Antibiotice: 1. Consideratii Generale

ANTIBIOTICE
1. CONSIDERATII GENERALE
1
1.1. Definitie
• Antibioticele – initial - substante de origine naturala cu activitate
antibacteriana.
– identificate in mediile de cultura ale unor specii de fungi (Penicillium,
Cephalosporium) sau bacterii (Streptomyces, Micromonospora, Nocardia), din care
se obtin printr-un procedeu fermentativ.
• Numeroase antibiotice – ulterior - procedee de semisinteza (ex:
amoxicilina, claritromicina, doxiciclina, etc.) sau prin sinteza chimica
totala (chinolone, oxazolidinone, etc)
• => termenul de antibiotic - include toti compusii cu proprietati
antibacteriene (exceptie fac antisepticele si dezinfectantele).
– antibiotice antibacteriene
– antibiotice antifungice (nistatina, amfotericina B, griseofulvina)
– antibiotice anticanceroase (bleomicine, antracicline)
– antibiotice antihelmintice (ivermectine)
2
1.2. Clasificare
• Cf. structurii chimice:
3
1.3. Mecanisme de actiune
• Progrese in descoperirea de antibiotice antibacteriene

– identificare tinte implicate in metabolismul microbian:
enzime, receptori membranari, situsuri ribozomale, etc.
– inhibare sau afectare tinte
– => efectul bacteriostatic sau bactericid.
• Mecanisme de actiune mai importante:
– inhibitia biosintezei unor componente ale peretelui celular
(ex. peptidoglicanul)
– inhibitia unor etape din cursul biosintezei unor
macromolecule: proteine, enzime, acizi nucleici
4
Figura 1.1. Clasificarea antibioticelor in functie de mecanismul de actiune
5
Tabel 1.2. Noi tinte de actiune si agenti antibacterieni in
curs de cercetare
6
1.3.1. Inhibitori ai biosintezei peretelui
celular bacterian
• Peptidoglicanul (mureina) - componenta a peretelui bacterian.
• Antibioticele betalactamice (peniciline, cefalosporine, etc.) - intervin in procesul de
biosinteza a mureinei - inhibarea unor sisteme enzimatice (transpeptidaze,
carboxipeptidaze, endopeptidaze)
– sisteme enzimatice = proteine fixatoare de peniciline (penicillin binding proteins = PBP).
– complexul PBP-antibiotic betalactamic - grupa betalactamica acileaza gruparile OH ale Aa serina,
din centrul activ al proteinei fixatoare.
• Antibioticele glicopeptidice (vancomicina, teicoplanina) - inhiba sinteza
peptidoglicanului - legarea de o secventa D-alanil-D-alanina terminala din structura unor
precursori ai peptidoglicanilor.
• Fosfomicina (fosfonat) = inhiba UDP-N-acetil-glucozamin-3-enolpiruviltransferaza
(Mur A) care catalizeaza o etapa precoce din cadrul sintezei peptidoglicanului (legarea
fosfoenolpiruvatului de UDP-N-acetilglucozamina).
• Manopeptimicinele - inhibitori ai sintezei peretelui celular – nu exista nici un
reprezentant autorizat pe piata de medicamente.
7
1.3.2. Compusi activi pe membrane
• Actioneaza in principal la nivelul membranei citoplasmatice a

bacteriilor.
• Polimixinele (antibiotice polipeptidice) modifica permeabilitatea:
– membranei citoplasmatice
– membranei externe lipopolizaharidice - absenta la bacteriile Gram (+).
Figura 1.2. Reprezentarea schematica a unei celule bacteriene Gram (-)

8
1.3.3. Inhibitori ai sintezei proteice
• Ribozomii bacterieni - coeficient de sedimentare 70 (ribozomi 70S, cu subunitatile 50S
si 30S).
• Ribozomii umani - coeficient de sedimentare 80 (ribozomi 80S, cu subunitatile 60S si
40S).
• Numeroase antibiotice - specificitate de actiune la nivelul ribozomilor 70S.
– inhibitia selectiva a sintezei proteice bacteriene <= sistem de transport activ specific,
dependent de energie (prezent in bacterii, absent in celulele mamiferelor) - permite intrarea
antibioticului exclusiv in celula bacteriilor.
• Antibiotice - inhiba sinteza de proteine bacteriene: tetracicline, aminoglicozide,
macrolide, lincosamide, cloramfenicol, oxazolidinonele
– inhibitori ai etapei de translatie a ARN-mesager in proteine (initiere, elongare, transferul
peptidei)
– blocheaza situsurile de legare ale aminoacil-ARNt (ARN de transport) de ribozomi
• In curs de cercetare - clasa tiazolil-peptidelor - molecula prototip = Nocatiacina A -
activa pe Enterococcus faecium multi-drug-rezistent.
9
1.4. Rezistenta bacteriana
• Printre cauzele mortalitatii prin infectii bacteriene - diminuarea treptata a
eficacitatii initiale a numeroase antibiotice antibacteriene.
• Aprecierea rezistentei la un anumit antibiotic se bazeaza pe teste cantitative
in vitro in ceea ce priveste susceptibilitatea bacteriana la agentul antibacterian in
cauza - determinarea concentratiei minime inhibitorii (CMI) a unui
antibiotic = cea mai mica concentratie care inhiba cresterea unui inocul
standard de bacterie, intr-un mediu si o perioada de incubare definite (de obicei
18 - 24 ore).
• Cf. Societatea Europeana de Microbiologie Clinica si Comitetul pentru testarea
susceptibilitatii la antimicrobiene in bolile infectioase (EUCAST) - o bacterie
este denumita "microbiologic rezistenta" daca aceasta poseda orice
mecanism de rezistenta demonstrat, fie fenotipic, fie genotipic la un anumit
antibiotic sau familie de antibiotice.
10
1.4. Rezistenta bacteriana
Cauze principale ale cresterii in timp a rezistentei bacteriilor la antibiotice:
• Prescrierea exagerata sau uneori eronata a antibioticelor => selectia de tulpini din
ce in ce mai rezistente;
– consumul exagerat de antibiotice - forta principala care promoveaza selectia, persistenta si
raspandirea organismelor rezistente; fenomen mai intalnit in spitale => aparitia unui nivel
ridicat de bacterii patogene multi-drug rezistente, cauzatoare de infectii nosocomiale.
– terapia infectiilor comunitare (80% din consumul total de antibiotice pe plan mondial) -> un
procent important fiind prescris in mod eronat in infectiile virale ale tractului respirator.
• Utilizarea necorespunzatoare a antibioticelor de catre pacienti;
• Utilizarea extensiva a antimicrobienelor in medicina veterinara si contaminarea
alimentelor cu antibiotice;
• Cresterea numarului persoanelor imunodeprimate care urmeaza terapii cu
antibiotice de lunga durata;
• Reducerea interesului companiilor farmaceutice pentru dezvoltarea de antibiotice.
11
1.4.1. Bacterii "problema"
Rezistenta bacteriilor la antibiotice: intrinseca, castigata
• Stafilococul auriu meticilino-rezistent (MRSA) - mutatii la nivelul genei cromozomiale (mec
A) responsabila de sinteza unei PBP2a cu afinitate scazuta pentru meticilina si majoritatea
reprezentantilor familiei β-lactaminelor.
• Staphylococcus aureus multirezistent - rezistente si la macrolide, tetracicline, aminoglicozide
si fluorochinolone - antibioticul de ales este vancomicina; dar CMI vancomicina este in crestere
=> mai putin eficace in infectiile grave.
• Enterococcus faecium - infectii grave: endocardite si septicemii.
Enterococii - rezistenti la monoterpia cu cefalosporine sau aminoglicozide; tratamentul curent -
utilizarea unor terapii combinate betalactamina-aminoglicozida, sau monoterapie cu
vancomicina sau linezolid.
• In spitale - infectii nosocomiale - probleme grave de sanatate - infectii cu bacterii Gram (-):
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Proteus, Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae,
Acinetobacter; tulpini de Streptococcus pneumoniae rezistente la peniciline, tulpini de
Mycobacterium tuberculosis multirezistente.
12
1.4.2. Mecanisme ale rezistentei bacteriene
Principalele tipuri de rezistenta, dupa mecanismul de instalare:
A. Rezistenta mediata enzimatic
B. Rezistenta prin modificarea tintei antibioticului
C. Rezistenta prin impermeabilizare
D. Rezistenta prin eflux
• ‘‘rezistenta incrucisata’’ - rezistenta la mai multe antibiotice,
fiind bazata pe acelasi mecanism;
• ‘‘co-rezistenta’’ - rezistenta la antibiotice asociata cu multiple
mecanisme, pentru o aceeasi tulpina.
13
A. Rezistenta mediata enzimatic = mecanism prin care bacteriile
isi pierd sensibilitatea la antibiotice β-lactamice prin producerea
de beta-lactamaze (penicilinaze, cefalosporinaze,
carbapenemaze), sau alte tipuri de enzime care inactiveaza
aminoglicozidele naturale sau cloramfenicolul.
Tipuri de rezistenta mediata enzimatic:

1. Rezistenta la betalactamine prin secretie de beta-lactamaze
2. Rezistenta prin secretie de enzime modificatoare de
aminoglicozide
3. Rezistenta prin secretie de enzime inactivatoare ale
cloramfenicolului
14
• Betalactamazele = enzime produse de diferite bacterii Gram (+) si (-):
stafilococi, E. coli si alte enterobacterii, Pseudomonas aeruginosa.
– bacterii Gram (+) - inductibile si eliberate extracelular
– bacterii Gram (-) - constitutive (cazul bacilului piocianic si al
enterobacteriilor) si intracelulare (localizate in periplasma dintre
membrana interna si cea externa); au putere hidrolitica la nivelul legaturii
betalactamice mai redusa comparativ cu actiunea betalactamazelor
produse de bacteriile Gram (+).
– pot fi mediate cromozomial sau plasmidic.
– Clasificare functie de caracteristicile functionale si structurale: > 350 de
tipuri de betalactamaze, grupate in 4 clase (A-D).
15
Dupa mecanismul de hidroliza a ciclului β-lactamic:
• β-lactamaze cu mecanism serinic - consta in reactia dintre un rest de serina al enzimei si
grupa C=O din ciclul β-lactamic; 3 clase (A, C si D) in functie de secventa de aminoacizi
din structura; inactiveaza majoritatea penicilinelor, cefalosporinelor si monobactamelor.
• metalo-β-lactamaze - clasa B de β-lactamaze; folosesc un ion bivalent (Zn2+) legat de un
rest de histidina sau cisteina, necesar reactiei cu grupa C=O a ciclului β-lactamic;
inactiveaza majoritatea pencilinelor, cefalosporinelor, carbapenemelor, dar nu si
monobactamele.
• coci Gram (+) - penicilinaza stafilococica - hidrolizeaza benzilpenicilina, ampicilina si
compusi inruditi (amoxicilina, carbenicilina); mult mai putin activa asupra penicilinelor
antistafilococice (izoxazolilpeniciline) si a celor mai multe cefalosporine.
• bacili Gram (-) - betalactamaze cu spectru larg (BLSL) –enterobacterii; metalo-
betalactamaze (hidrolizeaza in special carbapenemele).
16
• Grupa HO-Ser (centrul activ al betalactamazei) -> atac nucleofil
la gruparea C=O a inelului β-lactamic => deschiderea ciclului =>
produsi de hidroliza cu inelul β-lactamic deschis - nu se pot lega
de tinte (transpeptidaze, carboxipeptidaze) si nu au activitate
antibacteriana.
• Legatura esterica a complexului acil-β-lactamaza este de obicei
hidrolizata de apa, regenerand enzima activa.
• Sub actiunea penicilinazelor, penicilinele sunt degradate la acidul
peniciloic corespunzator, inactiv, prin deschiderea ciclului
betalactamic (schema 1.1.).
17
Schema 1.1. Degradarea penicilinelor sub actiunea betalactamazelor
2. Rezistenta prin secretie de enzime modificatoare de aminoglicozide
• Enzimele modificatoare de aminoglicozide - secretate de unii
coci Gram-pozitivi si bacili Gram-negativi.
Clasificare functie de grupa transferata pe molecula aminoglicozidei:
a. Acetiltransferaze - transfera grupa acetil de la acetil-CoA pe grupele NH2
din antibiotic;
– b. Adeniltransferaze (Nucleotidiltransferaze) - transfera adenozin-
monofosfatul din ATP pe unele grupe OH din antibiotic;
– c. Fosfotransferaze - fosforileaza grupe OH, ATP-ul actionand ca sursa de
fosfat.
18
Ex: Kanamicina poate fi modificata in cel putin 6 moduri (figura
1.3).
Figura 1.3. Kanamicina si locurile de atac ale enzimelor inactivatoare

19
3. Rezistenta prin secretie de enzime inactivatoare ale cloramfenicolului
• Mai ales bacilii Gram (-) si stafilococii - contin plasmide transductibile => enzima denumita
cloramfenicol-acetil-transferaza - acetileaza grupele OH din molecula cloramfenicolului => 3-acetil-
cloramfenicol => 1,3-diacetil-cloramfenicol, inactivi (schema 1.2.)
Schema 1.2. Inactivarea cloramfenicolului de catre cloramfenicol-acetiltransferaze

– Staphylococcus aureus - acetiltransferaza - inductibila
– bacterii Gram (-) - acetiltransferaza - constituitiva.
20
B. Rezistenta prin modificarea tintei - mutatii in urma carora situsurile de

legare ale antibioticelor sunt modificate.
Tipuri de rezistenta prin modificarea tintei:

a. modificarea proteinelor fixatoare de peniciline (rezistenta unor
stafilococi sau pneumococi la betalactamine);
b. modificarea secventei D-Alanina-D-Alanina din structura unui
precursor de peptidoglican cu o secventa D-Alanina-D-Lactat (rezistenta
unor enterococi la glicopeptide);
c. modificarea situsurilor proteice receptoare de pe ribozomi (rezistenta
unor bacterii la aminoglicozide sau tetracicline);
d. modificarea secventei de aminoacizi din structura unor enzime tinta
(rezistenta la fluorochinolone prin modificarea structurii ADN-girazei).
21
B. Rezistenta prin modificarea tintei
a. Modificarea proteinelor fixatoare de peniciline (PBP)
• Stafilococul auriu meticilino-rezistent (MRSA) - proteina

PBP2a modificata
• Pneumococul penicilino-rezistent (PRP) - proteina PBP2x
modificata (figura 1.4).
 Consecinte grave - rezistenta se extinde la majoritatea

antibioticelor cu structuri betalactamice (cefalosporine,
carbapeneme, etc.).
22
a. Modificarea proteinelor fixatoare de peniciline (PBP)
Figura 1.4. Reprezentarea schematica a rezistentei la betalactamine prin

modificarea proteinelor fixatoare.
A. PBP nemodificata, B. PBP modificata 23
b. Modificarea secventei D-Alanina-D-Alanina din structura
precursorului de peptidoglican cu o secventa D-Alanina-D-Lactat
Figura 1.5. Diminuarea interactiunii glicopeptidelor cu tinta (ex. vancomicina)

24
C. Rezistenta prin impermeabilizare - alterari structurale la nivelul invelisurilor
bacteriene (perete celular, membrane).
Porine = proteine membranare - creaza canale umplute cu apa.

• Permeabilitatea naturala - diferita de la o specie la alta; in general, corelata cu
rezistenta innascuta (naturala). Ex. peretele celular la Neisseria si Haemophilus
influenzae - mai permeabil decat la E. coli; Pseudomonas aeruginosa si S. maltophilia -
mult mai putin permeabil.
25
• bacterii Gram (-):
– reducerea sintezei porinelor => diminuarea consecutiva a nr. molecule de antibiotic patrunse in
celula.
– dimensiunea porinelor scade => nu permite accesul intracelular al antibioticelolor cu masa
moleculara mare (ex. Pseudomonas aeruginosa).
– perete celular - mai complex - + o membrana externa (lipopolizaharide, proteine, fosfolipide) atasata
de un strat subtire de petidoglicani. Fosfolipidele si lipopolizaharidele - dublu strat lipidic clasic -
bariera - antibiotice hidrofobe si hidrofile.
– antibiotice hidrofobe - pot patrunde in celula prin solubilizare in stratul lipidic al membranei externe,
dar invelisul dens de polizaharide poate bloca fizic aceasta cale.
– antibiotice hidrofile - trec prin membrana externa -> canale umplute cu apa - porine. Rata difuziei -
depinde de marimea acestora, de structura si proprietatile fizico-chimice ale agentului antibacterian
=> moleculele mici, hidrofile, cu structura amfiionica - cea mai facila si rapida penetrare.
• bacterii Gram (+):
– perete celular - relativ dens, simplu ca structura - retea de legaturi incrucisate de peptidoglicani
legati de acizii teichoic si lipoteichoic;
usor permeabil pentru majoritatea antibioticelor.
26
• Antibiotice - inhibitori ai sintezei peretelui celular (antibioticele-β-
lactamice si glicopeptidele) – tinte in exteriorul membranei
citoplasmatice => nu este necesar sa traverseze membrana pentru a-si
exercita efectul.
• Alte antibiotice - loc de actiune intracelular - trebuie sa traverseze
membrana citoplasmatica.
• Membrana citoplasmatica:
– usor permeabila pentru antibiotice lipofile: cloramfenicol, trimetoprim,
minociclina, rifampicina si florochinolonele
– bariera importanta pentru antibiotice hidrofile: aminoglicozide, eritromicina,
lincomicina, sulfonamide.
• transportate activ prin membrana de catre proteinele transportoare. Unele fenomene de
rezistenta pot fi asociate cu modificari structurale la nivelul acestor transportori.
27
D. Rezistenta prin eflux - bacteriile utilizeaza pompe de
eflux - antibioticul ajuns in interiorul celulei este expulzat
in afara acesteia - se impiedica realizarea unor concentratii
intracelulare eficiente.
Tetraciclinele, fluorochinolonele si macrolidele - cele mai

afectate de acest tip de rezistenta. 28
Clasificarea pompelor de eflux
Criteriul specificitatii
• Pompe de eflux specifice - SDR (Specific-Drug-
Resistance) - afinitate doar pentru o anumita familie
de antibiotice sau pentru un reprezentant al clasei
respective (pompe specifice -> tetracicline = Tet;
macrolide = Mef; fluorochinolone = NorA).
• Pompe de eflux nespecifice - MDR (Multi-Drug-
Resistance) - multi-rezistenta intrinseca - gama mai
larga de antibiotice cu structuri chimice foarte variate.
29
Clasificarea pompelor de eflux
Criteriul sursei de energie
• Transportori primari - celule eucariote – energie -> hidroliza ATP -
ATP-binding cassette (ABC) transporters - eliminarea toxinelor,
metabolitilor sau a unor medicamente din celula.
– Glicoproteina P (P-gp) - mamifere - transportor ABC - aparitia
rezistentei celulelor canceroase la chimioterapice antitumorale.
• Transportori secundari - celule procariote - energie -> gradient
ionic de H+ sau Na+ - pompe PMF (Proton Motive Force) - in
majoritatea cazurilor pompe MDR (de multidrug rezistenta).
– Exista 4 familii diferite: cea mai importanta pompa pentru rezistenta prin eflux
la antibiotice - pompa RND - "the resistance nodulation and cell division
family"
30
Inhibitorii pompelor de eflux (IPE)
• inhibitori pompe de eflux + antibiotice susceptibile la eflux
~ peniciline + inhibitori de betalactamaze.
• asocierea IPE-antibiotice => reducerea rezistentei naturale si
reversarea rezistentei dobandite - tulpini inalt rezistente.
• Modul de actiune a inhibitorilor pompelor de eflux:
– blocarea pompelor de eflux la nivelul canalului membranar extern -
antibioticul realizeaza concentratii intracelulare optime terapeutic.
– lezarea pompei fie prin inducerea de modificari structurale la
nivelul acesteia, fie prin deteriorarea sursei de energie necesara
functionarii corespunzatoare.
31
Rezistenta la antibiotice prin eflux si contracararea acesteia

prin asocierea cu inhibitori ai pompelor de eflux (IPE)
32
Strategii descoperire de IPE:
• 1. molecule cu structura asemanatoare unor antibiotice.
Ex. 6-ciclopentiltio-metil-6-desmetil-doxiciclina - inhibitor
al pompelor Tet
S H3C CH3
OH N
OH
6
CONH2
OH
OH O OH O
6-ciclopentiltio-metil-6-desmetil-doxiciclina
33
• 2. molecule autorizate in terapie pentru un alt profil
farmacologic. Ex. Biricodar (proprietatile antitumorale)
=> Timcodar (inhibitor al pompelor de eflux).
N
Cl
N
O H3C N
N N
O O
O O O O
H3CO OCH3 H3CO OCH3 N
OCH3 OCH3
Timcodar 34
Biricodar
• 3. molecule identificate din surse naturale -
furanocumarine din sucul de grapefruit
CH3
CH3
CH3
O
O O
35
• 4. molecule de sinteza: dipeptid-amidinele, respectiv 5-
nitroindolii
O HOH2C
H O2N
N
H2N N
H
O
NH
CH2OC6H5
NH NH2 IPE - structura 5-nitro-indolica
IPE - structura dipeptid-amidinica
36
1.4.3. Transferul rezistentei
Modalitati de transfer a informatiei genetice ce determina
rezistenta la antibiotice:
• Conjugare - pasaj intercelular
al genelor mutante prin
intermediul plasmidelor
• Transformare - transfer de
gene prin intermediul unor
segmente de ADN (transposoni,
gene ‘‘saritoare’’)
• Transducţie - transferul
genelor rezistentei prin
intermediul fagilor temperati
37
ANTIBIOTICE
2. BETALACTAMINE
1
2. BETALACTAMINE
Consideratii structurale
• betalactamine - un ciclu azetidin-2-onic (betalactamic)

• ciclul betalactamic - condensat cu un heterociclu (exceptie
monobactamele):
– ciclu tiazolidinic - derivati de penam;
– ciclu oxazolidinic - derivati de oxapenam;
– ciclu dihidrotiazinic - cefeme;
– ciclu dihidrooxazinic - oxacefeme:,
– ciclu pirolinic - carbapeneme;
– ciclu tiazolinic - peneme;
– biciclu pirolino-[4,2,2]-ciclohexanic - tribactame (trineme);
2
X O SO3H
Monobactame
N N
O O Tribactame
X=S - Penami
X=O - Oxapenami
NH
X X
O
azetidin-2-ona
ciclu beta-lactamic
N N
O O
X=S - Peneme X=S - Cefeme
X=CH2 - Carbapeneme X=O - Oxacefeme
Fig. 2.1. Sistemele heterociclice care stau la baza structurii claselor de betalactamine
3
• ciclu azetidin-2-onic (betalactamic) - integritate -

indispensabila activitatii antibacteriene
• activitatea antibiotica mai necesita prezenta:
– unei functiuni cu caracter acid la C2 al sistemului
heterociclic (grupa carboxilica, grupa sulfonica);
– unei grupe amidice exociclice al carei atom de azot este
legat de ciclul azetidin-2-onic;
– unei configuratii precise (R sau S) a doua sau trei centre
de chiralitate.
4
2.1. Peniciline (Penami)
Aspecte structurale
• penam = sistem heterociclic – condensare - ciclu azetidin-2-onic (A) + ciclu
tiazolidinic (B)
H H
R HN [R] [R] 4
6 5 S
A B 3 CH3
O
°
N 119,7 [S]
7 2 CH3
1
O H
Nomenclatura
Fig. 2.2. Structura
I.U.P.A.C. generala
- penicilinele = acizia 6-acil-amino-3,3-dimetil-7-oxo-l-aza-4-tia-biciclo-
penicilinelor
[3,2,0]-heptan-2-carboxilici. OH
O
5
Clasificare
• modul de obtinere:
– peniciline naturale
– peniciline de semisinteza
• structura chimica - peniciline de semisinteza:

– Aminopeniciline
– Carboxipeniciline
– Izoxazolilpeniciline
– Ureidopeniciline
6
2.1.1. Peniciline naturale
R = C6H5-CH2- R = C6H5-O-CH2-
Penicilina G Penicilina V
DCI: Benzil-penicilina DCI: Fenoximetil-penicilina
H H
R HN 4
6 5 S
3 CH3 R = HOOC-CH(NH2)-(CH2)3-
Penicilina N
O N DCI: alfa-Amino-adipoil-penicilina
7 2 CH3
R = CH3-CH2-CH=CH-CH2- 1
O H
Penicilina F
DCI: Pentenil-penicilina
OH
O
R = HO CH2
R = CH3-(CH2)5-CH2-
Penicilina K Penicilina X
DCI: Heptil-penicilina DCI: p-Hidroxi-benzil-penicilina
Fig 2.3. Structura penicilinelor naturale 7

Stabilitatea si reactivitatea
• Degradari enzimatice
– penicilinamidaze - inlaturarea restului acil (RCO-) al
catenei laterale => acidul 6-aminopenicilanic (6-AP)
– penicilinaze = betalactamaze care hidrolizea legatura
betalactamica => acidul peniciloic (inactivarea
penicilinei)
8
Degradari enzimatice
H2N
S
CH3
I - Penicilinamidaze
N CH3
R HN
O
S
CH3 COOH
I
O acid 6-aminopenicilanic
N CH3
R HN
O
II S
COOH
II - Penicilinaze CH3
O HN CH3
O OH
COOH
acid peniciloic
Fig.2.4. Degradari enzimatice ale penicilinelor
9
• Degradari chimice
– Sucul gastric
• radicalul R din restul acilant - mai donor de e- (benzil - penicilina G) -
degradare mai rapida - polarizarea legaturii CO endociclice – destabilizare
ciclu betalactamic
• radicalii atragatori de e- (fenoximetil -fenoximetilpeniciline) - stabilizeaza
ciclul betalactamic => utilizare si pe cale orala, fara a suferi un proces
chimic de degradare sub actiunea aciditatii gastrice
• Ex. benzilpenicilina (penicilina G) - in prezenta ionilor H+ (suc gastric) -
atac electrofil la N endociclic si/sau la S - rearanjari => acid (benzil)penilic
si acid (benzil)penicilenic - inactivi biologic
10
Degradari chimice
H
N
- Suc gastric S
CH3
O N CH3
O
Benzilpenicilina COOH
H+ (suc gastric)
H
N S N S
CH3 CH3
O HN CH3 OH HN CH3
O OH HO O
COOH COOH
Acid benzilpeniciloic
- H2O - H2O
HOOC
S N
CH3 S
N CH3
N CH3
O HN CH3
COOH O
COOH
Acid benzilpenilic Acid benzilpenicilenic
Fig. 2.5. Degradarea benzilpenicilinei sub actiunea sucului gastric 11

Degradari chimice
- Suc gastric
H H
+H+
(protonare la N) N N S
N S S CH3
CH3 CH3
O NH CH3 O HN CH3
O N CH3
O O O
COOH COOH
COOH
Acid benzilpenicilenic
(forma oxazolinil-tiazolidinica)
H H
+
+H
H N
N (protonare la S) N S HS
S CH3 CH3
CH3
O N CH3 O N CH3
O N CH3
O O O
COOH COOH
COOH
Acid benzilpenicilenic
(forma enaminica)
Figura 2.6. Mecanismul inactivarii benzilpenicilinei in mediu acid
12
• Alcalii diluate
peniciline - actiunea bazelor => acizi peniciloici -
acidularea mediului si la cald => acizi penaldici -
decarboxilare => peniloaldehide
H H H HS
R N S R N S R N CH O CH3
CH3
HO- CH3 H+, t°C
+ H2 N CH3
O N CH3 O HN CH3 O
O O OH O OH COOH
COOH COOH
Acizi peniciloici Acizi penaldici D-penicilamina
- CO2
H
R N CH O
Aldehide penaldice
O
Fig. 2.7. Degradarea penicilinelor in mediu bazic 13
• Atacul altor nucleofili: hidroxilamina, amine, alcooli, apa
=> deschiderea nucleului betalactamic => acizi hidroxamici, amide,
esteri peniciloici - lipsiti de activitate antibacteriana
H H
R N S R N S
CH3 CH3
O N CH3 O HN CH3
O O B
B COOH COOH
B = -NHOH, R N-, C H O-, HO-

2 2 5 sub actiunea unor agenti nucleofili
Fig. 2.8. Degradarea penicilinelor
- apa, temp. camerei, in timp => acid peniciloic

14
Benzilpenicilina (penicilina G ) - conditionare si administrare:
- sarea de sodiu sau potasiu - conservare numai in stare solida, in flacoane sterile
inchise cu dop de cauciuc - higroscopicitatii si a instabilitatii ciclului beta-lactamic;
- dizolvare numai inainte de utilizare in apa distilata, ser fiziologic; exceptional,

solutiile preparate - maxim 48 h la frigider;
- nu administrare orala – degradare - HCl stomac; penicilina V - da administrare

orala - rezistenta la actiunea HCl ;
- nu asociere la administrare parenterala, in aceeasi seringa sau flacon de perfuzare,

cu substante - pH acid: vit. C, clorhidrati ai alcaloizilor, clorhidratii vitaminelor B1
si B6, si substante - pH alcalin: lactat de sodiu, bicarbonat de sodiu, etc.
15
Proprietati fizico-chimice si spectrale:
• substante solide, albe sau aproape albe; sarurile de sodiu sau

potasiu - usor solubile in apa.
• IR: vCO extraciclic: 1650-1670 cm-1; vCO lactamic: 1770-
1780 cm-1; vCOO-: 1600 cm-1.
• UV: se datoreaza in special ciclului aromatic, prezent la
nivelul restului acilant (R) al acidului 6-aminopenicilanic.
• 1H-RMN: non-echivalenta celor 2 grupe metil din pozitia 3.
16
Identificare chimica
• Reactia cu ninhidrina - r. com.: AB scindabile in Aa (betalactamine,
polipeptide), AB + ninhidrina => amoniac (aminoglicozide).
H H HS
R N S R N CH O CH3
CH3 H +
+ H 2N CH3
O N CH3 O
O O OH COOH
COOH
Acizi penaldici D-penicilamina
O O
HS HS
CH3 CH3
OH +
H2N CH3 + OH CH3
OH - CO2 OHC
COOH - NH3
O O
D-penicilamina Ninhidrina Hidrindantina
O O O
O
OH
+ 2 NH3 + HO N
- 3 H2O
OH
O O H4NO
O
Ninhidrina Hidrindantina Colorant indaminic
(violet)
17
Fig 2.9. Reactia de identificare a penicilinelor cu ninhidrina
Identificare chimica
• Reactia de formare a acizilor hidroxamici - hidroliza in m.

bazic a penicilinei => acid peniciloic -> acid hidroxamic +
FeCl3 => complex violet
H H
R N R N S
S CH3 H+, NH OH
CH3 HO - 2
O N CH3 O HN CH3 - H2O

O O OH
COOH COOH
Acizi peniciloici
H
H R N
R N S
S CH3
CH3
FeCl3
O HN CH3
O HN CH3 - HCl
O NH
O NHOH COOH
COOH
1/3 Fe O
Acizi hidroxamici
Complex violet
Fig. 2.10. Reactia de identificare a penicilinelor 18
prin formare de acizi hidroxamici
Obtinere
• Sinteza totala: prima sinteza - 1957 - Sheehan diciclohexil-
carbodiimida (DCCI, C6H11-N=C=N-C6H11) = agent deshidratant -
inchidere ciclu betalactamic.
– acid penaldic + D-penicilamina - condensare -> deshidratare acid
peniciloic cu DCCI => peniciline naturale.
– procedeu costisitor, dificil (etapa formare ciclu
H
azetidin-2-onic).
H HS R N S
R N CH O CH3 CH3
+ H2N CH3 - H2O O HN CH3
O
O OH
O OH COOH COOH
Acizi penaldici D-penicilamina DCCI - H2O
H
R N S
CH3
O N CH3
Fig. 2.11. Prezentarea schematica a sintezei O
COOH
penicilinelor naturale Peniciline
19
• Biogeneza penicilinelor naturale
– 2 Aa: cisteina si valina => nucleu penam

– penicilina N (Adicilina: α-amino-adipoil-penicilina) - tulpina
producatoare (Penicillium chrysogenum) - Aa marcati
– biosinteza adicilinei - 3 etape:
a. Formarea unei dipeptide: α-amino-adipoil-cisteina;
b. Formarea unei tripeptide: α-amino-adipoil-cisteinil-valina;
c. Dehidrogenarea tripeptidei sub actiunea ciclazei (enzima
din mediul de cultura al ciupercii producatoare).
20
OH
CH3
HOOC CH (CH2)3 C H2N SH
HC CH2 CH
CH3
NH2 O
Acid alfa-aminoadipic C H 2N HC
O OH COOH
L-cisteina L-valina
H
HOOC CH (CH2)3 N S
CH3
NH2 O N CH3
O
alfa-amino-adipoil penicilina COOH
(Penicilina N)
Transacilaze Penicilinamidaze
H Precursori catena laterala H N

R N S
2 S
CH3 CH3
O N CH3 N CH3
O O
COOH COOH
Peniciline Acid 6-aminopenicilanic
Fig. 2.12. Etapele biosintezei dirijate a penicilinelor naturale 21

Biosinteza dirijata a penicilinelor G si V
• la scara industriala - fermentatoare, culturi in profunzime
• tulpina producatoare - Penicillium chrysogenum mutant Q 1674; randament:
60 mg/L (prima tulpina producatoare) -> 20 g/L (tulpina mutant)
• mediu de cultura - surse de C si N (precursori ai Aa cisteina si valina):
glucide, extract de porumb; saruri minerale: nitrat de sodiu, clorura de
sodiu, sulfati de sodiu, magneziu, fier, carbonat de calciu; precursori pentru
catena laterala (acid fenil-acetic sau fenil-acetamida => penicilina G; acid
fenoxi-acetic sau fenoxi-acetamida => penicilinei V).
• T optima: 24-27 ºC; pH=5,5-7, timp de fermentare 4-5 zile => lichid de
cultura - 3% antibiotic
• etape finale: filtrare, precipitare a proteinelor, extractie rapida a AB cu etil-
metil-cetona/eter - evita degradarea penicilinei.
22
• Mecanism de actiune
– comun tuturor betalactaminelor - inhibarea biosintezei
mureinei (peptidoglicanului) - componenta principala a
peretelui celular bacterian
– Mureina = glicopeptida constituita din lanturi lungi de
glicani: alternanta de N-acetil-glucozamina (G) si acid
N-acetil-muramic (M) - legate 1-4 glicozidic
OH
O OH
1 4
O O
HO NHCOCH3 O
O NHCOCH3
G M
H3C COOH
23
Figura 2.13. Entitatea glican
OH
O OH
O O
HO NHCOCH3 O
O NHCOCH3
G OH
M
H3C CO O OH
L-Ala
O O
D-Glu HO NHCOCH3 O
Transpeptida
L-Lis O NHCOCH3
Gli G M
D-Ala
Gli H3C CO
L-Ala
Gli
D-Glu
Gli
Pentapeptida
L-Lis
Gli Gli
D-Ala
Gli
Gli
Gli
Fig. 2.14. Reprezentarea schematica a peptidoglicanului (mureinei) Gli 24
OH
O OH
O O
HO NHCOCH3 O
O NHCOCH3
OH
H3C CO O OH
L-Ala
O O
D-Glu HO NHCOCH3 O
L-Lis O NHCOCH3
Gli Gli
Carboxipeptidaze D-Ala
Gli H3C CO
Transpeptidaze
L-Ala
D-Ala Gli
D-Glu
Gli
L-Lis
Gli Gli
Carboxipeptidaze D-Ala
Gli
Transpeptidaze
D-Ala Gli
Gli
Fig. 2.15. Ultima etapa in constituirea peptidoglicanului Gli 25

R
O
NH
H
S CH3
O
CH3
O HN
COOH
Ser
Complex peniciloil-enzima
Transpeptidaze
Fig. 2.16. Acilarea transpeptidazelor

26
• Spectru de activitate
– Active asupra:
• coci Gram (+) si (-)
• bacili Gram (+) - (exceptie micobacteriile)
• bacterii spiralate
– Inactive asupra:
• maj. bacili Gram (-)
• bacterii atipice
• coci Gram (+): Staphylococcus si Streptococcus species;
• coci Gram (-): Neisseria meningitidis si N. gonorrhoeae.
• alte microorganisme: Actinomyces israelii, Bacillus anthracis, Bacteroides species
orofaringeal, Borrelia burgdorferi, Clostridium sp., Corynebacterium diphtheriae,
Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Peptostreptococi, Spirillium minor,
Streptobacillus moniliformis si Treponema pallidum. 27
Penicilina G (Benzilpenicilina)
Indicatii:
- angina streptococica - sterilizarea purtatorilor difterici
- endocardita streptococica - listerioze
- pneumonie si meningita cu - actinomicoza
pneumococ - sifilis
- erizipel si erizipeloid - leptospiroze
- gingivite ulcerative si necrozante - boala Lyme (in fazele avansate ale
(angina Vincent) bolii)
- meningita meningococica - febra muscaturii de sobolan
- gonoree cu gonococi sensibili (in caz - infectii severe cu anaerobi
de rezistenta se prefera ceftriaxona, - abcese dentare cu streptococi G si
ceifixima sau ciprofloxacina) F
- antrax, gangrena gazoasa, tetanos - infectii orale cu Eikenella
corrodens si Leptotrichia bucalis
28
Penicilina G (Benzilpenicilina)
• Conditionare: flacoane – pulbere • Reactii adverse:
solutie injectabila - reactii alergice: urticarie (relativ frecvent), edem
- benzilpenicilina potasica 400.000 angioneurotic, febra, inflamatii articulare (rar), dermatita
u.i., 1.000.000 u.i. exfoliativa, soc anafilactic (foarte rar);
- benzilpenicilina sodica 5.000.000- posibile suprainfectii cu Proteus, Pseudomonas, Candida;
u.i.. -convulsii (la doze mari, intravenos);
• Mod de administrare: - anemiee hemolitica, leucopenie, trombocitopenie;
- injectii - i.m, i.v - nefropatii (la doze mari, rareori);
- perfuzii – i.v. - reactie Herxheimer, uneori, la prima injectie de penicilina
- 1,2-6 mil. u.i./zi – adulti in sifilis.
- 0.4-1.2 mil. u.i./zi – copii • Contraindicatii: alergie la penicilina; folosirea in
- fractionat - 4-8 ore aplicatii locale trebuie evitata (provoaca frecvent
sensibilizare). Prudenta cand se administreaza doze mari
- infectii grave: injectii sau perfuzii
i.v. - doza totala = la bolnavii cu hipertensiune arteriala sau insuficienta
cardiaca.
10-50 mil. u.i./zi.
Denumiri comerciale:
29
PENICLINA G POTASICA, PENICILINA G SODICA
Penicilina V (Fenoximetilpenicilina)
• Conditionare
- comprimate filmate:
• Indicatii: (fenoximetilpenicilina sare de
potasiu): 500.000 u.i. (»0.3g);
- infectii usoare sau moderate: 1.000.000 u.i. (»0.6g); 1.500.000
ORL, respiratorii, cutanate, u.i. (»0.9 g);
stomatologice - sirop: (benzatin-
fenoximetilpenicilina) - 5 ml /
- profilaxia reumatismului articular 400.000 u.i.
acut
• Posologie: La adolescenti si adulti:
3-4 maxim 4.5 mil. u.i./zi divizat la
8-12 ore. La copii: 50.000-100.000
u.i./kg corp/zi, fractionat in 3-4
prize.
•Denumiri comerciale: OSPEN, PENICILINA V, CLIACIL 30

2.1.2. Peniciline retard
• Retardarea eliminarii penicilinei G - diminuarea nr. injectari - 2 moduri:
– diminuarea eliminarii renale - administrarea concomitenta de Probenecid (N,N-
dipropil -p-carboxi-benzen-sulfonamida) - competitie - eliminare la nivel renal;
– utilizare peniciline retard sau de depozit - putin

C3H7 solubile in apa - disociaza lent in
organism - elibereaza
HOOCprogresiv penicilina.
SO2N
C3H7
• recomandate in infectii cu bacterii foarte sensibile - asigura concentratii serice pe
o durata mai mare de timp, insa nivelele acestora sunt mai reduse comparativ cu
Probenicid
cele realizate prin administrarea penicilinei G.
• Reprezentanti: procainpenicilina G (i.m.), benzatinpenicilina G (i.m.),
benzatinpenicilina V (susp. orala, de uz pediatric).
31
Procainpenicilina G (Benzilpenicilat de procaina)
= sarea benzilpenicilinei cu procaina (anest. local); admin.
i.m., senzatia dureroasa este diminuata
H
H2C N COOCH2CH2NH(C2H5)2
S
C6H5 CH3
O N CH3
O
COO NH2
•Indicatii: infectii bronhopulmonare,
scarlatina, angine, sifilis, erizipel, infectii Denumiri comerciale:
dupa amigdalectomie sau extractii dentare • EFITARD
•Mod de administrare: - 100.000 u.i. penicilina G
•strict i.m., profund potasica si 300.000 u.i. procain
•doze uzuale: adulti - 400.000-800.000 u.i. penicilina
la 12-14 ore; copii > 2 ani si jumatate: -200.000 u.i. penicilina G
200.000-400.000 u.i, la 12-14 ore. potasica si 600.000 u.i. procain
•in trat. sifilis - doza totala: 6-12 milioane penicilina.
u.i. in decurs de 10-15 zile. Suspensia se • FORTIFIED PROCAINE 32
prepara ex temporae. PENICILLIN, FORTEPEN.
Benzatinbenzilpenicilina (Benzilpenicilinat de N,N'-dibenziletilendiamina)
= sarea penicilinei G cu N,N'-dibenzil-etilendiamina (benzatina)
H
CH2 N S
C6H5 CH3
CH2 NH2 (CH2)2 NH2 CH2
= penicilina retard cu ceaO mai lunga durata
N de actiuneCH(nivel
3 plasmatic eficient 3-4 zile; doze mai mari - efect prelungit de 7-14
zile).
O
• utilizare in combinatie cu preparate de penicilina
COO cu actiune rapida.
• bacteriile foarte sensibile: treponemele, streptococii (exceptie grupa D) si stafilococii (exceptie – producatori de penicilinaze).
Indicatii:
• terapia si profilaxia infectiilor
cu germeni f. sensibili la penicilina:
- sifilis si alte treponematoze
- amigdalita streptococica
- scarlatina
- erizipel
- rani infectate
•profilaxia febrei reumatoide,
scarlatinei, erizipelului,
endocarditelor, a infectiilor cauzate
de interventiile de mica chirurgie
(amigdalectomie, extractii dentare).
33
Benzatinbenzilpenicilina
• Conditionare: flacoane injectabile a 600.000-1.200.000 u.i. si 2.400.000 u.i.
• Mod de administrare:
• strict i.m.
– scarlatina si faringita streptococica: l.200.000 u.i. intr-o singura injectare zilnica.
– profilaxia reumatismului articular acut: 1.200.000 u.i., o data pe saptamana, timp
indelungat;
– sifilis: 2.400.000 u.i la interval de 4-5 zile;
– la copii, dozele uzuale - variabile, 600.000 -1.200.000 u.i./zi, la intervale variabile in
functie de patologie.
• Denumiri comerciale: MOLDAMIN, RETARPEN, EXTENCILLINE,

LASTIPEN.
34
2.1.3. Peniciline de semisinteza
• Semisinteza penicilinelor:
a. Obtinerea acidului 6-aminopenicilanic (6-AP)

a.1. Dezacilarea enzimatica a penicilinelor
naturale
a.2. Dezacilarea chimica a penicilinelor naturale
b. Acilarea chimica a acidului 6-aminopenicilanic
35
a.1. Dezacilarea enzimatica
• Sakaguki si Murao - penicilinamidaza - nu ataca legatura

betalactamica (penicilinaza) - scindeaza legatura amidica
extraciclica a penicilinelor naturale => acidul 6-
aminopenicilanic.
• Penicilinamidaza - enzima produsa de: E. coli, Leuconostoc,
Alcaligenes, Micrococcus.
• In practica, se realizeaza culturi ale microorganismelor
mentionate (se prefera E. coli), se adauga penicilina G sau V,
care sunt scindate aproape cantitativ la acid 6-aminopenilicilanic
(6-AP).
36
a.2. Dezacilarea chimica
• conditii blande, pentru a nu afecta integritatea ciclului
betalactamic:
H C6H5 CH2
C6H5 CH2 N N S 1. ClSi(CH3)3
S O CH3
O CH3 2. PCl5/Py
O N CH3 OH N CH3
O O
COOH COOH
Fenoximetilpenicilina
C6H5 CH2 N
C6H5 CH2 N S
S O CH3
O CH3 n-butanol
OC4H9 N CH3
Cl N CH3
O
O COOSi(CH3)3
COOSi(CH3)3
H2O
H2N S
CH3
N CH3
O
Figura 2.17. Obtinerea 6-AP prin dezacilarea chimica COOH
a penicilinei V Acid 6-amino-penicilanic
37
b. Acilarea 6-AP
• cu anhidride mixte de acizi, cloruri de acizi/ baze organice sau

cu acizi carboxilici/DCCI:
R1-CO-O-CO-R2
H
H2N S R N S
CH3 R-COCl / Bz. org. CH3
N CH3 O N CH3
R-COOH / DCCI
O O
COOH COOH
Acid 6-amino-penicilanic Peniciline de semisinteza
Figura 2.18. Acilarea acidului 6-amino-penicilanic

38
Clasificare - functie de stabilitatea la sucul gastric,

rezistenta la penicilinaze si spectrul de activitate:
• Fenoximetilpeniciline de uz oral
• Peniciline rezistente la penicilinaze
• Peniciline cu spectru larg
39
2.1.3.1. Fenoximetilpeniciline de uz oral
= peniciline rezistente la aciditatea gastrica (analogi structurali ai penicilinei V).
- sub forma de saruri de potasiu, adm. oral, absorbtie > decat penicilina V (lipofilie crescuta).
R R DCI
-C6spectru H ~ peniciline de biosinteza - infectii streptococice
deCHactivitate
H5 N S CH3 Feneticilina (Fenoxietil-penicilina)
- nu sunt rezistente la penicilinaze
O CH 3
- Feneticilina - adult
O N divizat CH
- 1-2 g/zi, in 2-4
3 C2H5
prize Propicilina (Fenoxipropil-penicilina)
- copii - 0.5-1 g/zi,
O in 2-4 prize
COOH C6H5 Fenbenicilina (Fenoxibenzil-penicilina)
- Propicilina - adult - 1.5-3 g/zi
- copii - 700 mg-1.5g/zi la copii
40
2.1.3.2. Peniciline rezistente la penicilinaze (de grup M)

= peniciline rezistente fata de penicilinazele secretate de
unele bacterii Gram (+).
• Rezistenta - impiedicare sterica - catena laterala =>
impiedicarea sau retardarea hidrolizei beta-lactamei
- spectru de activitate ~ peniciline naturale.
41
2.1.3.2. Peniciline rezistente la penicilinaze
(de grup M)
Meticilina
• 1959 - prototipul clasei penicilinelor rezistente la penicilinaze -> denumirea
de peniciline de grup M
OCH3
H
N S
CH3
OCH3 O N CH3
• catena laterala - restOacilant benzoil,

COOHcu 2 grupe metoxi in o,o'.
• studii conformationale - impiedicare sterica - catena laterala - se pliaza peste
nucleul penam => accesul enzimei la legatura beta-lactamica - impiedicat.
• Administrare: i.m. sau i.v., 1g la 6 ore, sub forma de sare sodica.
42
(de grup M)
Izoxazolil-peniciline
– rezistenta la penicilinaze;
– rezistenta la sucul gastric;
– absorbtie orala buna - lipofilie crescuta (izoxazolil-
peniciline halogenate)
• rest acilant voluminos - heterociclu izoxazolic
R1 R2 DCI
R1
H H Oxacilina
R2 H Cl Cloxacilina
N
H
N Cl Cl Dicloxacilina
O S
CH3
Cl F Flucloxacilina
H3C O N CH3
O
COOH 43
(de grup M)
• Spectru de activitate: ~ penicilina G
• Indicatii: infectii stafilococice cu tulpini Meti-S (meticilino-
sensibile) secretoare de penicilinaze:
• infectii ORL
• infectii cutanate
• infectii osoase
• endocardite
• septicemii
• infectii stafilococice grave - se asociaza cu
aminoglicozide sau cu fosfomicina.
44
Oxacilina (sare de sodiu monohidratata)
• Mod de administrare:
– oral (absorbtie incompleta, influentata de alimente) – capsule -250 mg, 500 mg
– parenteral - injectii i.m. profunde sau i.v. (injectabil sau perfuzabil) - flacoane -
250 mg, 500 mg
• Doze uzuale:
– oral - adult - 500-1000 mg la 6 ore
- copii - 50-100mg/kg/zi, fractionat la 6 ore.
– parenteral: - adult - i.m. sau i.v., 1 g la 6 ore, maxim 12 g/zi.
- copii - 50mg/kg/zi, fractionat la 6 ore.
• Denumiri comerciale: OXACILINA, OXACILINA FORTE.

45
Derivatii halogenati
• Avantaje: absorbtie orala, stabilitate gastrica si rezistenta la penicilinaze > oxacilina
• Formulare: sare sodica - capsule, suspensii de uz oral, pulberi de uz parenteral
• Doze / regim de administrare: ~ oxacilina.
• Denumiri comerciale:
– CLOXAPEN, ORBENIN (cloxacilina sodica) - capsule - 500 mg; suspensie de uz oral
(125 mg/5ml); pulbere pentru solutie injectabila - 500 mg, 1000 mg, 2000 mg.
• Asocieri cu ampicilina sodica (AMPICLOX – capsule de uz oral, AMPICLOXAME -
uz injectabil)
– DICLOCIL (dicloxacilina sodica) - capsule – 250, 500 mg; pulbere pentru solutie
injectabila - 500 mg, 1000 mg.
– FLOXAPEN, FLOPEN (flucloxacilina sodica)- capsule – 250, 500 mg; suspensie orala
(125mg/5ml, 250 mg/5ml), pulbere pentru solutie injectabila - 250 mg, 500 mg, 1000 mg.
46
(de grup M)
Nafcilina OC2H5
H
N S
CH3
O N CH3
O
• rest voluminos la nivelul catenei lateraleCOOH
- efect de impiedicare sterica fata de
actiunea penicilinazelor
• Spectru de activitate: ~ izoxazolil-peniciline - mai activa pe streptococi si
pneumococi
• Indicatii: tratamentul endocarditelor, meningitelor, osteomielitelor stafilococice
• Conditionare: comprimate si flacoane injectabile - sare de sodiu
• Administrare: la 4-6-8 ore
• Denumiri comerciale: NAFCIL, UNIPEN, NALLPEN (flacoane cu l g, 2g,
10g pulbere de uz parenteral).
47
2.1.3.3. Peniciline cu spectru larg (de grup A)
- Molecula prototip: Ampicilina

- Spectru de activitate: mai larg decat al benzilpenicilinei - si
bacilli Gram (-)
- Tulpini rezistente: E. coli, Proteus, Salmonella, Haemophilus,
gonococi, stafilococi si pneumococi -producere de penicilinaze
- Clasificare:
• Aminopeniciline
• Carboxipeniciline
• Ureidopeniciline
48
2.1.3.3.1. Aminopeniciline (Aminobenzilpeniciline)
• Spectrul de activitate: mai larg comparativ cu cel al
penicilnelor naturale - si pe unii enterococi rezistenti la
penicilina G (Haemophilus influenzae, Salmonella,
Shigella, E. coli, Listeria monocytogenes), unele tulpini
de Proteus mirabilis
– inactivate de betalactamaze
• Reprezentanti: ampicilina, proampicilinele si analogii

structurali ai ampicilinei.
49
Ampicilina - trihidrat al acidului sau trihidrat al sarii sodice
NH2
R
*CH H
N S
CH3
O N CH3
• Indicatii: infectii ORL, meningite, infectii respiratorii - Haemophilus influenzae, infectii
O
urinare, biliare, digestive, meningite - Listeria monocytogenes,
COOH gonoree, furuncule,
infectii chirurgicale, leptospiroze, profilaxia endocarditelor.
• Administrare: oral (absobtie 40%), i.m. sau perfuzii i.v.; doze de 2-4 g/zi (adulti) divizat
la 6 ore si 50-200 mg/kg/zi (copii) fractionat la 6 ore. In meningite 6-12 g/zi, perfuzii i.v.
• Prezentare farmaceutica: caps. 250 mg, 500 mg; pulb. suspend. de uz oral, 125 si 250
mg/5ml; flac. inj. 250 si 500 mg.
• Denumiri comerciale: STANDACILLIN, AMPICILINA;
AMPIPLUS, UNASYN (l000 mg ampicilina + 50 mg sulbactam).
50
Proampiciline
= derivati ai ampicilinei de tip promedicament - se scindeaza enzimatic in organism la
ampicilina
• Metampicilina
– "blocarea" grupei amino
N CH2
H
CH N S
CH3
– sare sodica sau potasica, pe cale injectabila
O N CH3
• Denumiri comerciale: O
COOH
– METAMPEN (Metampicilina)
51
• Pivampicilina, Bacampicilina
– esterificarea carboxilului (acil-oximetil-esteri)
NH2 NH2
H H
CH CH N
N S S
CH3 CH3
O N CH3
O N CH3
O
O
– proampicilinele de tipCOO
ester dublu
CH2 - absorbtie
OCO C(CH orala) mai buna decat ampicilinaCOO CH OCOOC2H5
- concentratii
3 3 Bacampicilina
serice superioare ampicilinei, la doze echivalente
Pivampicilina CH3
– Conditionare: comprimate si suspensii de uz oral
– Pivampicilina - nerecomandata in tratamente de lunga durata - carenta de carnitina serica,
prin reactia acesteia cu acidul pivalic eliberat dupa hidroliza in vivo a proampicilinei
– PANDACILLIN (Pivampicilina)
– SPECTROBID (Bacampicilina)
52
Analogi structurali ai ampicilinei
- compusi cu structura asemanatoare ampicilinei

- absorbtie orala superioara ampicilinei
- spectru de activitate si indicatii identice ampicilinei
- amoxicilina, epicilina, ciclacilina (retrasa din terapie)

NH2 NH2
H H
CH N CH
S N S
CH3
CH3
O N CH3
HO O N CH3
O
Amoxicilina COOH O
Epicilina COOH
53
Analogi structurali ai ampicilinei
Amoxicilina
• absorbtie orala - 75-90%

• Indicatii: infectii bacteriene: ORL, abcese dentare, profilactic la pacienti cu proteza valvulara, infectii respiratorii,
urinare, ale pielii si tesuturilor moi, etc.
– indicatie particulara - tratamentul gastritelor, a ulcerului - Helicobacter pilori;
+ claritomicina / metronidazol + inhibitor pompa protoni (omeprazol, lansoprazol), + saruri de bismut
(subcitrat) - scheme standardizate
• Doze uzuale: adulti - 250-500 mg la 8 ore; copii - 50-100 mg/kg/zi
• Prezentare farmaceutica: pulbere suspendabila de uz oral - 125-250 mg/5ml; capsule - 250-500-1000 mg;
comprimate - 1000 mg pentru dispersare orala
• Denumiri comerciale: AMOXICILINA, AMOXICILINA FORTE, OSPAMOX, E-MOX, AMOXYL,
REBOXIL
• infectii cu bacterii secretoare de penicilinaze - amoxicilina - ineficienta
– asocierea - amoxicilina + inhibitor de betalactamaze = acid clavulanic
– Denumiri comerciale (combinatia amoxicilina/clavulanat de potasiu): AUGMENTIN, AMOKSIKLAV,
BIOCLAVID, MOXIKLAV, MEDOCLAV, AMOXIPLUS, ENHANCIN
• raport masic amoxicilina/clavulanat de potasiu - 2: 1 -> 16:1
54
2.1.3.3.2. Carboxipeniciline
• peniciline "antipseudomonas" + alte bacterii Gram (-)
Carbenicilina (m.p. utilizata) si ticarcilina
COOH COOH
H H
CH N CH N
S S
CH3 CH3
S
O N CH3 O N CH3
• Spectru de activitate:O O
COOH Ticarcilina COOH
Carbenicilina
– bacili Gram (-): mai larg decat al aminopenicilinelor (+ Pseudomonas, Proteus indol pozitiv, colibacili
rezistenti la ampicilina, Citrobacter, Acinetobacter, Klebsiella, Providencia, Serratia);
– bacterii Gram (+): activitate inferioara penicilinelor naturale si aminobenzilpenicilinelor
55
Carbenicilina si ticarcilina
• Utilizari: exclusiv parenteral (oral – nonabsorbabile, instabile), sub forma de saruri disodice, in
infectii: urinare, respiratorii, ale tesuturilor moi, osoase cu germeni anaerobi sensibili, sistemice
grave
– Indicatia majora: tratamentul infectiilor cu Pseudomonas spp.
• Prezentare farmaceutica / Administrare

– CARBENICILINA - flac. inj. a 1 g, 5 g carbenicilina disodica; i.v. sau i.m., uzual 1-2 g la 6 ore
(adult), maxim 40 g/zi in infectii severe.
– TYCARPEN (Ticarcilina sodica) - flac. inj. a 1 g, 2 g, 5 g; perfuzii de 20-30 minute sau injectabil i.v.
sau i.m., lent, 3x5 g/zi, la adult, 225 mg/kg/zi la copii;
– TIMENTIN (Ticarcilina sodica si clavulanat de potasiu sau sodiu) - flac. inj. a 1.6 g sau 3.2 g; uzual,
la adult, i.v. 1.2-3.2 g la 6-8 ore;
• combinatia - indicata in principal in tratamentul infectiilor nosocomiale, inclusiv la pacientii cu functia imuna
compromisa.
56
Carboxipeniciline de uz oral
= prodrug-uri de tip ester ai carbenicilinei (in organism se scindeaza la carbenicilina si fenol,
respectiv carbenicilina si indanol), absorbtie orala, stabilitate la aciditatea gastrica
• esterificarea gruparii carboxil din catena laterala a carbenicilinei => Carfecilina si Carindacilina
• Spectru deCOOR
activitate si indicatii: ~ carbenicilina - in special in tratamentul infectiilor urinare cu
R=
Pseudomonas aeruginosaH Carindacilina
CH N S
• Conditionare: comprimate si drajeuri CH3
• Doze uzuale: 500 mg - 1g la 6 ore
O N CH3 Carfecilina
• Denumiri comerciale: SAFEPEN, UROCARF R=
(carfecilina), CARINDAPEN, GEOPEN
(carindacilina); O
COOH
57
Carboxipeniciline rezistente la penicilinaze
Temocilina COOH
H OCH3
CH N S
CH3
S
• rezistenta la actiunea penicilinazelor O- grupare metoxi

N CH3
in pozitia 6-α a ticarcilinei
O
• Spectru de activitate: superior ticarcilinei ~ combinatia
COOH ticarcilina-clavulanat de
potasiu
• Indicatii:
– activa - infectii cu enterobacterii secretoare de betalactamaze cu spectru larg
– inactiva - bacterii Gram (+)
• Conditionare / Administrare: pulbere de uz injectabil; cale perfuzabila, doze
de 2 g la 12 ore (la adult).
• Denumiri comerciale: TEMOPEN, NAGABAN.
58
2.1.3.3.3. Ureidopeniciline (Acil-aminopeniciline)
= peniciline "antipseudomonas"
• derivati ai ampicilinei – gr. amino - inlocuita - rest uree (C α-
benzilic - rest -NH-CO-NH
• Azlocilina, Mezlocilina (ureidopeniciline imidazolidin-onice) si
Piperacilina (ureidopenicilina piperazin-dionica).
O O
O
CO R CO N N C2H5
NH N N NH
H H
CH N CH N
S S
CH3 CH3
O N CH3 O N CH3
O O
COOH COOH
R=H Azlocilina Piperacilina
R = SO2CH3 Mezlocilina 59
2.1.3.3.3. Ureidopeniciline (Acil-aminopeniciline)
• Spectru de activitate: superior carboxipenicilinelor atat pe coci Gram (+) si Gram (-) cat si
pe bacili Gram (-)
- include: Sreptococcus spp., Enterococcus faecium, Neisseria spp., Haemophilus spp., Enterobacter spp.,
Klebsiella spp., Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Proteus spp., Serratia marcescens, Providencia
spp., Bacteroides fragilis, Pseudomonas aeruginosa
• Utilizari: infectii severe respiratorii, urinare, digestive, biliare, abdominale, meningite cu
bacili Gram (-), endocardite cu coci Gram (+) (exceptie endocarditele stafilococice).
– Indicatii majore: infectii cu Pseudomonas aeruginosa (bacilul piocianic – Piperacilina), Acinetobacter si
Citrobacter
– SECUROPEN (azlocilina sodica) – flac. pulb. de uz injectabil, i.m. sau i.v.
– BAYPEN (mezlocilina sodica) - flacoane cu pulbere de uz perfuzabil
– USAN (piperacilina sodica) - flacoane cu pulbere de uz perfuzabil
– Dozele zilnice: mari, adult - 12-18 g/zi, la copii - 150-300 mg/kg/zi
– In infectii severe - bacterii secretoare de penicilinaze - piperacilina - combinatie cu tazobactam (inhibitor
de betalactamaze - structura de tip penicilan-sulfona), in specialitatea TAZOCIN, pulbere de uz parenteral.
60
Reactii adverse la utilizarea penicilinelor
a. Reactii adverse alergice
• frecventa = 1-4%, dintre care un procent mult mai mic este reprezentat de
reactiile alergice grave de tipul socului anafilactic
• 2% din pacientii alergici la peniciline - reactie similara si la cefalosporine.
• Responsabili - manifestari alergice: metabolitii si produsii de degradare =
haptene (antigeni incompleti) - cuplare cu proteine endogene => reactia alergica.
Antigena peniciloil = factor alergen determinant.
• Manifestari cutanate
– imediate: la cateva minute de la priza medicamentului - urticarie cu sau fara prurit, edeme
generalizate / localizate la nivelul fetei si glotei, cu risc de asfixie;
– accelerate: la 2-48 de ore - manifestari identice r. imediate, mai atenuate;
– intarziate: dupa a 3-a zi de la administrare - urticarii izolate, eriteme difuze asemanatoare
eruptiilor din scarlatina, mult mai rar eruptii veziculare (sindroamele Lyell si Stevens-
Johnson).
61
Reactii adverse la utilizarea penicilinelor
• Manifestari generale
– socul anafilactic: in minutele imediate administrarii, de obicei
dupa administrare parenterala, este relativ rar (1-4/10.000) -
mortalitatea - 10%.
– boala serica: febra moderata, dureri articulare difuze, urticarie, la
1-2 saptamani de la debutul tratamentului.
b. Alte reactii adverse: nefrite (la meticilina), hepatita (la

oxacilina), leucopenie (dupa doze mari de peniciline
administrate timp indelungat), disbacterioze si candidoze
(in special la penicilinele cu spectru larg).
62
ANTIBIOTICE
2. BETALACTAMINE
1
2.2. Cefeme
H Y
• Clasificarea cefemelor R N X
O N
R'
O
COOH
X Y Cefema
S H Cefalosporine
S OCH3 Cefamicine
O H Oxacefalosporine (1-oxo-1-detio-cefalosporine)
2
2.2. Cefeme
H
H2C H2C N S
HOOC HC H2C
O N
NH2 CH2OCOCH3
O
COOH
Cefalosporina C
H3CO
H
H2C H2C N S
HOOC HC H2C
O N
NH2 CH2OCONH2
O
COOH
Cefamicina C
3
2.2. Cefeme
Nomenclatura cefalosporinelor
• IUPAC: acizi (6R,7R)-7-acilamino-3R’-8-oxo-1-aza-5-tia-
biciclo[ 4,2,0]-oct-2-en-2-carboxilici
H 5
R N 7 6 X 4
* *
O N 3
8 1 R'
O 2
COOH
• Morin: - derivati de cefem - acizi (6R,7R)-3-R’-7-
acilamino-cefem-4-carboxilici
H 1
R N 7 6 X
2
* *
O N 3
8 5 R'
O 4
COOH 4
2.2. Cefeme
2.2.1. Cefalosporina C
= amida acidului 7-amino-cefalosporanic cu aminoacidul α-
amino-adipic;
- nucleul cefem = 2 cicluri condensate necoplanare: azetidin-2-
onic (A) si dihidrotiazinic (B); in pozitia 2 – gr. carboxil si in 3
un rest acetoximetil. H
H2C H2C N S
HOOC HC H2C A B
NH2 O N
CH2OCOCH3
O
COOH
Cefalosporina C
5
Biosinteza Cefalosporinei C
• mediul de cultura - ciuperca Cephalosporium acremonium
• Etape:
– formarea unei tripeptide: α-amino-adipoil-L-cisteinil-L-valina;
– hidroxilarea unei grupe metil din restul izopropilic al valinei si acetilarea grupei hidroximetil
rezultate;
– ciclizarea oxidanta a tripeptidei.
• Cephalosporium acremonium - nu poseda transacilaze si amidaze:
=> nu este permisa incorporarea in catena laterala a unor resturi ale acidului acetic
monosubstituit
=> nu permite obtinerea in mediul de cultura a acidului 7-aminocefalosporanic
=> nu este posibila obtinerea altor cefalosporine prin biosinteza dirijata
• mediu aerat, culturi de profunzime, la pH=7, 25ºC, 7 zile,
extractia antibioticului - la temperatura joasa.
6
OH CH3
HOOC CH (CH2)3 C H2N SH
HC CH2 CH
CH3
NH2 O
Acid alfa-aminoadipic C H2N CH
O OH COOH
L-cisteina L-valina
H SH
HOOC CH (CH2)3 N
CH3
H
NH2 O N
O CH3
alfa-amino-adipoil-L-cisteinil-L-valina COOH
1. Hidroxilare enzimatica
2. Acetilare enzimatica
3. Ciclizare (oxidaze, -6H)
H
N S
HOOC HC (CH2)3
NH2 O N
CH2OCOCH3
Cefalosporina C O
COOH
7
Fig. 2.19. Biogeneza cefalosporinei C
Caracteristici chimice ale 3-acetoximetil-cefalosporinelor
~ peniciline + particularitati -> restul 3-acetoximetil si de legatura dubla din 2-3
(IUPAC):
• ciclul beta-lactamic - mai stabil decat al penicilinelor, dar poate fi deschis de
reactanti nucleofili, electrofili si cefalosporinaze
• carboxilul: aciditatea > peniciline => saruri, lactonizare cu gr. hidroxi-metil de pe
C3 (=> dupa eliminare rest acetil)
• gr. acetoxi-metil din 3 - foarte reactiva
• restul 7-amino-adipoil-amino: nu se cunosc amidaze capabile sa hidrolizeze
legatura amidica extraciclica, cu obtinerea acidului 7-AC. Prin hidroliza chimica
in mediu acid, molecula cefalosporinei C se degradeaza.
• actiunea nucleofililor puternici: C gr. metilenice pozitia 3, purtator al hidroxilului
acilat - caracter electrofil puternic => carbocation - stabilizare prin rezonanta.
8
• Nucleofili cu azot: amine tertiare => saruri cuaternare de amoniu - salefiere cu
-COOH din 2 cu cedarea restului acetat => betaine
H H N H
R N S R N S R N S
O N O N O N
CH2OCOCH3 CH2 CH2 N
O O O
COOH COOH COOH CH3COO-
Cefalosporina C - CH3COOH
H
R N S
• Nucleofili cu sulf => tioeteri O N

CH2 N
O
H H COO
N S R N S
R Betaina
HS-Het
O N O N
CH2OCOCH3 CH2 S Het
O O
COOH COOH
Cefalosporina C tioeter
9
• functiunea esterica: esteraze => acid cefalosporanadezic inactiv;
aciditatea gastrica => lactona nonabsorbabila si inactiva
H
R N S
O N
CH2OCOCH3
O
COOH
Cefalosporina C
HCl (stomac) esteraze serice
H
R N S
H
R N S
O N
O O N
CH2OH
C O O
O COOH
Lactona (nonabsorbabila) Acid cefalosporanadezic
Fig. 2.20. Degradarea cefalosporinei C sub actiunea esterazelor serice si 10

sub actiunea sucului gastric
Spectrul si activitatea Cefalosporinei C
• mai extins decat al penicilinei G - activa si pe unii bacilli

Gram (-)
• activitatea pe stafilococii penicilino-rezistenti - insuficienta -
nu justifica utilizarea clinica
• este practic inactiva pe cale orala, fiind nonabsorbabila
• nu se utilizeaza in terapia infectiilor bacteriene - inferioara
cefalosporinelor de semisinteza.
11
2.2. Cefeme
2.2.2. Cefalosporine de semisinteza
Deziderate:
• extinderea spectrului de activitate comparativ cu
cefalosporina C naturala
• scaderea concentratiilor minime inhibitorii pe
microorganismele sensibile
• cresterea stabilitatii fata de beta-lactamaze
• imbunatatirea proprietatilor farmacocinetice, inclusiv
descoperirea de derivati activi pe cale orala.
12
• farmacomodulare - molecula cefalosporinei C naturale - la
nivelul restului acilant, substit. R’ si gr. carboxil
R1
H Imbunatatiri farmacocinetice
R2O C N S
N H
O N R N S
R'
O
COOH O N
R'
O
H COOH
Modificari ale N S
spectrului de HOOC HC (CH2)3
activitate / O N
NH2
Imbunatatiri ale CH2OCOCH3
rezistentei la O
betalactamaze COOH
Cefalosporina C
R2
H
H R N S
CH N S
R1
O N
O N R'
R' O
O
COOR"
COOH
13
Absorbtie orala
Obtinere – etape:
• obtinerea acidului 7-aminocefalosporanic (7-AC)

– procedeul Morin
– procedeul Peter
• acilare enzimatica a acidului 7-AC + modulare la
C3
14
Obtinerea acidului 7-AC
• procedeul Morin
– cefalosporina C + clorura de nitrozil – ciclizare => iminolactona -
hidroliza:
H
N S NOCl N S
- H2O
HOOC NH2 HOOC OH
O N OH N
CH2OCOCH3 CH2OCOCH3
O O
Cefalosporina C COOH COOH
H2N S
N S O
+ N
HOOC HOOC OH CH2OCOCH3
O OH O
N
CH2OCOCH3 COOH
O
Iminolactona COOH Acid alfa-hidroxiadipic Acid 7-aminocefalosporanic
15
Obtinerea acidului 7-AC
• procedeul Peter
– cefalosporina C protejata la carboxil + oxiclorura de fosfor / piridina
=> clorimina + alcool etilic => iminoeter - hidroliza => acid 7-AC:
H
R N S POCl3
R N S R N S
Py
O N
R' OH N Cl N
O R' R'
O O
COOR"
COOR" COOR"
Cefalosporina C protejata
R N S H2O H2N S
C2H5OH
OC2H5 N N
R' R'
O O
COOR" COOH
Acid 7-aminocefalosporanic
16
Acilarea si modularea la C3
H2N S
1. Acilare la NH2 R HN S
2. Modulare la C3
N
CH2OCOCH3 O N
O CH2OCOCH3
O
COOH
COOH
Acid 7-aminocefalosporanic
1. Acilarea - cloruri de acizi / acceptori de acizi (trietilamina, piridina) sau acizi
carboxilici / DCCI.
2. Modularea la C3:
- reactia cu N-nucleofili sau S-nucleofili a 3-acetoximetil-cefalosporinelor;
- hidrogenoliza 3 acetoximetil-cefalosporinelor cu Pd/BaSO4 => cefalosporine
cu R3 = CH3.
17
Clasificare:
- 5 generatii - criterii:
• spectrul antibacterian
• stabilitate fata de betalactamaze (creste - generatia I -> generatia IV)
• activitatea antibacteriana intrinseca (CMI), in special fata de enterobacterii
• generatia I -> generatia III: spectrul de activitate se largeste

semnificativ pe bacterii Gram (-), activitatea pe cele Gram (+) se
diminueaza
• generatia IV: spectrul de activitate - mai larg, buna activitate atat asupra
bacteriilor Gram (+) cat si Gram (-)
• generatia V: active si pe stafilococii meticilino-rezistenti si pe
pneumococii penicilino-rezistenti
18
Cefalosporine generatia I. Reprezentanti
3-Acetoximetil-cefalosporine
(uz parenteral)  -Aminobenzil-cefalosporine
S (uz oral)
Cefalotina (FRX) R= CH2
Cefradina R= CH
R'= -CH2OCOCH3
NH2
R'= -CH3
Cefacetril H
R= N C CH2 R N S
Cefalexina
R'= -CH2OCOCH3 CEFALEXINA ATB, R= CH
O N KEFLEX, OSPEXIN
R' NH2
O
Cefapirina R= N SCH2 R'= -CH3
COOH
Cefadroxil
R'= -CH2OCOCH3
CEFORAN, R= HO CH
CEXYL
NH2
R'= -CH3
Cefalosporine de tip betaina sau tioeter
(uz parenteral)
Cefatrizina R= HO CH
S
Cefaloridina R= CH2
H NH2
N
N
R'= H2C N
R'= H2C S N
Cefazolina R= N
LYZOLIN N
N
N
S
R'= H2C S CH3
19
N N
Cefalosporine generatia II. Reprezentanti
 -Hidroxibenzil-cefalosporine 3-Carbamoiloximetil-cefalosporine
(uz parenteral) (uz parenteral)
H N OCH3
Cefamandol R N S Cefuroxima
R= CH O
AXETINE C
OH
R=
O N
CH3 R'
O
R' = H2C S N COOH
R' = -CH2OCONH2
N
N N
Cefamicine (metoxi-cefalosporine)
(uz parenteral)
HOOC
Cefotetan R= C  -Aminobenzil-cefalosporine
H2NOC (uz oral)
H R''
R N S
R' = -OCH3 CH3
Cefaclor R= CH
O N
CECLOR, CECLODYNE,
R'' = H2C S N R' CEFACLOR TERAPIA, NH2
N O CEFAKLOR, CLORACEF,
COOH VERCEF
N N R' = -H
S
Cefoxitina CH2 R'' = -Cl
R=
R' = -OCH3
R'' = -CH2OCONH2
20
Cefalosporine generatia III. Reprezentanti
2-Aminotiazolil-cefalosporine 2-Aminotiazolil-alcoximino(hidroximino)-cefalosporine (uz oral)
H2N S S S NH2
NH2
Cefotiam R= Cefixima R= Cefdinir R=
(diclorhidrat) N
EFICEF N
N
uz parenteral
CH2 HOOC H2CO N C HO N C
R'= CH2 S
R'= -CH=CH2 R'= -CH=CH2
N S NH2 S
(H3C)2NH2CH2C N HC HC
N Cefditoren R= R'=
N SPECTRACEF N
Ceftibuten S N
NH2 H3CO N C
uz oral R= H3C
CEDAX H
N R N S
H
HOOC CH2 C C Ureido-cefalosporine (uz parenteral)
O N
R'= -H R'
O Cefoperazona
COOH CEFOZON,
2-Aminotiazolil-alcoximino(hidroximino)-cefalosporine (uz parenteral) LYZONE,
S
MEDOCEFSULPERAZON,
S NH2
Cefotaxima (FRX) NH2 SULCEF - in asoc cu Sulbactam
R= Ceftizoxima R=
CEFOTAX,
N N
SEFOTAK HO CH
H3CO N C H3CO N C
R= NH
R'= -H
R'= -CH2OCOCH3 O
C2H5 N N C
S NH2
Ceftazidima S NH2
CEFTAMIL, O O
H3C
N Ceftriaxona R=
FORTUM CEFORT, N
R= HOOC CO N C MEDAXONE, H CO N C R'= CH2 S
3
H3C
OFRAMAX,
H3C N OH N
ROCEPHIN, N
R'= H2C N SEFTRION R'= H3C N
N
N 21
H2C S N O
Cefalosporine generatia III. Reprezentanti
Oxacefalosporine (uz parenteral)
Latamoxef Flomoxef
(Moxalactama)
H R'' F
R N O R= CH S CH2
R= HO CH F
COONa O N CH2 S
R'
O
R'= CH2 S N
COOH
R'= HOH2CH2C N
N
N N
H3C N R''= - OCH3
N
N
R''= - OCH3
Retrasa din terapie – tulburari de coagulare
22
Cefalosporine generatia IV. Reprezentanti
2-Aminotiazolil (tiadiazolil)-oximino-cefalosporine (uz parenteral)
Cefpiroma S NH2
CEFROM Cefozopran
R= N
S
(clorhidrat)
NH2 N
R=
H3CO N C
N
H3CO N C N
R'=
N
R'= H2C N
H2C N
H
R N S
Cefluprenam
S NH2
Cefepima O N R= N
R'
CEFEPIME KABI O N
S NH2 COOH
R= F H2CO N C
N
R'= CH3
H3CO N C
CH CH N CH2 C NH2
R'= H2C C2H5 O

N
H3C 23
Cefalosporine generatia V. Reprezentanti
Ceftobiprol medocaril Ceftarolina fosamil O
H (parenteral)
(parenteral) R N S S NH P OH
S N
R= NH2 R= OH
N O N N
R'
N O
C2H5O N C
COOH
HO N C
H3C S
N
O
R'= N N C O CH2 R'= N CH3
C O O S
H O
O
NH2 Ceftolozan sulfat
S (parenteral)
N N
R= HO
N O
O
H3C CH3
NH2
NH
HSO4- NH
R' = H2C N O
N
NH2
H3C
24
Cefalosporine de tip ester dublu (uz oral)
- Cefalosporine gen. II, III -> "esteri dubli" – gr. COOH ->
creste absorbtia orala.
- mai vechi:
C C HN S
O
H3CO N O
N
CH2OCONH2
O
C O CH OCOCH3
Cefuroxima axetil
gen. II O CH3
AXYCEF, CEROXIM, ZINNAT
S S
H2 CH2CH2N(CH3)2
C C NH S C C NH S
H2N H2N
N N N
N
H3CO N O O
N N N
CH2OCH3 CH2S
O O N
Cefpodoxima proxetil C O CH OCOOCH(CH3)2 Cefotiam hexetil C O CH OCOO
gen. III gen. III O CH3
O CH3
25
Cefalosporine de tip ester dublu (uz oral)
- mai noi: S
C C NH S
H2N S N
N
H3CO N O
N CH
C CH3
O H
Cefditoren pivoxil C O CH2OCOC(CH3)3
O
S
C C NH S
H2N
N
C2H5 N O
N
CH2OCONH2
O
Cefcapene pivoxil C O CH2OCOC(CH3)3
O
S
H2N C C NH S
N
H3CO N O
N
CH3
O
Cefetamet pivoxil C O CH2OCOC(CH3)3
26
O
Proprietati fizico-chimice
- substante solide, albe sau alb galbui;

- solutiile apoase rotesc planul luminii polarizate;
- caracter acid - cu baze => saruri;
- in solutii alcoolice se inactiveaza;
- solutiile apoase - saruri de sodiu sau potasiu - stabile la
frigider 1-4 zile.
- UV: doua maxime de absorbtie - nucleu cefem
- IR: vCO lactamic: 1770 cm-1, vCO amidic: 1660-1670 cm-1,
vCOO-: 1620 cm-1.
27
Spectru antibacterian si caracteristici terapeutice
1. Cefalosporinele de generaţie I:
• spectru relativ ingust
• rezistente – betalactamaze - stafilococi meticilino-rezistenti
• active pe stafilococi, Cefalotina - cea mai activa
• activitatea fata de streptococci si pneumococi < penicilina G
• nu foarte active pe unii bacili Gram (-) care nu produc cefalosporinaze: E.
coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Proteus mirabilis
• actiune slaba fata de Haemophilus spp.
• inactive pe piocianic, enterococi, Bacteroides fragilis, stafilococi Meti-R,
Acinetobacter, Enterobacter, Proteus indol-pozitiv, Serratia
• tratamentul unor infectii stafilococice, streptococice la nivelul pielii si a
tesuturilor moi, amigdalite, faringite.
28
2. Cefalosporinele de generaţie II:

• spectru mai larg de activitate: E. coli, Klebsiella, Proteus,
Enterobacter, Serratia, H. influezae, meningococ, gonococ
• deplasare a spectrului de activitate spre zona bacililor Gram
(-)
• active pe Haemophilus influenzae
• inctive pe piocianic
• tratamentul unor otite, sinuzite, uretrite gonococice, infectii
pulmonare, urinare (cele de uz oral), sau profilaxia
infectiilor chirurgicale la nivel gastro-intestinal.
29
3. Cefalosporinele de generaţie III:
• mai active pe bacterii Gram (-) decat gen. I si II
• proprietati farmacocinetice superioare
• antibiotice de rezerva - doar in infectii foarte grave
• foarte active pe enterobacterii chiar si secretoare de betalactamaze
• active pe Haemophilus influenzae
• unele prezinta activitate buna pe piocianic (Ceftazidima, Cefoperazona),
altele pe Bacteroides fragilis (Moxalactom, Flomoxef)
• mai rezistente la actiunea cefalosporinazelor
• activitate antistafilococica < gen. I si II
• inactive pe Acinetobacter si Enterococcus
• tratamentul unor meningite bacteriene, uretrite - gonococi si Chlamydia,
salmoneloze, pneumonii nosocomiale
30
4. Cefalosporine de generaţie IV:
• penetreaza mai usor prin porine => probabilitate legare de proteine tinta
- mai ridicata
• spectru antibacterian mult mai larg - active si pe enterococi, piocianic,
Haemophilus influenzae
• doar in infectii foarte grave, sepsis nosocomial.
5. Cefalosporine de generaţie V:

• active pe Staphilococcus aureus meti-R, Streptococcus pneumoniae
penicilino rezistent, piocianic, enterococi
• rezistente la betalactamazele stafilococice
• indicatii: infectii nosocomiale severe, pneumonii comunitare, infectii
urinare grave, infectii grave ale pielii si tesuturilor moi.
31
2.2. Cefeme
2.2.3. Relatii structura chimica-activitate biologica in seria cefalosporinelor
Substituentul R1
H R2
R1 N S
O N
- influenta asupra spectrului antibacterian, concentratiei
R3 minime inhibitorii si
rezistentei la betalactamaze. O
- fragment α-amino – cefalosporine cu absorbtie COOR4 si stabilitate ridicata
(administrare orala);
- fragment 2-aminotiazolic – cefalosporine cu activitate crescuta pe germenii
Gram (-);
- fragment oxi-imino – cefalosporine rezistente la actiunea betalactamazelor
enterobacteriilor.
32
2.2.3. Relatii structura chimica-activitate
biologica in seria cefalosporinelor
Substituentul R2 H R2
R1 N S
O N
R3
O
COOR4
- influenteaza rezistenta la betalactamaze

- fragment 7-α-metoxi (Cefamicine) – amplifica
impiedicarea sterica imprimata de restul acilant,
protejand gruparea betalactamica.
33
H R2
Substituentul R3 R1 N S
O N
R3
- influenteaza putin activitatea antibacteriana O
- COOR4 serica,
influenta - parametri farmacocinetici: absorbtie, legare de P plasmatice, t1/2, concentratia
penetrarea si difuziunea tisulara, excretia urinara.
o R3 = -CH2-O-CO-CH3 (acetoximetil);
- cefalosporine gen. I (adm. parent.) - prin hidroliza => gr. hidroximetil -> activitatea antibacteriana
scade cu 25% -> t1/2 scurt.
o R3 = -CH3 (metil), –Cl (clor), -CH=CH2 (vinil), -CH=CH-CH3 (1-propenil), -H (hidrogen);
- stabilitate buna in mediu acid => posibilitatea utilizarii orale.
o R3 = -CH2-O-CO-NH2 (carbamoiloximetil);
- cresterea rezistentei la desacetilaze => actiune de mai lunga durata.
o R3 = -CH2-S-Het (tioeter); Cefoperazona, Ceftriaxona, Cefotiam, Cefazolina, Cefamandol
- t1/2 mai mare.
34
• Substituentul R4 R2
H
R1 N S
O N
R3
O
COOR4
- esterificarea gruparii carboxil => lipofilie crescuta a

moleculei => absorbtie intestinala superioara (pro-
cefalosporine).
35
2.3. Inhibitori de betalactamaze
• Asocierea - inhibitori de betalactamaze + penicilina sensibila la
betalactamaze - nou concept in tratamentul infectiilor bacteriene
• Asocieri autorizate:
– amoxicilina-acid clavulanic
– ticarcilina-acid clavulanic
– ampicilina-sulbactam
– cefoperazona-sulbactam
– piperacilina-tazobactam
– ceftolozan-tazobactam
– meropenem-vaborbactam
– ceftazidima-avibactam.
• Avantaj - extinderea spectrului de activitate:
– bacterii secretoare de betalactamaze: E. coli, Klebsiella, Proteus, H. influenzae,
Moraxella catarrhalis, Providencia, Bacteroides fragilis
– unele combinatii –active pe stafilococi producatori de betalactamaze (nu Meti-R)
36
• unele peniciline: cloxacilina, meticilina, sau

cefalosporine (cefalosporina C naturala) - capacitate
intrinseca de a inhiba betalactamaze
• culturi de Streptomyces clavuligerus, Streptomyces

olivaceus - izolare inhibitori - acizi olivanici - punct de
plecare - noi molecule inhibitoare.
37
2.3.1. Oxapenami (clavani)
Acid clavulanic 5 O
* CH2
= acid 3-hidroxietiliden-clavan-2-carboxilic N CH OH
*
• Obtinere: culturi de Streptomyces clavuligerus O 2
• Activitate: COOH
Acid clavulanic
– inhiba penicilinazele bacteriilor Gram (+) si Gram (-);
– slab activ asupra cefalosporinazelor
– activitatea antibacteriana intrinseca - slaba => exclusiv in asocieri cu peniciline, sub forma de
sare potasica.
• Combinatii:
– AUGMENTIN, AMOKSIKLAV, BIOCLAVID, etc: amoxicilina - clavulanat de potasiu;
comprimate, pulbere uz oral, pulbere uz i.v.
– TIMENTIN: ticarcilina - clavulanat de potasiu; pulbere pentru solutie injectabila.
38
2.3.1. Oxapenami (clavani)
O Ser Enz
O
O O O O
+
CH2
CH2 CH2 H2N CH2 OH
N CH Enz Ser
OH HN CH2 OH
O -CO2 O O
COOH OH
OH
Enz Ser
acid clavulanic + O
Enz Ser
OH CH2
O O H2N CH2 OH
Enz Ser
Fig. 2.21. Inhibarea penicilinazelor de catre acidul clavulanic
39
2.3.2. Penicilan-sulfone O
O
• Obtinere: derivati de sinteza ai acidului penicilanic
S
CH3
Sulbactam
N CH3
= acid penicilan-sulfonic O
• Activitate: COOH
– Sulbactam
protejeaza ampicilina de actiunea hidrolitica a numeroase betalactamaze
(incl. secretate de stafilococi)
– inhiba in special betalactamaze mediate plasmatic
– cu enzima formeaza un complex stabil, blocand-o ireversibil.
• Combinatii:
– AMPIPLUS, UNASYN: ampicilina-sulbactam; comprimate, pulbere pentru
suspensie orala si pulbere de uz parenteral;
– SULPERAZON, SULCEF: cefoperazona -sulbactam; se administreaza parenteral
40
2.3.2. Penicilan-sulfone O O
S
CH3
Pivsulbactam N CH3
O
COOCH2OCOC(CH3)3
= bioprecursor al sulbactamului de tip pivaloil-oxi-metil ester Pivsulbactam
- bioactivare in vivo - hidroliza enzimatica.
• Combinatii: ampicilina-pivsulbactam O O
N
S N
CH2 N
Tazobactam
N CH3
= analog structural al sulbactamului (o gr. metil inlocuita cuOun rest triazolil-metilenic).
COOH
• Activitate: inhiba ireversibil BLSL Tazobactam
• Combinatii:
BACTACIN, PERASIN, TAZOCIN: piperacilina-tazobactam; pulbere liofilizata de uz parenteral
41
• Prodrug-uri ‘‘mutuale’’ = molecule - penicilina + inhibitor betalactamaze - functiune dublu esterica; in
org. – scindare - penicilina si inhibitor.
• Ex.: Sultamicilina (hidroxi-metilesterul ampicilinei cu sulbactam).
• Avantaje: Sulbactamul creste absorbtia orala a ampicilinei.
NH2
H
CH N S
CH3 O
CH3
O N CH3 H3C
S O
O
COO CH2 OOC
N
• Spectru antibacterian: mai larg decat Ampicilina Sulbactam
ampicilina (+ bacterii devenite rezistente la aceasta).
• Indicatii: infectii ORL, respiratorii, genitale, ginecologice, cutanate si articulare cu germeni sensibili
O
• Denumire comerciala: UNASYN: suspensie orala de.
• Doze: adulti - 375-750 mg de 2 ori/zi; copii sub 30 kg, 25-50 mg/kg/zi, divizat la 12 ore.
42
• 2.3.3. Compusi cu structura non-betalactamica
Avibactam - 1,6-diaza-biciclo [3,2,1]-octanonica.
O
NH2
N
NaO3SO O
• capacitate inhibitorie – betalactamaze - clasele A si C;
Avibactam
• infecţii intra-abdominale şi urinare;
• Combinatii: Zavicefta: asociere cu ceftazidima (cefalosporine sensibile la
BLSL);
• asocierea cu ceftarolina – in curs de cercetare.
43
• 2.3.3. Compusi cu structura non-betalactamica
Vaborbactam - derivat de acid boronic.
• capacitate inhibitorie – carbapenemaze - clasele A si C;

• infecţii cu bacterii G (-): infectii urinare complicate, pielonefrite ;
• Combinatii: Vabomere: asociere cu meropenem;
44
2.4. Carbapeneme (Tienamicine)
- betalactamine cu cel mai larg spectru antibacterian
- inactive pe stafilococii meticilino-rezistenti
Tienamicina
• prima carbapenema (anii 70) - izolare - Streptomyces cattleya.
• Structura: ciclul azetidin-onic condensat cu un ciclu 2,3-dehidro-pirolic;
H3C HC
HO NH2
• Spectru antibacterian: CH2
N S CH2
– larg (+ Pseudomonas aeruginosa)O
– rezistenta la numeroase betalactamaze - bacterii
COOH GramTienamicina
(-).
• nu a fost autorizata in terapie -> instabilitate chimica (in apa sufera rapid
hidroliza ciclului betalactamic) si enzimatica (dehidropeptidaze renale)
45
Imipenem (N-formimidoil-tienamicina)
H3C HC
HO CH2 NH NH
N S CH2 CH
O
COOH Imipenem
• prima carbapenema introdusa in terapie
• stabilitate chimica superioara tienamicinei
• in org. – metabolizare (dehidropeptidaza 1) ~ tienamicina => inactivare
• => necesitatea asocierii cu inhibitor de dehidropeptidaze renale –
Cilastatin (+ reduce acumularea renala si nefrotoxicitatea imipenemului)
46
Imipenem
– foarte larg: bacterii aerobe Gram (+) si (-), inclusiv Pseudomonas si enterococi
– nu este activ asupra MRSA
– este rezistent la numeroase betalactamaze
• Indicatii
– in tratamentul infectiilor nosocomiale grave - specii bacteriene multirezistente, rezistente la
cefalosporine gen. III si IV
• Prezentare farmaceutica
– CILOPEN, TIENAM - imipenem-cilastatin sodic - pulbere de uz perfuzabil sau i.m., 500 mg;
parenteral, lent
• Dezavantaje imipenem-cilastatin
– nivele serice scazute - timp de injumatatire scurt
– efecte nedorite la nivel renal
– rezistenta Pseudomonas aeruginosa in crestere
– sensibila la metalo-betalactamaze.
47
4-β-Metil-carbapeneme
CH3
H3C HC NH
Meropenem
HO CON(CH3)2
N S
• stabil la actiunea dehidropeptidazelor
O
=> efecte renale reduse
Meropenem
• Spectru de activitate COOH
– ultralarg (+ Pseudomonas aeruginosa si bacteriile anaerobe)
– mai activ pe enterobacterii
– activitate inferioara pe bacterii Gram (+)
– rezistent la BLSL.
• distributie f.b. - cerebrospinal, cardiac, pulmonar, peritoneal.
• Indicatii
– infectii bacteriene severe, incl. neutropenia febrila.
• Prezentare farmaceutica
– LODITER, MERONEM – i.v. lent, perfuzie
48
Ertapenem
CH3
H3C HC NH
HO CONH
N S
O Ertapenem
COOH COOH
– larg
– inactiv asupra Pseudomonas aeruginosa, enterococilor rezistenti la
ampicilina si Acinetobacter spp.
– activ - bacterii anaerobe
• Denumire comerciala:
– INVANZ: i.v., i.m.
49
Doripenem CH3
H3C HC NH
- monohidrat NHSO2NH2
HO CH2
N S
O Doripenem
COOH
– larg
– foarte activ pe Pseudomonas aeruginosa.
• Indicatii
– infectii abdominale complicate, pneumonii si infectii urinare
nosocomiale, septicemii.
• Denumire comerciala
– DORIBAX – pulbere pentru solutie perfuzabila
50
CH3
H3C HC
Panipenem HO
CH3
N S N
O NH
COOH
Panipenem
• + N-benzoil-beta-alanina (Betamipron) = acil-
aminoacid - inhiba transportul carbapenemei in
cortexul renal (efect protector renal).
• Indicatii
– ~ imipenem
– CARBENIN - Panipenem-Betamipron
51
Biapenem
• sare interna (structura amfiionica)
CH3 N
H3C HC N
N
HO
N S
O Biapenem
COO
• activitate ~ imipenem si meropenem: stafilococi,

Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae,
Pseudomonas aeruginosa, Serratia.
52
2.5. Peneme
• nucleul penem = ciclu azetidin-2-onic + ciclu tiazolinic.
• dificultati - sinteza stereospecifica
H3C HC Faropenem sodic

S O R= -Na
HO Faropenem medoxomil
N H3C
O O
COOR R= H2C
O
Faropenem - FAROM, sare sodica O
Faropenem medoxomil (prodrug de uz oral)
• Indicatii
– tratamentul sinuzitei acute, pneumoniei comunitare, bronsitelor,
infectiilor necomplicate ale pielii si infectiilor de tract urinar.
53
2.5. Peneme
Ritipenem H3C HC
S Ritipenem
CH2 OCONH2 R= -H
HO
N
Ritipenem acoxil
O R= -CH2OCOCH3
COOR
• Spectru de activitate – larg;
• Ritipenem acoxil – acetoximetil-ester - adm. orala
Sulopenem
H3C HC
• studiu clinic fz. III; S
HO S
• Spectru de activitate – larg;
N S
• Infectii urinare si intraabdominale complicate
O si necomplicate O
Sulopenem COOR
54
2.6. Monobactame
O C C HN
(CH2)2 N O
OH N CH OH
CHNH2
O
COOH
COOH Nocardicina
• obtinuta in culturi de bacterii (Nocardia)
• stabilitate chimica si enzimatica ridicata
• spectru de activitate antibacterian - ingust
• derivati de sinteza ai nocardicinei naturale:

– Aztreonam
– Carumonam
– Tigemonam
55
2.6. Monobactame
Aztreonam
= derivat al acidului 4-metil-3-amino-azetidin-2-on-l-sulfonic;
sare interna
S
H3N C C HN CH3
N
N O
N
O SO3
O
H3C C CH3
Aztreonam
COOH
• gr. metil –poz. 4 => rezistenta la betalactamaze

• gr. sulfonat si carboxil => activitate antipseudomonas
• catena acilanta - rest aminotiazolic si alcoximino => spectru
de activitate -larg pe bacterii Gram (-). 56
2.6. Monobactame
Aztreonam
• Spectru de activitate: bacterii Gram (-) aerobe: E. coli, Salmonella,
Shigella, Enterobacter, Klebsiella, Serratia, Citrobacter, Proteus,
Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Moraxella, Neisseria.
• Caracteristici particulare:
– nu influenteaza flora normala Gram (+) si anaeroba
– riscul alergizant – redus - ciclu mult mai stabil (administrarea la pacientii alergici la
peniciline este in general considerata sigura)
– rezistent la penicilinaze
• Indicatii: bronsite, pneumonii, infectii ale pielii, urinare, ginecologice,
intra-abdominale.
– AZACTAM - pulbere de uz parenteral in asociere cu L-arginina;
– CAYSTON - forma inhalatorie- indicat in infectiile cu piocianic din fibroza chistica.
57
2.6. Monobactame
S
Carumonam
H2N C C NH CH2OCONH2
N
N O
N
O
O SO3Na
CH2
Carumonam disodic
COONa
- spectru de activitate si indicatii ~ aztreonam.

- Denumire comerciala
- CARUMONAM - pulbere de uz parenteral a 500 mg si 1 g
58
2.6. Monobactame
Tigemonam H2N
N
C C NH CH3
N O CH3
N
O
O O SO3H
CH2
Tigemonam
• uz oral COONa
• spectrul de activitate ~ aztreonam

• inactiv pe Pseudomonas spp. si Acinetobacter spp.
59
2.7. Amidinopeniciline
• derivati de penam – gr. amino (poz. 6) -> gr. iminica.
Mecilinam
• = acid perhidroazepin-metilenamino-penicilanic
• Obtinere: r. condensare - N-formil-perhidroazepina + acid 6-
aminopenicilanic
H2N S
N CHO CH3 N CH N
+ S
CH3
N CH3
O N CH3
COOH Mecilinam O
Fig. 2.22. Sinteza mecilinamului
COOH
60
2.7. Amidinopeniciline
Pivmecilinam
• promedicament - hidroliza in vivo - acid
pivalic, mecilinam si formaldehida
• adm. oral
• Indicatii: infectii urinare cu germeni
sensibili: E. coli, Klebsiella, Enterobacter,
Citrobacter.
• Denumire comerciala: SELEXID, compr.
61
2.8. Tribactame (Trineme)
• cel mai nou grup de betalactamine - 3 cicluri condensate
• Sanfetrinemul (4-metoxitrinem)
• Sanfetrinem-hexetil – ester - uz oral
H3C HC Sanfetrienem sodic

R= -Na
HO Sanfetrienem hexetil
N
OCH3 R= HC OCOO
O
COOR CH3
• Spectru de activitate – larg: + bacterii anaerobe si
Streptococcus pneumoniae secretor de betalactamaze
• stabil - dehidropeptidazele renale
62

Antibiotice: 1. Consideratii Generale

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Antibiotice: 1. Consideratii Generale

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ANTIBIOTICE

• Progrese in descoperirea de antibiotice antibacteriene

• Actioneaza in principal la nivelul membranei citoplasmatice a

Figura 1.2. Reprezentarea schematica a unei celule bacteriene Gram (-)

Tipuri de rezistenta mediata enzimatic:

Figura 1.3. Kanamicina si locurile de atac ale enzimelor inactivatoare

Schema 1.2. Inactivarea cloramfenicolului de catre cloramfenicol-acetiltransferaze

B. Rezistenta prin modificarea tintei - mutatii in urma carora situsurile de

Tipuri de rezistenta prin modificarea tintei:

a. Modificarea proteinelor fixatoare de peniciline (PBP)

• Stafilococul auriu meticilino-rezistent (MRSA) - proteina

 Consecinte grave - rezistenta se extinde la majoritatea

Figura 1.4. Reprezentarea schematica a rezistentei la betalactamine prin

Figura 1.5. Diminuarea interactiunii glicopeptidelor cu tinta (ex. vancomicina)

Porine = proteine membranare - creaza canale umplute cu apa.

Tetraciclinele, fluorochinolonele si macrolidele - cele mai

Rezistenta la antibiotice prin eflux si contracararea acesteia

H3CO OCH3 H3CO OCH3 N

IPE - structura dipeptid-amidinica

• betalactamine - un ciclu azetidin-2-onic (betalactamic)

• ciclu azetidin-2-onic (betalactamic) - integritate -

• structura chimica - peniciline de semisinteza:

Fig 2.3. Structura penicilinelor naturale 7

Fig.2.4. Degradari enzimatice ale penicilinelor

Fig. 2.5. Degradarea benzilpenicilinei sub actiunea sucului gastric 11

Figura 2.6. Mecanismul inactivarii benzilpenicilinei in mediu acid

B = -NHOH, R N-, C H O-, HO-

- apa, temp. camerei, in timp => acid peniciloic

- dizolvare numai inainte de utilizare in apa distilata, ser fiziologic; exceptional,

- nu administrare orala – degradare - HCl stomac; penicilina V - da administrare

- nu asociere la administrare parenterala, in aceeasi seringa sau flacon de perfuzare,

Proprietati fizico-chimice si spectrale:

• substante solide, albe sau aproape albe; sarurile de sodiu sau

• Reactia de formare a acizilor hidroxamici - hidroliza in m.

O N CH3 O HN CH3 - H2O

– 2 Aa: cisteina si valina => nucleu penam

H Precursori catena laterala H N

Fig. 2.12. Etapele biosintezei dirijate a penicilinelor naturale 21

Fig. 2.15. Ultima etapa in constituirea peptidoglicanului Gli 25

Fig. 2.16. Acilarea transpeptidazelor

•Denumiri comerciale: OSPEN, PENICILINA V, CLIACIL 30

– utilizare peniciline retard sau de depozit - putin

• Denumiri comerciale: MOLDAMIN, RETARPEN, EXTENCILLINE,

a. Obtinerea acidului 6-aminopenicilanic (6-AP)

b. Acilarea chimica a acidului 6-aminopenicilanic

• Sakaguki si Murao - penicilinamidaza - nu ataca legatura

• cu anhidride mixte de acizi, cloruri de acizi/ baze organice sau

Figura 2.18. Acilarea acidului 6-amino-penicilanic

Clasificare - functie de stabilitatea la sucul gastric,

2.1.3.2. Peniciline rezistente la penicilinaze (de grup M)

• catena laterala - restOacilant benzoil,

- Molecula prototip: Ampicilina

• Reprezentanti: ampicilina, proampicilinele si analogii

- compusi cu structura asemanatoare ampicilinei

- amoxicilina, epicilina, ciclacilina (retrasa din terapie)

• absorbtie orala - 75-90%

Carbenicilina (m.p. utilizata) si ticarcilina

• Prezentare farmaceutica / Administrare

• rezistenta la actiunea penicilinazelor O- grupare metoxi

b. Alte reactii adverse: nefrite (la meticilina), hepatita (la

• Nucleofili cu sulf => tioeteri O N

Fig. 2.20. Degradarea cefalosporinei C sub actiunea esterazelor serice si 10

Spectrul si activitatea Cefalosporinei C