ARGUMENT

Cercetările în domeniul antibioticelor cunosc și în prezent o mare dezvoltare. S-au

descoperit, pornind de la penicilină, primul antibiotic, numeroase antibiotice noi, multe
obținute prin sinteză sau semisinteză. Folosite inițial numai în terapeutica umană,
antibioticele sunt utilizate și în zootehnie, pentru combaterea unor boli. Dintre acestea,
penicilinele constituie o clasă de antibiotice larg folosite în prezent.
Antibioticele sunt compuși cu structuri chimice foarte diferite care își datoresc
utilizarea eficacității și specificității pe care o reprezintă față de numeroase
microorganisme.
Au fost date multe definiții acestor medicamente, dar progresele din ultimii ani au
arătat că nici una dintre ele nu au fost corespunzătoare. În termeni mai generali,
antibioticele sunt considerate astăzi un grup de substanțe chimice organice provenite din
metabolismul celulelor vii sau obținute prin semisinteză, unele produse prin sinteză, care în
soluții foarte diluate au proprietatea de a opri dezvoltarea și chiar de a distruge unele
microorganisme. Prin acestea, care este numai provizorie, se restrânge folosirea termenului
de antibiotice la substanțele capabile să inhibe creșterea ( acțiune bacteriostatică) sau să
distrugă agenții patogeni (acțiune bactericidă), specificându –se că sunt substanțe elaborate
de celulele vii sau obținute prin semisinteză.
Antibioticele noi sunt întrebuințate în prezent numai ca auxiliare ale penicilino-
terapiei, acolo unde ea nu este activă sau când prin sinergism se mărește activitatea ei
terapeutică. Deși penicilina se utilizează chimic pe scară largă, indicele penicilino-
rezistenței microbiene a crescut în mod neglijabil, de la 5% la 10% pentru totalitatea
infecțiilor cu germeni sensibili, excepție făcând gonoreea meisseriană, la care indicele a
crescut de la 5% la 25%.
Industria penicilinei ocupă astăzi un loc important în industria chimică și valoarea
producției anuale a acestui antibiotic depășește în unele țări vloarea tuturor industriilor
chimico- fermentative luate împreună, inclusiv cea a alcoolului.

3
 CAPITOLUL I

ANTIBIOTICE ȘI CHIMIOTERAPICE

1.1.GENERALITĂȚI
Pentru a înțelege ce a însemnat descoperirea substanțelor antimicrobiene în general,
trebuie să aruncăm o privire retrospectivă în istoria acestor descoperiri și istoria patologiei
infecțioase.
Lupta contra infecțiilor a început încă din secolul trecut, cu introducerea asepsiei și
antisepsiei. Apoi, în urma cercetărilor bacteriologice ale lui Knoch Pasteurs și a altor mari
bacteriologi ai lumii, descoperirea sărurilor și a vaccinurilor specifice a făcut să dispară
aspectul grav, pastilențial al unor boli ca: pesta (ciuma), holera, morva.
Elerich a pus bazele chimioterapiei antibacteriene. Acesta dorea să găsească
substanțe chimice care să atace microbii în organismul uman fără ca acesta să fie lezat în
celulele și organele sale („gloanțe fermecate”). Astfel s-a descoperit tratamentul chimic al
malariei, sifilisului, spirocheților – epoca chimioterapiei pure.
Sulfamidele au marcat începutul epocii chimioterapiei moderne.
Preparate acum 50 de ani, au fost aplicate în terapia erizipelului de către Domaghlk.
Prin prepararea sulfamidelor albe ( Albucid, Eubasinum), s-a văzut pentru prima
dată că boli cu evoluție, de regulă mortale, deveneau boli vindecabile, cum ar fi: meningite,
purulente, unele septicemii, morva( răpciuga), nocardioza, toxoplasmoza.
Sulfinele au dat rezultate bune în tratamentul și profilaxia leprei, deschizând
pespectiva reîncadrării leprosului în societate și în familie; în prezent și-au mărit valoarea
în tratamentul leprei prin asocierea cu alte antibiotice( rifampicina).
Penicilina – primele aplicări terapeutice ale acesteia au fost făcute în plăgile din al
doilea Război Mondial, apoi în alte infecții. Cu penicilina sa realizat vindecarea multor
boli cu evoluție anterior letală: septicemii streptococice și stafilococice, stafilococia
malignă a feței, gangrena gazoasă, endocarditele streptococice, meningitele meningococice
și pneumococice, apoi scăderea morții în scarlatină, în pneumonii, febră recurentă.
Dacă scarlatina era o boală ce punea mari probleme, astăzi se vindecă în câteva zile
fără complicații.

4
 Cu ajutorul streptomicinei( descoperită în 1994) s-a obținut pentru prima dată
vindecarea formelor de tuberculoză, anterior inevitabil mortale ( meningita laringită,
enterocolită, peritonită, ftizia acută).
Chimioterapicele sunt medicamente cu acțiune toxică specifică asupra diferitelor
microorganisme patogene – bacterii, rickettsii, fungi protozoare și asupra helmintiilor.
Chimioterapicele pot fi separate întrucâtva artificial, în două grupe:
- Antibiotice;
- Chimioterapice de sinteză.
• Antibioticele sunt chimioterapice produse de microorganisme sau sintetizat după
după modelul compușilor naturali.
Antibioticele și chimioterapicele, spre deosebire de majoritatea antisepticelor, au o
acțiune selectivă, în sensul că sunt nocive pentru agenții patogeni în concentrații care nu
sunt dăunătoare țesuturilor microorganismului.
Chimioterapicele lucrează în mod electiv asupra unui anumit microorganism (este
etiotrop)- aceasta este semnificația „gloanțelor fermecate” ale lui Erelich și ale savanților
contemporani.
Cele mai multe din antibioticele folosite în terapeutică provin din mucegaiuri
aparținând la diferite genuri.
Penicillium, Sreptomyces.Câteva au origine bacteriană dar sunt întrebuințate limitat
din cauza toxicității sistemice relativ mari. Există și antibiotice produse de plante
superioare, dar cele cunoscute până în prezent nu au importanță terapeutică.
Structura chimică cuprinde: aminoacizi condensați, polipeptide, sisteme inelare,
aminoglicozide, etc., neîntâlnite obișnuit printre componentele materiei vii. Principalele
grupe de antibiotice sunt prezentate în tabelul următor:
Tabelul nr.:1

Nr. Grupe antibiotice Antibiotice

crt.
1. Beta - lactamine Peniciline
Cefalosporine
2. Aminoglicozide Streptomicina
Gentamicina

5
 Kanamicina
Amikacina
3. Tetracicline
4. Macrolide Eritromicina
antibacteriene Amfotericina B
Nistatina
5. Ansamicine Rifampicina
6. Polipeptide Polimixinele
Bacitracina

Unele antibiotice precum cloramfenicolul, lincomicina, clindamicina, vancomicina,

griseofulvina nu pot fi clasificate în nici una din grupele de mai sus.
Chimioterapicele de sinteză sunt molecule imaginate de om și obținute prin
sinteză. În această grupă sunt cuprinse sulfamidele și sulfoanele, trimetroprimul, acidul
aminosalicilic, etanbutolul, izoniazida, acidul nalidixic, nitrofurantoida care au proprietăți
antibacteriene,clotrimazolul, miconazolul și toluaftatul sau antifungice, metrodinazolul este
un antiparazitaric și altele.

1.2. ACȚIUNEA BACTERICIDĂ ȘI BACTERIOSTATICĂ

Acțiunea antimicrobiană a chimioterapicelor poate fi de tip bactericid sau
bacteriostatic.
Acțiunea bactericidă:constă în intoxicarea ireversibilă letală a germenilor
microbieni, la concentrațiile minime inhibitorii( sau ceva mai mari) de chimioterapice.
Efectul se instalează în 2-3 ore, corespunzător la cca. 6-10 generații de germeni,
timp în care inoculul microbian se reduce cu mai mult de 99,9%.
Se descrie o acțiune bactericidă absolută, care interesează germenii chiar când sunt
în repaus( de exemplu: în cazul polimixinelor) și o acțiune degenerativ – bactericidă, care
este operantă numai asupra germenilor în profilare, cu metabolism activ(de exemplu:
pentru peniciline și cefalosporine).
Principalele chimioterapice bactericide sunt penicilinele și cefalosporinele,
streptomicina, gentamicina, rifampicina, polimixinele bacitracina.
Acțiunea bacteriostatică: constă în inhibarea multiplicării germenilor. Aceștia pot
fi omorâți cu timpul în „vivo”, prin intervenția mecanismelor de apărare a organismului.

6
 Principalele chimioterapice bacteriostatice sunt: sulfamidele, tetraciclinele,
cloramfenicolul, eritromicina, clindomicina.
Unele bacteriostatice au proprietăți bactericide la concentrații de câteva ori mai
mari decât cele minime inhibitorii.

1.3 MECANISMUL DE ACȚIUNE

Chimioterapicele pot acționa:
• La nivelul peretelui celulei bacteriene, inhibând biosinteza;
• La nivelul membranei citoplasmatice ( care intervine în reglarea
substanțelor din structura peretelui permeabilității celulare și în
sinteza proteinelor) producând inhibiția funcțiilor ei;
• Asupra proceselor metabolice intracitoplasmatice prin două
mecanisme:
Inhibarea sintezei proteice: sunt mai active în faza de multiplicare, dar cu efecte în
faza de de repaus; antagonism competitiv, inhibând sinteza cizilor nucleici: sunt active
numai în faza de multiplicare a germenilor.
Penicilinele și cefalosporinele, bacitracina, cicloserina, vancomicina, inhibă
biosinteza peretelui microbian interferând diferite etape ale formării unui polimer
glicopeptidic din structura acestuia. Consecutiv, bacteriile nu mai pot face față variațiilor
osmotice ale mediului ambiant ( mediu intracelular al microorganismelor hiperton),
rezultând liza și moartea celulară. În anumite condiții, un număr mic de microorganisme
pot persista sub formă de protoplaști sferici, lipsiți de perete.
Antibioticele care acționează asupra peretelui celular bacterian nu sunt active
numai în timpul diviziuni, atunci cînd acesta este edificat, acțiunea lor fiind degenerativ –
bactericidă. Germenii în repaus ca și cei lipsiți de perete( micoplasme) nu sunt
sensibili.Unele chimioterapice acționează asupra membranei citoplasmatice.
Astfel, polimixinele, care au proprietății detergente, lezează membrana unor
bacterii. Consecutiv, acestea pierd, în mediul înconjurător constituienți citoplasmatici și
mor. Antibioticele polinice (anmfotericina B, nistatina) formează complexe cu anumiți
steroizi din structura membranei unor ciuperci. Rezultă permeabilizarea membranei, cu
pierderea de ioni, aminoacizi și alte componente, ceea ce explică proprietățile fungistatice
și fungicide. Acțiunea nu este dependentă de multiplicare, exercitându-se și în faza de
repaus.

7
 Un număr mare de chimioterapice își datoresc efectul împiedicării sintezei
proteinelor de către microorganismele patogene. Astfel, novobiocina interferă sinteza
ADN, iar rifampicina și, posibil, griseofulvina blochează sinteza ARN.
Cloramfenicolul, tetraciclinele, aminoglicozidele, macrolidele, clindamicina inhibă
sinteza proteinelor la nivelul ribozomilor, modificând reacția de transfer a aminoacizilor
activați sau formarea de polizomi din ribozomii liberi și ARN. Un caz particular este cel al
sulfamidelor și trimetroprimului care acționează ca antimetaboliți în procesul de formare a
acidului folic, respectiv a folaților activi, factori mrtabolici microbieni esențiali pentru
sinteza acizilor nucleici.
Blocarea sau modificarea formării proteinelor determină o acțiune bacteriostatică
sau batericidă, în funcție de gravitatea perturbării metabolice. Efectul nu este dependent de
multiplicare, dar bacteriile trebuie să aibă un metabolism activ ca să fie vulnerabile la acest
tip de intervenție metabolică.

1.4. REZISTENȚA LA CHIMIOTERAPICE

Noțiunea exprimă capacitatea microorganismelor de a se menține în stare activă și
de a se multiplica în prezența concentrațiilor de substanțe realizate în sânge sau în țesutur.
Mecanismele instalării rezistenței sunt:
Producerea de enzime care modifică substanța antimicrobiană ( de exemplu:
betalactamaza);
Modificarea permeabilității microorganismului pentru medicament (de exemplu:
tetraciclinele, aminoglicozide); dezvoltarea unei structuri – țintă aleatoare pentru
medicament (de exemplu: receptor alterat pe ribozomul bacterian la microorganisme
rezistente la eritromicină).
Dezvoltarea unei căi metabolice care ocolește reacția inhibată de medicament (de
exemplu:sulfamidele);
Dezvoltarea unei enzime active pentru metabolismul bacteriei, dar mai puțin
sensibilă la medicament (de exemplu:sulfamidele).
Germenii microbieni, ca și alte organisme patogene, pot prezenta o rezistență
naturală sau pot deveni rezistenți la chimioterapice.
Semnificația rezistenței este relativă - se consideră insensibile microorganismele
pentru care concentrația de chimioterapic realizată la nivelul locului de acțiune, în vivo,
este inferioară concentrației minime.

8
 Inhibitorii determinați în vitro, în această situație, germeni patogeni nu pot fi
intoxicați la nivelul macroorganismului și infecția nu poate fi controlată la nivelul specifc.
Rezistența naturală care caracterizează bacteriile din afara spectrului de acțiune
al chimioterapicului (așa cum acesta a fost stabilit inițial), este un fenomen fixat genetic
aparținând anumitor tulpini sau specii microbiene. Exemplu sunt: rezistența relativă a
bacililor gram- negativ față de penicilina G, sau rezistența bacteriilor față de antibioticele
antifungice cu structură polenică.
Rezistența dobândită se datorează pe mutații cromozomiale sau achiziției de
plasmide. Ea este favorizată de chimioterapice, care exercită o presiune de selecție a
indivizilor existenți. Starea de sensibilitate poate reveni cu timpul, când influiența
chimioterapicelor încetează, ceea ce sugerează unele avantaje biologice ale tipului originar
de bacterii.
Mutațiile cromozomiale, responsabile de rezistența donândită, survin în mod
spontan cu o frecvență de 10…..10 per celulă și per generație. Chimioterapicele pot
contribui la selecționarea mutațiilor rezistenți, prin intxicarea electivă a germenilor
sensibili.
Rezistența poate apare brusc („single step”0 – de exemplu streptomicina,
rifampicina, eritromicina, izoniazida, acid nalidixidic; în acest caz gradul de rezistență este
mare și independent de concentrația chimioterapicului. Penicilinele ( cu excepția
carbenicilinei), cefalosporinele, cloramfenicolul, polimixinele, sulfamidele, nitrofuranil,
determină dezvoltarea lentă a rezistenței, care necesită mutații succesive. Genele mutante
se transmit ereditar, transferul de la o celulă la alta este relativ rar. Rezistența
cromozomială constituie o componentă semnificativă a rezistenței bacteriilor la
chimioterapice, fiind importantă în deosebi pentru gonococi, enterococi, pseudomonas și
enterobactertiaceae.
Plasmidele sunt elemente extracromozomiale de ADN, care cuprind factori R,
responsabili de rezistenșă. Majoritatea conțin și un factor sexual- factorul de transfer al
rezistenței ( RTF)- care face posibilă conjugarea, respectiv transferul pe cale sexuală a
factorilor R de la o celulă la alta.
Rezistența plasmidică se transmite frecvent între germenii aparținând la specii sau
genuri diferite. Transmiterea se face prin diverse mecanisme: conjugare, traducere( prin
intermediul bacteriofagilor), transformare sau transpoziție. Conjugarea se produce mai ales
în cazul bacililor gram –negativ Escherichia, Klebsiella, Serratia, Proteus, Pseudomonas și
este caracterzată prin apariția bruscă a rezistenței.Traducerea bacteriofagică este posibilă

9
numai pentru plasmidele de dimensiuni relativ mici, propri stafilococului auriu și a unor
colibacili. Rezistența plasmidică a fost descrisă pentru peniciline și cefalosporine,
meticilina, eritromicina și lincomicina, aminoglicozide, tetracicline, cloramfenicol,
sulfamide, trimetoprim.
Incapacitatea chimioterapicelor de a-și exercita acțiunea toxică specifică asupra
germenilor rezistenți se datorează intervenției mai multor mecanisme.Unele chimioterapice
sunt inactivate de enzime produse de bacteriile rezistente. Astfel, penicilinele și
cefalosporinele sunt inactivate de beta- lactamaze mediate plasmidic ( pentru stafilococi)
sau cromozomial. Aminoclicozidele sunt inactivate de enzime mediate plasmidic, ca O-
nucleozida, O- fosforilaza și O- acetilaza, iar cloramfenicolul este inactivat de
acetiltransferază. Modificarea permeabilității și transportul membranar la nivelul celulei
bacteriene face ca anumite antibiotice să nu mai poată ajunge la locul de acțiune.
Acesta este mecanismul rezistenței mutaționale a unor tulpini de gonococ la
penicilină, cloramfenicol, tetraciclină, streptomicină.
Rezistența de natură plasmidică la meticilină este atribuită modificării unui
mecanism transportator pentru antibiotic. O altă posibilitate constă în alterarea locului
unde acționează chimioterapicele, de exemplu: anumite unități ribozomiale din celulele
bacteriene, ceea ce nu mai permite o interacțiune eficace. Astfel se explică rezistența
mutațională a genococului la streptomicină și enterococului la eritromicină.
Unele bacterii cunoscute sub numele de „persisteri”pot supraviețui în prezența
chimioterapicelor bactericide, deși sunt sensibile la acestea.
Fenomenul se întâlnește mai frecvent în tuberculoză, lepră, bruceloză, tifos, infecții
stafilococice și streptococice. Ele se pot datora unor condiții locale sau asocierii de
chimioterapice bacteriostatice, care favorizează persistența unora dintre germeni.
Instalarea rezistenței este influențată de factori dependenți de:
a) Substanță ( instalarea rapidă la streptomicină, kanamicină, gentamicină,
rifampicină, acid nalidixic, indinstalare lentă lapenicilne,
cefalosporine,bacitacine, plimixine,sulfamide, timetoprim, instalare medie la
nitrofurani, cloramfenicol, tetraciclină);
b) Microorganisme( tot mai multe tulpini de stafilococ, gonococ, streptococ
viridans devin rizistente);
c) Localizarea focarului.

10
 1.5. SPECTRUL ANTIMICROBIAN
Totalitatea microorganismelor sensibile la un chimioterapic reprezintă spectrul
antimicrobian al acestuia. Sensibilitatea genului cauzal al infecției se determină obișnuit
folosind metode difuzimetrice îndeosebi metoda rondelelor: cu cât diametrul zonei de
inhibiție a culturii din jurul rondelei inhibată în chimioterapic este mai mare, cu atât tulpina
este mai sensibilă. Această metodă este foarte utilă , dar nu poate măsura decât activitatea
bacteriostatică.
Tehnicile de diluție a chimioterapicelor în medii lichide, permit pe lângă tertarea
sensibilității, stabilirea concentrației minime inhibitorii sau CMI- concentrația cea mai
mică deoarece împiedică dezvoltarea vizibilă a culturii după 18-24 ore de incubație și
eventual, a concentrației minime bactericide sau CMB – concentrația cea mai mică
necesară sterilizării mediului sau care scade cu 99.9% numărul bacteriilor.
Aceste tehnici furnizează informații suplimentare, dar sunt mai laborioase și mai
costisitoare decât metodele difuzimetrice. Testele de evaluare rapidă a sensibilității prin
monitorizare electronică a turbidității culturilor au avantajul obținerii rezultatelor în 4-6
ore, sunt perfect reproductibile, dar furnizează numai date calitative sau semicantitative și
sunt costisitoare.
Chimioterapicele diferă prin spectrul antimicrobian.
O clasificare imperfectă, dar utilă terapeutic, le împarte în:
- Chimioterapice cu spectrul îngust de tip penicilina G, grupă în care sunt
cuprinse penicilina G, eritromicina, vancomicina, clindamicna etc., care
afectează cocii gram- pozitivi, cocii gram-negativi și bacili gram- pozitiv;
- Chimioterapice cu spectrul îngust de tip streptomicină, grupă în care sunt
cuprinse streptomicina, gentamicina și alte aminoglicozide, polimixinele,
care afectează cocii gram- pozitivi, cocii gram-negativ, și bacili gram-
negativ ;
- Chimioterapice cu spectrul larg de tip tetraciclină, grupă în care sunt
cuprinse tetraciclinele, cloramfenicolul, ampicilina și peniciline
asemănătoare, cefalosporine, sulfamide, care pot afecta cocii și bacilii gram-
pozitivi, și gram-negativ, spirochetele, mioplasmele, rickettsiile, chlamidiile.
Spectrul antibiotic inițial, așa cum a fost stabilit la introducerea fiecărui
chimioterapic în terapeutică, se îngustează cu timpul prin dezvoltarea rezistenței diferitelor
bacterii. Astfel, în prezent, cca.80% din tulpinele de stafilococ patogen sunt rezistente la

11
penicilina G, majoritatea tulpinelor de bacili gram- negativ, stafilococi și enterococi, sunt
rezistente la tetracicline.
Stafilococul auriu patogen, enterococul, gram-negativ enterobacreriaceele,
proteusul, piocianicul au devenit, în majoritate, rezistenți la chimioterapicele clasice.

1.6. UTILIZAREA CHIMIOTERAPICELOR

Extinderea considerabilă a rezistenței bacteriene obligă la folosirea corectă a
chimioterapicelor, pentru a se evita situația de a rămâne fără apărare în fața bolilor
infecțioase.
Condițiile clinice impun utilizarea diferențială a chimioterapicelor, care trebuie
indicate cu judiciozitate, ținând seama de felul infecției, de particularitățile organismului
gazdă și de riscurile eventualelor reacții adverse.
Abordarea raționară a infecțiilor implică izolarea și identificarea agentului patogen și
stabilirea sensibilității sale chimioterapice. Există însă și excepții. Astfel, în anumite
situații tratamentul trebuie început imediat, în mod empiric, rezultarea produselor
patologice necesare pentru antibiogramă, dar înainte de a cunoaște rezultatele acesteia.
Meningita bacteriană, bacteriemia cu germeni gram-negativ, infecțiile la bolnavii cu
neuropenie sau la cei plenectomizați pot genera septicemii grave, de aceea necesită
administrarea urgentă de chimioterapice folosind agenți care asigură un spectru
antimicrobian larg. Uneori examenul clinic permite restângerea listei microorganismelor
suspectate la unul sau câteva, de sensibilitate crescută.
Unele partucularități epidemiologice- de exemplu răspândirea în mediul spitalicesc
a stafilococului auriu rezistent la miticilină – pot influența alegerea antibioticului.
Condițiile clinice ale infecțiilor nu se suprapun întotdeaun a condițiilor în vitro în
care s-au realizat izolarea agentului cauzal și antibiograma.
Testarea în vitro poate indica sensibilitatea atât față de chimioterapicele bactericide,
dar folosirea acestora trebuie făcută în mod diferențiat.
Un alt element privește concentrațiile active în țesutul infectat. Când mecanismele
de apărare a organismului sunt integre, sunt suficiente niveluri de chimioterapic relativ
mici, care să intoxice bacteriile într-atât încât să devină vulnerabile.Când mecanismele de
apărare sunt deficitare, este nevoie de concentrații mai mari, ceea ce este simplu de realizat
pentru chimioterapicele cu toxicitate minimă față de organismul gazdă- cum este penicilna
G - dar poate pune probleme deosebite în cazul celor cu toxicitate mare- de felul
aminiglicozidelor.

12
 Accesul substanței active la locul infecției este o altă condiție a eficacității.
Infecțiile țesuturilor prost vascularizate sunt greu de tratat și impun administrarea de doze
mari. Ampicilina se concentrează în bilă, de aceea este de ales infecțiile biliare cu germeni
sensibili. Uneori este importantă pătrunderea în celule, anumite bacterii- bacilul tuberculos,
Brucella Legionella- supraviețuind în fagocite. Eficacitatea mare a rifampicinei se
datorează, printre altele, capăcității de a afecta germenii intracelulari.
Eficacitatea aminoglicozidelor este diminuată de prezența puroiului ( molecule de
antibiotic sunt inactivate prin legarea de acizi nucleici rezultații din distrugerea celulară)
când pH-ul este acid și în condiții de anaerobioză, ceea ce se întâmplă în cazul abceselor
voluminoase. Mediul acid în urină micșorează eficacitatea aminoglicozidelor,eritromicinei
și clindomicinei, dar o favorizează pe cea a tetraciclinei și nitrofurantocinei. Curățirea
țesuturilor necrotice, drenarea abceselor, îndepărtarea unor corpuri străine infectate sunt
uneori măsuri adjuvate indispensabile pentru rezolvarea infecției.
În afara indicațiilor curative, chimioterapicele sunt uneori utile profilactic, dar
indicațiile în acest scop sunt limitate. Actualmente se consideră obligatorie administrarea
de penicilna G, fenoximetilpenicilina sau benzatinpelicilina G ( după caz), pentru evitarea
infecțiilor streptococice în vederea profilaxiei reumatismului poliarticular acut și la bolnavi
cu arsuri intense de gradul III. La valvulopati cardiace care suferă anumite intervenții
chirurgicale, este necesară folosirea de chimioterapice pentru profilaxia endocarditei
bacteriene, când se fac intervenții dentare se administrează penicilna G eventual în
asociație cu streptomicina pentru înlăturarea streptococilor, iar în cazul intervențiilor
asupra intestinului sau tractului genito-urinar se recomandă penicilna G sau ampicilina,
împreună cu gentamicina sau streptomicina pentru a înlătura enterococii.
Cunoașterea farmacocineticii chimioterapicelor este un factor important pentru
folosirea lor rațională, regulile generale ale acestui domeniu al farmacologiei fiind valabile
și pentru medicamentele chimioterapice.
Calea de administrare cea mai avantajoasă este cea orală atunci când este posibilă.
În infecțiile grave se preferă injectarea, în vederea realizării de concentrații superioare în
organism. La bolnavii în colaps este de ales calea intravenoasă. Se consideră de dorit
menținerea constantă a concentrației inhibitorii în țesuturile infectate. Durata tratamentului
variază în funcție de destinație. Vârsta, bolile hepatice, bolile renale, solicită modificarea
dozelor pentru unele chimioterapice.
Măsurarea nivelului plasmatic al chimioterapicelor este uneori util, în cazul
administrării de compuși cu potențial toxic.

13
 Capacitatea de legare a chimioterapicelor de proteinele plasmatice detremină
proporția formei libere active. Ea este importantă pentru măsura în care medicamentul
filtrează glomerular pentru timpul de înjumătățire plasmatic.

1.7. REACȚII ADVERSE

Chimioterapicelor provoacă relativ frecvent reacții adverse, ceea alături de
utilizarea lor largă – a făcut ca medicamentele aparținând acestei grupe să devină o
importantă cauză de patologie introgenă. Reacțiile adverse pot fi clasificate, după
mecanismul lor, în:
- Toxice;
- Alergice;
- de cauză bacteriologică.
Reacțiile toxice: datorită substanței nemodificate sau a unor produși rezultați prin
biotransformare, apar în condiții de supradozare. Ele pot afecta diferite aparate și sisteme.
Printre cele mai cunoscute sunt efectele ototoxice provocate de antibioticele
aminoglicozidice și vancomicina, leziunile renale produse de aminoglicozide,
vancomicină, polimixine și cefaloridina, efecte murotoxice ale dozelor mari de penicilina
G și ale nitrofurantoinei, icterul produs de sulfamide, rifampicina, eritromicină, estolat
toxicitatea hepatică a tetraciclinelor afectarea toxică a sângelui prin cloranfenicol și
sulfamide, etc. Numeroase chimioterapice, injectate intramuscular sau intravenos,
provoacă iritație locală cu dureri, tromboflebită.
Reacțiile alergice: posibile pentru toate chimioterapicele, sunt frecvente pentru
peniciline și clindamicina și relativ frecvente pentru streptomicină, cefalosporine,
sulfamide, acid nalidixic și unele chimioterapice antituberculoase.
Aplicarea locală în deosebi conduce la sensibilizare, calea orală mai puțin. Alergia
de diverse tipuri se manifestă prin erupții cutanate, inflamația mucoaselor,
fotosensibilizare, febră, șoc anafilactic, hemopatiile alergoimune sunt rare.
O bună parte din reacțiile adverse la chimioterapice sunt legate de acțiunea lor
antibacteriană, reprezentând o categorie aparte- așa numite reacții adverse de natură
bacteriologică sau biologică. Administrarea oricărui chimioterapic constituie o intervenție
brutală în ecologia florei bacteriene, care are uneori consecințe nedorite la nivelul
organismului gazdă.
În infecțiile multimicrobiene înlăturarea componentei sensibile la chimioterapie
poate favoriza dezvoltarea germenilor rezistenți și agravarea tabloului clinic. Bacteriile

14
nepatogene aparținând florei organismului sau cele facultativ patogene de la nivelul pielii,
mucoaselor, intestinului, pot dezvolta suprainfecții în cursul tratamentului cu
chimioterapice la care sunt rezistente,mai ales atunci când capacitatea de apărare a
organismului este diminuată. În aceleași condiții sunt posibile suprainfecții exogene cu
microorganisme rezistente.
Folosirea fără discernământ a chimioterapicelor, minimalizarea asepsiei sau
antisepsiei, perfecționarea mijloacelor de anestezie și a tehnicilor operatorii, creșterea
proporției bolnavilor cu mijloace de apărare reduse( bătrâni, diabetici, bolnavi cu infecții
cronice, insuficiență renală cronică etc.) ca și utilizarea unor mijloace imunodepresive (
radioterapie, citotoxice, imunodepresive, glucocorticoizi) au sporit considerabil pericolul
infecțiilor intraspitalicești. În aceste condiții sub presiunea chimioterapicelor s-au
selecționat variante rezistente la stafilococi, bacili gram-negativ, ciperci de felul candida,
care pot produce infecții grave.
Administrarea chimioterapicelor pe cale orală în deosebi, a acelora cu spectrul larg
( tetracicline, cloramfenicol, aminoglicozide, etc.) determină reducerea florei bacteriene
saprofite din intestin, însoțite câteodată de dezvoltarea consecutivă a germenilor rezistenți.
Pot surveni infecții grave favorizate de terenul deficitar- ereditar stafilococică,
candidoze. Alte tulburări la nivelul tractului digestiv, atribuite disbacteriozei, dar la care
contribuie și alți factori ( iritație locală, fenomene alergice și toxice) sunt stomatita, glosita,
esofagita, sindromul ano-rectal.
Reducerea florei intestinale în condițiile tratamentului îndelungat cu
chimioterapice, administrate oral, favorizează apariția unor fenomene de hipovitaminoză
privind vitamine ale complexului B și vitaminele K( îndeosebi K2).
O altă complicație a efectulu antibacterian constă în diminuarea răspunsului imun,
ca urmare a eradicări precoce a germenilor patogeni.
Folosirea chimioterapicelor în timpul sarcinii pune probleme deosebite. În general
se recomandă prudență atât la femeia gravidă cât și la nou – născut. În perioada de lactație
se vor evita: tetraciclina, streptomicina, cicloserina,timetropim, pirimetamina,
metronidazol. La nou născuți și prematuri sunt contraindicate: izoniazoda, acidul nalidixic,
novobiocina, PAS, sulfamide.

1.8. ASOCIEREA CHIMIOTERAPICELOR

În principiu, asocierile nu sunt justificate decât în infecții grave. Se recurge la
asocieri din diverse motive:

15
 - Lărgirea spectrului de activitate;
-Întârzierea instalării rezistenței;
-Potențarea efectelor antibacteriene.
Pentru asigurarea eficientă asocierilor dozele vor fi aceleași ca și în cazul
monoterapiei, se aleg substanțe cu aceleași particularități farmacocinetice, se evită
substanțele care prezintă rezistență încrucișată.
Inconvenientele posibile constau în sporirea riscului apariției de variante
microbiene cu rezistență multiplă, o frecvență mai mare a reacțiilor alergice și toxice, o
incidență crescută asupra infecțiilor și un cost mărit.
Infecțiile grave impun de multe ori un tratament inițial cu asociație de
chimioterapice care acoperă un spectru antibacterian cât mai larg, până la izolarea,
identificarea, stabilirea sensibilității agentului patogen cauzal. Infecțiile multimicrobiene
necesită tratament polichimioterapic.
În alte situații, pentru eradicarea infecției este indispensabilă potențarea efectului
antimicrobian. În tuberculoză, polichimioterapia este obligatorie pentru a evita sau întârzia
apariția rezistenței.

16
 CAPITOLUL II

ANTIBIOTICE AMINOGLICOZIDICE

AMINOZIDE

2.1. GENERALITĂȚI
Baze farmacocinetice. Absorbție digestivă redusă, cu ineficacitate sistemică. Nu
sunt distruse de sucurile digestive, eliminându-se integral prin scaun, după administrarea
orală. Absorbție bună după injectare i.m., cu T1/2 după circa 2 ore.Difuziune bună în
țesuturi, mai puțin în l.cr. Concentrații mari în parenchimul renal, ceva mai puțin pentru
tobramicină.Eliminare renală, peste 90% în forma activă.
Baze farmacodinamice. Acțiune bacteriostatică și bactericidă asupra unor germeni
grampozitivi și negativi. Activi asupra enterobacteriaceelor ( E. coli, Klebsiella,
Enterobacter, Serratia, Proteus, Citrobacter,coci grampozitivi ( stafilococ). Spectrul de
activitatereal, întâlnit în practică, este dependent pentru fiecare aminoglucozidă de
rezistența dobândită a germenilor.
Baze farmacotoxicologice. Oto-și nefrotoxicitate. Riscul de nefrotoxicitate este
minim în tratamente de scurtă durată, cu doze medii, la subiecții cu funcția renală normală.
Riscul crește în cazuri cu funcția renală diminuată, chiar dacă această diminuare este
trecătoare ( de ex. vârstnici insuficient hidratați, bolnavi acuți cu tulburări hemodinamice,
șoc infecțios).
Risc mai mare prin asociere cu cefalosporine și saluretice. Fenomenele
nefrotoxice ale aminozidelor sunt reversibile după întreruperea administrării. Ototoxicitate
vestibulară( amețeli) și cohleară ( diminuarea acuității auditive). Înaintea apariției semnelor
cloiniceapar tulburări de electronistagmogramă și pe audiogramă. Fenomenele pot apare și
după oprire administrării aminozidelor.
Riscul de ototoxicitate ar fi mai mare la persoane care repetă un tratament cu
aminozide, chiar dacă acesta a fost făcut la distanță. Tulburările infraclinice sunt
reversibile, cele cu manifersări clinice evidente sunt adesea definitive. Gentamicina și

17
tobramicina afectează preponderent labirintul, Kanamicina cohleea. Aminozidele au
acțiune curarizantă.

Farmacoterapie
Majoritatea autorilor sunt de acord în a recomanda utilizarea aminoglucozidelor
numai în cazuri strict indicate, grave, care nu beneficiază de alte antibiotice.
Farmacoepidemiologie
Aminozidele nu se vor prescrie în stările infecțioase obijnuite, se contraindică
administrarea i.v. și asocierea cu alte medicamente nefrotoxice, cu diuretice și cu
cefalosporine.
Interacțiuni
Cresc nefrotoxicitatea aminoglucozidelor, cefalosporine, polimixine, cisplatin,
amfotericina B, furosemid. Cresc ototoxicitatea , ac. etacrinic, furosemid, bumetanid,
cisplatin, asocierea aminoglicozidelor între ele. Au efect aditiv curarizant, medicamente
curarizante, narcotite, miorelaxante centrale, sulfat de magneziu.
Pot masca efectele ototoxice, difenhidramină, antiemetice. Alcalinizantele urinii
accentuează efectele antibiotice. Aminoglicozidele pot mări eficacitatea anticuagulantelor.
Aminoglicozidele orale scad efectul metrotexatului. Ticarcilina și carbemicilina scad
efectele aminoglicozidelor.
Aminoglicozidele sunt o grupă de antibiotice aminociclitolaminoglicozidice,
prezentând asemănări cu unele poliizaharide din capsulă și peretele celulelor bacteriene.
Ele pot fi încadrate în următoarele familii chimice:
➢ familia gentamicinei,care include gentamicina, sisomicina și
netilmicina familia kanamicinei care include kanamicina,
tobramicina și amikacina, sunt caracterizate prin prezența în
moleculă a două aminozaharuri (derivate de 3- aminohexoza),
legate glucidic; de un aminociclitol central ( 2- dezoxistreptamina);
➢ familia neomicinei- neomicina și paromicina- cuprinde în molecula
3 aminozaharuri, legate de un aminociclitol central(2-
dezoxistreptamina);
➢ Familia streptomicinei prezintă molecula formată din două
aminozaharuri, legate de un aminociclitol, terminal(streptidina).

18
 Aminoglicozidele sunt active în general față de bacilii gram – negativ acrobi:
Enterobacter, E. coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella.
Sensibilitatea acestor germeni variază cu antibioticul.

2.2. MECANISMUL DE ACȚIUNE

Aminoglicozidele acționează bactericid. Ele pătrund în celulele bacteriene(bacilii
gram – negativ),traversând, prin difuziune, porii proteici apoși ai membranei exterioare,
apoi trecând prin membrana citoplasmică cu ajutorul unui mecanism transportor,
dependent de oxigen.
În interiorul celulelor moleculele de antibiotic se fixează pe subunitățile
ribozomiale, inhibând inițierea sintezei proteice și tulburând formarea polipeptidelor prin
codul genetic.
Acesta determină lezarea membranei citoplasmatic, cu pierderea constituienților
intracelulari, pătrunderea masivă a antibioticului în celulă și moartea bacteriilor.
Acțiunea antibacteriană a aminoglicozidelor este redusă în prezența puroiului, parte
din molecule de antibiotic fiind inactivate prin legarea de acizi nucleici, eliberați prin liza
celulară.
Condițiile locale de anaerobioză împiedică acțiunea antibiotică prin inhibarea
mecanismului transportor responsabil de pătrunderea moleculelor active intracelular.
Aceasta explică probabil și rezistența naturală a germenilor anaerobi. Eficacitatea este, de
asemenea, micșorată în mediul acid, datorită inhibării aceluiași mecanism transportor-
aminoglicozidele sunt puțin active, de exemplu, în urina acidă.
Rezistența bacteriană se datorează, în principal, unor enzime mediate plasmidic,
care sunt situate în membrana celulelor bacteriene și inactivează aminoglicozidele prin
adenilare, acetilare sau fosforilare. Modificarea moleculi de antibiotic determină
interferarea transportului și a legării de ribozomi. Asemenea enzime pot exista atât la
germeni antibiotic gram–negativ, cât și la cei gram –pozitiv. O altă cauză a rezistenței
constă în imposibilitatea antibioticului de a pătrunde prin membrana unor celule
microbiene, datorită unor mutații care modifică mecanismul transportor activ. O a treia
modalitate de rezistență, puțin importantă clinic, este rezultatul unor mutații ribozomiale,
care modifică locul de legarea a aminoclicozidelor, respectiv împiedică fixarea eficace a
ribozomilor.
Aminoglicozidele sunt molecule policationice, foarte polare, caracteristică
determinantă pentru proprietățile farmacocinetice. Ele pătrund greu prin membrane, se

19
absorb puțin prin tubul digestiv, ajung în concentrații mici în lichidul cefalorahidian. Se
elimină practic prin rinichi.
Streptomices și Micromonospora produc aminoglicozide. Ele sunt antibiotice cu
spectru larg de activitate și sunt formate dintr-un inel aminociclitol ( 2- deoxistrept amina
în cele mai multe cazuri) legat de două sau mai multe aminoglucide în legătură glicozidică.
Analiza chimică a aminoglicozidelor a fost întotdeauna un punct slab al analiștilor.Acești
compuși prezintă toate proprietățile fizico-chimice care îngreunează metodele de
confirmare
.Fiind foarte hidrofilice extragerea lor este foarte dificilă.Se descompun la
temperaturi mari făcând analiza GC sau GC-MS aproape imposibilă.Cu toate că LC- MS ar
trebui să fie o uneltă ideală în analiza acestor compuși, până la data curentă s-au raportat
doar două metode, amândouă folosind ionspray LC-MS, standardele impuse de UE.

2.3. MOD DE ADMINISTRARE

Administrate oral sunt ineficace sistemic, deoarece la pH-ul intestinal predomină
forma ionică, neabsorbabilă.
Injectate intramuscular se absorb repede și aproape complet, reaizând concentrația
plasmatică maximă după circa o oră.
Pe cale intravenoasă- perfuzii de scurtă durată (30 minute)- aminoglicozidele se
leagă în proporți foarte mică sau nu se leagă de proteinele plasmatice. Timpul de
înjumătățire plasmidică este de 2-3 ore.Volumul de distribuție corespunde
compartimentului lichidian.

2.4. ÎNTREBUINȚĂRI
Aminoglicozidele sunt indicate în infecțiile grave cu bacili gram-negativi aerobi
sensibili, inclusiv în meningitele provocate de acești germeni,când sunt rezistente la alte
antibiotice, mai puțin toxice. Sunt recomandate, în asociere cu alte antibiotice, pentru
acțiune sinergică și lărgirea spectrului activității antibacteriene:
• Asociate cu carbencilină sau alte peniciline active față de
Pseudomonas, în infecțiile grave cu acest germen;
• Asociate cu cefalosporină sau cu penicilină activă față de
Pseudomonas, la bolnavii febrili, leucopenici, cu rezistență scăzută;
• Asociate cu penicilina G sau vancomicină în infecțiile cu enterococ;

20
 • Asociate cu oxacilină sau altă penicilină antistafilococică, în
infecțiile grave cu stafilococi penicilinazo-pozitiv;
• Asociate cu cefalosporină, în infecțiile grave cu Klebsiella;
• Asociate cu antibiotice sau chimioterapice de sinteză active față de
Bacteroides fragilis-cloramfenicol, clindamicarcildoxicilină,

2.5.REACȚII ADVERSE
Aminoglicozidele sunt medicamente cu un indice terapeutic mic,concentrația
plasmatică eficace terapeutic fiind apropiată de cea toxică.
Principalele reacții adverse sunt legate de ototoxicitatea și nefrotoxicitatea acestor
antibiotice. Pentru neomicină riscul este atât de mare încât exclude folosirea pe cale
sistemică.
Ototoxicitatea se manifestă prin leziuni cohleare și vestibulare. Aminoglicozidele
se acumulează în perilimfa din urechea internă unde realizează concentrații superioare
celor din plasmă, cu un timp de înjumătățire de 10-18 ore. Agresiunea toxică se exercită
asupra epiteliului nervos cohlear și vestibular și are, la început, un caracter reversibil,
devenind apoi ireversibil prin distrugerea unui număr mare de celule senzoriale și
degenerescența retrogradă a nervului acustic.
Dozele mari, tratamentul prelungit, vârsta înaintată, leziunile preexistente ale
urechii interne, contracția volumului intravascular cresc riscul accidentelor ototoxice.
Kanamicina și amikacina provoacă tulburării cohleare, streptomicina și
gentamicina, mai ales tulburăr vestibulare; pentru tobramicină riscul ambelor tipuri de
ototoxicitatea este aproximativ egal.
Bolnavii sub tratament cu aminoglicozide trebuie controlați în mod atent, deoarece
folosirea abuzivă a acestor antibiotice poate fi cauza de surditate sau tulburări de
coordonare motorie definitive.
Fenomenele nefrotoxice au o frecvență de 2-10%. Ele sunt dependente de doză și
sunt favorizate de preexistența leziunilor renale, vârsta înaintată, starea generală alterată și
contracția volumului intravascular. Asocierea altor medicamente nefrotoxice-vancomicina,
cefalotina, amfotericina B și altele-mărește riscul.
Aminoglicozidele pot provoca bloc neuromuscular, cu stare de oboseală a
musculaturii scheletice și deprimarea respirației.
Ca și alte medicamente, aminoglicozidele pot cauza reacții alergice. Frecvența
acestora este de 1-3 %. Principalele manifestări sunt eozinofilia, erupțiile cutanate și febră.

21
 2.6. DOZAREA AMINOGLICOZIDELOR
Dozele utile de antibiotice aminoglicozidice trebuie stabilite cu multă grijă,
considerând concentrațiile plasmatice mari necesare tratamentului unor infecții grave și
riscului considerabil al ototoxicitați și al nefrotoxicității. Trebuie avut în vedere și diferiți
factori care pot modifica dispoziția farmacocinetică.
La bolnavii cu insuficiență renală este necesară scăderea dozei în proporție directă
cu clearance-ului creatininei. Aceasta se poate realiza prin creșterea intervalului dintre
doze sau prin micșorarea dozei pentru o dată.
Dozarea aminoglicozidelor în plasmă se face prin metode microbiologice,
enzimatice sau radioimunologice.
Diferitele peniciline inactivează aminoglicozidele în vitro. Asocierea cu
penicilinele antipiocianic, de felul carbenicilinei și ticarcilinei, implică atenția la bolnavii
cu insuficiență renală, unde persistența acestor antibiotice în concentații mari, timp
îndelungat, face operant procesul de inactivare a aminoglicozidelor, scăzându-le
eficacitatea.

22
 CAPITOLUL III

GRUPE DE ANTIBIOTICE CU STRUCTURĂ AMINOGLICOZIDICĂ

3.1.GENTAMICINA

Generalități

Gentamicina, Garamicina,Gentalina. Antibiotic rezultat în urma metabolismului

microorganismului Micromonospora Purpurea sau Micromonosporis Echinospora,
inoculând în trepte o cultură liofilizată de sporii acestora.
Gentamicina este un produs constituit dintr-un amesctec de componenții care au
fost izolați prin cromatografie, printre care componenții A,B,C1, C2,D.

23
 Proprietăți fizice și chimice
Gentamicina este o pulvere albă amorfă, cu punct de topire 108 C, înmuindu-se la
102 C, ușor solubilă în apă, în piridină, în dimetilformamidă, în soluții acide, formând
sărurile respective, se dizolvă în metanol, fiind insolubilă în benzen și solvenți clorurați.
Gentamicina dă reacție pozitvă la ninhidrină și la testul Elson- Morgan pentru
glucidele aminate. S-au preparat următoarele săruri: clorhidratul de gentamicină, P.t. =194-
209 C; sulfatul de gentamicină, P.t.=218-237 C.
Gentamicina este un antibiotic foarte stabil, chiar și în soluție, în care de obicei se
găsește sub formă de sulfat; astfel soluțiile de sulfat de gentamicină rezistăla 100 C și la
variații ale pH-ului de la 2,2 la 10, ca și la cțiunea enzimelor bacteriene. În practica
farmaceutică, gentamicina se găsește sub formă de sulfat de gentamicină care se purifică
dizolvând 15 g de sare brută în 15 ml apă, iar soluția se trece pe o rașniță schimbătoare de
ioni. Coloana este spălată cu apă, eluatul este concentrat la sec în vid, iar rezidul se dizolvă
în metanol. Se adaugă acetonă și precipitatul format se separă prin filtrare; acesta este adus
la sec și redizolvat în metanol. Se adaugă eter etilic, iar gentamicină purificată are o
valoare de 916 U/ mg. Aceeași metodă se aplică pentru obținerea antibioticului la scară
industrială.

Mecanismul de acțiune
Mecanismul de acțiune prin care acest antibiotic își manifestă activitatea constă în
tulburarea sintezei proteinelor, prin modificări în formarea aminoacizilor. Acțiunea
gentamicinei este bactericidă pentru mulți germeni, dar este și bacteriostatică cu cantități
mai mici de antibiotic; PH-ul, care favorizează activitatea optimă se situează în jur de 7-8.
Sărurile metalelor alcaline, ca și unele săruri de calciu, reduc activitatea
antimicrobiană a gentamicinei aproximativ de 30 de ori.
În prezența serului sanguin , activitatea este mai lentă, iar legătura cu proteinele
acestuia se face în proporție de 25-30%.
Reabsorbția gentamicinei administrată pe cale orală este foarte redusă, destul de
ușor difuzabilă când este administrată pe cale orală; în acest din urmă caz, în timp de 24 de
ore este aproape total eliminată prin urină; concentrația din urină variază în funcție de doza
dministrată și de volumul urinei eliminate.
Se recomandă în :
- Infecțiile aparatului digestiv, în special în infecțiile determinate de
Pseudomonas;

24
 - Infecțiile pulmonare și gastro –intestinale;
- Infecțiile țesuturilor;
- Osteomielite;
- Toate infecțiile cu germeni gentamino-sensibili.
Acest antibiotic este mare valoare terapeutică, dacă ținem seama mai ales de
activitatea contra germenilor Pseudomonas aeruginosa pe care îi distruge.
Reacții adverse
Gentamicina este ototoxică, dozele mari provocând îndeosebi tulburări
vestibulare. Frecvența afectării toxice a rinichiului este mare (2-10 %) pentru a evita
fenomenele toxice se recomandă ca nivelurile plasmatice maxime să nu depășească
(prelungit) 10-12µg/ml, iar cele minime, 2 µg/ml. Funcțiile rinichiului, vestibulară și
auditivă, trebuie supravegheate. Se evită asocierea cu furosemid și alte diuretice active.
Este necesară prudență atunci când antibioticul se introduce în peritoneu, din cauza riscului
apneei toxice, mai ales la bolnavii care au primit medicamente curarizante. Alergia la
gentamicină sau la alte aminoglicozide contraindică antibioticul.
Acțiune farmacodinamică
Gentamicina este un antibiotic cu spectru larg de acțiune, fiind dintre puținele
substanțe care distrug microorganismul Pseudomonas aeruginosa. În afară de germenii
gram – pozitivi obijnuiți , printre cei sensibili se pot cita Corynebacterium diphteriae,
Bacillus antharcis, Clostridium perfringes, iar dintre cei gram –negativ, Klebsiella
pneumoniae, speciile de Proteus( P. mirabilis, P. morgani, P. vulgaris, P, rettgeri), de
Salmonella. De asemenea, gentamicina este activă față de microbul tuberculozei și față de
unele ciuperci.
Mod de administrare
Gentamicina se administrează pe cale parenterală, intramuscular și intravenos sau
extern în pulvere, în unguente.
Doza zilnică : 240mg pe cale parenterală.
Forme farmaceutice
Gentamicina se prezintă sub diverse forme farmaceutice: cremă, unguent, pulbere a
0,1% gentamicină și flacoane sau fiole cu 10,40,80 mg gentamicină.

25
 3.2. STREPTOMICINA

Generalități
Denumită și
streptomicina A, a fost
izolată pentru prima dată
stare brută din culturile unei
actinomicete,
Streptomyces griseus.Substanța obijnuită avea toxicitate redusă și era foarte activă
asupra germenilor gram-negativ. Un an după izolarea streptomicinei s-a pus în evidență
proprietatea acestui antibiotic de a inhiba, atât în vito cât și în vivo, multiplicarea
germenului tuberculozei, Mycobacterium tuberculosis. Streptomicina s-a dovedit un
antibiotic de mare valoare terapeutică, fiind primul agent antimicrobian activ și eficace în
meningita tuberculoasă.
Din apele mume, de la separarea streptomicinei A, s-a izolat un glicozid
caracterizat prin prezența unui rest de D(+)- manoza, legat de fracțiunea N- metil-2-L-
glucozamină a moleculei de streptomicină; această monozidostreptomicină este cunoscută
sub denumirea de streptomicina B. Din aceste specii de Streptomyces, cum ar fi
Streptomyces Griseocarneus, s-a putut izola o altă substanță apropiată de streptomicină,
hidrohistrostreptomicina, ceva mai toxică decât antibioticul devenit clasic și caracterizată
prin faptul că radicalul metil din streptoză este înlocuit cu o grupare alcool primar.
Structura chimică
Streptomicina are o structura chimică complexă, în constituția căreia intră
streptidina, streptoza și N-metilglucozamina, legate între ele glicozidic.
Prin hidroliză blândă în mediul acid, molecula streptomicinei se desparte în
streptidină și streptobiozamină, care, la o hidroliză energică în prezență de HCL
concentrat se descompune în streptoză și N-metil-2-L-glucozamina. De fapt, în condițiile
de hidroliză energică de mai sus, streptoza se degradează, neidentificându-se printre
produși reacției.
Cele trei unități componente ale moleculei streptomicinei se leagă glicozidic după
cum urmează: C2 al moleculei de streptoză se leagă de C1 al N-metil-2-L-glucozaminei,

26
printr-o punte oxidică și C1 al streptozeise leagă de atomul C4 al fracțiunii streptodinice, tot
printr-o legătură glicozidică.-vezi anexe figura nr. 2.

Proprietăți fizice și chimice

Streptomicina este o substanță cristalină, cu caracter bazic, solubil în apă, greu
solubilă în eter și alți dizolvanți organici.
Soluția de streptomicina mai ales la pH 3-7, este mai stabilă decât cea a penicilinei
G. Streptomicina are activitate maximă în mediul alcalin, (pH 7,5), iar în mediul acid ( pH
5,5-6), își pierde în jur de 5-10% din activitate. Combinându –se cu reactivii grupei
carbonil, dă derivați inactivi. De asemenea este incompatibilă cu sărurile metalice și cu
soluțiile foarte acide sau foarte alcaline. Cu acizii formează săruri tribazice.
Preparare
Streptomicina se obține industrial cu randamente bune prin biosinteză, după aceeași
tehnică a culturilor în profunzime.Deși în teorie, se prevede o tehnologie de separare mai
ușoară decât în cazul penicilinei, moleculă mult mai fragilă decât a streptomicinei, s-au
întâlnit o serie de inconveniente în special la partea privind protecția procesului de
fermentație, evitarea contaminărilor cu microorganisme străine care îngreunau mult
izolarea și purificarea antibioticului. Aceste greutăți s-au îndreptat prin modificarea
corespunzătoare a compoziției mediului de cultură, astfel încât să nu favorizeze creșterea
germenilor străini. În plus, descoperirea altei ciuperci Streptomyces bikinesis, tot
producătoare de streptomicină, chiar cu randamente mai ridcate și mai rezistentă față de
infecțiile cu germeni străini, a permis obținerea streptomicinei, în condiții de viață destul
de bune.
Procesul de fermentație cuprinde 3 faze principale:
- prima fază este caracterizată prin inmulțirea miceliului pe seama
substanțelor azotate și hidrocarbonate din mediul de cultură, care
concomitent, încep să scadă cantitativ.Se formează primele cantități de
streptomicină și acid lactic, cantitatea ultimei substanțe crescând în prezența
unui miceliu mai matur.
- Faza a doua este foarte importantă deoarece, în acest timp, elaborează cea
mai mare cantitate de antibiotic. Se constată un început de autoliză a
miceliului, ceea ce determină creșterea atât a conținutului cât și a
amoniacului, și deci a pH-ului.

27
 - În faza a treia, procesul de autoliză se continuă și, când cantitatea de
streptomicină începe să scadă, procesul de fermentație se oprește.
Este interesant de menționat că din lichidele de cultură ale actinomicetei
Sreptomyces griseus s-a putut izola o enzimă, monozidostreptomicinaza, care transformă
streptomicina B în streptomicina A printr-un mecanism de separare a manozei din
monozidostreptomicina.
De asemenea este important de semnalat că miceliul de Sreptomyces griseus
formează, ca produs secundar, vitamina B12. În unele condiții, acesta poate constitui o
materie primă pentru obținerea vitaminei. În tehnicile de fermentație industrială, inocularea
mediului nutritiv se face, de obicei în trei trepte: la început la nivelul de inocul, în câteva
sute de litri de lichid de cultură, pentru formarea sporilor și conidiilor. Acest lichid se trece
în vase cu capacități de zeci de tone, în care are loc reacția finală de fermentație. Toate
aceste operații se desfășoară în condiții de perfectă sterilitate ceea ce permite dezvoltarea
numai a microorganismului producător de antibiotic.
După ce procesul de fermentație, care se desfășoară la o temperatură de 27-28 ◦C și
un pH inițial de 7-7,3 până la 8,5 ca valoare finală s-a terminat lichidul de cultură, separat
prin filtrare de miceliul ciuperci, conținând în jur de 0,005% streptomicină, se trece pe o
rășină carboxilică de ioni, care fixează streptomicina. Se eluează rășina cu acid sulfuric
diluat, în jur de 4%, operația se repetă și soluția acidă rezultată se trece pe o rășină
sulfonică cu scopul de a demineraliza soluția de uni cationi prezenți ( Ca, Mg, Fe).
Lichidul conținând majoritatea antibioticului se reunește cu lichidul precedent de eluare și
se sterilizează prin filtrare, cu ajutorul filtrelor Seitz; filtratul se trece în atomizor,
obținându-se astfel streptomicina, care apoi se condiționează.
Alte procedee antrenează streptomicina sub formă de săruri duble de Ca, prin
tratarea cu CaCl, în vederea izolării se recomandă cromatografia pe coloana de oxid de Al
pentru purificare sub formă de picrat, reinekat sau heliantat, combinație din care se
regenerează antibioticul.
Dozare
Pentru dozarea streptomicinei s-au propus mai multe metode. Sunt de menționat
metodele fotocolorimetrice, care se bazează fie pe reacția maltolului, fie pe reacția cu
pentacianonitrozilferatul (III) de sodiu.
Dozarea streptomicinei se poate efectua și prin metoda microbiologică,
difuzimetrică sau turbidimetrică, iar activitatea antibacteriană determinată, se exprimă în
unități internaționale: 1 mg streptomicină baza de echivalent cu 1000 U.I.; 1mg sulfat de

28
streptomicină corespunde la 798µg de preparat standard de streptomicină bază sau la 780
U.I. ; 1 mg de streptomicină baza este egal cu 1,251 mg de sulfat, iar 1 U.I. de sulfat
orespunde la 1,282 µg.

Acțiunea farmacodinamică
După administrarea per os, streptomicina este absorbită în cantitate mică prin
tractul digestiv; Se elimină prin urină și pe cale digestivă, putând astfel să distrugă flora
microbiană intestinală, sensibilă. Administrată pe cale parenteralăeste repede absorbită în
sânge.
Activitatea streptomicinei se manifestă îndeosebi asupra germenilor patogeni în
faza lor de proliferare, decât în perioada lor de repaus.
Spectrul de acțiune al streptomicinei cuprinde germenii gram-negativ,
microbacteriile, și mai puțin germenii gram-pozitiv. Indicația majoră o constituie
tuberculoza sub diferitele ei forme.

Mecanismul de acțiune
Mecanismul de acțiune al streptomicinei este puțin cunoscut; se bănuiește că
antibioticul produce fie o alterare a membranei citoplasmatice care are drept urmare o
pierdere de nucleotide, aminoacizi și ioni de potasiu, fie blocarea sintezei roteinelor în
ribozomi.
Rezistența la streptomicină este frecventă și se instalează rapid.
Pentru a evita aceste fenomene, tratamentele cu streptomicină în tuberculoză
folosesc în general asocierea cu alte medicamente (PAS,HIN) sau chiar alte antibiotice.

Reacții adverse
Spre deosebire de penicilină, streptomicina prezintă o toxicitate destul de ridicată,
care depinde de doză, de durata tratamentului și de factorii individuali.Cele mai
periculoase sunt fenomenele neurotoxice, care se manifestă prin tulburări de echilibru și
scăderea intensității auzului. Reacțiile alergice sunt frecvente și se evidențiază prin erupții
cutanate, febră, adenopatie, eozinofilie.

29
 Sulfatul de streptomicină
În practica farmaceutică, în mod curent se întrebuințează sulfatul de streptomicină
care se obține prin tratarea streptomicinei bază cu o soluție alcoolică de acid sulfuric:
C42,H78,N14,O24,3H2SO4.
Proprietăți fizice
Pulvere alb gălbuie, hidroscopică, fără miros sau cu miros slab caracteristic, gust
amar,solubilă în apă, insolubilă în solvenți organici. Trebuie să corespundă condițiilor de
calitate prevăzute de Farmacopeea Română, ed. a X –a .

Mod de administrare
Streptomicina sub formă de sulfat se administrează în mod obișnuit în doze de 1g/
zi, pe cale intramusculară sau intravenoasă; cale orală este ocolită, din cauza resorbției
extrem de redusă a antibioticului(2%). Bolnavii pot suporta în decursul unui tratament, în
afară de cazuri excepționale, cantități până la 30g de sulfat de streptomicină și 20g
dehidrostreptomicină; dacă streptomicina este foarte pură, în tratamentele aplicate contra
tuberculozei se pot administra până la 120g.
Industria noastră de medicamente prepară streptomicina și o condiționează în
flacoane sub formă de sulfat de streptomicină (80%) și pantotenat de streptomicină (20%),
condiționat în flacoane cu un conținut echivalent cu 1g streptomicină bază.

3.3 AMIKACINA

Generalități

Amicacina este un derivat nou de semisinteză al kanamicinei acilată cu acidul L(-)-

y-amino α- hidroxibutiric la funcția amină, de la C-1, a 2-dezoxistreptaminei.

30
 Structura chimică
Amicacina la analiză corespunde formulei globale C22 H43O13N5.

Proprietăți fizice
Amikacina se prezintă în pulvere cristalină albă, P.t. 203-204◦C.

Acțiune farmacodinamică
În ceea ce privește activitatea antibacteriană, în vitro, a acestui produs de sinteză,
din studiile intreprinse reiese că are o activitate egală cu a kanamicinei și, uneori, chiar
superioară, în special față de unele tulpini de E. coli și față de unii kanamicino-sensibili, cu
excepția unor tulpini de Proteus, față de care kanamicina este mai activă.
Faptul cel mai interesant în legătură cu activitatea antibacteriană a amicacinei este
activitatea sa remarcabilă față de germenii kanamicino-rezistenți.
Amicacina s-a găsit a fi, în medie de circa două ori mai activă decît kanamicina A,
față de tulpinile kanamicino-sensibile, deși fenomenul de rezistență în cruce cu tulpinile de
Mycobacterium era aparent, pentru cele două antibiotice.
Tabelul nr.2
MIC (mg/ml) CD 50(mg/ml)
Amicacina kanamicina Amicacina kanamicina
S.aureus Smith 0,4 0,4 2,3 2,2
S.aureusA 20239
1,6 10 7,2 74
E.Coli NIHJ
0,4 0,8 2,2 4,2
E.Coli Juhl
0,8 1,6 6,8 10,5
E.Coli A 20363
0,8 >100 5,4 >400
P. aeruginosa D 15
1,6 25 8,6 68
P. aeruginosa H 9
6,3 >100 34 >400
P. aeruginosa A15194
3,1 50 21 280

Cifrele din tabel arată în multe cazuri superioritatea amicacinei față de aceea a
kanamicinei.

31
 Reacții adverse
Ototoxicitatea amicacinei este comparativ mare, antibioticul provocând îndeosebi
leziuni cohleare. Potențialul nefrotoxic este modest.

Mod de administrare
Doza de amicacină recomandată la adultul cu funcție renală normală este de 15
mg/zi , fracționat la intervale de 12 sau 8 ore. În infecțiile grave se injectează o doză
inițială de 7,5 mg/kg, indiferent de funcția renală. S-a demonstrat de asemenea că
amicacina este bine absorbită în urma administrării subcutanate, chiar mai bine decât
kanamicina, iar prin urină se elimină cantități importante din ambele antibiotice.

3.4. KANAMICINA

Generalități
Kanamicina a fost izolată din lichidele de cultură ale microorganismului
Streptomyces kanamicetycus,recoltat din pământul unui district din Japonia. Separarea
antibioticului din bulionul de cultură filtrat se realizează prin trecerea acestuia pe o rașniță
carboxidică schimbătoare de ioni, de tip Amberlit și apoi eluarea cu o soluție de acid
clorhidric. Se neutralizează eluatul, se diluiează și se reabsoarbe pe aceași rășină, între
timp regenerată, cu amoniac. Se eluează cu amoniac diluat, eluatul se distilă în vid până la
50-100 de mg kanamicină/ml se diluează cu un volum de metanol și se aduce cu acid
sulfuric la pH=8-8,2.

32
 Studii ulterioare de cromatografie au dovedit că antibioticul izolat era un amestec
de 3 substanțe extrem de apropiate ca structură chimică și denumite kanamicina A, B, C.
Din punct de vedere al apropierii structurii chimice, se poate menționa că cele 3
antibiotice sunt glicozide aminate, conținând în molecula lor 2- dezoxistreptamină legată
glicozidic cu alte fracțiuni din moleculă, cum ar fi kanosamina și 6-glucosamina ( în
kanamicină), D-glucosamină ( în promomicină) și neobiosamină ( în neomicina B și
paromomicină).
Proprietăți fizice și chimice
Kanamicina este o pulbere albă sau slab gălbuie, al cărui sulfat este solubil în apă,
mai puțin în alcool, acetonă și alți solvenți organici. Solubilitatea sulfatului de knamicină
în apă depinde de pH-ul soluției, valoarea maximă fiind atinsă în zona pH-ului acid 3-6. În
ceea ce privește stabilitatea, soluțiile se conservă cel mai binela pH 6 și 8.

Acțiune farmacodinamică
Kanamicina este antibioticul activ contra germenilor gram –negativ și a
tuberculozei, dintre germenii gram – pozitiv fiind sensibil numai streptococii.Acțiunea
acestui antibiotic este bacteriostatică, dar în concentrații mai mari poate fi bactericidă, și
această activitate are loc mai ales în stadiul de proliferare al germenilor.

Reacții alergice
Kanamicina poate provoca leziuni cohleare, dar frecvența accidentelor ototoxice
este ceva mai mică decât pentru alte aminoglicozide. De asemenea poate afecta toxic
rinichiul. Riscul toxicității este prezent și în condițiile administrării orale, dacă se folosesc
doze mari pe perioade relativ lungi, sau la bolnavii cu insuficiență renală.

Mod de administrare
Acțiunea sulfatului de kanamicină se exprimă gravimetric în bază la 1 mg de sulfat
corespunzând 800 µg.
Sulfatului de kanamicină este de regulă administrat intramuscular, dar se poate
administra și pe cale orală, intravenoasă și în perfuzii. Administrat oral nu se absoarbe
practic în tubul digestiv. Este utilizată pe această cale pentru pregătirea intervențiilor pe
colon, doza necesară a adult fiind de 4 g/zi timp de 2-3 zile înaintea operației.
Soluții sau unguente oftalmice conținând kanamicină 5% sunt intrebuințate pentru
tratamentul și profilaxia infecțiilor oculare.

33
 Pe cale intramusculară, antibioticul este absorbit foarte repede și se realizează
concentrații sanguine maxime de 10-20 µg/ml ser, după 1-2 ore de la administrarea a 250
mg sulfat de kanamicină. Prin administrarea intravenoasă apar extrem de repede, la 5
minute cele mai mari concentrații, dar scad foarte rapid în decurs de 6-7 ore.
Din această cauză, modul de administrare intravenos nu se aplică decât în cazuri cu
totul speciale, când trebuie acționat extrem de rapid.
Dozele obijnuite sunt 0,5g la 12 ore, cel mult 1 g în două sau trei reprize.În cazuri
foarte grave, dozele de atac pot fi mărite până la 2g excepțional 3g în 24 de ore.
Se condiționează în flacoane multidoză de sulfat de kanamicină, în cantități
echivalente cu 0,5g, respectiv 1 g de kanamicină bază.

3.5. PAROMOMICINA

Generalități
Paromomicina, Catenulina, Aminosidina,Humatina,Gabromicina.
Paromomicina, C23H45O14N5 este un antibiotic obținut în urma fermentației produse
de Streptomyces rimosus, forma paromycinus, printr-o metodă analogă aceleia aplicată la
separarea neomicinei.

Proprietăți fizice și chimice

Pulbere amorfă, de culoare albă, solubilă în apă mai puțin în metanol și etanol.
Formează un colhidrat și un sulfat.
Paromomicina din comerț este un amestec de doi izomeri, paromomicina I, care
corespunde constantelor de mai sus și paromomicina II, prezintă cantități foarte reduse în
paromomicina comercială din care s-a izolat.
Prin metanoliză, paromomicina I se descompune în paromomicina
C12H25O7N3,constituită din 2-dezoxi-2-aminoglucoza și 2-dezoxistreptamina, legate

34
glicozidic între C1 și respectiv C4, alături de paromamină, cealaltă fracțiune a moleculei
este constituită din parobiosamina B, C11 H22 O8N2, pentru paromomicina I, și izomerul
parobiosamina C, pentru paromomicina II.
Ulterior s-a dovedit că paromobiosamina B și C sunt identice cu neobiosaminele B
și C. Diferența între neomicina B și paromicine constă în faptul că funcția amino de la C 6
al neosaminei C, în neomicina B, este înlocuită cu o grupare hidroxil, proprie
glucozaminei, la paromomicina, iar paromobiosamina II este constituită din D-riboză și
paromoză.

Acțiune farmacodinamică
Activitatea bacteriană a paromomicinei este foarte apropiată de a neomicinei și
kanamicinei, adică inhibă, de preferință, dezvoltarea germenilor gram- negativ, acționând
puternic și față de stafilococi și Corynebacterium diphteriae, dintre germenii gram-pozitiv.
Ceea ce deosebește paromomicina de celelalte două antibiotice ale aceleași familii
este faptul că acțiunea asupra bacilului tuberculos este foarte slabă, și, dimpotrivă, acțiunea
contra protozoarelor este destul de puternică, acțiune ce lipsește kanamicinei și neomicinei.

Reacții adverse
Paromomicina este un antibiotic aminoglicozidic asemănător chimic și biologic cu
neomicina. Reacțiile adverse sunt asemănătoare cu ale neomicinei. Toxicitatea sistemică
este mare.

Mod de administrare
Deși paromomicina se absoarbe destul de puțin după administrarea orală, totuși
această cale este preferată.
Se folosește aproape exclusiv în tratamentul amebiazei intestinale. Se administrează
oral ( nu se absoarbe).
Doza orală depinde de gravitatea infecției și variază de la 1,5 la 6 g /zi în doze
fracționate.
Capsule de 250 mg paromomicină bază; porțiune în care 60 ml conțin 1,5 g, iar la
10 ml conține 250 mg paromomicină bază.
Flacoane cu 0,5 g sulfat de paromomicină.

35
 3.6. NEOMICINĂ SULFAT

Generalități
Neomicina sulfat, Framicetina, Negamicina, este unantibiotic extras din lichidele de
fermentație ale actiomicetei Streptomyces fradiae. Amestecul de fermentație este acidulat
la pH=2-2,5, se agită cu cărbune, se filtrează și după ce lichidul se neutralizeză,
antibioticul este fixat pe un material anorganic, din care se eluează cu o soluție10%, de
clorură de amoniu; soluția obținută este absorbită pe cărbune din care se eluează cu
metanol, acidulat cu acid clorhidric; după concentrarea eluatului se obține clorhidratul de
neomicină brută. Purificarea are loc prin intermediul picutatului. Ulterior se transformă în
sulfat.
Prin distribuție în contra- curent, s-a dovedit că neomicina este un amestec de 3
componenți: neomicina A, neomicina B și omicina C.
Neomicina A sau neaminarezultă prin hidroliza neomicinelor B și C , fiind deci un
compus de degradare al acestora.

Proprietăți fizice
Neomicina A fiind o bază formează un clorhidrat, pulbere albă, amorfă, solubilă în
apă, metanol diluat, insolubilă în acetonă, eter și alți solvenți organici.
Neomicina B, pulvere albă, hidroscopică și instabilă la lumină, solubilă în apă
formează un clorhidrat, pulvere albă, amorfă, solubilă în apă, metanol diluat, insolubilă în
solvenți organici. Prin hidroliză se descompune și neobiosamina C, la rândul ei constituită
din D-riboza și neosamina C.

Acțiune farmacodinamică
Neomicina se întrebuințează sub formă de clorhidrat sau sulfat, foarte solubile în
apă, imprimând soluției un pH ce variază de la 2 la 9, în cadrul căruia este stabilă.

36
 Neomicina acționează în aceleași domenii bacteriene, ca și kanamicina, fiind un
antibiotic ce influențează, de preferință, germeni gram- negativ, dar activitatea ei poate să
inhibe și creșterea unor coci și bacterii gram-pozitiv și chiar bacilul tuberculozei.
Germeni gram- negativ sunt foarte sensibili, excepția speciilor de Proteus vulgaris
și Pseudomonasa aeruginosa, rezistente ca și germenii anaerobi de tip Clostridium,
ciupercile,virusurile și protozoarele.
Neomicina este bacteriostatică la doze mici, bactericidă la doze mari; activitatea sa
optimă se desfășoară la pH =7,8 și valoarea preparatelor se exprimă în greutate, 1 unitate
Waksman corespunde la 3,5 µg neomicină bază sau la 5 µg substanță.

Reacții adverse
Neomicina provoacă relativ frecvent reacții alergice, când este aplicată local.
Aceasta se manifestă obișnuit prin erupții pruriginoase. Administrată oral, în doze mari,
timp îndelungat, poate determina dezvoltarea unui simptom de malabsorbție de intensitate
moderată, cu diaree, steatoree, azotoree.Introducerea de cantității mari de neomicină pe
peritoneu poate determina apnee prin bloc neuromuscular.

Mod de administrare
Antibioticul se administrează pe cale orală sau local, calea parenterală fiind evitată.
Pe cale orală, antibioticul se resoarbe destul de puțin și nu realizează astfel nivele
sanguine suficiente, circa 1 µg/ml ser.
O administrare necontrolată poate duce la accident oto și nefrotoxice, care sunt mai
grave decât cele care survin în cazul kanamicinei. Neomicina se întrebuințează pentru
suprimarea florei intestinale sensibile la antibiotic, în come hepatice și înaintea unor
intervenții chirurgicale asupra tubului digestiv.
Capsule cu 250 și 500 mg sulfat de neomicină corespunde la 165 mg, respectiv 330
mg, neomicină bază.
Antibioticul se poate aplica și pe piele, pe mucoase, în infecțiile oculareși ale
urechii interne, sub formă de unguente a 1 și 3 mg/g, unguente oftalmice a 4 mg/g, pulvere
a 1 mg/g neomicină.
Neomicina indigenă este sulfat de neomicină, comprimate a 500 mg, corespunzând
la 330 mg, neomicină bază.
Se mai prepară un unguent, Neomicina B, amestec sulfat de neomicină 0,5g
bacitricină 50.000 U.I. pentru 100g unguent x.

37
 3.7. TOBRAMICINA 0.3%

TOBREX sol oftalmico și unguent

oftalmic;
TOBRADEX ( tobramicină+
dexametazonă): sol oftalmică, ung. Oftalmic
TOBRAMICINA este indicată în tratamentul local al infecțiilor externe ale ochiului
și țesuturilor invecinate ochiului, la adulți și copii cu vârsta de un an sau peste, cauzată de
bacterii sensibile la tobramicină.

38
 Reacții adverse

Dacă la administrarea
TOBRAMICINEI constatați
reacții alergice precum mâncărimi
ale pleoapelor, edem sau roșeață
oculară, întrerupeți administrarea
și adresațivă medicului.
Această reacție de
sensibilitate alergică poate avea
loc și în cazul administrări topice
sau sistemice de alte antibiotice
de tipul aminoglicozidelor.

Mod de administrare
Doza recomandată la adulți și copii cu vârsta de 1 an și mai mare:
În afecțiunile ușoare până la moderate, doza uzuală este o cantitate mică
(1,5cm) de unguent în sacul conjunctival de două / trei ori pe zi.
În afecțiunile severe , doza uzuală este o cantitate mică(1,5cm) de unguent
în sacul conjunctival la fiecare 3-4 ore în primele două zile, apoi două / trei aplicații
zilnice până când afecțiunea cedează.

TOBRAMICINA unguent oftalmic se poate utiliza în asociere cu

TOBRAMICINA picături oftalmice, soluție ( seara se administrează unguentul, iar
în timpul zilei se utilizează soluția).
De regulă durata tratamentului este 7-10 zile

39
 CAPITOLUL IV

ANTIBIOTICE MACROLIDE

4.1 DEFINIȚIE
Macrolidele cuprind în molecula lor un ciclu lactonic ( de dimensiuni mari)- un inel
lactonic legat prin legături glicozidice de structuri zaharidice și / sau aminozaharidice.

4.2. CLASIFICARE
După origine:
- Substanțe naturale: eritromicina, oleandromicina, josamicina, spiramicina;
- Substanțe de semisinteză: roxitromicina, claritromicina, azitromicina.
După ordinea introducerii în terapie:
- Generația I: eritromicina, oleandromicina, josamicina, spiramicina.
- Generația a- II-a : roxitromicina, diritromicina, claritromicina, azitromicina,
telitromicia.
4.3. SPECTRUL ANTIMICROBIAN
- asemănător penicilinei G
- coci G+, streptococ inclusiv stafilococii penicilinazo-secretori, mai puțin
sensibili.
- bacili G+: bacilul difteric foarte sensibil, Lysteria monocitogenes,
- coci G-;
- mycoplasme;
- Chlamydii;
- Rickettsi;
- Treponeme;
- Actinomicete.
Mecanismul de acțiune- constă în inhibarea sintezei proteice ribozomiale, prin
fixarea de subunutățile 50S, blocând reacțiile de transpeptidare și / sau translocație. La
concentrații terapeutice obijnuite, efectul este bacteriostatic, iar la concentrații mari este
bactericid.

40
 4.4. ERITROMICINA

Este un antibiotic natural din culturile de Streptomyces

erythreus, cu caracter bazic. Are absorbție redusă pe cale orală,

41
 deoarece este inactivată de sucul gastric. Se
administrează ca preparate enterosolubile cu
biodisponibilitate variabilă. Alimentele reduc
absorbția eritromicinei, se dministrează cu cel
puțin o oră înainte de masă. Se fixează de
proteinele plasmatice în proporție de 84%,
realizând concentrații active care se mențin 6
ore. Difuzează bine în țesuturi, cu excepția LCR.
Trece placenta și prin laptele matern. Se
concentrează în ficat unde se metabolizează parțial prin demetilare și se elimină prin bilă în
concentrații mari. Eliminare se face prin bilă, fecale (2/3) și renal (1/3).
Are efect bacteriostatic sau bactericid în funcție de concentrația antibioticului,
microorganism și faza de creșterea a microorganismului.
Intoxicarea microorganismelor este datorată fixării pe subunitatea ribozomală 50 S
și împiedicarea sintezei proteinelor. Legarea de ribozomi este reversibilă și competitivă cu
clindamicia și cloranfenicolul.
Antibioticul pătrunde bacteriile G+ în concentrații mai mari decât în cele o G-.
Activitatea este maximă la pH alcalin deoarece concentrația formei este mai mare și
pătrunde mai ușor prin peretele bacterian. Este activă pe germenii intracelulari deoarece
realizează concentrații mari în macrofage și leucocite polimorfonucleare.
Spectrul antimicrobian este specific grupei fiind activ pe :
- Coci G+: pneumococ, streptococ,stafilococ penicilinazosecretor;
- Coci G- : nisseria ghonoreae, N. meningitidis.
- Bacili G+: bacilul difteric ( de elecție ), Clostridium perfringens, clostridium
tetani, Lysteria monocytogenes;
- Mycoplasma pneumoniae;
- Treponema palidum;
- Rickettsii;
- Chlamidii.
Rezistența apare prin:
- Mutații ale receptorului specific de la nivelul ribozomilor 50S;
- Scăderea permeabilității membranelor celulare bacteriene;
- Inactivarea antibioticului sub acțiunea unei esteraze mediate plasmidic.

42
 Reacții adverse:
-Digestive: greață, vomă,diaree, anorexie;
-Rar fenomene alergice: erupții cutanate, febră, eozinofilie;
-Rar aritmi cardiace;
-La doze mari poate produce hipoacuzie tranzitorie.
Folosirea esterilor pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni duce la dezvoltarea
icterului colesterolic.
Contraindicații : în insuficiența renală și hepatică.
Utilizări:Este antibiotic de elecție în:
-Pneumonia cu Mycoplasa pneumoniae;
-Difterie;
-Tuse convulsivă;
-Pneumonia cu Clamydia trachomatis la sugari;
-Forme grave de enterocolită cu Campilobacter pilori
-Reprezintă medicația de alternativă la bolnavii alergici la peniciline deoarece au
același spectru antimicrobian.
-În infecții streptococice: faringită, scarlatină, otita medie;
-Infecții pneumococice: pneumonii, otita medie;
-Prostatita bacteriană, infecții biliare;
-Acneea vulgaris în aplicare topică.

4.5. JOSAMICINA

Absorbția orală este superioară eritromicinei, rezistența la antibiotic se

instalează mai greu, acțiunea este de tip bacteriostatic.

43
 Doze: 1,5-2g/zi în 3-4 prize. Spirmicina se utilizează în infecții stafilococice
rezistente sau asupra unor coci G-, bacili G- asupra cărora eritromicina are
eficacitate redusă.
Macrolide noi: au T1/2 mai lung ( aproximativ 10 ore), de aceea se administrează
de 2ori/zi.

4.5. ROXITROMICINA

Este o macrolidă semisintetică, stabilă la acțiunea sucului gastric și cu absorbție

crescută din intestin. Difuziunea în țesuturi și lichidele biologie este mai bună comparativ
cu eritromicina. Particularitatea este permeabilitatea ridicată în macroface și leucocite ceea
ce îi sporește eficacitatea pe germenii intracelulari.Utilizări: infecții ale aparatului
respirator, urinar, genital,piodermite și alte infecții cutanate cu germeni sensibili.

4.6. DIRITROMICINA

44
 Biodisponibilitatea orală este redusă scăzută în prezența alimentelor. Prin hidroliza
neenzimatică se transformă în eritromicilamina activa.
Indicații: în exacerbări acute ale bronșitelor suprainfectate cu Moraxella catarrhalis,
în pneumonii cu Legionella, Mycoplasma, faringite streptococice, în infecții cutanate cu
stafilococii sensibili la meticilină.

4.7. CLARITROMICINA

Are biodisponibilitatea superioară eritromicinei. Se concentrază în țesuturi,

realizând concentrații mai mari decât cele plasmatice.Metabolizarea este hepatică, cu
formarea unui metabolit activ mai ales pe Haemophilus. T1/2 este aproximativ 5 ore.
Spectrul este asemănător eritromicinei dar este activă și pe: Mycobacterium avium,
Helicobacter pylori. Este mai activă pe Haemophilus de 2 ori față de eritromicină.
Doze :250-500mg la 12 ore.

4.8. AZITROMICINA

45
 Biodisponibilitatea orală este medie,scăzută în prezența
alimentelor.
Se acumulează în țesuturi și se eliberează lent, având un T1/2 de 60 ore.
Se acumulează în
eritrocite și macrofage.
Realizează concentrați
plasmatice mari în spută,
plămâni, amigdale,
sinusuri, stomac, organe
genitale feminine și
prostată.
Spectru este asemănător eritromicinei dar este activă și pe unele bacterii G- :
Haemophillus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella, Neisseria, Bordetella.
Doze: prima zi 500mg în priză unică, apoi 250 mg/zi 4 zile sau 500mg/zi 3 zile.
Poate interacționa cu medicamente biotransformate de sistemul oxidazic
microzomial dependent de citocrom P 450 ( warfarina, teofilina, midazolam)

4.9. SPIRAMICINA – ROVAMICINA

Acest medicament este recomandat numai la adulți și copii a căror greutate

depășește 20 kg.

46
 Tratamentul și profilaxia infecțiilor cu germeni sensibili la
spiramicină, mai ales cu manifestări în sfera : ORL,
bronhopulmonară, cutanată, stomatologică (la nivelul cavității
bucale ) și genitală( non- gonococice);
Toxoplasmoza la gravide
Profilaxia meningitei
meningococice, în caz de
contraindicație la rifampicină.
Tratamentul profilactic
al recidivelor reumatismului
articular acut, la pacienții
alergici la penicilină.
Rata rezistenței pneumococilor la macrolide poate varia semnificativ de la o țară la
alta.
Din acest motiv, prescrierea trebuie să țină cont de epidemiologia locală.
Mod de administrare: adult, oral 6-9 miloiane UI la 8-12 ore.

47
 CONCLUZII

Antibioticele din grupa aminoglicozidelor sunt agenți chimioterapici valoroși, larg

întrebuințați în terapeutică, dar utilizrea lor este limitată din cauza toxicității potențile.
Acest inconvenient, ca și număr relativ din ce în ce mai mare de tulpini rezistente la
antibioticele din această grupă, au stimulat efectuarea unor cercetări cu scopul de a obține
compuși cu proprietăți superioare, evitând însușirile defavorabile. Astfel, s-a obținut prin
semisinteză un important număr de antibiotice, dintre care mai studiat și cu bune rezultate
este amicacina.
Aminoglicozidele sunt indicate în infecțiile grave cu bacili gram – negativ aerob
sensibili, inclusiv în meningitele provocate de acești germeni, care sunt rezistenți la alte
antibiotice mai puțin toxice. Sunt recomandate, în asociație cu alte antibiotice, pentru
acțiunea sinergică și lărgirea spectrului activității antibacteriene.
Aminoglicozidele sunt medicamente cu un indice terapeutic mic, concentrația
plasmatică eficace terapeutic fiind apropiată de cea toxică.
Aminoglicozidele sunt molecule policationice foarte polare, caracteritică
determinată pentru proprietățile farmacocinetice. Ele pătrund greu prin membrane, se
absorb puțin din tubul digestiv, ajung în concentrații mici în lichidul cefalorahidian și sunt
eliminate practic prin rinichi. Din această cauză, administrarea orală este ineficace
sistemic, deoarece la pH-ul intestinal predomină forma ionică neabsorbabilă. Ca urmare,
ele se utilizează sub formă injectabilă, intramuscular, deoarece se absorb repede și aproape
complet, realizând concentrația plasmatică maximă, după cca. o oră, sau pe cale
intravenoasă, perfuzii de scurtă durată, 30 de minute, aminoglicozidele legându-se în
proporție foarte mică sau de loc de proteinele plasmatice. Timpul de înjumătățire
plasmatică este de 2-3 ore.

48
 BIBLIOGRAFIE

1.Negoiță S.,Tehnica farmaceutice,Manual pentru școlile tehnice sanitare, Editura

medicală,1962.
2. Dobrescu D., Farmacoterapie, Vol.I, Editura Medicală Oradea, 1989.
3. Valentin Stroiescu, Farmacologie, Editura ALL, București, 2007.
4. Cioangă E.,Avram L.,Medicamente chimioterapice, Editura Dacia Cluj- Napoca, 1978.
5. ZottaV.,Chimie farmaceutică, Editura Medicală, București, 1985.
6. I.G. Fulga, Antibioza, antibiotice,antibioterapie, Editura Medicală, București, 1989.
7.Baloescu C., Sterescu M.,Metode spectrofotometrice de absorbție aplicate la controlul
medicamentelor, Editura Medicală, București, 1998.
8. Memomed Ediția a- XIV-a , Editura Minesan, București, 2008.
9. Baloescu C.,Curea E., Controlul medical, Editura Didactică și Pedagogică, București,
1982.
10. Stroescu V.,Bazele farmacologiei ale practicii medicale, Editura Medicală, București,
1998.
11.Marcean C.,Ghid de farmacologie pentru asistenți medicali și asistenți de farmacie
12. Farmacopeea Română, Ed. a X –a , Ed. Medicală, București 1993.

49
 CUPRINS
ARGUMENT ........................................................................................................................ 3
CAPITOLUL I....................................................................................................................... 4
ANTIBIOTICE ȘI CHIMIOTERAPICE............................................................................... 4
1.1.GENERALITĂȚI ........................................................................................................ 4
1.2. ACȚIUNEA BACTERICIDĂ ȘI BACTERIOSTATICĂ ......................................... 6
1.3 MECANISMUL DE ACȚIUNE ................................................................................. 7
1.4. REZISTENȚA LA CHIMIOTERAPICE ................................................................... 8
1.5. SPECTRUL ANTIMICROBIAN ............................................................................ 11
1.6. UTILIZAREA CHIMIOTERAPICELOR................................................................ 12
1.7. REACȚII ADVERSE ............................................................................................... 14
1.8. ASOCIEREA CHIMIOTERAPICELOR ................................................................. 15
CAPITOLUL II ................................................................................................................... 17
ANTIBIOTICE AMINOGLICOZIDICE ............................................................................ 17
AMINOZIDE ...................................................................................................................... 17
2.1. GENERALITĂȚI ..................................................................................................... 17
2.2. MECANISMUL DE ACȚIUNE .............................................................................. 19
2.3. MOD DE ADMINISTRARE ................................................................................... 20
2.4. ÎNTREBUINȚĂRI ................................................................................................... 20
2.5.REACȚII ADVERSE ................................................................................................ 21
2.6. DOZAREA AMINOGLICOZIDELOR ................................................................... 22
CAPITOLUL III .................................................................................................................. 23
GRUPE DE ANTIBIOTICE CU STRUCTURĂ AMINOGLICOZIDICĂ ........................ 23
3.1.GENTAMICINA ....................................................................................................... 23
3.2. STREPTOMICINA .................................................................................................. 26
3.3 AMIKACINA ............................................................................................................ 30
3.4. KANAMICINA ........................................................................................................ 32
3.5. PAROMOMICINA .................................................................................................. 34
3.6. NEOMICINĂ SULFAT ........................................................................................... 36
3.7. TOBRAMICINA 0.3%............................................................................................. 38
CAPITOLUL IV .................................................................................................................. 40
ANTIBIOTICE MACROLIDE ........................................................................................... 40
4.1 DEFINIȚIE ................................................................................................................ 40
4.2. CLASIFICARE ........................................................................................................ 40
4.3. SPECTRUL ANTIMICROBIAN ............................................................................. 40
4.4. ERITROMICINA ..................................................................................................... 41
4.5. JOSAMICINA .......................................................................................................... 43
4.5. ROXITROMICINA .................................................................................................. 44
4.6. DIRITROMICINA ................................................................................................... 44
4.7. CLARITROMICINA ............................................................................................... 45
4.8. AZITROMICINA ..................................................................................................... 45
4.9. SPIRAMICINA – ROVAMICINA .......................................................................... 46
CONCLUZII........................................................................................................................ 48
BIBLIOGRAFIE ................................................................................................................. 49

50