Indrumator modul:Conf.Univ.dr. farm.

Dumitriu Buzia Olimpia

Coordonator rezidentiat: Conf. Dr. Farm. Camelia Diaconu

Formularea și prepararea unor suspensii floculate și defloculate în vehicule structurate.

Suspensii solide. Controlul calității suspensiilor farmaceutice.

Farmaciști rezidenți:

Andreiu Valentina

Comănescu Anca-MariA

1
Cuprins
INTRODUCERE........................................................................................................................... 3

FORMULAREA ȘI PREPARAREA UNOR SUSPENSII FLOCULATE ȘI

DEFLOCULATE ÎN VEHICULE STRUCTURATE ............................................................... 4

Tipuri de excipienți utilizați în formularea suspensiilor farmaceutice ................................ 5

Prepararea suspensiilor farmaceutice ..................................................................................... 9

Hidrocoloizi solubili în apă ..................................................................................................... 12

Polimerii ................................................................................................................................... 15

Utilizarea vehiculelor structurate .......................................................................................... 16

DISPERSII COLOIDALE .................................................................................................. 17

Micele de surfactant ............................................................................................................ 17

Micelele polimerice .............................................................................................................. 18

Micelele polimer-lipidice ..................................................................................................... 18

Stabilizatori de adsorbție polimerică .................................................................................... 18

Ce este o suspensie floculată ................................................................................................... 20

Ce este o suspensie defloculată ............................................................................................... 24

Diferența dintre suspensia floculată și cea defloculată ........................................................ 25

FORMULAREA ȘI EVALUAREA SUSPENSIEI RECONSTITUIBILE DE NUROFEN

................................................................................................................................................... 26

SUSPENSII SOLIDE .................................................................................................................. 29

Rispolept Consta 50 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare

prelungită ................................................................................................................................. 31

CONTROLUL CALITĂȚII SUSPENSIILOR FARMACEUTICE ...................................... 34

CONCLUZII ............................................................................................................................... 38

BIBLIOGRAFIE: ....................................................................................................................... 39

2
INTRODUCERE

Sistemele dispersate constau în cel puțin două faze: substanța care este dispersată cunoscută
ca fază internă dispersată (sau) și o fază continuă (sau) externă. Bazat pe dimensiunea particulelor
fazei dispersate, dispersiile sunt în general clasificate ca dispersii moleculare, dispersii coloidale
și dispersii grosiere. Faza externă, care este denumita și faza continuă sau mediu de dispersie, este
în general un lichid (de exemplu, suspensii lichide) sau semisolide (de exemplu gelurile) și interne
sau dispersate, unde faza este alcătuită din particule, care sunt practic insolubile în faza exterioara.
Majoritatea suspensiilor farmaceutice constau dintr-un mediu de dispersie apos, deși sunt lichide
organice sau uleioase.Discuția din acest capitol este limitat la suspensiile solid-lichid în mediu
apos.

Avantajele formelor de dozare în suspensie includ distribuirea eficientă a medicamentelor

hidrofobe; evitarea utilizării cosolvenților; mascarea gustului neplăcut al anumitor ingrediente;
oferă rezistență la degradarea medicamentelor datorită hidrolizei si oxidării; înghițire ușoară pentru
pacienții tineri sau vârstnici. Dezavantajele formelor de dozare în suspensie includ posibilitatea
variației dozei, cerință de spațiu mare de depozitare și lipsă de eleganță. Până în prezent, numeroase
teorii au fost introduse și utilizate cu succes pentru a explica comportamentul unic al preparatelor
de suspensie. Obiectivul acestui capitol este de a discuta aplicarea acestor considerații teoretice
care pot ajuta la dezvoltare suspensii stabile. Suspensiile farmaceutice, în funcție de căile de
administrare, pot fi clasificate în trei grupe: suspensii orale, loțiuni aplicate extern și injectabile
preparate. Suspensiile sunt disponibile și ca aerosoli, care pot fi aplicate local pe piele sau intern
pe cale pulmonară. Suspensiile orale și parenterale, în plus față de produsele de suspensie obișnuite
pot fi preparate și sub formă de pulberi uscate pentru reconstituire cu apă înainte de distribuire.
Acest lucru minimizează rata medicamentului de degradare în medii apoase. Suspensiile topice
pot fi preparate lichide (de exemplu, loțiuni) sau semisolide (de exemplu, paste).
Într-o formulare ideală de suspensie, particulele insolubile ar trebui să fie uniforme
dispersat. Cu toate acestea, particulele solide din suspensii se separă de lichidul ca sedimente.
Indiferent de cantitatea de sedimentare, suspensia trebuie redispersată uniform în faza continuă,
după agitata, pentru o perioadă suficientă de timp. Rata decantării poate fi redusă folosind agenți
de îmbunătățire a vâscozității și ușurința redispersibilității poate fi controlată folosind agenți de
floculare.

3
 CAPITOLUL I

FORMULAREA ȘI PREPARAREA UNOR SUSPENSII FLOCULATE ȘI

DEFLOCULATE ÎN VEHICULE STRUCTURATE

Suspensiile sunt forme farmaceutice lichide obținute din divizarea (dispersarea) fina a unei
substanțe medicamentoase solide,insolubile într-un lichid.[2]
Farmacopeea definește suspensiile ca: preparate farmaceutice lichide, constituite din două
sau mai multe substanțe active, insolubile, suspendate într-un mediu de dispersie lichid și destinate
administrării interne sau externe (SUSPENSIONES-FRX).[4]
Formularea unei suspensii farmaceutice necesită cunoașterea proprietăților atât a fazei
dispersate, cât și a mediului de dispersie. Materialul pentru formarea suspensiilor trebuie selectat
cu atenție, ținând cont de administrarea, aplicarea intenționată și posibilele efecte adverse.
Cei mai importanți factori care trebuie luați în considerare în timpul formulării suspensiilor
farmaceutice sunt:

1. Natura materialului în suspensie:

Proprietățile interfaciale ale materialului în suspensie sunt un aspect important în timpul formulării
unei suspensii. Particulele care au tensiune interfacială scăzută sunt ușor umezite de apă și, prin
urmare, pot fi suspendate cu ușurință. Particule de materiale cu tensiune interfacială ridicată, nu
sunt ușor udați. Suspendarea acestor materiale este în mod normal realizat prin utilizarea
surfactanților. Surfactanții cresc umectabilitatea particulelor reducându-le tensiunea superficială.

2. Dimensiunea particulelor în suspensie:

Reducerea dimensiunii particulelor duce la o scădere a vitezei de sedimentare a particulelor

suspendate, așa cum se explică prin legea lui Stoke. Reducerea dimensiunii particulelor poate fi
realizată prin procese precum frezarea, cernerea și măcinarea. Vâscozitatea mai mare a mediului
de dispersie oferă avantajul unei sedimentări mai lente; cu toate acestea, poate compromite alte
proprietăți de dorit, cum ar fi administrarea pentru suspensiile parenterale, răspândirea pentru
suspensiile topice, ușurința administrării pentru suspensiile orale. Proprietatea subțierii prin
forfecare este extrem de dorită, astfel încât suspensia să fie foarte vâscoasă în timpul depozitării,

4
atunci când este prezentă o forfecare minimă, astfel încât sedimentarea este lentă și are vâscozitate
scăzută după agitare (forfecare mare).[1]
Gradul de hidrofobie al majorității substanțelor insolubile este diferit. Unele dintre
substanțele hifrofobe, prin agitare cu apa, vor forma aglomerate mari și poroase in interiorul
lichidului, în timp ce altele se vor ridica și vor rămâne să plutească la suprafața lui sub forma unui
strat sau se pot atașa de forma superioară a recipientului, fenomen cunoscut sub numele de flotare.
Acest fenomen se datorează faptului că faza solidă este hidrofobă și are o densitate mai mică decât
a fazei lichide, continue. Densitatea mică a unor substanțe hidrofobe se datorează stratului de aer
adsorbit pe suprafața particulelor in urma pulverizării (micronizare). Prin agitare se produce o
spumă care va descrește lent datorită efectului stabilizant pe care îl au particulele solide mici la
interfața lichid/aer. Fenomenul de flotare este un indiciu al obținerii unei suspensii neomogene;
astfel este cazul unor antibiotice, sulfamide, sulf, corticosteroizi, fenacetină, talc, camfor, sotalol,
barbiturice, cărbune, salipirină. Acest fenomen de flotare se poate produce și în cazul dispersării
unei substanțe solide hidrofile într-un mediu nepolar. În cazul în care densitatea particulelor solide
este mai mare decât densitatea mediului de dispersie fluid, particulele se depun sub acțiunea forței
gravitaționale, fenomen denumit sedimentare. Prin dispersarea unei pulberi hidrofobe într-un fluid
hidrofil, la limita de separare dintre cele doua faze se formează o tensiune interfacială mare, care
nu permite realizarea unui strat de solvatare(hidratare), din cauza puternicei coeziuni dintre
moleculele apei, astfel încat, substanța solidă hidrofobă este eliminată, împiedicandu-se contactul
intre moleculele de apa si solid.[2]

Pentru a se asigura o umectare satisfăcătoare trebuie ca în mod obligatoriu să se reducă

energia interfacială dintre particulele solide și lichid. Aceasta se poate realiza prin adăugarea unui
agent de umectare adecvat, care va fi adsorbit la interfata solid/lichid, în așa fel încat, afinitatea
particulelor pentru mediul de dispersie înconjurator înregistrează o creștere, în timp ce forțele
interparticulare se micșorează și se produce deflocularea.
Ca agenți umectanți se pot folosi substanțe tensioactive. Coloizii hidrofili macromoleculari
pot acționa ca agenți de umectare, prin acoperirea particulelor hidrofobe solide, cărora le transmite
caracter hidrofil.[2]

Tipuri de excipienți utilizați în formularea suspensiilor farmaceutice

5
 Culorile și aromele sunt utilizate pentru a îmbunătăți acceptarea pacientului și nu vor fi
discutate în asemenea detalii; în mod similar pentru antioxidanți, conservanți și îndulcitori. Cu
toate acestea, este important să ne amintim că, chiar și așa-numitele „componente minore”, cum
ar fi culorile și aromele, pot avea un efect asupra stabilității suspensiei. Pot exista și potențiale
incompatibilități.

Tabelul nr.2 Excipienți utilizați în formulări de suspensie

AGENȚI DE SUSPENSIE NATURALI

A)Agenți de suspensie de natură organică
În natură sunt frecvenți polimeri solubili în apă; ei sunt exudate din plante, extracte
marine, extracte din seminte, procese de fermentare si microorganisme.
Acești polimeri pot fi anionici si neionici.
Hidrocoloizii fac parte din clasa polizaharidelor și se mai numesc gume.
Cei mai utilizați sunt: guma arabică, guma tragacanta, pectinele, agar-ul, carragheen-ul.

6
 Gumele naturale sunt agenți de suspensie netoxici, solubile în apă și produc o vâscozitate
înalta, cu exceptia gumei arabice.
Hidrocoloizii prezintă unele dezavantaje:
• Nu au grad de uniformitate chimică;
• Variația culorii de la un sort la altul
• Variația vitezei de hidratare și a puterii de gelificare
De aceea, astăzi se prefară în locul lor, derivații de semisinteză ai celulozei sau sintetici.
Agenți de suspensie de natura organica
Guma arabica este un bun agent de suspensie față de alte gume naturale și valoarea ca
agent de dispersie se datorează în mare parte acțiunii sale de coloid protector și nu creșterii
vâscozitatii mediului. Guma arabică în concentrație sub 40% are o comportare la curgere de tip
pseudoplastic. Nu este foarte eficientă ca agent de suspendare pentru pulberile dense și de aceea,
de cele mai multe ori, se asociază cu alt agent de îngroșare ca tragacanta, amidonul și zaharoza. Se
utilizează numai în suspensie orală. Nu se indică pentru uz extern de exemplu piele
și mucoase, deoarece produce preparate lipicioase și prin aceste cruste. Suspendarea substanțelor
solide bine solubile se efectuează, fie direct cu pulbere de gumă arabică, care se triturează
împreună, peste amestec se adaugă mediul de dispersie lichid, metoda denumită subgare, fie sub
forma de mucilag 30% in raport de 25-30g pentru 100 g suspensie. Se va ține seama că mucilagul
devine acid prin păstrare in timp și de asemenea poate fi contaminat cu microorganisme.
Guma arabică este incompatibilă cu alcoolul, in concentrații ridicate, ionii metalici, tetraborat de
sodiu(gelificare). Fiind un poliroectrolit anionic este stabilă la pH=5-9.
Tragacanta-este tot un polimer natural, o gumă, dar care formează soluții apoase foarte
vâscoase sau chiar geluri, dependent de concentrație, peste 20 %, și prin urmare este un agent de
îngroșare mult mai eficient decât guma arabică și mai puțin lipicios, fiind folosit pentru prepararea
pulberilor insolubile cu densitate mare, pentru suspensiile de uz intern și extern, în farmacie și în
industria de medicamente. Ttragacanta este stabilă in domeniu mic de pH=4-7,5; în afara acestor
limite, mucilagul își pierde viscozitatea rapid. În farmacie se utilizează ca și gumă arabică, pentru
prepararea ex temporare a suspensiilor magistrale, cu perioadă scurtă de valabilitate. În
concentrație de 0,2g pulbere pentru 100 g suspensie, iar ca mucilag 2,5% in proporție de 20-30 g
pentru 100 g suspensie. Tragacanta se asociază cu guma arabică. Alcoolul și poliolii(glicerolul,
sorbitolul, polietilenglicoli lichizi) cresc vâscozitatatea mucilagului, dar in concentrație peste 35%

7
determină flocularea coloidului.Nu se utilizează pentru prepararea suspensiilor cu sulf, salicilat
bazic de bismut, azotat bazic de bismut, deoarece formează un gel care se cimentează. Acest
fenomen poate fi evitat prin adăugarea de electroliți precum citrat de sodiu sau fosfat trisodic 0,1%.
Pectina este tot un polielectrolit anionic ,dar soluția apoasă 1-2% are o vâscozitate joasă
și pH=3-4, cu o comportare la curgere tot pseudoplastică. A fost utilizată ca agent de suspensie
pentru antibiotice, sulfamide, hidroxid de aluminiu. Acidul alginic,agarul și carrageenul sunt de
oricine marină.
Acidul alginic este un acid policromic,insolubil in apa;ca agenți de suspensie se utilizează
derivate de semisinteza:alginati.
Agarul sau geloza este un produs din clasa poliurondelor, extras din alge roșii ,polimer
solubil in apa fierbinte când formează o soluție coloidala, care la rece se gelifica,soluția are pH
acid . A fost utilizat pentru suspensia de sulfat de bariu .
Carrageen-ul este un polimer tot din clasa poliuronidelor, reprezintă talul unor alge
roșii; el se utilizează pentru extracția a trei tipuri numite carrageenani. Au caracter anionic și pot
fi solubili in apa, formând dispersii pseudoplastice, tixotrope sau plastice.
Amidonul este utilizat ca agent de suspensie și se poate asocia cu tragacanta și zaharoza
sau carboxiceluloza.
Gelatina este produs din clasa polipeptidelor, de origine animală, cu caracter anionic sau
cationic, depinzând de pH-ul mediului de preparare și de tipul de gelatina.
Agenți de suspensie de natura anorganica (minerali)
Argilele sunt silicați hidratați de magneziu sau de aluminiu, care în apă se hidratează
ușor,mabsorbind un volum mare de apa, mai ales pa temperaturi ridicate, formând în funcție de
concentrație :
▪ dispersii coloidale pseudoplastice
▪ geluri cu caracter tixotrop
Dispersii se obțin prin disperare în apă prin agitate puternică; sunt stabile la un pH=9-11.
Alcoolul și electroliții pot sa le reducă vâscozitatea. Se folosesc bentonita, veegumul, hectorita.
Sorturile farmaceutice trebuie sa fie lipsite de particule abrazive.
Bentonita este un silicat de aluminiu coloidal, natural și hidratat, insolubil în apă și acizi,
dar prezintă o capacitate mare de umectare și umflare;a dsoarbe cantități mari de apa, umflandu-
se de aproximativ 12 ori fata de volumul inițial și formează o suspensie vâscoasă în concentrații

8
de 2-3-5% sau un gel de proporții tixotrope(6%). Acest gel permite adăugarea de substanțe
alcaline, ca oxidul de magneziu. Nu se umflă în solvenți organici. Suspensia de bentonita 5% se
numește magma de bentonita. Deoarece poate conține spori patogeni, suspensia de bentonita se va
steriliza înainte de utilizate și se adaugă și agenți conservanți; cu toate acestea poate fi invadata de
fungi, ceea ce constituie un mare dezavantaj pentru domeniul industrial. Bentonita, silicatul de
magneziu și aluminiu, attapulgita în concentrații de 0,1-1% sunt utilizate ca agenți pentru floculare,
adăugate în suspensiile multor substanțe medicamentoase pe baza de sirop sau sorbitol.
Attapulgita este tot un silicat de aluminiu și magneziu care se utilizează in concentrații
de 0.1-1% ca agent pentru floculare in suspensii de uz intern. Toate disperările de argile sunt
influențate puternic de electroliți în acord cu legea Sculze-Hardy. Alcoolul deshidratează
coloidul,micșorând vascozitatea.
Dioxidul de siliciu și hidrantul sau silicagelul-sunt produși naturali asemănători cu
argilele, insolubil în apă, dar care se hidratează puternic, formând dispersii coloidale, vâscozitate
înaltă. În anumite concentrații, dispersiile lor gelifica și prezintă tixotropie.[2]

Prepararea suspensiilor farmaceutice

Conform F.R. X suspensiile se prepară în următorul mod:
Pulberile insolubile se aduc la gradul de dispersie dorit în funcţie de modul de administrare
şi scopul terapeutic urmărit. După o pulverizare adecvată faza internă se dispersează în faza
externă completându-se cu faza continuă până la masa prevăzută (m/m). Pentru obţinerea
suspensiilor se pot utiliza diferiţi auxiliari: agenţi de suspensie, edulcoranţi, aromatizanţi,
coloranţi, conservanţi sau diferiţi corectori de gust şi miros. Pentru prepararea suspensiilor
care conţin substanţe puternic active şi substanţe toxice, masa de pulbere suspendată în
flacon nu trebuie să depăşească doza maximă pentru 24 de ore (pentru evitarea fenomenelor
toxice datorate supradozării). Suspensiile care vor fi aplicate pe plăgi, pielea sugarului sau
pe arsuri se prepară şi se conservă în condiţii care să asigure sterilitatea produsului.[4]

Pentru prepararea suspensiilor se folosesc două metode mai importante:

a. Prepararea prin dispersare (oficinală în F.R. X). Conform acestei metode substanţele active
sunt aduse la gradul de dispersie corespunzător după care se dispersează în faza externă
(faza lichidă). Pentru dispersarea substanţelor active insolubile se pot utiliza metode mai

9
 simple ca: pulverizarea cu ajutorul mojarului şi pistilului sau metode mai complexe
utilizând diferite aparate (mixere acţionate electric, aparate cu ultrasunete etc.).

b. Prepararea prin condensare. Este mai puţin utilizată în practica farmaceutică decât metoda
anterioară şi presupune precipitarea unei substanţe solubile într-un anumit mediu urmată
de suspendarea precipitatului format.

În prima metodă se porneşte de la un grad de dispersie mai mare, iar prin pulverizare,
faza internă este adusă la un grad de dispersie avansat. În această metodă se porneşte de la un grad
de dispersie foarte avansat (molecule, atomi), iar prin precipitare rezultă un grad de dispersie mai
mic. Această metodă este utilizată pentru obţinerea unor preparate retard (de exemplu: obţinerea
suspensiilor injectabile de insulină) sau pentru rezolvarea unor incompatibilităţi farmaceutice, de
exemplu: în prescripţiile în care luminalul natric este prescris alături de papaverină hidroclorică în
soluţie apoasă. Pentru rezolvarea incompatibilităţii, papaverina hidroclorică se precipită cu o
cantitatea mică de bicarbonat de sodiu, iar precipitatul format este suspendat.[8]
Prepararea la receptură a suspensiilor este astăzi mai frecvent întalnită în farmaciile de
spital si policlinica(circuit inchis), decât în farmaciile publice (circuit deschis), datorită multiplelor
forme industriale care sunt preferate de pacienți.
Prepararea suspensiilor implica în primul rând selectarea ingredientelor, in funcție de
care se va alege metoda și echipamentul de fabricare adecvat, care să conducă la tipul de dispersie
cerut: sistem dispers floculat sau defloculat.
Fazele preparării suspensiilor lichide:
o Rețeta se verifică;
o Cântărirea și măsurarea substanțelor solide și a lichidelor se efectuează după
regulile generale cunoscute;
o Reducerea marimii particulelor(pulverizare)- în farmacie, dispersia inițială a
cantităților mici de substante solide se efectuează prin triturare în mojar;
o Treapta urmatoare depinde de faptul că particulele defloculate obținute în urma
umectării, trebuie suspendate într-un vehicul newtonian sau nenewtonian pentru a
obține o suspensie defloculată sau floculată; aceasta depinde de calea de
administrare.[2]

10
 Astfel se pot alege următoarele metode de preparare:
-prima metodă constă în suspendarea particulelor defloculate(pulverizate și umectate) într-un
vehicul structurat; pe aceasta cale se obțin vehicule individuale, care sedimentează lent, dar rareori
sunt complet suspendate. Se obține un sistem dispers defloculat în vehicul nenewtonian structurat.
Această cale se utilizează pentru suspensiile orale, topice, oftalmice(în farmacie și în industrie) și
injectabile (în industrie). Este metoda frecvent folosită. Practic se procedează astfel: substanța
medicamentoasă se pulverizează, se adaugă agentul umectant, apoi agentul de dispersie
(vascozifiant structurat) și în final vehiculul, în porțiuni mici, omogenizând continuu. Suspensia
se transferă în recipientul de condiționare primară și se completează cu vehicul la masa prevazută)
-metoda a 2 a: în aceasta metodă, substanța pulverizată, umectată și suspendată într-o porțiune de
vehicul(se obțin particule defloculate) se adaugă un agent floculant pentru a produce o suspensie
floculată ca produs final. Se obține un sistem dispers floculat în vehicul newtonian. Aceasta cale
nu este frecvent utilizată în practică, deoarece flocoanele sedimentează rapid si se formează un
sediment clar.[2]
FRX prevede următoarea metodă generală de dispersare : „ suspensiile solide, aduse la
un grad de finețe corespunzător scopului și modului de administrare, se dispersează în mediul de
dispersie lichid printr-o metodă adecvată și se completează la masa prevazută (m/m). La preparare
se pot folosi și substanțe auxiliare (umectanți, agenți pentru creșterea vâscozității, agenți de
floculare, coloranți, conservanți antimicrobieni potriviți. Suspensiile destinate administrării
interne pot conține agenți pentru corectarea gustului si a mirosului.”.[4]
Sisteme disperse floculate pot conține ca și sistemele defloculate:
• Particule floculate în vehicul newtonian
Astfel de particule vor sedimenta, dar vor forma un volum mare de sediment, ușor de
redispersat, deoarece agregatele sunt difuze. Problema majoră a acestor suspensii o
constituie faptul ca produsele nu prezinta eleganță farmaceutică, deoarece sedimentul nu
va ocupa tot volumul de lichid.

• Particule defloculate într-un sistem nenewtonian

Aceste sisteme disperse sunt cel mai mult preferate, mai ales pentru calea orala (suspensii
pedriatice). Se utilizează ca mediu de dispersie vehicule pseudoplastice si plastice cu
caracter tixotrop (vehicule structurate), numite și vehicule nenewtoniene, care sunt

11
 preferate față de vehiculele newtoniene, daca particulele sunt floculate, deoarece se
fluidifică prin agitare și facilitează redispersarea.[2]
Sitemul poate să prezinte o comportare nenewtoniană, de tip dilatant, la concentrații
mari ale fazei solide, insolubile dispersate. Un sistem dilatant prezintă o creștere a rezistenței la
curgere, când se exercită o forță de forfecare, astfel, sistemul revine la starea sa originară de
fluiditate, cand forța este indepărtată. Un sistem dilatat este inversul unui sistem pseudoplastic și
este un sistem care se îngroașă prin forfecare. În formulările farmaceutice, sistemul dispers dilatant
se întalnește și în cazul suspensiilor defloculate cu conținut înalt de substanțe medicamentoase:
50% și mai mult. Sub agitare puternică, particulele iau o dispoziție mai deschisă, tinzând să se
deplaseze mai rapid una in raport cu cealaltă.
În general, o curgere pseudoplastică sau dilatantă nu este de dorit; comportarea dilatantă
a unei suspensii mărește instabilitatea fizică.[2]

Hidrocoloizi solubili în apă

Există mulți hidrocoloizi solubili în apă care pot acționa ca agenți de suspendare în
formularea suspensiilor farmaceutice. Ei pot fi naturali, semisintetici sau de origine sintetică.
Există și alti hidrocoloizi solubili în apă, dar nu toate sunt adecvate pentru formularea produselor
în suspensie. Hidrocoloizii solubili în apă sunt utilizați în alte aplicații decât suspensiile și alte
proprietăți pe care le pot avea, inclusiv adezivitatea, bioadezivitate și formarea filmului atunci când
soluția este lăsată să se usuce sub condiții corecte. În consecință, ele pot fi utilizate și ca agenți de
granulare, agenți formatori de film în acoperirea tabletelor, în formularea eliberării modificate
produse și în formularea sistemelor de livrare a medicamentelor bioadezive.

Tabelul nr.1. Coloizi hidrofili solubili în apă pentru utilizare ca agenți de suspendare

În suspensii, coloizii hidrofili solubili în apă funcționează prin creșterea vizualității fazei
apoase continue și astfel împiedică sedimentarea in faza dispersată. Unii coloizi hidrofili sunt

12
capabili să formeze adevărate geluri prin care rețeaua de fibrile polimerice este reticulată, fie prin
legături ionice, fie prin legături de hidrogen. Acești polimeri sunt utilizați la niveluri relativ mici
de incororație, unde lanțurile polimerice sunt suficient de îndepărtate, încât reticularea este
insuficient pentru a forma un gel vâscos. În unele cazuri, de ex. gelatină, hidroliza parțială a
lanțurilor polimerice pot preveni, de asemenea, reticularea, deoarece lanțurile polimerice nu sunt
suficient de lungi pentru a găzdui două legături încrucișate. Gelatinele hidrolizate sunt disponibile
comercial și nu se gelifică sau nu se „setează” la răcire, dar pot crește vâscozitatea fazei continue.
La niveluri mai ridicate de încorporare, polimerii nehidrolizați tind să formeze geluri rigide,
nepoluabile, neadecvate pentru formularea suspensiilor.
Alte materiale cresc vâscozitatea într-o soluție apoasă prin simpla înglobare a lanțurilor
polimerice adiacente, dar fără reticularea găsită în geluri. Se spune despre astfel de materiale că
formează o matrice „viscolizată”. Aceste materiale par a fi mai frecvent utilizate ca agenți de
suspendare pentru produse farmaceutice. Această preferință se poate datora nevoii de a evita
formarea accidentală a unui gel reticulat care nu ar putea fi acoperit. Lungimea lanțului polimeric
este un factor semnificativ în dezvoltarea vâscozității cu toți polimerii, cu grade de greutate
moleculară mai ridicate formând sisteme mai vâscoase care pot să nu fie adecvate pentru
formularea suspensiilor.
Pentru fabricarea pe scară largă a suspensiilor farmaceutice, există și alți factori care pot fi
importanți, cum ar fi hidratarea componentelor, în special polimerul. Unii polimeri se hidratează
mai ușor și mai repede decât alții și aceasta poate fi o considerație importantă, deoarece timpul în
echipament trebuie luat în considerare în programarea producției. De exemplu, hipromeloza este
mai ușor de hidratat decât metilceluloza. În termeni generali, gradele de viscozitate mai mici
hidratează mai ușor decât gradele de vâscozitate ridicată.
Alegerea finală a polimerului de selectat se va baza pe o combinație de compatibilitate
chimică (absența degradării), compatibilitate fizică (acceptabilitatea clientului sau a pacientului)
și în cele din urmă alegerea și experiența personală a omului de știință al formulării sau al colegilor
lor.
Unii dintre excipienții enumerați în Tabelul 1, cresc vâscozitatea în soluție apoasă, de
asemenea, acționează în alte moduri pentru a ajuta la stabilizarea suspensii. De exemplu, povidona
se va adsorbi pe particulele suspendate. Aceasta poate stabiliza suspensia prin efectul steric, iar
povidona acționează ca un coloid protector. În plus, povidona poate reduce vâscozitatea

13
suspensiilor cu încărcări mari de particule în suspensie și acest lucru a fost utilizat cu succes în
aplicații de pulverizare. Cu toate acestea, interacțiunea acestor proprietăți diferite poate să varieze
în funcție de greutatea moleculară; gradele de greutate moleculară mai ridicate pot avea un
echilibru diferit de proprietăți în comparație cu gradele de greutate moleculară mai mică.
Poloxamerii cresc, de asemenea, vâscozitatea unei soluții apoase, dar vor acționa ca și
coloizi de protecție în prezența particulelor suspendate într-o fază continuă apoasă.
În termeni generali, polimerii cu greutate moleculară mică vor necesita un nivel mai mare
de încorporare decât greutatea moleculară mare. Cu toate acestea, pentru a obține o suspensie care
poate fi acoperită, va exista o limitare superioară concentrației pentru un anumit grad de polimer.
S-ar putea ca o combinație de grade de viscozitate diferite să ofere echilibrul optim între stabilitatea
suspensiei și capacitatea de încărcare.
Polimeri precum celulozicii și povidona pot interacționa cu conservanții pentru a reduce
eficacitatea conservantului. Anumiți hidrocoloizi sunt ionici, și ei prin urmare, au potențialul de a
interacționa cu componente cu sarcină opusă. De exemplu, conservanții cationici vor interacționa
cu alginatele și guma de xantan deoarece au sarcină opusă, reducând astfel concentrarea
conservantă efectivă în formulare.[1]
Dintre agenții de suspensie, coloizii hidrofili macromoleculari au un rol important. Coloizii
hidrofili macromoleculari se adsorb pe particulele solide și formează în jurul acestora un film
multimolecular, cu rol de barieră hidratantă, care asigură umectarea, în plus, vor crește și
vâscozitatea mediului de dispersie lichid. Fenomenul de adsorbție este utilizat pentru formularea
de suspensii stabile, dar are și aplicații terapeutice. Ca exemplu de utilizare terapeutică se poate
cita cărbunele activat, care are capacitatea de a adsorbi toxinele din tractul gastrointestinal și în
intoxicații cu otrăvuri pe cale orala.[2]
Toți hidrocoloizii cresc vâscozitatea apei, ei se leagă cu moleculele de apă prin punți de
hidrogen sau includ moleculele de apă între ei, impletindu-le in lanțul macromolecular, limitându-
se astfel mobilitatea apei. Aceată creștere în vâscozitate are un efect semnificativ asupra vitezei de
sedimentare, la viteze mici de forfecare si este responsabila de conferirea stabilității fizice a
suspensiei. În concentrații mici, sub 0,1% agenții de vâscozitate sunt utilizați pentru acțiunea de
coloizi protectori; în concentrații înalte pot funcționa ca agenți de creștere a vâscozității și astfel,
scad viteza de sedimentare a unei suspensii defloculate sau asigură stabilitatea unei suspensii
floculate.

14
 De asemenea, tipul de vâscozitate și concentrația de polimer depinde de implicarea în
retardarea sedimentării(curgerea la forfecare scazută), mânuirea de către pacient(curgerea la
forfecare medie) și procesul în timpul fabricării. Curgerea depinde de concentrația
vâscozifiantului, exceptie prezintă guma arabică, ce are o curgere newtoniană la concentrații sub
40 %.[2]

Polimerii
Polimerul cu lanț liniar și ramificat formează o rețea asemănătoare gelului care se adsorbe
pe suprafața particulelor dispersate, menținându-le într-o stare floculată. În plus, polimerii hidrofili
pot funcționa și ca coloizi de protecție. În această calitate, flocoanele sunt împiedicate steric să
adere unul la altul. La concentrații reduse de polimer, atunci când particulele medicamentului nu
sunt acoperite complet de polimeri, acestea din urmă pot forma punți între mai multe particule.
Apare apoi flocularea. La o concentrație suficient de mare de polimer, particulele sunt acoperite
complet de polimeri, care creează stabilizare sterică. Unii polimeri, cunoscuți sub denumirea de
polielectroni, se pot ioniza în mediu apos. Gradul de ionizare depinde de pH și puterea ionică a
mediului de dispersie. Acești polimeri sunt capabili să acționeze atât electrostatic cât și steric. S-a
arătat că carboximetilceluloza de sodiu funcționează ca un polielectrolit. Polimeri liniari (de
exemplu, carboximetilceluloza de sodiu) servesc mai bine ca agenți de floculare; cu toate acestea,
polimerii înfășurați (de exemplu, polivinilpirolidona) nu sunt favorabili floculării, datorită formei
lor. Ei produc stabilitate sterică.[1]
Deși poate să apară un anumit grad de sedimentare, volumul sedimentului este mare și
ramâne astfel o perioada lunga de timp. Pentru a controla gradul de floculare se pot utiliza
urmatorii polimeri hidrofili: derivați de metilceluloza, alginații, tragacanta, carbomerii, silicații,
amidonul, bentonita.[2]

Adsorbția polimerilor

Anumiți coloizi hidrofili solubili în apă se pot adsorbi pe suprafața particulelor suspendate.
Prezența polimerului adsorbit pe suprafața particulei, creează un efect steric prin împiedicarea
particulelor individuale să obțină suficient aproape unul de celălalt, astfel încât să fie împiedicat
să ajungă la minimul primar, și astfel se coagulează / agregează și se așează ca un sediment
defloculat care este dificil de redispersat. Limita particulei este o interfață și este astfel posedată

15
de o energie interfacială. Avem nevoie de polimeri care au atât caracter hidrofil cât și lipofil, adică
amfifil, de ex. poloxameri. Surfactanții sunt, de asemenea, posedați de acest lucru caracter amfifilic
și se adsorbe la interfețe.[1]

Utilizarea vehiculelor structurate

Grupa principală de substanțe auxiliare o constituie vehiculul, ce reprezintă mediul de

dispersie lichid, cea de-a doua fază a unei suspensii, în care substanța sau substanțele sunt solide,
insolubile.
Fără această fază, forma farmaceutică lichidă, de suspensie nu ar fi posibilă.
În cazul suspensiilor solide se recurge la formularea și prepararea medicamentului din
substanța insolubilă, cu ajutorul unor substanțe auxiliare specifice formei solide: pulberi, granule,
comprimate, iar vehiculul se va adauga în momentul administrării suspensiei: ex tempore.
Mediul de dispersie lichid va fi selectat de formulator în funcție de caracteristicile
substanței medicamentoase, de forma farmaceutica(tipul de suspensie) și de calea de administrare.
Selecția fazei externe se bazează pe: gust, miros, stabilitate, densitate și vâscozitate.
1. Pentru suspensiile orale, vehiculul(ingredientul) în cea mai mare proportie, care are efect
asupra stabilității și gustului suspensiei, il constituie apa. Apa actioneaza ca vehicul în
general pentru substanta sau substantele medicamentoase insolubile, cu rol în dispersia și
transportarea la locul de acțiune în organism, dar poate fi și un solvent pentru diferitele
componente asociate în suspensie. Se utilizeaza apa distilată sau apa prin osmoza inversată.
Se pot folosi și diferite soluții apoase, sirop simplu, soluție de sorbitol, ape aromatice,
soluții extractive apoase, soluții coloidale macromoleculare. Lichidele polare ca: glicerolul
și alcoolul pot fi luate în considerare, cu scopul de a controla solubilitatea, stabilitatea și
gustul suspensiei. Densitatea unui vehicul apos poate fi marită prin adaos de: glicerol,
zaharoză, sorbitol. Vâscozitatea vehiculelor apoase poate fi de asemenea crescută prin
adaos de macromolecule hidrofile, când se obțin vehicule structurate, cu vâscozitate mare
în starea de repaus, care scade în timpul agitării suspensiei(vehicule pseudoplastice,plastice
sau tixotrope).
2. Pentru uz extern se pot utiliza și alte vehicule: etanol de diferite concentrații, glicerol,
propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, singure sau în amestec între ele sau cu
apa(cosolventi). Mai rar se pot folosi și vehicule lipofile: uleiuri vegetale, hidrocarburi

16
 alifatice(parafina lichidă), esteri ai acizilor grași sau chiar emulsii. Parafina lichida nu se
poate utiliza ca vehicul pentru suspensii orale, deoarece are actiune purgativă.[2]
Vehiculele structurate sunt în general soluții apoase de polimeri naturali și sintetici, cum
ar fi metilceluloza, carboximetilceluloza de sodiu, salcam, tragacant, Acestea sunt agenți care
conferă vâscozitate și reduc practic rata sedimentării în sistemele dispersate. Aceste vehicule sunt
de natura plastica sau pseudoplastica. În plus, este de dorit un anumit grad de tixotropie. Pentru o
suspensie defloculata, proprietatea de subțiere prin forfecare a vehiculului structurat va permite
ușor redistribuirea particulelor din sedimentul mic.
Cu toate acestea, sedimentul final într-un sistem defloculat într-un vehicul structurat, ca
și în alte vehicule,poate forma un compact, care nu va fi resuspendabil de subțierea tăieturii
lichidului. Prin urmare, o rețea structurată, suspensie floculată, într-o structură vehiculul este
preferat. Când agitarea este întreruptă, vehiculul se întoarce la consistența sa originală mai mare și
care menține particulele suspendate. O suspensie floculată fără vehicul structurat poate să nu arate
elegant dacă volumul de sedimentare nu se apropie de 1. Concentrația de polimer într-o structură
vehiculul depinde de consistența necesară a pregătirii și, prin urmare, de mărimea și densitatea
particulelor.[1]

DISPERSII COLOIDALE

Micele de surfactant
Micelele fabricate din surfactanți (în special surfactanți neionici) au fost utilizate în mod
obișnuit pentru a livra medicamente și biomolecule. Pot captura eficient medicamente hidrofobe
și pot forma particule uniforme. Apa este distribuită anizotrop în micelă, adică, concentrația scade
de la coajă la miez . Astfel, poziția unui medicament în micelă depinde de polaritatea acestuia.Mai
mult medicamentul hidrofob tinde să rămână mai aproape de nucleu, în timp ce medicamentele cu
ușoară polaritate sunt situate mai aproape de coaja micelei. O limitare a micelelor de surfactant
este că acestea nu sunt foarte stabile și se separă rapid după diluare, ceea ce poate provoca
eliberarea prematură și precipitarea medicamentului. Stabilitatea micelelor surfactante este sever
compromisă la concentrații mai mici decât CMC-ul lor. Miceliile de tensioactivi au de obicei un
CMC destul de ridicat, ceea ce poate duce la îngrijorări cu privire la toxicitatea legată de surfactant.
De asemenea, destabilizarea micelei compromite stabilitatea medicamentului; ca medicament este
expus la componentele sanguine imediat după administrarea sistemică.[1]

17
Micelele polimerice
Micelele preparate din copolimeri au atras multă atenție în ultimul timp datorită
stabilității și biocompatibilității lor mai bune . Micelele polimerice au în general valori CMC care
sunt cu câteva ordine de mărime mai mici decât valorile CMC tipice pentru surfactanți. Ca urmare,
micelele polimerice prezintă stabilitate sporită și mai lentă, disociere la concentrații mai mici
comparativ cu micelele de surfactant. Funcționalizarea suprafeței unei micele polimerice poate fi
ușor realizată prin atașarea chimică a unei porțiuni de țintire. Valorile lor CMC scăzute și rata mai
mică de disociere permite, de asemenea, eliberarea prelungită a medicamentului. Copolimerul
pentru micelizare poate fi sintetizat utilizând doi sau mai mulți polimeri cu profile de solubilitate
contrastante. Poli (etilen glicol) (PEG) este cel mai bun bloc hidrofil (de formare a cochiliei)
utilizat în mod obișnuit. Pentru micele au fost utilizate diferite greutăți moleculare ale PEG
pregătire. PEG este extrem de biocompatibil și formează un invelis foarte stabil pentru a proteja
steril nucleul hidrofob. De asemenea, s-a dovedit a fi eficient la recunoașterea de către sistemele
reticuloendoteliale (RES), extinzând astfel timpul de circulație a micelelor din sânge. Mai mult,
copolimerii PEG au de obicei o polidispersitate scăzută (raportul Mw / Mn), ceea ce permite un
control strict al dimensiunea micelei. Copolimerii preparați prin conjugarea PEG cu poli acidul
lactic (PLA) și poli (oxidul de etilenă) (PEO) au fost investigate pe larg ca vehicule micelare. Alte
hidrofile utilizate frecvent poli (N-vinil-2-pirolidonă) (PVP), poli (alcool vinilic) (PVA), și poli
(vinilalcool-co-viniloleat).[1]

Micelele polimer-lipidice
O varietate de micele hibride cu miez lipidic și înveliș de polimer hidrofil au fost recent
cercetate. Astfel de micelii au demonstrat o bună stabilitate, longevitate și capacitatea de a se
acumula în țesuturi cu vasculatură deteriorată (efect EPR). Astfel deconjugarea a dus la formarea
micelelor foarte stabile cu toxicitate scăzută și randament ridicat de livrare. Conjugatul PEG-PE
formează micele cu CMC în domeniul micromolecular, care este de aproximativ 100 de ori mai
mic decât micelele de detergent convenționale. Micelele lipidice polimerice se pot forma cu
ușurință prin micelizare spontană în medii apoase similare micelelor surfactante și polimerice, iar
dimensiunea lor poate fi adaptată prin variația greutății moleculare a conjugatului.[1]
Stabilizatori de adsorbție polimerică
Multe materiale diferite sunt capabile să se adsorbe pe particulele suspendate, de ex.

18
gume naturale, celulozice și agenți tensioactivi neionici. Cu toate acestea, nu toți sunt capabili să
acționeze ca coloizi de protecție și să ofere obstacole sterice la o concentrație suficient de scăzută.
Nivelurile ridicate de surfactanți, de exemplu, pot crește motilitate gastro-intestinală. Pot fi, de
asemenea, gume cu greutate moleculară mai mare și celulozice care provoacă o creștere
inacceptabilă a vâscozității sistemului. Există, totuși, anumiți polimeri sau clase de polimeri care
sunt capabili să acționeze ca protecție a coloizilor la concentrații care nu măresc semnificativ
vâscozitatea sistemului, sau crește motilitatea intestinului, etc. Astfel de materiale includ
poloxameri, cu molecule inferioare gradelor de greutate ale povidonei și gradelor de greutate
moleculară mică ale altor coloizi hidrofilici.
▪ Povidonă-este un polimer sintetic, solubil în apă. Este, de asemenea, solubil în anumiți
solvenți organici mai polari. În general este considerat netoxic, a fost folosit de mulți ani
și în multe aplicații diferite. Pot acționa ca si coloizi de protecție fără a crește vâscozitatea
suspensiei. În anumite circumstanțe, pot reduce vâscozitatea suspensiilor care conțin
niveluri ridicate de suspensie solidă. Această proprietate a fost folosită cu un efect bun în
uscare prin pulverizare. Povidona este de obicei utilizată în suspensiile farmaceutice până
la aproximativ 5% g / v. Potrivit 1% povidonă poate fi eficientă în reducerea vâscozității
suspensiilor conținând niveluri ridicate de solide în suspensie. Este compatibil cu o gamă
largă de alte materiale în soluție, inclusiv săruri anorganice și alți polimeri. Povidonă se va
complexa cu unele molecule organice mici, inclusiv anumiti conservanți, și poate reduce
eficacitatea unor conservanți.

▪ Poloxamerii-structurile poloxamerelor sunt foarte diferite de cea a povidonei. Poloxamerii

sunt un grup de copolimeri liniari strâns legați de oxid de etilenă și oxid de propilena cu
structura generala: HO(C2 H4 O)n (C3 H6 O)m(C2 H4 O)n H. Blocurile de polioxietilenă
asigură partea hidrofilă a moleculei și polioxipropilena blochează partea lipofilă.
Poloxamer 124 este lichid la temperatura camerei, în timp ce toate celelalte clase
farmaceutice sunt solide. Toate clasele farmaceutice sunt solubile în apă și etanol, dar unele
sunt mai puține solubil în alți solvenți. Datorită naturii lor amfifile, poloxamerii sunt
utilizați într-o varietate de aplicații în produsele farmaceutice, inclusiv tablete, lichide și
geluri. În formularile lichide, pe lângă utilizarea lor ca stabilizator pentru suspensii,
poloxamerele sunt de asemenea utilizate ca agenți de emulsionare și solubilizatori.

19
 Selectarea notelor va depinde asupra naturii aplicării și echilibrului necesar între porțiunile
hidrofilice și lipofile ale moleculei (echilibrul hidrofil-lipofil (HLB)). Poloxamerele
acoperă o gamă de valori HLB de la aproximativ 1 la 30. Un HLB ridicat indică un
echilibru mai hidrofil, un HLB scăzut prezintă un nivel mai lipofil. De obicei, în formulările
de suspensie, poloxamerii sunt utilizați la un nivel de încorporare de aproximativ 5% g / v,
în funcție de utilizarea intenționată. Poloxamerii pot fi incompatibili cu fenolii și parabenii;
acest lucru a fost confirmat pentru Poloxamer 188. Efectul se datorează probabil
încorporării acestor conservanți în micele și este dependent de concentrație. Ar trebui să se
aibe grijă la selectarea conservantului pentru formulări care conțin poloxameri. Formulările
ar trebui să fie evaluate utilizând un test de eficacitate conservantă și testarea provocării
microbiale. De asemenea, va fi important să se monitorizeze eficacitatea conservatorului
în timpul testării stabilității pentru a confirma că sistemul de conservare este eficient peste
termenul de valabilitate anticipat al produsului. Poloxamerii sunt în general considerați ca
materiale neiritante și netoxice. Acestea sunt incluse în produsele medicinale finite atât în
SUA, cât și în Europa. Poloxamerele sunt, de asemenea, utilizate în formularea produselor
alimentare și cosmetice.[1]

Suspensie floculată vs. defloculată

O suspensie este o stare a unei substanțe în care particulele unei substanțe sunt amestecate
cu un fluid, dar nu sunt dizolvate. Suspensiile pot fi împărțite în două grupuri sub formă de
suspensii floculate și suspensii defloculate bazate pe natura electro-cinetică a particulelor solide
care sunt suspendate în suspensie. În chimie, flocularea este procedeul în care coloidele dintr-o
suspensie pot fi obținute într-o formă agregată. Principala diferență între suspensia floculată și cea
defloculată este că rata de sedimentare într-o suspensie floculată este rapidă, în timp ce rata de
sedimentare într-o suspensie defloculată este lentă.
Ce este o suspensie floculată
Suspensiile floculate se caracterizează prin sedimente înalte, formate din particule legate
în agregate laxe, numite flocoane, care ocupă aproape întreg volumul suspensiei și se redispersează
prin ușoară agitare.[2]
O suspensie floculată este o suspensie în care particulele suspensiei au suferit floculare.
Flocularea este procedeul în care coloizii dintr-o suspensie pot fi obținuți într-o formă agregată.

20
Prin urmare, o suspensie floculată este compusă din agregate mari și acest tip de suspensie va duce
la o rată rapidă de sedimentare.
Sedimentarea este stabilirea agregatelor sau a particulelor de suspensie până la fundul
lichidului. Agregarea de particule face agregate mari care pot acționa ca particule individuale mari.
Când aceste agregate se stabilesc, se stabilesc un număr mare de particule. Atunci rata de
sedimentare este mare. Aceste agregate sunt cunoscute sub numele de flocule. Floculele pot
sedimenta mai repede decât particulele mai mici sub efectul gravitației. Sedimentul format într-o
suspensie floculată este mai mare decât se aștepta, deoarece floculele au o structură liberă cu pori,
iar acei pori pot atrage lichidul. Prin urmare, volumul sedimentului final este mai mare decât se
așteaptă.
Flocularea excesivă(supraflocularea) nu este dorită în niciun caz, deoarece produce
creșterea flocoanelor afectând uniformitatea și aspectul suspensiei, dar se poate afirma că un
anumit grad de floculare favorizează redispersarea sedimentului si evită producerea sedimentării
acestuia.
S-a constatat că proprietațile reologice ale suspensiilor sunt influențate de gradul de
floculare. Explicația constă în faptul că faza continuă(mediul de dispersie) este prinsă în flocoane.
Din aceste considerente, vâscozitatea aparentă a suspensiilor floculate este mai mare decât a celor
defloculate. Daca într-un sistem dispers puternic floculat, exista posibilitatea ca între flocoane să
apară o interacțiune va rezulta un sistem dispers structurat, care se va comporta ca un solid.
Ruperea acestei structuri începe la o agitare puternică.De aceea suspensiile floculate vor avea un
comportament plastic sau pseudoplastic. Daca ruperea si reformarea legaturilor dintre flocoane
este dependentă de timp, se poate observa o comportare tixotropă. Formarea de structuri nu are loc
în suspensiile defloculate, așa încât comportarea la curgere a acestora este determinată de faza
continuă, împreună cu efectul deformării liniilor de flux in jurul particulelor.[2]
Flocularea controlata
Scopul floculării controlate este că, prin adăugarea unui agent floculant, să se mențină o
mărime rezonabilă a flocoanelor, pentru a ameliora dispersarea și să conducă la un volum de
sedimentare maxim; în acest caz, redispersarea și viteza de sedimentare sunt în echilibru.
Pentru flocularea controlată a particulelor solide ale unei suspensii se utilizează diferite
substanțe auxiliare numite agenti floculanți, care acționează prin mecanisme diverse:
• Electroliți

21
 • Surfactanți
• Polimeri hidrofili
• Lichide(pentru suspensii cu mediu nepolar).[2]
1.Flocularea prin electroliți
Electroliții acționează prin reducerea potențialului zeta, care aduce particulele împreună
pentru a forma structuri slab aranjate. Puterea de floculare crește odată cu valența ionilor. Prin
urmare, ionii de calciu sunt mai puternici decât ionii de sodiu sau potasiu. Cu toate acestea, ionii
trivalenți sunt mai puțin utilizați din cauza toxicității lor. Când electroliții sunt adăugați la o
suspensie defloculată încărcată pozitiv, potentialul zeta scade încet. Într-un anumit stadiu, la
adăugarea persistentă, devine zero. Dincolo de această limită, potențialul zeta devine negativ. Pe
măsură ce potențialul zeta scade, volumul de sedimentare crește brusc până la un punct. Voumul
de sedimentare atinge valoarea maximă și rămâne relativ constant într-o anumită gama a
potențialului zeta, unde se schimbă de la potențial pozitiv scăzut la potential negativ scăzut. Când
potențialul devine prea negativ, volumul de sedimentare scade din nou. O examinare microscopică
a suspensiei de subnitrat de bismut au arătat că flocularea crește odată cu adăugarea de electroliți
și gradul de floculare au coincis cu volumul de sedimentare. Amestecul a fost observat la valori
mai mici decât valorile maxime ale volumul de sedimentare.[1]

2.Flocularea cu surfactanti
Această metodă de floculare controlată se bazează pe acoperirea incompletă a
particulelor solide într-un sistem dispers cu molecule de surfactant. Spre deosebire de electroliți,
moleculele de surfactant, acționează în general, prin fenomenul de adsorbție fizica de orientare.[2]
Atât surfactanții ionici, cât și cei neionici pot fi folosiți ca agenți floculanți. Surfactanții
ionici determină flocularea prin neutralizarea sarcinii asupra particulelor. Datorită structurii lungi,
surfactanții neionici sunt adsorbiți pe mai multe particule, formând astfel o structură floculată
slabă.[1]
În practică, adăugarea de surfactant este indispensabilă pentru umectarea diferitelor
solide:
• Substanțe medicamentoase hidrofobe ce trebuie dispersate în mediul hidrofil(apa); de
exemplu, dispersarea sulfului in apa cu cetrimid(sare de amoniu cuaternar).

22
 • Substanțe hidrofile care se disperseaza în mediul lipofil: oxid de zinc dispersat în ulei, în
prezența de acid oleic.
Utilizarea surfactanților în asociere cu electroliții este de asemenea o situație folosită;
prin aceasta se reduce cantitatea de surfactant.[2]

3.Flocularea cu polimeri hidrofili

Polimerul cu lanț liniar și ramificat formează o rețea asemănătoare gelului care se
adsorbe pe suprafața particulelor dispersate, menținându-le într-o stare floculată. În plus, polimerii
hidrofili pot funcționa și ca coloizi de protecție. În această calitate, flocoanele sunt împiedicate
steric să adere unul la altul. La concentratii reduse de polimer atunci când particulele
medicamentului nu sunt acoperite complet de polimeri, acestea din urmă pot forma punți între mai
multe particule. Apare apoi flocularea. La o concentrație suficient de mare de polimer, particulele
sunt acoperite complet de polimeri, care creează stabilizare sterică. Unii polimeri, cunoscuți sub
denumirea de polielectroliti, se pot ioniza în mediu apos. Gradul de ionizare depinde de pH și
puterea ionică a mediului de dispersie. Acești polimeri sunt capabili să acționeze atât electrostatic
cât și steric. S-a arătat că carboximetilceluloza de sodiu funcționează ca un polielectrolit. Polimerii
liniari (de exemplu, carboximetilceluloza de sodiu) servesc mai bine ca agenți de floculare; cu
toate acestea, polimerii înfășurați (de exemplu, polivinilpirolidona) nu sunt favorabili floculării,
datorită formei lor. Ei produc stabilitate sterică.[1]

4.Flocularea cu lichide
Acest tip de floculare este cunoscut în special pentru suspensiile de coloranți(pigmenți) hidrofili
dispersați într-o fază continuă nepolară: de mult timp s-a observat că urmele de apă erau utilizate
pentru a împiedica formarea de sedimente compacte, în picturile pe baza de ulei. Fenomenul are
la baza faptul că mici cantități de apă sunt colectate de particulele solide hidrofile și realizează un
strat de hidratare în jurul acestora, sub forma unui film apos periferic. Acest film apos va permite,
la rândul lui, formarea de punți lichide între mai multe particule solide organizând o structură
floculată, care stabilizează suspensia și crește vâscozitatea ei.[2]

23
 Ce este o suspensie defloculată
În suspensiile defloculate(peptizate) particulele solide insolubile sedimentează
individual, lent, formând un sediment compact, cu volum redus, ce se redisperseaza greu și în timp
poate deveni compact, cimentând neredispesabil.[2]
O suspensie defloculată este o suspensie în care nu a avut loc nicio floculare. Prin urmare,
nu există flocule sau alte agregate. Aici, particulele coloidale unice acționează ca particule
individuale. Când are loc sedimentarea, aceste particule unice se instalează.
Într-o suspensie defloculată, particule dispersate există ca unități separate. Viteza de
sedimentare este lentă, deoarece particulele mai mici se instalează mai repede decât floculele mari.
Sedimentarea lentă împiedică prinderea lichidului în sediment. Sedimentul final are un volum mai
mic decât o suspensie floculată. Chiar și după formarea sedimentului, supernatantul acestei
suspensii va avea încă o tulbure.

Figura 1: Suspensie floculată și defloculată .[1]

Prin agitare, particulele defloculate rezistă ciocnirii, datorită potențialului de suprafață

NERST mare care le îndeparteaza unele de altele; particulele se depun la baza recipientului,
pierzând mediul de dispersie lichid și atunci între ele se creează legături interparticulare. Pe masură
ce sedimentează , particulele mai mici încep să umple golurile dintre particulele mari și sedimentul
se îndesește, se taseaza progresiv.[2]
Agenti defloculanți (peptizanți) numiți și agenți de dispersare adevarați indiferent de
agentul umectant folosit, acesti agenți vor conduce la obținerea de particule defloculate. Agenții
defloculanți pot fi săruri organice polimerice ale acidului sulfonic de tip aril-alchil sau alchil-aril

24
sau electroliți anorganici, care modifică sarcinile electrice ale particulelor din suspensie. Agenții
defloculanți favorizează ruperea agregatelor flocoanelor. Frecvent se utilizeaza:
hidroxipropilceluloza (HPC), copolimerii de alcool polivinilic, lecitina, fosfatul trisodic, citratul
de sodiu, fosfatul disodic, fosfatul de potasiu, in cantitati mici, de 0.5-1g%, tartratul de potasiu
pana la 5%, uneori hidroxizi și carbonați alcalini în concentratii mici.
Pentru dispersarea particulelor solide se mai pot utiliza unii electroliți anorganici, dar ei
nu sunt foarte eficienți. Se utilizează frecvent: clorura de sodiu, clorura de aluminiu si alaunul
(sulfatul de aluminiu si potasiu, în concentrații mici de 0.5-1g%).[5]
Mecanismul de acțiune al agenților peptizanți:
• Unii dintre ei, cum ar fi sărurile organice ale acidului sulfonic, acționează transmițând o
sarcină electrică pe suprafața particulelor solide, fără să modifice în mod semnificativ
tensiunea interfacială solid/lichid. Dar majoritatea agenților polielectroliți cu rol de agenți
peptizanți nu pot fi utilzați pentru uz intern, fiind toxici. Un agent defloculant mult utilizat
este lecitina.
• În alte cazuri, controlul de dispersie se realizează pe baza unui mecanism independent de
sarcină electrică, prin acoperirea particulelor solide cu polimeri neionici, ale căror catene
se hidratează în contact cu mediul apos.

Diferența dintre suspensia floculată și cea defloculată

➢ Definiție
Suspensie floculată: o suspensie floculată este o suspensie în care particulele au suferit floculare.
Suspensie defloculată: o suspensie defloculată este o suspensie în care nu a avut loc nici o
floculare.
Suspensie floculată: o suspensie floculată are flocule.
Suspensie defloculată: o suspensie defloculată nu are flocule.

➢ Rata de sedimentare
Suspensie floculată: rata de sedimentare într-o suspensie floculată este mare.
Suspensie defloculată: rata de sedimentare într-o suspensie defloculată este mică.

➢ Volumul sedimentelor

25
Suspensie floculată: volumul de sediment într-o suspensie floculată este mare.
Suspensie defloculată: Volumul sedimentelor dintr-o suspensie defloculată este mai mic.

➢ Porozitatea sedimentelor
Suspensie floculată: suspensiile floculate formează sedimente poroase.
Suspensie defloculată: Suspensiile defloculate formează sedimente neporoase.

➢ Redispersarea
Suspensie floculată: Redispersarea unui sediment format într-o suspensie floculată se poate face
cu ușurință prin agitație.
Suspensie deflacată: Redispersarea unui sediment format într-o suspensie defloculată este dificilă
prin agitație.[3]

EXEMPLU DE SUSPENSIE DEFLOCULATA

FORMULAREA ȘI EVALUAREA SUSPENSIEI RECONSTITUIBILE DE NUROFEN

În acest studiu, pregătirea unei suspensii reconstituibile de ibuprofen a fost dezvoltată

folosind microsfere de ibuprofen preparate cu un polimer acrilic (Eudragit). Microsferele au fost
preparate de solventul quasi-emulsie tehnica de difuzie. Au fost distribuite microsfere în amestec
uscat și reconstituit cu volumul necesar de apă pentru a forma suspensii lichide orale.
Reactivi și echipamente:
Substanta activă: Ibuprofen
Celelalte componente sunt:
Eudragit RS
PMTM
Gumă de xantan
D-sorbitol
alcool polivinilic
lauril sulfat de sodiu
acid citric și citrat de sodiu

26
Forma farmaceutică:
Preparat farmaceutic industrial, sub forma de suspensie siropoasă, de culoare aproape albă,
destinata administrarii orale.
Consideratii de formulare:
Formularea de microsferă aleasă a fost pregătită folosind 2 g de ibuprofen, 1 g de Eudragit RSPM,
5 ml etanol și 200 ml soluție de polivinilalcool (0,05% g / v).
Guma de xantan a fost folosit ca agent de suspendare. Pentru a conferi palatabilitate. Guma de
xantan a fost preferată ca agent de suspendare și stabilizator în mediul de dispersie, datorită
toxicității reduse și siguranței sale pentru aplicații alimentare și farmaceutice. Este solubil în apă
și își conferă vâscozitatea ridicată la concentrație scăzută cu caracteristicile fluxului tixotropic,
care cresc odată cu creșterea concentrației .
D-sorbitolul a fost utilizat ca poliol. D-sorbitolul folosit pentru a conferi gust, a dat un vehicul bine
structurat în care microsferele au rămas suspendate pentru o perioadă prelungită
Acid citric și citrat de sodiu au fost folosiți ca modificatori de pH. Componentele tampon (acid
citric și cantitatea de sodiu cit) au fost utilizate pentru a ajusta pH-ul constituit suspensie la pH
3,60, unde ibuprofenul este considerat a fi aproape insolubil. Valorile pH-ului formulelor după
constituție au variat la 3,58–3,60.
Ingrediente prezente în cantități mici (componente tampon, benzoat de sodiu și sodiulaurilsulfat)
au fost amestecate omogen.
Aceeași procedură a fost urmată pentru guma xantan și microsfere încărcate cu ibuprofen
(echivalent cu 200 mg de ibuprofen / doză). Astfel de ingrediente au fost amestecate cu o porțiune
de D-sorbitol.
Tehnologia de preparare:
Pregătirea microsferelor
Cantitate cântărită de ibuprofen și polimer acrilic au fost dizolvate în etanol la 45 ° C. Soluția
etanolică a fost turnată în apă conținând alcool polivinilic și s-a agitat continuu cu un agitator de
tip elice. Sistemul a fost controlat termic la 20 ° C. După 30 minute de agitare, microsferele au fost
separate prin filtrare, spălate de două ori cu 50 ml de apă și apoi uscat în cuptor la 37 ° C timp de
24 de ore. Microsferele uscate au fost depozitate într-un cator desic care conține CaCl2.
Pentru a prepara suspensia reconstituită, 10 ml s-a adăugat apă la pulberea de suspensie uscată din
două etape și s-a agitat cu lingura,se omogenizează pana cand produsul a fost obținut.

27
REZULTATE SI DISCUTII
Au fost pregătite microsfere de ibuprofen reducerea efectelor secundare, mascarea caracteristicii
gust iritant al ibuprofenului și îmbunătățirea biodisponibilitatea în studii anterioare.S-au pregătit
microsfere de ibuprofen folosind metoda de difuzie a solventului cvasi-emulsie. Motivele pentru
a alege această metodă ca metoda de producție a microsferei a fost simplitatea sa, cost redus, succes
cu medicamente apoase de solubilitate apoasă și producerea de microsfere de relativ mare
încărcare de medicamente. În acest studiu, au fost selectate microsfere pregătite cu raportul 2: 1
medicament / polimer pentru formulări de suspensie, deoarece acestea au o valoare mai mare
eficiență de încărcare și proprietăți micromeritice adecvate de dispersare în mediu apos.
Medicamentul a fost încapsulat uniform în microsfere.
Datorită riscului de lixiviere a medicamentului către mediul în așteptare în timpul
depozitării, formulările de suspensie au fost preparate ca suspensii uscate pentru reconstituire
înainte de utilizare.
D-sorbitolul folosit pentru a conferi gust, a dat un vehicul bine structurat în care
microsferele au rămas suspendate pentru o perioadă prelungită. La o concentrația a gumei de
xantan de 0,6%, a existat o creșterea a volumului de sedimentare cu creșterea concentrației de D-
sorbitol până la 20,0%. Deasupra acestei concentrări, s-a constatat că suspensia este stabilă chiar
și după 10 zile în picioare. Rezultatele unghiului de repaus au arătat că toată pulberea de suspensie
avea proprietăți de curgere adecvate.
Proprietățile reologice ale suspensiilor au fost cercetat pentru a clarifica relația între
vâscozitate și suspendabilitate prin utilizarea unui vâscozimetru de rotație. Mediile de dispersie a
suspensiilor au fost identificatori non-newtonieni.
Rata de eliberare a medicamentelor microsferelor suspendate și a microsferelor uscate a
fost investigată în pH 6.8 tampon fosfat.Rata de eliberare a ibuprofenului din microsferele
suspendate a fost în concordanță cu cea din microsferele uscate. Acest rezultat a indicat faptul că
mediul de suspensie studiat nu a afectat proprietatea eliberării medicamentului.[6]

28
 Capitolul II
SUSPENSII SOLIDE

Aceste forme farmaceutice mai sunt numite și suspensii uscate sau suspensii
reconstituibile. Sunt produse orale, fabricate în industrie sub formă de: pulberi, granule, asocieri
de pulberi cu granule și mai rar comprimate.
Sunt destinate a fi transformate într-o suspensie lichidă “ex tempore” de către farmacist,
imediat înainte de eliberarea pacientului sau chiar de către pacient , prin adăugarea unei cantități
adecvate de apa sau un vehicul apos aromatizat.
Formularea ca produse solide este determinată de instabilitatea fizico-chimică a
substanței medicamentoase insolubile în vehicul lichid, apos. Astfel se evită incompatibilitățile
între componentele asociate; modificarea vâscozitatii suspensiei,posibila creștere a solubilității
substanței medicamentoase datorită schimbării de pH, transformarea formei polimorfe sau
fenomenul de creștere a cristalelor.
Suspensiile solide rezolvă astfel stabilitatea unei substanțe medicamentoase într-un
produs lichid, pe termen scurt, spre deosebire de suspensiile clasice, lichide, care prezintă un
termen de valabilitate lung. Acest tip de suspensii este utilizat mai ales în formularea de forme
administrate în medicația pediatrică sau persoanelor în varsta. În general, conțin antibiotic,
sulfamide etc și diferite substanțe auxiliare ca agenți: umectanți, de suspensie, aromatizanți,
edulcoranți si coloranți, care cresc complianța(acceptarea) pacientului.
Un alt avantaj îl constituie reducerea masei produsului final, datorită absenței lichidului
cât și prin utilizarea unor recipiente de condiționare din materiale ușoare ca: aluminiul, hartia,
plastomeri.
De asemenea variațiile de temperatură nu influențează stabilitatea în timp a produselor
solide, atat de mult ca în cazul suspensiilor lichide.
1.aspect Amestecul de pulberi trebuie să fie uniform;
granulele și comprimatele să fie uniforme, cu
margini intacte
2.conținut Concentrație adecvată fiecărui component,
care să se mențină în suspensia fluidă și pe
perioada administrării

29
 3.dispersabilitate Produsul trebuie să se disperseze rapid si total
în vehiculul apos
4.proprietăti reologice Suspensia reconstituită trebuie să se
redisperseze ușor, prin agiatare moderată, să
prezinte o curgere facilă din recipient, ca să
poată fi turnată, pentru a putea permite
pacientului să utilizeze doza exactă si uniformă
pe toată durata tratamentului.
5.caractere subiective Produsul final lichid trebuie să aibe un aspect,
miros si gust acceptabile.
Tabel nr. 3 Proprietatile formelor solide pentru reconstituire .[2]

În general, în suspensiile solide se utilizează mai putțne componente decât în cazul

suspensiilor convenționale lichide.
• Substanțe medicamentoase
Cele mai multe formulări orale de suspensii solide cu uz pediatric conțin antibiotic ca:
cefalexin, etinil-succinat de eritromicină, penicilina V potasică, ampicilină, amoxicilină,
dicloxacilină, pivampicilină, kanamicină, novobiocină, colistin, tetraciclină, sulfamide, și
alte chimioterapice. Cele mai multe produse orale pedriatice sunt de tipul suspensiilor
parțial flocculate cu ajutorul polimerilor.
• Substanțe auxiliare
La substanțele medicamentoase se asociază mai putine substanțe auxiliare ca în cazul
suspensiilor clasice lichide; acestea au rolul de a asigura caracterele subiective, cât și
stabilitatea fizico-chimică și facilitatea de reconstituire a suspensiilor lichide. Ele nu conțin
vehicul lichid; acesta se adaugă în momentul administrării; apa sau un vehicul apos
aromatizat.
Substanțe auxiliare
Frecvente Nefrecvente
1.Agent umectant 1.Agent contra cimentării

30
 2.Agent de suspensie 2.Agent floculant
3.Edulcorant 3.Agent diluant solid
4.Aromatizant 4.Agent antispumant
5.Conservant antimicrobian 5.Agent dezintegrant al granulelor
6.Colorant 6.Antioxidant
7.Sistem tampon 7.Lubrifiant
8.Agent anticoagulant
Tabel nr. 4 Substante auxiliare din granule utilizate in suspensii orale pentru
reconstituirea de produse lichide.[2]

Rispolept Consta 50 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare

prelungită

Substanţa activă: risperidona 50 mg.

Celelalte componente sunt:
Pulbere: poli-(d,l-lactid-co-glicolidă).
Solvent: polisorbat 20, carmeloză sodică, hidrogenofosfat disodic dihidrat, acid citric anhidru,
clorură de sodiu, hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile.
Forma farmaceutică:
Preparat farmaceutic industrial sub formă de suspensie reconstituibilă, destinat
administrării intramusculare.
Considerații de formulare:
Risperidona – este o pulbere albă până la slab bej, practic insolubilă în apă. Este substanța activă
a preparatului.[10]
Deoarece substanța activă este insolubilă în apă, s-a recurs la formularea de suspensie, iar pentru
a obține o eliberare prelungită s-a utilizat o matrice polimerică, astfel încât să se asigure eliberarea
treptată și menținerea concentrațiilor eficace ale risperidonei pe parcursul a două săptămâni. Forma
de suspensie reconstituibilă este de preferat deoarece risperidona nu este stabilă timp îndelungat
în soluție. În acest scop, suspensia se prepară ex temporae și astfel este asigurată stabilitatea
suspensiei pe parcursul administrării.

31
Poli-(d,l-lactid-co-glicolidă) (PLGA) – este un polimer sintetic biocompatibil și biodegradabil. Se
obține prin co-polimerizarea acidului lactic cu acidul glicolic. Degradarea și eliberarea
medicamentelor este mai lentă pentru polimerii PLGA bogați în acid lactic. PLGA constituie
matrița polimerică necesară pentru eliberarea controlată a substanței medicamentoase, fiind un
polimer frecvent utilizat în cadrul formulărilor cu eliberare prelungită.[12] După administrare, are
loc eliberarea lentă a risperidonei de la locul de administrare, deoarece matrița polimerică
comportă mai multe faze în cadrul procesului de degradare și anume:
Hidratarea - apa pătrunde prin regiunea amorfă a polimerului și perturbă forțele
secundare, cum ar fi forțele van der Waals și legăturile de hidrogen;
Degradarea inițială - scindarea legăturilor covalente, cu scăderea greutății moleculare a
polimerului;
Degradarea progresivă - datorită reacțiilor hidrolitice, grupările carboxilice
autocatalizează procesul de degradare, are loc scindarea masivă a legăturilor covalente, ducând la
pierderea integrității polimerului;
Solubilizarea.
După degradarea polimerului, se formează acid lactic și acid glicolic. Ambii acizi sunt inofensivi,
deoarece sunt încorporați în ciclul Krebs și excretați sub formă de dioxid de carbon și apă.[12]
Polisorbatul 20 – are rolul de agent de umectare, fiind necesar deoarece substanța activă este
insolubilă în apă. El acționează prin scăderea tensiunii interfaciale dintre solid și lichid, permițând
astfel mediului de dispersie să înconjoare particulele solide și să formeze o dispersie adecvată.[9]
Carmeloza sodică (carboximetilceluloza sodică) – este o pulbere granuloasă sau fibroasă, albă sau
alb-gălbuie, fără miros, cu gust mucilaginos, higroscopică. Se dispersează în apă formând soluții
coloidale vâscoase, limpezi sau opalescente.[4] Este un polimer anionic, având rolul de agent de
stabilizare al suspensiei prin creșterea vâscozității solventului.[2]
Hidrogenofosfatul disodic dihidrat – se prezintă sub formă de cristale incolore, cu gust slab sărat,
răcoritor. Este solubil în 7 ml apă.[4] Are rolul de reglator de pH.
Acidul citric anhidru – cristale incolore, translucide sau pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust
acru. Este solubil în 0,7 ml apa.[4] Este reglator de pH.
Clorura de sodiu – cristale incolore sau pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust sărat. Este ușor
solubilă în apă.[4] Are rol de agent de floculare.

32
Hidroxidul de sodiu – se prezintă sub formă de granule albe, fără miros. Este ușor solubil în
apă.[10] Are rol de reglator de pH.
Apa pentru preparate injectabile (apă ppi) - lichid limpede, incolor, practic lipsit de particule în
suspensie și apirogen.[4] Poate fi:
Apă vrac ppi – obținută prin distilare din apă potabilă sau din apă purificată și care trebuie
să aibă un nivel de endotoxine sub 0,25 UI/mL;
Apă sterilizată ppi – apă vrac ppi divizată în recipiente închise și sterilizate la cald cu un
nivel de endotoxine sub 0,25 UI/mL.[9]
Tehnologia de preparare:
Risperidona se încorporează în matrița polimerică și se condiționează aseptic în
flacoanele din sticlă. Se prepară și solventul pe cale aseptică astfel: carmeloza sodică se
dispersează în apă, se adaugă clorura de sodiu, polisorbatul 20, dihidrogenofosfatul disodic, iar la
final se reglează pH-ul cu hidroxid de sodiu sau acid citric anhidru. Se condiționează în seringă.
Suspensia se prepară ex temporae astfel: flaconului cu pulbere i se atașează adaptorul prevăzut,
apoi se injectează solventul, se agită energic și se transferă conținutul din nou în seringă. Se
atașează acul a cărui dimensiune se alege în funcție de mușchiul în care va fi injectat și se
injectează.
Caracteristici și controlul calității:
Aspectul pulberii trebuie să fie uniform. Pulberea trebuie să se disperseze rapid și total
în vehiculul apos. După reconstituire, suspensia obținută trebuie să fie omogenă.[2] Suspensiile
injectabile trebuie să corespundă probei de pasaj. Suspensia omogenizată prin agitare se aspiră în
întregime într-o seringă de mărime adecvată, apoi se evacuează într-un recipient, sub forma unui
jet continuu, prin acul de seringă nr. 16. După 10 minute, suspensia se agită din nou și se repetă
determinarea. Volumul suspensiei trebuie să treacă în jet continuu prin acul de seringă nr. 16. La
pulberile pentru preparate injectabile la care suspendarea în solvent se efectuează înainte de
administrare, flaconul cu pulbere se agită înainte și după introducerea solventului respectiv. Se
determină uniformitatea masei, sterilitatea și se dozează conținutul în substanță activă.[4]
Condiționare și ambalare:
Ambalajul conține:

33
Un flacon mic care conţine pulbere (această pulbere conţine substanţa activă, risperidona). O
seringă umplută cu 2 ml lichid limpede, incolor ce urmează a fi adăugat pulberii pentru suspensie
injectabilă cu eliberare prelungită.
Un adaptor pentru flacon pentru reconstituire.
Două ace Terumo SurGuard® 3 pentru injectare intramusculară (un ac securizat 21 G UTW – 1
inci (0,8 mm × 25 mm) cu dispozitiv de protecţie a acului pentru administrare în muşchiul deltoid
şi un ac securizat 20 G TW – 2 inci (0,9 mm × 51 mm) cu dispozitiv de protecţie a acului pentru
administrare în muşchiul gluteal).[11]
Întrebuințări:
Rispolept Consta aparţine clasei de medicamente denumite „antipsihotice“. Rispolept Consta se
utilizează pentru tratamentul de întreţinere al schizofreniei și este destinat pacienților care sunt
trataţi în mod curent cu medicamente antipsihotice cu administrare orală. Rispolept Consta poate
ajuta la atenuarea simptomelor bolii şi poate împiedica revenirea acestora.[11]

CAPITOLUL III
CONTROLUL CALITĂȚII SUSPENSIILOR FARMACEUTICE

Descreiere. Suspensiile sunt preparate fluide, opace; pot prezenta un sediment, care este
ușor redispersabil prin agitare, astfel încat să se obțină o suspensie stabilă, care să permită
administrarea dozei corecte. Culoarea, mirosul și gustul sunt caracteristicecomponentelor.
A.Caractere şi control.
F.R. X prevede controlul următorilor parametrii la suspensii:
a) Aspectul: suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene după agitare, având culoarea,
mirosul şi gustul caracteristic componentelor;
b) Mărimea particulelor: acest parametru se determină prin examinare microscopică a unei mase
din preparat care conţine 10 mg substanţă activă suspendată. Suspensia care se va examina se
etalează pe o lamelă microscopică citindu-se la microscop dimensiunea particulelor respective. În
urma citirii se consideră corespunzătoare suspensiile la care 90% din particulele examinate au un
diametru mai mic decât 50 µm, iar 10% din particule pot să aibă un diametru de cel mult 180 µm.

34
c) Masa totală pe recipient: se determină prin cântărirea individuală a conţinutului din 10
recipiente. Faţă de masa declarată pe recipient se admit următoarele abateri procentuale:

Masa declarată pe recipient Abatere admisă

Până la 25g ±5%
25 g pană la 50g ±3%
Tabel nr.5 Abateri procentuale

d) Stabilitatea. Suspensiile pot sedimenta în timp, dar după o agitare de 1-2 minute trebuie să se
redisperseze şi să-şi menţină omogenitatea pe durata administrării.
e) Identificarea se va face conform componentelor din monografia respectivă;
f) Dozarea. Se efectuează conform prevederilor din monografia respectivă fiind admise abaterile
prevăzute în tabelul nr.6 dacă monografia nu prevede altfel:
Conținutul declarat în substanța activă (%) Abatere admisă
Până la 0,1 % ±7.5%
0,1% până la 0,5% ±5%
0,5 % și mai mult de 0,5% ±3%
Tabel nr.6
B. Ambalare şi conservare.
Suspensiile se ambalează în flacoane de capacitate mare, bine închise cu menţiunea pe etichetă „A
se agita înainte de întrebuinţare”.
Pentru a împiedica înmulţirea microorganismelor este recomandată utilizarea unor conservanţi
adecvaţi.[4]
Controlul calității: organoleptic, fizic.
• Caractere vizuale:
-aspect: suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene dupa agitare (FRX);
-omogenitate și stabilitatea: suspensiile pot sedimenta în timp; după agitare de 1-2 minute
trebuie să se disperseză și să își mentină omogenitatea;
-Consistență: suspensiile sunt forme farmaceutice lichide sau de consistență vâscoasă
variabilă (pastele de dinți);
-culoarea este caracteristică pentru componentele asociate (FRX);

35
 • Caractere olfactive
-gustul și mirosul sunt caracteristice componentelor (FRX);
-trebuie să se detecteze un miros caracteristic substanței medicamentoase sau auxiliare;
• Caractere tactile
După etalare pe dosul mâinii se poate preciza;
-la atingere: o senzație de textură rugoasă(nisipoasă) sau de pulbere fină;
-o aderentă mai mică sau mai mare a suspensiei pe piele.[2]
FRX prevede la monografia de generalități: PULVERES(pulberi) determinarea gradului
de finețe a pulberii(mărimea particulelor si distribuția lor granulometrică) cu ajutorul sitelor
standard, prin metoda cernerii=analiză granulometrică.
FRX la observațiile din monografia SUSPENSIONES, sunt prevăzute urmatoarele:
-suspensiile oftalmice trebuie să corespundă prevederilor de la PREPARATE OFTALMICE;
-suspensiile injectabile trebuie să corespundă prevederilor de la PREPARATE PARENTERALE.
Resuspendarea- suspensiile lăsate in repaus separă particulele de substanțe, dar la
agitare de 15-20 secunde, după 24 ore de păstrare și de 40-60 secunde după 3 zile preparatul trebuie
să se omogenizeze (are loc resuspendarea).
Timpul sedimentării - cu ajutorul cilindrilor gradați poate fi determinată viteza de
sedimentare a suspensiilor prin măsurarea periodică a înălțimii sedimentului, fără a agita sistemul.
Masa sau volumul eliberat- se trec într-un recipient (se agită recipientul înainte de
efectuarea determinării), se determină dupa caz masa sau volumul conținutului. Rezultatul nu
trebuie să fie mai mic decât valoarea declarată pe etichetă.[4]
Conservare:
În recipiente bine inchise. Suspensiile se eliberează în flacoane din sticlă transparentă.
Pe etichetele vaselor de livrare trebuie să se menționeze: „A se agita înainte de administrare”.[7]
Condiţionarea primară. Păstrare. Expediţie.
Soluţia obţinută se transvazează în recipiente de expediţie, din sticlă incoloră sau brună,
în funcţie de componente, se pune dopul şi se etichetează. Soluţiile alcoolice datorită densităţii
subunitare se ambalează în recipiente mai mari decât cantitatea de soluţie. După preparare se
verifică caracteristicile organoleptice ale soluţiei (miros, culoare, aspect şi eventual gustul dacă e
cazul). Recipientul se etichetează corespunzător având pe etichetă antetul farmaciei (prin aplicarea
ştampilei dreptunghiulare) pe care se trec alte date şi anume: număr de registru de copiat reţete

36
(pentru Rp magistrale), numele soluţiei oficinale, valabilitatea, modul de administrare, cantitatea,
data, preparatorul etc. În funcţie de soluţia preparată pot fi trecute şi alte menţiuni „Otravă”, „A se
păstra la loc răcoros”, „A se păstra ferit de lumină” etc.
Preparatele magistrale se păstrează în farmacii la loc răcoros, ferite de lumină, în
recipiente bine închise un timp scurt 1-2 zile până la expedierea către bolnavi. Rp magistrale se
prepară la cerere. Preparatele oficinale precum şi cele industriale se depozitează în farmacie
conform indicaţiilor prevăzute în F.R. X sau ale producătorului.
În momentul eliberării soluţiei farmacistul are obligaţia de a mai verifica încă o dată
caracteristicile organoleptice şi de asemenea să dea pacientului indicaţii corespunzătoare legate de
modul de administrare pacientului.[8]

37
 CONCLUZII

Utilitatea terapeutică a medicamentelor implică aplicarea de forme de dozare, care

servesc ca sisteme de transport împreună cu mai mulți excipienți pentru livrarea agentului
terapeutic activ la locul de acțiune. Suspensiile sunt o clasă importantă de forme de dozare
farmaceutice care pot fi administrate pe mai multe căi, inclusiv oral, topic, parenteral și, de
asemenea, în scopuri oftalmice. În timp ce suspensiile prezintă o opțiune de formulare viabilă
pentru multe medicamente, în special pentru substanțele medicamentoase insolubile în apă,
hidrofobe, există anumite criteriile pe care ar trebui să le îndeplinească o suspensie bine formulată.
Acest capitol a tratat în detaliu cu privire la considerațiile teoretice ale dispersiilor
farmaceutice(de exemplu umectare, sisteme floculate și defloculate), considerații de stabilitate (de
exemplu, sedimentare, efectul dimensiunii particulelor, utilizarea structurii vehicule etc.). O
înțelegere aprofundată a acestor aspecte sunt importante din punct de vedere al stabilității, precum
stabilitatea sistemelor de suspensie depinde atât de proprietățile solidului dispersat, cât și de cele
ale vehiculului.
Medicamentele din formulările de suspensie prezintă de obicei o biodisponibilitate
îmbunătățită în comparație cu același medicament formulat ca o tabletă sau capsulă. De exemplu,
suspendările de preparate antiacide oferă un debut mai rapid al acțiunii și sunt, prin urmare, mai
eficient decât o doză echivalentă din același medicament din comprimat. În procesul de depășire
a problemelor care implică solubilitatea, beneficiile farmacocinetice suplimentarea
medicamentelor astfel formulate au ajuns să fie apreciate. Ca atare, problemele de insolubilitate
de-a lungul anilor au provocat o schimbare semnificativă, care acum oferă soluții noi pentru
medicamentele inovatoare ale viitorului
În concluzie, suspensiile farmaceutice trebuie să prezinte o comportare reologică plastică
și tixotropă pentru a avea o bună stabilitate fizică. Astfel de suspensii pot preveni sedimentarea,
agregarea, cimentarea, datorită pragului mare de curgere, în repaus, dar își micșorează vâscozitatea
semnificativ, prin forfecare, pentru a putea fi administrată.[3]

38
BIBLIOGRAFIE:

1. CARTE ENGLEZA
2. Popovici I, Lupuliasa D. Tehnologie farmaceutică vol. II, Ediția a IV-a. Iași: Editura Polirom,
2017.
3. https://ro.weblogographic.com/difference-between-flocculated
4. Farmacopeea Română, Ediția a X-a. București: Editura Medicală, 1993.
5. https://www.academia.edu/30830797/Documents_tips_curs_suspensii
6. Acta Poloniae Pharmaceutica ñ Drug Research, Vol. 68 No. 4 pp. 593ñ599, 201
7.https://teo.usmf.md/sites/default/files/inline-files/Recomand.metodice%20-
%20suspensii%20farmaceutice..pdf
8. https://muhaz.org/partea-a-ii-a-v2.html?page=14
9. Popovici I, Lupuliasa D. Tehnologie farmaceutică vol. I, Ediția a IV-a. Iași: Editura Polirom,
2017.
10. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
11. https://www.anm.ro/
12. Lanao RPF et al. Pysicochemical Properties and Applications of Poly(lactic-co-glycolic acid)
for Use in Bone Regeneration. Tissue Eng Part B Rev. 2013; 19(4): 380–390. DOI:
10.1089/ten.teb.2012.0443

39