4.

ANTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE

Antibioticele şi chimioterapicele sunt un grup de medicamente capabile

să distrugă sau să inhibe multiplicarea microbiană. Au acţiune selectivă şi
specifică. În doze terapeutice ele nu lezează celulele organismului uman.
Antibioticele sunt substanţe antimicrobiene naturale. Penicilinele şi
cefalosporinele sunt extrase din fungi din genul Penicillium ( şi alte ascomicete);
aminoglicozidele, macrolidele, tetraciclinele, cloramfenicolul, lincomicina sunt
extrase din actinomicete, în special fungi din genul Streptomyces; polimixinele
şi bacitracina sunt produse de bacterii din genul Bacillus .
Chimioterapicele sunt substanţe antibacteriene obţinute prin sinteză
chimică.
În prezent, o delimitare strictă între cele două categorii nu este justificată
deoarece au fost produse numeroase antibiotice de semi-sinteză. Din acest
motiv , există tendinţa ca toate substanţele antimicrobiene să fie denumite
antibiotice, iar folosirea lor în tratamentul antiinfecţios să fie numită
antibioterapie.
Fiecare antibiotic are o denumire comună internaţională ( D.C.I),
aceeaşi pentru toate preparatele comercializate, fie româneşti, fie străine.
Denumirea comercială diferă în funcţie de firma producătoare.
Spectrul antimicrobian
Spectrul antimicrobian cuprinde totalitatea bacteriilor asupra cărora
antibioticul este activ. Este nesesară cunoaşterea spectrului antibacterian iniţial,
precum şi modificările ulterioare, apărute prin emergenţa unor tulpini rezistente.
Spectrul antibacterian iniţial este stabilit pentru fiecare antibiotic în parte,
prin testări pe tulpini bacteriene de colecţie, fiind precizate categoriile de
bacterii sensibile, intermediar sensibile, precum şi bacteriile rezistente în mod
natural la antibioticul respectiv.
În funcţe de spectru antimicrobian iniţial, antibioticele au fost clasificate
în : antibiotice cu spectru îngust şi antibiotice cu spectru larg.
Antibioticele cu spectru îngust au fost împărţite la rândul lor în doup
grupuri, după acţiunea în mod predilect asupra bacteriilor Gram pozitive şi
Gram negative:
- antibiotice cu spectru de tip penicilinic ( penicilinele, eritromicina,
lincomicina), active pe coci şi bacili gram-pozitivi ,şi pe coci Gram-
negativi
- antibiotice cu spectru de tip streptomicinic ( aminoglicozide:
streptomicina, neomicina, gentamicina, kanamicina; polipeptide :
colimicina, polimixina), active pe bacili şi coci Gram-negativi, coci
Gram-pozitivi.
Antibioticele cu spectru larg ( ex. tetraciclinele, cloramfenicolul), sunt active
pe coci şi bacili Gram-negativi şi Gram-pozitivi, treponeme, leptospire, ricketsii,
chlamydii şi micoplasme. ( Schema IV.I.)
 Schema IV.I.Tipuri de spectru antibacterian „ clasic”
Bacili Gram- Coci gram-pozitivi Bacili Gram-negativi
pozitivi Coci Gram-negativi
Spectru de tip penicilinic
Spectru de tip streptomicinic
Spectru larg, de tip tetraciclina sau cloramfenicol

În prezent au fost descoperite noi antibiotice cu spectru larg şi ultralarg, unele

dintre ele fiind folosite ca antibiotice de rezervă, în infecţii severe cu tulpini
rezistente.

Acţiunea antibacteriană; efectul bactericid, efectul bacteriostatic

Antibioticele au fie
- efect bactericid, adică de distrugere a bacteriilor, fie
- efect bacteriostatic, de inhibare a multiplicării bacteriene.
Obţinerea unui efect bactericid sau bacteriostatic depinde de mai mulţi factori:
- natura antibioticului şi mecanismul său de acţiune. Un antibiotic
bactericid poate avea şi o acţiune bacteriostatică în concentraţii mai mici,
în timp ce un antibiotic bacteriostatic nu poate avea niciodată un efect
bactericid.
- Concentraţia efectivă de antibiotic realizată la locul conflictului
microorganism-gazdă
- Stadiul de dezvoltare al bacteriei ( faza de latenţă sau de multiplicare,
forme L, spori)
Folosirea unui antibiotic bacteriostatic poate fi suficientă pentru a obţine
vindecarea în cazul unor infecţii uşoare sau ce severitate medie, la pacienţi cu un
sistem imun integru.
Antibioticele bactericide sunt necesare în
- infecţiile severe, sau-şi generalizate ( bronhopneumonii, meningite,
peritonite, septicemii),
- în infecţiile bacteriene cronice sau cu tendinţă la cronicizare ( pielonefrite,
metroanexite, etc.)
- infecţii bacteriene în focare greu sterilizabile ( endocardite, osteomielite,
trombo-flebite, tuberculoza)
Antibioticele bactericide nu se asociază cu cele bacteriostatice, ci se asociază
2 sau trei bactericide cu mecanisme diferite de acţiune, de ex. o penicilină cu
un aminoglicozid, cu efect bactericid sinergic.

Mecanismele de acţiune ale antibioticelor

1. Inhibiţia sintezei peretelui celular
2. Inhibiţia sintezei proteinelor
3. Alterarea structurii membranei celulare bacteriene
4. inhibiţia sintezei sau funcţiei acizilor nucleici
5. Inhibiţia metabolismului bacterian

1. Inhibiţia sintezei peretelui celular – Prin inhibarea polimerizării

peptidoglicanului din structura paretelui celular al bacteriilor. Rezultă liza
bacteriei. Bacteriile Gram-pozitive sunt mai sensibile decât cele Gram-
negative. Antibioticele din această categorie nu sunt toxice pentru
celulele umane ( eucariote, lipsite de perete celular). Exemple:
penicilinele, cefalosporinele, Vancomicina, Bacitracina [bactericide]
2. Inhibiţia sintezei proteinelor, prin ataşarea la subunitatea 30S a
ribozomilor bacterieni (30 S  ARN-m): aminoglicozidele
( Streptomicina, Kanamicina, Gentamicina, Neomicina).[bactericide] Prin
ataşarea la subunitatea 50 S ( 50S  ARN-t) : Cloramfenicol, Tetraciclina,
Eritromicina, Lincomicina. [bacteriostatice].
3. Alterarea structurii membranei celulare bacteriene - unele antibiotice,
in special polipeptidice. Polimixine, colistin, precum şi antifungice:
amfotericina B, nistatin – induc modificări ale permeabilităţii membranei
celulare, cu pierderea unor metaboliţi importanţi din celulă. [ bactericide]
4. inhibiţia sintezei sau funcţiei acizilor nucleici - Rifampicina,
Fluorochinolonele – inhibă replicarea ADN – ului bacterian prin inhibiţia
unei enzime – ADN giraza, de care se leagă. [ bactericide]
5. Inhibiţia metabolismului – prin inhibiţia competitivă a unei substanţe:
sulfamidele inhibă competitiv acidul para-aminobenzoic ( PABA),
precursor al acidului folic. În prezenţa sulfamidei ( antimetabolit), enzima
care se leagă în mod normal de PABA, se leagă de antimetabolit ,
rezultând un produs inactiv metabolic. [bacteriostatic]. Trimetoprimul
inhibă transformarea acidului folic în acid folinic, următoarea etapă
metabolică [ bactericid]

Rezistenţa la antibiotice
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice poate fi naturală sau dobândită.
Rezistenţa naturală este un caracter de specie şi este totală, fiind genetic
determinată. De ex., B. Koch este rezistent la peniciline, bacteriile strict
anaerobe sunt rezistente la aminoglicozide.
Rezistenţa dobândită se datorează apariţiei şi selectării unor mutante
rezistente, prin transfer cromozomial ( rar) sau extracromozomial ( des) de la
o bacterie rezistentă la una sensibilă. Mecanismele biochimice ale rezistenţei
sunt:
- producerea de enzime inactivatoare ( penicilinaza, cefalosporinaze)
- scăderea permeabilităţii bacteriei pentru antibiotic (forme L,
protoplaşti, sferoplaşti)
 - elaborarea în exces sau modificare enzimelor care reprezintă ţinta de
acţiune a antibioticului
- creşterea sintezei de PABA
Rezistenţa dobândită poate fi faţă de un singur antibiotic ( monorezistenţa) sau
poate fi multirezistenţă. Faţă de antibioticele înrudite poate fi o rezistenţă
încrucişată.

Reguli generale de alegere a antibioticului în terapie

- antibioticul ales trebuie să fie activ pe tulpina bacteriană (izolată şi
identificată), conform antibiogramei.
- Antibioticul ales trebuie să difuzeze bine şi să realizeze o concentraţie
activă în focarele în care este localizată infecţia.
- Antibioticul trebuie să fie cât mai puţin toxic, şi să nu existe
contraindicaţii ale pacientului la substanşa respectivă ( alergie, sarcină,
insuficienţă renală, hepatică, et.)
- Calea de administrare ( oral, I.M., I.V., ) să corespundă localizării
infecţiei, dozei care urmează să se administreze, şi urgenţei obţinerii unei
concentraţii active .

ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE
Familie de antibiotice care au în structura chimică inelul beta-lactamic.
Mecanismul lor de actiune este inhibitia sintezei peptidoglicanului, in etapa de
polimerizare, prin legarea de transpeptidazele PBPs ( penicillin binding
proteins).
1.PENICILINELE
Penicilinele pot fi împărţite în 4 mari grupuri:
- peniciline naturale
- peniciline rezistante la penicilinază
- aminopeniciline
- peniciline cu spectru larg
Penicilinele naturale, primele descoperite şi introduse în terapie în urmă cu
şase decenii, îşi păstrează şi astăzi eficienţa .
Penicilina G cristalină, de uz parenteral ( IM sau IV), prototipul penicilinelor
naturale. Se găseşte sub formă de sare de Na sau de K.
Este activă, fiind considerată antibiotic de elecţie , asupra:
- Streptococului beta-hemolitic de grup A , pneumococi, streptococi
viridans , stafilococi albi şi aurii nesecretori de penicilinază
- Coci Gram-pozitivi anaerobi
- Neisserii ( coci Gram-negativi)
- Bacil antrax ( baciliGram-pozitivi),
- Clostridii (bacili Gram-pozitivi anerobi)
- Treponeme, leptospire, fusobacterii
Antibiotic bactericid, se foloseşte atât în monoterapie , cât şi în asociaţii de
antibiotice
Toxicitatea este redusă.Principalele reacţii adverse sunt de tip alergic, ( până la
10% din cazuri)
Penicilina V ( Fenoximetilpenicilina) – penicilina de uz oral. Administrată
strict pe stomacul gol, cu o oră înainte de masă şi cu respectarea intervalelor
dintre doze, are efecte similare cu ale penicilinei G.
Benzatin-penicilina G – Moldamin, penicilină depozit şi
Procain-penicilina G – ( Efitard ) , Clemizol-penicilina G ( Megacilline) ,
peniciline semi-depozit, cu administrare I.M., au indicaţii î tratamentul şi
profilaxia bolilor post-streptococice , sifilis ( dermato-venerologie)

- peniciline rezistente la penicilinază ( peniciline anti-stafilococice)

OXACILINA - indicată în infecţii stafilococice. Se poate administra oral,
parenteral şi topic. Asocierea Oxacilină-gentamicină este sinergică.
METICILINA – de uz strict parenteral, nu mai este folosită datorită emergenţei
de tulpini stafilococice rezistente şi nefrotoxcităţii.

- aminopeniciline
AMPICILINA este o penicilină semi-sintetică, cu spectru lărgit faţă de
Penicilina G. În plus fată de spectrul acesteia, Ampicilina este activă şi pe
enterococi, Haemophillus, Shigelle, unele salmonelle, unele tulpini de Proteus,
Klebsiella, E. Coli.
Se administrează oral şi parenteral. Ampicilina realizează o bună concentraţie
biliară şi în LCR. Este bine tolerată de gravide, sugari şi copii mici.
Efectele adverse sunt alergice şi de dismicrobism intestinal.
AMOXICILINA - are o biodisponibilitate superioară ampicilinei, se absoarbe
aproape complet din intestin, are o eficienţă crescută în infecţii pulmonare, boli
diareice, febra tifoidă.

- peniciline cu spectru larg

Asocieri aminopeniciline cu inhibitorii de beta-lactemaze
Inhibitorii de beta lactamaze: Acidul clavulanic şi Sulbactamul, în asociere cu
beta lactaminele, au un efect sinergic, cu condiţia ca producerea de beta-
latamază să fie mecanismul principal al rezistenţei.
AMOXICILINA CU AC. CLAVULANIC – AUGMENTIN, AMOXICLAV
AMPICILINA CU SULBACTAM – UNASYN
Sunt active pe bacteriile sensibile la Ampicilină şi amoxicilină, dar şi pe
stafilococii aurii şi unii bacili gram-negativi rezistenţi la acestea datorită
producerii de beta-lactamaze.

Carboxipeniciline: Carbenicilina ( PYOPEN), carindacilina, etc, au un spectru

asemănător Ampicilinei, dar sunt active şi pe bacilul piocianic.
Ureidopeniciline, Piperazinpenicilinele ( Piperacilina, Azlocilina,
Mezlocilin)
Monobactame ( Aztreonam) – active şi pe bacili Gram- negativi, aerobi şi
anaerobi
Carbapeneme – Tienamicina ( Tienam, Imipenem ) antibiotic de rezervă , cu
spectru larg, activ şi pe stafilococii meticilino-rezistenţi, anaerobi, bacili Gram-
negativi.

CEFALOSPORINELE
Antibiotice beta – lactamice, cu acelaşi mecanism de acţiune ca
penicilinele.
Au efect bactericid.
Sunt clasificate in generatii, pe masura lansarii lor pe piata si in functie de
activitate antimicrobiana. Se administrează oral şi/sau parenteral.
Au spectru larg, în special cele de generaţia a II-a şi a III-a şi ultralarg,
cele de generatia a IV-a.
Prezinta toxicitate scăzută.
Efecte secundare:
- hipersensibilizare,
- selectarea unor tulpini de enterococ,
- anemie hemolitică, granulocitopenie.
Generaţia I: Cefalexin, Cefazolin, Cefalotin. Sunt active pe cocii Gram-
pozitivi: streptococi, pneumococi, stafilococi, cu exceptia enterococilor si a unor
tulpini de stafilococ . Sunt mai putin active pe bacilii Gram-negativi, totusi au
actiune pe Haemophylus, Branhamella, Salmonella, Shigella.
Bcateriile din genurile Enterobacter, Serratia, Morganella prezinta
rezitenta naturala fata de acest grup de antibiotice.
Difuzeaza bine in tesuturi, in special pulmonar. Nu patrund in LCR. Se
elimina urinar.
Generaţia a II-a: Cefaclor Cefuroxim, Cefamandol, Cefoxitin,
Cefotetan.
Au un spectru mai larg fata de generatia I, fiind mai rezistente la beta-
lactamaze. Sunt mai active pe stafilococi, Proteus, Enterobacter.
Formele orale sunt indicate in infectii respiratorii, ORL, dar si in infectii
urinare simple. Formele injectabile sunt folosite in profilaxilaxia infectiilor
chirurgicale si vasculare.
Generaţia a III-a : injectabile: Cefotaxim (Claforan), Ceftriaxon
(Rocephine), Ceftazidim (Fortum), Cefoperazon ( Cefobid). Orale: Cefixim,
Cefpodoxim ( Orelox), Cefotiam.
Aceste antibiotice sunt mai putin active pe bacteriile Gram-pozitive decat
cele de generatia I si II, dar mult mai eficiente pe bacilii Gram-negativi:
enterobacterii si Pseudomonas aeruginosa. Sunt mult mai rezistente la beta-
lactamaze.
 Sunt rezervate in general infectiilor severe produe de Gram-negativi si
infectiilor nosocomiale, in asociere cu aminoglicozidele.
Generatia a IV-a : Cefepim, Cefpirom.

GLICOPEPTIDE: Vancomicina (Vancocin), Teicoplanina ( Targocid)

Antibiotice cu efect bactericid
Mecanism de actiune: alterarea sintezei si permebilitatii peretelui celular si a
sintezei de ARN bacterian
Active pe : coci Gram pozitivi Stafilococi, inclusiv meticilino-rezistenţi
(antistafilococic de rezervă), streptococi, enterococi, bacili anaerobi: Bacillus,
Actinomyces, Clostridium
Inactive pe bacilii Gram-negativi.
Este indicat in infectii severe produse de bacterii le sensibile la antibiotic.
Administrarea: intravenos in perfuzie (P.E.V.). Antibioticul circula legat de
proteinele plasmatice, patrunde in lichidul pleural, peericardic, sinovial, trece in
lichidul de dializa peritoneala, strabate meningele numai daca acesta este
inflamat.
Efecte adverse: reactii alergice, hipotensiune sau hipertensiune în timpul PEV,
ototoxicitate.

Inhibitori ai sintezei proteinelor

MACROLIDE: Eritromicina, Claritromicina ( Clacid), Roxitromicina
(Rulid)
Efect bacteriostatic
Se leagă de subunitatea 50S a ribozomilor
Spectru de tip Penicilină, la care se adaugă Haemophyllus, Bordetella,
Chlamydia, Mycoplasma, Bacteroides ( anaerob).
Indicate la pacienţii alergici la penicilina
Efecte secundare gastro-intestinale: greaţă, vărsături, dureri abdominale.

AMINOGLICOZIDE: Streptomicină, Kanamicină, Gentamicină,

Tobramicină, Amicacină, Neomicină, Netromicină,
Se leagă de subunitatea 30 S
Bactericide. Aminoglicozidele semisintetice ( amkacina, netromicina – sunt cu
spectru larg).
Spectru: active pe bacterii Gram pozitive şi gram negative , în special pe bacili
gram-negativi.
Nu au efect pe anaerobi.
Se absorb slab gastro-intestinal ( se admin. Numai injectabil)
Nu pătrund bine în LCR.
Efecte adverse de tip toxic: ototoxic, nefrotoxic
 OXAZOLIDINONE. Linezolidul este primul dintr-o clasă nouă de
antibiotice: Oxazolidinone, foarte active asupra bacteriilor Gram-pozitive, în
special enterococi şi stafilococi, atât S.aureus meticilino-rezistent (spectrul
cuprinde şi tulpini multirezistente) cât şi S.aureus meticilino-sensibil.
Mecanismul de acţiune este blocarea sintezei proteinelor bacteriene, prin
ataşarea la complexul de iniţiere 70 S. A fost introdus în terapie din anul 2000,
fiind utilizat în tratamentul infecţiilor severe ale pielii şi ţesuturilor moi.
Într-un studiu pe care l-am efectuat în Laboratorul de Microbiologie al
Spitalului Clinic Judeţean Constanţa , pe 100 tulpini de S.aureus izolate din
diferite produse patologice, au fost sensibile la Linezolid un procent de 98%
dintre acestea. Rezultatele sunt concordante cu cele obţinute de alţi autori.
Eficienţa sa pare a fi similară cu a glicopeptidelor.

TETRACICLINE : Tetraciclina, Doxiciclina, Oxitetraciclina,

Minocilina, Doxiciclina ( Vibramycin).
Bacteriostatice cu spectru larg de acţiune.
Inhibă sinteza proteică prin legarea de subunitatea 30S.
Acţionează pe
- bacterii gram pozitive şi Gram negative,
- Vibrio, Shigella, Treponema pallidum
- Mycoplasme, Ricketsii, Chlamydii.
Administrare orală
Pătrund bine în ţesuturi, greu în LCR
Efecte secundare: digestive. Greaţă, vărsături
Sunt C.I. la gravide şi copiii sub 8 ani, deoarece se depun în dentină şi determină
o culoare galben- brună a dinţilor.

CLORAMFENICOLUL
Bacteriostatic cu spectru larg : Gram + şi Gram-
Se leagă de subunitatea 50S
Administrat oral, se absoarbe bine. Pătrunde bine în ţesuturi, inclusiv LCR.
65Efecte secundare:
- supresia M.O. hematopoietice, la doze mari, administrare timp îndelungat,
efectele fiind reversibile după oprirea administrării
- anemie aplastică ( efect idiosincrazic)
- tulburări gastro-intestinale.

Antibiotice ce afecteză membrana celulară

POLIMIXINE ( antibiotice polipeptidice) COLIMICINA,
POLIMIXINA
- Active pe bacili Gram-negativi, inclusiv bacil Piocianic
- Efecte adverse: nefrotoxice, neurotoxice
Antibiotice care inhibă sinteza ac. Nucleici

RIFAMYCINE ( RIFAMPICINA)
Antibiotic bactericid, cu spectru larg. Pătrunde în fagocite, distrugând
microorganismele cu multiplicare intracelulară. Dezvolta relativ repede
rezistenta secundara.
Este activ pe bacterii Mycobacterium tuberculosis, bacterii Gram + şi unele
bacterii Gram- ( Neisseria gonorrhoeae).
Indicată în tratamentul tuberculozei pulmonare si extrapulmonare, infectii severe
cu bacterii sensibile, intotdeauna in asociere cu alte antibiotice, pentru a preveni
aparitia rezistentei.
Administrare orla si locala (colir)
Efecte secundare: rash cutanat, trombocitopenie, alterarea funcţiei hepatice. Se
evita in timpul sarcinii si alaptarii, precum si la nou-nascut.

CHINOLONE si FLUOROCHINOLONE
Antibiotice de sinteza ce cuprind acidul nalidixic si derivatii sai. Mec. De
actiune : inhibarea ADN-girazei si topoizomerazei IV, impiedicand replicarea
ADN bacterian.
Primul antibiotic din ac. Clasa: Acidul nalidixic, descoperit in 1962
Atasarea unui atom la derivatii sai, a dus in anii 1970 la obtinerea
fluorochinolonelor, cu o penetrabilitate intracelulara crescuta de pana la 200x
Bactericide cu spectru larg, eficiente în special pe bacterii Gram-negative,
inclusiv piocianic, germeni de spital
Clasificare:
Generatia I : acid nalidixic ( Negram)
Generatia a II-a : Ciprofloxacin ( Ciprinol, Ciprobay), Norfloxacin
(Norfloxacin, Nolicin), Ofloxacin ( Ofloxacin, Tarivid), Pefloxacin
(Peflacine).
Generatia a III-a : Levofloxacin ( Tavanic)
Generatia a IV-a : Trovafloxacin (Trovan)
Indicaţii: infecţii urinare, genitale, pulmonare, biliare, osteite, osteo-mielite,
meningite, septicemii.
Administrare orală, IM, IV.
Efecte secundare
Efecte secundare grave la nivelul cartilajelor si tendoanelor ( tendinite, rupturi
de tendoane), artralgii, artirite
Manifestari cutanate: fotosenibilizare, dermatite exfoliative
Digestive: greata, varsaturi, gastralgii
Neurologice: cefalee, fotofobie, insomnie, vertij, acufene.
Hematologice: Trombocitoza/trombocitopenie, leucopenie
Contraindicatii:
 - Copii si adolescenti: risc de afectare grava a cartilajelor. Prudenta
la batrani.
- Gravide sau femei care alapteaza

SULFAMIDELE ( SULFONAMIDE)
Bacteriostatice
Mec. inhibiţia competitivă a PABA
Spectru larg bacterii Gram + şi Gram - , protozare.
Sulfamide cu acţiune generală: sulfadiazina,
- sulfametoxazol + trimetoprim ( biseptol, septrin) indicat în infecţii
respiratorii, urinare, boli diareice
- Sulfamide cu acţiune urinară: Sulfizoxazol ( neoxazol)
- Sulfamide cu acţiune intestinală
- Sulfamide cu acţiune pe Mycobact. Leprae: Dapsone.
Ef. Adverse . de tip toxic.

METRONIDAZOL Antiparazitar Oral, I.V.

Acţiune împotriva
bacteriilor strict
anaerobe
SUBSTANŢE
ANTIFUNGICE: -Febră, greaţă,
Amfotericina B Infecţii fungice Parenteral vărsături, Mialgii,
severe I.V. artralgii, anemie
Nystatin ( Stamicin)
Micoze cutaneo-, Oral, topic -greaţă, vărsături,
Ketoconazol mucoase dureri abdominale
(Nizoral) Infecţii fungice Oral, topic -greaţă, vărsături
Miconazol localizate şi Oral
Fluconazol (Diflucan) sistemice