CAPITOLUL XXXV

Forme farmaceutice solide cu particule

aglomerate sau agregate ºi compactate.
Comprimate
Prof. Dr. Iuliana Popovici, Prof. Dr. Habil. Eugen Mihai Diug,
Farm. Dr. Octavian Diug, ªef lucr. Dr. Gabriel ªaramet

1. Defini]ii [i generalit\]i În
general, comprimatele au formã de cilindru, ale cãrui

extremitãþi pot fi plane sau tãiate oblic. Pot sã prezinte

Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide, care ºanþuri
de subdivizare, o siglã sau alte inscripþionãri.
conþin doze unitare din una sau mai multe substanþe active.
Comprimatele pot fi acoperite (fig. 1).
Se obþin, în general, prin comprimarea unui volum con-
stant de particule. Comprimatele sunt destinate adminis-
trãrii orale. Anumite comprimate sunt înghiþite sau mestecate,
unele sunt dizolvate sau dispersate în apã înaintea admi-
nistrãrii, iar altele sunt menþinute în cavitatea oralã pentru
a elibera substanþa activã (Comprimate, Compressi, FR X,
supl. 2004; Tablets, Compressi, Ph. Eur. 4th 2002, supl.
4.1, 2003).
Din punct de vedere fizic, comprimatele sunt incluse în
categoria sistemelor macroeterogene, de tip gaz/solid (G1/S2).
Partea de fazã gazoasã, respectiv, partea care reprezintã
Fig. 1. Diferite forme de comprimate neacoperite

(AIACHE J.M. – 1995)

porii poate varia considerabil, în funcþie de gradul de
comprimare.
Dimensiunile ºi masa comprimatelor variazã în anumite
Particulele sunt constituite din una sau mai multe limite,
în funcþie de cantitatea de substanþã medicamen-
substanþe active, asociate sau nu cu excipienþi: diluanþi, toasã
(doza) ºi modul de utilizare. Astfel, comprimatele
lianþi, dezagregaþi, agenþi de curgere, lubrifianþi, compuºi au, în
general, un diametru de 5-17 mm ºi greutatea
care pot modifica comportamentul preparatului în tubul (masa)
între 0,1 ºi 1 g.
digestiv, coloranþi ºi aromatizanþi autorizaþi. Cerinþele
Comprimatele sunt forme farmaceutice cu cea mai largã
acestei monografii nu trebuie sã fie aplicate preparatelor
producþie industrialã, având avantaje atât pentru pro-
prezentate sub formã de comprimate destinate utilizãrii pe ducãtor
(reproductibile în formulare, simple ºi economice
alte cãi de administrare decât calea oralã. în
preparare, stabile ºi convenabile pentru condiþionare,
Pentru aceste preparate, cerinþele specifice sunt descrise
transportare ºi stocare etc.), cât ºi pentru pacienþi (porta-
în alte monografii, de exemplu: preparate rectale, preparate bile,
exactitate în dozare, gust agreabil uºor de înghiþit etc.).
vaginale ºi preparate bucofaringiene. De asemenea, pre-
Tehnologia comprimatelor este caracterizatã prin pro-
vederile acestei monografii nu se aplicã pastilelor, liofili- grese
performante, ca urmare a cunoaºterii proprietãþilor
zatelor orale, granulelor orale, gumelor orale, care au mono- fizico-
chimice a amestecului de pulberi supus comprimãrii,
grafii separate ºi se fabricã prin alte metode ºi nu prin a
factorilor care pot afecta biodisponibilitatea substanþelor
comprimare. Prevederile acestei monografii generale pot
medicamentoase din comprimate, administrate pe cale
sã nu se aplice comprimatelor pentru uz veterinar în oralã, a
folosirii maºinilor de comprimat cu o vitezã mare
anumite cazuri. de
lucru, cât ºi a uniformitãþii comprimatelor obþinute.
Denumirea acestor forme farmaceutice provine de la
Dimensiunile ºi masa comprimatelor variazã în anumite
verbul latin comprimo, comprimere (a presa). Deseori, limite
dupã cantitatea de substanþã medicamentoasã ºi
este întâlnitã ºi denumirea de tablete care derivã de la modul de
utilizare.
tabula – tablã, planºã, tabletã, care sugereazã forma pre-
Importanþa terapeuticã a comprimatelor. Calea oralã de
paratelor.
administrare este cea mai însemnatã cale de administrare
386 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

a medicamentelor pentru efecte sistemice. Utilizarea –

variabilitate în formulare, care permite asocierea într-un
topicã a medicamentelor cu acþiune sistemicã a fost
comprimat de substanþe medicamentoase ºi auxiliare cu
dezvoltatã pentru unele substanþe medicamentoase cum ar
diferite proprietãþi fizico-chimice ºi în diverse cantitãþi,
fi: nitroglicerina folositã în tratamentul anginei pecto- la un
volum comparativ mic. Sunt mai compacte decât
rale; scopolamina – în rãul de miºcare; clonidina – în alte
forme solide dozate. Este posibil controlul even-
hipertensiunea arterialã; estradiolul – în sindroamele post-
tualelor incompatibilitãþi ºi evitarea lor;
menopauzale etc. Pentru alte medicamente, administrarea – dozaj
exact al substanþelor medicamentoase, datoritã
topicã nu asigurã acþiunea sistemicã. Calea parenteralã de formei
ºi masei constante a comprimatelor în fiecare
administrare este importantã în cazuri de urgenþe, cât ºi serie
de lucru;
pentru un tratament în condiþii de spital. Cu toate acestea, –
fabricare performantã ºi rapidã cu folosirea de echipa-
circa 90% din substanþele medicamentoase sunt admi- mente
de fabricare complet automatizate care permit produ-
nistrate pe cale oralã, cu scopul de a produce efecte siste- cerea
pe scarã largã cu un randament mare, ceea ce asigurã
mice. Pentru orice medicament nou, la producãtor apare un preþ
de cost scãzut, fiind favorabil pentru pacient;
fireasca întrebare, dacã acesta are efect terapeutic, fiind –
prezintã un volum mic, în raport cu componentele iniþiale
administrat pe cale oralã în scopul de a elabora o formã ºi
ocupã un spaþiu redus; sunt uºor de transportat, în
farmaceuticã solidã dozatã, cum ar fi comprimatele sau vrac ºi
de cãtre pacient ºi pot fi distribuite satisfãcãtor
capsulele, clasa de produse care este cea mai preferabilã.
publicului;
Aceastã preferinþã este datoratã anumitor raþionamente. –
comprimatele îmbinã cele mai bune proprietãþi, care
Comprimatele ca ºi capsulele sunt forme farmaceutice asigurã
stabilitate chimicã, fizicã ºi microbiologicã, faþã
exact dozate ºi conþin doza uzualã unicã de medicament de alte
forme. Dac\ unele componente din comprimat
necesarã pentru o administrare. Dacã le comparãm cu pot fi
influenþate de agenþi externi, se recurge la acope-
formele lichide dozate cum ar fi siropurile, suspensiile, rirea
comprimatelor. Dimensiunile mici ale compri-
emulsiile, soluþiile, elixirele, doza medicamentului este matelor
diminueazã acþiunea aerului, luminii ºi umiditãþii
conþinutã în 5 pânã la 30 ml. Pacientul în timpul trata- ºi, la
o condiþionare corespunzãtoare, asigurã un termen
mentului administreazã medicamentul lichid cu linguriþa, de
valabilitate de cel puþin trei ani, astfel comprimatele
lingura sau cu mãsura dozatoare. În acest caz, fiecare dozare sunt
considerate drept cea mai stabilã formã farma-
poate varia cu o eroare cuprinsã între 20 ºi 50%. Formele
ceuticã. Acoperirea comprimatelor poate rezolva ºi alte
lichide dozate au în comparaþie cu comprimatele ºi alte
probleme cum ar fi: evitarea degradãrii substanþei
dezavantaje ºi limite. Acestea sunt mai scumpe pe unitate active
sub influenþa sucului gastric; diminuarea acþiunii
de volum, o dozã lichidã are masa de 5,0 g ºi mai mult,
iritante a unor componente din comprimat; atenuarea
faþã de comprimate care pot avea masa de la 0,25 g pânã sau
mascarea gustului ºi mirosului neplãcut al unor
la 0,40 g, de asemenea, ambalajul este mai fragil, lichidul
substanþe medicamentoase;
poate curge creând probleme, faþã de ambalajul compri- – pentru
identificare pe suprafaþa comprimatelor, se pot
matelor care este mai rezistent. Corijarea gustului unor
inscripþiona denumirea sau codul medicamentului;
medicamente în forme lichide, de asemenea, pune probleme. –
administrare comodã, uºoarã, în general, prin înghiþire
Ambalajele formelor lichide sunt mai greu transportabile cu apã,
comprimatele urmeazã drumul normal al ali-
ºi ocupã spaþii mai mari pe unitate de dozã în depozite ºi
mentelor, calea per oralã; fiind cea mai comunã cale de
farmacii. Medicamentele, de obicei, sunt mai puþin stabile
administrare a medicamentelor ºi comprimate de tipuri
în soluþii (instabilitate fizicã, chimicã ºi microbiologicã) variate
sunt cele mai folosite;
decât în comprimate ºi termenul de valabilitate, de ase- –
dezagregarea ºi efectul terapeutic sunt rapide, compa-
menea, este mai redus. Formele lichide sunt mai puþin rativ
cu alte forme farmaceutice solide administrate pe
stabile microbiologic ºi, deseori, este necesar sã se calea
per oralã;
foloseascã conservanþi pentru a asigura stabilitatea dupã – prin
intermediul unei substanþe auxiliare, poate fi diri-
deschiderea ambalajului. Existã câteva motive de bazã în jatã
cedarea substanþei medicamentoase din comprimate
favoarea formelor lichide: sunt mai disponibile din punct în
diferite regiuni ale tractului gastrointestinal (compri-
de vedere biofarmaceutic; sunt mai preferabile pentru mate
enterosolubile), iar pentru a asigura o absorbþie
copii, decât comprimatele. rapidã,
se pot adãuga dezagreganþi energici care desfac

comprimatele în câteva secunde (comprimate efervescente);

Avantajele comprimatelor – pentru
a fi biocompatibile, nu trebuie sã conþinã exci-
Sub aspect farmaceutic, comprimatele prezintã o serie pienþi
contaminaþi ºi microorganisme, care pot aduce
de avantaje pentru care sunt principala form\ farmaceuticã
vãtãmãri pacientului.
oralã dozatã. Folosirea pe larg a comprimatelor se justificã
Comprimatele prezintã avantajele menþionate, dacã sunt
prin urmãtoarele avantaje: formulate
ºi fabricate adecvat. Comprimatele fabricate
– comprimatele sunt o formã dozatã, solidã, uscatã, bine
trebuie sã prezinte urmãtoarele calitãþi:
stabilã, în general cu timpul de valabilitate mãsurat în 1. sã
conþinã doza declaratã de substanþã activã;
ani. Sunt uºor de transportat în vrac, deoarece conþin 2. sã fie
suficient de tari pentru a rezista la stresul de
proporþii mici de excipienþi, comparativ cu lichidele.
fabricare, transport ºi manipulare, aºa încât sã ajungã
Aceste forme sunt uºor de eliberat de cãtre farmacist,
intacte la pacient;
pacientul primeºte un produs concentrat, exact dozat, 3.
trebuie sã elibereze doza de substanþã activã la locul ºi
 uºor de transportat ºi de administrat. Uneori, are ºi un cu
viteza cerutã;
înveliº care mascheazã gustul neplãcut ºi îmbunãtãþeºte 4.
aspectul, mãrimea ºi gustul nu trebuie sã micºoreze
complianþa;
acceptabilitatea pacientului.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE
{I COMPACTATE 387

Comprimatele prezintã ºi unele dezavantaje: lor în

farmacopei a fost efectuatã mai târziu. Prima mono-
– o fabricare defectuoasã conduce la comprimate care
grafie: Tablete de nitroglicerinã a fost inclusã în Far-
rãmân intacte ºi se eliminã nedezagregate;
macopeea Britanicã, în 1885, dar nici o altã monografie
– dupã o depozitare îndelungatã, unele comprimate nu se de
tablete nu apare pânã în 1945, de când utilizarea acestei
mai dezagregã, se pot cimenta, iar în condiþii de umi- forme
creºte vertiginos; de exemplu, Ed. B. Ph. din 2000
ditate ridicatã, îºi pot pierde integritatea;
conþine 320 monografii de tablete.
– dificultãþi de înghiþire a comprimatelor de cãtre copii
Prima farmacopee care conþine tabletele în SUA este
sau bãtrâni, care refuzã administrarea de forme solide. USP IX
din 1916, care includea o singurã monografie.
Sunt semnalate accidente mortale din cauza obsturãrii În
Europa, aceastã nouã formã farmaceuticã, care a
cãilor respiratorii ale unor copii mici, cãrora li s-au
înlocuit vechile pilule, este introdusã în secolul XX, când
administrat comprimate. Se recomandã în acest caz sã pentru
prima datã este înscrisã în Formularul Oficial, în
se administreze comprimatele pulverizate ºi dizolvate în 1906,
iar în Farmacopeea Francezã, este introdusã ca mono-
apã sau alt lichid; grafie
în anul 1937, sub numele de: Comprimés, lat.
– unele substanþe medicamentoase (bromura de sodiu,
Compressi (care se referã la operaþia farmaceuticã). Compri-
bromura de potasiu, acidul acetilsalicilic) formeazã la matele
au o vechime mai mare de 160 de ani, dar ele
locul dizolvãrii soluþii concentrate care provoacã iritãri
reprezintã 50-60% din formele farmaceutice administrate
puternice ale mucoasei, chiar ulceraþii; ºi 75%
din formele dozate solide.
– substanþele medicamentoase cu gust ºi miros neplãcut Cu
toate cã fabricarea comprimatelor a fost cunoscutã
sau sensibile la oxigen ºi umiditatea aerului trebuie sã de un
timp lung, studiile ºtiinþifice privind fizica compri-
fie eliberate în capsule sau comprimatele trebuie acope- mãrii
au fost iniþiate în SUA ºi Europa în 1950, mai întâi
rite cu filme, ceea ce le fac mai costisitoare; pe
maºinile de comprimat care s-au modernizat ºi auto-
– substanþele medicamentoase cu o umectare slabã ºi dizol-
matizat ºi mai târziu pe simulatori, procesul de presare
vare lentã la care efectul terapeutic depinde de concen- fiind
astãzi bine cunoscut.
traþia sangvinã nu pot fi formulate în comprimate, deoarece
Pentru prima datã, comprimatele sunt menþionate în
biodisponibilitatea lor este micã; FR V,
în 1943, cu denumirea: Comprimate. Tablete (lat.
– doar unele substanþe medicamentoase rezistã presãrii în
Tablettae, Compressa), care conþinea patru monografii;
compactare densã din cauza naturii amorfe sau den- în
ediþiile urmãtoare, numãrul exemplelor creºte: VII –
sitãþii mici. 16,
VIII – 21, IX – 46, X – 33 monografii. Supl. 2004 al

le înscrie cu denumirea: Comprimate, lat. Compressi. C

2. Istoric l
 FR X
asificare
Prima informaþie despre o formã asemãnãtoare cu compri-
matele se întâlneºte în literatura medicalã arabã din secolul X,
Comprimatele se clasificã în funcþie de diferite criterii: 3.
în care este descris procesul de obþinere a comprimatului •
dependent de numãrul de substanþe medicamentoase, se
din particule de substanþã presate între capetele a douã
deosebesc comprimate simple ºi compuse;
beþe de ebonitã, aplicând forþa cu ajutorul unui ciocan. • în
funcþie de solubilitatea în apã ºi permeabilitatea
Detalii despre procesul de comprimare au fost publicate
substanþelor active, pot fi:
în anul 1843 de cãtre englezul William BROCKEDON, ce –
comprimate cu substanþe active din clasa I (sistemul
inventeazã ºi o maºinã de comprimat, pentru care obþine de
clasificare biofarmaceuticã, abrev. SCB): cu solu-
brevetul 9977: „Manufacturing pills and medicinal lozenges
bilitate mare ºi permeabilitate mare: teofilinã, keto-
by causing materials when in a state of granulation, dust
profen, propranolol clorhidrat, metaproplol tartrat,
powder to be made into form and solidified by pressure in
verapamil;
dies”. În acest caz, forþa aplicatã era tot un ciocan. –
comprimate cu substanþe active din clasa II (SCB):
Prima substanþã farmaceuticã ce a fost tratatã astfel a cu
solubilitate micã ºi permeabilitate mare: naproxen,
fost bicarbonatul de potasiu. Utilizarea pilulelor com-
piroxicam, grizeofulvinã, ciclosporin\, danazol;
primate a crescut rapid, acestea au fost denumite cu ter- –
comprimate cu substanþe active din clasa III (SCB):
menul de tabletã (engl. tablet), în SUA, în 1870, ºi apoi cu
solubilitate mare ºi permeabilitate micã: raniti-
ciocanul a fost înlocuit cu prese ce acþionau cu putere.
din\, cimetidin\, captopril, alendronat, atenolol;
Alte brevete care au avut ca subiect maºinile de comprimat –
comprimate cu substanþe active din clasa IV (SCB):
au fost: J.A. Mc.FRRAN, 1874, J.P. REMINGTON, cu
solubilitate micã ºi permeabilitate micã: furo-
1875, J. DUNTON, 1876. Deja în 1874, existau ambele
semid, hidroclorotiazid\, mebendadazol;
prese: maºina cu excentric ºi maºina rotativã, care operau • în
funcþie de formã, se deosebesc comprimate: rotunde,
în mod asemãnãtor cu maºinile utilizate astãzi. Nu dupã
ovale, oblonge, mai rar: pãtrate, hexagonale, triunghiu-
mult timp, au fost concepute maºinile care permiteau lare
sau dreptunghiulare. Comprimatele de formã circularã
acoperirea comprimatelor cu un strat protector.
(discuri) ºi cele ovale pot fi: cu margini intacte, supra-
Primele lucrãri ºtiinþifice, privind introducerea com- faþa
planã sau convexã:
primatelor în terapeuticã, se datoreazã lui J. DUNTON, –
comprimate plate cu margini;
în 1874, în SUA ºi lui ROSENTHAL, în Germania. –
comprimate plate cu bordurã;
 Cãtre sfârºitul secolului trecut, comprimatele erau larg –
comprimate bombate (convexe);
rãspândite mai ales în þãrile anglo-saxone, dar introducerea –
comprimate biconvexe (fig. 2).
388 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 2. Forme de comprimate (BAUER

K.H. – 1999)
1. rotund; 2. oval; 3. oblong; 4. biplan; 5. biplan cu faþete;
6. biconvex
d = diametrul (2r); l = lungimea; b = lãþimea; f = adâncimea
faþetei; s = înãlþime; h = înãlþimea
tabletei; rw = raza bolþii

Mãsurãtorile caracteristice ale unui comprimat circular În

practicã, sunt fabricate comprimate cu cele mai variate
sunt redate în fig. 3. forme;
acestea sunt redate în fig. 4.

comprimat plat
comprimat bombat

Fig. 3. Mãsurãtori caracteristice ale unui

comprimat de formã circularã
comprimat plat: d = diametrul; r = raza; e =
grosimea; h = înãlþimea
comprimat plat cu margini: m = lãrgimea bordurii; n =
grosimea bordurii =
unghiul bordurii cu marginea
comprimat bombat (convex): c = raza de curburã a
feþei bombate (convexe);
f = profunzimea concavitãþii poansonului (flanºa)
comprimat secþionabil: p = profunzimea ºanþului; g =
lãþimea ºanþului (unghiul
ºanþului, în „V”)
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I
COMPACTATE 389

Fig. 4. Formele cele mai reprezentative ale

comprimatelor
(TABLETING SPECIFICATION MANUAL, 7th ed., 2006)
390 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Comprimatele convexe (bombate) se pot clasifica în funcþie de raportul

dintre raza de curburã ºi diametru, în
urmãtoarele grupe (fig. 5).

Fig. 5. Raport razã de curburã/diametru al

comprimatelor bombate
c = raza de curburã a feþei convexe
(bombate); d = diametru

• în funcþie de inscripþionare sau ºanþurile de pe suprafaþã: • în

funcþie de modul de formulare:
– comprimate inscripþionate: semn, marcã, dozaj; –
comprimate neacoperite:
– comprimate fracþionabile: cu ºanþuri (fig. 6): § cu
strat mic;
§ cu
straturi multiple;
–
comprimate acoperite: cu unul sau mai multe straturi,

formate din amestecuri de substanþe diverse: rãºini,

gume,
gelatine, zaharuri, plastifianþi, ceruri, polioli,

coloranþi ºi aromatizanþi ºi uneori substanþe active:

§ cu
zahãr (drajeuri);
§ cu
pelicule – dacã stratul este foarte subþire se numesc

comprimate filmate;
• în
funcþie de procedeul de fabricare, comprimatele

neacoperite pot fi (fig. 7):

– cu
strat unic;

Fig. 6. Comprimate fracþionabile

Comprimat secþionabil
1. cu ºanþ în „V”; 2. cu ºanþ în „U”; 3. cu ºanþ în „V” 1. s.m.
cu sau fãrã excipient; 2. ºanþ în formã de V
lãrgit; 4. ºanþ în formã de cruce – cu
straturi multiple paralele (cu s.m. incompatibile):
• în funcþie de masã, diametru ºi grosime: diametrul ºi
masa comprimatelor sunt redate în tabelul 1.
Tabelul 1. Dimensiunea comprimatelor recomandate
în funcþie de masa lor (DOELRER E. – 1996)
1. s.m.
I. + excipient 1. s.m. I. + excipient
 Masa Diametru Grosime 2.
comprimatului
II. + excipient 2 excipient s.m.
(mg) (mm) (mm) 3. s.m.
II. + excipient
50-90 5 2,0-3,0
– cu
straturi multiple concentrice (cu s.m. incompatibile):
100-140 6 2,5-3,5
150-240 7 3,0-4,0
250-350 9 3,5-4,5
300-440 10 4,0-5,0
450-550 12 4,5-5,5

Comprimat cu un nucleu Comprimat cu nucleu dublu

760-1250 15 5,0-6,5
1.
strat extern: s.m. I. + excipient
În mod obiºnuit, diametrul comprimatelor de formã 2.
nucleu: s.m. II. + excipient
circularã este cuprins între 6 [i 17 mm ºi masa variazã Fig. 7.
Procedee de fabricare a comprimatelor neacoperite
între 0,1 [i 0,8 g.
(s.m. = substanþã medicamentoasã)
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE
{I COMPACTATE 391

• în funcþie de viteza de eliberare a substanþei active: –

comprimate masticabile (crocabile) – se mestecã ºi se
I. comprimatele cu eliberare convenþionalã (clasicã):
înghit; sunt incluse în grupa comprimatelor utilizate
– comprimate pentru administrare peroralã; în
cavitatea bucofaringianã – calea mucoaselor;
– comprimate pentru administrare pe mucoase; –
comprimate care se sug (de supt); sunt incluse în
– comprimate pentru solu]ii injectabile [i oftalmice;
grupa preparatelor utilizate în cavitatea bucofaringianã
II. comprimate cu eliberare modificatã: (se
mai numesc ºi pastile);
1. comprimate cu eliberare acceleratã: • în
funcþie de calea de administrare:
– comprimate efervescente; I.
comprimate administrate pe calea peroralã (gastro-
– comprimate orodispensabile;
intestinalã):
2. comprimate cu eliberare prelungitã (retard): –
comprimate care se înghit;
– întârziatã: comprimate gastrorezistente sau entero- –
comprimate care se transformã în soluþie sau suspensie;
solubile; –
comprimate efervescente;
– repetatã (fracþionatã, pulsatilã sau secvenþionalã); –
comprimate orodispersabile;
– continuã (susþinutã); II.
Comprimate administrare pe mucoase:
– controlatã (programatã); 1.
Comprimate bucofaringiene (bucale, oromucozale):
3. comprimate cu eliberare dirijatã la diferite nivele: –
comprimate de mestecat;
stomac, intestin subþire (duoden, jejun), colon. –
comprimate bucale;
–
comprimate sublinguale;
Comprimatele cu eliberare prelungitã se fabricã prin –
comprimate de supt (pastile);
procedee specifice sau cu substanþe auxiliare speciale –
comprimate alveolare (conuri alveolare);
destinate sã modifice, în tubul digestiv, viteza de eliberare –
comprimate mucoadezive bucale;
a substanþei active; astfel sunt: 2.
Comprimate vaginale:
– comprimate cu straturi multiple (fig. 8. a, b); – se
introduc în vagin, unde se dizolvã sau se dezagregã;
– lenterule, comprimate cu 2 tipuri de granulate (fig. 8. c); –
comprimatele vaginale destinate a fi dizolvate pentru
– comprimate ce conþin substanþa activã într-o reþea poli-
irigaþii vaginale;
mericã (fig. 8. d), numite ºi comprimate de tip matriþã; 3.
Comprimate oftalmice (oculare):
– comprimatele de tip rezervor, cu înveliº care controleazã –
inserte, mici discuri sterile, solubile (se dizolvã rapid
cedarea.
dupã aplicare);
oftalmic
comprimate destinate preparãrii de soluþii ºi suspensii
e,
sterile; –
Comprimate pentru inhalaþii.

Comprimate sterile administrate pe cãile parenterale: 4.

comprimate sterile destinate preparãrii de soluþii ºi III.
suspensii injectabile; –
implanturi: se administreazã s.c., dupã o incizie sub

piele, cedeazã lent substanþa activã; –

Comprimate pentru soluþii de uz extern, aplicate pe piele:

supl. 2004 ºi Ph. Eur. 4th, clasificã comprima- IV.

destinate administrãrii orale în: • FR X,

comprimate neacoperite (engl. uncoated tablets); tele
comprimate acoperite (engl. coated tablets); –
comprimate efervescente (engl. effervescent tablets); –
comprimate pentru soluþii orale (engl. soluble tablets); –

–
Fig. 8. Procedee de fabricare a comprimatelor retard –
comprimate pentru dispersii orale (suspensii) (engl.
(cu acþiune prelungitã) dispersible
tablets);
a, b: comprimate cu straturi multiple: 1. s.m. + excipient I;
–
comprimate oradispersabile (engl. orodispersible tablets);
2. s.m. + excipient II; 3. s.m. + excipient III; 4. s.m. + –
comprimate gastrorezistente (engl. gastro-rezistent
excipient IV; tablets);
c.: lenterule: 5. granulat I; 6. granulat II; d: comprimate cu
–
comprimate cu eliberare modificatã (engl. modified-
reþea polimericã: 7. s.m. + reþeaua polimericã -
release tablets), care pot fi:
§
comprimate cu eliberare prelungitã retard, extinsã (engl.
• în funcþie de modul de administrare, comprimatele orale
prolonged release tablets, extended release tablets);
se clasificã astfel: §
comprimate cu eliberare întârziatã (engl. delayed
– comprimate care se administreazã ca atare, prin înghi-
release tablets);
þire; §
comprimate cu eliberare pulsatilã, secvenþialã repe-
– comprimate pentru soluþii (soluþia se bea sau se uti-
tatã (engl. pulsatile – release tablets, repeat release
lizeazã pentru uz extern); or
pulse release tablets).
 – comprimate pentru dispersii (suspensii), lichidul obþi-
Comprimatele utilizate în cavitatea bucalã sunt clasi-
nut se bea sau se utilizeazã extern; ficate
separat în:
– comprimate efervescente care se dizolvã în apã cu –
comprimate de mestecat (engl. chewable tablets);
efervescenþã, lichidul se bea; –
comprimate sublinguale (engl. sublingual tablets);
– comprimate oradispersabile care se dizolvã rapid în –
comprimate bucale (engl. buccal tablets);
gurã ºi sunt înghiþite; –
comprimate mucoadezive (engl. muco-adhesive tablets).
392 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Ele trebuie sã corespundã monografiei Preparate 6.

Aulton M.E.: Pharmaceutics the Science of Dosage form
bucofaringiene (engl. Oromucosal preparation) ºi sunt, în
Design 2nd ed., Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002.
general, comprimate neacoperite. 7.
Banker G.S., Anderson N.R., Tablets, cp. 11, in:
• facilitatea de fabricare, manipulare, transport ºi depo-
Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L.: The theory and

practice of industrial pharmacy, 3rd ed., Lea and Febiger,

zitare a condus la aplicarea comprimatelor ºi în alte

Philadelphia, 1986, pp. 293-345.

domenii: 8.
Banker G., Rhodes C.T.: Modern pharmaceutics 4th ed.,
– comprimate pentru scopuri analitice;
M. Dekker, New York, 2002, pp. 287-333.
– comprimate pentru antibiograme; 9.
Bauer K.H., Fromming K.H., Fuhrer C.: Lehrbuch der
– comprimate pentru dezinfecþia apei;
pharmazentishen technologie, 6 Aufl., W.V. mnH, Stuttgart,
– comprimate pentru soluþii destinate igienei ºi pãstrãrii
1999.
protezelor dentare. 10.
Buerki R.A, Higby G.J.: History of dosage forms and

basic preparations, in: Swarbrick J., Boylan J.C. –

Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, ed. M.

4. C\ile de administrare
Dekker Inc., New York, 2002, vol. 2, pp. 1447-1478.
11.
Fauli I., Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed.
Principala cale de administrare a comprimatelor o repre-
Luzan – Farmacia, 2000, Madrid, 1993.
zintã calea peroralã, numitã ºi cale digestivã, gastrointes- 12.
Genanaro A.R. – Remington. The Science and Practice of
tinalã sau enteralã (gr. eteron = intestin) care desemneazã,
Pharmacy, 21st ed., Lippincott, Williams and Wilkins,
în general, înghiþirea comprimatului pentru o absorbþie
Philadelphia, 2005.
gastrointestinalã, gura neservind decât pentru tranzit, 13.
Jimenez – Castellanos Ballesteros M.R., Munoz – Ruiz A.:

Formas farmaceuticas solidas de administracion oral:

absorbþia la nivelul mucoasei bucale ºi sublinguale fiind

Comprimados, cp. 36, in: Fauli, I. Trillo C. – Tratado de

exploatatã pentru unele medicamente.
Farmacia galenica, Ed. Luzan, Farmacia 2000, Madrid, 1993.
Comprimatele pot fi înghiþite ca atare, în formã solidã, 14.
Le Hir A.: Pharmacie galénique, 7ème ed., Masson, Paris,
pot fi mestecate ºi înghiþite sau dizolvate, dispersate
1997.
într-un lichid, care se bea, altele sunt menþinute în gurã 15.
Muller R.H., Hilderbrand G.: Pharmazeutische technologie:
(cavitatea oralã, bucalã sau bucofaringianã) pentru a
Moderne arzneiformen, 2 Aufl., W.V. mbH, Stuttgart, 1998.
elibera substanþa activã. 16.
Rudnic E.M., Schwartz J.B.: Oral solid dosage forms, cp.
Aceste forme solide sunt destinate, în principal, unei
45, in: Gennaro A. R. – Remington. The Science and
acþiuni generale sau sistemice, dar pot fi utilizate ºi
Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott, Williams and
pentru o acþiune localã în cavitatea oralã (bucalã) sau la
Wilkins, Philadelphia, 2005, pp. 889-928.
diferite nivele ale tubului digestiv – stomac (antiacide), 17.
Stãnescu V.: Tehnica farmaceuticã, Ed. Medicalã,
mai nou colon, dar ºi în rect. Þinând seama de carac-
Bucureºti, 1983.
terele fiziologice ºi histologice ale diverselor segmente 18.
*** 4th European Pharmacopoeia, Strasbourg, 2002, supl.

4, 2, 2003.
ºi formele farmaceutice care sunt adaptate acestora, se
19.
*** Farmacopeea Românã, Ed. X-a, ed. Medicalã,
disting:
Bucureºti, supl. 2004.
1. calea oralã cu subcãile:
– gastrointestinalã;
– colonicã.
2. calea bucofaringianã (oromucozalã, bucalã) cu subcãile:
5.
Formularea comprimatelor
– calea bucalã (pe pereþii obrajilor, în interiorul gurii);
– calea faringianã; Pe
parcursul ultimelor patru decenii, industria farmaceuticã
– calea sublingualã; a
investit numeroase fonduri ºi mult timp pentru studiul
– calea gingivalã;
compactãrii comprimatelor. Aceste cheltuieli sunt rezonabile,
– calea alveolarã. luând
în considerare valoarea comprimatelor ca formã
3. calea rectalã.
farmaceuticã. Deoarece formele farmaceutice pot fi
auto-
administrate de cãtre pacient, acestea sunt vãdit mai
Toate aceste cãi au fost descrise în cadrul formelor

profitabile de produs, decât formele medicamentoase

farmaceutice: soluþii ºi forme farmaceutice administrate

parenterale, care trebuie administrate, în majoritatea

pe mucoase (lichide, semisolide ºi solide).

cazurilor de cãtre personal instruit. Aceasta se reflectã ºi

prin
faptul cã peste 80% din medicamentele care sunt
Bibliografie
comercializate ca produse farmaceutice, formulate pentru
1. Aiache J.M., Aiache S., Renoux R.: Initiation à la con- a
produce efecte sistemice, sunt forme pentru uz intern.
naissance du médicament, 2ème Ed. Masson, Paris, 1995.
Comparativ cu alte forme medicamentoase orale, com-
2. Alderborn G.: Tablets and compaction, cp. 27, in: Aulton
primatele sunt forma aleasã de cãtre producãtori, pentru
 M.E.: Pharmaceutical the Science of Dosage Form Design,
costurile joase de producþie, ambalaj ºi transport, sta-
2nd ed., Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 397-440.
bilitate înaltã ºi rezistenþã.
3. Allen L.V., Popovich G.N., Ansel H.C.: Ansel’s Pharma- Ca
sisteme de eliberare a substanþei active, comprima-
ceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th tele
pot varia de la formulãri cu eliberare imediatã, relativ
ed., Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005.

simplã, la formulãri complexe de forme cu eliberare

4. Amoroso M.: Principii di tecnica farmaceutica, Libreria
Tinarelli, Bologna, 1992.
prelungitã sau modificatã.
5. Armstrong N.A.: Tablet manufacture, in: Swarbric J., Cel
mai important rol al sistemului de eliberare constã
Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, în
cedarea substanþei active la locul de acþiune, în
Ed. M. Dekker Inc., New York, 2002, vol. 3, pp. 2713-2732.
concentraþie suficientã ºi cu viteza adecvatã, doritã.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE
{I COMPACTATE 393

Astfel, formularea comprimatelor trebuie sã realizeze –

unele comprimate sunt destinate sã fie mestecate (masti-
un compromis între:
cabile). Acest tip de comprimate este utilizat când se
– obþinerea unor produse cu proprietãþile dorite privind
doreºte o absorbþie din cavitatea bucalã sau pentru a
dezagregarea ºi dizolvarea rapidã sau controlatã a
mãri dispersia înainte de înghiþire;
particulelor primare constituente; –
alternativ, comprimatele denumite pastile (engl. lozenges)
– ºi procedeul de fabricare a unui produs solid compact, pot
fi destinate unei dizolvãri lente în gurã, pentru o
estetic, dar cu rezistenþã mecanicã mare la manipulare,
acþiune localã;
ambalare, depozitare ºi transport. –
puþine comprimate sunt destinate pentru administrare
Formularea urmãreºte, în principal, realizarea de com- sub
limbã (sublinguale) sau între dinþi ºi gingie (bucale)
primate care sã îndeplineascã urmãtoarele criterii: ºi
cedeazã rapid medicamentul în circuitul sangvin.
1. exactitate ºi uniformitate a conþinutului de substanþã
Absorbþia bucalã sau sublingualã este doritã pentru
activã pe fiecare unitate de dozare ºi de la un lot de
medicamentele supuse extensiv metabolismului prin
fabricare la altul;
efectul primului pasaj hepatic (nitroglicerina, testoste-
2. dizolvarea optimã a substanþei active, deci disponibilitate
ronul). Recent, au fost elaborate pastile (lozenges) pe bãþ
din forma farmaceuticã pentru absorbþie, compatibilã
numite lollipop, cu un conþinut de fentanil, destinate
cu calea de utilizare destinatã (de exemplu, eliberare
acþiunii de sedare pre-operatorii la copii (Oralet) ºi cu
imediatã sau prelungitã);
dureri, în cancer la adulþi (Actiq). Principiul activ este
3. stabilitate fizico-chimicã, ce include stabilitatea substanþei
cedat din pastile în curentul sangvin prin mucoasa
active, dezagregarea, viteza ºi timpul de dizolvare a
cavitãþii bucale.
substanþei active din comprimate pentru o perioadã de În
prezent, existã câteva tipuri de formulãri de com-
timp lungã;
primate care controleazã viteza cedãrii medicamentului.
4. acceptabilitatea pacientului: pe cât posibil, produsul
Unele din aceste preparate sunt superior sofisticate ºi la
ele
se referã direct pentru a completa sistemele cu cedare
final trebuie sã aibã un aspect atractiv, formã, mãrime

controlatã a substanþelor medicamentoase. În orice caz,

adecvatã, culoare, gust etc., în scopul de a mãri com-

formulatorii medicamentelor solide sunt conºtienþi de

plianþa cu regimul de dozare prescris;

opþiunile disponibile variate pe care le au.

5. posibilitãþi de fabricare avantajoasã: formularea trebuie
 De
exemplu, dacã sunt necesare forme cu cedare pre-
sã permitã o producþie eficientã, practicã, cu randament

lungitã pentru substanþele active solubile în apã, ele

bun ºi la un preþ de cost mic.

trebuie sã fie coformulate cu materiale insolubile. Dacã

doza substanþei active este înaltã ºi are compatibilitate

5.1. Factori care influen]eaz\ formularea
scãzutã atunci, agenþii hidrofobi cum sunt cerurile, vor
comprimatelor
intensifica incapacitatea materialului de a se compacta.
În
aceste cazuri, formulatorii trebuie sã revinã la alte
În etapa de formulare a comprimatelor, se vor avea în vedere:

tipuri de substanþe auxiliare insolubile în apã, ca

– tipul, mãrimea ºi forma comprimatelor;

polimerii, pentru a putea dirija cedarea medicamentului

– calea de administrare a comprimatelor;
ºi
comprimarea lui.
– proprietãþile materiilor prime;
–
unele comprimate combinã proprietãþile de cedare sus-
– procedeul de fabricare, ambalare, depozitare a compri-

þinutã ºi dezagregare rapidã. Produsele, cum ar fi K-Dur®

matelor;

(Key Pharmaceuticals) combinã cristalele de clorurã de

– utilizarea inteligenþei artificiale.

potasiu filmate într-un comprimat cu cedare rapidã.

În
acest caz particular, cristalele sunt acoperite cu etil-
5.1.1. Tipul, m\rimea [i forma comprimatelor

celulozã, polimer insolubil în apã, apoi este dispersat

Cea mai rãspânditã formã farmaceuticã oralã, utilizatã în
într-o matriþã de celulozã microcristalinã cu dezagregare
prezent o constituie comprimatele, care pot fi definite ca
rapidã. Scopul acestei formulãri este de a scãdea apariþia
produse solide de medicamente prin compactare. Majoritatea
ulcerelor gastrointestinale, de obicei, întâlnite la
constau din amestec de pulberi care sunt presate în matriþã
pacienþii trataþi cu clorurã de potasiu. Aceastã simplã,
(spaþiu limitat) pentru a produce un singur corp rigid. dar
elegantã formulã este un exemplu de strategie a
Deºi se cunosc tipuri variate de comprimate, care se
formei medicamentoase solide utilizatã pentru a atinge
administreazã pe diferite cãi, toate se fabricã prin pro-
scopuri clinice.
cedeul de comprimare: Un
alt factor important în formulare îl constituie
– cele mai rãspândite tipuri de comprimate sunt acelea
selectarea mãrimii ºi formei de comprimat adecvatã.
 destinate a fi înghiþite, care apoi dezagregã ºi elibereazã
Acestea sunt determinate de substanþa activã.
medicamentul în tractul gastrointestinal;
Substanþele active conþinute în cantitãþi foarte mici în
– un tip de comprimate, mai puþin rãspândit, care îºi
formula comprimatelor, de exemplu, de ordinul microgra-
câºtigã popularitatea foarte rapid este formulat pentru a melor
(acid folic, digoxinã, rezerpinã, dexametazon etc.)
permite dizolvarea sau dispersarea în apã înainte de
necesitã folosirea unor cantitãþi mari de diluanþi ºi alte
administrare. Ideal pentru acest tip de comprimate ar fi
substanþe auxiliare, pentru a obþine un amestec care sã
ca toate ingredientele sã fie solubile, dar frecvent poate
permitã obþinerea unui comprimat de forma ºi mãrimea
fi acceptatã o suspensie finã. Multe comprimate de acest
acceptatã de pacient.
tip sunt formulate sub formã efervescentã, avantajele lor O
mãrime convenabilã ºi comodã a comprimatelor cu
principale includ cedarea rapidã a medicamentului ºi
substanþe active în doze mici este de aproximativ 6,35 mm
micºorarea iritãrii gastrice;
diametru ºi cu o formã rotundã sau altã formã.
394 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Comprimatele mici sunt dificil de utilizat de cãtre formulare

adecvatã, conformã cu caracterele fiziologice ºi
pacienþi; în general acestea au o masã de 150 mg sau mai
histopatologice specifice.
mult, în funcþie de densitatea excipienþilor folosiþi în În
general, monografia de comprimate din diferite far-
formulare. macopei se
adreseazã în principal comprimatelor de uz
Dacã substanþa activã se aflã în cantitate mai mare între peroral
(intern), celelalte tipuri de comprimate fiind
100 ºi 200 mg, masa comprimatului poate fi cuprinsã între incluse la
fiecare cale de administrare.
150 [i 300 mg; se pot folosi matriþe rotunde cu diametrul
cuprins între 6,35 [i 11,1 mm, în funcþie de densitatea ºi 5.1.3.
Propriet\]ile materiilor prime
compresibilitatea amestecului de pulberi folosit.
Cu toate cã în majoritatea cazurilor, diametrul compri-
Comprimatele se preparã, în general, din:
matelor este constant, grosimea lor diferã, din considerente – una sau
mai multe substanþe active;
de formulare, datorate flexibilitãþii compoziþiei. – asociate
sau nu cu o mare varietate de substanþe auxiliare
Mãrimile standard ale comprimatelor, în funcþie de
(excipienþi), care sunt supuse procesului de comprimare.
diametru ºi volum, pot fi calculate cu ajutorul nomogramei De
aceea, cea mai importantã preocupare a formula-
din fig. 9. torului
constã în definirea scopului ºi identificarea mate-
rialelor
potrivite, care sã corespundã obiectivelor dezvoltãrii
noului
produs care se va fabrica.
În
funcþie de tipul de comprimat ºi de calea de admi-
nistrare,
aceste materii prime trebuie sã îndeplineascã o
serie de
criterii necesare.
De
asemenea, în scopul de a obþine o formã farmaceu-
ticã cu un
dozaj exact ºi reproductibilã, trebuie ca fiecare
component
din formulare sã fie dispersat uniform în
amestec ºi
orice tendinþã de separare a acestuia sã fie mic-
ºoratã. În
plus, operaþiile de procesare impun ca amestecul
de
componente solide (pulbere, granule, pelete) sã curgã
liber ºi
sã fie ºi coeziv atunci când este supus comprimãrii.
Pe de altã
parte, aceastã structurã solidã, compactã trebuie
sã poatã
fi modificatã în contact cu lichidele biologice, sã

Fig. 9. Standardizarea mãririi comprimatelor se

dezagregeze ºi sã elibereze substanþa activã, la locul ºi
 (BAUER K.H. – 1999) cu viteza
doritã, în vederea obþinerii efectului terapeutic
scontat,
în condiþii de siguranþã clinicã.
Diametrul, înãlþimea ºi volumul comprimatelor se aflã
într-o strânsã interrelaþie (tabelul 2).
Proprietãþile substanþei active ºi ale substanþelor auxiliare
Aceste
proprietãþi trebuie foarte bine cunoscute de cãtre
Tabelul 2. Relaþia între diametrul, înãlþimea ºi volumul
comprimatelor (BAUER K.H. – 1999) formulator
ºi ele sunt furnizate de studiile din etapa de

preformulare, în care se identificã proprietãþile fizico-

Diametrul Înãlþimea Volumul comprimatului -chimice
at^t ale substanþelor active, cât ºi ale substanþelor
comprimatului comprimatului minim ºi maxim auxiliare,
care pot influenþa designul formulãrii, proce-
(mm) (mm) (mm3) deul de
fabricare ºi proprietãþile biofarmaceutice – farma-
6 1,8-3,0 50-100 cocinetice
ale produsului final.
7 2,0-3,0 70-140 De
asemenea, formulatorul va þine seama cã materiile
8 2,3-3,7 110-200 prime sunt
multisursã, acestea fiind fabricate de diferiþi
9 2,7-4,7 160-300
furnizori
ºi pot prezenta proprietãþi care variazã foarte
puþin, dar
care le imprimã o comportare diferitã în pro-
10 3,0-5,1 200-400
cesele
tehnologice, ceea ce modificã proprietãþile biofar-
11 3,3-5,8 300-500 maceutice
ºi farmacocinetice.
11,5 3,6-6,1 350-600 Un rol
major în formularea comprimatelor, pe lângã
12 3,8-6,5 400-700
substanþele active, îl au excipienþii, substanþe auxiliare
13 4,2-7,0 500-700 care
determinã calitatea ºi performanþa produselor. Exci-
15 5,0-8,0 800-1400 pienþii
sunt selectaþi pentru urmãtoarele considerente:
–
îmbunãtãþesc tehnologia de fabricare: de exemplu:
În funcþie de masa lor, cuprinsã, în general, între 50 [i agenþi
diluanþi, glisanþi, lubrifianþi;
1250 g, comprimatele pot avea dimensiunile (diametrul ºi – asigurã
stabilitatea fizico-chimicã: antioxidanþi, absor-
grosimea), prezentate în tabelul 1 (de la clasificarea com- banþi
UV;
primatelor). –
optimizeazã sau modificã eliberarea substanþei active:

dezagreganþi, polimeri hidrofili, agenþi umectanþi, poli-

5.1.2. Calea de administrare meri
biodegradabili;
– mãresc
complianþa pacientului: edulcoranþi, aromatizanþi;
Formularea comprimatelor depinde ºi de calea de admi- nistrare,
care impune
identifica produsele: coloranþi. cerinþe
specifice. Dupã cum s-a mai
– pentru a
prezentat, comprimatele pot fi formulate pentru a fi Numãrul
excipienþilor utilizaþi astãzi pentru formularea
utilizate pe cãi variate de administrare. Acestea necesitã o ºi
fabricarea comprimatelor este mare, ei sunt fabricaþi în
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE
{I COMPACTATE 395

diferite þãri, unii sunt înscriºi în farmacopei; alþii nu

prezenta proprietãþi fizico-chimice, care vor influenþa
sunt, de exemplu, excipienþii moderni numiþi superdez- efectul
terapeutic al viitorului produs.
agreganþi ºi excipienþii coprocesaþi utilizaþi pentru compri-
Studiul oricãrei substanþe farmaceutice (substanþã activã
marea directã. sau
excipient) începe cu controlul macroscopic (organo-
În ultimii ani, globalizarea în industria farmaceuticã a
leptic), reacþiile de identificare ºi controlul puritãþii.
avut ca scop dezvoltarea standardelor pentru armonizarea
Controlul macroscopic ºi al caracterelor subiective
excipienþilor din farmacopei, privind fabricarea ºi liniile
urmãreºte aspectul, culoarea, gustul ºi mirosul materiilor
de evaluare, pentru a elimina barierele dintre diferite þãri. prime.
Astfel, din 1991, s-a înfiinþat Consiliul Internaþional al
Testele de puritate sunt incluse în farmacopei ºi în
Excipienþilor Farmaceutici, abrv. CIEF (engl. International normele
de calitate (limita pentru impuritãþi pentru metale
Pharmaceutical Excipients Council, abrev. IPEC), cu auto- grele
etc.); ele sunt completate prin determinãri ale
ritãþi din SUA, Europa ºi Japonia.
punctului de topire, rotaþie specificã, pH, reziduuri la
Organizaþiile separate, în SUA: IPEC – America, în
calcinare, cromatografie în strat subþire (CSS).
Europa: IPEC – Europe ºi în Japonia: JPEC cunoscute ºi
2.
Proprietãþi structurale ºi dimensionale
ca Tri – PEC, includ din 1992 peste 100 de excipienþi ºi

Aceste proprietãþi se referã la: aspect, structura cris-

firme producãtoare.
talinã,
polimorfism, forma geometricã ºi dimensiunea
În tabelul 3, sunt redate caracteristicile stearatului de

particulelor solide (morfologia cristalelor), care au fost

magneziu, fabricat de diferite surse.

descrise pe larg în cap. XXXII, „Pulberi”.

Tabelul 3. Valorile medii ale particulelor pentru diferite
surse de stearat de magneziu
Proprietãþi structurale

Substanþele solide pot fi cristaline sau amorfe. Cristalele

Mãrimea Suprafaþa Raza porilor
Provenienþa se
caracterizeazã printr-o structurã de reþea tridimensionalã,
(mm) ariei (m2/g) (Å)

regulatã. Existã, în principal, 7 (ºapte) reþele cristaline:

Statele Unite 1,5-3,2 13,4 50 cubic,
romboedric, tetragonal, hexagonal, ortorombic, mono-
Marea Britanie 2,1-5,2 12,2 68 clinic
ºi triclinic, cu diferite structuri interne ºi aranjãri
Germania 4,1-6,9 7,4 61
spaþiale ale atomilor sau moleculelor (14 tipuri de celule
Italia 5,5-9,1 4,6 36
unitare, dupã BRAVIS, fig. 5, cap. XXXII, „Pulberi”).

Frecvent, una ºi aceeaºi substanþã chimicã este capabilã

Principalele proprietãþi ale materiilor prime – substanþe sã
formeze copuri solide la baza cãrora se aflã diferite
medicamentoase ºi substanþe auxiliare – care intereseazã stãri
de ordonare a atomilor, moleculelor; în acest caz,
pentru procesul de formulare a comprimatelor sunt:
substanþa este polimorf\.
1. identitatea, puritatea, proprietãþile organoleptice;
Proprietatea unei substanþe de a cristaliza în mai multe
2. proprietãþile structurale ºi dimensionale: forme
de reþele cristaline diferite se numeºte polimorfism.
• proprietãþile cristaline ºi polimorfismul: Dacã
cristalele nu-ºi schimbã structura internã, ca în
– influenþa acestora asupra biodisponibilitãþii;
polimorfism, acestea îºi pot modifica aspectul extern,
– stabilitatea fizico-chimicã; adicã
forma cristalului, care poate fi de 8 (opt) feluri:
– comportarea la comprimare; rotund,
tabular, poliedric, plat, prismatic, acicular, fibros
• proprietãþile dimensionale: mãrimea, forma ºi supra- ºi
dentritic (fig. 7, cap. XXXII, „Pulberi”), ce pot fi
faþa specificã a particulelor de material;
prezente la toate sistemele cristaline.
3. proprietãþile fizico-mecanice: Multe
substanþe se prezintã în mai mult decât o formã
• densitate;
polimorfã. Aceastã formã este determinatã de condiþiile
• higroscopie; de
cristalizare. De aceea, schimbarea condiþiilor în etapa
• curgere (unghiul de repaos); de
preformulare conduce la variaþii în forma cristalelor ºi,
• compresibilitate, compactibilitate (ale patului de prin
urmare, ºi la variaþii în loturile de fabricare.
pulbere);
Astfel, suprasaturarea tinde sã producã transformarea
• umiditate;
cristalelor din izodiametrice, în aciculare. Viteza de rãcire
a
soluþiilor ºi agitarea modificã gradul de suprasaturare ºi
4. parametri care influenþeazã absorbþia substanþei active;
deci ºi
forma cristalinã.
5. compatibilitatea substanþelor medicamentoase cu

Solventul în care se efectueazã cristalizarea influenþeazã

excipienþii:

creºterea cristalelor ºi inhibã unele feþe, din cauza absorbþiei

• solubilitate;
lui pe
cristale.
• coeficientul de repartiþie lipide/apã;

Adãugarea de cosolvenþi sau ioni produce, de asemenea,

• constanta de ionizare;

schimbarea formei cristalului. Rar, unele substanþe sunt

 • permeabilitatea prin membrane biologice.

precipitate în aºa fel, încât moleculele lor nu se auto-

1. Identitate ºi puritate
organizeazã ºi rezultã o pulbere amorfã.
În general, substanþele care vor fi comprimate se aflã în De
asemenea, este posibil ca solidul sã includã solvenþi
starea de agregare solidã; numai cantitãþi foarte mici de
stoechiometric ºi sã formeze solvaþi. Formele solide cu
substanþe moi sau lichide pot fi asociate unui amestec energie
scãzutã sunt mult mai stabile decât altele. Unii
solid, care va fi comprimat; aceasta pentru a menþine starea
polimorfi ce conþin mai multã energie, care au fost obþinuþi
de agregare solidã ºi pentru a asigura stabilitatea produsului. pe cãi
termice, pot fi metastabili, adicã trec de la sine,
În etapa de formulare, intereseazã ºi structura chimicã a prin
eliberare de energie, într-o formã care conþine mai
substanþei active: sare, bazã, acid, ester etc., aceasta va puþinã
energie.
396 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Aceste forme metastabile sunt preferate de formulatori, Pe

lângã aceasta, în unele studii, s-a dovedit cã polimor-
pentru capacitatea lor de a dizolva mai rapid. fismul
ºi forma cristalelor influenþeazã compactibilitatea
Transformarea polimorfã poate avea loc ºi în timpul ºi
rezistenþa mecanicã a comprimatului preparat din
procesãrii farmaceutice (a operaþiilor tehnologice) de
material polimorf. Comparând compresibilitatea cristalelor
reducere a mãrimii particulelor (pulverizare), granulare de
naproxen care au fost aglomerate sferoidal cu diferiþi
umedã, uscare ºi chiar în timpul procesului de compri-
solvenþi, s-au observat diferenþe semnificative între diferite
mare. tipuri
de aglomerate (fig. 10).
Determinarea proprietãþilor cristalelor se efectueazã
prin: analizã termicã diferenþialã (ATD), calorimetrie
diferenþialã de baleiaj (engl. Differential Scanning Calori-
metry – abrv. DSC), difracþie de raze X.
Chiar dacã din punct de vedere chimic sunt identice,
douã substanþe cu forme polimorfe diferite au energii
libere diferite ºi deci prezintã proprietãþi fizice diferite,
care pot avea un impact semnificativ asupra performanþei
produsului. Acestea se referã la:
– diferenþe de solubilitate ºi viteze de dizolvare (care
afecteazã biodisponibilitatea produsului);
– stabilitate în stare solidã (afecteazã potenþialul tera-
peutic);
– caracteristici de deformare (afecteazã compactibili-
tatea);
– mãrimea ºi forma particulei (care afecteazã densitatea Fig.
10. Compresibilitatea intrinsecã a particulelor de
pulberii ºi proprietãþile de curgere).
naproxen neaglomerate (control – 1) ºi a particulelor sferice
Selectarea celei mai convenabile modificãri chimice a
de naproxen aglomerate cu diferiþi solvenþi
substanþei active pentru formularea de comprimate de-
(2. octanol; 3. toluen; 4. hexanol)
pinde de biodisponibilitate. De exemplu, la unii esteri de S-a
dovedit cã paracetamolul existã sub trei forme
cloramfenicol, se observã un efect terapeutic scãzut. Sunt
polimorfe. Forma polimorfã comercializatã se prezintã ca
menþionate diferenþe însemnate în bioechivalenþa forme- o
pulbere finã (< 100 mm) foarte compactã ºi cu o com-
lor: anhidrã ºi hidrat de ampicilinã. În afarã de aceasta,
presibilitate slabã. Forma II poate fi obþinutã din forma I,
diferite forme polimorfe ºi chiar forma cristalului pot prin
încãlzire la temperatura de 54 °C (fig. 11A), care la
avea o influenþã pronunþatã asupra biodisponibilitãþii unor
intervalul de 70-120 °C trece în forma II polimorfã,
medicamente, datoritã vitezei de dizolvare diferitã pe care
cristale poliedrice cu suprafaþa platã (fig. 11B). Forma III
o prezintã. este
instabilã. Forma II este de dou\ ori mai solubilã decât
Multe medicamente au forme de cristal stabile ºi bine forma
I. Forma II este mai compactibilã prin presare directã
definite ºi în procesul de formulare ºi fabricare nu au loc ºi mai
stabilã decât forma I. Prezenþa formei I poate influ-
schimbãri morfologice sau se produc destul de rar. enþa
parametrii de compresibilitate a formei II (fig. 11).
Însã pentru un numãr de substanþe medicamentoase se
observã diferite forme de cristale identificabile. S-a
demonstrat cã pentru unele substanþe se produc modificãri
polimorfe prin triturarea în mojar cu pistilul (tabelul 4).
Tabelul 4. Schimbãri polimorfe pentru
unele substanþe medicamentoase ca rezultat al triturãrii
(CHAN I., DOELKER E. – 1996) A.
Aspectul de formare a cristalelor de paracetamol, forma

polimorfã III
Denumirea Numãrul de Numãrul de
Nr
substanþei polimorfi înainte polimorfi
crt.
medicamentoase d triturare du triturare
1 Barbitonã e 2 pã 1
2 Cafeinã 2 1
3 Clorpropamidã 3 2
4 Clenbuterol HCl 2 3
5 Dipiridamol 2 1
6
Aspectul Fenobarbitonã
de transformare a cristalelor2 de paracetamol, 1 B
7 Maprotilinã HCl 3 1
forma polimorfã III în forma polimorfã II
8 Mebenzadol 4 5 Fig.
11. Formele polimorfe ale cristalelor de paracetamol
9 Nafoxidinã HCl 4 3
Parametrii de compresibilitate a formei polimorfe II de
10 Pentobarbitonã 3 2
paracetamol cu un conþinut diferit din forma I redaþi în
11 Sulfabenzamidã 2 1 fig.
12.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE
{I COMPACTATE 397

efect
important asupra uniformitãþii conþinutului de

substanþã activã a produsului final. Se cunoaºte faptul

cã
dimensiunile particulelor amestecurilor de pulberi ºi

granulelor afecteazã masa medie a granulelor, curgerea

granulelor ºi viteza cineticii de uscare a granulelor umede.

Influenþa dimensiunii particulelor ºi distribuþiei lor în

masa
granulatului, asupra caracteristicilor procesului de

granulare, cât ºi asupra calitãþii comprimatelor este în

funcþie
de proprietãþile ingredientelor din formulare ºi

concentraþia lor, de tipul echipamentului de granulare ºi

al
condiþiilor de operare.
Prin
urmare, pentru fiecare proces de formulare ºi fabricare,

formulatorul trebuie sã evalueze influenþa dimensiunilor

Fig. 12. Parametrii de compresibilitate a formei polimorfe II
particulelor ºi distribuþiei lor asupra procesului de
de paracetamol cu un conþinut diferit de forma I (DI
comprimare ºi calitãþii comprimatelor.
MARTINO P. – 1995) – mãrimea
particulelor amestecului de pulberi poate influ-
Proprietãþile cristaline au o importanþã mare nu numai enþa ºi
stabilitatea substanþei active, deoarece determinã
pentru substanþele active, ci ºi pentru excipienþi. O cla- aria
suprafeþei disponibile pentru oxidare ºi hidrolizã.
sificare a excipienþilor în cristalizaþi ºi amorfi nu este De
asemenea, aria suprafeþei disponibile este criticã
adecvatã, deoarece ei nu se aflã niciodatã în stare total pentru
interacþiunea cu excipienþii asociaþi ºi aceasta va
cristalizatã sau amorfã. Între cele douã tipuri extreme, se afecta
mult stabilitatea formei farmaceutice.
situeazã numeroase grade de cristalinitate sau grade de –
problemele de biodisponibilitate ºi bioinechivalenþã pot
ordonare. fi
cauzate de o mãrime neadecvatã a particulelor de
Substanþele cu masa molecularã mare prezintã un grad
substanþã activã.
de cristalinitate redus ºi invers. În categoria excipienþilor
Proprietãþile dimensionale sunt importante pentru toate
cu grad de cristalinitate redus, se încadreazã celuloza
substanþele active solide incluse în comprimate, dar mai
microcristalinã (CMM), rezultatã prin hidroliza acidã a ales
pentru substanþele puþin solubile – neelectroliþi ºi
celulozei, supusã unui tratament mecanic, urmat de uscare acizi
liberi, cu solubilitate scãzutã la valori mici ale
prin aerosolizare (spray). Gradul de cristalinitate imprimã pH-ului.
proprietatea de compresibilitate ºi de aici utilizarea ei cu Pentru
substanþele greu solubile, dizolvarea este o etapã
succes în procesul de comprimare directã. Micºorarea limitantã
a absorbþiei lor. Dacã dizolvarea nu se va produce
gradului de cristalinitate este însoþitã de acþiuni defavo- în timp
util, nu se va atinge concentraþia terapeuticã în
rabile privind tehnologia de comprimare. fluidele
organismului; este posibil ca substanþa sã depã-
Excipienþii cu masa molecularã micã ºi grad de cristali- ºeascã
zona de absorbþie maximã din tractul gastrointestinal
nitate mare, de exemplu, latoza nu au compresibilitatea ºi ºi sã fie
eliminatã.
compactibilitatea optime ºi necesitã presiuni de compri-
Reducerea mãrimii particulelor, prin micronizare, se
mare mari; iar prin pulverizare avansatã, apar defecte de
utilizeazã frecvent pentru a mãri viteza de dizolvare.
reþea, care favorizeazã transmiterea forþei de comprimare.
Particulele mici prezintã o arie a suprafeþei mai mare, pe
Proprietãþi dimensionale unitatea
de masã, în mediul de dizolvare ºi deci se dizolvã
Acestea se referã la mãrimea, forma particulelor ºi mai rapid
decât particulele mari. Mãrimea particulei ºi
aria suprafeþei. Probabil, pentru determinarea perfor- aria
suprafeþei lor sunt proprietãþile cele mai importante
manþei unei formulãri de comprimate, nici o caracte- în
determinarea vitezei de dizolvare a substanþelor active
risticã a unei substanþe active nu este mai importantã ºi deci a
biodisponibilitãþii acestora.
decât caracterele particulelor. Mãrimea particulelor are Un
grad avansat de dispersie este necesar pentru
importanþã pentru:
substanþele active formulate în doze mici, pentru a asigura
– a realiza omogenitatea amestecului de pulberi, care va
omogenitatea amestecului de pulberi (coeficient de variaþie
îmbunãtãþi curgerea ºi deci uniformitatea dozei. Proprie- < 2%),
dar ºi pentru substanþele cu solubilitate redusã în
tãþile de curgere sunt îmbunãtãþite prin utilizarea unor apã (sub
1 mg/mL), deoarece viteza de dizolvare este
particule cu forma regulatã, netedã, cu o distribuþie
proporþionalã cu mãrimea ariei suprafeþei particulelor ºi
îngustã a mãrimii lor, împreunã cu o proporþie optimã deci cu
inversul mãrimii particulelor.
de particule fine (particule de 50 mm). Pentru
multe substanþe active, în special, pentru acelea
Dacã aceste condiþii nu pot fi asigurate pentru o pulbere la care
absorbþia este limitatã de viteza de dizolvare, atin-
compusã, se va recurge la operaþia de granulare. Distri- gerea
nivelului terapeutic poate depinde de obþinerea parti-
buþia mãrimii particulelor ºi deci aria suprafeþei substan- culelor
cu dimensiune micã.
þelor active reprezintã una din cele mai importante pro-
Totuºi, dificultatea de procesare a unor pulberi foarte
prietãþi, deoarece tendinþa de separare a componentelor fine, ca
ºi posibilitatea de degradare a materialului conduc
unei pulberi poate fi redusã la minimum prin menþinerea la ideea
cã este necesarã obþinerea unor particule cu mãrime
unei distribuþii similare a formei ºi mãrimii particulelor optimã ºi
nu neapãrat cu mãrime foarte micã.
solide ºi teoretic ºi a densitãþii tuturor componentelor. S-a
constatat cã prin micºorarea mãrimii particulelor se
 Separarea componentelor solide în timpul operaþiilor de reduce
tendinþa spre laminare (separare). Aceasta se dato-
fabricare, de exemplu, în timpul compactãrii are un reazã
micºorãrii unor influenþe adverse asupra structurii
398 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

cristalelor, care, la rândul lor, pot influenþa mecanismul

diametrul mediu al suprafeþei (ds), diametrul mediu volum-
de coeziune. -
suprafaþã (dvs), diametrul mediu al masei (dmasã) care au
Dar pulberile preparate prin diferite tehnici de reducere fost
definite în cap. XXXII, „Pulberi”.
a mãrimii particulelor vor prezenta solubilitãþi diferite;
Selectarea unui anumit diametru este în funcþie de semni-
aceasta sugereazã cã metodele de mãrunþire variate pot ficaþia
lui asupra unei proprietãþi fizice a granulatului.
afecta comportarea la dizolvare a unor substanþe active Spre
exemplu, în cazul granulelor la care curgerea depinde
(de exemplu: digoxina). de
volumul lor, va fi semnificativã determinarea diame-
– obþinerea caracterelor fizice ale compactului. trului
volumetric. Atunci când dizolvarea ºi biodisponibilitatea
Rezistenþa mecanicã a comprimatelor este mai micã în depind
de mãrimea suprafeþei specifice a particulelor, va fi
cazul substanþelor fragile, comparativ cu materialele ce au
semnificativã determinarea diametrului mediu al suprafeþei.
deformare plasticã.
Necesitatea de evaluare a formelor particulelor, relativa
Granulele mari au o curgere mai bunã, în timp ce agre- lor
regularitate sau aproximarea la sfere au condus la
gatele mici se pot deforma în timpul compactãrii (de
dezvoltarea unor ecuaþii prin intermediul cãrora pot fi
exemplu: lactoza „spray dried”).
calculaþi „factori” cunoscuþi pentru a asigura o comparaþie
O cale alternativã pentru a reduce tendinþa la separare a
cantitativã între forme ale particulelor.
amestecului de pulberi din substanþe active ºi excipienþi o
Determinarea mãrimii particulelor se efectueazã cu
constituie pulverizarea cu formarea de particule cu mãrime ajutorul
microscopiei, cu ajutorul sitelor, al contorului
micã, ce vor fi apoi absorbite uniform pe suprafaþa unor COULTER
sau al altor aparate electronice cu zone sensibile.
particule mari, ale unui excipient – substrat. În acest mod, Prin
mãsurarea ariei suprafeþei particulelor (S), volu-
dizolvarea va fi mãritã, ca rezultat al unei dispersii fine. mului
(V) ºi diametrului echivalent proiectat (dp) pot fi
În general, majoritatea preponderentã a unui amestec de
calculaþi urmãtorii parametri: factorul de formã a volu-
pulberi sau granule o reprezintã particulele de formã nere- mului
(fv), factorul de formã a suprafeþei (fs) ºi coeficientul
gulatã, de aceea pentru determinarea mãrimii lor, ele sunt formei
comprimatului (fvs), utilizând ecuaþiile 1-3 pentru
considerate sfere, care se pot caracteriza prin mãsurarea
determinarea cantitativã.
diametrului.
Deoarece mãsurarea se efectueazã pe baza unei sfere ipo-
S V fs
fs
= (1) fv = ( 2) fvs = (3)
tetice, care reprezintã doar o aproximaþie a formei adevãrate
d2p d2p fv
a particulei, dimensiunea se numeºte diametru echivalent
Coeficientul pentru comprimatul de forma sferei este
proiectat al particulei. La proiectarea unei particule, se egal cu
6. Cu cât o particulã capãtã o formã mai neregu-
obþine o imagine la care, cu ajutorul unui cerc, putem gãsi latã,
valoarea lui fvs creºte. Pentru forma de cub fvs = 6,8.
diametrul perimetrului proiectat (dp) ºi diametrul suprafeþei
Determinarea ariei suprafeþei (suprafeþei specifice) pulbe-
proiectate (ds) (fig. 12, cap. XXXII, „Pulberi”). rilor de
medicamente poate fi necesarã pentru substanþele
Particula neregulatã, examinatã la microscop, se poate pre-

medicamentoase cu solubilitate redusã în apã. În asemenea

zenta sub diferite axe ºi, în acest caz, se poate mãsura atât
cazuri,
dimensiunea particulelor, în special, suprafaþa speci-
diametrul MARTIN (diametrul interior), cât ºi diametrul
ficã
poate avea un efect semnificativ asupra vitezei de dizol-
FERRET (diametrul exterior) (fig. 14 ºi 15, cap. XXXII,
vare. În
general, nu se practicã determinarea suprafeþei
„Pulberi”).

specifice a granulelor. Dacã cineva este interesat de efectele

Reamintim cã diametrul MARTIN reprezintã lungimea

suprafeþei granulelor asupra proprietãþilor de calitate a

medie a segmentului de dreaptã care taie particula în douã
dupã o direcþie datã. Diametrul MARTIN este media
comprimatelor, atunci se va mãsura mãrimea dimensiunilor
lungimii corzii perimetrului proiectat al particulei care
particulelor.
poate fi considerat drept graniþa care separã douã arii
Suprafaþa specificã a particulelor este suprafaþa lor (Sp)
egale ale particulei. pe
unitate de masã (Ssm) sau pe unitate de volum (Ssv):
Diametrul FERRET reprezintã lungimea dintre douã tan-
Sp Sp

Ssm = , cm 2 /g Ssv = , cm 2 /cm 3

gente trasate la extremitãþile particulei. Diametrul FERRET
m v
este dat de distanþa medie dintre douã tangente paralele
ale perimetrului proiectat al particulei.
Cunoscând suprafaþa volumetricã a particulelor (Sv), se
La reprezentarea particulelor dupã dimensiunea cea mai poate
calcula diametrul particulelor (d) din relaþia:
mare sau cea mai micã, diametrele MARTIN ºi FERRET
ðd 2 6

Sv = =
sunt identice. De regulã, particulele au o orientare oblicã ºi
ð/6 d 3

d
diametrul FERRET este mai mare decât diametrul MARTIN.
Pentru determinarea mãrimii particulelor dupã diametrul Existã
ºi o relaþie inversã între dimensiunea particulelor
proiectat, se foloseºte metoda microscopicã. Astfel, nu existã ºi aria
suprafeþei, totuºi granulele pot avea o structurã
o metodã exactã care ar determina o particulã cu o formã
conglomeratã cu o suprafaþã internã considerabilã.
neregulatã în termeni geometrici, de aceea se folosesc metode
Metodele existente pentru determinarea ariei suprafeþei
statistice pentru a exprima diametrul unei particule neregu-
pulberilor ºi granulelor grosiere nu se folosesc ºi pentru
late. Pentru aceasta, particula neregulatã este consideratã
pulberile fine. Douã dintre cele mai folosite metode pentru
în termenii unei sfere echivalente, cu aceeaºi suprafaþã
determinarea ariei suprafeþelor particulelor solide sunt:
sau cu acelaºi volum. Este necesarã o condiþie ca mãrimea
adsorbþia de gaz ºi permeabilitatea la aer. În prima me-
suprafeþei sã fie proporþionalã cu pãtratul diametrului ºi todã,
cantitatea de gaz care este adsorbitã de cãtre pulbere
volumul sã fie proporþional cu cubul diametrului. pentru a
forma un strat monomolecular este mãsuratã ºi
Astfel, se pot mãsura: diametrul volumetric (dv), dia- apoi
utilizatã în calcularea ariei suprafeþei mostrei de
metrul mediu aritmetic (da), diametrul mediu geometric (dg), pulbere.
Viteza de permeabilitate a unei mase de pulbere
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE
{I COMPACTATE 399

de cãtre aer va fi utilizatã pentru calcularea ariei suprafeþei –

densitatea granulelor poate influenþa compresibilitatea,
mostrei de pulbere. Aceste metode au fost descrise în
porozititatea comprimatului, dezagregarea ºi alte pro-
cap. XXXII, „Pulberi”.
prietãþi. Granulele dense, dure pot necesita forþe supli-

mentare de compresie pentru a produce un comprimat

3. Proprietãþi fizico-mecanice

compact.
În general, comprimatele se obþin prin compresia ºi
O
forþã de compresie mai mare aplicatã poate cre[te
compactarea unui amestec de pulberi, alcãtuit din particule,

timpul de dezagregare a comprimatului ºi timpul de

numit masa pulberii sau patul pulberii (engl. bulk powder).

dizolvare a substanþei medicamentoase, care, la rândul

Patul de pulbere prezintã o serie de caracteristici deose-
sãu,
poate influenþa biodisponibilitatea. Doar dacã aceste
bite de proprietãþile fizico-chimice ale substanþelor; aceste

comprimate se vor dezintegra rapid, granulele mai dense,

caracteristici sunt importante pentru procesul de formulare
grele
se pot dizolva mai încet. În acelaºi timp, granulele
ºi de fabricare a comprimatelor.
mai
dense, tari sunt, de obicei, mai puþin friabile.
Cele mai importante sunt: densitatea, higroscopia, unghiul
–
identificarea deosebirilor dintre loturi ºi dintre materiile
de curgere a pulberii, proprietãþile de curgere, umiditatea,
prime
provenite de la furnizori diferiþi prin formele
compresibilitatea ºi compactibilitatea. Aceste proprietãþi

polimorfe, care prezintã densitãþi variate.

au fost definite ºi descrise pe larg în cap. XXXII, „Pulberi”.
Redãm în continuare importanþa lor în formularea compri- b.
Higroscopie
matelor.
Multe substanþe medicamentoase manifestã tendinþa de
a
absorbi umezeala din aer. Cantitatea de apã absorbitã de
a. Densitate
cãtre o
mostrã anhidrã de masã fixã, în echilibru cu umi-
Acest procedeu poate fi caracterizat prin:
ditatea
din aer la o temperaturã datã reprezintã conþinutul
• densitatea aparentã (realã): densitatea unei mase de
apei de
echilibru.
 pulbere dupã turnare într-un cilindru gradat ºi

Conþinutul apei de echilibru poate influenþa caracteris-

• densitatea volumetricã, numitã ºi densitate dupã tasare
ticile
de curgere ºi compresie ale pulberilor, dar ºi rezis-
sau factor de umplere.
tenþa
comprimatelor ºi granulelor.
Între aceste douã densitãþi, se pot stabili relaþii, pe baza
O
substanþã care absoarbe suficientã apã din atmosferã
cãrora s-au calculat doi indici (factori) caracteristici
ºi
ajunge sã se dizolve este delicvescentã. Din contra, o
patului de pulbere.

substanþã care pierde apa ºi formeazã un hidrat cu mai

– indicele CARR (IC): raportul dintre: diferenþa densi-
puþine
molecule de apã sau devine anhidrã se numeºte
tãþii dupã tasare ºi înainte de tasare, cu densitatea dupã

eflorescentã. Aceste situaþii sunt extreme. Substanþele se

tasare, mai este numit ºi indice de compresibilitate %.
pot
compacta diferit, câºtigã sau pierd apa din atmosferã,
Valoarea acestui indice exprimã felul curgerii pulberii;
în
funcþie de umiditatea relativã a aerului (UR).
de la excelent (IC < 5 – 15) pânã la 5, curgere foarte

Materialele care ajung în echilibru cu umiditatea din

slabã (IC, mare peste 33) – tabelul 17, cap. XXXII,

atmosferã se numesc substanþe higroscopice. Astfel de

„Pulberi”. Compresibilitatea % a pulberii este în funcþie

materiale se vor procesa în aer condiþionat cu UR sub

de capacitatea de curgere a pulberii.
50%,
iar acelea foarte higroscopice, la sub 40% UR.
– indicele HAUSSNER (IH): raportul dintre densitatea
În
general, compuºii higroscopici trebuie depozitaþi în
dupã tasare ºi densitatea înainte de tasare. O valoare mai

containere închise etanº, preferabil în prezenþa unei substanþe

micã de 1,25 aratã o curgere bunã (= 33% IC). Între 1,25

deshidratante.
[i 1,50, adãugarea unui glisant va îmbunãtãþi curgerea.

Izotermele de sorbþie ce reprezintã conþinutul apei de

Densitatea volumetricã depinde, în mare mãsurã, de
echilibru a unei substanþe medicamentoase ºi a excipien-
forma particulelor, cu cât particulele devin mai sferice, þilor,
ca o funcþie de presiunea relativã a vaporilor, poate
densitatea volumetricã va creºte ºi cu cât dimensiunea fi
determinatã prin plasarea unor mostre în condiþii diferite
particulelor creºte, densitatea volumetricã scade. de
umiditate. Au fost elaborate dispozitive speciale pentru
Teoretic, cu cât compresibilitatea este mai bunã, cu atât
determinãri mai exacte a vitezei ºi gradului de absorbþie.
curgerea pulberii ºi a granulelor va fi mai micã. Cunoº-
Procedeul tehnologic corect ºi condiþiile de depozitare ale
tinþele privind densitatea volumetricã a unui pat de pulbere,
substanþelor medicamentoase ºi auxiliare pot fi selectate
mai ales, sunt utile pentru: în baza
izotermelor de sorbþie. O substanþã solidã absor-
– stabilirea anticipatã a dimensiunii comprimatelor; bind
umiditatea din aer se dizolvã în stratul de apã atunci
Acest parametru este extrem de important pentru substan- când
umiditatea din atmosferã o depãºeºte pe cea a soluþiei
þele ce posedã potenþial scãzut care pot constitui partea
saturate. Aceastã ultimã stare este numitã umiditate criticã
majoritarã a granulelor finale folosite la obþinerea com-
relativã (UCRo). Dizolvarea unor substanþe solide cu struc-
primatelor; turã
cristalinã în apa adsorbitã (dizolvare la suprafaþã) nu
– alegerea echipamentului de producþie adecvat, tipul poate
avea loc sub valoarea UCRo. Cu toate acestea, s-a
maºinii de comprimat ºi dimensiunile matriþei;
demonstrat cã prelucrarea mecanicã a substanþelor solide
– prevederea eventualelor probleme de amestecare a pulbe- prin
pulverizare, mãrunþire, micronizare, comprimare etc.
rii, a omogenitãþii produsului intermediar, cât ºi a poate
induce modificãri în afinitatea lor faþã de vaporii de
produsului final, generate de diferenþele semnificative apã. În
consecinþã, dizolvarea de suprafaþã a substanþei
ale densitãþii reale;
medicamentoase ar putea sã se producã chiar ºi la o umi-
– influenþeazã proprietãþile de curgere. ditate
micã, ceea ce ar duce la probleme de instabilitate
În cazul unui amestec fizic de pulberi, o diferenþã semni- fizicã
ºi chimicã pe parcursul depozitãrii. Astfel, studiul
ficativã între densitãþile absolute ale componentelor de
preformulare trebuie efectuat în conformitate cu forma
poate conduce la o separare a lor.
materialelor utilizate în procesul de formulare finalã.
400 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Conþinutul în apã a excipienþilor de asemenea poate sã

higroscopice, cum ar fi PEG 6000, la suprafaþa compri-
influenþeze proprietãþile fizico-chimice ale comprimatelor. matului
se formeazã cristale în formã de ace ºi se reduce
Analiza izotermei de sorbþie a excipienþilor, de exemplu,
semnificativ viteza de cedare a teofilinei. A fost determinat
celuloza microcristalinã ºi derivaþii de amidon aratã cã efectul
umiditãþii asupra comprimatelor cu un conþinut de
apa poate sã existe sub douã forme: „legatã” („solidã”) ºi
celulozã microcristalinã. S-a dovedit cã existã o diferenþã
„liberã”. Aceste douã stãri ale apei pot fi diferenþiate prin între
douã sorturi comerciale, referitor la natura coeziunii
mãsurarea cãldurii de sorbþie, prin DSC, ºi rezonanþ\ mag- între
particule ºi conþinutul umiditãþii. Rezultatele demon-
neticã nuclearã (RMN). S-a sugerat faptul cã prin micºo- streazã
sensibilitatea acestui excipient important faþã de
rarea apei libere din excipienþi pot fi evitate serioase pro-
umiditate. Este foarte probabil cã `n multe produse existã
bleme de stabilitate. Pe de altã parte, s-a observat cã înlãtu- un
domeniu îngust al conþinutului umiditãþii optime care
rarea apei nelegate scade capacitatea celulozei microcrista- trebuie
menþinut.
line ºi zahãrului compresibil de a acþiona ca materiale
c.
Proprietãþi de curgere
direct comprimabile. Acest lucru are loc deoarece apa liberã

Proprietãþile de curgere ale unui material rezultã din

este necesarã pentru a asigura plasticitatea acestor sisteme.

acþiunea mai multor forþe. Particulele solide se atrag reci-

Apa liberã de pe suprafaþa pulberilor, de asemenea, poate
proc ºi
forþele ce acþioneazã între particule când acestea
afecta curgerea lor.
sunt în
contact sunt predominant forþe de suprafaþã:
Conþinutul în umiditate este unul din cei mai însemnaþi
– forþa
de frecare;
parametri, care contribuie la comportamentul multor
– forþa
de tensiune superficialã;
formulãri de comprimate; este nivelul umiditãþii prezente
– forþe
mecanice cauzate de interacþiunea particulelor de
pe parcursul fabricãrii, de asemenea, ca ºi cel rezidual din
formã
neregulatã;
produs. Suplimentar, la rolul de lichid pentru granulare ºi
– forþe
electrostatice;
efectele adverse potenþiale asupra stabilitãþii, apa are unele
– forþe
Van der WAALS.
efecte care nu pot fi admise. Spre exemplu, unele erori în
nivelul umiditãþii pot conduce la stratificare în timpul Toate
aceste forþe pot afecta curgerea particulelor solide
comprimãrii. Nivelul umiditãþii, de asemenea, poate ºi
proprietãþi ca dimensiunea particulelor, distribuþia
afecta duritatea mecanicã a comprimatului ºi poate acþiona
dimensiunii, forma particulelor, textura de suprafaþã sau
ca lubrifiant intern. De exemplu, în fig. 13, este ilustrat
rugozitatea, energia rezidualã de suprafaþã ºi aria supra-
efectul conþinutului de umiditate asupra compactibilitãþii feþei.
În cazul particulelor fine (< 150 mm), predominã
lactozei anhidre. Mãrirea conþinutului de umiditate duce forþele
de frecare ºi Van der WAALS. Pentru particulele
la o adsorbþie sporitã a acesteia de cãtre lactozã, care mai
mari (>150 mm), cum sunt granulele produse prin
transformã forma anhidrã în formã hidratatã. Pe parcursul tehnica
granulãrii umede, forþele de frecare predominã
acestei transformãri, b-lactoza, probabil, se schimbã în asupra
forþelor Van der WAALS. De asemenea, cu cât
forma a ºi, astfel, produce schimbãri în compactibilitate
particulele cresc în dimensiuni, creºte importanþa pro-
(fig. 13).
prietãþilor mecanice sau fizice ºi compactarea lor.

Proprietãþile de curgere ale pulberilor ºi granulelor sunt

foarte
importante pentru a efectua o comprimare eficientã.
O bunã
curgere a granulelor sau a amestecului de pulberi
este
necesarã pentru a asigura o amestecare omogenã ºi o

uniformizare acceptabilã a cantitãþilor de substanþe active

pe
comprimat. Aceste proprietãþi cerute, în primul rând,
de
cãtre proiectele maºinilor de comprimat, pot influenþa

procesul de fabricare ºi sunt importante atunci când

activã
substanþa constituie partea principalã din formula comprima-
tului.
Proprietãþile de curgere bunã sunt esenþiale pentru

transportul materialelor prin pâlnia de alimentare, în rama

ºi din
rama de alimentare în matriþã. Materialele pentru

comprimare trebuie, prin urmare, sã fie într-o formã fizicã

care sã
permitã curgerea uniformã ºi uºoarã. Forma fizicã
idealã
pentru particule ar fi cea sfericã, acestea prezintã
un
contact minim între ele ºi cu pereþii componentelor
maºinii
de comprimat. Dar majoritatea materialelor for-
meazã
greu sfere, totuºi formele ce aproximeazã forma

sfericã, îmbunãtãþesc procesul de curgere. Deci granu-

larea
este în parte un proces tehnologic care încearcã sã
îmbunãtãþeascã curgerea prin formarea agregatelor de formã
Fig. 13. Efectul conþinutului de umiditate asupra
regulatã sau sfericã numite granule. Dacã în etapa de
compactibilitãþii comprimatelor cu b-lactozã anhidrã

preformulare, o substanþã medicamentoasã s-a dovedit cã

ANDO ºi colaboratorii s\i au studiat efectul conþinutului are o
curgere nesatisfãcãtoare, problema poate fi rezolvatã
umiditãþii asupra cristalizãrii teofilinei anhidre în com- prin
adãugare de excipienþi adecvaþi. În unele cazuri,
primate. Rezultatele demonstreazã cã teofilina anhidrã
pulberile de medicamente necesitã o precomprimare sau
trece în formã hidratã la niveluri înalte ale umiditãþii
granulare pentru a îmbunãtãþi proprietãþile de curgere.
relative. În afarã de aceasta, dacã în formulã sunt substanþe
Procesul de curgere a pulberilor a fost studiat prin diferite
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE
{I COMPACTATE 401

metode. Unele din aceste metode se bazeazã pe determinarea

Influenþa acestor indici ne va fi descrisã la mecanismul
unghiului de repaus, curgerea printr-un orificiu, indicele de
compactare.
de compresibilitate etc., însã nici o metodã în parte nu
Pentru determinarea forþei de rezistenþã la rupere (engl.
poate evalua toþi parametrii ce caracterizeazã curgerea.
tensile strength), comprimatele sunt plasate între douã plãci
Atunci când o cantitate de pulbere este lãsatã sã fie acþio- ºi se
mãsoarã forþele necesare pentru a rupe compactul.
natã numai de forþa de gravitaþie, unghiul dintre suprafaþa
Valorile forþei rezistenþei la rupere, calculate din forþele
liberã a pulberii ºi planul orizontal poate atinge o valoare
necesare aplicate radial ºi axial, sunt numite forþa de rezis-
maximã pentru pulberea datã. Acest unghi este definit ca tenþã
la rupere radialã ºi respectiv axialã.
unghiul static de repaus ºi reprezintã un mod obiºnuit de O
comparaþie între forþa de rezistenþã la rupere radialã
exprimare a caracteristicii de curgere a pulberilor ºi gra- ºi cea
axialã a compactului poate indica rezistenþa la legare
nulelor. a
compactului între douã direcþii ºi poate fi raportatã la
Unghiul de repaus este reprezentat de unghiul laturii
tendinþe spre decapare (engl. capping).
conului cu orizontala (con obþinut prin curgerea pulberii
Forþa de rezistenþã la rupere poate fi utilizatã pentru a
pe o suprafaþã planã, orizontalã, care va forma o grãmadã evalua
tipul ºi concentraþia de liant necesarã pentru a
conicã) – fig. 40, cap. XXXII, „Pulberi”.
îmbunãtãþi compatibilitatea pulberilor.
Valori mai mici de 25° aratã o curgere excelentã, între
25 [i 30° curgere bunã, 30-40° curgere slabã (amestecul e.
Umectabilitatea
necesitã glisant), iar peste 40°, o curgere foarte slabã.
Umectabilitatea unui solid este o proprietate ce vizeazã
Pentru cele mai multe pulberi farmaceutice, valorile
formularea comprimatelor care, la rândul ei poate influenþa
unghiului de repaus variazã între 25 ºi 45°.
procesul de granulare al pulberilor, penetrarea fluidelor
Mãsurarea unghiului de repaus, de altfel, este o metodã de
dizolvare în comprimate ºi granule, precum ºi procesul
aproximativã ºi lipsitã de sensibilitate. De exemplu, de
acoperire a comprimatelor. Umectabilitatea este deseori
într-un studiu efectuat de AMIDON ºi colaboratori, clo-
exprimatã prin termeni ai unghiului de contact care poate
rura de sodiu, lactoza „Spray-dried” ºi lactoza „Fast-Flo” fi
mãsurat prin plasarea picãturilor de contact pe mate-
au prezentat unghiuri de repaus similare, însã vitezele de
rialele comprimate. Materialul mai hidrofob prezintã unghiul
curgere printr-un orificiu de 6 mm erau total diferite. De de
contact mai mare ca valoarea » 90° (utilizând apa) –
aceea, sunt necesare mai multe metode pentru a caracte-
sugereazã o umectare spontanã neimportantã sau nulã.
riza curgerea pulberilor.
Structura cristalinã poate influenþa ºi ea unghiul de
În general, cristalele aciculare, materialele cu densitate
contact. De exemplu: formele a ºi b ale palmitatului de
joasã ºi cele cu încãrcãturã staticã prezintã o curgere proastã.
cloramfenicol au unghiuri de contact egale cu 122° ºi
Pulverizarea cristalelor aciculare va îmbunãtãþi curgerea.
respectiv 168°. Modificãri în caracteristicile de suprafaþã
Pentru alte pulberi ºi granule, adãugarea de lubrifianþi sau se pot
produce la mãrunþire. A doua metodã de stabilire a
glisanþi ajutã la atenuarea neajunsului. Pentru pulberile cu o
umectabilitãþii utilizeazã ecuaþia WASHBURN. Prin aceastã
curgere slabã, se foloseºte, de obicei, procesul de granulare.
metodã, este mãsuratã distanþa de penetrare a unui lichid
d. Compactibilitate/compresibilitate într-o
masã de pulbere sau de comprimat. Probele asociate
În general, comprimatele sunt sisteme multicomponente. cu
umectabilitatea pulberilor ºi anume: viteza scãzutã de
Abilitatea unor amestecuri de a forma comprimate, este
dezagregare, adeziune ineficientã a lichidului de acoperire
dictatã de cãtre compresibilitatea fiecãrui component. etc.
pot fi reglate prin adãugarea de excipienþi hidrofili
LUEUENBERGER ºi ROHERA au definit „compresibi- sau
asocierea de surfactanþi la formulare.
litatea” unei pulberi ca fiind capacitatea de a-ºi micºora 4.
Factori care influenþeazã absorbþia substanþei medi-
volumul sub acþiunea unei presiuni ºi „compactibilitatea”,
camentoase
drept capacitatea materialului pulverizat de a fi presat în
Dizolvarea substanþei medicamentoase, în fluidele
comprimat cu o forþã de rezistenþã specificã. Unele infor-
organismului, este un proces necesar pentru a se putea
maþii referitoare la compresibilitatea ºi compactibilitatea
produce absorbþia acesteia în sânge ºi a se obþine rãspunsul
substanþelor medicamentoase noi sau a amestecurilor cu
clinic, pentru cele mai multe medicamente administrate
excipienþi se obþin în etapa evaluãrilor de preformulare. pe
cale oralã. Dizolvarea depinde de solubilitatea substanþei,
Utilizarea presei hidraulice oferã cea mai simplã cale de de
permeabilitatea (coeficientul de repartiþie L/H), de
a obþine astfel de date. Pulberile ce formeazã comprimate
constanta de ionizare.
cu rezistenþã mecanicã bunã, în urma aplicãrii unei pre-
Aceºti factori vor fi redaþi pe larg la biodisponibilitatea
siuni, fãrã a manifesta tendinþa de a se desface sau sfãrâma
comprimatelor.
pot fi considerate compactibile.
Materialele care nu se comprimã bine produc compri- 5.
Compatibilitatea substanþelor medicamentoase cu
mate moi. În afarã de aceasta, materialele fragile vor produce
excipienþii
ºi comprimate fragile.
Selectarea excipienþilor pentru formulãrile de compri-
De exemplu, eritromicina este cunoscutã ca un material mate
þine seama de interacþiunile posibile între substanþele
care are tendinþa de a forma capace ºi a se lamina când
medicamentoase ºi auxiliare. Aceste interacþiuni sunt
este compactatã. Ea are un indice de legare bun (1,9) ºi
relevate în studiile de preformulare ºi formulare iniþialã a
expune proprietãþi de legare bune, totuºi are un indice de
comprimatelor.
deformare înalt, când sunt învinse capacitãþile de legare.
Testele care se efectueazã impun triturarea unor cantitãþi
 Celuloza microcristalinã are un indice de deformare mici
de substanþe medicamentoase cu o varietate de exci-
foarte înalt, dar indicele de legare este excepþional de
pienþi, în scopul stabilirii eventualelor interacþiuni. Aceste
mare ºi compenseazã acest efect. studii
se reiau ºi în etapa de trecere la scarã industrialã,
402 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

când apar probleme din cauza interacþiunilor, care afec-

Acest material trebuie sã prezinte capacitate de coeziune
teazã fabricarea sau stabilitatea produsului final. sub
influenþa unor forþe mecanice aplicate, pe o perioadã
Interacþiunile semnalate sunt, de cele mai multe ori, de
timp scurtã.
determinate de conþinutul în umiditate al componentelor Mai
întâi, materialul trebuie sã prezinte capacitatea de
din formulare sau de umiditatea mediului în care se desfã- a-ºi
micºora volumul, sub acþiunea forþelor aplicate, pro-
ºoarã procesul de fabricare sau de depozitare a produsului
prietate numitã compresibilitate ºi, în continuare, sã for-
finit. meze
un compact solid, cu o rezistenþã mecanicã bunã,
Studiile de compatibilitate se efectueazã prin teste de
proprietate numitã compactibilitate.
îmbãtrânire acceleratã sau forþatã, în care factorul timp
Operaþia farmaceuticã de comprimare (termen utilizat
este înlocuit, cel puþin parþial, prin factorii temperaturã ºi mai
frecvent) sau de compactare a materialului solid se
umiditate, care permit sã se obþinã într-un timp scurt – de
efectueazã cu ajutorul maºinilor de comprimat sau prese,
câteva zile –, date privind stabilitatea, pe o perioadã de dotate
cu o matriþã ºi cel puþin douã poansoane.
timp mai lungã.
Comprimarea se efectueazã:
De exemplu, sub influenþa temperaturii, apar modificãri –
direct asupra amestecului de pulberi, format din
de naturã fizicã (topire, volatilizare), nu de naturã chimicã.
substanþe active sau din substanþe active ºi substanþe
Aceste teste se efectueazã pe amestecuri de excipienþi –
auxiliare (excipienþi), în cazul metodei de comprimare
substanþã activã în proporþii similare cu acelea din forma
directã;
farmaceuticã finitã (comprimate). – fie
asupra granulelor, obþinute din amestecul de substanþe
De exemplu, raportul diluant, aglutinant – substanþa
active ºi excipienþi, supuse în prealabil operaþiei de
activã este mai mare decât raportul lubrifiant, dezagregant –
granulare (pe cale umedã sau pe cale uscatã), în cazul
substanþã activã.
metodei de comprimare indirectã;
Studiile sunt efectuate cu ajutorul unor planuri de expe- – fie
asupra peletelor, tot comprimare indirectã.
rienþã, care pot fi de tip factorial sau fracþional – factorial.
Pulberile, granulele ºi peletele se preparã prin operaþiile
Probele sunt pulberi constituite din amestecuri fizice, de:
pulberizare, amestecare, cernere, granulare, extrudere-
dar pot fi ºi granule sau comprimate în vederea accelerãrii -
sferonizare, care au fost descrise în capitolele anterioare.
eventualelor interacþiuni. Probele sunt pãstrate în
Primele trei operaþii intervin în comprimarea directã: în
recipiente deschise sau închise bine, care simuleazã plus,
urmãtoarele se utilizeazã în comprimarea indirectã.
condiþiile de depozitare a produsului.
Indiferent de procedeul de fabricare, formulãrile de com-
Probele sunt evaluate prin diferite procedee: examen
primate trebuie sã prezinte douã caractere importante:
organoleptic, determinãri cromatografice, analizã termicã
fluiditate (curgere) ºi compactibilitate.
diferenþialã, difracþie de raze X:

Fluiditatea pulberii
– examinarea probelor constã în observarea lor pentru a

Fluiditatea este capacitatea materialului solid de a fi

constata modificãrile de culoare sau structurã;

transportat prin pâlnia de alimentare a maºinii de com-

– metodele HPLC ºi TLC se aplicã pe probele martor,

primat. Dacã materialul nu are fluiditatea adecvatã, se

care nu sunt supuse îmbãtrânirii forþate;
poate
ajunge la fenomene ca: formarea de arcuri, de
– analiza termicã diferenþialã este un studiu utilizat pentru punþi
sau gaurã de ºoarece, care au fost descrise în cap.
formele solide ºi al compatibilitãþii substanþã activã- XXXII,
„Pulberi”.
-excipient, mai ales;
Fluiditatea este necesarã ºi pentru umplerea adecvatã a
– metoda de difracþie cu raze X confirmã starea cristalinã
matriþei, în scopul de a obþine comprimate cu greutate
a substanþelor. Fiecare comportament de difracþie este
constantã.
specific unei reþele cristaline. Se pot identifica ºi descrie
Dacã procesul de curgere nu este bun, apar variaþii în
substanþele cristaline, dar ºi interacþiunea cu alte
umplerea matriþei ºi se obþin comprimate care variazã ca
substanþe care pot modifica structura cristalinã.
greutate ºi rezistenþã mecanicã. Curgerea poate fi ame-
Studiile de compatibilitate sunt importante at^t pentru
lioratã prin utilizarea unor vibratoare, în pâlnia de umplere,
caracterizarea materiilor prime, cât ºi a formulãrilor finite. dar ºi
acestea pot conduce la stratificarea materialului.
Deoarece comprimatele conþin, în general, o substanþã Acest
neajuns se poate remedia iniþial, prin asocierea în
medicamentoasã ºi mai multe categorii de excipienþi,
formulare a unui glisant, ca dioxid de siliciu, care este un
existã tendinþa testãrii unor amestecuri binare: substanþã foarte
bun promotor de curgere, în concentraþii chiar sub
medicamentoasã-excipient. 0,01%.
Se preferã efectuarea studiilor de compatibilitate pe O
altã cale constã în obþinerea de particule sferice, de
miniformulãri în care substanþa activã este asociatã cu
exemplu, uscarea prin pulverizare (engl. spray drying)
excipienþi selecþionaþi atent, pe baza proprietãþilor fizice sau
prin utilizarea de sferonizoare ca marumerizoare.
ºi chimice a datelor de compatibilitate existente în docu- Metoda
cea mai frecvent folositã este granularea.
mentaþia de specialitate.

Compresibilitatea materialului
Prin
aplicarea presiunii asupra pulberii, se obþine un
5.1.4. Procedeele de fabricare,

comprimat compact ºi stabil. Unele substanþe active, ºi

 ambalare, depozitare

acestea sunt puþine, se pot comprima direct, altele nu, ele

Fabricarea comprimatelor constã în compactarea unei
necesitã adãugarea de substanþe auxiliare ºi utilizarea
mase de material solid: pulbere, granule sau pelete într-un
metodei de granulare uscatã sau umedã, care amelioreazã
spaþiu limitat.
compresibilitatea.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE
{I COMPACTATE 403

Operaþiile specifice constau în: granulare, uscare, compac- –

asigurarea stabilitãþii fizice, chimice ºi microbiologice a
tare ºi, frecvent, acoperire. La aceste operaþii farmaceutice,
comprimatelor în timp;
se asociazã variaþi factori care pot afecta uniformitatea –
realizarea caracterelor subiective;
conþinutului, biodisponibilitatea sau stabilitatea comprimatelor. –
inocuitate, toleranþã ºi eficacitate terapeuticã.
1. reducerea mãrimii particulelor:
– o mãrime neuniformã a particulelor poate conduce la
5.2.1. Comprimarea materialului [i ob]inerea
separarea amestecului;
compactului solid cu rezisten]a mecanic\
– apariþia forþelor electrostatice inhibã complet ameste-
corespunz\toare
carea componentelor;
Scopul principal al formulãrii îl reprezintã comprimarea
– schimbarea stãrii cristaline poate afecta solubilitatea;
materialului solid, sub formã de pulbere, granule sau pelete
2. amestecarea: ºi
obþinerea unui compact solid, coerent, de formã deter-
– distribuþia neomogenã a substanþei active are ca rezultat
minatã, cu rezistenþã mecanicã.
o amestecare neadecvatã sau chiar o neamestecare;
Procesul de comprimare este, de fapt, format din douã
– o cantitate de lubrifiant adãugatã în exces va sc\dea
procese fizice:
viteza de dizolvare ºi va afecta compatibilitatea; –
compresibilitate ce reprezintã capacitatea unei pulberi
3. granularea: de
a-ºi micºora volumul sub acþiunea unei presiuni ºi
– distribuþia neuniformã a aglutinantului ºi a substanþei –
compactibilitate, capacitatea materialului pulverizat de
active conduc la obþinerea unui amestec mai bogat sau mai a
fi presat într-un compact solid, cu rezistenþã mecanicã
sãrac în substanþa activã în diferitele zone ale granulelor;
mare la ambalare, transport, depozitare.
– umiditatea rezidualã poate conduce la descompunerea

5.2.1.1. Procesul de compresie

substanþei active;
– mãrimea inegalã a granulelor conduce la probleme de I.
Mecanismul de compresie a particulelor
compactare sau de uniformitate; În
general, comprimatele sunt obþinute din sisteme fizice
4. comprimarea:
multicomponente, sub formã de pulberi, granule, pelete,
– o presiune de presare neuniformã afecteazã compactarea; care
sunt supuse unei reduceri a volumului lor într-un
– o amestecare neuniformã în pâlnia de umplere a maºinii
spaþiu limitat, sub acþiunea unor forþe.
de comprimat ºi o alimentare neadecvatã conduc la un
Acest proces de compresie, numit ºi proces de
conþinut neuniform al tabletelor;
comprimare, cuprinde douã etape:
– adãugarea de lubrifianþi în pâlnia de alimentare va duce •
rearanjarea particulelor solide
 la scãderea vitezei de dizolvare a comprimatelor.
Iniþial, pulberea sau granulatul care va fi procesat are o
În acest proces de comprimare, au importanþã:
anumitã distribuþie a mãrimii particulelor; aceasta determinã
– tipul de maºinã de comprimat; o
anumitã împachetare ºi o densitate a patului de pulbere.
– viteza de comprimare; Sub
acþiunea unor forþe foarte mici, particulele curg una
– mãrimea ºi forma poansoanelor, starea suprafeþei lor; peste
alta, are loc pãtrunderea particulelor fine în golurile
– umiditatea ambiantã;
particulelor mai mari, ceea ce conduce la creºterea

densitãþii patului ºi la obþinerea unei structuri cu împa-

5. acoperirea comprimatelor:
O acoperire neuniformã sau incompletã a sferelor are ca
chetare strânsã ºi la reducerea porozitãþii.
rezultat obþinerea de particule cu dizolvare diferitã.
Prin reducerea spaþiului dintre particule, are loc o
O altã sursã de probleme în fabricarea comprimatelor o
creºtere a fricþiunii dintre particule, ce previne miºcarea
constituie reprocesarea; aceasta este cerutã dacã produsul lor.
Are loc o reducere a volumului, asociatã cu schimbãri
final nu are duritatea, uniformitatea conþinutului, dezagre- în
dimensiunea particulelor.
garea, dizolvarea sau aspectul, specificate.
Aceastã etapã poate fi asociatã cu o fragmentare micã,
ca
urmare a deplasãrii particulelor una faþã de alta, iar
6. ambalare-depozitare

punctele rugoase ale suprafeþelor se vor ºlefui.

Comprimatele, ca forme farmaceutice solide, sunt, de
În
aceastã etapã, particulele au atins o stare în care va fi
asemenea, influenþate de condiþiile ºi modul de ambalare

imposibilã o miºcare interreciprocã, în continuare, chiar

ºi depozitare. Condiþionarea primarã, ambalarea ºi depozi-
dacã
porozitatea este încã mare.
tarea trebuie sã asigure integritatea, stabilitatea ºi eficaci-
O
creºtere în continuare a forþei aplicate poate induce
tatea comprimatelor.

fragmentarea sau deformarea particulelor. Consecuti-

Se va evita depozitarea în condiþii ºi spaþii neadecvate.

vitatea acestor efecte sau preponderenþa lor va depinde de

Lumina ºi umiditatea, în special, sunt factori care produc
distrugerea comprimatelor ºi degradarea substanþelor
proprietãþile în parte, ale fiecãrui material implicat în
active.
procesul de comprimare, dar în toate cazurile, rezultatul
va
fi:
– o
descreºtere în continuare a porozitãþii ºi
5.2. Obiectivele formul\rii comprimatelor – o
creºtere a contactelor dintre particule.
Pentru a îndeplini criteriile de calitate, formularea com- •
deformarea particulelor în punctele de contact
primatelor are ca obiective urmãtoarele aspecte principale:
Prin aplicarea unei presiuni asupra materialului solid, va
– comprimarea amestecului de pulberi, granule sau pelete avea
loc deformarea sa, cu modificarea formei. Deformarea
ºi obþinerea unui compact solid, cu rezistenþã mecanicã este
elasticã, dacã va disp\rea dupã încetarea aplicãrii forþei,
adecvatã, numit comprimat sau tabletã; ºi
este plasticã, dacã deformarea nu dispare complet (fig. 14).
404 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 14. Elasticitatea ºi plasticitatea în masa de particule

solide, deformarea în timpul comprimãrii
(ARMSTRONG N.A. – 1982; AULTON M.E. –
2002)
– deformare elasticã; particulele revin la forma
lor iniþialã; coeziune pierdutã;
– deformare plastic\; particulele rãmân deformate;
coeziune reþinutã.

Forþa necesarã pentru a iniþia o deformare plasticã se Linia OA

este reprezentatã ca o linie punctatã, deoarece
numeºte limitã de tensiune (engl. yield tensile). Când aceastã
porþiune este datoratã recompactãrii, care nu este
particulele sunt foarte apropiate unele de altele ºi nu mai
constantã. În punctul A, deformarea elasticã devine domi-
existã spaþii goale care ar putea fi ocupate, forþa de com- nantã ºi
continuã pânã când cedarea stresului este atinsã în
primare creºte ºi are loc deformarea plasticã, în punctele punctul
B. În acest punct, deformarea comprimatului este
de contact; aceasta duce la creºterea suprafeþei de contact datoratã
deformaþiei plastice ºi fracturii fine. Acest proces
ºi la formarea unor suprafeþe potenþiale de legare. Frag- continuã
pânã în punctul C, în care forþa este înlãturatã ºi
mentarea determinã o creºtere în continuare a densitãþii. începe
decomprimarea. De la punctul C la D, are loc
În aceastã etapã, se produce o deformare elasticã ºi una
recuperarea elasticã a materialului. Dacã punctul D a fost
plasticã, procese independente de timp, dar dependente atins,
materialul a devenit plastic, deformat sau fracturat.
de mãrimea forþei aplicate. Se
considerã:
Comportamentul la compresie a unui material este, de – panta
AB = funcþie de deformare elasticã;
asemenea, reflectat prin proporþia în care forþa axialã (Fa) –
pantele BC ºi DE = funcþie de deformaþie plasticã ºi
este transmisã radial la pereþii matriþei (F r) pe parcursul
fracturare finã;
compresiunii ºi decompresiunii. Prin urmare, monito- –
pantele BC ºi CD = funcþie de recuperare elasticã;
rizarea raportului dintre aceste douã forþe pe parcursul –
liniile OC’ ºi OE = funcþie de deformare permanentã.
operaþiei complete de formare a comprimatului poate pune
la dispoziþie date valoroase referitoare la „profilul de Se
poate nota ca BC’ reprezintã un material foarte elastic,
comprimare”, care, dupã cum este arãtat în fig. 15, ia deoarece
se produce o micã deformaþie plasticã sau frac-
forma unei bucle de histerezã, caracteristicã pentru corpu- turare.
De asemenea, diferenþe mari între pantele CD ºi
rile ce nu sunt elastice. Mãrimea acesteia indicã gradul de DE sunt
specifice pentru structuri slabe sau nereuºite ale
elasticitate.
comprimatului.

Deformarea permanentã estimatã din aceste pante poate

ºi
date bune, referitoare la forþa de ejecþie.
elastici
studiatã curgerea plasticã în elemente de visco-
tate ºi s-a elaborat urmãtoarea ecuaþie: ln F1 = ln indica

Fo – kt; în care: A fost

forþa de compresie în regiunea viscoelasticã; zitate

timpul;

gradul de curgere plasticã. F =

Astfel, dacã se va reprezenta grafic logF `n funcþie t =

va fi necesarã calcularea pantei liniei astfel l =

de timp,
reprezentate, pentru a determina curgerea plasticã k. Mate-
Fig. 15. Profil de comprimare rialele
cu valori mai mari pentru k prezintã mai mult
(forþa axialã – forþa radialã) curgere
plasticã ºi tind sã formeze comprimate mai dure,
decât
acelea cu valorile pentru k mai mici. Totuºi, mãri-
Alte particularitãþi ale profilului de comprimare sunt mea
forþei aplicate poate fi dependentã de timp, de exemplu,
datele valoroase pe care le putem obþine referitor la rezis- gradul
de deformare este în funcþie de stresul aplicat ºi de
tenþa mecanicã a comprimatelor, nivelele adecvate de timpul
de presare, în cazul materialelor viscoelastice, cu
lubrifiere solicitate ºi tipul predominant de deformare.
deformãri viscoase. Comportarea la comprimare a unui
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE
{I COMPACTATE 405

material depinde de condiþiile forþei aplicate în timpul

Tabelul 6. Mecanisme de comprimare
comprimãrii, nu `n funcþie de relaþia deplasarea poansonului/
pentru particule dense ºi granule
timp. Însã multe substanþe au caracter viscos, pentru care
Particule dense Granule (Particule poroase)
viteza de deformare ºi proprietãþile comprimatelor sunt •
repoziþionarea • repoziþionarea granulelor
dependente de relaþia deplasarea poansonului/timp. Defor-
particulelor • deformarea permanentã a gra-
marea elasticã poate fi descrisã ca o densificare a parti- •
deformarea particulelor nulelor
culelor, datã de miºcarea micã a moleculelor dezordonate –
elasticã • densificarea granulelor
sau a ionilor, care formeazã particule. Deformarea plasticã
–
plasticã • frecarea granulelor
apare prin glisarea moleculelor de-a lungul planurilor de
–
viscoasã/visco-elasticã
alunecare în interiorul particulelor. Pentru un cristal real,
•
fragmentarea particulei • deformarea particulelor primare
planurile de alunecare sunt formate de defectele din cristal,
ca dislocaþii. Majoritatea pulberilor procesate nu constau
Deformarea ºi fragmentarea particulelor solide în timpul
numai din particule primare neporoase, ca granulele; de
comprimãrii depind de caracterele mecanice fundamen-
exemplu, se formeazã particule secundare poroase din tale ale
substanþelor active ca: elasticitatea ºi plasticitatea.
particule primare dense, mici. Acestea pot fi clasificate în În
cazul granulelor, ambele proprietãþi, atât proprietãþile
douã grupe: mecanice
ale particulelor primare, din care sunt formate
– modificãri fizice în granule, de exemplu: particule
granulele, cât ºi structura fizicã a granulelor, forma ºi
secundare;
porozitatea pot afecta mecanismele de comprimare.
– modificãri fizice în particulele primare din care sunt
formate granulele. II.
Evaluarea comportãrii la comprimare
Ultimele se referã la modificãrile dimensiunii parti- 1.
Parametrii evaluaþi
culelor primare, date de deformarea plasticã ºi elasticã ºi În
aceastã etapã, se evalueazã lucrul mecanic folosit pentru
de fragmentare. Acestea au mare importanþã pentru a studia
comportãrile particulelor la comprimare ºi meca-
duritatea comprimatelor. În cazul granulelor, la forþe de nismele
de comprimare implicate în procesul de reducere
comprimare mici, reducerea în volum a patului de granule a
volumului. Procedurile utilizate se aplicã pentru:
poate conduce la rearanjarea lor în interiorul matriþei –
caracterizarea comprimatelor ejectate;
maºinii de comprimat. Granulele au o porozitate datã de –
caracterizarea comprimãrii ºi, eventual, a decomprimãrii:
spaþiile intergranulare. De aceea, faza de rearanjare iniþialã Pentru
a caracteriza comprimatele ejectate, cele mai
are o importanþã limitatã pentru schimbarea totalã a volu-
importante proceduri sunt destinate inspecþiei ºi determi-
mului patului de granule. Cu creºterea forþei de com- nãrii
structurii porilor comprimatelor, ca:
primare, are loc o reducere mai mare a volumului patului –
mãrimea medie a porilor;
de granulare ºi impune schimbãri în structura granulelor. –
distribuþia mãrimii porilor;
Granulele se pot deforma elastic ºi permanent, dar se – aria
suprafeþei specifice a comprimatelor;
densificã ºi se reduce porozitatea intergranularã. Granulele – se
calculeazã raporturile între rezistenþele mecanice ale
devin astfel unitãþi coerente, cu formã ºi porozitate
comprimatelor, mãsurate în diferite direcþii.
modificate. Ele se pot rupe în unitãþi mai mici, prin
Procesele de compresie ºi decompresie sunt descrise pe
diferite mecanisme: baza
relaþiei dintre parametrii care derivã din aceste
– particulele primare pot fi scoase de pe suprafaþa granu- procese:
lelor ºi alunecã unele peste altele sau pe pereþii matriþei. 1. forþa
poansonului superior/presiune faþã de timpul de
Se produce mai mult o eroziune sau frecare, decât o
comprimare;
fracturã a granulelor; 2. forþa
poansonului inferior/presiune faþã de timpul de
– granulele pot fi fracturate într-un numãr mic de pãrþi;
comprimare;
se produce fragmentarea lor. 3. forþa
poansonului superior/presiune faþã de forþa poan-

sonului inferior/presiune;
Practic, s-a observat cã granulele nu sunt predispuse la 4. forþa
poansonului superior faþã de pereþi/matriþã;
fracturã în unitãþi mici, în timpul comprimãrii peste un 5. forþa
poansonului faþã de deplasarea poansonului (în
domeniu normal de aplicare a presiunii. Astfel, defor-
principal, a poansonului superior);
marea permanentã ºi densificarea sunt dominante. Între 6.
volumul comprimatului faþã de presiunea poansonului
granulele neregulate, rugoase pot apãrea fenomene de
superior/forþã;
frecare. Deformarea ºi densificarea apar din repoziþio- 7.
porozitatea comprimatului faþã de presiunea/forþa
narea particulelor primare în interiorul granulelor; acest
poansonului superior.
proces implicã un flux intern al particulelor primare.

Parametrul 1 se utilizeazã at^t pentru a caracteriza o com-

Granulele deformate sunt caracterizate prin gradul ºi
primare
obiºnuitã, cât ºi la aplicarea unor forþe prelungite.
modul de deformare.

Parametrul 2 este utilizat, în primul rând, pentru a

Gradul de deformare se referã la unele modificãri descrie
faza de ejecþie a comprimatului.
cantitative în forma granulelor.
Modul de deformare se referã la tipul de modificare a 2.
Controlul comprimatelor
formei, ca: lãþimea granulelor sau forme mai complicate
Comprimatele intacte sunt controlate prin microscopie
spre granule neregulate.
electronicã de baleiaj (engl. Scanning Electron Microscopy,
Transformãrile care se produc în patul de particule, abrev.
SEM), care indicã modificãrile în proprietãþile
comparativ cu cel de granule, sunt redate în tabelul 6. fizice
ale particulelor în timpul comprimãrii ca:
406 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

– fragmentarea în particule mici;

comprimate cu rezistenþã mecanicã înaltã, ariile E 1 ºi E3
– schimbãri permanente ale formei particulelor date de pot fi
pe cât este posibil de mici.
deformare;
– formarea de crãpãturi în interiorul particulelor;
– informaþii privind poziþia relativã a particulelor în inte-
riorul comprimatelor;
– structura porilor interparticulari;
– controlul suprafeþei fracturate a comprimatelor, prin
care se pot evalua cãile de rupere a comprimatului în
timpul testului de rezistenþã: de exemplu, în jurul sau
prin particule.
De asemenea, este observatã fragmentarea particulelor
în timpul compresiei, prin analiza mãrimii ºi distribuþiei
mãrimii particulelor obþinute prin dezagregarea compri-
matelor:
– dezagregarea se poate produce simultan cu dezintegrarea
comprimatului în lichid sau poate fi produsã mecanic;
– studiile asupra particulelor dezagregate aratã dacã pro-
cedeul de compresie reduce efectiv mãrimea particulelor,
având ca rezultat o largã distribuþie a mãrimii particu-
lelor coerente în interiorul comprimatelor.
Fig. 16. Relaþia între forþa poansonului superior
3. Structura porilor ºi aria suprafeþelor specifice a com- ºi
deplasarea poansonului superior în timpul comprimãrii
primatelor. Mãsurarea caracteristicilor structurii porilor
ºi decomprimãrii unei pulberi
comprimatelor este una dintre cele mai importante cãi pentru
(ALDERBORN G. – 1996; AULTON M.E. – 2002)
studiul evoluþiei structurii materialelor în timpul compri-
I. comprimare; II. lucru mecanic de compactare;
mãrii. Aria suprafeþei comprimatelor se mãsoarã prin III.
decomprimare; IV. lucru mecanic regenerat în timpul
permiabilitatea de gaze sau absorbþie-desorbþie de gaze.
decomprimãrii
Fragmentarea este un proces de reducere a mãrimii ºi ea
Curbele forþã – deplasare au fost utilizate pentru:
poate fi evaluatã prin mãsurarea ariei suprafeþei specifice – a
determina capacitatea pulberilor cu proprietãþi elastice
a particulelor solide, înainte ºi dupã compactare sau chiar de a
forma comprimate;
în timpul procesului. –
studierea condiþiilor de energie utilizat\ în timpul com-
Dintre toate procedeele, se utilizeazã mãsurarea ariei
pactãrii pulberilor, prin analiza termodinamicã a pro-
suprafeþei externe prin permeametria aerului. Aceasta
cesului de comprimare. Energia aplicatã asupra pulberii
presupune formarea de comprimate, la diferite presiuni poate
fi calculatã din aria de sub curba forþã – deplasare.
aplicate, la care se mãsoarã aria suprafeþei specifice.

Mãsurarea forþelor aplicate la comprimare ºi deplasa-

Relaþia între aria suprafeþei comprimatelor ºi presiunile
mentul
poansoanelor permite sã se calculeze lucrul mecanic
aplicate depinde de aria suprafeþei originale a pulberii.
poansonu
la comprimare. Deosebim lucrul mecanic efectuat l
Dacã mãrimea particulelor originale a fost micã, aria superior
(Ws),
care poate fi calculat conform suprafeþei comprimatelor efectuat
creºte mult cu presiunea

ecuaþiei: de
aplicatã. Orice schimbãri în mãrimea particulei
afecteazã DS max
deformarea mecanicã a patului de pulbere.
În cazul granulelor, ca particule poroase, existã

douã Ws =

ò F dD ;

s s în care:

tipuri de pori, ce dau o porozitate intragranularã ºi alta

Ds max. = deplasamentul maxim al poansonului superior;

intergranularã, care sunt greu de distins [i evaluat. Totuºi, FS
= forþa aplicatã de poansonul superior;
porozitatea intragranularã constituie o porþiune importantã DS
= deplasamentul poansonului superior.
a porozitãþii comprimatului format din granule. De aceea,

Lucrul mecanic efectuat de poansonul inferior (Wi)

pentru a caracteriza comportarea la comprimare a gra- poate
fi calculat dupã ecuaþia:
nulelor, se utilizeazã mãsurarea permeabilitãþii aerului.
Se DS max
mãsoarã coeficientul de permeabilitate `n funcþie de pre-
siunea aplicatã. Astfel, se poate evalua structura porilor

Wi =

ò F dD

;0

i s în care:

comprimatelor, în funcþie de presiunea aplicatã, care reflectã Fi

= forþa aplicatã de poansonul inferior.
comportarea la deformare ºi densificarea granulelor în

Lucrul mecanic de expansiune (Wexp), ca rezultat al

timpul comprimãrii.
recuperãrii elastice în timpul decompresiei, poate fi
4. Profiluri deplasare-forþã: pentru a arãta comportarea
calculat din relaþia:
la comprimare a pulberilor ºi pentru a prevedea capacitatea
DS ( Fs = 0 )

lor de a forma comprimate, se utilizeazã relaþia între

forþa Wexp =

ò F dD
s s

poansonului superior ºi deplasarea poansonului superior

0

în timpul comprimãrii. Aceste date pot fi observate din Lucrul

mecanic de frecare (Wr) se defineºte ca diferenþa
fig. 16, în care este redatã curba deplasare-forþã, ce poate dintre
Ws ºi Wi. Lucrul mecanic net aparent poate fi
fi divizatã în trei regiuni: E1, E2, E3. Dacã pulberea poate calculat
din relaþia:
fi procesatã bine în operaþia de comprimare ºi conduce la
WNA = Wi – Wexp
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE
{I COMPACTATE 407

Un parametru utilizat pentru stabilirea balanþei ener-

Mulþi dintre cercetãtorii implicaþi în construcþia preselor
getice în timpul ciclului de comprimare este procentul de de
comprimat s-au concentrat asupra relaþiilor dintre forþa
plasticitate, definit de De BLAEY ºi calculat conform
aplicatã la presare (Fa) ºi porozitatea (E) masei supusã
relaþiei:
presãrii.
WNA
% P1 =
Ecuaþia HECKEL
WNA + Wexp
HECKEL a sugerat cã existã o corelaþie între gradul de
Când se reprezintã grafic relaþia forþã – deplasament,
duritate ºi o constantã determinatã empiric – K; aceasta
aria de sub curbã reprezintã lucrul mecanic. În practicã, este
o mãsurã a capacitãþii unui comprimat de a se deforma.
datele despre comprimare/decomprimare au forma pre- El a
dovedit cã valoarea K este invers proporþionalã cu
zentatã în fig. 17. Aria de sub linia ascendentã reprezintã
rezistenþa. Ulterior, el a derivat o ecuaþie ce exprimã relaþia
lucrul mecanic efectuat asupra masei comprimate pe par-
dintre densitatea unui comprimat ºi forþa de compresie
cursul compactãrii, în timp ce aria de sub linia de lucru
aplicatã. Aceastã relaþie este bazatã pe presupunerea cã
real efectuat asupra poansonului de cãtre comprimat, ca
descreºterea spaþiilor libere ale unui comprimat ºi densi-
rezultat al recuperãrii elastice la decompresia acestuia.
ficarea produsului decurg într-un proces de ordinul întâi:
La maºinile de comprimat cu excentric o subdiviziune
dD/dP = K (1-D); în care:
ulterioarã a lucrului mecanic poate fi realizatã, þinând D
= densitate relativã;
seama de forþa transmisã poansonului inferior pe parcursul P
= presiunea;
comprimãrii. Aceasta va fi mai micã decât aceea înregis- (1
– D) = fracþia porilor (porozitatea = E).
tratã la poansonul superior, din cauza efectelor de fricþiune
Prin integrarea ºi rearanjarea acestei ecuaþii, se poate
cu pereþii matriþei.
obþine urmãtoarea relaþie liniarã:
ln
(1/1-D) = KP + A, sau ln (1/E) = KP + A; în care:
E
= porozitatea;
K
= constanta;
A
= este o mãsurã a reorganizãrii particulelor;
P
= presiunea aplicatã.

Ecuaþia se poate stabili prin mãsurarea forþei de com-

primare F la formarea unui compact cilindric cu diametrul

D,
pentru care se aflã presiunea P:
4F

P=

pD 2

Valoarea porozitãþii E se poate afla din relaþia:

æ 4 w ö÷

E = 100ç 1 - în care:

ç rt pD2H ÷ø

è
W
= masa comprimatului;
r
= densitatea adevãratã;
H
= grosimea comprimatului.

Prezentarea datelor în forma diagramei ATHY-HECKEL

aºa
cum este ilustratã în fig. 18 faciliteazã evaluarea pro-
Fig. 17. Diagrama curbelor tipice raportului de forþã –

porþiilor relative ale fracturilor fine ºi deformaþiilor plas-

deplasament
tice
prezente.
Wr – lucrul mecanic efectuat la înlãturarea frecãrii cu peretele
Setul de curbe din cadrul fiecãrei diagrame reprezintã
matriþei; WNA – lucrul mecanic net aparent efectuat la formarea
comprimatului prin compactare; Wexp – lucrul mecanic efectuat

aceeaºi formulare, cu descreºterea fracþiilor mãrimii

la recuperarea elasticã în timpul decomprimãrii
particulelor. Dacã curbele rãmân distincte, individuale, ca
în
fig. 18.a, se poate afirma cã deformaþia plasticã este meca-
Energia de compactare este utilizatã pentru a învinge
nismul predominant, deoarece toate formulãrile au suficient
frecarea între particule, pentru deformarea particulelor – timp
de rearanjare (deformaþia plasticã este un proces depen-
permanentã sau reversibilã – ºi pentru a crea noi suprafeþe dent
de timp). În fig. 18.b este prezentatã comportarea
de particule prin fragmentare. Energia termicã eliberatã unui
material, care se deformeazã iniþial prin fracturare
în timpul compactãrii poate fi evaluatã prin calorimetrie.
finã. În acest caz, distribuþia iniþialã a dimensiunilor
Energia eliberatã în timpul comprimãrii este rezultatul
particulelor este rapid distrusã ºi curbele devin suprapuse.
deformãrii particulelor ºi, dacã deformarea este compactã,
Compresibilitatea pulberilor este caracterizatã de relaþia
energia caloricã este utilizatã pentru formarea legãturilor
densitate – presiune de compresie, conform diagramei
între particule.
HECKEL. Ecuaþia atribuitã este urmãtoarea:
5. Profiluri presiune aplicatã – volumul comprimatului
1 KP
Mãsurarea forþelor de la poansoane ºi matriþã ºi, de
log = + A ; în care:

1 - rrel 2,303
asemenea, relativa deplasare a poansoanelor asigurã date
care, fiind procesate ºi interpretate corect, pot facilita evalua-
rrel = densitatea relativã;
rea a mai multor parametri ai procesului de comprimare. P
= este presiunea de compresie, K ºi A sunt constante.
408 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 18. Curbele ATHY-

HECKEL
tip „a” – material carte suportã o deformare plasticã; tip „b”
– material care suportã iniþial o fragmentare.

Informaþia despre gradul de comprimare sau presiunea

necesarã pentru a produce deformarea unui solid ºi natura
deformaþiei (deformaþie plasticã sau rupere cu sfãrâmare)
poate fi obþinutã din diagrama HECKEL.
Folosind ecuaþia HECKEL se pot stabili mecanismele
de deformare, predominante pentru materialul de cercetat.
Pentru unele materiale solide (celuloza microcristalinã),
este necesarã o presiune medie de deformare plasticã, însã
pentru alte materiale dure (lactoza, fosfatul dicalcic), care
sunt supuse la o fragmentare intensã, sunt necesare valori
ridicate ale presiunii pentru comprimare numitã ºi presiune-
-limitã (engl. yield pressure, yield stress), notatã cu Py:
ln(1/E) = (P/P y) + A
Presiunea-limitã este definitã ca forþa la care se iniþiazã
deformarea plasticã a particulelor. Pentru a putea utiliza
Fig. 19. Profil HECKEL tipic al unei pulberi în timpul
presiunea-limitã HECKEL ca parametru de caracterizare
comprimãrii ºi decomprimãrii
a substanþelor este necesarã standardizarea condiþiilor
(DUBERG M., 1986; AULTON M.E.-2002)
experimentale privind dimensiunile comprimatului ºi
Faza I. Curba iniþialã care sugereazã fragmentarea ºi
viteza de compactare.
repoziþionarea
Un profil tipic HECKEL pe care-l prezintã o pulbere în
Faza II. Relaþie liniarã în funcþie de presiunea aplicatã

Faza III. Creºterea porozitãþii comprimatului în timpul

timpul comprimãrii ºi decomprimãrii este redat în fig. 19.
decomprimãrii
În faza II, se poate mãsura presiunea-limitã Py ºi în

Ecuaþia lui HECKEL este validã pentru particule non-

faza III, elasticitatea particulei.
-
poroase. Pentru particulele poroase, ca granulele ºi pele-
Sensibilitatea vitezei de deformare tele,
ea este neadecvatã; pentru acestea se aplicã ecuaþia
Presiunea-limitã HECKEL poate fi utilizatã pentru
KAWAKITA.
evaluarea raportului: proprietãþile de deformare a
Ecuaþia KAWAKITA se referã la comprimarea pulberii
particulelor în funcþie de timp, în timpul comprimãrii, într-un
spaþiu dat; se considerã sistemul în echilibru în
prin compararea valorilor lui Py la diferite viteze ale toate
etapele, aºa încât produsul în termeni de presiune ºi
poansoanelor. volum
este constant:
 D. ROBERTS ºi C. ROWE (1985) au propus termenul
P/C = (1/ab) + (P/a); în care:
de sensibilitate vitezei de deformare (engl. strain-rate sen- P =
presiunea aplicatã;
sitivity, abrev. SRS), ca o caracteristicã dependentã de C =
gradul de reducere a volumului;
timp, a unei pulberi: a, b
= constante.
SRS = (Py'-Py")/Py"; în care:

Gradul de reducere a volumului depinde de înãlþimea

Py' = presiunea limitã, la o vitezã înaltã a poansonului;
iniþialã a coloanei de pulbere (ho) ºi înãlþimea (hp) coloanei
Py" = presiunea limitã, la o vitezã micã a poansonului
(compactului) de pulbere la presiunea aplicatã P (hp).
[i este mai micã decât Py', aºa încât SRS este pozitiv.
C = (ho – hp)/ho
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE
{I COMPACTATE 409

III. Evaluarea frecãrii de pereþii matriþei în timpul com-

primãrii
Frecarea reprezintã o problemã importantã în procesul
comprimãrii. În principal, se studiazã ºi se evalueazã
frecarea care se produce între pulbere sau comprimat ºi
pereþii matriþei, at^t în timpul comprimãrii, cât ºi al eli-
minãrii comprimatului din matriþã.
Cea mai simplã maºinã de comprimat este maºina cu
excentric – o singurã presã, cu un singur piston de presare –
poansonul superior, mobil, ºi poansonul inferior, staþionar.
Forþa de presare este aplicatã de poansonul superior,
transmisã axial poansonului inferior ºi lateral în matriþã.
Pentru eliminarea comprimatului, este necesar ca poan-
sonul inferior sã aplice o forþã de ejecþie. Profilurile for-
þelor aplicate în timpul comprimãrii pot avea aspectul ca
în fig. 20.

Fig. 21. Ansamblu de forþe implicate în procesul de

comprimare la o maºinã de comprimat cu excentric

1.
poansonul superior; 2. camera de comprimare; 3. matriþa;
4.
poansonul inferior; FS – forþa aplicatã de poansonul

superior; Fi – forþa transmisã de poansonul inferior; Fm – forþa

exercitatã de matriþã; Fe – forþa aplicatã la evacuarea

comprimatului; Fr – forþa de rezistenþã la frecare; D – diametrul

camerei de compresie; L – distanþa dintre poansoane

Se
observã cã transmisia forþei de la poansonul superior
la
poansonul inferior depinde de frecarea dintre pulbere ºi
Fig. 20. Semnale forþã-timp (ale pistoanelor ºi matriþei)
pereþii matriþei.
în timpul comprimãrii (ALDERBORN G. – 2002)
Pentru a mãsura frecarea cu pereþii matriþei, în timpul
Fs = forþa poansonului superior;
comprimãrii se determinã:
Fi = forþa poansonului inferior;
1.
diferenþe în transmiterea forþei: forþa poansonului
Fm = forþa pereþilor matriþei.

superior Ps ºi a poansonului inferior Pi;

În procesul de comprimare, sunt implicate o serie de
Relaþia între forþele aplicate la comprimare este redatã
forþe, care contribuie la compactarea granulatului, obþi- de
ecuaþia:
nerea comprimatului ºi expulzarea lui din matriþã (fig. 21).
FS = F i + F r
Forþa principalã este exercitatã de poansonul superior (FS),
Forþa de frecare între comprimat ºi peretele matriþei (Fr)
de a cãrei mãrime, în mare mãsurã, va depinde rezistenþa

poate fi exprimatã ca diferenþa dintre FS ºi Fi. Aceastã

mecanicã a comprimatului. Poansonul inferior opune o

diferenþã poate fi obþinutã substituind Fi în funcþie de FS ºi

rezistenþã forþei aplicate de poansonul superior, care este

calculatã dupã ecuaþia:

transmisã materialului (Fi). Dupã formarea comprimatului
ºi înlãturarea poansonului superior, poansonul inferior
æ - KL

Fr = Fs çç1 - e D ÷÷
aplicã o forþã (Fe) asupra comprimatului pentru evacuarea
è ø
lui ºi înlãturarea forþei de frecare (Fr) dintre comprimat ºi
peretele matriþei. Pentru a micºora aceastã forþã, se
Din aceastã ecuaþie, se observã cã Fr depinde atât de
recurge la adãugarea lubrifianþilor.
forþa aplicatã, de dimensiunile comprimatului, cât ºi de
Astfel, când poansonul superior coboarã ºi stabileºte
parametrii caracteristici formulãrii.
contactul cu patul de pulbere din matriþã, forþa aplicatã
2. raportul dintre forþele celor douã poansoane: raportul
creºte cu timpul de comprimare ºi ajunge la o valoare maximã,
între forþa poansonului inferior ºi forþa poansonului superior.
apoi scade la zero, în timpul fazei de decomprimare.
Pentru a obþine un parametru independent de forþa
Paralele cu forþa aplicatã de poansonul superior, intervin
aplicatã la comprimare, s-a propus coeficientul de lubri-
ºi alte forþe mai mici (Fi, Fe, Fr).
fiere (R), denumit ºi valoare R, care reprezintã raportul
Factorii care influenþeazã forþa aplicatã de poansonul
dintre Fi ºi FS ºi poate fi calculat din ecuaþia:
superior sunt redaþi de ecuaþia:
- KL

Fi
Fs = Fie (KL/D); în care:
R =e D

Fs
Fs = forþa aplicatã de poansonul superior;
Fi = forþa aplicatã de poansonul inferior;
Valoarea lui R pentru o lubrifiere optimã este conside-
L = lungimea (înãlþimea) coloanei de pulbere din matriþã; ratã
= 8. Valori mai mici indicã probleme de formulare
D = diametrul coloanei de pulbere din matriþã;
referitor la calitatea ºi cantitatea lubrifiantului. Valoarea
K = constanta funcþie de coeficientul de frecare între particule
maximã pentru R este de 0,95, valoare obþinutã cu lubri-
ºi pereþii matriþei.
fianþii pe bazã de stearaþi.
410 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

O metodã alternativã de mãsurare a acþiunii lubrifian- între

comprimat ºi pereþii matriþei. Aceasta este adevãrat
tului este mãsurarea forþei necesare pentru expulzarea în
cazul maºinilor de comprimat cu excentric, dar la
comprimatului din matriþã dupã ce forþa de compresie este
maºinile rotative, ambele poansoane se miºcã ºi exercitã o
îndepãrtatã. Aceasta, de asemenea, poate fi obþinutã din forþã
asupra pulberii.
fig. 21. 4.
forþa de ejecþie maximã. Eliminarea comprimatului
3. distribuþia presiunii de comprimare în interiorul se
datoreaz\ creºterii forþei poansonului inferior, numitã
coloanei de pulbere. Diferite nivele de presiune, dezvoltate forþã
de ejecþie; ea este funcþie de forþa pereþilor laterali
în timpul comprimãrii, sunt redate în fig. 22. ai
matriþei, dar ºi de frecarea de la interfaþa comprimatului
La maºina de comprimat cu excentric, forþa este aplicatã ºi
pereþii matriþei. Forþa maximã de ejecþie este utilizatã
prin intermediul poansonului superior care coboarã în pentru
a mãsura frecarea între comprimat ºi pereþii
matriþã, în timp ce poansonul inferior este imobil ºi va
matriþei.
primi forþa transmisã prin masa de pulbere. Distribuþia 5.
coeficientul de frecare în timpul ejecþiei. Acest factor
forþei prin masa de pulbere a fost investigatã de TRAIN notat
cu m este dat de raportul dintre forþa de ejecþie (Fe)
(1957), care a stabilit cã diminuarea forþei nu se produce ºi
forþa pereþilor matriþei (Fm), la începutul fazei de
uniform când se transmite prin masa de pulbere, dar
eliminare a comprimatului:
formeazã un model mult mai complex, datorat faptulului
Fe

m=
cã forþa este transmisã ºi reflectatã de cãtre pereþii matriþei.
Fm
O particularitate importantã reprezintã zonele de forþã
înaltã la periferie, în apropierea poansonului ce se depla-
5.2.1.2. Procesul de compactare
seazã ºi mult mai joasã în masa de pulbere pe axa verticalã. Al
doilea proces fizic, care urmeazã dupã procesul de
Pe de altã parte, zonele cu forþã mai scãzutã se produc pe
comprimare, ce contribuie la formarea comprimatului este
aceeaºi axã, dar mult mai apropiate de poansonul ce se
procesul de compactare. Acesta este definit de capacitatea
miºcã (fig. 22).
materialului (pulbere, granule, pelete) de a fi presate
într-
un compact solid, cu rezistenþã mecanicã adecvatã.
S-a
descris anterior cã procesul de compactare este format
din
douã etape:
1.
reorganizarea particulelor solide;
2.
deformarea particulelor solide, în punctele de contact,
 cu
o eventualã fragmentare.

Procesul de compactare care urmeazã în continuare este

constituit din trei etape caracteristice:

3.
legarea particulelor solide în comprimate;
4.
deformarea corpului solid, compactibilitatea pulberilor
ºi
rezistenþa comprimatelor;
5.
ejecþia comprimatului: modificãri ale rezistenþei com-

primatului, postcompactare.

Transformarea materialului solid în comprimate este un

proces
fizic de legare interparticular, care are ca rezultat
Fig. 22. Distribuirea presiunii în masa de particule.
creºterea forþei ansamblului de particule.
Cifrele sunt indicate în N mm–2 (AULTON M.E. – 2002) În
urma procesului de comprimare, care are douã etape,
Consecinþele acestui fapt asupra rezistenþei mecanice a ce au
fost descrise anterior, are loc micºorarea patului de
comprimatelor pot fi semnificative. Deformaþia particu-
pulbere ºi se creeazã noi suprafeþe de contact, care vor
lelor, elasticã sau plasticã, va fi proporþionalã cu forþa adera
între ele. Prezenþa unor contaminanþi sau a unui
aplicatã ºi aceastã deformaþie se produce înainte de for- film
adsorbit pe suprafaþa particulelor vor împiedica pro-
marea legãturilor între particule de care depinde integri- cesul
de legare a acestora.
tatea comprimatelor. Astfel, porozitatea unui comprimat Sub
acþiunea presiunii, materialul este supus unor forþe
ºi deci duritatea lui vor varia în interiorul comprimatului
diametral opuse, dirijate de la exterior cãtre interior, în
ºi cele mai vulnerabile puncte vor fi acelea care primesc urma
cãrora amestecul se micºoreazã în volum. Supra-
forþele cele mai mici, cum ar fi pe suprafaþa comprimatului feþele
nou create prin fragmentare se vor suda în punctele
în aproprierea poansonului staþionar ºi pe axa centralã de
contact, în principal, prin intermediul forþelor de
lângã poansonul deplasabil.
atracþie molecularã ºi vor alc\tui un compact, de forma
Distribuirea presiunii este asociatã cu variaþia porozi-
matriþei în care s-a efectuat comprimarea (fig. 23).
tãþii, mãrimea porilor ºi forþa din interiorul comprimatelor. În
prima etapã, amestecul de pulberi urmeazã o con-
Dupã ce poansonul superior se ridicã, forþa sa scade la
solidare uºoarã (liberã), în continuare, sub influenþa pre-
zero, comprimatul este poziþionat în matriþã în contact cu siunii
are loc o consolidare mai compactã, în urma cãreia
poansonul inferior ºi pereþii matriþei.
particulele capãtã un grad mai eficient de împachetare.
Asupra comprimatului acþioneazã douã forþe: aceea a A doua
etapã a procesului de compactare este procesul de
poansonului inferior ºi forþa pereþilor matriþei. Mãrimea
deformare elasticã sau reversibilã. Dacã forþa aplicatã pe
acestor forþe depinde de caracterele mecanice ale particulei
parcursul acestei faze este îndepãrtatã, atunci pulberea îºi
formate în interiorul comprimatului ºi de frecarea la interfaþa
recapãtã complet starea eficientã de compactare. Pentru
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE
{I COMPACTATE 411

Fig. 23. Etapele procesului de compactare a

pulberilor (RUDNIC E.M. – 2005)
1. consolidare uºoarã a pulberii; 2. consolidare compactã a pulberii; 3.
deformare elasticã; 4. deformare plasticã; 5. formarea
de rupturi fragile în stratul comprimatului

majoritatea pulberilor de substanþe medicamentoase, se

produce când sunt amestecate douã solide ºi la interfaþa
aceastã fazã este foarte scurtã în timp ºi este foarte dificil lor se
formeazã o fazã solidã continuã. În acest caz, este
de identificat cu dispozitivele maºinilor de comprimat. necesar
ca moleculele aflate în stare solidã sã fie mobile,
A treia etapã de compactare este cea mai criticã, în în
timpul procesului de comprimare. O mobilitate mole-
etapa de formare a comprimatului. Dacã este aplicatã o cularã
mare poate ap\rea prin topire sau prin tranziþia
forþã mai mare asupra pulberii, are loc formarea de rupturi unei
faze solide amorfe în stare sticloasã-elasticã.
fragile în stratul comprimatului. Dacã forþa este aplicatã
Legarea mecanicã (engl. mechanical interlocking) se
foarte rapid, atunci pe durata relaxãrii de tensiune are loc obþine
când legarea se produce prin prindere interparti-
ºi ruperea legãturilor între particule. ~n continuare descriem cularã.
În acest mecanism de legare, este necesar ca parti-
etapele 3, 4 [i 5. culele
solide sã prezinte o formã atipicã: ace, particule
3. Legarea particulelor solide în comprimate
neregulate sau rugoase.
Natura legãturilor care se pot produce între particule în
Principalul mecanism de legare între particule, pentru
procesul de compactare este diferitã. Aceste legãturi pot fi
comprimatele cu o porozitate de 5-30% este de legare
sistematizate în cinci grupe, dupã clasificarea lui RUMPF: prin
adsorbþie.
a. punþi solide; În
cazul particulelor substanþelor amorfe sau cu punct
b. punþi de lichide (forþe capilare ºi forþe ale tensiunii de
topire scãzut, se pot forma ºi punþi solide. Dacã parti-
superficiale); culele
au o porozitate micã, ele pot fuziona împreunã
c. punþi de aglutinanþi (aglutinanþi viscoºi ºi straturi de într-un
grad mare.
adsorbþie); Pentru
granule, formate din particule secundare care, la
d. forþe electrostatice ºi forþe intermoleculare; rândul
lor, se obþin din agregarea de particule primare,
e. legare mecanicã. atunci
când sunt supuse operaþiei de compactare, legãturile
În procesul de compactare a pulberilor, intervin, în se vor
forma între suprafeþele granulelor adiacente. Dacã
principal, douã tipuri de legãturi:
granulele nu conþin un aglutinant, în timpul compactãrii,
– forþe intermoleculare; legarea
particulelor se va produce prin forþe de legãturã
– formarea de punþi solide;
intermoleculare, între suprafeþele care vin în contact intim
– este posibilã ºi legarea mecanicã, dar aceasta este un tip ºi nu
prin fuziune între suprafeþele adiacente, ca mai sus.
de legãturã cu importanþã micã. Dar
cel mai frecvent, granulele conþin un aglutinant ºi
Legãtura particulelor prin forþe intermoleculare este acesta
are rolul principal în formarea legãturilor intergra-
numitã ºi legare prin adsorbþie (engl. adsorbtion bonding). nulare.
Se formeazã punþi de aglutinant între suprafeþele
Legãturile se formeazã când douã suprafeþe solide sunt
granulelor, care aderã una de alta. Aceste legãturi se pot
aduse în contact intim ºi se adsorb una pe alta. Printre forma
prin înmuierea sau topirea straturilor de aglutinant
forþele intermoleculare, forþele de dispersare reprezintã în
timpul fazei de comprimare.
cel mai important mecanism de legare; acestea acþioneazã
Legãturile de adsorbþie (forþe intermoleculare) în care
în mediu gazos sau lichid ambiant, în vid, la o distanþã de intervin
aglutinanþii pot fi de trei categorii:
separare între suprafeþe de 10-100 nm. –
aglutinant-aglutinant;
Legarea prin formarea de punþi solide, cunoscutã ºi ca –
aglutinant-substrat;
teoria difuziei de legare (engl. diffusion theory of bonding) –
substrat-substrat.
412 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

În cazul legãturilor de adsorbþie între granulele unui

comprimat, localizarea fisurilor, în timpul fracturãrii
comprimatului, poate varia.
Astfel, fracturile apar, în principal, prin:
– punþile de aglutinant între particule;
– la interfaþa între aglutinant ºi particulele substratului.
Localizarea fisurãrilor se datoreazã forþelor relative de
coeziune (punþi de aglutinant) ºi adeziune (aglutinant-
-interfaþa substratului) care acþioneazã în interiorul gra-
nulelor. Acestea pot afecta geometria suprafeþei parti-
culelor substratului.
4. Deformarea corpului solid. Compactibilitatea pulbe-
rilor ºi rezistenþa comprimatului.
Capacitatea pulberii de a forma un comprimat compact,
coerent este definitã ca proces de compactibilitate. Pulberile
cu o compactibilitate mare au tendinþa de a forma
comprimate cu rezistenþã mecanicã înaltã la fracturare ºi
fãrã tendinþa de decapare sau laminare (fig. 24).

Fig.
25. Influenþa forþei diametrale de rupere asupra

comprimatelor presate la diferite valori (REES J.E. – 1970)

F –
forþa diametralã de rupere (kg); Mp – miºcarea

pistonului cm/min

În
astfel de cazuri, forþa necesarã pentru ruperea com-

primatului este evaluatã ca forþa diametralã, (dt), care se

calculeazã cu formula:
Fig. 24. Defecte ale comprimatelor
(ALDERBORN G. – 2002)
2F ; în care:

st =

pDH
a. comprimat intact; b. decapare; c. laminare
Rezistenþa mecanicã a comprimatelor se datoreazã la st=
rezistenþa la rupere;
F =
forþa aplicatã pentru ruperea comprimatului;
douã procese fizice produse în timpul comprimãrii:
D =
diametrul comprimatului;
– formarea legãturilor între particule; H =
înãlþimea, grosimea comprimatului.
– reducerea porozitãþii, care are ca rezultat o mãrire a
Ideal,
comprimatul se fisureazã de-a lungul diametrului,
densitãþii comprimatului.
În
cu forþa de compresie aplicatã, cu o singurã literatur
ã au fost descriºi diferiþi termeni ca: rezis- fracturã, în paralel
douã pãrþi cu mãrime apropiatã (fig. 26); în
tenþa la fracturã (ENDICOTT C.I. – 1961), rezistenþa la acest
caz, se înregistreazã forþa de fracturare.
zdrobire (BROOK D.B. – 1968), flexiune sau rezistenþa la
spargere (DAVID S.T. – 1974), duritate (McCALLUM A. –
1955), friabilitate (NUTTER-SMUTH A. – 1949).
În funcþie de natura forþelor la care sunt supuse com-
primatele: compresie, tracþiune, forfecare, rostogolire,
abraziune etc., se definesc ºi se determinã în principal:
1. rezistenþa la rupere;
2. rezistenþa la uzurã, abraziune, numitã ºi friabilitate.
Rezistenþa la rupere (engl. fracture resistence, fracture
force, failure force or tensile strength) este definitã ca
rezistenþa pe care o opune comprimatul (datoritã forþelor
de coeziune) unor forþe de solicitare externe, care acþio-
neazã prin sarcini de rupere; este notatã cu dt ºi se
Fig.
26. Schema rezistenþei la rupere (st) a comprimatului
exprimã în newtoni (N). Direcþia în care se exercitã pre-

sub influenþa forþei diametrale aplicate

siunea, forþa, este radialã: comprimatul este presat pe
pãrþile laterale, diametral opuse. În
practicã, se produc fracturi mai complicate decât acelea
BROOK D.B. descrie rezistenþa la rupere ca „forþa de obþinute
în timpul comprimãrii diametrale (fig. 27).
comprimare aplicatã diametral asupra comprimatului pânã Forþa
necesarã pentru a fractura comprimatul este ade-
la rupere”. seori
numitã greºit ºi rezistenþã la sfãr^mare sau la
În general, forþa este aplicatã la 90 °C faþã de lungimea zdrobire
(engl. crushing strength or breaking strength).
axei (fig. 25). Acest
tip de forþã, aplicat asupra grosimii comprimatului
414 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Dacã în timpul comprimãrii, se produce fisurarea, de

Pentru a determina practic factorul intensitãþii de stres
exemplu, în faze de ejecþie a comprimatului, aceasta poate critic
se procedeazã ca la formarea de compacte, în care
afecta forþa evaluatã. apar
semne, se aplicã presiuni ºi se iniþiazã ruperea la
Ruperea ºi decaparea sunt procese fizice care se pot aceste
semne. Se determinã forþa necesarã ruperii com-
produce la presiuni de compactare înalte. Prin determi-
pactului ºi apoi se calculeazã factorul intensitãþii stresului.
narea rezistenþei la rupere a unui comprimat, prin apli- Cu
valorile obþinute, se construiesc grafice, în care se
carea forþei în direcþie axialã, se observã o fisurare a com-
stabilesc relaþii între diferite valori ale forþei de stres la
primatului ºi o reducere a rezistenþei sale, ca urmare a
porozitãþi variate.
reducerii forþei interne de rezistenþã la fracturare axialã.
Pentru diferite pulberi, au fost descriºi indicatorii de
O alternativã a reprezentãrii compactibilitãþii pulberilor
compactibilitate, care sunt aplicaþi în timpul etapei de
este relaþia între rezistenþa ºi porozitatea comprimatelor ºi
dezvoltare farmaceuticã a unei noi formulãri de comprimate:
respectiv între rezistenþa comprimatului ºi lucrul mecanic –
evaluarea compactibilitãþii unor cantitãþi mici de
necesar, efectuat de poansoane în timpul comprimãrii.
particule;
Compacþia este un proces fizic de legare a particulelor, –
selecþia de substanþe active în studiile de preformulare
de exemplu, forþa este datã de legãturile formate de pe
baza performanþei tehnice;
joncþiunile dintre particule sau dintre locurile de contact, –
detectarea variaþiei loturilor de materii prime – substanþe
în timpul procesului de comprimare.
active ºi excipienþi;
S-a constatat cã fracturarea comprimatului se produce –
selectarea de excipienþi ºi evaluarea compactibilitãþii
de referinþã, pentru comprimatele formate din particule
formulãrilor.
solide ºi particule secundare, poroase, ca granule ºi pelete,
Astfel, indicatorii de performanþã ai comprimãrii utili-
prin ruperea legãturilor interparticulare. Deci este un zaþi
industrial au fost studiaþi de HIESTAND E.N. (1996),
proces de fracturare interparticular. care a
determinat proprietãþile de compactare a pulberilor
Dar în cazul comprimatelor cu porozitate slabã, acestea
farmaceutice.
se pot fractura prin ruperea particulelor care formeazã Au
fost puºi în evidenþã trei indici, cunoscuþi ca indici
comprimatul; acesta este un proces combinat de fractu- de
comprimare HIESTAND, care sunt parametri tridimen-
rare inter- ºi intraparticular. Factorii care afecteazã micro-
sionali:
structura, la joncþiunile interparticulare au o influenþã 1.
indicele de deformare, ID (engl. strain index, abrev. SI),
semnificativã pentru compactibilitatea unei pulberi.
definit ca o mãsurã a entropiei interne sau deformarea
Rezistenþa mecanicã a solidelor se bazeazã pe rezistenþa
asociatã cu un material dat, când este compactat;
corpului solid la fracturare, sub aplicarea unei presiuni. 2.
indicele de legare, IL (engl. bonding index, abrev. BI),
Aceastã rezistenþã este datã de suma forþelor de legãturã
este o mãsurã a materialului de a forma legãturi ºi a
care unesc moleculele ºi formeazã solidul. Fracturarea
suferi o transformare plasticã, pentru a produce un
solidului are loc printr-un proces de propagare a ruperii;
comprimat cu o rezistenþã la rupere înaltã.
ea este iniþiatã la un punct specific în interiorul solidului

IL = T/H; în care:
ºi apoi se propagã în plan ºi cauzeazã ruperea solidului.
Rezistenþa solidului, fiind suma forþelor de legãturã care T =
rezistenþa la rupere (engl. tensile strength) a compactului
acþioneazã contra suprafeþei de fracturare, poate fi mai
normal;
mare ca stresul necesar pentru a produce ruperea. H =
duritatea (engl. hardness) compactului.
În cazul substanþelor solide cristaline, rezistenþa 3.
indicele de fragilitate la rupere, IFR (engl. brittle
teoreticã, datã de suma legãturilor intermoleculare este
fracture index, abrev. BFI), care reflectã capacitatea
mult mai mare decât rezistenþa mãsuratã experimental.
unui compact de a rezista la rupere ºi laminare în timpul
În procesul de fracturare, sunt importanþi factorii:
manipulãrii (condiþionare, transport, depozitare); este
1. mãrimea fracturii; o
mãsurã a sfãrâmãrii materialului ºi a compactului
2. rezistenþa solidului la fracturare, numitã ºi factor al
sãu.
intensitãþii de stres critic (engl. critical stress intensity
IFR = (T/T0 -1)/2; în care:
factor); acesta indicã ce stres este necesar pentru pro-
pagarea ruperii; T =
rezistenþa la rupere a compactului normal;
3. viteza de eliberare a energiei de deformare, o mãsurã a T0 =
rezistenþa la rupere a compactului cu un mic orificiu
energiei care este eliberatã în timpul propagãrii ruperii
(fisurã).
solidului.
Aceºti trei indici sunt listaþi în tabelul 7.

Compactibilitatea pulberilor poate fi astfel caracterizatã

Prin utilizarea acestui factor, rezistenþa la rupere a unui prin
obþinerea forþei de rezistenþã la rupere ºi a duritãþii
solid este dependentã de mãrimea ruperii (c) ºi de factorul
comprimatelor preparate la diferite valori de presiune.
intensitãþii stresului (Kic):
Pentru multe materiale, rezistenþa comprimatului este
dt = f (Kic/c ½)
rezultatul procesului de compactare.
Factorul intensitãþii stresului variazã cu porozitatea
Compactibilitatea unei pulberi mai poate fi descrisã prin
comprimatului, astfel intervin ºi alþi factori care-l pot
microstructura comprimatului, în termen de structurã cu
modifica:
legãturi interparticulare.
– mãrimea particulelor din interiorul comprimatului; În
timpul compactãrii pulberii, se dezvoltã o coerenþã ºi
– energia superficialã a comprimatului.
rezistenþã la rupere a comprimatului, ce este proporþionalã
cu
legãturile interparticulare, care acþioneazã peste aria
Aceºti factori influenþeazã structura legãturilor interpar-
de
fracturã.
ticulare ale comprimatului.

Numãrul efectiv de legãturi formate în compact este

dependent de aria de contact efectivã a legãturilor.

 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE
{I COMPACTATE 415

Tabelul 7. Indicii HIESTAND de compactare pentru

unele substanþe medicamentoase

1996) ºi auxiliare (HIESTAND E.N. –

de fragilitate Indicele de
Indicele de Indicele

Material
legãturã (IL) la
rupere (IFR) deformare (ID)
Acid acetilsalicilic 1,5
0,16 1,11
Cafeina 1,3
0,34 2,19
Crosccarmeloza sodicã NF 2,7
0,02 3,79
Fosfat dicalcic 1,3
0,15 1,13
Eritromicinã dihidrat 1,9
0,98 2,13
Hidroxipropilcelulozã 1,6
0,04 2,10
Ibuprofen
A 1,9
0,05 0,98
B 1,8
0,57 1,51
C 2,7
0,45 1,21
Lactozã USP
Anhidrã 0,8
0,27 1,40
Hidratatã „Fast-Flo” 0,4
0,19 1,70
Hidratatã granule 0,6
0,12 2,16
Hidratatã spray process 0,6
0,45 2,12
„Spray-dried”
A 0,6
0,18 1,47
B 0,5
0,12 1,81
Manitol
A 0,8
0,19 2,18
B 0,5
0,15 2,26
Metenaminã 1,6
0,98 0,84
Metilcelulozã 4,5
0,06 3,02
Celuloz\ microcristalinã NF
Avicel PH 102 4,3
0,04 2,20
Avicel PH 101 (fin) 3,3
0,04 2,37
 Povidonã USP 1,7
0,42 3,70
Sorbitol NF 0,9
0,16 1,70
Amidon NF
Amidon de porumb 0,4
0,26 2,48
Pregelatinizat 1,8
0,14 2,02
Pregelatinizat compresibil 1,2
0,02 2,08
Amidon modificat 1500 1,5
0,27 2,30
Zahoro NH
Azã 1,0
0,35 1,45
B 0,8
0,42 1,79
C 0,5
0,53 1,55

Astfel, comportarea la comprimare a particulelor are G.

ALDERBORN se bazeazã pe conceptul cã aria efec-
importanþã pentru evoluþia structurii cu formarea de tivã
de contact între particule – atât fragmentarea, cât ºi
legãturi ºi rezistenþa la rupere.
deformarea permanentã a particulelor – sunt procese de
Structura legãturilor este reflectatã de un punct final,
formare a legãturilor în comprimate ºi cã acestea con-
care reprezintã rezistenþa la rupere maximã, notatã cu dtmax,
troleazã numãrul de legãturi în comprimat, dar ºi aria de
ce poate fi obþinutã pentru comprimatele unei pulberi
contact între particule.
specifice, cu un numãr efectiv de legãturi interparticu-
Proprietatea particulelor de a se deforma ireversibil în
lare. Acest numãr depinde de o serie de factori, pe care timpul
comprimãrii este astfel un factor ºi deci prezintã
H. LEUNBERGER îi exprimã pentru a calcula rezistenþa
importanþã mare pentru rezistenþa comprimatului la facturare.
comprimatelor, prin ecuaþia:
5.
Ejecþia comprimatului. Modificãri ale rezistenþei la
dt = dtmax (1-e[gPr]); `n care:
rupere, postcompactare
P = presiunea aplicatã în timpul comprimãrii;
Compactibilitatea unei pulberi reprezintã capacitatea
r = densitatea relativ\ a comprimatului (care este echivalentã
particulelor de a se uni în procesul de comprimare ºi de a
cu 1 – porozitatea); forma
un compact cu formã definitã. Ultima etapã a
g = susceptibilitatea la comprimare, care descrie compri-
procesului de compactare o constituie ejecþia comprima-
marea unei pulberi ºi este unitatea 1/presiune. tului.
416 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Dupã îndepãrtarea presiunii exercitate de poansonul 3.

factori dependenþi de mediu:
superior, compactul suferã o presiune lateralã, din partea •
umiditatea relativã;
pereþilor matriþei maºinii de comprimat. Sub presiunea •
temperatura.
poansonului inferior, comprimatul începe sã fie evacuat ºi

Compactarea particulelor solide

suferã o revenire elasticã, cu o creºtere a volumului.
În
procesul de compactare, au importanþã, în primul
Dacã forþele de coeziune sunt suficient de mari, com-

rând, factorii care se referã la materialul ce va fi procesat

pactul îºi va menþine integritatea ºi rezistenþa mecanicã.
ºi
evoluþia microstructurii comprimatelor formate.
În caz contrar, noile forþe care apar determinã o micºorare

Aºa cum am prezentat anterior, dimensiunile originale

a rezistenþei mecanice a comprimatului ºi chiar desprin-
ale
particulelor ºi comportarea lor la comprimare prezintã
derea unor pãrþi din el.
un
interes special.
Rezistenþa mecanicã a comprimatelor se poate schimba –
De
asemenea, gradul de fragmentare a particulelor ºi
creºte sau scade în timpul manipulãrii sale – condiþionare,

deformarea permanentã la care sunt supuse particulele în

transport, depozitare.

timpul comprimãrii sunt importante pentru structura

Modificãrile sunt cauzate de condiþiile de depozitare cu

comprimatului ºi rezistenþa mecanicã.

umiditate ºi temperaturi neadecvate.
S-
a arãtat cã fragmentarea particulelor are importanþã în
Creºterea umiditãþii relative poate conduce la deterio-

formarea a numeroase locuri de contact ºi la dezvoltarea

rarea comprimatelor, cu înmuierea lor ºi scãderea rezis-
de
legãturi între particule.
tenþei mecanice, prin adsorbþia apei la suprafaþã ºi prin

Deformarea elasticã nu este formatoare de legãturi, ea

condensarea vaporilor în porii comprimatelor.
duce
la scãderea rezistenþei mecanice a comprimatelor, la
Dacã substanþa activã este solubilã în apã, ea se poate

fenomenele de laminare ºi decapare.

dizolva în apa adsorbitã. Atât prezenþa apei condensate în
Foarte importantã pentru rezistenþa mecanicã este
pori, cât ºi dizolvarea substanþei în aceasta pot sc\dea

mãrimea originalã a particulelor înainte de compactare. În

puternic rezistenþa mecanicã a comprimatelor ºi conduce

general, o mãrime originalã micã a particulelor creºte rezis-

la deteriorarea lor.

tenþa mecanicã a comprimatelor, cu excepþia pulberilor

Dacã temperatura ºi umiditatea se schimbã, apa se eva-

micronizate.
porã ºi substanþa dizolvatã poate cristaliza, cu formarea

Relaþia dintre rezistenþa mecanicã a comprimatelor ºi

de punþi între particule, ce cresc rezistenþa mecanicã.

mãrimea originalã a particulei poate fi redatã cu ecuaþia:

Un alt mecanism de explicare a modificãrii rezistenþei
mecanice îl constituie deformarea viscoasã continuã a
F = Kd–a; în care:
particulelor dupã procesul de compactare. Acest fenomen F
= forþa în N, necesarã pentru a rupe compactul;
este definit ca detensionarea comprimatelor (engl. stress D
= diametrul, în metri, al particulei;
relaxation). K,
a = constante.
Rezistenþa mecanicã a comprimatelor poate fi mare, Se
observã cã rezistenþa mecanicã a comprimatelor creºte
chiar cu modificãri detectabile minore sau fãrã ele, în cu
reducerea mãrimii originale a particulei. Avantajele ºi
structura fizicã. Totuºi, deformarea viscoasã a particulelor
dezavantajele diferitelor mecanisme de comprimare în
mici poate modifica microstructura comprimatelor, prin
funcþie de capacitatea de formare a comprimatelor ale
orientarea suprafeþei particulelor ºi a geometriei locurilor unei
pulberi sunt înscrise în tabelul 8.
goale dintre particule ºi astfel afecteazã rezistenþa mecanicã.
Modificãri ale rezistenþei comprimatelor au fost obser-
Compactarea granulelor
vate ºi la materialele amorfe, care absorb ºi desorb umidi-
Pulberile care nu asigurã o bunã compactabilitate sunt
tatea ºi pot trece în stare sticloasã, elasticã sau pot cristaliza
procesate sub formã de granule; prin comprimare, sunt
ºi astfel cresc rezistenþa mecanicã a comprimatelor în timp.
afectate proprietãþile mecanice caracteristice ale parti-
De asemenea, rezistenþa comprimatelor se modificã prin
culelor primare.
rearanjarea structurii porilor în materialul solid. În
cazul granulelor, condiþiile de procesare vor controla

proprietãþile fizice ale agregatelor formate, ca legarea

5.2.1.3. Relaþii între proprietãþile materialelor ºi rezis-
intergranularã ºi porozitatea granulei.
tenþa mecanicã a comprimatelor
Comprimatele formate din granule pot fi considerate
Structura comprimatelor ºi rezistenþa mecanicã
drept granule legate împreunã prin legãturi intergranu-
(rezistenþa la rupere, rezistenþa la abraziune ºi tendinþa la
lare; aceste comprimate se fisureazã adeseori, din cauza
decapare) sunt influenþate de mulþi factori, care pot fi
ruperii acestor legãturi.
clasificaþi în trei grupe.
Forþa de legare prin legãturi intergranulare ºi structura
1. factori dependenþi de material ºi de formulare:
porilor intergranulari au o mare influenþã asupra rezis-
• proprietãþile fizice ale particulelor solide;
tenþei la rupere a comprimatelor.
• selectarea ºi influenþa substanþelor auxiliare; De
asemenea, evoluþia microstructurii intergranulare a
• etapele de amestecare;
comprimatelor este afectatã în timpul comprimãrii, at^t
• tipuri de formulare pentru: de
proprietãþile fizice ale granulelor înainte ºi dupã com-
– comprimare directã;
primare, cât ºi de compoziþia lor.
– granulare uscatã;
Granulele sunt controlate, înainte de comprimare
– granulare umedã;
privind:
2. factori dependenþi de procesare: –
compoziþia lor – alegerea diluantului ºi aglutinantului;
• alegarea maºinii de comprimat; –
proprietãþile fizice ale granulelor: porozitatea ºi rezis-
• condiþiile de procesare;
tenþa mecanicã.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE
{I COMPACTATE 417

Tabelul 8. Avantajele ºi dezavantajele

mecanismelor de comprimare în funcþie

forma comprimate de capacitatea unei pulberi de a

Mecanisme

Avantaje
Dezavantaje Formarea de legãturi
de compresie
Fragmentarea fãrã efect asupra formei parti- poate cauza
fracturarea comprima- capacitate de a forma legãturi ºi rezis-
culei sensibilitate micã la aditivi telor (decapare,
laminare) tenþã mecanicã a comprimatelor, depen-
insensibile la viteza de deformare
dent de gradul de fragmentare a particulei
Deformare plasticã rezistenþã la fracturarea compri- sensibile la
aditivi ºi variaþii în capacitate de a forma legãturi ºi rezis-
matelor (decapare etc.) insensi- forma particulei
tenþã mecanicã a comprimatelor depen-
bile la viteza de deformare
dent de gradul de deformare a particulei
Deformare elasticã poate produce
fracturarea compri-
–
–
matelor
(decapare etc.)
Deformare depen- sensibil la
viteza de deformare;
dentã de timp produce
modificãri rezistenþei
–
–
comprimatelor
dupã compactare,
datã de
relaxarea stresului.

O creºtere a porozitãþii duce la o scãdere a rezistenþei

Principalele proprietãþi ale granulelor care au importanþã
mecanice a comprimatelor. Importanþa proprietãþilor fizice în
procesul de compactibilitate sunt schematizate în fig. 30.
ale granulelor constã în gradul lor de deformare pe care îl
suferã în timpul comprimãrii ºi formarea de arii de contact
ºi de pori intergranulari.
Formarea unor arii de contact mari intergranulare ºi a
unui sistem de pori strâns promoveazã o rezistenþã mecanicã
mare a comprimatelor.
Cel mai important mijloc de control al compactibilitãþii
granulelor este adãugarea unui aglutinant în pulberea de
granulat, frecvent în formã lichidã, pentru a crea granule
de aglutinant – substrat.
O cantitate mare de aglutinant corespunde unei compac-
tibilit\]i crescute; acþiunea aceasta se poate explica pe
douã cãi:
– formarea de legãturi intergranulare, care acoperã supra-
feþele granulelor, cu aglutinant, acestea sunt puternice
 ºi dificil de rupt;
– aglutinanþii sunt substanþe deformabile, care reduc forþa de
comprimare ºi faciliteazã deformarea granulelor în timpul
comprimãrii lor, astfel se creºte compactibilitatea granulelor.
Deci aglutinantul are un rol dublu în compactibilitatea
granulelor:
– creºte deformarea granulelor;
– creºte rezistenþa legãturilor;
Adãugarea de diluanþi, cu rol de întãrire (engl. hardness)
ºi dimensiunile particulelor pot afecta forþa de comprimare
ºi deci proprietãþile de deformare a granulelor în timpul
comprimãrii.
De asemenea, este important ca repartizarea aglutinan-
tului sã fie uniformã, în interiorul granulelor, prin sprayere;
Fig. 30. Proprietãþile fizice ale granulelor importante pentru
particulele substratului sunt mai uºor de acoperit cu un
procesul de compactibilitate (ALDERBORN G. – 2002)
strat de aglutinant.
Uneori, este posibil ca aglutinantul sã fie concentrat în
Compactarea amestecurilor binare
diferite regiuni interne ale granulelor, datoritã migrãrii
În general, comprimatele sunt obþinute nu dintr-o sin-
acestuia, în timpul uscãrii granulelor.
gurã substanþã medicamentoasã, ci din amestecuri de mai
Focalizarea aglutinantului la periferia granulelor, înainte
multe componente.
de comprimare, poate fi avantajoasã, deoarece acesta poate
În acest caz, informaþiile privind comportarea la compri-
fi mai eficient în formarea de legãturi intergranulare. Dar
mare sunt furnizate de componentele individuale. Amestecurile
o distribuþie omogenã este avantajoasã pentru compresi- de
pulberi formate din douã componente, numite ames-
bilitatea granulelor, deoarece se formeazã noi suprafeþe
tecuri binare, pot fi:
extragranulare, originare din interiorul granulelor. 1.
amestecuri fizice simple, de exemplu: amestecuri ran-
Suprafeþele nou-formate în timpul comprimãrii vor
domizate de particule;
expune o capacitate mare de legare. 2.
amestecuri interactive, ordonate de particule.
418 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

În primul caz, intereseazã proporþia componentelor,

Testul de dezagregare a comprimatelor se poate utiliza
fiecare cu proprietãþi mecanice ºi adezive specifice. În al pentru
a detecta periodic schimbãrile în caracteristicile
doilea caz, în special, compactibilitatea pulberilor, dupã
fizico-chimice ale acestora, care se vor corela cu vitezele
amestecare cu lubrifiant ºi aglutinant solid, depinde de: de
dizolvare in vitro.
– efectul lubrifiantului asupra particulelor, de aria
Pentru formulãrile cu eliberare modificatã, se va
suprafeþei acoperite de filmul de lubrifiant;
determina periodic eliberarea substanþei active in vitro pe
– proprietãþile de compactare a lubrifiantului; tot
timpul perioadei de testare a stabilitãþii.
– comportarea la compresie a particulelor substratului;
– sensibilitatea lubrifiantului, capacitatea de diluare 5.2.3.
Realizarea caracterelor subiective
depind de proprietãþile de fragmentare a particulelor
substratului. Acest
obiectiv al formulãrii are ca scop obþinerea unor
Agenþii diluanþi se comportã la fel ca ºi agenþii lubrifianþi.
caractere subiective, care sã creascã complianþa, mai ales,
în
cazul comprimatelor orale, administrate pe mucoasa
5.2.2. Asigurarea stabilit\]ii fizico-chimice buco-
faringianã, comprimatele efervescente sau cu
[i microbiologice a comprimatelor în timp
dizolvare rapidã în apã, înainte de administrare:
Acesta reprezintã al doilea obiectiv important al formulãrii –
aspect;
comprimatelor. Ca forme farmaceutice solide, compacte, –
gust;
comprimatele sunt mai stabile din punct de vedere fizico- –
miros;
-chimic decât pulberile, deoarece acestea expun o suprafaþã –
culoare.
de contact micã la acþiunea agenþilor atmosferici. În
formulãri se asociazã aromatizanþi, edulcoranþi ºi colo-
Comprimatele stabile trebuie sã-ºi menþinã calitãþile ranþi,
care sã acopere gustul neplãcut al unor componente
iniþiale: forme, mãrimea, greutatea, culoarea, aspectul, sau sã
confere un gust atractiv.
în condiþii normale de transport ºi depozitare.
Cu toate acestea, în timp, comprimatele pot suferi modi- 5.2.4.
Inocuitate, toleran]\, eficacitate terapeutic\
ficãri fizico-chimice, care afecteazã calitatea produsului
ºi, implicit, eficacitatea, sub influenþa acþiunii unor factori Toate
materiile prime utilizate în formularea ºi fabricarea
ca: umiditate, luminã, cãldurã, oxigen din aer etc.
comprimatelor trebuie sã corespundã condiþiilor de calitate
Instabilitatea fizicã a comprimatelor neacoperite este impuse
de normele în vigoare; în plus, trebuie sã fie
relevatã de observarea unui exces de pulbere sau particule
netoxice ºi nealergenice.
solide la baza recipientului de condiþionare, fisurarea sau
Aceste date se obþin din etapa de preformulare. Deoarece
apariþia de cristale pe suprafaþa comprimatelor sau pe pereþii
majoritatea comprimatelor se administreazã pe cale peroralã,
flacoanelor de sticlã. Instabilitatea fizicã se evalueazã prin se
impune evaluarea siguranþei at^t a noilor substanþe active,
determinarea rezistenþei la sfãrâmare, încã din etapa de cât ºi
a excipienþilor noi, prin control toxicologic.
formulare, cât ºi pe produsul industrial, cu ajutorul apara- De
asemenea, formule farmaceutice din generaþii mai
telor care testeazã pierderile de material prin abraziune. noi
(cu vitezã de cedare controlatã), din care fac parte ºi
Duritatea comprimatelor se determinã cu aparate adecvate.
comprimatele, pot fi fabricate doar cu excipienþi cu pro-
Instabilitatea chimicã poate fi urmãritã prin aprecierea
prietãþi noi care sã le asigure caracteristicile de cedare
modificãrilor culorii, apariþia de pete, pe suprafaþa com-
dorite. În categoria excipienþilor noi, sunt incluse trei
primatelor sau în interiorul lor. Umiditatea poate influenþa tipuri
de substanþe auxiliare:
schimbarea culorii, favorizeazã lipirea comprimatelor între –
excipienþi: entitãþi chimice noi, cum ar fi ciclodextri-
ele ºi degradarea substanþelor active, prin hidrolizã ºi
nele, lactitolul;
oxidare. Instabilitatea comprimatelor acoperite poate fi,
–
excipienþi tradiþionali modificaþi: carboximetil amidon,
de asemenea, indicatã de: crãpare, apariþia de pete sau

croscarmeloza, crospovidona (superdezagreganþi);

subþierea stratului de acoperire. Oxigenul ºi lumina acþioneazã
–
combinaþii de excipienþi (excipienþi coprocesaþi).
nefavorabil asupra comprimatelor cu substanþe fotosensi-
bile ºi produc apariþia de pete, colorarea comprimatelor,
IPEC (International Pharmaceutical Excipients Council) a
în urma degradãrii substanþelor active. Evitarea acþiunii
elaborat un ghid pentru controlul excipienþilor noi;
luminii ºi oxigenului se asigurã prin condiþionarea comprima-
strategia de testare prevede durata investigaþiilor în funcþie
telor în recipiente de sticlã de culoare brunã, plastomer opac, de
dozã (dozã unicã, doze repetate). Sunt descrise teste pentru
închise etanº sau folii din aluminiu ori plastomer opac. cãile
de administrare peroralã, parenteralã, prin inhalare,
Comprimatele efervescente se condiþioneazã în recipiente
administrarea pe piele sau pe mucoase (tabelul 9).
opace închise etanº, în prezenþa unor substanþe absorbante-
Studiile de toxicitate pe termen lung includ teste de
-silicagel. În timpul perioadei testelor de stabilitate, se va
toxicitate acutã, oralã ºi dermicã, iritaþiile pielii, ochilor,
determina periodic: aspectul, textura, culoarea, mirosul,
genotoxicitate, studii farmacocinetice (LADMER), dar ºi
rezistenþa mecanicã, uniformitatea masei, conþinutul în studii
de toxicitate cronicã.
umiditate ºi efectul umiditãþii, dozarea substanþelor active.
Totuºi, excipienþii sunt consideraþi inerþi din punct de
De asemenea, se determinã disponibilitatea in vitro; dacã vedere
farmaceutic ºi procedeele de testare pentru aceºtia
nu apare o modificare polimorfã a formei cristaline a nu
sunt atât de complexe ºi de extinse ca acelea efectuate
substanþei active, profilul de dizolvare a substanþei active pentru
substanþele active noi.
nu se va schimba ºi formularea de comprimate va prezenta
Testele de rutinã verificã potenþialul iritativ ºi de
o disponibilitate in vivo, constantã.
sensibilizare a excipienþilor.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU
AGREGATE {I COMPACTATE 419

administrare a medicamentelor
Tabelul 9. Teste pentru cãile de
Teste
Cãi de expunere umane

Inhalatorie/

1. Set de bazã Oralã Mucozalã

Transdermicã Topicã Parenteralã Ocularã

Intramuconazalã
Toxicitate oralã acutã R R R
R R R R
Toxicitate dermicã acutã R R R
R R R R
Toxicitate acutã prin inhalare C C C
C C R C
Iritaþii oculare R R R
R R R R
Iritaþii ale pielii R R R
R R R R
Sensibilizarea pielii R R R
R R R R
Toxicitate parenteralã acutã – – –
– R – –
Evaluarea locului de aplicare – R R
R R R –
Sensibilizare pulmonarã – – –
– R –
Fototoxicitate/fotoalergii – R
R – – –
Mutaþii genetice ale bacteriilor R R R
R R R R
Afectãri cromozomiale R R R
R R R R
LADMER-cale doritã R R R
R R R
Calea doritã pentru toxicitatea pe 28
R R R
R R R R
de zile
2. Toxicitatea pe 90 de zile
R R R
R R R R
(cele mai indicate specii)
Teratogenitate (ºobolan/iepure) R R R
R R R R
Teste adiþionale C C C
C C C C
Teste de genotoxcitate R R R
R R R R
3. Toxicitate cronic\
C C C
C C C C
(rozãtoare/nerozãtoare)
Reproducerea unei singure generaþii R R R
R R R R
Fotocarcinogenitate – C
C –
Carcinogenitate CI C
C C C
R – necesar
C – opþional
Prelungirea testelor este dependentã de condiþiile ºi durata de expunere.

Tabelul 10. Efecte adverse

ale excipienþilor

Excipient Descoperiri toxicologice

Relevanþa pentru oameni
Lactoza ºi poliolii Modificãri proliferative/tumori ale Specifice
ºobolanilor, sunt cauzate de alterarea homeostaziei calciului.
medulosuprarenalei la ºobolani Apar dupã
administrarea unor doze mari care altereazã homeostazia
calciului.
Nu sunt relevanþi pentru om.
Lactoza ºi poliolii Modificãri hiperplastice/neoplastice Specifice
ºobolanilor, sunt cauzate de alterarea homeostaziei calciului.
în testele pe ºobolani Apar dupã
administrarea unor doze mari care altereazã homeostazia
calciului.
Nu sunt relevanþi pentru om.
Zaharina Modificãri proliferative la nivelul Specifice
fiecãrei specii în parte, ca urmare a dozelor mari administrate.
epiteliului vezicii urinare a ºobola- Mecanismul
de acþiune implicã proteinele urinare care, în mod normal, nu
nilor masculi se gãsesc
la oameni.
Polividon\ Acumulãri curente de „Foamcells” Semnificaþia
toxicologicã este neclarificatã de literaturã. Descoperirile
în sistemul reticuloendotelial al semnalate pot
fi asociate cu administrarea unor doze mari. Nu s-au
rozãtoarelor semnalat
efecte adverse în urma depunerilor pe termen lung în organismul
uman. PVP
este utilizatã de peste 50 ani în preparatele de uz uman.
Mentol Reacþii de sensibilizare limitate la
Semnificaþie toxicologicã neclarã în literatura de specialitate. Se
semna-
cobai (Guinea pig) leazã
foarte rar reacþii alergice în prezenþa mentolului.
Limonen Formaþiuni sferice hialine la nive- Specificã
ºobolanilor masculi ºi asociatã cu prezenþa/acumularea D-Alfa 2-
lul rinichilor ºobolanilor masculi Gama
Globulin.
Talc Tumori la nivelul plãmânilor la Asociatã
nivelelor de doze mari care duc la toxicitate cronicã.
ºobolanii femele
Talc Neoplasm al suprarenalei (feocro- Revizuirea
informaþiilor aratã cã tumorile nu sunt legate de tratament.
molitom) la ºobolani
420 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Efectele adverse ale excipienþilor un

punct critic când se comprimã substanþe dependente
Grupele susceptibile de efecte adverse pentru excipienþii de
timp. În acest caz, creºterea presiunii de comprimare
noi sunt: nu
determinã neapãrat o rezistenþã mecanicã mãritã a
– nou-nãscuþii subponderali, în primele douã sãptãmâni
comprimatelor, iar accelerarea vitezei de comprimare poate
de viaþã;
produce defecte ale comprimatelor (decaparea).
– astmatici.
În
comparaþie cu specialiºtii (umani), sistemele expert
Dar majoritatea efectelor adverse semnalate în testãrile
prezintã urmãtoarele avantaje: cunoºtinþe permanente ºi
preclinice nu pot fi previzibile.
transferabile; decizii consecvente ºi decizii previzibile;
În tabelul 10, sunt redate unele efecte adverse ale exci-
uºurinþa documentãrii.
pienþilor. Cu
toate acestea, sistemele expert nu vor lua locul cerce-
Eficacitatea terapeuticã a comprimatelor trebuie demon-
tãtorilor. Ele sunt unelte virtuale utilizate de specialiºti
stratã prin studii in vitro ºi in vivo.
pentru
procese de dezvoltare farmaceuticã rapide ºi

eficiente. Ele pãstreazã ºi acumuleazã cunoºtinþele ºi expe-

5.2.5. Inteligen]a artificial\
rienþa
specialiºtilor ºi servesc ca instrumente excelente de
[i formularea comprimatelor

învãþare pentru începãtori. Limitele sistemelor expert sunt

În formarea clasicã a comprimatelor, se efectueazã nume- legate
de absenþa creativitãþii.
roase experienþe pentru a selecta formula de comprimate
Avantajele ºi dezavantajele sistemelor expert bazate pe
optimizatã. Acestea necesitã mulþi cercetãtori, timp ºi reguli
ºi ale celor bazate pe reþele neuronale sunt comple-
costuri mari.
mentare. Existã tendinþa de a integra avantajele ambelor
Capacitatea de rezolvare a unor situaþii sau probleme tipuri
de sisteme expert, iar modelele hibride rezultate se
noi pe baza experienþei acumulate anterior, caracteristicã
caracterizeazã prin abilitatea explicãrii ºi lucrul cu infor-
inteligenþei umane, a devenit preocuparea domeniului de maþia
incomplete, pe de o parte, ºi posibilitatea adaptãrii
cercetare informaticã numit Inteligenþa Artificialã (IA).
automate, pe de altã parte. Aplicate în alte domenii, ele vor
Scopul IA, exprimat în modul cel mai simplu, este pro- fi
utilizate cu siguranþã ºi în tehnologia formelor farmaceutice.
gramarea calculatoarelor pentru efectuarea unor sarcini
Paradigma conexionistã a introdus un nou concept de
care necesitã inteligenþa ca în procesele cognitive umane.
calcul: calcul neuronal, ºi a generat realizãri concrete
Încã de la începutul cercetãrilor de Inteligenþã Artificialã,
cunoscute sub numele de reþele neuronale artificiale
s-au descoperit douã direcþii ce constituie modele domi- abrev.
RNA (engl. Artificial Neural Networks, abrev. ANN).
nante (paradigmele): Au
fost construite sisteme artificiale care sã realizeze o
– paradigma logico-simbolicã; parte
din funcþiile cognitive ale unei reþele neuronale natu-
– paradigma conexionistã. rale.
Astfel de sisteme (reþele neuronale artificiale) sunt
Paradigma logico-simbolicã presupune mecanisme de încã
foarte îndepãrtate de sistemele naturale. Ceea ce con-
reprezentare simbolicã a cunoºtinþelor ºi utilizarea diferitelor teazã
este capacitatea de a îndeplini sarcini ce presupun
modele logice pentru a deduce noi cunoºtinþe din faptele
inteligenþã.
memorate în baza de cunoºtinþe a sistemului. O realizare
Reþelele neuronale artificiale sunt reþele de modele de
notabilã în cadrul acestei paradigme sunt programele
neuroni conectaþi prin intermediul unor sinapse ajustabile.
inteligente numite sisteme expert care rezolvã probleme Toate
modelele de reþele neuronale se bazeazã pe inter-
de mare complexitate dintr-un domeniu bine conturat.
conectarea unor elemente simple de calcul printr-o reþea
Reprezentarea cunoºtinþelor în sistemele expert densã
de conexiuni.
convenþionale se bazeazã pe reguli. O
reþea neuronalã construieºte singurã algoritmul pentru
Aceasta implicã necesitatea ca un expert uman sã extragã
rezolvarea unei probleme, dacã îi furnizãm o mulþime
regularitãþi din experienþã ºi sã le exprime sub forma unor
reprezentativã de cazuri particulare.
reguli explicite, inteligibile. Sistemele expert au fost În
tehnologia farmaceuticã, reþelele neuronale se aplicã
realizate ºi utilizate în anumite domenii în urmã cu în
domeniul fabricãrii comprimatelor pentru:
aproximativ 25 de ani. –
selecþionarea procedeului de granulare ºi anticiparea
Introducerea lor în tehnologia farmaceuticã este de datã
proprietãþilor comprimatelor pe baza proprietãþilor
relativ recentã.
cunoscute ale materiei prime ºi a variabilelor procesului
În formularea comprimatelor, sistemele expert sunt de
comprimare;
utilizate pentru: –
prevederea timpului de eliberare a substanþei medica-
– selecþionarea excipienþilor potriviþi folosind informaþiile
mentoase din comprimatele formulate, în vederea elibe-
din baza de date. Selecþia se realizeazã în funcþie de
rãrii imediate.
parametri de calitate doriþi pentru comprimate ºi
Avantajele ºi dezavantajele sistemelor expert bazate pe
anume: timpii de dizolvare ºi dezagregare, precum ºi reguli
ºi ale celor bazate pe reþele neuronale sunt comple-
proprietãþile mecanice ale comprimatelor.
mentare. Existã tendinþa de a integra avantajele ambelor
În felul acesta, se simplificã procesul de formulare, se tipuri
de sisteme expert, iar modelele hibride rezultate se
motiveazã deciziile luate în formulare ºi se scurteazã
caracterizeazã prin abilitatea explicãrii ºi lucrul cu infor-
timpul de dezvoltare farmaceuticã; maþia
incomplete, de pe o parte, ºi posibilitatea adaptãrii
– stabilirea condiþiilor optime de fabricare, în scopul preve-
automate, pe de altã parte. Aplicate în alte domenii, ele
nirii dificultãþilor care pot sã aparã în cursul comprimãrii. vor fi
utilizate cu siguranþã ºi în tehnologia formelor
De exemplu: forþa ºi viteza de comprimare pot atinge
farmaceutice.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU
AGREGATE {I COMPACTATE 421

Bibliografie
24. Eriksson M., Alderborn G.: Mechanism of post-compaction

changes in tensile strength of sodium chloride compacts

1. Adams M.J., Mullier M.A., Seville J.P.K.: Agglomerate
prepared from particles of different dimensions. Int. J. Pharm.
strength measurement using a unaxial confied compression
1994, 109, pp. 59-64.
test. Powder Technology, 1994, 78, pp. 5-25.
25. Eriksson M., Alderborn G.: The effect of particle fragmen-
2. Alderborn G., Nyström C.: Pharmaceutical powder com-
tation and deformation on the interparticulate band for-
paction technology, ed. M. Dekker Inc., New York, 1996.
mation process during powder compaction. Pharm. Res.
3. Alderborn G., Nyström C.: Studies on direct compression
1995, 12, pp. 1031-1038.
of tablets XI Characterization of particle fragmentation
26. Falzone, G. Peck, McCabe G.; Effects in Changes in Roller
during compaction by permeametry measurement of tablets.

compaction parameters on granulation produced by com-

Int. J. Pharm. 1985, 23, pp. 79-85.

paction. Drug Dev. Ind. Pharm. 1992, 18, pp. 469-489.

4. Alderborn G: Tand compaction, cp. 27, in Aulton M.E.:

27. Fassihi A.R. Kanfer I.: Chapter 16: The effect of com-
Pharmaceutics. The Science of Dosage Form Design, 2nd

pressibility and powder flow properties on tablet weight

ed., Cherchill Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 397-440.

variation; in Pharmaceutical Technology. Tableting

5. Al-Nasassrah M.A., Prodczeck F., Newton J.M.: The effect

Technology, M. H. Rubinstein, John Wiley & Sons, UK,

of on increase in chain length on the mechanical properties
of polyetyleneglycols. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1998, 46,
1987, pp. 189-202.
pp. 31-42.
28. Fassihi A.R., Kanfer 1. Compressibility and powder flow
6. Alvarez-Lorenzo C. et a1., The stability of theophylline
properties. 5th. Int. Pharm. Tech. Conference, Harrogate,
tablets with a hydroxypropylcellulose matrix. Drug Dev.
England, 1986, pp. 255-275.
Ind. Pharm. 2000. 26, 1, pp. 13-20.
29. Fassihi A.R., Kanfer I.: Effect of compressibility and
7. Amidon G.L., Lennernas H., Shan V.P., Crison J.R.:
powder flow properties on tablet weight variation. Drug
A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classi-
Development and Ind. Pharm. 1986, 12, pp. 11-13.
fication: the correlation of „in vitro” drug products disso-
30. Fassihi A.R.: Mechanisms of disintegration and compacti-
lution and „in vivo” bioavailability. Pharm. Res. 1995, 12,
bility in a direct compression system. International Journal
pp. 413-425.
of Pharmaceutics, 1986, 32, pp. 93-96.
8. Augsburger L.L., Zellhofer M.J.: Tablet formulation, in:
31. Ford J.L. et al., Importance of Drug Type, Tablet Shape,
Swarbrick J., Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharmaceutical
and Added Diluents on Drug Release Kinetics from Hydroxy-
technology, Ed. M. Dekker Inc., New York 2002, vol. 3,
propyl Methylcellulose Matrix Tablets. Int. J. Pharm. 1987,
pp. 2701-2711.
40, pp. 223-234.
9. Aulton M.E.; Pharmaceutics – The science of dosage form
32. Franz R.M., Browne J., Lewis A.: Experimental design,
design. Churchill Livingstone. Edinburgh, 1988, pp. 647-677.
modeling and optimization strategies for products and
10. Balant L.P., Gex-Fabry M.: Modelling durind drug develop-
process development Pharmaceutical Dosage Forms,
ment. Eur. J. Pharm. Biofarm, 2000, 50, 1, pp. 13-26.
Disperse Systems, 2nd Et, Liebermann H.L., Rteger M.,
11. Banker G.S., Rhodes C.T.; Modern Pharmaceutics, Marcel
Banner G.S., Eds., M. Dekker Inc., New York, 1996, vol.
Dekker. Inc., New York, 2002, pp. 287-330.
1, pp. 427-514.
12. Blecher L., Ohmae T., de Jong H.J.: tri-PEC-Reports
33. Hiestand E.N.: Rationale for and the measurement of
form IPEC-Americs JPEC and IPEC-Europe. Pharm. Technol.
tabletting indices, in: Pharmaceutical powder compaction
1994, 18, 8, pp. 53.
technology, ed. Alderborn G., Nyström C., Ed. M. Dekker
13. Bnaker G. S., Anberson N.R.: Tablets, cp. 11, in:
Inc., 1996, New York, pp. 219.
Lachman L., Lieberman H.A., Kaning J.L.; The Theory
34. Howard S.: Flow properties of solids, in: Swarbrick J.,
and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., Lea and
Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,
Febiger, Philedelphia 1986, pp. 293-345.
Ed. M. Dekker Inc, New Yokk, 2002, vol. 2, pp. 1264-1285.
14. Bolhuis G., Duinevels C.A.A., Jan de Boer, Coenegracht
35. Johansson B., Alderborn G.: The effect of shope and
P.M.J.: Simultaneous optimization of multiple criteria in
porosity and the compression behavior and tablet forming
tablet formulation. Pharm-Technol. Eur. 1995, 7, 8, pp. 42-51.
ability of granular materials formed from microcrystalline
15. Caraballo I., Millan M., Rabasco A.M.: Relationship between
cellulose. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000, 52, 3, pp. 377-357.
drug percolation threshold and particle size in matrix tablets.
36. Joneja S.K., et al.: Effects of binder toughness and flow
16. Caudil M.: Expert Networks. Neural Network PC Tools.
ability on pharmaceutical tablet 75 performance, Pharm.
Academic Press, New York, 1990, pp. 189-214.
1997, 15, 11, S14.
17. Chowhan Z.T.: Excipients and their functionality in drug
37. Joshi V., Excipient choice in solid dosage forms. Drug
product development. Pharm. Technol. 1993, 17, 9, pp. 72-85.
Deliv Technol. 2002, 2, 6, pp. 36-40.
18. Chulia D., Deleuil M., Porcelot Y.: Powder technology
38. Kendall K.: Agglomerate strength, in: Bowder metall.,
and technology, vol. 9, Elsevier, Amsterdam, 1991.
1988, 31, pp. 28-45.
19. Cole G: Evaluating development and production costs:
39. Kottre M.K., Rudnic E.M.: Tablets dosage forms, cp. 10
tablets versus capsules. Pharm. Technol. Eur. 1998, 5, pp.
in: Banker G.S., Rhodes C.T. – Modern Pharmaceutics,
 17-26.
ed. M. Dekker Inc. New York, 2002, pp. 287-333.
20. Conte U., Maggi L.: Multi-layer tablets on drug delivery
40. Leuenberger H.: The compressibility and compactibility of
devices. Pharm. Technol. Eur. 1998, 10, 2, pp. 18-25.
powder systems. Int. J. Pharm. 1982, 12, pp. 41-49.
21. D’Andria C., Massino G., Catellani P.L., Santi P., Bettini
41. Liberman H.A., Lachman L., Schwartz J.B.: Pharmaceutical
R., Bianco L., Colombo P.: Influence of flow and packing

Dosage Forms. Tablets, 2nd ed., M. Dekker Inc., New

prospective on the pneumatic conversing of powdered

York, 1989, vol. 1, pp. 1-128.

mixtures for direct compression. Pharm. Technol. Eur. 2000,

42. Linderberg N.O., Colburn E.: Use of artificial Neural

12, 1, pp. 17-23.

Network and Genetic Algorithms-experiences from a tablet

22. Duchene D., Ponchel G.: Bisadhesion of solid oral dosage

formulation. Pharm. Technol. Eur. 2004, 16, 5, pp. 35-39.

forms, why and how?. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1997, 44,
1, pp. 15-23.
43. Mattsson S., Bredenberg S., Nystrom C.: Formulation of
23. Efentakis M., et al., Effects of excipient on swelling and
height tensile strength rapidly disintegrating tablets.
drug release from compressed matrices, Drug Dev. Ind.
Evaluation of the effect of some binder properties. STP
Pharm., 1997, 23 pp. 107-112.
Pharma Sci. 2001, 11, 3, pp. 211-220.
422 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

44. Millan M., Caaballo I., Rabasco A.M.: The role of the 6.
Materii prime
drug/excipient particle size ratio in the percolation model
for tablets. Pharm. Res. 1998, 15, 2, pp. 216-220.
Pentru formularea ºi fabricarea comprimatelor, se utili-
45. Muller F.X., Augsburger L.L.: The role of the displace-
zeazã:
ment-time waveform in the determination of Heckel behavior •
substanþe medicamentoase;
under dynamic conditions in a compaction simulator and a
fully instrumented rotary tablet machine. J. Pharm.
•
substanþe auxiliare;
Pharmacol. 1994, 46, pp. 468-475. •
materiale ºi recipiente de condiþionare – ambalare.
46. Nachodchi A, Rubinstein M.H.: An Overview of the effects
of material and process variables on the compaction and 6.1.
Substan]e medicamentoase
compression properties of hydroxypropylmethylcellulose
and ethylcellulose. STP Pharma Sci. 2001, 11, 3, pp. 195-202. Marea
majoritate a substanþelor medicamentoase solide
47. Peck G.E.: Principles of Tablet Granulation, in Proceedings pot
fi supuse presãrii ºi transformate în comprimate.
of Tablets Manufacturing‚ 93 Medical Manufacturing Tech.
Comprimatele pot fi obþinute:
Source, Inc., Ann Arbor, MI, 1993, pp. 240-265. •
prin comprimare directã;
48. Peterei H.U., Weiosbord W.: Formulation and process • sau
prin comprimare indirectã:
considerations affecting the stability and solid dosage forms –
granulare uscatã;
formulated with methlacrytate copolymers. Eur. J. Pharm. –
granulare umedã;
Biopharm. 1999, 47, 1, pp. 15-25.
–
sferonizare.
49. Picker-Freyer K.M.: Carragrennans: analysis of tablets
formation and properties (I). Pharm. Technol. Eur. 2005,
Unele dintre substanþele solide, cum ar fi substanþele
17, 8, pp. 37-44.
delicvescente, se preseazã mai dificil. Substanþele lichide
50. Podczeck F.: Particle-particle adhesion in pharmaceutical
(tincturile, extractele fluide, uleiurile volatile etc.) pot fi
powder handling, Imperial College Press, London, 1998.
formulate ºi obþinute sub formã de comprimate numai în
51. Ramani K.V., Patel M.R., Patel S.K.: An expert system
cantitãþi mici ºi asociate cu substanþe auxiliare solide adecvate.
for drug preformulation in a pharmaceutical company. O
serie de substanþe medicamentoase (substanþe medica-
Interfaces 1992, 22, 2, pp. 101-108.

mentoase cu structurã cristalinã, pulberi vegetale) se pot

52. Roberts R.J, Rowe RC: The young’s modulus of pharma-
ceutical materials. Int. J. Pharm. 1987, 37, pp. 15-18.
comprima direct fãrã pregãtiri prealabile speciale. O rezol-
53. Roew R.C.: An aspect system for the formulation of pharma- vare
aparte o constituie prepararea comprimatelor cu
 ceutical tables. Manufac. Intell 1993, 14, pp. 13-15.
substanþe alterabile, în prezenþa agenþilor atmosferici.
54. Rowe R.C., Colbourn E.A.: Generating rules for tablet În
general, comprimatele conþin o singurã substanþã
formulation. Pharm. Technol. Eur. 2000, 12, 1, pp. 24-27.
medicamentoasã ºi comprimarea se efectueazã dependent
55. Rudnic E.M., Schwartz J.B.: Oral solid dosage forms, cp 45, de
proprietãþile fizico-chimice ºi tehnologice ale substanþei,
in: Gennaro A.R. – Remington. The Science and Practice dar
ºi a substanþelor auxiliare asociate. O problemã com-
of Pharmacy. 21st ed., Lippincott, Williams and Wilkins, plexã
apare în cazul formulelor care conþin mai multe
Philadelphia, 2005, pp. 889-928.

substanþe medicamentoase ºi este necesarã cunoaºterea

56. Sandell E.: Industrial aspects of pharmaceutics. Swedish
Pharmaceutical Press, Stockholm, 1993.

posibilitãþii apariþiei unor interacþiuni între componente

57. Sebhatu T., Alderborn G.: Relationships between the effective care
pot influenþa stabilitatea. Acestea pot fi rezolvate
interparticulate contact area and the tensile strength of prin
utilizarea unor procedee corespunzãtoare. La o canti-
tablets of amorphous and crystalline lactose of verying tate
micã de substanþã medicamentoasã, calitatea compri-
particle size. Eur. J. Pharm. Sci. 1999, 8, pp. 235-272.
matului depinde, în mare mãsurã, de caracteristicile
58. Talukder R., Fassini R.: Gastroretentive delivery sys-
substanþelor auxiliare.
tems: a mini review. Drug Dev. Ind. Pharm. 2004, 30, 10,
Optimizarea calitãþii comprimatelor se poate efectua
pp. 1019-1028. prin
adãugarea de substanþe auxiliare potrivite.
59. Turban E.: Expert systems and applied artificial intelli-
Fãrã un tratament preliminar, doar un numãr mic de
gence, Macmillan Publishing Co., New York, 1992.

substanþe active pot fi comprimate direct, de obicei, atunci

60. Vadas E.D.: Stability of pharmaceutical products cp. 38,
in: Gennaro A.R. – Remington. The Science and Practice când
sunt folosite într-o formã hidratatã sau cristalinã,
of Pharmacy, 19th ed., Mack Publishing Co., Eastan,
particularã.
Pennsylvania, vol. I, 1995, pp. 641-642.
Pentru substanþele active cu doza terapeuticã micã,
61. Yang L., Venkatesh G., Fassihi A. R., Compaction Simulator
curgerea ºi compresibilitatea slabe pot fi îmbunãtãþite prin
of a novel Triple Layer Matrix for industrial Tableting. Int.
adãugarea de excipienþi adecvaþi.
J. Pharm, 1997, 152, pp. 45-52.
Dintre substanþele medicamentoase cu doza terapeuticã
62. Yokohama T.: Fluidity, in: Powder Technology Handbook, mare,
doar câteva din ele pot fi comprimate, fãrã o pre-
Ed. M. Dekker Inc., New York, 1997, pp. 413.425.
lucrare anterioarã, de exemplu: clorura de sodiu sau de
63. Yuasa H., Takashima Y., Omata T., Kanaya Y.: Studies

potasiu, bromura de sodiu, metenamina. Marea majoritate

on stress dispersion in tablets. Suprapression of fracture of
 coated film by an excipient during the preparation of tablets a
substanþelor active, care nu pot fi comprimate direct se
containing coated particles. STP Pharma Sci. 2001, 11, 3,
fabricã sub formã de comprimate prin procedeul de granu-
pp. 221-227. lare
umedã, cel mai frecvent, sau prin granulare uscatã.
În
cazurile în care umiditatea ºi cãldura influenþeazã

negativ stabilitatea substanþei active (de exemplu, acidul

ascorbic, aspirina) sau în cazul în care se obþin comprimate

cu
duritate scãzutã (de exemplu, paracetamolul, aspirina,

metamizol sodic etc.), au fost concepute forme speciale de

substanþe active, la care curgerea ºi compresibilitatea au

 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE
{I COMPACTATE 423

fost îmbunãtãþite prin diferite procedee, obþinându-se

umectanþii se utilizeazã numai atunci când trebuie sã se
astfel substanþe direct compresibile (DC). asigure
stabilitatea ºi solubilitatea substanþei active.
Astfel, s-au fabricat diferite substanþe active, destinate Alþi
excipienþi ca, de exemplu, modificatorii de dizolvare,
comprim\rii directe, sub forma de produse granulare, se
utilizeazã, în principal, pentru formulãrile de eliberare
realizate în granulatoare cu pat fluidizat. Produsul este
controlatã a substanþei active.
asociat cu diferiþi excipienþi adecvaþi: celuloza micro- Prin
reducerea numãrului de excipienþi într-o formulare
cristalinã sau amidon de porumb ºi 1-1,5% stearat de de
comprimate, se reduce numãrul de probleme care pot
magneziu; apoi amestecul este comprimat direct. ap\rea
în procesul de fabricare.
O
clasã relativ nouã o constituie excipienþii coprocesaþi.
Aceºti
excipienþi sunt preamestecuri de douã sau mai multe
6.2. Substan]e auxiliare
substanþe auxiliare, fabricaþi prin procedee speciale, care
Pe lângã substanþele active, majoritatea comprimatelor con-
prezintã proprietatea de a fi compresaþi direct, având
þin materiale inerte numite excipienþi, aditivi sau adjuvanþi.
proprietãþi de liant ºi o curgere liberã bunã.
Cunoaºterea caracteristicilor fizico-chimice ºi biofarma- Unii
excipienþi prezintã mai multe funcþii, ei se numesc
ceutice ale substanþelor medicamentoase este foarte impor-
excipienþi multifuncþionali sau multiuz ºi au aplicaþii
tantã. În funcþie de aceste caracteristici, se aleg excipienþii variate
în funcþie de concentraþia în care se utilizeazã
cei mai potriviþi ºi procedeele tehnologice corespunzãtoare,
(tabelul 11).
în vederea obþinerii unor calitãþi scontate ale comprimatelor. În
funcþie de rolul lor în asigurarea calitãþii compri-
De obicei, se recurge la asocierea diferitor substanþe matelor
finite, excipienþii se împart în douã grupe:
auxiliare, în cantitãþi adecvate, folosind anumite criterii – prima
grupã o constituie substanþele care contribuie la
de calitate ale materialului supus comprimãrii.
obþinerea unor caracteristici satisfãcãtoare ale ames-
Ca excipient, poate fi orice substanþã capabilã sã contri-
tecului, necesare în procesul de fabricare, amestecare,
buie la obþinerea unui amestec ce poate fi uºor presat sub
granulare, sferonizare ºi presare. Aceºtia sunt: diluanþii,
formã de comprimat.
aglutinanþii ºi adezivii, glisanþii, lubrifianþii;
Substanþele auxiliare sunt de origine diversã: pot fi pro- – a
doua grupã sunt substanþele care conferã compri-
duse naturale (minerale, animale, vegetale), de semisintezã
matelor, ca produs finit anumite caracteristici fizice:

dezagreganþi, coloranþi, corectori de gust, aromatizanþi,

sau de sintezã.

stabilizanþi etc.
 Excipienþii utilizaþi pentru fabricarea comprimatelor sunt
numeroºi. În principal, ei pot fi clasificaþi dupã utilizare
Substanþele auxiliare folosite la formularea comprimatelor
sau dupã funcþia lor, în urmãtoarele clase: trebuie
sã îndeplineascã urmãtoarele condiþii:
• diluanþi sau de umplere (engl. fillers or diluents); – sã
fie netoxice ºi acceptate de cãtre agenþiile de autori-
• agenþi lianþi, aglutinaþi, adezivi sau de legare (engl. zare
din toate þãrile unde produsele sunt folosite;
binders); – sã
fie disponibile sub aspect comercial la un preþ accep-
• agenþi dezagreganþi (engl. disintegrants) ºi agenþi tabil
`n toate þãrile unde se fabricã produsele;
superdezagreganþi (engl. super disintegrants); – sã nu
fie contraindicate pentru anumite segmente de
• agenþi antifricþionali (engl. antifrictional agents) care se
populaþie: zahãr, sodiu;
divid în trei grupe: – sã
posede stabilitate bunã (fizicã ºi chimicã) ca atare,
– lubrifianþi (engl. lubrifiant agents); cât
ºi în asociere cu substanþele medicamentoase ºi alte
– glisanþi (engl. glidant agents);
componente din comprimat;
– antiaderenþi (engl. antiadherent agents); – sã
fie microbiologic pure sau contaminarea microbianã
• agenþi modificatori ai dizolvãrii (engl. dissolution sã
fie în limitele admise de standardele corespunzãtoare;
– sã
fie compatibile cu coloranþii ºi sã nu modifice culoarea;
modifiers) sau agenþi pentru eliberare controlatã (engl.
– dacã
produsele se clasificã la alimente sau suplimente
controlled-release agents);

nutritive (produsele cu un conþinut de vitamine sau

• agenþi formatori de film (engl. film coating agents);

minerale), atunci excipienþii trebuie sã fie aprobaþi ca

• agenþi absorbanþi (engl. absorbent agents);

aditivi alimentari;
• aromatizanþi (engl. flavor agents, flavoring agents, flavor
– sã nu
influenþeze biodisponibilitatea substanþelor active
modifiers agents);
din
comprimat.
• edulcoranþi (engl. sweetner agents);
• coloranþi (engl. coloring agents);
6.2.1.
Diluan]i
• umectanþi (engl. wetting agents);
• antioxidanþi (engl. antioxidants);
Diluanþii sunt substanþe auxiliare solide care se adaugã în
• conservanþi (engl. preservatives). formele
farmaceutice solide; pulberi, granule, compri-
În funcþie de procedeul de fabricare a comprimatelor, mate,
pelete, extracte uscate, în scopul de a completa
substanþele auxiliare se împart în: masa
unitãþii de dozare la o anumitã greutate, atunci când
• excipienþi pentru comprimare directã, care se divid în
substanþa activã îºi manifestã acþiunea în doze terapeutice
douã grupe: foarte
mici. Se mai numesc ºi substanþe de umplere.
– excipienþi unitari;
Agentul diluant poate sã nu fie necesar, dacã doza de
– produse coprocesate.
substanþã activã pe comprimat este mare. În general, un
• excipienþi pentru comprimare indirectã.
comprimat trebuie sã cântãreascã cel puþin 50 mg. Ca
urmare,
doze foarte mici de substanþe active vor necesita
Totuºi, formulãrile de comprimate nu conþin toþi aceºti
adãugarea unui diluant pentru a aduce comprimatul la
excipienþi. De exemplu, unii excipienþi ca antioxidanþii ºi masa de
cel puþin 50 mg.