FARMACOLOGIA MEDICAMENTELOR

ANTIBACTERIENE
1. DEFINIȚIE, NOȚIUNI GENERALE

Antibioticele şi chimioterapicele antibacteriene sunt compuși utilizați terapeutic

împotriva microorganismelor patogene incriminate ca agenți etiologici în producerea unor boli.
Aceste medicamente vizează o structură proprie organismului procariot, dar care să nu se
găsească în celula eucariotă, astfel încât ținta terapeutică să fie strict specifică, orientată doar
împotriva bacteriei.
Sub denumirea de antibiotice sunt cuprinse substanțele antimicrobiene care sunt
obținute prin extragere și purificare din diferite substraturi biologice, cum ar fi culturi de
mucegaiuri. Tot în această categorie intră și compușii semisintetici, compuși extrași și purificați
din matrici biologice, dar care au suferit o transformare chimică în laborator pentru a le
îmbunătăți farmacocinetica, a le îmbogăți spectrul de acțiune și activitatea antimicrobiană sau
a le diminua efectele adverse. Chimioterapicele antibacteriene sunt substanțe antimicrobiene
obținute exclusiv prin sinteză chimică. În prezent, în limbajul uzual, denumirea de
chimioterapic este utilizată mai mult pentru medicamentele antitumorale, sub numele de
antibiotice fiind incluse toate substanțele antimicrobiene, indiferent de provenieință. Oricum,
metoda de producție a unui compus antimicrobian este dictată doar de raționamente economice.
O altă categorie de substanțe utilizate împotriva microorganismelor patogene sunt
antisepticele și dezinfectantele. Acțiunea lor este nespecifică și neselectivă. Dezinfectantele
sunt substanțe utilizate pe materialele nevii pentru decontaminare, cum ar fi suprafețe,
instrumente, etc, dar niciodată nu sunt aplícate pe tegumente și mucoase. Antisepticele sunt
substanțe chimice utilizate pentru decontaminarea tegumentelor, mucoaselor, plăgilor. O
anumită substanță poate fi atât antiseptic cât și dezinfectant, diferența constând în concentrația
ei. În continuare ne vom referi doar la antibiotice.
Antibioticele au următoarele tipuri de acțiuni asupra microorganismelor:
1. Acțiune bacteriostatică. Această acțiune se definește ca oprirea multiplicării
bacteriene prin diferite mecanisme de acțiune proprii fiecărei grupe de antibiotice, lăsând
organismului posibilitatea de a omorî bacteriile prin intervenția mijloacelor proprii de apărare.
Antibioticele bacteriostatice se utilizează preferențial în infecții ușoare sau medii,
necomplicate, la pacienți netaratați‚ și cu un răspuns imun intact. Din acestă categorie fac parte
antibioticele: macrolide, tetracicline, amfenicoli, sulfamide, oxazolidinone, lincosamide.
2. Acțiune bactericidă. Reprezintă capacitatea unui antibiotic de a omorî unul sau mai
multe microorganisme. În practica terapeutică, antibioticele bactericide se utilizează în infecții
grave și de severitate medie, la pacienții la care răspunsul imun poate fi afectat, la
imunocompromiși, pacienții cu vârste extreme (bătrâni și copii), pacienți cu patologie multiplă.
În funcție de modul în care antibioticele acționează, acțiunea bactericidă se împarte în:
- acțiune bactericidă de tip degenerativ. Un antibiotic cu o acțiune bactericidă de tip
degenerativ va omorî bacteriile doar în etapa lor de multiplicare, atunci când se sintetizează o
anumită componentă a structurii lor, cum ar fi peretele bacterian; o dată ce bacteriile nu se mai
află în această etapă, antibioticele cu acest tip de acțiune nu mai au efect asupra lor.
Antibioticele betalactamine și cele cu structură glicopeptidică au acțiune bactericidă de tip
degenerativ
- acțiune bactericidă de tip absolut. Antibioticele cu o astfel de acțiune vor omorî
bacteriile indiferent de stadiul în care se află ele. Din acest grup fac parte antibioticele:
aminoglicozide, chinolone, derivați de nitroimidazol.
Spectrul antimicrobian sau spectrul de acțiune reprezintă tipul și numărul de specii
și subspecii bacteriene sensibile la antibioticul respectiv. În timp, aceste spectre de acțiune
suferă modificări în sensul restrângerii lui datorită apariției unor mutante rezistente. Există mai
multe tipuri de spectre antimicrobiene:
- spectru limitat asupra unei singure bacterii sau utile doar într-o singură boală, de
exemplu: Pirazinamida, Izoniazida, Etambutolul utile doar în tratamentul antituberculos,
Oxacilina utilă doar în tratamentul infecțiilor cu stafilococ meticilino-sensibil;
- spectru îngust asupra unui număr limitat de bacterii, de exemplu penicilina G activă
doar împotriva cocilor gram + ce nu produc betalactamaze, treponeme, leptospire și asupra unor
bacili anaerobi;
- spectru lărgit extins asupra mai multor tipuri de bacterii gram + și gram -: Amoxicilina
ce cuprinde spectrul penicilinei G la care se adaugă un număr de bacili gram -, de exemplu
Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Bordetella pertusis, etc;
- spectru larg ce curpinde un număr foarte mare de bacterii, gram + și gram -, aerobe și
anaerobe, dar niciodată nu sunt active asupra tuturor bacteriilor patogene pentru om. Exemplu:
carbepenemii, chinolonele, tetraciclinele, cefalosporinele de generația a IV-a.
Rezistenţa microbiană faţă de antibiotice reprezintă capacitatea unor microorganisme
de a supraviețui și a se multiplica în prezența antibioticelor. Rezistența față de antibiotice este
de două tipuri:
1. Rezistența naturală depinde de specie și se datorează fie absenței structurii căreia îi
este destinat antibioticul, fie datorită imposibilității antibioticului de a pătrunde până la nivelul
țintei sale. De exemplu bacteriile anaerobe sunt în mod natural rezistente la aminoglicozide
(transportul activ transmembranar al aminoglicozidelor necesită oxigen); chlamydiile sunt în
mod natural rezistente la Penicilina G (nu posedă perete celular care este țintă Penicilinei G);
2. Rezistența dobândită este rezistența bacteriană dezvoltată în timp datorită dezvoltării
mutantelor rezistente. Consecința apariției mutațiilor este inactivarea antibioticului sau
împiedicarea pătrunderii la locul țintei sau a legării de țintă prin următoarele mecanisme:
- sinteza unor enzime capabile să inactiveze antibioticul prin acțiunea chimică directă
asupra lui. De exemplu sinteza betalactamazelor de către unele bacterii scindează inelul
betalactamic urmat de pierderea proprietății antimicrobiene;
- limitarea permeabilității membranei pentru un anumit antibiotic;
- modificarea structurii țintă prin metilări, fosforilări, etc., astfel încât ea nu mai permite
legarea antibioticului;
- creșterea sintezei unor substanțe esențiale pentru viabilitatea bacteriei asupra cărora
acționează în mod normal antibioticele. De exemplu creșterea sintezei acidului
paraaminobenzoic va diminua eficacitatea sulfamidelor.
Farmacocinetica antibioticelor este importantă pentru a cunoște calea de administrare,
influența altor factori (de exemplu alimentația), pătrunderea și distribuția în anumite teritorii,
metabolizarea și eliminarea lor.
 - Absorbția. Trebuie cunoscute următorele aspecte:
 calea de administrare: unele antibiotice prezintă o cale de administrare de elecție,
același antibiotic administrat pe o altă cale reprezentând o contraindicație. De
exemplu, benzatinpenicilina se administrează doar i.m. profund, administrarea
i.v. producând embolie cu risc letal;
 influența alimentelor asupra absorbției: de exemplu, fenoximetilpenicilina se
administrează doar pe stomacul gol, prezența alimentelor împiedicând absorbția
medicamentului;
 influența altor medicamente asupra absorbției antibioticelor.
- Distribuția. Sunt importante legarea de proteinele plasmatice și în ce măsură sunt
mobilizate alte substanțe de către antibioticele cu procent ridicat de legare. De asemenea, de
importanță majoră este pătrunderea antibioticului la nivelul focarului infecțios, de exemplu în
LCR, și realizarea concentrațiilor eficiente terapeutic. Există antibiotice care prezintă unele
afinități tisulare unde realizează concentrații superioare și care sunt de preferat în infecțiile
aparținând teritoriului respectiv.
- Metabolizarea antibioticelor este legată uneori și de particularitățile metabolice ale
fiecărui pacient în parte, de exemplu acetilatorii rapizi și acetilatorii lenți în cazul
metabolismului Izoniazidei.
- Eliminarea din organism are în vedere în special suferințele organului care face
eliminarea. De exemplu, în cazul insuficienței renale, un antibiotic poate fi înlocuit cu altul care
nu se elimină renal (cum ar fi Doxiciclina care se elimină prin retrodifuzie la nivelul colonului).
Clasificare. Criteriile de clasificare ale antibioticelor utilizate în prezent țin cont de
structura chimică și de mecanismul de acțiune:
- antibiotice bactericide de tip degenerativ: betalactamine, glicopeptide;
- antibiotice bactericide de tip absolut: aminoglicozide, chinolone, derivați de
nitroimidazol, polipeptide ciclice, nitrofurani;
- antibiotice bacteriostatice: macrolide, tetracicline, amfenicoli, sulfamide,
oxazolidinone, lincosamide.

REGULI DE BAZĂ ÎN INSTITUIREA ŞI CONDUCEREA ANTIBIOTERAPIEI

ANTIBACTERIENE

Instituirea tratamentului antibiotic necesită argumente raționale bazate pe dovezi

științifice. Antibioticele sunt medicamente utilizate doar în infecțiile de etiologie microbiană.
Utilizarea lor abuzivă poate avea consecințe severe atât pe termen lung cât și pe termen scurt.
Medicul are datoria de a aprecia momentul începerii tratamentului antibiotic, durata lui
și tipul de medicament administrat. De regulă, tratamentul se începe după primirea rezultatului
microbiologic, cu germenele identificat și cu antibiograma efectuată. Medicul va alege un
antibiotic din categoria substanțelor la care germenele identificat prezintă sensibilitate.
Opțiunea sa va ține cont de penetrabilitatea antibioticului în focarul infecțios, gravitatea și
extinderea infecției, vârsta pacientului, efectele adverse și eventualele alergii medicamentoase.
Există situații în care medicul se confruntă cu un caz grav, cu infecție extinsă. În această
situație, el nu mai așteaptă rezultatul microbiologic și al antibiogramei, administrarea
antibioticului făcându-se pe criterii statistice existente pentru diagnosticul clinic, localizarea
infecției, germenele presupus a fi incriminat, dar și pentru teritoriul respectiv. După sosirea
rezultatului antibiogramei, tratamentul va fi ajustat conform acestei analize.
Există unele infecții de etiologie microbiană, dar cu evoluție benignă, spontan curabile
ce nu necesită instituirea tratamentului antibiotic, cum ar fi infecțiile ușoare ale tractului
respirator superior, unele boli diareice, infecțiile ușoare localizate în care colecția purulentă este
evacuată chirurgical. În această situație, bolnavul va fi urmărit clinic și paraclinic, i se va
administra tratament simptomatic, va fi alimentat și hidratat corespunzător. Orice agravare va
impune introducerea antibioticului în schema terapeutică.
Administrarea antibioticelor aste doar curativă, fiind contraindicată utilizarea lor
profilactică, cu câteva excepții:
- boli produse de streptococul beta-hemolitic grup A cum ar fi: scarlatina și angina la
contacții bolnavilor, în special în colectivitățile de copii. Se administrează
Fenoximetilpenicilină (Penicilina V) 400.000 UI la 8 ore sau Benzatinpenicilină 600.000 UI la
copii și 1.200.000 UI la adolescenți și adulți o dată la 2 săptămâni. Nu se administrează
profilactic dacă exudatul faringian este negativ;
- boli cu transmitere sexuală, cum ar fi blenoragia, sifilisul la partenerul sexual chiar
dacă nu prezintă încă simptomatologie caracteristică. În blenoragie se poate administra un
macrolid sau o cefalosporină, iar în cazul sifilisului se preferă Benzatinpenicilină 1.200.000 UI
o dată pe săptămână.
- tuberculoza la contacții nevaccinați BCG sau cu testul la tuberculină pozitiv. Se
administrează Izoniazidă 300 mg/zi la adult și 5-10 mg/kg/zi la copil.
- meningita meningocică la contacții bolnavilor. Profilaxia se face prin administrarea de
Rifampicină 300 mg la 12 ore, înainte de masă, timp de 5 zile la adult, sau cu
Fenoximetilpenicilină (Penicilina V) la copil 400.000 UI la 8 ore, timp de 5 zile la copil.
- în specialitățile chirurgicale, tratamentul profilactic se va face în cazul intervențiilor
mari cu potențial infecțios crescut:
 traumatisme craniene, politraumatisme, plăgi penetrante toraco-abdominale, fracturi
deschise, arsuri întinse;
 prevenirea endocarditei bacteriene în chirurgia cardiacă sau la persoanele cu risc
profilaxia se va face și în cazul intervențiilor chirurgicale minore, de exemplu o extracție
dentară;
 profilaxia infecţiilor bronhopulmonare, la bolnavi cu intubaţie traheală sau
traheotomizaţi, a infecţiilor urinare după cateterizări ale tractului urinar şi prevenirea
infecţiilor în chiuretaje pentru avort incomplet, precum şi a infecţiilor post partum;
 intervenţii pe focare septice osoase sau otomastoidiene; sterilizarea preoperatorie a
tubului digestiv (intervenţii pe colon); intervenţii operatorii pe căi urinare infectate
(adenom de prostată, malformaţii, tumori, etc.)
ASOCIERILE DE ANTIBIOTICE

Ori de câte ori este posibil, este de preferat monoterapia. Asocierile de antibiotice sunt
rezervate pentru situații grave sau în care nu este eficientă monoterapia. Asocierile pot fi făcute
după primirea rezultatului microbiologic, conform antibiogramei, sau, în situații severe, empiric
și ajustat apoi după primirea rezultatului de la laborator. Aceste asocieri se pot utiliza în
următoarele situații:
- infecții produse de mai mulți germeni, asocierea extinzând spectrul de acțiune al unui
singur antibiotic;
- pacienți imunocompromiși, cu stare septică sau cu un risc crescut de extindere a
infecției;
- pacienți ce suferă intervenții chirurgicale extinse cu patologie severă și cu focare
infecțioase multiple;
- pacienții cu endocardite bacteriene sau cu alte infecții microbiene ce interesează
cordul;
- focare greu accesibile chirurgical, de exemplu abces cerebral;
- pacienți cu infecții intraspitalicești, internați o perioadă lungă, în secțiile cu risc
crescut, cum ar fi de exemplu secția de ATI.
Asocieri de antibiotice permise:
- asocieri între antibiotice cu efect sinergic antibacterian. O astfel de asociere este cea
între un antibiotic din clasa betalactaminelor și un aminoglicozid. Antibioticul betalactamic
acționează asupra peretelui bacterian ușurând pătrunderea aminoglicozidului până la nivel
ribozomal, locul de acțiune al acestuia;
- asocieri ce extind spectrul de acțiune al unor antibiotice în înfecțiile mixte, severe,
intraspitalicești, de exemplu acolo unde există o asociere dintre germenii aerobi și cei anaerobi.
Un exemplu este asocierea dintre Metronidazol, activ împotriva germenilor anaerobi cu o
cefalosporină sau un alt antibiotic betalactamic, cu un aminoglicozid sau cu o chinolonă. Se
mai poate asocia Clindamicina, activă îndeosebi asupra germenilor anaerobi cu o chinolonă;
- asocieri standardizate în cazul unor boli infecțioase severe, cum ar fi tuberculoza; aici
asocierea dintre antibiotice este obligatorie conform unor regimuri terapeutice reglementate de
Programul Național Antituberculos;
- asocieri între un antibiotic și un antimicotic, fiind cunoscut faptul că antibioticele
favorizează apariția infecțiilor micotice și în special a candidozelor. Există astfel de combinații
conținute într-un singur comprimat, de exemplu, Metronidazol și Clotrimazol, Metronidazol și
Miconazol, Gentamicina + Clotrimazol + Betametazona (glucocorticoid);
- asocieri între două medicamente antimicrobiene utilizate în practica curentă și
conținute în același preparat, cum ar fi Sulfametoxazol + Trimetoprim (Biseptol, Sumetrolim,
Bitrim, etc).
Asocieri de antibiotice interzise:
- antibiotice care se fixsează pe același situs, inhibându-se reciproc prin mecanism
competitiv. De exemplu, nu se asociază Eritromicina, Cloramfenicolul și Clindamicina
deoarece toate se fixează reversibil în același loc pe subunitatea ribozomală 50S;
- nu se asociază antibioticele cu efect bactericid degenerativ cu antibioticele
bacteriostatice. Antibioticele bactericide de tip degenerativ acționează doar în faza de
multiplicare bacteriană, iar bacteriostaticele inhibă multiplicarea bacteriană;
- nu se asociază două antibiotice din aceeași clasă, de exemplu două aminoglicozide,
două macrolide, etc.;
- nu se asociază două antibiotice cu spectru larg deoarece au același domeniu de acțiune
și un risc crescut de disbacterioze;
 - nu se asociază două antibiotice cu aceeași toxicitate, de exemplu nu se asociază două
medicamente ototoxice, două neurotoxice, etc. În cazul în care situația clinică impune astfel de
asocieri, cum ar fi o cefalosporină cu un aminoglicozid, ambele fiind nefrotoxice, va trebui
monitorizată funcția renală.
Observaţii importante în antibioterapie:
 Sunt active doar dacă germenii sunt sensibili (bacterii, rickettsii, micoplasme,
chlamidii); sensibilitatea se determină prin efectuarea antibiogramei;
 Nu sunt antipiretice, febra nu este întotdeauna expresia infecției microbiene; nu se
utilizează în sindroamele febrile, ci doar atunci când infecția microbiană este
documentată științific;
 Nu sunt antivirale, antimicotice, antiparazitare. Este contraindicată utilizarea lor în
viroze deoarece pot produce dismicrobisme și tot favoriza colonizarea mucoaselor cu
germeni patogeni;
 Toate antibioticele au efecte adverse, mai mult sau mai puțin severe;
 În infecţiile localizate cu puroi, sfacele, necroze, sterilizarea focarului infecțios se va
face folosind antibioticele doar după evacuarea și toaleta chirurgicală a acelui focar;
 Tratamentul antibiotic nu se va prelungi inutil și se va limita cât mai mult posibil
perioada de spitalizare a pacienților datorită pericolului infecțiilor intraspitalicești;
 Dacă fenomenele infecțioase persistă sub tratamentul antibiotic timp de 2 zile în infecţii
acute şi peste 5-10 zile în infecţiile cronice, tratamentul antibiotic va trebui modificat.
Persistența acestor fenomene indică ineficiența terapeutică.

CONSECINŢELE ABUZULUI DE ANTIBIOTICE ȘI SITUAȚIILE UTILIZĂRII

IRAȚIONALE A ANTIBIOTICELOR

Abuzul utilizării antibioticelor observat în prezent are consecințe severe atât imediate
cât și tardive. Acestea pot fi sumarizate în două mari categorii:
1. Apariția mutantelor rezistente față de un antibiotic sau față de întreg grupul înrudit
structural. Instalarea rezistenței va determina ineficiența terapeutică a unui antibiotic iar în timp
chiar inutilitatea acestui antibiotic. De exemplu, penicilina descoperită de Fleming a avut efecte
antibaceriene împotriva majorității tulpinilor de Staphylococcus aureus; în prezent
Staphylococcus aureus este rezistent la penicilină. În timp, dezvoltarea și proliferarea
mutantelor rezistente pot determina excluderea unui antibiotic din practica terapeutică. Acesta
este unul din motivele pentru care industria farmaceutică sintetizează și introduce pe piață noi
antibiotice.
2. Creșterea numărului și severității reacțiilor adverse. Un antibiotic utilizat în doze prea
mari, o perioadă mai lungă de timp sau la intervale prea scurte duce la apariția unor reacții
adverse, uneori severe. O doză inițială prea mare poate determina apariția așa numitei reacții
Herxheimer observate în cazul administrării penicilinei pentru tratamentul sifilisului. Se
caracterizează prin agravarea brutală a manifestărilor clinice ale bolii datorită omorârii unui
număr mare de treponeme și eliberarea în circulație a endotoxinelor acestora.
Greșelile utilizării antibioticelor ce au ca și consecință situațiile descrise mai sus sunt:
1. Absența diagnosticului sau diagnostic incorect de infecție microbiană. Administrarea
unui antibiotic în absența unui diagnostic bine documentat reprezintă o eroare terapeutică. În
această categorie se încadrează tratarea virozelor respiratorii cu antibiotice sau chiar
administrarea antibioticelor luând în considerare doar prezența febrei. Altă eroare este
reprezentată de administrarea unui antibiotic fără un consult clinic, doar bazat pe ceea ce descrie
un aparținător sau chiar pacientul sau comunicarea, de exemplu, se face prin telefon.
2. Interpretarea greșită sau neefectuarea unor analize de laborator. Antibioticul se
administrează după sosirea rezultatului antibiogramei, conform acesteia. Există situații severe
care nu permit temporizarea începerii tratamentului, 48 de ore fiind necesare efectuării
antibiogramei. În acest caz, antibioticul se administrează după recoltarea produsului biologic
sau patologic pentru examenul bacteriologic. Tot înainte de începerea tratamentului
antimicrobian este obligatorie efectuarea unor investigații paraclinice, cum ar fi
hemoleucograma, CRP, examen radiologic, frotiu direct, examen de urină etc., în funcție de
localizarea presupusei infecții. Timpul necesar efectuării acestor investigații este de ordinul
minutelor. Alte erori sunt:
- administrarea de antibiotice în cazul în care rezultatul unei culturi indică un germene
saprofit;
- administrarea empirică sau continuarea unui tratament antibiotic după sosirea
rezultatului antibiogramei fără a se ține cont de aceasta;
- subestimarea sau supraestimarea unor rezultate de laborator.
3. Nerespectarea indicațiilor, ignorarea sau subestimarea contraindicațiilor:
- administrarea antibioticelor în stări febrile care nu sunt consecința unei infecții
microbiene, cum ar fi tumori maligne, alergii, colagenoze, etc;
- administrarea antibioticelor în infecții virale, micotice, parazitare;
- administrarea antibioticelor în infecții localizate cu supurație colectată, de exemplu
abcese, care trebuie drenate, excizate chirurgical și apoi supuse unei toalete locale; aceste
afecțiuni, de regulă, nu necesită administrare de antibiotic;
- administrarea antibioticelor în boli benigne cu vindecare spontană, cum ar fi unele
infecții ușoare ale căilor respiratorii superioare, enterocolite etc.;
- neajustarea dozelor în situația unei insuficiențe de organ, de exemplu în insuficiența
renală;
- administrarea unor antibiotice teratogene sau cu risc fetal la femeia gravidă, de
exemplu Metronidazol;
- administrarea la copiii mici a unor antibiotice destinate doar adulților, de exemplu
chinolone.
4. Greșeli în prescrierea antibioticelor:
- administrarea antibioticelor fără a cunoaște spectrul de acțiune, de exemplu,
administrarea Gentamicinei în infecții cu germeni anaerobi;
- neutilizarea antibioticelor de elecție pentru o anumită infecție microbiană sau
administrarea unui antibiotic de rezervă în cazul în care situația permite administrarea
antibioticului de primă alegere;
- prescrierea unor antibiotice care nu pătrund la locul infecției, chiar dacă antibiograma
indică o sensibilitate considerabilă. Exemplu: administrarea intramusculară a Gentamicinei în
meningită cu germeni sensibili (Gentamicina nu traversează bariera hematoencefalică și nu
pătrunde în LCR);
- folosirea altei căi de administrare decât cea recomandată poate duce la imposibilitatea
absorbției antibioticului sau se poate solda cu accidente severe. De exemplu, administrarea i.v.
a benzatin-penicilinei produce embolie cu evoluție letală;
- folosirea unor antibiotice destinate infecțiilor ușoare în tratamentul infecțiilor
intraspitalicești cu bacterii multirezistente;
- asocieri inutile atunci când este indicată monoterapia utilizând un amestec de
antibiotice șablon (cum ar fi Ampicilina + Gentamicina) sau amestecuri de mai multe
antibiotice nejustificate clinic și paraclinic;
 - antibioterapia profilactică nejustificată împotriva unor infecții sau a tuturor infecțiilor
bacteriene ce ar putea ipotetic să se producă;
- prevenirea suprainfecțiilor bacteriene a virozelor, de exemplu respiratorii, prin
administrare de antibiotice; această procedură va duce la creșterea frecvenței și severității
suprainfecțiilor datorită selectării unor specii rezistente;
- prescrierea de antibiotice la cererea bolnavului sau a aparținătorilor.
5. Greșeli în administrarea antibioticelor:
- administrarea unor doze prea mari sau prea mici decât cele necesare;
- nerespectarea intervalului dintre doze (la 6 ore, 8 ore, 12 ore, etc) cu următoarele
consecințe:
 prelungirea intervalului duce la selectarea germenilor rezistenți și la apariția
mutantelor rezistente conducând la eșecul terapiei;
 scurtarea intervalului va determina apariția toxicității, creșterea frecvenței și
gravității efectelor adverse.
- durata prea scurtă sau prea lungă a tratamentului antibiotic;
- schimbarea antibioticului fără justificare și fără a se aștepta 1-2 zile pentru a i se
observa eficacitatea sau de a consulta rezultatul antibiogramei;
- abuzul de antibiotice aplicate local, pe tegumente și mucoase;
- absența trusei de urgență pentru șocul anafilactic, în special în cazul administrării
injectabile;
- utilizarea altui solvent decât cel specificat în prospectul medicamentului sau
nerespectarea altor indicații particulare din prospect, de exemplu condiții de depozitare, timp
de administrare (cum ar fi i.v. lent, nu în bolus), incompatibilități cu alte medicamente;
- nerespectarea regulilor elementare de asepsie a tehnicii injecției, antibioticul nefiind o
substanță care protejează împotriva unor infecții virale sau bacteriene cum ar fi de exemplu
hepatita C, SIDA, etc. Injectarea antibioticului fără respectarea asepsiei nu va proteja împotriva
infecțiilor locale sau sistemice datorită posibilității introducerii în corp a unor bacterii prezente
în acel moment pe tegument.

2. ANTIBIOTICE BACTERICIDE DE TIP DEGENERATIV

2.1 BETALACTAMINE

Antibioticele betalactamine sunt cele mai folosite antibiotice în terapeutică și conțin cei
mai mulți reprezentanți. Denumirea clasei este dată de structura chimică a acestor compuși ce
includ în molecula lor un nucleu/inel betalactamic/betalactaminic (ambele denumiri sunt
utilizate în practica curentă).
Nucleul betalactamic este un ciclu format din 4 atomi dintre care doi formează o legătură
amidică caracteristică. Acest inel betalactaminic poate avea atașate unul sau două inele precum
și o serie de catene laterale. În funcție de aceste caracteristici structurale, dar și de unele
caracteristici ale spectrului de acțiune, antibioticele din grupa betalactaminelor se clasifică în:
1. Monobactami: Aztreonam
2. Dibactami:
 Peniciline:
- Peniciline cu acțiune rapidă, sensibile la beta-lactamaze: Fenoximetilpenicilina
(Penicilina V), Benzilpenicilina (Penicilina G)
- Peniciline cu acțiune retard: Benzatinpenicilina
 - Peniciline antistafilococice rezistente la beta-lactamaze, numite și
izoxazolilpeniciline sau peniciline M: Oxacilina
- Peniciline cu spectru largit sau aminopeniciline sau peniciline A: Ampicilina,
Amoxicilina
- Peniciline active față de pseudomonas: Piperacilina
 Carbapenemi: Imipenem, Meropenem, Ertapenem
 Cefeme (Cefalosporine):
- Cefalosporine de generația I: Cefalexin, Cefadroxil, Cefazolin
- Cefalosporine de generația a II-a: Cefaclor, Cefuroxim
- Cefalosporine de generația a III-a: Cefotaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim,
Cefixim, Ceftibuten, Cefpodoxim, Cefoperazon
- Cefalosporine de generația a IV-a: Cefepim
- Cefalosporine de generația a V-a: Ceftarolin
3. Tribactami

Mecanism de acţiune. Ținta terapeutică a antibioticelor betalactamine este peretele

celular, și anume sinteza acestuia în perioada de multiplicare bacteriană.
Peretele celular bacterian este un component rigid responsabil de menținerea integrității
celulare în condițiile unei diferențe de presiune osmotică între interiorul și exteriorul celulei.
Principalul component al peretelui celular este peptidoglicanul, denumit și mureina sau
mucopeptid. El este format dintr-un miez polizaharidic alcătuit dintr-o secvență repetitivă
dizaharidică. Dizaharida repetitivă este formată din N-acetil-glucozamină și acid N-acetil-
muramic, legate între ele prin legături β1-4. Fiecarei molecule de acid N-acetil-muramic îi este
atașată o tetrapeptidă realizând punți între diferitele lanțuri zaharidice. Tetrapeptida diferă de la
o specie bacteriană la alta, fiind constituită în general din L-alanina, D-alanina, D-acid glutamic,
ultimul aminoacid fiind lizina sau acidul diamino-pimelic. Acidul diamino-pimelic este un
aminoacid specific peretelui bacterian, fiind un precursor al lizinei în cadrul sintezei
microbiene. Tetrapeptidele sunt interconectate prin punți pentapeptidice alcătuite frecvent din
5 molecule de glicină.
Moleculele precursoare ale ale peptidoglicanului sunt sintetizate în interiorul bacteriei
și transportate prin membrana celulară la locul asamblării lor. În cursul asamblării
peptidoglicanului intervin enzimele numite transpeptidaze. Transpeptidazele catalizează
legarea glicinei terminale a pentapeptidei de legătura de D-alanina, penultimul aminoacid al
tetrapeptidei, urmată de pierderea ultimului aminoacid al tetrapeptidei.
În sinteza peptidoglicanului sunt implicate complexe proteice enzimatice numite
proteine de legare a penicilinelor sau PBP (penicilin binding protein). Denumirea lor este dată
de faptul că la acest nivel se leagă antibioticele betalactamine, exercitându-și efectul lor
bactericid.
PBP catalizează mai multe reacții de sinteză a peptidoglicanului, cum ar fi:
- transpeptidare – formarea legăturii dintre tetrapeptide și pentapeptide;
- transglicozilare – polimerizarea lanțului glucidic;
- carboxipeptidare – hidroliza ultimului aminoacid a al tetrapeptidei;
- endopeptidare – hidroliza legăturilor peptidice din cadrul peptidelor care fac legătura
între două lanțuri glucidice.
 În cursul sintezei peptidoglicanului, antibioticele betalactamine se leagă de diferite
proteine aparținând complexului PBP întrerupând construcția peptidoglicanului și
dezorganizând celula bacteriană, ceea ce duce la moartea microorganismului. Cel mai frecvent
ele intervin în reacția de transpeptidare; transpeptidazele utilizează antibioticul ca substrat al
reacției, rezultând compuși nefuncționali și intrerupând asamblarea lanțului. În consecință,
peretele celular se va dezorganiza, expunând bacteria mediului extern hipoton. Apa va intra în
celulă, se va acumula excesiv, iar celula se va sparge. Apariția compușilor nefuncționali va
activa unele autolizine bacteriene ce vor accelera distrugerea peretelui celular și vor grăbi
moartea bacteriei.

Inhibitorii de beta-lactamaze. Rezistența microorganismelor la antibiotice se

realizează prin patru mecanisme principale:
- inactivarea antibioticului;
- modificarea țintei terapeutice;
- reducerea captării celulare a antibioticului;
- creșterea efluxului celular al antibioticului.
În cazul antibioticelor betalactamine, principalul mecanism incriminat în cadrul
producerii rezistenței microorganismelor este inactivarea antibioticului. Această inactivare
constă în sinteza unor enzime de către bacterii numite betalactamaze. Aceste enzime clivează
legătura amidică de la nivelul inelului betalactaminic rezultând un inel deschis fără activitate
antimicrobiană.
Beta-lactamazele sunt incadrate în prezent în 4 clase, A, B, C și D, în funcție de
mecanismul molecular și genele implicate în sinteza lor:
- clasa A este activă împotriva benzil-penicilinei, dar și a unor cefalosporine;
- clasa B este activă împotriva penicilinelor și cefalosporinelor;
- clasa C este activă împotriva carbepenemilor, dar și a cefalosporinelor;
- clasa D este activă împotriva oxacilinei.
Pentru a reduce efectele acestor enzime, au fost introduse substanțe administrate
împreună cu unele antibiotice și au fost denumite inhibitori de betalactamaze.
Inhibitorii de betalactamaze sunt antibiotice betalactamine cu o activitate
antimicrobiană nesemnificativă, dar care au rol de substrat pentru beta-lactamaze. Inhibitorii se
vor lega ireversibil de betalactamaze, cu o afinitate mai mare comparativ cu antibioticele
betalactaminice. Legarea ireversibilă a inhibitorului va permite antibioticului betalactaminic să
își exercite acțiunea antimicrobiană fără a mai fi inactivat de betalactamaze.
Inhibitorii de betalactamaze folosiți în prezent sunt: acidul clavulanic, sulbactamul şi
tazobactamul.
Acidul clavulanic se absoarbe bine după administrarea orală, dar se poate utiliza și
parenteral. Se asociază cu Amoxicilina și Ticarcilina.
Sulbactamul are o structură asemănătoare cu acidul clavulanic, putând fi administrat fie
oral, fie parenteral. Doza trebuie ajustată la pacienții cu insuficiență renală. Se asociază cu
Ampicilina și Cefoperazona.
Tazobactamul se administrează parenteral împreună cu Piperacilina. În prezent,
Piperacilina nu se mai utilizează singură ci doar în combinație cu tazobactamul.
 2.1.1 MONOBACTAMI

Au un singur inel betalactamic ce nu se află condensat cu nici un alt nucleu sau structură
ciclică. Monobactamii sunt eficienți doar împotriva bacteriilor gram negative aerobe.
Antibioticul utilizat în prezent în terapeutică din această clasă este Aztreonamul.

Aztreonam
Farmacodinamică: Aztreonamul are efect bactericid asupra bacililor gram negativi
aerobi, inclusiv față de Pseudomonas aeruginosa. Nu este afectat de betalactamazele produse
de bacilii gram negative aerobi cu excepția celor secretate de Pseudomonas sp și Klebsiella sp.
Mecanism de acțiune. Aztreonamul împiedică sinteza peretelui bacterian datorită
afinitații sale mari pentru proteina de legare a penicilinelor 3 (PBP3). Prin legarea la PBP3,
antibioticul inhibă ultimele stadii de sinteză a peretelui bacterian ducând la filamentarea și liza
microorganismului. Liza celulară este mediată de enzime ale peretelui celular denumite
autolizine. Se bănuiește că aztreonamul interferă și cu un inhibitor al autolizinelor.
Farmacocinetică: nu se administrează oral deoarece este inactivat de către flora
microbiană intestinală. Asigură concentrații eficiente în spută și secrețiile bronșice dacă este
administrat pe cale inhalatorie. Administrat intramuscular sau intravenos realizează concentrații
eficiente în plămâni, bilă, peritoneu. Trece în lichidul cefalorahidian în cantități eficace
terapeutic. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 50%. O mică parte este metabolizat
prin hidroliza legăturii betalactamice rezultând un compus cu un inel deschis; 70% din
cantitatea administrată rămâne neschimbată și se elimină renal prin filtrare glomerulară sau
secreție tubulară.
Indicații terapeutice: Aztreonamul este rezervat infecțiilor respiratorii severe cronice
cu germeni aerobi gram negativi în special cu Pseudomonas aeruginosa la pacienții cu fibroză
chistică.
Contraindicații: sarcină, alaptare, alergie la betalactamine, copii sub 6 ani.
Efecte adverse: frecvent sunt prezente tulburări respiratorii (tuse, durere
faringolaringeală, congestie nazală, rinoree, bronhospasm nealergic), erupții cutanate, febră.
Mai rar poate determina creșterea tranzitorie a transaminazelor.
Interacțiuni cu alte medicamente: Aztreonamul acționează sinergic cu
aminoglicozidele putând fi asociat cu acestea deoarece nu este nefrotoxic și nici ototoxic.

2.1.2 DIBACTAMI
Din clasa dibactamilor fac parte penicilinele, cefalosporinele, carbepenemii și
carbacefemele. Aceste antibiotice au în comun un inel betalactamic conjugat cu un al doilea
inel cu o structură chimică variată.

2.1.2.1 PENICILINE
 Este clasa cu cea mai îndelungată utilizare în terapeutică. Toate penicilinele au un inel
de bază, acidul 6-aminopenicilanic ce conține un inel betalactamic și un inel tiazolidinic. Acidul
6-aminopenicilanic este responsabil de activitatea antibacteriană, iar catenele laterale determină
particularitățile fiecărei substanțe în parte în ceea ce privește stabilitatea moleculei față de unele
enzime bacteriene sau față de mediul acid din stomac, cât și diferitele proprietăți specifice
antimicrobiene.

2.1.2.1.1 PENICILINE CU ACȚIUNE RAPIDĂ SENSIBILE LA BETALACTAMAZĂ

Penicilinele sensibile la betalactamază sunt antibiotice cu spectru îngust foarte active
împotriva bacteriilor gram pozitive, dar aproape ineficiente împotriva celor gram negative. Sunt
foarte sensibile la acțiunea betalactamezelor microbiene, în prezent existând o multitudine de
tulpini rezistente la această categorie de substanțe.

Benzilpenicilina (Penicilina G)
Farmacodinamică: este o substanță naturală extrasă din Penicillium chrysogenum cu
un spectru de acțiune îngust ce cuprinde coci și bacili gram pozitivi și coci gram negativi,
spirochete, actinomicete. Stafilococii sunt rezistenți la benzilpenicilină deoarece sunt
producători de betalactamază, iar bacilii gram negativi posedă rezistență naturală la acest
antibiotic. Benzilpenicilina se dozează în unități internaționale (UI), o unitate corespunzând la
0,6 μg de substanță standard. Se utilizează în terapeutică sub formă de sare de sodiu sau de
potasiu având o hidrosolubilitate mare. Este instabilă sub acțiunea căldurii, alcoolului,
metalelor grele, acizilor și a substanțelor reducătoare sau oxidante.
Mecanism de acțiune: se leagă de PBS de la nivelul peretelui celular al germenului
patogen. În consecință, celula bacteriană va fi lizată și prin acțiunea unor enzime autolitice.
Rezistența la peniciline poate fi încrucișată cu a altor antibiotice betalactamice.
Farmacocinetică: nu se administrează oral deoarece este inactivată de acidul clorhidric
din stomac. După administrare intramusculară absorbţia este bună. Concentraţia plasmatică
maximă se obţine în aproximativ 30 minute şi se menţine 4-6 ore după administrare i.m. și mult
mai rapid după administrarea intravenoasă (bolus, perfuzie). Legarea de proteinele plasmatice
este de 65%. Difuzează bine în majoritatea ţesuturilor, dar pătrunde foarte puțin în LCR dacă
meningele este neinflamat, în globul ocular, seroase. Prezența inflamației meningelui
îmbunătățește penetrabilitatea, putând ajunge la concentrații eficiente terapeutic în doze mari.
Traversează placenta, ajunge și în laptele matern. Metabolizarea hepatică şi concentrarea biliară
sunt reduse. Se elimină renal. Eliminarea urinară scade în insuficienţa renală, la nou-născut şi
după administrarea de Probenecid.
Indicații terapeutice: Benzilpenicilina este antibioticul de elecţie în angine
streptococice, erizipel, scarlatină, pneumonia pneumococică, antrax, difterie, sifilis, meningită
meningococică şi pneumococică (ca monoterapie în doze mari), septicemii, endocardite (în
asociere cu aminoglicozide).
Contraindicații: alergie la betalactamine.
Efecte adverse: frecvent pot apare reacții alergice. Mai rar, și numai după administrarea
dozelor mari se pot produce tulburări neurologice (convulsii, stare de rău epileptic), toxicitate
hepatică. Se recomandă prudență la bolnavii cardiaci și la cei cu afecțiuni renale deoarece
benzilpenicilina poate determina creșteri ale natremiei și potasemiei. Benzilpenicilina nu are
prag toxic. Rareori, poate apare febra medicamentoasă, anemie hemolitică, reacţii tip
Herxheimer, în tratamentul sifilisului, datorită eliberării masive de toxine, consecinţa distrugerii
de spirochete.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- administrarea benzilpenicilinei în aceeași seringă sau flacon de perfuzie cu un
aminoglicozid duce la inactivare a celor două medicamente. În cazul acestei asocieri se pot
administra ambele, cu condiția să fie injectate în locuri diferite;
- Cloramfenicolul, Eritromicina, tetraciclinele interferă cu efectul bactericid al
benzilpenicilinei și din acest motiv se evită o astfel de asociere;
- Benzilpenicilina scade clearance-ul Metotrexatului cu efect toxic datorită competiției
celor două medicamente pentru secreția tubulară;
- Probencidul scade secreția tubulară a benzilpenicilinei determinând creșterea și
persistența concentrațiilor mari precum și creșterea timpului de înjumătățire a benzilpenicilinei;
- Indometacina și alte substanțe antiinflamatoare nesteroidiene acționează competitiv cu
penicilina la nivelul secreției tubulare renale.

Fenoximetilpenicilina (Penicilina V)
Farmacodinamică: este asemănătoare benzilpenicilinei privind spectrul şi mecanismul
de acţiune. Prezintă avantajul unei administrări mult mai comode şi al unui preţ de cost mult
mai mic. Se utilizează în tratamentele efectuate în ambulator.
Mecanism de acțiune: Fenoximetilpenicilina este eficientă împotriva germenilor aflați
în stadiu proliferativ, acționând asupra lor prin inhibarea sintezei peretelui bacterian.
Farmacocinetică: este stabilă în mediul acid și din acest motiv poate fi administrată
oral. Prezența alimentelor reduce semnificativ absorbția, administrarea fiind necesară pe
stomacul gol. Se absoarbe parțial din tubul digestiv. Realizează concentrații eficiente în rinichi,
plămâni, piele, ficat, dar nu și în oase. Se elimină în mare parte nemodificată pe cale urinară,
iar o cantitate mică este excretată biliar.
Indicații terapeutice: infecţii uşoare sau moderate cu germenii sensibili fiind preferată
în tratamentele efectuate în ambulator, boli streptococice (amigdalita, scarlatina, faringita),
profilaxia endocarditei după intervenții chirurgicale minore ca de exemplu extracțiile dentare,
amigdalectomie.
Contraindicații: boli gastrointestinale active, reacții alergice la betalactamine.
Efecte adverse: mai frecvent se întâlnesc reacțiile alergice și tulburările digestive
(greață, vărsături, diaree). Mai rar pot apărea modificări hematologice (eozinofilie, anemie,
leucopenie, trombocitopenie).
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se asociază cu antibiotice bacteriostatice deoarece este activă doar împotriva
germenilor aflați în fază de multiplicare;
- reduce eficiența contraceptivelor orale;
 - antiinflamatoarele, antireumaticele, antipireticele și Probencidul inhibă competitiv
secreția tubulară și eliminarea renală a fenoximetilpenicilinei ducând la creșterea concentrației
plasmatice a acesteia.

2.1.2.1.2 PENICILINE CU ACȚIUNE RETARD

Penicilinele din această categorie au o acțiune prelungită, administrarea lor fiind la
intervale mai lungi de timp. Toate formele se administrează intramuscular. Din grupul
penicilinelor retard fac parte Benzatinpenicilina și Procainpenicilina. Procainpenicilina, o sare
a benzilpenicilinei cu Procaina (un anestezic local) se utilizează mai rar, având un risc alergen
crescut, prin sumarea efectului alergen al Benzilpenicilinei și al Procainei.

Benzatinpenicilina (Moldamin)
Farmacodinamică: este o sare a benzilpenicilinei cu dibenziletilendiamină, fiind un
preparat retard, de depozit cu o acțiune prelungită. Se folosește sub formă de suspensie apoasă
fiind dizolvat înainte de întrebuințare în apă distilată deoarece precipită în serul fiziologic.
Mecanism de acțiune: antibioticul acționează doar împotriva bacteriilor aflate în faza
de multiplicare celulară prin inhibarea sintezei peretelui bacterian. Se leagă de proteinele
membranare specific PBP și determină activarea unor enzime autolitice provocând moartea
bacteriei. Nu este eficientă împotriva germenilor producători de betalactamaze.
Farmacocinetică: după injectarea intramusculară profundă realizează concentrații
plasmatice mai mici, dar durabile. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 60%.
Realizează concentrații crescute în rinichi și ceva mai mici în ficat, piele, intestine. Penetrează
foarte puțin în lichidul cefalorahidian. Se elimină renal prin secreție tubulară.
Indicații terapeutice: are utilizări limitate în infecţiile cu streptococ  hemolitic grup
A, reumatism articular acut, sifilis, faringită acută, scarlatină.
Contraindicații: copii mai mici de 3 ani, alergie la peniciline sau betalactamine. Este
contraindicată administrarea intravenoasă deoarece determină embolie cu risc letal.
Efecte adverse: manifestările alergice sunt mai rare, dar mai periculoase datorită
efectului prelungit al medicamentului. Provoacă manifestări gastrointestinale manifestate în
principal prin colici abdominale și diaree. Frecvent apar dureri la locul injectării.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Probencidul crește concentrația plasmatică a benzatinpenicilinei;
- Cloramfenicolul și Tetraciclina scad concentrația plasmatică a benzatinpenicilinei;
- Benzatinpenicilina crește concentrația plasmatică a anticoagulantelor orale și a
Metotrexatului;
- Benzatinpenicilina scade eficiența contraceptivelor orale.

2.1.2.1.3 PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE

Antibioticele din această categorie sunt peniciline active împotriva majorității
stafilococilor. Sunt rezervate exclusiv utilizării în tratamentul infecțiilor stafilococice.
Principalul antibiotic al seriei a fost Meticilina, de aceea grupul se mai numeşte Peniciline M.
Actualmente Meticilina este scoasă din uz datorită nefrotoxicităţii sale, fiind inlocuită cu alți
compuși, dar rămâne ca un termen de referinţă pentru acest grup, dar și în cadrul clasificării
stafilococilor aurii.
Molecula substanțelor din această clasă include catene laterale voluminoase conferind
antibioticului rezistență la acțiunea betalactamazelor. Sunt active pe stafilococii secretori de
betalactamaze sensibile, rezistente la benzilpenicilină.
Stafilococii, în funcție de rezistența sau sensibilitatea la unele antibiotice pot fi
clasificati în mai multe grupe:
 Stafilococi nesecretori de betalactamaze, sensibili la benzilpenicilină;
 Stafilococi meticilino-sensibili, rezistenţi la benzilpenicilină, sensibili la penicilinele M
şi alte betalactamine (meti-S);
 Stafilococi meticilino-rezistenţi, rezistenţi la benzilpenicilină, peniciline M şi la marea
majoritate a betalactaminelor (meti-R sau MRSA – Methicilin resistant Staphylococcus
aureus).
 Stafilococi rezistenți la macrolide, lincosamida și streptogramina B (MLSB –
Macrolide-Lincosamide-Streptogramin B)
Din această clasă, în prezent se mai utilizează doar Oxacilina.

Oxacilina
Farmacodinamică: are potență antimicrobiană mai mare decât meticilina. Are efect
bactericid fiind rezistentă la betalactamază. Toți stafilicocii sensibili la meticilină sunt sensibili
și la oxacilină; toți stafilococii rezistenți la meticilină sunt rezistenți și la oxacilină.
Mecanism de acțiune: Oxacilina inhibă sinteza peretelui bacterian prin legarea de
receptorii membranari specifici, PBP. Datorită acestei legări, va fi declanșată autoliza celulei
bacteriene prin activarea unor enzime numite autolizine.
Farmacocinetică: după administrare orală se absoarbe 30-60%, absorbţia fiind
diminuată în prezența alimentelor, de aceea administrarea se face pe stomacul gol. Se poate
administra oral, intramuscular, intravenos (bolus, perfuzie). Se leagă de proteinele plasmatice
în proporție de 90%. Difuzează bine, dar lent în ţesuturi, inclusiv în lichidul amniotic și sângele
fetal. În LCR, seroase şi bilă realizează concentraţii mici, ineficiente terapeutic. Se elimină pe
cale renală prin filtrare glomerulară și secreție tubulară activă. Se excretă în laptele matern.
Indicații terapeutice: se utilizează în infecții respiratorii, ORL, cutanate, renale,
osoase, septicemii, endocardite cu stafilococi aurii meticilino-sensibili. Se mai poate folosi și
pentru profilaxia infecțiilor postoperatorii. Nu prezintă prag toxic, având avantajul de a permite
administrarea de doze mari intravenoase în infecţii stafilococice grave.
Contraindicații: alergie la Oxacilină sau la alte antibiotice betalactamice, sarcina și
alaptarea.
Efecte adverse: frecvent pot fi prezente manifestări alergice, tulburări gastro-intestinale
(greață, vărsături, diaree), tulburări hematologice (anemie, leucopenie, trombopenie). Mai rar
pot apărea creșterea tranzitorie a transaminazelor și tulburări la nivelul sistemului nervos central
în special la cei cu insuficiență renală sau după administrarea de doze mari.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Oxacilina prezintă antagonism de acțiune cu Tetraciclina, Doxiciclina, Minociclina;
- Oxacilina scade efectul contraceptivelor orale.
 2.1.2.1.4 PENICILINE CU SPECTRU LĂRGIT SAU AMINOPENICILINELE
Sunt antibiotice semisintetice eficiente împotriva bacteriilor gram pozitive și gram
negative, dar inactive față de stafilococii producători de betalactamaze sau penicilinaze. Din
această categorie se utilizează în prezent Ampicilina și Amoxicilina. Principalul reprezentant a
fost Ampicilina, de unde a rămas denumirea de Peniciline A.

Ampicilina
Farmacodinamică: este un antibiotic bactericid având un spectru antibacterian lărgit
comparativ cu penicilinele naturale întrucât acţionează şi pe unii bacili gram negativi aerobi.
Cea mai mare sensibilatate la Ampicilină o are Haemophilus influenzae. Speciile bacteriene
sensibile la ampicilină sunt: coci gram pozitivi şi negativi (germenii sensibili la Penicilină)
precum şi pe unii bacili Gram negativi aerobi, Enterococ, Bacil tific, Salmonele, Colibacili,
Klebsiella şi Proteus. În prezent, majoritatea bacililor gram negativi au devenit rezistenți.
Mecanism de acțiune: efectul bactericid constă în inhibiția sintezei peretelui bacterian
prin legarea ampicilinei de proteinele specifice PBP din interiorul peretelui bacterian. După
legare, liza peretelui este mediată de enzime numite autolizine ce determină moartea celulei
microbiene.
Farmacocinetică: Ampicilina este stabilă în mediul gastric și se absoarbe în mare parte
din intestin. Absorbția este scăzută în prezența alimentelor. După administrare orală sau
parenterală (i.m., i.v.) realizează concentraţii biliare și urinare înalte eliminandu-se prin urină,
dar și prin scaun. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 15%. Trece în cantități mici
în lichidul cefalorahidian prin meningele neinflamat, cantități ce cresc în cazul inflamației
meningeale. Traversează bariera feto-placentară, se elimină şi prin lapte, dar în general este
bine suportată de copilul mic.
Indicații terapeutice: dizenterie, febră tifoidă, angiocolite, infecţii urinare, meningite,
infecţii respiratorii, pneumonii, bronhopneumonii, endocardite.
Contraindicații: alergie la betalactamine, mononucleoză infecțioasă, infecție cu virus
citomegalic, leucemie limfatică cronică, boli gastro-intestinale severe.
Efecte adverse: se întâlnesc frecvent erupții cutanate, diaree, dar și suprainfecția
candidozică. Mai rar pot apărea tulburări hematologice și febră după administrare îndelungată.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- antiacidele reduc absorbția Ampicilinei;
- excreția Metotrexatului este redusă de Ampicilină;
- nu se asociază cu antibioticele bacteriostatice;
- Porbencidul determină creșterea concentrației plasmatice a Ampicilinei prin reducerea
eliminării sale renale;
- asocierea cu un inhibitor de betalactamază în combinația Ampicilina + Sulbactam
mărește spectrul de acțiune incluzând și germenii secretori de betalactamaze. Preparatul
reprezintă de fapt un ester al ampicilinei cu sulbactamul care se desface în cele două
componente în timpul procesului de absorbție. Acest preparat rămâne rezistent față de
Pseudomonas aeruginosa, E. Coli, și alți bacili gram negativi.
 Amoxicilina
Farmacodinamică: spectrul antimicrobian este asemănător ampicilinei însă are o
biodisponibilitate superioară fiind mai eficace decât aceasta.
Mecanism de acțiune: Amoxicilina leagă specific proteinele membranare PBP 1A
localizate în structura peretelui bacterian. Amoxicilina determină acetilarea transpeptidazei
penicilino-sensibile din domeniul C-terminal prin deschiderea inelului lactamic. Inactivarea
enzimei inhibă formarea celor două lanțuri de peptidoglican inhibând astfel sinteza peretelui
bacterian. Are de asemenea efect litic asupra celulei microbiene prin activarea enzimelor
autolitice cum ar fi autolizinele.
Farmacocinetică: este stabilă în mediul acid gastric, iar absorbţia intestinală este
aproape completă, nefiind afectată de alimente. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție
de 20%. Difuzează foarte bine în plămân și secrețiile traheo-bronșice. Se elimină renal, în mare
parte nemodificată.
Indicații terapeutice: infecţii pulmonare și ORL, asigurând o concentrație bună în
spută; boli diareice (febră tifoidă), infecţii urinare, gonoree. În ultima perioadă se observă o
tendință de înlocuire a Ampicilinei cu Amoxicilina datorită eficacității sale mai crescute.
Rezultatele sunt net superioare, mai ales după formele parenterale.
Contraindicații: alergie la betalactamine, mononucleoza infecțioasă, copii mai mici de
5 ani.
Efecte adverse: frecvent apar manifestari alergice, erupții cutanate, tulburări digestive
(greață, vărsături, diaree). Rar pot fi întâlnite nefrite interstițiale, creșterea tranzitorie a
transaminazelor, anemie, leucopenie, trombocitopenie.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Alopurinolul determină creșterea concentrației de Amoxicilină cu intensificarea rash-
ului cutanat;
- Amoxicilina crește concentrația plasmatică a Metotrexatului datorită scăderii
eliminării sale renale;
- Amoxicilina diminuează eficacitatea contraceptivelor orale datorită reducerii
circulației enterohepatice a metaboliților estrogeni;
- Clorochina scade absorbția Amoxicilinei;
- asocierea cu un inhibitor de betalactamază în combinația Amoxicilină + Acid
clavulanic mărește spectrul de acțiune și asupra germenilor producători de betalactamază.
Astfel, cuprinde germeni pe lângă cei din spectrul Amoxicilinei în plus şi Stafilococi şi
Gonococi rezistenţi la benzilpenicilina cât şi E. Coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Proteus,
H. influenzae. Inhibiția de către acidul clavulanic a producerii de betalactamaze microbiene se
datorează fixării ireversibile pe betalactamaze pe care le menține în forma inactivă.

2.1.2.1.5 PENICILINE ACTIVE FAȚĂ DE PSEUDOMONAS

Sunt peniciline cu o capacitate crescută de acțiune împotriva Pseudomonas aeruginosa
fiind alcătuite din două subclase: carboxipeniciline și ureidopeniciline. Sunt de asemenea active
față de majoritatea bacteriilor gram pozitive și gram negative. Carboxipenicilinele au fost
primele peniciline active împotriva Pseudomonas aeruginosa. Din acest grup fac parte
carboxipenicilina, carindacilina, carfecilina și ticarcilina. În clasa ureidopenicilinelor intră
mezocilina, azocilina și piperacilina. Actualmente din acest grup se folosesc în terapie
ticarcilina și piperacilina doar în asociere cu un inhibitor de betalactamază. Piperacilina se
utilizează mai mult în țările europene pe când Ticarcilina este folosită cu precădere în Statele
Unite.

Ticarcilina
Farmacodinamică: este o carboxipenicilina cu o acţiune bactericidă asemănătoare cu
cefalosporinele de generaţia a III-a. Este activă împotriva cocilor gram pozitivi și gram negativi
cu excepția stafilococului producător de betalactamaze și enterococului. Dintre bacilii gram
pozitivi, este eficace față de Clostridium perfringens, Haemophilus influenzae și listeria.
Bacteroides fragilis este rezistent. Dintre bacilii gram negativi, cel mai sensibil este Proteus
mirabilis, dar și Pseudomonas aeruginosa.
Mecanism de acțiune: Ticarcilina împiedică sinteza peretelui celular prin inhibarea
procesului de sinteză al peptidoglicanului din structura germenilor aflați în faza de diviziune.
În cazul Pseudomonas aeruginosa, antibioticul pătrunde prin peretele bacterian și se fixează pe
o proteină membranară esențială pentru formarea septului de diviziune, inhibând astfel procesul
de multiplicare.
Farmacocinetică: Ticarcilina nu este activă dacă se administrează pe cale orală. După
administrare injectabilă, în special intravenoasă, realizează o distribuție largă în țesuturi. Se
leagă de proteinele plasmatice în proporție de 45%. Se elimină renal în mare parte nemodificată.
Indicații terapeutice: este un antibiotic administrat în special în spital în caz de
septicemii, infecții respiratorii grave, infecții intraabdominale și pelvine, infecții ale pielii
inclusiv cele cu germeni anaerobi, infecții urinare rezistente la alte antibiotice.
Contraindicații: reacții alergice la betalactamine.
Efecte adverse: prelungirea timpului de sângerare datorită efectului antiagregant
plachetar, erupții cutanate, nefrită interstitială, diaree, convulsii, creșterea tranzitorie a
transaminazelor.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se administrează Ticarcilina în aceeași seringă sau pe aceeași linie venoasă cu un
aminoglicozid deoarece se inactivează reciproc. Această asociere are eficacitate terapeutică
dacă administrarea se realizează la un interval de timp de 2 ore între antibiotice;
- Probencidul întârzie eliminarea renală a Ticarcilinei prin scăderea secreției tubulare.
- asocierea cu un inhibitor de betalactamază realizând combinația Ticarcilină + Acid
clavulanic este utilizată în prezent în terapeutică. Această asociere extinde spectrul de acțiune
și la bacteriile producătoare de betalactamaze. Eficacitatea împotriva Pseudomonas aeruginosa
crește, dar enterococul rămâne rezistent.

Piperacilina
 Farmacodinamică: este cea mai activă şi cea mai folosită ureidopenicilină împotriva
Pseudomonas aeruginosa, mai ales în asociere cu inhibitori de betalactamază. Este de asemenea
mai activă față de enterococi și Klebsiela sp.
Mecanism de acțiune: activitatea bactericidă constă în principal în inhibarea septului
de diviziune și a sintezei peretelui celular aparținând bacteriilor aflate în faza de multiplicare.
Farmacocinetică: antibioticul nu este activ dacă este administrat oral. Pe cale
parenterală (i.m. sau i.v.) se ating concentrații maxime imediat după injectare. Se leagă de
proteinele plasmatice în proporție de 20%. Se distribuie larg în special la nivelul plămânului,
mucoasei intestinale, bilei și oaselor. Se elimină renal prin filtrare glomerulară și secreție
tubulară. Piperacilina traversează bariera feto-placentară. Se excretă în cantități mici în laptele
matern.
Indicații terapeutice: infecții ale tractului respirator inferior, infecții urinare
complicate și necomplicate, infecții intraabdominale, ale pielii, oaselor, septicemii, infecții
ginecologice, infecții gonococice, infecții polimicrobiene, infecții bacteriene la pacienți
neutropenici.
Contraindicații. alergie la betalactamine, sarcină, alaptare, copii mai mici de 2 ani.
Efecte adverse: erupții cutanate, tulburări gastro-intestinale (greață, vărsături, diaree),
durere la locul injecției, leucopenie, anemie, trombocitopenie, rareori hepatită colestatică,
relaxare musculară prelungită. Dozele mari pot duce la accidente hemoragice datorită efectului
antiagregant plachetar cu prelungirea timpului de sângerare.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Probencidul determină creșterea timpului de înjumătățire și al clearance-ului plasmatic
al piperacilinei;
- asocierea cu o aminoglicozidă este recomandabilă în infecțiile cu Pseudomonas
aeruginosa, în special la bolnavii imunocompromiși și la cei cu septicemie, endocardită,
osteomielită, pneumonie, dar nu se administrează concomitent în aceeași seringă sau pe aceeași
linie venoasă datorită incompatibilității fizice;
- asocierea cu un inhibitor de betalactamază în combinația Piperacilină + Tazobactam
mărește eficacitatea Piperacilinei față de Pseudomonas aeruginosa și față de alți bacili gram
negativi. Tazobactamul este un inhibitor foarte puternic de betalactamaze, în special a celor
mediate plasmidic. Astfel, asocierea Piperacilină + Tazobactam acționează sinergic combinând
acțiunea terapeutică a unui antibiotic cu spectru larg cu cea a unui inhibitor de betalactamază;
și Tazobactamul traversează bariera feto-placentară, alături de Piperacilină.

2.1.2.2 CARBAPENEMI
Carbepenemii sunt antibiotice din categoria betalactaminelor ce conțin în structura lor
un atom de carbon în locul celui de sulf al inelului tiazolidinic din compoziția penicilinelor.
Această structură conferă acestor antibiotice o rezistență crescută la acțiunea betalactamazelor
microbiene. Sunt reprezentaţi de Imipenem, Ertapenem şi Meropenem.

Imipenem
 Farmacodinamică: este un antibiotic bactericid cu un spectru de acțiune foarte larg.
Este folosit în preparatele farmaceutice în combinație cu Cilastatina. Cilastatina nu are
activitate antimicrobiană ci împiedică inactivarea Imipenemului la nivel renal prin inhibarea
unei enzime ce scindează antibioticul, făcându-l ineficient. Imipenemul este activ împotriva a
numeroase bacterii gram pozitive, gram negative, aerobe și anaerobe. Este eficace față de
Pseudomonas aeruginosa, enterococi, dar și față de Bacteroides fragilis.
Mecanism de acțiune: Imipenemul inhibă sinteza peretelui bacterian al
microorganismelor în special a celor gram negative prin legarea de PBP. În cazul E. Coli și
Pseudomonas aeruginosa, Imipenemul are o afinitate foarte mare față de PBP-2, PBP-1a și
PBP-1b. Această legare preferențială, mai ales la PBP-2 și PBP-1b determină conversia
germenilor în sferoplaști cu liză rapidă și moartea bacteriilor fără formare de filamente. Este
rezistent la majoritatea betalactamazelor bacteriene. Pseudomonas aeruginosa poate dezvolta
rezistență la Imipenem prin dispariția porinelor prin care pătrunde intracelular antibioticul.
Rezistența nu este încrucișată cu alte antibiotice deoarece ele nu folosesc porinele ca și cale de
intrare în celulă.
Farmacocinetică: nu se absoarbe după administrare orală și de aceea trebuie
administrat injectabil (i.m. sau i.v.). Imipenemul se leagă de proteinele plasmatice în proporție
de 20%. Se metabolizează în mare parte la nivelul tubilor renali proximali prin intermediul unei
dihidropeptidaze I generând un metabolit inactiv. În prezența Cilastatinei această metabolizare
nu are loc, realizând concentrații urinare mari. Pătrunde bine în țesuturi și în lichidul
cefalorahidian în concentrații eficiente terapeutic. Se elimină renal și prin laptele matern. Se
recomandă ajustarea dozelor la bolnavii cu insuficiență renală.
Indicații terapeutice: se utilizează în tratamentul infecțiilor severe determinate de
microorganisme sensibile, în special cele cu Pseudomonas aeruginosa, cum ar fi infecțiile
nosocomiale, în special pneumonii și bronhopeneumonii, infecții intraabdominale complicate,
infecții genito-urinare complicate, osteomielită, infecții complicate ale pielii și tesuturilor moi.
Contraindicații: sarcină, alăptare, infecții ale sistemului nervos central, copii mai mici
de 3 ani, hipersensibilitate sau reacții alergice la betalactamine, Cilastatină sau unul din
excipienții produsului.
Efecte adverse: reacții alergice, eozinofilie, trombocitoză, tulburări ale sistemului
nervos central (convulsii, somnolență, amețeli, vertij, tulburări psihice, stări confuzionale),
hipotensiune arterială, tulburări gastro-intestinale (greață, vărsături, diaree), creșterea ușoară a
transaminazelor serice, bilirubinei și fosfatazei alcaline. La locul de administrare poate apare
eritem, durere, indurație locală, tromboflebită.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- asocierea Imipenemului/Cilastatinei cu Ganciclovirul provoacă convulsii generalizate;
- asocierea Imipenemului/Cilastatinei cu o aminoglicozidă se efectuează doar în cazul
infecțiilor severe cu Pseudomonas aeruginosa și la bolnavii neutropenici febrili;
- Imipenemul/Cilastatina determină scăderea concentrației plasmatice a acidului
valproic cu un control inadecvat al convulsiilor.

Meropenem
 Farmacodinamică: spectrul antimicrobian este foarte larg cuprinzând aproape toate
bacteriile inclusiv cele secretoare de betalactamaze (Bacteroides fragilis, Acinetobacter,
Pseudomonas), Enterococi, Pneumococi rezistenţi la penicilină, Pseudomonas aeruginosa.
Este stabil față de dehidropeptidaza I renala și din acest motiv nu necesită asocierea cu
cilastatina.
Mecanism de acțiune: pătrunde prin peretele bacterian, se fixează preferenţial pe PBP2
producând un efect bactericid rapid şi intens. Are afinitate mare pentru PBP2, PBP3 și PBP4
ale E. Coli și Pseudomonas aeruginosa și pentru PBP1, PBP2 și PBP4 ale Staphylococcus
aureus.
Farmacocinetică: se administrează injectabil (i.m. sau i.v.) deoarece nu se absoarbe
după administrare orală. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție foarte mică (2%).
Difuzează bine în ţesuturi, intră în LCR, în meningele inflamat realizând concentrații superioare
celor plasmatice. Se excretă urinar, în mare parte nemodificat. Trece în laptele matern și de la
mamă la făt. În insuficiența renală, dozele se ajustează corespunzător clearance-ului creatininei.
Indicații terapeutice: este mai activ decât Imipenemul, mai ales față de Pseudomonas
aeruginosa şi bacili gram negativ, fiind din acest punct de vedere considerat antibioticul de
elecţie în meningita bacteriană cu Pseudomonas aeruginosa. Poate fi administrat și în
meningitele provocate de Haemophilus influenzae, pneumococi sau meningococi deoarece nu
provoacă convulsii. Se mai utilizează și în infecțiile nosocomiale, în special pneumonii, infecții
intraabdominale, ale tractului genito-urinar, septicemii.
Contraindicații: sarcină, alăptare, alergie la meropenem sau excipienți, alergie la
betalactamine.
Efecte adverse: Meropenemul determină reacții alergice, erupții cutanate, tulburări
digestive (greață, vărsături, diaree, rar colită pseudomembranoasă), trombocitopenie,
eozinofilie, leucopenie, creșterea concentrațiilor serice ale transaminazelor, bilirubinei,
fosfatazei alcaline, lactat dehidrogenazei. La locul injectării poate să apară inflamație, durere,
tromboflebită. De asemenea, în urma tratamentului cu Meropenem se dezvoltă candidoza orală
și vaginală.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Probencidul inhibă prin competiție secreția tubulară a Meropenemului ducând la
creșterea concentrației plasmatice a Meropenemului;
- Meropenemul reduce concentrația plasmatică a Acidului Valproic.

2.1.2.3 CEFALOSPORINE
Cefalosporinele sau cefemele sunt tot antibiotice betalactamice având ca nucleu de bază
acidul 7-aminocefalosporanic ce conține un inel dihidrotiazinic condensat cu un inel
betalactamic. Cefalosporinele se clasifică în patru generații în funcție de acțiunea
microbiologică și eficacitatea clinică. Au efect bactericid nefiind toate inactivate de beta-
lactamaze. Spectrul de acțiune diferă de la o generație la alta. Toate cefalosporinele sunt
nefrotoxice.

2.1.2.3.1 CEFALOSPORINELE DIN GENERAŢIA I

 Din această grupă fac parte compuși semisintetici fiind activi împotriva majorității
cocilor gram pozitivi. Se utilizează în infecţii acute sau recidivante ORL, respiratorii, urinare,
cutanate, profilaxia intervențiilor chirurgicale. Nu se recomandă în infecțiile sistemice grave.
Cefalosporinele din prima generație sunt: Cefalotin, Cefapirin, Cefaloridin, Cefazolin,
Cefalexin, Cefadroxil. La noi în țară se utilizează în prezent Cefazolinul pentru administrare
parenterală și Cefalexinul și Cefadroxilul active pe cale orală.

Cefazolin
Farmacodinamică: Cefazolinul are acțiune bactericidă împotriva Staphylococcus
aureus chiar și a celui producător de betalactamaze, în schimb cel rezistent la meticilină este
rezistent și la Cefazolin. Este activ și față de Staphylococcus epidermidis, E. Coli, Klebsiella
sp, Proteus mirabilis, Haemophilus influenze. Pseudomonas aeruginosa este rezistent.
Mecanism de acțiune: Cefazolinul inhibă biosinteza peretelui bacterian prin legarea de
proteinele specifice PBP. Liza celulară este favorizată și de activarea unor enzine bacteriene
numite autolizine.
Farmacocinetică: Cefazolinul se administrează parenteral deoarece este inactiv pe cale
orală. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 90%. Difuzează bine în
țesuturi, realizând concentrații eficiente terapeutic la nivel bronhopulmonar, oase, lichid
sinovial, în special în cazul inflamației membranei sinoviale. La nivelul tegumentelor asigură
concentrații mari, inclusiv atunci când există leziuni, inflamații sau infecții ale pielii. Nu trece
în lichidul cefalorahidian nici dacă meningele este inflamat. Traversează placenta și se excretă
în laptele matern. Timpul de înjumătățire plasmatic este de aproximativ 2 ore, dar persistă în
țesuturi și 8-9 ore. Se elimină renal prin filtrare glomerulară în formă nemodificată.
Indicații terapeutice: este utilizat în principal în cazul infecțiilor pielii cu germeni
sensibili. De asemenea, mai este util în cazul infecțiilor severe ale tractului respirator, infecții
urinare, osteomielite, infecții ale articulațiilor.
Contraindicații: insuficiență renală, alergie la peniciline sau cefalosporine.
Efecte adverse: erupții cutanate, nefrotoxicitate, anemie hemolitică, creșterea
tranzitorie a transaminazelor serice și a fosfatazei alcaline. În cazul administrării dozelor mari
sau în prezența insuficienței renale apare encefalopatia și convulsiile.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Probencidul crește concentrația plasmatică a Cefazolinului datorită diminuării
eliminării renale;
- nu se asociază cu Amikacina, Tobramicina, Gentamicina și Netilmicina deoarece
crește riscul nefrotoxicității.

Cefalexin
Farmacodinamică: este o cefalosporină semisintetică, dar mai puțin potentă decât
Cefazolinul sau Cefalotinul. Spectrul său de acțiune cuprinde bacterii gram pozitive și gram
negative. Este eficace împotriva Staphylococcus aureus producător de betalactamază, dar nu și
împotriva celui meticilino-rezistent. Dintre cocii gram pozitivi sunt sensibili Streptococcus
pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridians, iar
dintre bacteriile gram negative pot fi enumerate E. Coli, Klebsiella pneumoniae, Moraxella
catarrhalis. Mai este activă și împotriva germenilor anaerobi cum ar fi Peptococcus și
Peptostreptococcus.
Mecanism de acțiune: are efect bactericid prin legarea specifică de PBS la nivelul
peretelui celular bacterian. Liza germenilor se realizează prin activarea în continuare a unor
autolizine, dar și prin inactivarea inhibitorului acestor autolizine.
Farmacocinetică: Cefalexinul este o cefalosporină de generația I ce poate fi
administrată pe cale orală asigurând pe această cale o biodisponibilitate de 90%. Absorbția e
scăzută la cei cu icter obstructiv, gastrectomie parțială și insuficiență cardiacă congestivă.
Absorbția este încetinită și la pacienții cu diverticuloză intestinală, boală celiacă și fibroză
chistică. Absorbția scade și în cazul administrării împreună cu alimentele. Se leagă de proteinele
plasmatice în proporție de 10-15%. Se distribuie larg în țesuturi și realizează concentrații
eficiente la nivel bronho-pulmonar, spută, ficat, inimă, rinichi. Traversează placenta având
concentrații mari în lichidul amniotic și în sângele cordonului ombilical. Se excretă nemodificat
pe cale renală prin secreție tubulară. În proporție de 1% se excretă și prin bilă.
Interacțiuni terapeutice: se folosește cu precădere în tratamentul infecțiilor
superficiale ale pielii. Se mai utilizează și în tratamentul infecțiilor genitor-urinare, a
osteomielitei la copii și în profilaxia endocarditei la bolnavii protezați valvular.
Contraindicații: insuficiență renală, sarcină, alergie la cefalosporine sau peniciline.
Efecte adverse: cele mai comune reacții adverse sunt cele digestive manifestate prin
diaree, greață, vărsături, colici abdominale. Nefrotoxicitatea și neurotoxicitatea sunt
evenimente rare în cazul Cefalexinului.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Probencidul scade eliminarea renală prin inhibarea secreției tubulare;
- administrarea concomitentă de Colestiramină reduce absorbția Cefalexinului;
- inhibă eliminarea renală o Metforminului prin inhibarea secreției tubulare prin sistemul
de transport cationic.

2.1.2.3.2 CEFALOSPORINELE DIN GENERAŢIA A II-A

Cefalosporinele de generația a doua au spectru de acțiune mai larg, fiind active și față
de unii bacili gram-negativi. Indicațiile variază în funcție de antibiotic, dar toate sunt eficace
împotriva Haemophilus influenzae. Din această clasă fac parte Cefamandolul, Cefuroximul,
Cefoxitinul, Cefotetanul și Cefaclorul, dar se utilizează curent doar Cefuroximul și Cefaclorul.

Cefuroxim
Farmacodinamică: este un antibiotic bactericid cu un spectru larg de acțiune, fiind
eficient în special împotriva Haemophilus influenzae, dar și a gonococului. Este activ și
împotriva Staphylococcus aureus meticilino-sensibil, Streptococcus agalactiae, Streptococcus
pneumoniae, Streptococcus pyogenes, E. coli, Kelbsiella sp. Se administrează sub formă de
promedicament ca și Cefuroxim axetil.
Mecanism de acțiune: Cefuroximul inhibă sinteza peretelui celular bacterian prin
împiedicarea sintezei peptidoglicanului. Antibioticul se leagă selectiv de PBP ce au funcție
transpeptidazică și blochează reacțiile de sinteză determinând liza microorganismului.
Rezistența la cefuroxim se dezvoltă prin hidroliza antibioticului datorită dezvoltării unor
betalactamaze cu spectru extins sau prin scăderea afinității PBP pentru Cefuroxim. Aceste
mecanisme de rezistență se întâlnesc îndeosebi la bacteriile gram negative.
Farmacocinetică: Cefuroximul sub formă de ester axetil facilitează absorbția orală
desfăcându-se la medicament activ prin hidroliză în mucoasa intestinală și sânge. Absorbția cea
mai bună este realizată atunci când medicamentul este administrat la scurt timp după masă
(aproximativ 15 minute). Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 50%. Cefuroximul
penetrează bine în lichidul pleural, urechea medie în special la pacienții cu otite purulente.
Realizează concentrații active în lichidul cefalorahidian atunci când meningele este inflamat
putând fi folosit cu succes în tratamentul meningitelor, în special a meningitei produsă de
Haemophilus influenzae. Cefuroximul asigură concentrații eficace și la nivelul oaselor,
mușchilor și țesutului celular subcutanat îndeosebi la pacienții cu amputații de membre. Se
excretă renal prin filtrare glomerulară și secreție tubulară în formă nemodificată, realizând
concentrații active în urină. O cantitate foarte mică se elimină prin bilă. Cefuroximul
traversează bariera feto-placentară; trece în laptele matern.
Indicații terapeutice: infecții ORL și ale tractului respirator, infecții necomplicate ale
tractului genitor-urinar, infecții ale pielii și țesuturilor moi, meningita produsă de Haemophilus
influenzae.
Contraindicații: reacții alergice sau hipersensibilitate la betalactamine, insuficiența
renală, sarcina, alaptarea.
Efecte adverse: tulburări gastro-intestinale (diaree, greață, vărsături), erupții cutanate și
reacții de tip alergic, cefalee, amețeli, tulburări renale (nefrita interstițială, creșterea valorilor
creatininei și ureei serice la pacienții tratați cu Cefuroxim, în special la cei cu funcția renală
alterată). Rar, în cazul administrării dozelor mari provoacă iritație cerebrală și convulsii.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Probencidul crește concentrația plasmatică a Cefuroximului datorită scăderii eliminării
renale;
- Cefuroximul reduce eficacitatea contraceptivelor orale prin scăderea reabsorbției
preparatelor estrogenice.

Cefaclor
Farmacodinamică: Cefaclorul este asemănător cefalexinului, dar este mult mai activ
împotriva bacteriilor gram negative. Este eficace față de E. Coli, Klebsiella pneumoniae,
Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, meningococi, gonococi dar este ineficient față de
Pseudomonas aeruginosa. Este activ asupra majorității streptococilor, dar Staphylococcus
aureus este rezistent. Este puțin sensibil față de microorganismele anaerobe.
Mecanism de acțiune: inhibă biosinteza peretelui celular bacterian al germenilor aflați
în stadiul de multiplicare, prin legarea de receptorii specifici PBP având acțiune bactericidă.
Farmacocinetică: este eficient după administrare orală, absorbția nefiind influențată de
prezența alimentelor. Circulă legat de proteinele plasmatice în proporție de 50%. Difuzează
bine în plămân și în lichidul interstițial al țesuturilor moi. Asigură concentrații eficiente
terapeutic la nivelul urechii medii, în special în prezența inflamației. Nu difuzează în lichidul
cefalorahidian. Are un timp de înjumătățire de 3 ore. Se elimină în mare parte renal,
nemodificat, prin filtrare glomerulară și secreție tubulară. O mică parte se excretă prin bilă.
Indicații terapeutice: este indicat în tratamentul infecțiilor uro-genitale complicate
și/sau recurente, infecții respiratorii, infecții ORL, în special în otita medie supurată.
Contraindicații: reacții alergice la antibiotice betalactamice în antecedente.
Efecte adverse: frecvent apar tulburări gastro-intestinale, în special diaree, greață,
vărsături, reacții alergice, candidoze orale sau vaginale, prurit genital. Rar s-au semnalat: nefrită
interstițială, anemie hemolitică și limfocitoză reversibilă.
Interacțiuni cu alte medicamente: Probencidul crește concentrația plasmatică a
Cefaclorului datorită inhibării excreției sale renale.

2.1.2.3.3 CEFALOSPORINELE DIN GENERAŢIA A III-A

Cefalosporinele de generația a treia sunt: Cefotaxim, Ceftriaxon, Cefoperazon,
Ceftazidim, Cefixim, Ceftibuten, Cefpodoxim. În această cateogorie este inclus și Latamoxeful
ce este de fapt o oxicefalosporină cu un spectru de acțiune asemănător Cefotaximului; este în
prezent scos din uz deoarece produce frecvent hemoragii prin scăderea activității plachetare și
a activității protrombinice. Cefalosporinele din această generație au indicații mai restrânse fiind
și foarte costisitoare. Ele sunt eficace îndeosebi împotriva bacililor gram negativi.
Cefotaxim
Farmacodinamică: Cefotaximul este o cefalosporină semisintetică mai activă față de
bacilii gram negativi comparativ cu cefalosporinele din prima și a doua generație. Este rezistent
la betalactamazele mediate cromozomial și plasmidic. Dintre cocii gram pozitivi, este eficient
doar față de Streptococcus pyogenes și Staphylococcus aureus cu excepția celui meticilino-
rezistent. Este eficient împotriva bacililor gram negativi cu rezistență multiplă: E. Coli,
Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Proteus sp, Pseudomonas aeruginosa este rezistent.
Mecanism de acțiune: ca și celelalte antibiotice betalactamice, Cefotaximul inhibă
sinteza peretelui bacterian prin legarea cefalosporinei de PBP. Cefotaximul se leagă preferențial
de PBP1a, PBP1b și PBP3 din peretele celular al E. Coli. Legarea de PBP3 determină
filamentarea specifică premergătoare morții celulare, iar legarea de PBP1a și PBP1b conduce
la o liză rapidă a bacteriei.
Farmacocinetică: Cefotaximul se administrează parenteral deoarece este inactiv după
administrarea orală. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 35-40%. Realizează
concentrații eficace în bilă, lichid peritoneal și de ascită, urechea medie, în special în prezența
inflamației, prostată, uter, piele, oase, ficat, plămân, mușchi. Cefotaximul traversează placenta
și produce concentrații crescute în țesuturile fetale, lichidul amniotic și sângele cordonului
ombilical. Se excretă prin laptele matern. Pătrunde în lichidul cefalorahidian doar dacă
meningele este inflamat. Penetrează în abcesele cerebrale. O parte din medicament este
metabolizată hepatic, iar metabolitul major, dezacetil-cefotaximul este activ din punct de vedere
al activității antimicrobiene. Se excretă renal prin filtrare glomerulară și secreție tubulară
împreună cu o cantitate semnificativă de Cefotaxim nemodificat. Cantități foarte mici se
elimină biliar.
Indicații terapeutice: Cefotaximul este utilizat în infecțiile severe cu germeni sensibili
cum ar fi peritonite bacteriene, infecții ale tractului biliar, enterocolita necrozantă neonatală,
meningite bacteriene, abcese cerebrale, pneumonii nosocomiale, endocardite bacteriene,
pielonefrite, infecții pelvine, infecții ale pielii și țesuturilor moi, osteomielite și infecții ale
articulațiilor, bacteriemii la pacienții febrile neutropenici din secțiile de hematologie-oncologie.
Contraindicații: alergie la antibiotice betalactamice, alăptare. Deși Cefotaximul a fost
găsit în țesuturile fetale, lichidul amniotic și sângele cordonului ombilical, nu există în prezent
suficiente studii care să evidențieze efecte negative asupra fătului.
Efecte adverse: erupții cutanate, efecte cardiotoxice manifestate prin aritmii cardiace,
tulburări gastro-intestinale (diaree, greață, vărsături), cefalee, hepatotoxicitate, efecte
hematotoxice (anemie, neutropenie, trombocitopenie). Apar frecvent tulburări consecutive
suprimării florei intestinale cum ar fi sângerări prin deficit de vitamina K, suprainfecții cu
bacterii rezistente sau Candida, mai rar colita pseudomembranoasă.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Probencidul întârzie excreția și crește concentrația plasmatică a Cefotaximului;
- Cefotaximul scade eficacitatea contraceptivelor orale;
- Cefotaximul potențează efectul nefrotoxic al aminoglicozidelor și al diureticelor.

Ceftriaxon
Farmacodinamică: este o cefalosporinaă cu spectru larg ce cuprinde bacterii gram
positive, gram negative aerobe și anaerobe. Staphylococcus aureus este sensibil cu excepția
celui meticilino-rezistent. De asemenea, sunt sensibili Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus viridians, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae. Dintre bacteriile
gram negative sunt sensibile la acțiunea Ceftriaxonei Neisseria gonorrhoeae, Neisseria
meningitidis, Haemophilus influenzae, Enterobacteriacee. Pseudomonas aeruginosa și
enterococii sunt rezistenți.
Mecanism de acțiune: Ceftriaxona inhibă sinteza mucopeptidului din structura
peretelui celular. Nucleul betalactamic al Ceftriaxonei leagă carboxipeptidazele,
endopeptidazele și transpeptidazele de la nivelul membranei citoplasmatice bacteriene. Aceste
enzime sunt implicate în sinteza peretelui celular și în diviziune. Astfel, prin legarea acestor
enzime se formează un perete celular defectuos, osmotic instabil, ce va duce la moartea
microorganismului. Ceftriaxona inhibă de asemenea sinteza peretelui celular și prin legare la
PBP la fel ca și celelalte betalactamine. Este stabilă la hidroliza produsă de betalactamaze
inclusiv penicilinaze, cefalosporinaze, betalactamaze cu spectru extins.
Farmacocinetică: Ceftriaxona este inactivă pe cale orală. Se administrează i.v. sau i.m.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 95%. Nu penetrează în lichidul cefalorahidian
dacă meningele nu este inflamat, în schimb, în prezența inflamației realizează concentrații
eficace terapeutic. Difuzează pasiv în țesutul cerebral. Asigură concentrații mari în umoarea
vitroasă. Pătrunde bine în lichidul sinovial al articulațiilor inflamate. Difuzează bine în
țesuturile bronho-pulmonare, lichidul pleural, amigdale, urechea medie, mucoasa nazală.
Traversează placenta și pătrunde în circulația fetală, lichidul amniotic și sângele cordonului
ombilical. Se metabolizează parțial în metaboliți inactivi, o mare parte rămânând
netransformată. Se elimină renal prin filtrare glomerulară și secreție tubulară. O mică parte se
elimină prin bilă și se regăsește în fecale ca și metaboliți microbiologic inactivi.
 Indicații terapeutice: se utilizează în tratamentul infecților severe cu germeni sensibili
unde este necesară administrarea parenterală: meningita bacteriană, pneumonie, peritonită,
infecții ale căilor biliare, infecții ale oaselor și articulațiilor, gonoree, septicemie, prevenirea
infecțiilor postoperatorii.
Contraindicații: reacții alergice la betalactamine. Nu există studii privind siguranța
administrării în timpul sarcinii. Nu se administrează nou nascuților cu icter deoarece
Ceftriaxona deplasează bilirubina de pe proteinele plasmatice. Nu se administrează în acidoză,
hipoalbuminemie, prematuritate.
Efecte adverse: tulburări gastro-intestinale (diaree, greață, stomatită, glosită), erupții
cutanate, tulburări hematologice (anemie, leucopenie, trombocitopenie), cefalee, amețeli,
micoze bucale și vaginale. Produce durere la locul injecției, iar în cazul administrării i.v. poate
determina flebita locală.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Ceftriaxona are efect antagonic antibioticelor bacteriostatice și din acest motiv nu se
asociază;
- Ceftriaxona crește efectul imunosupresor al Ciclofosfamidei și Dexametazonei;
- Ceftriaxona scade eficacitatea contraceptivelor orale.

Cefoperazon
Farmacodinamică: Cefoperazonul este stabil la unele betalactamaze produse de bacilii
gram negativi, dar este mai puțin activ împotriva Enterobacteriaceelor decât alte cefalosporine
de generația a treia, dar este eficient împotriva Pseudomonas aeruginosa. Meningococii sunt
mai puțin sensibili în comparație cu Cefotaximul. Acinetobacter este rezistent. Dintre germenii
gram pozitivi aerobi, este eficient împotriva Staphylococcus aureus și a stafilococilor
coagulazo-negativi, dar nu și împotriva celor meticilino-rezistenți. De asemenea este activ față
de Streptococcus pneumoniae și Streptococcus pyogenes. Enterococcus faecalis și Listeria
monocytogenes sunt rezistenți. Cefoperazomul este eficace și în infecțiile produse de germeni
anaerobi cum ar fi Peptococcus, Propionibacterium și Clostridium perfringens.
Mecanism de acțiune: Cefoperazonul acționează asemănător celorlalte cefalosporine
prin legarea de PBP și inhibarea sintezei peretelui bacterian al germenilor aflați în etapa de
multiplicare. Prin această legare se va declanșa liza celulei bacteriene mediată de autolizine.
Farmacocinetică: Cefoperazonul este inactiv pe cale orală. Circulă legat de proteinele
plasmatice în proporție de 90%. Are un timp de înjumătățire de 2-3 ore. Penetrează în
majoritatea țesuturilor și fluidelor organismului cu excepția lichidului cefalorahidian. Asigură
concentrații eficace terapeutic în spută, lichid de ascită, țesuturi pelvine. Traversează placenta
și se excretă în laptele matern. Principala cale de eliminare este cea biliară, în formă
nemodificată. 20-30% se excretă renal prin filtrare glomerulară tot sub formă nemodificată.
Indicații terapeutice: se recomandă în infecții severe produse de germeni sensibili:
infecții ale tractului respirator superior și inferior, infecții uro-genitale, inclusiv la pacienții cu
insuficiență renală, peritonite, septicemii, infecții ale oaselor și articulațiilor, afecțiuni
inflamatorii pelvine.
Contraindicații: alergie la cefalosporine și betalactamine, obstrucții ale căilor biliare,
sarcina, alaptarea. Este contraindicat consumul băuturilor alcoolice pe tot parcursul
tratamentului.
 Efecte adverse: erupții cutanate, hemoragii prin hipoprotrombinemie (în acest caz se
monitorizează timpul Quick și se administrează vitamina K), diaree. Dacă se administrează
doze prea mari pot apare convulsiile.
Interacțiuni cu alte medicamente: Cefoperazonul se poate administra în combinație
cu un inhibitor de betalactamază cum ar fi sulbactamul în asociația Cefoperazon + Sulbactam
mărind sensibilitatea și eficacitatea împotriva Klebsiella pneumoniae, E. Coli, Pseudomonas
aeruginosa, germenilor anaerobi. În plus, s-a demonstrat că adăugarea sulbactamului inhibă
betalactamazele produse de Bacteroides fragilis eficientizând și legarea de PBP2 a acestui
microorganism.

Ceftazidim
Farmacodinamică: este o cefalosporină semisintetică mai puțin eficace față de coci
gram pozitivi, dar are o eficiență similară Cefotaximului asupra Enterobacteriaceelor. Este cea
mai activă cefalosporină de generația a treia împotriva Pseudomonas aeruginosa.
Medicamentul este stabil la acțiunea betalactamazelor, inclusiv a celor cu spectru extins.
Mecanism de acțiune: Ceftazidima inhibă sinteza peretelui bacterian a germenilor
aflați în faza de multiplicare prin inhibiția enzimelor responsabile pentru această sinteză. Se
leagă preferențial de PBP3.
Farmacocinetică: Ceftazidimul nu este activ pe cale orală. Se leagă de proteinele
plasmatice în proporție de 10%. Realizează concentrații crescute în oase, inimă, bilă, spută,
țesut pulmonar, lichid pleural, sinovial și peritoneal, umoarea apoasă. Traversează bariera feto-
placentară și se elimină prin laptele matern. Penetrabilitatea este scăzută în lichidul
cefalorahidian dacă meningele nu este inflamat; în prezența inflamației, asigură concentrații
eficient terapeutic. Ceftazidimul nu se metabolizează în organism, eliminându-se în formă
activă, nemodificată. Principala cale de eliminare este cea renală, prin filtrare glomerulară. O
cantitate mică se excretă biliar.
Indicații terapeutice: se recomandă în infecții severe cu unul sau mai mulți germeni:
peritonite, septicemii, bolnavi imonodeprimați cu boli maligne, arsuri suprainfectate,
pneumonii, bronhopneumonii, pleurezii, empieme și abcese pulmonare, bronșiectazii
suprainfectate, infecții ale pielii și țesuturilor moi, mastite, infecții ORL, infecții severe ale
tractului urinar, infecții osteo-articulare.
Contraindicații: reacții alergice la betalactamine în antecedente, alăptare. Nu există
studii suficiente legate de efectele Ceftazidimului asupra fătului la femeile gravide.
Efecte adverse: s-au semnalat reacții alergice, erupții cutanate, tulburări digestive
(diaree, greață, vărsături), durere la locul injecției sau flebite după administrare i.v., candidoze
bucale sau vaginale, cefalee, amețeli.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Ceftazidimul crește potențialul nefrotoxic al aminoglicozidelor și al diureticelor cu
acțiune intensă (Furosemid);
- Ceftazidimul acționează antagonic cu Cloramfenicolul;
- Ceftazidimul se poate asocia cu Vancomicina în infecțiile grave la pacienții
imunocompromiși. Nu se utilizează aceeași seringă sau aceeași linie venoasă pentru ambele
medicamente deoarece se produce precipitarea soluției la amestecarea lor.
 2.1.2.3.4 CEFALOSPORINELE DIN GENERAŢIA A IV-A

Cefalosporinele de generația a patra sunt Cefpiromul și Cefepimul. Ele sunt active față
de germenii secretori de beta-lactamaze, enterobacteriacee, Pseudomonas aeruginosa. Acestea
sunt rezervate infecțiilor severe în special cu bacterii gram-negative. În prezent se utilizează
doar Cefepimul.

Cefepim
Farmacodinamică: are un spectru antibacterian larg având doi substituenți, unul comun
cefalosporinelor de generația a treia ce asigură rezistența la betalactamaze și unul ce ușurează
trecerea prin membrana externă a bacililor gram negativi. Spectrul de acțiune cuprinde bacterii
gram negative aerobe: Enterobacter, Escherichia Coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus
mirabilis, Pseudomonas aeruginosa și bacterii gram pozitive aerobe: Staphylococcus aureus
(dar nu și cel meticilino-rezistent), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
Potența este mare și față de Haemophilus influenzae și Neisseria gonorrhoeae. Enterococii,
Listeria monocytogenes, Bacteroides fragilis și alți anaerobi sunt rezistenți.
Mecanism de acțiune: Cefepima împiedică sinteza peretelui bacterian prin alterarea
structurii peptidoglicanului. Datorită structurii sale, pătrunde mai ușor prin membrana unor
bacterii gram negative. Are afinitate superioară celorlalte cefalosporine pentru PBP în special
pentru PBP3 din structura E. Coli și Enterobacter cloacae.
Farmacocinetică: se administrează intramuscular sau intravenos deoarece este inactiv
pe cale orală. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 20%. Realizează concentrații
eficiente în plămân, mucoasa bronșică, peritoneu, bilă, prostată, pancreas. Pătrunde în lichidul
cefalorahidian și în țesutul cerebral. Se elimină renal sub formă nemodificată prin filtrare
glomerulară. Doar 10-20% suferă metabolizare hepatică.
Indicații terapeutice: se utilizează ca monoterapie cu excepția infecțiilor grave cu
Pseudomonas aeruginosa. Este indicat în pneumonia moderată şi severă, neutropenia febrilă,
infecţii urinare în special pielonefrite cu bacilli gram negativi, infecţii ale pielii, infecţii
intraabdominale în asociere cu Metronidazol.
Contraindicatii: hipersensibilitate la cefalosporine, hipersensibilitate la betalactamine,
candidoze bucale şi vaginale. Nu există date referitoare la utilizarea Cefepimei la femeile
gravide și nici asupra sugarului în timpul alăptării.
Efecte adverse: reacţii locale la locul injectării, flebite, diaree, colite, greţuri, vărsături,
febră medicamentoasă, alergodermie, prurit, urticarie, eozinofilie, neutropenie,
trombocitopenie, anemia hemolitică, cefalee, ameţeli, nefrotoxicitate (nefrită interstiţială).
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Probencidul crește concentrația plasmatică a Cefepimei;
- Cefepimul are efect antagonic Imipenemului și Polimixinei B.

2.1.2.3.5 CEFALOSPORINELE DIN GENERAŢIA A V-A

Cefalosporinele de generația a V-a sunt medicamente noi cu specru de acțiune foarte
extins, cuprinzând microorganismele sensibile ale cefalosporinele de generația a IV-a la care se
adaugă stafilococul meticilino-rezistent. Asupra stafilococului meticilino-rezistent, efectul este
similar cu cel al combinației Vancomicină + Ceftazidimă. În schimb, prezintă o acțiune limitată
asupra bacteriilor anaerobe. Din această categorie de substanțe fac parte Ceftarolina și
Ceftobiprolul. Ceftobiprolul nu este aprobat pentru utilizare clinică.

Ceftarolina
Farmacodinamică: Ceftarolina este o substanță bactericidă ce prezintă activitate
antibacteriană asupra majorității bacteriilor gram pozitive și gram negative, dar este destinat
aproape în exclusivitate infecțiilor produse de stafilococul auriu meticilino-rezistent de
pneumococul rezistent la penicilină. Pseudomonas aeruginosa este adesea rezistent. Timpul în
care concentrația plasmatică a ceftarolinei nelegată de proteinele plasmatice depășește
concentrația minimă inhibitorie se corelează cel mai bine cu eficiența terapeutică
antimicrobiană.
Mecanism de acțiune: Ceftarolina acționează similar cu celelalte antibiotice
betalactaminice. În plus, inhibă sinteza peretelui bacterian al stafilococului auriu meticilino-
rezistent și al pneumococului rezistent la penicilină datorită legării de un grup de proteine
numite protein modificate de legare a penicilinelor, proteine ce sunt proprii acestor bacterii.
Farmacocinetică: Ceftarolina se comercializează sub formă de promedicament ca
Ceftarolina fosamil ce se transformă în substanța activă sub acțiunea unor fosfataze plasmatice.
Legarea de proteinele plasmatice este redusă. Nu se distribuie în eritrocite. Eliminarea se face
în principal renal prin filtrare glomerulară.
Indicații terapeutice: se utilizează în special pentru tratamentul infecțiilor complicate
cutanate și ale țesuturilor moi precum și în cazul pneumoniei comunitare. Se administrează o
dată la 12 ore, în perfuzie intravenoasă lentă, timp de 60 de minute, indiferent de volumele
perfuzabile folosite.
Contraindicații: hipersensibilitate la orice alt compus din clasa betalactaminelor. Nu
se recomandă folosirea produsului la copii mai mici de 18 ani deoarece nu există încă studii pe
această categorie de vârstă. Nu există date nici în ceea ce priveste efectele Ceftarolinei în sarcină
și din acest motiv se evită administrarea la gravide și în timpul alăptării.
Efecte adverse. Frecvent s-au semnalat: erupție cutanată tranzitorie, prurit, cefalee,
amețeli, apariția flebitei la locul injectării.
Interacțiuni cu alte medicamente: în prezent nu există date referitoare la interacțiunile
ceftarolinei cu alte medicamente.

2.1.3 TRIBACTAMI
Sunt antibiotice la care în structura chimică se disting 3 inele betalactamice condensate.
Sunt foarte utili în terapia infecţiei fiind o clasă nouă introdusă de curând în nomenclatura
farmacologică. Principalul reprezentant este Sanfetrinemul aflat la ora actuală în studiu clinic,
nefiind lansat încă pe piață. Sanfetrinemul poate fi administrat oral sub formă de ester hexatil.
În prezent se studiază posibilitatea introducerii lui în organism sub formă de promedicament,
ca și Sanfetrinem cilexetil. Are stabilitate mare la betalactamaze și dihidropeptidaze renale.
Pătrunde în interiorul leucocitelor și determină moartea streptococilor penicilino-rezistenți
fagocitați, în special a Streptococcus pneumoniae. Este activ și împotriva Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, E. Coli.
Are eficacitate sporită în infecțiile bronhopulmonare.

2.2. ANTIBIOTICE CU STRUCTURĂ GLICOPEPTIDICĂ

Spectrul acestor antibiotice este îngust fiind limitat la bacteriile gram-pozitive în special
la cei rezistenți la alte antibiotice, mai ales stafilococii meticilino-rezistenți. Principalii
reprezentanți sunt Vancomicina și Teicoplanina, ce sunt rezervați în prezent aproape exclusiv
tratamentului infecțiilor stafilococice grave rezistenete la alte medicamente.

Vancomicina
Farmacodinamică: Vancomicina este o glicopeptidă cu masă moleculară mare ce are
un efect bactericid numai asupra microorganismelor aflate în multiplicare la un pH cuprins între
6,5-8. Spectrul antimicrobian cuprinde bacterii gram-pozitive cum ar fi Staphylococcus aureus
sensibil sau rezistent la meticilină, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae,
Corynebacterium, Listeria, Clostridium, unii enterococi. Efectul antimicrobian în general și cel
antistafilococic în special este potențat de Gentamicină.
Mecanism de acțiune: Vancomicina acționează asemănător antibioticelor
betalactamice prin inhibarea sintezei peretelui bacterian în faza de multiplicare a germenilor,
afectând permeabilitatea membranei citoplasmatice şi sinteza de ARN bacterian. Este activă și
față de protoplasti cărora le alterează membrana citoplasmatică. Antibioticul este ineficace față
de o anumită specie sau tulpină microbiană în care nu poate pătrunde prin membrana externă a
peretelui celular. Rezistența la medicament poate fi primară sau dobândită și este mediată
plasmidic caz în care este transferabilă, sau cromozomial.
Farmacocinetică: după administrare orală, absorbţia digestivă este foarte scăzută și din
acest motiv nu se folosește calea digestivă pentru tratamentul cu Vancomicină. Se
administrează doar i.v. sau în perfuzie realizând o distribuție bună în organism cu concentrații
eficace în lichidul pleural, pericardic, peritoneal, sinovial, plămâni, inimă, rinichi, oase. Trece
în lichidul cefalorahidian, dar concentrațiile sunt ineficace; din această cauză în meningite se
preferă injectarea intrarahidiană. Are un timp de înjumătățire de 6 - 8 ore. Se elimină renal prin
filtrare glomerulară, dar și prin laptele matern. În anurie timpul de înjumătățire se prelungeşte
până la 9 zile.
Indicații terapeutice: indicația majoră a Vancomicinei este infecția cu stafilococi
meticilino-rezistenți. Vancomicina este antibioticul de elecţie în infecţii stafilococice severe
mai ales la pacienții alergici la betalactamine cum ar fi endocarditele, septicemiile,
pneumoniile. Se poate asocia cu Gentamicina, Rifampicina, Cotrimoxazol, sau Imipenem, dar
este incompatibilă în aceeași soluție cu Cloramfenicolul, Meticilina și corticosteroizii. Se mai
utilizează și în colita pseudomembranoasă cu Clostridium, în profilaxia endocarditei bacteriene,
peritonitei stafilococice.
Contraindicații: insuficiența hepatică, insuficiența renală, sarcina și alăptarea.
Efecte adverse: sunt frecvente ceea ce le limitează utilizarea. Efectele iritante locale
contraindică administrarea intramusculară. După administrare intravenoasă pot apărea mai rar
tromboflebite. Poate determina ototoxicitate ireversibilă, nefrotoxicitate reversibilă cu risc
crescut la asocierea cu diuretice şi aminoglicozide. Reacţiile alergice sunt sub formă de erupţii
cutanate, şoc anafilactic. În cazul administrării i.v. rapide determină “sindromul omului roșu”
caracterizat prin înroșirea părții superioare a corpului, spasme musculare, toracice și lombare
însoțite de durere. Poate produce hipotensiune arterială.
Interacțiuni cu alte medicamente: nu se administrează Vanconicina împreună cu
medicamente nefrotoxice sau ototoxice datorită cumulării acestor efecte. În cazul asocierii cu
antibiotice aminoglicozide se recomandă monitorizarea permanentă funcției renale și control
ORL.

Teicoplanina
Farmacodinamică: Teicoplanina este un antibiotic semisintetic cu un spectru de
acțiune similar cu vancomicina. Are o acțiune bactericidă asupra bacteriilor gram-pozitive
aerobe și anaerobe cu o potentă relativă mai mare comparativă cu Vancomicina. Este activă mai
ales împotriva Staphylococcus aureus meticilino-rezistent sau meticilino-sensibil,
Staphylococcus epidermidis, streptococi, Enterococcus faecalis, Clostridium difficile. Ca și
structură este de fapt un amestec de glicopeptide dintre care cinci majore și patru minore.
Mecanism de acțiune: Teicoplanina acționează doar asupra microorganismelor aflate
în diviziune. Inhibă sinteza peretelui bacterian prin blocarea polimerizării peptidoglicanului
rezultând astfel leziuni ale peretelui bacterian și moartea celulei. Rezistența la antibiotic este
mediată plasmidic și este transferabilă.
Farmacocinetică: Teicoplanina nu se absoarbe la nivelul tubului digestiv și din acest
motiv se administrează numai injectabil, i.m. sau i.v. Administrarea orală este indicată doar în
tratamentul colitei cu Clostridium difficile. Se leagă în proporție mare de aproape 100% de
proteinele plasmatice și are un volum mare de distribuție. Realizează concentrații eficiente
terapeutic în țesuturi și mucoase, în special în peritoneu, ficat, bilă, pancreas, oase. Trece în
laptele matern și în lichidul cefalorahidian în cantitate mică. Eliminarea se face în totalitate prin
urină.
Indicații terapeutice: infecţii severe stafilococice, enterococice sau cu alţi germeni, ca:
endocardite, peritonite, mediastinite, septicemii, infecţii osteoarticulare, pulmonare, urinare, ale
părţilor moi, colită pseudomembranoasă cu Clostridium difficile.
Contraindicații: insuficiență hepatică, insuficiență renală, sarcină și alăptare.
Teicoplanina nu se elimină prin dializă.
Efecte adverse: sunt mai reduse decât în cazul Vancomicinei. Are efect iritativ la locul
injectării, produce erupții cutanate, dar reacțiile oto-și nefrotoxice sunt rare. Rar poate
determina neutropenie.
Interacțiuni cu alte medicamente: Aminoglicozidele au efect sinergic doar față de
Staphylococcus aureus și Staphylococcus epidermidis. Cu toate acestea, nu se asociază în
același flacon sau seringă deoarece sunt incompatibile dacă se administrează injectabil, și în
plus, cresc riscul nefrotoxic; se recomandă prudența.
3. ANTIBIOTICE BACTERICIDE DE TIP ABSOLUT

3.1 AMINOGLICOZIDE
Aminoglicozidele sunt o clasă de antibiotice situate pe al doilea loc, după
Betalactamine, în ceea ce privește utilizarea clinică. Aminoglicozidele conțin în structura lor
zaharide cu o configurație asemănătoare cu unele polizaharide din capsulă și peretele celulelor
bacteriene. Din punct de vedere structural, ele sunt formate dintr-o parte glucidică reprezentată
de un zahar aminat ataşat de o parte neglucidică numită aglicon.
Aminoglicozidele sunt active îndeosebi împotriva bacililor gram-negativi aerobi deși
unele tulpini de Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Escherichia sunt rezistente la toate
aminoglicozidele. Bacteriile anaerobe sunt rezitente la această grupă de antibiotice deoarece
aminoglicozidele necesită oxigen în cursul procesului de transport transmembranar. Stafilococii
meticilino-rezistenți sunt rezistenți și la aminoglicozide.
Aminoglicozidele se pot asocia cu alte antibiotice pentru acțiunea sinergică și lărgirea
spectrului antimicrobian. Astfel de asocieri întâlnite uzual în practica terapeutică sunt: asocierea
cu peniciline active față de pseudomonas, cu o cefalosporină, cu benzilpenicilină, Ampicilină,
Vancomicină, Oxacilină sau cu alte peniciline antistafilococice, dar și cu Cloramfenicol,
Clindamicină, Doxiciclină, Metronidazol. Nu se administrează pe cale orală deoarece nu se pot
absorbi la nivelul tubului digestiv și din acest motiv sunt ineficiente sistemic.
Aminoglicozidele sunt antibiotice bactericide ce acționează prin legarea lor de
subunitatea 30S ribozomală determinând citirea incorectă a codonilor cu sinteza unor proteine
sau peptide alterate, nefuncționale. Aceste peptide se vor degrada, conducând în final la moartea
bacteriei. Degradarea se realizează lent, motiv pentru care efectul lor este prelungit și după
eliminare, fenomen numit efect postantibiotic.
În funcție de ordinea cronologică a apariției lor, aminoglicozidele se clasifică în:
- Aminoglicozide de generația I
- Streptomicina
 - Kanamicina
- Neomicina
- Spectinomicina
- Paromomicina
- Aminoglicozide de generația a doua
- Gentamicina
- Tobramicina
- Sisomicina
- Aminoglicozide de generația a treia
- Amikacina
- Netilmicina
Aminoglicozidele sunt medicamente cu indice terapeutic mic la care concentrația
plasmatică eficace terapeutic este foarte apropiată de concentrația toxică.

3.1.1. AMINOGLICOZIDE DE GENERAŢIA I

Sunt aminoglicozide clasice, biosintetice, naturale. Streptomicina este utilizată în
prezent doar în schemele terapeutice standardizate ale tuberculozei (vezi medicația
antituberculoasă).
Dintre aminoglicozidele de primă generație, cu excepția Streptomicinei, se mai folosesc
în prezent Kanamicina și Neomicina în special în tratamentele oftalmologice. Spectinomicina,
un alt aminoglicozid de primă generație este destinată exclusiv tratamentului gonoreei atunci
când nu se asigură o vindecare prin utilizarea altor grupe de antibiotice cu o toxicitate mai
redusă. Paromomicina se folosește exclusiv în tratamentul amoebiazei intestinale, având o
toxicitate sistemică foarte mare.

Kanamicina
Farmacodinamică: are efect bactericid împotriva bacililor gram negativi în special față
de Enterobacter, Klebsiella, E. Coli și Proteus (atît speciile indol-pozitive cât și cele indol-
negative), dar este ineficace asupra Pseudomonas aeruginosa, bacteriilor anaerobe și a
bacteriilor gram pozitive.
Mecanism de acțiune: Kanamicina se leagă ireversibil și specific la subunitatea 30S
ribozomală cauzând citirea greșită a ARNt. Astfel, regiunea de legare a Kanamicinei
interacționează cu anticodonul ARNt. Această modificare produsă de legarea Kanamicinei va
interfera cu complexul de inițiere, va produce citirea greșită a ARNm și va insera incorect
aminoacizi în lanțul polipeptidic, conducând în final la sinteza de peptide nefuncționale, toxice
ce desfac polizomii la monozomi nefuncționali.
Farmacocinetică: administrată oral, Kanamicina nu se absoarbe din tubul digestiv și
din acest motiv mai este utilizată pe această cale pentru pregătirea intervențiilor chirurgicale pe
colon. Nu se absoarbe decât în cantități mici după aplicarea topică, dar după injectarea
intramusculară asigură o concentrație plasmatică eficientă terapeutic. Difuzează rapid în
lichidul sinovial, peritoneal și bilă. Timpul de înjumătățire este scurt, de aproximativ 2-3 ore.
Traversează placenta și trece în laptele matern. Se elimină renal în proporție de 90% prin filtrare
glomerulară.
Indicații terapeutice: intramuscular se administrează în pielonefrite, pneumonii
nosocomiale cu colibacili, Proteus mirabilis, Klebsiella, meningite cu bacili gram negativi
sensibili, infecții la bolnavi leucopenici, arsuri infectate sau mai rar în tuberculoză cu germeni
rezistenți la tuberculostaticele uzuale. Sub formă de unguent oftalmic se aplică local în blefarite,
conjunctivite, keratoconjunctivite, keratite superficiale sau traumatice, sclero-keratite,
episclerite și profilaxia infecțiilor chirurgicale oftalmologice.
Contraindicații: alergie la Kanamicină sau la unul din componentele produsului,
preexistentă de leziuni vestibulare și cohleare, sarcina, alăptarea, insuficiența renală și
insuficiența cardiacă. Nu se folosește în infecțiile ușoare cu germeni sensibili și la alte
antibiotice mai puțin toxice. Dacă apar amețeli și țiuituri în urechi se întrerupe tratamentul. În
timpul tratamentului este obligatorie monitorizarea funcției renale și examenul audiometric.
Contraindicațiile administrării locale în sacul conjunctival cuprind și infecțiile fungice ale
globului ocular și anexelor, keratita herpetică și alte afecțiuni virale ale corneei și conjunctivei,
ulcer cornean activ.
Efecte adverse: lezarea nervului acustic cu surditate, leziuni la nivel renal cu
albuminurie, cilindrurie, accentuarea insuficienței renale. Rareori poate apare senzație de vomă,
greață, cefalee, parestezii, erupții cutanate. În cazul aplicării locale pentru afecțiuni
oftalmologice poate produce iritație la locul aplicării.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se asociază cu alte aminoglicozide, cu polimixine, Furosemid, Acid etacrinic,
Ciclosporina, Amfotericina B, Cisplatina nici chiar în cazul aplicării locale datorită riscului de
crștere a ototoxicității și nefrotoxicității;
- nu se recomandă asocierea Kanamicinei cu betalactaminele deoarece nu s-a observat
beneficii terapeutice;
- este contraindicată administrarea Kanamicinei intraperitoneal sau la bolnavii aflați sub
anestezie generală sau care au primit curarizante în timpul intervenției chirurgicale deoarece
provoacă paralizie musculară cu stop respirator.

Neomicina
Farmacodinamică: este un antibiotic bactericid activ împotriva bacililor gram negativi
mai ales Acinetobacter, Enterobacter, dar mai puțin eficient asupra Pseudomonas aeruginosa
și unele specii de Proteus. Neomicina este ineficientă împotriva microorganismelor anaerobe,
fungilor și virusurilor. Se utilizează mai frecvent ca aplicații topice, în general fiind cuprinse în
preparate farmaceutice în asociere cu alte antibiotice.
Mecanism de acțiune: Neomicina se leagă ireversibil de subunitatea 30S ribozomală
și 16S a ARNm determinând citirea greșită a ARNt și făcând imposibilă sinteza proteinelor
bacteriene esențiale pentru creștere și dezvoltare.
Farmacocinetică: absorbția din tubul digestiv este scăzută, dar poate fi crescută în
prezența ulcerațiilor, denudări ale mucoasei sau a inflamațiilor. Legarea de proteinele
plasmatice este scăzută, iar biotransformarea este neglijabilă. Se excretă renal. Timpul de
înjumătățire este de 2-3 ore. Traversează placenta și trece în laptele matern.
 Indicații terapeutice: în infecțiile oftalmologice se folosește ca aplicație topică sub
formă de colire și unguente, în asociere cu Polimixina și Dexametazona în conjunctivită,
blefarită, infecții postoperatorii și posttraumatice. Este utilizată mai rar ca tratament local în
tratamentele dermatologice în cazul piodermitelor, furunculelor, ecemelor infectate, plăgilor și
arsurilor infectate.
Contraindicații: obstrucție intestinală, sarcină, alaptare, ulcerații întinse ale
intestinului, afecțiuni renale și auditive. Nu se administrează la prematuri. Nu se introduce
neomicina intraperitoneal deoarece poate determina apnee prin bloc neuromuscular.
Efecte adverse: ototoxicitatea și nefrotoxicitate mare, sindrom de malabsorbție,
limitând utilizarea sa la aplicații locale.
Interacțiuni cu alte medicamente: nu se asociază cu alte antibiotice aminoglicozide
datorită sumării efectelor toxice.

3.1.2. AMINOGLICOZIDE DE GENERAŢIA A II-A

Antibioticele din această clasă au o toxicitate mai ușor de controlat. Cel mai frecvent
folosit aminoglicozid de generatia a doua este Gentamicina utilizat larg în infecții cu germeni
gram negativi. Tobramicina este utilizată în special în oftalmologie ca și aplicații topice și mai
rar pe cale sistemică. Sisomicina nu se mai folosește la ora actuală deoarece nu are eficacitate
superioară aminoglicozidelor din generația a treia.

Gentamicina
Farmacodinamică: spectrul de acțiune cuprinde majoritatea bacililor gram negativi
fiind deosebit de sensibili Proteus indol-pozitiv, E. Coli, Enterobacter, Serratia. La concentrații
mai mari sunt sensibili și Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis și Klebsiella
pneumoniae.
Mecanism de acțiune: Gentamicina se leagă specific și ireversibil de proteinele
subunității 30S ribozomale și ale subunității 16S a ARNr. Această legare interferă cu procesul
de inițiere a sintezei proteice și duce la o citire greșită a ARNm determinând inserții greșite de
aminoacizi în lanțul polipeptidic. Astfel sunt generate peptide toxice și nefuncționale ce vor
determina desfacerea polizomilor în monozomi nefuncționali. Rezistența bacteriană se
datorează unor enzime codificate plasmidic ce inactivează antibioticul. Rezistența este de obicei
încrucișată cu cea pentru Tobramicină.
Farmacocinetică: Gentamicina este un antibiotic ce nu se administrează pe cale orală.
Calea de administrare este cea injectabilă de obicei intramuscular și mai rar intravenos. Se
absoarbe bine dacă este aplicată pe piele sub formă de creme. Poate fi folosită și sub formă de
unguent oftalmic, absorbția sa fiind mică. Prezintă o legare scăzută de proteinele plasmatice.
Se elimină renal, doza sa fiind obligatoriu ajustală în funcție de clearance-ul creatininei.
Traversează placenta și poate leza aparatul acustico-vestibular al fătului. Se excretă în laptele
matern. Trece în lichidul cefalorahidian, dar în cantități ineficiente terapeutic. Din acest motiv
în meningite se preferă injectarea intrarahidiană.
 Indicații terapeutice: Gentamicina este indicată în tratamentul unor infecții severe cu
germeni sensibili fiind eficace în pielonefrite, pneumonii intraspitalicești, meningite, infecții cu
bacilli gram negativi la bolnavii leucopenici, arsuri infectate. Poate fi utilizată și ca unguent
pentru aplicații locale în combinație cu Betametazona și Clotrimazolul.
Contraindicații: sarcina, alăptarea, afecțiuni ale urechii medii sau interne, insuficiența
renală acută. Este de asemenea contraindicată administrarea Gentamicinei intraperitoneal
datorită riscului apneei toxice și a stopului respirator.
Efecte adverse: ototoxicitate, vestibulotoxicitate și nefrotoxicitate mare. Are efect
inhibitor asupra transmiterii neuromusculare putând produce chiar bloc neuromuscular.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se asociază cu alte medicamente nefrotoxice, ototoxice sau cu cele cu efect relaxant
muscular;
- asocieri terapeutice:
- Gentamicina + Piperacilina/Tazobactam în caz de infecții cu Pseudomonas
aeruginosa;
- Gentamicina + Ampicilina sau benzilpenicilina în caz de infecții cu
streptococi, E. Coli, Proteus mirabilis, sau în caz de endocardită cu
Streptococcus faecalis;
- Gentamicina + cefalosporină în caz de infecții cu Klebsiella.

Tobramicina
Farmacodinamică: este un aminoglicozid cu spectru larg, activ împotriva bacililor
gram negativi în special asupra Pseudomonas aeruginosa.
Mecanism de acțiune: Tobramicina se leagă ireversibil de subunitatea 30S ribozomală
alterând sinteza proteică bacteriană. În plus, Tobramicina determină leziuni la nivelul peretelui
bacterian, modifică permeabilitatea membranei celulare și determină moartea bacteriei.
Farmacocinetică: se absoarbe rapid după administrarea intramusculară având un timp
de înjumătățire de 2-3 ore. Traversează placenta și provoacă surditate ireversibilă fătului. Se
elimină renal prin filtrare glomerulară.
Indicații terapeutice: administrarea pe cale sistemică este extrem de rară și se
recomandă în tratamentul septicemiilor cu bacili gram negativi, al infecțiilor în special
pulmonare cu Pseudomonas aeruginosa (de obicei în asociere cu o carboxipenicilină sau cu o
ureidopenicilină), în endocardita enterococică. Sub formă de suspensie sau unguent
oftalmologic este folosită în infecțiile conjunctivale, blefarite, dacriocistite cu germeni sensibili.
Se utilizează pe cale inhalatorie în infecțiile pulmonare cronice cu Pseudomonas aeruginosa la
pacienții cu fibroză chistică cu vârstă peste 6 ani.
Contraindicații: infecții fungice ale globului ocular, herpes ocular și după extragerea
unui corp străin intraocular. În cazul utilizării sistemice nu se administrează în prezența
afecțiunilor aparatului acustico-vestibular sau a insuficienței renale. Se evită în sarcină și
alăptare.
Efecte adverse: sunt asemănătoare cu cele ale Gentamicinei, dar nefrotoxicitatea este
relativ mai mică. Este neurotoxic afectând în special ramurile vestibulare și auditorii ale
nervului VIII. Mai rar pot apărea cefalee, letargie, confuzie mentală și dezorientare. Poate
determina iritații locale în cazul administrării topice oculare.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Tobramicina nu se asociază cu medicamente nefrotoxice și ototoxice din cauza
potențării acestor efecte;
- Tobramicina crește efectul de bloc neuro-muscular al miorelaxantelor cu risc de
deprimare sau chiar de paralizie respiratorie.

3.1.3. AMINOGLICOZIDE DE GENERAŢIA A III-A

Această categorie de aminoglicozide cuprinde antibiotice cu un spectru de acțiune mai
largă comparativ cu celelalte două generații, au toxicitate mai redusă și dezvoltă mai rar
rezistență din partea microorganismelor. Amikacina şi Netilmicina sunt mai frecvent utilizate
în prezent și sunt obţinute prin semisinteză chimică prin acilarea unor aminoglicozide naturale.
Amikacina
Farmacodinamică: Amikacina e un antibiotic semisintetic derivat de la Kanamicina.
Este activ împotriva a numeroase enterobacteriacee rezistente la Gentamicină și Tobramicină
deoarece molecula sa este stabilă la acțiunea enzimelor bacteriene în special adenilaze,
fosforilaze și acetilaze. În schimb, potența sa terapeutică împotriva Pseudomonas aeruginosa
este mai mică decât în cazul Gentamicinei și Tobramicinei. Este activă și față de bacilul
tuberculos și unele micobacterii atipice, dar este folosit limitat doar în cazul tuberculozei
rezistente la chimioterapicele majore.
Mecanism de acțiune: Amikacina se leagă ireversibil de subunitatea 30S ribozomală
și 16S a ARNr inhibând sinteza proteică prin împiedicarea formării complexului de inițiere cu
ARNm. Riscul dezvoltării rezistenței la Amikacina este mic datorită structurii chimice a
antibioticului ce nu permite modificări enzimatice ale moleculei.
Farmacocinetică: absorbția este rapidă și completă după administrarea intramusculară,
este scăzută în caz de administrare topică, inclusiv din vezica urinară în caz de irigații
intravezicale. Nu se administrează oral deoarece nu se absoarbe din tractul gastro-intestinal.
Are un timp de înjumătățire de 2-3 ore. Nu se leagă de proteinele plasmatice decât în proporție
foarte mică. Se elimină renal prin filtrare glomerulară. Trece în laptele matern; traversează
placenta.
Indicații terapeutice: se utilizează în infecțiile grave produse de bacilli gram negativi
rezistenți la Gentamicină și Tobramicină. Se administrează și în cazul infecțiilor nosocomiale
severe. Amikacina este practic antibioticul utilizat doar în serviciile de terapie intensivă.
Contraindicații: afecțiuni ale urechii medii sau interne active sau în antecedente,
sarcina și alăptarea.
Efecte adverse: Amikacina are ototoxicitate extrem de mare, provocând îndeosebi
leziuni cohleare. Nefrotoxicitatea sa este mai scăzută decât la aminoglicozidele de generația a
doua. Poate apare bloc neuromuscular și paralizia respiratorie.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se asociază Amikacina cu medicamente nefrotoxice sau ototoxide deoarece aceste
efecte adverse se sumează;
 - Amikacina potențează efectele medicamentelor curarizante și anestezice, inclusiv ale
Halotanului, Tubocurarinei, Succinilcolinei;
- nu se administrează în aceeași seringă cu betalactaminele deoarece se inactivează
reciproc.

Netilmicina
Farmacodinamică: Netilmicina este o aminoglicozida derivată a Sisomicinei cu un
spectru larg de acțiune inclusiv a tulpinilor rezistente la Gentamicină și Tobramicină. Are
acțiune asemănătoare cu Gentamicina, dar ototoxicitatea și nefrotoxicitatea sunt mai scăzute.
Este un antibiotic hidrosolubil activ în concentrații mici împotriva E. Coli, Pseudomonas sp,
Klebsiella sp, Serratia sp, Enterobacter sp, Citrobacter sp, Acinetobacter sp, Proteus sp (indol
pozitiv și indol negativ), Neisseria gonorrhoea. Netilmicina este de asemenea activă împotriva
Hemophilus influenzae, Salmonella sp, Shigella sp cât și față de stafilococii meticilino-
rezistenți.
Mecanism de acțiune: Netilmicina se leagă ireversibil de subunitatea 30S a
ribozomului bacterian și de subunitatea 16S a ARNr interferând cu legarea ARNm la ARNt. În
acest fel este inhibată sinteza proteică, lăsând bacteria în imposibilitatea de a-și produce
proteinele vitale pentru creștere și înmulțire.
Farmacocinetică: se absoarbe complet după administrarea intramusculară și foarte
puțin sau deloc după administrarea orală sau topică. Se leagă de proteinele plasmatice în
proporție foarte mică. Timpul de înjumătățire este de 2-3 ore. Realizează concentrații eficiente
terapeutic în ser, țesuturi, secreție bronșică, lichid pleural, peritoneal, sinovial. În lichidul
cefalorahidian ajunge doar cantitate mică, dar această crește în cazul meningelui inflamat. 80%
din cantitatea administrată se elimină netransformată pe cale renală în principal prin filtrare
glomerulară. Netilmicina traversează placenta și afectează fătul. De asemenea trece în laptele
matern.
Indicații terapeutice: principala sa utilizare este în oftalmologie, aplicat local în sacul
conjunctival, sub formă de picături, pentru infecțiile oculare. Se utilizează rar pentru efectul
sistemic în cazul infecțiilor nosocomiale severe cu germeni gram negativi, dar și la bolnavii
imunocompromiși. Se mai folosește și în septicemie, bacteriemie, infecții grave renale, genitale
și ale tractului respirator, infecții osteo-articulare, arsuri și plăgi infectate cu germeni sensibili.
Contraindicații: sarcină, alaptare, afecțiuni ale urechii interne sau medii, miastenia
gravis.
Efecte adverse: Netilmicina este nefrotoxică, dar efectele sunt adesea reversibile la
oprirea tratamentului. Reacțiile adverse cohleare și vestibulare apar mai ales la pacienții tratați
cu doze mari administrate sistemic sau la cei cu funcția renală compromisă. În timpul
tratamentului se monitorizează funcția renală și se efectuează consult ORL.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Netilmicina acționează sinergic cu Penicilina G împotriva Streptococcus faecalis;
- Netilmicina și Carbenicilina sau Ticarcilina au efect sinergic față de Pseudomonas
aeruginosa;
- Netilmicina nu se administrează împreună cu alte medicamente ototoxice sau
nefrotoxice deoarece își sumează toxicitatea.
 3.2 CHINOLONE
Chinolonele au fost introduse în terapeutică în principal pentru tratamentul infecțiilor
urinare, primul reprezentant fiind acidul nalidixic, utilizat încă în prezent. Ulterior au fost
sintetizate şi alte chinolone atât pentru infecțiile urinare cât și pentru cele sistemice.
Chinolonele se clasifică în:
 Chinolone folosite exclusiv în infecțiile urinare - Acidul nalidixic;
 Fluorochinolone antibacteriene – împărțite în funcție de numărul de atomi de fluor din
moleculă în:
 monofluorochinolone: Norfloxacina, Enoxacina, Ofloxacina, Levofloxacina,
Pefloxacina, Ciprofloxacina;
 difluorochinolone: Lomefloxacina;
 trifluorochinolone: Fleroxacina, Temofloxacina, Tosufloxacina.
O altă clasificare a chinolonelor este făcută pe baza generațiilor dependent de spectrul
antibacterian și/sau mecanismul de acțiune asupra microorganismelor:
- chinolone de generația I: Acid nalidixic, Norfloxacin. Medicamentele din acestă clasă
sunt folosite exclusiv pentru tratamentul infecțiilor urinare și au o susceptibilitate mare de a
dezvolta rezistență bacteriană;
- chinolonele de generația a II-a: Ciprofloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin. Aceste
medicamente au o eficiență crescută împotriva bacteriilor gram-negative comparativ cu cele
din generatia I;
- chinolonele de generația a III-a: Moxifloxacin, Levofloxacin. Spectrul antibacterian
se extinde la această clasă și împotriva bacteriilor gram-pozitive, mai ales asupra
pneumococilor, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa
dar și unii anaerobi.

Acidul Nalidixic
Farmacodinamică: este o substanță activă împotriva bacililor gram-negativi, în special
asupra enterobacteriaceelor. Pseudomonas aeruginosa și cocii gram pozitivi sunt rezistenți la
Acidul nalidixic.
Mecanism de acțiune: acținunea este bactericidă prin inhibarea ADN-girazei
bacteriene sau topoizomerazei II, enzima ce asigură suprarăsucirea ADN-ului bacterian ușurând
astfel împachetarea cromozomului bacterian și a plasmidelor în spațiul restrâns al celulei.
Inhibarea ADN girazei are ca și consecință imposibilitatea de supraspiralare a ADN-ului cu
împiedicarea formării corespunzătoare a cromozomilor și plasmidelor, determinând în final
oprirea diviziunii celulare și moartea bacteriei.
Farmacocinetică: acidul nalidixic se absoarbe bine din tractul digestiv după
administrare orală. Este metabolizat hepatic prin glucuronoconjugare rezultând compuși
inactivi față de bacterii sau prin formarea acidului hidroxinalidixic cu eficacitate crescută față
de microorganisme. Concentrațiile realizate în țesuturi sunt scăzute cu excepția rinichiului unde
nivelul de substanță activă este superior celui plasmatic. Eliminarea este renală, indiferent de
formă rezultată în urma metabolismului hepatic.
 Indicații terapeutice: este încă folosit în prezent în infecţiile urinare joase (cistite,
uretrite) cu bacili gram negativ sensibili, pe cale orală, din 6 în 6 ore. Se preferă acest
medicament în cazul infecțiilor urinare necomplicate produse de enterobacteriacee. Se mai
utilizează și pentru tratamentul bolii diareice produsă de germeni sensibili.
Contraindicații: sarcina, alăptarea, persoane cu deficit de glucozo-6-fosfat-
dehidrogenază, insuficiență hepatică, copii mai mici de 14 ani.
Efecte adverse: tulburări digestive, reacții alergice și mai rar tulburări neurologice
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se asociază cu Cloramfenicolul, Nitrofurantoina și tetraciclinele datorită
antagonizării efectului antibacterian;
- Acidul nalidixic determină creșterea concentrației anticoagulantelor cumarinice prin
deplasarea lor de pe proteinele plasmatice cu creșterea riscului de hemoragie.

Norfloxacina
Farmacodinamică: este o fluoropiperazinil chinolonă cu un spectru de acțiune mai larg
decât Acidul nalidixic. Activitatea sa cuprinde în plus și unii stafilococi, enterococi și
pseudomonas, dar este utilizat doar în cazul infecțiilor urinare.
Mecanism de acțiune: Norfloxacinul este un medicament bactericid datorită blocării
replicării ADN-ului bacterian. Această acțiune se datorează inhibării ADN-girazei și în mai
mică măsură a topoizomerazei IV, enzima necesară pentru replicarea, transcripția, repararea și
recombinarea ADN-ului bacterian. Atomul de fluor îi crește potența împotriva
microorganismelor gram-negative, iar nucleul piperazinic este responsabil de activitatea anti-
pseudomonas.
Farmacocinetică: are o absorbție bună după administrarea orală. Se leagă de proteinele
plasmatice în proporție de 10-15%. Se metabolizează hepatic și se elimină biliar și renal prin
filtrare glomerulară și secreție tubulară. Are un timp de înjumătățire de 3-4 ore.
Indicații terapeutice: este utilizat în infecțiile urinare și prostatice produse de E. Coli,
Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus. Mai poate fi o alternativă
terapeutică în cazul gonoreei acute necomplicate.
Contraindicații: nu se administrează la pacienții cu convulsii, în timpul sarcinii și la
copii.
Efecte adverse: medicamentul provoacă destul de des manifestări digestive sub formă
de greață, vărsături, colici abdominale și mai rar tulburări neurologice.

Ciprofloxacinul
Farmacodinamică: Ciprofloxacinul este un antibiotic cu spectru larg fiind activ
împotriva a numeroase bacterii gram negative (E. Coli, Salmonella, Shigella, Pseudomanas
aeruginosa, Gonococ) și gram pozitive (Staphylococcus sp, dar numai în doze mari, Bacillus
anthracis).
Mecanism de acțiune: Ciprofloxacinul are o afinitate mai mare față de topoizomeraza
II (ADN giraza) și topoizomeraza IV inhibând replicarea, suprahelicarea, transcripția și
recombinarea ADN-ului bacterian. Afinitatea este de 100 de ori mai mare față de enzimele cu
origine bacteriană decât față de cele umane. În plus, determină și rupturi ale structurii ADN
dublu catenare.
Farmacocinetică: absorbția după administrarea orală este bună și este mai rapidă dacă
medicamentul se administrează pe stomacul gol. Asocierea cu produsele lactate și cu sucurile
de fructe scade absorbția Ciprofloxacinului. Se leagă în proporție mică de proteinele plasmatice
și circulă în sânge sub formă neionizată. Are o distribuție largă și realizează concentrații mari
în rinichi, prostată, plămân, creier și lichidul cefalorahidian. Traversează placenta, iar în
perioada de alăptare trece în laptele matern. Este metabolizată hepatic în metaboliți activi. Se
elimină în principal renal prin filtrare glomerulară și secreție tubulară, în cea mai mare parte
nemodificată, iar în cantități mici și prin materiile fecale.
Indicații terapeutice: Ciprofloxacinul este indicat în: infecții ale tractului respirator
superior și inferior, otita medie cronică purulentă, infecții ale tractului genito-urinar
(pielonefrite, cistite, prostatite, uretrite gonococice, cervicite, orhiepididimita, boli inflamatorii
pelvine), infecții ale tractului gastro-intestinal (diareea călătorilor, diaree determinate de
Shigella, febra tifoidă, infecții intraabdominale cu bacterii gram negative sensibile), infecții ale
pielii și țesuturilor moi, infecții osteo-articulare.
Contraindicații: copii mai mici de 5 ani, leziuni ale SNC, epilepsia, sarcina și alăptarea.
Efecte adverse: medicamentul poate da rareori efecte adverse digestive (greață,
vărsături, dureri abdominale), neurologice (cefalee, amețeli, agitație, rar depresie, halucinații,
insomnie, hipertensiune intracraniană), cutanate (erupții, prurit), musculo-scheletice (dureri și
tumefacții articulare, tendinițe, leziuni ale cartilagiilor, afectarea cartilagiilor de creștere). Se
asociază frecvent cu ruptura de tendon achilean.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Probencidul interferă cu secreția tubulară a Ciprofloxacinului având ca și consecință
creșterea concentrației plasmatice a Ciprofloxacinului;
- Teofilina administrată concomitent cu Ciprofloxacinul determină creșterea
concentrației plasmatice a Teofilinei;
- secreția tubulară a Metotrexatului este influențată de Ciprofloxacin cu creșterea
concentrației plasmatice a Metotrexatului și apariția reacțiilor toxice asociate;
- efectul anticoagulant al Warfarinei este amplificat de Ciprofloxacin cu riscul apariției
accidentelor hemoragice.

Levofloxacin
Farmacodinamică: sunt sensibili stafilococii și streptococcii, Clostridium perfringens,
Peptostreptococcus, Haemophilus influenzae, Chlamidii, Mycoplasme, Klebsiella. Nu este
eficient în infecțiile produse de Staphylococcus aureus meticilino-rezistent, bacteroides,
clostridium difficile.
Mecanism de acțiune: este comun cu cel al tuturor fluorochinolonelor, acționând la
nivelul topoizomerazei IV și a complexului ADN-ADN giraza.
Farmacocinetică: absorbția sa este completă după administrare orală și nu este
influențată de prezența alimentelor. Asigură concentrații eficace la nivelul țesutului pulmonar,
prostată, rinichiului și căilor urinare, dar pătrunde puțin în LCR. Se metabolizează în proporție
mică; excreția se realizează în mare parte pe cale renală. În cazul insuficienței renale este
necesară ajustarea dozelor. Absorbția sistemică este neglijabilă după administrarea în sacul
conjunctival.
Indicații terapeutice: se utilizează în infecții moderate și severe cum ar fi: pneumonia
comunitară, pusee acute bacteriene ale bronșitelor cronice, sinuzite acute severe, pielonefrite
sau alte infecții complicate ale tractului urinar, prostatite cronice, infecții ale tegumentului și
ale țesuturilor moi, infecții oculare (aplicații în sacul conjunctival).
Contraindicații: sarcina, alăptarea, copii și adolescenți sub 18 ani, afecțiuni ale
tendoanelor, epilepsie.
Efecte adverse:
- reacții psihotice, comportament suicidal, neuropatie periferică, insomnie, vertij,
nervozitate;
- prelungirea intervalului QT;
- infecții fungice;
- leucopenie, eozinofilie;
- flebită în cazul în care administraerea se face sub formă de soluție perfuzabilă;
- greață, vărsături, creșteri tranzitorii ale transaminazelor, fosfatazei alcaline, gama-GT,
bilirubinei;
- afecțiuni ale tendoanelor, în special al tendonului lui Achile până la rupturi de
tendoane, tendinite;
- erupții cutanate, prurit;
- în cazul administrării în sacul conjuntival poate apare o senzație de arsură, filamente
de mucus și scăderea acuității vizuale.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Levofloxacina prelungește excesiv timpul de protrombină și INR-ul dacă se
administrează concomitent cu anticoagulante orale, cu risc crescut de hemoragie;
- nu se administrează concomitent cu alte medicamente ce prelungesc intervalul QT.

Moxifloxacin
Farmacodinamică: sunt sensibili streptococcii, peptostreptococcus, Haemophilus
influenzae, chlamidii, mycoplasme, enterobacteriacee. Neisseria gonorrhoeae și Pseudomonas
aeruginosa sunt rezistenți.
Mecanism de acțiune: identic cu cel al Levofloxacinului.
Farmacocinetică: absorbția după administrarea orală este rapidă și completă, dar este
inhibată de prezența cationilor bivalenți și trivalenți din alimente sau din compoziția unor
medicamente. Realizează concentrații mari la nivelul mucoasei bronșice, macrofagelor
alveolare, sinusurilor nazale și paranazale, îndeosebi sinusul maxilar și cel etmoidal, polipilor
nazali, lichidului interstițial și tractului genital feminin. Se metabolizează prin
glucuronoconjugare și sulfoconjugare rezultând metaboliți microbiologic inactivi. Se elimină
pe cale renală și prin materiile fecale.
Indicații terapeutice: se administrează în: pneumonie comunitară rezistentă la alte
antibiotice, infecții ale pielii și ale țesuturilor moi, inclusiv infecții ale piciorului diabetic,
sinuzită acută bacteriană, bronșită cronică în puseu acut sever, infecții ale tractului genital
feminin. Se administrează local sub formă de picături oftalmice în conjunctivită bacteriană
purulentă.
Contraindicații: sarcina, alăptarea, copii și adolescenți sub 18 ani, afecțiuni ale
tendoanelor, prelungirea intervalului QT sau orice aritmie simptomatică sau în antecedente,
bradicardie, insuficiență cardiacă cu reducerea fracției de ejecție a ventriculului stâng, tulburări
electrolitice, îndeosebi hipokaliemia, insuficiența hepatică sau valori crescute ale
transaminazelor de 5 ori mai mari decât valorile normale.
Efecte adverse:
- reacții cutanate, inclusiv sindromul Stevens-Johnson sau necroliza epidermică toxică;
- convulsii, neuropatie periferică, cefalee, amețeli, tulburări de gust, tremor, vertij,
tulburări vizuale determinate de afectarea neurologică și manifestate prin vedere încețoșată și
diplopie. În cazul administrării în sacul conjunctival apare frecvent durere oculară, iritație,
uscăciunea ochiului, discomfort ocular, edem al pleoapelor;
- reacții psihice cum ar fi depresia, manifestări psihotice, comportament suicidar, de
autovătămare, anxietate, agitație psihomotorie, insomnie;
- colită pseudomembranoasă cu Clostridium difficile, infecții fungice;
- inflamații ale tendoanelor însoțite frecvent de ruptura de tendon uneori chiar după 48
de ore de la începutul tratamentului;
- prelungirea intervalului QT în special la pacienții cu hipokaliemie;
- deshidratare cu risc crescut de agravare a insuficienței renale; în timpul tratamentului
cu Moxifloxacină este obligatorie o hidratare corespunzătoare;
- anemie, neutropenie, trombocitopenie, eozinofilie, prelungirea timpului de
protrombină și a INR;
- greață, vărsături, diaree;
- creștrea transaminazelor serice, a LDH, bilirubinei, fosfatazei alcaline;
- insuficiență hepatică.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se administrează Moxifloxacinul împreună cu medicamentele aritmogene și cu cele
care prelungesc intervalul QT;
- se evită administrarea Moxifloxacinului dacă pacientul primește anticoagulante orale
deoarece există un risc crescut de hemoragie.

3.3 DERIVAȚI DE NITROIMIDAZOL

Au fost introduşi inițial în practica medicală ca medicaţie antiparazitară și sunt descriși
pe larg în capitolul destinat medicamentelor antiparazitare. Efectul bactericid al
Metronidazolului va fi descris mai jos, celălalt 5-nitroimidazol, Tinidazolul, având caracteristici
antibacteriene asemănătoare Metronidazolului.

Metronidazolul
Farmacodinamică: Metronidazolul este principalul compus al acestor derivaţi cu
acţiune antibacteriană asupra bacteriilor anaerobe cum ar fi Clorstridium perfringens,
Clostridium difficile, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragillis, Fusobacterium. Dintre
bacteriile aerobe este sensibil Helicobacter pylori. Are și acțiune antiparazitară asupra
protozoarelor Trichomonas, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica.
Mecanism de acțiune: Metronidazolul este activat intracelular utilizând un mecanism
propriu al microorganismelor sensibile și constă într-o reducere enzimatică a grupării nitro. În
urma acestei reacții, gruparea nitro va altera proteinele transportoare de electroni ale
microorganismelor denumite ferodoxine. Anionul nitro, fiind foarte reactiv va determina la
rândul său leziuni ireversibile la nivelul ADN bacterian. Acumularea produșilor nefuncționali
precum și perturbarea transportului de electroni al microorganismelor are ca și consecință
moartea acestora.
Farmacocinetică: e descrisă în capitolul destinat medicamentelor antiparazitare.
Indicații terapeutice: Metronidazolul este cel mai folosit produs al acestei clase. Se
poate administra în asociere cu antibioticele betalactamine în cazul infecțiilor mixte cu germeni
aerobi și anaerobi. Se utilizează pentru profilaxia şi tratamentul infecţiilor cu anaerobi, vaginita
cu Gardnerella, colita pseudomembranoasă cu Clostridium difficile, infecţii în chirurgia
colorectală, gineco-obstetricală. Intră în tripla terapie administrată împotriva infecției cu
Helicobacter pylori.
Contraindicațiile și efectele adverse sunt descrise la medicația antiparazitară.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- asocierea cu Clotrimazolul în unele preparate în raport de masa Metronidazol:
clotrimazol 5:1 este folosit pentru tratarea infecțiilor din sfera genitală. Această asociere are
efecte aditive, lărgind spectrul antimicrobian și antimicotic precum și întârzierea apariției
rezistenței.

3.4 POLIPEPTIDE CICLICE

Se mai numesc Polimixine, și au o structură polipetidică ciclică cu caracter lipofil. Sunt
antibiotice bactericide cu spectru limitat pe bacterii Gram negative, dar au o toxicitate sistemică
mare și din acest motiv utilizarea lor pe cale generală este limitată. Acţionează la nivelul
membranei citoplasmatice a acestor germeni. Antibioticele care fac parte din acestă grupă sunt
Polimixina B și Colistina.

Polimixina B
Farmacodinamică: este o substanță produsă de bacteria Bacillus polymyxa și are un
spectru antibacterian ce cuprinde E. Coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter, Salmonella,
Pasteurella, Bordetella și Pseudomonas aeruginosa. Proteus mirabilis și Serratia sunt mai
puțin sensibili, dar eficacitatea polimixinei B împotriva lor crește în cazul asocierilor cu alte
antibiotice cum ar fi: Neomicina, Tetraciclina, Cloramfenicol și în special cu combinația
Trimietoprim-Sulfamethoxazol.
Mecanism de acțiune: molecula are în compoziție o parte hidrofilă alcătuită din lanțul
peptidic ciclic și una hidrofobă reprezentată de un acid gras. Produce alterarea permeabilității
membranei externe microbiene prin legarea antibioticului în zona încărcată negativ a stratului
lipopolizaharidic ce prezintă o atracție de natură electrostatică pentru regiunile încărcate
pozitiv, încărcare datorată grupărilor amino aparținând structurii peptidice. Această interacțiune
produce destabilizarea membranei. Porțiunea de acid gras are capacitatea de a dizolva regiunea
hidrofobă a membranei citoplasmatice determinând pierderea integrității ei structurale și
scurgerea în mediul extern a componentelor intracitoplasmatice. De asemenea, polimixina B
poate inactiva cu endotoxina bacteriană. Toxicitatea sa crescută se datorează faptului că are
efect nespecific față de orice membrană celulară.
Farmacocinetică: dacă se administrează oral nu se absoarbe decât în cantiate foarte
mică realizând concentrații ineficiente terapeutic. Nu se absoarbe în circulația sistemică atunci
când este aplicată local pe mucoase. Dacă se administrează intramuscular, realizează
concentrații crescute la nivelul membranelor celulare cu tendința de acumulare. Nu pătrunde în
lichidul cefalorahidian și în creier decât în concentrații mici ineficiente terapeutic. Se elimină
lent prin urină.
Interacțiuni terapeutice: este utilizată în preparatele cu aplicație locală pentru
infecțiile oculare și ale urechii externe în special a celor cu Pseudomonas aeruginosa. Pentru
aplicarea topică se folosește în combinații cu neomicina, dexametazona sau trimetoprimul.
Injectarea intrarahidiană poate fi utilă în cazuri excepționale de meningită cu Pseudomonas
aeruginosa, Haemophilus influenzae sau E. Coli.
Contraindicații: sarcină, afecțiuni renale, mistenia gravis, afecțiuni ale sistemului
nervos central.
Efecte adverse: sunt multiple și severe și din acest motiv administrarea pe cale generală
nu se mai utilizează. Medicamentul este nefrotoxic cu apariția necrozei tubulare acute,
proteinuriei, cilindruriei și hematuriei. Are de asemenea o neurotoxicitate mare, dar și o acțiune
asupra musculaturii striate mergând până la paralizia acestei musculaturi cu oprirea respirației
datorat blocării plăcii terminale motorii. Are acțiune iritantă locală, iar folosirea prelungită
determină apariția mutantelor rezistente și suprainfecții micotice.
Interacțiuni cu alte medicamente: nu se asociază cu medicamentele curarizante
datorită riscului de apnee și stop respirator.

Colistina
Farmacodinamică: are structură asemănătoare cu cea a Polimixinei B, D-leucina fiind
înlocuită cu D-fenilalanina. Acțiunea sa se limitează la germenii gram-negativi având un
spectru asemănător cu polimixina B, dar cu o toxicitate mai redusă. Are efect bactericid
acționând după un mecanism asemănător cu cel al detergenților cationici.
Mecanism de acțiune: Colistina penetrează și distruge membrana celulară bacteriană.
Medicamentul este un compus policationic care are în structura sa o componentă hidrofilă și
una hidrofobă ce permite interacțiunea cu membrana citoplasmatică bacteriană modificându-i
permeabilitatea. Colistina pătrunde apoi în celulă și determină precipitarea componentelor
citoplasmatice inclusiv a ribozomilor.
Farmacocinetică: dacă se administrează oral sub formă de Colistin sulfat nu se absoarbe
decât foarte puțin, exercitându-și un efect antibacterian local la nivelul intestinului. Nu se
absoarbe prin mucoase și nu realizează concentrații eficace în lichidul cefalorahidian și în creier.
Administrat injectabil sub formă de metansulfonat de sodiu, se acumulează în membrane și
țesuturi. Eliminarea se face renal unde realizează concentrații mari eficiente terapeutic.
Indicații terapeutice: se preferă administrarea topică sub formă de instilații auriculare,
oftalmice, spălături vezicale, aplicații pe tegumente. Este util în tratamentul otitelor externe,
infecțiilor oculare și cutanate în special în cele ce Pseudomonas aeruginosa. De obicei se
găsește în combinații cu alte antibiotice (Cloramfenicol, Tetraciclina) ca și unguente sau soluții
oftalmice. În cazul administrării orale se folosește în infecții digestive cu germeni sensibili și
în cazul pregătirii intervențiilor chirurgicale pe intestin. Calea injectabilă este aleasă numai în
cazul infecțiilor severe când tratamentul cu alte antibiotice este ineficient. Acestea sunt
septicemiile, endocarditele, infecțiile urinare, îndeosebi cele produse de Pseudomonas
aeruginosa.
Contraindicații: miastenis gravis, insuficiența renală.
Efecte adverse: nefrotoxicitate, neurotoxicitate, insuficiența respiratorie prin bloc
neuromuscular, acțiune iritantă locală.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- antibioticele aminoglicozidice cresc nefrotoxicitatea Colistinei;
- asocierea cu Trimetoprim/Sulfametoxazol este eficientă terapeutic.
3.5 NITROFURANII
Nitrofuranii reprezintă o clasă de chimioterapice bactericide cu spectru larg de acțiune.
Au utilizare redusă și limitată, sunt greu tolerați.
Clasificare:
 Nitrofurani cu acţiune intestinală: Furazolidon
 Nitrofurani cu acţiune urinară: Nitrofurantoina

Furazolidon
Farmacodinamică: Furazolidonul este un antidiareic, antiinflamator și antiseptic
intestinal activ împotriva colibacililor patogeni, Vibrio cholerae, Enterobacter aerogenes,
Proteus, shigelle, stafilococi, salmonele, dar și Entamoeba și Giardia Lamblia.
Mecanism de acțiune: inhibă nespecific unele sisteme enzimatice bacteriene. Interferă
cu replicarea ADN și sinteza proteică bacteriană. Este un inhibitor de monoaminoxidază,
împiedicând inactivarea tiraminei la nivel hepatic și gastrointestinal. Tiramina ajunsă în sânge
eliberează norepinefrina din terminațiile nervoase simpatice determinând creșterea bruscă a
tensiunii arteriale.
Farmacocinetică: se administrează doar pe cale orală. Nu se absoarbe decât în proporție
mică de la nivelul intestinului realizând concentrații locale eficace terapeutic. Cantitatea
absorbită se metabolizează hepatic rapid prin nitro-reducere. Cea mai mare parte se elimină prin
fecale și doar un mic procent prin urină.
Indicații terapeutice: se administrează în toxiinfecții alimentare, în special cele
provocate de Salmonella, dizenterii bacilare și amoebiene, lambliază, holeră, enterite
infecțioase ale copilului mic.
Contraindicații: sarcină, deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, feocromocitom,
copii mai mici de 2 luni. Este contraindicat consumul băuturilor alcoolice pe toată durata
tratamentului.
Efecte adverse: manifestări digestive, eruptii cutanate tranzitorii, febră, artralgii,
colorarea urinei în galben închis. Rar poate să apară anemie hemolitică, leucopenie,
agranulocitoză.
 Interacțiuni cu alte medicamente: nu se asociază cu inhibitori de monoaminoxidază,
simpaticomimetice cu acțiune directă sau indirectă, sedative, antidepresive triciclice,
tranchilizante și neuroleptice.

Nitrofurantoina
Farmacodinamică: este un derivat sintetic al Nitrofuranului. Are proprietăți
antibacteriene față de majoritatea germenilor incriminați ca agenți patogeni în infecțiile urinare.
E. Coli este foarte sensibil, Klebsiella și Enterobacter sunt de asemenea sensibile, Proteus
mirabilis este mai puțin afectat de medicament, iar Pseudomonas aeruginosa este rezistent. De
asemenea sunt sensibili și Streptococcus faecalis, Staphylococcus saprophiticus și
Staphylococcus epidermidis.
Mecanism de acțiune: Nitrofurantoina, sub acţiunea unei enzime reducătoare,
nitrofuran reductază (o flavoproteina bacteriană) se transformă într-un produs intermediar
foarte activ care lezează ribozomii și ADN-ul bacterian. Sub această formă Nitrofurantoina
devine o substanţă cu acţiune bacteriostatică sau bactericidă asupra bacteriilor Gram pozitive şi
Gram negative.
Farmacocinetică: absorbţia digestivă este favorizată de prezența alimentelor. Se
metabolizează în proporție de 60-70%, restul se elimină nemodificată pe cale urinară. La nivel
renal atinge concentrații eficace împotriva germenilor sensibili, în medulară atingând nivele
superioare celor plasmatice. Are un timp de înjumătățire scurt de aproximativ o oră.
Alcalinizarea urinei grăbește eliminarea Nitrofurantoinei și reduce efectul antibacterian.
Indicații terapeutice: este indicată în infecţii urinare acute necomplicate cu germeni
sensibili, cum ar fi cistitele. Se pot utiliza timp îndelungat și pentru combaterea bacteriuriei
vezicale în caz de pielonefrită, dar și pentru profilaxia infecțiilor urinare recurente.
Contraindicații: insuficiență renală, deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, sarcina,
alăptarea, copii sub 1 an.
Efecte adverse: greaţă, vomă, diaree, hipersensibilizare, polinevrită, parestezii, anemie
megaloblastică în tratamente îndelungate, colorarea urinei în galben-brun. Se evită consumul
băuturilor alcoolice pe toată durata tratamentului.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se asociază cu Acidul nalidixic deoarece se antagonizează reciproc;
- nu se asociază cu medicamentele antiacide; dacă această asociere este necesară, se va
lăsa un interval de două ore de la administrarea Nitrofurantoinei.

4. ANTIBIOTICE BACTERIOSTATICE

4.1 MACROLIDE
Macrolidele sunt o clasă de antibiotice produsă inițial de streptomicete. Ele sunt lactone
naturale având în structura lor un inel lactonic de dimensiuni variabile, conținând între 14 și 20
atomi de carbon. În funcție de apariția cronologică, macrolidele se clasifică în:
 Macrolide de generația întâi:
 - Eritromicina
- Spiramicina
 Macrolide de generația a doua:
- Claritromicina
- Azitromicina
 Ketolide:
- Telitromicina
Majoriatea macrolidelor de primă generație sunt substanțe naturale, reprezentantul lor
fiind Eritromicina. Pornind de la eritromicină, au putut fi obținuți derivați de semisinteză luând
astfel naștere macrolidele de a doua generație. Claritromicina a fost sintetizată prin modificări
chimice ale substituenților inelului lactonic. Azitromicina a rezultat în urma modificărilor
agliconului. Ketolidele, cea mai nouă grupă de macrolide, au luat naștere prin modificări
structurale ale părții glucidice.
Toate macrolidele de generația a II-a posedă un efect postantibiotic de 72 de ore,
asigurând o prelungire a activității lor antimicrobiene și după încetarea administrării.
Spiramicina rămâne medicația de elecție în infecțiile produse de Toxoplasma gondi și
Cryptosporidium.

Eritromicina
Farmacodinamică. Eritromicina are efect bacteriostatic sau bactericid dependent de
microorganism și concentrația antibioticului asupra majorității cocilor gram pozitivi, în special
pneumococul și streptococul piogen. Stafilococii sunt mai puțin sensibili, iar stafilococii de
spital sunt rezistenți; stafilococii meticilino-rezistenți sunt rezistenți și la Eritromicină și
celelalte macrolide. Medicamentul este eficient și împotriva bacililor gram pozitivi, ca de
exemplu bacilul difteric, clostridii, listerii. Alte microorganisme sensibile la eritromicină sunt:
Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Treponema palidum, Legionella pneumophila,
Chlamidia trachomatis, Campylobacter jejuni. Eritromicina este activă și împotriva germenilor
intracelulari realizând concentrații crescute în macrofage și neutrofile polimorfonucleare.
Trecerea sa prin membrana celulară este potențată de un pH alcalin.
Mecanism de acțiune: Eritromicina inhibă sinteza proteinelor bacteriene prin legarea
de subunitatea 50S ribozomală, la domeniul V al subunității 23S a ARNr. Legarea este
reversibilă și se realizează prin mecanism competitiv pentru același loc fiind implicate
Eritromicina, Cloramfenicolul și Clindamicina. Din cauza locului comun de legare a celor trei
antibiotice, acestea nu se asociază niciodată deoarece se vor comporta ca și antagoniști
competitivi. Interacțiunea de la nivel ribozomal inhibă sinteza proteică dependentă de ARN
prin blocarea reacțiilor de translocare și transpeptidare având loc disocierea peptidil-ARNt de
ribozom în timpul fazei de elongare. Rezistența la antibiotic este mediată plasmidic și se
datorează metilării regiunii de legare de pe subunitatea 23S a ARNr. Alte mecanisme de
rezistență mediate tot plasmidic constau în scăderea permeabilității membranei celualre pentru
antibiotic, dar și sinteza de către germenii patogeni a unei esteraze cu efect inhibitor asupra
eritromicinei.
Farmacocinetică: Eritromicina este instabilă în mediul acid din stomac și din acest
motiv se administrează oral sub formă de preparate enterosolubile. Absorbția după
administrarea orală este bună, dar scade în prezența alimentelor. Se fixează pe proteinele
plasmatice în proporție mare de aproximativ 85%. Se distribuie bine în ţesuturi şi
compartimentele lichidiene, cu excepţia lichidului cefalorahidian. Trece prin placentă și în
laptele matern. Se concentrează în ficat și se elimină prin bilă. Are un timp de înjumătățire de
aproximativ 6 ore, ceea ce ne obligă la administrări repetate din 6 în 6 ore ceea ce poate conduce
la o complianţă scăzută. Eliminarea urinară este redusă, realizând totuşi nivel eficient terapeutic
în infecţiile urinare cu germeni sensibili.
Indicații terapeutice: Eritromicina rămâne și în prezent medicația de primă alegere în
pneumonia produsă de Mycoplasma pneumoniae. De asemenea, este antibioticul de înlocuire
la bolnavii alergici la penicilină. Alte indicații terapeutice sunt: anginele streptococice
(Eritromicina este alternativă pentru pacienţii sensibili la benzilpenicilină), pneumonia
interstiţială cu Mycoplasme, Legionella, Chlamidii (în asociere cu Fluorochinolone), profilaxia
reumatismului articular acut, sifilis, erizipel, infecții ale aparatului genital produse de chlamidii
(cervicite, uretrite). Poate fi utilizată ca și aplicație topică în tratamentul acneei.
Contraindicații: insuficiență hepatică, insuficiență renală.
Efecte adverse: au o severitate redusă, și se manifestă în principal sub formă de
tulburări gastro-intestinale (greţuri, vomă, epigastralgii), apărute ca urmare a stazei gastrice.
Apariția stazei este pusă pe seama efectului inhibitor al Eritromicinei asupra motilinei. Inhibiția
se realizează prin legarea Eritromicinei de receptorul motilinei, motilina fiind un hormon
gastro-intestinal ce stimulează motilitatea intestinală. În cazul administrării de doze mari poate
apărea hipoacuzia tranzitorie.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Eritromicina determină creșterea concentrației plasmatice a Teofilinei, Cafeinei,
anticoagulantelor orale, Carbamazepinei, Valproatului, Ciclosporinei deoarece inhibă
citocromul P450;
- nu se administrează Eritromicina împreună cu medicamente vasoconstrictoare
deoarece poate crește riscul apariției ischemiilor;
- nu se amestecă Eritromicina în același flacon de soluție perfuzabilă cu vitamine, în
special cu vitamina C și cele din complexul B, Cefalotina, Tetraciclina, Cloramfenicolul,
Colistinul, Heparina și Fenitoina deoarece prezintă incompatibilități.

Claritromicina
Farmacodinamică: are efect bactericid asupra Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Legionella, Chlamidia pneumoniae, Toxoplasma
gondi. Eficacitatea sa este crescută la pH alcalin.
Mecanism de acțiune: ca și celelalte macrolide, Claritromicina traversează peretele
celular bacterian, ajunge în citoplasmă unde se leagă reversibil de subunitatea 50S ribozomală
blocând sinteza proteică. Claritromicina are și un efect inhibitor asupra citocromului P450
interferând cu metabolizarea hepatică a unor medicamente și crescând concentrația lor
plasmatică.
Farmacocinetică: administrată oral, Claritromicina este stabilă în mediu acid și are o
absorbție bună intestinală, absorbție ce poate fi crescută prin administrarea medicametului între
mese. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție mare și asigură o concentrație bună în
țesuturi. Trece în laptele matern și de la mamă la făt. Este metabolizată hepatic, unul dintre
metaboliți fiind activ împotriva Haemophilus influenzae. Se elimină urinar, parțial sub formă
neschimbată.
Indicații terapeutice: faringite, sinuzite, exacerbarea acută a bronșitei cronice,
pneumonii în special cele provocate de mycoplasme, infecții cutanate, dar numai după
efectuarea culturii și a antibiogramei, infecțiile gastrice cu Helicobacter pylori (în asociere cu
Amoxicilina), toxoplasmoză (în asociere cu Pirimetamina). Este utilă și în infecțiile produse de
Toxoplasma gondi.
Contraindicații: hipopotasemie, interval QT prelungit, aritmii ventriculare,
insuficiență hepatică, sarcină și perioada de alăptare.
Efecte adverse: mai frecvent se întâlnesc tulburări gastro-intestinale, cefalee, erupții
cutanate. Rar poate produce hepatita colestatică și creșterea nivelului transaminazelor serice.
Poate determina psihoză acută și fenomene maniacale.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- în asociere cu Amoxicilina este tratamentul de elecție în infecțiile gastro-duodenale
produse de Helicobacter pylori.
- nu se asociază cu statinele (inhibitori de HMG-CoA reductază) datorită creșterii
concentrației statinelor și a riscului de rabdomioliză.
- Claritromicina crește concentrația hipoglicemiantelor orale cu risc de hipoglicemie;
- Claritromicina crește concentrația anticoagulantelor orale cu creșterea INR, a timpului
de protrombină și cu apariția riscului hemoragiilor;
- Claritromicina determină creșterea concentrației Cisapridei cu prelungirea intervalului
QT și apariția aritmiilor cum ar fi tahicardia ventriculară, fibrilația ventriculară și torsada
vârfurilor;
- asocierea Claritromicinei cu antimicotice cum ar fi Fluconazolul, Itraconazolul și
Ketoconazolul crește riscul de toxicitate cardiacă (prelungirea intervalului QT, torsada
vârfurilor, stop cardiac);
- este contraindicată asocierea Claritromicinei cu Ergotamina și Dihidroergotamina
deoarece produce vasospasm, ischemii ale extremităților și la nivelul sistemului nervos;
- Claritromicina scade concentrația Zidovudinei prin scăderea absorbției Zidovudinei la
administrarea orală concomitentă.

Azitromicina
Farmacodinamică: este mai activă decât Eritromicina împotriva bacteriilor gram-
negative aerobe și anaerobe cum ar fi Haemophilus influenzae, Moraxella, Legionella,
Neisseria, Bordetella, Mycoplasma, Chlamydia, Propionilbacterium, Clostridium perfringens,
Bacteroides, Toxoplasma gondi. În concentrații mari sunt sensibile și Salmonella, Shigella,
colibacilii și Yersinia. Are sensibilitate mai scăzută decât Eritromicina asupra streptococilor,
stafilococilor și pneumococilor.
Mecanism de acțiune: Azitromicina atinge concentrații intracelulare superioare
Eritromicinei, având o eficacitate și o durată de acțiune superioară. Se leagă de subunitatea 50S
ribozomala a complexului ribozomal 70S inhibând sinteza ARN dependentă a proteinelor
bacteriene.
 Farmacocinetică: absorbția după administrarea orală este bună și neinfluențată de
prezența alimentelor. Se distribuie mai bine în țesuturi decât în plasmă în special în țesuturile
infectate cum ar fi plămânul, amigdalele, prostata, stomacul, organele genitale feminine, dar și
în spută. Se concentrează în macrofage și neutrofile polimorfonucleare având o eficiență
crescută împotriva Chlamidiei trachomatis. Timpul de înjumătățire este foarte lung de
aproximativ 60 de ore, ceea ce îi permite administrarea într-o singură doză/zi. Se leagă în
proporție scăzută de proteinele plasmatice, dependent de doză. Se metabolizeaza hepatic în
cantitate foarte mică, restul eliminandu-se nemodificată prin bilă și prin urină în cantități mici.
Se excretă și în laptele matern. Excreţia urinară a Azitromicinei continuă în 4 săptămâni de la
încetarea tratamentului. Se administrează ca o doză de atac urmată de o doză de întreţinere. Este
un preparat depozit administrat o dată/zi.
Indicații terapeutice: este antibioticul de primă alegere în cazul infecțiilor genitale cu
Chlamydia trachomatis (uretrite, cervicite, prostatite). Se mai administrează în cazul
exacerbărilor bronșitelor cronice produse de Haemophilus influenzae, Mycoplasma, Legionella,
Mycobacterium avium (infecție intâlnită la persoanele cu SIDA). Poate fi folosită în tratamentul
infecțiilor oculare ca și aplicație locala. Se utilizează și în infecțiile produse de Toxoplasma
gondi.
Contraindicații: insuficiența hepatică.
Efecte adverse: frecvent apar tulburări gastrointestinale, cefalee, amețeli. Mai rar se
întâlnesc tulburări la nivelul sistemului nervos, erupții cutanate, creșteri ale enzimelor hepatice,
icter colestatic.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Azitromicina determină creșteri ale concentrației plasmatice a Ciclosporinei,
Digoxinei, Cisapridei, și scăderi al concentrației plasmatice a medicamentelor antiacide.

Telitromicina
Farmacodinamică: este un medicament folosit adesea ca alternativă la pacienții
alergici la peniciline. Antibioticul este activ împotriva bacteriilor gram pozitive aerobe
(Staphylococcus aureus meticilino-sensibil, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus
pyogenes și alți streptococi), bacteria gram negative aerobe (Moraxella catarrhalis,
Bordetella), dar și împotriva germenilor intracelulari (Chlamydia pneumoniae, Chlamydia
psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila).
Mecanism de acțiune: afinitatea Telitromicinei pentru subunitatea 50S a ribozomului
bacterian este de 10 ori mai mare decât cea a Eritromicinei. Telitromicina interferă cu translația
la nivelul 23S al ARN-ului ribozomal, unde interacționează cu domeniile V şi II. În plus,
telitromicina poate să blocheze formarea subunităților ribozomale 50S şi 30S.
Farmacocinetică: se absoarbe bine după administrare orală fiind cel mai stabil macrolid
în mediu acid. Absorbția sa nu este influențată de prezența alimentelor în tubul digestiv. Se
leagă în proporție de 60-70% de albumina umană. Se distribuie larg în organism realizând
concentrații tisulare mai mari comparativ cu cele plasmatice, cele mai mari găsindu-se în
lichidul epitelial alveolar, macrofagele alveolare, mucoasa bronșică, amigdale și tesutul de la
nivelul sinusurilor. Se metabolizează în principal în ficat transformându-se două treimi în
metaboliți activi și o treime rămânând nemodificată. Se elimină în principal prin fecale datorită
excreției biliare și/sau secreției intestinale, iar o mică parte se elimină urinar. Se excretă și în
laptele matern.
Indicații terapeutice: medicamentul se administrează la adulți sau copiii mai mari de
12 ani în special în infecțiile ORL (sinuzită acută, amigdalite, faringite) cauzate de
Streptococcus pyogenes sau în acutizarea bronșitei cronice. Se recomandă utilizarea
Telitromicinei numai în cazul în care betalactaminele sunt ineficiente sau nu pot fi utilizate, iar
celelalte macrolide nu dau rezultatele așteptate.
Contraindicații: insuficiență hepatică, insuficiență renală, miastenia gravis, sindrom de
QT prelungit în antecedente, hipokaliemie, hipomagnezemie. Nu există date referitoare la
efectele sale asupra sarcinii la om și nici asupra nou-nascutului la mamele care alăptează.
Efecte adverse: tulburări gastrointestinale (diaree, greață, vărsături, flatulență, colici
abdominale, rar pancreatită), tulburări ale sistemului nervos (amețeli, cefalee, tulburări ale
gustului, vertij, insomnie, rar parestezii și pierderea tranzitorie a cunoștinței), tulburări cardiace
(palpitații, aritmie atrială, bradicardie, hipotensiune arterială, prelungirea intervalului QT),
erupții cutanate, tulburări hepatobiliare (creșterea enzimelor hepatice, hepatită toxică, icter
colestatic), infecție vaginală cu Candida.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- este contraindicată administrarea Telitromicinei împreună cu următoarele medicamente:
 medicamente ce pot prelungi intervalul QT, Cisaprida, deoarece pot apărea aritmii
cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară, torsada vârfurilor;
 statinele deoarece există un risc crescut de apariție a miopatiei și rabdomiolizei;
 derivați alcaloizi ergotaminici (Ergotamina și Dihidroergotamina) deoarece determină
vasoconstricție severă cu posibilă necroză a extremităților;
- Telitromicina crește timpul de înjumătățire al benzodiazepinelor, în special al Midazolamului.

4.2 ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG

Deşi, denumite cândva astfel, datorită activităţii lor pe majoritatea cocilor şi bacililor
Gram pozitivi şi Gram negativi, în prezent denumirea este improprie pentru că numeroase specii
bacteriene şi-au dezvoltat mutante rezistente, iar spectrul lor de acţiune şi indicaţiile au devenit
limitate. Din acestă categorie fac parte tetraciclinele și amfenicolii.

4.2.1 TETRACICLINELE
Tetraciclinele au acțiune bacteriostatică asupra unor microorganisme patogene. Sunt
destul de rar utilizate în prezent ca antibiotice de primă alegere datorită frecvenței crescute a
rezistenței bacteriene și a reacțiilor adverse.
Ele pot fi clasificate în funcție de mai multe criterii:
1. Clasificarea cronologică în funcție de ordinea apariției:
 Tetracicline de generația I:
 Tetraciclina;
 Clortetraciclina;
 Oxitetraciclina;
 Tetracicline de generația a doua:
 Doxiciclina;
 Minociclina;
  Tigeciclina.
Dintre tetraciclinele de primă generație, doar Tetraciclina mai este folosită actualmente,
Clortetraciclina și Oxitetraciclina având aplicații doar în medicina veterinară. Tigeciclina,
aparținând tetraciclinelor de a doua generație, se utilizează doar în infecțiile severe, complicate
cu localizare intraabdominală, infecții severe ale pielii și țesuturilor moi ce nu răspund la alte
antibiotice, dar nu și în cazul infecției piciorului diabetic.
2. Clasificarea în funcție de metoda de obținere:
 Tetracicline naturale izolate din culturi microbiene ale speciilor de Streptomyces:
 Tetraciclina;
 Clortetraciclina;
 Oxitetraciclina;
 Tetracicline semisintetice:
 Doxiciclina;
 Minociclina;
 Tigeciclina.

Tetraciclina
Farmacodinamică: Tetraciclina este analogul neclorurat al clortetraciclinei. Frecvența
tulpinilor rezistente este relativ mare. A rămas activă pe Gonococ, Yersinia, Brucella, Vibrionul
holeric, Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia, Treponema, Leptospira, Borelia.
Mecanism de acțiune: Tetraciclina difuzează pasiv prin porinele membrane bacteriene.
Efectul bacteriostatic apare prin fixarea reversibilă a antibioticului pe fracţiunea 30 S
ribozomială împiedicând legarea aminoacil-ARNt de complexul ARNm-ribozom. În acest fel
este împiedicată alungirea lanțului peptidic, sinteza proteică şi implicit replicarea bacteriană.
Tetraciclina produce și leziuni la nivelul membranei citoplasmatice microbiene determinând
scurgeri ale materialului celular bacterian în mediul extern.
Farmacocinetică: este un antibiotic cu administrare orală, cu absorbţie digestivă
incompletă, influenţată de alimentaţie şi de tranzitul intestinal. Produsele lactate și cele cu
conținut crescut de calciu, magneziu și fier reduc absorbția medicamentului. Același efect îl au
și preparatele sau alimentele alcaline. Se fixează pe proteinele plasmatice în proporție de 65%
realizând concentrații modeste în țesuturi. Se acumulează în oase, dinți, sistemul reticulo-
endotelial. Realizează concentrații apropiate de cele plasmatice în lichidul peritoneal, pericardic
și sinovial și concentrații crescute în bilă ce prezintă scăderi la pacienții cu insuficiență hepatică.
Pătrunde în lichidul cefalorahidian în cantități scăzute. Traversează placenta și ajunge în
circulația fetală. Pătrunde excelent intracelular, ceea ce o face să fie antibioticul de primă
alegere în infecţiile cu Chlamidia, Rickettsia, Mycoplasma. Se elimină urinar și prin scaun.
Indicații terapeutice: principalele indicații sunt bruceloza, holera, rickettsioze, infecții
cu Chlamidia, pneumonii cu Mycoplasma. Este antibioticul de a doua alegere în caz de
tularemie, gonoree, sifilis, actinomicoză. Se utilizează ca preparate administrate oral ca și
Tetraciclină clorhidrică, dar există și unguente oftalmice și de uz dermatologic ce au în
componenta lor Tetraciclină. Nu se administrează niciodată intrarahidian.
Contraindicații: sarcină, copii sub 12 ani, afecțiuni hepatice, insuficiență renală, lupus
eritematos sistemic.
Efecte adverse: intoleranţă digestivă, dismicrobisme bacteriene (stomatită şi enterită cu
Candida şi stafilococ), fotosensibilizare, teratogenitate, colorarea dentiţiei, anomalii osoase,
alergii. Dacă se administrează la copii produce inhibarea creșterii, adesea ireversibilă.
Determină hipoplazia smalțului dentar la copii și colorarea în brun a dinților, alterări ireversibile
afectând dentiția de lapte la administrarea în primele 6 luni de viață și dentiția definitivă la
copiii mai mici de 7 ani. Rareori produce efecte ototoxice.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se asociază cu penicilinele datorită efectului bactericid antagonic;
- Tetraciclina determină scăderea efectului anticoncepționalelor orale;
- Tetraciclina crește efectul anticoagulantelor orale potențând riscul hemoragic;
- Tetraciclina în asociere cu retinoidele determină creșterea riscului de hipertensiune
intracraniană.

Doxiciclina
Farmacodinamică: Doxiciclina este o tetraciclină semisintetică cu un spectru de
acțiune asemănător tetraciclinei, fiind mai activă împotriva bacililor gram negativi aerobi,
gonococi, Legionella, Chlamydia dar și față de unele bacterii anaerobe cum ar fi Bacteroides
fragilis și clostridia. De asemenea sunt sensibili pneumococii, streptococii și stafilococii. Are
acțiune bacteriostatică și/sau bactericidă fiind un medicament intens lipofil.
Mecanism de acțiune. Doxiciclina este un medicament derivat din oxitetraciclină
având o durată lungă de acțiune. Din cauza caracterului său lipofil pronunțat trece cu ușurință
prin peretele celular bacterian. Datorită unui sistem de transport activ propriu
microorganismelor, doxiciclina străbate și membrana citoplasmatică internă. Se leagă în mod
reversibil de subunitatea 30S ribozomală blocând legarea aminoacil-ARNt de ARNm, inhibând
astfel sinteza proteică microbiană.
Farmacocinetică: prezintă o absorbție bună după administrare orală fără a fi influențată
de prezența alimentelor, laptelui, cationilor bivalenți și trivalenți cu excepția fierului care îi
scade absorbția. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție mare și are un timp de
înjumătățire în jur de 20 de ore ceea ce permite administrarea a 1-2 doze pe zi. Are
permeabilitate tisulară superioară Tetraciclinei datorită caracterului sau liposolubil. Realizează
concentrații eficiente terapeutic în plămân, ovar, uter, prostată, rinichi. Se metabolizează
hepatic realizând în bilă concentrații de 30 de ori mai mari decât în plasmă. Excreția se
realizează prin scaun determinând la nivelul colonului o retrodifuziune cu formarea unor
compuși chelați inactivi fără nici o influență asupra florei microbiene intestinale. Astfel, în
cazul doxiciclinei, epurarea nu este influențată de starea rinichilor și a ficatului.
Indicații terapeutice: Doxiciclina se administrează în puseele acute ale bronșitelor
cronice și diverse pneumonii datorită concentrațiilor superioare realizate la nivel pulmonar și
în secrețiile bronșice. Se administrează și în infecțiile pelvine cu germeni sensibili, prostatite
cronice. Se mai utilizează în doză unică pentru prevenirea diareei călătorilor, dar și în caz de
malarie cu germeni rezistenți la Clorochină.
Contraindicații: sarcina, alăptarea, copiii sub 12 ani.
Efecte adverse: provoacă relativ frecvent fotosensibilitate, tulburări gastro-intestinale
(greață, vărsături), dar nu și disbacterioză și suprainfecție intestinală. Poate fi folosită în
insuficiență renală deoarece nu se elimină renal, deci nu se acumulează. Are toxicitate
vestibulară.
Interacțiuni cu alte medicamente:
 - băuturile alcoolice, Fenitoina, Carbamazepina, Fenobarbitalul cresc rata metabolizării
hepatice cu scăderea timpului de înjumătățire.

Minociclina
Farmacodinamică: este un antibiotic mai eficient comparativ cu Tetraciclina împotriva
gonococilor, meningococilor, bacililor gram-negativi aerobi, dar și împotriva Nocardia. Este
foarte eficient față de toate tipurile de stafilococ auriu, inlusiv tulpinile rezistente la Penicilină
și Meticilină, dar și față de Pneumococ.
Mecanism de acțiune: Minociclina este Tetraciclina cu cea mai mare liposolubilitate
și cea mai activă. Este un antibiotic cu durată lungă de acțiune și cu cel mai larg spectru
antimicrobian comparativ cu ceilalți membrii ai grupei. Minociclina trece ușor prin stratul dublu
lipidic al peretelui celular și difuzează pasiv prin porii membranei bacteriene. Ajunsă în
citoplasmă se leagă de subunitatea 30S ribozomală împiedicând legarea ARNt la complexul
ribozom ARNm și blocând sinteza proteică. Un alt efect al acestui medicament este cel
neuroprotector datorită inhibării 5-lipooxigenazei, o enzimă pro-inflamatorie asociată cu
îmbătrânirea creierului.
Farmacocinetică: prezintă o absorbție completă după administrare orală având o
biodisponibilitate de 100%. Absorbția nu este influențată de alimente sau cationi, cu excepția
fierului care scade absorbția Minociclinei. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție mare
și are un timp de înjumătățire de 18 ore. Pătrunde foarte bine în țesuturi în special în plămân,
secrețiile traheo-bronșice, sinusuri, amigdale, prostată. De asemenea pătrunde în lichidul
cefalorahidian și în laptele matern. Se metabolizează hepatic, asigurând în bilă o concentrație
de 30 de ori mai mare față de cea plasmatică. Se elimină renal în proporție de 10%, iar restul
prin scaun.
Indicații terapeutice: Minociclina se utilizează în infecțiile stafilococice grave, în
pneumonii, în infecțiile sistemului nervos, infecții cu germeni anaerobi. Se mai folosește în
tratamentul acneei rebele, dar și în lepră.
Contraindicații: insuficiență renală, sarcină, alăptare, copii mai mici de 12 ani.
Efecte adverse: Minociclina pătrunde în sistemul nervos vestibular unde se acumulează
determinând toxicitate vestibulară. Poate produce hipertensiune intracraniană la adult, iar la
sugari bombarea fontanelei. Administrarea îndelungată conduce la pigmentarea unghiilor, pielii
și sclerei. Este hepatotoxică în doze mari.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- acțiunea antibioticelor beta-lactamice este inhibată de Minociclină;
- Minociclina scade eficacitatea contraceptivelor orale;
- Minociclina scade activitatea protrombinei plasmatice și poate produce accidente
hemoragice dacă se asociază cu anticoagulantele orale.

4.2.2 AMFENICOLI
Reprezentanții acestei clase sunt Cloramfenicolul și analogul său Tiamfenicolul ce
prezintă o modificare chimică unde gruparea –NO2 este înlocuită cu gruparea –SO2CH3 având
un risc mai scăzut de dezvoltare a anemiei aplastice grave. Practic, din cadrul acestei clase,
singurul folosit în terapeutică în prezent este Cloramfenicolul.

Cloramfenicolul
Farmacodinamică: Cloramfenicolul este un antibiotic bacteriostatic, dar și bactericid,
în spectrul său larg intrând E. Coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Enterobacter,
Haemophilus influenzae, Salmonella typhi, Neiseria meningitis, Bacilus fragilis, ricketsiile.
Pseudomonas aeruginosa și chlamidiile sunt rezistente.
Mecanism de acțiune: este o substanță liposolubilă ce pătrunde prin difuziune prin
peretele bacterian. Cloramfenicolul inhibă sinteza proteică prin fixarea pe subunitatea 50S a
ribozomilor bacterieni blocând peptidil transferaza și formarea lanțurilor peptidice. Rezistența
bacteriană se dezvoltă prin mecanisme multiple dependente de microorganism. La bacteriile
gram negative rezistența este mediată plasmidic și se datorează unei acetil transferaze ce
acetilează antibioticul astfel încât el nu se mai poate fixa de subunitarea 50S ribozomală și
devine inactiv. Rezistența este transferabilă și are caracter multiplu, germenii patogeni devenind
rezistenți și la Tetraciclină, Streptomicină, Ampicilină. În cazul bacteriilor gram pozitive
rezistența este mediată tot plasmidic și se datorează aceleiași acetiltransferaze, formarea ei fiind
dependentă de prezența antibioticului. Un alt tip de rezistență se datorează scăderii
permeabilității membranei microbiene față de Cloramfenicol, mecanism întâlnit la Proteus și
Klebsiella.
Farmacocinetică: Cloramfenicolul se absoarbe bine după administrarea orală.
Absorbţia intestinală este rapidă, cu o biodisponibilitate de aproximativ 80 - 90%. Are o
liposolubilitate crescută asigurând o difuziune bună în ţesuturi şi organe. Se concentrează bine
în LCR chiar dacă meningele nu este inflamat. De asemenea, pătrunde bine în creier realizând
concentrații superioare celor plasmatice. Concentrații crescute de antibiotic se întâlnesc și la
nivel ocular, plămân și miocard. Traversează placenta, concentrațiile în plasma fetală fiind
crescute. Se metabolizează hepatic în mare parte prin glucuronoconjugare, ceea ce îl face
inutilizabil în infecţii hepato-biliare. O mică parte se elimină urinar în formă nemodificată
determinând concentrații urinare eficace terapeutic. Metabolitul glucuronoconjugat
hidrosolubil este eliminat de asemenea renal prin secreție tubulară.
Indicații terapeutice: este un antibiotic de rezervă datorită reacţiilor adverse în special
a efectelor toxice asupra măduvei hematogene. În prezent există alternative pentru terapia cu
Cloramfenicol, cu eficacitate echivalentă, dar cu toxicitate redusă: fluorochinolone,
cefalosporine de generaţia a III-a, Amoxicilina. În prezent se mai utilizează doar în:
- febră tifoidă şi paratifoidă fiind antibioticul de primă alegere deși este deseori înlocuit
cu Ceftriaxona şi Ciprofloxacina;
- meningita bacteriană cu Pneumococ, germeni anaerobi sau bacili Gram negativi, în
asociere cu Rifampicina sau Sulfametoxazol/Trimetoprim;
- encefalite bacteriene și abcese cerebrale cu anaerobi sau alți germeni sensibili;
- infecţii genito-urinare sau abdominale cu anaerobi, în asociere cu Metronidazol.
Contraindicații: sarcină, alăptare, copii mai mici de 6 ani, afecțini hematologice,
infecțiilor ușoare, insuficiență hepatică, insuficiență renală.
 Efecte adverse: principala reacție adversă este reprezentată de toxicitatea
hematopoetică ce poate avea două mecanisme de producere:
- toxicitate dependentă de doză ce produce deprimarea măduvei și pancitopenie prin
inhibiţia reversibilă a hematopoezei, la doze mari pe intervale lungi de timp;
- toxicitate independentă de doza produsă prin mecanism idiosincrazic sau imunologic
produce aplazie medulară ireversibilă, deseori mortală.
Toxicitatea la nou-născut se manifestă prin așa numitul „sindrom cenuşiu” datorat
incapacității ficatului imatur al non-născutului de a asigura inactivarea Cloramfenicolului prin
glucoronoconjugare; și în cazul Cloramfenicolului, ca și în cazul bilirubinei, doar forma
conjugată, solubilă se poate elimina urinar. „Sindromul cenușiu” se manifestă prin tegumente
cu aspect cenușiu, hipotermie, greţuri, vărsături, hipoTA.
Alte efecte adverse sunt dismicrobismele favorizând suprainfectarea cu Candida
(stomatite, vaginite, etc.), manifestări digestive (greață, vărsături, diaree), tulburări
neuropsihice (confuzie, depresie, nevrită optică), tulburări de coagulare, reacție de tip
Herxeimer.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Cloramfenicolul inhibă metabolismul anticoagulantelor orale, Fenitoinei și
antidiabeticelor orale;
- Fenobarbitalul și diureticele accelerează eliminarea renală și glucuronoconjugarea
hepatică a Cloramfenicolului;
- Cloramfenicolul nu se asociază niciodată cu medicamente care deprimă hematopoieza
sau cu băuturile alcoolice.

4.3 SULFAMIDELE ȘI ASOCIERILE LOR CU TRIMETOPRIMUL

4.3.1 SULFAMIDELE
Sulfamidele sunt chimioterapice de sinteză având para-aminobenzensulfonamida sau
sulfanilamida ca structură de bază. Ele au fost treptat abandonate, atât datorită rezistenţei unor
tulpini microbiene cât şi reacţiilor adverse multiple. La ora actuală au mai rămas în terapie doar
câteva dintre ele.
Clasificare:
 Sulfamide cu acţiune sistemicǎ (dupǎ viteza de epurare):
 cu acţiune rapidǎ: Sulfafurazol
 cu acţiune intermediarǎ: Sulfametoxazol
 Sulfamide cu acţiune pe micobacterii utile în lepră (tratament de elecţie): Dapsona
 Sulfamide cu acţiune locală pe plăgi şi arsuri: Sulfadiazina
 Asocierea sulfametoxazol-trimetorpim – cea mai frecventă formă de utilizare a
sulfamidelor
Farmacodinamică: Sulfamidele sunt substanțe bacteriostatice, dar pot fi și bactericide
la concentrații mari. Deși spectrul antimicrobian este larg, o serie de microorganisme au devenit
rezistente: Serratia, Proteus, Pseudomonas, stafilococii, enterococii, gonococii, meningococii.
În plus, sulfamidele pot favoriză creșterea riketsiilor. Au rămas sensibile Nocardia,
micoplasmele, chlamidiile, toxoplasmele, plasmodiile. Activitatea antimicrobiană este dată de
gruparea amino N4 iar modificările chimice ale acestei grupări determină pierderea activității
antimicrobiene. În schimb, substituția la nivelul grupării amino N1 crește activitatea
antimicrobiană, mai ales atunci când această substituție se face cu un radical ce accentuează
electronegativitatea grupării SO2.
Mecanism de acțiune: Sulfamidele acționează prin inhibarea competitivă a sintezei
acidului folic la nivelul microorganismelor. Inhibiția competitivă se datorește asemănării
structurale dintre acidul para-aminobenzoic, un component al acidului folic, și para-
aminobenzenzulfamida, blocant central activ al enzimei responsabile de acest proces.
Rezultatul acestei inhibiții constă în formarea unui analog structural nefuncțional ceea ce
împiedică sinteza unor baze azotate purinice și pirimidinice în microorganisme.
Farmacocinetică: Sulfamidele administrate oral în marea majoritate se absorb bine din
tubul digestiv. Se leagă de proteinele plasmatice și în special de albumină. Pătrund bine în toate
țesuturile, inclusiv în lichidul cefalorahidian, pleural, sinovial, peritoneal, umoarea apoasă. De
asemenea, traversează placenta. Metabolizarea se face hepatic prin acetilare la gruparea amino
N4, rezultând produși acetilați fără activitatea antimicrobiană, dar cu același potențial toxic.
Sulfamidele sunt greu solubile și pot determina precipitarea sub formă de cristale la nivelul
aparatului excretor. Unele sulfamide sunt solubile datorită metabolizării prin
glucuronoconjugare, și deci fără a prezenta riscul precipitării renale. Eliminarea se face urinar,
atingând concentrații crescute în urină; eliminarea este accelerată prin alcalinizarea urinei.
Indicații terapeutice: marea majoritate a sulfamidelor folosite pentru tratarea
infecțiilor sistemice se administrează oral. Sulfafurazolul este medicamentul de elecție în
nocardioză. Se utilizează și în dermatologie pentru tratamentul infecțiilor pielii cu aplicație
topică. În prezent sulfamidele se prescriu mai rar ca antibacterian unic și sunt indicate în infecții
urinare acute, infecții genitale și pulmonare provocate în special de nocardii și chlamidii. În
dermatologie, sub formă de unguent se utilizează singure sau în combinații.
Contraindicații: insuficiență renală, insuficiență hepatică, porfirie, reacții alergice la
substanțele active sau excipienți, hemopatii, sarcină și la nou-născuți în primele două săptămâni
sau până la dispariția icterului și normalizarea bilirubinei, deficit de glucozo-6-fosfat
dehidrogeneză (Dapsona).
Efecte adverse: reacții alergice, tulburări digestive, anemie hemolitică, agranulocitoză,
trombocitopenie, anemie aplastică, afectări renale și hepatice.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- cresc concentrația plasmatică și toxicitatea anticoagulantelor cumarinice, a
antidiabeticelor orale, Metotrexatului prin înlăturarea lor de pe proteinele plasmatice;
- preparatele ce conțin acid folic au acțiune antagonică sulfamidelor, făcându-le
ineficiente.

4.3.2 TRIMETOPRIMUL ȘI ASOCIEREA SULFAMIDĂ-TRIMETOPRIM

Trimetoprimul este un chimioterapic antibacterian cu spectru asemănător cu
sulfamidele, dar cu potență superioară acestora. Trimetoprimul se administrează rar ca terapie
unică, preferându-se asocierea cu o sulfamidă și în special cu Sulfametoxazolul.
 Farmacodinamică: Trimetoprimul este activ față de majoritatea bacililor gram-
negativi, dar nu și față de Pseudomonas care este rezistent. Este un medicament bacteriostatic
dar poate fi și bactericid în concentrații mai mari asupra unor bacterii. Asocierea Trimetoprim-
Sulfametoxazol extinde eficacitatea antibacteriană și asupra unor germeni de obicei rezistenți
la sulfamide: Proteus, Salmonella, Shigella, H. influenzae, Gonococ dar Pseudomonasul
rămâne rezistent.
Mecanism de acțiune: Trimetoprimul acționează tot asupra acidului folic bacterian prin
inhibarea dihidrofolat reductază, o enzimă bacteriană ce catalizează transformarea acidului
dihidrofolic în acid tetrahidrofolic, adică activarea moleculei de acid folic. Asocierea
Trimetoprim-Sulfametoxazol inhibă metabolismul acidului folic în două etape, ambele
acționând distinct în sinteza acestei vitamine.
Farmacocinetică: este asemănătoare cu cea a sulfamidelor. Trimetoprimul se absoarbe
bine în tractul gastro-intestinal și se leagă de proteinele plasmatice, dar într-o proporție mai
mică decât sulfamidele. Difuzează bine în țesuturi asigurând concentrații asemănătoare cu cele
plasmatice în lichidul pleural, lichid cefalorahidian, umoarea apoasă, secreția prostatică, bilă,
secreții vaginale. Se elimină prin urină realizând concentrații superioare celor plasmatice. Trece
prin placentă și în laptele matern.
Indicații terapeutice: combinația Sulfametoxazol/Trimetoprim reprezintă încă
medicația de elecție în pneumonia cu Pneumocystis carinii. Se mai foloseşte la ora actuală în:
infecţii urinare joase şi înalte cu germeni sensibili, infecţii digestive ca febra tifoidă şi
paratifoidă, infecţii genitale cronice sau recidivante cum ar fi prostatite, cervicite, uretrite
gonococice, șancru moale.
Contraindicații: sarcină, alăptare, nou născuţi în primele două săptămâni, insuficiență
renală, insuficiență hepatică, alergie la unul dintre componente.
Efecte adverse: aceste efecte sunt proprii celor două componente. Ele pot fi alergice,
intoleranţă digestivă, toxicitate hematologică (leucopenie, anemie hemolitică,
trombocitopenie), dezvoltarea unei anemii megaloblastice prin deficit de acid folic. Poate apare
cristalurie prin precipitarea medicamentului la nivel renal, sindrom Stevens-Johnson. Pentru
prevenirea formării cristalelor de Sulfamidă/Trimetoprim, se recomandă o hidratare
corespunzătoare pe toată perioada tratamentului.
Interacțiuni cu alte medicamente. Sulfametoxazol/Trimetoprimul crește riscul toxic
al antidiabeticelor orale, Metotrexatului prin îndepărtarea lor de pe proteinele plasmatice.

4.4 OXAZOLIDINONE
Clasă nouă de antibiotice antimicrobiene anexată clasificării odată cu apariţia primului
ei produs, Linezolidul. Din aceeași clasă se mai utilizează în prezent Tedizolidul. Aceste
medicamente sunt antibiotice de sinteză ce conțin în structura lor un heterociclu de 2-
oxazolidonă.

Linezolidul
Farmacodinamică. Linezolidul are acţiune bacteriostatică sau bactericidă pentru unii
streptococi și este folosit de obicei în infecţiile nosocomiale. Este un antibiotic de rezervă
destinat tratamentului unor infecții bacteriene severe cu microorganisme resistente la
majoritatea antibioticelor uzuale, în special celor produse de Staphylococcus aureus meticilino-
rezistent. Eficiența sa este crescută în special împotriva bacteriilor gram pozitive cum ar fi
Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae și Streptococcus
pyogenes. Este folosit și în cazul infecțiilor cu bacterii aerobe Gram negative (Pasterela),
bacterii anaerobe Gram pozitive (Clostridium, Peptostreptococ), bacterii anaerobe Gram
negative (Bacteroides fragillis, Prevotella, Chlamydia pneumoniae).
Mecanism de acțiune: inhibă selectiv sinteza proteinelor bacteriene printr-un
mecanism de acţiune unic: se leagă specific de un situs al ribozomului bacterian la nivelul
fracţiunii 50S şi 30S şi previne interacțiunea celor două subunități, mecanism esenţial al
procesului de translaţie. Este inhibată astfel sinteza proteică bacteriană. Linezolidul este de
asemenea un inhibitor neselectiv, reversibil al monoaminoxidazei.
Farmacocinetică: absorbţia orală este rapidă şi completă, neinfluențată de prezența
alimentelor. Are o biodisponibilitate de aproximativ 100% și se leagă de proteinele plasmatice
în proporție de 30%. Realizează în salivă o concentraţie egală cu cea din plasmă. Se
metabolizează hepatic în proporție de 50% din doza administrată, restul rămânând neschimbat.
Se elimină ca atare sau sub formă de metaboliţi prin urină. Timpul de înjumătățire este de
aproximativ 6,5 ore. Traversează placenta și trece în laptele matern. Nu necesită ajustarea dozei
la pacienţii cu insuficienţă renală (uşoară, medie sau severă), cu insuficienţă hepatică, la
persoanele vârstnice, la femei. În schimb, s-a observat la copiii sub 11 ani o scurtare a timpului
de injumătățire.
Indicații terapeutice: tratamentul se începe doar în spital, la recomandarea medicului
specialist în pneumonii nosocomiale cauzate de stafilococi în special de cei meticilino-
rezistenți, streptococi rezistenți la peniciline, cefalosporine, macrolide și sulfamide. Se mai
administrează și în infecții cutanate complicate și infecții ale ţesuturilor moi. Durata
tratamentului se stabileşte în funcţie de necesități, Linezolidul putând fi administrat până la 28
de zile. Eficacitatea Linezolidului în ulcerele infectate ale membrelor inferioare la diabetici este
relativă.
Contraindicații: conducătorii auto sau persoane care mânuiesc aparate de precizie,
sarcină, alăptare, stări alergice la produs, hipertensiunea arterială incomplet controlată
terapeutic, psihoze, convulsii manifestate în prezent sau în antecedente, mielosupresie, acidoză
lactică, nevrită optică și periferică.
Efecte adverse:
- alterarea gustului (gust metalic), greaţă, vărsături, diaree;
- cefalee, ameţeli, vedere înceţoşată;
- infecţii fungice: candidoza vaginală cu diferite localizari;
- modificări ale constantelor biologice: creşterea neutrofilelor, eozinofilelor, scăderea
hemoglobinei, hematocritului, leucocitelor, creșterea tranzitorie a ALAT, ASAT, fosfatazei
alcaline, LDH, CK, amilazei, glicemiei;
- flush syndrome la administrarea în bolus, manifestat prin creștrea tensiunii arteriale,
tremor, agitație, uneori febră.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Linezolidul interactionează cu tiramina, inclusiv cu cea prezentă în brânzeturi
fermentate, vin, bere ducând la creșterea tensiunii arteriale;
 - nu se asociază cu inhibitori de monoaninoxidază, Linezolidul fiind el însuși un astfel
de inhibitor;
- Linezolidul are acțiune antagonică fluorochinolonelor, motiv pentru care asocierea este
contraindicată.

Tedizolid
Farmacodinamică: Tedizolidul are spectrul de acțiune asemănător Linezolidului.
Bacteriile gram-negative sunt rezistente.
Mecanism de acțiune: Mecanismul de acțiune este asemănător Linezolidului.
Tedizolidul este un inhibitor neselectiv al monoaminooxidazei.
Farmacocinetică: se administrează sub formă de promedicament ca și Tedizolid fosfat,
fiind hidrolizat de către fosfataze în forma sa activă. După administrarea orală, se absoarbe
aproape complet, neinfluențat de prezența alimentelor. Se leagă de proteinele plasmatice în
proporție de 70-90%. Tedizolidul se metabolizează hepatic prin sulfoconjugare, metaboliții
rezultați fiind inactivi din punct de vedere microbiologic. Timpul de înjumătățire este lung,
putând fi administrat doar o dată în 24 de ore. Durata maximă a tratamentului cu Tedizolid nu
trebuie să depășească 6 zile. Se elimină în majoritate prin materiile fecale și doar o mică parte
pe cale renală.
Indicații terapeutice: actualmente, Tedizolidul se folosește la adult, doar pentru
tratamentul infecțiilor acute bacteriene cutanate și ale structurilor cutanate.
Contraindicații: vârstă mai mică de 18 ani, mielosupresia, nevrita periferică, tulburări
ale nervului optic, acidoză lactică, sarcina și alăptarea.
Efecte adverse:
- infecții fungice în special candidozice cu diverse localizări, colită cu Clostridium
difficile;
- limfadenopatie, hiperemie facială tranzitorie, frisoane, febră;
- leucopenie, creșterea tranzitorie a transaminazelor;
- hiperkaliemie, edem periferic;
- artralgie, spasme musculare;
- insomnie, anxietate, coșmaruri, cefalee, amețeală, tremor, parestezie, senzație de
oboseală generalizată;
- tuse, uscăciunea mucoasei bucale, congestie pulmonară;
- greață, diaree, vărsături, reflux gastro-esofagian;
- prurit generalizat și erupții cutanate.
Interacțiuni cu alte medicamente: fiind un inhibitor neselectiv al monoaminooxidazei
ca și Linezolidul, trebuie respectate contraindicațiile asocierilor menționate la Linezolid.

4.5 ANTIBIOTICE LINCOSAMIDICE

Această clasă de antibiotice cuprinde medicamente ce conțin în structura lor un
aminozaharid acilat cu un derivat al prolinei. Sunt eficiente în special împotriva germenilor
gram pozitivi aerobi și anaerobi. Deşi au structură chimică diferită de cea a macrolidelor,
spectrul lor de acţiune este asemănător. Utilizarea lor este limitată datorită reacţiilor adverse:
alergice (cutanate) şi toxice hematologice (leucopenie, neutropenie, purpură trombocitopenică,
agranulocitoză). Cea mai gravă reacţie adversă este colita pseudomembranoasă post antibiotică
(mai ales post Clindamicina), favorizând suprainfecția intestinală cu Clostridium, Stafilococi,
Candida. Lincosamidele nu pot fi administrate în bolus (pericol de stop cardiac, hipotensiune)
ci doar perfuzii lente sau administrare i.m..
Cei mai importanți reprezentanți sunt Clindamicina și Lincomicina. Lincomicina este
un antibiotic natural mai puțin activ și cu mai multe reacții adverse comparativ cu Clindamicina,
utilizarea sa fiind limitată la uzul veterinar.

Clindamicina
Farmacodinamică: specrul său de acțiune cuprinde o mare parte din germenii gram-
pozitivi, în special cei anaerobi: Pneumococul, Streptococul piogen, Streptococul viridians,
Corynebacterium diphteriae, Bacteroides fragilis, clostridiile cu excepția Clostridium difficile.
Sunt rezistenți stafilococii aurii meticilino-rezistenți, enterococii. Efectul bacteriostatic sau
bactericid depinde de microorganismul împotriva căruia acționează, dar și de concentrație.
Mecanism de acțiune: Clindamicina se leagă la nivelul subunităților 50S ribozomale
din celula bacteriană împiedicând astfel sinteza proteică prin interferarea formării complexelor
de inițiere și a legării aminoacil-ARNt de ARNm. În cazul stafilococilor, clindamicina produce
și alterarea peretelui celular cu scăderea capacității bacteriei de a adera de celulele organismului
gazdă. Clindamicina prezintă un efect post antibiotic prelungit datorat legării ireversibile la
nivelul ribozomilor germenilor patogeni. Rezistența la antibiotic este mediată plasmidic și se
datorează metilării locului de legare a medicamentului pe ribozomi.
Farmacocinetică: Clindamicina prezintă o absorbție aproape completă atunci când se
administrează oral. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 95%. Se
distribuie bine în lichide și țesuturi, dar nu pătrunde decât în cantități foarte mici în lichidul
cefalorahidian și în creier. Traversează bariera placentară. Cele mai bune concentrații le
realizează la nivelul plămânului, lichidului pleural, oaselor, lichidului sinovial, prostatei,
ficatului și bilei. Asigură concentrații eficiente la nivelul leucocitelor polimorfonucleare,
macrofagelor alveolare precum și în abcese. Se metabolizează hepatic rezultând metaboliți
activi. Se elimină biliar, intră în circuitul enterohepatic, ajunge în intestin unde poate acționa
asupra florei locale și apoi este eliminat prin fecale. O mică parte este excretat urinar sub forma
nemodificată.
Indicații terapeutice: Clindamicina, alături de Cloramfenicol, Metronidazol și
Cefoxitină face parte din medicația de primă alegere în cazul infecțiilor cu germeni anaerobi.
Se utilizează în infecții pulmonare, ORL, dentare, osteo-articulare, pelvine, septicemii.
Clindamicina se folosește de obicei limitat ca antibiotic de rezervă datorită riscului crescut de
apariție a colitei pseudomembranoase consecutive suprainfecției cu Clostridium difficile. În
cazul pacienților cu SIDA, se folosește ca medicament de primă alegere în tratamentul
infecțiilor cu Toxoplasma gondi și a pneumoniei cu Pneumocystis carinii. Se utilizează și în
dermatologie sub formă de aplicații topice în combinație cu Tretinoina sau cu peroxidul de
benzoil.
Contraindicații: insuficiență hepatică, afecțiuni inflamatorii intestinale, administrarea
i.v. în bolus (produce scăderea tensiunii arteriale și poate evolua până la stop cardiac), copii sub
3 ani, sarcina și alăptarea. În cazul preparatelor utilizate pentru afecțiuni dermatologie sub
formă de aplicație topică, se contraindică aplicarea lor în cancerul de piele, acnee pustulară sau
chistică nodulară profundă, dermatită rozacee sau periorală, exeme acute.
Efecte adverse: frecvent poate apare diaree, greață, vărsături, colici abdominale și
erupții cutanate. Poate fi responsabilă de apariția unui bloc neuromuscular. Are toxicitate asupra
măduvei osoase hematogene determinând leucopenie, trombocitopenie și eozinofilie. Se poate
observa și o creștere tranzitorie a ALAT și ASAT.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Eritromicina și Cloramfenicolul au același loc de legare ca și Clindamicina și se
antagonizează reciproc;
- nu se folosesc medicamente opiacee pentru calmarea colicilor abdominale în cazul
colitei pseudomembranoase aparută după administrarea de Clindamicină deoarece are
consecințe letale;
- în cazul infecțiilor mixte cu germeni aerobi și anaerobi se poate asocia Clindamicina
cu Gentamicina.
 FARMACOLOGIA MEDICAŢIEI ANTITUBERCULOASE
Medicamentele antituberculoase se utilizează în asocieri bine standardizate în regimuri
de tratament impuse de Programul Național Antituberculos. Tuberculoza este o boală
infecțioasă severă, foarte contagioasă și dificil de tratat. Medicamentele utilizate acționează prin
diferite mecanisme asupra Mycobacterium tuberculosis (bacilul Koch) agentul etiologic al
tuberculozei pulomonare şi extrapulmonare. Mycobacterium tuberculosis este un
microorganism foarte rezistent la majoritatea antibioticelor și care are proprietatea de a deveni
rapid rezistent. Germenii încapsulaţi pătrund în macrofage unde pot supravieţui timp
îndelungat, păstrându-şi capacitatea de infectare. Împotriva acestor caracteristici, combinațiile
de medicamente antituberculoase administrate timp îndelungat între 6 luni şi 2 ani devin
eficiente și permit eradicarea bacteriei. Chimioterapia tuberculozei reprezintă o problemă
esenţială de sănătate, fiind reglementată prin aplicarea tratamentului standardizat şi strict
supravegheat.
Clasificare:
 chimioterapice antituberculoase majore: Izoniazida, Rifampicina, Pirazinamida,
Etambutolul, Streptomicina;
 chimioterapice antituberculoase minore: Etionamida, Cicloserina, Acidul aminosalicilic
(PAS), Kanamicina, Amikacina, Ofloxacina, Ciprofloxacina, Levofloxacina,
Moxifloxacina. Acestea de regulă sunt mai puțin eficiente și au o toxicitate superioară
antituberculoaselor majore.

Programul Național Antituberculos prevede două regimuri de tratament în

chimioterapia inițială și o singură schemă în cazul recăderilor:
 Chimioterapie inițial:
- Regimul 1 este indicat în tuberculoză pulmonară cu frotiu direct pozitiv sau cu forme grave
cavitare, leziuni întinse sau forme miliare precum și în tuberculoză extrapulmonară și durează
6-7 luni. În primele 2 luni se administrează zilnic Izoniazida, Rifampicina, Pirazinamida și
Streptomicina; dacă frotiul este în continuare pozitiv se mai continuă înca o lună cu aceleași
antibiotic. În următoarele 4 luni se administrează 3 zile pe săptămână Izoniazida și Rifampicina;
- Regimul 2 este indicat în formele mai puțin severe, cu frotiu negativ pentru bacilul Koch,
leziuni relativ limitate, pleurezie și durează 4-6 luni. În primele două luni se administrează zilnic
Izoniazida, Rifampicina și Pirazinamida; în următoarele 2-4 luni, în funcție de evoluția bolii, se
administrează 3 zile pe săptămână Izoniazida și Rifampicina.
 Retratamentul se efectuează în caz de eșec terapeutic sau recăderi, timp de 8 luni.
În primele 2 luni se administrează Izoniazida, Rifampicina, Pirazinamida, Streptomicina și
Etambutol; în luna a 3-a se administrează Izoniazida, Rifampicina, Pirazinamida și Etambutol;
în următoarele 5 luni se administrează Izoniazida, Rifampicina și Etambutol. În funcție de
răspunsul la tratament se pot adaugă ulterior antituberculoase minore.

ANTITUBERCULOASELE MAJORE
 Izoniazida
Farmacodinamică. Izoniazida este derivatul hidrazidic al acidului nicotinic.
Particularităţile sale structurale sunt corelate cu mecanismul de acţiune:
- acţiunea bactericidă activă împotriva Mycobacterium tuberculosis prin inhibarea
lanţurilor micobacteriale ale peretelui celular;
- acţiunea bacteriostatică împotriva bacililor nedivizaţi.
Acționează asupra bacilului Koch aflat în perioada de multiplicare (intracelular și/sau
extracelular). Micobacteriile aflate în stare semi-dormandă răspund mai puțin la Izoniazidă.
Este activă numai pe bacilul Koch, iar rezistenţa bacilară faţă de Izoniazidă se dezvoltă repede,
de aceea se administrează doar în scheme de tratament (în asocieri). Rezistența nu este
încrucișată cu alte antituberculoase.
Mecanism de acțiune: mecanismul de acțiune este încă incomplet elucidat. S-a
observant inhibarea sintezei acizilor grași cu lanț lung de către Izoniazidă, acizi grași ce sunt
precursorii acidului micolic, o componentă majoră a peretelui celular aparținând bacilului
Koch.
Farmacocinetică: prezintă o absorbţie digestivă foarte bună, o distribuţie bună în
ţesuturi, seroase şi organe: plămâni, pleure, LCR, ascită, caverne pulmonare, pătrunde excelent
în LCR. Traversează placenta și trece în laptele matern. Nu se leagă de proteinele plasmatice și
se elimină renal. Se metabolizează hepatic prin reacţii de acetilare, cu mari variaţii individuale
(în funcţie de zestrea de enzime cu rol în aceste procese). Reacția de acetilare este catalizată de
acetiltransferază, enzimă ce posedă o activitate variabilă determinată genetic. Unii pacienți au
o activitate scăzută a acestei enzime și sunt numiți „acetilatori lenți”; la această categorie timpul
de înjumătățire este de 3,1 ore. Acest grup prezintă un risc crescut de acumulare în prezența
insuficienței renale. Alți pacienți prezintă o activitate crescută a acetiltransferazei concretizată
printr-un timp de înjumătățire semnificativ mai scăzut de 1,1 ore. Ei sunt numiți „acetilatori
rapizi” și pot avea o eficacitate mai scăzută a Izoniazidei dacă aceasta se administrează
intermitent.
Indicații terapeutice: TBC pulmonar şi extrapulmonar în scheme de tratament
polichimioterapice comform Programului Național Antituberculos.
Contraindicații: reacţii hematologice severe; disfuncţii hepatice severe; sarcină. Este
contraindicat consumul băuturilor alcoolice în timpul tratamentului.
Efecte adverse: hepatotoxicitatea Izoniazidei este potențată de asocierea cu
Rifampicină; prezintă neurotoxicitate manifestată prin neuropatie periferică (prin deficit de
vitamina B6) nevrită optică, atrofie optică. Aceste reacții neurotoxice pot fi diminuate sau
înlăturate prin administrarea vitaminei B6. Rar poate da reacţii alergice, cutanate, febră,
sindrom lupic.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- antiacidele scad absorbția intestinală a Izoniazidei;
- acidul aminosalicilic diminuează metabolizarea hepatică putând crește concentrația
plasmatică a Izoniazidei;
- asocierea cu Etionamidă crește frecvența manifestărilor psihotice.

Etambutolul
 Farmacodinamică: Etambutolul este izomerul dextrogir al compusului sintetic 2,2’ –
etilenedimino-di-1-butanol acționând bacteriostatic exclusiv pe bacilul Koch. Este eficient
numai împotriva bacililor aflați în faza de creștere exponențială a multiplicării, atât extracelulari
cât și intracelulari.
Mecanism de acțiune: Etambutolul inhibă sinteza ARN și sinteza proteinelor
bacteriene a bacilului tuberculos. Acționează și prin inhibarea sintezei unor componente
structurale ale peretelui celular cum ar fi arabinoglicanul. Sinteza arabinoglicanului este
inhibată prin acțiunea Etambutolului asupra arabinotransferazei.
Farmacocinetică: absorbţie digestivă bună (80%), distribuţie bună în ţesuturi, slabă în
LCR, dar superioară în cazul meningelui inflamat. Profilul farmacologic al Etambutolului la
copil este asemănător adultului. Trece prin placentă, dar nu și în laptele matern. O mică parte
se metabolisează hepatic, restul se elimină prin scaun și urină nemodificat.
Indicații terapeutice: TBC pulmonar şi extrapulmonar în scheme de tratament
polichimioterapice comform Programului Național Antituberculos.
Contraindicații: gută, nevrită optică – apariția tulburărilor de vedere în timpul
tratamentul obligă la oprirea administrării Etambutolului.
Efecte adverse: neurotoxicitatea manifestată prin nevrită optică retrobulbară
caracterizată prin tulburări de vedere cu discromatopsie pentru culorile roşu şi verde,
restrângerea câmpului vizual, scotom central. Astfel examenele oftalmologice periodice sunt
obligatorii în cursul tratamentului. Mai provoacă reacţii alergice, intoleranţă digestivă,
hiperuricemie ce poate evolua rareori până la artrită gutoasă la copiii cu predispoziţie la
microlitiază reno-urinară urică. Rareori se constată: leucopenie, trombocitopenie şi eozinofilie.
Nu are efect teratogen, este bine tolerat în sarcină.

Rifampicina
Farmacodinamică: este un antibiotic macrociclic semisintetic, folosit ca un agent
antituberculos clasic. Spectrul de acţiune este reprezentat de: Mycobacterium tuberculosis,
bacilul Hansen, Stafilococi, Meningococ, Gonococ, anaerobi Gram pozitivi şi negativi inclusiv
pe Bacteroides fragilis. Rifampicina este activă și împotriva stafilococilor rezistenți la
benzilpenicilină, Meticilină și Vancomicină. Are acțiune bactericidă în special față de germenii
aflați în diviziune rapidă, dar și față de bacilii tuberculoși metabolic inactivi, dar care au
perioade scurte de activitate metabolică. În plus, omoară micobacteriile extracelulare, inclusiv
pe cele aflate în interiorul fagocitelor. În cazul tuberculozei cavitare, face parte în mod
obligatoriu din schema de tratament deoarece sterilizează aceste cavități, precum și sputa și
țesutul pulmonar infectat.
Mecanism de acțiune: are efect bactericid pentru că inhibă ARN polimeraza bacteriană
ADN dependent, având ca și consecință blocarea sintezei proteice. Practic este inhibată inițierea
procesului de formare a ARN făcând imposibilă translația.
Farmacocinetică: se administrează pe stomacul gol având o absorbţie digestivă bună.
Biodisponibilitatea este de peste 60% se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 80%.
Difuzează bine în ţesuturi cum ar fi os, plămâni, ficat, rinichi, lapte, LCR (în cantități mai mari
prin memningele inflamat comparativ cu cel normal) şi salivă. Realizează concentrații mai mari
în plămâni, ficat și urină decât în plasmă. Pătrunde intracelular, și în cazeumul tuberculos, dar
și în abcesele stafilococice. Se metabolizează hepatic prin glucuronoconjugare apoi se elimină
prin bilă, ajunge în intestin intrând în circuitul enterohepatic. Se elimină prin scaun și urină,
colorând urina în roșu în mod particular.
Indicații terapeutice: TBC pulmonară, cavitară şi extrapulmonară în scheme de
tratament polichimioterapice comform Programului Național Antituberculos. Alte utilizări ale
Rifampicinei sunt în tratamentul leprei, stafilocociilor severe rezistente la alte antibiotice,
meningite cu meningococ sau Haemophilus influenzae. Se administrează profilactic la
persoanele aflate în anturajul unui bolnav cu meningită meningococică.
Contraindicații: sarcină, porfirie, insuficiență renală, insuficiență hepatică. Nu se
administrează la copiii mai mici de 1 an.
Efecte adverse: principala reacție adversă este hepatotoxicitatea, mai ales în cazul
asocierii cu Izoniazidă sau cu alcoolul. Determină discomfort digestiv manifestat prin greţuri,
vărsături, repulsie față de unele alimente. Poate produce reacţii alergice cutanate. Colorează
urina, secrețiile lacrimale, transpirația şi sputa în roşu. Poate determina trombocitopenie și
anemie hemolitică.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- activitățile Izoniazidei și a Streptomicinei împotriva bacilului Koch sunt crescute de
Rifampicina;
- Rifampicina scade concentrațiile plasmatice ale glucocorticoizilor,
estroprogestativelor, sulfamidelor antidiabetice, anticoagulantelor orale, Ketoconazolului,
Cloramfenicolului și Ciclosporinei prin inducția enzimelor microzomale.

Pirazinamida
Farmacodinamică: Pirazinamida are acțiune bactericidă numai pe bacilul Koch.
Acționează în special asupra populațiilor bacteriene mici ce au o multiplicare lentă la nivelul
macrofagelor sau extracelular aflați în zonele cu necroză cazeoasă. Exercită o acțiune
sterilizantă a leziunilor provocate de bacilul Koch.
Mecanism de acțiune: nu este cunoscut modul în care acționează pirazinamida,
eficiența ei datorându-se probabil inhibării sintezei acidului micolic din structura peretelui
celular.
Farmacocinetică: absorbţie digestivă bună cu o distribuţie în ţesuturi şi organe inclusiv
LCR. Se metabolizează hepatic aproape în întregime și se elimină renal.
Indicații terapeutice: TBC pulmonar şi extrapulmonar în special în prezența unor
factori agravanți în scheme de tratament polichimioterapice comform Programului Național
Antituberculos.
Contraindicații: insuficienţă hepatică şi renală, diabet zaharat, sarcină şi alăptare,
hiperuricemie și gută, porfirie.
Efecte adverse: hepatotoxicitate ce poate evolua cu icter, rareori spre necroză. Produce
intoleranţă digestivă. Determină hiperuricemie însoțită uneori de artralgii și crize gutoase. La
nivelul tegumentelor se observă o congestie cu senzație de înțepătură și căldură locală.

Streptomicina
 Farmacodinamică: este o aminoglicozidă produsă de Streptomyces griseus activă
împotriva micobacteriilor cât și a unor coci gram-pozitivi, gram-negativi și bacili gram-
negativi. Deși este o substanță bactericidă, Streptomicina nu poate eradica tuberculoza deoarece
nu omoară germenii intracelulari.
Mecanism de acțiune: Streptomicina inhibă sinteza proteică blocând ARNm și
subunitatea 30S ribozomală. Induce de asemenea erori în transcripție. Rezistența primară a
streptomicinei este rară. Administrată ca și monoterapie, favorizează selectarea mutantelor
rezistente. Din acest motiv este utilizată doar în combinație cu alte antibiotice ca și
polichimioterapie.
Farmacocinetică: absorbția la nivel intestinal este scăzută, preferându-se administrarea
intramusculară. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 50% și se
distribuie bine în toate lichidele organismului, în special în lichidul pleural, dar pătrunde greu
în lichidul cefalorahidian. Străbate placenta și intră în circulația fetală. Se elimină în cea mai
mare parte renal și în cantități mici prin bilă.
Indicații terapeutice: este un antituberculos major inclus în shemele terapeutice ale
regimului 1, dar și a retratamentului comform Programului Național Antituberculos.
Contraindicații: alergie la streptomicină, afecțiuni renale, sarcină.
Efecte adverse: ototoxicitate, tulburări vestibulare cu manifestări de labirintită acută
sau cronică, surditate uneori ireversibilă. Alte efecte secundare sunt nefrotoxicitatea,
fenomenele alergice, tulburări neurologice.
Interacțiuni cu alte medicamente: Streptomicina potențează efectul curarizantelor
folosite în anestezia generală prin deprimarea conducerii neuromusculare.

ANTITUBERCULOASELE MINORE

Etionamida
Farmacodinamică: este un analog structural al izoniazidei fiind activă împotriva
bacililor tuberculoși extracelulari și intracelulari. Este un compus bacteriostatic, dar poate fi și
bactericid dacă se administrează în doze mai mari.
Mecanism de acțiune: inhibă sinteza proteică și sinteza acidului micolic a bacililor
tuberculoși. Rezistența se instalează rapid dacă este folosită ca monoterapie.
Farmacocinetică: absorbția este aproape completă după administrarea orală. Se
metabolizează hepatic în diverși metaboliți activi sau inactivi. Realizează concentrații mari în
lichidul cefalorahidian.
Indicații terapeutice: este folosită în tratamentul tuberculozei ca a doua alegere în
cazul în care s-a instalat rezistența la Izoniazidă și Rifampicină. Este utilizată și în formele
incipiente de TBC, care nu răspund la tratamentul cu tuberculostatice obişnuite precum şi în
meningita tuberculoasă.
Contraindicații: insuficiență hepatică, sarcină.
Efecte adverse: hepatotoxicitate, tulburări phihice și neurologice, tulburări digestive.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- asocierea cu Izoniazida și/sau cu Cicloserina accentuează manifestările neurologice și
neuropsihice;
- asocierea cu Pirazinamida favorizează hepatotoxicitatea.
Cicloserina
 Farmacodinamică: este un antibiotic produs de Streptomyces orchidaceus având un
spectru antibacterian ce cuprinde bacilul tuberculos și unele bacterii atipice.
Mecanism de acțiune: Cicloserina inhibă formarea peretelui bacterian datorită
asemănării structural cu D-alanina cu care intră în competiție la formarea peptidoglicanului.
Farmacocinetică: se absoarbe bine din tractul digestive după administrarea orală având
o distribuție largă în organism. Se leagă în proporție mică de proteinele plasmatice. Realizează
concentrații terapeutice în lichidul cefalorahidian. Ajunge în laptele matern la concentrații
apropiate de cele plasmatice. Se elimină urinar, în mare parte nemodificată.
Indicații terapeutice: are aceleași indicații ca și Etionamida.
Contraindicații: epilepsie, depresie, psihoze, anxietate severă. Este interzis consumul
bauturilor alcoolice pe toată durata tratamentului deoarece accentuează tulburările
neuropsihice.
Efecte adverse: tulburări neuropsihice.
Interacțiuni cu alte medicamente: asocierea Cicloserinei cu Izoniazida și Etionamida
potențează efectele neurotoxice.
 FARMACOLOGIA ANTIMICOTICELOR
Antimicoticele sunt medicamente utilizate în infecțiile locale și sistemice produse de
fungi, dermatofiți, mucegaiuri, levuri, substanţe medicamentoase care acţionează împotriva
fungilor patogeni, având efect fungistatic sau fungicid. Infecţiile produse de diverşi fungi se
numesc micoze şi cel mai adesea acestea sunt cronice. Frecvent sunt superficiale, afectând
pielea în special, dar pot invada şi straturi mai profunde. Cel mai dificil de tratat este infecţia
micotică sistemică.
Clasificare
1. În funcție de structura chimică:
- azoli (derivaţi de imidazol şi triazol): Clotrimazol, Miconazol, Econazol, Ketoconazol,
Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol;
- alilamine: Terbinafin, Naftifin;
- alte structuri: Micafungin, Anidulafungin, Ciclopirox.
2. În funcție de locul de acțiune:
- antimicotice exclusiv sistemice: Voriconazol, Itraconazol, Micafungin, Anidulafungin,
Posaconazol;
- antimicotice exclusiv locale: Clotrimazol, Miconazol, Ketoconazol, Econazol, Naftifin,
Ciclopirox;
- antimicotice locale și sistemice: Fluconazol, Terbinafin.

Clotrimazol
Farmacodinamică: Clotrimazolul este un antifungic utilizat local în infecțiile cu fungi
și dermatofiți. Poate fi utilizat singur sau în asociere cu unele antibiotice cum ar fi
Metronidazolul pentru prevenirea suprainfecției fungice din timpul tratamentului antibiotic.
Mecanism de acțiune: inhibă sinteza de ergosterol, un component important al
membranei fungice, rezultând dezorganizarea acesteia și creșterea permeabilității pentru o
multitudine de substanțe din mediul extern.
Farmacocinetică: Clotrimazolul penetrează toate straturile tegumentului de la epiderm
spre derm atingând cele mai mari concentrații în straturile keratinizate și la nivelul foliculilor
piloși. Concentrațiile sunt descrescătoare de la epiderm spre derm. Un procent nesemnificativ
se absoarbe sistemic. După administrarea vaginală se absoarbe sistemic un procent de 3-10%.
Se metabolizează hepatic.
Indicații terapeutice: este folosit în special pentru tratamentul afecțiunilor genitale
candidozice. Este folosit și în infecțiile fungice cutanate și suprainfectate produse de specii de
Tricophyton, Candida cum ar fi: dermatită seboreică suprainfectată, micoze interdigitale,
cutanate și ale plicilor cutanate, paronichii în onicomicoze.
Contraindicații: primul trimestru de sarcină și cu 4-6 săptămâni înainte de naștere.
Efecte adverse: sunt locale și se manifestă la locul aplicării sub formă de iritație locală,
senzație de arsură, prurit, eritem.
Interacțiuni cu alte medicamente: crește concentrația plasmatică a Tacrolimusului și
Sirolimusului.
 Ketoconazolul
Farmacodinamică: este eficace în micozele sistemice având un spectru larg
antimicotic. Activitatea sa este crescută împotriva Blastomyces dermatidis, Candida sp,
Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum.
Mecanism de acțiune: împiedică sinteza membranelor celulare fungice prin inhibarea
transformării lanosterolului în ergosterol prin acțiunea asupra enzinei ce catalizează această
reacție.
Farmacocinetică: Ketoconazolul are o distribuţie bună în lichidele articulare, salivă,
bilă, laptele matern, sebum, cerumen; pătrunde în LCR în cantităţi foarte scăzute și ineficiente.
Metabolizat în ficat, se elimină mai ales prin bilă şi în cantitate scăzută prin urină.
Indicații terapeutice: Ketoconazolul a fost utilizat în infecții micotice sistemice și de
organ; în prezent este utilizat la noi în țară în candidozele cutaneo-mucoase și în micoze ale
pielii, unghiilor și părului sub formă de aplicații locale. Răspunsul terapeutic este lent și din
acest motiv se preferă administrarea în infecțiile cronice, nu și în cele acute. În micozele
sistemice adesea sunt necesare 6 luni de tratament.
Contraindicații: insuficiență hepatică, sarcină.
Efecte adverse: greață, vomă, cefalee, somnolență. Poate determina o hepatită toxică
dar reversibilă la oprirea tratamentului. În doze mari poate inhiba formarea testosteronului și a
corticosteroizilor.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- anticolinergicele și Cimetidina scad absorbția Ketoconazolului;
- Rifampicina scade concentrația plasmatică a Ketoconazolului prin inducție enzimatică;
- concentrația plasmatică a ciclosporinei este crescută de Ketoconazol;
- asocierea cu anticoagulantele cumarinice crește riscul accidentelor hemoragice;
- asocierea cu antidiabeticele orale poate determina hipoglicemie.

Fluconazolul
Farmacodinamică: are efecte în infecțiile cu Candida, Cryptococcus, Aspergillus,
Coccidoides, histoplasmă, dar mai reduse comparativ cu Ketoconazolul.
Mecanism de acțiune: împiedică sinteza membranelor celulare prin inhibiția sintezei
sterolilor membranari cu efecte toxice asupra fungilor.
Farmacocinetică: Fluconazolul are o foarte bună distribuţie, ajungând în aproape toate
ţesuturile organismului. Are o bună penetrabilitate în LCR, ochi, salivă, spută, secreție vaginală
şi lichidul peritoneal. Absorbția nu este influențată de medicamente și alimente. Se elimină
renal în mare parte nemodificat.
Indicații terapeutice: se administrează pe cale orală în candidoză digestivă superioară,
candidoză vaginală. Se poate administra și injectabil în candidoză severă, meningită
criptocicică.
Contraindicații: insuficiență renală, sarcină. Nu este recomandată folosirea de
Fluconazol la copiii sub 16 ani.
Efecte adverse: sunt rare sub formă de greață, vărsături, cefalee, erupții cutanate; de
asemenea, efectele toxice hepatice sunt rare.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Rifampicina scade concentrația plasmatică a fluconazolului;
- concentrația plasmatică a Fenitoinei, anticoagulantelor orale, antidiabeticelor orale,
Ciclosporinei este crescută de Fluconazol.

Ciclopirox
Farmacodinamică: Ciclopirox este un medicament cu spectru larg împotriva unor
dermatofiți (Tricophyton, Epidermophyton, Microsporum) și levuri, având efect fungicid și
sporicid.
Mecanism de acțiune: Ciclopirox se leagă ireversibil de structurile celulare fungice
cum ar fi membrane, organite specifice, împiedicând influxul de componente necesare
menținerii viabilității celulelor fungice.
Farmacocinetică: aplicată local, penetrează până la nivelul dermului de unde se
absoarbe sistemic în proporție mică. Cantitatea absorbită se metabolizează hepatic prin
glucuronoconjugare și se elimină renal sau prin materiile fecale. Nu se acumulează în organism.
Indicații terapeutice: micoze ale pielii și unghiilor determinate de Tricophyton,
Epidermophyton, Microsporum, Candida cu sau fără suprainfecții bacteriene.
Contraindicații: copii sub 18 ani.
Efecte adverse: sunt rare și se manifestă doar la locul aplicării sub formă de iritații,
senzație de arsură, eritem.

Anidulafungin
Farmacodinamică: este un antifungic cu structură lipopeptidică utilizat exclusiv pentru
administrare sistemică sub formă de perfuzie intravenoasă. Are acțiune fungicidă asupra
Candida sp.
Mecanism de acțiune: inhibă selectiv glucan sintetaza, o enzimă proprie celulelor
fungice, dar absentă la mamifere. Consecința acțiunii constă în împiedicarea sintezei peretelui
celulelor fungice.
Farmacocinetică: se leagă de proteinele plasmatice în proporție mare. Nu s-a observat
o metabolizare hepatică a medicamentului. Se elimină preponderent prin fecale și mai puțin pe
cale renală.
Indicații terapeutice: este indicată în candidoză invazivă a adultului, putând fi
administrat la pacienții cu sau fără neutropenie.
Contraindicații: copii sub 18 ani.
Efecte adverse:
- hipopotasemie, hiperglicemie;
- convulsii, cefalee;
- bronhospasm, dispnee;
- diaree, greață, vărsături, colestază;
- erupție cutanată tranzitorie;
- creșteri ale transaminazelor, creatininei, fosfatazei alcaline, bilirubinei.

Terbinafin
 Farmacodinamică: are efect fungicid sau fungistatic în funcție de specie. Spectrul său
de acțiune cuprinde dermatofiți din speciile Tricophyton, Microsporum, Epidermophyton, sau
levuri precum Candida.
Mecanism de acțiune: are efect inhibitor asupra sintezei peretelui celulelor fungice
inhibând una din etapele sintezei ergosterolului. Terbinafina determină și o acumulare
intracelulară de scualeni având ca efect moartea celulară.
Farmacocinetică: la administrarea orală, absorbția nu este influențată de prezența
alimentelor. Se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice. Difuzează rapid în derm și se
concentrează în stratul cornos. Se excretă în cantitate mare prin sebum, ajungând în concentrații
mari la nivelul foliculilor piloși și a pielii bogate în glande sebacee. Se metabolizează hepatic
în compuși fără activitate antifungică ce se elimină în principal prin urină. După administrarea
cutanată, absorbția sistemică este scăzută (sub 5%).
Indicații terapeutice: candidoze cutanate, onicomicoze, epidermofiți (interdigito-
plantară – Tinea pedis, inghinală – Tinea cruris, a pielii membrelor superioare și inferioare –
Tinea corporis).
Contraindicații: copii sub 16 ani, afecțiuni hepatice acute sau cronice, insuficiență
renală severă.
Efecte adverse: la aplicarea cutanată, efectele adverse se manifestă local sub formă de
eritem, iritație, senzație de înțepături, exfolierea pielii. Dacă se administrează oral efectele
adverse sunt mai frecvente:
- scăderea apetitului cu pierdere în greutate. O contribuție o are și disgeuzia până la
ageuzie apărute în cursul tratamentului;
- manifestări digestive: vărsături, greață, diaree, distensie abdominală;
- cefalee;
- artralgie, mialgie;
- rash, urticarie.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- crește concentrația plasmatică a Cafeinei, antidepresivelor triciclice, beta-blocantelor,
inhibitorilor de monoaminoxidază de tip B;
- scade concentrația plasmatică a Ciclosporinei și Warfarinei;
 FARMACOLOGIA MEDICAŢIEI ANTIVIROTICE
Medicaţia antivirotică cuprinde substanţe medicamentoase care acţionează asupra
viruşilor în diferite etape ale replicării sau inhibă adsorbția pe suprafața celulară și împiedică
traversarea membranei celulare. Toate aceste medicamente acționează doar virustatic încetinind
propagarea infecției virale.
Clasificare:
1. Infecţii virale respiratorii (virusuri gripale și virusul sincițial respirator):
Amantadina, Rimantadina, Oseltamivir, Zanamivir (virusuri gripale), Ribavirina, Palivizumab
(virusul sincițial respirator);
2. Infecţii virale hepatice: Adefovir, Entecavir, Lamivudin, Telbivudin (împotriva
VHB), Ribavirina, Boceprevir, Telaprevir, Simeprevir, Daclatasvir, Ledipasvir, Sofosbuvir
(impotriva VHC), Interferon α-2a sau Interferon α-2b (atât împotriva VHB cât și VHC);
3. Infecţii cu herpesvirusuri: Aciclovir, Ganciclovir, Valaciclovir, Valganciclovir,
Docosanol, Idoxuridina, Trifluridina, Brivudina;
4. Infecţia HIV:
- compuși nucleozidici inhibitori de revers-transcriptază: Zidovudina, Stavudina,
Didanozina, Tenofovir, Lamivudina, Abacavir, Emtricitabina;
- compuși non-nucleozidici inhibitori de revers-transcriptază: Nevirapin, Efavirenz,
Etravirin;
- inhibitori de protează virală: Ritonavir, Saquinavir, Indinavir, Atazanavir,
Fosamprenavir, Lopinavir;
- inhibitori ai enzimei de fuziune sau de intrare a virionului în celula gazdă:
Enfuvirtid, Maraviroc;
- inhibitori ai integrării provirusului în genomul celulei gazdă: Raltegravir.

1. ANTIVIROTICE ACTIVE ÎN INFECȚIILE VIRALE RESPIRATORII

Medicamentele din această grupă cuprind substanțe care nu se administrează de rutină
în tratamentul infecțiilor virale respiratorii, ci doar în mod excepțional. În cazul persoanelor
expuse infecțiilor sau cu o susceptibilitate crescută la acestea, inițial se efectuează vaccinarea
antigripală. Nici unul din compușii acestei clase nu substituie vaccinarea antigripală. Dintre
medicamentele active împotriva virusului sincițial respirator, Ribavirina este un antiviral cu
spectru larg, fiind utilizat în prezent în schemele terapeutice ale hepatitei C și numai în mod
excepțional în infecțiile cu virusuri gripale sau virus sincițial respirator. Din acest motiv, el este
descris la medicația antivirală a hepatitei C.

Amantadina
Farmacodinamică: este un compus de sinteză activ în special asupra virusurilor gripale
de tip A, dar nu și asupra celor de tip B și C. Poate acționa și împotriva virusului rubeolei și a
unor virusuri implicate în transformarea malignă. Pe lângă efectele antivirale, Amantadina este
un antiparkinsonian deoarece promovează transmiterea dopaminergică la nivelul sistemului
nigrostriat.
 Mecanism de acțiune: împiedică traversarea membranei celulare, blocând astfel
transmiterea materialului genetic viral către celula țintă. Amantadina leagă o proteină
transmembranară a anvelopei virionului, numită proteina M2, blocând activarea funcției de
transport a ionilor de H+, ioni ce în mod normal acidifiază mediul intern al virusului. Acidifierea
inhibată de Amantadină este esențială pentru eliberarea ARN-ului viral. Rezistența la
amantadină se datorează mutațiilor proteinei M2.
Farmacocinetică: se absoarbe bine din tubul digestiv și are un timp de înjumătățire de
16 ore. Se elimină renal prin filtrare glomerulară și secreție tubulară, în mare parte neschimbată.
Acidifierea urinei crește eliminarea medicamentului.
Indicații terapeutice: Amantadina se administrează oral în gripa cu virus A atât în scop
profilactic cât și curativ. Administrarea profilactică este recomandată doar la persoanele cu risc
crescut de îmbolnăvire și care nu au fost vaccinate antigripal.
Contraindicații: sarcină, insuficiență renală, epilepsie, consumul de băuturi alcoolice.
Efecte adverse: tulburări neuropsihice ce sunt mai frecvente la bătrâni.

Oseltamivir
Farmacodinamică: activitatea antivirală cuprinde exclusiv virusurile gripale A și B. S-
au observant și cazuri de rezistență a acestor virușuri, în special a virusului A, la oseltamivir.
Mecanism de acțiune. Oseltamivirul inhibă selectiv neuraminidazele gripale. Acestea
sunt glicoproteine aflate pe suprafața virionului și au rol în pătrunderea lui în celulele încă
neinfectate, dar și eliberarea particulelor virale din celulele infectate și perpetuarea infecției.
Farmacocinetică. Se administrează oral, fiind rapid absorbit digestive. Administrarea
se face sub formă de promedicament ce este transformat în ficat în metabolitul active sub
acțiunea esterazelor hepatice. Legarea de proteinele plasmatice este nesemnificativă.
Metabolitul active nu este metabolizat în continuare, find eliminate exclusive renal în această
formă. În cazul insuficienței renale, doza de Oseltamivir se ajustează în funcție de afectarea
rinichiului.
Indicații terapeutice. Se utilizează în tratamentul și profilaxia gripei cu virus gripal A
sau B. Tratamentul este eficient dacă se administrează în maximum 2 zile de la debutul
simptomelor. Profilaxia se face doar în situații excepționale și nu înlocuiește niciodată
vaccinarea antigripală.
Contraindicații. Copii sub 1 an.
Efecte adverse:
- în cazul adulților, o frecvență mai mare o au următoarele: infecții ale tractului
respirator superior, cefalee, vertij, oboseală, greață, vărsături, dureri abdominale, diaree.
- la copii, aceste reacții sunt mai severe, cea mai mare frecvență având-o următoarele:
infecții, în special pneuminie, sinuzită, bronșită, otită medie, conjunctivită, astm bronșic,
limfadenopatie, epistaxis, vărsături, greață, tulburări acustice, afectarea membranei timpanice,
dermatite.

Zanamivir
 Farmacodinamică și mecanismul de acțiune sunt aceleași cu cele ale Oseltamivirului.
Farmacocinetică. Administrarea se realizează inhalator, doar 20-30% din doză fiind
absorbită sistemic. Se acumulează în căile respirartorii unde realizează concentrații mari la locul
infecției gripale. Se acumulează la nivelul orofaringelui de unde ajunge în tractul digestive. Nu
se metabolizează fiind excretat renal nemodificat. Poate fi administrat în condiții de siguranță
pacienților cu insuficiență hepatică deoarece nu se metabolizează hepatic.
Indicații terapeutice. Aceleași cu cele ale Oseltamivirului.
Contraindicații. Copii sub 5 ani. O contraindicație relativă se referă la afecțiunile
pulmonare însoțite de bronhoconstricție.
Efecte adverse. Bronhoconstricție, dispnee, constricție faringiană, erupții cutanate
tranzitorii. Alte efecte adverse cuprind tulburările psihice și ale sistemului nervos manifestate
prin tulburări de comportament, delir, halucinații, convulsii, și sunt observate cu o frecvență
mai mare la copii și adolescenți.

Palivizumab
Farmacodinamică. Palivizumabul este un anticorp monoclonal umanizat de tip IgG1
compus din secvențe de anticorpi umani (95%) și secvențe de anticorpi murini. Se utilizează
doar profilactic, nefiind eficient împotriva infecției deja instalate.
Mecanism de acțiune. Ținta terapeutică a Palivizumabului este un epitop de la nivelul
proteinei de fuziune a virusului sincițial respirator. Prin legarea de această proteină,
medicamentul inhibă legarea și interacțiunea cu receptorii celulei gazdă. Consecința va fi
împiedicarea replicării și internalizării în celula țintă precum și răspândirii virusului la alte
celule.
Farmacocinetică. Se administrează i.m. și urmează profilul farmacologic al IgG1. Se
elimină din organism prin opsonizare via sistemul reticuloendotelial.
Indicații terapeutice. Palivizumabul se administrează pentru profilaxia infecțiilor
respiratorii cauzate de virusul sincițial respirator. Se administrează la copiii sub 2 ani cu risc
crescut de a dezvolta infecții respiratorii severe (de exemplu, copiii cu bypass cardiac, boli
cardiace congenitale, displazie bronhopulmonară). Medicamentul poate fi folosit inclusiv la
nou născuții prematuri.
Contraindicații. Hipersensibilitate anticorpi monoclonali.
Efecte adverse: creșterea tranzitorie a transaminazelor, leucopenie, agitație, diaree,
vărsături, febră, reacție la locul injecției.

2. ANTIVIROTICE ACTIVE ÎN INFECȚIILE VIRALE HEPATICE

Hepatitele virale B și C au ca și tratament etiologic medicamente orientate doar
împotriva virusului hepatic B (VHB) sau C (VHC) la care se adaugă interferonul α-2b sau α-
2a. Schemele terapeutice cuprind unul sau mai multe antivirale, unele dintre ele găsindu-se în
combinații în cadrul acealuiași comprimat, de exemplu, Ledipasvir și Sofosbuvir. Interferonii
tind să fie înlocuiți de variantele lor pegilate (Peginterferon α-2b sau Peginterferon α-2a)
deoarece prezintă avantajul de a permite administrarea lor doar odată într-o săptămâna.
Entecavir
Farmacodinamică. Entecavirul este un analog nucleozidic de guanozină cu o activitate
selectivă asupra VHB. Inhibă toate etapele procesului de replicare virală, fiind mai eficient
decât Lamivudina. Studiile au demonstrat că pacienții care au dezvoltat rezistență la
Lamivudină vor dezvolta rezistență și la Entecavir.
Mecanism de acțiune. Entecavirul este fosforilat la entecavir trifosfat inhibând toate
etapele de acțiune ale polimerazei virale: activarea, reverstranscripția și sinteza noului lanț de
ADN viral.
Farmacocinetică. Se absoarbe rapid după administrarea orală, absorbția scăzând în
prezența alimentelor. Se leagă în proporție mică de proteinele plasmatice. Se elimină renal, în
majoritate sub formă netransformată. În cazul insuficienței renale, doza se ajustează
corespunzător, în funcție de clearance-ul creatininei.
Indicații terapeutice. Entecavirul se administrează în infecția cu VHB la adulți și copiii
mai mari de 2 ani, cu boala hepatică compensate sau decompensate și replicare virală activă.
Contraindicații. Se recomandă prudență la pacienții cu acidoză lactică și
hepatomegalie severă cu steatoză, în special dacă se asociază și pancreatită deoarece pot
prezenta o evoluție letală sub tratamentul cu Entecavir.
Efecte adverse. insomnie, cefalee, amețeli, vărsături, diaree, greață, dispepsie, creșteri
ale transaminazelor serice la valori de 2-3 ori mai mari decât înainte de începerea tratamentului.

Telbivudina
Farmacodinamică. Telbivudina este un analog nucleozidic de timidină cu activitate
împotriva VHB și cu reacții adverse mai puțin severe comparativ cu celelalte antivirale anti-
VHB. Medicamentul este activat prin fosforilare de către kinazele celulare la telbivudina-5’-
trifosfat.
Mecanism de acțiune. Telbivudina-5’-trifosfat inhibă ADN polimeraza virală prin
competiție cu substratul natural, timidina-5’-trifosfat. Aceasta va duce la terminarea sintezei
lanțului ADN viral, inhibând replicarea virală.
Farmacocinetică. Se absoarbe bine după administrare orală, absorbția nefiind
influențată de prezența alimentelor. Se leagă în proporție foarte mica de proteinele plasmatice
(3%). Se elimină renal în forma nemodificată. Se ajustează dozele în funcție de clearance-ul la
creatinine în prezența insuficienței renale.
Indicații terapeutice. Administrarea se face la adulți pentru tratamentul hepatitei virale
cu VHB, cu boala hepatică compensate și replicare virală activă.
Contraindicații:
- copii sub 16 ani;
- ciroză hepatică decompensată.
Efecte adverse: amețeală, oboseală, cefalee, tuse, diaree, greață, dureri abdominale,
creșteri ale amilazemiei, lipazei serice, creatinfosfokinazei, erupții cutanate, artralgie, mialgie,
miopatie.

Telaprevir
Farmacodinamică. Telaprevirul este un antiviral ce acționează direct împotriva VHC
inhibând replicarea virală.
Mecanism de acțiune. Telaprevirul este un inhibitor de proteaze ce blochează
maturarea precursorilor proteici la protein virale active.
 Farmacocinetică. Se administrează oral împreună cu alimentele, conținutul bogat în
lipide îmbunătățind absorbția. Administrarea se face la intervale stricte de 8 ore. Administrarea
în absența alimentelor sau nerespectarea intervalului dintre doze duce la scăderea concentrației
plasmatice a Telaprevirului. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 50-75%. Se
metabolizează hepatic prin hidroliză, oxidare și reducere implicând sistemul citocrom P450.
Metaboliții se elimină renal, prin fecale și pulmonar prin aerul expirat.
Indicații terapeutice. Se administrează numai în asociere cu Peginterferonul α-2a sau
α-2b și Ribavirina la pacienții cu hepatită cronică virală cu virus C, când boala hepatică este
compensată, inclusiv în prezența cirozei hepatice compensate.
Contraindicații. Copii și adolescenți sub 18 ani, sarcină și alăptare.
Efecte adverse:
- reacții cutanate de la ușoare până la severe cu necroliza toxică epidermală, sindrom
Stevens-Johnson, candidoză bucală, edeme periferice;
- pancitopenie cu deprimarea primă dată a seriei roșii;
- hipotiroidie, hipopotasemie, hiperbilirubinemie, hiperuricemie până la gută;
- greață, disgeuzie, vărsături, diaree, hemoroizi, proctalgie, prurit anal, rectoragie, fisură
anală.
Interacțiuni cu alte medicamente. Este contraindicată administrarea concomitentă a
Telaprevirului împreună cu substanțe ce se metabolizează hepatic utilizând sistemul citocrom
P450. În cazul asocierii s-au observat următoarele consecinte ce pun viața în pericol:
- creșterea concentrațiilor plasmatice a unor medicamente pot produce:
 aritmii cardiace: asocierea cu antiaritmicele cu excepția Lidocainei;
 rabdomioliză: asocierea cu statinele;
 vasospasm, ischemie periferică: asocierea cu derivații de ergot;
 sedare prelungită, deprimare respiratorie: asocierea cu benzodiazepinele.
- următoarele medicamente administrate împreună cu Telaprevirul determină scăderea
concentrațiilor plasmatice prin inducție enzimatică, consecința fiind scăderea eficacității
terapeutice sau ineficiența terapeutică a Telaprevirului: Rifampicina, produsele ce conțin
sunătoare, Carbamazepina, Fenobarbital.

Ribavirina
Farmacodinamică. Ribavirina este un analog nucleozidic cu spectru larg având acțiune
împotriva unor virusuri ARN și ADN cum ar fi: virusul sincițial respirator, virusurile gripale A
și B, virusurile paragripale, virusul herpetic, virusul hepatitei C, HIV-1.
Mecanism de acțiune. Ribavirina este fosforilată intracelular de către adenozin kinaza
la Ribavirin mono-, di-, și trifosfat. Ribavirin trifosfatul este metabolitul ce inhibă în mod direct
ARNm polimeraza virală prin legare de enzimă la locul destinat nucleotidelor. Această legare
va bloca atașarea corectă a nucleotidelor ducând la reducerea replicării virale sau la producerea
virionilor defectuoși.
Farmacocinetică. Ribavirina se absoarbe rapid după administrarea orală dar
biodisponibilitatea ei se înjumătățeste datorită metabolizării la primul pasaj hepatic.
Biodisponibilitatea este îmbunătățită dacă administrarea se face împreună cu alimentele cu un
conținut lipidic crescut. Nu se leagă de proteinele plasmatice. Se metabolizează hepatic prin
fosforilare reversibilă sau prin deribozilare și hidroliză amidică, rezultând metaboliți excretați
renal. În cazul existenței insuficienței renale se ajustează doza și se monitorizează
funcționalitatea rinichiului datorită riscului de producere a anemiei severe.
Indicații terapeutice. Se administrează la adulții și copii cu hepatita virală C, numai în
asociere cu interferonul α-2b.
Contraindicații:
- administrarea ca monoterapie pentru tratamentul hepatitei C;
- sarcina și alaptarea datorită efectului teratogen;
- afecțiuni cardiace severe în antecedente și incomplet controlate;
- ciroză hepatică decompensată;
- afecțiuni psihice actuale sau în antecedente;
- consumul substanțelor de abuz (de exemplu, alcool, canabis, etc);
- hepatită autoimună datorită asocierii Interferonului α-2b.
Efecte adverse:
- scăderea în greutate și inhibarea creșterii dacă se administrează la copiii între 3 și 17
ani. Daca este posibil, se așteaptă debutul creșterii pubertale înainte de administrare pentru a
diminua riscul de încetinire a creșterii.
- hemoliza;
- tulburări cardiovasculare în special aritmii supraventriculare;
- afecțiuni oculare: retinopatie, hemoragii reținiene, exudate retiniene, edem papilar,
neuropatie optică, ocluzia venei retiniene cu pierderea vederii. Se impune control oftalmologic
periodic, în special la cei cu afecțiuni oculare preexistente;
- exacerbarea imunodepresiei cu mielosupresie și pancitopenie;
- tulburări psihice și ale sistemului nervos: tulburări emoționale, anxietate, depresie,
insomnie, agresivitate, halucinații, idei suicidale, tulburări psihotice, tulburări de memorie,
migrenă, parestezii, modificări ale gustului, coșmaruri, neuropatie periferică;
- infecții ale tractului respirator superior și inferior, dispnee, tuse, epistaxis, congestie
nazală, rinofaringită;
- vertij, tinitus, surditate;
- tulburări digestive: diaree, greață, vărsături, dureri abdominale, ulcerații orale,
sângerări gingivale, gingivită, cheilită, glosită, stomatită;
- afecțiuni cutanate: alopecie, dermatită, erupție cutanatp, prurit, xerodermie, transpirații
nocturne;
- mialgie, artralgie, artrită, dureri osoase, crampe musculare;
- Ribavirina este mutagenă, teratogenă și embriotoxică.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- inhibă fosforilarea Zidovudinei și Stavudinei cu creșterea viremiei HIV;
- asocierea cu Didanozina determină insuficiența hepatică letală, neuropatie periferică,
pancreatită, acidoză lactică;
- asocierea cu Azatioprina determină acumularea unor metaboliți cu mielotoxicitate
severă.

Combinația Ledipasvir + Sofosbuvir

 Farmacodinamică. Combinația Ledipasvir + Sofosbuvir 90 mg/400 mg (LS) conținută
în același comprimat filmat a fost recent introdusă în tratamentul hepatitei C, având avantajul
de a putea fi utilizată fără asocierea cu interferon. Combinația LS face parte din categoria
agenților antivirali direcți cu acțiune asupra VHC.
Mecanism de acțiune. Ledipasvirul este un inhibitor specific al proteinei NS5A a VHC,
proteină esențială pentru replicarea ARN-ului și formarea virionilor. Sofosbuvirul este un
promedicament fiind activat prin fosforilare la omologul său trifosfat. Acesta are un efect
inhibitor asupra ARN-polimerazei proteinei NS5A a VHC, blocând sinteza ei prin întreruperea
sintezei lanțului. Sofosbuvirul nu are acțiune asupra ARN- sau ADN-polimerazelor umane.
Farmacocinetică. LS se absoarbe rapid după administrare orală, independent de
alimentație sau de tipul ei. Se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice.
Ledipasvirul se metabolizează prin intermediul sistemului citocrom P450. O parte se
elimină nemodificat prin fecale, aceasta fiind calea majoră de eliminare a medicamentului.
Sofosbuvirul este metabolizat la nivel hepatic, formându-se un metabolit nucleozidic
fără activitate asupra VHC. Acest metabolit se elimină în mare parte renal.
Indicații terapeutice. LS se administrează în hepatita C cronică cu sau fără ciroza
hepatică compensată. Dacă ciroza hepatică este decompensată sau pacientul se găsește pre-sau
post-transplant hepatic este necesară asocierea Ribavirinei.
Contraindicații. Copii și adolescenți sub 18 ani, sarcina și alaptarea, administrarea
concomitentă a produselor ce conțin sunătoare, asocierea cu statinele.
Efecte adverse: cefalee, oboseală.
Interacțiuni cu alte medicamente. Aceste interacțiuni au următoarele consecințe:
- scăderea concentrației plasmatice a LS cu diminuarea sau anularea efectului terapeutic:
anticonvulsivante (Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbitalul), Rifampicina, produsele care
conțin sunătoare;
- creșterea concentrației plasmatice a medicamentului asociat cu LS, cu efecte severe:
statine (determină rabdomioliză și miopatie), Digoxin (crește concentrația plasmatică a
Digoxinului).

Interferonii
Farmacodinamică. Interferonii (IFN) sunt glicoproteine biologice, ce fac parte din
familia citokinelor, cu efecte antivirale, imunomodulatoare şi antiproliferative. Sunt sintetizați
în mod natural de către celulele infectate viral precum și de limficite în cursul răspunsului imun.
Mai pot fi produși și sub acțiunea diverselor molecule biologice și de sinteză cum ar fi cei
obținuți din culturi de leucocite, fibroblaști sau limfocite sau prin tehnologia ADN-ului
recombinat. Se disting trei tipuri de interferoni:
- IFN alfa produs de leucocite;
- IFN betaprodus de fibroblasti;
- IFN gama produs de limfocitele imune.
Mecanism de acțiune. Interferonii se leagă de receptorii specifici de la suprafața
membranei celulare activând proteinkinaza, o enzimă ce fosforilează o serie de protein ce vor
inhiba inițierea, sinteza și elongarea lanțurilor peptidice virale. Interferonii au trei tipuri de
acțiuni:
 - acțiune antivirală prin activarea unor enzime ce blochează translația ARNm în
proteine. La această acțiune sunt sensibili: virusurile din familia herpesviridae, virusul hepatitei
B, papilomavirusul;
- acțiune antiproliferativă prin epuizarea unor metaboliți esențiali creșterii și dezvoltării
celulelor tumorale și liza celulară mediată de complement. De asemenea, crește numărul de
antigene de suprafață mărind șansele de a fi recunoscute și neutralizate de către leucocite
citotoxice, macrophage, limfocite T, celule natural killer;
- acțiune imunomodulatoare prin creșterea activității tumoricide a monocitelor și
limfocitelor și prezentarea unor antigene de histocompatibilitate clasa I pe suprafața unor celule.
Farmacocinetică. Nu se absorb pe cale orală și din acest motiv se administrează
injectabil subcutanat, intramuscular sau intravenos. Timpul de înjumătățire plasmatic este de 3
ore. Se elimină pe cale renală.
Indicații terapeutice:
- Interferonul este indicat în leucemia cu celule păroase, leucemia granulocitară cronică,
sarcomul Kaposi, hepatita cronică B;
- Interferonul beta este indicaț în infecții virale grave provocate de herpesviridae;
- Interferonul gama este util în granulomatoza cronică.
Efecte adverse. Mielodepresie, sindrom de tip gripal, nefro- şi hepatotoxicitate,
scăderea fertilităţii.
Interacțiuni cu alte medicamente. Prin inhibarea activităţii citocromului P450, reduce
rata de metabolizare a medicamentelor administrate concomitent, respectiv: anticoagulante
orale, Propranolol, tonicardiace. Interacțiunile depind de tipul de Interferon.

Peginterferon (α-2a și α-2b)

Farmacodinamică. Peginterferonii sunt interferoni de tip α-2a și α-2b la care s-au
atașat resturi de polietilenglicol (PEG) cu scopul de a prelungi timpul de înjumătățire și automat
intervalul dintre doze dar fără a influența proprietățile farmacodinamice. Au acțiune antivirală
și antiproliferativă caracteristică interferonului de tip α-2a și α-2b.
Mecanism de acțiune. Se leagă de receptorii membranari specifici de pe suprafața
celulară decalașând evenimentele descries la interferoni.
Farmacocinetică. Se administrează subcutanat. După absorbție are loc depegilarea și
eliberarea interferonului de tip α-2a și α-2b. Se distribuie în plasmă și în lichidul extracelular.
Se elimină renal.
Indicații terapeutice. Peginterferonul α-2a se administrează în hepatita cronică B și în
hepatita cronică C, ambele însoțite de boala hepatică compensată și replicare virală activă.
Peginterferonul α-2b se administrează doar în hepatita cronică C cu boala hepatică compensată
și replicare virală activă. Ambele substanțe se administrează uzual în asociere cu alte
medicamente antivirale.
Contraindicatii:
- afecțiuni cardiace severe, decompensate, incomplet controlate actuale sau în
antecedente;
- hepatita autoimună actuală sau în antecedente;
- disfuncție hepatică severă, insuficiență hepatică decompensată;
 - epilepsie sau afecțiuni severe ale SNC;
- afecțiuni psihice severe sau tendință spre suicid;
- sarcina și alăptarea;
- copii mai mici de 3 ani;
- asocierea cu Telbivudină.
Efecte adverse:
- mialgie, artralgie, durere musculoscheletală, artrită, durere lombară, spasme
musculare, dureri ale extremităților, inhibarea irevesibilă a creșterii dacă se administrează în
copilărie;
- infecții bacteriene severe, fungice, virale (de exemplu herpes), localizate preponderent
în sfera ORL și la nivelul tractului respirator superior;
- anemie hemolitică sau anemie aplastică prin aplazia exclusivă a liniei roșii, leucopenie,
trombocitopenie, limfadenopatie;
- anorexie cu scădere în greutate, hipocalcemie, hiperuricemie, deshidratare, diabet
zaharat, hipertrigliceridemie;
- depresie, anxietate, labilitate emotională, tulburări de concentrare, insomnie, idei
suicidale, psihoze, halucinații, agresivitate, agitație, tulburări de comportament;
- cefalee, amețeli, amnezie, migrenă, confuzie, nevralgii, parestezii, hipertonie,
neuropatie periferică, convulsii;
- sindrom pseudogripal cu frisoane, febră, oboseală, edem facial și periferic;
- tulburări de vedere, vedere încețoșată, fotofobie, conjunctivită, iritație oculară,
xeroftalmie, exudate retiniene, tulburări ale glandelor lacrimale;
- tulburări de auz sau pierderea auzului, tinitus, vertij, durere auriculară;
- palpitații, tahicardie, infarct miocardic;
- dispnee, tuse, disfonie, epistaxis;
- vărsături, dureri abdominale, diaree, xerostomie, dispepsie, reflux gastroesofagian,
hemoroizi, pancreatită, ulcerații bucale, sângerare gingivală, gingivită, glosită;
- hiperbilirubinemie, hepatomegalie;
- alopecie, prurit, xerodermie, erupții cutanate, psoriazis, eczeme, transpirații intense,
acnee, furuncule, afecțiuni ale unghiilor, textura anormală a părului;
- micținu frecvente, poliurie;
- amenoree, menoragie, tulburări menstruale, ovariene, vaginale, disfuncții sexuale,
prostatită.
Interacțiuni cu alte medicamente. Administrarea concomitentă a unor medicamente
are următoarele efecte:
- asocierea cu Azatioprina: mielotoxicitate;
- asociere cu Telbivudina: neuropatie periferică;
- asocierea cu Metadona: prelungirea intervalului QT;
- asocierea cu Zidovudina: exacerbarea anemiei;
- asocierea cu Teofilina: creșterea concentrației plasmatice a Teofilinei.
 3. ANTIVIROTICE ACTIVE ÎN INFECȚIILE CU HERPESVIRIDAE
Din acestă categorie de medicamente fac parte substanțe utilizate în mod curent pentru
tratamentul herpesului dar și a celorlate afecțiuni produse de alte herpesviridae. Eficacitatea
este cu atât mai bună cu cât tratamentul se aplică cât mai precoce. Administrarea este de obicei
locală, direct pe leziune, dar în situațiile severe, de infecție extinsă sau generalizată, la pacienții
imunocompromiși, medicamentele se pot administra oral sau chiar intravenos.

Aciclovirul și Valaciclovirul
Farmacodinamică. Aciclovirul este un nucleotid aciclic asemănător cu 2-
deoxiguanozina. Este activ în principal împotriva virusului herpetic de tip 1, dar sunt sensibile
și virusul herpetic tip 2, virusul varicelozosterian, virusul Epstein Barr și mai puțin virusul
citomegalic. Valaciclovirul este un promedicament din care este eliberat Aciclovirul.
Mecanism de acțiune. Aciclovirul și Valaciclovirul inhibă selectiv replicarea ADN-
ului viral. După pătrunderea în celule formează aciclo-GMP ce este fosforilat la aciclo-GTP,
compus ce se incorporează în structura ADN-ului și inhibă ADN-polimeraza. După inserarea
aciclo-GTP în ADN, alungirea lanțului este întreruptă prin împiedicarea inserării în continuare
a celorlalte nucleotide. Enzimele de origine virală implicate în acest proces sunt mult mai
sensibile la acțiunea toxică a aciclovirului și la modificările survenite, comparativ cu celulele
gazdă.
Farmacocinetică. Aciclovirul administrat topic nu se aboarbe având o eficacitate
crescută în acest tip de aplicații. Absorbția orală este lentă și incompletă. Administrat oral sau
injectabil, se leagă de proteinele plasmatice, trece în lichidul cefalorahidian, străbate placenta
și se acumulează în lapte. Eliminarea se realizează prin urină, eliminându-se în mare parte
neschimbat. Valaciclovirul se administrează doar oral. Prezintă avantajul de a asigura o
absorbție mai bună și o administrare la interval mai lungi de timp; este hidrolizat la Aciclovir
la primul pasaj hepatic.
Indicații terapeutice. În cazul herpesului genital, orofacial, ulcerelor corneene
herpetice, keratitei herpetice superficial este indicată aplicarea locală încă din primele zile ale
infecției. Eficacitatea tratamentului crește cu precocitatea instituirii lui. În encefalită herpetică,
encefalită zosteriană, infecția herpetică diseminată și infecția herpetică neo-natală se
administrează intravenos în perfuzie. Administrarea orală la pacienții cu herpes zoster acut
atenuează durerile, dar nu protejează împotriva nevralgiei postherpetice sau a localizării în
ganglionii spinali.
Contraindicații: sarcină, alăptare, insuficiență renală.
Efecte adverse: administrarea topică poate provoca rar iritații locale; administrarea
orală sau injectabilă poate determina greață, vărsături, cefalee, mai rar fenomene neurotoxice
atunci când se introduce în doze mari. Medicamentul este nefrotoxic și poate precipita la nivelul
rinichilor contribuind la formarea calculilor renali.
Interacțiuni cu alte medicamente: asocierea cu interferonii poate acționa aditiv sau
sinergic.

Ganciclovirul și Valganciclovirul
 Farmacodinamică: Ganciclovirul este un nucleozid foarte asemănător cu aciclovirul,
foarte activ împotriva virusului citomegalic împiedicând replicarea acestuia. Valganciclovirul
este un promedicament ce este transformat în organism în Ganciclovir.
Mecanism de acțiune: Ganciclovirul este activat prin fosforilare de către enzimele
virale formând un nucleotid trifosfat atipic. Nucleotidul atipic inhibă competitiv ADN-
polimeraza virală, este încorporat în ADN-ul viral și inhibă elogarea în continuare a lanțului de
ADN.
Farmacocinetică: Ganciclovirul administrat oral, dar mai ales intravenos asigură o
distribuție bună în tot organismul trecând și în lichidul cefalorahidian. Se excretă renal prin
filtrare glomerulară și secreție tubulară. Valganciclovirul se administrează doar oral deoarece
este activat la Ganciclovir la primul pasaj hepatic. Ganciclovirul se absoarbe puțin după
administrarea orală; dacă se impune calea orală, este de preferat Vanganciclovirul datorită
absorbției superioare.
Interacțiuni terapeutice: se recomandă utilizarea lui aproape exclusiv în infecțiile cu
citomegalovirus datorită specificității sale cât și toxicității crescute a compusului. Se folosește
și în cazul suprainfecțiilor cu citomegalovirus a pacienților imunocompromiși.
Contraindicații: insuficiența renală, dar și în timpul sarcinii și alăptării.
Efecte adverse: toxicitatea ganciclovirului este foarte mare fiind neurotoxic,
hepatotoxic, nefrotoxic și mielotoxic. Consecințele acestei toxicități crescute sunt apariția
leucopeniei, anemiei, trombocitopeniei, convulsiilor, tulburărilor psihice. Ganciclovirul este un
compus carcinogen, embriotoxic și teratogen.

Brivudina
Farmacodinamică: Brivudina este un medicament antiviral cu acțiune inhibitoare
asupra replicarii virusului varicelo-zosterian, efectul antiviral observat in vitro fiind de 200-
1000 ori mai puternic comparativ cu cel al Aciclovirului. Efectul antiviral se exercită și asupra
virusului herpes simplex tip 1, dar nu și împotriva virusului herpes simplex tip 2.
Mecanism de acțiune: Brivudina pătrunsă în celula infectată viral este fosforilată până
la brivudină-trifosfat, forma sa activă. Brivudina-trifosfat are acțiune inhibitoare asupra ADN-
polimerazei virale, oprind replicarea virală. Fosforilarea Brivudinei este realizată doar în
celulele infectate viral, deoarece enzimele care catalizează aceste reacții sunt de origine virală.
Această particularitate conferă Brivudinei o specificitate mare de acțiune, fiind inactivă dacă
celula nu este infectată.
Farmacocinetică: absorbția este rapidă, completă și nu este influențată de prezența
alimentelor. Se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice. Se metabolizează rapid,
rezultând bromovinil-uracil, un metabolit fără activitate antivirală. El este metabolizat în
continuare la acid uracil-acetic, formă sub care se elimină urinar. Se administrează zilnic în
doză unică/zi, la aceeași oră, timp de 7 zile.
Indicații terapeutice: instituirea precoce a tratamentului cu Brivudină la pacienții
imunocompetenți cu herpes zoster acut prezintă avantajul de a reduce incidența nevralgiei
postherpetice. Se administrează în primele 72 de ore de la debutul manifestărilor cutanate sau
în maxim 48 de ore de la apariția veziculelor. O cură durează 7 zile, nu se repetă și nu se
prelulgește.
 Contraindicații: sarcina, alăptarea, copii mai mici de 18 ani.
Efecte adverse: eozinofilie, limfocitoză, monocitoză, anorexie, insomnie, iritabilitate,
cefalee, vertij, parestezii, hipertensiune arterială, greață, vărsături, tulburări de tranzit intestinal,
manifestări asemănătoare gripei, hepatotoxicitate.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se administrează Brivudina împreună cu medicamentele citostatice deoarece există
o creștere marcată a toxicității citostaticelor cu efecte letale;
- nu se administrează Brivudina împreună cu Flucitozina, un antifungic utilizat sub
formă de promedicament, derivat de 5-fluorouracil din aceleși motive prezentate mai sus;
- nu se administrează Brivudina la pacienții cu terapie imunosupresivă.
Dacă se dorește administrarea Brivudinei și medicamentelor de mai sus, intervalul
dintre administrarea acestora și Brivudină trebuie sa fie de minim 4 săptămâni.

4. ANTIVIROTICE ACTIVE ÎN INFECȚIA CU HIV (ANTIRETROVIRALE)

Medicația antiretrovirală se administrează atunci când infecția cu virusul HIV devine
simptomatică. Tratamentul nu este început mai devreme deoarece riscurile la care este supus
bolnavul sunt mai mari decât beneficiile. Argumentele sunt următoarele:
- scăderea calității vieții datorită reacțiilor adverse multiple;
- nu se observă o prelungire a duratei vieții;
- apar mutante virale rezistente reducând opțiunile terapeutice viitoare.
Trebuie știut faptul că începerea tratamentului nu reduce potențialul infecțios și
capacitatea de transmitere a infecției. Pacientul aflat în stadiu asimptomatic va fi supravegheat
în permanență, determinându-se periodic numărul de limfocite T CD4+ și numărul de copii
ARN HIV plasmatice. Scăderea numărului de limfocite T CD4+ sub 400/mm3 și creșterea
numărului de copii ARN HIV plasmatice peste 105 copii/ml indică începerea tratamentului.
Apariția simptomatologiei, chiar dacă parametrii de laborator mai sus menționați se încadrează
peste aceste limite, impune începerea tratamentului.
Deoarece HIV este un virus greu de stăpânit, ce dezvoltă rezistență destul de rapidă la
antiviralele uzuale, se administrează combinații de antiretrovirale din clasele menționate mai
sus. Acestea acționează prin mecanisme diferite în etape distincte ale evoluției virusului în
organism.
Există în prezent combinații de astfel de antiretrovirale conținute în același preparat
farmaceutic (două, trei, sau patru medicamente din aceeași clasă sau din clase diferite). O
terapie standard asociază cel puțin 3 medicamente: unul sau doi inhibitori nucleozidici de
reverstranscriptază, un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază, un inhibitor de
protează. La acestea se pot adăuga un inhibitor al enzimei de fuziune și/sau un inhibitor al
integrării virionului în celula gazdă.
Clasele de medicamente antiretrovirale enumerate mai sus acționează prin următoarele
mecanisme:
- compușii nucleozidici inhibitori de revers-transcriptază opresc elongarea lanțului de
acid nucleic inserându-se în lanț printr-un mecanism competitiv cu dezoxinucleotidele trifosfat.
Dezoxinucleotidele trifosfat reprezintă substratul natural al reverstranscriptazei; inhibitorii
nucleozidici de reverstranscriptază nu conțin o grupare 3’-OH în structura lor, integrarea în
ADN făcând imposibilă continuarea elongării acestuia;
- compuși non-nucleozidici inhibitori de revers-transcriptază inhibă reverstranscriptaza
prin mecanism alosteric, fără a se integra în acidul nucleic. Legarea alosterică de enzimă are ca
și consecință producerea unor forme nefuncționale ce împiedică legarea substratului natural;
- inhibitori de protează virală: împiedică clivajul precursorilor proteici în proteine
mature funcționale responsabile de asmblarea învelișului viral, blocând asamblarea și maturarea
virală;
- inhibitori ai enzimei de fuziune sau de intrare a virionului în celula gazdă impiedică
atașarea virusului la receptorul CD4. Medicamentele inhibă fuziunea dintre o proteină virală
prin fixarea de aceasta, făcând imposibilă atașarea virusului de CD4;
- inhibitori ai integrării provirusului în genomul celulei gazdă au efect inhibitor asupra
integrazei, o enzimă virală responsabilă de integrarea virusului în genomul celului infectate.

Zidovudina (AZT)
Farmacodinamică: este un didezoxinucleotid sintetic activ împotriva virusurilor
imunodificienței umane HIV-1 și HIV-2 și este considerată antiviralul de primă alegere la
bolnavii infectați cu HIV ce au un număr de limfocite T CD4+ mai mic de 500/mm 3.
Administrarea sa are ca efect îmbunătățirea statusului imun și o creștere a numărului de
limfocite T helper.
Mecanism de acțiune: AZT inhibă replicarea virală în interiorul limfocitelor T fiind
convertit în interiorul acestor celule în nucleozid trifosfat de către timidin kinază. Compusul
trifosfat este în final încorporat în lanțul de ADN viral, proces catalizat de reverstranscriptază.
Deoarece zidovudinei îi lipsește o grupare hidroxil în poziția 3’, nu poate fi atașat un alt
nucleotid printr-o legatură 5’-3’, în aceste condiții elongarea ADN-ului fiind oprită.
Farmacocinetică: medicamentul este foarte bine absorbit în intestin după administrare
orală iar absorbția nu este influențată de alimentație. Pătrunde în creier și în lichidul
cefalorahidian. Zidovudina este metabolizată la nivel hepatic prin glucuronoconjugare, forma
sub care se elimină urinar, doar o mică parte rămânând nemodificată.
Indicații terapeutice: Zidovudina prelungește supraviețuirea pacienților infectați cu
HIV 1 și 2 și oprește progresia bolii la stadii avansate. Este eficientă și în cazul demenței
asociată, SIDA. Administrarea în ultimul trimestru de sarcină la mamele infectate și postpartum
la non-născuți poate împiedica transmiterea verticală a infecției.
Contraindicații: insuficiență renală; sarcina necesită precauții suplimentare, dar AZT
este contraindicat în primul trimestru de sarcină.
Efecte adverse: Zidovudina este un medicament cu o toxicitate crescută. Provoacă
mielosupresie pe seria albă și roșie, dar mai puțin pe cea trombocitară. Alte efecte adverse
frecvente sunt: greață, vărsături, astenie, agitație, insomnie.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- asocierea cu alte antivirotive poate crește eficacitatea tratamentului, micșorarea
riscurilor toxice și întârzie dezvoltarea rezistenței. Combinația Zidovudină-Didanozină prezintă
beneficii suplimentare crescând supraviețuirea și numărul limfocitelor T CD4+;
- Fenacetina, antiinflamatoarele nesteroidiene cresc toxicitatea Zidovudinei.
 Tenofovir
Farmacodinamică: Tenofovirul este un inhibitor nucleozidic de reverstranscriptază cu
activitate antivirală asupra virusului HIV-1 și VHB.
Mecanism de acțiune: Tenofovirul este activat prin fosforilări succesive, inițial la
Tenofovir monofosfat și apoi la Tenofovir difosfat. Tenofovirul difosfat are acțiune inhibitoare
asupra reverstranscriptazei HIV-1 și asupra polimerazei VHB prin mecanism competitiv cu
substratul natural.
Farmacocinetică: se absoarbe bine după administrare orală. Biodisponibilitatea
medicamentului este îmbunătățită dacă administrarea se realizează în timpul meselor, îndeosebi
în prezența alimentelor cu conținut lipidic ridicat. Se distribuie bine în majoritatea țesuturilor,
cele mai mari concentrații fiind active la nivelul rinichiului și ficatului. Se excretă renal prin
filtrare glomerulară și secreție tubulară activă în formă nemodificată.
Indicații terapeutice: Tenofovirul se utilizează în asociere cu alte antivirale în
tratamentul infecției cu HIV-1 atât la adulți cât și la copii. Se găsește în combinații de două,
trei, sau patru antiretrovirale în același comprimat. Tenofovirul mai poate fi utilizat în
tratamentul hepatitei B cornice la adulții cu hepatită compensate sau decompensate, cu replicare
virală activă și cu rezistența la Lamivudină.
Contraindicații: alăptarea; în caz de steatoză hepatică se recomandă prudență.
Efecte adverse:
- reducerea densității minerale osoase la nivelul șoldului și coloanei vertebrale;
- nefrotoxicitate – necesită evaluare periodică și ajustarea dozelor în funcție de
clearance-ul la creatinină în caz de insuficiență renală;
- acidoza lactică, îndeosebi în prezența unei steatoze hepatice;
- hipofosfatemie, hipopotasemie, creșterea valorilor transaminazelor serice peste
valorile inițiale;
- diaree, greață, vărsături, dureri abdominale, distensie abdominală, flatulență;
- erupții cutanate tranzitorii;
- rabdomioliza, slăbiciune musculară, astenie;
- lipodistrofie cu redistribuierea țesutului adipos, caracterizată prin pierderea de țesut
adipos de la nivel periferic și facial și acumulare intraabdominală, viscerală, zona
dorso-cervicală, hipertrofie mamară.
Interacțiuni cu alte medicamente: nu se asociază cu Adefovirul și Didanozina datorită
creșterii riscului dezvoltării pancreatitei și acidozei lactice cu evoluție letală.
Nevirapina
Farmacodinamică: are acțiune inhibitoare asupra tulpinilor de HIV 1 rezistente la
zidovudină, dar nu ere efect în cazul infecției cu HIV 2.
Mecanism de acțiune: Nevirapina inhibă necompetitiv reverstranscriptaza. Nu necesită
fosforilare intracelulară ca să își exercite efectul antiviral. Rezistența se dezvoltă relativ repede,
dar nu este încrucișată cu cea de la zidovudină.
Farmacocinetică: se administrează oral, biodisponibilitatea fiind ridicată. La nivel
hepatic suferă o oxidare sub influența citocromului P450, iar derivații hidroxilați rezultați sunt
glucuronoconjugați. Penetreză la nivelul sistemului nervos central.
 Indicații terapeutice: se folosește împreună cu antiretroviralele nucleozidice
inhibitoare de reverstranscriptază, administrarea în monoterapie nu este avantajoasă deoarece
grăbește instalarea rezistenței. Se recomandă în cazurile rapid evolutive manifestate atât clinic
cât și paraclinic.
Contraindicații: insuficiență hepatică.
Efecte adverse: rash-ul maculopapular este principalul factor limitativ al tratamentului
cu Nevirapina. Alte manifestări severe ce impun oprirea tratamentului sunt: febră, leziuni
bucale, mialgii, artralgii.

Efavirenz
Farmacodinamică: Efavirenzul este un inhibitor non-nucleozidic de
reverstranscriptază a HIV-1, fără a avea efect asupra HIV-2.
Mecanism de acțiune: este comun cu cel al tuturor inhibitorilor non-nucleozidici de
reverstranscriptază – vezi mai sus.
Farmacocinetică: absorbția este bună după administrarea orală, dar se administrează
pe stomacul gol pentru a evita fluctuațiile de concentrație. Se metabolizează hepatic prin
sistemul citocrom P450 rezultând compuși hidroxilați ce sunt apoi glucuronoconjugați.
Metaboliții rezultați sunt inactivi împotriva HIV-1. Se elimină renal.
Indicații terapeutice: tratamentul adulților și copiilor peste 3 ani a infecției produsă de
HIV-1. Administrarea se face pe stomacul gol, seara înainte de culcare pentru a diminua efectele
adverse asupra SNC. Administrarea se face în asociere, conform celor descrise mai sus, existând
formule care cuprind Efavirenz alături de alte antiretrovirale în același comprimat.
Contraindicatii:
- insuficiență hepatică severă;
- asocierea cu produse ce conțin sunătoare sau extracte de Ginkgo biloba datorită
scăderii concentrației plasmatice a Efavirenzului și a diminuării efectului său terapeutic;
- boli psihice;
- sarcina și alăptarea.
Efecte adverse:
- erupții cutanate tranzitorii ușoare până la severe, sindrom Stevens-Johnson;
- tulburări psihice ce merg până la reacții severe: depresie severă cu risc crescut de
suicid, iluzii, comportament psihotic;
- hepatotoxicitate;
- insomnie, amețeli, tulburări de concentrare, coșmaruri. Acestea apar în primele 2 zile
de tratament și dispar treptat după 2-4 săptămâni;
- convulsii – se recomandă precauție la pacienții cu antecedente convulsivante;
- creștere în greutate, creșterea trigliceridelor serice și a colesterolului, creșterea
glicemiei, creșterea transaminazelor și a gama-GT;
- osteonecroza după tratament îndelungat;
- tulburări cerebeloase de coordonare și echilibru;
- dureri abdominale, diaree, greață, vărsături.
 Interacțiuni cu alte medicamente: nu se asociază cu Terfenadina, Astemizolul,
Cisaprida, benzodiazepinele, alcaloizii de ergot datorită inhibării metabolizării Efavirenzului și
producerii reacțiilor adverse grave cu potențial letal.

Saquinavir
Farmacodinamică: este un analog peptidic de sinteză acționând prin inhibarea
activității HIV 1 și HIV 2 în celule prin inactivarea proteazei virale. Această inactivare
împiedică liza proteinelor și reasamblarea lor în particule virale.
Mecanism de acțiune: Saquinavirul și ceilalți inhibitori de protează virale leagă
competitiv proteazele aspartice (proteaze ce clivează legătura peptidică la nivelul acidului
aspartic) ale HIV 1 și HIV 2 împiedicând liza post-translațională a polipeptidelor virale
necesare asamblării proteinelor HIV. Mecanismul nu necesită o activare intracelulară inițială
ca și în cazul inhibitorilor de reverstranscriptază. În acest fel, saquinavirul reduce încărcătura
virală reprezentată de scăderea concentrației ARN viral, crește numărul de limfocite CD4+ și
îmbunătățește supraviețuirea mai ales când este utilizat alături de alte antiretrovirale.
Farmacocinetica: absorbția la nivelul tubului digestiv este bună după administrarea
orală, dar biodisponibilitatea este mică în special datorită inactivării la primul pasaj hepatic.
Penetrează limitat în lichidul cefalorahidian. Metabolizarea se realizează cu participarea
citocromului P450. Timpul de înjumătățire este de 2-4 ore.
Indicații terapeutice: Saquinavirul este folosit la bolnavii cu infecție HIV evolutivă
întotdeauna în combinație cu analogi nucleozidici datorită acțiunii aditive sau sinergice.
Efecte adverse: greață, vărsături, diaree, colici abdominale.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- asocierea cu Rifampicina determină toxicitate hepatică severă;
- Saquinavirul crește concentrația plasmatică a Ketoconazolului și Cimetidinei sporind
riscul toxicității;
- asocierea cu benzodiazepinele determină deprimare respiratorie;
- asocierea cu statinele determină miopatie și rabdomioliză.

Atazanavir
Farmacodinamică: Atazanavirul este un inhibitor de protează, activ numai asupra
HIV-1.
Mecanism de acțiune: comun cu celelete inhibitoare de proteaze – vezi mai sus
Farmacocinetică: absorbția este îmbunătățită dacă se administrează în timpul meselor.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporție mare. Se metabolizează hepatic prin sistemul
citocrom P450 rezultând metaboliți oxigenați ce sunt excretați biliar. În proporție mică se pot
N-dezalchila și hidroliza; nici unul dintre acești metaboliți nu au activitate antivirală. Se elimină
renal și prin fecale, atât sub formă metabolizată cât și nemetabolizată.
Indicații terapeutice: tratamentul infecției cu HIV-1 la adulți și copiii peste 6 ani,
împreună cu Ritonavir și/sau alte antiretrovirale
Contraindicații: insuficiență hepatică moderată sau severă, copii mai mici de 3 luni
datorită pericolului producerii icterului nuclear.
 Efecte adverse:
- hiperbilirubinemie cu creșterea valorilor bilirubinei indirecte datorită efectului
inhibitor asupra UDP-glucuronil transferazei, cu icter;
- litiază biliară, renală, datorită precipitării medicamentului, nefrită interstițială,
proteinurie, hematurie;
- osteonecroză în cazul unui tratament îndelungat;
- erupții cutanate tranzitorii de la ușoare la severe, sindrom Stevens-Johnson;
- cefalee, neuropatie periferică, amnezie, amețeli, astenie, disgeuzie, depresie, anxietate,
insomnie;
- hipertensiune arterială, torsada vârfurilor;
- ginecomastie;
- vărsături, diaree, greață, dureri abdominale, dispepsie, pancreatită, distensie
abdominală, xerostomie, hepatosplenomegalie;
- atrofie musculară, artralgie, mialgie.
Interacțiuni cu alte medicamente: Atazanavirul nu se asociază cu următoarele
medicamente:
- Rifampicina: eșec terapeutic virusologic;
- statine: se produce miopatie și rabdomioliză;
- produse ce conțin sunătoare: scăderea concentrației plasmatice a Atazanavirului și a
diminuării efectului său terapeutic;
- Terfenadina, Astemizolul, Cisaprida, benzodiazepinele, alcaloizii de ergot:
producerea reacțiilor adverse grave cu potențial letal;
- Nevirapina și Efavirenz: scăderea eficacității terapeutice a Atazanavirului;
- Voriconazol: pierderea capacității terapeutice a ambelor medicamente;
- Salmeterol: creșterea efectelor adverse cardiace a Salmeterolului;
- Indinavir: creșterea marcată a bilirubinei indirecte.

Enfuvirtid
Farmacodinamică: Enfuvirtidul este un antiviral cu acțiune directă activ doar asupra
HIV-1. Este un inhibitor al enzimei de fuziune necesară pătrunderii virusului în celula gazdă.
Are structură proteică, fiind administrat exclusiv subcutanat. Previne infectarea celulelor ce nu
au fost încă afectate.
Mecanism de acțiune: Enfuvirtidul se leagă de subunitatea gp41 a anvelopei virale și
blochează modificările conformaționale necesare fuziunii dintre virus și membrana celulară a
limfocitului T CD4+.
Farmacocinetică: se absoarbe complet după administrarea s.c. Se leagă în proporție
mare de proteinele plasmatice (92%). Nu deplasează alte medicamente și nici nu este deplasat
de alte medicamente de pe proteinele plasmatice. Se metabolizează hepatic la aminoacizii
constituenți.
Indicații terapeutice: se utilizează în tratamentul infecției cu HIV-1 la adulți și copii
peste 6 ani, îndeosebi când alte regimuri terapeutice au eșuat. Se administrează în asociere cu
alte antiretrovirale din celelalte clase, conținând cel puțin un medicament din fiecare.
Contraindicații: copii mai mici de 6 ani. Nu există date referitoare la excreția prin
laptele matern și nici la efectele asupra femeii gravide.
 Efecte adverse:
- infecții bacteriene și virale: sinuzite, pneumonii, gripă, otite, papilom cutanat,
conjunctivite, sindrom pseudogripal, congestive nazală;
- limfadenopatie;
- scăderea apetitului, anorexie, hipertrigliceridemie, diabet zaharat;
- osteonecroză în cazul unui tratament îndelungat;
- anxietate, coșmaruri, tremor, iritabilitate, neuropatie periferică, tulburări de atenție;
- vertij;
- pancreatită, reflux gastro-esofagian;
- xerodermie, eczemă seboreică, eritem, acnee;
- mialgii;
- calculi renali, hematurie.

Maraviroc
Farmacodinamică: Maraviroc face parte din categoria inhibitorilor ai pătrunderii
virionului în celulă. Acționează doar împotriva HIV-1 ca și antagonist al unui receptor pentru
chemokine. Astfel, Maraviroc interferă cu interacțiunea dintre HIV-1 și CCR5; este inactiv
împotriva HIV-2 sau HIV-1 care utilizează alte chemokine pentru a pătrunde în celula gazdă.
Mecanism de acțiune: Maraviroc acționează foarte selectiv prin blocarea interacțiunii
dintre receptorul CCR5 aflat pe suprafața limfocitului T CD4+ și glicoproteina gp120 a HIV-
1. Pentru a putea pătrunde în celula HIV va trebui să interacționeze cu una dintre chemokinele
exprimate pe suprafața limfocitului T CD4+. Maraviroc se leagă selectiv de CCR5 împiedicând
pătrunderea HIV-1 în celule.
Farmacocinetică: absorbția din tractul digestiv este variabilă și nu depinde de
alimentație. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 75%. Metabolizarea este hepatică
cu participarea sistemului citocrom P450 și se realizează în principal prin N-dealchilare și mai
puțin prin mono-oxidare. Metaboliții rezultați nu posedă activitate antivirală. Eliminarea se face
renal și prin materiile fecale, în principal forma de eliminare fiind Maravirocul nemetabolizat.
Dozele se ajustează în funcție de clearance-ul la creatinină în cazul afectării funcției renale.
Indicații terapeutice: alături de alte antivirale, Maraviroc este utilizat în tratamentul
infecției cu HIV-1 care prezintă tropism pentru CCR5 la pacienții ce au urmat anterior tratament
antiretroviral. Se face obligatoriu testarea tipului de HIV înainte de a administra Maraviroc.
Contraindicații: infecție cu HIV-1 fără tropism pentru CCR5. Nu există date
referitoare la administratrea la copii. În cazul sarcinii și alăptării, nu există studii efectuate la
om, dar la animalele de laborator s-a observat un efect toxic asupra produsului de concepție
precum și eliminarea în cantități mari în lapte. Se recomandă prudența la pacienții cu epilepsie
sau cu sindroame convulsive în antecedente.
Efecte adverse:
- hipotensiune arterială posturală;
- creșterea transaminazelor serice și a γ-GT;
- amețeli, parestezii, disgeuzie, somnolență;
- tuse, detresă respiratorie, bronhospasm;
- greață, vărsături, dureri abdominale, distensie abdominală, dispepsie, constipație;
 - erupții cutanate, prurit;
- spasme musculare, astenie;
- pancitopenie, limfadenopatie;
- pierderea cunoștinței, epilepsie, convulsii, polineuropatie, paralizie facială,
halucinații;
- pancreatită, rectoragie;
- nefrotoxicitate;
- ciroză hepatică.
Interacțiuni cu alte medicamente: se va ține cont de faptul că metabolizarea
Maravirocului implică sistemul citocrom P450. În prezent nu au fost încă studiate interacțiunile
cu alte medicamente.

Raltegravir
Farmacodinamică: Raltegravirul acționează împotriva HIV-1 și face parte din
categoria de antiretrovirale care inhibă integrarea virionului în celula gazdă.
Mecanism de acțiune: Raltegravir inhibă integraza, o enzima proprie HIV-1, necesară
replicării virale. În absența integrazei, genomul HIV nu se poate insera și integra în genomul
celulei gazdă și nu poate forma noi particule virale infecțioase. Rezultatul acestui mecanism
este împiedicarea răspândirii infecției virale la alte celule neinfectate.
Farmacocinetică: se administrează oral. Absorbția din tractul digestiv este bună fără a
fi influențată de prezența sau absența alimentelor. Se leagă în proporție mare de proteinele
plasmatice. Metabolizarea se face la nivel hepatic prin glucuronoconjugare. Există și o fracțiune
rămasă nemetabolizată care se elimină ca atare. Excreția se face prin urină și prin materiile
fecale.
Indicații terapeutice: se foloseste împreună cu alte antiretrovirale în tratamentul
infecției cu HIV-1 la adulți și copii mai mari de 4 săptămâni.
Contraindicații: copii mai mici de 4 săptămâni datorită creșterii riscului producerii
icterului nuclear. Se recomandă prudență la pacienții cu depresie și boală psihică. Nu există
date referitoare la femeia gravidă; la animalele de laborator s-a constatat un efect toxic asupra
funcției de reproducere.
Efecte adverse:
- nefrotoxicitate: nefrită interstițială, insuficiență renală, nicturie, nefrolitiază;
- osteonecroză în cazul unui tratament îndelungat;
- ginecomastie, disfuncție erectilă, simptome asociate menopauzei;
- creșterea transaminazelor, amilazemiei, glicemiei, hipercolesterolemie;
- creșterea frecvenței infecțiilor, în special a celor virale: herpes cu diferite localizări,
gripă, infecții ale căilor respiratorii superioare, foliculită, gastro-enterită, abcese ale
ganglionilor limfatici;
- papilom cutanat;
- anemie, în special feriprivă, durere la nivelul ganglionilor limfatici, limfadenopatie,
neutropenie, trombocitopenie;
- scăderea apetitului, cașexie, diabet zaharat, dislipidemie, polidipsie;
- coșmaruri, insomnie, depresie, tentativă de suicid sau comportament suicidal, atac
de panică, amețeli, cefalee, hiperreactivitate psihomotorie, amnezie, tulburări
cognitive, tulburări de atenție, tremor;
- tulburări de vedere, vertij, tinitus;
- palpitații, bradicardie sinusală, extrasistole ventriculare, hipertensiune arterială;
- disfonie, epistaxis, congestie nazală;
- distensie abdominală, dureri abdominale, diaree, greață, vărsături, dispepsie, ulcer
peptic, pancreatită, rectoragie;
- erupții cutanate, alopecie, acnee, emaciere facială, hiperhidroză, sindrom Stevens-
Johnson.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Rifampicina reduce concentrația plasmatică a Raltegravirului
- antiacidele, în special cele care conțin aluminiu și magneziu reduc absorbția
Raltegravirului.
 FARMACOLOGIA MEDICAMENTELOR
ANTIPARAZITARE
Sunt substanţe medicamentoase naturale, sintetice sau semisintetice utile în diferite boli
parazitare cu scopul de a determina sau favoriza eliminarea paraziților prin inactivarea sau
omorârea lor.
Clasificare:
I. Antihelmintice:
 Cu acţiune pe nematode intestinale (oxiuri, ascarizi, trichinella) și tisulare (filaris,
tenia solium, trichinella), cestode (tenia saginata, himenolepis nana), trematode
(schistosomide): Mebendazol, Albendazol, Levamisol.
II. Antiprotozoare:
 Cu acţiune în amibiază, trichomoniază și giardiază: Metronidazol, Tinidazol.
 Cu acţiune antimalarică: Proguanil, Atovaquona, Hidroxiclorochina

1. ANTIHELMINTICELE
În categoria antihelminticelor sunt cuprinse medicamente active față de viermii ce pot
parazita intestinul omului, dar și alte țesuturi. Acest grup de medicamente acționează prin:
- acțiune vermifugă determinând paralizia viermilor și favorizând eliminarea lor
spontană sau cu ajutorul unor purgative;
- acțiune vermicidă prin omorârea viermilor ce pot fi eliminați ca atare sau sub formă
de fragmente consecutiv acțiunii sucurilor digestive.
Cele mai utilizate antihelmintice sunt orientate împotriva nematodelor și cestodelor.

Mebendazolul
Farmacodinamică: antihelmintic cu spectru larg, este folosit în oxiuroză, ascaridioză,
ankilostomiază, echinococoză, trichocefaloză. Datorită spectrului larg poate fi utilizat în
cazurile de infestare multiplă. În echinococoză, chisturile hidatice din ficat pot regresa complet
dacă se administrează doze mari.
Mecanism de acțiune: Mebendazolul este captat de către paraziții pe care îi
imobilizează și apoi îi omoară datorită perturbării absorbției glucozei conducând la scăderea
cantității de glicogen și la imposibilitatea formării ATP și producerii de energie. Apare un
proces citotoxic și autolitic cu degenerarea microtubulilor și moartea viermelui.
Farmacocinetică: medicamentul administrat oral nu se absoarbe practic din intestin
decât în cantități mici, având o biodisponibilitate mai mică de 10%. Absorbția sa intestinală
este crescută de administrarea impreună cu alimentele bogate în grăsimi. Ajuns în circulația
sistemică este rapid metabolizat hepatic eliminându-se prin bilă sub formă conjugată sau prin
urină.
Indicații terapeutice:
 în tricocefaloză, ankilostomiază şi ascaridioză se administrează 100 mg de 2 ori pe zi,
timp de 3 zile; se poate repeta după 3 săptamâni;
 în oxiuroză o singura doză de 100 mg produce vindecare în 90% din cazuri;
 Efecte adverse: practic este lipsit de toxicitate sistemică la dozele obișnuite. Rar poate
da colici abdominale, diaree, iar la doze mari granulocitopenie.
Contraindicaţii:
- sarcină, mai ales în primul trimestru;
- insuficiență hepatică avansată;
- copii mai mici de 2 ani.

Albendazolul
Farmacodinamică: are spectru larg, fiind activ față de nematode (Oxiuri, Ankilostoma,
Necator, Ascaris, Tricocefalus), dar și față de cestode (Taenia saginata și Taenia solium). Este
medicamentul de primă alegere în cazul infestării cu oxiuri. Poate realiza vindecarea chisturilor
hidatice pulmonare și hepatice, dar cele osoase sunt rezistente.
Mecanism de acțiune: substanța intoxică viermii prin inhibarea sistemelor enzimatice
implicate în absorbția glucozei.
Farmacocinetica: este absorbit intestinal în cantitate mică și este metabolizat la
sulfoxidul corespunzator. Are un timp de înjumătățire de 8-9 ore. Se elimină urinar.
Indicatii terapeutice:
 se administrează în oxiuroză în doză unică de 400 mg putându-se repeta, dacă e nevoie,
după 15 zile;
 în infestările masive tratamentul poate fi prelungit cu aceeași doză de 400 mg încă 2 –
3 zile;
 în boala hidatică se administrează 800mg/zi timp de 30 de zile.
Efecte adverse: rareori tulburări digestive minore, excepţional erupţii cutanate,
alopecie, leucopenie.
Contraindicaţii: insuficiență hepatică, ciroză hepatică, sarcină.

Levamisolul
Farmacodinamică: este antihelmintic de elecţie în ascaridioză. Poate fi util în infestări
cu Ankilostoma şi Necator. Este şi imunomodulator, util ca imunostimulant în poliartrita
reumatoidă şi în alte procese inflamatorii cronice.
Mecanism de acțiune: inhibă fumarat reductaza, o enzimă implicată în metabolismul
energetic al helminților, producând paralizie spastică.
Farmacocinetică: se absoarbe complet la nivelul tubului digestiv și este metabolizat la
nivel hepatic. Se elimină prin urină și fecale.
Indicații terapeutice: în ascaridioză se administrează în doză unică de 150 mg. Dacă
infecția persistă se recomandă o a doua cură identică.
Efecte adverse: rar greaţă, vomă, colici abdominale, cefalee, ameţeli, febră, artralgii,
mialgii, leucopenie, ulceraţii ale mucoasei bucale.
Contraindicaţii: insuficienţă hepatică şi renală.
 2. ANTIPROTOZOARE

2.1 Antiprotozoare cu acţiune în amibiază, trichomoniază și giardiază.

Principalii reprezentanţi sunt Metronidazolul și Tinidazolul. Sunt medicamente utile în
infestarea multiplă, Metronidazolul putându-se găsi în asociere cu un antimicotic în același
preparat.

Metronidazolul
Farmacodinamica: acţionează pe: Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia,
Balantidium coli, Entamoeba hystolytica, Blastocisys hominis, Gardnerella şi în plus, pe
bacterii anaerobe, inclusiv Bacteroides şi Clostridium. Metronidazolul este medicamentul de
elecție administrat în dizenteria amebiană acută fiind activ atât asupra paraziților existenți la
nivelul intestinului cât și asupra focarelor extraintestinale. Este ineficient dacă se administrează
purtătorilor asimptomatici de amibe.
Mecanism de acțiune: Metronidazolul produce modificări în structura ADN-ului,
proteinelor și membranelor paraziților având ca efect moartea lor. Pătrunderea în celule se
realizează prin difuziune transformânu-se în compuși reactivi ce au afect distructiv asupra
componentelor celulare.
Farmacocinetică: Metronidazolul se poate administra oral, topic (intravaginal, oral)
sau în perfuzie. Se absoarbe bine după aproximativ 3 ore legându-se în proporție mică de
proteinele plasmatice. Se concentrează bine în peretele intestinal, efect favorabil în cazul
parazitozelor cu localizare digestivă. Se metabolizează hepatic şi se elimină renal.
Indicații terapeutice: se administrează în vaginite cu Trichomonas sau Gardnerella. În
cazul parazitozelor intestinale este util în lambliază (giardioză), amoebiază. Se poate administra
preoperator pentru profilaxia infecţiilor cu anaerobi în apendicectomii, chirurgia colorectală,
histerectomii sau alte intervenții mari ce necesită înlăturarea florei bacteriene anaerobe. În
stomatologie este principalul medicament utilizat în infecțiile cu germeni anaerobi sau cu
paraziți sensibili localizați în cavitatea bucală.
Efecte adverse:
- manifestări digestive cum ar fi: greţuri, vărsături, diaree, gust metalic diminuate dacă
administrarea se face în timpul mesei;
- manifestări neurologice: cefalee, insomnie, parestezii, ataxie;
- iritații la locul aplicării dacă administrarea se face topic, arsuri uretrale;
- potențial cancerigen demonstrat pe animalele de laborator; potențial teratogen ridicat.
Contraindicații:
- sarcina și alăptarea datorită efectului teratogen;
- copii mai mici de 6 ani;
- se contraindică consumul de băuturi alcoolice pe toată durata tratamentului și timp de
72 de ore după întreruperea lui. Asocierea cu alcoolul este responsabilă de apariția reacțiilor
severe de tip disulfiram.
Interacțiuni cu alte medicamente: nu se asociază cu anticoagulantele orale deoarece
Metronidazolul inhibă metabolizarea acestor anticoagulante și predispune la accidente
hemoragice.
 Tinidazolul
Farmacodinamică: Tinidazolul este un derivat de nitroimidazol având proprietăți
asemănătoare cu Metronidazolul.
Mecanism de acțiune: inhibă sinteza acizilor nucleici ai protozoarelor și determină
leziuni la nivelul ADN.
Farmacocinetică: se absoarbe bine din tractul gastro-intestinal și se distribuie bine în
toate țesuturile. Are un timp de înjumătățire de 10-12 ore. Se elimină renal parțial sub formă
neschimbată, realizând concentrații urinare crescute. Traversează barierele hematoencefalică și
fetoplacentară.
Indicații terapeutice: în trichomoniază și giardioză este suficientă de cele mai multe
ori administrarea unei doze unice. În dizenteria amebiană se continuă tratamentul 2-3 zile.
Efecte adverse: asemănătoare celor produse de Metronidazol. În plus se poate observa
uneori somnolența.
Contraindicații: nu se administrează în afecțiuni organice ale creierului, sarcină,
alăptare și la copii mai mici de 12 ani. Este contraindicat consumul băuturilor alcoolice în
timpul tratamentului și 72 de ore după întreruperea lui.

2.2 Antiprotozoare antimalarice

Antimalaricele sunt cuprinse tot în categoria chimioterapicelor active împotriva
protozoarelor. Aceste medicamente sunt eficiente împotriva paraziților din genul Plasmodium:
Pl. Vivax, Pl. Malariae, Pl. Falciparum și Pl. Ovale. Antimalaricele disponibile în prezent la noi
în țară sunt: Proguanil, Atovaquona, Hidroxiclorochina.
Antimalaricele acționează în diversele faze de dezvoltare ale speciilor de Plasmodium,
fiind clasificate în:
- schizontocide hematice: împiedică înmulțirea merozoiților în hematii. Această acțiune
o are Hidroxiclorochina și Atovaquona. Sunt utilizate în profilaxia malariei, tratamentul crizelor
de malarie, tratamentul malariei cu Pl. Falciparum și Pl. Malariae deoarece multiplicarea se
face preponderent în hematii;
- schizontocide tisulare: sunt active asupra paraziților extraeritrocitari. Reprezentant:
Proguanil. Se utilizează în profilaxia și tratamentul malariei cu Pl. Vivax și Pl. Ovale deoarece
aceștia persistă în ficat;
- gametocide: acționează împotriva formelor sexuate ale plasmodiilor. Acest efect îl au
Hidroxiclorochina și Proguanilul, fiind utilizate singure sau în asociere pentru profilaxia
epidemiologică a malariei.

Hidroxiclorochina
Farmacodinamică: Hidroxilorochina are acțiune toxică împotriva merozoiților din
hematii ale tuturor speciilor de Plasmodium. Tratamentul curativ al malariei se face în mod
obișnuit cu Clorochina ca preparat unic sau în asociere cu alte antimalarice. Este activă și
împotriva Entamoeba histolytica. În plus, are și o acțiune antiinflamatorie.
 Mecanism de acțiune: Hidroxiclorochina se intercalează între perechile de baze azotate
din structura ADN fixându-se pe acesta și împiedicând sinteza proteinelor. Are capacitatea de
a se acumula în cantități mari în hematii.
Farmacocinetică: se absoarbe bine din tractul gastro-intestinal, se fixează pe proteinele
plasmatice în proporție de 60% și prezintă o distribuție bună la nivel tisular mai ales în ficat,
rinichi, inimă, plămâni. În eritocite poate atinge concentrații duble față de cele plasmatice.
Pătrunde greu în lichidul cefalorahidian, dar traversează ușor placenta. Se metabolizează
hepatic în proporție mică și se elimină prin urină, în mare parte nemodificată. Timpul de
înjumătățire este de 40 zile.
Indicații terapeutice: se utilizează în tratamentul crizelor de malarie, administrată oral.
În cadrul profilaxiei, se administrează 3-4 cpr. o dată pe săptămână pe toată perioada șederii în
zona endemică. Se recomandă ca preparatele să se ia în timpul mesei pentru a evita manifestările
gastro-intestinale. Datorită efectului său antiinflamator poate fi utilizată și în tratamentul
poliartritei reumatoide, lupusului eritematos sistemic și a unor afecțiuni dermatologice
provocate de expunerea îndelungată la soare.
Efecte adverse: sunt frecvente, manifestate prin:
- tulburări digestive: greață, vărsături, diaree, anorexie, dureri abdominale;
- tulburări neuro-psihice: amețeli, cefalee, iritabilitate, vertij, tinitus, scăderea pragului
convulsivant;
- tulburări oculare: vedere neclară, tulburări de acomodare, retinopatie, defecte ale
câmpului vizual, edem și opacifiere corneană;
- tulburări la nivelul tegumentelor și mucoaselor: erupții cutanate, prurit, alopecie,
sindrom Stevens-Johnson.
Contraindicații: retinopatie, maculopatie, insuficiență hepatică, tulburări neurologice,
sarcină, copii mai mici de 6 ani.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- crește concentrația plasmatică a digoxinului;
- antagonizează efectul neostigminei și a piridostigminei;
- crește efectul hipoglicemiant al insulinei și a antidiabeticelor orale.

Atovaquona
Farmacodinamică: se utilizează ca și antimalaric uzual în asociere cu Proguanilul. Este
indicată în special în infestările cu Pl. Falciparum. Altă utilizare este pneumonia cu
Pneumocystis carinii la pacienții la care nu se poate administra Trimetoprim-Sulfametoxazol.
Acționează și împotriva Toxoplasma gondii.
Mecanism de acțiune: acționează la nivel mitocondrial având efect inhibitor asupra
complexului III al lanțului respirator. Inhibiția transportului de electroni va determina scăderea
sintezei de ATP.
Farmacocinetică: absorbția este dependentă de prezența alimentelor, crescând de două
ori dacă se administrează în timpul meselor, în special dacă alimentele au un conținut lipidic
ridicat. Se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice. Se elimină în totalitate prin
materiile fecale.
 Indicații terapeutice: se utilizează oral, singură pentru tratamentul pneumoniei cu
Pneumocystis carinii sau în combinație cu Proguanilul atât profilactic cât și curativ indiferent
de tipul de plasmodium.
Efecte adverse:
- tulburări digestive: anorexie, greață, vărsături, diaree;
- tulburări la nivelul SNC: insomnie, depresie, somnolența diurna;
- manifestări cutanate: erupții cutanate, rash;
- hepatotoxicitate.
Contraindicatii: insuficiență hepatică, depresie, sarcină, consumul băuturilor alcoolice
în timpul tratamentului.
Interacțiuni cu alte medicamente: crește concentrația serică a Clorpromazinei și
Flufenazinei.

Proguanil
Farmacodinamică: acționează asupra formelor eritrocitare și extraeritrocitare în
special în cazul Pl. Falciparum și Pl vivax. Este gametocid pentru toate tipurile de plasmodium.
Mecanism de acțiune: Proguanilul este un inhibitor competitiv al enzimei dihidrofolat
reductaza ce catalizează formarea unui derivat activ al acidului folic, acidul tetrahidrofolic. Are
o afinitate mult mai mare asupra izoenzimei plasmodiilor decât pentru cea umană.
Farmacocinetică: se absoarbe bine după administrare orală, absorbția fiind
îmbunătățită în prezența alimentelor. Este metabolizat hepatic la cicloguanil. Se elimină pe cale
renală.
Indicații terapeutice: singur se utilizează în profilaxia malariei cu Pl. Falciparum și Pl
vivax. În asociere cu Atovaquna – vezi indicațiile de mai sus.
Efecte adverse: anemie megaloblastică prin inhibarea formării folatului activ, cefalee,
amețeli, greață, vărsături, dureri abdominale, rar convulsii.
Contraindicații: insuficiență hepatică, anemie megaloblastică severă, epilepsie. Nu se
administrează în timpul sarcinii.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- scăderea metabolismului în asociere cu: cofeina, antibiotice macrolide, tetracicline,
antifungice (Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol), inhibitori ai pompei protonice,
antihistaminice H2, Dexametazona;
- creșterea metabolismului în asociere cu: Carbamazepina, Fenobarbital.
 FARMACOLOGIA IMUNOSUPRESIEI
Medicamentele care suprimă răspunsul imun au un rol important în prevenirea rejetului
de organ sau a grefei tisulare după transplant precum și în unele boli în care acest răspuns imun
este patologic.
Răspunsul imun normal are rolul de a proteja organismul împotriva
microorganismelor patogene. În condiții normale, acesta este capabil să inactiveze agentul
patogen prin recunoașterea lui ca substanță străină sau non-self și să îl deosebească de
structurile proprii sau self. Inactivarea agentului patogen se realizează prin mecanisme
înnăscute sau naturale și prin mecanisme adaptative sau dobândite.
Imunitatea înnăscută sau naturală reprezintă prima linie ce acționează împotriva
microorganismelor și cuprinde bariere mecanice, biochimice și celulare. Barierele mecanice
sunt reprezentate de tegumente, mucoase și stratul de mucus. Barierele biochimice sunt
reprezentate de peptide și proteine cu rol antimicrobian, sistemul complement, enzime (de
exemplu lizozim), interferoni, pH acid (gastric) și radicali liberi. Barierele celulare includ
neutrofile, monocite, macrofage, celule natural killer (NK), limfocite T natural killer. Spre
deosebire de răspunsul imun dobândit, răspunsul imun înnăscut există înainte de infecție, nu e
îmbunătățit de expunerea repetată la diferiți agenți patogeni și nu e antigen-specific.
Un tegument sau o mucoasă intactă reprezintă prima barieră antiinfecțioasă; dacă
această barieră este lezată va interveni componenta biochimică, de exemplu lizozimul și
activarea complementului, și se va produce un proces inflamator local. Componentele
complementului favorizează procesul de fagocitoză al neutrofilelor și macrofagelor acționând
ca opsonine (C3b) sau chemoatractanți (C3a, C5a) ce vor recruta celulele imune din circulație
la locul infecției.
În timpul răspunsului inflamator declanșat de infecție, neutrofilele și monocitele ajung
din circulația periferică la nivel tisular. Acest proces e mediat de acțiunea citokinelor
chemoatractante (chemokine), de exemplu interleukina 8 (IL-8), eliberate din celulele
endoteliale activate și celulele imune, cum ar fi macrofagele tisulare de la nivelul zonei
inflamate. În cazul inflamației sau a altor injurii tisulare, ca raspuns la stimulii declanșați de
acestea cum ar fi citokinele, endoteliul devine o suprafață adezivă pentru leucocitele circulante
inițiind un proces de migrare leucocitară. Într-un stadiu incipient, sunt recrutate leucocitele
circulante, îndeosebi neutrofilele și monocitele, ce răspund rapid. Acest răspuns este mediat de
interacțiunea dintre celulele endoteliale și selectinele leucocitare (E-selectina, P-selectina și L-
selectina) și liganzii corespunzători. Astfel, migrarea celulelor imune de la nivelul vaselor de
sânge la nivelul zonei inflamate e mediată de adeziunea dintre receptorii celulari de pe suprafața
celulelor imune (de exemplu L-selectina) și liganzii de pe suprafața celulelor endoteliale
activate (de exemplu molecula de adeziune intercelulară-1 ICAM – intercellular adhesion
molecule-1). Acest răspuns activează integrinele, principalele substanțe responsabile de
adeziunea fermă a leucocitelor la endoteliul vascular. Consecutiv, se va stimula eliberarea
citokinelor proinflamatorii ca de exemplu chemokine, interferoni, TNF, IL-1, IL-6, IL-8.
Citokinele sunt de fapt proteine și/sau glicoproteine ce sunt secretate de celulele activate ale
sistemului imun și reprezintă mediatori ai inflamației și imunității, contribuind la proliferarea
și diferențierea unor celule. În acest grup se regăsesc interleukinele, limfokinele, interferonii,
factorii de necroză tumorală, prostaglandinele și chemokinele. Citokinele acționează autocrin,
dar și paracrin, nu au activitate enzimatică, fiind active numai după legarea de receptorii
specifici. Astfel, extravazarea leucocitelor în focarul inflamator va include ulterior și migrarea
limfocitelor NK urmată de recrutarea și activarea limfocitelor B și T. Limfocitele vor penetra
apoi în organele limfoide secundare. Limfocitele B mature vor fi reținute la nivelul foliculului
limfoid.
Imunitatea dobândită sau adaptativă are o serie de caracteristici esețiale pentru
eliminarea agentului patogen:
- răspunde la diferite antigene într-un mod specific;
- face deosebirea dintre moleculele self și cele non-self;
- recunoaște și răspunde la un antigen cu care a mai intrat în contact anterior prin
inițierea unui răspuns cu memorie.
Acest răspuns dobândit are ca și rezultat final producerea de anticorpi care sunt efectorii
imunității umorale și activarea limfocitelor T care sunt efectorii imunității celulare.
Limfocitele T prezintă pe suprafața lor 3 categorii de receptori:
- receptorii pentru recunoștere antigenică TCR (T-cell receptor) asociați cu receptorii
CD3 și coreceptorii CD4 și CD8 (CD = grup de diferențiere; prescurtarea CD provine de la
“cluster differentiation”):
• CD3 are rolul de a recunoaște antigenul de pe suprafața celulei prezentatoare de
antigen. CD3 este un receptor comun tuturor limfocitelor T;
• CD4 are rolul de coreceptor implicat în recunoașterea moleculelor sistemului major
de histocompatibilitate clasa a II-a (MHC II). Se găsește pe suprafața limfocitelor T helper;
• CD8 are rolul de coreceptor implicat în recunoșterea moleculelor sistemului major de
histocompatibilitate clasa a I-a (MHC I). Se găsește pe suprafața limfocitelor T citotoxice (este
definitoriu pentru aceste limfocite) și a limfocitelor T supresoare;
- receptori pentru activarea limfocitelor T: CD28, CD25, CD45;
- receptori pentru adeziunea intercelulară: CD2, CD11, CD18.
Inducerea specifică a imunității adaptative necesită participarea celulelor prezentatoare
de antigen din care fac parte celulele dendritice, macrofagele și limfocitele B. Aceste celule
joacă un rol important în inducerea imunității dobândite deoarece ele prezintă capacitatea de a
fagocita antigenele patogene sau de a endocita unele antigene proteice. Aceste antigene proteice
vor fi apoi digerate enzimatic până la peptide de mici dimensiuni, iar apoi preluate și înglobate
în proteinele MHC I sau MHC II și prezentate TCR. Limfocitele T CD8 vor recunoaște MHC
I, iar limfocitele CD4 vor recunoaște MHC II. Pentru activarea limfocitelor T sunt necesare cel
puțin două semnale. Primul semnal provine de la TCR ce a legat deja moleculele MHC. Dacă
nu există și un al doilea semnal, limfocitele T vor deveni anergice (adică nu mai răspund din
punct de vedere imunologic) și urmează calea apoptozei. Al doilea semnal implică legarea unor
molecule costimulatoare cum ar fi CD40, CD80 și CD86 de pe suprafața celulelor prezentatoare
de antigen la liganzii lor specifici de pe suprafața limfocitului T: CD40L pentru CD40, CD28
pentru CD80 sau CD86. Activarea limfocitului T este reglată printr-un mecanism de feedback
cu implicarea unei molecule denumită antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice umane
(CTLA4 – human cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4). CTLA-4 este mobilizat din
citoplasmă la suprafața celulei unde mobilizează CD28 de pe CD80 sau CD86 datorită afinității
sale mari pentru CD80 sau CD86. Rezultatul deplasării moleculei costimulatoare (CD80 sau
CD86) de pe ligandul său (CD28) este supresia activării și proliferării limfocitului T.
 Limfocitul T se dezvoltă și își câștigă capacitatea de a deosebi antigenele self de cele
non-self în timus. Acele limfocite T care se leagă cu afinitate mare de antigenele self din timus
vor suferi procesul de apoptoză (selecție negativă) în timp ce limfocitele T capabile să
recunoască antigenele străine în prezența moleculelor MHC sunt reținute și multiplicate
(selecție pozitivă) pentru a fi exportate în țesuturile periferice: ganglioni limfatici, splină, țesut
limfoid asociat mucoaselor, sânge periferic. Aici ele devin activate după contactul cu peptidele
prezentate de moleculele MHC.
Limfocitele B sunt selectate la nivelul măduvei osoase unde limfocitele B self reactive
sunt distruse în timp ce clonele de limfocite B reactive la antigenele străine sunt reținute și
multiplicate. Specificitatea antigenică a limfocitului T este produsă prin rearanjamentul genelor
TCR; specificitatea limfocitului B e produsă prin rearanjamentul genelor imunoglobulinelor
(Ig). Pentru ambele tipuri de celule stimulul este reprezentat de întâlnirea prealabilă cu
antigenul. La întâlnirea cu antigenul, limfocitul B matur îl leagă, îl internalizează și îl
procesează și apoi prezintă peptidele acestui antigen legate de MHC II limfocitului T CD4
helper care în schimb va secreta IL-4 si IL-5. Aceste interleukine vor stimula proliferarea
limfocitelor B și diferențierea lor în limfocite B cu memorie și celule circulante secretoare de
anticorpi. Răspunsul anticorpilor primari constă în majoritate din producția de imunoglobuline
din clasa M. Ulterior, stimularea antigenică va determina un răspuns amplificat acompaniat de
producerea de Ig de tip IgG, IgA și IgE, fiecare cu funcțiile sale specifice. Acești anticorpi se
vor matura și vor permite creșterea eficienței în legarea antigenului având ca și consecință
eliminarea microorganismului și vindecarea procesului infecțios. Anticorpii vor acționa și ca
opsonine îmbunătățind fagocitoza și citotoxicitatea celulară și totodată vor activa complementul
pentru a induce un răspuns inflamator și a determina liza bacteriană.
Din punct de vedere practic, medicamentele imunosupresoare sunt utilizate în două
circumstanțe: transplantul de organ sau de celule stem pentru a preveni rejetul și bolile
autoimune.
În transplantul de organ este necesară o histocompatibilitate între donor și primitor, în
special în ceea ce privește sistemul antigenic leucocitar uman HLA (human leukocyte antigen).
Administrarea regimurilor imunosupresive se face atât anterior cât și după transplant. Există 4
tipuri de rejet ca urmare a transplantului unui organ solid: hiperacut, accelerat, acut și cronic.
Rejetul hiperacut implică anticorpii anti-grup sangvin și se produce în ore după transplant și nu
poate fi oprit prin administrarea medicamentelor imunosupresoare. Se dezvoltă rapid necroză
și insuficiența organului transplantat. Rejetul accelerat e mediat de limfocitele T și de asemenea
nu poate fi oprit prin administrarea medicației imunosupresoare. Rejetul acut are loc în zile sau
luni de la transplant și implică imunitatea celulară. Administrarea imunosupresoarelor în
general pot opri evoluția rejetului. Rejetul cronic evoluează în luni sau ani după transplant. Se
caracterizează prin fibrozarea și îngroșarea vaselor de sânge ale organului transplantat și
implică atât imunitatea celulară cât și umorală.
Alt tip de transplant este transplantul alogenic de celule stem hematopoietice ca
tratament al bolilor maligne sau non-maligne. Donorul e de obicei un membru al familiei cu o
potrivire HLA cât mai mare. Pacientul este supus unor proceduri chimioterapice și/sau
radioterapice utilizând doze mari, iar apoi sângele donorului este infuzat. Strategia terapeutică
nu țintește numai omorârea celulelor maligne ci și supresia totală a sistemului imun astfel încât
pacientul să nu respingă celulele stem ale donorului. În acest caz, rejetul poartă numele de boală
grefă contra gazdă și apare datorită limfocitelor T ce nu recunosc unele țesuturi ale pacientului
ca self, cel mai des implicate fiind ficatul, pielea și intestinul. Deși pacientul primește medicație
imunosupresoare, el poate dezvolta această patologie. Boala grefă contra gazda acută se poate
dezvolta în primele 100 de zile de după transplant și se manifestă uzual prin erupții cutanate,
diaree severă, hepatotoxicitate. După administrarea suplimentară a medicației imunosupresive,
pacienții pot trece într-o formă de boală grefă contra gazdă cronică ce necesită medicație
imunosupresoare pe perioade îndelungate. În general, boala grefă contra gazdă se remite în 1-2
ani după transplant.
Bolile autoimune reprezintă o altă categorie de afecțiuni ce necesită medicație
imunosupresoare. În cadrul acestor boli, sistemul imun nu mai recunoaște ca self țesuturile
proprii și dezvoltă un răspuns asemănător cu cel îndreptat împotriva structurilor străine. Acest
fenomen începe cu activarea limfocitelor T autoreactive și a limfocitelor B care generează un
răspuns imun mediat celular sau umoral împotriva antigenelor proprii sau self.
Bolile autoimune sunt declanșate și întreținute de factori complecși cum ar fi: aspecte
genetice ale complexului major de histocompatibilitate, condiții de mediu, diferite infecții și
disfuncții ale reglării imune. Au fost propuse mai multe mecanisme pentru a explica
autoimunitatea, dintre cele mai incriminate fiind:
- antigenele sechestrate anterior în urma contactului cu o moleculă non-self sunt expuse
și prezentate limfocitelor T autoreactive; exemplu: proteinele bazice mielinice ce apar în
scleroză multiplă.
- similaritudinea moleculară a unor structuri aparținând unor microorganisme ce ajung
în organismul uman împotriva cărora răspunsul imun e orientat spre determinanții antigenici
patogeni. Acest fenomen e descris în febra reumatismală care se dezvoltă după infecția cu
Streptococcus pyogenes.
- expresia patologică a unor molecule MHC II la nivelul membranelor unor celule care
în mod normal nu exprimă astfel de molecule (de exemplu, celulele beta-pancreatice).
Prin utilizarea medicamentelor imunosupresoare se poate obține remisia unor astfel de
boli cum ar fi anemia hemolitică autoimună, purpura trombocitopenică idiopatică, arterită
temporală, tiroidita Hashimoto. În alte situații, au fost observate doar ameliorări, ca de exemplu
în lupusul eritematos sistemic, artrita reumatoidă, sclerodermia, scleroza multiplă.
Clasificare: în funcție de mecanismul de acțiune, imunomodulatorii se împart în:
1. Substanțe imunosupresoare nespecifice: Glucocorticoizii;
2. Substanțe antiproliferative: Azatioprina, Metotrexat, Ciclofosfamida, Micofenolat
mofetil, Leflunomida;
3. Substanțe ce se leagă de imunofiline: Ciclosporina, Sirolimus, Tacrolimus,
Temsirolimus, Everolimus;
4. Inhibitori endogeni a unor proteine specifice: Glatiramer acetat, Anakinra;
5. Proteine de fuziune: Etanercept, Abatacept;
6. Anticorpi monoclonali: Basiliximab, Alemtuzumab, Infliximab, Adalimumab,
Natalizumab, Rituximab, Ibritumomab, Bevacizumab, Cetuximab, Trastuzumab.
1. SUBSTANȚE IMUNOSUPRESOARE NESPECIFICE
Din această categorie de medicamente doar glucocorticoizii au efect imunosupresor
nespecific. Ei au fost primii compuși cu efect imunosupresor introduși în terapeutică. Ca și
utilitate clinică, ei sunt utilizați într-o mare varietate de afecțiuni atât în cele autoimune cât și
în patologia și menținerea transplantului. În acest capitol vor fi discutați glucocorticoizii doar
din prisma efectului lor imunosuresor și limfolitic; celelalte efecte ale lor sunt doar amintite și
sunt prezentate pe larg în capitolul destinat farmacologiei corticosteroizilor.

Glucocorticoizii
Farmacodinamică. Glucocorticoizii sunt compuși sterolici naturali sau de sinteză cu
efecte antiinflamatoare intense, imunodepresive, limfolitice și antialergice. Acțiunea
antiinflamatoare este direct proporțional cu doza administrată și nu depinde de factorul
etiologic. Glucocorticoizii se acumulează în țesutul inflamat, inhibă fagocitoza și migrarea
leucocitelor, reduc edemul local. De asemenea, scad numărul și proliferarea fibroblaștilor,
reduc depunerile de colagen și proliferarea vasculară. Efectul antialergic se datorează acțiunii
antiinflamatorii și a deprimării răspunsului imun, afectând în special imunitatea mediată celular.
Aceste medicamente inhibă eliberarea și sinteza IL-1, IL-2, a factorilor de necroză tumorală de
către limfocitele T suprimând rǎspunsul imun dependent de limfocitele T. Interferǎ cu
citokinele inflamatorii.
Mecanism de acțiune: locul de acțiune al glucocorticoizilor este reprezentat de
receptorii intracelulari. Acești receptori, menținuți în citoplasmă sub formă inactivă, fixează
glucocorticoidul formând un complex glucocorticoid-receptor ce trece în nucleu și se fixează
pe ADN într-un loc specific denumit GRE (glucocorticoid responsive element). Acest complex
hormon-receptor va funcționa în continuare ca și un factor de transcripție, influențând
activitatea ADN-polimerazei responsabilă de inițierea transcripției și formarea ARNm. Acest
proces are ca rezultat sinteza de proteine cu rol inhibitor asupra infiltrării leucocitare la nivelul
inflamației, sinteza de proteine ce interferă cu funcția mediatorilor răspunsului imun umoral,
diminuarea sintezei și eliberării de citokine (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNFα, interferon γ) și
inhibarea producerii de metaboliți ai acidului arahidonic.
Farmacocinetică: Glucocorticoizii administrați oral au o absorbție bună la nivelul
tractului gastro-intestinal. Circulă legați de proteinele plasmatice în proporție mare,
preponderant de transcortină sau CGB (corticosteroid binding globuline), dar și de albumină.
Fracțiunile libere, nelegate sunt responsabile de efectele biologice. Se distribuie larg în
majoritatea țesuturilor. Unii compuși necesită activare hepatică, alții sunt metabolizați prin
glucuronoconjugare. Glucocorticoizii diferă prin timpul de înjumătățire (de durată scurtă = 8-
12 ore; de durată medie = 12-36 ore; de lungă durată = 36-54 ore), efectele antiinflamatoare și
gradul de retenție hidro-salină. Se elimină renal, ca și metaboliți conjugați. Traversează bariera
feto-placentară și se excretă în laptele matern.
Indicații terapeutice: utilizaţi în boli autoimune, boala hemolitică a nou-născutului
datorată incompatibilității de grup sangvin sau Rh, reacţii alergice, transplant de organe solide
și maduvă osoasă hematogenă, prevenirea proliferării celulare după implant, de exemplu stent
coronarian.
Contraindicații: infecții fungice sistemice, infecții virale severe în evoluție, artrite
septice, psihoze insuficient controlate terapeutic, diateză hemoragică, ulcer gastro-duodenal,
sarcină, alăptare, administrare de vaccinuri.
Efecte adverse: glucocorticoizii prezintă o incidență crescută a reacțiilor adverse
severe. Cele mai frecvente sunt: scăderea apărării organismului față de infecții, sindrom
Cushing iatrogen, ulcere gastrice și duodenale, osteoporoză, întârzierea sau oprirea creșterii
osoase la copii, atrofii și tulburări la nivelul pielii, diabet steroidic, hipertensiune arterială,
stimularea sistemului nervos central cu posibilitatea reactivării unor tulburări psihice,
glaucomul cortizonic, cataractă subcapsulară posterioară.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- glucocorticoizii scad efectul terapeutic al medicației hipertensive, glicozidelor
tonicardiace, medicamentelor hipoglicemiante, Insulinei;
- glucocorticoizii potențează efectul hipopotasemiant al diureticelor de ansă și tiazidice,
scăzând în același timp și efectele lor terapeutice;
- glucocorticoizii intensifică efectul medicamentelor anticoagulante având un risc
crescut de hemoragii;
- glucocorticoizii cresc clearance-ul renal al salicilaților.

2. SUBSTANȚE ANTIPROLIFERATIVE
Unele citostatice anticanceroase pot fi utilizate pentru imunosupresie, la doze mai mici
decât cele necesare tratǎrii afecţiunilor maligne cum sunt: Azatioprina, Metotrexatul,
Ciclofosfamida, Micofenolat mofetil. Leflunomida, un medicament imunosupresiv
antiproliferativ nu este folosit ca și chimioterapic antineoplazic. Aceste medicamente inhibă
proliferarea celulară prin acțiunea asupra acizilor nucleici, în special a ADN-ului, acțiune cu
atât mai intensă cu cât proliferarea se face cu o viteză mai mare. De asemenea, efectul
medicamentelor antiproliferative este direct proporțional cu gradul de multiplicare sincronă a
celulelor. În cazul celulelor maligne, proliferarea celulară se face în cele mai multe cazuri
haotic, în sensul că diferite celule din cadrul aceleiași tumori se află în stadii diferite ale ciclului
celular. Pentru a putea inhiba și omorî celulele maligne, citostaticele sunt administrate în doze
mari, în general se utilizează cea mai mare doză suportată de către pacientul în cauză. În situația
celulelor imune, multiplicarea se face în mod sincron adică toate celulele aparținând unei
populații se află în ceeași etapă a ciclului celular. În această situație, pentru oprirea proliferării
lor sunt necesare doze mult mai mici de medicament, ceea ce face ca și efectele adverse să fie
mai reduse.
Imunosupresoarele citostatice sunt folosite în unele boli sistemice autoimune grave,
amenințătoare de viață, ce afectează plămânul, creierul sau rinichiul, cum ar fi lupusul
eritematos sistemic cu afectarea sistemului nervos, sau vasculitele sistemice. Mai sunt indicate
uneori și când există o corticorezistență sau sunt necesare doze foarte mari de corticosteroizi.
În acest caz, utilizarea citostaticelor permite scăderea dozelor în corticoterapie. Citostaticele
folosite în imunosupresie se mai pot administra în asociere cu Basiliximab în prevenirea
rejetului acut posttransplant renal.

Azatioprina
Farmacodinamică: Azatioprina este un promedicament ce e convertit în organism în
forma sa activă, 6-mercaptopurina. Sub această formă blochează metabolismul purinic și siteza
ADN în special în limfocite și leucocite.
 Mecanism de acțiune: Azatioprina antagonizează metabolismul purinic, blochează
grupările SH prin alchilare și inhibă sinteza ADN, ARN și a proteinelor. Interferă și cu
metabolismul celular blocând mitoza. Aceste efecte se datorează încorporării analogilor de
tiopurină în structura ADN determinând rupturi ale lanțului și citotoxicitate.
Farmacocinetică: se absoarbe foarte bine după administrarea orală. Azatioprina și
metabolitul său 6-mercaptopurina circulă legate de proteinele plasmatice în proporție de 30%.
Are un timp de înjumătățire de 5 ore. Ambii compuși sunt eliminați din sânge prin oxidare în
eritrocite și ficat. 6-mercaptopurina are două căi de inactivare. Prima cale este reprezentată de
tiol-metilare catalizată de enzima tiopurin-S-metiltransferază formând un metabolit inactiv,
metil-6-mercaptopurină. O altă cale de metabolizare este oxidarea catalizată de xantin oxidază
formându-se acidul 6-tiouric. Inhibiția xantin-oxidazei de către alopurinol reprezintă substratul
farmacologic al reducerii dozei de Azatioprină la pacienții ce primesc ambele medicamente.
Azatioprina se elimină renal; după 8 ore nu mai sunt detectate în urină nici azatioprina și nici
6-mercaptopurina.
Indicații terapeutice: poliartrită reumatoidă, prevenirea rejetului acut după transplant,
boală Crohn, scleroză multiplă, anemii hemolitice autoimmune, lupus eritematos sistemic.
Uzual, se administrează împreună cu medicația corticoidă, aceasta din urmă putând fi folosită
în doze mult mai mici. În doze terapeutice, este un inhibitor al răspunsului imun primar.
Asocierea azatriopină-sterozi determină o rată de supravieţuire a transplantului renal de 50%
pe an, mult inferioară imunosupresoarelor de generaţie mai nouă.
Contraindicații: sarcina, alăptarea, infecțiile severe, pancreatită, insuficiență hepatică,
insuficiență medulară, vaccinarea cu virus viu, ca de exemplu BCG.
Efecte adverse: cel mai sever efect advers este supresia măduvei osoase hematogene.
Foarte frecvent apar infecții bacteriene, virale și fungice în special la pacienții tratați cu
Azatioprină în combinație cu alți agenți imunosupresori. Favorizează dezvoltarea neoplasmelor
maligne cum ar fi limfoamele Hodgkin, cancerele de piele, sarcoame, cancerul cervical urerin,
leucemia mieloidă acută, sindroame mielodisplazice. Frecvent apare greața, vărsăturile,
colestaza și deteriorarea funcției hepatice și mai puțin frecvent pancreatita și alopecia.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Azatioprina scade efectul anticoagulantelor orale;
- Alopurinolul, Oxipurinolul și Tiopurinolul cresc concentrația plasmatică a
Azatioprinei prin inhibarea activității xantin-oxidazei;
- Azatioprina potențează blocul neuromuscular produs de Tubocurarină și
Succinilcolină;
- nu se administrează Azatioprina împreună cu alți agenți mielosupresivi sau citostatici
deoarece aceștia accentuează efectul mielosupresor al Azatioprinei.

Micofenolat mofetil
Farmacodinamică: Micofenolat mofetil este esterul acidului micofenolic, un antibiotic
natural. Are un efect selectiv asupra sistemului imun, în special asupra limfocitelor, prevenind
proliferarea limfocitelor T și B, dar și formarea anticorpilor promovată de limfocitul B. De
asemenea, inhibă chemotactismul leucocitar în zonele inflamate.
 Mecanism de acțiune: metabolitul activ este acidul micofenolic ce rezultă din hidroliza
micofenolatului mofetil. Acidul micofenolic este un inhibitor reversibil necompetitiv al inozin
monofosfat dehidrogenazei, inhibând astfel calea sintezei guanozinei fără incorporarea sa în
ADN. Deoarece limfocitul B și limfocitul T sunt dependente de sinteza purinelor pentru
proliferarea lor, acidul micofenolic are un efect citostatic intens asupra limfocitelor. Acidul
micofenolic suprimă și formarea de anticorpi de către limfocitul B. De asemenea, acidul
micofenolic blochează glicozilarea glicoproteinelor monocitare și limfocitare implicate în
adeziunea celulară la endoteliu. În plus, inhibă chemotactismul leucocitelor în zonele de
inflamație produse de rejetul grefei. Micofenolatul mofetil nu influențează activarea
monocitelor din sângele periferic și producția de IL-1 și IL-2, dar blochează interacțiunea dintre
monocitele activate, IL-1, IL-2 cu sinteza ADN și proliferarea celulară.
Farmacocinetică: metabolitul activ, acidul micofenolic, circulă legat de albumină în
proporție de 98%. În ficat, acidul micofenolic este transformat prin glucuronoconjugare în acid
micofenolic glucuronid, substanța inactivă farmacologic. Acest compus intră în circuitul
enterohepatic, o parte fiind reconvertită la acid micofenolic. Se elimină renal substanța
glucuronoconjugată, dar și cantități mici de acid micofenolic.
Indicații terapeutice: se utilizează pentru prevenirea rejetului acut de organ după
transplant în asociere cu Ciclosporina și corticosteroizi.
Contraindicații: sarcina și alăptarea.
Efecte adverse: infecții, stări septice, tumori cutanate benigne și maligne, hipertrofie
cutanată, erupții tegumentare, alopecie, pancitopenie, acidoză, tulburări metabolice, agitație,
confuzie, depresie, insomnie, convulsii, hipertonie, tremor, cefalee, parestezii, tahicardie,
greață, vărsături, hemoragii la nivelul tractului digestiv, hepatită, icter, artralgii, insuficiență
renală, edeme, febră, frisoane. Poate produce leucoencefalopatie focală.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- preparatele ce conțin calciu formează cu micofenolatul mofetil complexe
neabsorbabile;
- preparatele cu fier, magneziu și aluminiu diminuează absorbția Micofenolatului
mofetil;
- Rifampicina scade concentrația plasmatică a Micofenolatului mofetil și din acest motiv
asocierea celor două medicamente trebuie evitată;
- administrarea Micofenolatului mofetil concomitent cu Rilonacept sumează efectele
imunosupresoare și crește riscul de infecții;
- Trastuzumabul administrat în același timp cu Micofenolatul mofetil crește riscul
neutropeniei și anemiei;
- Tacrolimusul determină creșterea concentrației serice a Micofenolatului mofetil.

Leflunomida
Farmacodinamică: este un derivat de isoxazol cu proprietăţi citostatice şi
antiproliferative. Leflunomida este un inhibitor al sintezei pirimidinelor. Eficacitatea sa constă
în faptul că în cazul artritei reumatoide există o activitate crescută a limfocitelor T. Aceste
limfocite prezintă două căi de sinteză a pirimidinelor: calea sintezei de novo și calea reacțiilor
de salvare. Limfocitele T își satisfac nevoia de pirimidine doar prin calea reacțiilor de salvare;
necesitățile lor cresc atunci când ele sunt activate, fiind necesară și sinteza de novo.
Leflunomida inhibă de asemenea sinteza de IL-4 şi IL-3. Afectează cooperarea limfocit T
helper-limfocit B, împiedicând dezvoltarea unor boli autoimune la animalele de laborator,
precum şi reacţia grefă-contra-gazdă.
Mecanism de acțiune: Leflunimida este un promedicament metabolizat după
administrare orală la metabolitul său activ, A77 1726. Acest compus este responsabil de
activitatea in vivo a medicamentului. Leflunimida își exercită efectul său imunomodulator prin
prevenirea expansiunii limfocitelor autoimune interferând cu ciclul celular. Astfel,
Leflunomida inhibă enzima dihidroorotat dehidrogenază, o enzimă mitocondrială implicată în
sinteza de novo a uridin monofosfatului (UMP) având activitate antiproliferativă. Această
inhibiție duce la reducerea sintezei de ADN și ARN, blocând proliferarea celulară în faza G1 a
ciclului celular. Prin această acțiune, Leflunomida inhibă proliferarea limfocitelor T autoimune
și producția de autoanticorpi de către limfocitele B. Alte efecte ale Leflunomidei constau în
interferarea adeziunii limfocitelor activate la celulele endoteliale sinoviale și creșterea sintezei
citokinelor imunosupresoare cum ar fi TNF-β (transforming growth factor-β). Leflunomida este
de asemenea un inhibitor al tirozin kinazelor, enzime responsabile de activarea căii de
semnalizare ce duce la repararea ADN, apoptoză și proliferare celulară. În general, inhibitorii
de tirozin kinază sunt folosiți în tratamentul unor tumori maligne pentru prevenirea reparării
ADN-ului celulelor maligne.
Farmacocinetică: Leflunomida se absoarbe foarte bine după administrarea orală.
Circulă legată de proteinele plasmatice în proporție de 99%. Metabolizarea sa este hepatică,
medicamentul fiind convertit în forma sa activă la acest nivel. Se elimină renal ca și compus
glucuronoconjugat sau biliar, ca atare. De asemenea, se excretă și în laptele matern.
Indicații terapeutice: intră în clasa medicamentelor antireumatice și este utilizat pentru
managementul semnelor și simptomelor artritei reumatoide active. S-a constatat că
Leflunomida îmbunătățește funcția articulației și încetinește progresia alterării structurale a
cartilajului. Poate fi folosită în terapeutică și pentru capacitatea sa de a preveni rejetul de organ
acut și cronic. Asocierea sa cu ciclosporina prelungeşte rata de supravieţuire a grefelor.
Contraindicatii: insuficiență hepatică, insuficiență renală, pacienți cu imunodeficiență
severă ca de exemplu SIDA, funcție medulară deprimată, infecții severe, hipopotasemie (de
exemplu sindromul nefrotic), sarcina și alăptarea.
Efecte adverse: frecvent se semnalează susceptibilitate crescută la infecții,
transformare malignă în special a afecțiunilor limfoproliferative, pancitopenie (îndeosebi
leucopenie), reacții alergice, anxietate, parestezii, amețeli, cefalee, hipokaliemie,
hipofosfatemie, hiperlipemie, hipertensiune arterială, diaree, greață, vărsături, afecțiuni ale
mucoasei bucale, creșteri ale valorilor enzimelor hepatice, accentuarea căderii părului, eczeme,
erupții cutanate, prurit, tenosinovită, insuficiență renală.

Interacțiuni cu alte medicamente:

- Leflunomida crește efectul anticoagulant al anticoagulantelor orale;
- chimioterapicele antitumorale cum ar fi: Bleomicina, Carboplatina, Carmustina,
Clorambucil, Cisplatina, Vinblastina, Vincristina potențează efectele toxice ale Leflunomidei
cu creșterea riscului hematotoxicității, în special a pancitopeniei.
 3. SUBSTANȚE CE SE LEAGĂ DE IMUNOFILINE
Imunofilinele sunt protein-enzime citosolice având rol de cis-trans peptidil-prolil
izomeraze (catalizează interconversiunea dintre pozițiile cis și trans). Imunofilinele cuprind
două familii de proteine, una denumită proteină ce leagă ciclosporina A (CyBP – Cyclosporine
binding proteins sau ciclofiline) și cealaltă denumită proteină ce leagă FK506 (FKBP – FK506
binding proteins). Ele au fost descoperite ca și receptori asupra cărora acționau medicamente
imunosupresoare. Această clasă de proteine reprezintă de fapt ținta terapeutică a unor
medicamente imunosupresoare ce au efect inhibitor asupra lor, consecința fiind deprimarea
sintezei unor interleukine și a proliferării celulare.
În cadrul procesului de inhibiție exercitat de acest grup de medicamente, prin legarea de
imunofiline, ele vor suprima activitatea a două proteine cheie aflate în cadrul cascadei de reacții
acestor procese: calcineurina și proteina mTOR (mamalian target of rapamicine).
Inhibitorii calcineurici sunt medicamente ce inhibă activitatea calcineurinei, o protein-
fosfatază implicată în activarea limfocitelor T. Când celulele prezentatoare de antigen
interacționează cu receptorii de pe suprafața limfocitelor T, va crește nivelul intracitoplasmatic
al calciului ce activează calcineurina. Calcineurina va induce diferiți factori de transcripție
importanți, în special cei pentru transcripția IL-2. IL-2 activează limfocitele T helper și
determină producția de citokine. Dintre inhibitorii de calcineurină, cei mai utilizați sunt:
Ciclosporina A și Tacrolimusul.
Proteina mTOR a denumită astfel deoarece a fost descoperită studiind Rapamicina (în
prezent denumită Sirolimus), care de fapt a fost primul medicament introdus în terapeutică ce
acționa în mod specific asupra ei. Proteina mTOR este un complex proteic cu funcție de
proteinkinază intracelulară având rol reglator asupra unor procese celulare implicate în
creșterea, proliferearea, mobilitatea celulară. Din punct de vedere patologic, s-a observat că
proteina mTOR este implicată în procesele de angiogeneză, transformare malignă, inflamație,
și, ca urmare a inflamației și producției de citokine din cadrul procesului inflamator, în special
a IL-2, stimularea și proliferarea limfocitelor T. Dintre medicamentele inhibitoare ale mTOR
sunt utilizate Sirolimusul, Everolimusul și Temsitolimusul. Everolimusul are efecte
asemănătoare Sirolimusului, fiind un derivat al acestuia. În doze mari, Everolimusul se
utilizează pentru tratamentul astrocitomului subependimal cu celule gigante asociat
complexului sclerozei tuberoase și în angiolipomul renal asociat complexului sclerozei
tuberoase.

Ciclosporina A
Farmacodinamică: este un polipeptid ciclic cu 11 aminoacizi extras din fungi.
Ciclosporina A realizează o inhibiție reversibilă a limfocitelor imunocompetente în faza G0 sau
G1 a ciclului celular. Sunt inhibate preferențial limfocitele T.
Mecanism de acțiune: principala ţintă a ciclosporinei A este limfocitul T helper şi T
citotoxic, cărora le inhibă activitatea şi proliferarea. Pătrunde liber prin membrana celulară, se
leagă de o proteină citoplasmatică numită ciclofilină şi îşi modifică conformaţia. Ciclofilina
este receptorul major pentru ciclosporina A şi permite acumularea intracelulară a acesteia.
Complexul ciclosporina A–cicliofilina se leagă de calcineurină. Rezultatul este inhibarea
situsului catalitic al fosfatazei, rezultând blocarea sintezei de IL-2, IL-3, IL-6, IL-7 şi INF-beta
la nivelul limfocitelor T. Aceste interleukine sunt absolut necesare în procesul de activare şi
proliferare limfocitară.
Farmacocinetică: după administrare orală, absorbția din tractul digestiv este
incompletă și variabilă fiind dependentă de caracteristicile individuale ale pacienților. Circulă
în plasmă legată de proteinele plasmatice în proporție de 90%, în special de lipoproteine.
Distribuția e dependență de concentrație, fiind realizată în plasmă, limfocite, granulocite și
eritrocite. Se metabolizează în mare parte hepatic prin sistemul enzimatic citocrom P450. Într-
o proporție mai scăzută e metabolizată și în tractul gastrointestinal și rinichi. Metaboliții
rezultați au activitate mai scăzută comparativ cu substanța activă. Se elimină prin bilă, rinichi
și lapte matern.
Indicații terapeutice: este un imunosupresor utilizat în transplantul de rinichi, cord,
ficat şi unele boli autoimune cum ar fi poliartrita reumatoidă, psoriazisul sever și afectarea
ochiului în cursul unor procese autoimune (sub formă de picături aplicate în sacul conjunctival).
Se administrează singură sau în asociere cu glucocorticoizi sau cu alte medicamente
imunosupresoare.
Contraindicații: tumori maligne, sarcină, alăptare, infecții severe, hipertensiune
arterială severă, administrare de vaccinuri cu germeni vii.
Efecte adverse: în afara elementelor imunosupresoare, ciclosporina A are şi efecte
secundare nefrotoxice, fără ca mecanismul lor de producere să fie cunoscut. Deoarece există
mari variaţii de farmacocinetică şi farmacodinamică de la un individ la altul, optimizarea
tratamentului se face cu dificultate. Alte efecte adverse frecvente: hiperplazie gingivală, greață,
vărsături, diaree, dezvoltarea tumorilor maligne, în special a celor cutanate și a limfoamelor,
hipertensiune arterială, tremor, parestezii, convulsii, hirsutism, creșterea valorilor acidului uric
și a LDL-colesterolului.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se asociază Ciclosporina A cu alți inhibitori de calcineurină deoarece nu există o
potențare a efectelor terapeutice ci doar a reacțiilor adverse;
- nu se asociază Ciclosporina A cu diureticele ce economisesc potasiu sau cu alimente
și medicamente ce conțin potasiu deoarece Ciclosporina A exacerbează hiperkaliemia;
- nu se administrează concomitent cu Nifedipina deoarece se sumează efectele de
proliferare și hiperplazie gingivală;
- nu se asociază ciclosporina A cu antibioticele cu efect nefrotoxic ca de exemplu
aminoglicozide deoarece efectele nefrotoxice sunt aditive.

Tacrolimus
Farmacodinamică: Tacrolimusul, numit și FK506 sau fujimicina, inhibă producţia de
IL-2, IL-3 si IFN-beta de către limfocitele T de 10 până la 100 de ori mai intens decât
Ciclosporina A. Ca și structură chimică face parte din clasa antibioticelor macrolide.
Mecanism de acțiune: Tacrolimusul acționează ca și inhibitor al calcineurinei prin
legarea la o imunofilină de tip FKBP și anume FKBP-12, formând un complex. Acest complex
va bloca activitatea fosfatazică a calcineurinei. Prin această acțiune inhibă transcripția IL-2 și
semnalizarea celulară a limfocitului T. Tacrolimusul inhibă de asemenea, transcripția genelor
ce codează IL-3, IL-4, IL-5, și TNF, adică a tuturor moleculelor ce contribuie la activarea
limfocitului T. S-a constatat ca tacrolimusul inhibă și eliberarea mediatorilor mastocitari și a
celor din bazofile de la nivel tegumentar. În plus, medicamentul inhibă și proliferarea
limfocitelor B. Activitatea sa este oarecum similară cu a Ciclosporinei A în ceea ce privește
eficacitatea în cazul rejetului acut de organ, dar este eficient și în tratamentului eczemelor
atopice.
Farmacocinetică: după administrarea orală, absorbția este incompletă și variabilă, dar
este îmbunătățită în prezența alimentelor. Circulă în proporție de 99% legat de albumine și α1
globolinele plasmatice. Este metabolizat hepatic prin demetilare, metaboliții rezultați având
aceeași activitate farmacologică ca și Tacrolimusul. Se elimină biliar și renal.
Indicații terapeutice: este utilizat pentru a preveni rejetul alogrefei. Spre deosebire de
Ciclosporină, are o permeabilitate cutanatǎ superiorǎ, ceea ce permite aplicarea sa localǎ în
dermatitele atopice.
Contraindicatii: sarcina, alăptarea, prezența tumorilor maligne, în special a celor
cutanate, hipersensibilitate la Tacrolimus, consumul băuturilor alcoolice. Este contraindicată și
administrarea de vaccinuri cu germeni vii în timpul tratamentului cu Tacrolimus.
Efecte adverse: Tacrolimusul aduce beneficii mai importante în raport cu Ciclosporina,
deoarece fenomenele toxice fiind mai intense, administrarea ei este limitată. Dintre efectele
secundare nedorite menţionăm: reducerea fluxului cortical renal, tromboza capilarelor
glomerulare, necroza fibrelor musculare netede arteriale, reducerea fracţiei de filtrare,
hiperkaliemie şi hipertensiune arterială. Spre deosebire de Ciclosporina, nu produce hirsutism,
creșterea acidului uric și a LDL-colesterolului.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- administrat împreună cu antibioticele aminoglicozidice sumează efectele nefrotoxice.
Nefrotoxicitatea este amplificată și de asocierea Ibuprofenului și Amfotericinei B cu
Tacrolimusul.
- următoarele medicamente au efect inhibitor asupra metabolizării Tacrolimusului:
Bromocriptina, Cortizonul, Dapsona, Ergotamina, Lidocaină, Miconazol;
- potasiul și diureticele care economisesc potasiul determină o agravare a
hiperpotasemiei produsă de Tacrolimus.

Sirolimus (Rapamicina)
Farmacodinamică: este un antibiotic macrolid cu greutate moleculară de circa 9kDa,
produs de Streptomyces hygroscopicus. Inhibă activara transcripțională a citokinelor inhibând
totodată și producția de citokine. Are în același timp și efecte antifungice și antineoplazice.
Mecanism de acțiune: din punct de vedere structural, Rapamicina este asemănătoare
cu Tacrolimusul, dar spre deosebire de Ciclosporina A şi Tacrolimus, ea nu influenţează
calcineurina. Evenimentele celulare sunt induse prin activitarea moleculei membranare CD28
şi a protein-kinazei C ca răspuns la un stimul antigenic sau citokine cum ar fi IL-2, IL-3 și IL-
5. Intracelular, Rapamicina se leagă de FKBP12, fără ca mecanismele ulterioare de acţiune să
fie pe deplin cunoscute. S-a demonstrat ca formarea complexului Sirolimus-FKBP12 duce la
inhibarea moleculei țintă a Rapamicinei mTOR ce are rol de activator al unor kinaze implicate
în funcționarea optimă a ciclului celular, și anume trecerea din faza G1 în faza S a limfocitelor
T. De asemenea, există și o încetinire a procesului de endocitare a complexului receptor-
antigen, inhibarea unor kinaze ciclin-dependente numite p34cdc2 ce controlează faza G1 sau a
unui factor reglator al fazei G1 numit p27 şi astfel blocarea consecutivă a proliferării celulare.
Sirolimusul inhibă și proliferarea limfocitului B și implicit sinteza de imunoglobuline.
Farmacocinetică: se absoarbe bine după administrarea orală. Se metabolizează hepatic
prin demetilare și hidroxilare. Se elimină prin materiile fecale și o mică parte prin urină.
Indicații terapeutice: se utilizează în profilaxia rejetului organului transplantat în
special a rinichiului. Se recomandă utilizarea lui în combinație cu ciclosporina și
corticosteroizii. Sirolimusul este utilizat şi în impregnarea stenturilor (dupǎ dilatare percutanǎ
coronarianǎ cu balonaş), inhibând proliferarea celulelor vasculare ce ar duce la îngustarea
lumenului vascular.
Contraindicații: sarcina și alăptarea.
Efecte adverse: frecvent apar infecții, stări septice, neutropenine, anemie, dezvoltarea
tumorilor maligne în special a celor cutanate, purpură trombotică trombocitopenică, tulburări
metabolice, inclusiv dezvoltarea diabetului zaharat, hipokaliemie, hipofosfatemie, cefalee,
tahicardie, hipertensiune arterială, tromboză venoasă profundă, erupții cutanate, artralgii,
osetonecroză, edeme, febră.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- marele avantaj terapeutic al Rapamicinei este posibilitatea asocierii cu Ciclosporina A
şi potenţarea reciprocă a efectului imunosupresor;
- antibioticele macrolide cresc concentrația Sirolimusului;
- antifungicele cresc toxicitatea Sirolimusului.

Temsirolimus
Farmacodinamică: este o substanță din categoria macrolidelor, având o structură
asemănătoare cu Sirolimusul. Ca și acțiune, face parte din clasa inhibitorilor de mTOR ce
controlează diviziunea celulară.
Mecanism de acțiune: Temsirolimusul inhibă selectiv mTOR prin legarea la proteina
FKBP-12 cu origine intracelulară, formând un complex. Acest complex inhibă diviziunea
celulară prin blocarea creșterii în faza G1 a celulelor tumorale țintă prin întreruperea procesului
de translație a unor cicline (proteine reglatoare a ciclului celular). Efectul antitumoral al
Temsirolimusului se datorează inhibării factorului endotelial de creștere vasculară (VEGF) și a
factorilor inductibili de către hipoxie (HIF) în microclimatul vascular tumoral, influențând
dezvoltarea tumorală.
Farmacocinetică: se administrează exclusiv intravenos în perfuzie. Se distribuie larg
în celulele circulante sangvine. Circulă legate de proteinele plasmatice în proporție de
aproximativ 90%. Metabolizarea sa este hepatică prin intermediul sistemului enzimatic
citocrom P450. Se elimină prin materiile fecale.
Indicații terapeutice: este utilizat în carcinomul renal și în limfomul cu celule în mantă.
În studiu se află utilitatea lui terapeutică în cancerul de sân, mielom multiplu și artrita
reumatoidă.
 Contraindicații: sarcina, alăptarea, tumori maligne în evoluție, altele decât cele
menționate la indicații terapeutice, insuficiență hepatică, consumul băuturilor alcoolice,
administrarea de vaccinuri vii în timpul tratamentului cu Temsirolimus.
Efecte adverse: sunt frecvente, severe, și includ: infecții bacteriene și virale grave,
pancitopenie, reacții alergice, tulburări metabolice, insomnie, anxietate, depresie, parestezii,
hemoragii intracerebrale, trombembolism venos, hipertensiune arterială, dispnee, tuse rebelă,
iritativă, diaree, vărsături, uneori perforație intestinală, erupții cutanate, artralgii, insuficiență
renală, edem, durere la locul administrării, febră.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Carbamazepina, Fenobarbitalul, Fenitoina, Rifampicina sunt inductori ai citocromului
P450 și au ca efect accelerarea metabolizatii Temsirolimusului cu scăderea consecutivă a
concentrației sale plasmatice;
- inhibitorii de protează și antifungicele sunt substanțe cu efect inhibitor asupra
citocromului P450 determinând o creștere a concentrației plasmatice a Temsirolimusului.

4. INHIBITORI ENDOGENI AI UNOR PROTEINE SPECIFICE

Substanțele din această categorie sunt de natură peptidică sau proteică care acționează
prin blocarea unor receptori specifici ai unor compuși implicați în raspunsul patologic. În
această categorie sunt încadrați Glatiramer acetat și Anakinra.

Glatiramer acetat
Farmacodinamică: Glatiramerul acetat este de fapt un amestec de peptide sintetice,
polimerizate din aminoacizii glutamină, lizină, alaninǎ şi tirozinǎ, într-o ordine aleatoare având
o structură ce mimează mielina. Este destinat tratamentului sclerozei multiple. Scleroza
multiplǎ are drept cauzǎ o autoagresiune mediatǎ de limfocitele T împotriva oligodendrocitelor
care formeazǎ tecile de mielinǎ ale axonilor sistemului nervos central. Glatiramer acetatul
seamănă cu proteinele bazice mielinice, care sunt percepute ca antigen, iar prin blocarea
receptorilor antigenici, acesta interferǎ cu recunoaşterea antigenului de cǎtre limfocite.
Mecanism de acțiune: Glatiramer acetatul leagă moleculele sistemului major de
histocompatibilitate prin inhibiție competitivă cu diferiți antigeni mielinici pentru prezentarea
lor limfocitelor T. În acest sens, inhibiția competitivă se realizează cu proteina bazică mielinică,
un autoantigen incriminat în imunopatogeneza sclerozei multiple. Astfel, Glatiramer acetatul
inhibă activarea limfocitului T împotriva mielinei proprii. Glatiramer acetatul favorizează și
diferențierea limfocitelor T helper 2 (LTh2) ce vor traversa bariera hemato-encefalică. Aceste
celule, sub acțiunea unor antigene mielinice locale vor produce citokine antiinflamatorii cum
sunt IL-4, IL-10, TGF- β (factorul β de creștere și transformare) dar și factori neurotrofici cu
rol în stimularea și producerea de oligodendrocite și, implicit, de mielină.
Farmacocinetică: studiile farmacocinetice nu sunt complete deoarece Glatiramer
acetatul nu a putut fi detectat în sângele circulant. Se pare că medicamentul, o dată injectat, este
hidrolizat parțial de către proteazele locale, iar o parte întră direct în circulația limfatică
ajungând în ganglionii limfatici.
 Indicații terapeutice: utilizat în tratamentul sclerozei multiple, pe lângǎ β-interferon
pentru prevenirea recidivelor. Se administrează exclusiv subcutanat.
Contraindicații: hipersensibilitate la medicament, sarcină, alăptare, copii sub 18 ani.
Efecte adverse: destul de frecvent produce vasodilatație, palpitații, dispnee, tahicardie,
predispoziție crescută la infecții, hipertensiune arterială, tromboză, astenie, anxietate, cefalee,
instabilitate emoțională. Mai rar, poate determina grețuri, vărsături, erupții cutanate, candidoză
vaginală, limfadenopatie. La locul injectării apare eritem, durere locală, edem, inflamație și din
acest motiv este contraindicată administrarea intravenoasă, intramusculară sau intraarterială.

Anakinra
Farmacodinamică: reprezintǎ o formǎ recombinatǎ, neglicozilată a unui antagonist
endogen al receptorului de IL-1 ce conține un rest de metionină suplimentar la capătul N-
terminal. Este un inhibitor al IL-1, o citokină sintetizată de către organism ca răspuns la
numeroși stimuli proveniți din focare cu procese inflamatorii active. Cele mai mari concentrații
ale IL-1 sunt întâlnite la pacienții cu artrită reumatoidă.
Mecanism de acțiune: Anakinra inhibă competitiv activitatea IL-1 legându-se în locul
destinat receptorului IL-1 (IL-1R). Nivelele crescute ale antagoniștilor IL-1R în capsula
articulară și lichidul sinovial aparținând pacienților cu artrita reumatoidă reduc efectele negative
ale IL-1 cum ar fi degradarea cartilajului și resorbția osoasă.
Farmacocinetică: biodisponbilitatea este mare după administrarea subcutanată. Nu se
acumulează la locul injectării. Timpul de înjumătățire este de aproximativ 6 ore. Se elimină
renal. Nu există în prezent date referitoare la metabolismul Anakinrei.
Indicații terapeutice: utilizat în poliartrita reumatoidǎ la pacienții ce nu răspund la
tratamentul cu Metotrexat.
Contraindicații: insuficiență renală, leucopenie, sarcină și alăptare.
Efecte adverse: Anakinra produce foarte frecvent reacții adverse: infecții grave,
neutropenie, dezvoltarea bolilor maligne în special a limfoamelor, reacții alergice, cefalee,
creșteri tranzitorii ale enzimelor hepatice. La locul injectării apare durere, eritem, inflamație.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- administrarea concomitentă a Anakinrei și a agenților blocanți ai TNF crește riscul
producerii infecțiilor severe;
- nu se administrează Trastuzumab împreună cu Anakinra datorită riscului crescut de
anemie și neutropenie.

5. PROTEINE DE FUZIUNE
Proteinele de fuziune sau chimerice cuprind două sau mai multe proteine obținute din
mai multe surse și asamblate prin diferite procedee care sunt exprimate ca un singur lanț
polipeptidic, uneori unite printr-o scurtă regiune de legătură. Ele sunt create prin unirea a mai
multor gene care codează fiecare în parte o proteină individuală. Translația acestei gene de
fuziune are ca și rezultat obținerea unei proteine de fuziune. Practic asamblarea se face dintre o
proteină ce exprimă un situs receptor pentru o anumită molecula țintă și un fragment Fc al unei
imunoglobuline umane, adesea de tip IgG. Dintre proteinele de fuziune folosite ca și
medicamente sunt utilizate în terapeutică la noi în țară Abatacept și Etanercept. Medicamentele
obținute prin acest procedeu și incluse în categoria proteine de fuziune au în denumirea lor
terminația „cept”.

Abatacept
Farmacodinamică: Abataceptul este o proteină recombinată ce conține un domeniu
extracelular al CTLA4 legat la o porțiune Fc a IgG1 umane. Porțiunea Fc a IgG1 este la rândul
său formată dintr-o regiune balama, domeniu CH2 și domeniu CH3. Abataceptul este destinat
terapiei artritei reumatoide la cazurile ce nu răspund la medicația anti-TNFα. După
administrarea Abataceptului s-a observant o scădere a nivelelor serice ale receptorului solubil
al Il-2, IL-6, factorului reumatoid, proteinei C reactive și a TNFα.
Mecanism de acțiune: imitǎ inhibarea fiziologicǎ a activǎrii limfocitelor T mediatǎ de
antigen deoarece acest mecanism joacă un rol important în imunopatologia artritei reumatoide.
Activarea completă a limfocitelor T necesită legarea receptorului limfocitului T la un complex
antigen-complex major de histocompatibilitate situat pe suprafața unei celule prezentatoare de
antigen, precum și de un semnal costimulator provenit din legarea proteinei CD28 de pe
suprafața limfocitului T de proteinele CD80 și CD86 situate pe suprafața celulei prezentatoare
de antigen. Legarea CTLA4 – Ig la CD80 și CD86 generează un mecanism de feedback negativ
ce are ca rezultat inactivarea limfocitului T. Abataceptul este un costimulator selectiv ca și
CTLA4, inhibând activarea limfocitelor T prin legarea la CD80 și CD86, blocând de asemenea
și interacțiunea cu CD28. Blocarea acestei interacțiuni inhibă eliberarea semnalului
costimulator secund necesar activării optime a limfocitelor T. Astfel, rezultă o inhibare a
activării limfocitelor T autoimune implicate în patogeneza artritei reumatiode.
Farmacocinetică: după administrare nu se observă o acumulare în organism a
Abataceptului. Clearance-ul crește o dată cu creșterea în greutate, dar nu este influențat de
vârstă și sex. Nu se cunosc date referitoare la transformările metabolice la copii și adolescent și
nici efectele asupra țesutului hepatic și renal. Timpul de înjumătățire este de aproximativ 16
ore. Datorită hidrofilicității și a conformației sterice, Abataceptul nu este metabolizat hepatic
de către sistemele enzimatice ale citocromului P450. Deoarece are o masă moleculară mare,
medicamentul nu se poate elimina renal ca atare.
Indicații terapeutice: este utilizat în tratamentul artritei reumatoide active în formele
moderate și severe. Medicamentul încetinește alterările structurale și îmbunătățește
funcționalitatea articulației la adulți. Este indicat să se administreze ca și monoterapie sau în
combinație cu Metotrexatul. Se mai utilizează și la copii în tratamentul artritei poliarticulare
idiopatice juvenile în formele moderate și severe. Se administrează intravenos sau subcutanat.
Contraindicații: sarcină, copii mai mici de 6 ani.
Efecte adverse: cele mai comune efecte adverse sunt: cefaleea, infecțiile tractului
respirator superior, nazofaringite, senzație de greață.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- coadministrarea Abataceptului cu alți agenți blocanți ai TNF crește riscul infecțiilor
severe;
- administrarea Abataceptului împreună cu Trastuzumab crește riscul anemiei și
neutropeniei.

Etanercept
 Farmacodinamică: Etanerceptul este un inhibitor al factorului de necroză tumorală α
(TNFα). Ca și structură, el este un dimer format dintr-un domeniu extracelular al receptorului
TNFα ce este legat de un domeniu Fc al IgG1 umane.
Mecanism de acțiune: TNFα este o citokină esențială în cadrul procesului inflamator
implicat în patogeneza leziunilor articulare din poliartrită reumatoidă, artrita psoriazică,
spondilită anchilozantă, dar și a plăcilor psoriazice. Creșterea valorilor TNFα au fost observate
în ser, membrana sinovială, țesutul sinovial, plăcile psoriazice. Infiltrarea cu limfocite T a
țesuturilor afectate va duce la o creștere a concentrației TNFα. Etanerceptul inhibă competitiv
legarea TNFα la receptorul său aflat atât pe suprafața celulelor cât și a celui circulant. Prin
legarea Etanerceptului la receptorul TNFα se va produce o întrerupere a răspunsurilor celulare
mediate prin TNFα și la pierderea activității lui biologice.
Farmacocinetică: Etanerceptul se administrează s.c. de unde se absoarbe lent, atingând
o valoare maximă a concentrației plasmatice după 48 de ore de la administrarea unei singure
doze. Eliminarea este lentă, iar timpul de înjumătățire este lung, de aproximativ 70 de ore. Nu
se elimină renal, deci valorile sale plasmatice nu sunt influențate de prezența insuficienței
renale.
Indicații terapeutice: poliartrita reumatoidă formă severă, în monoterapie sau în
asociere cu Metotrexat; artrita juvenilă idiopatică la copiii peste 12 ani și adulți în cazul în care
Metotrexatul nu aduce beneficii terapeutice satisfăcătoare; artrita psoriazică unde s-au observat
îmbunătățiri ale funcționalității fizice și o încetinire a procesului distructiv de la nivelul
articulațiilor; spondilita anchilozantă; spondilartrită; psoriazisul în plăci.
Contraindicații: infecții active acute sau cronice cu sau fără risc de sepsis, administrare
de vaccinuri vii, sarcina și alăptarea.
Efecte adverse:
- producerea de tumori maligne cum ar fi: carcinom de sân, carcinom pulmonar, cancer
cutanat, melanom malign, limfoame, leucemii;
- hematotoxicitate cu pancitopenie și anemie aplastică uneori letală;
- tulburări neurologice: demielinizare, polineuropatii demielinizante periferice,
agravarea sclerozei multiple;
- infecții severe, în special la nivelul tractului respirator, artrita septică, celulită, sepsis,
cistită, infecții cutanate, infecții parazitare;
- vasculite sistemice, edem angioneurotic, prurit, urticarie, sindrom Stevens-Johnson,
reacții la locul injectării; poate crește valorile enzimelor de origine hepatică.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se asociază cu Anakinra sau cu Abatacept datorită creșterii riscului de infecții sau
a altor reacții adverse grave fără beneficii terapeutice suplimentare.

6. ANTICORPI MONOCLONALI
Medicamentele de tip anticorpi monoclonali sunt imunoglobuline de tip IgG care se
leagă în mod specific de unele structuri celulare sau proteine. O dată recunoscută o anumită
structură, anticorpul-medicament se leagă de aceasta blocând în acest fel funcția sa biologică
sau determinând alte evenimente prin inițierea unei cascade de reacții (ca de exemplu apoptoza).
În cazul utilizării anticorpilor monoclonali, țintele terapeutice nu pot fi abordate prin
alte medicamente existente în prezent și obținute mai ușor prin sinteza chimică. De exemplu,
nu vor fi niciodată produse blocante ale canalelor de calciu sau diuretice sub formă de anticorpi
monoclonali. Mai trebuie știut faptul că acești anticorpi monoclonali nu pot fi utilizată pentru
interacțiunea directă cu structurile intracelulare deoarece ei nu pot străbate membrana celulară.
În cadrul anticorpilor monoclonali-medicamente au început să ia avânt, să se dezvolte și să fie
studiate substanțe antitumorale care să acționeze doar asupra celulei maligne fără a interveni
asupra celorlalte celule ale organismului.
Din punct de vedere farmacocinetic trebuie menționate următoarele aspecte:
- fiind proteine, administrarea se va face doar pe cale injectabilă și anume s.c., i.v. sau
prin soluție perfuzabilă;
- aceste medicamente nu realizează depozite în organism și nici nu se concentrează la
nivelul organelor;
- nu străbat bariera hematoencefalică, masa lor moleculară mare nepermițându-le acest
lucru;
- eliminarea lor din organism se va face doar prin catabolismul proteinei/proteinelor
constituente; nu se pot elimina urinar, fiind imposibil de filtrat glomerular sau secretat tubular;
- fiind imunoglobuline, la fel ca și celelalte imunoglobuline din organism, traversează
placenta și se excretă în laptele matern; din acest motiv sunt contraindicate în sarcină și alăptare.
În mod convențional, medicamentele de tip anticorpi monoclonali conțin în denumirea
lor sufixul „mab” (de la monoclonal antibody). Inițial, acești anticorpi au fost de origine
murină, adică au fost obținuți din clone limfocitare de șoarece. Ei prezentau dezavantajul de a
fi puternic imunogeni și prezentau de asemenea și un timp de înjumătățire foarte scurt.
Timpul de înjumătățire al anticorpilor depinde de gradul de umanizare al acestora și este
cu atât mai lung cu cât acest grad de umanizare este mai mare. Datorită reacției organismului
împotriva acestor anticorpi de origine străină, ei vor fi îndepărtați prin producerea de către
organism a unor anticorpi îndreptați împotriva anticorpului monoclonal-medicament, grăbindu-
le catabolismul. Astfel, timpul de înjumătățire al anticorpilor murini este în jur de 1-2 zile, a
celor chimerici de aproximativ 10 zile, iar la anticorpii umanizați sau umani putând avea până
la 20 de zile.
Alt dezavantaj al anticorpilor de origine murină este reprezentat de producerea
sindromului de eliberare de citokine. Acest sindrom are grade diferite de severitate și se
caracterizează prin febră, frison, hipotensiune arterială, greață, vărsături, diaree, erupții cutanate
și poate evolua până la bronhospasm cu dispnee, hipoxie și angioedem.
Pentru recunoașterea provenienței lor, anticorpii murini au în mod convențional în
denumirea lor litera „o” ce precede sufixul „mab” (de exemplu, Ibritumomab). Singurul
medicament care nu respectă această convenție este Muromonab, primul anticorp monoclonal
utilizat ca medicament.
Muromonabul este un anticorp monoclonal de şoarece orientat împotriva CD3 utilizat
pentru a reduce imunitatea naturală după transplant, în special după transplantul renal.
Blocheazǎ recunoaşterea antigenului de cǎtre limfocitele T ce joacă un rol principal în rejetul
acut de organ. Prin legarea la CD3 de pe suprafața limfocitelor T, accesul antigenului la situsul
de recunoaștere este blocat. Modificarea complexului CD3 determină apoptoza acestor celule
și îndepărtarea lor din circulație. Reacțiile adverse pot fi severe și cuprind febră, dezvoltarea
infecțiilor, transformare malignă, reacții anafilactice, convulsii, tromboză, dispnee,
bronhospasm, tahipnee până la insificiență respiratorie, hipertensiune arterială, aritmii
ventriculare ce pot merge până la stop cardio-respirator. În prezent se utilizează limitat doar în
unele țări.
 Dezavantajele anticorpilor murini au fost mai mult sau mai puțin înlăturate prin sinteza
anticorpilor chimerici. Ca și denumire ei au „xi” înainte de „mab” (de exemplu Rituximab).
Anticorpii chimerici au regiunile variabile de origine murină fuzionată cu o regiune constantă
umană. Imunogenitatea e astfel redusă, iar timpul de înjumătățire e mai lung.
Anticorpii umanizați au un procent mai ridicat al componentei de origine umană unde
doar regiunile hipervariabile mai sunt de origine murină. Sunt denumiți utilizând „zu” înainte
de „mab” (de exemplu Trastuzumab). Atât anticorpii monoclonali chimerici cât și cei umanizați
reprezintă de fapt o variantă de proteine de fuziune.
Anticorpii monoclonali umani au întreaga structură de origine umană. Ei sunt obținuți
prin utilizarea șoarecilor transgenici sau a diverselor biblioteci de gene transferând genele de
imunoglobulină umană în genomul murin și vaccinând șoarecii transgenici împotriva
antigenului dorit. Astfel, anticorpii murini vor fi complet transformați în vitro în anticorpi
umani, obținându-se astfel anticorpul dorit complet uman. Ei sunt denumiți prin litera „u”
înainte de „mab” (de exemplu Adalimumab).

Basiliximab
Farmacodinamică: Basiliximabul este un anticorp monoclonal utilizat pentru a
suprima reacţiile de respingere posttransplant. Ca și structură chimică, este o glicoproteină ce
face parte din clasa imunoglobulinelor IgG1 și funcționează ca și antagonist al receptorului IL-
2.
Mecanism de acțiune: Basiliximabul se leagă cu afinitate mare de subunitatea α
(CD25) a receptorului IL-2 situat pe suprafața limfocitelor T activate. Medicamentul inhibă
legarea IL-2 ce blochează activarea limfocitului T și oprește răspunsul imun al organismului
îndreptat împotriva rinichiului transplantat. Activitatea antigenului CD25 revine la normal la 1-
2 săptămâni de la ultima doză. Avantajul utilizării acestui preparat este acela că nu produce
mielosupresie.
Farmacocinetică: Basiliximabul se leagă numai de celulele activate ale sistemului
imun (limfocite, monocite, macrofage). Timpul de înjumătățire este în jur de 7 zile. Este
îndepărtat din organism prin opsonizare în celulele sistemului reticulo-endotelial ce
neutralizează limfocitele și celulele pe care acesta s-a fixat. O altă modalitate de epurare este
producția de anticorpi îndreptați împotriva Basiliximabului.
Indicații terapeutice: profilaxia rejetului acut la adulți și copii, în special în cazul
transplantului renal. Se utilizează împreună cu alte medicamente imunosupresoare cum ar fi
Ciclosporina, corticosteroizi, Azatioprina, Micofenolat mofetil. Se administrează două doze de
20 mg intravenos în bolus sau în perfuzie, prima doză cu 2 ore înaintea intervenției chirurgicale
pentru transplant și a 2-a la 4 zile după transplant.
Contraindicații: sarcină și alăptare.
Efecte adverse: frecvent apar reacții de hipersensibilitate cum ar fi erupție cutanată
tranzitorie, urticarie, prurit, bronhospasm, edem pulmonar, hipotensiune arterială. Incidența
infecțiilor este mare. Determină transformare malignă, îndeosebi a limfoamelor.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- asocierea cu Trastuzumab crește riscul neutropeniei și anemiei.

Natalizumab
 Farmacodinamică: Natalizumabul este un inhibitor al integrinelor, molecule
responsabile de migrarea leucocitelor spre organul inflamat. Medicamentul inhibă migrarea
leucocitelor, în special a limfocitelor T activate, prin bariera hematoencefalică (limfocitele T
activate sunt responsabile de recidivele din scleroza multiplă). Această migrare leucocitară
implică interacțiunea dintre moleculele de adeziune a celulelor inflamatorii și receptorii
prezenți pe suprafața celulelor endoteliale ale vaselor sangvine.
Mecanism de acțiune: efectul clinic al Natalizumabului în scleroza multiplă se
datorează secundar blocării interacțiunii moleculare dintre subunitatea α4 a integrinei 1 și a
integrinei 7, exprimat de celulele inflamatorii, cu VCAM-1 (proteina vasculară de adeziune
celulară-1 sau vascular cell adhesion molecule 1) de pe suprafața celulelor endoteliale.
Farmacocinetică: timpul de înjumătățire este de aproximativ 11 ore, clearance-ul
crescând proporțional cu greutatea corporală. Cel mai probabil este eliminat prin opsonizare la
nivelul sistemului reticulo-endotelial atunci când se găsește legat de leucocite.
Indicații terapeutice: se utilizează în tratamentul recidivelor sclerozei multiple. Este
un medicament de rezervǎ, nu poate fi asociat cu alte imunosupresoare utilizate în scleroză
multiplǎ.
Contraindicații: leucoencefalopatie multifocală progresivă, pacienți imunocompromiși
cu risc crescut de infecții, boli maligne, copii mai mici de 18 ani.
Efecte adverse: frecvent sunt semnalate infecții urinare și nazofaringiene, cefalee,
amețeală, fatigabilitate, greață, vărsături, frison, febră, artralgii. Determină adesea dezvoltarea
unei leucoencefalopatii multifocale progresive.
Interacțiuni cu alte medicamente: în cadrul tratamentului sclerozei multiple, nu se
asociază cu Glatiramer acetat și nici cu beta-interferonii datorită sumării efectelor adverse, în
special riscul crescut de infecții severe.

Trastuzumab
Farmacodinamică: Trastuzumabul este un agent antineoplazic, fiind un anticorp
monoclonal anti-receptor al factorului de creștere epidermal uman 2 (HER 2 – human epidermal
growth factor receptor 2). HER 2 este o proteină exprimată pe suprafața unor celule canceroase
din cancerele mamare agresive și din unele cancere gastrice jucând un rol cheie în progresia și
dezvoltarea acestor tumori. Supraexpresia HER 2 este asociată cu un prognostic nefavorabil și
o durată mai scurtă de supraviețuire.
Mecanism de acțiune: Trastuzumab se leagă de o zonă a porțiunii extracelulare a HER
2 cu afinitate și specificitate crescute. Consecința acestei interacțiuni este o inhibare a căii de
semnalizare celulară inițiată de legarea HER 2 la ligandul său. Astfel, proliferarea celulară este
redusă, fiind implicate doar celulele tumorale unde acest proces este declanșat de HER 2, și
implicit prezintă HER 2 supraexprimat. Trastuzumab, oprind proliferarea celulelor maligne, va
activa indirect un proces citotoxic mediat celular și dependent de anticorpi ce este orientat
preferențial asupra celulelor tumorale HER 2 pozitive.
Farmacocinetică: administrarea se face exclusiv prin perfuzie i.v., o dată la 3
săptămâni. Metabolismul și eliminarea se face via sistemul reticulo-endotelial prin proteoliză.
Indicații terapeutice: cancer mamar metastazat HER 2 pozitiv ca monoterapie sau în
asociere cu alt citostatic pentru boală metastatică; cancer mamar incipient HER 2 pozitiv după
intervenția chirurgicală, chimioterapie și radioterapie sau în asociere cu chimioterapia
adjuvantă. Trastuzumabul mai poate fi administrat la pacienții cu adenocarcinom gastric
metastazat HER 2 pozitiv în asociere cu alte citostatice.
Contraindicații: dispnee severă de repaus consecutivă complicațiilor tumorii maligne
avansate; sarcină.
Efecte adverse: sunt numeroase și constau în:
- tulburări respiratorii, dispnee, infiltrat pulmonar interstițial, fibroză pulmonară,
pneumonii, pleurezie, sindrom de detresă respiratorie acută, insuficiență respiratorie;
- dezvoltarea unei insuficiențe cardiace congestive sau a altor disfuncții cardiace la
început asimptomatice, pericardită, aritmii;
- infecții microbiene și virale localizate cu precădere la nivelul tractului respirator
superior și inferior, cutanat și țesut celular subcutanat, tract urinar, sân (inflamație și mastită);
- tulburări hematologice: neutropenie, anemie, trombocitopenie;
- anorexie, scădere ponderală;
- hipotensiune arterială, vasodilatație, hiperkaliemie;
- tulburări psihice și neurologice: insomnie, anxietate, depresie, amețeli, cefalee,
parestezii, edem cerebral, surditate;
- diaree, vărsături, pancreatită, hemoroizi, xerostomie, hepatotoxicitate, hepatită;
- erupții cutanate, edem facial și la nivelul buzelor, alopecie, acnee, xerodermie;
- artralgie, mialgie, contractură musculară cu sau fără spasme musculare, dureri osoase
localizate îndeosebi la nivelul coloanei vertebrale și a extremităților;
- astenie, febră, frison, durere la locul injectării.
Interacțiuni cu alte medicamente: se recomandă prudență la asocierea
Trastuzumabului cu antraciclinele datorită potențării efectului nociv asupra cordului.

Bevacizumab
Farmacodinamică: este un medicament antineoplazic cu specificitate pentru factorul
de creștere al endoteliului vascular (VEGF – vascular endothelial growth factor). Efectul său
este de inhibare a angiogenezei și de reducere a permeabilității vasculare. În acest sens, se
previne sau reduce metastazarea sau progresia ei.
Mecanism de acțiune: Bevacizumabul se leagă de VEGF de la suprafața celulelor
endoteliale, fiind supraexprimat în tumorile avansate. Inhibiția activității VEGF determină
reducerea vascularizației de la nivelul neoplasmelor maligne și împiedică formarea unor noi
vase de sânge, diminuând astfel extinderea și proliferarea tumorii.
Farmacocinetică: Bevacizumabul se administrează în perfuzie i.v. o dată la 2-3
săptămâni. Metabolizarea și eliminarea sa este asemănătoare cu cea a IgG endogene și implică
un catabolism proteic îndeosebi la nivelul celulei endoteliale. Insuficiența renală sau
insuficiența hepatică nu modifică farmacocinetica Bevacizumabului.
Indicații terapeutice: este utilizat în următoarele tumori maligne avansate, în asociere
cu alte citostatice: carcinomul de colon sau rect metastazat; neoplasm mamar metastazat;
neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, avansat, inoperabil, metastazat sau
recurent; neoplasm renal avansat, metastazat; neoplasm ovarian epitelial, al trompelor uterine
avansate sau recidivate, carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat.
Contraindicații: sarcină.
Efecte adverse: sunt severe și frecvente:
 - perforație gastro-intestinală și a vezicii biliare în special la pacienții cu un proces
inflamator intestinal; fistule gastro-intestinale – vaginale, alte fistule ca de exemplu fistula
traheo-esofagiană;
- încetinirea procesului de cicatrizare al plăgilor, anastomozelor, fasceită necrozantă.
Tratamentul cu Bevacizumab se începe după 28 de zile de la intervenția chirurgicală;
- hipertensiune arterială, insuficiență cardiacă congestivă, proteinurie, trombembolism
venos și arterial, accident vascular cerebral, accidente vasculare ischemice tranzitorii, infarct
miocardic, hemoragie, în special la nivelul tumorii, hemoragie pulmonară, hemoptizie;
- neutropenie severă, febrilă, cu risc crescut de infecții grave, trombocitopenie, anemie;
- osteonecroză de maxilar;
- insuficiență ovariană;
- neuropatie senzorială periferică.
Interacțiuni cu alte medicamente: se recomandă prudență la asocierea
Bevacizumabului cu antraciclinele datorită potențării efectului nociv asupra cordului.

Rituximab
Farmacodinamică: Rituximab este un medicament antineoplazic. Se leagă specific de
CD20 de pe suprafața limfocitelor B, fie ele maligne sau normale determinând liza lor. CD20
nu circulă în plasmă sub formă de antigen liber. CD20 începe să fie exprimată pe suprafața
limfocitului B în timpul procesului de maturare încă din faza de limfoblast B și în mod normal
dispare atunci când limfocitul B evoluează spre plasmocit.
Mecanism de acțiune: legarea Rituximabului de CD20 va determina apoptoza
limfocitelor B ce exprimă acest antigen. Alte mecanisme ce determină distrugerea limfocitelor
B după legarea Rituximabului de CD20 sunt: citotoxicitatea mediată de complement și
citotoxicitatea mediată de anticorpi prin intermediul granulocitelor, macrofagelor și celulelor
NK. Refacerea populației de limfocite B CD20 începe după 6 luni de la oprirea administrării
Rituximabului și ajunge la valori normale (5-22% din numărul total de limfocite) după 12 luni.
Farmacocinetică: se administrează în perfuzie i.v. Eliminarea se face prin opsonizare
via sistemul reticuloendotelial când se află legat de limfocitul B sau prin intermediul
anticorpilor antimurini.
Indicații terapeutice: cele mai importante utilizări sunt reprezentate de tumorile
maligne ce implică proliferarea limfocitului B. Se folosește în: limfomul non-Hodgkin de tip
limfom folicular stadiul III sau IV în asociere cu alte citostatice la pacienții care au răspuns la
terapia de inducție, dar și în cazurile recidivante; limfom non-Hodgkin difuz cu celule B mari
CD20 pozitive în asociere cu terapia citostatică; leucemia limfatică cronică în cazul pacienților
care nu au primit tratament anterior sau la care boala este refractară și/sau prezintă recăderi.
Mai poate fi folosit în poliartrita reumatoidă în asociere cu Metotrexatul dacă boala este severă
și nu răspunde la alte antireumatice. Această asociere îmbunătățește funcția fizică și determină
o scădere a progresiei distrucției articulare. O altă utilizare este granulomatoza cu poliangeita
(Wegener) și poliangeita microscopică în asociere cu glucocorticoizi.
Contraindicații: boli cardiace insuficient controlate terapeutic, insuficiență cardiacă
severă (clasa NYHA IV), infecții active severe, pacienți imunodeprimați, sarcina și alăptarea.
 Efecte adverse:
- leucoencefalopatie multifocală progresivă, parestezie, agitație, insomnie, anxietate;
- aritmii cardiace, insuficiență cardiacă, angină pectorală până la infarct miocardic,
vasodilatație, hipotensiune arterială;
- hematotoxicitate cu deprimare în special a leucocitelor și trombocitelor; neutropenia
poate avea un debut întârziat;
- risc crescut de producere a infecțiilor, îndeosebi a celor severe cu evoluție letală;
- afecțiuni cutanate severe ca de exemplu: necroză epidermică severă, sindrom Stevens-
Johnson;
- forme severe ale sindromului de eliberare de citokine și a sindromului de liză tumorală
(complicație cu implicații metabolice determinată de acumularea excesivă a produșilor de liză
celulară; se caracterizează prin: hipercalcemie, hiperfosfatemie, hiperuricemie și
hiperuricozurie putând evolua rapid spre nefropatia urică acută și insuficiență renală acută);
- bronhospasm, dispnee, tuse sau intensificarea acesteia;
- vărsături, diaree, anorexie, dureri abdominale, iritație faringiană;
- hipertonie, mialgie, artralgie în special la nivelul coloanei lombare și cervicale.

Ibritumomab
Farmacodinamică: Ibritumomab este un medicament antineoplazic marcat radioactiv
cu Ytriu-90. Este un anticorp monoclonal ce recunoaște și se leagă de CD20 de pe suprafața
limfocitului B determinând liza lui. Ideal, tratamentul cu Ibritumomab urmează după
administrarea prealabilă a Rituximabului. Refacerea populației de limfocite B CD20 începe
după 6 luni de la oprirea administrării Ibritumomabului și ajunge la valori normale după 9 luni.
Mecanism de acțiune: Ibritumomabul se fixează pe CD20 de pe suprafața limfocitului
B, atât a celor maligne cât și a celor normale. În momentul legării Ibritumomabului de CD20,
acesta va rămâne atașat. Izotopul Ytriu-90 va emite particule β ce vor liza atât limfocitele B pe
care s-au fixat cât și pe cele învecinate.
Farmacocinetică: administrarea se face sub formă de perfuzie i.v. lent. Complexul
Ibritumomab – Ytriu-90 este stabil, izotopul având aceeași biodisponibilitate ca și anticorpul.
Legarea Ibritumomabului a fost observată la nivelul celulelor limfoide din maduva osoasă,
ganglionii limfatici, timus, splină – atât pulpa albă cât și pulpa roșie, foliculii limfoizi ai
amigdalelor, foliculii limfoizi localizați în alte organe (de exemplu intestin). Este îndepărtat
prin opsonizare via sistemul reticuloendotelial după legarea de limfocitul B.
Indicații terapeutice: se utilizează la pacienții cu limfom folicular netratați anterior ca
tratament de consolidare. O altă indicație este reprezentată de pacienții cu limfom non-Hodgkin
cu celule B CD20 pozitive, forma foliculară, refractar sau recidivant după terapia cu Rituximab.
Contraindicații: sarcina și alăptarea.
Efecte adverse:
- toxicitate hematologică prelungită, dar adesea reversibilă pe toate liniile celulare;
- reacții cutaneo-mucoase severe, cu evoluție letală, cum ar fi sindromul Stevens-
Johnson;
- tumori maligne secundare: leucemie mieloidă acută și sindroame mielodisplazice;
- infecții microbiene, virale, dar și fungice;
 - hemoragie datorată trombocitopeniei, hipertensiune arterială;
- artralgie, mialgie;
- greață,vărsături, diaree, anorexie;
- anxietate, insomnie, amețeli, cefalee.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- crește severitatea efectelor adverse ale Acenocumarolului, antiinflamatoarelor
nesteroidiene, antiagregantelor plachetare, xabanilor atunci când sunt administrați în asociere
cu Ibritumomab.

Adalimumab
Farmacodinamică: Adalimumab este un inhibitor al TNFα producând o scădere rapidă
a reactanților de fază acută ai inflamațiilor (de exemplu proteina C reactivă – CRP, VSH). S-a
observat și o scădere a altor substanțe răspunzătoare de distrugerea cartilajului și de remodelare
a țesuturilor cum sunt metaloproteinazele matriciale. După administrarea medicamentului, are
loc și o diminuare a numărului de celule ce exprimă markeri ai inflamației.
Mecanism de acțiune: Adalimumab se leagă specific de TNFα și îi blochează
interacțiunea cu receptorii săi specifici de la suprafața celulară. Astfel, funcția biologică a TNFα
va fi inhibată. În plus, Adalimumab determină în vitro liza celulelor ce exprimă TNFα în
prezența complementului.
Farmacocinetică: Adalimumabul se administrează s.c. o dată la 2 săptămâni având un
timp de înjumătățire lung. Se elimină prin captarea de către sistemul reticulo-endotelial.
Indicații terapeutice: Adalimumab se administrează la copii, adolescenți, adulți care
nu au răspuns corespunzător la tratamentul medicamentos convențional în următoarele
afecțiuni: artrita juvenilă idiopatică în asociere cu Metotrexat, psoriazis în plăci, boala Crohn,
hidradenita supurativă activă severă.
Contraindicații: insuficiență cardiacă clasa NYHA III sau IV, tuberculoză activă sau
alte infecții severe, sarcina și alăptarea.
Efecte adverse:
- infecții uneori severe și generalizate, fie reactivarea unor boli infecțioase ca de
exemplu tuberculoza, hepatita B, apariția infecțiilor oportuniste, imunosupresie;
- tulburări ale SNC: boală demielinizantă a sistemului nervos central și periferic,
inclusiv scleroză multiplă și nevrită optică, depresie, anxietate, insomnie, cefalee, parestezie;
- afecțiuni maligne: limfoame, leucemii, tumori cutanate;
- pancitopenie cu deprimarea mai rapidă a seriei albe;
- cardiotoxicitate, aritmii, insuficiență cardiacă, infarct miocardic, hipertensiune
arterială, hiperemie facială;
- creșterea lipidelor serice, creșterea acidului uric, hipopotasemie, hipocalcemie,
hipoglicemie, deshidratare, creșterea enzimelor hepatice, creșterea bilirubinei;
- tulburări de coagulare și sângerare, inclusiv prelungirea APTT;
- tulburări respiratorii cu declanșarea unui astm bronșic, dispnee, tuse, dureri toracice,
edem, febră;
 - greață, vărsături, dureri abdominale, hemoragii gastro-intestinale, reflux gastro-
esofagian, boala sicca;
- erupții cutanate, încetinirea procesului de vindecare a plăgilor – se va ține cont în cazul
necesității unei intervenții chirurgicale;
- dureri musculo-scheletale, spasme musculare însoțite de creșterea creatin-
fosfokinazei, rabdomioliză;
- insuficiență renală, hematurie.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se asociază cu Anakinra, Etanercept, Abatacept sau alt antagonist al TNF datorită
sumării reacțiilor adverse fără beneficii terapeutice suplimentare.

Cetuximab
Farmacodinamică: Cetuximabul este un compus cu acțiune antitumorală ce inhibă
proliferarea celulelor maligne și induce apoptoza celulelor ce exprimă la suprafața lor receptorul
factorului de creștere epidermică (EGFR – epidermal growth factor receptor). Medicamentul
inhibă astfel producția de factori angiogenici de către celulele maligne cu scăderea
neovascularizației și a metastazării tumorale.
Mecanism de acțiune: Cetuximab interacționează specific cu EGFR. EGFR acționează
în sensul proliferării și multiplicării celulare, angiogenezei, migrării și metastazării tumorale.
O dată cu legarea Cetuximabului de EGFR este blocată fixarea ligandului său, factorul de
creștere epidermică (EGF – epidermal growth factor). Blocarea EGFR de către Cetuximab va
duce la internalizarea receptorului și indirect scăderea numărului de receptori de pe suprafața
celulară. Dar blocarea EGFR va declanșa și un răspuns citotoxic împotriva celulelor tumorale
mediat de celulele efectoare imune. Gena responsabilă de evenimentele celulare consecutive
legării EGF la EGFR sau transducția semnalului este oncogenă RAS. Legarea EGF la receptorul
său va declanșa o cascadă de reacții activând RAS. RAS activat va determina inițierea unei căi
de semnalizare celulară având ca rezultat final proliferarea, multiplicarea, migrarea celulară și
angiogeneza. În cazul mutației genei RAS, activarea sa se va face pe alte căi, diferite de cea
mediată de EGF-EGFR.
Farmacocinetică: se administrează prin perfuzie i.v. o dată pe săptămână. Degradarea
și eliminarea Cetuximabului se face în mod similar cu ceilalți anticorpi monoclonali.
Indicații terapeutice: se utilizează în cancerul colorectal metastatic ce exprimă EGFR
la suprafața celulelor maligne metastatice sau gena RAS de tip sălbatic (fără mutații),
administrat ca monoterapie sau în asociere cu alte citostatice. Mai este indicat și în tratamentul
cancerului cu celule scuamoase a capului și gâtului forma avansată, metastatică sau recurența
în asociere cu radioterapia sau chimioterapia.
Contraindicații: cancer colorectal metastatic ce prezintă mutații ale genei RAS sau la
care nu este cunoscut statusul genei RAS deoarece nu există beneficii terapeutice, doar reacțiile
adverse severe, în sarcină și perioada de alaptare.
Efecte adverse:
- boală pulmonară interstițială, embolie pulmonară;
- erupții cutanate severe, infecții ale pielii;
- diaree severă, greață, vărsături, cefalee;
- tromboză venoasă profundă;
 - tulburări hidroelectrolitice: hipomagnezemie severă, hipokaliemie și deshidratare
datorită diareei, hipocalcemie, anorexie;
- neutropenie și infecții asociate cu evoluție severă;
- tulburări cardiovasculare adesea letale;
- tulburări oculare: cheratită ulcerativă, xeroftalmie, conjunctivită;
- creșteri ale ALAT, ASAT, fosfatazei alcaline.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- asocierea cu citostaticele din grupul compușilor de platină crește frecvența și
severitatea leucopeniei;
- asocierea cu fluoropirimidinele crește frecvența și severitatea cardiotoxicității în
special a bolii ischemice miocardice și a insuficienței cardiace;
- asocierea cu Capecitabina și Oxaliplatina crește frecvența și gravitatea diareei severe.
 FARMACOLOGIA MEDICAŢIEI ANTINEOPLAZICE

Clasificarea medicamentelor antineoplazice

1. Chimioterapice anticanceroase care afectează moleculele de ADN preformate

1.1. Agenți alchilanți
- azot-iperite: Clormetina, Ciclofosfamida (sau 6-mercaptopurina, metabolitul său activ),
Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil;
- aziridine (etilenimine și metilmelamine): Tiotepa, Altretamina, Mitomicina;
- sulfonoxizi (alkansulfonati): Busulfan;
- nitrozureele: Carmustina, Lomustina, Fotemustina, Streptozocina.
1.2. Agenți metilanți: Dacarbazina, Procarbazina.
1.3. Compuși de platină: Cisplatina, Carboplatina.
1.4. Antibiotice ce acționează ca agenți intercalanți: Dactinomicina, Doxorubicina,
Daunorubicina, Epirubicina, Mitoxantrona, Idambicina, Bleomicina, Plicamicina.
2. Inhibitori ai topoizomerazelor: Etopozida, Tenipozida, Amsacrina, Irinotecan,
Topotecan.
3. Analogi metabolici și alte chimioterapice anticanceroase care inhibă sinteza
acizilor nucleici (antimetaboliți):
3.1. Analogii purinelor: 6-mercaptopurina, Azatioprina, Tioguanina, Fludarabina,
Pentostatina, Cladribina, Micofenolat mofetil;
3.2. Analogii pirimidinelor: Fluorouracil, Floxuridina, Citarabina, Gemcitabina;
3.3. Uree substituită: Hidroxicarbamida (Hidroxiuree);
3.4. Antagoniști de acid folic: Metotrexat, Pemetrexed.
4. Asparaginaza
5. Alcaloizi toxici ai fusului: Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina,
Paclitaxel, Docetaxel.
6. Hormoni și antihormoni:
6.1. Glucocorticoizii: Prednison;
6.2. Androgenii: Testosteron, Estolactona, Testolactona;
6.3. Antiandrogenii: Flutamida, Ciproteron, Anandron, Leuprolid, Buselerin,
Octreotid;
6.4. Estrogenii: Fosfestrol, Estramustina;
6.5. Antiestrogenii: Tamoxifen, Aminoglutetimida, Formestan;
6.6. Progestativele: Medroxiprogesteron;
6.7. Analogii agoniști ai gonadorelinei: Leuprorelina, Goserelina.
7. Inhibitori ai tirozinkinazei: Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Gefitinib, Erlotinib,
Sunitinib, Sorafenil, Temsirolimus.
8. Anticorpi monoclonali: Rituximab, Ibritumomab, Bevacizumab, Cetuximab,
Trastuzumab.

Farmacodinamică: anticanceroasele (citostaticele) sunt medicamente indicate în

procesele tumorale și obiectivul terapiei este distrugerea celulelor neoplazice din ansamblul
ţesuturilor, cu capacitatea de a compromite cât mai puțin prin toxicitatea lor celulele normale
sau viaţa organismului în care s-a dezvoltat procesul tumoral. Din păcate, acțiunea citostaticelor
se desfăşoară atât asupra celulelor tumorale, cât şi asupra celor sănătoase în special a celor cu
multiplicare rapidă (celulele hematopoetice, epiteliul gastric, gonadele, bulbul pilos, fanere).
Medicația citostatică face parte din managementul complex al pacientului neoplazic și intră
alături de alte terapii medicale, chirurgicale și radiologice în schema terapeutică a acestor
pacienți. Indicația pentru acest tip de terapie se face strict de către medicul oncolog și aplicarea
ei se realizează absolut supravegheat de către personal specializat.
Mecanism de acţiune: citotoxicitatea anticanceroaselor este explicată prin mecanisme
care aparțin fiecărei clase în parte, dar trebuie reţinut că citostaticele omoară celulele maligne
aflate în diferite faze ale ciclului celular, în faza de diviziune celulară (deoarece în faza de
repaus a ciclului celular, uzual scapă de sub acţiunea citostaticelor). Astfel, se cunoaște astăzi
fazo - dependenţa citostaticelor (ciclul celular este divizat în 4 faze: G1 = interfaza; S = sinteza
de ADN; G2 = perioada dintre încheierea sintezei de ADN şi mitoză; M = mitoza; G0 = celule
aflate în repaus). În funcţie de maniera proprie acestora de acționare asupra fazelor ciclului
celular distingem:
 Citostatice dependente de fază (acţionează într-o fază anume a ciclului celular):
Antimetaboliţii  faza "S"
Vincristina  faza "M"
Bleomicina  faza "G"
 Citostatice dependente de ciclu (acţionează pe tot parcursul ciclului celular):
Agenţii alchilanţi
De principiu putem reține că acțiunea citostaticelor se adresează:
 sintezei de ADN cu blocarea sintezei normale a bazelor purinice şi pirimidinice
acţionând în faza "S" a ciclului celular (antimetaboliţii);
 ADN - ului preformat la nivelul mitozei cu provocarea ruperii la nivelul ADN-ului
(parţial reparate de către celula tumorală), determinând moartea celulei neoplazice
(agenţii alchilanţi);
 mitozei cu blocarea acesteia în metafază prin interacţiuni cu tubulina (alcaloizii de vinca
rosea);
Farmacocinetică: fiecare clasă și fiecare citostatic în parte prezintă parametri
farmacocinetici individuali, însă în eficacitatea citostaticelor un aspect important îl are
absorbţia pe diferite căi, tropismul tisular (Bleomicina are un tropism cutanat) şi
difuziunea în ţesuturi (Metotrexatul nu traversează bariera hematoencefalică).
Indicații terapeutice: obiectivele chimioterapiei variază în funcţie de stadiul procesului
tumoral, în funcție de care distingem:
 Chimioterapia de inducţie - utilizată înaintea tratamentului loco-regional al unei tumori
localizate cu dublu scop: tratamentul precoce al metastazelor infraclinice; diminuarea
taliei tumorii primare, ce permite efectuarea unui tratament local conservator (exemplu:
păstrarea vocii într-un neoplasm laringian).
 Chimioterapia adjuvantă - utilizată după tratamentul radiochirurgical, pentru a evita
recidiva tumorii (exemplu: neoplasmul mamar).
 Chimioterapia paleativă - utilizată în stadiul metastazic al tumorii depăşite chirurgical;
ameliorează calitatea vieţii prin scăderea consecinţelor invaziei tumorale (reduc
durerea, dispneea, etc.).
Efecte adverse: medicația citostatică este grefată de numeroase reacții adverse, aproape
la toate nivelele, unele dintre acestea fac imposibilă administrarea curelor antineoplazice până
la corecatrea parametrilor afectați. Dorim să subliniem îndeosebi, potențialul proneoplazic al
acestor preparate, care nu face excepție în cadrul niciunui agent terapeutic. În continuare vom
prezenta principalele reacții și evenimente adverse care pot surveni în tearpia cu citostatice.
1. Mielosupresia și toxicitatea hematologică este cea mai de temut reacție adversă.
Aceasta, deoarece este produsă de toate citostaticele, poate avea risc vital pentru pacient și
reprezintă obstacolul major în practicarea curelor sau în creşterea dozelor de citostatic.
Mielosupresia este dependentă de doză și poate degenera în aplazie medulară cu complicații
infecțioase și hemoragice consecutive. Afectează toate cele 3 linii celulare sanguine:
leucopenie, trombocitopenie, anemie şi se instalează în a 8-a zi de tratament. Mielotoxicitatea
este dependentă și de tipul citostaticului ales (antraciclinele sunt cele mai mielotoxice), alte
terapii asociate, în special radioterapia şi vârsta pacientului. Numărul leucocitelor sub 3000 de
leucocite/mm3 constituie indicaţie de oprire a chimioterapiei.
2. Toxicitatea digestivă, manifestată prin greaţă şi vomă, apare în special la tratamentul
cu Cisplatină, cel mai emetizant citostatic. Apariţia acestor efecte adverse se previne prin
administrarea profilactică de Zofran (Ondansetron).
3. Alopecia este frecventă, reversibilă şi survine după a 10-a zi de tratament.
4. Sterilitatea și afectarea gametogenezei se manifestă prin amenoree la femei şi
hipospermie/azospermie la bărbaţi.
5. Pe parcursul terapiei citostatice mai pot apare: fibroză pulmonară, neuropatia
periferică, cistita hemoragică amicrobiană, disfuncții hepatice severe, tromboze și
tromboflebite, febră, hipoacuzie, tinitus, hiperuricemie, stomatită, glosită, gingivită
hemoragică, ginecomastie, ischemie cardiacă, stare confuzională, somnolență accentuată, rush
cutanat, hiperpigmentare tegumentară.
6. O reacție deosebit de importantă este reacția de hipersensibilitate care nu de puține
ori face necesară oprirea terapiei cu agentul respectiv sau utilizarea de hemisuccinat de
hidrocortizon în momentul injectării produsului.
7. De o deosebită importanță sunt efectele adverse teratogene, mutagene și
carcinogene, de aceea se recomandă și se interzice procreerea pe toată perioada efectuării
tratamentului cu astfel de preparate, iar reluarea acesteia se va face strict la indicația medicului
curant.
În cele ce urmează vom prezenta succint profilul farmacologic al principalelor
citostatice utilizate în practica clinică.

 Antimetaboliți

Metotrexat
Farmacodinamică: antimetabolit analog al acidului folic, este un preparat cu acțiune
citostatică, dar se poate utiliza și pentru acțiunea strict imunosupresivă.
Mecanism de acţiune: face parte din clasa citostatice specifice de fază "S" care
acţionează competitiv cu un metabolit normal la nivelul situsului de legare al enzimei cheie,
alterând astfel capacitatea enzimei. Metotrexatul este un antagonist al acidului folic care devine
un inhibitor al dihidrofolat reductazei (enzimă care determină menţinerea nivelului intracelular
de fosfat în stare redusă) şi acţionează selectiv, fiind mai activ asupra celulelor rapid
proliferative decât asupra celorlalte celule.
Farmacocinetică: după administrare pe cale orală, Metotrexatul este absorbit de la
nivelul tractului gastrointestinal. Valoarea medie a biodisponibilităţii este de aproximativ 70%,
fiind posibile variaţii inter-individuale şi intraindividuale semnificative (25%-100%).
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 1-2 ore. Aproximativ 50% din metotrexat
se leagă de proteinele plasmatice. În urma distribuirii în ţesuturile organismului, se regăsesc
concentraţii mari în ficat, rinichi şi splină sub formă de poliglutamaţi, care pot persista timp de
mai multe săptămâni sau luni. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
6-7 ore şi prezintă un grad semnificativ de variabilitate (3-17 ore). Aproximativ 10% din
metotrexatul administrat este metabolizat la nivel intrahepatic, metabolitul principal fiind 7-
hidroximetotrexat. Excreţia are loc în cea mai mare parte sub formă nemodificată, în special pe
cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali. Aproximativ 5-20%
din Metotrexat şi 1-5% din 7- hidroximetotrexat se elimină pe cale biliară. În caz de insuficienţă
renală, eliminarea este întârziată semnificativ.
Indicaţii terapeutice:
1. Metotrexatul este indicat într-o gamă largă de boli neoplazice și autoimune, în
monoterapie sau în asociere cu alte citotoxice, hormoni, radioterapie sau intervenţii
chirurgicale. Principalele indicații sunt afecţiuni maligne ca: leucemia limfatică acută (LLA),
limfoame non-Hodgkiniene, cancer de sân, coriocarcinom. Alte indicații care vizează acțiunea
imunosupresivă includ: psoriazis, artrită psoriazică, boli autoimune, cum este poliartrita
reumatoidă.
2. Metotrexatul este un agent terapeutic care poate fi administrat intramuscular,
intravenos (în bolus sau în perfuzie), intratecal, intraarterial şi intraventricular. Dozele se
calculează individual în funcţie de greutatea pacientului sau de suprafaţa corporală, cu excepţia
administrării intratecale sau intraventriculare, în care doza maximă recomandată este de 15 mg.
Dozele mai mari (peste 100 mg) se administrează de regulă în perfuzie intravenoasă, pe o
perioadă de maxim 24 ore. Dozele trebuie reduse în caz de deficit hematologic, de afectare
hepatică sau renală.
3. În cazul Metotrexat, datorită neurotoxicității, este obligatorie administrarea de
compuși pe bază de acid folic. Regimurile de dozaj pentru folinatul de calciu variază în funcţie
de doza de Metotrexat administrată. În general, se administrează până la 150 mg, în mai multe
prize în decurs de 12-24 ore, prin injectare intramusculară, intravenoasă în bolus, în perfuzie
sau pe cale orală. Terapia de protecţie este iniţiată, de obicei, după un interval de 8-24 ore de la
începerea administrării injectabile de Metotrexat.
Contraindicaţii: hipersensibilitate la metotrexat cunoscută din administrări anterioare;
disfuncţie hepatică semnificativă incluzând fibroza, ciroza sau hepatita susținută de teste
hepatice modificate în sens negativ anterior introducerii medicamentului; disfuncţie renale
semnificativă susținută de teste de laborator modificate în acest sens; afecțiuni sanguine,
discrazii sanguine, incluzând hipoplazia măduvei osoase, leucopenia, trombocitopenia, anemia;
boli infecţioase acute, sindrom de imunodeficienţă; stare generală alterată, sarcina şi alăptarea.
Efecte adverse:
1. Mielosupresie: supresia hematopoietică indusă de Metotrexat poate să apară brusc,
chiar şi la doze terapeutice considerate sigure. Orice scădere accentuată a leucocitelor sau a
trombocitelor indică necesitatea întreruperii imediate a medicamentului, urmată de terapie de
susţinere adecvată. Pot apare evoluţii severe de deprimare medulară, anemie aplastică,
limfadenopatie, tulburări limfoproliferative (parțial reversibile), eozinofilie şi neutropenie.
Primele semne ale acestor complicaţii care pun în pericol viaţa sunt: febră, dureri faringiene,
ulceraţii orale, coriza, epistaxis şi hemoragii exteriorizate tegumentar.
 2. Tulburări digestive: greţuri, vărsături, ulceraţii ale mucoaselor; hemoragii, melenă,
gingivită, malabsorbţie, stomatită. Simptomele de toxicitate gastro-intestinală, impun
întreruperea terapiei; dacă tratamentul este continuat, pot să apară enterită hemoragică şi deces
prin perforaţie intestinală.
3. Neurotoxicitate: tulburări spastice ale membrelor, encefalopatii, vertij, stare de
confuzie, crize convulsive, dureri, astenie musculară sau parestezii ale extremităţilor,
modificări ale simţului gustativ (gust metalic), meningită acută aseptică cu meningism
(paralizii, vărsături), conjunctivită, retinopatie.
4. Efecte teratogene şi mutagene.
5. Metotrexatul poate produce infertilitate, oligospermie, tulburări menstruale şi
amenoree. Aceste efecte sunt reversibile la întreruperea terapiei. În plus, Metotrexatul produce
embriotoxicitate, malformaţii congenitale şi poate provoca avort. Dacă unul dintre parteneri
face tratament cu Metotrexat, concepţia trebuie evitată pe durata terapiei şi cel puţin 3 luni după
oprirea tratamentului.
6. O atenţie deosebită trebuie acordată evidenţierii toxicităţii hepatice, care poate să
apară fără modificări concomitente ale testelor funcţionale hepatice. Medicaţia nu trebuie
instituită, sau va fi oprită în situaţiile în care, pe parcursul terapiei, se semnalează existenţa ori
apariţia unor anomalii ale testelor funcţionale hepatice sau la biopsia hepatică. În funcție de
indicația terapeutică și regimul de administrare folosit sunt necesare teste sanguine și biopsii
hepatice care să monitorizeze strict afectarea hepatică. În principiu, toate modificările induse
de către acest preparat trebuie să revină la normal în decurs de 2 săptămâni, după care
tratamentul poate fi reluat, la indicaţia medicului.
7. Toxicitatea renală: regimurile mari de dozaj și perioadele prelungite de aplicarea a
terapiei pot produce precipitarea Metotrexatului sau a metaboliţilor săi în tubii renali. Ca
metodă preventivă se recomandă aport crescut de lichide şi alcalinizarea urinei până la pH de
6,5 – 7,0, prin administrare orală sau intravenoasă de bicarbonat de sodiu (5 comprimate a 625
mg la intervale de 3 ore) sau cu Acetazolamidă (500 mg oral de 4 ori pe zi).
8. Aparatul respirator: Metotrexatul poate determina pneumonii interstiţiale acute sau
cronice, deseori asociate cu eozinofilie, complicaţii pulmonare datorate alveolitei interstiţiale,
faringită, apnee, reacţii de astm bronşic cu tuse, dispnee şi teste anormale ale funcţiei
pulmonare, pneumonie cu pneumocystis carinii şi alte infecţii pulmonare, dispnee, boală
pulmonară obstructivă, revărsat pleural.
9. Efectul imunosupresiv al Metotrexatului poate duce la creşterea riscului de apariţie
a infecţiilor oportuniste (cum sunt infecţiile cu virus Epstein-Barr). La pacienţii cu poliartrită
reumatoidă care primesc doze mici de Metotrexat, pot să apară limfoame maligne.
10. Tulburări vasculare: vasculită, hipotensiune arterială, evenimente trombembolice
(incluzând tromboză cerebrală şi arterială, tromboflebite, tromboza venelor profunde, tromboza
venei retiniene, embolism pulmonar).
11. Reacții adverse cutanate: fotosensibilizare, urticarie, hiperpigmentarea
tegumentelor, alopecie, vindecare anormală a rănilor, hipertrofierea nodulilor reumatici, Zona
Zoster, erupţii herpetiforme, sindrom Stevens - Johnson, necroliză epidermică toxică (sindrom
Lyell).
12. Reacții adverse genitale: inflamaţii şi ulceraţii ale vaginului, scăderea libidoului,
impotenţă, secreţii vaginale, infertilitate, ginecomastie.
 Interacţiuni cu alte medicamente: Metotrexatul are activitate imunosupresoare, motiv
pentru care la vaccinările concomitente poate fi diminuat răspunsul imunologic. De asemenea,
la utilizarea simultană de vaccinuri cu germeni vii atenuaţi poate apare o reacţie alergică severă.
Metotrexatul prezintă interacțiuni de ordin farmacocinetic cu antiinflamatoarele
nesteroidienesalicilaţi, sulfonamide, difenilhidantoine, tetracicline, cloramfenicol, sulfazol,
doxorubicină, ciclofosfamidă şi barbiturice. Alcaloizii din Vinca pot să crească concentraţia
intracelulară de Metotrexat şi de poliglutamaţi de Metotrexat.
La administrarea de Metotrexat datorită toxicității renale a preparatului ar trebui evitată
utilizarea concomitentă de medicamente cu potenţial nefrotoxic sau hepatotoxic (inclusiv
alcoolul).
Studii clinice au evidențiat că administrarea concomitentă de sulfamide - antagonişti de
folaţi, cum sunt Trimetoprim/sulfametoxazol, poate produce rareori pancitopenie acută.
Concentraţia plasmatică de Metotrexat poate fi crescută de Etretinat, în cazul utilizării
concomitente fiind observate cazuri severe de hepatită.
Ceea ce este important de știut este faptul ca Metotrexat este incompatibil cu substanţe
puternic oxidante şi acizi tari. În amestec cu Clorpromazina, Droperidol, Idarubicină,
Metoclopramida, Heparină, Prednisolon şi Prometazină pot să apară fenomene de precipitare
sau o soluţie turgescentă.

Azatioprina
Farmacodinamică. Azatioprina este recunoscută pentru acțiunea imunosupresoare,
utilizată pentru a ajuta organismul să accepte transplantul de organ, cum ar fi cel de rinichi,
inimă sau ficat sau pentru a trata anumite afecţiuni în care sistemul imunitar autoreacţionează
împotriva propriului organism sau propriilor organe și țesuturi, așa numitele boli autoimune.
Mecanism de acțiune: Azatioprina este un derivat imidazolic al 6-mercaptopurinei (6-
MP). Azatioprina traversează rapid membrana celulară și este convertită intracelular într-un
număr de tio-analogi purinici, care includ cel mai important nucleotid activ, acidul tioinozinic.
Nucleotidele nu traversează membrana celulară și de aceea nu circulă în lichidele organismului.
6-MP este eliminată în principal ca acid tiouric, metabolit inactiv oxidat. Datorită etapelor
farmacocinetice ale Azatioprinei, efectul terapeutic al acesteia devine evident doar după câteva
săptămâni sau luni de tratament.
Farmacocinetică: Azatioprina este realtiv bine absorbită din tractul gastrointestinal
superior. Studiile realizate sub acest aspect nu au arătat concentraţii anormal de mari în ţesuturi,
o mică parte din preparat a fost regăsită la nivel cerebral. Nivelurile plasmatice ale Azatioprinei
şi 6- MP nu sunt bine corelate cu eficacitatea terapeutică sau cu toxicitatea.
Indicaţii terapeutice. Azatioprina este folosită ca antimetabolit imunosupresiv fie
singură, fie mai frecvent în asociere cu alți agenți (de obicei corticosteroizi) în modularea
răspunsul imun.
Bolile autoimune care pot beneficia de acest produs sunt: artrita reumatoidă severă,
lupusul eritematos sistemic, dermatomiozita şi polimiozita, hepatita cronică activă autoimună,
pemfigusul vulgar, poliarterita nodoasă, anemia hemolitică autoimună şi purpura
trombocitopenică idiopatică refractară cronică.
În plus, Azatioprina este utilizată pentru a trata scleroza multiplă şi boala inflamatorie
intestinală (boala Crohn sau colita ulcerativă).

Efecte adverse:
- ca toate citostaticele și Azatioprina prezintă toxicitate hematologică fiind necesare teste
sanguine repetate pentru a supraveghea afectarea seriilor sanguine; nu sunt excluse
hematoame/echimoze sau sângerări;
- mialgii și artralgii;
- afectarea funcției renale;
- afectarea tractului gastro-intestinal cu diaree severă şi/sau dureri abdominale; icter; greaţă
sau vărsături;
- febră;
- datorită imunosupresiei este posibilă apariția infecțiilor bacteriene;
- tuse sau dificultăţi în respiraţie similare cu o infecţie pulmonară;
- vertij, fatigabilitate.
Interacţiuni cu alte medicamente: Penicilamina (utilizată în special pentru tratarea
artritei reumatoide), Captoprilul (IECA- utilizat în special pentru a trata tensiunea arterială
crescută şi insuficienţa cardiacă), Cimetidina (antihistaminic H2-utilizată pentru a trata ulcerele
gastrice şi sindroamele dispeptice), Indometacinul (utilizat ca analgezic şi ca antiinflamator),
Clotrimazolul (antimicotic).

Fluorouracil
Farmacodinamică: acțiune citostatică importantă atât în administrare sistemică cât și
topică.
Mecanism de acțiune: Fluorouracilul este un agent cu potențial citostatic -
antimetabolit, produce inhibarea proliferării celulare, cu efect marcat pe celulele cu multiplicare
rapidǎ, prin blocarea enzimaticǎ a sintezei ADN și ARN.
Farmacocinetică: absorbţia 5 - Fluorouracilului din tractul gastro-intestinal după
administrarea pe cale orală se face diferențiat și individualizat. 5 - Fluorouracilul este de
asemenea, supus efectului de prim pasaj hepatic. Biodisponibilitatea este între 0% şi 80%. După
administrarea intravenoasă 5 - Fluorouracilul este distribuit în organism şi se regăseşte în
special în ţesuturile cu proliferare rapidă cum sunt cele din măduva osoasă, mucoasa intestinală
şi neoplasme. 5 - Fluorouracilul traversează bariera hematoencefalică şi placenta. La
administrarea i.v., distribuţia produsului este preferenţialǎ în ţesuturile tumorale, unde se
realizeazǎ concentraţii mai mari şi mai persistente decât în celulele normale. O micǎ parte din
substanţǎ este metabolizatǎ la nivel tisular în metaboliţi activi, iar majoritatea la nivel hepatic
în metaboliţi inactivi, care se eliminǎ pe cale respiratorie şi urinarǎ. În plus, în urma
metabolizării rezultă și produşi netoxici, dioxid de carbon şi uree. Timpul plasmatic de
înjumătăţire prin eliminare este în medie de aproximativ 10 până la 20 minute şi este dependent
de doză. Eliminarea 5-Fluorouracilul este în principal (60-80%) pulmonară, secundar, este
eliminat pe cale renală ca medicament nemodificat (7–20%), aproximativ 90% din acesta în
prima oră. Clearance-ul renal este de aproximativ 170-180 ml/min. Dacă funcţionarea
rinichiului este redusă, substanţa se elimină lent.
Indicaţii terapeutice:
1. Forma injectabilǎ: se recomandă singur sau în asociere cu alte citostatice pentru
tratamentul următoarelor forme de cancer:
- cancer al glandei mamare;
- cancer al colonului;
- cancer al pancreasului;
- cancer al stomacului;
- cancere ale mucoasei căilor digestive și căilor respiratorii superioare.
Produsul injectabil se administreazǎ strict i.v. sub formǎ de perfuzie, prin diluare cu soluţii de
glucozǎ 5%, 10%, ser fiziologic, soluţie Ringer, Hartmann, fructozǎ 5%. Doza zilnicǎ variazǎ,
în funcţie de starea şi evoluţia pacientului, între 0,5-1 g/zi (15 mg/kg corp sau 600 mg/m2) şi
este de respectiv 3-5 g total/serie de tratament. Cura se poate relua dupǎ o pauzǎ de 4 - 6
sǎptǎmâni. În timpul tratamentului se impune un permanent control hematologic, la nevoie
putându-se recomanda transfuzii de sânge.
2. În administrare topică sub formă de cremă este utilizat pentru a trata keratoze, veruca
vulgară sau genitală, unele cancere superficiale ale pielii, carcinoame bazocelulare. Crema se
aplică în strat subţire, se utilizează în mod obişnuit de 1-2 ori pe zi, pentru cel puţin 3-4
săptămâni.
Contraindicaţii: afecţiuni hepatice şi renale grave, sarcinǎ, alǎptare, hipersensibilitate
la produs, hipoplazie medularǎ, anemie severă, leucopenie, trombocitopenie.
Efecte adverse:
1. Toxicitate hematologică: anemie, granulocitopenie, neutropenie, stare febrilă,
scăderea numărului tuturor seriilor sanguine (pancitopenie), afectare medulară severă.
2. Afectarea gastrointestinală cu inflamarea porțiunii terminale a intestinului gros (rect
și anus); stare emetizantă, inapetență, esofagită, diaree apoasă, stomatite, glosite, necroză
hepatică, colecistită.
3. Tulburări la nivelul sistemului nervos: nistagmus, cefalee, vertij, simptome
parkinsoniene, encefalopatie cu simptome precum ataxie, tulburări de vorbire, confuzie,
tulburări de orientare, miastenie, afazie, convulsii sau comă.
4. Tulburări oculare: hipersecreție lacrimală, vedere încețoșată, ptoză oculară, nevrită
optică, diplopie, scăderea acuității vizuale, fotofobie, conjunctivită, blefarită, ectropion din
cauza cicatricilor, fibroze ale canalelor și glandelor lacrimale.
5. Tulburări cardiace: ischemie miocardică, angină pectorală, aritmii, infarct
miocardic, miocardită, insuficiență cardiacă, cardiomiopatie dilatativă și șoc cardiogen, stop
cardiac și moarte bruscă de cauză cardiacă. Cele mai frecvente reacții adverse cardiotoxice apar
în timpul sau la câteva ore după prima administrare terapeutică. Pacienții cu afectare cardiacă
preexistentă prezintă un risc crescut de a dezvolta efecte adverse cardiotoxice.
6. Alte efecte adverse: perturbări ale proceselor de vindecare a plăgilor, epistaxis, edem
glotic, alopecie, eriteme descuamative/exfoliative ale pielii palmelor și tălpilor, fatigabilitate;
hiperuricemie.
7. La aplicarea topică sub formǎ de cremǎ: prurit, eritem, senzaţie de arsură locală,
descuamare severă, edem, ulceraţii, veziculatie, iritaţie dureroasă, erupţie cutanată tranzitorie.

 Agenţii alchilanţi
Farmacodinamică: citostatice cu structuri chimice diferite care acţionează prin
alchilări.
Mecanism de acţiune: efectul citotoxic este dat de alchilarea acizilor nucleici - ADN-
ului din celula tumorală cu rupturi ale moleculei de ADN şi legături încrucişate (punţi) între
cele 2 catene ale helixului, ceea ce împiedică replicarea ADN-ului şi transcripţia acestuia în
ARN. Acţionează în toate fazele ciclului celular.
Indicații terapeutice: hemopatii maligne: limfoame maligne hodgkiniene şi non
hodgkiniene, leucemii acute, mielom multiplu; tumori maligne solide: tumori testiculare şi
ovariene, neoplasm mamar, boli autoimune.
Efecte adverse: supresie medulară manifestată prin infecţii, hemoragii secundare;
tulburări digestive: greţuri, vărsături; tromboze şi tromboflebite la locul injectării; cistită
hemoragică (Ciclofosfamida - datorită metabolitului său toxic, acrolina, cu eliminarea urinară);
teratogenitate şi mutagenitate.
 Ciclofosfamida
Farmacodinamică: preparat cu acțiune citostatică, antineoplazică, agent alchilant.
Mecanism de acțiune: acţiunea citotoxică a Ciclofosfamidei se bazează pe
interacţiunea dintre metaboliţii săi alchilanţi şi ADN. Alchilarea conduce la rupturi între
lanţurile de ADN şi creează legături încrucişate între proteinele lanţului acestuia. În ciclul
celular, faza G2 este întârziată. Acţiunea citotoxică nu este specifică pentru faza ciclului celular,
ci pentru întreg ciclul. Prezintă rezistenţă încrucişată, în special cu citostatice înrudite structural,
cum este ifosfamida, precum şi cu alţi agenţi alchilanţi.
Farmacocinetică: Ciclofosfamida se absoarbe aproape complet din tractul gastro-
intestinal. Injectarea intravenoasă unică de Ciclofosfamidă este urmată în 24 ore de o scădere
accentuată a concentraţiei plasmatice a medicamentului şi metaboliţilor săi, uneori pot persista
concentraţii plasmatice minime decelabile până la 72 ore. Timpul mediu de înjumătăţire a
Ciclofosfamidei este de 7 ore la adulţi şi 4 ore la copii. Ciclofosfamida şi metaboliţii săi se
excretă în principal pe cale renală. Concentraţiile plasmatice după administrarea unor doze oral
sau i.v. sunt bioechivalente.
Indicaţii terapeutice: Ciclofosfamida se utilizează ca agent unic sau în combinații cu
alți agenți în numeroase afecțiuni:
1. Leucemii: leucemii acute sau cronice limfoide şi mieloide.
2. Limfoame maligne: boala Hodgkin, limfoame nonhodgkiniene, plasmocitom.
3. Tumori maligne solide cu sau fără metastaze: cancer ovarian, cancer testicular, cancer
mamar, carcinom pulmonar cu celule mici, neuroblastom, sarcom Ewing.
4. Boli autoimune progresive: artrită reumatoidă, artropatie psoriazică, lupus eritematos
sistemic, sclerodermie, vasculite sistemice (de exemplu, cu sindrom nefrotic), anumite tipuri de
glomerulonefrite (de exemplu, cu sindrom nefrotic), miastenia gravis, anemie hemolitică
autoimună, boala aglutininelor la rece.
5. Tratament imunosupresor în transplante de organ.
Contraindicaţii:
- reacții de hipersensibilitate la Ciclofosfamidă, după administrări anterioare;
- mielosupresie severă (în special la pacienţii tratați anterior cu agenţi citotoxici sau
radioterapie);
- inflamaţii ale tractului urinar, uretrite, cistite, pielonefrite, glomerulonefrite, fenomene
obstructive ale tractului urinar;
- infecţii bacteriene și/sau virale active;
- sarcină şi alăptare.
Reacţii adverse: pacienţii trataţi cu Ciclofosfamidă pot prezenta următoarele reacţii
adverse dependente de doză, care sunt reversibile în majoritatea cazurilor:
1. Toxicitate hematologică: poate să inducă mielosupresie de diverse grade, însoţită de
leucopenie, anemie, trombocitopenie cu risc mai mare de hemoragie, febră şi risc crescut de
infecţii secundare (prin imunosupresie). Valoarea minimă a leucocitelor şi trombocitelor apare
frecvent în săptămânile 1 şi 2 de tratament, dar valorile se normalizeaza în 3 sau 4 săptămâni
după începerea tratamentului. Anemia, în general, se dezvoltă numai după mai multe cicluri de
tratament.
2. Reacții adverse gastro-intestinale: greaţa şi vărsăturile sunt reacţii adverse dependente
de doză, apar la aproximativ 50% din pacienţi. Anorexia, diareea, constipaţia, inflamaţiile
mucoaselor, variind de la stomatită la ulceraţii, apar cu o frecvenţă mai mică. Au existat
raportări izolate privind cazuri de colită hemoragică. Afectarea funcţiei hepatice este reflectată
printr-o creştere a valorilor testelor de laborator corespunzătoare (ALAT, ASAT, gamma-GT,
fosfataza alcalină şi bilirubina). De asemenea, se poate dezvolta encefalopatia hepatică.
3. Reacții adverse reno-urinare: cistita hemoragică, hematuria microscopică şi
macroscopică sunt cele mai frecvente complicaţii dependente de doză impunând întreruperea
tratamentului. Cistita este iniţial sterilă, dar permite ulterior colonizarea bacteriană secundară.
De asemenea, au fost semnalate edemul peretelui vezical, hemoragii suburetrale, inflamaţie
interstiţială cu fibroză la nivelul vezicii şi potenţial de apariţie a sclerozei.
4. Reactii adverse genitale: tulburare parţial ireversibilă a spermatogenezei, cu
azoospermie sau oligospermie persistentă, tulburările de ovulaţie uneori ireversibile şi pot
determina amenoree.
5. Reacții adverse vasculare: boala veno-ocluzivă (BVO) este observată la aproximativ
15 până la 50% din pacienţii trataţi cu doze mari de Ciclofosfamidă în asociere cu Busulfan,
(apare tipic la 1-3 săptămâni post-transplant şi este caracterizat prin creştere ponderală bruscă,
hepatomegalie, ascită şi hiperbilirubinemie).
6. Reacții adverse cardiovasculare şi pulmonare: Ciclofosfamida poate determina
pneumonie interstiţială evolutivă spre fibroză pulmonară interstiţială cronică, aritmii,
modificări ECG şi modificări ale fracției de ejecție a ventriculului stâng, inclusiv, infarct
miocardic acut.
7. Carcinogenitate: Ciclofosfamida prezintă riscul de a dezvolta cancer de tract urinar
şi modificări mielodisplazice cu potenţial evolutiv către leucemie.
8. Alte reacţii adverse:
- alopecia, o reacţie adversă frecventă, este în general reversibilă;
- sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic SIADH /sindromul
Schwartz-Bartter caracterizat prin hiponatremie şi retenţie hidrică;
- reacţii de hipersensibilitate însoţite de febră, evoluând până la şoc în unele cazuri;
- tulburări de vedere şi ameţeli tranzitorii;
- pancreatită;
- sindromul Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.
Interacţiuni medicamentoase. Ciclofosfamida prezintă interacțiuni cu următoarele
medicamente: Alopurinol sau Hidroclorotiazidă, Fenobarbital, Fenitoină sau Cloralhidrat
(medicamente pentru tratamentul epilepsiei), benzodiazepine, antibiotice fluorochinolonice
precum Ciprofloxacina, Cloramfenicol, vaccinuri cu virusuri vii, Indometacină (un medicament
antiinflamator) miorelaxante depolarizante (de exemplu, succinilcolină halogenat), Fluconazol
şi Itraconazol (medicamente pentru tratamentul infecţiilor fungice), Ciclosporină, Azatioprină
(medicamente care scad activitatea sistemului imunitar), alte medicamente pentru tratamentul
cancerului de exemplu: Busulfan, Trastuzumab, Thiotepa, medicamente care au acţiune toxică
asupra inimii (antracicline, Pentostatin, Citarabină).

 Antibiotice care acționează ca agenți intercalanți

Sunt agenţi antitumorali care determină alterări ale ADN-ului.
Mecanism de acţiune: prin procese intracanalare, generare de radicali liberi, inhibarea
topoizomerazei II cu ruptura dublă catenară în celula malignă.
Indicatii terapeutice: limfoame maligne; leucemii acute; sarcoame ale părţilor moi;
neoplasm mamar; nefroblastom; neuroblastom.

Doxorubicina
Farmacodinamică: antibiotice citostatice, imunomodulatoare, antracicline.
Mecanism de acțiune: Doxorubicina se leagă direct la ADN prin intercalare între
perechile de baze de pe helixul ADN, inhibă repararea ADN-ului prin inhibarea topoizomerazei
II și astfel determină blocarea sintezei ADN și ARN și fragmentarea ADN. Doxorubicina este,
de asemenea, un agent puternic chelator de fier, complexul de fier-Doxorubicină poate produce
radicali liberi care clivează imediat membranele celulare și ADN-ul. Deși efectul citotoxic este
maxim în faza S, Doxorubicina este considerată agent nonspecific de ciclu celular.
Farmacocinetică: Doxorubicina se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Nu
traversează bariera hemato-encefalica. Este metabolizată în ficat și alte țesuturi prin intermediul
enzimei aldo-keto reductază în produși metabolici activi și inactivi. Este eliminată în principal
prin bilă în fecale în 40-50% ca produs nemodificat și prin urină ca metaboliți activi în 3-10%.
Timpul de înjumătățire este de aproximativ 24-48 ore.
Indicații terapeutice: carcinoamele de sân, plămân, vezică, tiroidă, ovar;
osteosarcoame și sarcoame ale țesuturilor moi, limfoame Hodgkin și non-Hodgkin,
neuroblastoame, tumoare Wilms, leucemii acute limfoblastice, leucemii acute mieloblastice.
Contraindicații: stări mielosupresive, afecțiuni cardiace severe, insuficiență cardiacă
congestivă, afecțiuni digestive severe, insuficiență hepatică.
Efecte adverse:
1. Toxicitatea hematologică și mielosupresia: leucopenia apare la 75% din pacienți,
atingând un vârf la 10-14 zile după tratament și se recuperează în ziua 21.
2. Cardiotoxicitatea: se manifestă prin reacții cardiotoxice acute, care nu sunt
dependente de doză și pot prezenta de la modificări ECG ușoare, la aritmii amenințătoare de
viață. Se remarcă și prin efectele cardiotoxice tardive, care sunt legate de doză și din punct de
vedere clinic se prezintă prin reducerea fracției de ejecție a ventricolului stâng simptomatică și
de obicei apare după săptămâni sau ani de la finalizarea curei terapeutice.
3. Alte reacţii adverse: alopecie, greaţă, vărsături, leziuni în cavitatea bucală,
xerostomie, dureri de stomac, diaree, scăderea poftei de mâncare, erupţii cutanate însoțite de
prurit, urticarie, hipersensibilitatea pielii inclusiv la lumina soarelui, stare de rău generală,
fatigabilitate, frisoane, febră, amenoree și menopauză precoce, bufeuri, conjunctivită sau
keratită, creşterea nivelului sanguin de transaminaze hepatice, leucemie secundară. S-a mai pus
în evidență hiperpigmentarea pielii, unghiilor sau a mucoasei bucale, precum şi colorarea în
roşu a urinii în primele 1 - 2 zile de la o administrare. Reacţiile anafilactice grave (anafilaxie,
şoc) sau embolie pulmonară pot apărea la unii pacienți. În cazul injectării intravenoase sunt
posibile durerea şi inflamaţia până la necroza tisulară. În cazul administrării intravezicale, pot
apărea fenomene de iritaţie a vezicii urinare sau hematurie.

 Alcaloizi toxici ai fusului sau alcaloizi de vinca

Indicații terapeutice: leucemie acută limfoblastică; limfoame maligne; cancer mamar
şi bronhopulmonar; neuroblastom; nefroblastom; sarcoame ale părţilor moi.
Efecte adverse: reacţii neuromusculare manifestate prin neuropatie sensitivă şi motorie;
tulburări digestive; necroză tisulară la locul de administrare; mielosupresie moderată.

Vincristina
Farmacodinamică: agent citostatic extras din planta "vinca rosea".
Mecanism de acţiune: agent citotoxic prin legarea de proteinele microtubulare ale
celulelor tumorale; acesta se fixează pe un situs specific de la nivelul tubulinei, cu blocarea de
microtubuli şi acţionează în faza M a ciclului celular, dar şi în faza S de sinteză.
Farmacocinetică: agent cu administrare strictă intravenoasă. După administrarea i.v.,
produsul și metaboliții săi se distribuie rapid în țesuturi, în special în celulele sanguine.
Vincristina este metabolizată predominant la nivel hepatic, o mare cantitate trece în bilă ca atare
sau sub formă de metaboliți. Bariera hemato-encefalică este penetrată în mică măsură,
concentrațiile citotoxice la nivelul sistemului nervos central ca și manifestările neurotoxice sunt
direct proporționale cu doza. Concentrația serică a produsului scade în trei faze, timpul de
înjumătățire final la persoanele cu funcții hepatice și renale normale fiind de 10,5-37,5
ore. Eliminarea ei se face preponderent prin materii fecale și numai 10% pe cale urinară.
Indicații terapeutice: leucemia acută, în combinații cu alți agenți oncolitici, în boala
Hodgkin, limfoame maligne non-hodgkiniene (limfocitar, mixt, histiocitar, nediferențiat,
nodular și de tip difuz), rabdomiosarcoame, neuroblastoame, tumora Wilms, sarcom
osteogenic, mycosis fungoides, sarcom Ewing, cancer de sân, melanom malign, carcinom
pulmonar și tumori ginecologice ale copilăriei.
Contraindicații: pacienți cu sindroame obstructive de căi biliare, insuficiență hepatică
tulburări mielodisplazice, forme demielinizante, sindrom Charcot-Marie-Toth.
Efecte adverse:
1. Alopecia.
2. Toxicitatea hematologică, în special leucopenia.
3. Toxicitatea neurologică: reacții adverse neuromusculare,
scăderea sensibilității senzoriale și parestezii, durerea nevritică, pierderea reflexelor tendinoase
profunde, mersul târât, ataxia și paralizia, pareze izolate și/sau paralizia mușchilor controlați
de nervii cranieni motori pot apărea în absența dificultăților motorii în alte
zone; dureri maxilare, dureri la nivelul faringelui, parotidei, dureri de lombare și mialgii;
convulsii care pot fi asociate hipertensiunea.
4. Reacții alergice, cum ar fi: șoc anafilactic, erupții și edeme.
5. Reacții gastrointestinale: constipație, colici abdominale, pierdere în greutate, greață,
vărsături, ulcerații bucale, diaree, ileus paralitic, necroză intestinală și/sau perforație și anorexie,
ileus paralitic.
6. Reacții genitourinare: poliurie, disurie și retenție de urină datorată atoniei vezicii
urinare.
7. Reacții adverse cardiovasculare: hipertensiune sau hipotensiune.
8. Reacții adverse cutanate: au fost raportate erupții cutanate, necroză tisulară extinsă la
administrarea paravasculară a medicamentului.

 Hormoni și antihormoni

Tamoxifen
Farmacodinamică: agent farmacologic antihormonal, antiproliferativ.
Mecanism de acţiune: Tamoxifenul este un compus nesteroidian asemănător structural
cu estradiolul, cu afinitate pentru receptorii estrogenici de la nivelul glandei mamare pe care
se fixează, împiedicând legarea şi acţiunea estrogenilor la nivelul ţesutului estrogeno-
dependent; de asemenea, reduce efectele prolactinei asupra celulelor neoplazice mamare
(îndeosebi în premenopauză când efectul prolactinei este crescut) și blochează sinteza de
prostaglandină la nivelul celulelor tumorale (elimină durerile în metastazele osoase).
Farmacocinetică: după administrarea pe cale orală, absorbţia Tamoxifenului este
rapidă, concentraţia plasmatică maximă fiind atinsă după 4-7 ore. Tamoxifenul se leagă în
proporţie mare de proteinele plasmatice (>99%). Metabolizarea se realizează prin hidroxilare,
demetilare şi conjugare, rezultând o serie de metaboliţi cu profil farmacologic similar cu
substanţa activă nemodificată, contribuind astfel la efectul terapeutic. Eliminarea acestuia este
în principal prin materiile fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
Tamoxifenului este de aproximativ 7 zile, iar cel al principalului metabolit N- demetiltamoxifen
este de 14 zile. Tamoxifenul este metabolizat în principal pe calea CYP3A4.
Indicații terapeutice: cancer mamar estrogeno-dependent; neoplasm de corp uterin.
 Contraindicatii: sarcina, leucopenia, trombocitopenia, istoric personal sau familial de
trombombolism, forme de tromboembolism venos idiopatic sau secundar.
Efecte adverse: comune cu cele prezentate la preparatele citostatice anterioare, în plus
poate apare într-un procent mare hemoragia vaginală, leucoreea.
Interacţiuni cu alte medicamente:
- anticoagulante sau antiagregante plachetare;
- Rifampicină, Fenitoină, Carbamazepină, Dexametazonă, medicamente care conţin
estrogeni (inclusiv comprimatele contraceptive), Paroxetină, Fluoxetină, Bupropiona,
Chinidina;
- medicamente metabolizate prin sistemul citocromului P450CYP3A4.
 FARMACOLOGIA ANALGEZICELOR OPIOIDE ŞI
NEOPIOIDE
Principalele clase de analgezice (antalgice) utilizate în terapeutică, sunt:
 analgezice opioide (morfinomimetice), cu acţiune la nivelul SNC, favorizând
procesele care controlează inhibitor durerea;
 analgezice neopioide (analgezice-antipiretice şi antiinflamatoare), cu acţiune
predominant periferică, la nivelul procesului nociceptiv.
Analgezicele-antipiretice sunt preferate în dureri la nivelul aparatului locomotor, iar
analgezicele opioide în durerile viscerale.
Pe lângă acestea, au fost descrise și antalgice nespecifice, care pot fi:
- coanalgezice, medicamente care asociate cu analgezicele propriu-zise, le potențează
activitatea ( de exemplu: Morfina cu Atropina sau Papaverina într-o colică renală);
- paraanalgezice, medicamente care pe lângă efectul farmacoterapeutic de bază, au și un efect
antalgic nespecific ( de exemplu, Nitroglicerina în criza anginoasă).
Durerea este o experienţă senzorială şi emoţională dezagreabilă, dată de o leziune
tisulară veritabilă sau potențială sau de o descriere cu termeni ce se referă la o asemenea leziune
(definiţia Asociaţiei Internaţionale pentru Studiul Durerii).
Receptorii durerii (nociceptori, algoceptori) sunt terminațiuni nervoase libere, prezente
în toate țesuturile organismului și pot fi:
- monomodali (specifici), activaţi de stimuli mecanici, asociaţi fibrelor somatice Aδ,
slab mielinizate;
- polimodali (nespecifici), activaţi de stimuli mecanici, termici sau chimici, asociaţi
fibrelor C viscerale, nemielinizate. Stimulii nociceptivi de diferite naturi ce depăşesc pragul
nociceptorilor specifici sau nespecifici, devin excitanți dureroși. Senzația dureroasă poate fi
percepută în două faze:
 inițială - acută, localizată, interceptată de receptorii monomodali și produsă de
propagarea rapidă a impulsurilor prin fibrele Aδ;
 tardivă - cu caracter surd, difuză, interceptată de receptorii polimodali și transmisă prin
fibrele de tip C.
Datorită hipoxiei, în țesuturi apar substanțe care stimulează terminațiile nervoase libere
ale fibrelor viscerale de tip C: bradikinina, substanța P, serotonina, histamina, unele
prostaglandine, excesul de K+, acidul lactic.
În neurotransmisia durerii, sinapsa cu cel de-al doilea neuron are loc în cornul posterior
al măduvei, prelungirile acestuia formând tractul spinotalamic ventral. Cel de-al treilea neuron
al neurotransmisiei ascendente a durerii este localizat în talamus, având axonii proiectaţi în
diferite zone ale emisferelor cerebrale. Au fost descrise şi căi descendente de suprimare a
durerii, cu rol în modularea în sens inhibitor a transmiterii durerii.
Senzaţia dureroasă poate fi influenţată medicamentos (diminuată/suprimată) acţionând
la diferite nivele ale căilor de transmisie/percepere a durerii prin:
 diminuarea sensibilităţii nociceptorilor (AINS, anestezice locale);
 întreruperea conducerii prin nervii senzitivi (anestezice locale);
 suprimarea transmiterii influxului nervos la nivel spinal (opioide);
 inhibarea percepţiei durerii (anestezice generale, opioide);
 modularea reacţiei individuale la durere (antidepresive).
 ANALGEZICELE OPIOIDE (MORFINOMIMETICE)
Analgezicele opioide sunt medicamente care produc suprimarea sau atenuarea durerii
prin deprimarea funcțiilor SNC, concomitent cu o modificare a fenomenelor psihice care o
însoțesc (tensiune psihică, indispoziție, etc.). Principalul reprezentant al clasei este Morfina, iar
termenul de opioide este rezervat multor substanțe cu structuri chimice diferite, dar cu
proprietăți asemănătoare acesteia.
Receptorii opioizi
Acțiunea analgezicelor opioide se realizează prin intermediul unor receptori specifici,
numiți receptori opioizi. Au fost descriși 3 tipuri de receptori opioizi, notați cu μ, k și δ, fiecare
cu câte 2 subtipuri.
Stimularea acestor receptori produce următoarele acțiuni:
μ – analgezie supraspinală, deprimare respiratorie marcată, constipație, euforie,
dependență fizică, mioză;
k – analgezie spinală, deprimare respiratorie slabă, disforie, halucinații;
δ – favorizează efectele acționării receptorilor μ și k (cooperare μ-δ, respectiv k-δ).
Receptorii opioizi fac parte din categoria receptorilor cuplați cu proteina G, acționarea
lor determinând inhibarea activității adenilatciclazei, cu scăderea consecutivă a concentrației
intracelulare de AMPc. Subunități desprinse de subunitatea α a proteinei G în urma fixării
opioidelor de receptorii lor specifici, pot determina de asemenea deschiderea unor canale de K+
sau închiderea unor canale de Ca2+ voltaj-dependente.
Opioidele endogene
Receptorii opioizi corespund unor substanțe endogene cu structură peptidică, numite
opioide endogene, care sunt agoniștii fiziologici ai acestor receptori. Au fost descrise 3 familii
de peptide opioide endogene: endorfinele, pentapeptidele encefaline (metionin-encefaline și
leucin-encefaline) și dinorfinele. Stimulii dureroși pot declanșa eliberarea de peptide opioide
endogene sub stresul asociat durerii sau anticipării durerii, diminuând percepția acesteia.
Asupra acestui sistem complex de reglare a organismului pot acționa mai multe
medicamente opioide. Unele din aceste substanțe acționează agonist, altele sunt agoniști
parțiali, iar altele acționează antagonist asupra tuturor sau numai unora dintre receptorii opioizi.
Clasificare
 agonişti totali:
- puternici:
 Morfina, Hidromorfona, Oximorfona;
 Metadona;
 Meperidina (Petidina);
 Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil, Remifentanil;
- slabi :
 Codeina, Dihidrocodeina, Hidrocodona, Oxicodona;
 agoniști parțiali: Buprenorfina
 agonişti - antagonişti: Pentazocina, Nalbufina, Butorfanol, Nalorfina;
 antagonişti (antidot): Naloxona, Naltrexona, Nalmefena;
 mecanism mixt (opioid și monoaminergic): Tramadol.

AGONIȘTI TOTALI AI RECEPTORILOR OPIOIZI

 Morfina
Morfina, opioidul agonist de referință este de mult cunoscută pentru eficiența
remarcabilă cu care ameliorează durerea severă. Capsula de mac este sursa de opiu crud, din
care Serturner a izolat Morfina în 1803, alcaloidul pur numit după Morpheus, zeul grec al
viselor. Toate celelalte substanțe opioide se analizează, de obicei în comparație cu Morfina.
Farmacodinamică:
Efecte asupra SNC:
 principalul efect al Morfinei este cel analgezic, manifestat mai puțin asupra intensității
percepției dureroase, cât mai ales asupra componentei afective a durerii; bolnavul simte
durerea, dar o suportă mai bine;
 efect anxiolitic puternic, care se însoțește de un puternic efect sedativ, însă niciodată
până la efect anestezic;
 euforie, caracterizată printr-o stare de bine; de menționat însă faptul că la primele doze
apare o stare neplăcută, numită disforie;
 deprimarea centrului respirator, cu scăderea frecvenței respirațiilor și creșterea
amplitudinii acestora;
 deprimarea centrului bulbar al tusei, fiind cel mai puternic antitusiv;
 vasodilatație cerebrală, cu creșterea presiunii intracraniene; necesită prudență la
bolnavii cu traumatisme cranio-cerebrale;
 stimularea zonei chemoreceptoare declanșatoare a vomei, uneori cu grețuri și vărsături.
Efecte gastro-intestinale:
 scăderea contracțiilor propulsive și creșterea contracției sfincterelor, cu constipație;
utilă în tratamentul sindroamelor diareice;
 creșterea tonusului sfincterului Oddi, cu creşterea presiunii în căile biliare; de aceea, în
tratamentul colicilor, morfina se folosește numai în asociere cu un antispastic de tipul
Atropinei.
Efecte cardiovasculare:
 sunt reduse; la doze mari poate produce hipotensiune și bradicardie;
Alte efecte sistemice:
 bronhoconstricţie prin creşterea eliberării de histamină;
 asupra ochiului produce mioză, caracteristică pentru diagnosticul morfinomaniei;
 creşterea tonusului sfincterului vezicii urinare și ureterelor, cu tendință la retenție
urinară;
 prurit și urticarie (rar).
Mecanism de acţiune: Morfina acționează agonist asupra tuturor tipurilor de receptori
opioizi, dar are un efect mai intens asupra receptorilor tip μ. Creşte activitatea adenilatciclazei
neuronale, creşte cantitatea de AMPc, cu scăderea depozitelor neuronale de Ca2+. În plus
morfina reproduce şi intensifică acţiunea peptidelor endogene cu rol în modularea excitaţiilor
dureroase.
Farmacocinetică: deoarece Morfina este metabolizată extensiv la primul pasaj hepatic,
administrarea i.m., s.c. și i.v. asigură un răspuns terapeutic mai bun. Pentru administrare orală
se preferă preparate cu eliberare prelungită, care asigură o stabilitate mai mare a concentrației
plasmatice. Distribuţia tisulară este rapidă (în toate ţesuturile), difuzează prin placentă şi nu este
recomandată ca analgezic în travaliu deoarece poate induce deprimare respiratorie intensă la
nou-născut. Sub formă de metaboliți glucuronoconjugați se elimină preponderent prin urină,
dar și prin bilă. Morfina netransformată se poate elimina prin mucoasa gastrică, fapt important
în intoxicația cu Morfină, când poate fi înlăturată prin spălături și aspirație gastrică. Durata de
acțiune a Morfinei este de 4-6 ore când se administrează sistemic, dar crește considerabil în
cazul injectării epidurale.
Indicații terapeutice: Morfina este indicată în tratamentul durerilor intense, acute sau
cronice, care nu răspund la alte mijloace terapeutice. Durerile acute în care este indicată Morfina
sunt cele din: infarctul miocardic acut, pancreatita acută, colici biliare sau renale (doar în
asociere cu Atropina), precum și durerile postoperatorii sau cele traumatice intense. În cursul
intervențiilor chirurgicale, Morfina poate completa acțiunea analgezică a anestezicelor.
În ceea ce privește durerile cronice, cel mai adesea Morfina este indicată în tratamentul
de lungă durată al durerilor neoplazice. În această situație, se recomandă administrarea continuă
a Morfinei, fie sub forma preparatelor orale retard, fie la nevoie, pe pompe automate de perfuzie.
O altă indicație a Morfinei este edemul pulmonar acut, în care acționează probabil prin
deprimarea respirației și scăderea consumului de oxigen al mușchilor respiratori, ceea ce
previne agravarea brutală a hipoxemiei.
În analgezia la naștere, Morfina se poate administra intrarahidian sau peridural, în doze
mai mici decât cele administrate s.c., fără să producă deprimarea respirației nou-născutului.
Contraindicaţii: copii sub 3 ani, astm, edem cerebral, traumatisme cranio-cerebrale,
hipertrofie de prostată, abdomen acut, stări convulsive. Persoanele vârstnice au sensibilitate
crescută la efectele analgezice ale medicamentului, probabil datorită diminuării metabolismului
și a funcției renale, precum și scăderii masei de țesut non-adipos.
Efecte adverse: depresia severă a respirației poate apare în caz de supradozare. Alte
reacții adverse includ: grețuri, vărsături, constipație, disforie și hipotensiune, mai ales
ortostatică. La persoane cu hipertrofie benignă de prostată, poate cauza retenție acută de urină.
Intoxicaţia acută se manifestă prin deprimare profundă a SNC, cu comă, relaxare
musculară, mioză, respiraţie Cheyne-Stokes și în stadiul agonic: colaps, midriază, paralizia
respirației. Tratamentul constă în menținerea unei respirații adecvate și administrarea i.v. a
unuia dintre antidoturile specifice, Naloxona sau Nalorfina.
Administrată cronic produce toleranţă şi dependenţă (morfinomanie) psihică şi fizică,
cu sindrom de abstinenţă. Toleranţa se manifestă față de anumite acțiuni ale Morfinei, cum ar
fi depresia respiratorie și efectele analgezic, euforic și sedativ.
Interacțiuni cu alte medicamente: acțiunea Morfinei este amplificată de Fenotiazine,
IMAO și antidepresivele triciclice.
Hidromorfona
Farmacocinetică: Hidromorfona este un derivat semisintetic al Morfinei, cu proprietăți
asemănătoare, dar potență de 8-10 ori mai mare decât aceasta. Acţiunea se instalează rapid şi
este de scurtă durată (2 - 4 ore).
Indicațiile, efectele adverse şi contraindicaţiile sunt aceleaşi ca şi ale Morfinei.
La pacienții cu disfuncție renală se preferă Hidromorfona în locul Morfinei, din cauza
riscului mai mic de acumulare a metaboliților activi. Se administrează oral, s.c. sau i.m.
 Metadona
Metadona este un opioid de sinteză cu potență analgezică asemănătoare Morfinei.
Farmacodinamică: analgezic intens, cu o durată a efectului de 4 - 6 ore. Injectată
intramuscular are potenţa egală cu a Morfinei, iar administrată oral are potenţă superioară
acesteia, datorită absorbției digestive mai bune.
Indicații. Metadona se folosește ca agent analgezic pentru controlul durerii nociceptive
și neurogene, precum și pentru realizarea unei abstinențe controlate la persoanele care folosesc
abuziv Heroină sau Morfină. Metadona administrată oral este substituită opioidului administrat
prin injectare. Ulterior, doza este redusă progresiv, până la oprirea completă a tratamentului.
Sindromul de sevraj este mai temperat, cu debut lent, manifestându-se după 36 - 72 de ore, iar
durata este extinsă la aproximativ 2 săptămâni, datorită T1/2 lung.
Efecte adverse: Metadona poate produce dependență fizică la fel ca și Morfina, precum
şi deprimare respiratorie. Sindromul de abstinenţă este însă mai slab decât în cazul Morfinei.

Meperidina (Petidina)
Farmacodinamică: potența analgezică a Petidinei este de aproximativ 10 ori mai mică
decât a Morfinei. În plus față de Morfină, Petidina are și efect parasimpaticolitic, ceea ce face
ca aceasta să nu producă mioză intensă ci midriază ușoară, iar administrată în cazul colicilor să
nu agraveze spasmul sfincterelor, așa cum face Morfina.
Farmacocinetică: Meperidina se absoarbe bine din tractul gastro-intestinal, putând fi
administrată oral, dar de obicei se preferă administrarea parenterală. În ficat, Meperidina este
N - demetilată la Normeperidină.
Indicații terapeutice: dureri moderate, dureri postoperatorii, analgezie în obstetrică,
preanestezie. Nu este însă convenabilă în durerea din cancer, având durată de acțiune scurtă, de
numai 2- 4 ore.
Contraindicații: Meperidina este considerată inadecvată pentru tratamentul
persoanelor vârstnice și al pacienților cu disfuncție renală, din cauza riscului crescut de
acumulare a Normeperidinei.
Efecte adverse: ca şi ale morfinei, dar dependenţa se instalează lent. Din cauza
acumulării de Normeperidină, dozele mari sau repetate pot produce anxietate, tremurături,
mioclonii, mai rar convulsii. Efectele adverse ale Normeperidinei nu pot fi combătute prin
administrare de Naloxonă.
Interacțiuni cu alte medicamente: asocierea cu IMAO poate provoca encefalopatie
gravă, hipertermie și convulsii, cu sfârșit letal.

Fentanyl
Farmacocinetică: Este un agonist selectiv asupra receptorilor opioizi de tip μ, cu
potență de aproximativ 100 de ori mai mare decât Morfina. Are metabolizare foarte lentă,
hepatică. Se elimină ca atare sau sub formă de metaboliți, în cea mai mare parte pe cale urinară.
Administrat i.v., prezintă difuziune rapidă prin bariera hemato-encefalică, datorită lipofiliei
înalte, ceea ce permite utilizarea sa pentru inducția anesteziei. T1/2 este scurt (1-2 ore).
 Indicații terapeutice: dureri cronice severe (s.l., p.o., transdermic), preanestezie (i.m.),
neuroleptanalgezie, asociat cu droperidol ca neuroleptic, în mici intervenții chirurgicale, pentru
analgezia postoperatorie sau în travaliu (i.v., epidural, intratecal).
Efecte adverse: similare cu ale altor agoniști ai receptorilor μ. Plasturii transdermici
trebuie utilizați cu prudență, deoarece s-au înregistrat cazuri de deces prin hipoventilație.

Codeina
Este un agonist al tuturor receptorilor opioizi, asemănător structural cu Morfina (metil-
morfină). Codeina se găsește ca atare în opiu, dar obișnuit se prepară industrial, plecând de la
Morfină.
Farmacodinamică: Codeina are un intens efect antitusiv. În schimb, efectul analgezic
este de aproximativ 30% din cel al Morfinei. Efectul antitusiv al Codeinei se manifestă la doze
de 15-30 mg, în timp ce doza necesară pentru efectul analgezic este de 30-60 mg.
Farmacocinetică: în organism, Codeina se transformă prin demetilare în Morfină,
răspunzătoare de efectele analgezice ale acesteia.
Indicații terapeutice: tuse iritativă, neproductivă. Dureri uşoare şi moderate, de obicei
sub forma unor amestecuri antinevralgice împreună cu alte analgezice-antipiretice, de exemplu
Aspirină sau Acetaminofen.
Contraindicații: copii sub 5 ani, sarcină, patologie pulmonară, antecedente de
toxicomanie.
Efecte adverse: la doze mari poate produce deprimare respiratorie, sedare și constipație.
Riscul de a produce toxicomanie și dependenţă este practic neglijabil.

AGONIȘTI PARȚIALI AI RECEPTORILOR OPIOIZI

Buprenorfina
Mecanism de acțiune: Buprenorfina este un agonist parțial al receptorilor opioizi tip μ,
care disociază foarte greu de pe receptori. La pacienții care nu au primit opioide recent produce
efecte similare cu ale Morfinei, dar la persoanele care primesc tratament cronic cu Morfină
poate cauza sindrom de abstinență.
Indicații terapeutice: una din indicațiile terapeutice majore este detoxificarea la
opioide, deoarece simptomele sindromului de abstinență la Buprenorfină sunt mai puțin severe
și au durată mai scurtă comparativ cu Metadona. Spre deosebire de Metadonă, care este
disponibilă numai în clinici specializate, Buprenorfina poate fi folosită în tratamentul
ambulatoriu. Buprenorfina poate fi utilizată de asemenea în scop analgezic, ca alternativă la
Morfină sau pentru combaterea deprimării respiratorii produsă de Fentanyl.
Efecte adverse: produce doar un grad redus de sedare, depresie respiratorie și
hipotensiune, inclusiv la doze mari.

AGONIŞTI - ANTAGONISTI AI RECEPTORILOR OPIOIZI

 Pentazocina
Farmacodinamică: Pentazocina este un analgezic opioid slab, producând o analgezie
spinală de tip k. Nu produce euforie (antagonist μ), ci provoacă disforie (agonist k). Nu produce
deprimare respiratorie.
Mecanism de acțiune: Pentazocina acționează ca agonist la nivelul receptorilor k și
antagonist slab al receptorilor μ și δ.
Farmacocinetică: biodisponibilitatea orală este foarte redusă, datorită unui prim pasaj
hepatic înalt. Are T1/2 relativ scurt (2-5h) și difuziune prin bariera placentară mai redusă,
comparativ cu Petidina.
Indicații terapeutice: dureri moderate și severe, dureri postoperatorii, analgezie la
naștere (nu deprimă centrul respirator).
Efecte adverse: riscul de dependență este mic, comparativ cu Morfina. Dozele mari pot
cauza halucinații, disforie, amețeli, tahicardie.

Nalorfina
Nalorfina este un agonist al receptorilor opioizi de tip k și antagonist al receptorilor de
tip μ.
Indicații terapeutice: se utilizează în principal pentru combaterea deprimării
respiratorii acute în intoxicația cu agoniști ai receptorilor opioizi de tip μ. În acest scop, este
indicată în supradozarea de opioide întâlnită în toxicomania de stradă, precum și în combaterea
deprimării respiratorii datorată administrării intraoperatorii de opioide, având avantajul de a nu
antagoniza complet efectul analgezic. Nu se folosește ca analgezic, deoarece dozele necesare
pentru acest efect sunt mai mari decât cele la care Nalorfina antagonizează deprimarea
respiratorie produsă de opioide.
Efecte adverse: în doze mari, Nalorfina poate produce efecte tipice stimulării
receptorilor opioizi de tip k, cum ar fi disforie sau halucinații.

ANTAGONIŞTI OPIOIZI
Sunt compuşi asemănători structural cu Morfina. Ei împiedică deprimarea respiratorie
şi se utilizează pentru tratamentul intoxicaţiei acute cu analgezice opioide.

Naloxona
Este un antagonist pur al tuturor receptorilor opioizi, care nu are nici un efect la omul
normal, dar administrată la persoanele dependente de opioide declanșează un sever sindrom de
abstinență.
Farmacocinetică: Naloxona se absoarbe bine din tubul digestiv, dar este complet
metabolizată la primul pasaj hepatic, deci nu este eficace în administrarea orală. Se
administrează i.m. sau i.v. și are durată scurtă de acțiune, de 2 - 4 ore.
 Indicații terapeutice: Naloxona se utilizează pentru tratamentul intoxicației acute cu
oipoide, în următoarele situații: toxicomania de stradă, deprimarea respiratorie a nou-născutului
din mamă care a primit opioide la naștere sau deprimarea respiratorie produsă de opioide
administrate intraoperator. Spre deosebire de Nalorfină, înlătură nu numai deprimarea
respiratorie, ci și efectul analgezic.
Efecte adverse: tahicardie, aritmii, hipo- sau hipertensiune arterială, amețeli, cefalee.
La morfinomani, în doze mari, poate declanșa un sindrom acut de abstinență.

Naltrexona
Farmacocinetică: Naltrexona acționează la fel ca Naloxona, dar spre deosebire de
aceasta este eficace și în administrare orală, iar efectul este de lungă durată, menținându-se
aproximativ 24 de ore.
Indicații terapeutice: Naltrexona este utilizată pentru combaterea morfinomaniei pe
termen lung, uneori în asociere cu Clonidina sau Buprenorfina. În unele țări este aprobată și
pentru tratamentul alcoolismului cronic.
Efecte adverse: hepatotoxicitate.

MECANISM MIXT

Tramadol
Farmacodinamică: este un analgezic cu mecanism mixt, agonist opioid slab al
receptorilor μ, k și δ și monoaminergic spinal, prin inhibarea recaptării noradrenalinei și
serotoninei la nivelul căilor descendente, inhibitoare ale durerii.
Indicații terapeutice: se utilizează în tratamentul durerii de intensitate moderat-severă,
atât acută (i.v. lent), cât şi cronică (oral).
Contraindicații: epilepsie.
Efecte adverse: grețuri, vărsături, amețeli, confuzie, convulsii. Riscul de dependență
este mic.
Interacțiuni cu alte medicamente: asocierea cu antidepresive, IMAO sau antipsihotice
crește riscul de convulsii.

ANALGEZICE – ANTIPIRETICE ŞI ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

1. ANALGEZICE – ANTIPIRETICE

Analgezicele – antipiretice sunt o clasă de medicamente simptomatice, cu structuri

chimice variate, care diminuă sau suprimă durerea uşoară/moderată şi combat febra.
Clasificare:
Dupǎ structura chimicǎ:
  derivaţi de acid salicilic: Acidul acetilsalicilic (AAS), Diflunisal, Benorilat (esterul
AAS cu paracetamol);
 derivaţi de pirazolonă: Fenazona, Aminofenazona, Noraminofenazona (Metamizol),
Propifenazona;
 derivaţi de p - aminofenol: Fenacetina, Paracetamol (acetaminofen).
După acțiunea terapeutică:
 analgezică: Metamizol, Acid acetilsalicilic, Paracetamol;
 antipiretică: Aminofenazona, Acid acetilsalicilic, Paracetamol;
 antiinflamatoare: Acid acetilsalicilic, Aminofenazona;
 antispastică musculotropă: Metamizol, Propifenazona.
1. Acţiunea analgezică
Mecanism de acţiune: la nivel central acționează la nivelul talamusului, prin creșterea
pragului de percepere a durerii. Mecanismul periferic, analgezic şi antiinflamator constă în
inhibarea biosintezei de prostaglandine (PG), implicate în nocicepţie şi inflamaţie. Efectul lor
analgezic se manifestă în durerile somatice (nevralgii, mialgii, artralgii, cefalee).
2. Acţiunea antipiretică
Mecanism de acţiune: antipireticele reduc febra prin scăderea nivelului funcțional al
centrilor termoreglatori, în felul acesta fiind stimulat procesul de termoliză prin transpirație și
vasodilatație periferică. La nivel molecular, inhibă biosinteza de PGE2 cu efect pirogen la nivel
central hipotalamic, ca urmare a inhibării ciclooxigenazelor, mai ales COX2.
3. Acţiunea antiinflamatoare
Mecanism de acţiune: inhibă biosinteza de prostaglandine inflamatorii prin inhibarea
ciclooxigenazei (COX), enzimă membranară prezentă sub două izo-forme:
 COX1- izo-forma constitutivă prezentă în toate ţesuturile, este necesară în biosinteza de
prostaglandine cu roluri fiziologice benefice: PGI2 (anti-trombogenă, anti-
aterosclerotică, citoprotectoare); PGE2 (bronhodilatatoare, citoprotectoare); inhibarea
COX1 determină efecte secundare nedorite (microhemoragie gastrică, ulcer);
 COX2 - izo-forma constitutivă în unele ţesuturi (plămâni, rinichi, măduva spinării), dar
şi inductibilă în toate ţesuturile în prezenţa unor stimuli externi proinflamatori. COX2
este implicată în biosinteza de prostaglandine cu rol inflamator şi hiperalgic (PGF2α şi
PGE2); inhibarea COX2 reprezintă mecanismul acţiunii antiinflamatoare a analgezicelor
- antipiretice, precum şi al altor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
4. Acţiunea antispastică: prin mecanism musculotrop.
Indicații terapeutice:
 pentru acțiunea analgezică: artralgii, mialgii, nevralgii, cefalee; dureri postoperatorii
moderate; fracturi, entorse, luxații;
 pentru acţiunea analgezică-antispastică: colici biliare, renale, intestinale;
 febra din infecţii microbiene/virale acute, asociate tratamentului etiologic;
 unii reprezentanți cu efect antiagregant plachetar sunt utili pentru profilaxia afecțiunilor
trombo-embolice.
Efecte adverse: sunt specifice fiecărei grupe chimice. Spre deosebire de analgezicele
opioide, nu produc: euforie, deprimare respiratorie, toleranţă, farmacodependenţă,
toxicomanie.
 Acidul acetil salicilic
Farmacodinamică: Aspirina are acțiune diferită, în funcție de doză:
- la doze mici, cuprinse între 75-150 mg/zi, are efect antiagregant plachetar;
- la doza de aproximativ 2g/zi are acţiune antipiretică şi analgezică moderată, utilă în durerea
de intensitate uşoară/moderată (cefalee, mialgii, nevralgii, dureri dentare, dismenoree);
- în doze mai mari, de peste 3g/zi, are efect antiinflamator, cu efecte favorabile în reumatismul
poliarticular acut, poliartrită reumatoidă sau alte afecțiuni reumatice acute sau cronice.
Alte efecte ale Aspirinei sunt cel uricozuric, prin scăderea reabsorbției acidului uric în
tubii contorți proximali și cel tocolitic, util în tratamentul dismenoreei.
Mecanism de acţiune: acțiunea analgezică se datorează unui mecanism central, talamic
și unuia periferic, de inhibare a biosintezei PGE1. Acetilarea ireversibilă a COX2 este
răspunzătoare de efectul antiinflamator. Prin inhibarea biosintezei plachetare a TXA2 și
acetilarea ireversibilă a COX1 se manifestă efectul antiagregant plachetar.
Farmacocinetica: are absorbţie bună în stomac și intestinul proximal. Este avantajoasă
administrarea sub formă de comprimate efervescente, cu absorbție mai rapidă și crescută.
Acidul acetilsalicilic este rapid hidrolizat în acid acetic și salicilat. Se metabolizează hepatic și
se elimină renal, prin filtrare glomerulară și secreție tubulară.
Indicații terapeutice: algii moderate (nevralgii, mialgii, artralgii, cefalee, etc.); febră
de etiologie diversă, cu excepția infecțiilor virale la copii sub 4 ani; afecțiuni reumatismale
inflamatorii (reumatism poliarticular acut, poliartrită reumatoidă); afecțiuni trombo - embolice
(tromboze arteriale, profilaxia infarctului de miocard).
Contraindicaţii: gastrită, ulcer gastroduodenal, astm, alergie la salicilaţi, diateză
hemoragică, sarcină. Contraindicată ca antipiretic la copii cu viroze febrile, deoarece poate
induce sindromul Reye. De asemenea, se recomandă întreruperea administrării cu minim o
săptămână înaintea unei intervenții chirurgicale.
Efecte adverse: produce iritaţia mucoasei gastrice, manifestată cu epigastralgii, grețuri,
vărsături, până la microhemoragii gastrice, posibil efect ulcerigen. Bronchoconstricţie, cu
agravarea astmului bronşic. Utilizarea ei la copiii sub 4 ani cu afecțiuni virale febrile, poate
produce sindromul Reye, manifestat prin hepatită fulminantă și edem cerebral.
Interacțiuni cu alte medicamente: datorită efectului antiagregant plachetar, nu se
recomandă asocierea Aspirinei cu anticoagulante sau alte antiagregante plachetare. De
asemenea, este contraindicată asocierea Aspirinei cu medicamente uricozurice.

Paracetamol (Acetaminofen)
Este metabolitul activ al Fenacetinei, aceasta din urmă nemaifiind utilizată în prezent
din cauza toxicității sale.
Farmacodinamică: analgezic şi antipiretic asemănător cu acidul acetil salicilic. Nu are
însă efect antiinflamator şi nu inhibă agregarea plachetară.
Farmacocinetica: are biodisponibilitate bună după administrarea orală, se leagă în mică
proporție de proteinele plasmatice și se metabolizează hepatic. Unul dintre metaboliți,
acetilbenzochinona, este responsabil de afectarea hepatică și renală.
 Indicații terapeutice: ca analgezic-antipiretic, singur sau în asociere cu alte analgezice-
antipiretice, este indicat în algii ușoare și moderate (nevralgii, mialgii, cefalee, dismenoree,
dureri reumatice). Reprezintă antipireticul de elecție la copii, inclusiv cu infecții virale febrile.
Contraindicații: insuficiența hepatică sau renală.
Efecte adverse: poate provoca reacții alergice, trombocitopenie, rar purpură
trombocitopenică. La doze mari prezintă toxicitate hepatică (citoliză hepatică, hepatită acută
prin leziuni necrotice) și renală (nefrită interstițială, necroză tubulară, insuficiență renală
cronică). Antidotul specific este N-acetilcisteina.
Interacțiuni cu alte medicamente: hepatotoxicele (alcool, Izoniazida, Rifampicina,
fenotiazine, etc.) potențează toxicitatea hepatică a Paracetamolului. Inductoarele enzimatice
cum sunt barbituricele, grăbesc biotransformarea Paracetamolului la metabolitul hepatotoxic.

Metamizol (Noraminofenazona)
Farmacodinamică: are acțiune analgezică puternică și antispastică, efect antipiretic,
dar este slab antiinflamator.
Indicații terapeutice: dureri moderate și intense de toate tipurile: nevralgii, mialgii,
artralgii, cefalee, dureri postoperatorii, colici (renale, biliare), dismenoree. Din cauza efectelor
adverse este considerată în prezent analgezic de a 3-a alternativă.
Contraindicații: alergie la pirazoli, insuficiență hepatică sau renală.
Efecte adverse: poate declanșa agranulocitoză la bolnavi cu alergie la pirazol sau cu
antecedente de agranulocitoză, noduli la administrarea i.m., hipotensiune și posibil şoc
anafilactic la administrarea i.v., erupţii cutanate.

2. ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE (AINS)

Sunt medicamente simptomatice, utile în diverse afecţiuni inflamatorii, cu acțiune mai

redusă față de antiinflamatoarele steroidiene, de care diferă din punct de vedere structural şi
farmacologic.
Clasificare - dupǎ structura chimicǎ:
I. Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generația I)
 derivaţi de acid salicilic: Acid acetilsalicilic;
 derivaţi de acid acetic şi fenilacetic: Indometacin, Diclofenac, Etodolac, Ketorolac,
Aceclofenac;
 derivaţi de acid propionic: Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen, Dexketoprofen;
 oxicami: Piroxicam, Tenoxicam, Lornoxicam;
 derivaţi de pirazolonă: Fenilbutazonă;
 derivaţi de acid antranilic (fenamaţi): Acid mefenamic, Acid flufenamic, Acid niflumic;
II. Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare ale COX2 (generația a II-a)
 inhibitorare selective: Meloxicam, Nimesulid;
 inhibitoare specifice (coxibi): Celecoxib, Parecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib.
 I. Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generația I)

Farmacodinamică.
 acţiune antiinflamatoare, ce variază ca intensitate pentru diferiți reprezentați;
 acţiune analgezică, comparabilă cu cea a acidului acetilsalicilic sau a paracetamolului;
 acţiune antipiretică;
 acţiune antiagregantă plachetară (Acidul acetilsalicilic, Indometacina, Fenilbutazona);
 inhibarea contracțiilor uterine (Acidul acetilsalicilic, Indometacina, Fenilbutazona);
 favorizarea închiderii canalului arterial la nou-născut (Indometacina, Ibuprofen).
Mecanism de acţiune: AINS clasice au ca principal mecanism de acțiune diminuarea
biosintezei prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei. Inhibarea COX2 explică efectul
antiinflamator, analgezic și antipiretic, în timp ce inhibarea COX1 explică o serie de reacții
adverse de felul lezării mucoasei gastro-intestinale sau afectării toxice a rinichiului.
Farmacocinetică: aproape toți compușii sunt acizi organici slabi, cu absorbție digestivă
bună și biodisponibilitate puțin influențată de prezența alimentelor. Metabolizarea este hepatică
şi eliminarea predominant urinară, dar suferă și variate grade de excreție biliară și reabsorbție
(ciclul enterohepatic). Gradul de iritare manifestat la nivelul tractului digestiv se corelează cu
cantitatea implicată în acest ciclu. Toate AINS pot fi găsite în lichidul sinovial după administrări
repetate.
Indicații terapeutice: afecţiuni reumatismale acute şi cronice (artroze, lumbago,
reumatism poliarticular acut, poliartrită reumatoidă, spondilita anchilopoetică), ca tratament
simptomatic. În afara afecțiunilor reumatismale sunt recomandate și în: entorse, tendinite,
tromboflebite, dismenoree, afecţiuni inflamatorii ORL, stomatologice.
Contraindicaţii: ulcer gastro-duodenal, insuficienţă hepato-renală severă, alergii,
sarcină/alăptare.
Efecte adverse: sunt mai frecvente la pacienții vârstnici și pot fi:
- digestive (la aproximativ 1/3 din pacienţi): epigastralgii, grețuri, vărsături, ulcer gastro-
duodenal, hemoragie digestivă;
- alergice: urticarie, rinită alergică, bronhospasm;
- hematologice: anemie, trombocitopenie; mai rar anemie hemolitică, anemie aplastică,
agaranulocitoză;
- nervoase: cefalee, amețeli, stări confuzionale, halucinații;
- hepatotoxicitate;
- retenţie hidrosalină, insuficiență renală acută reversibilă.
Interacţiuni cu alte medicamente: în asociere cu Heparina și anticoagulantele orale,
AINS cresc riscul de hemoragie. De asemenea, cresc toxicitatea Fenitoinei și a Litiului.
Asociate cu antihipertensive (tiazide, Furosemid, Captopril) reduc efectul diuretic și
antihipertensiv al acestora.

Indometacina
Farmacodinamică: este un antiinflamator cu acțiune marcată. Efectul analgezic și cel
antipiretic sunt mai reduse.
Mecanism de acțiune: este cel mai puternic inhibitor al ciclooxigenazei, împiedicând
formarea de prostaglandine, atât în țesuturile periferice, cât și în creier.
 Farmacocinetică: are biodisponibilitate bună după administrarea orală și intrarectală.
Indicații terapeutice: este eficace mai ales în spondilita anchilozantă, poliartrita
reumatoidă, artrita acută gutoasă, coxartroză și alte afecțiuni reumatice.
Contraindicații: ulcer gastro-duodenal, epilepsie, boala Parkinson, tulburări psihice.
Efecte adverse: sunt mai frecvente la doze mari și la pacienții vârstnici: tulburări
digestive specifice clasei, cefalee, amețeli, stări confuzionale, erupții cutanate, mai rar reacții
hematologice.

Diclofenac
Farmacodinamică: antiinflamator activ, cu eficacitate asemănătoare Indometacinei.
Mecanism de acțiune: inhibă ciclooxigenaza la concentrații mai mici decât
Indometacina.
Farmacocinetica: se absoarbe repede și complet din tubul digestiv, dar
biodisponibilitatea este de numai 52%, fiind metabolizat la primul pasaj hepatic.
Indicații terapeutice: poliartrita reumatoidă, spondilita anchilopoetică, artroze, criza
de gută, stări inflamatorii dureroase postoperatorii sau după extracții dentare, afecțiuni
inflamatorii ginecologice.
Contraindicații: ulcer gastro-duodenal, reacții de hipersensibilitate la AINS, sarcină.
Efecte adverse: uneori tulburări gastro-intestinale, dar riscul ulcerului sau al
sângerărilor masive este mic, mai ales în cazul preparatelor care asociază Diclofenacul cu
Misoprostol (Arthrotec, cp.) sau Omeprazol (Diclopram, cps. elib. modif.). Ocazional poate
produce erupții cutanate sau reacții anafilactoide.

Ibuprofen
Farmacodinamică: are proprietăți antinflamatoare, analgezice, antipiretice. În
poliartrita reumatoidă are eficacitate asemănătoare acidului acetilsalicilic, dar inferioară
Indometacinei și Fenilbutazonei.
Indicații terapeutice: afecțiuni inflamatorii reumatice, afecțiuni ortopedice, stări
inflamatorii ORL, stomatologice, respiratorii, ginecologice, etc. În plus, este util și pentru
favorizarea închiderii ductului arterial la nou-născuții prematuri.
Contraindicații: ulcer gastro-duodenal, hipersensibilitate la AINS, sarcină.
Efecte adverse: tulburări digestive manifestate sub formă de epigastralgii, grețuri,
vărsături; sângerările gastrice sunt posibile, dar cu o frecvență mai mică decât pentru acidul
acetisalicilic.

Naproxen
Farmacodinamică: este un antiinflamator activ, cu eficacitate terapeutică
asemănătoare indometacinei în poliartrita reumatoidă.
Farmacocinetică: absorbție completă din tractul digestiv, legare în mică proporție de
proteinele plasmatice, eliminare predominant renală. T1/2 lung, de aproximativ 14 ore, permite
administrarea în 2 prize zilnice.
Indicații terapeutice: în diferite afecțiuni reumatice articulare și extraarticulare, stări
inflamatorii ORL, stomatologice, dismenoree.
 Efecte adverse: provoacă frecvent reacții adverse, mai ales la utilizare îndelungată,
manifestate sub forma tulburărilor digestive, cefalee, amețeli, erupții cutanate alergice.

Ketoprofen
Farmacodinamică: are efecte antiinflamatoare și analgezice marcate, comparabile cu
ale Indometacinei.
Mecanism de acțiune: pe lângă ciclooxigenază, inhibă și lipooxigenaza, inhibând atât
biosinteza de prostaglandine, cât și de leucotriene.
Farmacocinetică: se absoarbe rapid și complet după administrare orală și se fixează în
proporție mare (99%) de proteinele plasmatice. T1/2 este scurt, de 1,5 ore, dar persistă mai mult
în lichidul sinovial.
Indicații terapeutice: poliartrita reumatoidă, spondilita anchilopoetică, artrite acute,
inclusiv cea gutoasă, discopatii.
Contraindicații: hipersensibilitate, antecedente de astm provocat de AINS, ulcer
gastro-duodenal activ, copii sub 15 ani.
Efecte adverse: reacții alergice, crize astmatiforme, tulburări digestive, mult atenuate
însă prin folosirea preparatelor care conțin pe lângă Ketoprofen și Omeprazol (Keithon, cps.
elib. modif.).

Piroxicam
Este cel mai cunoscut și mai utilizat dintre oxicami.
Farmacodinamică: are proprietăți antiinflamatoare marcate, fiind de asemenea un
analgezic și antipiretic activ.
Farmacocinetică: caracteristic este timpul său de înjumătățire lung de 48 de ore, ceea
ce permite administrarea în priză unică/zi.
Indicații terapeutice: poliartrita reumatoidă, artroze, spondilita anchilopoetică, artrita
gutoasă acută.
Contraindicații: ulcer activ, hipersensibilitate la AINS, copii sub 14 ani.
Efecte adverse: este relativ bine suportat. Tulburările digestive caracteristice AINS sunt
frecvente la doze mari.
Interacțiuni cu alte medicamente: crește efectul anticoagulantelor cumarinice, crește
toxicitatea Litiului prin diminuarea eliminării.

Fenilbutazona
Farmacodinamică: are predominant efect antiinflamator.
Indicații terapeutice: spondilita anchilopoetică, accesul acut de gută, poliartrita
reumatoidă, tromboflebite.
Contraindicații: ulcer, afecțiuni hepatice sau renale grave, diateze hemoragice,
vârstnici, sarcină.
Efecte adverse: Fenilbutazona produce reacții adverse frecvente, care uneori impun
oprirea tratamentului: tulburări digestive, retenție hidrosalină la debutul tratamentului, reacții
hematologice uneori severe (leucopenie, trombocitopenie, anemie aplastică, agranulocitoză),
cefalee, amețeli.
Interacțiuni cu alte medicamente: asocierea cu glucorticoizii sau anticoagulantele
cumarinice crește riscul de hemoragii; cu sulfamidele antidiabetice crește riscul de
hipoglicemie; scade concentrația plasmatică a Digoxinei și crește toxicitatea Fenitoinei.

II. Inhibitorii ciclooxigenazei 2 (COX2)

Mecanism de acţiune: prin inhibiţia selectivă a COX2 sunt blocate numai
prostaglandinele răspunzătoare de inflamaţie, durere şi febră, fără a fi influenţată PGI2, cu
acţiune citoprotectoare şi antitrombogenă.
Farmacocinetică: medicamentele din această clasă au T1/2 lung, de exemplu 11 ore
pentru Celecoxib, 22 de ore pentru Etoricoxib. Caracteristică pentru coxibi este persistenţa lor
în organism după oprirea tratamentului, o perioadă de timp egală cu de 4 ori T1/2.
Indicaţii terapeutice: în boala artrozică, poliartrita reumatoidă, dureri postoperatorii,
posttraumatice, etc.
Contraindicaţii: afecţiuni renale grave, astm bronşic, reacţii alergice la AINS, sarcina.ă
Efecte adverse: prezintă risc redus de ulcer gastric sau duodenal, comparativ cu AINS
clasice. Pot prezenta reacţii adverse determinate de retenţia hidrosalină (edeme, HTA),
hepatotoxicitate, nefrotoxicitate, alergii cutanate. De asemenea, este important de menţionat
riscul cardiovascular crescut al acestei clase datorită efectului protrombogen.
Observaţie: Rofecoxib (VioxxR) a fost retras de pe piaţă în anul 2004 datorită raportării de
grave efecte adverse cardiovasculare (infarct miocardic, accident vascular cerebral) după
utilizare mai îndelungată.

Meloxicam
Face parte din clasa oxicamilor.
Farmacodinamică: inhibă puțin selectiv COX2 şi nu interferă agregarea plachetară.
Indicații terapeutice: artroză, poliartrita reumatoidă, spondilita anchilopoetică.
Contraindicaţii: sarcină, insuficienţă renală severă, copii sub 15 ani.
Efecte adverse: poate produce diaree, dispepsie, greață, creșterea transaminazelor, efect
protrombotic. Se recomandă cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de afecţiuni gastro-
intestinale şi la cei trataţi cu anticoagulante.
Nimesulid
Farmacodinamică: este un inhibitor selectiv al COX2, având acţiune antiinflamatoare,
analgezică, antipiretică. La efectul antiinflamator contribuie şi inhibarea activităţii neutrofilelor
şi a radicalilor liberi.
Indicații terapeutice: inflamații articulare și ale țesuturilor moi, dureri postoperatorii
și posttraumatice, dureri dentare, dismenoree.
Efecte adverse: rar poate produce dispepsie, greață, vărsături, erupții cutanate, cefalee.
Observație: Agenția Europeană a Medicamentului atenționează asupra riscului de
hepatotoxicitate pe care îl prezintă Nimesulidul, motiv pentru care îl recomandă ca tratament
antiinflamator de a doua linie.

Celecoxib
 Farmacocinetică: bine absorbit digestiv, realizează concentraţia plasmatică maximă
după 2-4 ore. Concentraţia plasmatică este dublă la femeile peste 65 de ani şi creşte cu 50% în
insuficienţa hepatică.
Indicaţii terapeutice: boala artrozică, poliartrita reumatoidă, dismenoree sau alte dureri
de intensitate moderat-severă.
Efecte adverse: edeme ale membrelor inferioare, HTA, greaţă, disconfort epigastric,
ulcer sau sângerări gastro-intestinale, însă mai reduse decât la AINS clasice.

Parecoxib
Farmacocinetică: după administrarea injectabilă, este rapid hidrolizat enzimatic la
nivelul ficatului, cu formare de Valdecoxib, metabolitul activ farmacodinamic.
Indicaţii terapeutice: durerea postoperatorie, ca tratament pe termen scurt.
Contraindicaţii: antecedente alergice la Aspirină sau alte AINS, insuficienţă hepatică
severă, ulcer gastro-duodenal, insuficienţă cardiacă congestivă.
Efecte adverse: edeme periferice, hiper sau hipotensiune arterială, dispepsie, agitaţie,
insomnie, faringită, insuficienţă respiratorie, prurit.

Etoricoxib
Indicaţii terapeutice: boala artrozică, poliartrita reumatoidă, artrita gutoasă acută.
Contraindicaţii: ulcer peptic activ, hemoragie gastrointestinală, insuficienţă hepatică
sau renală severă, sarcină, copii sub 16 ani.
Efecte adverse: dureri abdominale, pirozis, greaţă, creşteri ale ALAT.
Observație: Agenţia Europeană a Medicamentului atenţionează că Etoricoxib prezintă un risc
cardio-vascular deosebit, manifestat cu edeme, hipertensiune, insuficienţă cardiacă.
 FARMACOLOGIA ANESTEZICELELOR
Anestezicele sunt substanțe utilizate pentru suprimarea sensibilității dureroase și
îmbunătățirea condițiilor desfășurării unei intervenții chirurgicale. Acest deziderat se realizează
prin deprimarea reversibilă a unor funcții ale sistemului nervos central sau periferic, dependent
de substanța (substanțele) utilizate și de calea de administrare aleasă.
Clasificare: în funcție de criteriul amintit mai sus, anestezicele se clasicfică în:
I. Anestezice generale
II. Anestezice locale

I. ANESTEZICELE GENERALE

Anestezicele generale sunt medicamente care produc o inhibiție nespecifică, intensă și

reversibilă a sistemului nervos central denumită anestezie generală sau narcoză. În cursul
anesteziei generale se produce o deprimare a reflexelor viscerale și a reflexelor autonome,
pierderea cunoștinței, amnezie, analgezie, relaxarea musculaturii striate, hipnoză. Aceste
manifestări se datorează acțiunii anestezicelor generale la nivelul creierului și a măduvei
spinării, instalându-se progresiv în măsura parcurgerii perioadelor anesteziei generale.
Revenirea din anestezie se realizează prin parcurgerea acelorași etape, dar în sens invers.
Trebuie specificat faptul că anestezicele generale sunt substanțe cu indice terapeutic
mic, o creștere mică a concentrației poate produce efecte toxice severe. Din acest motiv
pacientul este monitorizat foarte atent de către medicul anestezist pe tot parcursul intervenției
chirurgicale până în momentul revenirii complete din anestezie.
Perioadele anesteziei generale sunt:
1. Perioada de inducție reprezintă tranziția de la starea de veghe la perioada de anestezie
generală propriu-zisă ce permite intervenția chirurgicală. Ea se derulează în două etape:
a) Faza de analgezie durează de la începerea administrării anestezicului și până la
pierderea conștienței. Se caracterizează prin dispariția senzației dureroase, creșterea tensiunii
arteriale și respirație neregulată.
b) Faza de excitație este o fază nedorită, în această etapă producându-se cele mai multe
dintre accidentele anesteziei generale. Se observă cu precădere la administrarea anestezicelor
inhalatorii, la cele intravenoase această fază este mai scurtă, mai puțin pronunțată sau poate
lipsi. Durează de la pierderea conștienței și până la instalarea respirației regulate. În această
fază respirația este neregulată, pupilele sunt midriatice, pacientul prezintă mișcări automate de
rotire a globilor oculari, tahicardie, hipertensiune arterială. Apare hipertonie musculară însoțită
de mișcări involuntare, spasm laringian la atingerea laringelui sau faringelui și din acest motiv
intubarea fiind exclusă în faza de excitație. Tot datorită hipertoniei musculare pacientul poate
prezenta tuse, vărsături cu producerea de spasm bronșic și pneumonie de aspirație.
2. Perioada de anestezie generală propriu-zisă se caracterizează printr-o respirație
regulată, somn anestezic, tensiune arterială și puls normal. Ea se menține atâta timp cât
anestezicul este administrat în doza corespunzătoare. Este compusă din trei etape, a treia fiind
o fază nedorită ce precede manifestările toxice datorate supradozării anestezicelor generale.
 a) Faza de somn superficial începe o dată cu dispariția reflexelor palpebrale și a
mișcărilor automate de rotire a globilor oculari. Încă persistă hipertonia musculară, maseterii
fiind încă în stare de contracție, iar dacă se încearcă intubarea, pot fi declanșate: spasmul
laringia, tusea și voma. Intervenția chirurgicală nu se începe în această etapă deoarece incizia
pielii va determina tahicardie și creșterea tensiunii arteriale.
b) Faza de somn profund este etapa în care se realizează intervenția chirurgicală.
Reflexele, dispar iar relaxarea musculară este completă. Funcțiile respiratorie și circulatorie
sunt normale. Pupilele devin miotice, mioza fiind caracteristică acestei faze.
c) Faza de alarmă este o etapă premergătoare perioadei toxice datorită supradozării
anestezicelor generale. Se caracterizează prin scăderea treptată a mișcărilor respiratorii toracice,
dar cu menținerea celor abdominale, accelerarea pulsului, relaxare completă, deprimare
circulatorie. În această fază pupilele devin midriatice.
3. Perioada toxică este perioada de supradozare și cuprinde o singură fază. Se
caracterizează prin paralizie bulbară ce afectează centrul respirator și vasomotor. Se
caracterizeaza prin stop respirator, hipotensiune arterială și colaps. Sfincterele se relaxează cu
pierdere de urină și materii fecale. Inima mai prezintă automatism încă aproximativ 5 minute
după oprirea respirației urmând apoi stopul cardiac; decesul pacientului survine prin stop
cardio-respirator.
Preanestezia și tehnici anestezice.
Preanestezia precede întotdeauna anestezia generală și are ca scop îmbunătățirea
tehnicii anestezice utilizate și diminuarea evenimentelor neplăcute sau a accidentelor datorate
anesteziei generale. Preanestezia face parte din pregătirea preoperatorie a pacientului și constă
în administrarea unor medicamente cu scopul de a:
- înlătura unele efecte adverse ale anestezicelor generale;
- scădea excitabilitatea sistemului nervos și liniștirea bolnavului;
- diminua durerea dacă aceasta este prezentă preoperator;
- diminua perioada de inducție, în special faza de excitație.
Pentru producerea efectelor enumerate mai sus, se utilizează următoarele categorii de
medicamente:
- benzodiazepine, adesea Midazolam, dar și Diazepam sau Lorazepam pentru efectele
lor sedative, tranchilizante, de diminuare a anxietății bolnavului, anticonvulsivante (doar
Diazepamul);
- analgezice opioide: Morfină, Fentanyl, pentru înlăturarea durerii prezentă înaintea
intervenției chirurgicale (de exemplu: cea determinată de o fractură produsă în urma unui
accident rutier), dar și pentru efectele lor sedative;
- parasimpaticolitice: Atropina, Scopolamina pentru înlăturarea hipersecreției bronșice,
salivare, spasmului laringian (produse de intubație), dar și a bradicardiei și hipotensiunii
arteriale;
- antivomitive: neuroleptice (Droperidol), antagoniști 5HT3 (Ondansetron,
Granisetron).
Sedarea conștientă este o tehnică utilizată în intervențiile minore, de exemplu, în
diferitele explorări endoscopice. Ea urmărește diminuarea anxietății și o reducere a nivelului de
conștiență, efecte obținute prin administrarea unor doze mici de medicamente din clasa
benzodiazepinelor, opioidelor și Etomidatului. În cursul acestui tip de anestezie pacientul
respiră spontan și poate răspunde la comenzi verbale simple. Dacă se dorește încheierea
anesteziei și întreruperea efectelor acestor substanțe, se administrează antidotul specific:
Flumazemil pentru benzodiazepine și Naloxona pentru opioide.
Anestezia intravenoasă totală este un tip de anestezie generală care folosește doar
anestezice generale intravenoase. Se pot folosi: Propofol, Midazolam, Fentanyl.
Anestezia disociativă este o anestezie generală care utilizează Ketamina ca anestezic
general unic și se caracterizează prin analgezie intensă și amnezie (vezi Ketamina).
Neuroleptanalgezia este o anestezie generală în care sunt utilizați Droperidolul și
Fentanylul. Ea asigură un efect sedativ marcat datorită Droperidolului și unul analgezic intens
datorită Fentanylului. Dacă se adaugă și Tiopentalul la cele două anestezice de mai sus se obține
narco-neuroleptanalgezia. În cazul suplimentării narco-neuroleptanalgeziei cu Protoxid de azot
și cu un curarizant se obține o anestezie generală completă denumită și neuroleptanestezie.
Anestezia echilibrată este practic o anestezie care reunește un complex de anestezice
generale intravenoase și inhalatorii astfel încât să fie adaptată specificului și duratei intervenției
chirurgicale. Se cunoște faptul că nu s-a descoperit încă un singur anestezic general care să
dețină toate proprietățile necesare susținerii unei intervenții chirurgicale complexe.
Mecanismul de acțiune al anestezicelor generale în prezent nu este încă elucidat.
Practic, anestezicele generale afectează neuronii cu locuri de acțiune diferite fie la nivel sinaptic
fie la nivelul corpului celular. Acțiunea presinaptică poate modifica eliberarea
neurotransmițătorului, iar o acțiune postsinaptică poate influența frecvența sau amplitudinea
impulsului nervos. La nivel celular, anestezicele generale pot acționa prin intensificarea unor
fenomene inhibitorii sau prin diminuarea celor excitatorii. Efectul inhibitor este dat prin
acționarea unor canale de clor (receptorul GABA), canalelor de potasiu sau a receptorilor pentru
glicină. Efectul excitator cuprinde receptorii acționați de acetilcolina, glutamat sau serotonină.
Clasificarea anestezicelor generale după calea de administrare:
1. Anestezice inhalatorii:
- Gazoase: Protoxid de azot;
- Lichide volatile: Izofluran, Desfluran, Sevofluran.
2. Anestezice intravenoase:
- Barbiturice: Tiopental, Metohexital;
- Benzodiazepine: Midazolam, Lorazepam, Diazepam;
- Opioide: Fentanyl, Remifentanyl;
- Neuroleptice: Droperidol;
- Diverse: Ketamina, Propofol, Etomidat, Dexmedetomidin.

I.1. Anestezicele generale inhalatorii

Administrarea anestezicelor generale inhalatorii se realizează pe mască utilizând

aparatură specială. Anestezicele generale inhalatorii au o liposolubilitate crescută fiind foarte
rapid absorbite prin membrana alveolo-capilară. Eliminarea se face pe cale pulmonară prin
aerul expirat, sub formă nemodificată, doar o mică parte fiind metabolizată.
Concentrația de anestezic ajunsă la nivelul sistemului nervos central este monitorizată
prin urmărirea concentrației alveolare minime (MAC – Minimum Alveolar Concentration) ce
este specifică pentru fiecare substanță în parte. MAC se definește ca fiind concentrația minimă
de la nivel alveolar la care nu există răspuns din partea pacientului la incizia chirurgicală.
Potența unui anestezic se raportează la MAC: un anestezic potent are valoarea MAC scăzută;
un anestezic mai puțin potent are valoarea MAC mare. Practic, cu ajutorul MAC se
monitorizează doza de anestezic inhalator administrată pacientului. Efectul anestezic este
produs atunci când presiunea parțială a anestezicului este egală sau mai mare decât MAC.
Deoarece creierul este foarte bine perfuzat, presiunea parțială a anestezicului la nivelul
creierului devine egală cu presiunea parțială în alveolele pulmonare și deci cu cea din sânge în
decurs de câteva minute; astfel anestezia este obținută imediat după ce presiunea parțială
alveolară atinge valoarea MAC.

Protoxid de azot (N2O)

Farmacodinamică. Protoxidul de azot este un anestezic general gazos utilizat în
combinație cu oxigenul pentru prevenirea hipoxiei, Protoxidul de azot fiind în proporție de
maxim 75%. Are un efect analgezic marcat, dar efectul anestezic este modest, MAC are valori
crescute. Determină creșterea fluxului sangvin cerebral și din acest motiv nu se administrează
pacienților cu presiune intracraniană crescută. Produce distensia viscerelor cavitare și determină
expansiunea spațiilor umplute cu aer. Nu are efect iritant asupra mucoasei traheobronșice.
Crește tonusul simpatic mascând și ameliorând o ușoară deprimare miocardică produsă de
Protoxidul de azot. Poate determina deprimare miocardică severă la pacienții cu insuficiență
cardiacă datorită imposibilității creșterii tonusului simpatic la acești pacienți.
Mecanism de acțiune: efectul analgezic apare la concentrații mici și se datorează
acționării receptorilor opioizi din materia cenușie periapeductală și a neuronilor adrenergici din
locus ceruleus. Poate acționa și asupra unor receptori GABA-ergici.
Farmacocinetică: Protoxidul de azot prezintă o solubilitate extrem de scăzută în sânge
și la nivelul altor țesuturi. Datorită acestei proprietăți, se stabilește rapid un echilibru între
cantitatea de substanță administrată și concentrația alveolară, realizând o inducție rapidă, dar și
o revenire la fel de rapidă din anestezie în momentul încetării administrării. O dată întreruptă
administrarea, Protoxidul de azot difuzează din sânge în alveolele pulmonare, determinând o
diluare a oxigenului de către Protoxidul de azot și producând hipoxia de difuzie. Pentru
prevenirea hipoxiei, o dată ce infuzia protoxidului de azot este oprită, se administrează Oxigen
100%. Tot Protoxidul de azot absorbit este eliminat pulmonar sub formă nemodificată.
Indicații terapeutice: se utilizează ca amestec 50% Protoxid de azot cu 50% Oxigen în
analgezia din timpul travaliului și a altor interveniții chirurgicale minore (de exemplu, în
stomatologie). Pentru anestezia din timpul intervențiilor chirurgicale majore se folosesc
concentrații mai mari de Protoxid de azot și este necesară administrarea și altor anestezice
generale. Se mai folosește atunci când se dorește realizarea unei inducții și reveniri rapide.
Contraindicații:
 - situații patologice caracterizate prin prezența unor cavități umplute cu gaz:
pneumotorax, pneumopericard, emfizem pulmonar sever, embolie gazoasă, traumatisme
craniene;
- după scufundări la mari adâncimi;
- by-pass cardiopulmonar;
- intervenții oftalmologice însoțite de administrare intraoculară a unor substanțe
gazoase;
- dilatație severă a tractului gastro-intestinal;
- insuficiență cardiacă sau după intervenții chirurgicale pe cord;
- afecțiuni ce predispun la creșterea presiunii intracraniene;
- deficit de vitamina B12 sau acid folic;
- sarcină în primele 3 trimestre;
- pacienții confuzi, cu starea de conștiență afectată în cazul în care se dorește
administrarea Protoxidului de azot doar pentru efectul său analgezic.
Efecte adverse: expunerea prelungită la Protoxid de azot are efecte cancerigene,
teratogene (în perioada organogenezei) și poate determina producerea unei neuropatii. Produce
amețeli, stare de confuzie, euforie (este gaz ilariant); în condițiile deficienței de vitamina B12
pot apare psihoză și tulburări neurologice cum ar fi polineuropatia sau miopatii. La nivelul
tractului digestiv produce greață, vărsături, meteorism intestinal, iar la nivelul urechii medii
induce senzație de presiune. Poate fi hematotoxic în caz de expunere prelungită, situație
întâlnită la personalul medical care manipulează Protoxidul de azot.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- efect de adiție dacă este administrat împreună cu alte anestezice generale inhalatorii
sau intravenoase;
- determină inactivarea vitaminei B12 și interferă cu metabolismul acidului folic;
- crește toxicitatea și efectul chimioterapic al Metotrexatului datorită efectelor sinergice
asupra metabolismului folatilor.

Izofluran
Farmacodinamică: inducția și revenirea în cazul utilizării Izofluranului sunt rapide.
Apare o reducere a reflexelor laringian și farnigian. Deprimarea respirației progresează în
paralel cu profunzimea anesteziei, necesitând o monitorizare atentă. În timpul inducției are loc
o scădere a tensiunii arteriale ce se normalizează o dată cu stimularea chirurgicală. Relaxarea
musculară este satisfacătoare pentru intervențiile chirurgicale pe abdomen, dar dacă este
necesară o relaxare mai mare se pot utiliza miorelaxante i.v.
Mecanism de acțiune: Izofluranul se leagă de receptorul pentru GABA, glutamat și
glicină, dar prezintă efecte diferite pentru fiecare tip de receptor. Inhibă conducerea în canalele
de potasiu activate. Activează Ca-ATP-aza prin creșterea permeabilității membranare.
Farmacocinetică: Izofluranul este metabolizat în mică măsură, 99% fiind excretat
nemodificat prin plămâni. Unul dintre metaboliți este acidul trifluoracetic, metabolit
responsabil de hepatotoxicitate. Nu s-au observat efecte mutagene, teratogene sau cancerigene.
 Indicații terapeutice: inducția și menținerea anesteziei generale. Datorită mirosului
înțepător neplăcut, se recomandă utilizarea unui alt agent pentru inducție, cum ar fi un barbituric
cu durată scurtă de acțiune, intravenos. Poate fi utilizat în anestezia din operația cezariană.
Contraindicații: hipertermie malignă în antecedente sau predispoziție pentru
hipertermie malignă. Se recomandă prudență la pacienții cu hipertensiune intracraniană
preexistentă.
Efecte adverse:
- la nivel cerebral, Izofluranul crește fluxul sangvin cerebral și produce vasodilatație
cerebrală cu risc de creștere a hipertensiunii intracraniene. Poate crește tranzitoriu presiunea
LCR, creștere reversibilă prin hiperventilație. Determină uneori o diminuare a funcției
intelectuale ce se menține maxim 3 zile după anestezie;
- vasodilatație și creșterea sângerării în timpul chiuretajului intrauterin. Relaxează
musculatura netedă uterină, nefiind recomandat pentru anestezia din timpul nașterii pe cale
vaginală;
- hepatotoxicitate prin efect toxic direct ce poate evolua până la necroza hepatică.
Izofluranul reduce fluxul sangvin hepatic și splanhnic;
- scade fluxului sangvin renal și scade rata filtrării glomerulare rezultând o urină mai
concentrată cu volum mic;
- relaxează musculatura scheletică prin efect central. Crește efectele relaxantelor
musculare atât a celor depolarizante cât și a celor nedepolarizante;
- modifică unii parametrii de laborator: crește glicemia, creatinina, numărul de leucocite,
scade ureea, colesterolul total, fosfataza alcalină;
- deprimarea ventilației, bronhodilatație. Este iritant pentru căile aeriene și poate stimula
reflexele de tuse și laringospasmul în timpul inducției;
- scade tensiunea arterială datorită scăderii rezistenței vasculare periferice. Produce
vasodilatație în majoritatea teritoriilor vasculare, în special la nivelul pielii și musculaturii.
Produce vasodilatație coronariană, scăderea consumului de oxigen la nivel miocardic, creșterea
fluxului sangvin coronarian în special în zonele neischemice putând determina un fenomen de
furt coronarian la pacienții cu cardiopatie ischemică. Pacienții anesteziați cu Izofluran prezintă
o creștere ușoară a frecvenței cardiace ca răspuns compensator la scăderea tensiunii arteriale.
Supradozarea Izofluranului produce tahicardie și hipertensiune arterială prin stimulare
simpatică;
- frisoane, greață, vărsături, ileus;
- hipertermia malignă este mai frecvent întâlnită când se asociază și curarizantul
Suxametoniu. Se caracterizează prin rigiditate musculară, tahicardie, tahipnee, cianoză, aritmii
cardiace, oscilația tensiunii arteriale. Crește metabolismul evidențiindu-se prin creșterea
temperaturii, la început rapid și apoi mai lent. Scade PaO2, pH-ul și se instalează hiperkaliemia.
Tratamentul constă în oprirea administrării Izofluranului și injectarea i.v. a miorelaxantului
Dandrolen. Se iau măsuri de restabilire a temperaturii la normal, a funcției respiratorii și
cardiace, echilibrare acido-bazică, corectarea hiperkaliemiei.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- potențează acțiunea tuturor miorelaxantelor;
- nu se asociază cu inhibitori neselectivi ai monoaminoxidazei (IMAO – medicamente
care inhibă eliminarea adrenalinei, noradrenalinei, dopamina și serotonina prin catabolizarea
lor de către monoaminoxidază) datorită riscului de instabilitate hemodinamică în timpul
intervenției chirurgicale;
- nu se asociază cu medicamente simpaticomimetice (alfa și/sau beta) datorită riscului
de aritmie ventriculară.

Desfluran
Farmacodinamică: este un lichid incolor cu miros neplăcut fiind introdus relativ târziu
ca și medicament anestezic datorită dificultăților de stocare. Efectul se instalează rapid, dar
inducția este neplacută; revenirea din anestezie este de asemenea rapidă. Relaxarea musculară
produsă de Desfluran este moderată, dar permite intubarea. Menținerea anesteziei necesită
concentrații crescute de peste 1 MAC dacă este folosit ca anestezic unic. În aceste condiții,
stimulează sistemul vegetativ simpatic, fiind util pentru pacienții aflați în stare de șoc. Nu
realizează depozite în țesutul adipos deoarece este insolubil în grăsimi, fiind foarte util pentru
pacienții obezi. Efectul analgezic este moderat.
Mecanism de acțiune: mecanismul de acține, similar cu cel al agenților volatili, nu este
pe deplin elucidat. Poate activa canalele pentru GABA și determină hiperpolarizarea
membranelor celulare. De asemenea, poate inhiba unele canale pentru calciu, unele canale
pentru glutamat și preveni eliberarea neurotransmițătorilor.
Farmacocinetică: se distribuie rapid în tot organismul. Nu este solubil în grasimi și în
alte țesuturi periferice, acest aspect favorizând eliminarea rapidă. Este eliminat nemetabolizat
prin plămâni.
Indicații terapeutice: se utilizează la adulți pentru inducție și menținerea anesteziei
generale, iar la copii (mai mari de 6 ani) doar pentru menținerea anesteziei.
Contraindicatii:
- antecedente sau predispoziție pentru hipertermie malignă;
- disfuncție hepatică cu sau fără icter;
- apariția febrei, leucocitozei sau eozinofiliei după administrarea altor agenți anestezici;
- inducție la pacienții cu boală coronariană;
- se recomandă prudență la pacienții cu hipertensiune intracraniană deoarece
Desfluranul determină creșterea presiunii intracraniene, chiar mai mult decât Izofluranul.
Efecte adverse:
- hipertermie malignă;
- postoperator produce greață, vomă, uneori agitație;
- hiperpotasemie ce poate precipita o aritmie cardiacă, în special ventriculară;
- produce tuse, laringospasm, apnee, sialoree, hipersecreție bronșică în perioada de
inducție; are efect iritant asupra căilor respiratorii;
- tulburări ale funcției hepatice cu icter și necroză hepatică probabil prin mecanism
idiosincrazic;
- crește presiunea în LCR la pacienții cu leziuni sau traumatisme cerebrale;
- creșterea frecvenței cardiace și a tensiunii arteriale în perioada de inducție datorită
stimulării simpatice. Ulterior, Desfluranul determină hipotensiune arterială prin scăderea
rezistenței vasculare periferice, dar cu funcția cardiacă păstrată;
- deprimarea respirației în anestezia profundă are efect bronhodilatator.
Interacțiuni cu alte medicamente:
 - MAC este redusă dacă se administrează simultan Protoxid de azot sau alte substanțe
utilizate în anestezie cum ar fi Midazolam, Fentanyl;
- Desfluranul potențează efectul relaxantelor musculare.

Sevofluran
Farmacodinamică: Sevofluranul, un eter ce conține fluor în moleculă, este cel mai
folosit anestezic inhalator, în special la copii. Are un miros plăcut, nu este iritant și realizează
o inducție fără incidente. Revenirea din anestezie este rapidă.
Mecanism de acțiune: este incomplet elucidat și este asemănător Izofluranului.
Farmacocinetică: solubilitatea scăzută a Sevofluranului în sânge și în alte țesuturi
favorizează inducția rapidă, dar și o revenire la fel de rapidă la încetarea administrării
substanței. Este metabolizat hepatic în proporție de aproximativ 5% prin sistemul citocrom
P450, restul eliminându-se pulmonar nemodificat. La nivel hepatic, Sevofluranul este
defluorinat rezultând hexafluoroizopropanolul, fluorură anorganică și CO2 (figura nr. 1).
Hexafluoroizopropanolul este conjugat cu acid glucuronic și eliminat renal. Concentrațiile
fluorurii anorganice cresc în sânge, ating valoarea maximă după 2 ore și revin la normal după
48h. Metabolizarea Sevofluranului este potențată de inductorii enzimatici cum ar fi Izoniazida,
alcoolul etilic, dar nu și de către barbiturice, făcând posibilă asocierea lor în timpul anesteziei.

CF3 CH O CH2F CF3 CH CF3 + CHF

CF3 OH O
sevofluran hexafluoroizopropanol

+ acid glucuronic
CO2 + F-
CF3 CH CF3

glucuronid

Figura nr. 1. Metabolizarea hepatică a Sevofluranului

Indicații terapeutice: inducția și menținerea anesteziei generale la adulți și copii

indiferent de vârstă, inclusiv la nou-născuții la termen. Poate fi folosit pentru operația cezariană.
Contraindicații:
- antecedente sau predispoziție pentru hipertermie malignă;
- apariția febrei, leucocitozei sau eozinofiliei după administrarea altor agenți
anestezici;
- sarcina și alăptarea; excepție – operația cezariană.
Efecte adverse:
- greață, vărsături, agitație, tuse, postoperator;
 - scăderea tensiunii arteriale dependentă de doză datorită vasodilatației sistemice și
deprimare cardiacă. Sevofluranul nu produce tahicardie și nici furt coronarian, fiind anestezicul
preferat la pacienții cu ischemie miocardică;
- hipertermie malignă;
- deprimare respiratorie dependentă de doză. Dintre toate anestezicele volatile, efectul
bronhodilatator al Sevofluranului este cel mai intens;
- relaxare musculară;
- crește presiunea intracraniană, mai ales la pacienții cu leziuni cerebrale. La copii poate
determină delir tranzitor și reversibil. Tot la copii s-a semnalat relativ rar apariția convulsiilor;
- hiperpotasemie cu risc aritmogen.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se asociază cu inhibitori neselectivi ai monoaminoxidazei (IMAO) și cu
medicamente simpaticomimetice (alfa și/sau beta) datorită riscului de aritmie ventriculară;
- Sevofluranul potențează efectul relaxantelor musculare.

I.2. Anestezicele generale intravenoase

Anestezicele intravenoase sunt cele mai folosite în anestezie la adulți. Ele sunt molecule
liposolubile mici, fiind compuși aromatici sau heterociclici cu o distribuție preferențială pentru
țesuturile bogat vascularizate și cu un conținut mare de lipide. Efectul anestezic se instalează
rapid după aproximativ 20 de secunde având o durată scurtă de acțiune. Datorită eliminării lor
rapide, pentru menținerea anesteziei este necesară suplimentarea cu alți agenți, de obicei
inhalatori. Anestezicele intravenoase prezintă avantajul unei inducții rapide, fără evenimente
neplăcute, fiind preferate în cazul anesteziei adultului; în cazul copiilor, se preferă anestezicele
inhalatorii.
Aceste anestezice au o liposolubilitate crescută permițând o difuziune rapidă de-o parte
și de alta a barierei hemato-encefalice, distribuindu-se rapid la nivel cerebral. Cantități mari de
anestezic ajung și în ficat, rinichi, miocard precum și în alte organe cu o vascularizație bogată.
Ulterior există o redistribuție spre alte țesuturi (mușchi, piele) și în final în tesutul adipos. Deși
anestezicele generale au o liposolubilitate crescută, ele ajung tardiv în țesutul adipos datorită
vascularizației slab reprezentate; tot datorită liposolubilității crescute, ele vor persista mai mult
timp în țesutul adipos de unde vor fi eliberate lent în sânge (figura nr. 2). Din acest motiv, cu
cât anestezicul este mai liposolubil, cu atât revenirea din anestezie va fi mai lungă. Terminarea
efectului anestezic după un singur bolus i.v. coincide cu redistribuția substanței de la creier la
țesuturi.
 Tesut intens
vascularizat,
SANGE bogat in lipide:
creier, inima,
Tesut vascularizat,
ficat, rinichi Tesut slab
mai putin bogat in
vascularizat, bogat in
Concentratie anestezic

lipide: muschi, piele

lipide: tesut adipos

TIMP

Figura nr. 2. Distribuția și redistribuția anestezicelor generale în diferite țesuturi

Fiecare anestezic are efectele sale adverse și contraindicațiile specifice, alegerea

anestezicului potrivit pentru fiecare pacient făcându-se în funcție de proprietățile anestezicului
raportate la patologia pacientului.

Tiopental
Farmacodinamică: Tiopentalul face parte din clasa barbituricelor, fiind singurul rămas
autorizat în prezent din această clasă pentru anestezia generală. Are o durată de acțiune
ultrascurtă și conține un atom de sulf în poziția 2, în locul atomului de oxigen, fiind un
tiobarbituric. Are o liposolubilitate crescută, dar sub formă de sare de sodiu devine hidrosolubil,
făcând posibilă administrarea sa intravenoasă. Tiopentalul deprimă reversibil excitabilitatea la
nivelul tuturor țesuturilor, în principal la cel al sistemului nervos central. Locul de acțiune
principal este reprezentat de talamus, la acest nivel Tiopentalul având acțiune inhibitoare asupra
sistemului reticulat activator ascendent, împiedicând propagarea impulsului spre cortex. Ca și
efecte, Tiopentalul determină hipnoză și anestezie generală, dar fără a avea efect analgezic.
Relaxarea musculară nu apare decât după instalarea anesteziei generale profundă și nu este
completă. Tiopentalul determină scăderea presiunii intracraniene prin scăderea fluxului
cerebral și a consumului de oxigen de la acest nivel. Trezirea din anestezie se realizează rapid.
Mecanism de acțiune: este cel comun barbituricelor – vezi farmacologia sedativelor,
hipnoticelor și tranchilizantelor.
Farmacocinetică: inducerea anesteziei se realizează în 30 – 40 de secunde după
administrare intravenoasă a Tiopentalului; efectul anestezic durează 5 – 10 minute urmat de un
somn postanestezic de 10 – 30 de minute. Momentul optim pentru realizarea intervenției
chirurgicale este în minutele 5 – 8 de la administrare. Tiopentalul se leagă în proporție mare de
proteinele plasmatice. Se metabolizează în mică parte renal, majoritatea fiind metabolizat
hepatic pe masură ce este eliberat din depozitele adipoase. O mică parte este desulfurată
rezultând Pentobarbitalul, un barbituric cu durată lungă de acțiune și cu efect anestezic.
Administrarea repetată sau continuă determină acumulare în țesutul adipos cu prelungirea
duratei anesteziei generale. Excreția se realizează pe cale renală.
Indicații terapeutice: se utilizează în inducția și menținerea anesteziei, în asociere cu
un analgezic opioid și un curarizant, ca și hipnotic în anestezia de scurtă durată. Este folosit în
tratamentul hipertensiunii intracraniene, dar și ca adjuvant în tratamentul stărilor convulsive de
diverse etiologii, inclusiv în status epilepticus.
Contraindicații: obstrucții respiratorii, astm bronșic sever sau status astmaticus,
porfirie (precipită o criză acută).
Efecte adverse:
- scăderea tranzitorie a tensiunii arteriale și a debitului cardiac prin vasodilatație
periferică fără a deprima direct miocardul;
- deprimare respiratorie, apnee, bronhospasm; la inducție poate produce tuse, sughiț,
strănut, laringospasm;
- la trezire pot apărea vărsături, cefalee, nervozitate, halucinații, stare confuzională,
vertij, amnezie;
- rar a fost semnalată anemia hemolitică și insuficiență renală;
- administrarea se face strict intravenos. Administrarea paravenoasă determină necroză
tisulară extinsă. Administrarea intraarterială determină spasm arterial manifestat prin durere
intensă cu caracter de arsură, paloare și poate evolua până la gangrenă.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- incompatibilități cu substanțe acide determinând precipitarea Tiopentalului; nu se
administrează în aceeași seringă în timpul inducției sau menținerii anesteziei analgezice,
blocante neuromusculare, antibiotice;
- nu se asociază Tiopentalul cu substanțe deprimante ale SNC datorită potențării
efectului sedativ: antipsihotice, anxiolitice, antihistaminice, alcool etilic; atenție la evitarea
acestor substanțe în preanestezie;
- nu se asociază Tiopentalul cu substanțe ce produc scăderea tensiunii arteriale datorită
riscului de hipotensiune marcată: diuretice, beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu etc.

Midazolam
Farmacodinamică: este o benzodiazepină cu efect rapid ce se instalează brusc dacă se
administrează în bolus. Prezintă efecte hipnotic, sedativ, anxiolitic, miorelaxant,
anticonvulsivant. Nu are efect analgezic și din acest motiv trebuie asociat cu analgezice în
timpul anestezieiei (efect sinetrgic). Dacă se dorește întreruperea acțiunii Midazolamului se
administrează antidotul specific, Flumazenil, i.v. ce este un antagonist competitiv al
benzodiazepinelor la nivelul receptorilor GABA-ergici. Efectul Flumazenilului se instalează în
1-3 minute de la administrarea i.v. a 0,1-2 mg.
Mecanism de acțiune: este cel comun benzodiazepinelor – vezi farmacologia
sedativelor, hipnoticelor și tranchilizantelor.
Farmacocinetică: se administrează i.v. pentru inducția și menținerea anesteziei. Dacă
se administrează i.m. pentru preanestezie sau sedare, efectul se instalează în 30 de minute. Se
leagă în proporție mare de proteinele plasmatice. Străbate placenta, intră în circulația fetală; de
asemenea se elimină și prin laptele matern. Se metabolizează complet, în mare parte fiind
hidroxilat prin intermediul citocromului P450 la alfa-hidroximidazolam. Alfa-
hidroximidazolamul este un metabolit activ, dar nu își aduce o contribuție semnificativă la
efectul global al Midazolamului. Alfa-hidroximidazolamul suferă o glucuronoconjugare
hepatică fiind eliminat renal.
Indicații terapeutice: se utilizează atât la adulți cât și la copii, indiferent de vârstă
pentru:
- preanestezie pentru efectul sedativ;
- sedare înainte și în timpul diferitelor proceduri terapeutice și diagnostice;
- inducția și menținerea anesteziei, alături de alte substanțe anestezice.
Administrarea se face intramuscular sau intravenos lent, nu în bolus, doza se crește
treptat și lent datorită riscului de stop respirator și/sau cardiac.
Contraindicații: insuficiență respiratorie severă, insuficiență hepatică severă,
miastenia gravis, sindrom de apnee în somn.
Efecte adverse:
- deprimă contractilitatea miocardică, produce hipotensiune arterială, vasodilatație,
apnee, deprimare respiratorie, dispnee, laringospasm. Determină stop cardiac și/sau respirator
dacă se administrează rapid în bolus și în doze mari;
- amnezie anterogradă – efect dorit în anestezie; somnolență, sedare prelungită, scăderea
vigilenței, confuzie, euforie, halucinații, fatigabilitate, cefalee, amețeală. Poate produce reacții
paradoxale observate mai ales la vârstele extreme (copii și bătrâni) și manifestate prin: agitație,
mișcări involuntare, convulsii tonico-clonice, furie, agresivitate, violență;
- dependență la administrare repetată, inclusiv dependență fizică cu instalarea unui
sindrom de sevraj la oprirea bruscă a medicamentului; sevrajul se manifestă prin: cefalee, dureri
musculare, anxietate, confuzie, iritabilitate, insomnie, halucinații, convulsii;
- tulburări la nivelul tegumentului: rash urticarie, prurit;
- greață, vărsături, sughit, constipație, xerostomie.
Interacțiuni cu alte medicamente: Midazolamul suferă efectul primului pasaj hepatic,
dar admnistrarea parenterală, teoretic, nu ar trebui să influențeze în așa mare măsură
concentrațiile acestuia:
- antifungicele azolice (Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol), antibioticele macrolide,
inhibitorii de protează cresc concentrația plasmatică a Midazolamului și îi prelungesc timpul de
înjumătățire;
- deprimantele SNV potențează efectele Midazolamului: opiacee, antipsihotice,
barbiturice, antidepresive, antihistaminice, antihipertensive cu acțiune centrală, alcool etilic;
- Midazolamul reduce valorile MAC a anestezicelor generale inhalatorii.
Fentanyl
Farmacodinamică: Fentanylul și omologul său Remifentanylul fac parte din clasa
analgezicelor opioide sintetice utilizate în anestezia generală singure sau în asociere cu alte
anestezice generale. Efectul se instalează rapid, profunzimea anesteziei fiind dependentă de
doză. Determină rigiditate musculară, euforie, mioza, bradicardie, la fel ca toate opioidele. Spre
deosebire de Morfină, nu eliberează histamina. Remifentanilul are aceleași efecte și utilizări în
anestezie ca și Fentanylul. În cazul supradozelor, se administrează un antagonist specific cum
ar fi Naloxona i.v. 0,1 – 0,4 mg (medicamentul de elecție în această situație, antidotul opiodelor)
și un blocant neuromuscular (pentru a facilita intubația și respirația asistată). Supradozarea se
manifestă prin deprimare respiratorie severă, apnee, rigiditate musculară.
Mecanism de acțiune: este descris în capitolul destinat analgezicelor opioide.
Farmacocinetică: liposolubilitatea mare îi asigură o traversare rapidă a barieirei
hematoencefalice. Realizează un echilibru între concentrația plasmatică și cea din LCR în
aproximativ 5 minute de la administrarea i.v. Analogul său, Remifentanyl, are un debut al
acțiunii mult mai rapid decât Fentanylul, în aproximativ 1-1,5 minute. Concentrația în LCR
scade apoi rapid datorită redistribuției la celelalte țesuturi, cum ar fi mușchiul scheletic și țesutul
adipos. Se leagă în proporție relativ mare de proteinele plasmatice. Se metabolizează rapid la
nivel hepatic și se elimină renal. Aproximativ 10% se elimină nemodificat.
Indicații terapeutice: se utilizează în preanestezie sau pentru inducția și menținerea
anesteziei generale și regionale în asociere cu Droperidolul. Pentru prevenirea bradicardiei se
poate administra i.v., un anticolinergic în doze mici chiar înainte de inducție. Se mai poate
folosi și pentru suplimentarea analgeziei în anestezia generală sau regională.
Contraindicații: deprimare respiratorie fără utilizarea ventilației mecanice. Nu se
folosește în caz de operație cezariană înainte de extragerea fătului din cauza deprimării
respiratorii a acestuia. O altă contraindicație este reprezentată de hipertensiunea intracraniană
sau de leziuni cu risc de creștere a presiunii intracraniene.
Efecte adverse:
- apnee, deprimare respiratorie ce poate apare în anestezia profundă și se poate menține
și postoperator;
- rigiditate musculară ce cuprinde și musculatura toracică inclusiv cea respiratorie;
- hipotensiune arterială cu o frecvență mai mare la asocierea cu Droperidolul,
bradicardie, asistolie, stop cardiac, în special după administrarea în bolus;
- la asocierea cu Droperidolul pot apare frisoane, hipotermie, agitație, halucinații,
simptome extrapiramidale (simptomele extrapiramidale pot fi tratate cu substanțe
antiparkinsoniene);
- mioclonii, amețeli, grețuri, vărsături.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- potențarea efectului deprimant respirator în caz de asociere cu barbiturice,
benzodiazepine, neuroleptice, anestezice generale inhalatorii, alcool etilic;
- asocierea cu miorelaxantele potențează bradicardia și asistolia;
- Fentanylul și Remifentanilul administrate i.v. nu sunt influențate de inhibitorii
enzimelor sistemului citocrom P450;
- nu se utilizează împreună cu medicamentele serotoninergice cum ar fi: inhibitori
selectivi ai recaptării serotoninei, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei și noradrenalinei,
inhibitori ai monoaminoxidazei datorită riscului de apariție a sindromului serotoninergic sever
cu evoluție letală.

Droperidol
Farmacodinamică: Droperidolul face parte din clasa butirofenonelor neuroleptice.
Efectul său neuroleptic este maxim după 30 de minute și se menține 2-6 ore. Determină scăderea
tensiunii arteriale accentuată de modificările bruște de poziție, motiv pentru care acestea vor fi
limitate postoperator. Are proprietăți antiaritmice, antiemetice, anticonvulsivante. În asociere
cu Fentanylul (neuroleptanalgezie) produce o reducere a activității motorii, sedare, deprimare
respiratorie, bradicardie.
Mecanism de acțiune: Droperidolul are acțiune inhibitoare asupra receptorilor
dopaminergici D2, inclusiv a celor din zona chemoreceptoare aria postremă, având astfel și un
efect antiemetic puternic. Previn astfel greața și vărsăturile postoperatorii induse de
analgezicele opoide. Are și efecte reduse de tip α1-adrenolitice.
Farmacocinetică: Droperidolul este metabolizat hepatic prin oxidare, demetilare,
dealchilare, hidroxilare de către enzimele sistemului citocrom P450. Metaboliții rezultați nu au
acțiune neuroleptică. Circulă legat de proteinele plasmatice în proporție mare. Se elimină renal
în cea mai mare parte, un mic procent fiind excretat prin materiile fecale.
Indicații terapeutice: se utilizează în inducția și menținerea anesteziei împreună cu
Fentanylul, dar și pentru prevenirea și tratamentului grețurilor și vărsăturilor postoperator.
Poate fi administrat ca preanestezic pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor, caz în care
administrarea se face cu 30 de minute înaintea începerii intervenției chirurgicale.
Contraindicații: interval QT prelungit, hipopotasemie, hipomagnezemie, bradicardie,
stări comatoase, depresie severă, boala Parkinson.
Efecte adverse:
- sindrom neuroleptic major caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, fluctuații
ale tensiunii arteriale, salivare și transpirație excesivă, tremor. În cazuri severe poate evolua
spre comă;
- manifestări extrapiramidale: rigiditate musculară, tremor;
- anxietate, amețeli, hipotensiune arterială.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se asociază cu alte medicamente deprimante ale SNC deoarece potențează depresia:
sedative, antipsihotice, alcool etilic;
- nu se asociază cu medicamente ce pot produce torsada vârfurilor sau o prelungire a
intervalului QT: antiaritmice, îndeosebi cele din clasa IA și III, antihistaminice H1, unele
antibiotice cum ar fi macrolidele și flurochinolonele;
- nu se asociază cu medicamente care scad concentrațiile serice ale potasiului și
magneziului: diuretice, unele laxative;
- nu se asociază cu medicamente care prezintă risc de dezvoltare a simptomelor
extrapiramidale: Metoclopramid, unele neuroleptice.

Ketamina
Farmacodinamică: Ketamina este un anestezic general derivat de fenciclidină obținut
prin sinteză chimică. Produce un tip caracteristic de anestezie numit anestezie disociativă
caracterizată prin: detașare de mediul exterior, somn superficial, perturbarea percepțiilor
auditive și vizuale, amnezie, dar ochii rămân deschiși, fără abolirea reflexelor ciliar și cornean.
Efectul este vizibil după 10-20 de secunde, pierderea constienței, analgezia producându-se după
30 de secunde. Poate apare o ușoară hipertonie musculară, chiar convulsii tonico-clonice la
pacienții cu epilepsie sau cu predispoziție pentru convulsii. Are efect analgezic intens și
profund, reflexele faringian și laringian fiind păstrate. Efectul analgezic apare și la doze
subanestezice. Are efect bronhodilatator, făcându-l anestezicul preferat la pacienții cu astm
bronșic. Crește presiunea intraoculară.
Mecanism de actiune: anestezia disociativă produsă de Ketamină se datorează scăderii
activității neocortexului și a structurilor subcorticale, cum ar fi talamusul, și creșterii activității
sistemului limbic și a substanței reticulate. Mecanismul de acțiune nu este pe deplin cunoscut.
Aceste efecte se pare că se datorează în special antagonizării receptorilor glutaminergici de tip
NMDA (numele receptorului provine de la agonistul specific al acestui tip de receptor – N-
metil D-aspartat), principala țintă a Ketaminei. Un efect benefic al blocării receptorilor NMDA
este reprezentat de inhibiția apoptozei celulare prezentă cu precădere la vârstele înaintate sau
după diferite leziuni cum ar fi cele toxice, ischemice sau inflamatorii. Alți receptori acționați
de Ketamină sunt receptorii opioizi sigma, receptorii monoaminergici (implică în special căile
descendente ale durerii), receptori muscarinici. Nu interacționează însă cu receptorii GABA.
Farmacocinetică: Ketamina traversează rapid bariera hemato-encefalică după
administrarea i.v.; urmează o distribuție și apoi o redistribuție caracteristică anestezicelor
generale. Se leagă în proporție mică de proteinele plasmatice. Având o liposolubilitate crescută,
efectul său se instalează rapid. Se metabolizează hepatic prin N-demetilare de către sistemul
citocrom P450. Principalul său metabolit activ, norketamina, este responsabil de prelungirea
efectului analgezic și a tulburărilor psihice. Norketamina este în final hidroxilată și conjugată
într-un metabolit solubil inactiv, fiind apoi eliminată pe cale renală.
Indicații terapeutice: se utilizează pentru inducție, menținerea anesteziei generale ca
anestezic unic sau în combinație cu alte anestezice, anestezia generală în obstetrică folosit ca
anestezic unic sau în asocieri. Ketamina este anestezicul general preferat la pacienții hipotensivi
și la cei cu risc de bronhospasm. Este utilizat și în pediatrie. Poate fi utilizată și ca medicament
analgezic la pacienții cu arsuri.
Contraindicații:
- insuficiența cardiacă severă, în special dreaptă deoarece Ketamina produce creșterea
presiunii în artera pulmonară. Acest efect este mult diminuat în cazul copiilor;
- hipertensiunea arterială, eclampsie, preeclampsie;
- accidente vasculare cerebrale în antecedente, traumatisme cerebrale recente sau orice
altă condiție ce predispune la creșterea presiunii intracraniene;
- convulsii, boli psihice – se recomandă prudență.
Efecte adverse: spre deosebire de alte anestezice, Ketamina determină creșterea
tensiunii arteriale datorită inhibiției centrale și periferice a recaptării catecolaminelor. Ca
urmare a stimulării prin catecolamine, va crește debitul cardiac și va apărea tahicardia. Nu e un
medicament aritmogen, dar crește consumul de oxigen de la nivelul miocardului, fiind necesară
prudența sau evitarea lui la pacienții coronarieni. Deși are un efect inotrop negativ, acesta nu se
manifestă datorită stimulării simpatice. Ketamina crește fluxul sangvin cerebral și presiunea
intracraniană, dar cu modificări minore asupra metabolismului cerebral. Acest dezavantaj poate
fi diminuat prin administrarea simultană a medicației sedativ-hipnotice (de obicei se utilizează
Midazolamul în premedicație). Cu toate acestea, Ketamina este contraindicată la pacienții cu
hipertensiune intracraniană sau cu afecțiuni ce predispun la creșterea presiunii intracraniene.
Ketamina nu are efect deprimant respirator decât într-o mică măsură. Crește secreția salivară și
traheobronșică, efecte ce pot fi reduse prin administrarea de Atropină ca premedicație. De
asemenea, Atropina înlătură greața și vărsăturile postoperator. Ketamina determină creșterea
tonusului uterin și a intensității contracțiilor; din această cauză poate apare durerea pelvină
postoperator.
Efectele adverse psihotice sunt frecvent întâlnite la pacienții anesteziați cu Ketamină.
Substanța produce delir, halucinații, vise cu caracter de coșmar, confuzie, excitație, tulburări de
comportament. Pacienții relatează trăiri asemănătoare cu cele descrise de persoanele aflate în
moarte clinică. Frecvența și intensitatea acestor manifestări este proporțională cu doza și pot fi
evitate prin administrarea benzodiazepinelor, barbituricelor sau opioidelor. Premedicația cu
substanțe din clasa benzodiazepinelor reduce amploarea tulburărilor psihice. Stimularea
pacientului tactilă, auditivă, verbală, vizuală în perioada de revenire din anestezie accentuează
tulburările descrise mai sus. Copiii au o incidență mult scăzută a acestor fenomene de natură
psihică. Ketamina poate produce toleranță și dependență dacă se administrează timp îndelungat
pentru efectul analgezic, situație întâlnită la pacienții cu arsuri extinse.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se administrează împreună cu barbituricele în aceeași seringă sau în același
dispozitiv de administrare;
- anestezicele generale inhalatorii cu efect deprimant cerebral pot prelungi efectele
Ketaminei.

Propofol
Farmacodinamică: este un anestezic general cu durată scurtă de acțiune, inducția
anesteziei realizându-se foarte rapid (30 secunde), asemănător Tiopentalului. Revenirea este
rapidă, adesea fără starea de mahmureală caracteristică Tiopentalului. Are efect
bronhodilatator, proprietăți antiemetice și anticonvulsivante. Produce hipotensiune arterială
prin efect vasodilatator atât arterial cât și venos. Este necesară o hidratare corespunzătoare și
eventual administrarea de vasoconstrictoare pentru prevenirea acestui neajuns. Determină
deprimare respiratorie și abolirea reflexelor laringian și faringian. Nu are efect analgezic. Scade
fluxul sangvin cerebral și reduce presiunea intracraniană. Necesită atenție sporită la pacienții
cu hipotensiune arterială datorită posibilității de reducere exagerată a presiunii intracraniene.
Propofolul este anestezicul preferat în neurochirurgie atât pentru efectele sale asupra fluxului
sangvin cerebral, a reducerii presiunii intracraniene cât și absenței efectelor psiho-motorii
postoperator. Nu crește presiunea intraoculară, nu produce hipertermie malignă, nu are
toxicitate renală sau hepatică.
Mecanism de acțiune: Porpofolul acționează asupra a mai mulți receptori în special cei
GABA-ergici prin prelungirea răspunsului la GABA. Alt mecanism incriminat este efectul
inhibitor asupra receptorilor NMDA și a canalelor ionice pentru Na și K. Determină de
asemenea creșterea nivelelor dopaminei în sistemul limbic, efect responsabil de starea de bună
dispoziție dată de Propofol.
Farmacocinetică: metabolizarea Propofolului este hepatică prin glucuronoconjugare
rezultând metaboliți inactivi eliminați renal. Clearance-ul hepatic este dependent de fluxul
sangvin. Se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice.
Indicații terapeutice: se folosește pentru inducția și menținerea anesteziei generale la
adulți și copii cu vârstă de peste o lună. Poate fi utilizat și pentru sedarea în cazul unor intervenții
chirurgicale minore sau procedee diagnostice atât la copii cât și la adulți sau pentru sedarea
pacienților ventilați în secțiile de terapie intensivă.
Contraindicatii: nou-născuți și sugari mai mici de o lună, anestezia în obstetrică,
sarcină și alăptare.
Efecte adverse:
- hipotensiune arterială, bradicardie;
- sindrom de perfuzie al Propofolului este un complex sever de simptome prezent la
utilizarea dozelor mari pe perioade lungi de timp. Se caracterizează prin: acidoză metabolică,
hiperlipidemie, rabdomioliză, hepatomegalie, hiperkaliemie, insuficiență cardiacă cu progresie
rapidă care poate să nu răspundă la medicația inotrop pozitivă și să evolueze spre exitus;
- cefalee în perioada de revenire din anestezie;
- poate apare apnee tranzitorie în timpul inducției;
- durere locală și hiperlipemie la administrarea i.v.;
- poate determina reacții alergice datorită uleiului de soia aflat în compoziția emulsiei
administrate i.v.;
- poate colora în verde urina și părul.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- reducerea frecvenței respiratorii la asocierea cu benzodiazepine, anestezice inhalatorii
sau perioade de apnee la asocierea cu opioide;
- bradicardia și stopul cardiac pot fi observate la asocierea cu Suxametoniu;
- intensificarea efectelor sedative la asocierea cu alcoolul, alte anestezice generale sau
opioide;
- leucoencefalopatie la administrarea Propofolului în cazul pacienților tratați cu
Ciclosporină.

Etomidat
Farmacodinamică. Etomidatul este un anestezic general care produce hipnoză, dar nu
și analgezie. Reprezintă o alternativă la Propofol și barbiturice pentru inducerea anesteziei
generale la pacienții care au contractilitatea miocardică compromisă. Se administrează în doză
unică și produce pierderea stării de conștiență și anestezie după 10 secunde cu un maxim atins
după 45 secunde. Efectul se menține 3 – 5 minute. Nu produce eliberare de histamină și nici nu
afectează ficatul. Scade ușor fluxul sangvin cerebral, presiunea intracraniană și oculară.
Mecanism de acțiune: actionează la nivelul sistemului reticulat activator ascendent
prin legarea la receptorul GABAA cu prelungirea duratei în poziție deschisă a canalului de clor.
Prelungește și efectul inhibitor postsinaptic la GABA de la nivelul talamusului.
Farmacocinetică: administrarea se face sub formă de emulsie de tip ulei în apă,
excipientul fiind reprezentat de uleiul de soia. La administrare, chiar în timpul injectării,
Etomidatul se separă de particulele lipidice, fenomen ce nu influențează timpul de înjumătățire.
După instalarea rapidă a efectului, Etomidatul se redistribuie rapid. Se leagă în proporție de
75% de albumina plasmatică, legarea fiind redusă în afecțiunile hepatice și renale. Traversează
ușor și rapid bariera hemato-encefalică, asigurând la nivelul LCR concentrații similare celor
corespunzătoare fracțiunii libere plasmatice. Se metabolizează hepatic, în mare parte prin
hidroliză. O mică parte suferă o N-dezalchilare oxidativă. Toți metaboliții rezultați sunt inactivi.
Se elimină renal în proporție de 80%, restul fiind excretat biliar (20%).
 Indicații terapeutice: se folosește în special pentru inducția anesteziei generale în
special la pacienții cu risc de hipotensiune arterială. Mai poate fi util, mai rar, pentru anestezia
de scurtă durată în asociere cu un opioid.
Contraindicații: copii sub 6 luni; porfirie; alergie la ulei de soia (excipientul emulsiei).
Efecte adverse: în momentul injectării apar contracții mioclonice și durere la locul
administrării. Miocloniile se datorează dezinhibiției subcorticale și pot fi reduse cu ajutorul
premedicației cu benzodiazepine sau medicamente opioide. Nu se recomandă administrarea pe
termen lung. Poate produce convulsii. Deprimarea respiratorie este mai puțin intensă, dar poate
fi severă dacă administrarea se face rapid. Din acest motiv, injectarea se face lent, aproximativ
10 ml/minut. Etomidatul produce modificări nesemnificative ale frecvenței cardiace, tensiunii
arteriale sau contractilității miocardice. Reduce consumul de oxigen miocardic. Are efect
deprimant asupra glandei suprarenale cu scăderea cortizolului și a aldosteronului seric. Se
datorează efectului inhibitor asupra 11 β-hidroxilazei și a 17 α-hidroxilazei, enzime implicate
în transformarea colesterolului, în cortizol și respectiv aldosteron. Deprimarea este reversibilă,
concentrațiile celor doi hormoni revenind la normal în 24 ore. Foarte rar apare insuficiența
suprarenaliană, în special la pacienții cu leziuni preexistente la acest nivel. Alte efecte adverse
sunt: greață, vărsături, erupții cutanate tranzitorii; poate precipita criza de posfirie.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- dozele mari de Etomidat asociate cu deprimante ale SNC pot produce apnee tranzitorie;
- efectul hipnotic este potențat de sedative, opioide, neuroleptice, alcool.

Dexmedetomidin
Farmacodinamică: face parte din categoria substanțelor sedative și hipnotice. Are
efecte analgezice, iar efectul anestezic este de intensitate mică. Sedarea nu este profundă;
efectele sale sedative se datorează acțiunii la nivel central prin scăderea excitării locus
coeruleus, nucleul predominant adrenergic localizat în trunchiul cerebral. Efectul anestezic se
datorează acțiunii sale la nivelul măduvei spinării. Scade ușor fluxul sangvin cerebral. Poate fi
administrat și la pacienții fără intubație endotraheală, dar monitorizarea lor trebuie făcută
corespunzător. Efectul deprimant respirator este redus. Administrat în bolus determină
vasoconstricție și creșterea tranzitorie a tensiunii arteriale, efect mediat prin stimularea α2-
adrenoceptorilor periferici. În doze mici administrate perfuzabil determină bradicardie și
scăderea tensiunii arteriale datorită acțiunii receptorilor α2 de la nivel central.
Mecanism de acțiune: este un agonist selectiv al receptorilor α2-adrenergici. Prin
legarea sa la receptorii α2-adrenergici presinaptici inhibă eliberarea noradrenalinei și oprește
propagarea semnalului dureros. Activarea receptorilor α2-adrenergici postsinaptici inhibă
activitatea simpatică scăzând tensiunea arterială și frecvența cardiacă.
Farmacocinetică: distribuția este asemănătoare celorlalte medicamente din clasa
anestezicelor generale. Metabolizarea se realizează la nivel hepatic prin N-glucuronoconjugare,
N-metilare și oxidare prin intermediul sistemului citocrom P450. Metaboliții rezultați sunt
inactivi și se elimină prin bilă și urină. Timpul de înjumătățire este scurt, de aproximativ 4
minute. La pacienții cu insuficiență hepatică este necesară reducerea dozelor.
Indicații terapeutice: tratament adjuvant în anestezia generală pentru completarea
efectului sedativ sau pentru reducerea dozelor celorlalte anestezice generale. Se mai utilizează
și pentru sedarea pacienților adulți în secțiile de ATI sau pentru sedare pe termen scurt. Nu se
utilizează ca agent pentru inducție.
Contraindicații: bloc cardiac evolutiv, hipotensiune arterială, afecțiuni cerebrale acute.
Efecte adverse:
- bradicardie, hipotensiune arterială, mai accentuate la sportivi care răspund mai intens
la stimularea α2-adrenergică, putând evolua chiar până la stop sinusal. Aceste manifestări sunt
adesea reversibile spontan la oprirea administrării Dexmedetomidinei sau după administrarea
Atropinei;
- în cazul administrării prelungite se instalează toleranța și apoi dependența;
- favorizează apariția ischemiei miocardice și a infarctului miocardic;
- produce agitație, greață, vărsături, uscăciunea gurii.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- intensifică efectele medicației antihipertensive;
- intensifică efectele altor anestezice, sedativelor, hipnoticelor și opioidelor.

II. ANESTEZICELE LOCALE

Anestezicele locale sunt substanțe care determină pierderea sensibilității într-o zonă
limitată prin afectarea reversibilă a formațiunilor nervoase. Acest proces are loc prin inhibarea
generării și/sau propagării impulsului nervos. Alături de pierderea sensibilității, în special a
celei dureroase, pot avea loc și alte modificări: paralizie musculară locală, abolirea reflexelor
somatice sau viscerale, dar fără pierderea cunoștinței sau afectarea controlului central al
funcțiilor vitale. Comparativ cu anestezia generală, cea locală prezintă următoarele avantaje
printre care enumerăm:
- perturbările fiziologice care acompaniază anestezia generală lipsesc;
- doar concentrații mici de anestezic local ajung în circulația generală, efectele adverse
sistemice fiind minime;
- există cooperarea cu pacientul în timpul intervenției, fără pierderea cunoștinței sau
necesitatea intubării pentru menținerea funcțiilor vitale.
Structura: din punct de vedere chimic, anestezicele locale sunt formate din trei părți
(figura nr. 3):
- grupare aromatică lipofilă care poate avea unul sau mai mulți substituenți;
- grupare aminică hidrofilă ce poate fi amina terțiară – cel mai frecvent, sau amina
secundară;
- o catenă de legătură între cele două grupări ce poate fi de tip esteric sau amidă.
 R R
COO-R-N NHCO-R-N
R R

Nucleu Grupare Nucleu AMIDA Grupare

ESTER
aromatic amina aromatic amina
tertiara tertiara

Figura nr. 3. Structura chimică a anestezicelor locale

Clasificare:
1. În funcție de tipul catenei de legatură, anestezicele locale se clasifică în:
- anestezice locale amidice: Lidocaina, Mepivacaina, Bupivacaina, Prilocaina,
Articaina, Ropivacaina;
- anestezice locale esterice: Procaina, Oxibuprocaina, Benzocaina, Tetracaina, Cocaina;
- alte structuri: Clorura de etil.
2. În funcție de potența și durata de acțiune, anestezicele locale se clasifică în:
- cu potenţǎ mare şi duratǎ de acţiune lungǎ (3 ore): Bupivacaina, Ropivacaina,
Tetracaina;
- cu potenţǎ medie şi duratǎ de acţiune medie (1-2 ore): Lidocaina, Mepivacaina,
Prilocaina, Articaina;
- cu potenţǎ micǎ şi duratǎ de acţiune scurtǎ (20 minute - o oră): Procaina,
Oxibuprocaina, Benzocaina, Clorura de etil.
Mecanism de acțiune: activarea nociceptorilor (terminații nervoase sensitive periferice
aferente localizate la nivelul tegumentului, țesut subcutanat, tendoane, articulații, viscere) de
către un stimul nociv determină transmiterea impulsurilor de la nivel periferic la coarnele
posterioare ale măduvei spinării unde informația e procesată și apoi transmisă diferitelor regiuni
ale creierului. Stimulii nocivi sunt reprezentați de către agenți care produc leziuni tisulare cum
ar fi: temperaturi extreme, factori mecanici, substanțe chimice caustice, molecule produse de
către celulele lezate. Dacă un stimul nociv are o intensitate mai mare care depășește un anumit
prag al nociceptorului, va fi generat un potențial de acțiune proporțional cu intensitatea, durata
și frecvența stimulului. Potențialul de acțiune este generat prin creșterea permeabilității pentru
sodiu a membranei neuronale prin deschiderea canalelor de sodiu voltaj-dependente.
Canalele de sodiu se găsesc în trei statusuri conformaționale: deschis, inactiv și în
repaus. Trecerea de la starea de repaus la cea deschisă sub acțiunea impulsului nervos determină
un influx de sodiu și depolarizarea membranei. În câteva milisecunde starea conformațională
se va schimba în mod spontan trecând de la deschis la inactiv, oprind influxul de sodiu.
Membrana se va repolariza, un rol esențial având ATP-aza Na/K. Repolarizarea și trecerea la
starea de repaus se realizează lent.
Mecanismul de acțiune al anestezicelor locale constă în blocarea canalelor de sodiu
voltaj dependente, efectul fiind unul inhibitor asupra propagării potențialului de acțiune la nivel
neuronal. Prin acest efect inhibitor asupra potențialului de acțiune, anestezicele locale întrerup
transmisia informației în ambele direcții, adică spre SNC și a celei provenite de la SNC.
Pe lângă acțiunea asupra canalelor de sodiu, anestezicele locale pot interacționa cu
canalele de potasiu, canalele de calciu, receptori cuplați cu proteine G. De exemplu, în timpul
rahianesteziei, o concentrație mare de anestezic este injectat în LCR prin care anestezicul va
difuza de-a lungul coloanei vertebrale. Neuropeptide cum ar fi substanța P sau neuromediatorii
cum ar fi glutamatul mediază transmisia impulsurilor nociceptive între primul și al doilea
neuron de la nivelul coarnelor posterioare ale maduvei spinării. Anestezicele locale inhibă
direct transmisia de către aceste substanțe. Efectul combinat al blocării canalelor de sodiu cu
cel al blocării transmisiei nociceptive prin neuromediatori amplifică efectul anestezicelor
locale.
Toți neuronii vor fi afectați de către anestezicele locale, dar diferă ordinea și intensitatea
efectului în funcție de caracteristicile particulare neuronale. Primele afectate vor fi fibrele
nervoase amielinice sau puțin mielinizate (mielina este o barieră pentru penetrarea
anestezicului), cele de dimensiuni mici precum și cele cu axoni scurți. Fibrele situate la
suprafață sunt interesate înaintea celor din profunzime. Revenirea din anestezie se face în sensul
invers al instalării ei.
Proprietățile fizico-chimice ale anestezicelor influențează următoarele fenomene:
1. Potența și durata de acțiune a anestezicului. Pentru a fi eficient, un anestezic local
trebuie să difuzeze la nivel tisular, să străbată membrane biologice și în final să ajungă la locul
acțiunii reprezentat de porțiunea citoplasmatică a canalului de sodiu voltaj dependent. Aceste
procese necesită un anumit grad de hidrofobicitate din partea moleculei de anestezic,
hidrofobicitate conferită de nucleul aromatic. Substituenții legați de acest nucleu aromatic
măresc hidrofobicitatea substanței. Moleculele cu o hidrofobicitate scăzută traversează mai
greu membranele biologice deoarece solubilitatea lor în dublul strat lipidic este mică, fiind
reținute în compartimentul interstițial. Cu cât hidrofobicitatea crește, cu atât substanța
penetrează mai ușor prin membrane. În plus, cu cât un compus este mai hidrofob, cu atât se va
lega mai puternic de ținta terapeutică, având o potență mai mare și o durată de acțiune mai
lungă.
2. Farmacocinetica anestezicelor locale:
a) Absorbția de la locul de acțiune și distribuția.
După administrarea injectabilă sau topică, anestezicul local difuzează la locul de
acțiune. Moleculele anestezicului ajung treptat să difuzeze în țesut iar apoi sunt preluate de către
vasele sangvine locale și antrenate, tot treptat, în circulația generală. O dată ajuns în circulația
generală, efectul anestezic local se reduce până la dispariție. Cantitatea de anestezic ajunsă în
circulația generală este responsabilă de apariția efectelor adverse. În mod normal, aceasta este
redusă, fără a atinge concentrații toxice; adesea, toxicitatea este produsă prin injectarea
accidentală a substanței anestezice într-un vas de sânge. Vascularizația țesutului unde este
aplicat, concentrația administrată și co-administrarea altor substanțe influențează durata
acțiunii. Absorbția de la locul de acțiune este mai rapidă în cazul țesuturilor bogat vascularizate.
Circulația locală bogată de la nivelul țesuturilor inflamate scurtează durata efectului anestezic.
Ajunse în circulație, anestezicele locale se leagă de proteinele plasmatice, dar și de proteinele
tisulare. Medicamentele cu o hidrofobicitate scăzută (Procaina, Lidocaina, Mepivacaina) au o
concentrație plasmatică mare, dar depozite tisulare scazute, și un volum de distribuție mic.
Substanțele mai lipofile (Bupivacaina, Tetracaina) pătrund ușor prin membrane, pot fi reținute
un timp în țesuturi și au o concentrație plasmatică scăzută; volumul de distribuție este mare.
Anestezicele locale cu un volum de distribuție mare sunt eliminate mai lent.
Un alt factor care influențează durata de acțiune al anestezicului este efectul local asupra
vaselor sangvine concretizat prin timpul în care anestezicul acționează la locul injectării sau
aplicării. Anestezicele locale au efect vasodilatator, excepție făcând Cocaina și Clorura de etil.
Cocaina se utilizează extrem de rar ca și anestezic local în special în chirurgia ORL, în prezent
având doar interes toxicologic. Ea va fi discutată pe larg în capitolul destinat farmacologiei
substanțelor halucinogene și psihomimetice.
Acțiunea vasodilatatoare diferă de la o substanță la alta; cu cât efectul vasodilatator este
mai intens, cu atât durata efectului este mai scurtă. Pentru prelungirea duratei acțiunii
anestezicelor locale, se asociază substanțe vasoconstrictoare simpatomimetice, cum ar fi
Adrenalina (pentru substanțele injectabile) sau Fenilefrina (pentru anestezia de contact). Efectul
vasoconstrictor al simpatomimeticelor, pe lângă prelungirea efectului anestezic, reduce
toxicitatea sistemică și diminuează sângerarea locală.
b) Metabolismul și eliminarea. Anestezicele locale sunt metabolizate diferit, în funcție
de structura lor de tip amidă sau ester.
 Anestezicele de tip ester sunt metabolizate rapid prin hidroliza legăturii esterice
de către esterazele tisulare sau plasmatice. Procesul durează cateva minute,
produșii rezultați sunt apoi excretați renal. Din acest motiv, anestezicele locale
de tip ester nu se acumulează, au persistență scazută în circulație și toxicitate
sistemică redusă.
 Anestezicele de tip amidă sunt metabolizate la nivel hepatic prin intermediul
sistemului citocrom P450. Substanțele suferă o hidroxilare la nivelul nucleului
aromatic, o N-dealchilare și o hidroliză a legăturii de tip amidă. Metaboliții
rezultați ajung în circulație de unde sunt eliminați renal. Ele persistă mai mult
timp în circulație, metabolizarea lor este mai lentă și pot produce toxicitate
sistemică. Alterări ale funcției sau perfuziei hepatice conduc la încetinirea
metabolizării și la risc crescut de toxicitate.
3. Acțiunea farmacologică dependentă de pH. Anestezicele locale sunt baze slabe,
găsindu-se sub formă de săruri pentru a le crește solubilitatea și stabilitatea. În organism ele se
pot găsi în formă neionizată sau ionizată (protonată sau deprotonată). Din structura
anestezicelor, gruparea hidrofilă aminică este în principal responsabilă de existența formelor
protonată/deprotonată. Proporția relativă dintre cele două forme depinde de pKa a fiecărei
substanțe, și de pH-ul mediului, conform ecuației lui Henderson-Hasselbach:
[𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑡𝑎]
𝑝𝐾𝑎 = 𝑝𝐻 − 𝑙𝑔
[𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑛𝑒𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑡𝑎]
În cazul în care concentrația formei ionizate este egală cu concentrația formei
neionizate, pH = pKa, deci pKa reprezintă pH-ul la care cele două forme ionizată și neionizată
sunt egale. Rezultă:
pH< pKa, predomină forma ionizată
pH> pKa, predomină forma neionizată
 Deoarece pKa a majoritații anestezicelor locale variază între 7,5 – 9, forma ionizată va
predomina. Excepție face Benzoicaina care are un pKa în jur de 3,5, găsindu-se în procent mare
în formă neionizată la pH-ul fiziologic.
pH-ul mediului are o importanță extremă deoarece forma cationică se va lega la nivel
de receptor. Dar receptorul este situat pe partea internă a membranei, deci substanța va trebui
să traverseze membrana celulară. Forma ionizată nu poate străbate membranele deoarece atrage
alți ioni sau molecule de apă în jurul său, fiindu-le astfel îngreunată difuziunea și traversarea
prin membrane. Doar forma neionizată penetrează prin membranele celulare, deci un procent
mic al formei neionizate va conduce la o concentrație mică intracitoplasmatică și un efect clinic
minim sau absent. În prezența infecției la locul administrării anestezicului, pH-ul extracelular
este scăzut, echilibrul fiind deplasat în favoarea formei ionizate, incapabilă să penetreze prin
membrane. Consecința clinică este reprezentată de un efect anestezic scăzut sau absent în
prezența infecției dacă anestezicul local este injectat pentru efectuarea tratamentului chirurgical
al leziunii respective.
Tipuri de anestezie locală: în funcție de locul administrării, anestezia locală poate fi
de mai multe tipuri:
1. Anestezia de suprafață sau de contact reprezintă aplicarea direct pe mucoasă sau pe
tegumentul lezat a anestezicului local sub formă de soluție apoasă sau suspensie. Nu se aplică
anestezicul local pe tegumentul intact (excepție – Clorura de etil) deoarece nu poate penetra
până la nivelul terminațiilor nervoase. Anestezia este doar superficială, fără a ajunge la
submucoasă. Dacă se aplică pe mucoase, anestezicele locale se absorb rapid în circulație, având
risc de producere a efectelor toxice sistemice. Dintre medicamentele utilizate amintim:
Lidocaina, Tetracaina, Benzocaina, Prilocaina, Cocaina, Clorura de etil.
Cocaina este utilizată în prezent extrem de limitat doar în aplicații topice în chirurgia
ORL; vasoconstricția determinată de aceasta este intensă și limitează mult sângerările fără a
mai fi necesară adăugarea unei alte substanțe. Toxicitatea sa și riscul de dependență a făcut ca
aceasta să fie tot mai puțin utilizată.
Clorura de etil se aplică sub formă de spray doar pe tegumentul intact, producând vaso-
constricție și un efect de răcire la locul administrării. Se utilizează în mod curent în cazul spor-
tivilor care suferă contuzii minore în timpul competițiilor sportive (fotbaliști, handbaliști etc).
2. Anestezia de infiltrație reprezintă injectarea anestezicului strat cu strat direct în țesut,
în jurul plăgii, fără a lua în considerare traseele nervilor cutanați. Anestezia de infiltrație poate
și superficială, interesând doar pielea sau poate fi profundă, interesând și țesuturile situate în
profunzime. Durata anesteziei poate fi dublată prin adăugarea de Adrenalină în soluția injectată.
Dintre anestezicele utilizate menționăm: Lidocaina, Procaina, Bupivacaina.
Dezavantajul major constă în necesitatea administrării unor cantități mari de substanță
pe o suprafață mică; cantitatea de anestezic poate fi redusă prin suplimentarea cu substanțe
vasoconstrictoare. Se contraindică asocierea vasoconstrictoarelor în regiuni cu circulație
arterială terminală cum ar fi: degete, urechi, nas, penis. Vasoconstricția intensă și persistentă
rezultată determină ischemia, necroza și gangrena segnetului menționat mai sus.
3. Anestezia de conducere sau regională se realizează prin injectarea substanței în
apropierea unei formațiuni nervoase cu anestezierea teritoriului deservit de formațiunea
nervoasă interesată. În această categorie se încadrează:
 a) anestezia prin bloc nervos: reprezintă injectarea substanțelor anestezice în apropierea
unui nerv periferic sau a unui plex nervos. Nu se injectează direct în nerv deoarece procedura
este dureroasă și poate determina leziuni la acest nivel. Blocajul rezultat implică și anestezierea
nervilor motori somatici producând relaxare musculară necesară în unele procedee chirurgicale.
Zona pierderii sensibilității se situează distal de la locul injecției. Zonele anesteziate prin această
procedură sunt:
- plexul brahial pentru intervenții la nivelul membrului superior și umărului;
- plexul cervical pentru intervenții la nivelul gâtului;
- nervul sciatic și femural pentru chirurgia genunchiului.
Instalarea efectului depinde de doza de medicament folosită, dar si toxicitatea sistemică,
de asemenea substanțele folosite sunt: Mepivacaina, Lidocaina, Bupivacaina, Ropivacaina.
Asocierea cu Adrenalină prelungește durata anesteziei.
b) rahianestezia: reprezintă administrarea anestezicului local direct în LCR prin puncție
spinală cel mai frecvent la nivelul L2-L4. În această regiune există o cantitate mai mare de LCR
ceea ce minimalizează posibilitatea traumatizării directe a nervilor. Majoritatea efectelor
adverse sunt de tip simpaticolitic fiind consecința blocării de către anestezicul local a fibrelor
simpatice aparținând rădăcinilor nervoase. Aceste efecte se manifestă în principal la nivel
cardiovascular cu vasodilatație și hipotensiune. În timpul anesteziei se monitorizează perfuzia
și oxigenarea cerebrală și cardiacă. Se utilizează pentru intervenții chirurgicale în abdomenul
inferior, membre inferioare și perineu.
Substanțele folosite sunt: Lidocaina, Prilocaina și Bupivacaina. Se recomandă utilizarea
Lidocainei sau Prilocainei pentru proceduri de scurtă durată și a Bupivacainei pentru cele cu
durată medie sau lungă. Administrarea vasoconstrictoarelor, cum ar fi Epinefrina, poate
prelungi durata anesteziei prin reducerea fluxului sangvin și scăderea clearance-ului
anestezicului local.
Complicațiile neurologice după efectuarea rahianesteziei sunt extrem de rare. Poate
apare cefaleea, frecvența ei scăzând o dată cu înaintarea în vârstă.
c) anestezia epidurală: se realizează prin injectarea anestezicului cu ajutorul unui
cateter în spațiul epidural (spațiul delimitat de ligamentul flavum – posterior, periost – lateral
și dura mater – anterior). Prin intermediul cateterului anestezicul se poate administra în infuzie
continuă sau în bolusuri repetate. Locul primar de acțiune este reprezentat de radăcinile
nervoase; pe acestă cale, anestezicul local poate acționa și asupra măduvei spinării, dar și asupra
nervilor paravertebrali.
Concentrația anestezicului influențează tipul fibrelor nervoase blocate:
- concentrațiile mari sunt folosite când este necesar un blocaj simpatic, somatic senzorial
și motor sensorial;
- concentrațiile medii determină doar anestezie somatic senzorială fără relaxare
musculară;
- concentrațiile mici afectează doar fibrele simpatice preganglionare.
Diferențele dintre anestezia epidurală și rahianestezie sunt:
- anestezicul local poate ajunge în sânge în concentrații mari după anestezia epidurală
datorită absorbției din spațiul epidural;
- riscul injectării într-un vas sangvin e mai mare în cazul anesteziei epidurale deoarece
spațiul epidural este bogat în plexuri venoase;
 - efectul simpaticolitic este mult diminuat sau inexistent în cazul anesteziei epidurale.
Subtanțele folosite sunt: Lidocaina, Ropivacaina și Bupivacaina; ele au toxicitate fetală
redusă și se pot administra în anestezie pentru operația cezariană în concentrații mici.

Lidocaina
Farmacodinamică: Lidocaina este un anestezic local de tip amidic, cel mai utilizat în
prezent. Prezintă și proprietăți antiaritmice făcând parte din clasa Ib (vezi capitolul
antiaritmice).
Mecanism de acțiune: Lidocaina inhibă reversibil conducerea nervoasă prin acțiunea
blocantă asupra canalelor de sodiu de la nivel membranar. La nivelul cordului, Lidocaina scade
durata potențialului de acțiune și a perioadei refractare efective.
Farmacocinetică: absorbția depinde de locul administrării, vascularizația locală și
asocierea cu un vasoconstrictor. Se distribuie rapid în țesuturi dependent de vascularizația
locală. Se leagă în proporție de 65% de proteinele plasmatice, procent care crește în afecțiunile
neoplazice și în uremie. Traversează bariera hematoencefalică; difuzează pasiv în laptele
matern. Se metabolizează hepatic prin intermediul sistemului citocromului P450 și se elimină
renal. Eliminarea sa scade în insuficiență renală, insuficiență hepatică și insuficiență cardiacă.
Indicații terapeutice: este indicată în toate tipurile de anestezie (superficială, de
conducere și de infiltrație). Sub formă de plasturi se mai folosește și pentru diminuarea durerii
neuropate, a nevralgiei postherpetice. Se poate asocia singură sau în combinație cu:
-vasoconstrictoare: Adrenalina, Fenilefrina;
- alte anestezice locale: Prilocaina (pentru tratamentul ejaculării precoce sau sub forma
emulsiei eutectice – EMLA pentru anestezia de suprafață), Levomentol (în stomatologie);
- antiseptice pentru uz stomatologic: Fenol;
- analgezice și antiinflamatorii în cazul instilațiilor auriculare: Fenazona;
- cicloplegice și midriatice pentru uz oftalmologic: Tropicamida (combinația Lidocaina-
Tropicamida-Fenilefrina se folosește în intervenția chirurgicală pentru cataractă)
Contraindicații: insuficiență hepatică, insuficiență renală, miastenie, șoc hipovolemic,
insuficiență cardiacă, hipotensiune arterială, blocuri cardiace, bradicardie, antecedente de
hipertermie malignă. Plasturii cu Lidocaină nu se aplică pe mucoase, pe tegumentele inflamate
sau care prezintă leziuni de diferite tipuri (leziuni de tip herpes-zoster, dermatită atopică, plăgi).
Efecte adverse:
- parestezie, vertij; la doze mari sau la administrarea accidentală i.v. produce manifestări
de toxicitate la nivelul SNC manifestate prin convulsii, parestezie periorală, tulburări vizulale
și auditive, tremurături, dizartrie, lipsa sensibilității la nivelul limbii. Aceste manifestări pot
evolua spre deprimare a SNC;
- bradicardie, hipotensiune arterială, greață, vărsături.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- digitalicele cresc riscul de producere a bradicardiei și a tulburărilor de conducere
atrioventriculare;
- beta-blocantele reduc metabolismul hepatic al Lidocainei;
- pacienții tratați cu antiaritmice și în mod special cu cele din clasa a III-a trebuie
monitorizați EKG;
- Cimetidina determină creșterea concentrației plasmatice a Lidocainei;
- inductoarele enzimatice (benzodiazepinele, Fenobarbitalul, Fenitoina) accelerează
metabolizarea hepatică a Lidocainei;
- Lidocaina amplifică efectul miorelaxantelor (de exemplu Suxametoniu).
 Bupivacaina
Farmacodinamica și mecanismul de acțiune sunt asemănătoare Lidocainei, dar durata
de acțiune este mai lungă.
Farmacocinetică: Bupivacaina este o substanță lipofilă cu absorbție lentă și completă
din spațiul subarahnoidian. Acest aspect asigură o durată lungă a anesteziei. Se leagă în
proporție mare de proteinele plasmatice. Se metabolizează hepatic în totalitate prin hidroxilare
și apoi prin dezalchilare implicând sistemul citocrom P450. Se elimină renal.
Indicații terapeutice: anestezia epidurală și rahianestezie în intervențiile chirurgicale
ale abdomenului inferior, membrelor inferioare, bazinului, chirurgia urologică și obstetricală.
Se poate folosi atât la adulți cât și la copii.
Contraindicații:
- afecțiuni ale SNC: meningită, poliomielită, hemoragie cerebrală, degenerare medulară
asociată carenței de vitamina B12, tumori cerebrale și spinale, scleroză multiplă, paralizii;
- stenoza spinală și boli active ale coloanei cum ar fi: spondilita, TBC, tumori,
traumatisme recente ale coloanei;
- septicemie, șoc cardiogen, șoc hipovolemic;
- infecție purulentă la locul efectuării puncției;
- tulburări de coagulare și tratament anticoagulant.
Efecte adverse: Bupivacaina scade conductibilitatea miocardului, recomandându-se
prudență la pacienții cu bloc AV; produce bradicardie și hipotensiune arterială.
Cardiotoxicitatea sa este superioară celei produse de Lidocaină. Poate determina bloc
neuromuscular major cu paralizia mușchilor intercostali și a diafragmului. Blocul se poate
extinde cuprinzând și deprimarea cardiovasculară manifestată prin bradicardie și hipotensiune
arterială. Injectarea accidentală intravasculară determină toxicitate acută manifestată în
principal la nivelul SNV și a aparatului cardiovascular. Alte efecte adverse sunt: greață,
vărsături, cefalee post-puncție. Determină reacție pozitivă la controlul antidoping al sportivilor.
Interacțiuni cu alte medicamente: se recomandă prudență la asocierea Bupivacainei
cu antiaritmice din clasa blocantelor canalelor de K sau a blocantelor canalelor de Na datorită
posibilelor efecte aditive asupra cordului.

Prilocaina
Farmacodinamica și mecanismul de acțiune sunt asemănătoare Lidocainei.
Farmacocinetică: se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 50%. Metabolismul
este preponderent hepatic și constă în hidroliza Prilocainei la orto-toluidină, metabolit
responsabil de apariția methemoglobinemiei. Se elimină urinar.
Indicații terapeutice: se utilizează preferențial pentru anestezia spinală. Injectarea se
face intratecal în spațiul intervertebral dintre L2 și L3, L3 și L4 sau L4 și L5. Este utilă în
asociere cu Lidocaina pentru anestezia de suprafață în cazul tratamentului local al ulcerelor
membrelor inferioare sau pentru tratamentul ejaculării precoce.
Contraindicații: tratament cu anticoagulante, aritmii, insuficiență cardiacă
decompensată, șoc cardiogen, șoc hipovolemic, anemie severă, methemoglobinemii, porfirie.
Efecte adverse: sunt asemănătoare cu cele ale Bupivacainei. În plus produce
methemoglobinemie, cianoză. Se recomandă reducerea dozelor la pacienții cu afectare renală
și hepatică.
Interacțiuni cu alte medicamente: nu se asociază cu medicamente ce pot favoriza
methemoglobinemia: Nitroglicerina, Nitroprusiat de sodiu, antimalarice, sulfonamide. Nu se
asociază cu antiaritmice din clasa I și III datorită pericolului accentuării blocului AV.
 Ropivacaina
Farmacodinamica și mecanismul de acțiune sunt asemănătoare Lidocainei, dar
acțiunea este mai lungă.
Farmacocinetică: liposolubilitatea sa este mare, având o absorbție lentă, bifazică și
completă din spațiul epidural. Această absorbție lentă este responsabilă de durata lungă a
efectului său. Se metabolizează hepatic prin hidroxilare și apoi prin conjugare, forma în care se
elimină renal. Se recomandă precauție și ajustarea dozelor la pacienții cu afectare renală și
hepatică.
Indicații terapeutice: anestezia epidurală la adulți, copii sau în timpul travaliului,
anestezia de bloc nervos, rar pentru anestezia de infiltrație.
Contraindicatii: hipovolemie, porfirie; se va ține cont de contraindicațiile generale ale
anesteziei epidurale.
Efecte adverse: sunt asemănătoare Bupivacainei la care se adaugă: convulsii,
hipertermie, frisoane. În caz de toxicitate acută, complicațiile neurologice sunt adesea
ireversibile.
Interacțiuni cu alte medicamente: nu se asociază cu antiaritmice din calsele I și III
datorită efectelor toxice sistemice aditive și a celor asupra cordului.
 FARMACOLOGIA SEDATIV-HIPNOTICELOR ȘI
TRANCHILIZANTELOR

Substanțele din această clasă deprimă în mod nespecific funcțiile sistemului nervos
central (SNC) având efecte sedative, hipnotice și tranchilizante. Efectele sunt datorate
deprimării nespecifice a sistemului reticulat activator ascendent și a sistemului limbic.
Consecutiv se va produce o diminuare a vigilenței corticale și scăderea reactivității la
influențele emotionale.
Aceste efecte sunt dependente de doză sau de preparat, la o anumită doză sau pentru un
anumit compus predominând unul sau altul dintre aceste efecte. Uzual, dozele mici produc un
efect sedativ; creșterea acestora va induce un efect hipnotic, dozele și mai mari au efect
anestezic general, iar cele foarte mari determină instalarea comei și apoi moartea dacă ele
continuă să crească (figura nr 4). Indiferent de doza administrată, medicamentele din această
clasă nu au efect analgezic.

ANESTEZIE
SEDARE HIPNOZA COMA MOARTE
GENERALA

Cresterea concentratiei medicamentului

Figura nr. 4. Efectele medicamentelor sedativ-hipnotice în funcție de doză.

Efectul sedativ constă în scăderea excitabilității senzitive și psihomotorii și producerea

unei stări de calm cu o stare de somnolență, dar fără a induce somnul. Performanțele
psihomotorii, intelectuale și ideația sunt de asemenea diminuate. Sedarea se referă în general
la scăderea responsivității la orice stimul, indiferent de nivelul de stimulare.
Efectul hipnotic constă în inducerea unui somn asemănător, dar nu identic cu cel
fiziologic (a nu se confunda cu acea stare de transă în care subiectul devine pasiv și puternic
sugestibil).
Somnul fiziologic diferă ca durată de la un individ la altul, vârsta având o contribuție
majoră la durata și profunzimea lui. Somnul se desfășoară ciclic, pe tot parcursul sau derulându-
se în medie 4-5 cicluri complete. Fiecare ciclu este împărțit în două categorii, prima categorie
cuprinzând 4 stadii:
1. Somn lent sau somn non-REM (REM – rapid eye movement)
- Stadiul 1: este cel mai scurt stadiu dintre toate stadiile somnului și face tranziția dintre
starea de veghe și cea de somn. Somnul este superficial, iar individul poate fi trezit ușor. Se
caracterizează prin scăderea tonusului muscular, uneori pot fi prezente spasmele musculare și
halucinațiile.
- Stadiul 2: reprezintă 45-55% din totalul unui ciclu de somn. Temperatura corpului
scade, ritmul cardiac se reduce, scade activitatea musculară și se pierde starea de conștiență.
 - Stadiul 3: este stadiul somnului adânc, din care individul se trezește greu. Dacă trezirea
survine sub acțiunea unor stimuli externi, există o stare de confuzie preț de câteva minute. În
acest stadiu pot apare coșmarurile (de care de obicei nu ne aducem aminte), pavorul nocturn și
somnambulismul.
- Stadiul 4: este tot un stadiu de somn adânc și este perioada de refacere fizică și mentală.
Dacă această perioadă lipsește sau este scurtată, individul se va simți obosit la trezire.
2. Somnul rapid sau somn REM numit și somn paradoxal sau stadiul 5. Este perioada
somnului cu vise. Se caracterizează printr-o mișcare rapidă a globilor oculari, o frecvență
crescută a respirației și o activitate cerebrală intensă. Musculatura este relaxată, iar mușchii
responsabili de mișcările voluntare sunt paralizați. Dacă individul este trezit în această perioadă
un timp scurt, adormirea se va face intrând direct în acest stadiu.
Medicamentele hipnotice sau somniferele prelungesc durata stadiilor 1 și 2 (prelungire
mai mare a stadiului 2) și o scurtează pe cea a stadiilor 3, 4 și a somnului REM (scurtare mai
mare a stadiului 4). Datorită acestor modificări, apar reacțiile adverse legate de somn: oboseală,
buimăceală, amețeală (scurtarea stadiilor 3 și 4) și apariția coșmarurilor la scăderea dozei sau
întreruperea medicației (puse pe seama unui rebound al somnului REM și a stadiului 3).
Efectul tranchilizant sau anxiolitic se referă la combaterea anxietății. Anxietatea
reprezintă teama fără motiv obiectiv trăită intens de către bolnav ce asociază manifestări
oragnice intense: tahicardie, hipertensiune arterială, tahipnee, transpirații, senzație de sufocare,
lipotimie și uneori de moarte iminentă. Toate tranchilizantele sunt și sedative, la doze mici
predominând efectul tranchilizant.
Clasificarea medicamentelor din acestă grupă se face în funcție de structura chimică și de
efectul lor predominant:
I. Benzodiazepine
II. Barbiturice
III. Hipnotice nebarbiturice, nebenzodiazepine
IV. Tranchilizante nebenzodiazepine

I. BENZODIAZEPINE

Benzodiazepinele sunt substanțe ce posedă un nucleu benzodiazepinic la care sunt

atașați diferiți substituenți. Toate medicamentele aparținând acestei clase au caracteristici
comune din majoritatea punctelor de vedere, existând mici variații individuale ale fiecărui
preparat.
Clasificarea benzodiazepinelor sedativ-hipnotice și tranchilizante se face în funcție de
efectul lor preponderent la doze uzuale, în:
1. Benzodiazepine folosite ca hipnotice: Nitrazepam, Midazolam (vezi farmacologia
anestezicelor), Flunitrazepam, Flurazepam, Temazepam.
2. Benzodiazepine folosite ca tranchilizante: Diazepam, Clordiazepoxid, Clorazepat,
Medazepam, Clobazam, Bromazepam, Alprazolam, Oxazepam, Lorazepam, Tofisopam.
Farmacodinamică: benzodiazepinele prezintă mai multe efecte dintre care cele
principale sunt cele sedative, hipnotice și tranchilizante. La acestea se adaugă și cele
miorelaxante evidente în condițiile folosirii unor doze mai mari. Benzodoazepinele utilizate ca
și miorelaxante sunt: Diazepamul și Tetrazepamul (se utilizează doar ca miorelaxant). Alte
efecte sunt cele anestezice generale. În acest sens, Midazolamul este medicamnetul din clasa
benzodiazepinelor folosit ca anestezic general. Unele benzodiazepine au și efect
anticonvulsivant marcat fiind utilizate în diferite afecțiuni însoțite sau manifestate prin
convulsii. Substanțele utilizate sunt: Diazepamul, Lorazapamul (ambele folosite și în
tratamentul crizei epileptice), Clonazepamul (folosit doar pentru efectul său anticonvulsivant),
Clobazamul.
Respirația este puțin influențată de benzodiazepine administrate în doze terapeutice, dar
injectarea unor doze mari sau supradozarea determină deprimarea centrului respirator bulbar
putând merge până la oprirea respirației. Circulația nu este semnificativ alterată, dar în prezența
insuficienței cardiace sau a hipovolemiei, ele scad contractilitatea miocardică, reduc tonusul
vascular și pot produce colaps circulator. Efectul inductor enzimatic al benzodiazepinelor este
minor.
Mecanism de acțiune: benzodiazepinele acționează la nivelul formațiunii reticulare
activatoare ascendente a mezencefalului responsabilă de starea de veghe și la nivelul sistemului
limbic implicat în procesele de gândire și cele intelectuale. Relaxarea musculară se datorează
acțiunii la nivelul măduvei spinării, iar ataxia (imposibilitatea coordonării unor grupe
musculare în cursul mișcărilor voluntare) se datorează acțiunii asupra cerebelului. La nivel
molecular, benzodiazepinele acționează prin creșterea inhibiției presinaptice sau postsinaptice
prin fixarea la nivelul unui receptor specific benzodiazepinic GABAA care este o parte integrată
a unui complex aparținând canalului pentru clor. Acest complex formează un canal de clor
pentameric modulat primar prin ligandul GABA (GABA – acid gama aminobutiric) și secundar
de liganzi ce includ benzodiazepinele. Legarea benzodiazepinelor la receptorul lor determină
deschiderea canalelor pentru clor și hiperpolarizare datorită influxului de clor și scăzând
excitabilitatea neuronală la noi stimuli. Legarea GABA determină deschiderea canalelor pentru
clor, iar legarea benzodiazepinelor vor menține aceste canale în poziție “deschis” (figura nr. 5).
Farmacocinetică: benzodiazepinele se absorb la nivel intestinal, viteza absorbției fiind
dependentă de preparat. Clorazepatul este decarboxilat rapid în stomac la nordazepam (N-
desmetildiazepam) care e absorbit apoi complet în această formă. După administrare rectală,
absorbția este rapidă și completă, în special la copii. Se leagă în proporție variabilă de proteinele
plasmatice. Difuzează rapid în creier, fiind substanțe liposolubile, redistribuindu-se apoi la
țesuturi, redistribuție responsabilă de terminarea efectului. Concentrația de la nivelul LCR este
aproximativ egală cu cea a medicamentului liber în plasmă. Trec prin placentă și ajung în laptele
matern. Benzodiazepinele sunt metabolizate în ficat prin intermediul sistemului enzimatic
citocrom P450. Unele substanțe, cum ar fi Oxazepamul, sunt conjugate direct și nu sunt
metabolizate de către acest sistem enzimatic.
Există două modele de metabolizare a benzodiazepinelor: unii compuși (majoritatea)
suferă inițial procese de oxidare microzomală ce constă în N-dezalkilari și 3-hidroxilari alifatice
urmată de glucuronoconjugare. Alte substanțe sunt inițial glucuronoconjugate și apoi oxidate
microzomal. În urma oxidării microzomale rezultă de cele mai multe ori metaboliți activi, unii
cu timp de înjumătățire lung, prelungind efectul benzodiazepinei. De exemplu, Medazepamul
se transformă pe rând în Diazepam, Nordazepam și Oxazepam, toții compușii fiind și ei folosiți
la rândul lor ca și medicamente. Unele benzodiazepine cum ar fi Oxazepamul, Temazepamul și
Lorazepamul sunt direct glucuronoconjugate și inactivate. Procesul are importanță practică
deoarece glucuronocinjugarea este puțin influențată de vârstă sau de insuficiență hepatică; la
vârstnici, nou-născuți, la cei cu boli hepaice severe, oxidarea microzomală este lentă existând
pericolul acumulării și al toxicității.

Recept Recept C C Canal

or or - -
l l de clor RECEP
benzo pentru
GABA Canal de TOR
diazepi
GOL
nic clor
C inchis
G ++++++ FARA
- RECEPT
AGONI
A l ++++++
OR
B +----------GABA ST
C Legarea
---------- CARE
A -
l --determina LEAGA
BENZO C ++++++
deschiderea GABA
DIAZEPI G -
canalelor de RECEPT
A l ++++++
NE ----------
clor OR
Patrunderea B +
C C C Legarea GABA CARE
A - - ----------
-
clorului l l l-- este potentata LEAGA
hiperpolarizeaza de GABA SI
celula facand BENZOD
benzodiazepine
dificila o rezultandIAZEPIN
o
depolarizare patrundereE
produsa de un nou masiva a ionilor
stimul, reducand de clor
astfel excitabiliatea
neuronala

Figura nr. 5. Mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor

Excreția este renală în cea mai mare parte; un mic procent se excretă biliar intrând în
circuitul hepato-entero-hepatic, fiind responsabil de un alt vârf plasmatic la distanță de câteva
ore de la administrare.
 Concentrațiile care determină un efect tranchilizant sunt apropiate de cele care
determină un efect sedativ; pentru evitarea sedării diurne, la pacienții la care se dorește doar
efect tranchilizant, se recomandă fracționarea dozelor pentru a evita apariția concentrațiilor
plasmatice mari și respectiv a sedării diurne neplăcute.
Indicații terapeutice: sunt utilizate ca și tranchilizante în situațiile acute pe perioade
scurte. Ca și sedative-hipnotice sunt medicamentele preferate înaintea barbituricelor datorită
sedării reziduale mai puțin marcate și a unui somn de caliate mai bună. Sunt utilizate în
anesteziologie atât ca medicație preanestezică (Midazolam, Diazepam, Lorazepam), ca
anestezice generale (Midazolam) sau post-intervenție chirurgicală. De asemenea, se utilizează
în tratamentul alcoolismului cronic (Diazepamul, Clordiazepoxidul, Clorazepatul,
Lorazepamul) în cadrul curei de dezintoxicare pentru tratamentul și profilaxia delirium tremens
și tratamentul sindromului de abstinență la alcool. Benzodiazepinele se folosesc în epilepsie ca
și antiepileptice cu spectru larg (Clobazam, Clonazepam) și în tratamentul crizei epileptice
(Diazepam, Lorazepam). Ca și miorelaxante, Diazepamul și Tetrazepamul se folosesc în stări
spastice prin leziuni spinale, spasme flexoare intermitente dureroase, spasmele reactive de
natură reumatică; pot aduce beneficii și la copii cu afecțiuni motorii cerebrale și la hemiplegici.
Contraindicații: principala afecțiune care contraindică administrarea
benzodiazepinelor este miastenia gravis deoarece benzodiazepinele au efect miorelaxant,
agravând boala. Nu se administrează în timpul sarcinii, în special în perioada organogenezei
(risc de malformații, mai ales la Diazepam). De asemenea, nu se recomandă tratament cu
benzodiazepine în perioada alăptării deoarece aceste substanțe se secretă în laptele matern și
determină deprimare respiratorie la nou-născut și sugar. Sunt contraindicate și în insuficiență
respiratorie, sindromul de apnee în somn (produce deprimare respiratorie) cât și în insuficiență
hepatică severă (risc de acumulare și encefalopatie). Este interzis consumul bauturilor alcoolice
pe toată perioada tratamentului datorită sumării efectului deprimant central, dar și datorită
potențialului de dependență și abuz a ambelor categorii de substanțe. Nu se administrează
benzodiazepine șoferilor și persoanelor care efectuează o muncă ce presupune un grad mare de
atenție, finețe sau periculozitate; în perioada administrării benzodiazepinelor se întrerupe
activitatea profesională descrisă mai sus.
Efecte adverse:
1. Sedarea reziduală pe timpul zilei după administrare de benzodiazepine cu efect
hipnotic. Această sedare este mai puțin semnificativă comparativ cu cea produsă de barbiturice
și se menține doar în prima parte a zilei.
2. Efect paradoxal caracterizat prin agitație psihomotorie, iritabilitate, anxietate sau
chiar agresivitate, mai ales la vârstele extreme: bătrâni și copii. În acest caz se întrerupe
administrarea medicamentului.
3. Amnezie anterogradă cu diminuarea proceselor de învățare-memorizare și scăderea
temporară a capacității de a lua decizii și a celei intelectuale.
4. Intoxicația cronică se manifestă prin apariția toleranței și a dependenței. Toleranța
implică toate efectele benzodiazepinelor. Dependența este atât fizică cât și psihică. Dependența
fizică se manifestă prin instalarea unui sindrom acut de abstinență la întreruperea bruscă a
medicației și apare dependent de timpul de înjumătățire al medicamentelor: pentru substanțele
cu timp de înjumătățire scurt apare după 2-3 zile (Oxazepam, Midazolam, Lorazepam); pentru
substanțele cu timp de înjumătățire lung, apare după 2-3 săptămâni (Diazepam, Nitrazepam,
etc). Sindromul de abstinență se manifestă prin anxietate, agitație, insomnie, somn agitat cu
coșmaruri, cefalee, tremor, spasme muscular, mialgii. Uneori pot apare manifestări psihotice și
stări confuzive, convulsii, în special dacă consumul benzodiazepinelor a fost lung, luni-ani sau
dacă dozele au fost mari. Pentru evitarea apariției dependenței, administrarea nu se face pe
perioade mai lungi de câteva săptămâni. Când se întrerupe tratamentul, reducerea dozelor se
face treptat deoarece benzodiazepinele manifestă fenomene de rebound. Dependența psihică
poate fi importantă mai ales la persoanele predispuse spre consumul substanțelor de abuz.
5. Intoxicația acută în condițiile administrării terapeutice survine rar deoarece doza
toxică este de 30-40 de ori mai mare decât doza cu efect hipnotic. Intoxicația acută se observă
doar în situația ingestiei voluntare sau accidentale a unor doze mari. Se manifestă prin
deprimare nervos-centrală moderată, bolnavul prezentând dificultăți de vorbire, stupoare sau
chiar comă. Deprimarea respiratorie nu este marcată, dar uneori poate necesita ventilație
asistată. La revenire, bolnavul prezintă amnezie. Severiatea intoxicației crește în cazul asocierii
benzodiazepinelor cu băuturile alcoolice, barbiturice sau alte deprimante centrale, sau în
prezența insuficienței hepatice, respiratorii sau cardiace.
Tratamentul constă în spălături gastrice și administrarea de cărbune activat. Se mențin
funcțiile vitale, se corectează hipotensiunea (Adrenalina, Dopamina) și bradicardia (Atropina),
se administrează fluide și la nevoie se instituie respirația asistată. Se administrează de
asemenea, antidotul specific, Flumazenil.
Flumazenilul este un antagonist competitiv al benzodiazepinelor cu afinitate pentru
situsul specific de legare a benzodiazepinelor la nivelul receptorului GABAA. Se administrează
0,3 mg i.v. în bolus; dacă în decurs de 60 de secunde nu se obține efectul dorit, se poate injecta
repetat până când pacientul se trezește, dar fără a depăși o doză totală de 2 mg. Uzual, efectul
apare după 1-2 minute de la injectare. Dacă reapare somnolența, se poate administra încă o doză
i.v. în bolus sau o perfuzie reglată la viteza de 0,1-0,4 mg/oră. Se monitorizează starea clinică
a pacientului deoarece Flumazenilul are o durată mai scurtă de acțiune (în medie 30-60 minute)
decât benzodiazepinele. Flumazenilul nu are nici un efect în intoxicația cu barbiturice sau cu
antidepresive triciclice.
Interacțiuni cu alte medicamente: antibioticele macrolide, Ketoconazolul,
Itraconazolul, sucul de grapefruit sunt inhibitori ai sistemului citocrom P450 și modifică
teoretic metabolismul benzodiazepinelor; practic acest proces este nesemnificativ și nu s-au
observant variații mari ale concentrațiilor acestor medicamente. Influențe reale o au
contraceptivele orale și Cimetidina deoarece inhibă N-dealkilarea și 3-hidroxilarea
benzodiazepinelor. Teofilina și cofeina reduc semnificativ efectele benzodiazepinelor.

I.1. Benzodiazepine folosite ca hipnotice

Sunt utilizate benzodiazepinele care sunt avantajoase deoarece au un efect sedativ-

hipnotic marcat. Deși au și un efect tranchilizant, intensitatea efectului sedativ-hipnotic este în
favoarea acestuia din urmă. Ca și sedative, determină o deprimare generală psihomotorie. Ca și
hipnotice, dau impresia unui somn profund. Ele produc o diminuare a duratei instalării
somnului, măresc timpul total al somnului și reduc numărul de treziri. Compușii utilizați ca și
hipnotice scad durata stadiului 1 în timp ce compușii utilizați ca și tranchilizante prelungesc
durata acestui stadiu. Toate benzodiazepinele cresc durata stadiului 2 și o scurtează pe cea a
stadiilor 3, 4 și a somnului REM. Nu influențează secreția hormonilor secretați nocturn, nici ca
ritm și nici ca și cantitate.
Dintre compușii clasei, Midazolamul este utilizat ca și anestezic general și este descris
pe larg la capitolul “Farmacologia anestezicelor”.
Nitrazepam
Farmacodinamică: Nitrazapemul este o benzodiazepină cu durată lungă de acțiune,
având efecte sedative-hipnotice și tranchilizante. Determină o scădere a agresivității și o
diminuarea a comportamentului de tip recompensă și pedeapsă. Deprimă reacțiile vegetative-
endocrine la stimuli emoționali.
Mecanismul de acțiune este cel comun benzodiazepinelor (vezi mai sus).
Farmacocinetică: se absoarbe rapid și complet după administrarea orală. Se leagă de
proteinele plasmatice în proporție mare. Se metabolizează hepatic, inițial prin nitroreducere sub
acțiunea aldehid-oxidazei. Se formează un compus intermediar, N-hidroxil-nitrazepamul,
responsabil de leziunile hepatice care pot apare în timpul tratamentului îndelungat.
Biotransformarea continuă prin acetilare și hidroxilare, substanțele rezultate neavând activitate
farmacologică semnificativă, dar metabolitul acetilat (7-acetilamino-nitrazepam) produce
efecte teratogene la animalele de laborator. Mai departe, produșii rezultați vor fi
glucuronoconjugați, formă sub care se elimină renal. La vârstnici se recomandă reducerea dozei
datorită diminuării capacității hepatice de epurare a medicamentului.
Indicații terapeutice: tratamentul simptomatic pe termen scurt al insomniei ocazionale
și tranzitorii. Administrarea se face înainte de culcare, maxim 2 săptămâni. Tratamentul se
întrerupe prin scăderea progresivă a dozelor.
Contraindicații: insuficiență respiratorie severă, sindrom de apnee în somn,
insuficiență hepatică severă (există risc de producere a encefalopatiei), miastenia gravis,
consumul băuturilor alcoolice. Nu se efectuează activități ce presupun un grad ridicat de atenție.
Efecte adverse: comune cu cele ale benzodiazepinelor.
Interacțiuni cu alte medicamente: sunt cele ale benzodiazepinelor. În plus, asocierea
cu Clozapina determină colaps cu stop respirator și/sau cardiac.

I.2. Benzodiazepine folosite ca tranchilizante

Aceste benzodiazepine prezintă beneficii directe simptomatice asupra anxietății cât și

indirect prin reducerea manifestărilor clinice care o însoțesc. La aceste substanțe, efectul
tranchilizant este mai intens decât cel sedative-hipnotic la dozele terapeutice uzuale. Ca și
anxiolitice sunt deosebit de eficiente în situațiile acute, în atacul de panică, diferite fobii și
angoase. Efectul se instalează rapid. Utilizarea lor este rezervată perioadelor scurte datorită
instalării dependenței și toleranței. Pot fi utilizate ca și hipnotice în situația în care insomnia
este determinată de anxietate.

Diazepam
Farmacodinamică: Diazapamul este o benzodiazepină cu durată lungă de acțiune.
Prezintă caracteristicile benzodiazepinelor descrise mai sus.
 Mecanism de acțiune: este cel comun benzodiazepinelor (vezi mai sus).
Farmacocinetică: Diazepamul este un compus liposolubil. Dacă se administrează oral,
se absoarbe rapid și complet, atingând o concentrație plasmatică maximă la 30-90 de minute.
Dacă se administrează rectal, efectul terapeutic începe să apară după câteva minute;
concentrația plasmatică maximă se atinge în 10-20 de minute. După administrare i.m., absorbția
este inegală și se obține o concentrație plasmatică inferioară comparativ cu cea atinsă după
administrare orală. Se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice. Traversează placenta și
pătrunde în laptele matern. Distribuția este bifazică, caracteristică benzodiazepinelor. La nivel
hepatic, Diazepamul se transformă prin N-demetilare sau C3-hidroxilare în Nordazepam și
respectiv Temazepam. Acești doi compuși sunt ulterior convertiți în Oxazepam. Temazepamul,
Nordazepamul și Oxazepamul sunt metaboliți farmacologic activi. Aceste substanțe sunt apoi
glucuronoconjugate și se elimină renal și parțial biliar.
Indicații terapeutice: se utilizează în anxietatea severă, rar în tratamentul insomniilor.
Este util în controlul spasmelor musculare, a contracturilor musculare, tetanosului, convulsiilor
de diferite etiologii (epileptice, febrile), tratamentul crizei epileptice și a status epilepticus. Se
folosește și ca medicație preanestezică.
Contraindicații: sunt cele descrise pentru benzodiazepine. În plus, nu se administrează
în psihoze cronice, fobii sau stări obsesionale.
Efecte adverse: cele descrise pentru benzodiazepine.
Interacțiuni cu alte medicamente: cele descrise pentru benzodiazepine.

Alprazolam
Farmacodinamică: prezintă caracteristicile farmacodinamice ale benzodiazepinelor
descrise mai sus.
Mecanism de acțiune: este cel comun benzodiazepinelor (vezi mai sus).
Farmacocinetică: se absoarbe rapid dacă e administrat sub formă de comprimate
obișnuite (concentrația plasmatică maximă fiind atinsă după 1-2 ore) sau lent dacă e administrat
sub formă de comprimate cu eliberare prelungită (concentrația plasmatică maximă fiind atinsă
după 5-11 ore). Se metabolizează hepatic prin oxidare, metaboliții rezultați având activitate
farmacologică nesemnificativă. Se excretă renal.
Indicații terapeutice: este indicat în: anxietate moderată sau severă care poate fi
generalizată, asociată cu depresie sau cu tulburări funcționale sau organice. Se folosește si
pentru tratamentul atacului de panică sau a altor tulburări de panică. Se administrează și pentru
tratamentul sau profilaxia delirium tremens și a sindromului de abstinență la alcoolici.
Contraindicații: cele descrise pentru benzodiazepine. Nu se administrează la pacieții
cu vârstă mai mică de 18 ani.
Efecte adverse: cele descrise pentru benzodiazepine. În plus produce anorexie,
încețoșarea vederii, constipație, disfuncție hepatică cu icter.
Interacțiuni cu alte medicamente: cele descrise pentru benzodiazepine
 Tofisopam
Farmacodinamică: Tofisopamul este un derivat de benzodiazepină cu efect anxiolitic
mai slab decât a celorlalte benzodiazepine. Nu prezintă efect sedativ, nu are acțiune
miorelaxantă și nici anticonvulsivantă. Nu afectează funcția cognitivă și psihomotorie.
Mecanism de acțiune: este cel comun benzodiazepinelor (vezi mai sus).
Farmacocinetică: se absoarbe rapid după administrarea orală, dar este metabolizat în
proporție mare la primul pasaj hepatic. Biotransformarea se realizează la nivel hepatic în
principal prin demetilare. Se elimină sub formă de metaboliți, 60% pe cale renală și 40% prin
fecale.
Indicații terapeutice: se administrează în anxietatea ce însoțește sau agravează
tulburările nevrotice, somatice, psihosomatice (mai ales cele de tip anginos) și vegetative, stări
depresive (în asociere cu antidepresive). Este util și în formele ușoare-moderate ale sindromului
de sevraj alcoolic pentru diminuarea excitației și a manifestărilor vegetative din faza de pre-
delirium și din delirium tremens.
Contraindicații: sunt cele descrise pentru benzodiazepine mai puțin miastenia gravis.
În plus, nu se administrează în psihoze cronice, fobii sau stări obsesionale datorită creșterii
agresivității și a riscului de suicid.
Efecte adverse: este un compus mai bine tolerat fără risc de dependență. Nu produce
sedare reziduală și nici amnezie. Determină pierderea apetitului, constipație, meteorism, greață,
xerostomie, cefalee. Poate determina convulsii la pacienții epileptici. La nivel muscular produce
tensiune musculară și mialgii. Intoxicația acută apare după ingestia voluntară sau accidentală a
unor cantități mari de medicament și se manifestă prin stare confuzivă, vărsături, convulsii,
deprimare respiratorie, comă. Tratamentul intoxicației acute este similar celui descris pentru
benzodiazepine.
Interacțiuni cu alte medicamente: cele descrise pentru benzodiazepine.

II. BARBITURICE

Sunt substanțe derivate ale acidului barbituric având diferiți substituenți care le conferă
proprietăți farmacocinetice diferite și farmacodinamice legate de intensitatea efectului lor. De
exemplu, derivații N-metilati (Metohexital) și tiobarbituricele (Tiopental) au o durată de acțiune
foarte scurtă fiind utilizate ca și anestezice generale (vezi farmacologia anestezicelor).
Clasificarea barbituricelor se face din punct de vedere al duratei de acțiune și a perioadei
de latență în:
1. Barbiturice cu latență și durată ultrascurtă de acțiune (10-20 minute) – barbituricele
utilizate ca și anestezice generale: Tiopental, Metohexital (vezi farmacologia anestezicelor);
2. Barbiturice cu latență și durată scurtă de acțiune (sub 2 ore): Ciclobarbital;
3. Barbiturice cu latență și durată medie de acțiune (3-6 ore): Amobarbital;
4. Barbiturice cu latență și durată lungă de acțiune (peste 8 ore): Fenobarbital.
 Fenobarbitalul este cel mai frecvent folosit barbituric în practica terapeutică actuală.
Amobarbitalul este o substanță conținută în preparatul Distonocalm (o combinație formată din
Atropină, Ergoton – alkaloid de secară cornută, Propranolol si Amobarbital) utilizat în diferite
distonii neurovegetative, dar și ca adjuvant în climacteriu și la hipertiroidieni.
Farmacodinamică: barbituricele sunt folosite pentru efectul lor sedativ-hipnotic, efect
pentru care sunt înlocuite din ce în ce mai mult de către benzodiazepine. Au efecte anestezice
generale: Tiopental, Metohexital. Au proprietăți anticonvulsivante, în special compușii care
posedă un radical 5-fenil (Fenobarbital). Au efecte inductoare enzimatice puternice. În doze
sedative sau hipnotice nu influențează semnificativ respirația și circulația; aceste efecte sunt
importante la pacienții cu afecțiuni cardiace sau afecțiuni respiratorii cronice. Barbituricele
determină o reducere moderată a fluxului sangvin la nivel renal și cerebral cu o diminuare a
presiunii LCR, diminuare marcată atunci când se administrează doze anestezice. Determină
scăderea motilității intestinale și a secreției gastrice, dar aceste efecte au fost puse pe seama
efectului hipnotic.
Mecanism de acțiune: deprimarea SNC se manifestă la nivelul sistemului limbic, a
scoarței cerebrale, talamusului și hipotalamusului, inhibând sistemul reticulat activator
ascendent. Din punct de vedere molecular, barbituricele se leagă tot la nivelul canalul de clor,
în același complex macromolecular ca și benzodiazepinele, dar pe un alt situs. Deși se leagă pe
un alt sediu, la fel ca și benzodiazepinele, barbituricele potențează efectele inhibitoare
consecutive legării GABA, crescând timpul în care canalul de clor este deschis. Determină
astfel o hiperpolarizare și o scădere a excitabilității neuronale la un nou stimul. Pe lângă acest
mecanism, barbituricele deprimă acțiunea depolarizantă a glutamatului (neurotransmițător
excitator al SNC) prin blocarea unor receptori specifici pentru glutamat. La concentrații mari,
barbituricele au efect inhibitor asupra canalelor pentru Na+ și K+. Privind în ansamblu
mecanismul de acțiune al barbituricelor se observă o acțiune mult mai puțin specifică,
comparativ cu cea a benzodiazepinelor.
Farmacocinetică: se administrează de obicei oral pentru efectul sedativ-hipnotic sub
formă de săruri de sodiu deoarece se absorb mai rapid. Debutul acțiunii se realizează după 10-
60 min, în funcție de preparat și e încetinit de prezența alimentelor care întârzie absorbția.
Injecțiile intramusculare se realizează profund pentru a evita durerea și necroza tisulară datorate
injectării superficial în țesutul celular subcutanat. Calea intravenoasă este rezervată
tratamentului de urgență a status epilepticus și pentru efectuarea anesteziei generale. Se
distribuie inițial la nivel cerebral, urmând o redistribuție tisulară, timpul în care se realizează
acest fenomen depinzând de liposolubilitatea fiecărui compus. Biotransformarea se realizează
la nivel hepatic, depinzând de radicalii grefați pe nucleul de bază. Principala cale de
metabolizare constă în oxidarea catenei de la C5 rezultând compuși inactivi ce se elimină renal.
Alte transformări constau în N-dezalkilare și desfacerea ciclului. Eliminarea renală este grabită
de alcalinizarea urinei, aspect important în cazul intoxicației cu barbiturice.
Indicații terapeutice: se utilizează în tratamentul insomniilor fie de inducere sau de
adormire (Ciclobarbitalul), fie de menținere (Fenobarbital, Amobarbital). Ca și sedative se
utilizează pentru sedarea preoperatorie, în alte circumstanțe, fiind înlocuite de benzodiazepine.
În epilepsie se utilizează ca și antiepileptice în convulsiile tonico-clonice și în marele rău
epileptic. De asemenea, se utilizează pentru oprirea crizelor din status epilepticus. Barbituricele
intră în compoziția diferitelor preparate pentru a adăuga efectului acestora și pe cel sedativ:
alături de antitusive, alături de analgezice, antiinflamatoare nesteroidiene, cofeina se găsește în
preparate antinevralgice sau antalgice (Calmant forte, Fascorem), în preparatul Distonocalm
(vezi mai sus), sau alături de unele extracte cum ar fi cel de valeriană (Extraveral) pentru a
obține un efect tranchilizant. O altă indicație este profilaxia icterului nuclear la nou-născut
(Fenobarbital).
Contraindicații: barbituricele sunt contraindicate la pacienții cu insuficiență hepatică
și insuficiență renală datorită riscului de acumulare. Sunt contraindicate la pacienții cu
insuficiență respiratorie datorită efectului deprimat respirator. Leziunile miocardice reprezintă
de asemenea, contraindicații deoarece pot fi agravate prin reducerea fluxului sangvin. Nu se
administrează în sarcină (efect teratogen) și alăptare. De asemenea, nu se administrează în
depresie deoarece o agravează.
Barbituricele sunt contraindicate și în profiriile hepatice. Barbituricele au un efect
inductor enzimatic asupra enzimei delta-aminolevulinatsintaza; acest efect se traduce prin
acumularea rapidă a unor cantități mari de intermediari metabolici ce nu pot fi mai departe
degradați deoarece lipsesc acele enzime. Acumularea rapidă acestor intermediari va duce la
precipitarea unei crize acute.
Ca și la benzodiazepine, este interzis consumul băuturilor alcoolice pe toată perioada
tratamentului datorită sumării efectului deprimant central, dar și datorită potențialului de
dependență și abuz a ambelor categorii de substanțe. Nu se administrează benzodiazepine
șoferilor și persoanelor care efectuează o muncă ce presupune un grad mare de atenție, finețe
sau periculozitate; în perioada administrării benzodiazepinelor se întrerupe activitatea
profesională descrisă mai sus.
Efecte adverse:
1. Efect paradoxal, la fel ca și benzodiazepinele, caracterizat prin agitație psihomotorie,
delir, halucinații, insomnia, efect observant mai ales la vârstnici și mai rar la copii. Se întrerupe
administrare barbituricului.
2. Sedare reziduală a doua zi după administrare, mai intensă și de durată mai lungă
comparativ cu benzodiazepinele (se poate prelungi întreaga zi). Bolnavul prezintă buimăceală
la trezire, este obosit; capacitățile intelectuale și cele de memorizare sunt diminuate temporar.
3. Intoxicația cronică manifestată prin toleranță și dependență. Alte manifestări clinice
prezente la acești pacienți constau în confuzie, tulburări afective, hiporeflexie, ataxie
(imposibilitatea de a coordona grupele musculare în timpul mișcărilor voluntare). Toleranța se
instalează după săptămâni-luni, dependent de posologie și mai puțin de substanța folosită.
Toleranța implică sedarea, efectele asupra dispoziției generale, efectul hypnotic, dar nu se
dezvoltă pentru efectul anticonvulsivant și cel letal. Barbituricele determină în timp și o
autoinducție enzimatică, fenomen care contribuie și el la creșterea dozelor pentru obținerea unui
anumit efect. În acest context, avem de-a face cu o creștere a toleranței și cu o scădere a indicelui
terapeutic. Toleranța pentru efectul deprimant central este încrucișată cu cea pentru alcool,
tranchilizante și alte medicamente hipnotice.
Barbituricele sunt medicamete folosite și ca substanțe de abuz. Dependența este fizică
și psihică. Dependența fizică se manifestă prin apariția unui sindrom acut de abstinență de tip
alcool-barbiturice caracterizat prin triada: tremor, delir, convulsii. Bolnavul prezintă în plus
nervozitate, agitație, insomnie. Manifestările sunt severe și necesită spitalizare și supravegere
medicală. Ele apar după 24 de ore de la întreruperea administrării cu un maximum de intensitate
în zilele 2-3, apoi diminuă și dispar treptat în 2-3 săptămâni.
Dartorită riscului dezvoltării dependenței și toleranței, barbituricele sunt medicamente
care se utilizează doar pe termen scurt.
4. Intoxicația acută este frecventă deoarece barbituricele sunt substanțele cel mai
frecvent implicate în acțiunile de tip suicidal. Doza toxică este de 3-8 ori până la 20 de ori mai
mare decât doza cu efect hipnotic. Cei mai periculoși sunt compușii cu durată de acțiune scurtă
și ultrascurtă. Inițial apare o stare precomatoasă, incoerentă, confuzie, ce evoluează spre comă.
Coma se poate instala brusc cu deprimarea respirației și circulației, relaxare musculară,
areflexie, colaps, hipotermie, oligurie. Moartea se poate instala după 1-8 zile prin stop
respirator, insuficiență acută, colaps.
Tratamentul intoxicației acute constă în emeză (nu și dacă bolnavul este inconștient
deoarece există riscul de aspirație pulmonară), spălături gastrice, susținerea funcțiilor vitale:
respirația (respirație asistată, intubație, aspirarea secrețiilor), circulației (administrarea de
sânge, soluții coloidale, adrenalină, dopamină), funcției renale (administrare de lichide). Se
realizează o alcalinizare a urinei pentru grăbirea eliminării barbituricelor prin administrarea
bicarbonatului de sodiu în soluții perfuzabile. Se produce și o diureză osmotică prin
administrarea de manitol 5% pentru diminuarea reabsorbției apei din urină primară. Se
efectuează și o dializă, masură mai puțin eficientă în cazul compușilor care se leagă în proporție
mare de proteinele plasmatice. În cazul intoxicației acute cu barbiturice nu există antidot
specific.
Interacțiuni cu alte medicamente: nu se asociază barbituricele cu alte medicamente
sau substanțe deprimante ale SNC datorită sinergismului acestui efect, dar și inhibiției
competitive a metabolismul acestor medicamente: opioide, neuroleptice, benzodiazepine,
antidepresive, antihisteminice de generația I, etc. Barbituricele au efect inductor enzimatic
grăbind biodegradarea și scăderea concentrației plasmatice a numeroase substanțe:
anticoagulante orale, contraceptivelor, beta-blocante, glucocorticoizi, etc.

Fenobarbital
Farmacodinamica este descrisă la barbiturice. În plus, Fenobarbitalul are acțiuni
coleretice datorită inducției enzimei colesterol 7-alfa-hidroxilaza, enzimă cheie din cadrul
procesului de transformare a colesterolului în acizi biliari. Tot prin intermediul fenomenului de
inducție enzimatică, Fenobarbitalul acționează și asupra enzimei bilirubin UDP-glucuronil
transferază cu rol în glucuronoconjugarea bilirubinei indirecte și transformarea ei în bilirubină
diglucuronid sau bilirubină directă. Astfel are loc o creștere a clearance-ului hepatic al
bilirubinei, proces cu o importanță deosebită în profilaxia icterului nuclear la nou-născut și în
tratamentul sindroamelor icterice cu valori crescute ale bilirubinei neconjugate.
Mecanismul de acțiune este cel descris la barbiturice.
Farmacocinetică: se absoarbe bine după administrare orală. Vârful concentrației
plasmatice apare după 8 ore la adult și după 4 ore la copil sau după administrare i.m. Efectul
este durabil, se instalează în 30-45 de minute și se menține 8-12 ore. Se leagă de proteinele
plasmatice în proporție de 50%. Cinetica distribuției este cea comună barbituricelor. Se
metabolizează hepatic în proporție de 75% implicând sistemul enzimatic citocrom P450 prin
hidroxilare și glucuronoconjugare. În urma acestor procese rezultă metaboliți inactivi eliminați
apoi renal, principalul compus fiind derivatul para-hidroxifenil. Restul de 25% ce nu se
metabolizează hepatic se excretă tot renal, sub formă nemodificată.
Indicații terapeutice: este indicat la toate categoriile de vârstă, inclusiv la nou-născut.
Se administrează ca și sedativ-hipnotic în stările de agitație psihomotorie, stări nevrotice de
diferite etiologii (inclusiv cele apărute ca reacții adverse ale unor medicamente). Se folosește și
ca preanestezic sau în unele proceduri paraclinice, medicale sau chirurgicale ce necesită sedare.
Pentru efectul anticonvulsivant este util în marele rău epileptic, criză epileptică, status
epilepticus sau în alte crize convulsive cum ar fi cele febrile (mai ales la copii), cele din
intoxicația cu stricnină sau în tetanos. Este folosit și în tratamentul icterelor congenitale cu
bilirubina indirectă crescută pentru efectul inductor enzimatic; pentru același efect se folosește
în profilaxia icterului nuclear la nou-născut. Poate fi administrat și în unele forme de colestază
hepatică. O altă indicație este reprezentată de afectarea cerebrală din cazurile severe de malarie.
Contraindicații: cele descrise pentru barbiturice.
Efecte adverse: cele descrise pentru barbiturice. Alte reacții adverse sunt reprezentate
de sindromul Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică.
Interacțiuni cu alte medicamente: cele descrise pentru barbiturice. Este contraindicată
asocierea Fenobarbitalului cu:
- Ifosfamida datorită agravării neurotoxicității;
- Saquinqvir și Ritonavir (antivirale HIV) datorită scăderii eficacităților;
- Estroprogesteron și progestative folosite ca anticoncepționale deoarece devin
ineficace.

III. HIPNOTICE NEBARBITURICE NEBENZODIAZEPINE

În această clasă sunt incluse medicamente cu structuri chimice diferite care sunt utilizate
ca și hipnotice: Zolpidem, Zopiclona, Zaleplon, Bromizoval, Glutetimid, Melatonina. Recent,
în SUA a fost autorizat medicamentul Eszopiclone, un izomer al Zopiclonei (neautorizat în
SUA, dar autorizat în Europa) cu efecte similare; se pare ca Eszopliclona induce un somn cu o
durată mai lungă. Bromizovalul are efect hipnotic redus, fiind mai rar utilizat. Glutetimida, este
rar folosită datorită reacțiilor adverse multiple, în special a celor anticolinergice. La noi în țară
a fost retrasă autorizația medicamentului Zaleplon.

Zolpidem
Farmacodinamică: are efecte sedativ-hipnotice la doze mici; la doze mari se adaugă
efectele miorelaxante, anxiolitice și anticonvulsivante. Nu există diferențe de menținere a
somnului între comprimatele sublinguale și cele obișnuite.
Mecanism de acțiune: este un medicament cu un mecanism de acțiune de tip
benzodiazepinic, Zolpidemul legându-se pe aceslași tip de receptor; acest mecanism este descris
pentru benzodiazepine. Diferența constă în specificitatea mai mare a Zolpidemului. În timp ce
benzodiazepinele se leagă nespecific la nivelul receptorului benzodiazepinic (interacționează
cu toate cele 3 subunități alfa), Zolpidemul interacționează preferențial cu subunitatea alfa-1.
Această subunitate este mai bogat reprezentată la nivelul regiunilor corticale senzoriale și
motorii, substanța neagră, cerebel, bulb, punte și talamus.
Farmacocinetică: absorbția este rapidă, efectul se instalează de asemenea rapid. Durata
acțiunii este scurtă, în jur de 6 ore. Absorbția este întârziată de prezența alimentelor. Legarea
de proteinele plasmatice se face în proporție mare. Este inactivat într-un procent de 35% la
primul pasaj hepatic. Metabolismul este hepatic, fiind transformat la acest nivel în compuși
inactivi. Se secretă renal și prin materiile fecale.
Indicații terapeutice: se utilizează în tratamentul de scurtă durată al insomniilor de
adormire; tratamentul nu trebuie să depășească 4 săptămâni la o singură cură.
Contraindicații: sunt cele descrise pentru benzodiazepine. În plus, Zolpidemul nu se
administrează persoanelor sub 18 ani.
Efecte adverse: sunt cele descrise pentru benzodiazepine; riscul de dependență și
toleranță este mult scăzut, uneori poate să lipsească. Poate apare somnambulismul.
Interacțiuni cu alte medicamente: sunt cele descrise pentru benzodiazepine.

Zopiclona
Farmacodinamică: efectele sunt similare benzodiazepinelor. Reduce numărul de
treziri din timpul somnului. Zopiclona nu influențează somnul rapid sau paradoxal.
Mecanism de acțiune este cel comun benzodiazepinelor (vezi mai sus).
Farmacocinetică: absorbția este rapidă și neinfluențată de alimente. Se leagă de
proteinele plasmatice în proporție mică. Se metabolizează hepatic prin intermediul sistemului
citocrom P450 rezultând doi metaboliți: unul N-oxidat, farmacologic activ, și unul N-demetilat,
inactiv. Cei doi metaboliți se elimină preponderent renal, o mică parte fiind excretată prin
fecale.
Indicații terapeutice: tratamentul insomniei tranzitorii și ocazionale.
Contraindicații: sunt cele descrise pentru benzodiazepine. În plus, Zopiclona nu se
administrează persoanelor sub 18 ani.
Efecte adverse: sunt cele descrise pentru benzodiazepine; riscul de dependență și
toleranță este prezent, dar mai scăzut comparativ cu benzodiazepinele. Poate apare
somnambulismul. Zopiclona determină apariția unui gust amar, metalic. Sunt prezente și reacții
adverse psihice și psihotice caracterizate prin depresie, halucinații, coșmaruri, uneori
iritabilitate și agresivitate.
Interacțiuni cu alte medicamente: sunt cele descrise pentru benzodiazepine.

Melatonina
Farmacodinamică: Melatonina este un hormon secretat de glanda pineală a cărei
secreție crește la întuneric. Are rolul de a regla ciclul somn-veghe. Administrată ca medicament,
contribuie la inducerea somnului.
Mecanism de acțiune: efectele melatoninei se realizează prin legarea sa ca agonist de
receptorii melatoninei 1 și 2 (MT1 si MT2). Receptorii MT1 sunt localizați la nivelul SNC, dar
și în retină, ovar, glanda mamară, vezica urinară, ficat, rinichi, piele. Receptorii MT2 sunt
exprimați în principal în SNC, dar și în plamân, cord, duoden, adipocite. Activarea acestor
receptori este responsabilă de inducerea somnului, dar și a unor modificări fiziologice din
timpul somnului.
Farmacocinetică: absorbția este completă după administrare orală și scade în prezența
alimentelor și la vârstnici. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 60%. Se
metabolizează hepatic la compuși inactivi prin intermediul sistemului citocrom P450.
Eliminarea metaboliților se face pe cale renală sub formă glucuronoconjugată sau conjugat
sulfat.
Indicații terapeutice: este indicată în special pacienților vărstnici pentru tratamentul
pe termen scurt al insomniei primare. Este utilă și pentru tratamentul insomniei datorate
schimbărilor de fus orar. Poate fi folosită ca medicament hipnotic în cadrul sevrajului
benzodiazepinic.
Contraindicații: consumul de băuturi alcoolice în timpul tratamentului este
contraindicat deoarece reduce eficacitatea Melatoninei.
Efecte adverse:
- efecte neuropsihice: somnolență, iritabilitate, neliniște, deficit de memorie, migrenă;
- tulburări gastro-intestinale: constipație, xerostomie, dureri abdominale;
- modificări ale testelor de laborator: hiperbilirubinemie, creșterea valorilor enzimelor
hepatice.
Interacțiuni cu alte medicamente: efectul inductor enzimatic al Melatoninei apare la
concentrații mai mari decât cele terapeutice. Medicamentele ce conțin estrogeni, chinolonele,
Cimetidina, cresc concentrația plasmatică a Melatoninei. Carbamazepina și Rifampicina scad
concentrația plasmatică a Melatoninei. Melatonina accentuează efectele sedativ-hipnoticelor.

IV. TRANCHILIZANTE NEBENZODIAZEPINE

Tranchilizantele nebenzodiazepine cuprind substanțe care acționează prin mecanisme

diferite, efectul lor fiind unul anxiolitic care are o latență lungă, dar și un efect prelungit.
Medicamentele încadrate în această categorie sunt: Buspirona, Hidroxizina, Propranololul,
Clonidina, Venlafaxin. În teste se află câțiva compuși asemănători cu Buspirona având același
mecanism de acțiune: Genpirona, Isapirona, Tiospirona. Nici una dintre aceste trei substanțe nu
este încă autorizată. Hidroxizina se utilizează preferențial ca anxiolitic în urticarie și
dermatozele pruriginoase cu componentă psihoafectivă. Ea este inclusă în diferite combinații
medicamentoase, adăugând și un efect anxiolitic preparatului medicamentos.

Buspirona
Farmacodinamică: principala sa acțiune este cea anxiolitică; aceasta se instalează lent,
fiind percepută după 7-14 zile de la administrare. Efectul maxim este obținut după 14
săptămâni. Are acțiune sedativă, dar mai redusă comparativ cu benzodiazepinele. Nu are efect
miorelaxant și nici anticonvulsivant.
Mecanism de acțiune. Buspirona este un agonist parțial al receptorilor serotoninergici
5HT1 pre- și postsinaptici efectul fiind exercitat prin modularea sistemului serotoninergic. Are
o afinitate moderată față de receptorii presinaptici dopaminergici D2. Acționarea receptorilor
D2 poate produce la doze mari efecte asemănătoare neurolepticelor: distonie, manifestări
extrapiramidale, dischinezie tardivă, acatizie (neliniște motorie caracterizată prin nevoia
permanentă de mișcare).
Farmacocinetică: se absoarbe rapid din tubul digestiv, absorbția fiind încetinită de
prezența alimentelor, dar nu e modificată de vârstă. Suferă efectul primului pasaj hepatic,
fenomen variabil la fiecare persoană în parte. Se leagă în proporție mare de proteinele
plasmatice. Metabolizarea este hepatică rezultând un compus hidroxilat (5-hidroxi-buspironă)
inactiv și unul demetilat (1,2 pirimidinil-piperazină) active farmacologic. Eficacitatea acestuia
din urmă este de 1/4-1/5 din cea a Buspironei. Metaboliții se excretă în principal pe cale renală,
o mică parte fiind eliminați prin fecale. Insuficiența hepatică și insuficiența renală cresc
semnificativ concentrația plasmatică a buspironei.
Indicații terapeutice: tratamentul anxietății generalizate, anxietății reactive (de
exemplu, post-traumatic), anxietății asociate nevrozelor cum ar fi isteria, hipocondria, anxietăți
asociate unor afecțiuni severe sau dureroase. Se mai poate utiliza ca adjuvant, alături de
antidepresive, în tratamentul anxietății din tulburările depresive. Nu ameliorează
simptomatologia datorată sindromului de abstinență la benzodiazepine.
Contraindicații: insuficiență hepatică severă, insuficiență renală severă, persoane sub
18 ani. Nu se administrează împreună cu inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO) datorită
riscului de producere a unui sindrom serotoninergic.
Efecte adverse: dureri toracice, manifestări neuropsihice (crize epileptic, disforie,
reactivitate scăzută, gânduri suicidale, halucinații, mișcări involuntare, perturbări ale viselor),
laringită, congestie nazală, tinitus. Nu produce dependență și nici simptome ale sevrajului după
oprirea administrării.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- poate deplasa Digoxinul de pe proteinele plasmatice, crescând astfel riscul toxicității
digitalice;
- sucul de grapefruit, Verapamilul, Diltiazemul, antibioticele macrolide determină
creșterea concentrației plasmatice a Buspironei cu creșterea riscului de reacții adverse;
- nu determină potențarea sau prelungirea efectelor benzodiazepinelor.

Venlafaxin
Farmacodinamică: Venlafaxina a fost introdusă în terapie la pacienții cu diferite tipuri
de depresie; datorită riscului crescut de suicid ca efect advers, medicamentul nu este cel de
primă alegere în tratamentul depresiei. Are un efect stimulator asupra activității
neurotransmițătoare a SNC. Venlafaxina este un medicament antidepresiv inhibitor al recaptării
serotoninei și a noradrenalinei utilizat în prezent în mod curent și ca tranchilizant. Are un efect
slab de inhibare a recaptării dopaminei. Datorită acestor acțiuni, este asociată cu diverse efecte
anticolinergice, sedative și cardiovasculare observate și la alte medicamente psihotrope. Nu inhibă
monoaminooxidaza.
Mecanism de acțiune: nu este pe deplin cunoscut. S-a observat ca Venlafaxina și
metabolitul său activ, O-desmetilvenlafaxina inhibă recaptarea serotoninei și noradrenalinei
avâd o potență mai mare (de aproximativ 5 ori) asupra recaptării serotoninei. Are efecte
inhibitorii slabe asupra recaptării dopaminei, dar spre deosebire de antidepresivele triciclice nu
are acțiune asupra receptorilor histaminergici, muscarinici sau α1-adrenergici. Determină o
scădere a sensibilității receptorilor β-arenergici atât în administrare acută (chiar la o singură
doză) cât și la adminsitrare cronică.
Farmacocinetică: se absoarbe rapid și aproape complet din tubul digestiv dacă se
administrează sub formă de comprimate obișnuite și mai lent după administrarea formelor cu
eliberare prelungită. Se leagă puțin de proteinele plasmatice. Venlafaxina este metabolizată
hepatic la metabolitul său activ, O-desmetil velafaxina prin intermediul sistemului citocrom
P450. O-desmetil velafaxina este în continuare conjugată sau transformată în alți metaboliți
inactivi. Atât Venlafaxina nemodificată cât și metaboliții săi principali sau minori se elimină
renal.
Indicații terapeutice: se administrează la adulți în episoadele depresive majore,
tulburări anxioase generalizate, anxietate sau fobie socială, tulburări de panică cu sau fără
agorafobie, diferite fobii, în durerea neuropată. Poate fi utilizată și pentru diminuarea
simptomelor vasomotorii la femeile cu cancer de sân și la femeile post-menopauză.
Contraindicații:
- administrarea concomitentă de IMAO datorită riscului de producere a sindromului
serotoninergic sever;
- persoane sub 18 ani;
- glaucon (Venlafaxina produce midriaza și creșterea presiunii intraoculare);
- sarcina și alaptarea.
Efecte adverse:
- diminuarea funcțiilor plachetare cu sângerări mai puțin extinse (echimoze,
hematoame, epistaxis, peteșii) ce pot merge până la sângerări severe cu potențial letal;
- tulburări menstruale cu sângerări abundente, disfuncție erectilă;
- agresivitate, acatizie, stare de confuzie, depersonalizare, tulburări ale viselor,
amețeală, cefalee, somnolență, tremor, parestezie;
- greață, vărsături, xerostomie, frisoane;
- simptome de întrerupere a tratamentului în cazul în care acesta se întrerupe brusc:
amețeală, tulburări senzoriale, insomnie, perturbări ale viselor, agitație, anxietate, greață,
vărsături, tremor, cefalee, tinitus;
- teste de laborator fals-pozitive pentru amfetamine si fenciclidine; valori crescute ale
colesterolului seric;
- tulburări de vedere: vedere încețoșată, tulburări de acomodare, midriază;
- scăderea apetitului, hiperhidroză, polakiurie, disurie.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- sindromul serotoninergic mai poate apărea la asocierea Venlafaxinei cu următoarele
medicamente: Litiu, Linezolid, extracte sau suplimente ce conțin sunătoare, antipsihotice,
opioide, antagoniști dopaminergici, alte medicamente antidepresive ce afectează sistemul de
transmisie serotoninergic;
- antifungicele cresc concentrația plasmatică a Venlafaxinei;
- medicația antitrombotică determină o creștere semnificativă a riscului de sângerare
dacă este asociată cu Venlafaxina.
 FARMACOLOGIA NEUROLEPTICELOR
Psihoza reprezintă o afecțiune psihiatrică severă, cu disfuncții ale gândirii și
comportamentului, a capacității de percepere și recunoaștere a realității, cu incapacitatea de a
duce la îndeplinire cerințele de bază ale traiului obișnuit. Aceasta cuprinde mai multe tipuri de
deficiențe:
 Deficiențe cognitive din unele afecțiuni cerebrale organice, datorate unor modificări
patologice sau expunerii la substanțe toxice, cu confuzie, dezorientare, tulburări de
memorie și comportament dezorganizat:
o demența și delirul
 Deficiențe funcționale, în care nu poate fi detectată o cauză aparentă, fără afectare a
memoriei sau orientării, dar cu tulburări grave emoționale, de gândire, raționament și
comportament:
o schizofrenia, ce afectează aproximativ 1% din populație, cu halucinații (de ex.
percepe voci), iluzii, tulburări de gândire sau vorbire;
o paranoia, cu iluzia persecuției și incapacitatea de a percepe boala.
 Deficiențe afective (ale dispoziției):
o mania, cu hiperactivitate, iritabilitate, insomnie, gândire și vorbire haotică, poate
fi asociată cu un comportament violent;
o depresia, cu senzația de tristețe, dezinteres, culpă, lentoare în mișcare și gândire,
melancolie și idei de suicid. Aceasta poate alterna cu perioade de manie în
tulburarea bipolară.
Neurolepticele (antipsihoticele) sunt medicamente simptomatice, utile în tratamentul
schizofreniei și a altor psihoze, cu combaterea simptomelor asociate, de paranoia, grandomanie,
halucinații sau iluzii. Acestea nu vindecă boala, ci doar facilitează reinserția socială a
pacienților psihotici. Înainte de 1952, când Clorpromazina a fost introdusă pe piață, aceștia erau
condamnați la un trai umilitor, instituționalizați toată viața, supuși unor tratamente cu
electroșocuri sau chiar lobotomie.
Mecanismul fiziopatologic în cazul psihozelor nu este pe deplin elucidat. Se presupune
că la baza schizofreniei sau maniei s-ar afla o activitate dopaminergică intensă în sistemul
limbic. Aceasta se bazează pe observația conform căreia, substanțe ce cresc nivelul de
dopamină în fanta sinaptică (Levodopa, Cocaina, amfetaminele) pot declanșa efecte
psihotomimetice la persoane ce nu suferă de schizofrenie. În imaginea de mai jos se pot observa
consecințele favorabile și nefavorabile ale blocării neurotransmisiei dopaminergice de către
neuroleptice în cele patru căi dependente de dopamină.

Figura nr. 6. Consecințele blocării receptorilor D2 dopaminergici

 Întrucât, la ora actuală, există încă multe necunoscute în ceea ce privește psihozele,
tratamentul este simptomatic, empiric, fără specificitate față de o anumită afecțiune psihică.

Clasificare:
 Neuroleptice clasice (de primă generație, convenționale, tipice, tranchilizante majore):
o Cu efect antipsihotic slab:
- Clorpromazina
- Clorprotixen
- Levomepromazina
- Melperona
- Perazina
- Pipamperona
- Promazina
- Prometazina
- Sulpirida
- Tioridazina
- Zuclopentixol
o Cu efect antipsihotic puternic:
- Benperidol
- Flupentixol
- Flufenazina
- Haloperidol
- Perfenazina
 Neuroleptice atipice (de a doua generație):
- Amisulprida
- Aripiprazol
- Clozapina
- Olanzapina
- Quetiapina
- Risperidona
- Ziprasidona
- Zotepina
 Neuroleptice cu acțiune prelungită:
- Flupentixol decanoat
- Flufenazina decanoat
- Fluspirilen
- Haloperidol decanoat
- Perfenazina enanat
- Zuclopentixol decanoat
Indicații:
 schizofrenie;
 psihoză maniacală;
 agitație;
 tulburare bipolară;
 rar, se administrează ca antivomitive în vărsăturile de diferite etiologii (doze mici).
Efecte adverse:
 SNC: sedare, amețeli, letargie, confuzie, convulsii.
  tulburări extrapiramidale, ce răspund la tratament cu anticolinergice antiparkinsoniene
(Trihexifenidil) și dispar după întreruperea tratamentului (cu excepția diskineziei
tardive):
o sindromul parkinsonian, cu tremor, hipertonie și hipokinezie, apare în peste 80%
din cazuri. Netratat va duce la noncomplianță, cu refuzul pacientului de a lua
tratament;
o reacții distonice acute, cu grimase faciale, ce pot apare la 4 ore după
administrare;
o acatisia, cu stare de nelinişte şi agitaţie motorie, ce poate apare la 4 zile după
administrare;
o akinezia, în special la pacienții vârstnici, după o lună de tratament;
o diskinezia tardivă, cu mişcări involuntare, ritmice ale limbii, grimase faciale.
Acesta este unul dintre cele mai de temut efecte adverse, fiind ireversibil. Apare
de obicei după un tratament mai lung de 7 ani, la aproximativ un sfert dintre
pacienți.
 sindromul neuroleptic malign, cu hipertermie, rigiditate musculară, tahicardie,
transpiraţie cu deshidratare, incontinenţă urinară. Acest efect apare imprevizibil, rar,
dar poate determina decesul pacientului. Tratamentul constă în: oprirea neurolepticului,
administrarea unui miorelaxant (Dantrolen) şi Bromocriptină, care este un agonist
dopaminergic D2.
 cardiovasculare: hipotensiune arterială ortostatică, tahicardie. După administrarea unor
doze mari de Tioridazină sau Ziprasidonă pot apare alungirea intervalului QT și aritmii.
 anticolinergice: xerostomie, tulburări de vedere, constipație, retenție urinară.
 endocrine: hiperprolactinemia (frecventă după administrarea neurolepticelor clasice sau
Risperidonă), cu ginecomastie, galactoree, amenoree, infertilitate.
 metabolice: hiperglicemie, hipertrigliceridemie, obezitate. Acestea apar în special după
administrarea de antipsihotice atipice.
 reacții de hipersensibilitate: miocardită, agranulocitoză. Neurolepticele cu acțiune
prelungită se administrează intramuscular, cu reacții severe și prelungite (epurare lentă)
în caz de alergie. Din acest motiv, se vor introduce în tratament, doar după testarea în
prealabil a hipersensibilității, prin administrarea unor doze mici, pe cale orală.

NEUROLEPTICE CLASICE

Acestea sunt antipsihotice eficiente, dar datorită legării puternice de receptorii

dopaminergici, efectele adverse neurologice sunt mai pronunțate, în special în cazul celor cu
efect antipsihotic puternic.

Clorpromazina
Clorpromazina este prototipul clasei.
Farmacodinamică și mecanism de acțiune: efectul antipsihotic se datorează blocării
competitive a receptorilor D2 dopaminergici la nivelul sistemului mezolimbic cerebral şi în
structurile temporale şi prefrontale conexe. Acesta se manifestă diferit la sănătoși și psihotici.
La indivizii fără afecțiuni psihice, determină: indiferență față de mediul înconjurător, lentoare
psihomotorie și reducerea inițiativei. La cei cu afecțiuni psihice, determină: sedare la început,
cu reducerea agitației și agresivității, iar mai apoi, după câteva săptămâni și atenuarea
progresivă a ideilor delirante, comportamentului irațional, halucinațiilor și anxietății.
 Tulburările motorii extrapiramidale (sindromul parkinsonian, acatisia, reacţiile
distonice acute, diskinezia tardivă), nedorite, sunt în strânsă corelare cu efectul antipsihotic,
mai pronunțate în cazul neurolepticelor cu efect antipsihotic puternic.
Clorpromazina normalizează și tulburările de somn din manie și alte psihoze. Controlul
temperaturii corporale este dereglat la doze mari, cu scăderea acesteia dacă temperatura
mediului înconjurător este redusă. Acţiunea antiemetică se realizează prin deprimarea centrului
vomei. Clorpromazina are și un efect anestezic local la fel de intens ca și Procaina, dar datorită
efectului iritant nu este folosită în acest scop. Prin blocarea receptorilor serotoninergici 5-HT2,
acţionează asupra simptomelor negative ale schizofreniei, de dificultate în vorbire, izolare sau
apatie.
Clorpromazina produce hiperprolactinemie, cu galactoree și ginecomastie. Reduc
secreția de gonadotropine, cu apariția ocazională de amenoree și infertilitate. La nivel
cardiovascular, prin blocarea receptorilor alfa adrenergici produce hipotensiune arterială, cu
tahicardie reflexă. După administrarea de doze mari, pot apare aritmii (în special la
Tioridazină). Are și o acțiune anticolinergică, prin blocarea receptorilor muscarinici, cu
constipaţie, hiposalivaţie, tulburări de vedere etc.
Prin reducerea secreției de hormon antidiuretic, a inhibării reabsorbției apei și
electroliților prin acțiune directă tubulară, poate apare o creștere ușoară a diurezei. Blochează
și receptorii H1 histaminergici.
Farmacocinetică: antipsihoticele au o absorbție variabilă după administrare orală.
Administrarea intramusculară crește biodisponibilitatea de 4 până la 10 ori. Majoritatea
neurolepticelor au o lipofilie crescută, cu o rată mare de legare de proteinele plasmatice, se
acumulează în creier, plămâni și alte țesuturi cu o vascularizație bogată. Străbate placenta și se
regăsește în laptele matern. Volumul de distribuție este mare, de 20 l/kg, metabolizată hepatic,
cu un T1/2 de 18-30 ore.
Indicații terapeutice: în afară de indicațiile comune, Clorpromazina este utilă în
combaterea sughiţului, rebel la alte tratamente.
Contraindicații:
 boala Parkinson;
 epilepsie.
Efecte adverse:
 obişnuinţa (doar pentru efectul sedativ-hipnogen) și dependenţa fizică (după doze mari
şi un tratament îndelungat). Sindromul de abstinenţă se manifestă cu insomnie şi
diskinezii de tip coreiform;
 tulburări extrapiramidale;
 sindromul neuroleptic malign;
 efecte vegetative de tip simpatolitic şi de tip muscarinic vagolitic, cu hipotensiune
arterială ortostatică, tahicardie, constipaţie, hiposalivaţie;
 efecte endocrine: tulburări ale funcţiilor sexuale feminine (amenoree, galactoree) şi
masculine (ginecomastie) consecinţa hiperprolactinemiei;
 efecte psihice: iniţial, stare de excitaţie trecătoare (efect paradoxal), stări delirante, mai
frecvent la vârstnici.
Interacțiuni cu alte medicamente: acțiunea antipsihotică este diminuată de
medicamente ce cresc concentrația sinaptică a dopaminei: Levodopa, amfetamine,
Bromocriptină.
 NEUROLEPTICE ATIPICE

Neurolepticele de a doua generație blochează în special receptorii serotoninergici 5-

HT2, cu efecte antagoniste slabe asupra receptorilor D2 dopaminergici. Din acest motiv, efectele
adverse extrapiramidale sunt mult mai reduse ca frecvență și intensitate. Din păcate, nu
reprezintă antipsihoticele ideale, deoarece manifestările metabolice secundare, pronunțate,
reduc durata de viață a acestor pacienți cu aproximativ 10 ani.

Clozapina
Clozapina a fost primul neuroleptic atipic introdus în tratamentul psihozelor.
Farmacodinamică și mecanism de acțiune: este specific clasei de neuroleptice atipice,
dar cu o oarecare selectivitate față de receptorii D4 dopaminergici. Este eficientă în combaterea
simptomelor pozitive (halucinații, delir, hiperactivitate) și negative (lentoare, melancolie,
depresie) ale schizofreniei.
Farmacocinetică: Clozapina este metabolizată predominant de către citocromul
CYP3A4. T1/2 este de 12 ore.
Indicații terapeutice: de rezervă, în schizofrenia rezistentă.
Efecte adverse:
 agranulocitoza (0,8% din cazuri) și alte discrazii sangvine. Din acest motiv este necesară
monitorizarea săptămânală a numărului de leucocite;
 creștere în greutate;
 precipitarea diabetului;
 convulsii;
 sedare;
 fluctuații ale valorilor tensiunii arteriale, tahicardie;
 incontinență urinară.

Risperidona
Farmacodinamică și mecanism de acțiune: Risperidona este un antagonist al
receptorilor D2 dopaminergici mai puternic decât Clozapina. Din acest motiv, efectele
extrapiramidale sunt mai rare doar la doze mai mici de 6 mg/zi. Prezintă o afinitate crescută
față de receptorii alfa adrenergici și H1 histaminergici, cu o frecvență crescută a hipotensiunii
arteriale. Nivelul de prolactină este mai mare, comparativ cu alte neuroleptice atipice. Riscul
de convulsii este mai redus față de Clozapină.
Indicații terapeutice: schizofrenie, în manifestări psihotice acute, ca tratament de
scurtă durată.
Efecte adverse:
 ginecomastie, galactoree;
 crește riscul de AVC la vârstnici.

Olanzapina
Farmacodinamică și mecanism de acțiune: blochează receptorii 5-HT2
serotoninergici, alfa adrenergici, muscarinici și H1 histaminergici. O antagonizare mai slabă a
receptorilor D2 dopaminergici are ca rezultat o frecvență mai redusă a manifestărilor
extrapiramidale și doar o creștere moderată a secreției de prolactină. Este eficientă în
combaterea simptomelor pozitive și negative ale schizofreniei.
 Farmacocinetică: aceasta este metabolizată predominant de către citocromul CYP1A2
și glucuronil transferază. T1/2 este de 24-30 ore.
Indicații terapeutice:
 schizofrenie;
 manie; Olanzapina administrată singură s-a dovedit la fel de eficientă ca asocierea dintre
Săruri de Litiu și Acid valproic sau benzodiazepine.
Efecte adverse:
 obezitate;
 crește riscul de AVC la vârstnici.

Quetiapina
Farmacodinamică și mecanism de acțiune: blochează receptorii 5-HT1A și 5-HT2
serotoninergici, alfa adrenergici, muscarinici și H1 histaminergici. O antagonizare mai slabă a
receptorilor D2 dopaminergici are ca rezultat o frecvență mai redusă a manifestărilor
extrapiramidale și doar o creștere moderată a secreției de prolactină.
Farmacocinetică: aceasta este metabolizată predominant de către citocromul CYP3A4
(poate interacționa cu macrolide, antimicotice, antiepileptice etc.). Datorită unui T1/2 scurt, de
6 ore, este necesară administrarea de două ori pe zi.
Indicații terapeutice:
 schizofrenie, cu efecte benefice asupra simptomelor negative;
 manie, tulburare bipolară.
Efecte adverse:
 sedare;
 hipotensiune arterială;
 retenție urinară.
 FARMACOLOGIA ANTIDEPRESIVELOR
Antidepresivele sunt medicamente capabile de a îmbunătăți dispoziția pacienților cu
depresie, acționând asupra simptomelor caracteristice: lipsa de interes și energie, pierderea
poftei de mâncare, tulburări de somn, probleme de concentrare, cu sentimente de vinovăție sau
depreciere a propriei persoane și idei de suicid. Antidepresivele mai noi sunt utile și în
tratamentul anxietății, atacurilor de panică și în durere. La ora actuală, obiectivul principal este
remisia (lipsa simptomatologiei timp de 4-9 luni) sau, mai bine, vindecarea (lipsa
simptomatologiei timp de peste 12 luni) pacientului.
Depresia apare datorită unui deficit de serotonină (responsabilă pentru sentimentul de
satisfacție, fericire, poftă de mâncare, reducere a anxietății și impulsivității), noradrenalină
(responsabilă de energie și concentrare) sau dopamină. Mecanismul prin care acționează
majoritatea acestor medicamente este inhibarea proteinelor transportoare de monoamine (vezi
figura nr. 7).
La fel ca neurolepticele, antidepresivele prezintă două tipuri de efecte: cel acut, sedativ
și vegetativ (ce apare la persoane sănătoase și la cele depresive) și un efect antidepresiv, vizibil
după câteva săptămâni de tratament, doar la pacienții cu depresie.
Pe parcursul tratamentului, trebuie evitată asocierea cu substanțe cu efect depresiv
asupra SNC (alcool, antihistaminice de primă generație, barbiturice, benzodiazepine, hipnotice,
opioide, neuroleptice).

Clasificare
 Antidepresive triciclice (TCA)
o Imipramina
o Clomipramina
o Amitriptilina
o Doxepina
o Trimipramina
o Desipramina
o Nortriptilina
 Antidepresive tetraciclice
Mianserina
Maprotilina
 Inhibitoare selective ale recaptării serotoninei (SSRI)
o Citalopram
o Fluoxetina
o Fluvoxamina
o Paroxetina
o Sertralin
 Inhibitoare ale recaptării serotoninei și noradrenalinei (SNRI)
o Venlafaxina
o Desvenlafaxina
o Duloxetina
o Milnacipran
 Antidepresive atipice
o inhibitoare ale recaptării noradrenalinei și dopaminei: Bupropion
o inhibitoare selective ale recaptării noradrenalinei: Atomoxetina
o antagoniști alfa2 ca dezinhibitoare ale serotoninei și noradrenalinei: Mirtazapina
o antagoniști și inhibitori ai recaptării serotoninei: Nefazodona, Trazodona
  Inhibitoare de monoaminooxidază (MAOI)
o Moclobemid
o Tranilcipromina
 Sărurile de Litiu
o Acetat de Litiu
o Carbonat de Litiu

Figura nr. 7. Mecanismul de acțiune al antidepresivelor

ANTIDEPRESIVELE TRI- ȘI TETRACICLICE (TCA)

Antidepresivele triciclice reprezintă prima clasă de antidepresive introdusă în terapie.

Sunt denumite astfel, datorită structurii chimice ce conține trei inele de atomi. Ele sunt și astăzi
cele mai eficiente medicamente împotriva simptomelor din depresie, dar nu reprezintă prima
linie de tratament, datorită efectelor adverse.
Antidepresivele tetraciclice prezintă aceleași acțiuni, efecte și indicații ca și cele
triciclice. Mianserina prezintă un risc mai redus de efecte adverse anticolinergice, dar
tratamentul trebuie monitorizat prin probe sangvine săptămânale pentru a depista eventuala
toxicitate medulară (agranulocitoză).
Farmacodinamica: asupra SNC, îmbunătățesc dispoziția, vigilența, activitatea fizică și
reduc preocupările morbide (nu au aceste efecte la indivizi sănătoși). Latența depășește 2-3
săptămâni. Asupra aparatului cardiovascular pot provoca hipotensiune arterială ortostatică,
tahicardie și aritmii. Au efecte anticolinergice. Cresc eficacitatea analgezicelor fără să prezinte
singure un efect analgezic. Au un indice terapeutic mic (IT=7). Spre exemplu, o doză de 5-6 ori
mai mare decât doza maximă pe zi de Imipramină, poate fi fatală. Să ne amintim că aceste
medicamente sunt administrate la pacienți cu un risc înalt de suicid, iar supradozarea poate
amenința viața. Din acest motiv, ei vor primi un număr limitat de doze la dispoziție și vor fi
monitorizați cu atenție.
 Mecanism de acțiune: ele acționează prin blocarea recaptării noradrenalinei și
serotoninei. Prin împiedicarea celei mai importante căi de înlăturare a neurotransmițătorilor, se
produce o creștere a concentrației de monoamine în fanta sinaptică, rezultând efectul
antidepresiv. Antidepresivele triciclice antagonizează receptorii H1 histaminergici și
muscarinici. De asemenea, acționează și ca inhibitori ai canalelor de calciu și sodiu.
Farmacocinetică: au o absorbție bună din tubul digestiv. Datorită liposolubilității
crescute, sunt bine distribuite și pătrund ușor în SNC. Tot datorită liposolubilității, au un T1/2
lung (de exemplu 4-17 ore în cazul Imipraminei). Suferă în proporție variabilă efectul primului
pasaj hepatic, cu o biodisponibilitate redusă. Din acest motiv, doza va fi ajustată în funcție de
răspunsul pacientului la terapie. Perioada inițială a tratamentului este de 4-8 săptămâni. Sunt
metabolizate hepatic și eliminate renal ca metaboliți inactivi.
Indicații terapeutice:
 depresie severă (de a doua alegere, după SSRI);
 enurezis nocturn.
Contraindicaţii:
 intoxicație acută cu inhibitori ai SNC (opioide, sedativ-hipnotice, alcool);
 manie acută;
 glaucom, adenom de prostată, ileus;
 boli cardiovasculare severe (bloc atrio-ventricular de grad III);
 asocierea cu MAOI (se va respecta o pauză de 2 săptămâni între administrări).
Efecte adverse:
 hipotensiune arterială ortostatică;
 amețeli, sedare, confuzie;
 xerostomie, constipație, retenție urinară, tulburări de vedere;
 creștere în greutate;
 disfuncții sexuale.

INHIBITOARELE SELECTIVE ALE RECAPTĂRII SEROTONINEI (SSRI) ȘI

INHIBITOARELE RECAPTĂRII SEROTONINEI ȘI NORADRENALINEI (SNRI)

Se presupune că nivelul redus de serotonină ar avea un rol important în fiziopatologia

depresiei. Serotonina este un neurotransmițător responsabil pentru senzația de satisfacție și
fericire, reducerea anxietății, a impulsivității, libidoului și apetitului, poate determina grețuri,
diaree și o reducere a coagulării (reduce funcțiile plachetare și inhibă vasoconstricția).
SSRI sunt considerate a fi de primă alegere în tratamentul depresiei, întrucât prezintă
mai rar efecte adverse, interacțiuni medicamentoase, nu agravează alte afecțiuni și sunt mai
puțin periculoase în caz de supradozare.
Indicații terapeutice:
 depresia majoră (Fluoxetina și Venlafaxina sunt medicamente de primă alegere);
 tulburarea obsesiv-compulsivă (cu excepția Citalopram și Escitalopram);
 fobia socială (Sertralina, Fluvoxamina, Paroxetina);
 tulburarea de stres posttraumatic (Sertralina, Paroxetina);
 tulburarea anxioasă generalizată (Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina și
Escitalopramul sunt medicamente de primă alegere);
 tulburarea disforică premenstruală (Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina).
 Contraindicații:
 manie acută;
 asocierea cu MAOI;
 cu precauție la pacienții diabetici (oscilații ale glicemiei), aflați sub tratament
anticoagulant (crește riscul de hemoragie) sau epilepsie (crește riscul unei crize).
Efecte adverse:
 pierderea poftei de mâncare, grețuri, vărsături, diaree;
 scăderea libidoului, ejaculare întârziată;
 cefalee, insomnie sau somnolență, coșmaruri;
 alungirea intervalului QT (Citalopram, Escitalopram);
 în caz de oprire bruscă a tratamentului: agitație, sindrom pseudogripal, creșterea riscului
de suicid.

Fluoxetina
Fluoxetina este frecvent prescrisă, fiind considerată standardul medicamentelor
antidepresive.
Mecanism de acțiune: este un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei în SNC.
Influențează în mică măsură funcțiile noradrenalinei și dopaminei la nivel central. Prezintă mai
puține efecte adverse, deoarece se leagă doar în mică măsură de receptorii colinergici,
histaminergici și alfa adrenergici.
Farmacocinetică: este bine absorbită după administrare orală. Suferă în proporție
semnificativă o biotransformare hepatică până la norfluoxetină, metabolitul său activ. T1/2 este
de 1-3 zile pentru Fluoxetină și 7-15 zile pentru Norfluoxetină. Metaboliții inactivi sunt
eliminați pe cale renală. Latența este de 1-3 săptămâni după începerea tratamentului.
Indicații:
 depresie;
 bulimia nervoasă;
 tulburarea obsesiv-compulsivă;
 anorexia nervoasă;
 tulburări de panică;
 durerea asociată din neuropatia diabetică;
 tulburarea disforică premenstruală.
Efecte adverse:
 grețuri;
 cefalee;
 insomnie, oboseală;
 disfuncții sexuale;
 hipoglicemie la pacienții diabetici.

Venlafaxina, Desvenlafaxina, Duloxetina, Milnacipran

Mecanism de acțiune: sunt inhibitoare ale recaptării serotoninei și noradrenalinei.
Indicații terapeutice:
 depresia majoră;
 fobia socială (Venlafaxina);
 tulburarea anxioasă generalizată (Venlafaxina, Duloxetina);
 fibromialgia (Duloxetina, Milnacipran);
  tulburarea hiperkinetică cu deficit de atenție (Venlafaxina);
 simptome premenstruale (Duloxetina);
 incontinența urinară de stres (Duloxetina).
Efecte adverse:
 grețuri, constipație sau diaree;
 xerostomie;
 HTA;
 tulburări de somn (Duloxetina).

ANTIDEPRESIVELE ATIPICE

Medicamentele din această clasă nu sunt înrudite structural cu TCA și au un mecanism

de acțiune diferit. Nu prezintă efecte anticolinergice.

Bupropion
Mecanism de acțiune: este un inhibitor slab al recaptării dopaminei; este un inhibitor
al recaptării noradrenalinei.
Indicații terapeutice:
 depresia majoră;
 renunțarea la fumat;
 tulburarea afectivă sezonieră;
 în asociere cu SSRI;
 probleme cu drogurile de abuz;
 tulburarea hiperkinetică cu deficit de atenție;
 pierderea în greutate.
Efecte adverse:
 convulsii la pacienții bulimici.

Atomoxetina
Mecanism de acțiune: blochează transportorii de noradrenalină (dopamină).
Indicații terapeutice:
 depresie;
 tulburarea hiperkinetică cu deficit de atenție.

Mirtazapina
Mecanism de acțiune: blochează receptorii alfa2 presinaptici în neuronii
noradrenergici și serotoninergici. Blochează și receptorii postsinaptici 5HT2A, 5HT2C și 5HT3.
Indicații terapeutice:
 depresie majoră (de primă linie);
 atacuri de panică;
 grețuri postchimioterapie sau intervenții chirurgicale.
Efecte adverse:
 sedare, cefalee, amețeli;
 creșterea poftei de mâncare, creștere în greutate.
 Nefazodona, Trazodona
Mecanism de acțiune: blochează presinaptic transportorii de serotonină și 5HT1A.
Blochează și receptorii postsinaptici 5HT2A și 5HT2C.
Indicații terapeutice:
 depresie majoră;
 anxietate (Trazodona);
 tulburarea de stres posttraumatic (Nefazodona);
 depresia datorată consumului de droguri (Nefazodona).
Efecte adverse:
 hepatotoxicitate;
 priapism (Trazodona);
 alungirea intervalului QT (Trazodona).

INHIBITOARELE DE MONOAMINOOXIDAZĂ (MAOI)

MAOI sunt antidepresive eficiente, dar, datorită efectelor adverse și a interacțiunilor,

ele sunt considerate a fi de a treia alegere.
Farmacocinetică: sunt bine absorbite la nivel digestiv, dar în mod inexplicabil, latența
este de 2-3 săptămâni. Regenerarea enzimatică coincide cu oprirea efectului medicamentos, de
obicei la câteva săptămâni după stoparea administrării. Din acest motiv, când se dorește
înlocuirea unui antidepresiv cu un altul, se va respecta o perioadă liberă, de 2 săptămâni, după
terminarea tratamentului cu IMAO.
Mecanism de acțiune: MAO este o enzimă mitocondrială ce se găsește la nivel
neuronal și în alte țesuturi. La nivel neuronal, MAO acționează ca o “supapă de siguranță”,
pentru a degrada și inactiva excesul de neurotransmițători (noradrenalină, serotonină și
dopamină) care ar putea fi eliberate din veziculele sinaptice atunci când neuronul este în repaus.
IMAO pot inactiva ireversibil (pentru 7-10 zile; Tranilcipromina, neselectiv) sau reversibil
(pentru 24 ore; Moclobemida, selectiv asupra MAO-A) enzima, permițând moleculelor de
neurotransmițător să evite degradarea și deci, să se acumuleze în neuronul presinaptic și să fie
eliberate în fanta sinaptică. Ca urmare, receptorii adrenergici și serotoninergici vor fi activați,
responsabili de efectul antidepresiv al acestor medicamente.
Indicații terapeutice:
 depresia atipică: hipersomnolență, hiperfagie și hiperanxietate.
 depresia la pacienți ce nu răspund sau sunt alergici la alte antidepresive sau care prezintă
anxietate crescută.
Efecte adverse:
 interacțiuni medicament-aliment;
 hipotensiune arterială ortostatică;
 creștere în greutate.
Interacțiuni cu alte medicamente:
 MAO intestinală inactivează în mod normal tiramina din anumite alimente (brânză, ficat
de pui, bere, vin roșu), imposibil pentru pacienții ce urmează tratament cu IMAO.
Tiramina va determina eliberarea unor mari cantități de catecolamine stocate în
terminațiile nervoase, cu: cefalee, tahicardie, amețeli, HTA, aritmii și AVC. Din acest
motiv, trebuie evitate astfel de alimente în timpul tratamentului cu IMAO.
  Administrarea concomitentă de IMAO și SSRI poate determina “sindromul
serotoninergic”, cu febră, agitație, iritabilitate neuromusculară, hipotensiune, comă și
deces. Dacă se dorește schimbarea tratamentului, cu trecerea de la MAOI la SSRI,
trebuie respectată o perioadă de epurare de 2 săptămâni, iar de la Fluoxetină (T1/2 lung)
la MAOI chiar de 5 săptămâni.

SĂRURILE DE LITIU

Litiul este un metal alcalin existent în cantităţi mici în organism, cu rol fiziologic
necunoscut. Sărurile de litiu sunt cele mai vechi remedii utilizate în tratamentul bolilor psihice.
Studii clinice au concluzionat reducerea certă a numărului de sinucideri. Alte medicamente care
s-au dovedit utile ca stabilizatoare ale dispoziției, în psihoza afectivă bipolară, sunt: Acidul
valproic, Carbamazepina și Lamotrigina.
Farmacocinetică: administrate oral, se absorb rapid şi complet din intestin.
Concentrația plasmatică maximă se atinge în 2-4 ore (concentraţia terapeutică psihotropă este
de 0,5 - 0,8 nmol/l). Pe tot parcursul tratamentului este necesară testarea litemiei. Se distribuie
lent în creier, traversează placenta şi difuzează şi în laptele matern. Sunt eliminate prin urină,
scaun şi transpiraţie.
Farmacodinamică: au acţiune psihotropă, constând în prevenirea recidivelor la
bolnavii cu psihoză afectivă bipolară (accesele sunt suprimate sau devin mai rare, mai scurte şi
cu intensitate redusă), antimaniacală, cu atenuarea tulburărilor afective în psihoza maniacală
după câteva zile de tratament. Prezintă cel mai mic indice terapeutic (IT = 1).
Mecanism de acțiune: până la ora actuală, mecanismul exact de acțiune este incomplet
elucidat. Se presupune că ar determina modificări în procesele de neurotransmisie, mai ales în
reglarea turnover-ului serotoninei şi la nivelul schimburilor membranare (modificarea
distribuţiei şi cineticii pentru sodiu, potasiu, calciu și magneziu).
Indicaţii terapeutice:
 prevenirea recăderilor în psihoza maniaco-depresivă;
 tratamentul curativ al acceselor maniacale;
 în unele forme de schizofrenie.
Contraindicaţii:
 sarcină;
 insuficienţă renală;
 boli cardiace severe.
Efecte adverse:
 tremor (dacă apare, este necesară reducerea dozei);
 nefrotoxicitate (este necesară testarea valorilor creatininemiei);
 diabet insipid (este necesară testarea valorilor electroliților);
 hipotiroidism (este necesară testarea valorilor TSH);
 aritmii, tulburări de conducere atrioventriculară;
 teratogenitate, în special apariția anomaliei Ebstein la făt.
 FARMACOLOGIA ANTIPARKINSONIENELOR
Boala Parkinson este o afecțiune neurodegenerativă care se instalează o dată cu
înaintarea în vârstă, care se manifestă clinic la bătrâni. Principalele manifestări constau în:
- bradikinezie – reprezintă supresia mișcărilor voluntare atât datorită rigidității
musculare cât și a unei inerții motorii ce constă în dificultatea de a opri, dar și de a iniția o
mișcare. Aceste mișcări devin lente și greoaie;
- tremor de repaus care inițial debutează la nivelul mâinilor cu tendința de diminuare în
timpul activităților voluntare. Lipsește în timpul efortului fizic sau în timpul somnului;
- rigiditate musculară observată la nivelul feței sau în timpul mersului;
- grad variabil de afectare cognitivă.
Pacienții cu boala Parkinson prezintă un mers caracteristic ezitant, târându-și picioarele.
Ei pornesc greu, dar o dată porniți, își schimbă greu direcția, iar oprirea este dificilă. Acești
pacienți au adesea asociată și o altă afecțiune cum ar fi demență, depresie sau o disfuncție a
sistemului nervos vegetativ deoarece procesul degenerativ nu se limitează doar la ganglionii
bazali, afectând și alte părți ale creierului.
Manifestările clinice descrise în boala Parkinson pot fi produse și de alte procese
patologice cum ar fi ischemia cerebrală, infecție virală la nivelul SNC, traumatisme, etc. De
asemenea, sunt implicate și unele medicamente, droguri și substanțe de abuz care reduc
cantitatea de dopamină din creier sau blochează receptorii dopaminergici (de exemplu
neurolepticele). Situațiile descrise mai sus împreună cu boala Parkinson sunt încadrate în
sindromul parkinsonian, iar aceste manifestări clinice se numesc manifestări parkinsoniene sau
manifestări extrapiramidale. Unele studii demonstrează existența unor cazuri de boală
Parkinson ce interesează mutația unor gene și care este transmisă de la o generație la alta.
Boala Parkinson se caracterizează printr-un deficit de dopamină datorită pierderii
neuronilor corpului striat mai exact a celor din partea compactă a substanței negre (numită astfel
datorită culorii negre dată de transformarea dopaminei în melanină). Corpul striat face parte din
ganglionii sau nucleii bazali cerebrali, structură cu rol în coordonarea mișcărilor voluntare, prin
intermediul principalilor mediatori chimici: dopamina și acetilcolina. Alți neurotransmițători
care mai pot fi implicați în funcția neuronilor dopaminergici sunt glutamatul cu efect stimulator
și acidul gama-aminobutiric cu efect inhibitor.
Alături de pierderile neuronilor dopaminergici din substanța neagră se va produce și o
degenerescență a conducerii extrapiramidale, mai exact a fasciculului nigrostriat. Rezultă o
hipoactivitate dopaminergică și un deficit de dopamină în corpul striat, dar și în alte zone
subcorticale motorii din sistemul extrapiramidal ce exercită control asupra musculaturii striate.
Se va produce astfel un dezechilibru major între cei doi principali neurotransmițători existenți
la acest nivel și anume dopamina și acetilcolina. Cantitățile de dopamină vor scădea, aceste
scăderi fiind responsabile de hipokinezie. Proporțional va fi prezentă o cantitate mai mare de
acetilcolină, alterând raportul dintre dopamină și acetilcolină, dar nu datorată hiperproducției ci
din cauza reducerii dopaminei. Hiperreactivitatea colinergică rezultată se va manifesta prin
tremor și rigiditate. Dacă sistemul dopaminergic-colinergic este dezechilibrat în sensul scăderii
activității colinergice în detrimentul celei dopaminergice vor apare mișcările diskinetice, mai
exact cele coreice, atetozice sau coreoatetozice. Aceste mișcări sunt observate adesea ca reacții
adverse a instituirii terapiei în boala Parkinson. Deci administrarea unor doze prea mari de
medicamente ce cresc mai mult decât este necesar activarea dopaminergică, vor determina
înlocuirea manifestărilor parkinsoniene cu cele coreoatetozice.
Abordarea terapeutică în boala Parkinson va consta în creșterea disponibilului de
acetilcolină, fie prin aport exogen medicamentos, fie prin acționarea asupra enzimelor cheie
care sunt responsabile de degradarea acesteia. Alături de creșterea disponibilului de dopamină
se va încerca diminuarea acetilcolinei prin administrarea unor medicamente anticolinergice. S-
a constatat că o creștere a activității dopaminergice este mult mai avantajoasă în tratamentul
bolii Parkinson decât o reducere a activității colinergice (figura nr. 8).

DOPAMINA
(Levodopa)

Trihexifenidil,
DOPAMINA
Biperiden

GANGLION STRIAT

ACETILCOLINA

Figura nr. 8. Dezechilibrul dintre dopamină și acetilcolină la nivelul ganglionilor striați

responsabil de manifestările clinice din boala Parkinson.

Dopamina este o catecolamină neurotransmițătoare fiind la rândul său un precursor

pentru alte catecolamine neurotransmițătoare: noradrenalina și adrenalina. Precursorul
dopaminei, dar și a celorlalte catecolamine, este aminoacidul tirozina; tirozina poate fi obținută
prin sinteza sa hepatică din fenilalanină sau prin aport exogen. Tirozina este convertită la L-
DOPA sau Levodopa cu ajutorul enzimei tirozin-decarboxilază. L-DOPA este transformat în
dopamină sub acțiunea enzimei dopa-decarboxilază. Această transformare poate avea loc atât
în periferie cât și la nivel cerebral. Dintre cele două substanțe, doar L-DOPA poate străbate
bariera hematoencefalică, nu și dopamina. Odată transformată în periferie în dopamină, ea nu
mai poate ajunge în creier. În continuare, din dopamină se va obține noradrenalina prin
intermediul dopamin beta-hidroxilazei, iar în unele celule noradrenalina va fi convertită în
adrenalină.
Degradarea catecolaminelor începe prin acțiunea enzimei monoaminooxidază (MAO)
asupra dopaminei, dar și a adrenalinei și noradrenalinei. Dopamina va fi transformată în acid
dihidroxifenilacetic de către MAO. Asupra dopaminei va acționa și enzima catecol-O-metil
transferază (COMT) și o va transforma în 3-metoxi-tiramina (figura nr. 9). Cei doi metaboliți
vor fi transformați în continuare la un compus stabil acidul homovanilic, excretat prin urină.
COMT acționează în periferie și asupra L-DOPA și o transformă în 3-metoxi-DOPA, urmând
mai departe intervenția MAO și catabolizarea până la acid homovanilic.

Carbidopa Entacapone
Benserazida Tolcapone

PERIFERIE Dopa-
decarboxilaza COMT
LEVODOPA 3-metoxi-dopa

CREIER

Selegiline, LEVODOPA
Rasagiline Tolcapone

Acid MAO B COMT

3-metoxi-tirozina
dihidroxifenilacetic

Pramipexol,
Ropinirol,
Receptori D1, D2 Rotigotin,
Bromocriptina

Efect terapeutic
Figura nr. 9. Metabolimul Levodopa și a dopaminei, și medicamentele care acționează
în sensul creșterii disponibilului de dopamină la nivel cerebral.

MAO este o enzima cheie care are rolul de a degrada și implicit de a opri acțiunea
dopaminei atât în creier cât și în periferie. MAO se găsește sub două izoforme: MAO A care
este exprimată atât în creier cât și în periferie, și MAO B care se găsește în cea mai mare parte
în SNC. Ambele izoforme acționează în aceeași măsură asupra catecolaminelor. Rolul diferit a
celor două izoforme are importanță terapeutică. În condiții normale, MAO B este responsabilă
de catabolismul dopaminei în SNC. Inhibiția selectivă a MAO B este utilizată pentru a crește
disponibilul de dopamină în SNC. Pe de altă parte, inhibiția MAO A întârzie degradarea atât a
catecolaminelor periferice cât și a celor centrale. În plus, MAO A are specificitate mai mare
pentru serotonină în timp ce MAO B are specificitate mai mare pentru dopamină si
noradrenalină. Inhibiția MAO A are importanță toxicologică deorece determină apariția unui
sindrom serotoninergic sever ce poate fi chiar letal în prezența tiraminei, o substanță
simpatomimetică prezentă în unele preparate de carne, brânză și vin. Inhibitorii MAO A și cei
neselectivi sunt utilizați în tratamentul depresiei (vezi farmacologia medicamentelor
antidepresive).
COMT este exprimată în creier, ficat, rinichi și cord. Această enzimă degradează
dopamina și celelalte catecolamine prin introducerea unei grupări metil în poziția 3 a nucleului
benzenic. Inhibiția acestei enzime crește cantitatea de dopamină disponibilă.
Receptorii dopaminergici sunt receptori cuplați cu proteine G. S-au identificat 5 tipuri
de receptori dopaminergici notați D1, D2, D3, D4 și D5, împărțiți în două clase:
- clasa D1 conține receptorii D1 și D5; acești receptori sunt cuplați cu proteine Gs
- clasa D2 conține receptorii D2, D3 și D4; acești receptori sunt cuplați cu proteine Gi.
 Din punct de vedere terapeutic au importanță agoniștii receptorilor D1 și D2 implicați
în tratamentul bolii Parkinson, antagoniștii receptorilor D2 sunt utilizați în tratamentul
schizofreniei și a diferitelor psihoze. Unele antipsihotice, mai ales cele atipice, acționează ca și
antagoniști ai tuturor receptorilor dopaminergici, în mod particular fiecare substanță având o
afinitate mai mare pentru un anume tip de receptor dopaminergic. Datorită acestor modalități
de a acționa receptorii dopaminergici, în situația administrării medicamentelor antipsihotice sau
neuroleptice vor apare manifestări de tip parkinsonian ca efecte adverse. Abordarea terapeutică
a acestor manifestări va consta în administrarea de anticolinergice, medicamente de primă
alegere în aceste cazuri.
Toate medicamentele administrate în boala Parkinson precum și celelalte intervenții nu
pot opri evoluția bolii, ele neavând efect curativ; aceste medicamente și măsuri terapeutice
asigură un tratament de substituție o anumită perioadă de timp. În unele situații mai severe este
necesară intervenția chirurgicală, dar efectul este paliativ.

Clasificare. În funcție de mecanismul de acțiune, antiparkinsonienele se clasifică în:

I. Levodopa și asocierile cu inhibitori de dopa-decarboxilază: Carbidopa, Benserazida;
II. Inhibitori ai monoaminoxidazei B (MAO B): Selegilina, Rasagilina, Safinamida;
III. Agoniștii receptorilor dopaminergici: Bromocriptina, Ropinirol, Pramipexol,
Rotigotin, Piribedil;
IV. Inhibitori ai catecol-O-metil-transferază (COMT): Entacapon, Tolcapon;
V. Medicamente anticolinergice: Trihexifenidil, Biperiden;
VI. Medicamente cu mecanism de acțiune necunoscut: Amantadina.

I. Levodopa și asocierile cu inhibitori de dopa-decarboxilază

Levodopa reprezintă în prezent medicația de primă alegere în cazul bolii Parkinson

deoarece reprezintă o medicație de substituție. Administrarea sa aduce un aport exogen al
dopaminei, mediator chimic ce nu străbate bariera hematoencefalică. Levodopa reprezintă de
fapt un promedicament, ea fiind convertită în dopamină după ce a ajuns la nivel cerebral,
exercitându-și efectele sale.
Farmacodinamică și mecanism de acțiune: Levodopa este un precursor al dopaminei,
fiind transformată în dopamină sub acțiunea enzimei dopa-decarboxilază, atât în periferie cât și
la nivelul creierului; transformarea are loc după ce medicamentul a străbătut bariera
hematoencefalică, dopamina ca atare nefiind permeabilă. O mare parte din Levodopa
administrată suferă acestă transformare în periferie, doar un mic procent rămânând disponibil
pentru creier. Tot în periferie, dopamina, o dată formată, va fi transformată în continuare în
noradrenalină și adrenalină. Catecolaminele rezultate vor acționa în principal asupra aparatului
cardiovascular cu producerea efectelor adverse: tahicardie, creșterea consumului de oxigen la
nivelul miocardului, dar și alte efecte produse prin stimularea simpaticului. Pentru prevenirea
transformării Levodopa în periferie, și deci a creșterii cantității ce ajunge la creier, se
administrează inhibitori ai dopa-decarboxilazei: Carbidopa și Benserazida (figura nr. 10).
 Periferie

LEVODOPA DOPAMINA

Figura nr. 10. Reducerea acțiunii periferice a dopa-decarboxilazei de către inhibitorii

specifici.

Carbidopa și Benserazida nu străbat bariera hematoencefalică, acțiunea lor fiind

exercitată doar asupra dopa-decarboxilazei periferice. În prezent, terapia cu Levodopa este
obligatoriu asociată cu inhibitorii dopa-decarboxilazei, combinația fiind disponibilă în aceeași
formă farmaceutică. În absența inhibitorilor de dopa-decarboxilază, doza de Levodopa ar fi
mult mai mare pentru obținearea efectului dorit.
Administrarea Levodopa pacienților cu boala Parkinson restabilește deficitul
dopaminergic de la nivelul SNC, ameliorând manifestările clinice ale bolii. Poate determina
scăderea secreției de prolactină și de hormon de creștere.
După o perioadă de tratament de câțiva ani, eficacitatea Levodopa începe să se reducă
sau chiar să dispară, probabil datorită distrugerii progresive a neuronilor dopaminergici. Pentru
obținerea unui efect dorit, este necesară creșterea dozei; acest lucru va determina și accentuarea,
înmulțirea sau agravarea efectelor adverse. În formele incipiente, la începerea tratamentului cu
Levodopa se observă un efect cu o durată mai lungă decât cea a persistenței medicamenrului în
organism, posibil datorită realizării unor depozite. O dată cu progresia bolii, acest fenomen nu
se mai observă.
În fazele avansate ale bolii, există perioade în care administrarea Levodopa determină
o ameliorare spectaculoasă imediat după fiecare doză, urmată de o revenire a simptomelor bolii,
revenire la fel de spectaculoasă. Aceste manifestări au primit numele de fenomene „on-off”,
fiind asemănate cu o cuplare/deculare a unui întrerupător. Fenomenele „on-off” se ameliorează
sau dispar dacă doza zilnică de Levodopa este fracționată în mai multe prize, dar fără creșterea
ei pe o perioadă de 24 de ore. Același efect se obține și dacă se asociază medicamente care cresc
disponibilul de dopamină în fanta sinaptică, de exemplu includerea în aceeași formă
farmaceutică a Levodopa, Carbidopa și Entacapon.
Există studii care au observat o ameliorare temporară a răspunsului la Levodopa și o
atenuare a reacțiilor adverse la oprirea tratamentului cu Levodopa o perioadă de 3-21 de zile în
cazul pacienților cu stadii avansate. Acest fenomen se numește „vacanță terapeutică”. Aceste
constatări nu se aplică pacienților cu manifestări on-off deoarece la aceștia nu au fost observate
efecte benefice. Această atitudine terapeutică este controversată de unii autori datorită riscului
de agravare a bolii.
 Farmacocinetică: absorbția se realizează la nivelul părții proximale a intestinului
subțire. Absorbția este încetinită de prezența alimentelor sau de evacuarea gastrică întârziată.
Este redusă de prezența aminoacizilor neutri și aromatici datorită competiției pentru
transportorul comun, transportorul de L-aminoacizi, LAT (L-aminoacid transporter). Din acest
motiv, aportul de proteine va fi diminuat la pacienții cu boală Parkinson iar preparatele ce conțin
Levodopa vor fi administrate pe stomacul gol. Levodopa se leagă în proporție mică de
proteinele plasmatice. Decarboxilarea până la dopamină, iar apoi metabolizarea și eliminarea
dopaminei sunt descrise mai sus.
Indicații terapeutice: boala Parkinson cu diferite grade de severitate, dar care răspunde
la tratamentul cu Levodopa, obligatoriu în combinație cu Carbidopa sau Benserazida. În
cazurile severe cu fluctuații motorii de hiperkinezie-diskinezie se poate administra sub formă
de gel intestinal direct în duoden sau porțiunea superioară a jejunului, prin gastrostomă cu
ajutorul unei pompe portabile. Există asocieri în aceeași formă farmaceutică de Levodopa +
Carbidopa + Entacapon, utilizate pentru cazurile care nu mai răspund satisfăcător doar la
levodopa și inhibitori de dopa-decarboxilază.
Contraindicații:
- glaucom cu unghi închis;
- insuficiență renală, insuficiență hepatică;
- insuficiență cardiacă, aritmii cardiace, îndeosebi tahiartimii;
- accident vascular cerebral acut;
- sindrom Cushing, hipertiroidism, feocromocitom și alte afecțiuni endocrine în care
medicația adrenergică este contraindicată;
- psihoze de diferite etiologii;
- pacienți mai tineri de 25 ani – nu există studii pe această categorie de pacienți deoarece
boala Parkinson este o boală a adultului vârstnic;
- antecedente de sindrom neuroleptic malign sau de rabdomioliză de etiologie
netraumatică;
- manifestări extrapiramidale induse de neuroleptice;
- melanom malign – Levodopa este precursor al melaninei.
Efecte adverse:
- tulburări neuropsihice: depresie, comportament suicidar, comportament antisocial,
comportament compulsiv, diskinezie (mișcări anormale sau dificultate de a executa mișcări
voluntare, dându-le un aspect anormal), mișcări coreice, distonice (crampe musculare), euforie,
demență, stare de hiperexcitabilitate, halucinații, idei delirante, confuzii, tulburări de somn
(uneori cu somnolență în timpul zilei și insomnie pe timpul nopții);
- reacții adverse de tip simpatomimetic: tahicardie, aritmii cardiace, creșterea
consumului de oxigen miocardic, palpitații, greață, vărsături (nu pot fi oprite cu antivomitive
ce antagonizează receptorii dopaminergici cerebrali);
- modificările unor teste de laborator: creșterea valorilor ureei serice, creșterea fosfatazei
alcaline, a transaminazelor, bilirubinei, LDH, creatininei, acidului uric, reacții fals pozitive la
determinarea corpilor cetonici urinari și fals negative la determinarea glucozei urinare;
- dureri musculare consecutiv spasmelor și distoniilor, dureri la nivelul țesutului
conjunctiv, rabdomioliză;
- infecții urinare, o contribuție având și retenția urinară;
 - dispnee, dureri toracice.
Interacțiuni cu alte medicamente: următoarele medicamente sunt contraindicate în
administrarea concomitentă cu Levodopa:
- Vitamina B6: piridoxina este cofactorul enzimatic al dopa-decarboxilazei favorizând
decarboxilarea Levodopa în periferie;
- neuroleptice: efectul lor este antagonic;
- inhibitori de MAO A împreună cu cei ai MAO B sau inhibitori de MAO neselectivi
datorită riscului de producere a crizelor hipertensive. Asocierea unui inhibitor MAO A cu unul
de MAO B este similară cu administrarea unui inhibitor MAO neselectiv.

II. Inhibitori ai monoaminoxidazei B (MAO B)

Inhibitorii MAO B acționează prin inhibarea degradării dopaminei de către MAO,

crescând disponibilul ei la nivelul fantei sinaptice a neuronilor din corpul striat. Medicamentele
utilizate în prezent sunt Selegilina, Rasagilina și Safinamida. Selegilina a fost primul
medicament din această grupă, încă folosit în prezent; pe lângă efectul inhibitor al MAO B are
și o acțiune neuroprotectoare. Selegilina este înlocuită treptat ca utilizare clinică de către
Rasagilina, un medicament mai nou, dar care are efecte neuroprotectoare mai pronunțate decât
Selegilina, dar și acțiune anti-apoptotică ce contribuie în plus la neuroprotecția sa. Dozele mari
ale medicamentelor din această clasă determină pierderea selectivității pentru MAO B,
substanțele comportându-se ca și un inhibitor neselectiv de MAO. Safinamida este cel mai nou
membru al grupei și are în plus o acțiune inhibitorie asupra recaptării dopaminei, dar și asupra
eliberării de glutamat. Poate fi administrată în monoterapie sau împreună cu Levodopa sau alte
medicamente antiparkinsoniene.

Rasagilina
Farmacodinamică: este un medicament antiparkinsonian având în plus și un efect
neuroprotector. Există studii care atribuie efectul neuroprotector inhibării catabolizării
dopaminei și scăderea concentrației produșilor de metabolism care, se bănuiește că ar avea efect
neurotoxic. Afinitatea pentru MAO B este mai mare decât în cazul Selegilinei.
Mecanism de acțiune: inhibă ireversibil MAO B și determină creșterea concentrației
extracelulare a dopaminei la nivelul corpilor striați.
Farmacocinetică: se absoarbe rapid, fără a fi influențată de prezența alimentelor. Se
leagă de proteinele plasmatice în proporție relativ mare. Se metabolizează hepatic prin N-
dezalchilare și hidroxilare cu implicarea sistemului enzimatic citocrom P450. Metaboliții
rezultați sunt conjugați și eliminați renal. O cale secundară de eliminare este cea digestivă.
Indicații terapeutice: se utilizează în monoterapie în tratamentul bolii Parkinson în
formele incipiente sau în asociere cu Levodopa mai ales la pacienții cu fenomene on-off.
Contraindicații: insuficiență hepatică.
Efecte adverse:
- tulburări neuro-psihice: comportament compulsiv, ideație obsesivă, comportament
impulsiv, creșterea libidoului, halucinații, depresie, cefalee, diskinezie, distonie;
 - risc crescut de producere de carcinom subcutanat – orice leziune tegumentară apărută
în timpul tratamentului cu Rasagilină trebuie evaluată de către medicul dermatolog;
- hepatotoxicitate;
- frecvente infecții virale, gripă, conjunctivită, dermatită, febră;
- leucopenie;
- vertij, tulburări de echilibru;
- hipotensiune ortostatică, angină pectorală, mai rar infarct miocardic;
- durere musculo-scheletală, durere la nivelul gâtului, artrită;
- senzație de micțiune imperioasă;
- nu există studii referitoare la efectele Rasagilinei în sarcină și alăptare.
Interacțiuni cu alte medicamente: este contraindicată asocierea Rasagilinei cu
următoarele medicamente:
- inhibitori neselectivi de MAO sau inhibitori de MAO A, inclusiv ceaiuri și extracte de
plante cu activitate inhibitorie asupra MAO (de exemplu, sunătoarea), Petidina,
Dextrometorfan, alte simpatomimetice (inclusiv a decongestionantele nazale, sau alte
medicamente utilizate în tratamentul virozelor respiratorii care conțin Efedrină sau
Pseudoefedrină) datorită riscului de producere a unei crize hipertensive.

III. Agoniștii receptorilor dopaminergici

Agoniștii dopaminergici sunt medicamente care acționează în principal asupra receptorilor

postsinaptici D1 și D2. Pot fi utilizați ca și medicație unică în boala Parkinson incipientă pentru
întârzierea introducerii terapiei cu Levodopa sau pot fi administrați împreună cu Levodopa și cu
alte medicamente antiparkinsoniene în formele avansate de boală. Pot întârzia apariția
manifestărilor diskinetice, dar comparativ cu Levodopa, au eficacitate terapeutică mai scăzută.
Efectele adverse neuropsihice sunt mai diminuate decât cele ale Levodopa.
Clasa agoniștilor dopaminergici cuprinde două tipuri de substanțe:
- compuși derivați de ergot: Bromocriptina, Pergolida, Lisurida. Dintre aceștia se mai
folosește în mod curent doar Bromocriptina.
- compuși ce nu sunt derivați de ergot: Pramipexol, Piribedil, Ropinirol, Rotigotin,
Apomorfina. Apomorfina nu se mai utilizează în prezent.
Bromocriptina, pe lângă efectul antiparkinsonian, are și efect inhibitor asupra secreției unor
hormoni cum ar fi prolactina si hormonul somatotrop. Poate fi utilizată pentru aceste acțiuni în
hiperprolactinemii, inhibarea secreției lactate patologice sau fiziologice, prolactinoame sau alte
tumori benigne ale sânilor, acromegalie.
Piribedilul se utilizează ca drajee cu eliberare prelungită atât în boala Parkinson cât și ca
adjuvant în alte afecțiuni însoțite de ischemie (claudicația intermitentă a membrului inferior din
arteriopatia obliterantă cronică, în oftalmologie pentru îmbunătățirea manifestărilor ischemice) sau
în cele cu deficit cognitiv și neurosenzorial (cu excepția demențelor și a bolii Alzheimer).
Ropirinolul poate fi utilizat în boala Parkinson tot ca monoterapie pentru întârzierea
începerii tratamentului cu Levodopa sau împreună cu Levodopa în cazul fenomenelor on-off. Se
mai folosește și pentru tratamentul sindromului idiopatic al picioarelor neliniștite. Poate fi
administrat sub formă de comprimate filmate sau comprimate cu eliberare prelungită.
Pramipexolul este asemănător cu Rotigotinul, având aceleași indicații terapeutice.

Rotigotin
Farmacodinamică: efectul terapeutic optim este observat la majoritatea pacienților în
primele 6 luni de administrare continuă. După această perioadă, a fost evidențiată o diminuare
a acestui efect și chiar o accentuare a simptomatologiei după aproximativ 3 ani de tratament.
La întreruperea bruscă a administrării apare un sindrom neuroleptic malign (tulburare
neurologică severă manifestată prin status mental alterat, rigiditate musculară, febră, variații
majore ale tensiunii arteriale, și poate evolua rapid până la comă). Din acest motiv, întreruperea
se va face treptat.
Mecanism de acțiune: este un agonist al receptorilor dopaminergici D1, D2 și D3
cerebrali localizați la nivelul nucleului caudat și al putamenului. Poate acționa ca și agonist al
receptorilor D4 și D5, dar și asupra celor 5HT1A. Nu se cunoaște mecanismul de acțiune prin
care are efect terapeutic în sindromul picioarelor neliniștite.
Farmacocinetică: se absoarbe prin tegument, atingând o concentrație de echilibru după
două zile. Se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice. Se metabolizează hepatic prin
N-dezalchilare cu ajutorul sistemului citocrom P450 și apoi prin conjugare rezultând metaboliți
inactivi. Se excretă renal; o mică parte este eliminată prin materiile fecale.
Indicații terapeutice: se administrează în boala Parkinson incipientă ca monoterapie,
sau în formele avansate împreună cu Levodopa, atunci când apar fluctuații ale răspunsului
terapeutic dorit sau fenomene on-off. Mai este folosit și în tratamentul sindromului idiopatic al
picioarelor neliniștite. Medicamentul se administrează sub formă de plasture transdermic,
aplicarea lui se face o dată pe zi, la aceeași oră.
Contraindicații: este contraindicat să fie purtat în timpul explorărilor imagistice cum
ar fi rezonanța magnetică nucleară, sau în timpul cardioconversiei deoarece materialul din care
este alcătuit plasturele (stratul de aluminiu) interferă cu aparatura utilizată determinând arsuri
cutanate severe.
Efecte adverse:
- hipotensiune arterială ortostatică, sincopă, mai ales la pacienții cu afecțiuni
cardiovasculare;
- tulburări neuropsihice: tulburări de somn cu somnolență diurnă sau chiar instalare
bruscă a somnului și insomnie nocturnă, comportament compulsiv, sindrom neuroleptic malign,
tulburări de gândire, tulburări de comportament, ideație paranoidă, halucinații, confuzie,
dezorientare, comportament psihotic, agresiv, agitație, idei delirante, cefalee;
- fibroză retroperitoenală, infiltrații pulmonare fibrotice, îngroșări ale pleurei,
pericardită, valvulopatii; aceste modificări se observă după administrarea îndelulgată și dispar
complet la întreruperea terapiei;
- iritații cutanate la locul aplicării plasturelui;
- edeme periferice, ale membrelor inferioare, angioedem, edeme ale limbii și buzelor;
- greață, vărsături.
Interacțiuni cu alte medicamente: este contraidicată asociere cu:
 - neurolepticele – efect antagonic;
- benzodiazepinele, băuturile alcoolice sau alte medicamente deprimante centrale
datorită accentuării acestui efect deprimant al SNC.

IV. Inhibitori ai catecol-O-metil-transferaza (COMT)

Inhibitorii COMT utilizați în prezent sunt Entacapon și Tolcapon. S-a constatat că

Levodopa administrată împreună cu un inhibitor de dopa-decarboxilază se va metaboliza
preferențial pe calea COMT. Pornind de la această observație, s-a introdus pe piață combinația
dintre Levodopa, Carbidopa și Entacapon într-o singură tabletă. Ca beneficii terapeutice, există un
control mai bun al simptomelor motorii în primii 5 ani de la administrare comparativ cu Levodopa
+ Carbidopa la pacienții cu fenomene on-off. Dezavantajul acestei triple asocieri constă în
creșterea incidenței efectelor adverse dopaminergice și a toxicității hepatice.
Acest grup de medicamente nu se administrează în monoterapie, ci doar în asociere cu
Levodopa + Carbidopa sau Levodopa + Benserazida.

Tolcapon
Farmacodinamică: Tolcapon întârzie sau previne degradarea Levodopa în periferie,
dar și a dopaminei cerebrale, potențând efectul Levodopa. Rezultatul este reducerea severității
fluctuațiilor motorii la pacienții cu boala Parkinson avansată.
Mecanism de acțiune: Tolcapon acționează ca și inhibitor reversibil al COMT
periferice și cerebrale asigurând concentrații mai stabile ale Levodopa și dopamină prin
reducerea metabolizării acestora. Are și efect inhibitor asupra decarboxilazei aminoacizilor
aromatici. Spre deosebire de Tolcapon, Entacapon inhibă preferențial COMT periferică.
Farmacocinetică: nu depinde de cinetica Levodopa sau de cea a inhibitorului de dopa-
decarboxilază. Absorbția se realizează rapid, prezența alimentelor determinând întârzierea
absorbției. Nu se acumulează în organism, nu se distribuie în țesuturi decât într-o cantitate mică.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 100%. Se metabolizează hepatic
prin glucuronoconjugare, metaboliții rezultați fiind farmacologic inactivi. 60% din cantitatea
adminsitrată oral se elimină renal și 40% prin materiile fecale.
Indicații terapeutice: se utilizează în tratamentul bolii Parkinson avansate cu fluctuații
motorii sau cu fenomene on-off ce răspund încă la Levodopa, doar în asociere cu Levodopa și
inhibitori de dopa-decarboxilază. Dacă nu există nici o îmbunătățire după 3 săptămâni de la
introducerea în terapie a Tolcapon, se va întrerupe treptat administrarea acestuia.
Contraindicații:
- afecțiuni hepatice severe, insuficiență hepatică;
- diskinezie severă;
- sindrom neuroleptic malign sau hipertermie malignă în antecedente;
- rabdomioliza de etiologie netraumatică;
- feocromocitom.
Efecte adverse:
 - tulburări neuropsihice: comportament compulsiv, diskinezie, distonie, tulburări de
somn, confuzie, cefalee, amețeli, sincopă;
- dureri musculare, rabdomioliză;
- hepatotoxicitate, creșterea valorilor enzimelor hepatice; poate determina insuficiență
hepato-celulară;
- greață, vărsături, dureri abdominale, xerostomie, anorexie;
- infecții ale tractului respirator;
- metaboliții Tolcaponei au o culoare galbenă caracteristică și determină modificări de
culoare ale urinei.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- este contraindicată asocierea inhibitorilor COMT cu inhibitori neselectivi de MAO.

V. Medicamente anticolinergice

Medicamentele anticolinergice sunt utilizate pentru a restabili echilibrul dintre dopamine

și acetilcolină, acționând ca antagoniști ai receptorilor muscarinici. Au o eficacitate modestă în
boala Parkinson, inferioară Levodopa și a celorlalte medicamente antiparkinsoniene. Se utilizează
în manifestările extrapiramidale apărute ca efect secundar în cazul administrării substanțelor
neuroleptice. Din această categorie fac parte Trihexifenidilul și Biperidenul, ambele medicamente
având efecte și indicații asemănătoare. Tratamentul cu anticolinergice nu se întrerupe brusc
datorită apariției fenomenului de rebound.

Trihexifenidil
Farmacodinamică: are acțiune anticolinergică centrală și periferică. Prezintă efect
miorelaxant atât datorită acțiunii musculotrope directe cât și datorită efectului parasimpatolitic.
În boala Parkinson ameliorează mai ales hipertonia, influențând mai puțin tremorul și aproape
fără nici un efect asupra hipokineziei. Reduce crizele oculogire (mișcările laterale și superioare
ale globilor oculari datorită contracțiilor mușchilor ochiului – efect advers extrapiramidal al
medicamentelor neuroleptice) și sialoreea.
Mecanism de acțiune: Trihexifenidilul este un antagonist specific al receptorilor M1
muscarinici blocând parțial activitatea acetilcolinei și crescând disponibilul de dopamină la
nivel cerebral, modificare importantă în inițierea și controlul mișcărilor musculare voluntare.
Farmacocinetică: se absoarbe bine și rapid din tractul gastro-intestinal. Metabolismul
său și farmacocinetica sa nu sunt pe deplin cunoscute. Se excretă renal, 60% sub formă de
metaboliți și 40% sub formă nemodificată.
Indicații terapeutice: se utilizează în boala Parkinson incipientă în monoterapie sau în
stadii avansate în asociere cu Levodopa și inhibitori de dopa-decarboxilază. Sunt
medicamentele de primă alegere în parkinsonismul produs de medicamentele neuroleptice.
Contraindicații: glaucom, retenție urinară, adenom de prostată, atonie intestinală și
vezicală, stenoză pilorică, megacolon, epilepsie, tahiaritmie, cardiopatie decompensată,
miastenia gravis, consumul băuturilor alcoolice în timpul tratamentului.
 Efecte adverse:
- tulburări neuropsihice: deteriorări intelectuale, euforie, halucinații, confuzie, delir,
diskinezie, amețeli, agitație – mai ales la pacienții tratați cu neuroleptice;
- tulburări de acomodare vizuală, creșterea presiunii intraoculare;
- greață, vărsături, xerostomie, tulburări de micțiune, tahicardie.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se asociază cu: Atropina, Amantadina, antidepresive triciclice, inhibitori MAO,
antihistaminice H1 deoarece potențează efectele anticolinergice și stările de excitație, confuzie
și halucinații;
- Trihexifenidilul diminuă eficacitatea Metoclopramidului.

VI. Medicamente cu mecanism de actiune necunoscut

Amantadina este un medicament cu acțiune antiparkinsoniană și antivirală împotriva

virusului gripal A. Se utilizează atât în boala Parkinson cât și în sindroamele parkinsoniene
secundare produse de medicamente, droguri sau afecțiuni neurologice. Poate fi administrată în
stadiile incipiente ca monoterapie sau în cele avansate, în asociere cu Levodopa și inhibitori de
dopa-decarboxilaza. Asocierea cu Levodopa are acțiune sinergică. Ameliorează rigiditatea,
bradikinezia, crește tonusul muscular și îmbunătățește mișcările voluntare; nu influențează
tremorul.
Efectul său se instalează după câteva zile și se reduce după o administrare îndelungată de
câteva luni. Tratamentul cu Amantadină se poate opri în aceste circumstanțe doar prin scădere
progresivă a dozelor. După o pauză de aproximativ o lună, Amantadina poate redeveni eficientă.
Mecanismul său de acțiune este numai parțial cunoscut. Amantadina crește concentrația
extracelulară a dopaminei prin stimularea eliberării dopaminei din depozitele neuronale și prin
diminuarea recaptării sale din neuronii presinaptici. Acționează ca antagonist al receptorilor
NMDA glutaminergici (receptori N-metil-D-aspartat – receptori antagonizați și de unele
anestezice generale cum ar fi Ketamina, dar și de unele droguri halucinogene, de exemplu
Fenciclidina).
Celelalte caracteristici ale Amantadinei sunt descrise în capitolul “Farmacologia medicației
antivirotice”.
 FARMACOLOGIA ANTICONVULSIVANTELOR
Convulsiile sunt manifestări necontrolate determinate de o activitate cerebral anormală.
Ele pot îmbrăca manifestări variabile și au diverse etiologii. Convulsiile pot fi izolate, episodul
nefiind repetitiv, o dată ce factorul etiologic a fost înlăturat (de exemplu, convulsiile febrile,
convulsiile din intoxicațiile medicamentoase). Alteori episodul convulsiv este repetitiv, fiind
manifestarea simptomatica a bolii numită epilepsie.
Epilepsia reprezintă de fapt un grup de afecțiuni neurologice care au ca și caracteristică
o apariție periodică a convulsiilor. Convulsiile sau evenimentele similar numite echivalente, se
datoresc unor descărcări cu o frecvență foarte mare a impulsurilor de către un grup de neuroni
la nivel cerebral. Locul descărcării primare și extinderea sa determină simptomatologia.
Simptomele particulare sunt determinate de funcția regiunii cerebrale afectate. Astfel,
implicarea cortexului motor determină convulsii, afectarea hipotalamusului determină
descărcări periferice autonome (de exemplu, tremurături), afectarea formațiunii reticulare
determină pierderea cunoștinței.
Activitatea electrică anormală din timpul crizei și din etapa imediat următoare poate fi
detectată electroencefalografic (EEG). Diferitele tipuri de convulsii pot fi recunoscute pe baza
naturii și distribuției descărcărilor anormale. Tehnicile de imagistică moderne pot fi folosite
pentru evaluarea pacienților cu epilepsie pentru identificarea modificărilor structurale (de
exemplu, leziuni ischemice, tumori).
Clasificarea crizelor epileptic: crizele epileptice se împart în două mări grupe:
1. Crize parțiale sau focale. Crizele parțiale sunt manifestări cu debut localizat
evidențiat fie prin efectuarea EEG, fie prin observarea directă. Ele debutează într-un loc specific
de la nivelul creierului. Există trei tipuri de convulsii parțiale clasificate în funcție de gradul de
afectare cerebrală de către descărcările anormale:
a) Criza parțială simplă caracterizată printr-o extindere limitată a descărcărilor
neuronale anormale, astfel încât starea de conștiență este păstrată. De exemplu, pacientul poate
avea câteva spasme la nivelul extremităților cu o durată de 60-90 de secunde. După acest atac
poate prezenta o slăbiciune reziduală de 15-30 de minute. Pacientul este pe deplin conștient în
timpul atacului, putând să îl descrie în detaliu.
b) Criza parțială complexă are de asemenea un punct de plecare localizat, dar
descărcările anormale se extind de obicei bilateral și aproape întotdeauna afectează sistemul
limbic. Majoritatea crizelor parțiale complexe sunt generate de la nivelul lobului temporal,
probabil datorită susceptibilității acestei arii la factorii agresivi cum ar fi hipoxia sau infecția.
Pacientul va avea o stare de conștiență alterată în diferite grade sau va cădea. Prezintă o serie
de automatisme motorii față de care pacientul este amnezic. Automatismele tipice constau în
clipit frecvent, mestecat, inghițit, salivat, mișcări rotative sau deplasare în spațiu. Pacientul își
revine treptat la starea de conștiență normală după 30-120 de secunde și se poate simți obosit
sau epuizat câteva ore după atac.
c) Criza parțială cu generalizare secundară în care o criză parțială este urmată de o criză
generalizată tonico-clonică de tip grand-mal.
2. Crizele generalizate sunt cele la care nu există un debut localizat, fiind adesea cu
focar multiplu.
 a) Crize tonico-clonice generalizate (numite și crize grand-mal sau marele rău epileptic)
au aspectul cel mai dramatic dintre toate crizele convulsive și se caracterizează prin rigiditate
tonică a extremităților urmată în 15-30 de secunde de o întrerupere datorită relaxării. Pe măsură
ce relaxarea devine mai lungă, atacul evoluează spre faza clonică ce implică întreg corpul.
Mișcările clonice durează în jur de 60-120 de secunde, pacientul având conștiența alterată. În
această etapă el își poate mușca limba sau buzele și poate prezenta incontinență sfincterială.
Crizele tonico-clonice primare se deosebesc de cele parțiale cu generalizare secundară prin
faptul că ele nu prezintă un debut localizat cu manifestări inițiale caracteristice crizelor parțiale
complexe.
b) Absențele epileptice (numite și crize petit-mal sau micul rău epileptic) se
caracterizează prin debut brusc și oprire la fel de bruscă a atacurilor. Durează în jur de 10-45
de secunde. Starea de conștiență este alterată. Criza poate fi de asemenea asociată cu spasme
mai puțin severe ale pleoapelor sau extremităților cu modificări de tonus postural și
automatisme. Existența automatismelor poate crea dificultăți de diagnostic diferențial cu crizele
parțiale complexe. Atacurile de tip absență, debutate în perioada copilăriei sau adolescenței pot
fi foarte frecvente în cursul aceleiași zile. Pacienții cu absențe tipice pot avea crize la modificări
posturale care se instalează brusc, această catogorie având de obicei un retard mintal. Aceste
crize pot fi refractare la terapie.
c) Crizele mioclonice sunt mai mult sau mai puțin evidente într-o mare varietate de
forme, de la crize tonico-clonice la crize parțiale, absențe sau spasme infantile. Tratamentul se
adresează în principal tipului de epilepsie dominant, mai puțin miocloniilor în sine. Unii
pacienți prezintă mioclonii ca principală manifestare a epilepsiei cu crize tonico-clonice
generalizate ocazionale, dar fără să prezinte deficit neurologic.
d) Crize akinetice sau atonice sunt caracterizate prin pierderea bruscă a tonusului
postural. Dacă pacientul stă în picioare el va cădea și se va putea răni. Dacă stă pe scaun, capul
și trunchiul vor cădea în față. Deși aceste crize sunt mai frecvent întâlnite la copii, ele pot fi
prezente și la adulți.
e) Status epilepticus este o formă de epilepsie extrem de severă caracterizată prin crize
adesea de tip tonico-clonic care se succed una după alta, fără perioadă liberă între ele. Această
formă, daca nu se intervine de urgență, pune în pericol viața pacientului. Atitudinea terapeutică
farmacologică este descrisă pe larg în lucrarea practică.
În general, tipul de medicație antiepileptică depinde de natura și tipul crizei. Erori în
diagnosticarea acestora va duce la administrarea unor medicamente necorespunzătoare cu un
control scăzut al crizelor epileptice și cu o acumulare a efectelor adverse și a toxicității datorită
asocierii medicamentoase și a creșterii dozelor. Indiferent de anetiepilepticul folosit, consumul
băuturilor alcoolice este interzis pe toată perioada tratamentului.
Aspecte speciale toxicologice ale tratamentului anticonvulsivant.
1. Teratogenitatea. Fiecare medicament antiepileptic are un potențial teratogen.
Studiile au evidențiat că acest efect apare doar la un procent mic de cazuri. Pe de altă parte,
declanșarea crizelor epileptice în timpul sarcinii are un efect teratogen evidențiat la un număr
mult mai mare de cazuri cumparativ cu incidența celor observate în cazul administrării
medicației. Din acest motiv, în timpul sarcinii se va administra medicație antiepileptică sub
strictă supraveghere atât din partea medicului neurolog cât și din partea medicului obstetrician.
Numărul malformațiilor este mai mare dacă se administrează asocieri de medicamente. În
sarcină se administrează anticonvulsivante, în monoterapie pentru a diminua riscul producerii
malformațiilor. Dacă femeia hotărăște că dorește să rămână însărcinată, tratamantul va fi
modificat în asemenea măsură încât medicamentele cu un potențial sigur de malformații vor fi
înlocuite cu altele la care acest risc este mai scăzut. Dintre medicamentele sigur teratogene fac
parte:
- Fenitoina – determină sindromul hidantoinic fetal manifestat prin microcefalie,
anomalii faciale, cheilopalatoschizis (numit și “gură de lup” care se caracterizează prin
despicătura buzei și a palatului osos și moale, lăsând o comunicare directă cu cavitatea nazală),
hipolazia unghiilor și falangelor distal, retard intelectual. Aceleași modificări au fost observate
și în cazul Carbamazepinei, dar cu o incidență mai redusă comparativ cu Fenitoina.
- Acidul valproic – determină spina bifida, o malformație a coloanei vertebrale
manifestată prin dezvoltarea incompletă a tubului neural din zona lombară sau sacrată datorită
unei suduri incomplete a arcului vertebral.
2. Întreruperea tratamentului. Începerea tratamentului în epilepsie se face cu un
singur medicament inițial în doza cea mai mică apoi se crește treptat până la obținerea efectului
dorit sau până la doza maximă admisă pentru fiecare preparat. Dacă crizele epileptice nu sunt
controlate corespunzător se introduce încă un medicament și apoi altul, urmând același
principiu de mai sus. Există situații în care este necesară întreruperea tratamentului sau
înlocuirea unui medicament cu un alt medicament (de exemplu în sarcină). Întreruperea
administrării se face în același mod cu începerea tratamentului, dar în sens invers, obligatorie
fiind scăderea treptată a dozelor. Această strategie poate dura săptămâni sau luni, cele mai lungi
perioade fiind pentru benzodiazepine de barbiturice. Orice întrerupere bruscă a administrării
din diverse motive (accident, lipsa preparatului la farmacie, etc) duce la instalarea unui sindrom
acut de sevraj.
Severitatea sindromului acut de sevraj variază de la un medicament la altul. Sindromul
de sevraj se manifestă prin crize epileptice mai severe decât cele avute de pacient până atunci,
mergând până la status epilepticus.
Dacă pacientul nu a mai prezentat crize convulsive sub tratament o perioadă de 3-5 ani
se va încerca oprirea medicației, dar urmând principiile eliminării treptate a medicamentului.
3. Suicidul. Majoritatea pacienților dezvoltă în timp ideație suicidară sau comportament
suicidar. Acest efect se observă după mai mulți ani de tratament și de evoluție a bolii. Unele
antiepileptice sunt direct corelate cu dezvoltarea acestui risc, dar o contribuție se pare că o are
și boala însăși.
Clasificarea medicamentelor anticonvulsivante se face după mai multe criterii:
1. În funcție de structura chimică:
- Barbiturice: Fenobarbital, Tiopental; primidindione – asemănătoare barbituricelor:
Primidona;
- Hidantoine: Fenitoina;
- Benzodiazepine: Diazepam, Clobazam, Lorazepam, Clonazepam;
- Dibenzazepine: Carbamazepina, Oxcarbazina, Eslicarbazina;
- Succinimide: Etosuximid;
- Alte structuri: Acid valproic, Lamotrigin, Gabapentin, Topiramat, Zonisamida,
Levetiracetam, Acetazolamida, Stiripentol, etc.
2. În funcție de mecanismul de acțiune:
 - Inhibitori ai canalelor de sodiu: Fenitoina, Carbamazepina, Oxcarbazepina,
Eslicarbazepina, Lamotrigin, Lacosamida, Acid valproic. Inactivarea canalelor de sodiu asigură
un punct de prevenire a descărcărilor dintr-un potențial focar epileptogen. În general,
medicamentele care acționează exclusiv prin inhibarea canalelor de sodiu prezintă o
specificitate pentru tratamentul crizelor focale cu sau fără generalizare secundară. Aceste
medicamente nu au efect și asupra formei petit-mal. Se presupune că neuronii talamo-corticali
activați în timpul unei absențe epileptice prezintă o rată scăzută de descărcare, blocantele
canalelor de sodiu neavând efect asupra lor.
- Inhibitori ai canalelor de potasiu: Retigabina. Prin inactivarea canalelor de potasiu se
produce o creștere a conductanței canalelor de potasiu ce determină o depolarizare a membranei
celulare și o reducere a descărcării neuronale. Creșterea conductanței canalelor de potasiu poate
reduce descărcările rapide și repetitive asociate cu debutul activității epileptice și asigură
existența unui grup de medicamente care să acționeze în epilepsie prin alt mecanism de acțiune.
- Medicamente care cresc acțiunea, mediate de GABA: benzodiazepine, barbiturice
(mecanismul e descris în capitolul “Farmacologia hipnoticelor, sedativelor și
tranchilizantelor”).
- Inhibitori ai canalelor de calciu: Etosuximida, Acid valproic, Gabapentin, Pregabalin.
În această clasă sunt incluse două categorii de substanțe: cele care inhibă canalele de calciu de
tip T (Etosuximida, Acid valproic) și cele care inhibă canalele de calciu voltaj dependente
(Gabapentin, Pregabalin). În timpul absențelor epileptice, o hiperpolarizare paroxistică a
canalelor de calciu de tip T inițiază o descărcare caracteristică acestui tip de epilepsie. Astfel,
inhibitorii canalelor de calciu de tip T sunt folosiți în mod specific pentru tratamentul epilepsiei
petit-mal. Canalele de calciu voltaj dependente joacă un rol important în intrarea calciului la
nivelul terminației presinaptice contribuind și la eliberarea mediatorului chimic.
Medicamentele care inhibă aceste tipuri de canale au acțiuni mai extinse: deși ele sunt utilizate
pentru crizele focale cu sau fără generalizare, ele au eficiență terapeutică și în cazul crizelor
generalizate, cu excepția celor de tip petit-mal.
- Inhibitori ai receptorilor glutamatului și/sau ai producției de glutamat: Rufinamida,
Perampanel, Lamotrigin. Ele pot fi utilizate în unele forme de epilepsie deoarece, experimental,
a fost observată o activare excesivă a sinapselor glutaminergice în mai multe tipuri de epilepsie.
Datorită antagonizării receptorilor glutamatului aceste medicamente au ca efecte adverse
modificări severe de comportament.
- Medicamente cu mecanisme de acțiune încă incomplet elucidate: Topiramat,
Zonisamida, Levetiracetam.
Unele medicamente acționează prin mecanisme multiple, fiind eficiente în mai multe
tipuri sau chiar în toate tipurile de crize epileptice.
3. În funcție de eficiența și utilizarea terapeutică:
- medicamente antiepileptice eficace în micul rău epileptic sau convulsii parțiale;
- medicamente antiepileptice eficace în marele rău epileptic, convulsii tonico-clonice de
diferite etiologii;
- medicamente antiepileptice eficace în toate tipurile de epilepsie.
Această ultimă clasificare suprapune utilitatea practică și mecanismul/mecanismele de
acțiune responsabil(e) în producerea unor forme de epilepsie.
I. Medicamente eficace în micul rău epileptic sau convulsii parțiale
 În această categorie sunt incluse medicamentele eficiente doar în micul rău epileptic,
asupra celorlalte forme de epilepsie fiind ineficiente. Aceste medicamente sunt Etosuximida și
Acetazolamida. Acetazolamida este un inhibitor al anhidrazei carbonice fiind utilizată și în alte
afecțiuni, altele decât epilepsia (glaucom, ulcer gastro-duodenal, diuretic, hipercapnia din
cordul pulmonar cronic și a răului de munte ca tratament simptomatic).
Pentru tratamentul convulsiilor parțiale sunt folosite ca primă indicație: Gabapentin,
Pregabalin, Zonisamida, Oxcarbazepina, Eslicarbazepina, Lacosamida. Aceste medicamente nu
sunt eficiente în crizele de tip petit-mal; ele pot opri o criză grand-mal, pot fi eficiente și în
cazul convulsiilor tonico-clonice, dar indicația lor principală în practica medicală se referă la
tratamentul crizelor parțiale cu sau fără generalizare ca monoterapie sau ca tratament adjuvant.
Pregabalinul mai poate fi folosit și în tratamentul durerii neuropate periferice și centrale la adulți
și în tulburarea anxioasă generalizată.

Etosuximida
Farmacodinamică: Etosuximida acționează la nivelul cortexului motor prin creșterea
pragului convulsivant al neuronilor talamici. Astfel este redusă frecvența producerii crizelor
epileptice. Pe EEG se observă o suprimare a activității paroxistice asociate cu pierderea
cunoștinței și apariția crizelor convulsive de tip petit-mal.
Mecanism de acțiune: acționează ca inhibitor al canalelor de calciu de tip T
responsabile de activitatea de pacemaker a unor neuroni, mai ales a celor talamici și corticali.
Prin acționarea acestor canale se reduc descărcările epileptice.
Farmacocinetică: se absoarbe complet și rapid după administrarea orală. Se leagă
foarte puțin de proteinele plasmatice și realizează în LCR și laptele matern concentrații similare
cu cele serice. Se metabolizează hepatic prin intermediul sistemului P450 până la metaboliți
inactivi. Ei vor fi glucuronoconjugați și eliminați pe cale renală. O parte din medicament se
elimină nemetabolizată tot prin urina.
Indicații terapeutice: este utilizat în micul rău epileptic și în crizele epileptice de tip
mixt pentru componenta petit-mal în asociere cu alte antiepileptice.
Contraindicații: scăderea numărului de leucocite sub 3500/mm3.
Efecte adverse:
- tulburări psihice, iritabilitate, agitație, agresivitate, anxietate, neliniște, psihoză
paranoidă, depresie severă cu ideație suicidară sau chiar suicid;
- tulburări hematologice: leucopenie, trombocitopenie, eozinofilie, chiar pancitopenie,
agranulocitoză, mergând uneori până la anemie aplastică;
- tulburări de coagulare, sângerări menstruale abundente;
- sindrom Stevens-Johnso, lupus eritematos sistemic, hirsutism;
- miopie;
- greață, vărsături, dureri abdominale, diaree.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- Izoniazida potențează fenomenele psihotice ale Etosuximidei;
- Etosuximida potențează sedarea la asocierea cu medicamente cu efect sedativ;
- Etosuximida crește concentrația plasmatică a Fenitoinei;
- Concentrația plasmatică a Etosuximidei scade la asocierea cu Acidul valproic sau
Carbamazepina.
Gabapentin
 Farmacodinamică: Gabapentinul are acțiune analgezică și anticonvulsivantă fiind
utilizat ca antiepileptic de rezervă în convulsiile parțiale cu sau fără generalizare. Are un indice
terapeutic mic și necesită monitorizare terapeutică.
Mecanism de acțiune: deși este considerat un analog al GABA (acidul gama-
aminobutiric), nu se leagă de receptorii GABA și nici nu influențează cantitatea de GABA sau
captarea sa neuronală. Nu interacționează nici cu sinapsele GABA în maniera în care
interacționează barbituricele sau benzodiazepinele. S-a demonstrat că se leagă de canalele de
calciu voltaj dependente rezultând acțiunea sa descrisă mai sus.
Farmacocinetică: se absoarbe bine după administrare orală, absorbție neinfluențată de
alimente. Nu se leagă de proteinele plasmatice. Nu se metabolizează hepatic și nici în alte părți
din organism. Nu are efect inductor enzimatic deci nu interacționează cu celelalte medicamente
antiepileptice în caz de asociere. Se elimină renal nemetabolizat. Dozele se ajustează la pacienții
cu insuficiență renală.
Indicații terapeutice: se utilizează în monoterapie sau în asociere cu alte antiepileptice
în tratamentul convulsiilor parțiale cu sau fără generalizare. O altă indicație este tratamentul
neuropatiei diabetice și nevralgia post-herpetică.
Contraindicații: alergia la chinolone reprezintă o contraindicație.
Efecte adverse:
- tulburări psihice: ostilitate, labilitate emoțională, depresie, somnolență, ataxie, ideație
suicidară și comportament suicidar;
- infecții virale și microbiene mai ales la nivelul tractului respirator;
- leucopenie, tulburări hematologice;
- tulburări de vedere, diplopie;
- vasodilatație și hipertensiune arterială;
- greață, vărsături, gingivită;
- edem facial, artralgie, mialgie, contracții musculare.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- nu se administrează Gabapentin împreună cu antiacide; se recomandă un interval de 2
ore între cele două medicamente.

II. Medicamente eficace în marele rău epileptic, convulsii tonico-

clonice de diferite etiologii

Aplicațiile terapeutice ale acestor medicamente sunt convulsiile generalizate de tip

tonico-clonic de diferite etiologii și criza grand-mal. Aceste medicamente pot fi utilizate și în
convulsiile parțiale, dar ele nu sunt medicamentele de primă intenție în acest caz. Nu au nici un
efect asupra absențelor epileptice. Aici sunt incluse medicamentele utilizate în urgențele
epileptice cum ar fi status epilepticus: Diazepem, Fenitoina Fenobarbital. Retigabinul și
Perampanelul se folosesc ca antiepileptice de rezervă în cazul rezultatelor terapeutice
nesatisfăcătoare doar ca medicație adjuvantă în crizele tonico-clonice și tot ca medicație
adjuvantă și în crizele parțiale. Topiramatul are aceleași indicații ca și Retigabinul și
Perampanelul, dar poate fi utilizat și ca monoterapie. Stiripentolul se folosește doar în asociere
cu Clobazam și Acid valproic în convulsiile tonico-clonice refractare mai ales la pacienții cu
epilepsie mioclonică infantilă. Primidona este înrudită cu barbituricele și se utilizează în
cazurile de epilepsie generalizată rezistentă la Fenobarbital și Fenitoina. Fenobarbitalul și
celelalte benzodiazepine sunt descrise în capitolul “Farmacologia sedativelor hipnoticelor și
tranchilizantelor”.
 Carbamazepina
Farmacodinamică: Carbamazepina are acțiune antiepileptică, dar fără eficiență în
micul rău epileptic. Are efect neurotrop prevenind accesele paroxistice dureroase ale
nevralgiilor mai ales ale nevralgiei de trigemen. În sevrajul alcoolic reduce simptomatologia de
sevraj cum ar fi tremorul, hiperexcitabilitatea și tulburările de mers, crescând și pragul
epileptogen (prag scăzut în sevrajul alcoolic).
Mecanism de acțiune: Carmamazepina are acțiune blocantă a canalelor de sodiu voltaj
dependente cu diminuarea excitației SNC și reducerea conducerii impulsului dureros în
nevralgii. Scade eliberarea de glutamat și încetinește refacerea dopaminei și noradrenalinei,
explicând efectul antimaniacal.
Farmacocinetică: se absoarbe lent după administrarea orală, dar neinfluențat de
prezența alimentelor. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție relativ mare; forma liberă
pătrunde rapid în LCR și creier. Se metabolizează hepatic prin oxidare rezultând 3 metaboliți
dintre care unul este activ farmacologic și responsabil de efectele adverse. Acest metabolit activ
este glucuronoconjugat și eliminat renal. Carbamazepina are efect inductor enzimatic asupra
citocrom P450 putând determina inducția propriei metabolizări. Se elimină în majoritate pe cale
renală sub formă de metaboliți glucuronoconjugați sau nemetabolizați; într-un procent mai mic
se excretă și fecal.
Indicații terapeutice: Carbamazepina se folosește în convulsii tonico-clonice
generalizate de tip grand-mal, convulsii parțiale simple sau complexe cu sau fără generalizare
secundară, prevenirea convulsiilor din sevrajul alcoolic. Alte situații terapeutice în care este
eficientă Carbamazepina sunt: tratamentul nevralgiilor (de trigemen, de glosofaringian) sau a
durerilor tabetice, profilaxia tulburărilor maniaco-depresive sau tratamentul crizelor maniacale
la care terapia cu Litiu nu este eficientă.
Contraindicații: bloc atrio-ventricular, mielosupresie, porfirie în evoluție sau în
antecedente, sarcină, afecțiuni hepatice.
Efecte adverse:
- leucopenie, trombocitopenie, eozinofilie, anemie aplastică, mielosupresie;
- sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, dermatită exfoliativă,
eritrodermie;
- hepatotoxicitate, creșterea enzimelor hepatice; uneori este prezent icterul;
- amețeli, ataxie, somnolență, fatigabilitate, cefalee;
- greață, vărsături, xerostomie;
- diplopie, tulburări de acomodare;
- hiponatremie și scăderea osmolarității plasmei, acționând asemănător hormonului
antidiuretic și producând edeme, retenție hidrică și creștere în greutate.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- este contraindicată asocierea Carbamazepinei cu: inhibitori de monoaminooxidază
(IMAO), antidepresive triciclice, Saquinavir, Voriconazol și azolii antifungici;
- asocierea cu neuroleptice, Metoclopramid, Litiu, alcool cresc neurotoxicitatea
Carbamazepinei;
- asocierea cu Izoniazida determină creșterea hepatotoxicității;
- asocierea cu diuretice determină hiponatremie simptomatică;
- medicamente care cresc concentrația plasmatică a Carbamazepinei cu risc de
accentuare a reacțiilor adverse: blocantele canalelor de calciu non-dihidropiridine,
antidepresive, antibiotice macrolide, azolii antimicotici, antihistaminice H1 de generația a II-a,
antivirale HIV inhibitori de protează, sucul de grapefruit;
- medicamente care scad concentrația plasmatică a carbamazepinei: Fenobarbital,
Fenitoina, Primidona, Teofilina, Rifampicina, Cisplatina, Doxorubicina.
Fenitoina
 Farmacodinamică: Fenitoina are acțiune antiepileptică intensă suprimând mai ales
faza tonică a convulsiilor prin stabilizarea pragului de descărcare neuronală din focarele
epileptogene, precum și prin reducerea propagării descărcărilor repetitive. Are acțiune
antiaritmică și inductoare enzimatică. La nivel cardiac reduce durata potențialului de acțiune și
a perioadei refractare efective la nivelul fibrelor His-Purkinje (este încadrată în clasa Ib a
antiaritmicelor). În intoxicația digitalică determină scurtarea perioadei refractare în nodul atrio-
ventricular, perioadă alungită în intoxicația digitalică și previne postdepolarizarea tardivă la
nivelul fibrelor Purkinje. Miocardul normal nu este influențat semnificativ de Fenitoina.
Fenitoina inhibă de asemenea transmiterea și propagarea durerii de-a lungul fibrelor nervoase
contribuind la suprimarea durerii caracteristică nevralgiilor.
Mecanism de acțiune: Fenitoina blochează canalele de Na voltaj dependente
diminuând conductanța pentru Na. Stabilizează membranele neuronale și inhibă producerea de
potențiale de acțiune repetitive efect favorizat și datorită prelungirii stării inactive a canalelor
de Na. Scade permeabilitatea membranară pentru calciu. Fenitoina acționează și asupra
neurotransmițătorilor: scade eliberarea de noradrenalină și serotonină, crește recaptarea
dopaminei și are un efect inhibitor asupra monoaminooxidazei.
Farmacocinetică: se absoarbe bine, dar variabil din tractul digestiv; se leagă de
proteinele plasmatice în proporție mare. Doza de fenitoină este individualizată deoarece
fracțiunea liberă prezintă de asemenea variații; în unele situații este necesară determinarea
concentrației plasmatice. Se metabolizează hepatic la metaboliți inactivi. Metaboliții rezultați
se excretă biliar și intră în circuitul entero-hepatic, fiind reabsorbiți, iar apoi se elimină prin
urină. Fenitoina, în cantități mici, se elimină urinar nemodificată.
Indicații terapeutice: epilepsie de tip grand-mal, status epilepticus, profilaxia
convulsiilor datorate intervențiilor neurochirurgicale, dar nu și pentru profilaxia și tratamentul
convulsiilor febrile. Se utilizează și în tratamentul durerii caracteristice nevralgiei de trigemen.
Altă utilizare este tahiartimia ventriculară în special a celei produsă de glicozidele cardiace
(Digoxin).
Contraindicații: sarcină, tulburări de ritm și conducere (bloc atrio-ventricular și sino-
atrial, boala nodului sinusal, bradicardia sinusală), tulburări de coagulare. Insuficiență cardiacă,
insuficiență respiratorie, insuficiență hepatică, insuficiență renală, fibrilația atrială, fluterul
atrial și hipotensiunea arterială necesită prudență.
Efecte adverse:
- injectarea subcutanată sau paravenoasă determină necroză tisulară;
- hepatotoxicitate;
- sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică;
- tulburări psihice: nistagmus, ataxie, diskinezie, confuzie mentală, amețeli, insomnie,
cefalee, iritabilitate, tremor, extenuare, tulburări de vorbire, tulburări de memorie, diminuarea
capacității intelectuale, idei și comportament suicidar;
- diplopie, tulburări de acomodare, privire fixă (doar la doze mari, timp îndelungat);
- hipertrofie gingivală;
- tulburări de conducere atrio-ventriculară, inhibarea nodului sinusal;
- hiperglicemie.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- medicamente ce cresc concentrația plasmatică a Fenitoinei: anticoagulante orale,
benzodiazepine, antiaritmice, alte antiepileptice (Etosuximida, Oxcarbazepina, Stiripentol),
antireumatice nesteroidiene, antibiotice (macrolide, sulfamide, antituberculoase), antimicotice,
estrogeni, antidepresive;
- medicamente ce scad concentrația plasmatică a Fenitoinei: Primidona, Rifampicina,
acid folic, extracte de sunătoare, inductori ai sistemului citocrom P450;
- Fenitoina crește toxicitatea Metotrexatului.
 III. Medicamente eficace în toate tipurile de epilepsie

Medicamentele aparținând acestei categorii sunt compuși eficienți în toate tipurile de

epilepsie, adică pot fi administrați atât pentru micul rău epileptic cât și pentru marele rău
epileptic. Se utilizează atunci când forma de epilepsie de care suferă un anumit pacient cuprinde
mai multe tipuri de convulsii sau se încadrează într-un anumit sindrom caracterizat prin forme
multiple de convulsii. Medicamentele încadrate aici sunt: Acidul valproic, Clonazepam,
Levetiracetam, Rufinamida, Lamotrigin. Clonazepamul este o benzodiazepină folosită doar ca
antiepileptic în: absențe epileptice tipice și atipice ale copiilor și adulților, convulsii generalizate
tonico-clonice de diferite etiologii, convulsii parțiale, convulsii mioclonice, alte tipuri de
mioclonii și mișcări anormale asociate. Levetiracetamul este un medicament administrat ca
monoterapie în epilepsia nou diagnosticată, crizele parțiale cu sau fără generalizare secundară
sau în asociere cu alte antiepileptice în crize convulsive parțiale, crize mioclonice, epilepsia
mioclonică juvenile, criza tonico-clonică generalizată.

Acid valproic
Farmacodinamică: medicamentul este un amestec dintre acid valproic și sarea sa de
sodiu, valproatul de sodiu în formele cu eliberare prelungită, doar acid valproic în cele cu
eliberare obișnuită sau doar valproat de sodiu în sirop. Acidul valproic este un acid gras cu
proprietăți anticonvulsivante asupra tuturor formelor de epilepsie.
Mecanism de acțiune: previne descărcările din focarele epileptogene prin mai multe
acțiuni: inhibiția canalelor de sodiu voltaj dependente, inhibiția canalelor de calciu de tip T
(vezi mai sus) și creșterea concentrației GABA (acid gama-aminobutiric – neurotransmițător
inhibitor) în creier. Acest ultim efect se datorează blocării GABA transaminazei, enzima care
descompune GABA, activarea glutamic-acid decarboxilază cu creșterea GABA în fanta
sinaptică, dar și prin blocarea recaptării GABA în celulele gliale și în terminațiile nervoase.
Acumularea GABA va inhiba transmiterea pre- și postsinaptică, blocând răspândirea activității
convulsive. S-a observat ca Acidul valproic inhibă și histon-deacetilaza, o enzimă necesară
menținerii HIV în celulele infectate; în prezent se află în studii pentru capaciatea sa de a fi
administrat în tratamentul infecției cu HIV, dar și a unor tumori maligne.
Farmacocinetică: capsulele gastro-rezistente eliberează substanța activă la nivelul
intestinului de unde se absoarbe rapid fără a fi influențată de prezența alimentelor. Concentrația
plasmatică maximă este atinsă după aproximativ 2 ore sau după 4 ore la formele cu eliberare
prelungită realizând starea de echilibru după 3-5 zile. Se leagă de proteinele plasmatice în
proporție mare și are tendința de a deplasa alți compuși. Forma cu eliberare prelungită are
avantajul de a realiza fluctuații plasmatice zilnice mai mici comparativ cu forma
gastrorezistentă. Acidul valproic se metabolizează hepatic prin glucuronoconjugare, formă sub
care se elimină renal. Este inductor enzimatic al sistemului citocrom P450.
Indicații terapeutice:
- ca antiepileptic în monoterapie sau în asociere cu alte antiepileptice în convulsii
tonico-clonice generalizate, absențe epileptice, convulsii mioclonice, atonice și în sindromul
Lennox-Gastaut;
- ca antimaniacal în tulburarea afectivă bipolară ca tratament de întreținere când schema
terapeutică cu litiu nu dă rezultatele așteptate sau când nu poate fi administrată. Poate fi folosit
și în episodul maniacal acut;
- profilactic pentru prevenirea atacului migrenos.
Contraindicații: sarcină, hepatită acută sau cronică în evoluție sau în antecedente,
porfirie hepatică, tulburări ale ciclului ureogenezei.
 Efecte adverse:
- hepatotoxicitate, hiperamoniemie;
- efect teratogen;
- tulburări hematologice: inhibă agregarea plachetară, trombocitopenie cu alungirea
timpului de sângerare și hemoragii; anemie, supresia măduvei hematogene;
- pancreatită;
- creștere în greutate;
- lupus eritematos sistemic, alopecie tranzitorie;
- falsă hipotiroidie: deplasează hormonii tiroidieni de pe proteinele plasmatice și le
grăbește metabolizarea;
- reacție fals pozitivă pentru corpii cetonici urinari;
- hiponatremie;
- hiperplazie gingivală;
- dismenoree;
- nefrotoxicitate;
- surditate;
- greață, vărsături;
- tulburări psihice și neurologice: cefalee, amețeli, depresie, comportament siucidar,
tremor, halucinații, tulburări extrapiramidale, tulburări de memorie, agresivitate.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- potențarea efectelor psihotropelor: neuroleptice, inhibitori MAO, antidepresive,
benzodiazepine, Carbamazepina, alcool etilic;
- crește concentrația plasmatică a: Fenobarbitalului, Primidonei, Lamotriginului,
Zidovudinei, Rufinamidei, Propofolului;
- scade concentrația plasmatică a Fenitoinei;
- potențează efectul anticoagulantelor și antiagregantelor plachetare;
- asocierea dintre Acid valproic, Topiramat și Acetazolamida determină encefalopatie
hiperamoniemică.

Lamotrigin
Farmacodinamică: Lamotriginul are un efect antiepileptic și un efect de stabilizare a
dispoziției.
Mecanismul de acțiune antiepileptic constă în blocarea canalelor de sodiu voltaj
dependente precum și inhibarea eliberării glutamatului, aminoacid neurostimulator implicat în
declanșarea crizelor epileptice. În acest fel sunt stabilizate membranele neuronale și sunt
blocate descărcările neuronale repetitive și susținute. Nu se cunoaște încă mecanismul prin care
Lamotriginul acționează terapeutic în tulburarea afectivă bipolară.
Farmacocinetică: se absoarbe rapid și complet după administrare orală fără
metabolizare semnificativă la primul pasaj hepatic. Prezența alimentelor poate întârzia ușor
absorbția, dar fără a influența cantitatea absorbită. Se leagă în proporție de 50% de proteinele
plasmatice. Metabolizarea este hepatică sub acțiunea UDP-glucuronil transferazelor. Se elimină
renal sub formă de metaboliți conjugați, dar și sub formă netransformată. O cantitate
nesemnificativă este eliminată prin fecale.
Indicații terapeutice: se administrează la copii și adulți ca monoterapie sau în asociere
cu alte antiepileptice în crizele parțiale, crizele tonico-clonice generalizate, absențe epileptice
tipice (adesea ca monoterapie), crize convulsive asociate cu sindromul Lennox-Gastaut. Se
poate administra și în tulburarea afectivă bipolară cu predominanța episoadelor depresive care
nu răspunde satisfăcător la terapie, ca tratament de întreținere, dar nu și în formele acute.
Contraindicatii: insuficiență renală severă.
Efecte adverse:
 - sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică, alopecie;
- tulburări neuro-psihice: agresivitate, iritabilitate, amețeli, tremor, insomnie, oboseală,
cefalee, artralgie sau dureri cu diferite localizări;
- greață, vărsături, diaree, xerostomie;
- diplopie, vedere încețoșată.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- concentrația plasmatică a Lamotriginului este scazută de: contraceptive hormonale,
Fenitoina, Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbital, Primidona, Rifampicina;
- Acidul valproic crește concentrația plasmatică a Lamotriginului.

Rufinamida
Farmacodinamică: Rufinamida acționează anticonvulsivant asupra tuturor formelor de
convulsii întâlnite în sindromul Lennox-Gastaut: tonico-clonice, absențe epileptice sau crize
atone.
Mecanism de acțiune: Rufinamida determină prelungirea stării inactive a canalelor de
sodiu, stabilizând astfel membranele neuronale și inhibând răspândirea descărcărilor epileptice.
În doze mari are acțiune inhibitoare asupra receptorilor glutamatului, dar și asupra producției
de glutamat.
Farmacocinetică: se administrează în timpul meselor deoarece absorbția este
îmbunătățită de prezența alimentelor. Se leagă în proporție mică de proteinele plasmatice. Se
metabolizează hepatic prin hidroliză rezultând compuși incativi farmacologic. Nu este inductor
enzimatic. Se elimină renal în cea mai mare parte, dar și prin materiile fecale.
Indicații terapeutice: convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut la copii și adulți
în asociere cu alte medicamente.
Contraindicații: insuficiență hepatică severă.
Efecte adverse:
- tulburări neuro-psihice: amețeli, ataxie, anxietate, tulburări de coordonare și de mers
cu risc de cădere, cefalee sau dureri cu alte localizări, tremor, hiperreactivitate psihomotorie,
oboseală, comportament suicidar;
- sindrom Stevens-Johnson, acnee;
- infecții virale și bacteriene, mai ales respiratorii și ORL: pneumonie, gripă,
rinofaringită, otită, sinuzită, rinită;
- diplopie, vedere încețoșată;
- vertij;
- epistaxis;
- greață, vărsături, dureri abdominale.
Interacțiuni cu alte medicamente:
- poate determina creșterea concentrației plasmatice a Acidului valproic.
 FARMACOLOGIA HORMONILOR TIROIDIENI ŞI
ANTITIROIDIENELOR
I. HORMONII TIROIDIENI

Tiroida secretă doi hormoni cu structură de aminoacizi iodaţi, care intervin în mod
esenţial în procesul de creştere şi în metabolismul energetic. Sărurile lor, derivaţi levogiri, sunt
compuşi foarte activi: L triodotironina (liotironina, LT3) şi L tetraiodotironina (levotiroxina,
LT4).
Hipotiroidismul se datorează obişnuit afectării primare a glandei tiroide, mai rar lipsei
TSH (hipotiroidism secundar) sau a TRH (hipotiroidism terţiar). Insuficienţa tiroidiană primară
se poate datora unei tiroidite cronice, tiroidectomiei, mai rar tratamentului cu ioduri sau săruri
de litiu. Hipotiroidismul congenital este datorat fie insuficientei dezvoltări a glandei, fie unor
defecte genetice în sinteza hormonilor.
Clasificare:
Principalele forme medicamentoase ale acestor hormoni sunt:
 Hormoni puri:
 Liotironina (LT3);
 Levotiroxina (LT4);
 Liotironina + levotiroxina.
 Pulbere uscată de tiroidă, obţinută din glande animale, care prezintă însă dezavantajul
unui conţinut variabil de T3, T4 şi prezenţa unor impurităţi proteice, cu risc de reacţii
alergice.
Farmacodinamică: acţiunile asupra metabolismului proteic, glucidic şi lipidic sunt în
legătură cu efectul de stimulare a creşterii şi dezvoltării şi cu efectul calorigen. Este favorizată
sinteza proteică, inclusiv sinteza unor proteine enzimatice, creşte absorbţia intestinală a
glucozei si este favorizată utilizarea sa tisulară, se măreşte gluconeogeneza, este accelerat
metabolismul lipidic, cu mărirea lipolizei, scăderea colesterolemiei, şi micşorarea rezervelor de
lipide. Necesarul de calorii şi necesarul de vitamine, mai ales cele din complexul B, este mai
mare.
Funcţia unor organe este influenţată de hormonii tiroidieni. Aceştia provoacă tahicardie,
cresc debitul sistolic şi consumul de oxigen al miocardului. Sistemul nervos este stimulat,
reflexele osteo-tendinoase accentuate, activează creşterea osoasă şi musculară. De asemenea,
accelerează tranzitul prin stimularea musculaturii netede intestinale şi cresc diureza.
Mecanism de acţiune: activează la nivelul celulelor efectoare adenilciclaza
membranară, astfel sintetizează AMPc şi potenţează efectul catecolaminelor pe receptorii β 1
adrenergici.
Farmacocinetică: au absorbţie digestivă rapidă, se leagă de proteinele plasmatice.
Fracţiunea hormonală liberă este activă şi difuzează în ţesuturi. O parte importantă din T4 se
transformă în T3 prin deiodare (hormon activ).
Indicații terapeutice: hipotiroidism periferic şi central, ca tratament de substituţie.
Contraindicaţii: Preparatele hormonale tiroidiene nu trebuie folosite în caz de angină
gravă, necompensată cu β-blocante, insuficienţă cardiacă decompensată, aritmii ectopice.
Efecte adverse: preparatele hormonale tiroidiene pot provoca efecte adverse cardiace,
cu debutul unei angine pectorale sau agravarea uneia preexistente, mai ales la pacienţii vârstnici
şi aterosclerotici. De asemenea, pot provoca sau agravează tulburările de ritm cardiac. În caz
de supradozare apar fenomene de hipertiroidism: nervozitate, tremurături, tahicardie, insomnie,
ameţeli, diaree.
Interacţiuni cu alte medicamente: hormonii tiroidieni intensifică efectul
anticoagulantelor cumarinice, iar antidepresivele triciclice şi hormonii tiroidieni se potenţează
reciproc. Pe de altă parte, antagonizează insulina şi antidiabeticele orale, iar uneori fac necesară
creşterea dozei de digitalice.

II. ANTITIROIDIENELE

Sunt compuşi de sinteză cu structură tioamidică, având proprietăţi antitiroidiene sau

tireostatice, utilizaţi în tratamentul hipertiroidismului.
Hipertiroidismul însoţit de guşă difuză – boala Graves-Basedow sau guşa toxică difuză
– este o afecţiune autoimună caracterizată prin prezenţa de anticorpi capabili să stimuleze
receptorii pentru TSH de pe celulele foliculare tiroidiene. O altă formă de hipertiroidie este guşa
toxică nodulară, ce apare la persoanele în vârstă.
Clasificare:
În funcţie de structura chimică antitiroidienele se împart în două categorii, având în
comun gruparea chimică tiocarbamidă:
 derivaţi de tiouracil: Metiltiouracil, Propiltiouracil;
 derivaţi de mercaptoimidazol: Tiamazol sau Metimazol, Carbimazol.
Farmacodinamică și mecanism de acţiune: blochează sinteza hormonilor tiroidieni,
prin inhibiţia competitivă a iodurilor şi inhibă conversia T4 în T3.
Farmacocinetică: au absorbţie digestivă rapidă (30 minute), T1/2 scurt, de aproximativ
6 ore, rezultând necesitatea posologiei fracţionate în cursul zilei. Traversează placenta şi nu
sunt teratogene, dar blochează hormono-sinteza tiroidiană fetală. De asemenea, trec în laptele
matern, fiind contraindicate în perioada de alăptare. Carbimazolul, pentru a fi activ se
metabolizează în ficat în metimazol.
Indicații terapeutice: hipertiroidism, ca tratament simptomatic; reduc producţia
excesivă de hormoni tiroidieni, diminuă manifestările clinice şi biologice ale hipertiroidismului,
dar nu înlătură cauzele lui.
Antitiroidienele se administrează ținând cont de următoarele aspecte:
 La debutul terapiei se folosesc doze mari, la interval de 4 – 8 ore. După ce se produce
ameliorarea clinică în 2 – 4, până la 8 săptămâni, se reduce doza la cantitatea necesară
menţinerii efectului terapeutic.
 Tratamentul se face timp îndelungat, deseori mai mult de un an, sub control clinic
(dispariţia semnelor de tireotoxicoză) şi biologic, urmărind normalizarea valorilor T3,
T4, hemoleucograma şi formula leucocitară în primele două luni de tratament.
Contraindicații: tulburări hematologice și ale maduvei osoase, colestază, sarcina și
alăptarea.
Efecte adverse: cele mai importante sunt tulburările digestive (greţuri, vărsături,
epigastralgii) şi reacţiile alergice, sub formă de erupţii cutanate, febră, artralgii. Efecte adverse
mai rare sunt: neutropenia, trombocitopenia, aplazia medulară, hepatita colestatică. Pentru
Carbimazol, în afara reacţiilor adverse obişnuite, au fost semnalate cazuri rare de psihoze acute,
reversibile.
 FARMACOLOGIA MEDICAŢIEI ANTIDIABETICE
Diabetul zaharat este un sindrom caracterizat prin hiperglicemie, ce are la bază deficitul
absolut sau relativ de insulină; deoarece diabetul zaharat este nevindecabil, iar hiperglicemia
este de durată, pacienţii diabetici sunt expuşi frecvent la complicaţii severe, cum ar fi: afectarea
vaselor mici (microangiopatie), de la nivelul retinei (retinopatia diabetică), glomerulului renal
(nefropatia diabetică), lezarea vaselor mari (macroangiopatie), la nivelul coronarelor (infarct
miocardic acut), aceasta fiind una din principalele cauze de deces în diabetul zaharat, a
membrelor inferioare (arteriopatia diabetică), care impune deseori amputaţia, precum şi
afectarea nervilor periferici (neuropatie diabetică), cu scăderea vitezei de conducere nervoasă.
Din punct de vedere etiologic diabetul zaharat se clasifică astfel:
 Diabet zaharat tip I, insulinodependent, cu debut sub vârsta de 40 de ani, caracterizat
prin deficit absolut de insulină (prin distrugerea celulelor β), supravieţuirea fiind
condiţionată de administrarea zilnică de insulină.
 Diabet zaharat tip II, noninsulinodependent, cu debut peste vârsta de 40 de ani,
caracterizat prin insulinopenie relativă şi insulino-rezistenţă, asociată cu o scădere a
acţiunii insulinei (insulino-rezistenţă). Răspunde favorabil la dieta hipoglucidică şi
medicaţia antidiabetică orală, terapia insulinică impunându-se doar dacă există riscul
decompensării metabolice.
 Diabet zaharat asociat cu unele stări şi sindroame.
 Diabet zaharat gestaţional (apare în cursul sarcinii şi dispare după naştere).

I. INSULINA

Insulina este un hormon sintetizat de celule  din insulele Langerhans pancreatice.

Secreţia Insulinei se face în două moduri: continuu (secreţie bazală), care permite menţinerea
unui titru bazal al insulinei circulante; ea se află sub controlul complex al: substratului energetic
din circulaţie, al sistemului nervos vegetativ şi al mediului hormonal ambient; şi discontinuu ca
răspuns al unui stimul, secreţia fiind stimulată de excesul de glucoză în urma ingestiei de
glucide.
Mecanismele care controlează secreţia de insulină sunt:
 concentraţia plasmatică a glucozei care este un factor determinant pentru stimularea sau
inhibarea secreţiei de insulină de către celulele  pancreatice (celelalte glucide, de exemplu
fructoza, stimulează în măsură mai mică celulele );
 glucagonul secretat de celulele  pancreatice, stimulează secreţia de insulină;
 acizii aminaţi mai ales alanina şi lizina ce stimulează secreţia de insulină.
Clasificare:
După origine se clasifică în:
 Insuline de origine animală: Insulina era obţinută până în 1980 din pancreasul
animalelor sacrificate (bovine, porcine). Insulina bovină diferă de Insulina umană prin
3 aminoacizi, Insulina porcină diferă de Insulina umană printr-un aminoacid;
 Insuline « umane » obţinute prin semisinteză din Insuline animale şi biosinteză (prin
inginerie genetică): Insulinele umane au fost elaborate pentru a înlătura factorul de
antigenitate determinat de diferenţa structurală între Insulina animală şi cea umană.
 Insulina umană a fost la început produsă prin semisinteză pornind de la Insulina de porc
(prin înlocuirea alaninei din poziţia 30 cu treonină), iar la ora actuală prin biosinteză.
După concentraţie pot fi:
 Insulină soluţie 40 UI/1 ml;
 Insulină soluţie 100 UI/1 ml;
 Insulină soluţie 500 UI/1 ml.
După durata de acţiune pot fi:
 Insulină rapidă: debutul acţiunii apare după 30 – 60 minute de la injecţia s.c.; efectul
este maxim la 2 – 4 ore; durata acţiunii este de 6 – 8 ore. Impune administrarea a cel
puţin 3 injecţii s.c. (ora 700, 1400 şi 2100);
 Insulina cu acţiune intermediară NPH (Neutral Protamin Hagedorn): debutul acţiunii
apare la 1 – 2 ore; efectul este maxim la 4 – 8 ore; durata acţiunii este de 14 – 18 ore;
 Insulina cu acţiune lentă şi ultralentă: debutul acţiunii apare la 3 – 4 ore; efectul este
maxim la 6 – 12 ore; durata acţiunii este de 16 – 20 ore;
 Insulina premixată;
 analogi rapizi de Insulină: debutul acţiunii apare la 5 – 15 minute; efectul maxim apare
la 1 – 2 ore; durata acţiunii este de 3 – 4 ore;
 analogi de Insulină cu acţiune prelungită: debutul acţiunii apare la 1 – 2 ore; efectul
este maxim la 5 – 7 ore; durata maximă este de 24 ore.
Farmacodinamică: Insulina are efect hipoglicemiant. La diabetici, acţiunea
medicamentului reprezintă un tratament de substituţie, care are drept obiectiv menţinerea
glicemiei în jurul valorilor normale (120 - 150 mg%) pe tot parcursul celor 24 de ore cât şi
prevenirea efectelor hiperglicemiei.
Efectele biologice ale insulinei:
 asupra metabolismului glucidic: la nivelul ficatului Insulina inhibă producţia hepatică
de glucoză prin scăderea glicogenolizei, creşte glicogenogeneza (prin stimularea
glicogen-sintetazei) şi scade gluconeogeneza (scade cantitatea de AMPc şi a celei de
aminoacizi glucoformatori). La nivelul muşchiului Insulina favorizează transportul
transmembranar al glucozei şi facilitează conversia glucozei în glicogen prin activarea
glucozo-1-P- uridil-transferazei;
 asupra metabolismului lipidic: Insulina inhibă lipoliza, diminuând eliberarea de acizi
graşi liberi din ţesutul adipos, creşte activitatea lipoprotein-lipazei, favorizând captarea
trigliceridelor (TG) la nivelul ţesutului adipos, favorizează sinteza acizilor graşi liberi
(AGL) şi esterificarea TG la nivel hepatic, favorizează sinteza TG (pornind de la
glucoză) la nivelul ţesutului gras, acţionează ca reglator al concentraţiei corpilor cetonici
circulanţi prin scăderea oxidării AGL şi a acetilCoA şi creşte consumul corpilor cetonici
la nivelul muscular;
 asupra metababolismului proteinelor: Insulina este responsabilă de menţinerea unei
balanţe azotate in vivo; ea îşi exercită acţiunea anabolizantă la nivelul musculaturii şi
ficatului producând stimularea sintezei proteice (efectul mediat de către AMPc) şi
inhibarea catabolismului proteic (scade producţia de uree), gluconeogenezei, pornind
de la aminoacizi glucoformatori;
 asupra secreţiei altor hormoni: Insulina inhibă secreţia de glucagon şi normalizează
hipersecreţia de hormon somatotrop, prezentă la pacienţii cu diabet zaharat tip I.
Mecanism de acţiune: pentru a-şi exercita acţiunea, Insulina se leagă de un receptor
membranar specific. Acest receptor este o glicoproteină, care are o mare afinitate pentru
Insulină. Toate acţiunile biologice ale Insulinei depind de legarea sa de aceşti receptori în urma
căreia se declanşează o "cascadă metabolică" aşa numitul "efect postreceptor".
 Farmacocinetică: Insulina secretată de către pancreas, circulă în cea mai mare parte
liberă în sânge, nelegată de proteinele plasmatice, ceea ce facilitează dozarea insulinemiei prin
metode radioimunologice (titrul plasmatic à jeun la individul normal are o valoare cuprinsă
între 5 şi 20 UI/ml). Iniţial, Insulina îşi exercită acţiunea la nivel hepatic, unde aproximativ
jumătate este metabolizată, restul ajunge în circulaţia periferică şi acţionează asupra altor
ţesuturi ţintă. Timpul de înjumătăţire plasmatic al Insulinei este scurt, de aproximativ 7 - 10
minute, inactivarea ei având loc la nivel hepatic, renal şi muscular. Prezenţa insuficienţei
hepatice sau renale poate încetini procesul de degradare al Insulinei.
Principalii factori care pot influenţa absorbţia Insulinei sunt reprezentaţi de tipul de
Insulina injectat (rapidă, lentă sau semilentă), calea de administrare (cel mai frecvent Insulina
este injectată subcutanat în regiunea abdominală, membrele inferioare sau fese), prezenţa
lipodistrofiei zonale (în zonele cu lipodistrofie absorbţia Insulinei se face mai lent deci se
impune schimbarea zonei de injectare) şi masajul regiunii în care s-a injectat hormonul, imediat
după administrare, ceea ce creşte absorbţia Insulinei prin ameliorarea circulaţiei locale.
Indicatii terapeutice. Insulina se administrează în diabetul zaharat tip I, când prezintă
indicaţie absolută şi de tip II în situaţiile de eşec al tratamentului cu antidiabetice orale
(hiperglicemie, reacţii adverse la medicaţia orală, alergie, contraindicaţii), decompensare după
evenimente acute (infecţii, traumatisme), intervenţii chirurgicale (pre-, intra- şi postoperator),
sarcină şi lactaţie, infarct miocardic acut şi complicaţii ca: neuropatie, retinopatie sau
nefropatie diabetică.
Insulina se administrează ținând cont de mai multe aspecte: tratamentul cu Insulină se
individualizează în funcţie de paramentrii inregistraţi, iar doza zilnică de Insulină prezintă mari
variaţii inter- şi intraindividuale, motiv pentru care se ajustează frecvent. Se urmăreşte astfel
menţinerea obiectivelor terapeutice şi îmbunătăţirea calităţii vieţii. În funcţie de număr şi modul
de administrare a preparatelor de Insulină se realizează:
 tratamentul convenţional clasic este cel care utilizează o administrare de Insulină cu
acţiune prelungită sau două administrări de Insulină cu acţiune intermediară rapidă.
Tratamentul cu o singură administrare se foloseşte rar (doar celor care nu au alte
condiţii de administrare). Rezultatele obţinute sunt slabe. Tratamentul cu două
administrări foloseşte amestecuri de Insulină (sau analog) cu acţiune rapidă şi Insulină
intermediară.
 tratamentul convenţional intensiv constă în administrarea Insulinei de 4 ori pe zi, de 3
ori înainte de mesele principale Insulină rapidă, iar înainte de culcare, Insulină
intermediară. În acest caz instituirea insulinoterapiei trebuie să se facă prudent, cu doze
moderate pentru că nu există reguli matematice pentru calculul dozelor, iar răspunsul
glicemiei este individual şi imprevizibil.
 tratamentul intensiv modern se realizează prin administrare continuă de Insulină în
infuzii s.c., peritoneală sau i.v. prin mijloace obişnuite (perfuzii) sau moderne: pancreas
artificial şi pompe de insulină (interne sau externe).
Calcularea dozei zilnice de Insulină va lua în considerare următoarele: dacă tratamentul
se administrează în doze multiple, respectiv injecţii cu Insulină cu acţiune rapidă (sau analogi
ai Insulinei cu acţiune rapidă) la cele trei mese principale şi o ultimă doză cu acţiune
intermediară la culcare, atunci calculul se face cu dozele de Insulină rapidă de 0,15 – 0,3
UI/kgc/zi, iar pentru Insulina intermediară de 0,2 – 0,3 UI/kgc/zi. La pubertate dozele de
Insulină sunt de 1,5 – 2 UI/kgc/zi ele scăzând apoi treptat spre 1 UI/kgc/zi. În cetoacidoză
diabetică se administrează Insulină cu acţiune rapidă intravenos în doză de 0,1 UI/kg/oră. La
nevoie dozele de Insulină se ajustează în funcţie de necesar până se obţine un bun control
glicemic.
Căi noi de administrare a insulinei: deoarece administrarea Insulinei este traumatică şi
mai mult sau mai puţin dureroasă s-au încercat şi alte forme de administrare a Insulinei.
Administrarea inhalatorie nu este superioară administrării injectabile, ci dimpotrivă se
absoarbe doar 30% din cantitatea administrată, deci dozele necesare sunt mai mari şi costul
terapeutic ridicat. Este mai alergogenă. Calea nazală nu a dat rezultate şi produce iritaţia
mucoasei nazale. Plasturele cu Insulină este fără rezultate mulţumitoare. Calea orală a fost
până acum imposibilă datorită degradării de către enzimele digestive (Insulina având o structură
proteică). S-a propus utilizarea asociată a unei proteine (din structura vibrionului holeric) care
ar creşte se pare transportul Insulinei la nivelul mucoasei intestinale.
Efecte adverse: alergia la insulină se întâlneşte astăzi mult mai rar, pe măsura
introducerii în terapeutică a tipurilor de Insulină umane. Insulina bovină este cea mai
alergizantă, în timp ce Insulina umană este cea mai puţin imunogenă.
Hipoglicemia este cel mai frecvent efect advers al insulino-terapiei. Scăderea glicemiei
sub 65mg% declanşează un complex de simptome şi semne vegetative (transpiraţii, palpitaţii,
tremurături, foame) şi neuroglicogenice (cefalee, confuzie, tulburări de vorbire şi
comportament). Coma hipoglicemică poate apare atunci când glicemia scade sub 50 mg%.
Gravitatea hipoglicemiei depinde de: intensitate (minoră sau severă), durată, terenul pe care se
instalează, erorile legate de dietă (o masă omisă sau întârziată), erorile de dozaj (favorizate de
tulburări de vedere la vârstnici) sau de schimbarea concentraţiei de Insulină. Cauzele
hipoglicemiei la pacienţii trataţi cu Insulină sunt dozele mari de Insulină, insulinoterapia
intensivă, greşelile de administrare (intervale prelungite între administrarea Insulinei şi masă,
inversarea dozelor), mesele insuficiente sau absente, consumul de alcool, tulburările digestive
(vărsături, diaree) sau administrarea accidentală a Insulinei într-un vas de sânge. Tratamentul
hipoglicemiei depinde de gravitatea ei: dacă este conştient pacientul va ingera rapid o băutură
dulce (suc de fructe), iar dacă şi-a pierdut cunoştinţa, se va injecta i.v. glucoză.
Lipodistrofia apare mai frecvent după administrarea Insulinei cu durată lungă de acţiune
şi este favorizată de readministrarea Insulinei în acelaşi loc; se caracterizează prin remanierea
ţesutului adipos (înlocuit pe anumite zone cu ţesut fibros); poate fi prevenită prin schimbarea
zilnică a locului injecţiei.

II. MEDICAŢIA ANTIDIABETICĂ ORALĂ

Medicaţia se adresează în principal diabetului tip II normo- sau supraponderal, atunci

când boala nu poate fi controlată prin dietă, iar Insulina nu este necesară.
Clasificare:
1. Sulfamide (sulfoniluree) antidiabetice: Glibenclamid, Glipizid, Gliquidom, Gliclazid,
Glimepirid;
2. Biguanide: Metformin și combinații;
3. Inhibitori de alfa-glucozidaza: Acarboza;
4. Adjuvante sau analogi de meglitinida: Repaglinid, Nateglinid;
5. Tiazolidine: Pioglitazon;
 6. Inhibitori de dipeptidil-peptidaza 4: Sitagliptin, Vildagliptin, Linagliptin,
Saxagliptin;
7. Inhibitori selectivi ai cotransportorului 2 de sodiu/glucoză: Dapagliflozin,
Canagliflozin.

II.1. DERIVAŢII DE SULFONILUREE

Folosiţi de o jumătate de secol cu rezultate mulţumitoare în diabetul zaharat tip II la

pacienţii normoponderali (când glicemia este sub 300 mg%), derivaţii de sulfoniluree sunt
eficienţi atunci când sunt folosiţi corect. Sulfamidele din prima generație (de exemplu,
Clorpropamida, Tolbutamida) utilizate pe scară largă, nu se mai folosesc în prezent, locul lor fiind
luat de substanțele din a doua generație, prezentate mai sus.
Farmacodinamică și mecanism de acţiune: derivaţii de sulfoniluree se fixează pe
receptorii specifici. Ei acţionează prin intermediul canalelor de potasiu de la nivel pancreatic şi
extrapancreatic: la nivel pancreatic cresc secreţia de insulină; la nivelul celulelor β cresc
numărul receptorilor de Insulină; la nivel extrapancreatic scad gluconeogeneza hepatică, cresc
glicoliza, potenţează acţiunea Insulinei la nivelul muscular striat şi a ţesutului adipos.
Farmacocinetică: se absorb rapid în intestin, trec în sânge, se leagă rapid de proteine
sau albumine, se metabolizează în ficat, rezultând metaboliţi inactivi care se elimină prin
rinichi.
Indicatii terapeutice: diabet zaharat de tip II, alături de regim dietetic și exerciții fizice.
Contraindicații: diabet zaharat de tip I, sarcină, alăptare, insuficiență renală,
insuficiență hepatică, precomă și comă diabetică.
Efecte adverse: hipoglicemia este favorizată de vârsta înaintată (peste 70 ani), efortul
fizic, alcoolul, insuficienţa hepatică sau renală. Alte efecte adverse sunt manifestările digestive
de tipul greaţă, dureri epigastrice, dureri hepatice şi manifestările hematologice: pancitopenie,
anemie hemolitică autoimună şi trombocitopenie. Derivaţii de sulfoniluree nu se pot asocia între
ei, însă se pot asocia cu biguanidele şi cu Insulina intermediară.
Interacțiuni cu alte medicamente: este contraindicată asocierea cu următoarele
medicamente datorită accentuării hipoglicemiei și a riscului crescut de a evolua rapid spre comă
hipoglicemică: Miconazol, alcool etilic. Se recomandă prudență la administrarea
antiinflamatoarelor nesteroidiene deoarece acestea deplasează sulfonilureele de pe proteinele
plasmatice cu creșterea riscului de hipoglicemie.

II.2. BIGUANIDELE

Biguanidele sunt cele mai folosite antidiabetice orale în diabetul zaharat tip II cu
obezitate.
 Farmacodinamică și mecanism de acţiune: biguanidele cresc acţiunea Insulinei,
diminuă absorbţia intestinală de glucoză şi scad gluconeogeneza anaerobă. Determină o
diminuare a excesului ponderal, o scădere a valorilor LDL-colesterolului, VLDL- colesterolului
și a colesterolului total. Se administrează ca și monoterapie sau împreună cu alte antidiabetice
orale, asociere existentă în forme farmaceutice care includ mai multe antidiabetice orale.
Farmacocinetică: se absorb la nivel intestinal, difuzează în organism, se elimină prin
urină şi fecale, ca atare sau metabolizate la nivel hepatic.
Indicații terapeutice: diabet zaharat de tip II la pacienții supraponderali, alături de
regim dietetic și exerciții fizice. Alegerea antidiabeticului oral va ține cont întotdeauna de
existența sau absența excesului ponderal (figura nr. 10).
Contraindicații: diabet zaharat de tip I, sarcină, alăptare, insuficiență renală,
insuficiență hepatică, precomă și comă diabetică. Sunt contraindicate și în afecțiunile asociate
cu hipoxie cum ar fi insuficiență respiratorie, insuficiență cardiacă, infarct miocardic recent,
șoc. Este contraindicat consumul băuturilor alcoolice.
Efecte adverse: acidoză lactică şi manifestări digestive în special diaree (mai ales la
ȋnceputul tratamentului) şi dureri epigastrice.

Regim hipoglicemiant si hipocaloric

Greutate normala Obezitate

Sulfamide hipoglicemiante Metformin

ESEC

Sulfamide hipoglicemiante + Metformin + alte antidiabetice orale

ESEC

Insulino-terapie

Figura nr. 10. Strategia terapeutică în cazul pacienților cu diabet zaharat de tip II în
funcție de greutatea corporală.
II.3. INHIBITORII ALFA GLUCOZIDAZEI

Farmacodinamică și mecanism de acţiune: acești compuși acționează prin scăderea

absorbției intestinale a glucozei și a altor zaharide. Administrați în monoterapie, inhibitorii α-
glucozidazei nu determină hipoglicemie. Se leagă reversibil de enzimele α-glucozidazice din
“marginea în perie” a celulelor enterocitare, enzime cu rolul de a cliva dizaharidele şi
oligozaharidele împiedicând astfel digestia hidraţilor de carbon şi absorbţia lor de-a lungul
intestinului subţire. În felul acesta ei ajung în colon unde sunt metabolizaţi în acizi graşi cu lanţ
scurt de către bacteriile prezente la acest nivel. Astfel hidraţii de carbon scapă digestiei în
intestinul subţire, sunt metabolizaţi de către bacteriile din colon în acizi graşi cu lanţ scurt.
Farmacocinetică: se absoarbe în proporție mică de la nivel intestinal în condițiile
integrității mucoasei. Se metabolizează hepatic și se elimină pe cale renală.
Indicații terapeutice: inhibitorii α-glucozidazei sunt utilizaţi în diabetul zaharat tip II
insuficient stapânit prin dieta hipoglucidică.
Inhibitorii α-glucozidazei se administrează ținând cont de următoarele aspecte legate de
individualizarea tratamentului. Tratamentul hiperglicemiei în diabetul zaharat tip II ar putea fi
stadializat astfel:
 Stadiul I: optimizarea modului de viaţă, regim hipoglucidic şi hipocaloric;
 Stadiul II: monoterapie orală;
 Stadiul III: terapie combinată orală;
 Stadiul IV: insulinoterapie cu sau fără antidiabetice orale.
Contraindicatii: boli inflamatorii intestinale, sau alte afecțiuni la nivelul intestinului
(ulcerații, obstrucții, tulburări de absorbție sau digestie), insuficiență hepatică, insuficiență
renală, sarcină, alăptare.
Efecte adverse: creştere uşoară în greutate; meteorism, flatulenţă, discomfort
abdominal, diaree; modificări ale testelor funcţionale hepatice.

II.4. ANALOGII DE MEGLITINIDĂ

Aceştia sunt insulinosecretori care stimulează secreţia de Insulină similară celei

fiziologice.
Farmacodinamică și mecanism de acţiune: se fixează pe situsuri specifice ale
canalelor de K+-ATP şi cresc secreţia de Insulină stimulată de glucoză, în cazul unei funcţii
betacelulare reziduale.
Farmacocinetică: se absorb bine după administrarea orală, se metabolizează în ficat şi
rezultă produşi inactivi ce se elimină prin bilă (atenţie la afecţiunile hepatice).
Indicații terapeutice: diabet zaharat de tip II, alături de regim dietetic și exerciții fizice.
Initial se administrează ca adjuvant al regimului dietetic și al exercițiilor fizice în vederea
menținerii valorilor glicemiei. Se pot administra ca monoterapie sau în combinație cu
Metforminul dacă acesta din urmă nu mai realizează un control eficient al glicemiei.
Contraindicații: diabet zaharat de tip I, sarcină, alăptare, insuficiență renală,
insuficiență hepatică, precomă și comă diabetică.
Efecte adverse: produc rar hipoglicemie.
II.5. TIAZOLIDINE

Acestea sunt o clasă nouă de antidiabetice orale introduse în practica medicală în 1999
(SUA) şi 2000 (Europa).
 Farmacodinamică și mecanism de acţiune: cresc sensibilitatea celulelor la Insulină la
nivelul ţesutului adipos, ficatului şi muşchiului scheletic (cresc consumul de glucoză) şi inhibă
producerea hepatică de glucoză (scad gluconeogeneza şi cresc glicoliza)
Farmacocinetica: se absorb rapid după administrarea orală, absorbția nefiind
influențată de prezența alimentelor. Se metabolizează hepatic prin intermediul sistemului
enzimatic citocrom P450, unii metaboliți fiind activi farmacologic. Se elimină prin materiile
fecale și în mai mică măsură urinar.
Indicații terapeutice: diabet zaharat de tip II, alături de regim dietetic și exerciții fizice.
Inițial se administrează ca adjuvant al regimului dietetic și al exercițiilor fizice în vederea
menținerii valorilor glicemiei. Se pot administra ca monoterapie sau în combinație ori cu
Metforminul ori cu o sulfoniluree dacă acestea din urmă nu mai realizează un control eficient
al glicemiei. Se poate utiliza și în triplă terapie împreună cu Metformin și o sulfoniluree.
Contraindicații: insuficiență cardiacă, insuficiență hepatică, cetoacidoză diabetică,
neoplasm de vezică urinară sau suspiciune de neoplasm de vezică urinară, sarcină, alăptare.
Efecte adverse: creşterea în greutate moderată, edemele periferice, anemia, insuficiență
cardiacă, infarct miocardic acut, fracturi osoase, cancer de vezică urinară.

II.6. INHIBITORI DE DIPEPTIDIL-PEPTIDAZA 4 (DPP4) sau GLIPTINELE

Gliptinele sau inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 (DPP 4) sunt o clasă de antidiabetice

orale ce inhibă DPP 4 şi sunt utile în tratamentul diabetului zaharat tip II.
Farmacodinamică și mecanism de acţiune: constă în creşterea nivelului incretinelor
GLP-1 şi GIP, hormoni gastrointestinali eliberaţi ca răspuns la alimente. Prin prevenirea
inactivării GLP-1 şi GIP aceştia cresc secreţia de Insulină şi reduc eliberarea de glucagon din
celulele alfa pancreatice. Pe măsură ce nivelul glucozei se apropie de normal, scade cantitatea
de Insulină eliberată şi de glucagon supresată, aceasta prevenind hipoglicemia (care se
întâlneşte la alte antidiabetice orale).
Farmacocinetica: absorbția este rapidă fără a fi influențată de alimente. Se elimină
nemodificate prin urină.
Indicații terapeutice: similar cu cele ale tiazolidinelor. Gliptinele se pot asocia cu alte
antidiabetice orale.
Contraindicații: diabet zaharat de tip I, sarcină, alăptare, pancreatină acută, precomă și
comă diabetică.
Efecte adverse: au fost raportate cazuri de pancreatită după tratament cu gliptine; acest
efect advers este încă în curs de investigare.

II.7. INHIBITORI SELECTIVI AI COTRANSPORTORULUI 2 DE

SODIU/GLUCOZĂ (SGLUT2)

Farmacodinamică și mecanism de acţiune: transportorul SGLUT2 de la nivelul

tubilor proximali este responsabil de reabsorbția glucozei filtrate glomerular. Inhibitorii
SGLUT2 determină o scădere a reabsorbției tubulare a glucozei, o diminuare a pragului de
eliminare a glucozei cu creșterea excreției urinare a glucozei. Consecința va fi producerea unei
diureze osmotice cu reducerea volemiei și scăderea valorilor tensionale. În acest fel, inhibitorii
SGLUT2 vor reduce glicemia independent de Insulină. Prin creșterea excreției renale a glucozei
este favorizată pierderea de calorii (prin intermediul eliminării glucozei) și reducerea greutății
corporale.
Farmacocinetică: se absorb rapid după administrarea orală, absorbția nefiind
influențată de prezența alimentelor. Se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, în
principal de albumină. Se metabolizează hepatic prin glucuronoconjugare rezultând metaboliți
inactivi ce se elimină renal. O mică parte se elimină și prin materile fecale.
Indicații terapeutice: diabet zaharat de tip II, alături de regim dietetic și exerciții fizice.
Se pot administra ca monoterapie sau în combinație ori cu Metforminul, ori cu o sulfoniluree
dacă acestea din urmă nu mai realizează un control eficient al glicemiei.
Contraindicații: diabet zaharat de tip I, sarcină, alăptare.
Efecte adverse: creșterea numărului de amputații ale membrelor inferioare la pacienții
cu risc, micoze genitale, creșterea hematocritului, diureză osmotică cu scăderea volumului
intravascular și a tensiunii arteriale.
 FARMACOLOGIA STEROIZILOR ADRENOCORTICALI
Cortexul adrenal sintetizează două clase de steroizi:
 Corticosteroizii ( glucorticoizi şi mineralocorticoizi), care au 21 atomi de carbon;
 Androgenii, care au 19 atomi de carbon.

Acţiunile corticosteroizilor au fost descrise ca fiind de tip glucocorticoid (reflectând

activitatea de reglare a metabolismului carbohidraţilor) şi de tip mineralocorticoid (indicând
activitatea lor de reglare a balanţei electrolitice). La om, cortizolul (hidrocortizon) este
principalul glucocorticoid şi aldosteronul este principalul mineralocorticoid.

I. GLUCOCORTICOIZII

Glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenalieni naturali şi analogi de sinteză ai

acestora. Ei prezintă importante acţiuni asupra metabolismului glucidic, proteic şi proprietăţi
antiinflamatorii intense manifestate mai ales dacă se administrează doze mai mari decât cele
fiziologice.
Principalul glucocorticoid natural este hidrocortizonul sau cortizolul. Metabolitul
acestuia, cortizonul, se produce în cantităţi mici în organism. Glucocorticoizii sintetici utilizaţi
în practica medicală sunt molecule de 21 atomi de carbon derivaţi din hidrocortizon.
Secreţia de glucocorticoizi este controlată de sistemul hipotalamo-hipofizar prin
intermediul corticotrofinei şi al hormonului de eliberare a corticotrofinei. Glucocorticoizii în
exces inhibă secreţia celor doi hormoni, ceea ce duce la scăderea secreţiei de hidrocortizon, iar
deficitul de glucocorticoizi stimulează secreţia de hormon eliberator al corticotrofinei şi de
corticotrofină.
Clasificare după durata de acţiune:
 Scurtă (T1/2 de 8 – 12 ore) :
Cortizon Cortizol Fludrocortizon
 Intermediară (T1/2 de 12 – 36 ore):
Prednison Prednisolon
Metilprednisolon Triamcinolon
 Lungă (T1/2 de 36 – 72 ore):
Dexametazona Betametazona
Farmacodinamică: glucocorticoizii au o acţiune antiinflamatorie intensă; se
acumulează în ţesutul inflamat, împiedică migrarea leucocitelor spre focarul inflamator şi
procesul de fagocitoză, stabilizează capilarele, le împiedică permeabilizarea şi scad formarea
edemului local. Prezintă şi o acţiune antialergică prin inhibarea bazofilelor şi mastocitelor şi
imunosupresoare prin modificarea răspunsului imunitar de tip celular; inhibă eliberarea de către
limfocitele T activate a interleukinei 2, blochează producţia de interleukină 1 şi a factorului de
necroză tumorală de către monocitele activate prin antigen; micşorează proliferarea limfocitelor
T şi inhibă inflamaţia generată de reacţia antigen-anticorp.
Observaţie: acţiunea antiinflamatoare şi antialergică apare după administrarea de
doze mici, iar cea imunosupresoare după doze mari.
Efectele metabolice ale glucocorticoizilor:
  Metabolismul glucidelor: modifică captarea şi utilizarea glucozei de către ţesutul
periferic, creşte gluconeogeneza şi depunerea de glicogen în ficat;
 Metabolismul lipidelor: stimulează lipoliza şi creşte nivelul de acizi graşi liberi, creşte
depunerea de grăsimi la nivelul trunchiului şi feţei;
 Metabolismul proteinelor: inhibă sinteza proteinelor;
 Metabolismul hidro-electrolitic: creşte retenţia de sodiu şi apă în organism;
 Metabolismul fosfo-calcic şi al osului: scade absorbţia intestinală a calciului şi inhibă
funcţia osteoblastului.
Mecanism de acţiune: glucocorticoizii determină sinteza unei proteine numite
Lipocortina care inhibă funcţia fosfolipazei A2, enzimă responsabilă de iniţierea cascadei
metabolice a acidului arahidonic, cu formarea de eicosanoide (prostaglandine şi leucotriene).
Astfel, eliberarea acidului arahidonic din fosfolipidele membranare este blocată, iar producţia
de substante proinflamatoare redusă.
Farmacocinetică: după administrarea orală se absorb rapid la nivelul intestinului
subţire prin difuziune dependentă de polaritatea moleculei. În plasmă circulă legaţi de proteine
în proporţie de 90%, iar cei 10% rămaşi liberi sunt responsabili de acţiunea farmacodinamică.
Ei pot difuza în celulă unde se fixează de receptorii specifici ai unor proteine citoplasmatice.
Complexele astfel formate traversează membrana moleculei, intervenind în transcripţia ARN şi
în sinteza proteică. În condiţii clinice, efectele sunt vizibile după 2-8 ore de la administrare.
Metabolizarea glucocorticoizilor sintetici urmează căile glucocorticoizilor naturali, dar se
realizează mult mai lent.
Indicații terapeutice: glucocorticoizii se administrează în lupus eritematos sistemic,
poliartrită reumatoidă (atenuează inflamaţia sinovială şi ameliorează funcţia articulaţiilor),
dermatomiozită, sclerodermie, sarcoidoză, artrită acută gutoasă, stare de rău astmatic şi
formele severe de astm bronşic, rebele la alte tratamente, alergii alimentare, medicamentoase,
edem angioneurotic, anafilaxie. Pentru profilaxia rejetului de grefă, se folosesc doze mari de
glucocorticiozi imediat înaintea şi după transplantele de organe (rinichi, inimă), continuând
apoi timp îndelungat cu doze de întreţinere. Cortizonii nu vindecă, ci atenuează reacţiile la
agentul cauzal, evitând sau întârziind leziunile biochimice şi prevenind complicaţiile fibrotice.
Alte indicaţii ale glucocorticoizilor sunt: necroză hepatică subacută, hepatită cronică activă
severă, hepatită etanolică acută, ciroză, boală Crohn, colita ulceronecrotică, glomerulonefrită
rapid progresivă, în unele cazuri de sindrom nefrotic, în insuficienţă corticosuprarenaliană
acută şi cronică (medicaţie de susţinere), anemie hemolitică imună, formele grave de purpură
trombocitopenică idiopatică, leucemie limfatică la copii, limfosarcom, dermatite alergice,
eczeme, eritrodermie exfoliativă, pemfigus, psoriazis, sclerite, keratite, irite şi iridociclite. În
obstetrică se administrează pentru prevenirea naşterii premature, în scopul realizării maturării
pulmonare şi al producerii fiziologice de surfactant. Glucocorticoizii se administrează în
infecţiile grave însoţite de şoc, unele cazuri de tromboflebită toxică, febra tifoidă cu complicaţii
viscerale severe, formele grave de tuberculoză, unde acţionează favorabil prin creşterea
rezistenţei şi/sau prin efectul antiinflamator. În encefalitele virale acute atenuează inflamaţia şi
reduc edemul cerebral.
Glucocorticoizii se administrează ținând cont de următoarele aspecte:
 Corticoterapia orală utilizează două scheme:
  doza de atac, urmată de scăderea progresivă a dozei până la obţinerea unei doze
de întreţinere administrate într-o singură priză zilnică, dimineaţa, pentru o
perioadă îndelungată;
 doze progresiv crescânde până la o doză minimă eficientă, urmată de o scădere
progresivă până la suspendare.
 Corticoterapia de şoc (pulse therapy) cu doze foarte mari de Prednisolon sau
Metilprednisolon 1 g, intravenos, în 20 – 45 minute dimineaţa, 3 zile consecutiv pe lună,
6 – 12 luni.
 Corticoterapia inhalatorie reprezintă principalul tratament de fond al astmului bronşic.
 Corticoterapia de stimulare, constă în administrarea hormonului adrenocorticotrop care
se dovedeşte activ în afecţiunile ce răspund la corticoterapie (produce o descărcare de
cortizon endogen).
 Corticoterapia locală constă în administrarea intratecală (articular, bursă, teacă
sinovială), intratisulară (spaţiu epidural), pe tegumente sau pe mucoase (nazală,
conjunctivală).
Contraindicaţii: acestea pot fi absolute: psihoze acute, infecţii virale severe (herpes
simplex, herpes zoster, varicelă), înainte şi după vaccinări, micoze diseminate sau relative:
tuberculoză, ulcere gastrointestinale inclusiv anamneză de ulcer, diabet zaharat, osteoporoză,
hipertensiune arterială, glaucom, boală tromboembolică, în copilărie, în perioada de lactaţie
(trebuie întrerupt alăptatul), în primul trimestru de sarcină.
Efecte adverse: cele precoce pot fi observate în orice moment al administrării,
manifestate prin tulburări digestive banale de tipul epigastralgii sau pirozis şi uneori grave,
realizând un puseu ulceros gastric sau duodenal, relevat printr-o complicaţie hemoragică sau
perforaţie. Ele apar mai ales la administrarea unor doze mari şi la subiecţii predispuşi (vechi
ulceroşi). Aceste complicaţii se pot preveni prin administrarea orală de Ranitidină, în doză de
300 mg zilnic, seara la culcare. Tulburările neuro-psihice, ce pot apare tot într-o fază precoce
survin pe un teren predispus şi se datorează diminuării pragului de excitabilitate corticală cu
euforie şi uneori bulimie, stare maniacală, episoade depresive sau confuzionale, halucinaţii.
Riscul infecţios există pe tot parcursul administrării corticoterapiei, expunând bolnavul la
apariţia unor pusee infecţioase intercurente sau redeşteptarea unei infecţii latente (tuberculoză,
herpes, micoze).
Efectele adverse tardive apar după o perioadă de timp de la iniţierea corticoterapiei şi
se evidenţiază prin dereglări ale metabolismului lipidic, cu obezitate tronculară, facies de “lună
plină” şi nivel seric crescut al lipidelor. Se mai pot observa fragilitatea capilară, cu peteşii,
purpură sau echimoze, tulburări tisulare cu atrofie cutanată (şi în cazul terapiei locale), acnee şi
vergeturi. Acţiunea catabolică este exprimată printr-un bilanţ azotat negativ, osteoporoză,
osteonecroză, prin întârzierea creşterii, chiar la administrarea unor doze scăzute pe cale
sistemică, slăbiciune, oboseală musculară sau rupturi de tendoane. Osteoporoza, în special
costală şi vertebrală, apare datorită unor tulburări în metabolismul fosfo-calcic (în 50% din
cazurile de tratament de lungă durată). De asemenea, la examenul de laborator se pot decela
modificări în tabloul sanguin cu creşterea numărului de trombocite, eritrocite, neutrofile şi
scăderea numărului de eozinofile, bazofile şi limfocite. Se impune o dietă hiposodată
concomitent cu administrarea glucocorticoizilor datorită retenţiei hidrosodate, cu edeme şi
creşterea valorilor tensiunii arteriale. Corticoterapia induce o acţiune diabetogenă cu
hiperglicemie, glicozurie, diabet steroidian, accelerarea dezvoltării aterosclerozei şi tulburări
endocrine manifestate prin perturbarea ciclului menstrual şi a funcţiilor sexuale. Tulburările
oftalmologice induse de glucocorticoizi sunt: “ după o săptămână, ulcer de cornee; după o lună,
atac acut de glaucom; după un an, cataractă”. Glaucomul este de obicei reversibil la oprirea
tratamentului. Cataracta subcapsulară posterioară ireversibilă apare la 20% din cazuri după un
an de tratament cu doze peste pragul care provoacă manifestări de tip Cushing. Ea este mai
frecventă la copii.
Tulburările legate de sevraj apar la oprirea bruscă a terapiei administrate pe o durată ce
depăşeşte o lună. Se exprimă prin insuficienţă corticosuprarenalină acută, fenomene de
"rebound" (reapariţia simptomelor bolii de fond) şi sindrom de sevraj, dominat de astenie
marcată, vertij, datorat stării de dependenţă psihică la corticoterapie. Toate aceste fenomene se
previn prin scăderea lentă a dozelor.

II. MINERALOCORTICOIZII

Mineralocorticoizii sunt biosintetizaţi în zona glomerulară a corticosuprarenalei, având

ca punct de plecare colesterolul, ca şi în cazul glucocorticoizilor şi androgenilor
corticosuprarenali. Principalul hormonon este aldosteronul, însă practic nu se utilizează ca
medicament; în cantităţi reduse se formează dezoxicorticosteron. Acestora li se adaugă
fludrocortizon, cu slabe efecte glucocorticoide şi moderate mineralocorticoide.

Fludrocortizon
Farmacodinamică: este un corticosteroid cu efect predominant mineralocorticoid.
Produce retenţie hidro-salină, cu creşterea volemiei.
Mecanism de acţiune: acţionează asupra tubilor renali distali, crescând excreţia de
potasiu şi hidrogen şi accentuând retenţia de sodiu şi apă.
Farmacocinetica: are absorbţie bună după administrarea orală. T1/2 este de 3,5 ore, iar
durata de acţiune 18-36 de ore.
Indicaţii terapeutice: boala Addison, sindrom adreno-genital cu depleţie salină, unele
forme de hipotensiune arterială esenţială sau ortostatică neurogenă. Dozele trebuie
individualizate.
Contraindicaţii: HTA, edeme, aterosceroză cerebrală avansată.
Efecte adverse: hipokaliemie, edeme, HTA.
Interacţiuni cu alte medicamente: scad acţiunea Fludrocortizonului: barbituricele,
Rifampicina, Fenitoina. Scad nivelele de potasiu: diureticele tiazidice şi de ansă, Amfotericina
B, Piperacilina.
 FARMACOLOGIA OCITOCICELOR ŞI TOCOLITICELOR
1. OCITOCICELE

Sunt medicamente care stimulează musculatura netedă uterină. Acţiunea ocitocică se

datorează stimulării receptorilor specifici, care determină excitarea celulelor musculare netede
ale miometrului: receptori pentru oxitocină, receptorii prostaglandinici, receptorii α-adrenergici
în cazul Ergometrinei. În general, uterul gravid este mai sensibil, reactivitatea fiind maximă în
preajma naşterii. Estrogenii favorizează răspunsul contractil al miometrului, iar progesteronul
îl micşorează. Hormonii sexuali provoacă probabil o modificare a numărului şi proporţiei
receptorilor α-adrenergici stimulatori şi β-adrenergici, inhibitori ai contracţiei uterine.
Clasificare:
După modul de acţiune şi utilizările terapeutice, se împart în două categorii:
 Ocitocice folosite pentru inducerea şi susţinerea travaliului:
 oxitocina
 prostaglandine
 Ocitocice folosite pentru prevenirea sau oprirea metroragiilor postpartum care
acţionează prin creşterea predominantă a tonusului uterin:
 ergometrina
 metilergometrina

1.1. OCITOCICELE FOLOSITE PENTRU INDUCEREA ŞI SUSŢINEREA

TRAVALIULUI

Oxitocina
Definitie: este o peptidă neurohipofizară cu rol important în declanşarea travaliului,
obţinută actualmente prin sinteză:
 nonapeptid ciclic (9AA) – sintetizată ca precursor inactiv la nivelul nucleului supraoptic
și paraventricular în hipotalamus;
 complexul OXITOCINA – NEUROFIZINĂ este secretat la nivelul glandei pituitare
(neurohipofizar);
 se eliberează OXITOCINA endogenă și la nivelul celulelor luteale ovariene, endometru
și placentă;
Eliberarea este stimulată de dilatația colului, dar și efectul mecanic al suptului sugarului.
Farmacodinamică:
 Acţiune farmacodinamică la nivel uterin:
- crește activitatea motorie uterină, aceasta diferǎ cu vârsta sarcinii;
- în trimestrul III de sarcinǎ, apare o activitate spontanǎ a uterului care creşte progresiv
pânǎ la momentul expulziei fătului;
- Oxitocina exogenǎ poate iniţia şi creşte contractilitatea ritmicǎ în orice moment al
sarcinii, dar dozele variazǎ cu vârsta sarcinii;
- în ultimul trimestru de sarcinǎ, sensibilitatea uterului creşte de 8 ori la Oxitocină
(ultimele 9 sǎptǎmâni maximǎ) asociat cu creşterea numǎrului de receptori uterini pe
Oxitocinǎ.
 Acțiune farmacodinamică pe sân: creşte și contractilitatea celulelor mioepiteliale din
canalele galactofore.
Mecanism de acţiune: acţionează asupra unor receptori specifici de pe membrana
celulelor musculare netede uterine, provocând excitarea acestora; este posibil ca la acţiune să
participe şi prostaglandinele, eliberate sub influenţa hormonului. Produce contracţia celulelor
mioepiteliale ale canalelor galactofore, determinând expulzia laptelui din glanda mamară. Se
fixeazǎ pe receptorii specifici => receptorii membranari cu activarea cǎii PLC – PIP2 – IP3 =>
deschid canalele de calciu => mobilizarea Ca din calciosomi => contracţie; Oxitocina creşte
producerea localǎ de Pg endogene care vor stimula contracţia uterinǎ.
Farmacocinetică: se absoarbe rapid şi complet de la locul injecţiei intramusculare; se
absoarbe şi prin mucoasa orală sau nazală, dar concentraţiile sanguine realizate sunt relativ
mici. Este rapid epurată, T1/2 fiind de câteva minute în cazul injectării intravenoase. T1/2 = 3 –
10 minute; oral, rapid inactivată de sucul gastric, administrare strict parenterală, perfuzabil;
metabolizatǎ de oxitocinaze hepatice şi renale.

Indicații terapeutice:
A. Inducerea travaliului: se utilizeazǎ strict în situaţia în care se considerǎ cǎ riscul
continuǎrii sarcinii la mamă şi făt este mai mare decât inducerea travaliului cu Oxitocinǎ
exogenǎ:
- ruptura prematurǎ de membrane;
- retardul de creştere intrauterinǎ;
- insuficienţǎ uteroplacentarǎ;
- fǎt mort, malformat;
- preeclampsia/eclampsia.
Precauţii: se verificǎ maturitatea pulmonarǎ a fǎtului prin raportul
lecitinǎ/sfingomielinǎ în lichidul amniotic > 2.
B. Corectarea dinamicii uterine în cazul augmentǎrii travaliului hipotonic nu sunt
necesare doze mai mari de 10 mUI – 20 mui.
Observaţii şi precauţii:
- travaliul disfuncţional este mai frecvent la nulipare;
- Oxitocina este indicatǎ într-o fazǎ avansatǎ a dilataţiei colului atunci când nu existǎ
disproporţie cefalopelvicǎ, dar travaliul nu avanseazǎ;
Atenție la anestezia epiduralǎ (aceasta reduce eliberarea de Oxitocină endogenǎ), în
faza de mijloc a travaliului rezultǎ administrarea de Oxitocină exogenǎ care faciliteazǎ travaliul.
C. Oxitocina postpartum este utilizatǎ pentru menţinerea/corectarea statusului
contractil, a tonusului uterin şi reducerea nivelului hemoragiei postpartum (hemostatic).
Se dilueazǎ 20 mUI într-un litru de ser fiziologic şi se administreazǎ perfuzabil 10
mUI/minut iniţial, apoi se scade la 1-2 mUI/minut.
Testul de provocare la Oxitocină urmăreşte evaluarea rezervei respiratorii a unităţii feto-
placentare, în sarcina cu risc, la gravide cu diabet, HTA cronică, preeclampsie sau în retardul
de creştere intrauterină. Se introduce Oxitocina în perfuzie intravenoasă, crescând treptat doza
până se obţin contracţii la intervale de 3 – 4 minute, iar monitorizarea activităţii cordului fetal
permite evidenţierea unei eventuale suferinţe fetale, provocată de contracţiile uterine.
Administrarea de Oxitocină se face ținând cont de următoarele aspecte:
  folosirea Oxitocinei, mai ales pe cale intravenoasă, pentru inducerea travaliului, impune
prudenţă, fiind un medicament greu de mânuit; de aceea se administreazǎ în perfuzie
intravenoasă lentă, sub controlul strict al dozării, folosind o soluţie glucozată izotonă;
 contracţiile uterine excesive şi modificările ritmului cardiac fetal impun oprirea
imediată a perfuziei Oxiton fiole, intravenos în soluţie diluatǎ (pev) 10 UI/ml;
 ritm de perfuzare: 1 mUI/minut în bolus; apoi se creşte cu 1 mUI/minut la fiecare 30 –
40 minute cu repetare; sau 6 mUI în bolus apoi se creşte cu 2 mUI/minut la 20 de
minute cu repetare; !!!!! 400 mUI dozǎ totalǎ în primele luni de sarcinǎ în scop abortiv;
 dacǎ doza de 40 mUI/minut nu determinǎ contracţii = travaliu ineficient = STOP
OXITON.
Observaţie: în cazul travaliului eficient la un moment dat doza necesarǎ trebuie sǎ
scadǎ.
Este necesarǎ monitorizarea permanentǎ cardiotocograficǎ a fǎtului şi tensiunea arterialǎ
la mamǎ.
Atenţie la hiperstimulare/tetanie – se întrerupe perfuzia, efectul dispare rapid.
Contraindicații:
- poziţia anormală a fǎtului-prezentaţie abnormalǎ;
- placentǎ abnormalǎ;
orice intervenţii chirurgicale în antecedente la nivelul uterului matern.
Efecte adverse: perfuzia prea rapidă poate provoaca cefalee şi vertij. Supradozarea
produce contracţia tetanică a miometrului, cu risc de ruptură uterină.
- hiperstimulare uterinǎ/tetanie;
- efect antidiuretic (la doze peste 20 mUI => intoxicaţie cu apǎ);
- vasodilataţie la mamǎ – arteriodilatație – hipotensiune arterialǎ şi tahicardie reflexǎ;
- contracţia vaselor ombilicale la fǎt – obliterare – hipoxie fetalǎ;
- traumatisme la traversarea filierei pelvigenitale.

Carbetocina (Pabal sol. inj. 100 μg/ml)

Definiție: substanța cu acțiune ocitocică.
Farmacodinamicǎ: la nivelul uterului postpartum crește rata și forța contracției
uterine spontane (în max. 2 min.).
Mecanism de acţiune: legare selectivă de receptorul oxitocinic la nivelul celulelor
musculare netede uterine => contracție ritmică uterină => creşte frecvenţa contracţiilor
existente şi tonusul musculaturii uterine.
Indicații terapeutice: o doză unică de 100 μg i.v. adm. după extragerea fătului este
suficientă pentru menținerea unei contracții uterine adecvate și prevenirea atoniei uterine și
hemoragiilor excesive. POSTPARTUM strict!!!
Trebuie avut în vedere următoarele aspecte:
- se utilizeazǎ în unitǎţi obstetricale dotate cu terapie intensivǎ;
- acţiunea uterotonicǎ persistǎ câteva ore de la injectarea unicǎ => NU se utilizeazǎ
înaintea extragerii fǎtului;
- în cazul hemoragiei persistente dupǎ administrarea de Carbetocinǎ, se iau în considerare
cauze de sângerare secundare: reţinerea de fragmente placentare, lezare uterinǎ,
tulburǎri de coagulare;
- în cazul persistenţei hipotoniei sau atoniei uterine se administreazǎ Oxiton/Ergometrină.
 Se prezintă sub formă de ampoule 1 ml/100 μg; Carbetocina se administreazǎ strict i.v.,
sub supraveghere atentǎ, în dozǎ unicǎ fǎrǎ repetare, strict dupǎ extragerea fǎtului, preferabil
înainte de extragerea placentei în intervenţia cezarianǎ.
Contraindicaţii:
- sarcinǎ, NU se utilizeazǎ în inducerea travaliului!!!;
- travaliul înaintea expulziei fǎtului;
- inducerea naşterii;
- hipersensibilitate la Carbetocinǎ, Oxitocinǎ;
- boli hepatice şi renale;
- preeclampsia şi eclampsia;
- boli cardio-vasculare severe, epilepsie.
Efecte adverse:
- acţiune antidiureticǎ => retenţie hidrosalinǎ;
- cefalee, migrenǎ; anginǎ pectoralǎ, dispnee;
- greaţǎ, dureri abdominale, vomǎ, prurit, convulsie, comǎ.
Supradozaj :
- hiperstimulare uterină, cu hipertonie şi tetanie => ruptura uterinǎ => hemoragie;
- hiponatremie şi intoxicaţie cu apǎ la perfuzare de lichide concomitente;
- tratament simptomatic şi suportiv: O2, restricţie de lichide, diuretice, corectarea balanţei
electrolitice, anticonvulsivante.
Interacţiuni cu alte medicamente:
- la combinarea cu alcaloizii de ergot şi Oxitocinǎ determinǎ HTA;
- administrarea de prostaglandine în asociere creşte activitatea farmacodinamicǎ => nu
se utilizeazǎ împreunǎ;
- anestezice inhalatorii (Halotan, Ciclopropan) asociate carbetocinei reduc acţiunea ei
pe uter şi determinǎ aritmii.

Prostaglandinele
Clasificare:
După tipul inelului pentaatomic din constituţie, se clasifică în prostaglandine F, E, A şi
B;
După numărul dublelor legături: PG 1, 2 şi 3.
Definitie: substanţe cu structura eicosanoidicǎ sintetizate din acid arahidonic sub
acţiunea COX1/COX2. Prostaglandinele (PG) sunt substanţe tisulare active, rezultate prin
ciclizarea unor acizi graşi nesaturaţi.
Farmacodinamică: stimulează contracţiile uterine pe uterul gravid şi negravid,
eficace pe tot parcursul sarcinii, efect maxim în ultimul trimestru (sensibilitatea uterinǎ variazǎ
cu vârsta sarcinii). Au implicaţie majorǎ în procesul de maturare a colului în vederea dilatării
şi ştergerii din timpul travaliului (PG E2, F2α). Cresc forţa şi frecvenţa contracţiilor uterine.
Mecanism de acţiune (pentru efectul ocitocic): Acţionează la nivel celular prin
intermediul nucleotizilor ciclici AMPc şi GMPc.
Fixare pe receptori pentru PG situaţi pe membrana celularǎ cu activitatea cǎii PLC – PIP2 – IP3
= canale de Ca => Ca creşte IC => contracţie.
Indicații terapeutice: indicaţia principalǎ pentru prostaglandine este inducerea
avortului terapeutic pentru feţi morţi şi malformaţi (avort trimestrul II), când asociazǎ efectul
ocitocic cu cel de înmuiere a colului cu facilitarea evacuǎrii cavitǎţii uterine; inducerea
avortului medicamentos în sarcinile < 9 sǎptǎmâni.
Schema de utilizare: se asociazǎ un analog de PGE1 (Misoprostol) sistemic şi/sau
intravaginal + Mifepristona (RU486) sau Metotrexat.
Se administrează oral, sublingual, vaginal 0,2 – 2 mg/zi. Cervidil se administreazǎ
frecvent la nivelul colului intracervical 500 mg cu repetare la 6 ore maxim 3 doze/24 h, poziţie
supinǎ 30 minute dupǎ administrare. Misoprostol se administreazǎ 25 mg/4h intravaginal pânǎ
la 6 doze cu excepţia uterului cicatricial !!!
Contraindicaţii:
- astm bronşic;
- glaucom;
- operaţie cezarianǎ în antecedente/orice intervenţie chirurgicalǎ la nivel uterin;
- suferinţǎ fetalǎ.
Efecte adverse:
Minore: diaree, colici abdominale, vomǎ, rush, pirexie + frison, cefalee, ameţeli,
leucocitozǎ;
Majore: suferinţǎ fetalǎ, spasmul uterin.

1.2. OCITOCICELE FOLOSITE PENTRU PREVENIREA SAU OPRIREA

METRORAGIILOR

Definiţie: clasa de medicamente cu acţiune farmacodinamicǎ în teritoriul musculaturii

netede care determinǎ la nivel uterin apariţia de contracţii augmentate ca forţǎ şi frecvenţǎ
urmate de relaxare, cu sau fǎrǎ creşterea tonusului uterin bazal.

Ergometrina
Definitie: este un alcaloid produs de secara cornută (Claviceps).
Farmacodinamică: are acţiuni farmacologice multiple, dar singura relevantă clinic este
acţiunea stimulantă a miometrului influenţând pozitiv toţi cei trei parametrii ai contractilităţii
uterine: frecvenţa, amplitudinea, tonusul; acţiune uterotonică, cu creşterea tonusului bazal;
acţiune hemostatică uterină datorată închiderii sinusurilor venoase din miometru, consecutiv
creşterii tonusului.
Mecanism de acţiune: stimularea motilităţii uterine se datorează acţiunii asupra
receptorilor α-adrenergici, receptorilor alfa 1 adrenergici şi posibil 5HT2 serotoninergici.
Acţiunea cea mai importantǎ este cea directǎ nespecificǎ – musculotropǎ asupra celulelor
musculare netede uterine.
Farmacocineticǎ: absorbţie bunǎ oralǎ, peak-ul concetraţiei plasmatice atins la 90
minute. T1/2 variazǎ între 30 minute şi 2 ore => efectul uterotonic se observǎ dupa 10 minute de
la administrarea orală a unei doze de 0,2 mg. La administrarea i.v. sau i.m. => efectul uterotonic
apare în secunde => minute (2-5-7 minute).
 În condiţiile utilizării imediat după naştere, efectul ocitocic apare în primele secunde
după injectarea i.v., la 7 minute după administrarea i.m. şi la 10 minute după cea orală. Iniţial
se dezvoltă o contracţie tetanică prelungită, cu mişcări contractile ritmice, slabe, care devin mai
intense şi continuă 3 ore sau mai mult.
Indicaţii terapeutice:
- inducerea şi augmentarea travaliului (controversat) - acţiune hemostaticǎ primarǎ !
- controlul hemoragiilor postpartum şi postabortum;
- profilaxia hemoragiilor masive postpartum;
- hemoragii din avorturi incomplete;
- endometrite;
- hipotonii uterine postpartum;
- se foloseşte pentru profilaxia şi tratamentul hemoragiilor postpartum şi postabortum
sau în caz de involuţie uterină imperfectă şi retenţie de lohii.
Se foloseşte sub formă de maleat, în injecţii i.m. sau în urgenţe i.v.; nu trebuie injectată
înainte de degajarea umărului anterior al copilului.
Efecte adverse: prezintǎ risc de tetanie uterină, cu diminuarea marcată a circulaţiei
utero-placentare şi risc de ruptură uterină, de aceea este necesară monitorizarea TA, a pulsului
şi monitorizare clinică. Alte reacţii adverse rare: greaţă, vomă, creşterea TA, reacţii alergice
(chiar şoc anafilactic).

Metilergometrina
Definiție: este un produs de sinteză cu proprietăţi asemănătoare Ergometrinei, dar
potenţă mai mare.
Farmacodinamică, mecanismul de acțiune, indicațiile terapeutice și
contraindicațiile sunt similare Ergometrinei.
Farmacocinetică: efectul uterotonic apare imediat după injectarea intravenoasă, la 2 –
5 minute după administrarea i.m. şi la 5 – 10 minute după administrarea orală.
Se administrează sub formă de maleat sau tartrat. Obişnuit se administrează i.m., după
eliberarea umărului anterior al fătului şi se poate repeta după 2 – 4 ore. Introducerea
intravenoasă se recomandă numai în situaţii de mare gravitate, lent şi sub controlul TA,
deoarece sunt posibile creşteri bruşte ale TA, chiar accidente cerebro-vasculare. In perioada
postnatală se poate administra oral, cel mult o săptămână.
Efecte adverse: prezintǎ risc de tetanie uterină, cu diminuarea marcată a circulaţiei
utero-placentare şi risc de ruptură uterină, de aceea este necesară monitorizarea TA, a pulsului
şi monitorizare clinică. Alte reacţii adverse rare: greaţă, vomă, creşterea TA, reacţii alergice
(chiar şoc anafilactic).

2. TOCOLITICELE

Naşterea prematurǎ = modificări caracteristice la nivelul colului uterin şi prezenţa de

contracţii uterine ce apar înainte de sǎptǎmâna 37 de gestaţie .
Factori de risc:
- naşteri premature în antecedente;
 - infecţie (streptococ β hemolitic );
- sarcini multiple;
- fumat, alcool, droguri;
- insuficienţǎ cervico-istmicǎ;
- anomalii congenitale la fǎt;
- retard de creştere intrauterin;
- prezenţa fibronectinei fetale la nivelul colului şi secreţii vaginale ale mamei dupa 20
sǎptǎmâni de gestaţie creşte de trei ori riscul;
- col mai scurt de 30 mm.
Clasificare:
 stimulantele β-adrenergice;
 Antagoniști competitivi ai Oxitocinei;
 Sulfatul de magneziu;
 Blocantele canalelor de calciu;
 Inhibitoarele sintezei de prostaglandine.
Definitie: medicaţia tocoliticǎ vizeazǎ reducerea contractilitǎţii miometrului şi se
utilizeazǎ în scopul “arestǎrii” travaliului prematur sau în combaterea hipertoniei/hiperkineziei
uterine ce însoţeste travaliul la termen.
Sunt medicamente care provoacă relaxare uterină şi împiedică contracţiile miometrului, fiind
utile pentru profilaxia şi tratamentul iminenţei de avort şi a naşterii premature. Au ca scop
prelungirea suficient de mult a sarcinii în scopul maturǎrii pulmonare a fǎtului sau în scopul
administrǎrii de corticosteroizi la mamǎ în vederea susţinerii pulmonare a fǎtului.
Observaţie: este ineficientǎ dacă se observă dilatarea colul > 3 cm!

2.1. STIMULANTELE ΒETA-ADRENERGICE

Simpaticul exercită o dublă influenţă asupra uterului: stimulează motilitatea prin
intermediul receptorilor α-adrenergici şi o inhibă prin intermediul receptorilor β-adrenergici. În
timpul sarcinii predomină controlul β-adrenergic, stimularea simpaticului provocând inhibarea
uterină.
Farmacodinamică: stimulantele adrenergice indicate ca tocolitice, au predominant
acţiuni de tip β2-adrenergic, producând: relaxare uterină, bronhodilataţie, vasodilataţie. Acţiune
farmacodinamicǎ: inhibarea pânǎ la oprirea completǎ a contracţiilor miometriale cu reducerea
concomitentǎ a travaliului uterin.
Mecanism de acţiune: stimuleazǎ receptorii β2 de la nivelul celulelor musculare netede
uterine => activarea adenilatciclazei => creşterea AMPc => Ca iese din celulǎ => relaxare.
Farmacocinetica: vezi Farmacologia SNV simpatic.
Indicații terapeutice: se folosesc în iminenţă de avort sau naştere prematură,
hiperkinezie în cursul travaliului sau pentru pregătirea operaţiei cezariene sau a altor intervenţii
chirurgicale pe uterul gravid. În urgenţe se administrează în perfuzie intravenoasă. Pentru
întreţinerea efectului se poate administra i.m., s.c. sau oral. La debut PEV pânǎ la dispariţia
contracţiilor uterine, apoi se continuǎ cu administrare oralǎ. Dozele administrate sunt
următoarele:
 Fenoterol PEV 1-3µg/l apoi 5 mg/6 h, 4 zile;
 Ritodrina PEV 0,1 – 0,3 µg/l apoi 10 mg/4 h, 4 zile;
 Terbutalina subcutanat 250-500μg la 3-4 ore.
 Contraindicaţii: afecţiuni cardiace congenitale sau dobândite, diabet insulino-
dependent, risc de hemoragii.
Efecte adverse: sunt cele obişnuite stimulării beta-adrenergice: tahicardie, palpitaţii,
tremor, anxietate. Mai rar pot da: înroşirea feţei, sudoraţie, greaţă şi vomă, hipokaliemie, HG,
hTA, EPA, hiperreninemie.

Hexoprenalinum
Farmacodinamicǎ: reduce frecvenţa şi intensitatea sau opreşte contracţiile uterine prin
relaxarea musculaturii uterine, inhibând astfel naşterea spontanǎ. În timpul travaliului
contracţiile puternice sau neregulate sunt normalizate.
Indicații terapeutice: tocoliza acutǎ constǎ în suprimarea travaliului în timpul naşterii
în caz de asfixie acutǎ intrauterinǎ sau oprirea travaliului înainte de operaţia cezarianǎ, situaţii
în care se administreazǎ intravenos. Pe termen lung se foloseşte pentru prevenirea travaliului
prematur cu contracţii uterine de intensitate şi frecvenţǎ crescute, când se administreazǎ în
perfuzie intravenoasǎ.
Contraindicaţii: hipertiroidism, afecţiuni cardiace, afecţiuni severe hepatice şi renale,
glaucom cu unghi închis, sângerări genitale severe şi infecţii intrauterine.
Efecte adverse: datoritǎ selectivitǎţii sale pe receptorii beta2-adrenergici, acţiunea
asupra frecvenţei cardiace şi asupra circulaţiei sanguine materne şi fetale este micǎ. Totuşi se
recomandǎ monitorizarea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale a mamei şi alura
ventricularǎ a fǎtului.

2.2. ANTAGONIȘTI COMPETITIVI AI OXITOCINEI

Atosiban
Definiție: peptidǎ de sintezǎ, antagonist competitiv al Ocitocinei.
Indicații terapeutice: este indicat pentru întârzierea iminenţei de naştere prematură la
gravidele adulte cu: contracţii uterine regulate, cu duratǎ de cel puţin 30 secunde, cu o frecvenţă
de ≥ 4 în 30 minute; dilataţie cervicală de 1 până la 3 cm ( 0-3 cm la nulipare) şi ştergere a
colului uterin de ≥ 50%; vârsta sarcinii cuprinsă între 24 şi 33 de săptămâni; frecvenţă normală
a bătăilor cardiace fetale; iminenţǎ de naştere prematurǎ la vârsta de gestaţie între 24 şi 33
sǎptǎmâni.
Contraindicaţii: vârsta sarcinii sub 24 de sǎptǎmâni sau peste 33 sǎptǎmâni, rupturǎ
prematurǎ de membrane, hemoragie uterinǎ, placentǎ praevia, hematom retroplacentar.
Efecte adverse: greţuri, hiperglicemie, cefalee, ameţeli, tahicardie, hipotensiune,
bufeuri.
2.3. SULFATUL DE MAGNEZIU
Farmacodinamică: tocolitic, anticonvulsivant, antihipertensiv. În doze relativ mari,
este un tocolitic eficace.
Mecanism de acţiune: necunoscut, magneziul antagonizeazǎ calciul.
Observaţie: magneziul difuzeazǎ lent prin membrane => acţiune tocoliticǎ eficientǎ, dupǎ
aproximativ 30 minute de la administrarea i.v.
Indicaţii terapeutice:
 Primarǎ: combaterea şi prevenirea convulsiilor tonicoclonice din sindromul de
preeclampsie/eclampsie.
Secundară: uterorelaxant (la concentraţii plasmatice 4-7 mEq/l).
Se administrează în perfuzie endovenoasă. Supradozarea poate deprima periculos inima,
respiraţia şi produce bloc neuro-muscular; poate de asemenea deprimǎ circulaţia şi respiraţia la
nou-născut. Iniţial: 2 – 4 g în bolus sau perfuzie 20 minute rapidǎ urmatǎ de PEV lentǎ 1 – 2
g/h pânǎ la oprirea contracţiilor; 2 g i.m. la 6 – 8 h sau oral gluconat de Mg 1 g la 2 – 4 h.
Efecte adverse:
- la doze mari – risc!
- se monitorizeazǎ concentraţia plasmaticǎ:
- ≥ 10 mEq/l => dispare reflexul rotulian inițial;
- ≥ 12 mEq/l => stop cardio-respirator;
- posibil: hTA, tetanie, paralizie.

2.4. BLOCANTELE DE CALCIU

Farmacodinamică: acțiune tocolitică și acțiune cardiocirculatorie (vezi Farmacologia
aparatului cardiovascular)
Mecanism de acțiune: blochează canalele de calciu => disponibilul de calciu scade =>
scade frecvența și forța contracțiilor uterine și tonusul uterin.
Farmacocinetică: vezi Farmacologia aparatului cardiovascular.
Indicaţii terapeutice: travaliu prematur indus de HTA de sarcinǎ datoratǎ asocierii
efectului tocolitic cu cel antihipertensiv.
Cel mai utilizat blocant de Ca este Nifedipina, dar atenţie la efectul de reducere a
circulaţiei fetoplacentare. Doza: 5 – 10 mg Nifedipinǎ sublingual cu repetare la 15-20 minute
de trei ori până la stabilizare apoi 10 – 20 mg Nifedipina oral la 4-6 h.
Efecte adverse: reducere a circulaţiei fetoplacentare. În plus au toate efectele adverse
descrise la Farmacologia aparatului cardiovascular

2.5 ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE

Farmacodinamică: acțiune tocolitică. Vezi medicația antiinflamatoare.

Mecanism de acțiune: AINS => blochează COX1/COX2 => reduce sinteza de Pg din
acidul arahidonic.
Farmacocinetică: vezi medicația antiinflamatoare.
Indicaţii terapeutice: reducerea hipertoniei uterine (nu scade contractilitatea!).
Inhibă motilitatea uterină, probabil ca urmare a micşorării sintezei prostaglandinelor
uterostimulante prin scăderea activităţii ciclooxigenazei, enzimă indispensabilă pentru
formarea acestora. Indometacina administrată oral sau în supozitoare timp de 2 zile, poate fi
utilă pentru prevenirea naşterii premature. Ibuprofenul, Acidul mefenamic şi Naproxenul,
administrate oral, sunt eficace pentru uşurarea simptomelor dismenoreei
Efecte adverse: afectare fetalǎ:
 - greutate scazutǎ la naştere;
- APGAR mic<5, oligohidramnios;
- închidere prematurǎ a canalului arterial.
Indometacin 50 – 100 mg oral/rectal (supozitoare) de 3 – 4 x/zi, 5 – 7 zile.

Farmacografia substanţelor utile în travaliu

Substanţa activǎ Denmire comercialǎ Doze şi forme farmaceutice

Oxytocinum Oxytocin Ferring-Leciva 2 UI, Soluţie injectabilǎ, 1UI/ml

5 UI; Oxitocina S
Carbetocinum Pabal Soluţie injectabilǎ
Concentraţia 100 mgc/ml
Dinoprostonum Prostin(R) E2 Gel vaginal, 2 mg
Ergometrinum Maleat de Ergometrina 0,2 Soluţie injectabilǎ, 0,2 mg/ml
mg/Ml
Atosibanum Tractocile Soluţie injectabilǎ, 7,5 mg/ml;
concentrat pentru soluţie injectabilǎ,
7,5mg/ml
Hexoprenalina Gynipral, f. Soluție injectabilă, 10 µg/2 ml
 FARMACOLOGIA HORMONILOR GONADELOR ŞI
INHIBITORILOR ACESTORA

Maturarea foliculară, ovulaţia şi producţia hormonilor sexuali feminini sunt controlate

de gonadotropinele hipofizare FSH şi LH. Astfel, în prima jumătate a ciclului menstrual, FSH
determină creşterea şi maturarea foliculilor ovarieni terţiari, care răspund prin accelerarea
sintezei de estradiol. Estradiolul stimulează creşterea endometrului şi creşte permeabilitatea
mucusului cervical pentru celulele spermatice. Atunci când nivelul estradiolului din sânge se
apropie de valorile prestabilite, eliberarea de FSH este inhibată datorită acţiunii de feeback la
nivelul hipofizei anterioare. Deoarece creşterea foliculară şi producerea de estrogen sunt
corelate, hipofiza şi hipotalamusul pot controla faza foliculară a ciclului ovarian, prin receptorii
lor de estrogen. Imediat înainte de ovulaţie, atunci când foliculii terţiari aproape maturi produc
o concentraţie ridicată de estradiol, controlul răspunde la feedback-ul pozitiv. Secreţia de LH
atinge tranzitor valori maxime şi declanşează ovulaţia. După ovulaţie, foliculul terţiar se
transformă în corpul luteal, care eliberează progesteron ca răspuns la stimularea LH. Acesta
iniţiază faza secretorie a ciclului endometrial şi scade permeabilitatea mucusului cervical.
Foliculii nematuraţi complet continuă să elibereze estradiol sub influenţa FSH. După două
săptămâni producţia de progesteron şi estradiol scade, determinând eliminarea stratului secretor
endometrial prin menstruaţie.

1. ESTROGENII
Sunt hormoni steroizi naturali şi compuşi de sinteză cu proprietăţi feminizante, care
contribuie la asigurarea ciclului menstrual normal, pregătind tractul genital feminin pentru
fertilizare.
Clasificare: în terapeutică se utilizează trei grupe de hormoni:
 Substanţe naturale, sintetizate în ovar, cortico-suprarenală, placentă şi testicul:
 Estrona (foliculina) - considerată substanţa standard pentru estrogeni;
 17-estradiol (dihidrofoliculina) - cel mai activ estrogen natural;
 Estriol - acţiune mai slabă, comparativ cu estrona.
 Substanţe de semisinteză: etinilestradiol, mestranol, promestrien, estrogenii conjugaţi
 Substanţe de sinteză, derivaţi de stilben: dienestrol, hexestrol, clorotrianisen.
Farmacodinamică: estrogenii asigură maturarea organelor sexuale, dezvoltarea
caracterelor sexuale secundare şi determină comportamentul sexual feminin pe tot
parcursul perioadei de activitate genitală. Împreună cu progesteronul modifică tractul
genital şi glanda mamară în vederea sarcinii. Scăderea activităţii estrogenice şi
progestative la sfârşitul ciclului menstrual declanşează menstruaţia. S-a constatat de
asemenea, că la nivelul organelor “receptoare” (aparat genital, glandă mamară)
estrogenii activează diviziunea celulară, putând duce, în cazul tratamentului prelungit,
la apariţia de tumori uterine, mamare, etc.
Alte acţiuni: estrogenii cresc debitul cardiac, dilată arterele coronare, scad rezistenţa
arterială; cresc permeabilitatea capilară şi favorizează retenţia hidrosalină; cresc anabolismul
proteic, micşorează toleranţa la glucoză, modifică proteinele plasmatice (cresc LDL
colesterolului şi trigliceridele); inhibă resorbţia osoasă prin mecanism antagonist cu hormonul
paratiroidian. De asemenea, sub influenţa estrogenilor nivelurile plasmatice ale factorilor
coagulării II, VII, IX şi X cresc, iar nivelul antitrombinei III scade, ceea ce determină o creştere
a coagulabilităţii sanguine. Au mai fost descrise drept consecinţe ale acţiunii estrogenilor,
creşterea nivelului plasmatic al plasminogenului şi scăderea adezivităţii plachetare.
Mecanism de acţiune: estrogenii acţionează asupra unor receptori specifici situaţi în
uter, vagin, glanda mamară, sistem hipotalamo-hipofizar, oase, ficat. Receptorii sunt de tip
nuclear (superfamilie comună pentru hormonii steroidieni, vitamina D, retinoizi şi hormonii
tiroidieni). Complexul hormon-receptor se leagă de o secvenţă nucleotidică specifică a ADN
numită ERE (element de răspuns estrogenic), influenţând în acest fel transcripţia. Numărul şi
marea diversitate a situsurilor receptoare şi a factorilor de transcripţie conferă specificitatea de
celulă/ ţesut a acţiunilor estrogenice.
Estrogenii naturali (Estradiol, Estrona, Estriol), administraţi oral, suferă efectul primului
pasaj hepatic. Pentru evitarea acestuia se administrează parenteral (implant subcutanat, cale
transdermică, intranazal, intramuscular).
Interrelaţii hormonale:
 Estrogeni-progesteron- efectul este dozo-dependent, astfel încât, la doze mici estrogenii
acţionează sinergic cu progesteronul, iar la doze mari inhibă efectele acestuia.
 Estrogeni-androgeni- relaţia este antagonică; estrogenii produc la bărbaţi ginecomastie,
scăderea libidoului.
 Estrogeni- hormoni hipofizari- la doze mici stimulează secreţia FSH şi LH, iar la doze
mari o inhibă; de asemenea, dozele mici stimulează secreţia de prolactină, iar dozele
mari o inhibă.
Farmacocinetica: estrogenii naturali circulă în sânge ca atare şi sub formă conjugată,
legaţi de o alfa2- globulină, SHBG (sex-hormon- binding globulin) şi de albumină. Sunt
inactivaţi predominant în ficat şi eliminaţi prin urină, ca glucurono- şi sulfoconjugaţi.
Parte din metaboliţi trec în bilă şi ajung în intestin, apoi intră în circuitul enterohepatic.
Cantităţi mici de estrogeni se elimină prin lapte.
Indicaţii terapeutice: estrogenii sunt indicaţi la femei în insuficienţa ovariană, oligo-
sau amenoree, precum şi la menopauză.
În amenoreea prin insuficienţă estrogenică se fac asociaţii de estrogeni cu progestative
în cure ciclice. În amenoree şi hirsutism datorate secreţiei excesive de androgeni de către ovar,
se face contracepţie hormonală cu doze relativ mari de estrogeni pentru inhibarea funcţiei
ovarului.
În sângerările uterine disfuncţionale profuze se administrează doze mari de estrogeni
injectabil până la oprirea hemoragiei, apoi se continuă tratamentul oral; în sângerări moderate
se fac cure ciclice de asociaţii estro-progestative.
În tulburările de menopauză, estrogenii atenuează simptomele acute: tulburări vaso-
motorii, bufeuri, atrofie vaginală, dar sunt utile şi pentru profilaxia osteoporozei (favorizează
fixarea calciului în oase).
În lipsa de dezvoltare a ovarelor la pubertate, sindrom Turner, administrarea estrogenilor
duce la dezvoltarea organelor sexuale şi a caracterelor sexuale feminine, nu însă şi a ovarului.
Se asociază cu androgeni în doze mici, pentru a evita închiderea precoce a epifizelor de creştere.
 La bărbaţi, în cancerul de prostată se utilizează estrogeni nesteroidieni, în doze scăzute
pentru a diminua riscul cardiovascular. Efectul se datorează inhibării secreţiei de gonadotrofine
hipofizare şi antagonizării directe a androgenilor.
Contraindicaţii: estrogenii sunt contraindicaţi în sarcină, mai ales în primul trimestru,
când pot influenţa tractul genital fetal în dezvoltare şi pot provoca malformaţii la nivelul inimii
şi membrelor; de asemenea, sunt contraindicaţi în perioada de alăptare.Trebuie evitaţi în bolile
hepatice severe sau recente. Antecedentele tromboembolice, boala coronariană, valvulopatiile,
hipertensiunea arterială reprezintă alte contraindicaţii. Tumorile maligne de sân şi uter interzic
estrogenii; aceştia nu trebuie folosiţi nici în prezenţa hemoragiilor genitale nediagnosticate.
Diabetul, hiperlipidemiile, obezitatea sunt contraindicaţii relative. Administrarea estrogenilor
se va întrerupe cu o lună înainte de o intervenţie chirurgicală sau de imobilizare.
Efecte adverse: estrogenii provoacă frecvent greaţă, care însă se atenuează cu
continuarea tratamentului. Mai rar survin efecte adverse grave, care impun oprirea medicaţiei.
Astfel, sub tratament estrogenic cu doze mari, administrate prelungit, creşte frecvenţa
afecţiunilor tromboembolice, datorită creşterii coagulabilităţii sângelui. Ocazional, se produce
hipertensiune arterială reversibilă, probabil generată de sporirea activităţii sistemului renină-
angiotensină-aldosteron. Estrogenii pot afecta ficatul, cu creşterea tranzitorie a valorilor
bilirubinei şi transaminazelor, rar icter colestatic. Studiile au arătat o creştere a frecvenţei
cancerului de endometru la femeile tratate cu estrogeni în doze mari, timp îndelungat. De aceea
se recomandă utilizarea de doze mici şi asocierea unui progestativ, în tratamentele prelungite.
La bărbaţi pot produce: scăderea libidoului, ginecomastie, atrofie testiculară.
Interacţiuni cu alte medicamente: diminuă efectele estrogenilor inductorii enzimatici:
Fenobarbital, Fenitoină, Primidonă, Carbamazepină, Rifampicină, Griseofulvină. Estrogenii
reduc efectele hipoglicemiantelor.

Farmacografie:
Subtanţa activă Denumire comercială Doze şi forme farmaceutice
Estradiol Estrace cpr. 0,5 mg; 1 mg; 2 mg
Climara STT 3,9 mg/12,5 cmp
Estreva gel 0,1%
Oestrogel gel 0,06%
Poliestradiol Fosfat Estradurin fl. inj. 80 mg
Estriol Ovestin ovule 0,5 mg; cremă vag. 1 mg
Etinilestradiol Etinilestradiol cpr. 0,02 mg; 0,05 mg
Promestrien Colpotrophin cps. vag. 10 mg; cremă vag. 1%
Estrogeni Conjugaţi Premarin dj. 3mg
Dienestrol Synestrol cremă vag. 0,01%
Hexestrol Sintofolin f 5 mg
Clorotrianisen Clanisen cp 24 mg
2. PROGESTATIVE
Progestativele sunt substanţe naturale sau de sinteză utilizate în patologii cauzate de
insuficienţă fiziologică a secreţiei de progesteron, hormonul indispensabil pentru nidaţie şi
menţinerea sarcinii.
Clasificare:
 Substanţe naturale: progesteron;
 Substanţe de sinteză:
 derivaţi de pregnen: medroxiprogesteron, hidroxiprogesteron, progesteron retard;
 derivaţi de pregnandien: didrogestron, nomegestrol;
 estren derivaţi: alilestrenol, linestrenol, noretisteron, levonorgestrel, dienogest.
Farmacodinamică: progestativele au rol în fixarea ovulului fecundat, în menţinerea
sarcinii şi pregătesc glanda mamară pentru lactaţie. Derivaţii de pregnen au activitate
progestativă şi antiestrogenică intensă, putând inhiba ovulaţia. Derivaţii de estren au efecte
progestative mai reduse, inhibând eliberarea LH şi ovulaţia. De asemenea, au efect
antiestrogenic şi androgenic redus.
Mecanism de acţiune: Progesteronul se leagă la nivelul unor proteine specifice din
citoplasmă, apoi formează un complex cu receptorii nucleari progesteronici; aceştia sunt
distribuiţi la nivelul tractului genital feminin, în glanda mamară şi SNC (mai ales în hipotalamus
şi hipofiză). Complexul format cu receptorii activează porţiuni specifice de ADN, determinând
astfel sinteza ARNm şi a proteinelor specifice.
Farmacocinetică: Progesteronul natural nu este activ după administrare orală, deoarece
este degradat în tubul digestiv. După administrare injectabilă, este metabolizat rapid în ficat.
Derivaţii de sinteză sunt activi pe cale orală, iar efectul primului pasaj hepatic este redus,
comparativ cu progesteronul.
Indicaţii terapeutice: Progesteronul natural este indicat în sângerări uterine datorate
insuficienţei secretorii a LH. Utilizarea clinică a progestativelor sintetice este dominată de
contracepţia hormonală, iar în asociere cu estrogenii se folosesc ca tratament de substituţie în
menopauză. De asemenea, mai pot fi utile în iminenţa de avort sau avortul habitual, în
dismenoree, endometrioză şi meno-metroragii funcţionale. Cancerul endometrial şi mamar pot
avea ameliorări simptomatice după tratamentul progestativ.
Contraindicaţii: utilizarea progestativelor cu acţiune androgenică este contraindicată
în timpul sarcinii. O altă contraindicaţie a progestativelor este insuficienţa hepatică, având în
vedere rolul ficatului în epurarea lor. Antecedentele de boală coronariană ischemică şi boală
cerebro-vasculară impun prudenţă în utilizarea progestativelor.
Efecte adverse: Progesteronul natural administrat timp îndelungat, în doze mari, poate
produce fibromatoză multiplă şi retenţie hidrosalină, cu edeme. Progestativele de sinteză pot
provoca relativ rar: anorexie, greaţă, vărsături, creştere în greutate, seboree şi acnee, cefalee,
stări depresive (prin creşterea activităţii monoaminooxidazei). Derivaţii de estren au efect
androgenic şi pot produce virilizare la femei, iar dacă sunt administraţi în timpul sarcinii pot
produce virilizarea fătului feminin şi malformaţii genitale. Când sunt utilizate în asociaţii estro-
progestative pot produce creşterea tensiunii arteriale, flebite şi tromboembolii.
Interacţiuni cu alte medicamente: barbituricele şi Ffenitoina scad efectul
Progesteronului.
Farmacografie:
Subtanţa activă Denumire comercială Doze şi forme farmaceutice

Progesteron Arefam, Utrogestan cps. 100 mg; 200 mg

 Lutinus cpr. vag. 100 mg
Progestogel gel 1%
Medroxiprogesteron Medroxiprogesteron cpr. 10 mg
Depo-provera fl. 150 mg
Hidroxiprogesteron Proluton Depot f. 150 mg
Lentogest f. 341 mg
Didrogestron Duphaston cpr. 10 mg
Nomegestrol Lutenyl cpr. 5 mg
Alilestrenol Alilestrenol cpr. 5 mg
Linestrenol Orgametril cpr. 5 mg
Dienogest Vissane cpr. 2 mg

3. STEROIZII ANDROGENI ŞI ANABOLIZANŢI

În această grupă sunt cuprinşi androgenii naturali, precum şi steroizi de sinteză, cu
proprietăţi virilizante şi anabolizante.

3.1. Steroizii androgeni

Clasificare:
 Substanţe naturale: testosteron şi esterii testosteronului: propionat, fenilpropionat,
enantat, cipionat, undecilenat;
 Substanţe de semisinteză: metiltestosteron, fluoximesteron, mesterolon, danazol
Farmacodinamică: hormonii androgeni au în primul rând acţiune virilizantă, asigurând
dezvoltarea caracterelor sexuale primare şi secundare masculine. De asemenea, au
acţiune anabolizantă prin activarea sintezei proteice şi a metabolismului fosfo-calcic la
nivelul ţesuturilor şi organelor. La nivelul oaselor, în perioada prepubertară intensifică
osteosinteza şi asigură creşterea în lungime, iar în perioada postpubertară are loc
osificarea cartilajului de creştere şi oprirea dezvoltării staturale. Alte acţiuni:
favorizează depunerea glicogenului în muşchi, produc retenţie hidrosalină, stimulează
eritropoeza, stimulează secreţia glandelor sebacee, cresc absorbţia intestinală a calciului
şi stimulează fixarea în oase.
Mecanism de acţiune: Testosteronul şi alţi steroizi androgenici acţionează asupra unor
receptori nucleari specifici. Complexul activ format cu receptorul se leagă de ADN şi se
comportă ca factor de transcripţie, determinând creşterea sintezei de ARN şi de proteine
specifice, importante pentru funcţiile Testosteronului: diferenţierea şi maturarea sexuală,
spermatogeneza, reglarea secreţiei gonadotropinice.
Farmacocinetică: Testosteronul este puţin folosit ca atare din cauza cineticii sale
nefavorabile: când este administrat intramuscular se absoarbe, se metabolizează şi se elimină
repede, iar administrat oral este inactivat în mare parte la primul pasaj hepatic. Având însă o
permeabilitate tisulară bună, poate fi administrat sub formă de implant subcutanat, care asigură
nivelul fiziologic de Testosteron pentru 4-5 luni sau sub forma unui sistem transdermic, aplicat
pe pielea scrotului. Enantatul de testosteron este o soluţie uleioasă pentru injectare
intramusculară profundă. La difuzarea esterului din depozit, esterazele desprind rapid restul
acid, rezultând testosteron. Un ester de testosteron pentru uz oral este undecanoatul. Datorită
caracteristicilor acidului gras undecanoic, acest ester este absorbit în circulaţia limfatică, ceea
ce îi permite să ocolească ficatul şi să intre în circulaţia generală prin intermediul canalului
toracic. Metiltestosteronul este mai puţin activ decât preparatele injectabile de testosteron, dar
este mai rapid metabolizat hepatic.
Indicaţii terapeutice: Testosteronul şi compuşii înrudiţi se folosesc în tratamentul
substitutiv al hipogonadismului primar sau dobândit şi în unele forme de neoplasm de sân
hormonodependent. Danazolul este utilizat şi pentru prevenirea crizelor la bolnavii cu edem
angioneurotic ereditar, favorizând sinteza hepatică a unei proteine inhibitoare a primei
componente a complementului.
Contraindicaţii: la bărbaţi cu neoplasm de testicul sau prostată, în adenomul benign de
prostată şi în insuficienţa hepatică severă.
Efecte adverse: la femei pot produce fenomene de virilizare, cu îngroşarea vocii, acnee,
hirsutism. La copii este grăbită închiderea epifizară, cu riscul opririi creşterii. La bărbaţi poate
apare hipertrofia prostatei, priapism, ginecomastie. Mai rar, pot produce icter colestatic şi
retenţie hidrosalină, dar mai slabă, comparativ cu hormonii estrogeni.
Interacţiuni cu alte medicamente: Testosteronul şi derivaţii săi cresc activitatea
anticoagulantelor orale. Administrarea concomitentă de Testosteron şi ACTH sau
glucocorticoizi poate accentua formarea de edeme. Medicamente cum sunt: Rifampicina,
barbituricele, Carbamazepina, Fenilbutazona, Fenitoina sau Primidona pot scădea efectul unor
derivaţi de testosteron.

Farmacografie:
Substanţa activă Denumire comercială Doze şi forme
farmaceutice
TESTOSTERON şi derivaţi Nebido f. 1000 mg/4 ml
Undestor, Testocaps cps. 40 mg
Androgel, Testim gel 50 mg
Intrinsa, Livensa STT 300 µg/24 h
Metiltestosteron Metiltestosteron cp. 10 mg
Fluoximesteron Halotestin cp. 10 mg
Mesterolon Proviron cp. 25 mg
Danazol Danocrine cp. 200 mg

3.2. Steroizii anabolizanţi

Farmacodinamică: sunt compuşi de semisinteză înrudiţi cu testosteronul, care au
acţiune anabolizantă accentuată şi virilizantă moderată. Utilizarea abuzivă, cu risc important de
reacţii adverse a determinat trecerea steroizilor anabolizanți printre substanţele dopante,
interzise sportivilor.
 Mecanismul de acţiune constă în stimularea receptorilor androgenici, apărând implicit
şi efectele androgenice (de exemplu virilizare la femei).
Farmacocinetica: dintre diferiţii compuşi anabolizanţi, Metandienona este activă pe
cale orală; Nandrolona fenilpropionat şi Nandrolona decanoat sunt preparate injectabile
intramuscular, cu acţiune lentă şi durabilă, ceea ce permite administrarea săptămânală şi
respectiv odată la 3-4 săptămâni.
Indicaţii terapeutice: sunt indicaţi în stări de denutriţie şi caşexie, în special la bătrâni,
escare şi arsuri extinse, osteoporoză şi după intervenţii chirurgicale majore.
Contraindicaţii: nu se utilizează înainte de pubertate, la femei tinere şi în sarcină.
Efecte adverse: scăderea libidoului, impotenţă şi ginecomastie la bărbaţi, iar la femei
produc fenomene de virilizare. Consumul de steroizi anabolizanţi este asociat cu creşterea
riscului pentru HTA, ischemie miocardică şi moarte subită cardiacă. De asemenea, mai pot
produce hepatotoxicitate, iritabilitate, depresie.
Interacţiuni cu alte medicamente. Steroizii pot îmbunătăţi toleranţa la glucoză şi
diminua necesarul de insulină sau antidiabetice orale la pacienţii diabetici.

Farmacografia
Substanţa activă Denumire comercială Doze şi forme farmaceutice
Metandienona Naposin cpr. 5mg
Danabol cpr. 10mg
Nandrolona fenilpropionat Durabolin f. 25mg
Nandrolona F f. 100mg
Norbetalon f. 25mg
Nandrolona Decanofort f. 25mg; 50mg
Decanoat Decadurabolin f. 200mg

4. ANTIESTROGENII
Sunt substanţe medicamentoase capabile să antagonizeze specific estrogenii şi să
determine o creştere a secreţiei de gonadotrofine.
Clasificare: în funcţie de mecanismul lor de acţiune deosebim:
 modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (MSRE): Clomifen, Tamoxifen,
Toremifen, Raloxifen, Bazedoxifen, Lasofoxifen;
 antagonişti ai receptorilor de estrogen: Fulvestrant.

Clomifen
Farmacodinamică: provoacă mărirea ovarului, poate înlătura amenoreea, induce
ovulaţia şi permite fertilizarea.
Mecanism de acţiune: efectele antiestrogenice se exercită mai ales la nivelul
hipotalamusului şi hipofizei, cu consecinţe stimulatoare pentru secreţia de gonadotrofine.
 Farmacocinetica: se absoarbe din tractul gastro-intestinal, se elimină lent prin ficat şi
bilă, în ciclul enterohepatic. T1/2 în organism este de 5 – 7 zile.
Indicaţii terapeutice: inducerea fertilităţii când ovulaţia lipseşte, dar funcţia hipofizei
este păstrată; amenoree secundară.
Contraindicaţii: sarcina, hemoragiile genitale nediagnosticate, chisturile de ovar,
cancerul organelor genitale.
Efecte adverse: stimulare excesivă a ovarului, cu hipertrofie şi apariţia de chisturi, care
de obicei regresează spontan la oprirea tratamentului. Alte reacţii adverse, relativ frecvente
sunt: instabilitate vasomotorie cu bufeuri de căldură, tulburări de vedere (mecanism neprecizat)
care necesită oprirea medicaţiei. Mai rare sunt: greaţa şi voma, durerile abdominale,
nervozitatea, insomnia, depresia, hipermenoreea sau sângerările intermenstruale.

Tamoxifen
Acţiune farmacodinamică: Tamoxifenul este un derivat de stilben, utilizat în cancerul
de sân metastazat pentru a bloca stimularea estrogenică necesară creşterii celulelor tumorale.
Mecanism de acţiune: antiestrogen, concurează cu estrogenul pentru situsurile
receptoare din ţesutul ţintă (sân); blochează aportul de estradiol.
Farmacocinetică: are absorbţie bună după administrarea orală, T1/2 prin distribuţie
fiind de 7-14 ore. Metaboliţii mono- şi dihidroxilaţi ai Tamoxifenului sunt activi.
Indicaţii terapeutice: cancer de sân metastatic; este eficace mai ales când tumora
conţine receptori estrogenici, situaţie mai frecventă după menopauză.
Contraindicaţii: sarcină, hipersensibilitate.
Efecte adverse: sunt relativ frecvente, manifestate prin: greaţă, vomă, anorexie,
metroragii, erupţii cutanate, leucopenie, trombocitopenie, hipercalcemie.
Interacţiuni cu alte medicamente: administrarea concomitentă a anticoagulantelor
creşte riscul de hemoragii. Bromocriptina creşte nivelul Tamoxifenului, în timp ce Glutetimid,
Medroxiprogesteronul şi Rifampicina, scad nivelul acestuia.

Toremifen
Farmacodinamică: reduce dezvoltarea tumorilor estrogen dependente.
Mecanism de acţiune: Toremifen se leagă specific de receptorii estrogenici, competitiv
cu estradiolul şi inhibă stimularea indusă de estrogen a sintezei de ADN şi a replicării celulare.
Farmacocinetică: are absorbţie bună după administrarea orală, T1/2 fiind de 2-10 zile.
Indicaţii terapeutice: cancer de sân metastatic, hormonosensibil, la femei aflate la
menopauză.
Contraindicaţii: hipersensibilitate, hiperplazie endometrială, afecţiuni hepatice severe,
paciente care prezintă interval QT prelungit, hipokaliemie, aritmii, insuficienţă cardiacă.
Efecte adverse: cele mai frecvente sunt: bufeuri, transpiraţie, hemoragie uterină,
leucoree, oboseală, greaţă, erupţii cutanate, ameţeli şi depresie. De asemenea, a fost descris un
risc de alungire a segmentului QT.
Interacţiuni cu alte medicamente: inductorii enzimatici, cum ar fi Fenobarbitalul,
Fenitoina sau Carbamazepina, pot creşte viteza de metabolizare a Toremifenului. Există o
interacţiune cunoscută între antiestrogeni şi anticoagulantele de tipul warfarinei care duce la
creşterea marcată a timpului de sângerare. De aceea se recomandă evitarea administrării
concomitente a acestor medicamente.

Raloxifen
Farmacodinamică: ca modulator selectiv al receptorului de estrogen (MSRE),
Raloxifenul are activităţi selective agoniste sau antagoniste asupra ţesuturilor responsive la
estrogeni. El acţionează ca agonist asupra ţesutului osos şi parţial asupra metabolismului
colesterolului (scăderea colesterolului total şi LDL), dar nu şi în hipotalamus, ţesuturile uterine
sau mamare.
Mecanism de acţiune: asemănător estrogenilor, acţiunile biologice ale Raloxifenului
sunt mediate de legarea cu înaltă afinitate de receptorii estrogenici şi de reglarea expresiei
genice. Această legare determină expresia diferenţiată a unor multiple gene reglate de estrogeni,
în diferite ţesuturi.
Farmacocinetică: Raloxifenul este absorbit rapid după administrare orală şi este
distribuit extensiv în organism. Este puternic legat de proteinele plasmatice (98-99%), iar la
primul pasaj hepatic suferă un proces de metabolizare în glucuronoconjugaţi.
Indicaţii terapeutice: Raloxifenul este indicat în tratamentul şi prevenirea osteoporozei
la femei, postmenopauză. S-a demonstrat reducerea semnificativă a incidenţei fracturilor
vertebrale, dar nu şi a celor de şold.
Contraindicaţii: hipersensibilitate, tromboembolism venos activ sau în antecedente,
disfuncţii hepatice sau renale severe, hemoragii uterine de etiologie neprecizată. Medicamentul
nu trebuie folosit la femeile de vârstă fertilă şi nici la cele cu semne sau simptome de cancer
endometrial.
Efecte adverse: bufeuri, evenimente tromboembolice venoase, crampe ale membrelor
inferioare, sindrom gripal, edeme periferice.
Interacţiuni cu alte medicamente: Raloxifenul nu trebuie administrat concomitent cu
Colestiramina (sau cu alte răsini schimbătoare de anioni), care scad semnificativ absorbţia şi
circuitul entero-hepatic al Raloxifenului.

Fulvestrant
Farmacodinamică: Fulvestrant este un antagonist competitiv al receptorilor
estrogenici, cu o afinitate comparabilă cu cea a estradiolului. Fulvestrant blochează acţiunea
trofică a hormonilor estrogeni, fără ca el să aibă vreo activitate parţial agonistă (asemănătoare
cu cea a estrogenului).
Mecanismul de acţiune este asociat cu fenomenul de scădere a densităţii (down-
regulation) proteinelor receptoare estrogenice.
Farmacocinetica: după injectarea intramusculară, Fulvestrant se absoarbe lent, iar
concentraţia plasmatică maximă se obţine după aproximativ 5 zile. Procesul său de
metabolizare nu a fost complet evaluat, dar implică asocieri ale mai multor căi de
biotransformare similare celor urmate de steroizii endogeni.
Indicaţii terapeutice: este indicat în tratamentul neoplasmului mamar avansat loco-
regional sau metastazat, cu receptori estrogenici, la femei în postmenopauză, în caz de recidivă
survenită în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă sau în caz de evoluţie sub
tratament cu un antiestrogenic.
Contraindicaţii: hipersensibilitate, sarcina şi alăptarea, insuficienţă hepatică severă.
Efecte adverse: reacţiile adverse raportate frecvent sunt cele la locul injectării, astenie,
greaţă şi creşterea enzimelor hepatice (ALT, AST).
Interacţiuni cu alte medicamente: studiile clinice privind interacţiunea cu
Rifampicina (inductor al CYP3A4) şi Ketoconazolul (inhibitor al CYP3A4) nu au evidenţiat
modificări relevante din punct de vedere clinic ale clearance-ului Fulvestrant.

Farmacografie.
Substanţa activă Denumire comercială Doze şi forme farmaceutice
Clomifen Clostilbegyt cpr. 50 mg
Aromasin cpr. 25 mg
Puregon f. 50 UI/0,5 ml
Tamoxifen Tamoxifen cpr. 10 mg; 20 mg; 30 mg; 40 mg
Tamoneprin cpr. 10 mg
Toremifen Fareston cpr. 60 mg
Raloxifen Raloxa, Evista cpr. 60 mg
Bazedoxifen Combriza cpr. 20 mg
Lasofoxifen Fablyn cpr. 0,5 mg
Fulvestrant Faslodex sol. inj. 250 mg/5 ml
Letrozol cpr. 2,5 mg

4.1. INHIBITORII DE AROMATAZĂ

Inhibitorii de aromatază constituie o altă categorie de substanţe antiestrogenice care
acţionează prin inhibarea formării estrogenului. Aromataza este o enzimă a citocromului P450,
care transformă androgeni ca testosteronul şi androstendionul în estradiol şi estronă.
Clasificare:
 Inhibitori steroizi: Formestan, Exemestan
 Inhibitori nesteroidieni: Anastrazol, Letrozol
Acţiune farmacodinamică: inhibitorii de aromatază acţionează prin eliminarea sintezei
extra-ovariene de estrogeni la pacientele cu cancer de sân.
Mecanism de acţiune: inhibitorii steroizi se leagă de situsul androgenic al enzimei şi
sub formă de poduse intermediare active, conduc la o inhibare ireversibilă a enzimei. Inhibitorii
nesteroidieni se leagă de un situs diferit al enzimei; prin intermediul inelului lor triazolic,
interacţionează reversibil cu fierul din hemul citocromului P450.
Farmacocinetica: Exemestan, Letrozol şi Anastrazol au absorbţie digestivă rapidă şi
biotransformare aproape completă în metaboliţi inactivi, eliminaţi prin urină. Lentaron i.m.
depot dă naştere unui depozit, caracterizat printr-o eliberare lentă a formestanului în sistemul
circulator.
Indicaţii terapeutice: sunt utilizaţi în principal în terapia cancerului de sân avansat,
atunci când tumora este sensibilă la estrogen, la paciente în postmenopauză.
Contraindicaţii: hipersensibilitate, sarcină, alăptare, femei în perioada fertilă.
Efecte adverse: printre efectele adverse predomină acuzele climacterice, datorate
scăderii nivelului de estrogeni, dureri articulare, greaţă, erupţii cutanate. Spre deosebire de
Tamoxifen, folosit pentru aceeaşi indicaţie, inhibitorii de aromatază nu produc creştere
endometrială şi nu cresc riscul de complicaţii tromboembolice.
Interacţiuni cu alte medicamente: nu se recomandă asocierea inhibitorilor de
aromatază cu medicamente ce conţin estrogeni, cu modulatori selectivi ai receptorilor
estrogenici sau cu analogi LHRH.

Farmacografia :
Substanţa activă Denumire comercială Doze şi forme
farmaceutice
Formestan Lentaron depot fl. 250mg
Exemestan Exemestan, Exestralan, Aromasin cpr. 25mg
Anastrozol Anastrozol cpr. 1 mg
Letrozol Letrozol, Zotrol, Femara cpr. 2,5 mg

5. ANTIPROGESTATIVE
Antagoniştii progesteronului împiedică acţiunile acestuia la nivelul uterului, importante
pentru implantarea oului şi dezvoltarea sarcinii.

Mifepristona
Farmacodinamică: acţionează prin întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine.
Produce înmuierea şi dilatarea colului uterin înainte de întreruperea chirurgicală a sarcinii în
primul trimestru. Asigură inducerea travaliului în cazul decesului fătului în uter.
Mecanism de acţiune: Mifepristona transformă uterul inactiv într-unul activ, prin
declanşarea contracţiilor uterine într-un interval de timp de 24 până la 36 de ore. De asemenea,
creşte sensibilitatea la efectul prostaglandinelor aproximativ de 5 ori.
Farmacocinetică: după administrarea orală a unei singure doze de 200mg, Mifepristona
este absorbită rapid. T1/2 final este de până la 90 de ore, incluzând toţi metaboliţii Mifepristonei
care se pot lega de receptorii progesteronici.
Indicaţii terapeutice: este folosită în prezent pentru contracepţia postcoitală şi pentru
inducerea avortului în primele două trimestre de sarcină. Alte utilizări posibile, legate de
antagonizarea progesteronului, dar şi a glucocorticoizilor sunt: endometrioza, cancerul de sân
şi alte cancere care conţin receptori pentru progesteron şi glucocorticoizi.
 Contraindicaţii: insuficienţă suprarenală cronică, astm bronşic sever, necontrolat
medicamentos, porfirie ereditară, sarcină extrauterină.
Efecte adverse: hemoragie, crampe uterine, erupţii.
Interacţiuni cu alte medicamente: pe baza metabolizării Mifepristonei prin
intermediul CYP3A4, Ketoconazolul, Itraconazolul, Eritromicina şi sucul de grapefruit pot
inhiba metabolizarea acestuia, crescând concentraţiile serice ale Mifepristonei. În schimb,
Rifampicina, Dexametazona, sunătoarea şi anumite anticonvulsivante (Fenitoină, Fenobarbital,
Carbamazepină) pot induce metabolizarea Mifepristonei prin reducerea concentraţiile serice ale
acesteia.

Farmacografia:
Substanţa activă Denumire comercială Doze şi forme farmaceutice
Mifepristona Mifegyne cpr. 200mg; 600mg

6. ANTIANDROGENII
Clasificare:
 Antagonişti ai receptorilor androgenici: Flutamida, Bicalutamida
 Antagonişti de gonadorelină (antagonişti LHRH): Abarelix, Cetrorelix, Ganirelix
 Inhibitori de 5-alfa-reductază: Finasterida, Dutasterida
 Analogii gonadorelinei (analogi LHRH): Leuprorelina, Goserelina, Triptorelina

6.1. Antagonişti ai receptorilor androgenici

Flutamida
Farmacodinamică: scade efectul hormonilor androgeni în ţesuturile sensibile.
Mecanism de acţiune: diminuă transformarea testosteronului în dihidrotestosteron. La
nivelul prostatei împiedică legarea dihidrotestosteronului de receptorii androgenici.
Farmacocinetică: după administrarea orală, Flutamida este rapid absorbită şi extensiv
metabolizată. T1/2 plasmatică este de aproximativ 8 ore.
Indicaţii terapeutice: carcinom prostatic inoperabil, metastazat sau invaziv şi la
pacienţi castraţi chirurgical. Se poate administra în asociere cu un agonist LHRH.
Contraindicaţii: hipersensibilitate la Flutamidă.
Efecte adverse: ginecomastie, galactoree, scăderea libidoului şi spermatogenezei.
Datorită potenţialului hepatotoxic moderat al Flutamidei, în timpul tratamentului este necesar
controlul periodic al funcţiei hepatice. În cazul apariţiei de icter, prurit, urină închisă la culoare,
durere în hipocondrul drept, astenie, anorexie, greaţă sau vărsături repetate, se recomandă
dozarea enzimelor hepatice.
Interacţiuni cu alte medicamente: Flutamida creşte acţiunea Warfarinei şi a altor
anticoagulante orale, cu risc hemoragic. Administrarea concomitentă a Flutamidei cu
medicamente având potenţial hepatotoxic, precum şi consumul de alcool, trebuie evitate. De
asemenea, Flutamida creşte concentraţia plasmatică a Teofilinei.

Bicalutamida
Farmacodinamică: antiandrogen nesteroidian, lipsit de altă activitate endocrină.
Acţionează prin reducerea dimensiunii tumorii prostatice.
Mecanism de acţiune: blochează receptorii androgenici şi determină regresia tumorii.
Farmacocinetică: bine absorbit oral, neinfluenţat de alimente. Enantiomerul S este
eliminat rapid, enantiomerul R se acumulează până la un nivel plasmatic de 10 ori mai mare,
având T1/2 lung.
Indicaţii terapeutice: carcinom de prostată avansat local sau metastazat, în combinaţie
cu analogi ai LHRH sau cu castrarea chirurgicală.
Contraindicaţii: hipersensibilitate la bicalutamidă.
Efecte adverse: prurit, ginecomastie, greaţă, vărsături, diaree, astenie, tulburări sexuale,
bufeuri, edem, diabet zaharat, erupţii, anemie, modificări hepatice.
Interacţiuni cu alte medicamente: se recomandă prudenţă la asocierea Bicalutamidei
cu Terfenadină, Astemizol, Cisaprid, Ciclosporină şi blocantele canalelor de calciu. Studiile în
vitro au arătat că Bicalutamida poate deplasa anticoagulantele cumarinice de pe situsurile de
legare de proteinele plasmatice.

6.2. Antagonişti de gonadorelină

Abarelix
Farmacodinamică: acţionează prin reducerea secreţiei de testosteron, hormon implicat
în dezvoltarea majorităţii cancerelor de prostată.
Mecanism de acţiune: Abarelix se leagă direct de receptorii hipofizari ai gonadorelinei,
suprimând imediat sinteza hormonilor hipofizari FSH şi LH.
Farmacocinetică: de la locul injectării intramusculare se absorbe lent, fiind apoi
distribuit pe scară largă în organism.
Indicaţii terapeutice: cancer de prostată avansat.
Contraindicaţii: hipersensibilitate, sarcină, alăptare.
Efecte adverse: sunt numeroase şi se pot manifesta ca: dureri de spate, dispnee,
palpitaţii, ameţeli, cefalee, bufeuri, greaţă, constipaţie sau diaree, insomnie, oboseală, etc.
Interacţiuni cu alte medicamente: anumite medicamente antiaritmice, ca de exemplu
Chinidina, Procainamida, Amiodarona, Sotalol, pot precipita declanşarea efectelor adverse de
natură cardio-vasculară.

6.3. Inhibitori de 5-alfa-reductază

Farmacodinamică: reduc nivelurile circulante de dihidrotestosteron, cu reducerea
volumului prostatei.
 Mecanism de acţiune: Finansterida şi Dutasterida inhibă 5-alfa-reductaza, enzima
responsabilă de convertirea testosteronului în dihidrotestosteron. Astfel, stimularea
androgenică este redusă în acele ţesuturi în care dihidrotestosteronul este foma activă, de
exemplu în prostată. Cele două substanţe diminuă antigenul prostatic specific (PSA) de care se
ţine seama în timpul depistării cancerului de prostată.
Farmacocinetică: absorbţia orală este bună şi metabolizarea în proporţie mare.
Eliminarea se face în mare parte prin fecale, sub formă de metaboliţi şi în mică masură prin
urină.
Indicaţii terapeutice: inhibitorii de 5-alfa-reductază, Finansterida şi Dutasterida sunt
utilizaţi in hiperplazia benignă de prostată pentru a micşora glanda şi pentru a facilita micţiunea.
Contraindicaţii: insuficienţa hepatică severă, hipersensibilitate.
Efecte adverse: impotenţă, scăderea libidoului, tulburări de ejaculare, ginecomastie.
Interacţiuni cu alte medicamente: nu au fost evidenţiate interacţiuni medicamentoase
semnificative clinic.

6.4. Analogii gonadorelinei

Leuprorelina
Farmacodinamică: la pacienţii cu cancer prostatic, inhibă secreţia de testosteron, care
stimulează creşterea tumorii.
Mecanism de acţiune: după o stimulare iniţială a LH şi FSH, administrarea prelungită
(2-4 săptămâni) a Leuprolinei determină scăderea secreţiei de gonadotropi, inhibând funcţiile
testiculare, concentraţiile sanguine de androgeni fiind echivalente cu cele observate după
castrare.
Farmacocinetică: la pacienţii cu cancer de prostată în stadiu avansat, concentraţiile
plasmatice maxime după injecţia iniţială au fost atinse în 4,4 ore. După creşterea iniţială apărută
după fiecare injectare, concentraţiile plasmatice rămân relativ constante. Nu există evidenţa
acumulării în timpul repetării dozelor. T1/2 plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3 ore.
Indicaţii terapeutice: cancer de prostată cu metastaze.
Contraindicaţii: compresie medulară, metastaze la nivelul măduvei spinării, la
pacienţii care au fost orhiectomizaţi în prealabil.
Efecte adverse: iniţial accentuarea semnelor clinice, dureri osoase, hematurie,
parestezii, care dispar după 1-2 săptămâni. Ulterior pot apare: bufeuri, impotenţă, febră, greaţă,
vărsături, erupţii cutanate, ameţeli, cefalee, palpitaţii, dispnee.
Interacţiuni cu alte medicamente: nu au fost raportate cazuri de interacţiune cu alte
medicamente.

Goserelina
Farmacodinamică: decapeptid analog GRH, cu potenţă şi durată de acţiune mai mare,
comparative cu gonadorelina.
Mecanism de acţiune: asemănător Leuprolinei.
 Farmacocinetică: biodisponibilitatea Goserelinei este aproape completă.
Administrarea unei doze la fiecare 4 săptămâni asigură menţinerea unor concentraţii eficiente,
fără acumulare tisulară.
Indicaţii terapeutice: indicat pentru supresia testosteronului în neoplasm de prostată,
precum şi în neoplasmul mamar avansat. Tratamentul endometriozei la femei în pre- şi
postmenopauză.
Contraindicaţii: hipersensibilitate, sarcină, alăptare.
Efecte adverse: în general bine suportat; uneori produce greaţă, dureri abdominale,
cefalee, tensiune în glanda mamară.
Interacţiuni cu alte medicamente: nu se cunosc interacţiuni de asociere cu alte
medicamente.

Triptorelina
Farmacodinamică: inhibă secreţia de gonadotrofine, funcţia testiculară şi ovariană.
Mecanism de acţiune: acelaşi cu al celorlalţi analogi ai gonadorelinei.
Farmacocinetică: după injectarea intramusculară a formei cu eliberare prelungită, se
observă o fază iniţială de eliberare a substanţei active, urmată de o eliberare constantă, timp de
28 de zile.
Indicaţii terapeutice: cancer de prostată avansat, pubertate precoce, endometrioză,
fibrom uterin. Este inclus şi în protocolul pentru fertilizare in vitro.
Contraindicaţii: sarcina şi alăptarea.
Efecte adverse: în cancerul de prostată, la debutul terapiei poate apare o agravare a
simptomelor, mai ales dureri osoase, care dispar după 1-2 săptămâni. În pubertatea precoce pot
apare mici hemoragii genitale după prima injecţie la fetiţe. Când este folosită pentru infertilitate,
triptorelina în asociere cu gonadotropinele poate produce hiperstimulare ovariană, însoţită de
durere pelvină şi/sau ovariană.
Interacţiuni cu alte medicamente: nu se recomandă asocierea cu medicamente care
cresc concentraţia plasmatică a prolactinei, deoarece acestea reduc nivelul receptorilor pentru
LH-RH de la nivelul hipofizei.

Farmacografie:
Substanţa activă Denumire comercială Doze şi forme
farmaceutice
Flutamida Flutamida, Flutasin cpr. 250 mg
Bicalutamida Bicalutamida cpr. 50 mg; 150 mg
Abarelix Plenaxis f 113 mg
Cetrorelix Cetrotide fl. 0,25 mg; 3 mg
Ganirelix Orgalutran f 0,25 mg/0,5 ml
Finansterida Finansteride, Proscar cpr. 5mg
Dutansterida Dutansterida, Avodart cps. 0,5mg
Leuprorelina Eligard sol. inj. 7,5 mg; 22,5 mg;
45 mg
Lucrin Depot fl. 3,75 mg; 11,25 mg
Goserelina Zoladex implant 3,6mg; 10,8mg

Triptorelina Diphereline fl. 3,75mg; 11,25mg

Gonapeptyl zilnic sol. inj. 0,1mg/1ml
 FARMACOLOGIA MEDICAŢIEI DERMATOLOGICE
Bolile dermatologice pot fi tratate prin utilizarea medicamentelor în aplicare topică sau
pe cale sistemică. Aplicarea topică a preparatelor medicamentoase constituie principala cale de
tratament în dermatologie. Medicamentele aplicate la nivelul pielii pot rămâne pe suprafaţa
epidermului, pot pătrunde percutan până în derm sau transcutan fiind preluate de circulaţia
dermică şi supuse absorbţiei. Administrarea pe cale generală a unor medicamente în scopul
tratării bolilor de piele este necesară în condiţiile de ineficienţă a terapiei topice sau când acestea
se datorează unor boli sistemice. Tratamentul dermatologic are în general un caracter empiric
aceasta datorându-se lipsei de cunoaştere a factorilor etiopatogenici la multe din bolile de piele,
dar şi absenţei de informaţii suficiente în ceea ce priveşte mecanismul de acţiune al unor
preparate utilizate în dermatologie.
Clasificare: după mecanismul de acţiune:
 Antiseptice;
 Antibiotice şi chimioterapice antimicrobiene topice;
 Antifungice;
 Ectoparaziticide;
 Glucocorticoizi topici;
 Antihistaminice;
 Keratolitice;
 Comedolitice, antiseboreice;
 Antipsoriazice, fotosensibilizante;
 Demielizante și fotoprotectoare;
 Tricogene;
 Antitumorale topice;
 Imunomodulatoare utilizate în bolile dermatologice.

1. ANTISEPTICELE

Antisepticele sunt utilizate topic în procesele infecţioase cutanate de aceea manifestă o

acţiune blândă faţă de tegumente în special de celulele tinere, de reparaţie. Cel mai adesea se
utilizează sub formă de soluţii apoase şi loţuni antiseptice cu care se realizează spălarea
tegumentului sau badijonaj.
Indicatii terapeutice: se utilizează în procesele infecţioase cutanate.
Efecte adverse: iritaţie locală, veziculație, pigmentaţie temporară/permanentă.

Sulfatul de zinc
Este un preparat cu proprietăţi astringente şi antiseptic slab. Intră în compoziţia soluţiei
Dalibour (Sulfat de zinc 0,1% + Sulfat de cupru 0,1% în apă).

Hipocloritul de sodiu
Preparat cu proprietăţi bactericide prin eliberare de acid hipocloros. Se utilizează sub
formă de soluţie diluată: soluţie Dakin modificată (0,5%) sau soluţie Labarraque.
 Iodul
Preparat utilizat de preferinţă sub formă de Povidon – Iod – complex labil de iod şi
polivinilpirolidonă. Concentraţiile recomandate 2 – 10% Povidon – iod în apă.
Farmacografie: Povidon-iod – Betadine, sol. ext. 10%.

Cristalul violet
Preparat cunoscut şi ca Violet de genţiană, cu proprietăţi antiseptice faţă de bacteriile
Gram pozitive şi ciuperci. Se utilizează sub formă de soluţie 0,02 – 1%. Nu se aplică pe leziuni
ulcerate sau pe ţesut de granulaţie deoarece determină o pigmentaţie permanentă.

Hexaclorofenul
Preparat bacteriostatic faţă de germeni Gram pozitivi care se aplică sub formă de săpun
sau emulsie detergentă 0,25 – 3 % şi a cărui eficienţă este direct proporţională cu concentraţia.
Prin administrarea zilnică scade incidenţa şi gravitatea infecţiilor tegumentare cu piogen, dar se
crează şi posibilitatea creşterii incidenţei infecţiilor cu germeni Gram negativ şi Candida.
Utilizarea abuzivă poate fi cauza unor accidente neurotoxice manifestate clinic prin: convulsie,
confuzie, comă până la cazuri mortale la copii.

Clorhexidina
Preparat bactericid faţă de germenii Gram pozitivi. Se utilizează sub formă de gluconat,
acetat, clorhidrat în soluţii, geluri, creme, spray-uri. Pe pielea lezată sau plăgi se recomandă o
concentraţie 0,05% soluţie apoasă, iar pentru utilizarea preoperatorie în scopul dezinfecţiei
tegumentelor o concentraţie 0,5% soluţie alcoolică.
Farmacografie: Clorhexidină – Clorhexidin, spray 1%.

Cliochinolul şi Clorchinaldolul
Preparate cu proprietăţi antiseptice şi amoebicide utilizate pentru tratamentul infecţiilor
cutanate sub formă de unguente, loţiuni, pudre.
Farmacografie: Clorchinadol – Saprosan, pulb. 3%.

2. ANTIBIOTICELE ŞI CHIMIOTERAPICELE

Antibioterapia în bolile dermatologice are o rată mare de prescriere și utilizare. Având

în vedere faptul că în majoritatea cazurilor acestă clasă se aplică topic și pacientul are un acces
facil la astfel de preparate, atragem atenția asupra automedicației care în cele mai multe cazuri
va compromite rezultatul scontat. De aceea, vom trasa câteva principii de care să se țină cont în
utilizarea acestei clase de medicamente în bolile dermatologice.
Indicații terapeutice:
 Infecțiile cutanate și ale părtilor moi pot beneficia de terapie antibiotică cu preparate
care aparțin diverselor clase de antibiotice și chimioterapice. În principiu se vor utiliza
bactericide primare, dar nu este contraindicată și utilizarea bacteriostaticelor sau a
formelor cu acțiune dublă bactericidă și bacteriostatică la indicația clară a medicului
 specialist dermatolog. În afecțiunile superficiale cutanate sunt indicate antibioticele
topice în timp ce leziunile profunde cu afectarea dermului, hipodermului și țesuturilor
moi subiacente și mai cu seamă a osului, beneficiază de terapie sistemică. Alegerea
antibioticului utilizat se face după stabilirea agentului infectant: streptococi, stafilococi
în dermatozele infecţioase, bacterii patogene în cazul plăgilor infectate.
 Aplicarea antibioterapiei ține cont de mai mulți factori:
- tipul de agent implicat, ceea ce presupune recoltarea de produs biologic de la nivelul
leziunii, cultura și antibiograma;
- vârsta pacientului, statusul imun al acestuia;
- localizarea infecției, aria topografică, extensia și faza clinică acută/cronică;
- asocierea cu alte boli sistemice, stare septică;
- alte tratamente efectuate în scopul eradicării infecției actuale.
Spre exemplu în impetigo, foliculite și alte afecțiuni superficiale ale pielii se recomandă
utilizarea preparatelor antistafilococice din clasa penicilinelor (Oxacilina, Cloxacilina),
cefalosporinelor de generație 1,2 și 3 sau macrolidelor Claritromicina, Azitromicina. În erizipel,
celulite, fasceite, tendinite se utilizează Penicilinele şi Cefalosporinele. Un loc aparte îl ocupă
prinderea osoasă în cadrul afectării dermatologice, condiție în care se va apela la
antibiotice/chimioterapice sistemice cu spectru ultralarg din clasa Cefalosporine,
Oxazolidinone, Fluoroquinolone, Aminoglicozide cu care se vor crea scheme poliasociate și
administrarea va fi obligatorie sistemică. În acneea vulgară se recomandă Clidamicina,
Eritromicina şi Tetraciclina, iar în lupusul tuberculos: Izoniazida, Rifampicina şi Etambutolul.
Mupirocina este un antibiotic produs de Pseudomonas fluorescens utilizat topic, având eficienţă
asupra bacteriilor anaerobe Gram pozitive şi în special asupra safilococului auriu,
streptococului piogen şi hemolitic. Este utilizată pentru tratamentul impetigo-ului stafilococic
sau streptococic. Datorită apariției rezistenței la această substanță, mai nou se utilizează
Ratapamulina față de care încă nu s-a semnalat creșterea rezistenței bacteriene.
 În afecțiunile dermatologice, simtomatologia clinică presupune de multe ori asocierea
antibioticului cu alte clase de medicamente din zona antialergică/antiinflamatoare sau
antimicotică, de aceea, frecvent vom găsi preparate asociate antibiotic/corticosteroid,
antibiotic /AINS, antibiotic /antimicotic/corticosteroid, etc.
 Antibioticele care se administrează topic sunt sub formă de soluţii, creme, unguente,
pulberi; printre cele mai utilizate sunt: Ratapamulina, Bacitracina, Polimixina B,
Neomicina, Gentamicina, Kanamicina, Clindamicina, Eritromicina, Tetraciclina,
Oxitetraciclina.
 Administrarea pe cale topică a antibioticelor este limitată de riscul crescut de
sensibilitate alergică şi dezvoltarea rezistenţei bacteriene.
 Un aspect deosebit de important este timpul de aplicare; astfel acesta va fi stabilit strict
de către medicul curant, se va aprecia de către acesta durata aplicării și ritmul circadian
de aplicare. În principiu în cadrul infecțiilor superficiale de piele nu se coboară
intervalul de aplicare sub 7 zile în timp ce pentru afectarea profundă cu implicare
eventuală osoasă se crește aplicarea până la 21 zile atunci când aceasta este necesară.
 Deși absorbția sistemică este relativ redusă în ceea ce priveste aplicarea topică, în
condiţiile aplicării pe suprafeţe mari de tegument denudat există riscul apariţiei de
reacţii toxice, mai ales la bolnavii cu insuficienţă renală prin generarea de fenomene
nefrotoxice şi chiar neurotoxice.
Efecte adverse: dermatite alergice de contact, nefrotoxicitate, neurotoxicitate,
ototoxicitate, diaree, fotosensibilizare.
 3. ANTIFUNGICELE

Patologia micotică ocupă un loc fruntaș în cadrul bolilor dermatologice atât la adulți cât
și la copii. În general micozele cutanate asociază și afectarea fanerelor (păr, unghii) ceea ce
implică câteva principii în alegerea agentului antifungic, dar și a formei acestuia. Micozele strict
cutanate beneficiază de medicaţie antifungică în aplicaţii locale în principal, rar în administrare
sistemică. Spre deosebire de acestea, micozele foliculare şi onicomicozele necesită tratament
sistemic prelungit, la fel ca şi micozele profunde. Ca și în cazul utilizării antibioticelor, trebuie
respectate următoarele principii în alegerea antifungicului:
- tipul de agent implicat, ceea ce presupune recoltare de produs biologic de la nivelul
leziunii, cultura și antifungigramă;
- vârsta pacientului, statusul imun al acestuia;
- localizarea infecției, aria topografică, extensia și faza clinică acută/cronică;
- asocierea cu afectarea fanerelor, alte boli sistemice, stare septică;
- alte tratamente efectuate în scopul eradicării infecției actuale, automedicația.
Indicații terapeutice: micoze foliculare şi nefoliculare; tinea corporis, tinea cruris,
tinea pedis, tinea unghium, tinea barbae, tinea manum, micoze vulvo-vaginale, etc.
 formele medicamentoase cu aplicare topică sunt: creme, unguente, geluri, suspensii,
loţiuni, șampoane, lacuri, pensulații, comprimate/ovule pentru candidozele
vulvovaginale;
 în cazul micozelor severe cu localizare multiplă se pot asocia cele două căi de
administrare pentru creşterea efectului terapeutic.
În cele ce urmează vom prezenta câteva dintre substanțele cele mai utilizate la ora actuală în
patologia fungică dermatologică. ( vezi și cap. Farmacologia antimicoticelor)

Terbinafina
Indicații terapeutice: Terbinafina aparţine unui grup de medicamente numite
antifungice şi este utilizată oral sau topic în infecţii fungice ale pielii, părului şi unghiilor,
onicomicoze, tinea scalpului, zonei inghinale, altor zone ale corpului, precum şi picioarelor
(„piciorul de atlet”) sau infecţii levurice ale pielii. Această substanță se poate aplica topic
(unguente, crème, geluri, lacuri), dar și sistemic oral. Utilizată oral, Terbinafina atinge la locul
infecţiei concentraţii suficient de mari încât să omoare ciuperca sau să îi oprească creşterea.
Contraindicații: alergie la produs, patologie digestivă, afectare renală, sarcină și
alăptare.
Efecte adverse: Sunt consemnate reacții adverse la aplicarea sitemică sau orală: greaţă,
vărsături; urină închisă la culoare sau scaune decolorate; angioedem, prurit, pierderea gustului;
vertij; dureri abdominale, modificarea hemoleucogramei. La aplicarea topică a produsului pot
apare reacții ușoare cutanate, însoțite de prurit, dar și severe, reacţii cutanate grave: sindrom
Stevens-Johnsons, necroliză epidermică toxică, sensibilitatea pielii la lumină; de asemenea este
posibilă manifestarea sau agravarea lupusului eritematos sistemic sau cutanat, agravarea
psoriazisului, pustuloză exantematică acută generalizată; au fost semnalate și reacţii
anafilactice sau rar afectarea SNC cu depresie şi anxietate.
Interacțiuni cu alte medicamente: Rifampicină, Desipramină, Propafenonă,
Amiodaronă, Metoprolol, Cimetidină, Fluconazol, Ketoconazol, Dextrometorfan,
Ciclosporină.
 Fluconazolul
Fluconazolul face parte din categoria agenţilor antifungici, inhibitori ai biosintezei
ergosterolului care poate fi utilizat topic sau sistemic (vezi si cap. Farmacologia
antimicoticelor)
Indicaţii terapeutice:
 candidozele sistemice inclusiv candidozele diseminate (şi cele cronice), precum şi alte
forme de infecţii candidozice progresive (de exemplu: infecții peritoneale, endocardice,
traheale şi ale tractului urinar);
 este indicat pacienţilor cu boli neoplazice sau cu afecţiuni care favorizează apariţia
candidozelor, care urmează tratament citostatic sau imunosupresor sau care sunt trataţi în
unităţi de terapie intensivă;
 în candidozele mucoaselor (orofaringiană, esofagiană), infecţiilor pulmonare neinvazive,
candiduriei, candidozele atrofice orale, mucocutanate cronice (inclusiv pacienţi infectaţi cu
HIV şi alţi pacienţi imunodeprimaţi);
 în candidozele vaginale (atât forme acute cât şi recurente);
 este indicat în criptococoze, inclusiv meningita criptococică şi infecţii fungice ale altor
organe (plămâni, piele);
 în dermatomicoze (în special infecţii fungice severe, rezistente la terapia locală), de
exemplu: tinea pedis, tinea corporis, tinea versicolor, dermatofiţii şi infecţii candidozice;
 în candidoze sistemice incluzând candidemia, candidoze puternic diseminate, peritonite;
 de asemenea, este indicat pentru profilaxia candidozei la pacienţii cu neutropenie (de
exemplu transplantul de măduvă) şi tratamentul în meningita criptococică la pacienţii
imunodeprimaţi;
 în infecţii dermice fungice confirmate produse de dermatofiţi, candida sau alte specii (tinea
pedis, tinea corporis, tinea cruris) când tratamentul local nu este eficace.
Contraindicaţii: Fluconazolul nu trebuie utilizat la pacienţii cu hipersensibilitate la
Fluconazol, la alţi compuşi azolici sau la oricare dintre excipienţii produsului.
Efecte adverse: fatigabilitate, stare generală de rău, astenie, febră, cefalee, convulsii,
ameţeli, parestezii, tremor, vertij, erupţie cutanată prurit, tulburări cutanate exfoliative (sindrom
Stevens Johnson), greaţă, vărsături, dureri abdominale, diaree, anorexie, constipaţie, dispepsie,
flatulenţă, mialgii, gură uscată, transpiraţii, insomnie, somnolenţă, creşteri semnificative ale
ASAT, ALAT fosfatazei alkaline, colestază, leziuni hepato-celulare, icter, bilirubinei totale,
necroză hepatică, tulburări ale gustului, anemie, anafilaxie.
Interacțiuni cu alte medicamente: Tratamentul concomitent cu Terfenadină este
contraindicat la pacienţii cărora li se administrează Fluconazol în doză repetată de 400 mg zilnic
sau mai mult, pe baza rezultatelor unui studiu efectuat privind interacţiunile în cazul
tratamentului cu mai multe doze. Tratamentul concomitent cu Cisapridă sau Astemizol este
contraindicat la pacienţii cărora li se administrează Fluconazol.

Itraconazolul
Itraconazolul face parte din antiinfecţioase de uz sistemic; antimicotice sistemice;
triazol – derivaţi, este un inhibitor al biosintezei ergosterolului. Ergosterolul este un bioreglator
al fluiditǎţii membranare şi totodatǎ un component al membranelor fungice. Derivaţii de tip
azol interacţioneazǎ cu enzime care catalizeazǎ sinteza ergosterolului din scualen. Itraconazolul
este un triazol care inhibǎ enzima citocrom P450 (lanosterol 14 – alfa demetilaza) codificatǎ de
gena ERG11, enzimǎ care catalizeazǎ transformarea lanosterolului în ergosterol. (vezi si cap.
Farmacologia antimicoticelor)
Indicaţii terapeutice:
 Afecţiuni ginecologice: candidoza vulvovaginală;
 Afecţiuni dermatologice şi oftalmologice: pitiriasis versicolor, dermatomicoze, keratite
fungice şi candidoze orale, onicomicoze cauzate de dermatofiţi sau levuri;
 Micoze sistemice: aspergiloze şi candidoze sistemice, criptococoze (incluzând meningita
cu criptococcus), histoplasmoze, sporotrichoze, paracoccidioidomicoze, blastomicoze şi
alte tipuri rare de micoze sistemice sau tropicale.
Contraindicaţii: alăptare, hipersensibilitate cunoscută la Itraconazol sau la oricare
dintre excipienţi. Utilizarea concomitentă de Terfenadină, Astemizol, Mizolastin, Cisaprida,
Dofetilid, Chinidină, Pimozidă, Bepridil, inhibitorii reductazei HMG-CoA metabolizaţi de
CYP3A4 cum sunt Simvastatina şi Lovastatina, Triazolam şi Midazolam oral, sunt
contraindicate în timpul tratamentului cu Itraconazol.
Efecte adverse: cel mai frecvent raportate au fost cele de origine gastro-intestinală,
precum: dispepsie, greaţă, vărsaturi, dureri abdominale, diaree şi constipaţie. Alte efecte
adverse raportate includ: cefalee, creşteri reversibile ale enzimelor hepatice, hepatită, tulburări
menstruale, vertij şi reacţii alergice (cum sunt prurit, erupţie cutanată, urticarie şi angioedem),
neuropatie periferică, sindrom Stevens-Johnson, alopecie, hipokaliemie, edem, insuficienţă
cardiacă congestivă şi edem pulmonar.

Nistatina
Indicaţii terapeutice: antifungic indicat la adulţi şi copii cu vârsta peste 6 ani pentru a
trata infecţiile determinate de Candida albicans, localizate la nivelul tractului digestiv şi ca
adjuvant în tratamentul candidozei vaginale şi cutanate. Pentru leziunile localizate bucal sau pe
tractul gastro-intestinal, se aplica terapie sistemică, orală. Pentru tratamentul candidozei
vaginale se utilizează ovule sau comprimate vaginale.
Efecte adverse: la aplicarea topică nu s-au semnalat efecte adverse, iar în cazul
administrării orale poate produce: erupţii cutanate tranzitorii, mâncărime, greaţă, vărsături,
diaree, eroziuni severe ale pielii, eritem (sindrom Stevens-Johnson).
Contraindicaţii: hipersensibilitate cunoscută, copii sub 6 ani, sarcină.

Amorolfina
Amorolfina este o substanță antimicotică topică al cărei efect fungicid sau fungistatic se
bazează pe alterarea membranei celulare fungice, ținta primară fiind biosinteza sterolilor.
Conținutul în ergosterol scade, o dată cu acumularea de steroli atipici, steric non-plani.
Indicaţii terapeutice: este indicată în infecții de tipul onicomicoze cauzate de
dermatofiți, levuri și mucegaiuri. Dermatomicoze cauzate de dermatofiți: Tinea pedis (piciorul
atletului), Tinea cruris, Tinea inguinalis, Tinea corporis, Tinea manum; Pitiryazis versicolor.
Candidoză cutanată. În principiu este activă în boli produse de levuri (Candida, Malassezia sau
Pityrosporum, Cryptococcus); dermatofiți (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton);
mucegaiuri (Alternaria, Hendersonula, Scopulariopsis); dermatiacee (Cladosporium,
Fonsecaea, Wangiella); fungi dimorfi (Coccidioides, Histoplasma, Sporotrix). Cu excepția
speciei Actinomyces, bacteriile nu sunt sensibile la Amorolfină. Propionibacterium acnes nu
este decât slab sensibilă.
Contraindicaţii: hipersensibilitate cunoscută, copii sub 6 ani, sarcină.
Efecte adverse: iritații cutanate ușoare, sub formă de eritem, prurit sau senzație de
arsură.
 4. ECTOPARAZITICIDELE
În această grupă sunt cuprinse substanţe active împotriva scabiei şi pediculozei capului,
corpului şi pubisului.
Indicații terapeutice: pediculoză, scabie, demodex folliculorum.
 Preparatele medicamentoase folosite sunt sub formă de cremă, loţiune, unguent sau
şampon care se aplică topic în strat subţire;
 Timpul de menţinere variază de la câteva minute până la câteva ore, după care
majoritatea lor se îndepărtează prin spălare;
Dacă parazitoza persistă tratamentul se repetă la un interval de aproximativ o săptămână.
Efecte adverse: toxicitate nervoasă, toxicitate hematopoetică, reacţii alergice, dermatite
iritative.
Observaţie!: nu se recomandă utilizarea acestor preparate la nou-născutul prematur
(datorită absorbţiei crescute prin piele) sau la gravide şi sugari datorită toxicităţii.

Lindanul
Indicații terapeutice: preparat insecticid, larvicid, acaricid se utilizează sub formă de
cremă, loţiune sau şampon în scabie şi pediculoza capului, corpului, pubisului.
Contraindicații: hipersensibilitate cunoscută, copii sub 6 ani, sarcină, leziuni
tuberculoase, sifilitice și micotice ale pielii, herpes, vaccina, varicela; se va evita în timpul
sarcinii, prudență la copiii mici.
Efecte adverse: Iiritatie locala, prurit.

Sulful
Preparat cu proprietăţi paraziticide, fungicide, keratolitice şi antiseboreice. Se utilizează
în tratamentul scabiei sub formă de unguent 5% pentru copii şi 10% pentru adulţi.
Farmacografie: Sulf – Unguent cu sulf 10%.

Piretrinele
Preparate cu proprietăţi insecticide care provoacă frecvent reacţii alergice. Permetrina
este un piretroid de sinteză utilizat ca pediculicid şi scabicid. Se aplică sub formă de cremă 1-
5%. Poate provoca fenomene de iritaţie locală şi prurit.

Benzoatul de benzil
Indicații terapeutice: tratamentul scabiei, formele fără leziuni de suprainfecție sau
eczematoase.
Efecte adverse: arsuri locale și eritem, veziculație, eczematizare.

Ivermectina
Substanţa activă Ivermectină, aparţine unei grupe de medicamente denumite
avermectine iar la om are doar aplicare topică sub formă de cremă.
 Mecanism de acțiune: Ivermectina are acțiune antiinflamatorie prin inhibarea secreţiei
de citokine inflamatorii induse de lipopolizaharide. În plus, Ivermectina provoacă decesul
paraziţilor, în principal prin legarea selectivă şi cu afinitate ridicată la canalele de clor controlate
de glutamat, existente la nivelul nervilor şi celulelor musculare ale nevertebratelor. Mecanismul
de acţiune al Ivermectinei în tratamentul leziunilor inflamatorii ale rozaceei este asociat
efectelor antiinflamatorii ale Ivermectinei, dar şi efectului letal asupra acarienilor Demodex,
care constituie un factor important în inflamaţia pielii.
Indicații terapeutice: infecția cu Demodex folliculorum, acnee rozacee.
Contraindicaţii: hipersensibilitate la substanţa activă, sarcină, alăptare.
Efecte adverse: senzaţie de arsură locală, iritaţia pielii, prurit, xeroză cutanată.
Interacțiuni cu alte medicamente: studiile in vitro au arătat că Ivermectina este
metabolizată în principal de către CYP3A4. De aceea, se recomandă prudență atunci când
Ivermectina este administrată concomitent cu inhibitori ai CYP3A4, deoarece concentrația
plasmatică poate fi crescută în prezența acestora.

5. GLUCOCORTICOIZII utilizați în bolile dermatologice

(vezi cap. Farmacologia antiinflamatoarelor, Farmacologia hormonilor)

Glucocorticoizii sunt utilizaţi în bolile dermatologice datorită acţiunii antiinflamatoare,

antialergice şi imunosupresoare. Inhibarea inflamaţiei este corelată cu acţiunea
vasoconstrictoare locală, care apare în general după 24 de ore şi este maximă la 48 de ore.
Glucocorticoizii aplicaţi pe piele se acumulează în stratul cornos unde rămân de la câteva zile
până la câteva săptămâni. Indicația tratamentului cu această clasă de preparate este strict
apanajul medicului curant date fiind numeroasele efecte adverse ce pot apare atât la terapia
topică, dar mai ales sistemică. Tratamentul îndelungat, mai mult de 4 săptămâni, produce
modificări la nivelul tegumentului: inhibarea mitozei, subţierea epidermului şi ruperea acestuia,
contractarea şi disocierea fibrelor de colagen, scăderea numărului fibroblaştilor, degenerarea
fibrelor elastice.
Clasificarea dermocorticoizilor se face după gradul de potenţă, existând 7 clase:
 Clasa 1-3: cu potenţă înaltă
 Clasa 4-5: cu potenţă moderată
 Clasa 6-7: cu potenţă slabă

CLASA 1:
- Betametazona dipropionat 0,05% (cremă, unguent, gel, loţiune)
- Clobetasol propionat 0,05% (cremă, cremă emolientă, unguent, gel)
- Diflorasone diacetat 0,05% (unguent)
- Halobetasol propionat 0,05% (cremă, unguent)
CLASA 2:
- Amcinonide 0,1% (unguent)
- Betametazona dipropionat 0,05% (cremă)
- Desoximetasone 0,25% (cremă, unguent)
- Fluocinonide 0,05% (cremă, unguent, gel)
- Halcinonide 0,1% (cremă)
- Mometasone furoate 0,1% (unguent)
CLASA 3:
- Amcinonide 0,1% (unguent)
- Betametazona dipropionat 0,05% (cremă)
- Betametazona valerat 0,1% (unguent)
- Fluticasone propionat 0,005% (unguent)
- Halcinonide 0,1% (unguent, cremă emolientă,soluţie)
- Triamcinolon acetonide 0,1% (unguent)
CLASA 4:
- Fluocinolon acetonide 0,025% (loţiune)
- Flurandrenolide 0,05% (unguent)
- Hidrocortizon valerat 0,2% (unguent)
- Mometazona furoat 0,1% (cremă)
- Triamcinolon acetonide 0,1% (unguent)
CLASA 5:
- Betametazonă dipropionat 0,05% (loţiune)
- Betametazonă valerat 0,1% (cremă)
- Fluocinolon acetonide 0,025% (cremă)
- Flurandrenolide 0,05% (loţiune)
- Fluticasone propionat 0,05 (cremă)
- Hidrocortizon butirat 0,1% (cremă)
- Hidrocortizon valerat 0,2% (cremă)
- Triamcinolon acetonide 0,1% (loţiune)
CLASA 6:
- Alclometasone dipropionat 0,05% (cremă, unguent)
- Betametazonă valerat 0,05% (loţiune)
- Desonide 0,05% (loţiune, cremă, unguent)
- Triamcinolon acetonide 0,1% (cremă)
CLASA 7:
- Hidrocortizon hidrocloride 0,1% (cremă, unguent)
- Hidrocortizon hidrocloride 2,5% (cremă, loţiune, unguent)
- Hidrocortizon acetat 1% (cremă, loţiune, unguent)
Indicații terapeutice: lupus eritematos, dermatoze buloase, dermatoze lichenoide,
dermite pruriginoase, dermite de contact, dermite alergice, eczeme și eczematizări ale unor
procese infecțioase, psoriazis, procese tumorale, rejet de grefă/grefon, neurodermite. În
general, pe cât este posibil aceste medicamente se utilizează topic, sub formă de soluții, geluri,
creme, unguente. Aplicarea sistemică necesită maximă prudență și competență din partea
medicului specialist. O posibilitate mai rar indicată de administrare a glucocorticoizilor în
dermatologie este injectarea intradermică intralezională; aceasta este utilizată în cazul leziunilor
de tip cheloid, care răspund greu la medicaţie cortizonică.
Ca și în cazul utilizării antibioticelor/antifungicelor, trebuie respectate următoarele
principii în alegerea corticosteroidului:
- vârsta pacientului, statusul imun al acestuia;
- localizarea infecției, aria topografică, extensia și faza clinică acută/cronică;
- asocierea cu afectarea fanerelor, alte boli sistemice, prezența infecției bacteriene /fungice
locale, stare septică eventuală;
- potența corticosteroidului în funcție de clasa din care face parte (vezi mai sus);
- alte tratamente cu corticosteroizi în scopul eradicării infecției actuale, automedicația.
Contraindicații: deoarece utilizarea acestor medicamente se impune de foarte multe
ori, contraindicațiile se împart în absolute și relative.
 Contraindicații absolute:
- alergie la produși cortizonici;
- ulcer gastro-duodenal complicat;
- herpesul cutanat diseminat /Zona Zoster diseminată;
- tuberculoză activă;
- boli mieloproliferative cu eritrocitoză şi trombocitopenie severă.
 Contraindicații relative:
- diabet zaharat;
- osteoporoză;
- glaucom;
- insuficiență cardiacă;
- hipertensiunea arterială;
- infecții bacteriene și fungice;
- copii, nou-născuți și sugari;
- stări depresive.
Efecte adverse: în ceea ce privește această clasă de medicamente, efectele adverse țin
în principal de calea de administrare și sunt direct proporționale cu gradul de potență a
preparatului. Efectele adverse cele mai severe se obțin la utilizarea sistemică pe perioade lungi
de timp și în cazul pacienților corticodependenți (vezi cap. Farmacologia antiinflamatoarelor,
Farmacologia hormonilor). În ceea ce privește aplicarea topică a acestei clase, pot apare o serie
de reacții care au determinat multe controverse de-a lungul timpului: iritaţii locale cutanate,
senzaţia tranzitorie de arsură uşoară, prurit, eritem, xerosis, descuamare şi foliculită, reacţii de
hipersensibilitate, atrofie cutanată, telangiectazie, vergeturi şi/sau acnee, în special în cazul
administrării pe perioade lungi de timp, rareori, pot să apară foliculită, hipertricoză, dermatită
periorală, dermatită alergică de contact, depigmentare şi efecte sistemice. În principiu, terapia
cu corticoizi este limitată deoarece:
1. induc atrofie cutanată şi după numai 8 zile de tartament;
2. degradează funcţia de protecţie a pielii;
3. determină fenomenul de rebound la întreruperea tratamentului;
4. determină instalarea tahifilaxiei;
5. prezintă riscul suprainfecţiei cutanate a leziunilor datorită efectului de down-regulation a
celulelor dendritice;
6. se pare că produc după câteva săptămâni de utilizare, afecţiuni inflamatorii secundare la
nivelul feţei de tipul rozaceei indusă steroidian sau dermatitei periorale/periorbitale.

Alte efecte adverse sistemice ale acestei clase terapeutice sunt:

- modificări hidroelectrolitice: retenție de sodiu, edeme, creșterea excreției de potasiu,
creșterea excreției de calciu;
 - afectare gastro-intestinală: iritație gastrică, grețuri, vărsături, scădere sau creștere în
greutate, distensie abdominala, ulcer peptic, esofagită ulcerativă, pancreatită;
- modificări endocrine: hipercorticism (sdr. Cushing) - apare în administrarea
îndelungată chiar și de doze mici, insuficiență adrenală secundară, tulburări menstruale
(amenoree, sângerări postmenopauză), diabet cortizonic, intoleranță la glucoză, hiperglicemii;
- afectare cardiovasculară: hipertensiune, tromboembolii, tromboflebite, exacerbarea
unei insuficiențe cardiace;
- afectare oculară: cataractă subcapsulară posterioară, glaucom, favorizează apariția
infecțiilor fungice și virale la nivelul ochiului;
- afectare musculoscheletică: durere, slabiciune și oboseală musculară (miopatie
cortizonică), modificări patologice la nivelul oaselor lungi sau vertebrelor, fracturi patologice
prin compresiune, atrofia proteinelor matriciale osoase, necroză aseptică de cap femural;
- afectare SNC: cefalee, vertij, hipermotilitate, insomnie, tulburări de comportament și
emoționale, psihoze (poate agrava afecțiuni psihice existente sau poate declanșa psihoză
cortizonică, afecțiune care este dependentă de doză și care apare la 15-30 zile de tratament);
- afectare cutanată: acnee, întârziere în vindecarea plăgilor, hirsutism, atrofie cutanată,
creșterea fragilității cutanate, echimoze;
- afectarea sistemului imun: crește susceptibilitatea organismului la infecții, maschează
simptomele unei infecții.

6. ANTIHISTAMINICELE ANTIPRURIGINOASE

Indicații terapeutice: sunt preparate utilizate în toate dermatozele care asociază ca simptom
pruritul: urticarie şi dermatoze alergice de tip I. (vezi cap. Antihistaminice).
 se administrează pe cale sistemică, oral, la nevoie intramuscular sau intravenos.
 un beneficiu terapeutic îl are şi efectul sedativ, dar uneori poate deveni neplăcut, de
aceea este recomandată administrarea seara la culcare.
Efecte adverse: fotosensibilizare, sedare uşoară.

7. KERATOLITICELE

Sunt medicamente care, administrate topic, înmoaie şi îndepărtează depozitele

scuamoase de pe suprafaţa pielii.
Indicații terapeutice: în principiu se adresează tuturor afecțiunilor dermatologice care
presupun hiperkeratoză și descuamare: leziuni de hiperkeratoză şi parakeratoză, psoriazis,
ihtioză.
Efecte adverse: alergie, iritaţie locală, salicism (intoxicaţie salicilică severă).

Acidul salicilic
 Indicații terapeutice: este utilizat pentru efectul keratolitic, dar şi efecte antiseptice şi
antifungicide fie singur fie în asociere cu alte substanțe inclusiv cu corticosteroizi sau
antibiotice și antifungice. Este indicat în aceste combinații în:
- psoriazis, pentru acțiunea decapantă fiind introdus în baze precum vaselina albă în
concentrații de 5-25% cu obținerea vaselinei salicilate;
- în combinații alături de corticosteroizi (Mometazona, Betametazona) în dermatozele
corticosensibile cu componentă keratozică sau scuamoasă, cum sunt: psoriazis,
dermatită atopică cronică, neurodermită (lichen simplu cronic), lichen plan, eczeme
(inclusiv eczema numulară, eczema palmei, dermatita eczematoasă), dishidroză,
dermatită seboreică a scalpului, ihtioză vulgară şi alte afecţiuni ihtiozice.
Contraindicații: hipersensibilitate la produs, salicism.
Efecte adverse: aplicarea cutanată pe termen lung a medicamentelor care conţin acid
salicilic poate provoca dermatită, fenomene de tip iritaţie locală, inflamaţie şi chiar ulceraţii. În
caz de alergie la salicilaţi poate determina reacţii de tip eritem multiform şi fenomene
anafilactice sistemice.

Ureea
Indicații terapeutice: utilizarea ureei în afecțiunile dermatologice se datorează
acțiunilor ei farmacologice care sunt dozo dependente. Astfel la concentrații mici (5-10%)
această substanță hidratează, înmoaie și hrănește tegumentele uscate, favorizează retenția apei
la nivelul pielii și ajută la detașarea scuamelor iritante și inestetice. De aceea, este indicată în
procesele de xeroză cutanată, deshidratare accentuată. La concentrații mai mari (15-30%) are
proprietăţi keratolitice, descuamative, face posibilă eliminarea de scuame fiind indicată în
afecţiuni hiperkeratozice, descuamative. În ultimul timp s-a demonstrat că ureea are
extraordinare proprietăți antifungice și antibacteriene, care favorizează vindecarea rapidă a
pielii crăpate, eczemelor, iritațiilor, psoriazisului, arsurilor și a altor afecțiuni ale pielii. În plus,
ureea ajută la cicatrizarea unor leziuni grave și a arsurilor, fără să lase cicatrici.
Mai mult decât atât, ureea are efect antipruriginos, cu efect rapid în situația unor
afecțiuni dermatologice care asociază prurit. De fapt este utilă în majoritatea dermatozelor care
asociază triada xeroza cutanată- descuamare- prurit.
Contraindicații: hipersensibilitate la produs.

8. COMEDOLITICELE. ANTISEBOREICELE

Indicații terapeutice: acnee severă, acnee rozacee, dermatită seboreică.

 se administrează sistemic sau topic pe o perioadă lungă de timp, iar efectul favorabil
apare după 1 – 3 luni de tratament;
 se aplică local, sub formă de loţiune, cremă, geluri;
 pe parcursul folosirii se evită expunerea la radiaţii ultraviolete.

8.1. COMEDOLITICELE
 Sunt substanţe medicamentoase care inhibă hiperkeratoza la nivelul foliculului
pilosebaceu împiedicând formarea şi menţinerea comedoanelor.
Farmacografie:
Izotretinoin – Roaccutane, cps.;
Tretinoin – Retin A, cremă.

Izotretinoinul
Mecanism de acțiune: reducerea activitǎţii glandelor sebacee şi cu diminuarea mǎririi
acestora - doveditǎ histologic - în funcţie de dozǎ. Mai mult, s-a constatat la nivelul pielii un
efect antiinflamator.
Farmacocinetică: Izotretinoin este o substanță cu o cinetică liniară a cărui absorbţie la
subiecţii sǎnătoşi, ca şi la pacienţii cu acnee chisticǎ este satisfăcătoare, concentraţiile
plasmatice maximale (Cmax) de aproximativ 250 ng/ml, au fost obţinute la 1 - 4 ore (Tmax)
dupǎ administrarea a 80 - 100 mg de Izotretinoin. Doza de Izotretinoin intraprandial creşte
biodisponibilitatea într-o proporţie care poate atinge dublul valorilor corespunzătoare celor
à jeun, fapt care trebuie pus pe seama facilitǎrii absorbţiei acestor substanţe deosebit de lipofile.
Procentul de legare de proteinele plasmatice a Izotretinoinului este foarte ridicat (99,9%), astfel
cǎ fracţiunea nelegatǎ de substanţǎ activǎ este inferioarǎ valorii de 0,1% din total, pentru un
domeniu larg de concentraţii terapeutice. Se leagǎ preferenţial de albumina. Izotretinoinul trece
bariera placentarǎ în cantitǎţi care produc malformaţii congenitale. Existǎ o mare probabilitate
ca Izotretinoinul sǎ treacǎ în laptele matern, având în vedere caracterul său lipofil. Din aceastǎ
cauzǎ, Izotretinoinul este contraindicat femeilor care alǎpteazǎ.
Principalul metabolit al Izotretinoinului în sânge este 4-oxo-izotretinoin, care se
formeazǎ rapid dupǎ priza oralǎ; Izotretinoinul este eliminat aproape exclusiv prin metabolizare
hepaticǎ şi excreţia biliarǎ. Dupǎ administrarea oralǎ a Izotretinoinului la subiecţi sǎnǎtoşi, ca
şi la pacienţii cu acnee chisticǎ, timpul de înjumǎtǎţire prin eliminare a medicamentului
nemodificat, s-a dovedit a fi între 7-39 ore (în medie, aproximativ 20 ore).
Indicații terapeutice: preparat administrat în acneea severă, datorită acţiunii
comedolitice şi de reducere a hiperkeratinizării ductului folicular, consecinţa acestora fiind
reducerea producerii de sebum, inhibarea inflamaţiei şi diminuarea numărului de germeni la
nivelul leziunilor.
Contraindicaţii: principala contraindicaţie decurge din riscul teratogen mare, din care
cauză este contraindicat în timpul sarcinii. Izotretinoinul este contraindicat în insuficienţǎ renalǎ
sau hepaticǎ, hipervitaminoza A, hiperlipidemie forte, hipersensibilitate cunoscută la
Izotretinoin sau la oricare dintre excipienţii produsului; tratament concomitent cu tetracicline
(risc de creştere a tensiunii intracraniene); femei, în perioada de fertilitate şi care nu utilizează
metode contraceptive eficace.
Efectele adverse sunt reprezentate de: uscarea pielii şi mucoaselor, descuamare
accentuată, epistaxis, peteşii, tulburări gastrointestinale, creşteri ale lipidelor serice,
hiperglicemie, creșteri ale transaminazelor serice, afectarea funcției renale, mialgii, artralgii,
depresie, insomnie, afectare corneană, efluvium telogen.

8.2 ANTISEBOREICELE
 Sunt substanţe medicamentoase utilizate topic pentru tratamentul simptomatic al
dermatitei seboreice.

Sulfura de seleniu
Preparat cu acţiune antimitotică la nivelul stratului cornos al ductului folicular, dar şi
antifungic activ în pitiriazisul versicolor. Este eficientă îndeosebi în dermatita seboreică, mai
ales în seborea scalpului.
Efecte adverse: uscarea pielii şi mucoaselor; iritaţie locală, eritem, dermatită de
contact, efect teratogen.
Farmacografie: Sulfura de seleniu – Selsun blue, şampon.

9. ANTIPSORIAZICELE. FOTOSENSIBILIZANTELE

Clasificare:
 preparate care inhibă proliferarea epidermului – gudroanele şi ditranolul;
 preparate cu acţiune keratolitică sistemică – etretinatul;
 substanţe fotosensibilizante – psoralenii.

9.1. GUDROANELE ŞI DITRANOLUL

Sunt medicamente antipsoriazice prin inhibarea proliferării epidermului, au acţiune

fotosensibilizantă şi antipruriginoasă.
Indicații terapeutice: tratamentul topic al psoriazisului şi eczemelor.
 în psoriazis se aplică pe timpul nopţii unguent conţinând gudron de huilă 1 – 5%, iar
dimineaţa se îndepărtează prin spălare;
 Ditranolul are o eficacitate remarcabilă în cure de 2 – 3 săptămâni în psoriazisul în plăci,
fiind aplicat în timpul nopţii, iar dimineaţa se curăţă.
Efecte adverse: iritaţie locală, exfoliere exagerată, coloraţia tegumentelor.
Farmacografie:
Gudron de huilă, ung. 1 – 5 % ;
Ditranol – Dithranol 0,4%.

9.2. ACITRETIN
Este un retinoid cu acţiune keratolitică sistemică.
Mecanism de acțiune: acţionează ca agent keratolitic sistemic nespecific. Se
acumulează, datorită lipofiliei accentuate, în ţesutul adipos unde persistă timp îndelungat.
Farmacocinetică: asemănătoare cu Izotretinoinul.
Indicații terapeutice: acest preparat este utilizat în tratamentul unor boli grave de piele,
caracterizate de hiperkeratoză și descuamare: psoriazisul, ihtioza şi keratoza foliculară (boala
Darier). Se administrează oral.
 Efecte adverse: fragilitate tegumentară, hepatotoxicitate, malformaţii, cefalee, senzaţie
de greaţă sau vărsături, tulburări de vedere, sângerări nazale, senzație de uscăciune a gurii,
xeroza cutanată, descuamare acentuată, afectare corneeană, tulburări gastrointestinale, creşteri
ale lipidelor serice, hiperglicemie, creșteri ale transaminazelor serice, afectarea funcției renale,
mialgii, artralgii, depresie, insomnie.
Interacțiuni cu alte medicamente: Tetraciclina, Metotrexat, Izotretinoin sau
Tazaroten, suplimente vitaminice care conţin concentraţii mari de vitamina A (peste 5000 UI/pe
zi), Fenitoină, contraceptive orale.

9.3. FOTOSENSIBILIZANTELE METOXALEN

Medicamentele din această grupă sensibilizează pielea la lumina solară mai ales la
ultraviolete cu lungime de undă lungă, ultraviolete A.
Indicații terapeutice: Psoriazis, vitiligo.
 se administrează obişnuit oral, în doze de 0,35 – 0,65 mg/kg şi apoi la 2 ore se expune
bolnavul la ultraviolete sub control strict;
 după aproximativ 25 de doze administrate la interval de 2 – 3 zile se obţine o curăţire
aproape completă a leziunilor;
 tratamentul se poate continua pentru întreţinere, cu câte o doză la 1-4 săptămâni.
Contraindicații: sarcină, alăptare, copii sub 12 ani, pacienți cu fotosensibilitate,
carcinoame cutanate prezente.
Efecte adverse: prurit, reacţii fototoxice grave; carcinom cutanat, arsuri.

10. DEMELANIZANTELE ŞI FOTOPROTECTOARELE

10.1. DEMELANIZANTELE

Sunt substanțe utilizate în scopul depigmentării pielii. Se administrează topic sub formă
de loţiune, cremă sau unguent în scopul depigmentării reversibile (hidrochinona) sau definitive
(monobenzona) a pielii.
Indicații terapeutice: afecţiuni care determină hiperpigmentare cutanată (melasmă).
Efecte adverse: eritem local, dermatite, eczeme.
Farmacografie:
Hidroquinona – Hydroquinone, loţiune, cremă;
Monobenzona – Monobenzone loţiune; ung.
 10.2. FOTOPROTECTOARELE

Indicații terapeutice: sunt medicamente care aplicate topic sau sistemic, sunt capabile
să protejeze pielea faţă de efectele nedorite provenite de la lumina solară cu ultraviolete B, A
şi radiaţia vizibilă (arsuri, îmbătrânirea pielii, keratoze actinice, cancere cutanate). De
asemenea, fotoprotectoarele sunt indicate la persoanele pasibile de reacţii fototoxice şi
fotoalergice la medicamente şi alte chimicale şi la cei cu boli fotosensibilizante (lupus
eritematos, vitiligo).
 eficacitatea acestor preparate, care se aplică sub formă de creme, loţiuni, geluri, se
exprimă prin SPF (factor de protecţie solară); acesta are o valoare cuprinsă între 1 şi 15 ;
 preparatele se administrează topic în concentraţii 5 – 10% ;
 dacă pacientul ia contact cu apa se repetă imediat administrarea.
Efecte adverse: fenomene de iritaţie locală, sensibilizare.

11. TRICOGENE

Minoxidilul
Este un medicament care favorizează creşterea părului fiind utilizat în forme de alopecie
incipientă şi în alopecia aerată. Preparatul provoacă dezvoltarea foliculilor piloşi hiperatrofiaţi
în alopecia androgenică, reface circulaţia la nivelul scalpului şi înlătură infiltraţiile cu limfocite
din alopecia aerată. În prima etapă de utilizare a Minoxidilului, acesta poate accelera căderea
firelor de păr fapt care este normal şi este determinat de acţiunea Minoxidilului de a forţa
foliculii piloşi să abandoneze firele de păr vechi şi să înceapă sintetizarea substanţei necesare
pentru firele de păr noi.
Mecanism de actiune: mecanismul de acţiune a Minoxidulului nu este complet elucidat
nici în momentul de faţă. Tratamentul de durată cu Minoxidil este considerat în general sigur.
Doar în cazuri foarte rare, la oameni cu sensibilitate sporită faţă de acest medicament,
Minoxidilul poate provoca o uşoară scădere a tensiunii arteriale, retenţia apei în organism şi
ritm cardiac accelerat. Minoxidilul ar putea provoca, de asemenea, creşterea sporită a părului
de pe faţă, dar pe bărbaţi acest efect secundar îi deranjează arareori. La sexul feminin se
recomandă să se efectueze protecţia zonelor în care ar putea ajunge substanţa pentru a nu genera
apariţia de pilozitate în zone nedorite şi inestetice.
Indicaţii terapeutice: alopecie androgenică apărută la ambele sexe, dar cu vârsta între
18 şi 65 ani.
Contraindicaţii:
- hipersensibilitate la Minoxidil sau la oricare dintre componenţii produsului;
- insuficienţă cardiacă severă - risc de agravare;
- pericardită acută sau cronică;
- hipertensiune netratată;
- sarcină şi alăptare;
- persoane sub vârsta de 18 ani şi cele peste 65 de ani;
- orice anomalii ale scalpului (inclusiv psoriazis şi arsuri solare) şi scalp ras;
- tratamente topice concomitente cu corticosteroizi, Tretinoin, vaselină;
- folosirea concomitentă a bandajelor ocluzive pe bază de unguent sau a altor
preparate topice.
 Efecte adverse: cele mai frecvente sunt reacţii cutanate minore, îndeosebi fenomene
iritative locale, cum ar fi: descuamare, eritem, dermită, uscarea pielii, hipertricoză (apărută în
alte regiuni), dezvoltarea părului facial, senzaţie de arsură şi prurit, reacţii alergice (sensibilitate
crescută a pielii, rinită, erupţii cutanate, eritem generalizat şi edem facial), vertij, parestezii,
cefalee, senzaţie de oboseală, nevrită, edeme, alterări ale gustului, infecţii auriculare (otită
externă), tulburări de vedere, iritaţie la nivelul ochiului.
Interacţiuni cu alte medicamente: până în prezent nu s-a demonstrat clinic, dar nu se
poate exclude riscul de hipotensiune ortostatică la pacienţii trataţi concomitent cu Minoxidil şi
guanetidină sau alte medicamente hipotensive cu acţiune centrală. Se contraindică utilizarea
Concomitentă a tratamentelor topice cu corticosteroizi, Tretinoin, Izotretinoin.

Finasterida
Mecanismul de acţiune al Finasteridului este bine cunoscut şi presupune acţionarea
asupra funcţiei unei enzime 5-alfa reductază care, transformă testosteronul într-o formă mult
mai activă (puternică) a acestui hormon – dihidrotestosteron. Acest medicament neutralizează
funcţia 5-alfa reductazei care transformă testosteronul – dihidrotestosteron. La nivelul
scalpului, scade specific concentraţiile plasmatice a DHT, creşterea acestora fiind o cauză
majoră a pierderii părului la bărbaţi. Acţionând în acest mod contribuie la stoparea procesului
de cădere a părului şi duce la creşterea părului şi prevenirea căderii ulterioare a acestuia.
Indicații terapeutice: în tratamentul alopeciei androgenice.
Efecte adverse:
- afectarea libidoului şi/sau dificultăţi la erecţie, reducerea cantitativă a lichidului
seminal la ejaculare, modificări nesemnificative ale antigenului specific prostatic, dar acest
efect nu a fost până în prezent urmărit pe termen lung;
- reacţii alergice inclusiv erupţii cutanate, prurit, urticarie, şi edem al buzelor şi feţei;
probleme la ejaculare; tensiune şi distensie în regiunea mamară; precum şi dureri testiculare.
Contraindicații: nu este recomandat persoanelor de sex feminin care suferă de
alopecie.

12. ANTITUMORALE TOPICE

Indicații terapeutice: sunt preparate cu acțiune citostatică de uz local folosite în

leziunile cutanate preneoplazice şi neoplazice. Se utilizează ca unguent sau soluţii care se aplică
de 2 – 3 ori/zi timp de câteva săptămâni. Vindecarea completă se produce după 1 – 2 luni. Se
adresează în principiu leziunilor superficiale, afectarea în profunzime a dermului sau
structurilor subiacente presupune asocierea terapiei sistemice sau altor tipuri de tratamente.
Efecte adverse: arsuri, durere, dermatită de contact, iritaţie locală, ulceraţii, rar
fenomene toxice sistemice.

Fluorouracilul topic
 Mecanism de acțiune: Fluorouracilul este un citostatic antineoplazic, analog
pirimidinic. Activitatea antitumorală este datorată transformării fluorouracilului în metaboliţi
activi (inclusiv în 5-fluorodezoxiuridină şi 5-fluorouridină) la nivelul ţesuturilor.
5-fluorodezoxiuridina inhibă timidilat-sintetaza şi blochează reacţia transformării
acidului dezoxiuridilic în acidul timidilic, ceea ce creează insuficienţă de timidină necesară
pentru sinteza acizilor nucleici. 5-fluorouridina substituie uridina din lanţul ARN, prin urmare
se dereglează sinteza proteinelor.
Farmacocinetica: în ceea ce priveste aplicarea cutanată a acestui produs Fluorouracilul
este absorbit într-o cantitate mai mică de 10% din cea aplicată. Cantitatea absorbită este
metabolizată pe căile catabolice sau anabolice similare cu ale uracilului endogen.
Indicaţii terapeutice: sub formă de cremă este utilizat pentru tratamentul topic în:
- leziuni cutanate superficiale premaligne şi maligne;
- cheratoze, inclusiv formele senilă, actinică şi arsenicală;
- boala Bowen;
- cheratoacantom;
- carcinom superficial bazocelular.
Carcinoamele profunde, penetrante sau nodulare bazocelulare şi scuamoase nu răspund
de obicei la tratamentul citostatice topice. Răspunsul la tratament parcurge următoarea
secvenţă: eritem cutanat, apariţia de vezicule, eroziune, ulceraţie, necroză şi epitelizare; în acest
sens trebuie atrasă atenția pacientului că apariția acestor semne și simptome nu reprezintă
neaparat efecte adverse ci tocmai eficacitate terapeutică a produsului.
Contraindicaţii:
- hipersensibilitatea la preparat sau componentele preparatului, dereglări marcate ale
hemoleucogramei (leucopenie <4x109/l, trombocitopenie <150x109/l);
- în sindromul de malabsorbţie, diaree severă, dereglări marcate ale funcţiei hepatice
şi renale, infecţii grave, ulceraţii ale mucoasei cavităţii bucale şi tractului
gastrointestinal, colită pseudomembranoasă;
- în timpul sarcinii, în hemoragii ori diateze hemoragice active de diversă localizare.
Efecte adverse: la utilizarea locală a 5-FU pot apărea reacţii adverse din partea pielii şi
ţesutului subcutanat:
 eritem, prurit, roşeaţă;
 senzaţie de arsură, descuamare severă;
 inflamaţie, ulceraţii, hemoragie locală;
 apariţia de vezicule pe piele, eczematizare şi impetiginizare;
 iritaţie dureroasă, durere de intensitate medie;
 erupţii cutanate tranzitorii.
Aceste efecte adverse sunt în general moduri de răspuns severe la tratament şi de obicei
apar doar pe zonele de piele unde a fost aplicată crema. Lumina solară poate creşte efectul
preparatului, dar poate fi însoțită și de o creştere a reacţiilor cutanate.
Rar, apar reacții severe de tip: alopecie reversibilă, dermatită, xerodermie, fisuri,
eroziuni, eritem, urticarie, prurit, fotosensibilitate, reacţii alergice cutanate, hiperpigmentare,
fragilitatea unghiilor.
Alte efecte adverse: leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoză, anemie, supresia măduvei
spinării, reacţii alergice, vertij, ataxie, tremor, somnolenţă, leuco-encefalopatie, care este
reversibilă; conjuctivită, hiperlacrimare, dacriostenoză, dereglări ale vederii, fotofobia, nevrita
nervului optic, modificări ale electrocardiogramei de tip ischemic, epistaxis, hipotensiune
arterială, tromboflebită, infarct miocardic - şoc cardiogen, stomatită, esofagită, faringită,
proctită, anorexie, greaţă, vomă, diaree, hemoragii şi ulceraţii gastrointestinale, ciroză hepatică.
Interacțiuni cu alte medicamente: medicamente antivirale nucleozidice (de exemplu:
Brivudină, Sorivudină şi analogi ai acestora)
Farmacografie: Fluorouracil – Fluorouracil, ung. 5%.

Imiquimodul
Imiquimod este un modulator al răspunsului imun al pielii. De aceea este utilizat în
afecţiuni în care statusul imunitar cutanat este afectat şi permite apariţia unor afecţiuni cutanate
virale spre exemplu, sau leziuni cutanate în care această afectare duce la creşterea ratei
proliferative a keratinocitelor cutanate abnormale. Studiile de specialitate sugerează că există
un receptor de membrană pentru Imiquimod situat pe celulele imunologic active. Imiquimod
nu are acţiune antivirală directă.
Mecanism de acțiune: s-a demonstrat pe animale de experiență că Imiquimod este
eficace împotriva infecţiilor virale şi acţionează ca un agent antitumoral, în principal prin
inducţia alpha interferonului şi a altor citokine. Inducţia interferonului alfa şi a altor citokine,
consecutivă aplicării de imiquimod cremă pe ţesuturile condiloamelor genitale, a fost
demonstrată de asemenea, și în studii clinice efectuate pe subiecți umani.
Indicaţii terapeutice:
Imiquimod cremă este indicat pentru tratamentul topic al următoarelor afecţiuni:
 carcinoame bazocelulare superficiale mici (sBCCs) la adulţi;
 condiloame genitale externe şi perianale (condylomata acuminata) la adulţi;
 cheratoză actinică tipică clinic, non-hipercheratotică, non-hipertrofică (AKs), la nivelul
feţei sau scalpului, la pacienţii adulţi imunocompetenţi, atunci când mărimea sau
numărul leziunilor limitează eficacitatea şi/sau posibilitatea crioterapiei, iar alte
tratamente locale sunt contraindicate sau mai puţin adecvate.
Contraindicaţii: Imiquimod cremă este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate
cunoscută la substanţa activă.
Efecte adverse: Imiqiumodul determină apariția următoarele efecte adverse la locul de
aplicare: eritem, eroziuni severe şi prurit sever şi formarea de cruste, hipopigmentări şi
hiperpigmentări localizate. Sunt raportate și efecte adverse sistemice în cazul ingestiei
accidentale: greaţă, vărsături, cefalee, mialgie şi febră. Reacţia adversă clinică cea mai serioasă,
raportată după multiple doze orale de  200 mg, a fost hipotensiunea, care răspunde pozitiv
administrarea orală sau intravenoasă de lichide.

13. IMUNOMODULATOARELE UTILIZATE ÎN BOLILE DERMATOLOGICE (vezi

și cap. Farmacologia Imunomodulatoarelor)

 Infliximabul (Remicade)
 Adalimumabul (Humira)
 Etanercept (Enbrel)

Infliximabul
Mecanism de acțiune: substanţǎ activǎ, Infliximabul este un anticorp monoclonal
uman – murin. Anticorpii monoclonali sunt proteine care recunosc şi se leagǎ de alte proteine
unice. Infliximabul se leagǎ de o proteinǎ specificǎ din organism, numitǎ factor de necrozǎ
tumoralǎ alfa (TNF alfa) care este implicat în procesul inflamator. Prezenţa unor cantitǎţi
crescute de TNF alfa este frecventǎ în boli inflamatorii de tipul psoriazisului şi artritei
psoriazice, spondilitǎ anchilozantǎ, colitǎ ulcerativǎ, boalǎ Crohn şi poliartritǎ reumatoridǎ.
Indicații terapeutice: psoriazisul este o boalǎ inflamatorie a pielii. În psoriazisul în
plǎci moderat pânǎ la sever la care se asociazǎ artrita psoriazicǎ se indicǎ tratament cu
Infliximab. De asemenea, Remicade este indicat în poliartrita reumatoidǎ singur sau în asociere
cu Metotrexatul pentru diminuarea simptomatologiei bolii, încetinirea deteriorǎrii articulaţiilor
şi îmbunǎtǎţirea stǎrii fizice a pacientului. Infleximab se mai poate utiliza în boala Crohn şi
colita ulcerativǎ, boli inflamatorii intestinale care nu pot fi controlate prin administrarea de
corticosteroizi şi/sau imunosupresoare.
Contraindicaţii: hipersensibilitate la Infliximab: tuberculoză şi insuficienţă cardiacǎ
moderatǎ şi severǎ constituie principalele contraindicaţii. De asemenea, purtǎtorii virusului
hepatic B sau hepatita B activǎ alǎturi de limfoame sau alte tipuri de cancer în antecedente
constituie contraindicaţii. Pacienţii cu boalǎ pulmonarǎ cronicǎ obstructivǎ şi fumǎtorii pot avea
un risc crescut de apariţie a cancerului în timpul tratamentului cu Remicade. Utilizarea
Remicade în sarcinǎ este contraindicatǎ şi de asemenea trebuie evitatǎ instalarea sarcinii prin
mijloace contraceptive în timpul şi 6 luni dupǎ administrarea perfuziei cu Remicade.
Efecte adverse: majoritatea reacţiilor adverse dupǎ Infliximab sunt de intensitate
uşoarǎ pânǎ la moderatǎ şi pot sǎ aparǎ într-un interval de pânǎ la 6 luni dupǎ administrarea
ultimei perfuzii. Cele mai frecvente sunt reprezentate de: cefalee, vertij, greaţǎ, simptome
abdominale, reacţii alergice, erupţii cutanate urticariene, infecţii virale (herpes), infecţii
respiratorii (infecţii sinusale, bronşitǎ, pneumonie). Efecte adverse mai puţin frecvente:
depresie, agitaţie, insomnie, afectarea funcţiei hepatice, astm bronşic, tuberculozǎ, anemie,
alopecie, hemoragii, activarea unor boli autoimune, reacţii alergice la locul de injectare, reacţii
alergice anafilactice. Efecte adverse rare: insuficienţǎ circulatorie, perforaţii gastro-intestinale,
sclerozǎ multiplǎ, limfom.

Adalimumab
Mecanism de acţiune: Adalimumab face parte din grupa farmacoterapeuticǎ a
medicamentelor imunosupresoare selective care se leagǎ specific de TNF alfa şi neutralizeazǎ
funcţia biologicǎ a acestuia, blocând interacţiunea TNF cu receptorii de pe suprafaţa celulei. De
asemenea, Adalimumab modeleazǎ reacţiile biologice impuse sau reglate de TNF inclusiv
nivelurile moleculelor de aderenţǎ rǎspunzǎtoare de migrarea leucocitarǎ (ICAM – VCAM).
Indicații terapeutice: este indicat în psoriazisul artropatic şi artrita psoriazisǎ activǎ şi
progresivǎ la pacienţi adulţi. De asemenea, se mai poate utiliza şi în spondilita anchilozantǎ,
poliartrita reumatoidǎ şi boala Crohn.
Contraindicatii:
- hipersensibilitate la produs;
- tuberculozǎ activǎ sau alte infecţii severe cum sunt stǎri septice şi infecţii oportuniste
(pneumonia cu Pneumocistis Carini, histoplasmozǎ, listeriozǎ şi aspergilozǎ);
- insuficienţǎ cardiacǎ moderatǎ pânǎ la severǎ (clasa III/IV NYHA) ;
- hepatita activǎ B;
- afecţiuni maligne şi limfoproliferative;
- intervenţii chirurgicale.
Efecte adverse: în cadrul studiilor clinice Adalimumabul a determinat urmǎtoarele
efecte adverse:
- infecţii ale tractului respirator superior şi inferior;
- inducerea tumorilor maligne şi benigne;
- tulburǎri hematologice şi limfatice (limfopenie, neutropenie, trombocitopenie, anemie,
limfadenopatie, purpurǎ, trombocitopenie idiopaticǎ);
- tulburǎri ale sistemului imun (lupus eritematos sistemic, angioedem, hipersensibilitate la
produs);
- tulburǎri endocrine (guşǎ tiroidianǎ);
- tulburǎri metabolice şi de nutriţie (hipopotasemie, hiperlipidemie, anorexie);
- tulburǎri psihice (anxietate, agitaţie);
- tulburǎri ale sistemului nervos (cefalee, parestezii, tremor);
- reacţii la locul injectǎrii (eritem, prurit, hemoragie, durere şi tumefacţie).

Etanercept
Mecanism de acţiune: Etanerceptul este alcǎtuit din douǎ proteine umane care
blocheazǎ activitatea unei proteine proinflamatorii implicate în patogenia psoriazisului moderat
sau sever, spondilitei anchilozante şi poliartritei reumatoide. În cazul psoriazisului,
Etanerceptul acţioneazǎ ca antiinflamator şi încetineşte deteriorarea articulaţiilor în artrita
psoriazicǎ cu implicare articularǎ multiplǎ.
Indicații terapeutice: se utilizeazǎ în psoriazis, spondilita anchilozantǎ, poliartritǎ
reumatoidǎ, artritǎ juvenilǎ, granulomatozǎ Wegener.
Contraindicaţii: alergie la produs, infecţii severe, tuberculozǎ, hepatitǎ B şi C, sclerozǎ
multiplǎ, nefritǎ opticǎ, insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ.
Efecte adverse:
- reacţii alergice sub formǎ de erupţii cutanate severe urticariene, tumefierea feţei, gâtului,
mâinilor şi picioarelor, palpitaţii;
- infecţii grave;
- tulburǎri sanguine (hemoragii);
- parestezii;
- agravarea insuficienţei cardiace;
- tulburǎri sanguine.

IMUNOMODULATOARELE TOPICE
INHIBITOARELE CALCINEURINEI PIMECROLIMUS /TACROLIMUS
( vezi cap. Farmacologia imunomodulatoarelor)
Aceste medicamente au capacitatea de a suprima activitatea celulelor sistemului imun
în piele şi de a reduce intensitatea inflamaţiei. Sunt utilizate pentru tratarea bolilor de piele
însoţite de inflamaţii prelungite (inclusiv, a psoriazisului şi a dermatitei atopice).
 Indicații terapeutice:
- tratamentul dermatitelor atopice (eczeme) moderate până la severe la adulţii care nu
au răspuns adecvat sau au intoleranţă la terapiile covenţionale, cum sunt corticosteroizii topici,
şi la copiii (cu vârstă de 2 ani şi peste), care nu au răspuns adecvat la terapiile convenţionale,
cum sunt corticosteroizii topici;
- în cazul pacientilor cu dermatite atopice pot fi utilizaţi, ca tratament de atac, dar și, ca
tratament „de întreţinere” pentru prevenirea acutizării neaşteptate a bolii sau pentru prelungirea
perioadei în care pacienţii nu prezintă acutizări ale bolii;
- utilizarea lor poate reduce necesarul de corticosteroizi;
- dermatite în care sunt contraindicați corticosteroizii sau nu se pot aplica datorită loca-
lizării topografice a leziunilor (față, gât). Pimecrolimus este considerat de ghidurile europene ca
terapie de primă linie în zonele sensibile ale pielii pentru dermatita atopică uşoară şi moderată;
- tratamentul de întreţinere al dermatitelor atopice moderate şi severe, şi se
administrează de 2 ori pe săptămână pentru prevenirea apariţiei recăderilor şi pentru prelungirea
intervalului de timp între recăderi la pacienţii adulţi şi copiii cu vârsta de 2 ani care au 4 sau
mai multe exacerbări pe an;
- în cadrul tratamentului de întreţinere, se utilizează la pacienţii care, de obicei, prezintă
patru sau mai multe acutizări neaşteptate ale bolii pe an şi care au răspuns la tratamentul iniţial
utilizat de două ori pe zi pe o perioadă de până la şase săptămâni;
- Tacrolimus poate fi utilizat în tratamentul pe termen scurt sau în tratamentul
intermitent pe termen lung, însă nu trebuie utilizat în mod continuu. Pimecrolimus poate fi
folosit pentru prevenirea acceselor 1 dată pe zi timp de 3 luni;
- reprezintă alternativa la corticosteroizii topici, fiind lipsiți se pare de efectele adverse
ale corticoterapiei şi având o eficacitate superioară, nu determină atrofie cutanată, şi nu produc
fenomene de rebound sau tahifilaxie.
Contraindicații: hipersensibilitate la produs, infecții bacteriene, fungice sau virale
acute, imunosupresie, cancer cutanat.
Efecte adverse: în general se obțin reacţii la locul aplicării, cum sunt senzaţie de căldură
şi/sau arsură. Unele efecte adverse pot fi grave de tip: angioedem, reacţie anafilactică. Reacţiile cele
mai frecvente sunt reprezentate de iritaţie, mâncărime şi înroşirea pielii la locul aplicării; infecţii
ale pielii (de exemplu, foliculită), însă nu sunt excluse nici infecţii ale pielii, cum sunt impetigo (o
infecţie bacteriană a pielii), afte (herpes simplex), herpes Zoster (zona Zoster), dermatită asociată
cu herpes simplex (eczemă herpetică), molluscum contagiosum (o infecţie virală a pielii), negi şi
furunculi (abcese), modificări ale pigmentaţiei pielii (devine mai închisă sau mai deschisă la culoare
decât zona înconjurătoare). Datorită acțiunii imunomodulatoare a Pimecrolimusului şi
Tacrolimusului, utilizarea lor sporeşte riscul diferitelor infecţii cutanate, inclusiv herpesul, precum
şi al condiloamelor acuminate, asociate cu HPV. În condiţiile utilizării produselor care conţin
imunomodulatori topici, se recomandă evitarea expunerii la soare a zonelor tratate, din cauza
potenţialei creşteri a riscului de dezvoltare al cancerului de piele.
 FARMACOLOGIA VITAMINELOR
Vitaminele sunt compuşi organici introduşi în organism doar prin aport exogen ce sunt
indispensabile desfăşurării normale a tuturor proceselor biochimice în organismul uman. Ele
nu pot fi sintetizate de către organism şi din acest motiv, orice afecţiune ce dezechilibrează
relaţia dintre aport şi eliminare va duce la apariţia fenomenelor de carenţă.
Din punct de vedere farmacologic, vitaminele pot fi:
- medicamente vitamine – atunci când sunt utilizate pentru diferite stări patologice
cauzate de carenţă;
- medicamente vitamine sau analogi de vitamine – sunt folosite în alte stări patologice,
altele decât cele produse de carenţă (de exemplu utilizarea vitaminei K ca şi antidot în
supradozarea anticoagulantelor cumarinice);
- suplimente alimentare – administrate în situaţii în care nu avem o carenţă propriu-zisă,
dar aportul alimentar trebuie suplimentat datorită, de exemplu, unui consum mai mare decât cel
uzual.
Trebuie menţionat faptul că abuzul de vitamine, definit ca introducerea în organism a
substanţelor de tip vitaminic prin intermediul altor forme decât aportul alimentar (medicamente,
suplimente alimentare), este însoţit de efecte adverse. În situaţia în care medicul curant decide
necesitatea administrării preparatelor vitaminice, el va trebui să ţină cont de contraindicaţiile
fiecărei substanţe în parte.
Clasificare: cea mai utilizată clasificare în prezent este cea care se bazează pe
solubilitatea vitaminelor. Din acest punct de vedere, vitaminele se împart în:
- vitamine hidrosolubile;
- vitamine liposolubile.
Din punct de vedere terapeutic ele sunt conţinute în forme farmaceutice ce cuprind un
singur compus vitaminic. Aceste forme sunt destinate unei patologii bine delimitate. În alte
situaţii, cum ar fi cazul majorităţii suplimentelor alimentare, formele farmaceutice înglobează
mai multe vitamine, adesea împreună cu unele minerale.

1. VITAMINELE HIDROSOLUBILE

În categoria vitaminelor hidrosolubile sunt incluse următoarele substanţe fiind

menţionate şi formele farmacologic active utilizate în prezent pentru fiecare vitamină în parte:
- Vitamina B1: Tiamina (Benfotiamina, Sulbutiamina);
- Vitamina B2: Riboflavina;
- Vitamina B3 sau PP: Niacina, Acid nicotinic;
- Vitamina B5: Dexpantenol;
- Vitamina B6: Piridoxina;
- Acidul folic – vezi Farmacologia antianemică;
- Vitamina B12 – vezi Farmacologia antianemică;
- Vitamina C: Acid ascorbic.
Aceste substanţe, în afară de solubilitate mai au în comun următoarele caracteristici:
- nu se acumulează în organism, excepţie făcând vitamina B12 care realizează depozite
hepatice suficiente pentru a acoperi nevoile organismului pe o perioadă de 5 ani;
- surplusul se elimină de regulă renal, astfel încât nu se produc intoxicaţii în cazuri de
supradozare dacă funcţia renală nu este alterată;
 - se leagă foarte puţin de proteinele plasmatice, neexistând riscul deplasării de pe
proteinele plasmatice a altor medicamente din alte clase;
- datorită faptului că nu realizează depozite în organism (cu excepţia menţionată deja)
carenţa se dezvoltă mult mai rapid comparativ cu vitaminele liposolubile.

Vitamina B1 (Tiamina)
Farmacodinamica: Vitamina B1 este o substanţă hidrosolubilă, solubilă în alcool,
distrusă de căldură şi de substanţe alcaline, ce se găseşte în ficat, carne, grăunţe de cereale,
drojdia de bere, legume, nuci. Tiamina este formată dintr-un inel pirimidinic şi unul tiazolic
unite printr-o punte metilenică. Conţine o grupare OH ce poate fi esterificată cu acid fosforic
formând tiaminpirofosfatul (TPP), forma activă metabolică a vitaminei B1. Tiaminpirofosfatul
intervine în metabolismul glucidic şi proteic având rol de coenzimă.
Mecanism de acţiune: TPP acţionează ca şi coenzimă în cadrul a trei complexe
multienzimatice localizate în mitocondrie: piruvat dehidrogenaza, 2-cetoglutarat dehidrogenaza
(ambele în diverse etape producătoare de energie) şi cetoacid-dehidrogenază (în catabolismul
aminoacizilor ramificaţi – leucina, izoleucina şi valina). TPP joacă rol de coenzimă şi în
transcetolaza din calea pentozo-fosfaţilor. În ţesutul nervos, vitamina B1 este implicată în
procesele de conducere axonală sub formă activă de tiamintrifosfat. Tiamintrifosfatul este
sintetizat în muşchiul scheletic prin fosforilarea TPP ce ajunge în ţesutul nervos localizându-se
la nivel membranar şi având rol în conducerea electrică a neuronului. În plus, activează canalul
de clor acţionând ca şi donor de fosfat; de asemenea, are rol de donor de fosfat şi pentru alte
proteine membranare de la nivelul neuronului şi sinapselor.
Farmacocinetica: Tiamin fosfatul ajuns pe cale orală în intestin este hidrolizat de către
fosfatazele intestinale şi apoi absorbit ca şi tiamină liberă din duoden şi jejun prin transport
activ. Absorbţia digestivă este limitată la 10-15 mg/zi şi este împiedicată de prezenţa alcoolului,
consumul cronic de alcool conducând la deficit de vitamina B1. Concentraţia serică este de 50-
120 μg/l. Se depozitează în ficat. Tiamina este fosforilată la nivel hepatic, 60% din tiamina
circulantă fiind sub formă de monofosfat. Se metabolizează sub acţiunea tiaminazei. Se leagă
de albumină în proportie mare. Când capacitatea de legare a albuminei este saturată, se elimină
renal prin filtrare glomerulară. Se elimină şi prin fecale. În lichidul cefalorahidian se regăseşte
ca şi tiamină liberă sau monofosfat.
Indicaţii terapeutice: Vitamina B1 se administrează sub formă de Benfotiamina şi
Sulbutiamina. Principala indicaţie terapeutică este deficitul de vitamina B produs adesea
datorită unui aport inadecvat. Boala beri beri datorată carenţei de vitamina B1 este rar observată
în prezent. Formele moderate sunt mai frecvente şi se datorează regimurilor alimentare
dezechilibrate, alcoolism cronic (unde este observată o policarentă vitaminică) sau situaţii în
care este perturbată fosforilarea tiaminei în diverse afecţiuni hepatice severe sau în cazul
interacţiunilor medicamentoase. Astfel, vitamina B1 este utilizată şi în sindroame de
malabsorbţie care determină un deficit de vitamina B1 precum şi la pacienţii hemodializaţi. Altă
indicaţie pentru Vitamina B1 este astenia funcţională din care face parte şi astenia de primavară.
Ştiind faptul că deficitul de vitamina B1 determină polineuropatie, tiamina în special sub formă
de Benfotiamina s-a dovedit eficientă în diferite afecţiuni neurologice cum ar fi polinevritele
periferice degenerative, atrofia musculară, sindromul Wernicke-Korsakoff.
 Efecte adverse: dozele farmacologice mari de tiamină pot determina o reacţie de tip
anafilactic numită şoc tiaminic. Alte reacţii adverse sunt rare, dar sunt date cu o frecvenţă mai
mare de către Sulbutiamină şi cuprind manifestări ale SNC şi digestive: stare generală de rău,
agitaţie, cefalee, tremor, vărsături. Uneori pot apărea erupţii cutanate. Benfotiamina poate
agrava leziunile cutanate ale pacienţilor cu psoriazis.
Interacţiuni cu alte medicamente:
- 5-fluoruuracilul inhibă competitiv fosforilarea tiamninei la TPP
- efectul blocantelor neuromusculare poate fi crescut dacă se administrează împreună
cu tiamina.

Vitamina B2 (Riboflavina)
Farmacodinamică: Riboflavina conţine un inel izoaloxazinic triciclic conjugat cu un
polialcool denumit ribitol. Este o substanţă de culoare galbenă, stabilă la temperaturi crescute
dar se descompune sub acţiunea luminii. Vitamina B2 este o substanţă foarte uşor solubilă în
soluţii alcaline, greu solubilă în apă, insolubilă în alcool, şi se găseşte în ouă, carne, brânză,
peşte, ficat, mazăre, legume verzi, fructe, cereale. Este sintetizată de bacterii, ciuperci şi unele
plante. Formele active sunt cele fosforilate şi anume flavinmononucleotidul (FMN) şi
flavinadenindinucleotidul (FAD). Acţiunea terapeutică se exercită prin derivatul fosforilat. Are
acţiune hipoglicemiantă, protejează epiteliile, facilitează absorbţia lipidelor din tubul digestiv,
are acţiune hepatoprotectoare.
Mecanism de acţiune: formele active ale riboflavinei sunt grupări prostetice pentru o
serie largă de enzime oxidoreducatoare. Acestea transportă electroni alcătuind un sistem
oxidoreducător reversibil. Majoritatea flavoproteinelor au FAD ca şi grup prostetic putând
transfera unul sau doi electroni. Atât FMN cât şi FAD intervin în respiraţia celulară, asigurând
transportul echivalenţilor reducători în cadrul lanţului respirator.
Farmacocinetică: are absorbţie bună în tubul digestiv. Majoritatea riboflavinei
absorbite este fosforilată la nivelul mucoasei intestinale, pătrunzând în circulaţie ca şi riboflavin
fosfat sau FMN. În unele ţesuturi FMN este convertit la FAD. Circulă în proporţie mică legată
de o proteină specifică de legare. Se depozitează în cantitate mică în ficat şi rinichi. Riboflavina
liberă și formele sale active nelegate de proteine se elimină renal prin filtrare glomerulara şi
secreţie tubulară. Se mai elimină şi prin lapte şi fecale.
Indicaţii terapeutice: administrarea este necesară în hipovitaminoza B2, corectându-se
tulburările carenţiale în câteva zile. Acest deficit survine adesea la alcoolicii cronici şi în cazul
alimentaţiei deficitare. Se mai utilizează în tratamentul methemoglobinemiei recesive familiale,
boală datorată lipsei enzimei citocrom b5-methemoglobin reductaza, enzimă majoră implicată
în reducerea methemoglobinei. În acest caz, riboflavina redusă va asigura reducerea
neenzimatică a methemoglobinei. Datorită culorii sale galben intens şi a toxicităţii reduse,
riboflavina este frecvent utilizată ca şi colorant alimentar (E-101).
Efecte adverse: în doze mari poate determina cristalizarea la nivel renal datorită
solubilităţii sale reduse.
Interacţiuni cu alte medicamente: fenotiazinele şi antidepresivele triciclice inhibă
flavonokinaza, enzima ce asigură conversia riboflavinei la FMN, determinând astfel creşterea
necesarului de vitamina B2.
 Vitamina B3 (PP, Niacina)
Farmacodinamică: sub denumirea de niacină sau vitamina PP sunt incluşi compuşii
nicotinamida şi acidul nicotinic, ultimul fiind considerat provitamina PP. Vitamina este uşor
solubilă în apă şi alcool şi se găseşte în carne, ficat, ouă, lapte, cereale, soia, alune. Cantităţi
mici de vitamină pot fi sintetizate în organismul uman pornind de la aminoacidul triptofan.
Formele active sunt nicotinamidadenin dinucleotidul (NAD+) şi nicotinamidadenin dinucleotid
fosfatul (NADP+).
Mecanism de acţiune: formele active ale vitaminei PP au rol de coenzimă în reacţiile
de oxidoreducere, fiind principalele coenzime în reacţiile de dehidrogenare ale ciclului Krebs,
în metabolismul glucidic anaerob, în metabolismul lipidic şi proteic. Mecanismul de reacţie
constă în transformarea reversibilă a formei oxidate NAD+(P) în forma redusă NAD(P)H+H+.
Farmacocinetică: acidul nicotinic şi nicotinamida se absorb bine din tubul digestiv.
Prin metabolizare ambii compuşi formează N-metil nicotinamida. Eliminarea este renală atât
sub formă metabolizată cât şi nemetabolizată.
Indicaţii terapeutice: principala afecţiune în care se administrează vitamina PP este
pelagra. Pelagra este o stare de deficit de vitamina B3 datorată carenţei alimentare de acid
nicotinic şi triptofan întâlnită în special la populaţiile malnutrite mari consumatoare de porumb.
Alte situaţii în care se poate manifesta deficitul de vitamina B3 sunt sindroamele de
malabsorbţie de diferite etiologii, alcoolism cronic, malnutriţie.
Niacina are efect trofic asupra sistemului nervos, putând fi administrată ca tratament
adjuvant în diferite afecţiuni neurologice.
Sub formă de acid nicotinic se foloseşte pentru tratamentul dislipidemiilor caracterizate
prin hipercolesterolemie cu fracţiunea LDL colesterol crescută şi HDL colesterol scăzută.
Pentru acest scop, dozele sunt mult mai mari şi inclusiv efectele adverse sunt mai accentuate.
Efecte adverse: rar pot apărea manifestări cutanate sub forma congestiei pielii,
tahicardie, cefalee şi insomnii. Aceste efecte sunt mai pronunţate şi mai severe pentru dozele
administrate în tratamentul dislipidemiilor. Pentru a diminua intensitatea acestor reacţii, în
special a congestiei cutanate se asociază Laropiprantul în acelaşi comprimat. Alte reacţii
adverse observate doar la doze mari sunt:
- hepatotoxicitate ce necesită monitorizare atentă deoarece au existat cazuri de hepatită
acută fulminantă;
- gută, rabdomioliză;
- manifestari digestive şi erupţii cutanate.
Contraindicaţii: dozele mari sunt contraindicate în insuficienţă hepatică şi renală, ulcer
activ, hemoragii masive. Nu se administrează la vârste mai mici de 18 ani. Consumul băuturilor
alcoolice este contraindicat în timpul tratamentului.

Vitamina B5 (Acidul pantotenic)

Farmacodinamică: Vitamina B5 este grupul prostetic al coenzimei A şi a proteinei
transportoare de acil, componentă a complexului enzimatic acid gras-sintetază. Se găseşte din
abundenţă în alimentele vegetale şi animale. Este indispensabil creşterii şi dezvoltării
organismului.
Mecanism de acţiune: Coenzima A (CoA) şi proteina transportoare de acil au rol în
transferul grupărilor acil în reacţiile de degradare ale acizilor graşi, sinteza sterolilor, a
hormonilor steroizi şi a porfirinelor.
Farmacocinetică: se absoarbe bine după administrare orală, trece în sânge unde este
fosforilat la acid 4’-fosfopantotenic. Dacă se administrează sub formă de dexpantenol este
absorbit la nivelul tubului digestiv şi transformat în acid pantotenic. Circulă legat de proteinele
plasmatice şi este eliminat în formă nemodificată. Este excretat în urină în proporţie de 60-70%,
iar restul prin fecale.
Indicaţii terapeutice: se recomandă în deficitul de vitamina B5 manifestat ca şi
sindromul “burning feet” caracterizat prin leziuni ale radăcinilor medulare posterioare şi a
ganglionilor simpatici. Această carenţă apare în general în contextul unei carenţe proteice
prelungite. Vitamina B5 se administrează în combinaţii cu alte vitamine şi minerale în cazul
policarenţelor vitaminice, hepatită cronică, nevrită şi picior diabetic. Se mai utilizează în
aplicaţii locale ca şi Dexpantenol pentru favorizarea vindecării şi cicatrizării unor leziuni
cutanate precum şi la sugari pentru tratamentul şi profilaxia iritaţiei de scutec.
Efecte adverse: foarte rar pot apărea reacții adverse ale pielii.

Vitamina B6 (Piridoxina)
Farmacodinamica: sub denumirea de vitamina B6 există mai mulţi compuşi dintre care
cei mai importanţi sunt: piridoxina, piridoxamina şi piridoxalul. Toate aceste forme îndeplinesc
funcţie vitaminică fiind transformate în forma activă de piridoxal-5-fosfat. Se găseşte în lapte,
porumb, trestie de zahăr, orez, drojdie de bere. Această vitamină este sintezată la nivelul
intestinului în cantităţi mici de către flora microbiană locală. Stimulează hematopoieza,
intervine în metabolismul proteic şi este sedativ al sistemului nervos central.
Mecanism de acţiune: sub forma activă de piridoxal-5-fosfat este grup prostetic pentru
o serie de enzime implicate în metabolismul proteic: decarboxilaze, transaminaze. Intervine în
sinteza acidului gama-aminobutiric (GABA) fiind grup prostetic al enzimei glutamate
decarboxilaza (de aici derivă rolul său sedativ). Are rol şi în biosinteza serotoninei, tot ca şi
grup prostetic al unei decarboxilaze.
Farmacocinetică: Piridoxina, administrată sub formă de medicament, se absoarbe
digestiv şi se transformă în forma activă piridoxal-5-fosfatul. Traversează membranele celulare
doar în forma fosforilată. Asigură depozite la nivel hepatic sub forma fosforilată şi la nivelul
hematiilor sub forma nefosforilată. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 20%. Se
elimină în cea mai mare parte prin urină sub forma metaboliţilor rezultaţi la conjugarea hepatică
a piridoxinei, metabolitul major fiind acidul 4-piridoxic.
Indicaţii terapeutice: este administrată în deficitul de vitamina B6 întalnit ca şi efect
secundar al unor interacţiuni medicamentoase (de exemplu în asociere cu Izoniazida în
schemele terapeutice antituberculoase). În cazul alimentaţiei deficitare, se asociază cu carenţe
ale altor vitamine din grupul B. Se utilizează şi în diverse tulburări neurologice şi afecţiuni
neurologice pentru implicaţiile sale în metabolismul aminoacizilor.
 Efecte adverse: dozele excesive de vitamina B6 pot determina tulburări neurologice
manifestate în principal prin nevrită senzorială şi somnolenţă. Pot apare fenomene de
dependenţă în cauzul tratamentelor îndelungate cu apariţia unui sindrom de abstinenţă la
întreruperea bruscă a administrării.
Contraindicaţii: tratamentul cu Levodopa a bolii Parkinson deoarece determină
decarboxilarea periferică a medicamentului Levodopa, împiedicând în parte acţiunea ei
terapeutică prin scăderea capacităţii de a pătrunde la nivelul neuronilor dopaminergici din
substanţa neagră. Pe de altă parte, creşterea nivelelor de dopamină în periferie prin
decarboxilare determină creşterea frecvenţei şi intensităţii efectelor adverse.
Interacţiuni cu alte medicamente: Izoniazida, Cicloserina, Hidralazina, Penicilamina,
contraceptivele orale antagonizează vitamina B6.

Vitamina C (Acidul ascorbic)

Farmacodinamică: Vitamina C este o vitamină hidrosolubilă folosită ca automedicaţie
deseori abuziv. Surse naturale: fructe proaspete, în special citrice, legume proaspete. Acțiunile
sale farmacodinamice sunt multiple dat fiind faptul că formează un sistem redox implicat în
multiple procese biochimice:
- intervine în reacţiile de oxidoreducere şi în respiraţia celulară; are activitate
antioxidantă interacţionând cu unii radicali liberi;
- intervine în transformarea acidului folic în acid folinic, a colesterolului în săruri biliare,
a dopaminei în noradrenalină;
- este implicată în sinteza colagenului, colesterolului, serotoninei, glucocorticoizilor;
- îmbunătăţeşte absorbţia fierului din tubul digestiv; din acest motiv se administrează
împreună cu preparatele ce conţin fier în anemia feriprivă;
- favorizează depunerea calciului în oase;
- îmbunătăţeşte fagocitoza, stimulează procesele imunologice, favorizează vindecarea
plăgilor.
Mecanism de acțiune: cele două forme acidul ascorbic şi acidul dehidroascorbic
funcţionează ca un sistem redox reversibil, fiind interconvertite prin intermediul unor enzime
NADP-dependente. Vitamina C intervine în sinteza colagenului prin hidroxilarea prolinei la
hidroxiprolină, activitate esenţială în cicatrizări. Acidul ascorbic intervine în sinteza
noradrenalinei şi adrenalinei prin hidroxilarea dopaminei la noradrenalină, enzima cheie,
dopamin β-hidroxilaza, necesitând ascorbat în timpul hidroxilării substratului. Acidul ascorbic
intervine şi în absorbţia şi metabolismul fierului. Astfel fierul nelegat de hem se absoarbe
intestinal doar sub forma de Fe2+, dar nu şi ca Fe3+. Prezenţa vitaminei C menţine fierul sub
formă de Fe2+. Ascorbatul intervine de asemenea şi în reducerea Fe3+ la Fe2+ precum şi în
stocarea fierului sub formă de feritină necesară pentru sinteza hemului.
Farmacocinetică: se absoarbe bine din tubul digestiv şi asigură o distribuţie atât
intracelulară cât şi extracelulară. Ajuns în ţesuturi este convertit reversibil în acid
dehidroascorbic. Nu este depozitat în organism, fiind necesar un aport exogen continuu. Se
excretă renal sub formă de oxalat şi în cantitate mică, nemodificat.
Indicaţii terapeutice: este indicată în profilaxia şi tratamentul scorbutului şi a altor
forme de hipovitaminoză C intâlnite în stări febrile prelungite, infecţii, intervenţii chirurgicale.
Administrarea tratamentului cu vitamina C în scorbut determină o ameliorare spectaculoasă
după primele 24 de ore. De asemenea, mai este indicată în profilaxia virozelor respiratorii,
surmenaj, efort fizic prelungit, osteoporoză, hemoragii prin fragilitate vasculară,
methemoglobinemie, gingivite, stomatite, parodontoză. Se administrează împreună cu
preparatele ce conţin fier în tratamentul anemiei feriprive pentru a îmbunătăţi absorbţia fierului.
Contraindicaţii: litiaza renală, stări de supraîncărcare cu fier (hemocromatoză,
talasemie, pacienţi care primesc frecvent transfuzii de sânge).
Efecte adverse: rareori determină diaree, precipitarea oxalaţilor şi a uraţilor în urina
acidă. Apariţia calculilor renali de oxalat de calciu este întâlnită atunci când se administrează
timp îndelungat doze foarte mari de vitamina C de 2-3 g/zi. În această situaţie de consum
prelungit mai pot apărea reacţii de tip disulfiram la consumul de băuturi alcoolice.
Interacţiuni cu alte medicamente:
- acidul ascorbic favorizează precipitarea sulfamidelor în urină;
- acidul ascorbic reduce efectele anticoagulantelor orale şi a fenotiazinelor;
- acidul ascorbic accentuează efectele adverse ale contraceptivelor orale şi ale estrogenilor.

2. VITAMINELE LIPOSOLUBILE

Vitaminele liposolubile cuprind următorii compuşi cu substanţele active farmacologic

utilizate în prezent pentru fiecare vitamină în parte:
- Vitamina A: caroteni sau carotenoide (Beta-caroten), retinol, retinoide de sinteza
(Tretinoin, Isotretinoin, Alitretinoin);
- Vitamina D: Vitamina D3 (Colecalciferol), metaboliţi activi ai vitaminei D
(Calcitriol), analogi de sinteză ai vitaminei D (Alfacalcidol, Calcipotriol);
- Vitamina E: Tocoferol;
- Vitamina K: Fitomenadionă.
Ei au următoarele caracteristici comune:
- realizează depozite în organism ceea ce duce la instalarea tardivă a hipovitaminozei şi
a carenţei dacă nu există aport exogen;
- supradozele acestor vitamine administrate sub diverse forme farmacologice, timp
îndelungat determină hipervitaminoze sau intoxicaţie vitaminică.

Vitamina A
Farmacodinamică: sub denumirea de vitamina A sunt cuprinse de fapt un grup de
substanţe asemănătoare chimic denumite retinoizi, categorie în care sunt incluşi şi precursorii
acestora denumiţi carotenoizi (de exemplu, -carotenul). Retinoizii sunt compuşi naturali şi
sintetici. Dintre cei naturali mai importanţi sunt retinolul (vitamina A1), 3,4-dehidroretinolul
(vitamina A2), 3-hidroxiretinolul (vitamina A3), acidul retinoic şi retinalul. Surse naturale:
uleiuri din ficat, lapte, gălbenuş de ou, morcovi, spanac, varză, tomate. Vitamina A este
necesară pentru formarea pigmenţilor fotosensibili din retină (rodopsina şi iodopsina),
diferenţierea celulară, creşterea, regenerarea, menţinere integrităţii structurale şi funcţionale a
celulelor epiteliale şi oaselor. Influenţează funcţia tiroidei şi a gonadelor precum si dezvoltarea
embrionară. Menţinerea integrităţii şi funcţionalităţii retinei este asigurată de retinal şi retinol.
Rodopsina, pigmentul fotosensibil din celulele cu bastonaşe responsabil pentru vederea
nocturnă, se formează la întuneric din cis-retinal şi o proteină specifică numită opsina. Sub
acţiunea luminii, acest pigment se descompune, dar este regenerat la întuneric, proces
dependent de vitamina A. Vitamina A menţine integritatea ţesuturilor epiteliale prin prevenirea
keratinizării, efect datorat acidului retinoic. De asemenea, vitamina A favorizează diferenţierea
celulelor maligne în celule normale datorită intervenţiei retinoizilor în sinteza proteinelor şi
glicoproteinelor.
Mecanism de acţiune: în cadrul mecanismului vederii, trans-retinolul este transformat
la nivelul retinei în 11 cis-retinal. Rolul 11 cis-retinalului este de a converti lumina în semnale
neurale necesare vederii. 11 cis-retinalul este izomerizat la trans-retinal în prezenţa luminii şi a
rodopsinei determinând producerea unui impuls nervos cu percepţia senzaţiei de lumină. În
momentul desfacerii opsinei, trans-retinalul este redus la trans-retinol, este izomerizat la 11 cis-
retinol la întuneric și apoi este oxidat la 11 cis-retinal. 11 cis-retinalul se recombină cu opsina
şi reface rodopsina. În cadrul mecanismului diferențierii epiteliale, vitamina A se leagă de două
mari familii de receptori nucleari pentru retinoizi şi anume: receptorii acidului retinoic (retinoic
acid receptors - RAR) și receptorii retinoizi X (retinoid-X receptors - RXR). Aceşti receptori
funcţionează ca şi factori de transcripţie activaţi de liganzii ce modulează transcripţia genică.
Farmacocinetică: Vitamina A administrată pe cale orală ca şi retinol palmitat sau β-
caroten se absoarbe repede în proporţie mare din tubul digestiv printr-un mecanism de transport
activ facilitat de o proteină specifică. Absorbţia este redusă în prezenţa alimentelor bogate în
grăsimi. După absorbție, formele vitaminei A sunt încorporate în chilomicroni și transportate
la ficat unde se acumulează. Retinolul se depozitează în ficat în proporţie de 90%. Timpul de
înjumătăţire este de 9 ore. În plasmă retinolul circulă legat în proporţie de 90% de o α1-
globulină. Retinolul, retinalul şi acidul retinoic sunt glucuronoconjugaţi şi intră în circuitul
enterohepatic. Carotenoizii se absorb cu o disponibilitate dependentă de prezenţa în intestin a
grăsimilor şi a bilei. În peretele intestinal β-carotenul se desface în retinal ce este convertit în
retinol. Toate formele vitaminei A se elimină prin scaun şi urină.
Indicaţii terapeutice: Carotenii şi retinolul se folosesc în tratamentul unor boli
dermatologice, tratamentul hipovitaminozei asociat carenţelor alimentare, tulburări de
absorbţie ale vitaminei A manifestate prin tulburări de adaptare a vederii nocturne, xeroftalmie,
ulceraţii corneene.
Retinoidele de sinteză (Tretinoinul, Isotretinoinul, Alitretinoinul) se utilizează în
tratamentul acneei vulgare administrat de obicei topic în combinaţie cu un antibiotic (de
exemplu Eritromicina sau Clindamicina). Alte utilizări sunt: leucemia promielocitară acută
pentru inducerea remisiunii (Tretinoin), tratamentul leziunilor cutanate din sarcomul Kaposi
(Alitretinoin).
Contraindicaţii: sarcină, alăptare, retinoizii fiind teratogeni. Alte contraindicaţii sunt:
copii mai mici de 8 ani, insuficienţă renală, tulburări de absorbţie a lipidelor pentru formele
administrate oral.
Efecte adverse: retinoizii de sinteză au cele mai frecvente şi severe reacţii adverse:
hipertensiune intracraniană, edem papilar, tulburări psihice, leziuni la nivel ocular, calcifierea
tendoanelor şi ligamentelor, modificarea unor parametrii de laborator.
 Hipervitaminoza A apare după administrarea unor doze mari de retinol sau beta-caroten,
timp îndelungat, doze de 20-50 de ori mai mari decât valorile recomandate pe termen lung. Ea se
caracterizează prin hepatosplenomegalie, hipertensiune intracraniană, cefalee, dureri la nivelul
articulaţiilor, leziuni la nivelul tegumentelor şi mucoaselor.
Interacţiuni cu alte medicamente:
- administrarea concomitentă de Neomicină şi Colestiramină reduce absorbţia vitaminei
A, scăzând concentraţia plasmatică a acesteia;
- administrarea concomitentă a contraceptivelor orale determină creşterea concentraţiei
plasmatice a vitaminei A;
- vitamina E favorizează absorbţia şi depozitarea hepatică a vitaminei A, dar şi utilizarea
acesteia facilitând reducerea toxicităţii vitaminei A în cazul supradozajului.

Vitamina D
Farmacodinamică: Vitamina D înglobează o serie de substanţe cu structură steroidă
având rol în homeostazia calciului si fosforului: ergocalciferolul, colecalciferolul, calcitriolul
(ce rezultă şi ca metabolit în cursul transformărilor biochimice ale calciferolilor) şi analogii de
sinteză (Alfacalcidol şi Calcipotriol). Surse naturale: exogenă în ficat, peşte, lapte, unt;
endogenă în piele (D2). Provitamina D2 se numește ergosterol şi provine din regnul vegetal;
provitamina D3 se numeşte 7-dehidrocolesterol şi provine din regnul animal. Printr-o reacţie
fotochimică, sub acţiunea radiaţiilor ultraviolete, ambele provitamine se transformă în vitamine
D şi anume ergocalciferol (vitamina D2) şi colecalciferol (vitamina D3). Vitamina D are un rol
esenţial în favorizarea absorbţiei intestinale a calciului, stimulării depunerilor sărurilor minerale
în oase si activării procesele respiratorii celulare.
Mecanism de acţiune: Vitamina D este convertită la nivel hepatic în 25-
hidroxivitamina D şi apoi în rinichi la forma activă de 1,25- și 24, 25 - dihidroxivitamina. În
această formă se leagă de receptorul vitaminei D conducând la o varietate de efecte reglatorii.
Vitamina D joacă un rol important în menţinerea echilibrului fosfo-calcic şi în reglarea secreţiei
parathormonului. Favorizează reabsorbţia renală a calciului şi fosforului precum şi mobilizarea
calciului şi fosforului din oase în plasmă. Deficitul de vitamina D determină mineralizarea
necorespunzătoare a oaselor, dar şi demineralizarea osoasă compensatoare determinând o
scădere a calciului ionic în sânge cu creşterea producţiei şi secreţiei de parathormon. Creşterea
nivelului parathormonului facilitează mobilizarea calciului din oase, inhibitia excreţiei renale a
fosforului şi apariţia osteoporozei.
Farmacocinetică: Calciferolii se absorb complet din intestin, necesitând prezenţa bilei,
în special vitamina D3 ce prezintă o absorbţie mai rapidă comparativ cu vitamina D2.
Metabolizarea se realizează la nivel hepatic, iniţial printr-o 25-hidroxilare rezultând 25-OH-
colecalciferolul şi 25-OH-ergocalciferolul. Sub acestă formă pot intra în circuitul hepato-
entero-hepatic. La nivel renal urmează o a doua hidroxilare în poziţia 1 sau poziţia 24 rezultând
1,25-dihidroxicolecalciferol(calcitriol), 1,25 - dihidroxiergocalciferol şi 24,25
dihidroxicalciferol. Calcitriolul este metabolitul activ al vitaminei D3, putând fi administrat sub
acestă formă la pacienţii cu afecţiuni renale la care cea de-a doua hidroxilare nu este posibilă.
Indicaţii terapeutice: Vitamina D este indicată în deficitul de vitamina D de diferite
cauze. Se utilizează colecalciferolul (Vitamina D3), calcitriolul, alfacalcidolul şi calcipotriolul
ca şi preparate de uz farmacologic. Colecalciferolul se utilizează pentru profilaxia sau
tratamentul rahitismului la copil şi pentru tratamentul osteomalaciei la adult. La pacienții cu
afecţiuni renale, în special la cei cu osteodistrofie renală, se administrează calcitriolul sau
alfacalcidulul deoarece nu necesită hidroxilare renală. Altă indicaţie este osteoporoza, existând
preparate comerciale ce conţin Colecalciferol + Alendronat într-un singur comprimat.
Calcipotriolul este utilizat în tratamentul psoriazisului adultului, aplicat topic sub formă de
unguent ce conţine şi un corticosteroid (Betametazona).
Contraindicaţii: sarcină, alăptare, hipercalcemie, hipercalciurie, litiază renală.
Efecte adverse: efectele adverse manifestate prin fenomene de hipervitaminoză D se
manifestă în cazul tratamentelor îndelungate cu doze mari de vitamina D. Ea se manifestă prin
hipercalcemie cu hipercalciurie şi hiperfosfaturie şi cu depunerea calciului şi calcificări la
nivelul ţesuturilor moi (îndeosebi când există şi un tratament medicamentos cu preparate ce
conţin calciu). Alte efecte adverse sunt: cefalee, tulburări digestive, erupţii cutanate.
Favorizează apariţia infecţiilor urinare când administrarea vitaminei D este însoţită de un aport
scăzut de apă.
Interacţiuni cu alte medicamente:
- Fenitoina şi Fenobarbitalul au acţiune inductoare asupra unor enzime hepatice care
hidroxilează calciferolul cu formare de metaboliţi inactivi;
- diureticele tiazidice favorizează hipercalcemia în caz de hipoparatiroidism tratat cu
vitamina D;
- administrarea concomitentă a vitaminei D şi a digitalicelor determină creşterea riscului
aritmiilor cardiace prin hipercalcemie şi poate scădea eficacitatea blocantelor de calciu.

Vitamina E
Farmacodinamică: sub denumirea de vitamina E sunt incluşi compuşii din clasa
tocoferolilor. Vitamina E este considerată vitamina antisterilităţii, având un rol esenţial în
reproducere şi se găseşte în ulei de soia, ulei de peşte, ulei de porumb, produse cerealiere, lapte,
unt, legume. Acţionează ca antioxidant, efect manifestat asupra membranelor celulare, acizilor
graşi nesaturati, vitaminei A, coenzimei Q, acizilor nucleici. Pe lângă activitatea antioxidantă,
vitamina E mai are şi proprietăţi antiaterogenice, antitrombotice, anticoagulante,
neuroprotectoare, antivirale, imunomodulatoare, antiproliferative şi stabilizatoare ale
membranei celulare. Vitamina E este frecvent utilizată în preparatele dermatologice şi
dermatocosmetice datorită efectului său antioxidant şi regenerator în special după arsurile
solare. Deficitul de vitamina E se caracterizează prin tulburări neurologice, dereglări ale ciclului
menstrual, infertilitate, avort spontan, creşterea incidenţei cancerului de colon şi de sân.
Mecanism de acţiune: activitatea antiaterogenică a vitaminei E constă în inhibiţia
oxidării LDL şi prevenirea acumulării LDL oxidat în peretele arterial. S-a constatat că induce
apoptoza celulelor endoteliale ce au acumulat LDL oxidat. În plus, vitamina E inhibă activitatea
proteinkinazei C ce are rol în proliferarea musculaturii netede vasculare, mecanism implicat în
procesul aterogenezei. Activitatea antitrombotică şi anticoagulantă constă în scăderea expresiei
molecule de adeziune celulară ICAM-1 şi a moleculei de adeziune vasculară VCAM-1
reducându-se astfel adeziunea componentelor sangvine la endoteliu. Vitamina E creşte expresia
fosfolipazei A2 citosolice și a ciclooxigenazei 1 (COX-1) ce favorizează eliberarea
prostaciclinelor. Prostaciclinele au un efect vasodilatator şi inhibitor al agregării plachetare.
Agregarea plachetară e mediată prin legarea fibrinogenului la complexul glicoproteic
GPIIb/IIIa de pe suprafaţa trombocitelor. Receptorul proteic de membrană GPIIb/IIIa are un rol
cheie în agregarea plachetară. Vitamina E scade activitatea şi expresia GPIIb cu scăderea
agregării plachetare. De asemenea, inhibă carboxilaza dependent de vitamina K, o enzimă cheie
în cascada coagulării. Efectul neuroprotector constă în efectele sale antioxidante, vitamina E
protejând împotriva stresului oxidativ având totodată efect protector asupra sistemului nervos.
Farmacocinetică: se absoarbe incomplet din tubul digestiv în proporţie de 50-80%,
absorbţia fiind dependentă de prezenţa bilei. Intră în compoziţia chilomicronilor şi ajunge în
circulaţie legată de o betalipoproteină. Se distribuie larg în organism îndeosebi în ţesutul adipos,
ficat, unde realizează depozite, dar şi la nivelul trombocitelor. Traversează bariera
fetoplacentară şi trece în laptele matern. O mică parte este metabolizată hepatic, eliminându-se
din organism în mare parte nemetabolizată. Eliminarea sa, atât a metaboliţilor cât şi a fracţunii
nemetabolizate se realizează prin fecale, bilă, urină şi lapte.
Indicaţii terapeutice: principala indicaţie este deficitul de vitamina E, prezent în cazul
sindroamelor de malabsorbţie, la copiii prematuri hrăniţi cu lapte de vaca. Se utilizează în
profilaxia sau ca adjuvant în tratamentul bolilor cardiovasculare, a unor tipuri de cancere, boli
neurologice, afecţiuni hepato-biliare, afecţiuni inflamatorii ce intereasează mucoasa intestinală,
diabet, sindrom premenstrual. Este utilizată şi pentru efectul său protector al pielii împotriva
radiaţiilor ultraviolete. Se mai administrează şi pentru îmbunătăţirea performanţelor sportive, a
fertilităţii masculine şi prevenirea crampelor musculare.
Contraindicaţii: hipoprotrombinemie, prematuri
Efecte adverse: cele mai frecvente efecte adverse, evidenţiate îndeosebi în tratamentele
prelungite, sunt: tulburări gastro-intestinale, cefalee, ameţeli, hipertensiune arterială, risc
crescut de hemoragie, tulburări ale metabolismului hormonilor tiroidieni, creşterea
concentraţiei plasmatice a trigliceridelor, colesterolului, creatinkinazei, estrogenilor şi
androgenilor.
Interacţiuni cu alte medicamente:
- vitamina E determină creşterea efectului anticoagulantelor orale cu riscul apariţiei
accidentelor hemoragice;
- Colestiramina şi Colestipolul scad absorbţia vitaminei E;
- preparatele ce conţin fier scad efectul vitaminei E şi din acest motiv este necesar un interval
de timp între administrarea celor două preparate.

Vitamina K
Farmacodinamică: Vitamina K defineşte un grup de substanţe naturale sau sintetice
cu structură naftochinonică, indispensabile sintezei hepatice a unor factori ai coagulării. Surse
exogene: soia, spanac, tomate, salată verde, cafea, ceai verde, lapte de vacă. Surse endogene:
sinteză bacteriană în colon. Cele mai importante substanțe din grupul vitaminelor K sunt
filochinona sau fitomenadiona (vitamina K1), o substanţă naturală, menachinona (vitamina
K2), produsă de bacteriile intestinale, şi menadiona (vitamina K3), o substanţă sintetică. În
prezent se utilizează doar fitomenadiona ca şi preparat farmaceutic. Funcţia esenţială a
vitaminei K este maturarea factorilor coagulării II, VII, IX şi X facându-i apţi pentru a participa
la procesul coagulării. Nivelul acestor factori, în special a factorului II în sângele cordonului
ombilical este scăzut şi se poate reduce şi mai mult în primele 48 de ore de viaţă, situaţie care
poate conduce la sindromul hemoragic al nou-născutului.
Mecanism de acţiune: Vitamina K stimulează secreţia factorilor coagulării II
(protrombina), VII (proconvertina), IX (factorul Christmas), X (factorul Stuart-Prower) în etapa
posttranslaţională. În această etapă, vitamina K funcţionează ca şi cofactor enzimatic în reacţiile
de gama-carboxilare a radicalilor glutamici rezultând glutamaţi gama-carboxilaţi ce sunt
capabili să lege ionii de calciu şi permiţând interacţiunea cu fosfolipidele din membrana
trombocitelor şi activarea factorilor coagulării II, VII, IX şi X.
Farmacocinetică: se absoarbe prin difuziune în proporţie de 80% din tubul digestiv
după 2-8 ore de la ingestie, absorbţie dependentă de prezenţa sărurilor biliare. Este captată în
ficat şi în alte ţesuturi. În ficat realizează un depozit suficient pentru câteva săptămâni.
Metabolizarea se face hepatic prin glucuronoconjugare rezultând compuşi ce se elimină prin
bilă şi urină.
Indicaţii terapeutice: Vitamina K este indicată în deficitul de vitamina K de diverse
etiologii, ca şi antidot în cazul supradozelor de anticoagulante cumarinice şi în sindromul
hemoragic al nou-născutului. În caz de boală hemoragică neonatală sau prematuri cu vârsta
gestaţională sub 36 de săptămâni se administrează Fitomenadiona i.m. sau i.v. 1 mg imediat
după naştere. Cantitatea şi frecvenţa dozelor se stabileşte în funcţie de parametrii coagulării.
Fitomenadiona se mai poate administra în diferite afecţiuni hepatice cu deficit de
formare a factorilor coagulării.
Contraindicaţii: hipersensibilitate la Fitomenadiona sau unul din excipienţii
produsului.
Efecte adverse: Fitomenadiona poate produce la nou nascuţi hiperbilirubinemie şi
favorizarea apariţiei icterului nuclear. Aceste fenomene se datorează competiţiei dintre
Fitomenadionă şi bilirubină pentru glucuronoconjugare într-un ficat cu un sistem enzimatic
imatur. Injectarea i.v rapidă produce congestia feţei, cianoză, dispnee, tahicardie, uneori chiar
coplaps vascular. Pot apare iritaţii la locul administrării.
Interacţiuni cu alte medicamente: singura interacţiune cunoscută a vitaminei K este
efectul antagonic cu anticoagulantele cumarinice şi din acest motiv poate fi folosită ca şi antidot
în intoxicaţiile cu această clasă de compuşi.