ANTIBIOTICELE. BACTERIOCINELE. COMUNITĂŢILE MICROBIENE. RELAŢIILE DINTRE MICROORGANISME ÎN COMUNITĂŢI
• În natură microorganismele vieţuiesc în cadrul asociaţiilor,
care includ bacterii, micete, alge, protozoare ş.a. Astfel de asociaţii se întâlnesc în variate habitate naturale: apă, sol, pe plante, pe suprafaţa şi în corpul uman şi animal. • BIOTOP – spaţiu cu condiţii de viaţă particulare (sol, lacuri, oceane, paduri, sau - conjunctiva, mucoasa intestinală, orofaringele, vaginul, tegumentul, etc), populat şi transformat de asociaţii de fiinţe vii, inclusiv microorganisme. • MICROBIOCENOZĂ (ecosistem, comunitate microbiană) – asociaţii microbiene ce populează un biotop. Microorganismele prezente într-un biotop particular constituie microflora (microbiota, microbiomul) acestui habitat (m/f cutanată, intestinală, etc) Aceasta joacă un rol important în protejarea gazdei faţă de o invazie microbiană ulterioară, actionând prin următoarele mecanisme: • competiţie pentru aceiaşi nutrienţi; • competiţie pentru aceiaşi receptori de pe celulele gazdei; • producere de bacteriocine, vitamine (gr B, K); • producere de acizi graşi volatili sau alţi metaboliţi; • stimularea continuă a sistemului imun; • stimularea producerii unor factori imuni de protecţie (anticorpii naturali). • MICROBIOM – totalitatea microorganismelor, elementelor lor genetice și a interacțiunilor acestora într-un mediu (ex. în organismul uman și pe suprafata sa).
• Unele studii demonstrează că diabetul,
obezitatea, bolile autoimune și chiar schizofrenia pot fi cauzate de modificări în componența microbiomului. Între microorganismele unui biotop se pot stabili relaţii (simbioză): I. Indiferente (neutralism) II. Pozitive (favorabile, benefice) (comensalism/satelitism, mutualism, sinergism) III. Negative (defavorabile) (parazitism, antagonism) Antagonism – o specie inhibă sau omoară altă specie prin mecanisme specifice sau nespecifice. Mi/o care manifestă activitate inhibitoare – antagonist (A), mi/o care suferă – concurent (C). Antagonism nespecific: - Antagonistul este mai activ, utilizând nutrienţii, oxigenul - Antagonistul produce metaboliţi toxici (acizi, indol, H2S, amoniac, peroxid, etc) Antagonism specific – antagonistul produce substanţe cu acţiune specifică (antibiotice, bacteriocine) asupra unui sau mai multor concurenţi. Efectul acţiunii unui antagonist asupra concurentului poate fi bacteriostatic sau bactericid (uneori bacteriolitic).
Utilizarea practică a antagonismului microbian:
1. Pentru depistarea mi/o – producenţi de antibiotice (micete, actinomicete, bacterii) 2. Pentru obţinerea produselor biologice curative de origine microbiană (probiotice, eubiotice/sinbiotice) 3. Crearea biocenozelor favorabile organismului • Probioticele sunt preparate ce conţin bacterii vii sau substanţe de origine microbiană care, întroduse pe cale naturală, manifestă efecte benefice (fiziologice, biochimice şi imune) pentru organismul-gazdă prin stabilizarea şi optimizarea funcţiilor microflorei normale. • Prebioticele sunt preparate ce conţin un ingredient alimentar nedigerabil care stimulează selectiv creşterea şi activitatea unui număr limitat de bacterii rezidente ale microflorei normale intestinale. • Sinbioticele/eubioticele sunt preparate obţinute în urma combinării raţionale dintre probiotice şi prebiotice. METODELE DE STUDIU AL ANTAGONISMULUI 1. În mediu solid (metoda tranşeei) – antagonistul se însămânţează în centrul cutiei, concurenţii – perpendicular. Termostat 24h. Aprecierea – după dimensiunea zonei de inhibiţie a creşterii culturii concurentului. 2. În mediu semisolid – I strat – antagonistul, II strat – concurentul. Termostat 24h. Aprecierea – zonă clară între straturi. 3. Însămânţarea în mediu lichid (BP) a unui număr egal de A şi C. După 24 h de incubaţie se reînsămânţează 0,1 ml pe placa cu geloză. Se compară numărul coloniilor de A şi C. • ANTIBIOTICELE (AB)– produse de origine naturală (microbiană, animală sau vegetală), derivaţi semi-sintetici sau produse sintetice care inhibă sau omoară selectiv unele mi/o sau/şi celule tumorale, fără a exercita ca regulă efecte toxice asupra macroorganismului. • 1929 – Fleming descoperă efectul Penicillium asupra S. aureus • 1940 – elaborarea primului AB utilizabil in vivo – penicilina • 1942 – producerea industrială a penicilinei • 1944 – descoperirea streptomicinei (Streptomyces griseus) – Waksman • Anii 1950 – cloramfenicol, neomicina, tetraciclina…) • 1990 – Linezolid • 1997 – Daptomicina… • 2017-2020 – 8 AB noi (eravaciclina, delafloxacina, plazomicina, cefiderocol, pretomanida, etc) • Clasificarea AB I. După efectul asupra celulei - Bacteriostatice (tetraciclina, cloramfenicol…) - Bactericide (streptomicina, polimixina) - Bacteriolitice (peniciline, cefalosporine) II. După spectrul de acţiune - AB cu spectru îngust (limitat) de acţiune (AB anti- G+, anti-G-, anti-tuberculoase, anti-micotice, anti-tumorale, etc) - AB cu spectru larg de acţiune (G+ şi G-) III. După producent (origine) 1. De origine fungică (peniciline, cefalosporine,...) 2. Din actinomicete (aminoglicozide, macrolide, fenicoli, etc) 3. De origine bacteriană (bacitracina din Bacillus subtilis, gramicidina din Bacillus brevis, polimixina, colistina din Paenibacillus polymyxa) 4. De origine vegetală – fitoncidele (alicina, rafanina) 5. De origine animală (lizozima – din albuşul de ou, ecmolina – din oase de peşte, eritrina – din masă eritrocitară, splenocitina – din splină) IV. După compoziţia chimică (beta-lactamine, macrolide, aminoglicozide, fenicoli, glicopeptide, polipeptide, poliene, sulfamide, chinolone şi fluorochinolone, nitrofurani, etc) Mecanismele de acţiune ale AB Mecanismele de acţiune ale AB 1. AB CARE INHIBĂ SINTEZA PERETELUI CELULAR - Beta-lactamice (peniciline, cefalosporine). Inhibă etapa finală a sintezei PC, fixându-se de proteinele de legare a penicilinei (PLP) din membrana citoplasmatică, care sunt enzime ce catalizează legăturile între catenele peptidice din PG (transpeptidaze). - Vancomicina, teicoplanina previn incorporarea complexului dizaharid- pentapeptid in catena de peptidoglican din peretele celular, fixându-se de componentul peptidic - Bacitracina impiedică reciclarea moleculelor lipidice de transport transmembranar – bactoprenol - Fosfomicina blochează piruviltransferaza, implicată în sinteza acidului N- acetil muramic - Cicloserina (analog ciclic al D-alaninei) inhibă activitatea a 2 enzime – alanin racemaza și D-alanin:D-alanin ligaza Efectul acestor AB este bactericid/litic, doar celulele metabolic active sunt omorâte. Nu afectează celulele eucariote (lipsa PG). • Teixobactin este un antibiotic nou, activ contra bacteriilor gram pozitive. Afecteaza bacteriile prin legarea la niste precursori importanti pentru formarea peretelui celular (lipidul II si lipidul III). Descoperirea acestor molecule a fost publicata in ianuarie 2015 in revista Nature. • Teixobactin a fost descoperit utilizand o metoda noua de cultivare a bacteriilor in sol (iChip), ce a permis cresterea unei bacterii necultivabile anterior, Eleftheria terrae, care produce antibioticul. In studiul publicat a fost demonstrat, ca teixobactin omoara Staphylococcus aureus si Mycobacterium tuberculosis fara ca bacteriile sa dezvolte rezistenta. 2. AB CU ACŢIUNE ASUPRA ME Şi A MCP - AB polipeptidice (polimixina B, colistina); lipopeptidice (daptomicina). Se fixează pe fosfolipidele membranelor bacteriene (în special ME la bacterii G-), provocând deformarea lor şi afectând permeabilitatea. Efect bactericid. - AB polienice (nistatina, levorina, amfotericina B, ketoconazolul, etc). Se fixează pe sterolii din MCP a micetelor, perturbând respiraţia şi dezorganizând MCP (permeabilitate excesivă şi moartea celulei). Aceste AB acţionează şi asupra celulelor inactive metabolic. Relativ toxice, în special nefro. 3. AB CU ACŢIUNE ASUPRA RIBOZOMILOR (inhibarea sintezei proteice)
Se leagă de receptori specifici de pe subunităţile 30S sau
50S, perturbând sinteza proteică (inhibiţia transpeptidazei, a translocaţiei peptidelor, etc). Rezultă inhibiţia sintezei proteice sau sinteza proteinelor nefuncţionale. 30S (aminoglicozide: streptomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina, amikacina; tetracicline) - 50S (cloramfenicol, triamfenicol; macrolide - eritromicina, oleandomicina; lincosamide - clindamicina, lincomicina; linezolid). - Efectul este bacteriostatic (aminoglicozidele – bactericid), doar asupra celulelor active metabolic. 4. AB CU ACŢIUNE ASUPRA ACIZILOR NUCLEICI
- Rifampicina /rifamicina– inhibă ARN-polimeraza
ADN-dependentă. Rezultă stoparea sintezei ARNm - Novobiocina, Chinolonele (acidul nalidixic, ciprofloxacina, ofloxacina) – blochează activitatea topo-izomerazelor, intervenind în conformaţia ADN- ului (inhibiţia replicării ADN). Efect bactericid. Toxicitate pronunțată. - Sulfamidele şi trimetoprimul perturbă sinteza acidului folic şi folaţilor (cofactori în sinteza AN). Activitate bacteriostatică. • Producerea AB 1. Metoda biologică 2. Metoda sintetică 3. Metoda semi-sintetică Etapele metodei biologice: 1. Cultivarea tulpinilor-producente de AB (ex.: Penicillium notatum, Actinomyces griseum, etc) în mediu lichid adecvat 2. Extragerea AB 3. Purificarea şi concentrarea AB 4. Controlul toxicităţii 5. Determinarea activităţii AB Activitatea AB se măsoară în unităţi de masă (g, mg, µg) sau de acţiune (UA). 1 UA – cantitatea minimă de AB care inhibă creşterea unei tulpini de referinţă în condiţii standarde. Penicilina – 1UA = 0,6 µg de substanţă pură Cerinţele faţă de AB: - Toxicitate selectivă - Efect terapeutic cu doze minime - Activitate de lungă durată - Spectru restrâns de acţiune - Să fie solubile şi absorbite uşor - Să nu provoace efecte secundare - Să nu se dezvolte rezistenţa contra AB - Să fie ieftine Repartizarea clinică a antibioticelor în raport cu activitatea lor Față de un AB dat, o specie bacteriană sau un gen bacterian poate fi: Fie sensibil (S) în mod obișnuit (efectul terapeutic este obţinut cu doze terapeutice uzuale) Fie intermediar (I) / sensibil la expunere crescută (succesul terapeutic este imprevizibil. Ar fi posibil cu doze mari sau la administrarea locală a AB) Fie rezistent (R) în mod obișnuit (efectul terapeutic nu poate fi obţinut cu doze terapeutice)
O tulpină bacteriană izolată dintr-un prelevat patologic poate fi
sensibilă, rezistentă sau intermediară față de un AB dat. Uneori, în funcție de natura AB, ea nu poate fi decât sensibilă sau rezistentă. Fiecare tulpină izolată manifestă sensibilitate particulară. Ea poate fi studiată în laborator pentru determinarea profilului de sensibilităţi al acestei tulpini, ceea ce constituie o antibiogramă. • Prin antibiograma se intelege testarea sensibilitatii față de diverse antibiotice a unei tulpini bacteriene izolate dintr-un prelevat.
Rezultatele testelor de sensibilitate permit medicului să
claseze tulpinile bacteriene după categoriile terapeutice (S, R, I) – tratament corect, monitoring-ul apariţiei şi evoluţiei rezistenţei la acest AB, uneori sunt utile în identificarea tulpinilor. Armonizarea internationala a metodelor de testare a sensibilitatii la AB • 2002 – crearea EUCAST (European Committee of Antimicrobial Susceptibility Testing) • Obiectivele: 1. Standardizarea metodologiilor de testare a sensibilității microorganismelor la antimicrobiene; 2. Utilizarea seturilor unice de AB pentru fiecare specie de microorganisme; 3. Utilizarea mediilor, reactivilor, discurilor cu AB de la același producător; 4. Armonizarea punctelor de ruptură a agenților antimicrobieni pentru fiecare specie de agenți patogeni; 5. Stabilirea concentrațiilor critice pentru categorizarea clinică
• CLSI – Clinical and Laboratory Standards Institute (elaboreaza standarde in
domeniul clinic si de laborator - SUA) Metodele de testare a sensibilitatii/rezistentei bacteriilor la AB Metode fenotipice (cantitative) • Difuziei în mediu solid (metoda discurilor/disc-difuzimetrică) • Diluțiilor în medii lichide sau solide • E – testul • Metode parțial automatizate Metode genetice de testare a rezistenței (calitative) • PCR • RT-PCR • Multiplex-PCR • HAIN-test Testarea sensibilităţii bacteriilor la preparate antimicrobiene (inclusiv la AB)
Metoda difuzimetrică (discurilor) Kirby- Bauer. Calitativă,
utilizată uzual în infecţii banale. Condiţii: mediu standard, concentraţie standardă de mi/o, discuri/comprimate cu % standarde de AB, condiţii standarde. Mediul este inoculat cu suspensia bacteriană. După uscare în termostat timp de 15-20 min se aplică discurile cu pensa sau cu dispenser pentru discuri – in termostat 18-24h, 35-36°C. • In jurul discurilor se va realiza un gradient de concentratie prin difuzia locala a antibioticului (in imediata vecinatate a discului realizindu-se o concentratie mai mare de antibiotic care descreste pe masura indepartarii de acesta). Citirea– se măsoară diametrul zonei de inhibiţie a creşterii culturii bacteriene (manual sau cu cititor automat). Interpretarea – Sensibil (S), Rezistent (R), Intermediar (I) în funcție de valorile din tabelele de interpretare. • Metoda diluţiilor (cantitativă) Într-un şir de tuburi cu 1 ml de bulion peptonat se efectuează diluţia AB (256 UA, 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0,5, etc). Se adaugă în fiecare tub (cu excepţia celui martor) 0,1 ml de suspensie bacteriană (concentrație standard). Termostat - 24h. Lectura – cea mai mică doză de AB care inhibă creşterea culturii după 24h de incubare (mediu clar) constituie Concentraţia Minimă de Inhibiţie (CMI) a AB pentru tulpina testată. CMI măsoară efectul bacteriostatic. Concentraţia Minimă Bactericidă (CMB)
– cantitatea minimă de AB care omoară 99,9% din inoculum
după 18h de incubare. Determinarea CMB – din ultimele tuburi fără creştere se repică 0,1 ml de mediu pe placa cu geloză. După 18-24h se compară numărul celulelor ce au supravieţuit cu nr iniţial de bacterii (din tubul-martor). Testarea CMI / CMB este indicată în tratamentul infecţiilor grave - meningite, septicemii, endocardite, infecţii cronice sau la persoane cu imunosupresie; testarea bacteriilor cu cultivare lentă. E - testul • Combină avantajele celor 2 metode • Medii de cultură solide inoculate cu cultura studiată • Benzi impregnate cu AB în % descrescătoare • Locul în care zona de inhibiție intersectează banda = CMI Corelaţia dintre studii in vitro şi rezultate in vivo
În studii in vitro parametrii (densitatea suspensiei
bacteriene, concentraţia AB, etc) nu se modifică în timp. In vivo, la pacienţi, concentraţia AB variază în timp şi în funcţie de coeficientul de difuzie al AB in ţesut. Pentru a stabili dacă tulpina izolată este sensibilă sau rezistentă la un AB se compară valoarea CMI a unui AB în raport cu concentrațiile serice sau tisulare (concentratii critice) ale antibioticelor (determinate in vivo). • Concentrațiile critice sunt stabilite pe baza concentrațiilor serice/tisulare obținute după administrarea unei posologii uzuale și a posologiei maximum tolerate. • concentraţia critică inferioară (c) - concentraţia serică a antibioticului obţinută după administrarea unei posologii uzuale • concentraţia critică superioară (C) - concentraţia serică a antibioticului obţinută după administrarea unei posologii maximum tolerate.
• Fiecare AB are propriile concentrații critice (terapeutice)
• O tulpină izolată, pentru care CMI este inferioară sau egală cu c este sensibilă la AB în cauză (efect terapeutic posibil cu doze uzuale). • Dacă CMI este mai mare decât C, tulpina este rezistentă (efect terapeutic imposibil). • Dacă CMI-ul este situat între valorile c și C (c<CMI<C), tulpina este intermediară (efect terapeutic posibil cu doze maxime). Efectele negative ale antibioticoterapiei 1. Efect toxic (streptomicina – surditate, cloramfenicolul – toxic pentru măduva osoasă, polipeptidele – nefrotoxice, etc) 2. Efect teratogen 3. Acţiune sensibilizantă (penicilina, etc) 4. Disbacterioză 5. Dereglarea imunogenezei 6. Selecţia tulpinilor rezistente Bacteriocinele – substanţe proteice bactericide produse de numeroase specii bacteriene şi active asupra altor tulpini ale aceeaşi specii sau asupra speciilor înrudite. Producerea bacteriocinelor este determinată plasmidic (plasmide Col). Tipuri de bactericine: colicine (secretate de Escherichia coli), corinecine (Corynebacterium), vibriocine (Vibrio), piocine (Pseudomonas), etc. Studiul sensibilităţii unei tulpini la bacteriocine (bacteriocinotipia) se utilizează în scopuri epidemiologice. Rezistenţa la antibiotice este capacitatea naturală sau dobândită a unui microorganism de a rezista efectelor unui sau mai multor antibiotice. •Rezistența naturală (constitutivă): Caracterizează ansamblul de tulpini ale unei specii sau gen Determinată genetic de cromozom Transmisibilă la descendenți (vertical) Determină fenotipurile “sălbatice” de rezistență la antibiotice Exemple: - lipsa ţintei – ex.: micoplasme, micete (rezistența la peniciline/cefalosporine); - imposibilitatea de a atinge ţinta – ex.: Mycobacterium (ceara, lipidele împiedică pătrunderea AB în citoplasmă); - bacteriile nu efectuează procesul inhibat de AB – ex.: acidul folic este preluat din mediu – rezistenţă la sulfanilamide • Rezistența dobândită/achiziționată:
Se referă doar la o proporție de tulpini ale unei specii sau
gen Variabilă în timp Există prin dobândirea unui mecanism (sau mai multe) de rezistență Frecvent mediată de un element genetic mobil (plasmide, transpozoni) Transmisibilă orizontal (uneori între specii diferite) Determină un anumit fenotip de rezistență, diferit de fenotipul “sălbatic” Rezistența dobândită depinde de acţiunea de selecţie exercitată de AB utilizate în tratament, urmată de răspândirea ei (între bacterii, interuman, transmisie de origine animală). Mecanismele rezistenţei dobândite: 1. Diminuarea permeabilităţii celulare 2. Modificarea sau alterarea ţintei moleculare 3. Eliminarea rapidă a AB (prin sisteme de eflux) 4. Inactivarea enzimatică a AB, care poate fi: hidrolizat (β-lactamaze - penicilinază, cefalosporinază; β-lactamaze cu spectru extins - ESBL) modificat structural (acetiltransferaze, adeniltransferaze, fosfotransferaze). Rezistenţa dobândită se poate manifesta fenotipic (bacteriile în faza de repaos, formele “L” de bacterii) sau genotipic. Rezistenţa genetică poate fi achiziţionată în urma: - Mutaţiilor (rezistenţă cromozomială) - 10% Mecanisme: modificarea ţintei moleculare, diminuarea permeabilităţii membranare - Transferului de material genetic, realizat prin transfer de gene (conjugare prin intermediul plasmidelor R (poate fi rezistenţă multiplă), transducţie – bacteriofagi, transformare) Mecanisme: inactivarea enzimatică, modificarea ţintei, substituţia sau supraproducţia ţintei, excreţie excesivă a AB. CELE MAI IMPORTANTE ”SUPERBACTERII” Programul OMS de prevenire și combatere a rezistenței bacteriilor la antibiotice • Utilizarea prudentă a antibioticelor (de nu utilizat AB când beneficiul este minimal, utilizarea AB cu spectru îngust, respectarea posologiei - doze terapeutice corecte şi timpul de tratament necesar • Accent pe prevenirea infecțiilor (vaccinări, măsuri de control al infecțiilor, ameliorarea condițiilor sanitaro- igienice) • Monitorizarea rezistenței bacteriilor la antibiotice • Cercetări pentru obținerea de AB noi, reciclarea AB • In January 2015, a collaboration of four institutes in the US and Germany together with two pharmaceutical companies, reported that they had isolated and characterized a new antibiotic, killing "without detectable resistance.“ Teixobactin was discovered by screening previously unculturable bacteria present in a sample of soil from “a grassy field in Maine,” using the iChip (isolation chip). • The multiple independent iChip culture cells in a block of plastic are inoculated with soil diluted to deposit about one bacterium in each cell, and then sealed with semi-permeable membranes. The iChip is then planted in a box of the soil of origin. Nutrients and growth factors diffusing from the ambient soil into each culture cell through the membranes nurture growth of the bacterium into a colony that is then self-sustaining in vitro. This arrangement allows growth of only one species in some of the cells. • The Isolation chip (or ichip) is a method of culturing bacteria. Using regular methods, 99% of bacterial species are not able to be cultured as they do not grow in conditions made in a laboratory, called the "Great Plate Count Anomaly". The ichip instead cultures bacterial species within its soil environment. The soil is diluted in molten agar and nutrients such that only a single cell, on average, grows in the ichip's small compartments or wells, hence the term "isolation". The chip is then enclosed in a semipermeable plastic membrane and buried back in the dirt to allow in nutrients not available in the lab. With this culturing method, about 50 to 60 percent of bacterial species are able to survive. • Teixobactin is an inhibitor of cell wall synthesis that acts primarily by binding to lipid II, a fatty molecule which is a precursor to peptidoglycan. Lipid II is also targeted by the antibiotic vancomycin. Binding of teixobactin to lipid precursors inhibits production of the peptidoglycan layer, leading to lysis of vulnerable bacteria. • Activity • Teixobactin was reported to be potent in vitro against all gram-positive bacteria tested, including Staphylococcus aureus and difficult-to- treat enterococci, with Clostridium difficile and Bacillus anthracis being exceptionally vulnerable. It also killed Mycobacterium tuberculosis. It was also found to be effective in vivo, when used to treat mice infected with methicillin- resistant S. aureus (MRSA), and Streptococcus pneumoniae. The dose required to achieve 50% survival against MRSA is only 10% of the PD50 dose of vancomycin, an antibiotic typically used for MRSA. • It is not active against bacteria with an outer membrane such as gram negative pathogens, particularly carbapenem resistant enterobacteriaceae, or those with New Delhi metallo-beta-lactamase 1 (NDM1). • Notably, the bacterial species Eleftheria terrae, which makes the antibiotic Teixobactin that has shown promise against many drug-resistant strains like Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, was discovered using the ichip in 2015. In addition to antibiotics, it is argued that anti-cancer agents, anti- inflammatory and immunosuppressives (which have previously been discovered from bacteria) as well as potential energy sources could be discovered. The ichip was disovered by the drug discovery company NovoBiotic Pharmaceuticals, founded by Kim Lewis and Slava Epstein. • Относительно недавно произошел прорыв - появилась новая наука геномика. Для ученых открылась возможность определять и изучать геномы бактерий, отказывающихся расти в лаборатории. А таких бактерий большинство, просто они не видимы для классических микробиологов. Если сейчас прямо здесь, около нас с вами пылесосом засосать воздух через бактериальный фильтр, то с помощью современных приборов мы сможем определить метагеном - набор генов всех организмов, которые присутствовали в образце воздуха. Можно взять образец микрофлоры кишечника, смыва с кожи, чего угодно. А дальше с помощью другой новой науки - биоинформатики можно читать генетические тексты, сравнивать гены друг с другом, новые гены - с теми, что нам уже знакомы. • Геномика открывает широкие горизонты для поиска новых антибиотиков. Мы читаем генетическую информацию неизвестных прежде бактерий, с помощью биоинформатики предсказываем группы генов, которые отвечают за выработку веществ- антибиотиков. А потом генные инженеры создают новые штаммы на основе бактерий, хорошо растущих в лаборатории, содержащих такие гены и поэтому производящих новые антибиотики.