Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
optimizarea calitii
medicamentelor
Conceptul de biofarmacie s-a conturat dintr-o
ntreptrundere de elemente, apartinnd n
special disciplinelor tiinifice din domeniul
tiinelor farmaceutice: tehnologia farmaceutic
i farmacologia.
Tehnologia farmaceutic studiaz noiunile
teoretice i practice privind formularea,
prepararea (producia), pstrarea i evaluarea
biofarmaceutic a medicamentelor
Formularea const n selecionarea:
caracteristicilor optime fizico-chimice i
biofarmaceutice ale substanei
medicamentoase, substanelor auxiliare
tehnologiilor de realizare a formelor
farmaceutice
modului de condiionare i pstrare ale
medicamentelor n scopul asigurrii unei cedri
a substanei active care s realizeze efectul
terapeutic.
Determinarea biodisponibilitii n
compartimentul central reprezint
biodisponibilitatea sistemic i cea
efectuat la locul de aciune este
biodisponibilitate n biofaz.
Determinarea biodiponibilitii unei SM
dintr-o form farmaceutic n
compartimentul central este realizat n
practic i se efectueaz n mod curent.
n situaiile n care:
SM este puternic legat de proteine
acioneaz prin metabolii care se
formeaz lent
cnd locul de aciune este un
compartiment tisular, profund, n care
substana activ ptrunde ncet,
concentraiile sanguine nu mai sunt legate
direct de aciunea medicamentoas; se
Biodisponibilitatea se determin pe
organismul animal sau uman
utiliznd elementele
farmacocinetice pentru stabilirea
valorilor caracteristice fiecrei
substane medicamentoase
dependent de substanele auxiliare
asociate n formulare, forma
farmaceutic, tehnologia de
obinere i fiziopatologia locului de
administrare.
Preliminar acestor determinri,
medicamentul este caracterizat in
vitro disponibilitatea farmaceutic
pentru a aprecia cinetica de
eliberare a SM din forma
farmaceutic n funcie de timp, n
condiii de laborator cu aparatur
adecvat.
Importana biofarmaciei se poate sintetiza prin
obiective legate de formularea, prepararea,
conservarea medicamentului i prin condiiile de
utilizare n scopul eficienei i siguranei propuse:
Optimizarea biodisponibilitii SM dintr-o form
farmaceutic ntr-o stare termodinamic activ n
CONCEPEREA
MEDICAMENTULUI N
VEDEREA REALIZRII
UNEI
BIODISPONIBILITI
OPTIME
Preformularea
Stabilete proprietile SM prin analize:
- fizico-chimice (spectroscopie, microscopie,
cromatografie, etc.)
- biologice.
Studiile de preformulare au rol n anticiparea
problemelor i asigurarea cilor logice de
rezolvare ale formulrii diverselor produse
medicamentoase lichide, semisolide i solide cu
aciune sistemic sau local.
Caracteristicile de baz urmrite n faza de
preformulare:
- solubilitate n ap sau ali solveni
- influena pH-ului
- formarea de sruri
- coeficientul de partiie lipide/ap
- relaia structur chimic-activitate
farmacologic
- stabilitatea SM n soluie i n stare solid
Determinri speciale
Starea solid a majoritii SM prin
pulverizare confer unele proprieti
pulberii (masa pulberii) care caracterizeaz
curgerea pulberii, densitatea, unghiul de
curgere, indicele Carr.
Formularea
medicamentului
Formularea - const n alegerea optim:
a caracteristicilor fizico-chimice i farmacologice
ale SM, substanelor auxiliare, materialelor de
condiionare primar i
a parametrilor tehnologiei de obinere a
medicamentului (sistem farmaceutic de cedare a
substanei active sau transport la int) pentru
asigurarea aciunii terapeutice.
Formularea
medicamentului
Generaiile de medicamente:
- prima generaie = forme farmaceutice
clasice, convenionale: soluii, capsule,
comprimate, supozitoare, unguente;
- generaia a doua = medicamente cu
cedare prelungit sau susinut (8-12 ore);
- generaia a treia = dispozitive i sisteme
de cedare ale SM cu vitez controlat:
sisteme terapeutice (transdermice,
dispozitive intrauterine, implanturi);
- generaia a patra = sisteme farmaceutice
de transport la int a SM; SM este dirijat
prin microsfere, nanocapsule, lipozomi,
macromolecule, la locul de aciune.
Producia
medicamentelor
Producia industrial a medicamentelor conform
calitii lotului autorizat clinic se face aplicnd
Regulile de bun practic de fabricaie.
Medicamentele noi (de marc, inovatoare)
includ sinteza SM dintr-o grup terapeutic,
caracterizarea fizico-chimic i farmacologic,
ceea ce reprezint studiile de preformulare, apoi
formularea ca produs de administrare i
FACTORI
BIOFARMACEUTICI CU
INFLUEN ASUPRA
BIODISPONIBILITII
SUBSTANELOR
MEDICAMENTOASE
CALEA DE ADMINISTRARE, MOD DE
ACIUNE, SISTEME DE CEDARE ALE
SUBSTANEI MEDICAMENTOASE
1. Calea de administrare a
medicamentelor - factor important,
de care depinde activitatea
terapeutic a SM incluse ntr-o
form farmaceutic sau sistem
terapeutic.
Administrarea medicamentelor se
face:
Direct la locul lor de aciune
(aerosoli, colire, comprimate
antiacide, bucofaringiene,
laxative).
n circulaia general.
Calea de administrare impune
forma farmaceutic.
3. FORMULAREA MEDICAMENTULUI
4. TEHNOLOGIA DE PREPARARE A
MEDICAMENTULUI
faza farmacocinetic
faza farmacodinamic
Faza biofarmaceutic
Faza biofarmaceutic are ca obiectiv medicamentul
care prin administrare, pe o anumit cale produce:
eliberarea substanei medicamentoase,
dizolvarea acesteia n lichidul biologic.
Eliberarea SM din forma farmaceutic sau sistemul
terapeutic se produce dup o cinetic pe care
formularea preparatului a avut-o n vedere:
imediat (clasic, convenional);
modificat n sensul eliberrii accelerate,
prelungite sau controlate;
dirijat spre un organ, esut etc.
Dizolvarea SM n lichidele biologice de la locul de
administrare const n obinerea unei soluii
moleculare sau ionice care este disponibil absorbiei.
Comprimatele i pot elibera substana
medicamentoas dup dezintegrare cu formarea de
aglomerri (granulate) i dezagregare pentru a ajunge
n forma de particule fine
n cazul medicamentelor procesul de dizolvare trebuie
s-l precead pe cel de absorbie.
Medicament eliberare dizolvare substan
medicamentoas n soluie absorbie
Avnd n vedere c biodisponibilitatea unei SM se
apreciaz prin procentul din doza existent n forma
farmaceutic care ajunge n circulaia sanguin
reprezentnd modificrile
cantitative i calitative n timp, n
procesele de absorbie, distribuie,
metabolizare i eliminare.
Absorbia
Absorbia - procesul de trecere a substanei
medicamentoase (molecule, ioni) de la locul
dizolvrii pn n circulia sangvin. n
absorbie, ca i n procesele de distribuie,
eliminare, are loc fenomenul de traversare a
membranelor biologice.
Modalitile de trecere ale moleculelor
substanelor prin membrane sunt grupate n
procese de:
- transport pasiv i
- transport specializat.
n transportul pasiv, filtrarea este o modalitate
de trecere de pe o parte a membranei pe
cealalt a moleculelor mici i hidrosolubile
bazat pe diferena de presiune hidrostatic sau
osmotic.
Difuziunea simpl se produce prin diferena de
concentraie de la nivelul celor dou fee ale
membranei, deplasarea moleculelor avnd loc n
sensul gradientului de concentraie; capacitatea
de difuzie este dependent de gradul de
ionizare a substanei medicamentoase.
Distribuia
Distribuia n circuitul sanguin poate favoriza
legarea SM de proteinele plasmatice consecine n exprimarea corect a BD.
Procentul de SM legat cu proteinele
plasmatice, volumul aparent de distribuire sunt
caracteristici ale SM ce stabilesc distribuia
acesteia n spaiul vascular i poate explica
variabilele biodisponibilitii.
Distribuia SM este dirijat ctre cele 3
compartimente: intravascular, extracelular i
intracelular sau preferenial n cel intravascular
sau n asociere cu cel extracelular.
Exemple de substane distribuite n spaiul
intravascular: spironolactona, furosemid,
dextran, fenilbutazona etc.
Distribuite n spaiul intravascular dar i n
lichidul extracelular sunt unele antibiotice
(penicilina G, streptomicina, ampicilina,
gentamicina), aspirina etc.
n tot volumul de ap din organism: lichidul
intracelular i extracelular, difuzeaz
nitroglicerina, fenitoina, prednison.
Factorii responsabili n distribuia SM sunt
dependeni de gradul de ionizare, coeficientul
de partaj lipide/ap ale substanei ca i de
factori fiziologici: mrimea suprafeelor de
trecere, presiunea hidrostatic a sngelui,
Fenilbutazona, anticoagulantele orale se leag
de proteinele plasmatice n proporie de peste
Metabolizarea
Metabolizarea SM n organism n cadrul unor
procese biochimice determin modificarea
proprietilor fizico-chimice i farmacodinamice
ale acestora.
Procesele de metabolizare acioneaz pe
moleculele liposolubile care trec uor
membranele celulare spre locurile enzimelor
mai ales din ficat, apoi din rinichi, mucoasa
intestinal, ctre suprarenale.
O consecin a metabolizrii este modificarea
structurii chimice a moleculei substanei
medicamentoase n compui cu alte efecte
farmacodinamice.
Biotransformrile substanei medicamentoase n
organism pot modifica proprietile biologice
rezultnd aciuni de:
inactivare total sau parial (morfin n acid
glucuronic);
activare (pro-drug) gruparea ester a
enalaprilului este hidrolizat enzimatic enalaprilat form activ care inhib
activitatea enzimatic a dipeptidil-carboxipeptidazei, ce reprezint enzima de
conversie a angiotensinei;
Eliminarea
Eliminarea substanei medicamentoase din
organism se face sub form neschimbat, de
metabolii activi sau inactivi prin principalul
organ de excreie rinichiul.
Alte ci de eliminare sunt: saliva pentru
bromuri, alcaloizi; bila pentru eritromicin,
rifampicin, ampicilin, digitoxin, hormoni
steroidieni; mucoasa intestinal pentru morfin;
intestinul gros pentru substane
medicamentoase greu solubile.
Calea pulmonara elimin anestezicele gazoase,
alcoolul, eucaliptolul i la nivelul secreiilor
glandelor bronice iodurile, benzoat i sruri de
amoniu.
Eliminarea la nivelul pielii are loc pentru uree,
ioduri i la nivelul fanerelor se elimin mercurul
i arsenicul.
Procesul de eliminare prin glanda mamar a
unor substane medicamentoase (purgativele,
antrachinona, cloramfenicol, nicotin, chinina,
Parametrii farmacocinetici
Procesele (absorbie, distribuie, metabolizare,
eliminare) prin care trece o SM dup
administrarea medicamentului sunt
caracterizate printr-o serie de parametrii
specifici care asigur stabilirea dozelor n
terapie, biodisponibilitatea substanei
medicamentoase dintr-o form farmaceutic,
reducerea efectelor toxice.
Paramaetrii farmacocinetici sunt reprezentai
de:
concentraia plasmatic,
viteza de absorbie,
volum aparant de distribuie,
clearence-ul,
timpul de njumtire,
biodisponibilitatea substanei
medicamentose
Administrat pe o anumit cale, medicamentul va
elibera substana medicamentoas care,
dizolvat n lichidele biologice va declana
Concentraia plasmatic
Obiectivele determinrii biodisponibilitii
unei substane medicamentoase dintr-o
form farmaceutic:
coninutul de substan
medicamentoas i
viteza cu care ajunge n snge.
Evoluia substanei medicamentoase n
organismul animal sau uman se poate
urmri prin msurarea concentraiei n
unele compartimente uor accesibile
(snge, plasm), la perioade de timp
diferite, dup administrarea
medicamentului pe diverse ci.
Doza de medicament, forma farmaceutic,
calea de administrare i comportarea
farmacocinetic a substanei
medicamentoase influeneaz concentraia
plasmatic (C) care va determina efectul
terapeutic i reaciile secundare.
Clearance-ul SM
Clearance-ul (Cl) - parametru farmacocinetic
care exprim viteza de epurare (V) raportat la
concentraia substanei medicamentoase (C) n
lichidele biologice.
Eliminarea medicamentelor depinde de
capacitatea de epurare a ficatului (Clh) i a
rinichiului (Clr), intervenind n clearance-ul
sistemic total.
Timpul de njumtire
Timpul de njumtire (T1/2) - timpul n
care cantitatea de substan
medicamentoas din organsim scade la
jumtate.
T1/2 se deduce din relaia n care Ke este
constanta de eliminare:
Biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea (BD) - cantitatea de
substan medicamentoas i viteza cu
care ajunge n circulaia sistemic sub
form nemodificat dup administrarea
unei forme farmaceutice.
Biodisponibilitatea - parametru specific
medicamentului fiind apreciat prin
procentul (Bd%) din cantitatea de
substan medicamentoas care ajunge n
snge dup administrarea n special pe
cale oral sau i.m., i.v., rectal.
Diferenele privind procesele de absorbie
ale SM determinate de forma farmaceutic
i calea de administrare vor provoca aciuni
sistemice n funcie de viteza i cantitatea
de substan medicamentoas ce ajunge la
locul de aciune.
n aceeai msur fenomenele care se
petrec n cursul distribuiei, metabolizrii i
eliminrii pot demonstra influenele asupra
substanei medicamentoase i viteza cu
care n final ajunge la locul aciunii (n
biofaz, la receptori).
Modaliti de determinare a
biodisponibilitii
Faza farmacodinamic
Faza farmacodinamic este reprezentat de
interaciunea moleculelor SM cu moleculele materiei
vii, respectiv receptorii i declanarea unor modificri
fiziologice cu apariia efectului farmacodinamic.
Factorii farmacodinamici se refer la locul aciunii,
mecanismul de aciune care determin tipul
farmacodinamic, efectul maxim, latena, durata.
Reactivitatea individual include organismul n
contextul factorilor fiziopatologici i a celor
dependeni de tipul de administrare, alimentaie, alte
medicamente, etc.
Durata aciunii unui medicament este condiionat de:
calea de administrare;
BIOECHIVALENA
MEDICAMENTELOR
Bioechivalena - egalitatea unui parametru
farmaceutic specific formei farmaceutice
biodisponibilitatea substanei
medicamentoase care stabilete:
cantitatea realativ de SM absorbit
dintr-o form farmaceutic i ajunge n
circulaia sistemic;
viteza cu care se realizeaz acest
proces.
Substituirea unui medicament eficace clinic
cu un produs cu o compoziie identic sau
echivalentul lui generic nu poate fi fcut
numai pe baza echivalenei chimice sau
farmaceutice, ci trebuie demonstrat
echivalena farmacologic, constatat prin
echivalena efectelor clinice.
Medicamentele echivalente chimic i
farmaceutic administrate n aceeai doz
pe aceeai cale de administrare pot
produce concentraii de substan
medicamentoase identice n snge.
Termeni farmaceutici
n determinrile de bioechivalen se
urmrete intensitatea i durata efectelor
secundare, apreciind la un medicament
eficient o biodisponibilitate mare,
reducerea efectelor secundare, a
interaciunilor cu alte medicamente sau
alimente.
Indiferent de tipul de medicament inovat,
ca produs original este protejat de un
patent pe o anumit pia ce aparine
productorului.
Dup expirarea patentului, produsul poate
intra n circulaie n paralel cu produse
reproduse dup formulri asemntoare,
numite produse generice (multisurs).
n prezent, sunt folosii termeni care,
justificai prin definiii tiinifice,
argumenteaz calitatea, eficacitatea i
sigurana ntre produsul multisurs
(generic) i produsul inovator,original,
brevetat de marc.
form farmaceutic- produs
medicamentos, produs farmaceutic,
Studii de bioechivalen
n determinarea bioechivalenei se prevede:
Metode pentru
testarea echivalenei
terapeutice
Medicamentele care conin doze
identice de substan
medicamentoas, cu aceeai
structur chimic, n acelai tip de
form farmaceutic i cu aceeai
biodisponibilitate sunt considerate
bioechivalente.
Echivalena terapeutic se
testeaz prin urmtoarele metode:
studii de bioechivalen in vivo;
studii farmacodinamice
comparative la om;
studii clinice comparative;
teste de dizolvare in vitro.
Studii de echivalen terapeutic nu se impun
n cazurile de:
a. produse destinate administrrii
parenterale (i.v., i.m., s.c. sau intratecal),
Studii de bioechivalen la om
Protocolul studiului de bioechivalen
Scopul - compararea performanei in vivo a
unui produs medicamentos multisurs
(produs test) cu cea a unui produs
medicamentos de referin.
Protocolul unui astfel de studiu cuprinde
etape principale:
alegerea subiectilor,
evaluarea bioechivalenei,
raportul de validare.
Modelul obinuit pentru studiile de
bioechivalen presupune administrarea
produselor test i referin la subieci
voluntari n dou perioade.
Alegerea subiecilor
Lotul de subieci ales pentru studii de
bioechivalen trebuie s fie ct mai
omogen:
numar: 18-24
ambele sexe
voluntari sntoi
vrst: 18-55 ani
greutatea corporal n limite normale, n
acord cu tabelele de greutate n funcie
de vrst acceptate internaional
nefum tori i fr antecedente n ceea
ce privete abuzul de alcool sau
medicamente
fenotipul i/sau genotipul subiecilor
trebuie luat n considerare din raiuni de
siguran.
BIODISPONIBILITATEA SUBSTANELOR
ENTERAL
Cile de administrare la nivel enteral
Calea enteral constituie calea natural,
foarte important, utilizat n scopul
realizrii aciunii sistemice, dar i locale.
Absorbia i biodisponibilitatea SM
din preparate administrate n
cavitatea bucal
Cavitatea bucal reprezint calea de
administrare a unor medicamente cu
aciune sistemic (sau local) prin
absorbie la nivelul mucoasei bucale sau
sublinguale.
Administrat pe aceeai cale (cale oral
per os) medicamentul este nghiit i
este expus inactivrii n tractul
gastrointestinal, metabolizrii hepatice
presistemice sau n peretele intestinal,
fluctuaiilor tranzitului intestinal,
intercalaiilor cu alimentele sau alte
medicamente, genernd diferene de
biodisponibilitate.
bucofaringian
dentar
gingival
laringofaringian
orofaringian
sublingual
oral administrarea unui medicament prin
nghiire.
Administrarea medicamentelor pe
cale oral
Frecvena mare n utilizarea cii orale, ca
posibilitate de tratament, este dat de avantaje
importante:
comoditate i compliana;
posibilitatea de autoadministrare, fr
ajutorul cadrelor medicale;
varietate de formulri adaptate dup vrsta
pacientului;
aciunea terapeutic poate fi sistemic
(imediat, accelerat, prelungit,
controlat);
absorbia substanei se poate dirija la nivel
de stomac (formulri gastrosolubile),
intestinul subire (formulri
gastrorezistente);
aciunea local se realizeaz la nivelul
cavitii bucale (preparate dentare,
faringiene, etc) mucoasei digestive
(pansamente gastrice), intestinale (purgative
antiparazitare), colon (antiinflamatoare),
mucoasei rectale (hemoroizi, fisuri anale);
Absorbia substanei
medicamentoase n stomac
Stomacul - dilatare a tubului digestiv; secret
pepsinogen, acid clorhidric, mucus i gastrin.
Sucul gastric din stomacul gol are un pH = 1,5 i
3,5 dup ingestia de alimente.
Rolul principal al stomacului - digestia alimentelor
n prezena sucului gastric, favorizat de
contraciile peristaltice produse de musculatura
stomacului.
Componentele solide i lichide ale coninutului
gastric sunt evacuate cu viteze diferite din stomac
prin sfincterul pilor n duoden. Viteza de golire a
lichidului depinde de temperatura lor: mai repede
pentru cele cu temperatura de 37 C i mai lent
pentru lichidele reci sau fierbini.
Factorii care modific viteza de golire gastric sunt
dependeni de vrsta individului, sex, obezitate,
poziia corpului, de proprietile solidelor
alimentare (valoare caloric, volum, vscozitate,
osmolaritate, aciditate).
Stomacul gol ( jeun) este parcurs de contracii
slabe, ciclice, care se repet la 1-2 ore. Aciunea
complet se desfoar n patru faze ce se
propag de la esofag la cecum:
I contracii foarte slabe, timp de 45-60 minute;
II contraciile peristaltice cresc n frecven i
intensitate timp de 30-45 minute;
EMULSII
Emulsiile administrate pe cale oral cu aciune
imediat sunt cele de tip U/A (L/H), avnd
substana dizolvat n faza intern sau extern.
SM poate ajunge la nivelul membranei celulare
pornind din faza intern, cu intervenia
emulgatorului (necesar stabilirii emulsiei) i care
faciliteaz procesul de absorbie prin eliberarea la
interfaa epiteliului. Microparticulele de ulei cu
substana liposolubil se comport ca micele,
asigurnd eliberarea la interfaa mucus-epiteliu.
Absorbia substanei dizolvat n faza extern este
influenat de proprietile chimice i fizice ale
acesteia, de formularea emulsiei i condiiile
fiziologice ale tractului gastro-intestinal.
Emulsiile de tip A/U (H/L) acioneaz ca preparate
cu aciune prelungit avnd n vedere procesele de
difuzie din faza apoas a substanei n cea
uleioas, intervenia emulgatorului i transportul n
mediul gastric hidrofil cu influene provocate de
pH, coninutul alimentar, vscozitatea,
peristaltismul gastrointestinal.
Emulsiile multiple A/U/A (H/L/H) - preparate cu
aciune prelungit; n prim etap, dup
administrare, emusiie mutiple transfer substana
dizolvat din mediul hidrofil n lipofil pentru a
ajunge la o emulsie tip U/A (L/H) din care substana
dizolvat n ulei s fie n echilibru cu cea din ap.
Aceeai factori vor prelungi timpul necesar
SUSPENSII
PULBERI
Pulberea medicamentoas este cea mai
simpl form solid dozat , de uz oral locul
GRANULE
Granulele - forma farmaceutic solid de uz oral
obinut prin aglutinarea unei pulberi i formarea
unor aglomerri de particule, egale ca mrime i
form (granule - form intermediar n procesul de
obinere al comprimatelor).
Granulele obinute pe cale umed utilizeaz un
aglutinant lichid (sirop simplu, soluie de glucoz
sau derivai de celuloz, etc.), iar cele obinute prin
compactare utilizeaz, uneori, liani solizi.
Transformarea unei pulberi n granule prin
intermediul unui aglutinant mrete coeziunea
particulelor, confer o mai bun solubilitate a
substanei active n lichidul gastric, cu o absorbie
i biodisponibilitate crescut.
n fiecare etap a procesului de granulare se
respect factorii care pot influena principalele
caliti necesare granulelor: granulometria pulberii
primare, natura i cantitatea substanelor auxiliare
(diluant, liant, dezagregant), forma i mrimea
granulelor, condiiile de uscare, selectarea
granulelor.
Formulri speciale, includ granulele efervescente,
gastrorezistente, pentru realizarea de suspensie,
cu eliberare prelungit sau modificat, formulri
care respecta i condiiile de formulare, preparare
ale preparatelor efervescente, enterosolubile,
suspensiilor, cu aciune prelungit sau controlat.
Realizate ca o form solid de prezentare i
administrate pacienilor ca soluie (granulele
Capsule
Capsulele gelatinoase moi (elastice) i
tari (dure) sunt considerate forme
farmaceutice solide datorit consistenei
nveliului de gelatin; coninutul poate fi
lichid (soluie, emulsie, suspensie) sau
solid (pulberi, granule, microtablete).
Condiiile de administrare (cantitatea de
ap, poziia corpului, variaiile inter i
intraindividuale ale pH-ului gastric,
temperatura i umiditatea, tipul pstrrii)
pot fi cauze care prelungesc durata de
dizolvare a nveliului de gelatin,
ncetinind absorbia substanelor din
interiorul capsulei.
Capsulele dure se deosebesc de cele moi
prin compoziia gelatinei, forma
capsulelor, tehnologia de fabricaie,
coninutul medicamentos pentru a
asigura stabilitatea, curgerea n capsule
i dizolvarea.
MICROCAPSULELE
Microcapsulele, nu reprezint o form
farmaceutic, dar prezint importan din punct de
vedere biofarmaceutic n meninerea stabilitii
substanei active i asigurarea eliberrii
programate necesar preparatelor cu aciune
modificat prelungit, controlat, la int.
Eforturile deosebite n descoperirea de noi
molecule anticanceroase au fost nsoite de
cunoaterea mai bun a farmacocineticii
substanelor antitumorale, a interaciunilor
biochimice, cilor de administrare i formelor
farmaceutice.
n acest sens cercetrile farmacocinetice au avut
ca obiective:
- scderea toxicitii agenilor anticanceroi;
- specificitatea de aciune n zona tumoral;
COMPRIMATE
Comprimatele - utilizate cu cea mai mare
frecven dintre formele farmaceutice orale
pentru aciuni terapeutice diferite:
imediat, eliberare i absorbie accelerat,
aciune prelungit sau o cedare cu vitez
controlat n vederea realizrii unei
concentraii constante de substan activ
n snge timp de 24 ore, zile, sptmni.
Comprimatele convenionale cu aciune
imediat (imediately release I.R.)
reprezint un sistem fizic solid n care SM,
dispersat omogen, va fi eliberat i
dizolvat n organism dependent de factorii
de formulare, preparare i administrare
Comprimatele nghiite cu ap pe
stomacul gol vor trece rapid n mediul
intestinal.
Dizolvarea i BD particulelor sunt influenate de
una sau mai multe proprieti fizico-chimice ale
SM (forma chimic, hidratare, polimorfism,
diametrul particulelor, etc.).
Viteza de ptrundere a apei n comprimat este
dependent de fora de comprimare i
porozitatea rezultat. Cu ct fora de
comprimare este mai mare, adeziunea ntre
particule crete, porozitatea scade antrennd o
dezagregare i o vitez de dizolvare mai lent.
Testul dezagragrii - mod de evaluare a
desfacerii comprimatului n componentele
iniiale; o dezagregare rapid nu indic
solubilitatea i BD real.
Dispozitivele de comprimat
(maina alternativ sau
rotativ) difer prin fora
aplicat n timpul comprimrii,
rezultnd comprimate mai
puin omogene.
Legtura dintre viteza de
dizolvare i fora de
Comprimatele cu eliberare
accelerat
n farmacopeea European sunt specificate
comprimatele destinate cii orale din care:
unele sunt nghiite ca atare sau sfrmate,
altele sunt dizolvate (comprimate solubile) sau
dispersabile (comprimate dispersabile) n ap
altele staioneaz n gur unde se disperseaz
rapid nainte de a fi nghiite (comprimate
orodispersabile).
Comprimatele solubile, dispersabile i orodispersabile
sunt formulate cu excipieni care asigur
dezagregarea rapid a formei solide, eliberarea i
indicate ca o alternativ fa de
calea oral , ct i cea parenteral .
Preparate rectale nscrise n FR X
suplimentul 2004 sunt:
Soluia rectal
Concentrat pentru soluie rectal
Comprimat pentru soluie rectal
Pulbere pentru soluie rectal
Emulsie rectal
Suspensie rectal
Pulbere pentru suspensie rectal
Comprimat pentru suspensie rectal
Capsul moale rectal
Crem rectal
Gel rectal
Unguent rectal
Spum rectal
Supozitor
Tampon rectal
Evaluarea biofarmaceutic a
supozitoarelor se face dup
mecanismul de aciune i cinetica
de eliberare i absorbie a
substanei medicamentoase din
supozitor.
Substana medicamentoas
este caracterizat prin toate
propriettile fizico-chimice i
farmacologice necesare
oricrei formulri de
medicament, n special pentru
supozitoare: solubilitate n
ap/excipient, concentraie,
mrimea particulelor.
Suplimentul 2001 al FR X
completeaz caracterizarea
supozitoarelor cu monografia
Dezagregarea supozitoarelor i
ovulelor, n care se determin
capacitatea de nmuiere i
dezagregare, aparatul utilizat i
condiiile experimentale.
Categoriile de preparate
nazale sunt:
- picturi nazale i spray-uri
nazale;
administrrii
medicamentoase pe cale
nazal :
aplicarea
uoar
pentru
obinerea unui efect local n
patologia rino-faringian, rinolaringian;
- posibilitatea realizrii aciunii
sistemice prin administrarea
unor
formulri
adecvate
(promotori
de
absorbie,
sisteme
cu
eliberare
prelungit).
Calea
pulmonar
este
indicat
pentru
substanele care:
- nu se absorb bine n
intestin la administrare
oral
(cromalicat,
izoprenalin, ipratrapin)
sau
sufer
o
eliminare
presistemic (dipropionat
de
beclometazon,
propionat
fluticazon,
budesonid).
Mecanismul de absorbie ale
substanelor
medicamentoase pe tractul
pulmonar
Mecanismul de absorbie se
desfoar
n
condiiile
fiziopatologice ale tractului
respirator,
cu
o
form
farmaceutic
care
se
va
transforma n aerosoli cu
ajutorul unor dispozitive.
Particulele
formate,
fiind
inhalate, vor parcurge patru
etape :
Tranzitul particulelor
Captarea sau depunerea
Reinerea particulelor
Absorbia
Absorbia
aerosolilor
monodisperi
(particule
cu
diametru de aproximativ 1m),
omogen
dispersai
i
n
concentraie sczut, asigur o
aciune de suprafa durabil
la nivelul alveolelor pulmonare
i
nu
antreneaz
efecte
secundare.
Aerosolii
pluridisperi
(constituii din particule cu
mrimi variate) genereaz o
retenie
la
nivelul
cilor
superioare, care declaneaz
reacii
secundare
prin
absorbia pe mucoase, n
raport cu volumul de particule
inspirat.
FR ed. a-X-a nscrie, pentru
prima dat, preparatele de
inhalat n suplimentul 2004,
unde sunt prevzute:
categoriile de preparate cu
sistemul de administrare,
dispozitivul
de
inhalare
presurizat cu valv dozatoare
pentru lichide
i
metodele
pentru
determinarea
unor
caracteristici ale preparatelor
lichide i solide, de inhalat,
uniformitatea dozei eliberate,
evaluarea
aerodinamic
a
particulelor,
numrul
de
eliberri
din
inhalator
cu
descrierea
aparatelor
necesare
determinrilor.
Preparate pentru inhalaii
Preparatele de inhalat sunt
preparate lichide sau solide,
destinate administrrii sub
form de vapori sau aerosoli la
nivelul plmnilor, n vederea
gazelor
propulsoare,
utiliznd
inspiraia-expiraia pentru dirijarea
pulberii unidoz (divizat n capsule
sau ca alt form solid).
Inhalaiile cu pudre precondiionate
n capsule gelatinoase - sistemul
Spinhaler
sau
Rotahaler
sunt
utilizate
pentru
salbutamol,
beclometazon, cromoglicat, care
direcioneaz
pulberea
prin
inspiraia i expiraia pacientului.
Pudre dozate i repartizate n spaii
individuale pe discuri cu opt doze
(salbutamol sau beclametazon)
folosesc sistemul Deskhaler sau 60
doze, n sistemul Discus.
Exemple de substane
medicamentoase
administrate prin inhalaii
pulmonare
ABSORBIA SUBSTANELOR
MEDICAMENTOASE PRIN PIELE
Clasificarea preparatelor dermice
semisolide dup Ph. Eur.:
Pomezi:
hidrofobe (hidrocarburigeluri, lipogeluri,
oleogeluri, organogeluri);
de absorbie (baze emulsifiante)
hidrofile (baze solubile);
Creme:
hidrofobe (baze de absorbie)
hidrofile (baze lavabile);
Geluri:
hidrofobe (lipogeluri, oleogeluri, organogeluri)
hidrofile (hidrogeluri);
Paste:
hidrofobe
hidrofile
CONDIIILE DE APLICARE A
UNGUENTELOR
Piele intact
Piele cu leziuni:
o leziuni prin modificri de coloraie (pete
vasculare, discromii);
o leziuni elementare cu coninut solid (papule,
noduli, vegetaii, lichenificri, tumori);
o leziuni elementare cu coninut lichid
(vezicule, flictene, pustule);
o leziuni cu pierdere de substan (eroziuni,
ulceraii, fisuri);
o sechele cutanate (cicatrici, atrofii);
o deeuri cutanate (scuame, cruste)
o Mucoase- lipsa stratului cornos favorizeaz o mai
bun absorbie a S.M.
Obiectivul dermoterapiei: restabilirea condiiilor
fiziologice nomale ale tegumentului
ABSORBIA SUBSTANELOR
MEDICAMENTOASE PRIN PIELE
Absorbia percutanat- proces fizico-chimic complexS.M. ptrunde din exterior n straturile pielii i n
fluxul sanguin.
Absorbia epidermic-absorbia prin i printre celulele
epidermului;
Celulele cornoase (pori = 5 nm, ncrctur electric),
avantajeaz trecerea S.M., dependent de gradul de
solubilitate lipide/ap;
Modul de aplicare
Cantitatea de unguent
Durata aplicrii
Suprafaa total de aplicare
Gradul de hidratare a pielii
Variaiile fiziologice i alterri patologice ale pielii
Vrsta
Sex
Condiii climaterice
Factori dependeni de proprietile fizicochimice ale substanei medicamentoase
Solubilitatea S.M. n excipient
Masa molecular a S.M.
Starea cristalin- formele cristaline metastabile au viteza
de absorbie cea mai mare.
Gradul de ionizare- pielea membran schimbtoare de
ioni- proteinele amfotere ale pielii absorb ionii S.M. la
suprafa, prin legturi fizice.
Mrimea particulelor- ct mai redus (F.R.X. - 50m;
unguente oftalmice- 25 50m).
Dup Higuchi:
dQ/dt = Kp . D.Cm.S / L
o dQ/dt viteza de absorbie (cantitatea de S.M.
cedat la suprafaa cutanat, pe unitatea de
suprafa, n unitatea de timp)
o Kp- coeficient de repartiie a S.M. ntre excipient
i bariera pielii;
o Cm- concentraia S.M. n excipient;
o D- difuziunea S.M. prin esutul cutanat;
o S- suprafaa seciunii transversale;
o L- grosimea pielii (barierei).
BAZE DE UNGUENT
BAZ DE UNGUENT
EXCIPIENT
propriu-zise
- Pot manifesta o aciune asemntoare cu a
unguentelor: de suprafa sau n profunzimea
locului de administrare.
- F.R.IX: Emplastrul cu plumb (Emplastrul Diachylon):
amestec de sruri de Pb ale acizilor grai.
- Mas semisolid omogen, alb-cenuie sau albglbuie, cu miros caracteristic, rulat ca
magdaleon; prin nclzire, masa devine plastic.
3. Timbre i plasturi.
Timbre- destinate a fi aplicate pe piele pentru a pune n
eviden sensibilitatea organismului la o
substan reactogen.
- Suport adeziv emplastric, avnd n centru un disc din
material plastic (d= 1 cm), ce conine o mas
adeziv pe care se fixeaz substana reactogen.
Plasturi medicamentoi- aciune dirijat n esutul de
sub zona de aplicare: ex. plasturi cu substane
antireumatice
Simptomele se coreleaz cu
depresia sistemului nervos central
n perioada de somn.
Cronoterapia n reumatologie
Eficacitatea terapiei cu medicamente
antiiinflamatoare nesteroidiene este dependent de
ritmurile ultradiene, circadiene i chiar circaanuale ale
rspunsului inflamator, datorit multitudinii de factori
care intervin n dinamica afeciunilor reumatologice.
Un exemplu al bioritmurilor sezoniere este inhibarea
migrrii leucocitare de ctre salicilai, care este mai
activ iarna dect vara.
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
sunt n general mai bine tolerate prin administrare
seara, dect dimineaa, reducndu-se efectele
secundare.
Pentru indometacin, administrarea de comprimate
acoperite de 100 mg. la orele 11.00, 15.00 a indus
modificri ale unor ritmuri circadiene (temperatur
bucal, reflexe de ndemnare, dispoziie afectiv,
instalarea oboselii, fora de apucare a minii, presiune
arterial); dozele vesperale (19.00, 23.00) nu au
produs modificri ale ritmurilor circadiene i nici
efecte adverse.
Din punct de vedere al biodisponibilitii, cele mai
eficiente sunt comprimatele diurne, cu un maxim
pentru administrarea dimineaa, la ora 7.00
n medicaia cu AINS exist numeroase diferene
reactive interindividuale: administrarea aceluiai
Bibliografie
1.
Carmen Gafitanu, Eliza Gafitanu,
Monica Cretan Stamate, Elemente de
Biofarmacie, Editura Pim, Iasi, 2009.
2.
Leucua
S.,
Biofarmacie
i
farmacocinetic,
Editura
Dacia,
ClujNapoca, 2001.
3. Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.,
The theory and practice of industrial
pharmacy, Lea & Febiger, London.
4.
*** Remington: The Science and
Practice of Pharmacy, 20th ed., Dec. 2000,
Lippincott, Williams & Wilkins, U.S.A.
5. Buri P., Puisieux F., Doelker E., Benoit J.P., Formes pharmaceutiques nouvelles :
aspects technologique, biopharmaceutique
et mdical, Lavoisier, 1985.