, stadiul reproductiv sau
maturitatea sexual a individului.
Secreia de insulin, cortisol, melatonin
prezint ritmuri circadiene.
Glicemia prezint un bioritm cronogenetic
ultradian (13 min.-6 ore), dar i circadian i
circanual.
La bolnavii cu diabet insulinodependent,
necesitatea de insulin prezint un ritm
circadian.
Melatonina - hormon foarte important n bioritmul
circadian, fiind secretat de epifiz, numai n timpul
nopii.
Melatonina sau agoniti melatoninergici pot interveni
n unele afeciuni controlate de bioritm: pot fi utili n
corecia depresiilor sezoniere endogene sau a
tulburrilor funcionale induse de decalajul orar din
zborurile transmeridiene.

Tulburrile de somn din desincronizrile de bioritm


pot fi influenate pozitiv de melatonin, avnd n
vedere c medicamentele sedative-hipnotice
clasice pot reprezenta doar o mbuntire a
performanelor i nu produc o resincronizare real
(pseudocronobiotice).
Concentraia maxim nocturn a melatoninei se
instaleaz la orele 2.00-3.00, dup parcurgerea
unei zone moarte n prima parte a nopii,
urmat de o ntrziere de faz.
Date din literatur indic un efect semnificativ al
administrrii de melatonin, n doza de 2-10 mg
(doz medie de 5 mg), cu 5-6 ore naintea atingerii
concentraiei naturale.
Melatonina este util n tulburrile de somn
consecutive zborurilor transmeridiene, muncii n
ture de noapte, depresiilor, n special, la
persoanele suferind de sindromul ntrzierii de
faz (instalarea somnului la orele 1.00-2.00).
Melatonina poate influena i alte afeciuni prin
unele efecte colaterale: endocrinomodulator,
imunomodulator i antioxidant manifestate direct
sau prin metabolii (6-sulfametoximelatonina) i
poate influena benefic terapia neoplasmului
mamar sau a senescenei.

Un exemplu clasic al bioritmurilor


circadiene l reprezint fluctuaia
nivelurilor plasmatice de cortisol.

Secreia de corticosteroizi este


maxim la orele 6.00-8.00 (70 % la
orele 0.00-10.00) i minim n jurul
orei 23.00.
Administrarea corticosteroizilor n
astmul bronic prezint urmtoarea
distribuie temporal optim: 2/3
din doza cotidian dimineaa i
restul de 1/3 dup amiaza.
Corticosteroizii au un rol demonstrat
n diminuarea intrrii ionului potasiu
n celule; potasiul intervenind n
numeroase procese din activitatea
tisular, aceasta va evolua conform
ritmurilor circadiene ale secreiei de
corticosteroizi.
Excreia urinar a ionului potasiu
este maxim ntre orele 8.00-12.00.
Interpretarea bioritmurilor activitii
enzimatice este n legtur cu
excreia de corticosteroizi: viteza
maxim este la ora 2.00, iar minim
la ora 14.00.

Aplicaii ale cronoterapiei


Cronoterapia aparatului respirator
Dintre maladiile aparatului
respirator, astmul bronic are o
manifestare circadian; pacienii
acuz o nrutire a crizelor
dispneice n timpul nopii (orele
2.00-5.00).
Fenomenul se explic prin:
creterea tonusului parasimpatic
noaptea;
accentuarea efectelor
bronhoconstrictoare ale histaminei i
acetilcolinei, concomitent cu diminuarea
nivelului de adrenalin i adenozin
monofosfat ciclic (AMPc);
scderea la minimum a secreiei de
cortisol endogen;
eliberarea de prostaglandin PGF2
bronhoconstrictoare, cu un nivel maxim
la ora 4.00.

Simptomele se coreleaz cu
depresia sistemului nervos central
n perioada de somn.

Teofilina prezint, de obicei, un nivel de


concentraie plasmatic mai nalt i o vitez de
absorbie mai mare, dimineaa; preparatele cu
teofilin prezint formulri n care substana se
elibereaz imediat sau prelungit (retard).
Pentru prevenirea atacurilor astmatice din
timpul nopii s-au propus mai multe scheme de
tratament: administrarea teofilinei retard ntr-o
doz unic, seara sau administrarea de dou
doze zilnice la interval de 12 ore.
O alt variant este administrarea unei singure
doze, retard, la ora 15.00, pentru a se evita un
nivel toxic din timpul zilei.
Montelukastul, din clasa antagonitilor
receptorilor de leucotriene, se administreaz
seara la culcare, pentru a realiza o
biodisponibilitate optim.
n astmul bronic, ca i n alte afeciuni cu
component inflamatorie, terapia cu
corticosteroizi urmeaz regulile corelate cu
bioritmul circadian al secreiei de cortisol.
Alte afeciuni ale aparatului respirator (rinitele)
prezint manifestri determinate temporal.
Simptomele nregistrate n rinitele alergice
(congestie nazal, strnut) sunt mai intense
dimineaa devreme. Studiile au demonstrat c o
doz de antihistaminic administrat dimineaa
are un efect mai redus asupra simptomelor,
dect aceeai doz administrat seara.
Fenomenul se explic prin creterea sintezei de

histamin i a activitii imunitare n orele dup


amiezei.

Cronoterapia aparatului digestiv


n terapia afeciunilor aparatului digestiv
influenate de creterea secreiei acide, se
poate recurge la administrarea medicaiei
n funcie de momentul maxim al secreiei.
Att la subiecii sntoi, ct i la cei cu
ulcer, secreia acid este dependent de
tonusul parasimpatic, mai intens noaptea,
cu un maxim ntre orele 22.00 i 2.00.
Studiile clinice au experimentat
cronoterapia afeciunilor gastrointestinale
(ulcer gastric i duodenal, esofagit de
reflux), inndu- se cont de ritmul circadian
al secreiei acide gastrice.
Administrarea medicamentelor
antihistaminice H2 (ranitidina) a determinat
variaii circadiene ale nivelului seric. Ele se
recomand a se administra ntr-o singur
priz, independent de timpul de
njumtire.
Un exemplu din generaia recent este
nizatidina, care este de preferat a se
administra seara (ora 22.00), realiznd o
inhibare superioar a secreiei acide i un

volum superior de distribuie, dei are o


concentraie seric sczut.
Omeprazolul are o eficien diurn
crescut, comparativ cu dozele de sear,
efectul su fiind prelungit pe circa 24 ore.
Cronoterapia aparatului cardiovascular
Hemodinamica aparatului cardiovascular urmeaz un ritm
circadian: pulsul i presiunea arterial sunt sczute n timpul
somnului i ncep s creasc la sfritul perioadei de somn.
La trezire (orele 6.00, 7.00), schimbarea posturii induce o
cretere a catecolaminelor, cortisolului, aldosteronului,
angiotensinei i a reninei plasmatice, att la subiecii
sntoi, ct i la cei cu hipertensiune primar.
Organismul prezint o sensibilitate crescut n aceste
intervale, evideniat prin necesarul sczut de adrenalin,
pentru a induce agregarea plachetar sau vasoconstricie.
Toate aceste fenomene se traduc prin creterea frecvenei
cardiace, hipertensiune, tonus coronarian, care perturb
echilibrul dintre necesarul i aportul de oxigen miocardic.
Administrarea nifedipinei determin niveluri plasmatice mai
crescute dimineaa, comparativ cu seara. Administrarea
nifedipinei la culcare sub form de sistem gastroretentiv a fost
mai activ dect administrat dimineaa, reducndu-se i
efectele adverse.
Aceleai rezultate, alturi de o mbuntire a raportului
presiunii arteriale nocturne/diurne, s-au constatat la
administrarea sistemelor gastro-retentive cu valsartan sau
doxazosin.
n cazul glicozidelor cardiotonice, s-au observat diferene
circadiene n parametrii farmacocinetici i n
biodisponibilitate. Digoxina are o inciden mai mare a
efectelor adverse (cu cca. 40 %), dac este administrat
seara, comparativ cu priza matinal.
Medicamentele antihipertensive i antianginoase
convenionale asigur o scdere eficient a tensiunii arteriale
pe un interval de 24 ore administrate n doz unic; totui,

modelul lor static de eliberare a substanelor active nu este


potrivit bioritmului circadian al tensiunii arteriale.
Medicamentele cronoterapeutice concepute n ultimii ani
prezint un sistem de eliberare a substanei medicamentoase,
n funcie de bioritmul organismului: elibereaz cantiti mai
mari de substan n perioada nivelului critic al tensiunii
arteriale (dimineaa) i cantiti mai mici n timpul serii,
reducnd incidena cderilor tensionale nocturne.

Cronoterapia n reumatologie
Eficacitatea terapiei cu medicamente
antiiinflamatoare nesteroidiene este dependent de
ritmurile ultradiene, circadiene i chiar circaanuale ale
rspunsului inflamator, datorit multitudinii de factori
care intervin n dinamica afeciunilor reumatologice.
Un exemplu al bioritmurilor sezoniere este inhibarea
migrrii leucocitare de ctre salicilai, care este mai
activ iarna dect vara.
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
sunt n general mai bine tolerate prin administrare
seara, dect dimineaa, reducndu-se efectele
secundare.
Pentru indometacin, administrarea de comprimate
acoperite de 100 mg. la orele 11.00, 15.00 a indus
modificri ale unor ritmuri circadiene (temperatur
bucal, reflexe de ndemnare, dispoziie afectiv,
instalarea oboselii, fora de apucare a minii, presiune
arterial); dozele vesperale (19.00, 23.00) nu au
produs modificri ale ritmurilor circadiene i nici
efecte adverse.
Din punct de vedere al biodisponibilitii, cele mai
eficiente sunt comprimatele diurne, cu un maxim
pentru administrarea dimineaa, la ora 7.00
n medicaia cu AINS exist numeroase diferene
reactive interindividuale: administrarea aceluiai

medicament (indometacin) n osteoartrit a ameliorat


simptomatologia la ora 12.00, la 3 din 4 bolnavi, n
timp ce dimineaa (ora 8.00), a avut efect la numai 2
din 4 bolnavi.
n cazul acidului acetilsalicilic, se pstreaz beneficiul
administrrii seara fa de dimineaa, cnd crete
riscul apariiei iritaiei i chiar leziunilor gastrice:
Incidena crete la dublu, cnd medicamentul se
administreaz la ora 10.00, fa de ora 22.00. Acelai
efect s-a constatat dup administrarea oral a
ibuprofenului, dar cu o biodisponibilitate superioar
dup administrarea dimineaa.
Ketoprofenul confer o toleran mai bun la
administrarea seara, fa de dimineaa; diferii autori
semnaleaz o concentraie maxim a ketoprofenului
la ora 21.00.
Substana prezint un ritm circadian de metabolizare,
fapt demonstrat la administrarea de perfuzie continu
(5 mg/kg/zi, 2 ml/or), cnd nu s-au nregistrat niveluri
plasmatice constante, ci un maximum la orele serii
(ora 21.00).
Dintre AINS cu timp de njumtire prelungit,
tenoxicamul se prefer s se administreze dimineaa.
n general, cronoterapia reprezint o soluie cnd un
medicament AINS prezint multe reacii adverse;
temporalizarea terapiei poate da rezultate bune,
avnd n vedere faptul c dimineaa unele substane
prezint efecte secundare maxime i toleran
minim.
Individualizarea tratamentului cu medicamente AINS
depinde de ritmul circadian al simptomatologiei bolii.
Unele afeciuni reumatismale difer prin momentul
zilei n care se instaleaz simptomatologia dureroas.

n cazul artritei reumatoide, simptomele dureroase i


inflamatorii apar dimineaa, ameliorndu-se spontan
pe parcursul zilei, ceea ce impune ca doza de AINS s
se administreze seara.
Pentru osteoartrit, simptomele se instaleaz cu
predominan spre sear, iar doza de medicament se
prefer s se administreze dimineaa; terapia cu
antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare ale
izoenzimei ciclooxigenaz 2 (COX-2) permite o
administrare eficace n doze matinale.

Bibliografie
1.
Carmen Gafitanu, Eliza Gafitanu,
Monica Cretan Stamate, Elemente de
Biofarmacie, Editura Pim, Iasi, 2009.
2.
Leucua
S.,
Biofarmacie
i
farmacocinetic,
Editura
Dacia,
ClujNapoca, 2001.
3. Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.,
The theory and practice of industrial
pharmacy, Lea & Febiger, London.
4.
*** Remington: The Science and
Practice of Pharmacy, 20th ed., Dec. 2000,
Lippincott, Williams & Wilkins, U.S.A.
5. Buri P., Puisieux F., Doelker E., Benoit J.P., Formes pharmaceutiques nouvelles :
aspects technologique, biopharmaceutique
et mdical, Lavoisier, 1985.