72. 2.

Betalactaminele

Betalactaminele sunt antibiotice care au o legătură chimică betalactamică. În categoria

beta-lactaminelor intră penicilinele (penami), cefalosporinele (cefemele), carbapenemii,
monobactamii, tribactamii şi inhibitorii de beta-lactamază. (a se vedea fig. nr.72.1). Aceşti
compuşi pot fi diferiţi structural în funcţie de radicalul R fixat de nucleul betalactamic.
Betalactaminele (cu excepţia inhibitorilor de betalactamază) sunt antibiotice care inhibă sinteza
peretelui bacterian. Consecutiv, microorganismele care au un mediu intracelular hiperton, nu mai
pot face faţă diferentelor de osmolaritate fata de mediul înconjurător. Datorita acestui fapt, apa
patrunde în interiorul bacterei, volumul acesteia creşte foarte mult, până când în cele din urmă
rezultă liza şi moartea celulei bacteriene. Betalactaminele sunt active numai în timpul diviziunii,
atunci când se formează noi porţiuni de perete bacterian, acţiunea lor fiind de tip bactericid
degenerativ.

Fig. nr. 72.1. Diverse tipuri de betalactamine

 72.2.1. Penicilinele

În 1928, Sir Alexander Fleming observa inhibarea dezvoltării coloniilor de

Staphylococcus aureus de către mucegaiul Penicillium notatum şi emitea ipoteza existenţei unei
substante cu proprietati antibacteriene în acest mucegai, substanta pe care a denumit-o penicilina.
În 1940 Chain şi Florey realizează purificarea penicilinei şi confirmă prin studiile lor că
penicilina protejează şoarecii fata de infectia cu streptococ. Imediat încep să fie produse cantităţi
mari penicilină destinate utilizării clinice. În anii următori cercetătorii au arătat că mucegaiul
Penicillium chrysogenum poate produce de 200 de ori mai multă penicilină decât genul notatum.
Marile companii farmaceutice precum Merck, Pfizer sau Squibb încep producţia la scară
industrială a penicilinei destinate utilizării în tratamentul infecţiilor streptococice, gonococice,
stafilococice sau în tratamentul sifilisului. În 1945 Chain, Florey şi Fleming obţineau Premiul
Nobel pentru descoperirea lor, şi abia 20 de ani mai târziu, în 1965, Dorothy Hodgkin obţinea
Premiul Nobel pentru structura penicilinei. Odată cu izolarea acidului aminopenicilanic încep să
se sintetizeze şi numeroase alte molecule cu eficacitate sporită şi spectru de acţiune diferit.
Penicilinele reprezintă cea mai importantă familie de antibiotice, cu peste 40 de molecule
existente la ora actuală.
Din punct de vedere chimic, penicilinele au la bază acidul 6-aminopenicilanic, care
conţine un inel tiazolidinic legat de un inel beta-lactamic, ceea ce permite includerea lor în grupa
antibioticelor beta-lactamice. (a se vedea fig.nr.72.2)

Fig. nr. 72.2 – Structura chimică a penicilinelor. (1) inel tiazolidinic. (2) inel b lactamic.

O modificare cât de mică a nucleului acidului penicilanic poate atrage după sine
ineficacitatea antibioticului. Distrugerea legăturii C-N- din nucleul beta-lactamic transformă
acidul penicilanic în acid peniciloic, total lipsit de activitate antibacteriană. Legătura poate fi
desfăcută de o serie de enzime numite penicilinaze, secretate de diverşi microbi. Una din
speciile microbiene care are cele mai multe tulpini secretoare de penicilinază o constituie
stafilococul auriu. Deşi a fost descoperită pe o cultură de stafilococ auriu, astăzi, în 90% din
cazuri, penicilina G este inactivă faţă de acest microb.
O altă zonă importantă a structurii chimice a penicilinelor o reprezintă legătura amidică.
Şi ea poate fi desfăcută de unele enzime bacteriene numite amidaze, care de asemenea,
inactivează antibioticul. Amidazele au insa si importanţă industrială. Prin desfacerea legăturii
amidice, este posibilă înlocuirea radicalului R natural cu un alt radical de sinteză. In acest sens se
poate vorbi despre peniciline naturale si penicilinele de semisinteză, care pastreaza nucleul
produs pe cale naturală, la care se adauga radicalul R obtinut prin sinteză. Diferitele peniciline se
deosebesc între ele, din punct de vedere chimic, în special prin acest radical R. (a se vedea
figura72.3).

Fig. nr. 72.3. Diferenţe structurale între diverse tipuri de peniciline (dupa I Fulga- Antibioza, antibiotice,
antibioterapie, Ed.Medicala, Bucuresti, 1989, pag.21, modificat)

Mecanismul de acţiune al penicilinelor este comun tuturor moleculelor care aparţin

acestei clase : împiedică sinteza peptidoglicanului peretelui bacterian şi activează autoliza
bacteriană.
Peretele celular este constituit dintr-un complex macromolecular peptidoglicanic, format
din polizaharide şi polipeptide. Sinteza peretelui are loc intracelular şi este un proces foarte
complicat, la care participă aproximativ 30 de enzime (transpeptidaza, carboxipeptidaza,
endopeptidaza, transglicozilaza, etc). Penicilinele sunt inhibitori ai unora dintre aceste enzime
denumite generic proteine care leagă penicilina “penicilin-binding proteins” , PBP . Peretele
bacterian nu se mai formează, ceea ce duce în final la moarte bacteriană. Penicilinele din clase
diferite se pot lega de una sau mai multe PBP-uri diferite. Deci, în practica medicală se pot
asocia două peniciline, pentru că acţiunea lor va fi probabil sinergică prin acţiunea asupra a două
PBP-uri diferite, ele neintrand în competiţie pentru acelaşi loc de acţiune. Astfel, cel puţin
teoretic se poate asocia ampicilina cu oxacilina sau cloxacilina.
Totuşi, mecanismul de acţiune al penicilinelor la nivel molecular este parţial cunoscut, pe
lângă mecanismul menţionat anterior, penicilinele fiind implicate şi în activarea unor enzime
autolitice bacteriene (ex. muramil sintetaza) care remodelează şi distrug peretele bacterian. În
esenţă penicilinele au o acţiune de tip bactericid degenerativ, fiind active doar pe celulele
bacteriene aflate în stare de multiplicare activă.
Spectrul de activitate al penicilinelor variază în funcţie de diversele clase de peniciline.
Astfel benzilpenicilina (penicilină G) sau fenoximetilpenicilina (penicilina V) au un spectru
îngust de activitate incluzând coci Gram-pozitiv (Streptococcus pyogenes, Peptostreptoccocus),
coci Gram-negativ (Neisseria meningitidis), bacili Gram-pozitiv aerobi (Bacillus anthracis,
Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes, Erysipelotrix rhusiopatiae), Bacili Gram-
pozitivi anaerobi (Clostridium botulinum, Clostridium tetani, Clostridium perfringens,
Actinomyces israeli), spirochete, leptospire (Leptospira spp.), treponeme, Borellia spp, Spirillum.
Mulţi microbi prezintă rezistenţă naturală la peniciline (anumite specii microbiene nu au fost
niciodată sensibile la aceste antibiotice). Rezistenţa naturală rezultă din însăşi specificitatea de
acţiunea a penicilinelor. Penicilinele nu sunt active pe microoganismele care nu posedă perete
celular (Rickettsia, Chlamydii, Mycoplasme), pe Mycobacterii, pe Bacilii Gram-negativi sau pe
Cl. Difficile.
Spre deosebire de penicilină G, penicilinele cu spectru lărgit (de tip ampicilină) pot
traversa porii din membrana unor bacili Gram-negativi, ajung intracelular la locul de sinteză al
peretelui bacterian şi sunt astfel active (în plus faţă de penicilina G) şi pe unii Bacili Gram-
negativi. Penicilinele antistafilococice sunt active în plus faţă de benzilpenicilină şi pe
stafilococcul secretor de penicilinază deoarece sunt rezistente la acţiunea betalactamazei. Există
şi peniciline cu spectru lărgit active faţă de Pseudomonas (ex. carbenicilina) sau peniciline cu
spectru îngust active faţă de enterobacteriacee (temocilina).
Rezistenţa dobândită la peniciline apare pe parcursul folosirii acestor antibiotice.
Uneori această rezistenţă este foarte importantă, cel mai spectaculos exemplu fiind cel al
stafilococilor aurii, care iniţial erau foarte sensibili la penicilina G, iar astăzi 90% din cazuri sunt
rezistenţi.
Proprietăţile farmacocinetice sunt variabile în funcţie de diversele tipuri de
peniciline.De exemplu benzilpenicilina are o biodisponibilitate foarte mică după administrare
orală pentru că este inactivată de aciditatea gastrică. Alte peniciline sunt active oral, fiind relativ
rezistente la acidul clorhidric din stomac (penicilina V are o biodisponibilitate de 60% după
administrare orală a jeun). Penicilinele se distribuie bine la nivelul sinusurilor, în urechea medie,
la nivelul aparatului respirator, la nivelul faringelui, în rinichi, ficat, la nivelul tegumentelor sau
mucoaselor. Penicilinele se concentrează puţin în seroase, în umoarea apoasă, în os, în articulaţii
şi în lichidul cefalorahidian (LCR). În prezenţa inflamaţiei pătrunderea în seroase este
îmbunătăţită, atingând un nivel de 25-75% din concentraţia serică. În condiţiile unui meninge
inflamat trecerea prin barieră hematoencefalica este şi ea crescută, în această situaţie fiind însă
necesare doze mari de peniciline. Majoritatea penicilinelor se excretă rapid pe cale renală,
predominant prin secreţie tubulară activă (90%), depăşind cu mult filtrarea glomerulară.
Penicilinele sunt printre cele mai puţin toxice antibiotice. Doar dozele foarte mari de penicilină
G (benzilpenicilina) de 40-80 milioane U.I./zi pot provoca fenomene neurotoxice manifestate
prin stări confuzionale, fasciculaţii musculare şi convulsii în special la pacienţii cu meningite,
epilepsie sau uremie. De cele mai multe ori aceste fenomene neurotoxice sunt favorizate de
afecţiunile preexistente ale sistemului nervos central. Totuşi aceste doze mari nu se folosesc
uzual în practica. Alte peniciline precum meticilina sunt nefrotoxice.
Cele mai importante şi serioase reacţii adverse ale penicilinelor sunt cele de natură
alergică. Sensibilizarea este încrucişată între peniciline, dar şi cu cefalosporinele, în 10% din
cazuri. Aceste reacţii alergice nu depind de doză putând apare chiar şi după doze mici şi
presupun întotdeauna existenţa unui contact sensibilizant. Toate preparatele care conţin urme de
penicilină, inclusiv alimentele sau unele produse cosmetice, pot induce sensibilizare.
Benzilpenicilina poate genera frecvent reacţii de sensibilizare, în schimb penicilinele
semisintetice sunt ceva mai puţin sensibilizante, cu excepţia ampicilinei, care produce frecvent
erupţii cutanate. Cea mai alergizantă cale de administrare este cea cutaneo-mucoasă, în timp ce
calea parenterală are un risc maxim de declanşare a reacţiilor adverse grave. Antigenicitatea
penicilinelor se datorează de cele mai multe ori unor metaboliti ai penicilinelor care acţionează
că haptene, prin legarea covalentă de proteine. Peniciloilamida este o haptenă care se cuplează cu
proteinele şi care determină cel mai frecvent sensibilizare. Ea este un determinant antigenic
major. Există şi determinanţi minori care sunt mai rar cauză de sensibilizare (benzilpenicilina,
acidul penicilanic, acidul peniciloic). Testarea sensibilităţii se face frecvent prin IDR
(intradermoreacţie) sau prin scarificare (la persoane cu antecedente alergice). În această situaţie
este avantajoasă folosirea de preparate care conţin determinanţi antigenici, de felul peniciloil-
polilizinei (PPL) sau mixtura determinanţilor minori (MDM), dar numai după o anamneză
riguroasă. Principalele şi cele mai frecvente reacţii alergice sunt cele cutanate (urticarie, prurit,
erupţii diverse), edem Quincke, manifestarea cea mai gravă fiind şocul anafilactic, care dealtfel
are cea mai mare mortalitate. Rash-urile cutanate apar mai ales la ampicilină, la câteva zile de la
debutul tratamentului. Unele peniciline pot produce şi alte manifestări de tip alergic (nefrite
interstiţiale, eozinofilie, vasculită, sau febră). Desensibilizarea cu doze progresiv crescânde de
penicilină nu este indicată în mod curent, optimă fiind alegerea unui alt antibiotic cu eficacitate
similară.
Penicilinele pot produce şi reacţii adverse de tip biologic sau microbiologic. O reacţie
adversă de tip biologic este reacţia Herxheimer, care poate să apară în primele zile de tratament
al sifilisului florid cu doze mari de penicilină datorită eliberării masive de endotoxine prin
distrugerea unei cantităţi mari de treponeme. Apar febră, frison, cefalee, mialgii, artralgii, uneori
chiar reactivarea leziunilor sifilitice, cu o durată de 1-3 zile. Odată apărută această reacţie
adversă, nu se impune oprirea administrării antibioticului, ci doar administrarea unor doze mai
mici. Profilaxia apariţiei acestei reacţii presupune începerea tratamentului cu doze mici de
antibiotic, administrarea de acid acetilsalicilic, antihistaminice şi chiar corticoizi orali.
Există şi o serie de alte reacţii adverse mai puţin frecvente care pot apare după administrarea
de peniciline. După administrarea intravenoasă de doze mari de peniciline pot apare tulburări de
agregare plachetara. Dozele mari de penicilină G potasică pot determina hiperpotasemie
manifestată prin spasme musculare, comă, stop cardiac. Administrarea intramusculară a
penicilinelor poate produce iritatie locală, dureri sau chiar necroză. Au fost deasemenea raportate
accidente embolice arteriale sau venoase după administrarea parenterală.
În clasa penicilinelor sunt cuprinse mai multe substanţe grupate după natura lor şi după spectrul
lor de activitate. Astfel se poate vorbi despre peniciline naturale sau peniciline de semisinteză.
Din clasa penicilinelor naturale fac parte benzilpenicilina, benzantinbenzilpenicilina,
procainbenzilpenicilina, fenoximetilpenicilina.
Substanţele aparţinând acestei grupe au în comun spectrul îngust antibacterian (coci
Gram-pozitiv şi Gram-negativ, bacili Gram-pozitiv, spirochete şi leptospire, actinomicete,
treponeme, borelii). Substanţele din grupa benzilpenicilinei sunt vulnerabile la acţiunea beta-
lactamazei, deci nu sunt active faţă de bacteriile care şi-au câştigat rezistenţa prin sinteza acestei
enzime (Stafilococ auriu, unele tulpini de Neisseria gonorrhoeae,enterobacteriacee).
Benzilpenicilina (penicilină G) este o penicilină naturală obţinută în prezent dintr-o tulpină de
Penicillium chrisogenum. Spectrul său este îngust şi cu toate că multe tulpini bacteriene şi-au
câştigat rezistenţa, o serie de germeni au rămas foarte sensibili la penicilina G. Astfel sunt:
streptococul (care determină amigdalita, erizipelul), pneumococul (care determină pneumonia
francă lobară), meningococul (care detemină meningita), Treponema pallidum (agentul etiologic
al sifilisului), clostridiile (care determina gangrena gazoasă), bacilul tetanic, bacilul cărbunos,
actinomyces, bacteroides (cu excepţia Bacteroides fragilis) etc. Unii autori consideră că astăzi
sunt inconstant sensibili la benzilpenicilină unele genuri de Enterococcus, Steptococcus
pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Prevotella. În general se apreciază că pe microbii pe care
este activă penicilină G celelalte peniciline sunt de 6-8 ori mai puţin active. În situaţiile în care
este activă, este net superioară- este cea mai eficace, mai puţin toxică şi cea mai ieftină.
În concluzie, benzilpenicilina şi celelalte peniciline naturale au ca indicaţii de elecţie tratamentul
anginei spreptococice, al antraxului, al scarlatinei, profilaxia infecţiilor streptococice la bolnavii
cu reumatism articular acut, tratamentul erizipelului, gangrenei gazoase, sifilisului,
actinomicozei, leptospirozei, al infecţiilor cu anaerobi cu excepţia Bacteroides spp, sau profilaxia
în cazul muscaturilor de animal.
Penicilina G este inactivată de aciditatea sucului gastric. Din acest motiv antibioticul
se administrează numai injectabil. Penicilină G este condiţionată sub formă de pulbere cristalină,
din care se prepară soluţia injectabilă. Soluţia de penicilină este instabilă în timp şi nu trebuie
păstrată mai mult de 24 de ore de la preparare. Solventul este serul fiziologic. Se evită apă
distilată deoarece injecţia este dureroasă. Concentraţia cea mai puţin dureroasă pentru injecţia
intramusculară este de 100 000 U.I. pe 1 ml de solvent.
Deoarece are un T1/2 de 30-40 minute şi se elimină foarte repede din organism, administrările
trebuie făcute la intervale regulate de timp - cel mai adesea din 6 în 6 ore; în cazurile grave se
poate administra mai des, chiar din 4 în 4 ore.Penicilina G se dozează în unităţi internaţionale
(U.I.). 1 U.I. reprezintă aproximativ 0,6 mcg şi reprezinta cantitatea care produce o zonă de
inhibiţie cu diametrul de 24 mm a culturii pe geloză a tulpinii Oxford de stafilococ auriu. Dozele
de penicilină G variază în funcţie de gravitatea infecţiei şi de posibilitatea antiobioticului de a
pătrunde la locul infecţiei. Cel mai frecvent sunt suficiente doze de 1 600 000 -3 200 000 U.I./24
ore. Uneori însă sunt necesare doze foarte mari: 20-40 000 000 U.I./24 de ore. La copii se
administreaza doze de 50 000- 200 000 U.I./kg.corp/zi .
În funcţie de cel de-al doilea radical grefat la nivelul nucleului betalactamic (a se vedea
fig.nr.72.2), penicilina G poate fi sodică sau potasică. Se preferă una sau alta dintre peniciline,
în funcţie de bolile asociate ale pacientului.
Prin grefarea unui radical R voluminos la nucleul de bază (a se vedea fig.nr.72.3) se
obţin penicilinele de depozit. Este exemplul benzatinbenzilpenicilinei sau benzatinpenicilina
G, moldamin, retarpen sau extencilline. Acest tip de penicilină G nu este solubil în apă,
formându-se astfel o suspensie care, injectată intramuscular, se absoarbe lent de la locul
injectării, timp de 1-4 săptămâni. Concentratiile serice realizate de benzantinbenzilpenicilină
după injectarea intramusculară sunt prea mici pentru a vindeca o boală infecţioasă (cu excepţia
sifilisului care se vindecă cu benzatinbenzilpenicilină), dar sunt suficiente pentru a preveni
infecţiile cu un microb sensibil la penicilina G. Benzatinbenzilpenicilina se foloseşte pentru
profilaxia infecţiilor streptococice la bolnavii cu reumatism poliarticular acut în antecedente sau
se foloseşte în tratamentul curativ al sifilisului. Benzatinbenzilpenicilina se administrează la
adult în doză de 1 200 000 – 2 400 000 U.I., i.m, de obicei o doză/săptămâna, sau mai rar în
profilaxia secundară a RAA. La copil doza este de 600 000 U.I. ca tratament peofilactic.
 Procainpenicilina G (efitard) este o sare cristalină a benzilpenicilinei cu procaina. Este
un preparat retard, care se administrează la 12 ore, sub formă de injecţii intramusculare. Este mai
rar folosită datorită riscului marcat de a declanşa alergii prin prezenţa în molecula sa a procainei.
O altă penicilină naturală este penicilina V sau fenoximetilpenicilina. Penicilină V are
toate proprietăţile penicilinei G, cu o singură excepţie: este mult mai rezistentă la acţiunea
acidului clorhidric din stomac şi poate fi administrată oral. Penicilină V se administrează
exclusiv pe cale orală, în infecţii cu microbi sensibili la peniciline, dar nu este utilă decât în
infecţiile uşoare sau moderate deoarece absorbţia digestivă este limitată şi concentratiile
sanguine realizate de penicilina V sunt mai mici decât cele realizate de penicilina G sodică sau
potasică. Doza obişnuită este de 800 000 U.I la 6 ore, cu o doză zilnică de 3 - 6 000 000 U.I./zi la
adult, iar la copil de 50 000 U.I./kg.corp. Penicilina V se utilizează în tratamentul anginei
streptococice sau în profilaxia contacţilor în caz de scarlatină.
În clasa penicilinelor de semisinteză intră mai multe subclase: penicilinele
antistafilococice, penicilinele cu spectru lărgit, penicilinele antipioceanic, penicilinele active
îndeosebi pe enterobacteriacee.
O primă categorie de peniciline de semisinteză o constituie penicilinele
antistafilococice. Ele se mai numesc şi peniciline ”M”.
Acestea acţionează asupra aceloraşi microbi ca şi penicilina G, numai că nu pot fi
distruse de penicilinaza secretată de stafilococul auriu, astfel încât aceste peniciline sunt active
şi pe stafilococii penicilinazo-secretori. Faţă de ceilalţi microbi, penicilinele antistafilococice au
activitate mult mai slabă decât penicilina G. Deci, singură indicaţie a acestor peniciline o
constituie infecţiile stafilococice precum: infecţii ale tegumentelor şi ţesuturilor moi, inclusiv
stafilococia malignă a fetei, furunculoză, osteomielita stafilococică, septicemiile stafilococice,
endocardite, osteortrite. Din punct de vedere cinetic există diferenţe între diverşii compuşi
aparţinând acestei clase. Oxacilina se absoarbe în proporţie de 30% digestiv în timp ce
dicloxacilina şi flucloxacilina se absorb în procent de 50% digestiv. Nafcilina nu se absoarbe
digestiv. T1/2 este scurt pentru toate penicilinele antistafilococice: 25-45 minute. Administrarea
acestor antibiotice se face la intervale de 6 ore. Aceste peniciline se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (peste 90%) şi difuzează slab în ţesuturi. Dicloxacilina se elimină
predominant renal, în timp ce oxacilina se elimină predominant biliar.
Prima penicilină penicilinazo-rezistenţă folosită a fost meticilina care are o activitate
relativ slabă şi nu poate fi administrată oral pentru că este distrusă de acidul clorhidric din
stomac. În plus, poate provoca nefrită interstiţială, motiv pentru care în prezent a fost înlocuită cu
izoxazolilpenicilinele care sunt mai active decât meticilina şi se pot administra oral. Dintre
acestea, cea mai cunoscută este oxacilina. Se administrează oral 2-4 g pe zi în 4 prize, putându-
se ajunge în cazuri grave până la 12 g pe 24 ore. Există şi sub formă injectabilă. La copii se
administrează în doze de 50-200 mg/kg.c. Alte izoxazolilpeniciline sunt: cloxacilina,
dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina. Reacţiile adverse ale acestor peniciline antistafilococice
sunt asemănătoare penicilinei. În plus, pot produce icter la nou născut şi la gravidă antenatal, iar
nafcilina poate determina neutropenie. Aceste tipuri de peniciline sunt contraindicate la nou
născuţi şi la gravide în trimestrul III de sarcină.
Penicilinele cu spectru lărgit sunt reprezentate de aminopeniciline sau penicilinele
”A’’. Se numesc peniciline cu spectru lărgit pentru că, pe lângă microbii pe care este activă
penicilina G, acestea sunt active şi pe o serie de bacili Gram-negativ, cum ar fi H. Influenzae non
B, Enterococcus fecalis, Bordetella tertussis, Vibrio chilarae. De asemenea, ele se folosesc în
scheme polichimioterapice pentru eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcer
gastric sau duodenal. Unii autori consideră că sunt inconstant sensibili la aceste peniciline
N.gonorrhoae, H. Influenzae tip B, enterobacteriacee precum E. coli., P. mirabilis, Salmonella,
Shigella etc. Pe parcursul timpului s-au selectat însă multe tulpini rezistente. Sunt rezistenţi la
amino-peniciline Staphylococcus spp, Bacteroides fragilis sau alţi Bacili Gram-negativ. Peste
30% din tulpinile de H. Influenzae, 50% din tulpinile de E. coli şi 30% din tulpinile de
Salmonella şi Shigella sunt rezistente la aminopeniciline.
Prima penicilină din această clasă este ampicilina. Ea se absoarbe digestiv în procent de
40% - 60%, are un T1/2 de 60-75 de minute, se leagă puţin de proteinele plasmatice (20%),
difuzează bine la nivel biliar, urinar şi respirator şi în meningele inflamat. Are o difuziune
mediocră la nivelul prostatei. Se elimină 60% pe cale urinară (după administrarea i.v.) şi biliar.
Ampicilina este de elecţie în tratamentul meningitei la copii, în infecţiile cu Listeria, în infecţiile
stomatologice, în endocardită enterocococica, în endocardită pneumococică, în tratamentul
colecistitelor şi angiocolitelor, în profilaxia endocarditei şi în infecţiile urinare cu germeni
sensibili. Ampicilina reprezintă a 2 a alternativă de tratament în febra tifoidă după cloramfenicol.
Ampicilina rezistă la acţiunea acidului clorhidric şi se poate administra şi oral. Doza medie este
de 2-4 g pe 24 de ore, putând ajunge până la 12 g/zi la adult administrată la 4-6 ore oral, iv, i.m.
La copii se administrează în doze de 50-200 mg/kg.c. Ca reacţii adverse poate distruge flora
saprofită de la nivelul intestinului, producând dismicrobisme intestinale. Totodată ampicilina
declanşează reacţii alergice (urticarie, şoc anafilactic) sau erupţii cutanate dacă se administrează
în infecţiile cu Citomegalovirus, cu virus Epstein-Barr (care produce mononucleoza infecţioasă)
sau în caz de leucemie limfatică cronică. Frecvent aceste reacţii adverse cutanate nu sunt
încrucişate cu cele produse de alte peniciline.
O altă penicilină cu spectru largit care aparţine grupei aminopenicilinelor este
amoxicilina. Proprietăţile antibacteriene ale amoxicilinei sunt asemănătoare cu cele ale
ampicilinei, dar, spre deosebire de aceasta, amoxicilina se absoarbe mult mai bine din tubul
digestiv (peste 90%) şi nu determină dismicrobisme intestinale. De asemenea, concentratiile
sanguine realizate de amoxicilină sunt de 3 ori mai mari decât cele realizate de ampicilină, pentru
aceeaşi doză administrată. Amoxicilina se administrează în doză de 1-8g/zi la adult la 6-8-12 ore
oral, i.m., i.v. iar la copil 50-150mg/kg.c.
Ca şi ampicilina şi amoxicilina prezintă o frecvenţă relativ mare a erupţiilor cutanate (tip
rash), în special la bolnavii cu mononucleoză infecţioasă. Frecvent ampicilina si mai ales
amoxicilina se asociaza cu acidul clavulanic, un inhibitor de betalactamază, ceea ce le face active
şi pe stafilococul auriu penicilinazo-secretor.
Un alt reprezentant al acestei clase este bacampicilina - un medicament care eliberează
în organism ampicilină după ce a fost în prealabil hidrolizat.
Penicilinele antipioceanic sunt peniciline active faţă de Pseudomonas aeruginosa, germen
rezistent la foarte multe antibiotice. Prin înlocuirea radicalului R al penicilinei cu un radical
carboxibenzil (a se vedea fig. nr. 72.3) s-a obţinut subclasa carboxipenicilinelor iar prin
înlocuirea aceluiaşi radical R al penicilinei cu gruparea ureido s-a obţinut o altă subclasa
ureidopenicilinelor. Din clasa carboxipenicilinelor, prima substanţă descoperită a fost
carbenicilina.
Activitatea antimicrobiană a carbenicilinei este mai slabă decât a penicilinei G. Ca şi
benzilpenicilina, carbenicilina este distrusă de penicilinază, astfel încât principala ei indicaţie
rămâne infecţia cu piocianic. În spectrul de activitate al carboxipenicilinelor intră germenii
sensibili la aminopeniciline la care se adaugă în plus Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter
spp, Proteus indol-pozitiv, Morganella, Serratia spp, Providentia spp şi alţi vibrioni. În cazul
unei infecţii urinare cu Piocianic sunt suficiente doze de 3 - 4g carbenicilină pe 24 de ore, pe
când în infecţiile sistemice cu acest microb sunt necesare doze de 20-40g pe 24 de ore,
administrate în 6 perfuzii, ceea ce este şi dificil şi foarte costisitor. La noi în ţară carbenicilina
forma injectabilă este puţin folosită, în timp ce în unele ţări a fost scoasă din uz. În Statele Unite
se foloseşte doar carbenicilina indanil care se administrează oral. Alături de carbenicilină, din
clasa carboxipenicilinelor se mai foloseşte şi ticarcilina. Aceasta este indicată în infecţiile cu
bacili Gram negativi (în special Pioceanic), rezistenţi la alte antibiotice şi de cele mai multe ori
în asociere cu aminoglicozidele. Ticarcilina se administrează în doze de 4-24g/zi la adult la 6 ore
i.v. iar la copii se administrează în doze de 75-100mg/kg.c. Prin asocierea ticarcilinei cu acidul
clavulanic (inhibitor de betalactamază) se lărgeşte spectru acesteia, combinaţia fiind activă şi pe
Stafilococ (preparatul comercial este cunoscut sub denumirea de timentin).
Temocilina, derivat al ticarcilinei este o carboxipenicilină rezistentă la betalactamaza
fiind indicată în tratamentul infecţiilor cu bacterii Gram-negative multirezistente dar mai ales în
infecţiile cu Enterobacteriacee când se administrează injectabil i.v. 2 g la 12 ore la adult.
Reacţiile adverse sunt asemănătoare cu ale betalactaminelor
Din clasa ureidopenicilinelor fac parte piperacilina, mezlocilina şi azlocilina.
Spectrul de activitate al acestei clase include în special germeni din genul
Enterobacteriaceae. Sunt inconstant sensibili Ps. Aeruginosa, N.gonorrhoae, Enterococcus
faecium, Acinetobacter, H. Influenzae. Aceste medicamente sunt active atât pe germeni care
produc cefalosporinaze cât şi pe germeni rezistenţi la aminopeniciline sau cefalosporine
generaţia I. Au o activitate superioară aminopenicilinelor şi ticarcilinei pe enterococ. În prezent
este raportată o rezistenţă în creştere a enterobacteriaceelor la piperacilină. Din punct de vedere
cinetic absorbţia medicamentelor din această clasă este nulă după administrare orală. T1/2 este
scurt. Difuziunea este bună la nivelul ţesuturilor, în special la nivelul osului sau în meningele
inflamat. Se elimină renal în formă activă şi se excretă biliar în proporţie de 20-30%. Aceste
medicamente au ca indicaţie de elecţie meningitele cu Bacili Gram-negativ, infecţiile sistemice
cu germeni sensibili sau tratamentul profilactic după intervenţiile chirurgicale colorectale sau
ginecologice. Pot produce ca reacţii adverse neutropenie, greaţă, diaree, creşterea
transaminazelor, prelungirea timpului de sângerare sau reacţii alergice. Piperacilina este utilizată
la adult în doză de 50-100mg/kg.c în infecţiile urinare şi în doză de 200 mg/kg.c în infecţiile
sistemice în administrare în pev de 30 minute la 4-6 ore. La copii se administrează în doze de
200-250mg/kg.c. în infecţiile sistemice.
Penicilinele active îndeosebi pe enterobacteriacee sunt cunoscute şi sub denumirea de
amidinopeniciline. Sunt antibiotice care au un spectru îngust, reprezentat în special de bacilii
Gram-negativ (Enterobacter, E.Coli, Proteus, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Citrobacter).
Sunt rezistenţi la aceste antibiotice germeni precum Ps. Aeruginosa, Acinetobacter, Morganella.
Mecilinamul este bacteriostatic la concentraţii obişnuite, dar bactericid la concentraţii urinare
mari. Este indicat în special în tratamentul infecţiilor urinare cu germeni sensibili sau în
tratamentul febrei tifoide sau paratifoide. Alte molecule înrudite cu mecilinamul sunt
pivmecilinamul (activ oral) şi sulbenicilina.

72.2.2. Cefalosporinele
 Cefalosporinele (cefemele) sunt o grupă de antibiotice beta–lactamice, asemanatoare
penicilinelor din punct de vedere al structurii chimice, mecanismului de acţiune şi al reacţiilor
adverse. Au ca nucleu de bază acidul 7–aminocefalosporanic ( a se vedea fig. nr. 72.1). Au fost
izolate în 1945 de către Brotzu din culturile de Cephalosporium acremonium şi ulterior au fost
obţinute prin semisinteză. Există şi alte substanţe înrudite structural cu cefalosporinele precum
cefamicinele, carbacefemele şi oxacefalosporinele.
Din punct de vedere al spectrului de activitate, cefalosporinele nu acţionează pe Listeria
monocytogenes, Enterococcus spp, Stafilococul meticilino-rezistent (cu excepţia ceftarolinei şi
ceftobiprolului), Clostridium difficile, Mycoplasme, Chlamydii, Rickettsii, Mycobacterium.
Cefalosporinele acţionează bactericid, printr-un mecanism similar penicilinelor, prin fixarea pe
proteine receptoare specifice (PBP), în special PBP3. Este împiedicată astfel sinteza peretelui
celular şi sunt activate enzimele autolitice din peretele celular.
După criterii microbiologice, cefalosporinele se clasifică în cinci generaţii (I, II, III, IV,
V). O altă clasificare, clinică, se referă la calea de administrare, fiind împărţite în cefalosporine
injectabile şi cefalosporine de uz oral.
Prima generaţie de compuşi semisintetici cuprinde, printre altele, cefalexina,
cefalotina, cefradina, cefatrizina, cefadroxilul, cefazolina, cefapirina, cefazedona,
cefaloglycin, cefalonium, cefaloridina, cefazaflur,cefradoxin, ceftezol. Primele patru
substanţe se administrează pe cale orală, celelalte parenteral. Cefalosporinele din prima generaţie
acţionează în special pe coci Gram-pozitivi, coci Gram-negativi, Bacili Gram-pozitivi aerobi, şi
anaerobi şi pe Bacili Gram-negativi aerobi. Spectrul lor antibacterian sumează de fapt
spectrul de tip penicilină, oxacilină şi ampicilină. Au o eficacitate maximă asupra
pneumococului, streptococului, meningococului, stafilococului auriu meticilino-sensibil, şi
acţionează mai puţin asupra celui penicilinazo-secretor. În plus sunt active şi pe H. influenzae, E.
coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Pasteurella, N.gonorrhoae,
Corynebacterium diphtheriae, Actinomyces. Stafilococii rezistenţi la meticilină şi enterococul
sunt rezistenţi la acţiunea acestor cefalosporine, precum şi a celor din generaţia a II-a şi a III-a.
Din punct de vedere cinetic cefalosporinele din generaţia I au o disponibilitate orală variabilă în
funcţie de preparat. Au un T1/2 ce variază între 50 de minute şi de 90 de minute (în cazul
cefazolinei). Difuzează puţin la nivelul LCR şi de aceea nu sunt folosite în tratamentul
meningitelor. Se elimină urinar în formă activă. Aceste cefalosporine sunt indicate în infecţiile
ORL, în infecţiile bronsice, în infecţiile cutanate şi în tratamentul profilactic după intervenţiile
chirurgicale din sfera abdominală. Ca reacţii adverse pot produce alergii (în 5% din cazuri
încrucişate cu penicilinele), leucopenie, trombopenie, flebită sau tromboflebită (în special după
cefalotina). În plus, cefaloridina în special, şi cefalotina mai puţin, sunt nefrotoxice, efect agravat
de asocierea cu aminoglicozidele. Din acest motiv, cefaloridina a fost actualmente scoasă din
uzul clinic. Dintre cefalosporinele din generaţia I care se administrează oral pot fi amintite :
cefalexina şi cefadroxilul care se administrează în doză de 2-4g/zi la adult la 8 ore interval, iar la
copil în doză de 50-100mg/kg.c. Dintre cele injectabile, cefazolina este cea mai utilizată atât la
adult cât şi la copii.
Cefalosporinele din a II-a generaţie cuprind substanţe precum : cefaclorul,
ceforuxima sau zinnatul, cefonicidul, cefamandola, cefminox, cefotiam, cefprozil,
cefbuperazona, cefuzonam, dar şi cefamicine precum cefoxitima, cefotetanul, ceftamezol sau
carbacefemi cum este loracarbef. Cefuroxima şi cefaclorul sunt active pe cale orală, restul doar
parenteral. Spectrul lor însumează spectrul penicilinei G + oxacilinei + ampicilinei +
gentamicinei + metronidazolului. În comparaţie cu cefalosporinele de generaţia I, cefalosporinele
din generaţia a II-a acoperă un spectru mai larg, fiind active în plus faţă de acestea pe mai mulţi
germeni Gram-negativ, precum şi pe Bacteroides fragilis. Totuşi sunt mai puţin active decât
primele substanţe asupra germenilor Gram-pozitiv. Nu sunt active pe enterococi şi Pseudomonas
aeruginosa. Cefamicinele au activitate superioară pe Bacilii Gram negativi aerobi şi au rezistenţă
superioară la acţiunea betalactamazelor. Din punct de vedere cinetic cefalosporinele din
generaţia II au un T1/2 variabil între 50-70 minute (50 minute pentru cefamandol, 70 de minute
pentru cefuroximă). Difuzează bine în ţesuturi cu excepţia LCR (doar cefuroxima are o
penetrabilitate medie la nivelul LCR). Se elimină renal sub formă activă şi doar o mică parte sunt
excretate pe cale biliară. Reacţiile adverse ale cefalosporinelor din generaţia II sunt mai reduse
decât cele produse de cefalosporinele din generaţia I. Cefamandola, cefotiamul, cefotetanul
produc în prezenţa radicalului metil-tio-tetrazol reacţii de tip disulfiram. De asemenea aceste
substanţe pot determina şi hipoprotrombinemie sau hipopotasemie. Totodată au fost descrise şi
creşteri ale transaminazelor, fosfatazei alcaline şi bilirubinei. Cefalosporinele din această clasă
sunt de elecţie în infecţiile ORL, în cele bronhopulmonare, ginecologice, cutanate şi de părţi moi,
infecţiile urinare şi ca tratament profilactic după intervenţiile chirurgicale. Cefuroxima axetil se
administrează oral în doze de 0,5-1,5g/zi la adult, la 8 ore, iar la copil în doze de 20-30 mg/kg.c
la 8 ore. Cefuroxima se poate administra şi injectabil în doze de 3-6g/zi la adult la intervale de 8
ore i.v. sau i.m. iar la copil în doze de 50-150mg/kg.c. Cefotetanul se administrează injectabil în
doze de 2-6g/zi la adult iar la copil în doză de 40-60mg/kg.c la 8 ore. Cefoxitina se administrează
în doze de 4-12 g/zi la adult la 6 ore interval iar la copil în doză de 80-160mg/kg.c.
Cefalosporinele din a III-a generaţie au ca reprezentanţi : cefotaxima, ceftriaxona,
cefoperazona, ceftazidima, cefixima, ceftibutenul, cefetametul, cefpodoxima, cefcapen,
cefdaloxin, cefdinir, cefditoren, cefmenoxim, cefodizim, cefpiramida, cefsulodin, cefteram,
ceftiolen, ceftizoxima. Asemănător cu aceste structuri sunt şi oxacefemele precum latamoxeful
sau flomoxeful.
Caracteristica majoră acestei generaţii de cefalosporine este reprezentată de extinderea
spectrului de activitate pe germeni Gram-negativ precum Citrobacter, Klebsiella, Morganella,
Salmonella, Shigella, Pasteurella, E.Coli, Proteus mirabilis, vulgaris, H. influenzae. Sunt
inconstant sensibili Serratia, Yersinia, Enterobacter, Klebsiella pneumoniae, Ps.aeruginosa,
Bacteroides, Acinetobacter, pneumococul penicilinorezistent. Legionellele sunt rezistente la
aceste cefalosporine. Din punct de vedere cinetic absorbţia este variabilă după administrare
orală. T1/2 este variabil în funcţie de preparat - de exemplu pentru ceftriaxonă este de 7-8 ore, în
timp ce pentru cefotaximă este de 60 de minute. Au o difuziune tisulară bună inclusiv în LCR
(mai ales în condiţiile unui meninge inflamat) ceea ce le indică în tratamentul meningitelor cu
germeni sensibili. De cele mai multe ori se elimină pe cale renală sub formă activă (cefotaxima
se metabolizează hepatic în procent de 30%). Ceftriaxona şi cefoperazona se excretă în principal
pe cale biliară.
Ca reacţii adverse pot produce reacţii alergice, pseudocolecistita prin sludge biliar (mai
ales la copii şi mai ales după ceftriaxona), neutropenie, eozinofilie, trombocitoză.
Cefalosporinele cu o catenă laterală metiltiotetrazolica, care au o structură asemănătoare
anticoagulantelor cumarinice, prezintă acţiuni similare acestora, putând determina o scădere
semnificativă a activităţii protrombinice. Printre cefalosporinele care pot determina astfel de
reacţii adverse pot fi enumerate cefoperazona şi latamoxeful, care are în plus şi acţiune
antiagregantă plachetară. Cefoperazona şi cefmenoxima pot produce reacţii adverse de tip
disulfiram. Majoritatea cefalosporinelor din această clasă produc creşteri ale transaminazelor şi
diaree postmedicamentoasă. În plus, mai pot apare suprainfecţii deoarece multe cefalosporine de
generaţia a III-a sunt ineficace faţă de unele bacterii Gram-pozitive (în special stafilococi
meticilino-rezistenţi) şi pe enterococi, care pot prolifera în timpul terapiei cu asemenea
antibiotice.
Cefalosporinele din această generaţie sunt antibiotice de rezervă, care sunt indicate în
infecţiile grave, localizate sau generalizate cu germeni sensibili din meningite, infecţii
respiratorii, urinare, endocardite, de părţi moi sau cutanate, infecţii din sfera ORL, în gonoree,
boala Lyme, febra tifoidă sau în tratamentul profilactic după intervenţiile chirurgicale. Dintre
cefalosporinele din această generaţie care se administrează oral pot fi enumerate : cefixima care
se administrează în doză de 400mg/zi la adult la 12 ore iar la copil în doză de 8mg/kg.c./zi.
Ceftibutenul (cedax) se administrează oral în doză de 200-400 mg/zi la adult în 2 prize zilnice iar
la copil se administrează în doză de 9mg/kg.c/zi la 12 ore. Cefpodoxima proxetil se
administrează în doză de 200-400mg/zi la adult în 2 prize, la 12 ore. Se administreaza injectabil
cefotaxima în doză de 4-12g/zi la adult la 4-6 ore iv, iar la copil în doză de 100-200mg/kg.c la 8
ore im. Ceftriaxona (ceftriaxone, cefort) se administrează în doză de 2-4g/zi la adult la 12 ore im
sau iv iar la copil în doză de 30-100mg/kg.c/zi la 12 ore. Ceftazidima se administrează în doze de
4-12 g/zi la adult la 8 ore im sau iv iar la copil în doză de 50-100 mg/kg.c. Cefoperazona se
administrează în doză de 4-12 g/zi la dult la 8-12 ore im sau iv iar la copil în doză de 50-
200mg/kg.c.
Cefalosporinele din a IV-a generaţie sunt reprezentate de cefepimă, cefpiromă,
cefozopran si cefquinonă, substante care sunt active doar parenteral.
În comparaţie cu reprezentanţii celei de-a III-a generaţii, aceste substanţe sunt mai
rezistente faţă de acţiunea beta-lactamazelor produse de S. aureus sau de enterobacter. Au o
activitate bună asupra enterobacteriaceelor, P. aeruginosa, S. aureus şi Streptococcus
pneumoniae. Rămân inconstant sensibili la aceste cefalosporine Klebsiella pneumoniae,
Acinetobacter şi pneumococul penicilino-rezistent. Sunt rezistenţi la cefalosporinele din
generatia IV germeni specifici ce generează frecvent pneumonii la pacienţii imunocompromisi,
Legionella şi Bacteroides. Cefepima are o acţiune selectivă pe PBP2, o viteză mare de penetrare
intrabacteriană, o rezistenţă mare faţă de beta-lactamaze, şi un risc minim de a induce mutante
rezistente. Din punct de vedere cinetic aceste cefalosporine au un T1/2 de 2 ore, o difuziune
tisulară excelentă la nivelul arborelui respirator, în lichidul peritoneal, prostată, LCR. Se elimină
renal sub formă activă. Reacţiile adverse sunt asemănătoare cu cele ale cefalosporinelor din
generatia III. Sunt indicate în infecţiile severe intraabdominale în asociere cu metronidazol, în
infecţiile nosocomiale sistemice sau localizate, în infecţiile bacteriene severe la pacienţii cu
neutropenie în asociere cu aminoglicozide. Cefepima se administrează la adult în doză de 2-6
g/zi la 8-12 ore im sau iv iar cefpiroma se administrează la adult în doză de 2-4g/zi la 12 ore iv.
Cefalosporinele din generaţia a V-a sunt reprezentate de ceftobiprol (zeftera) şi
ceftarolină (teflaro). Aceste substanţe mai sunt cunoscute şi sub denumirea de cefalosporine cu
activitate anti-stafilococ auriu meticilino-rezistent (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
MRSA). Spectrul lor de activitate include coci Gram pozitivi şi Bacili Gram-pozitivi aerobi,
enterobacteriacee şi Bacili Gram-negativi implicaţi în special în generarea infecţiilor de la nivel
respirator. Ca mecanism de acţiune – se leagă de variantele modificate ala PBP2 caracteristice
stafilococului auriu meticilino-rezistent. Legionella este rezistentă la aceste cefalosporinele.
Aceste antibiotice nu acţionează asupra enterobacteriaceelor producătoare de carbapenemază.
Din punct de vedere cinetic au un T1/2 de 2,5 ore. Se elimină renal sub formă activă. Reacţiile
adverse sunt asemănătoare cefalosporinelor din generatia III. Sunt indicate în special în infecţiile
de părţi moi determinate de MRSA sau în cazul pneumoniilor determinate de acest germen.
Ceftarolina se administrează în doză de 1,2g/zi la adult la 12 ore im sau iv.

72.2.3. Carbapenemii

Carbapenemii au un nucleu beta-lactamic cu câteva diferenţe structurale faţă de celelalte

antibiotice din clasa beta-lactaminelor, fapt care le conferă rezistenţă faţă de cele mai multe beta-
lactamaze (penicilinaze, cefalosporinaze, dar nu metalobetalactamaze).
Ca mecanism de acţiune inhibă sinteza peretelui bacterian prin fixare pe PBP1 şi PBP2. Au un
spectru antibacterian foarte larg acţionând asupra germenilor Gram-negativ, Gram-pozitiv coci şi
bacili, aerobi şi anaerobi. Sunt inconstant sensibili la carbapenemi Enterococcus faecium şi
Acinetobacter spp. Sunt rezistenţi la carbapenemi stafilococul meticilino-rezistent, Legionella,
Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia şi Mycobacterium.
Imipenemul, meropenemul, ertapenemul, doripenemul, panipenemul, biapenemul,
ritipenemul sunt principalii carbapenemi utilizaţi în clinică. De curând în USA au primit
autorizaţie de punere pe piaţă şi unii compuşi înrudiţi cu carbapenemii- numiţi penemi care au un
spectru mai larg decât carbapenemii şi nu sunt susceptibili la acţiunea dihidropeptidazei renale.
De asemenea, penemii pot fi administraţi şi pe cale orală. Cel mai nou penem pus pe piaţă este
faropenemul.
Există unele diferenţe în spectrul de activitate al carbapenemilor : de exemplu
ertapenemul nu este activ pe Pioceanic sau pe Acinetobacter. Imipenemul şi meropenemul
acţionează şi pe Nocardia. Doripenemul este cel mai activ carbapenem pe Pioceanic. Activitatea
carbapenemilor este variabilă pe Mycobacterii. Totuşi în ultimul timp a crescut foarte mult
numărul tulpinilor de Psedomonas rezistente la carbapenemi.
Din punct de vedere cinetic carbapenemii au o biodisponibilitate nulă după administrare
orală. Imipenemul are T1/2 de 45 minute în timp ce meropenemul are T1/2 de 60 de minute.
Procentul de legare de proteinele plasmatice este scăzut. Difuzează bine tisular, inclusiv în LCR.
Imipenemul este metabolizat la nivelul tubilor renali de către dihidropeptidază, de aceea se
asociază cu cilastatina care inhibă dihidropeptidaza. Eliminarea se face predominant renal.
Rezistenţă se explică prin scăderea permeabilităţii membranei bacteriene, prin existenţa unor
pompe de eflux şi prin secreţia de către bacterii a carbapenemazelor care inhibă antibioticul.
Reacţiile adverse produse de carbapenemi sunt reprezentate prin reacţii alergice (pot
apare reacţii alergice încrucişate cu alte betalactamine în procent de 30-50%), toxicitate
neurologică (convulsii, mai ales la cei cu afecţiuni neurologice preexistente şi mai ales la
imipenem), tulburări digestive (diaree în 7-8% din cazuri şi colită pseudomembranoasa cu
Cl.difficile), creşteri ale transaminazelor, bilirubinei sau fosfatazei alcaline, tulburări
hematologice cu eozinofilie, neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Carbapenemii sunt
antibiotice de rezervă, indicaţi în infecţiile grave, cu germeni multirezistenţi, inclusiv secretori
de betalactamaze, mai ales în infecţiile nosocomiale reprezentate prin pneumonii, infecţii
urogenitale, infecţii abdominale, infecţii osose, endocardite, meningite sau abcese cerebrale, stări
febrile la neutropenici. Ertapenemul nu se utilizează în endocardite şi meningite. Deoarece poate
produce convulsii, imipenemul nu se utilizează în infecţiile SNC. Spre deosebire de penemi,
carbapenemii (cu excepţia ritipenemului) se administrează doar pe cale injectabilă intravenoasă
iar dozajul trebuie redus în insuficientă renală, datorită riscului acumulării. Carbapenemii induc
sinteză de cefalosporinaze şi de aceea nu se recomandă asocierea de cefalosporine.
Imipenemul este un derivat al tienamicinei, antibiotic produs de Streptomyces cattalaya.
În practică se foloseşte asociaţia în părţi egale de imipenem şi cilastatină (tienam), deoarece
cilastatina este un inhibitor al unei dihidropeptidaze renale (dihidropeptidaza1–DHP1), care
inactivează imipenemul. Se administrează în doze de 2-4 g/zi la adult la 6-8 ore interval în timp
ce la copii se administrează în doze de 25-50 mg/kg.c.
Meropenemul (Meronem) este mai stabil faţă de dihidropeptidaza 1, de aceea se
administrează fără cilastatină. Se administrează în doze de 3 g/zi la adult (6g/zi în meningite) la
8 ore iv. La copii se administrează în doze de 20-40mg/kg.c.
Ertapenemul, la fel ca şi meropenemul, nu se asociază cu cilastatina, doarece este stabil
faţă de dihidropeptidaza 1. Este foarte rezistent la acţiunea beta-lactamazelor. Nu toate tulpinile
rezistente la carbapenemi sunt rezistente şi la ertapenem. Este indicat în tratamentul infecţiilor
intraabdominale complicate, ale tegumentelor şi structurilor tegumentare, în cazul pneumoniei şi
infecţiilor urinare complicate, toate la adulţi. Se administrează în doză de 1 g/zi la adult în priză
unică, iv sau im.
Doripenemul se administrează în doză de 1,5g/zi la adult, iv la 8 ore.

72.2.4 Monobactamii şi tribactamii

Monobactamii au un nucleu beta–lactamic monociclic care nu este condensat cu un alt

nucleu (a se vedea fig.nr.72.1) Spectrul lor antimicrobian este îngust, asemănător
aminoglicozidelor. Sunt activi asupra cocilor şi bacililor Gram-negativ aerobi, inclusiv faţă de
Pseudomonas, şi pe majoritatea germenilor care secretă betalactamaze. Sunt rezistenţi la
monobactami majoritatea Cocilor şi Bacililor Gram-pozitivi, Acinetobacter, Legionella, precum
şi bacteriile anaerobe. Ca mecanism de acţiune monobactamii inhibă sinteza peretelui bacterian
prin legare de PBP3 ale bacteriilor Gram-negative generând forme bacteriene filamentoase. Sunt
rezistenţi la acţiunea unor betalactamaze mediate plasmidic sau cromozomial deoarece acestea
au o afinitate redusă pentru aceste substanţe. Mai precis monobactamii sunt rezistenţi la acţiunea
penicilinazelor dar sunt inactivaţi de producţia crescută de cefalosporinaze. Sunt indicaţi în
infecţiile severe cu Bacili Gram-negativ aerobi inclusiv la pacienţii alergici la betalactamine.
Aztreonamul este analogul sintetic al unui antibiotic produs de Chromobacterium
violaceum. Are acţiune bactericidă de tip degenerativ. Se fixează de proteinele receptoare (PBP,
în special PBP3) din bacilii Gram-negativ, cu împiedicarea sintezei peretelui bacterian. Este
indicat în septicemii, infecţii urinare, pelvine, intraabdominale şi respiratorii cu bacili Gram-
negativ, chiar rezistenţi la alte antibiotice. Deoarece are un potenţial imunogenic scăzut, poate
constitui o alternativă a aminoglicozidelor, penicilinelor sau cefalosporinelor la bolnavii alergici
la acestea. Prin folosirea abuzivă a aztreonamului, se pot dezvoltă tulpini rezistente de
Pseudomonas aeruginosa. Reacţiile adverse sunt minore, dar poate fi cauză de flebită şi erupţii
cutanate. Se administrează doar parenteral, pe cale intramusculară sau intravenoasă.
 Tribactamii reprezintă o altă grupă de beta-lactamine, având o structură chimică
alcătuită din trei nuclee condensate. În unele ţări aceste medicamente se află în curs de
experimentare clinică, în altele există deja în terapeutică (Japonia). Sanfetrinemul are spectru
larg, fiind activ pe bacteriile Gram-pozitiv şi Gram-negativ (inclusiv piocianic), aerobe şi
anaerobe. Este rezistent la acţiunea beta-lactamazelor, precum şi a dihidropeptidazei 1 renală.
Sanfetrinemul cilexetil se administrează oral. Există sub formă unui promedicament care
eliberează în organism sanfetrinemul. Spectrul de acţiune ultralarg, dar şi faptul că este rezistent
la dihidropeptidaza renală, fac din sanfetrinem un antibiotic extrem de valoros.

72.2.5 Inhibitorii de betalactamază

În această clasă sunt incluse betalactamine care inhibă penicilinazele şi cefalosporinazele.

Aceste substanţe au câteva proprietăţi: se leagă covalent de penicilinaze şi cefalosporinaze
(permiţând betalactaminelor asociate să fie active la locul infecţiei), au o activitate antibacteriană
slabă şi pot fi inductori de cefalosporinaze (ex. ac. clavulanic). Principalele substanţe din această
clasă sunt acidul clavulanic, sulbactamul şi tazobactamul. Aceste substanţe se asociază cu
unele betalactamine, asociaţiile respective purtand variate denumiri comerciale. Combinaţia
dintre acid clavulanic şi amoxicilină este cunoscută sub denumirea de augmentin, sau amoxi-
plus, amoxiclav, iar cea dintre acid clavulanic şi ticarcilină – de timentin. Combinaţia dintre
ampicilină şi sulbactam este cunoscută sub denumirea de unasyn, ampi-plus, sultamicilina, iar
cea dintre sulbactam şi cefoperazona sub denumirea de sulperazona. Combinaţia dintre
tazobactam şi piperacilină există sub denumirea de tazocilină. Sulbactamul există şi ca produs de
sine stătător şi poate fi asociat cu orice betalactamină.
Spectrul de acţiune al acestor combinaţii corespunde betalactaminei din asociere la care
se adaugă şi germenii producători de betalactamaze sau cefalosporinaze.Microbii care au
dezvoltat rezistenţă la betalactamine printr-un alt mecanism decat producţia de betalactamază,
răman rezistenţi la asocierile respective. Sunt rezistente la combinaţia amoxicilină/ampicilină +
inhibitor de betalactamază (IBL) specii precum stafilococul meticilino-rezistent, Enterobacter,
Serratia, Citrobacter, Morganella, Y. Enterocolitica, Ps. Aeruginosa, Nocardia, Acinetobacter,
Legionella, Mycoplasme, Chlamidii, Rickettsia, Mycobacterium. Sunt rezistenţi la asocierea
ticarcilinei/piperacilinei cu inhibitorii de betalactamaze stafilococul meticilino-rezistent,
pneumococul penicilino-rezistent, Nocardia, Legionella, Mycoplasme, Chlamidii, Rickettsia,
Mycobacterium. Din punct de vedere cinetic acidul clavulanic şi sulbactamul se absorb bine
digestiv după administrare orală. Au un T1/2 de 1 oră. Se leagă puţin de proteinele plasmatice
(20%). Au o difuziune tisulară bună dar redusă la nivelul LCR. Se metabolizează parţial în
organism şi se elimină predominant renal. Ca reacţii adverse pot produce tulburări digestive,
reacţii adverse alergice sau reacţii adverse toxice hepatice. Asociaţia amoxicilină+acid clavulanic
este indicată în special în tratamentul infecţiilor respiratorii şi ORL, în infecţiile stomatologice
severe, în infecţiile cutanate şi de părţi moi, în infecţiile genitale şi urinare. În plus, în cazul
combinaţiei ampicilină-sulbactam se adaugă infecţiile intraabdominale, inclusiv peritonita.
Asociaţia ticarcilina-clavulanat este indicată în tratamentul infecţiilor provocate de Bacili Gram-
negativ rezistenţi la alte betalactamine sau în cazul infecţiilor pacienţilor cu neutropenie (în
asociere cu alte antibiotice). Asociaţiile piperacilina-tazobactam şi cefoperazona-sulbactam sunt
indicate în infecţiile severe plurimicrobiene cu germeni multirezistenţi inclusiv Ps. Aeruginosa
sau în cazul infecţiilor apărute la pacienţii cu neutropenie.
Augmentinul se administrează în doze de 1,5-2g/zi oral la adult (la 8 sau la 12 ore în
cazul preparatului bis). La copii se administrează în doze de 25-40mg/kg.c. Augmentinul
injectabil se administrează în doze de 1,8-3,6g/zi iv la 8-12 ore iar la copil în doze de 100-
200mg/kg.c. Ampicilina-sulbactam se administrează în doze de 3-12g/zi la 8 ore, iv sau im.
Ticarcilina-clavulanat se administrează în doze de 9,6-19,2g/zi la 6-8 ore inj. im sau iv la adult,
în timp ce la copil se administrează în doze de 250mg ticarcilina+10mg inhibitor de
betalactamaza/kg.c. iv. Piracilina-tazobactam se administrează în doze de 13,5-22,5g/zi la adult
inj. iv la 4-6 ore, cefoperazona-sulbactam se administrează în doze de 2-4g/zi iv la 12 ore, în
timp ce sulbactamul se administrează în doze de 3-4 g/zi la adult iv la 6-8 ore şi în doze de
50mg/kg.c la copil. În general nu trebuie depăşite doze de 200 mg/priză şi 1200 mg/zi pentru
acidul clavulanic şi nici o doză mai mare de 4g/zi pentru sulbactam.

72.3. Aminoglicozidele

Aminoglicozidele reprezintă un grup de antibiotice bactericide obţinute iniţial din specii

variate de Streptomyces, care prezintă structură chimică, proprietăţi antimicrobiene şi reacţii
adverse asemănătoare. În funcţie de specia din care au fost sintetizate, există 4 familii: familia
streptomicinei extrasă din Streptomyces griseus, familia neomicinei extrasă din Streptomyces
fradiae, familia kanamicinei extrasă din Streptomyces kanamyceticus şi familia gentamicinei,
secretată de specia de actinomicete Micromonospora.
Din punct de vedere chimic aceste substanţe sunt formate din două sau mai multe
zaharuri de tip ozidic care sunt aminate (aminoglicozide).
Din familia streptomicinei în prezent se utilizează în clinică doar streptomicina, care este de
altfel cea mai veche şi mai bine studiată aminoglicozidă. Din familia kanamicinei fac parte
kanamicina, amikacina, tobramicina şi arbekacina din familia gentamicinei fac parte
gentamicina, sisomicina şi netilmicina, iar din familia neomicinei, fac parte neomicina,
paromomicina, spectinomicina, ribostamicina şi lividomicina. Alţi autori clasifică
aminoglicozidele în 3 generaţii: generaţia I din care fac parte streptomicina, kanamicina,
spectinomicina, paromomicina şi neomicina, generaţia II din care fac parte gentamicina,
tobramicina şi sisomicina şi generaţia III din care fac parte amikacina, dibekacina, netilmicina
şi isepamicina.
Dintre acestea, gentamicina, tobramicina, amikacina şi netilmicina sunt cel mai frecvent
folosite în prezent în administrare sistemică. Datorită toxicităţii lor sistemice ridicate, neomicina
şi kanamicina se folosesc în special în aplicaţii topice sau câteodată pe cale orală – atunci când se
urmăreşte un efect strict local la nivel digestiv.
Spectrul antimicrobian al aminoglicozidelor este unul îngust incluzând în special bacili
Gram-negativi (E. coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Yersinia, Proteus, Haemophilus),
bacilul tuberculozei (bacilul Koch), dar şi coci Gram-pozitivi si negativi. De exemplu
streptomicina este foarte activă pe M. Tuberculosis, Brucella şi Yersinia, fiind indicată în
tratamentul TBC, al pestei, tularemiei, brucelozei sau în infecţiile cu enterococ. Spectinomicina
este activă pe N.gonorrhoae, fiind indicată în uretrita gonococică. Kanamicina, deşi este activă
pe cocii Gram-pozitivi (cu excepţia S. Pneumoniae), coci Gram-negativi şi bacili Gram-negativi,
ea este putin utilizată astăzi în practica terapeutică. Amikacina şi Isepamicina au sprectrul
Kanamicinei la care se adaugă Listeria, Acinetobacter, Pioceanic, micobacterii atipice ±
pneumococ. Amikacina este indicată în infecţiile severe cu germeni multirezistenţi în asociere cu
betalactaminele, în TBC cu germeni multirezistenţi sau în infecţiile cu mycobacterii atipice.
Gentamicina, Netilmicina, Dibekacina, Sisomicina şi Tobramicina au un spectru asemănător
Amikacinei, dar sunt mai puţin active pe Pseudomonas şi pe Mycobacterii. Aceste
aminoglicozide sunt indicate în endocardita infecţioasă în asociere cu betalactaminele, în
infecţiile severe localizate sau generalizate cu stafilococ în asociere cu alte antibiotice, în
infecţiile urinare cu afectare parenchimatoasă sau în infecţiile cu Listeria. Sunt rezistenţi la
aminoglicozide germenii anaerobi, pneumococii, stafilococul meticilino-rezistent, germenii
intracelulari, leptospirele, treponemele.
Ca mecanism de acţiune, aminoglicozidele inhibă ireversibil sinteza proteică
bacteriană prin fixare pe situsul aminoacil al subunităţii ribozomale 30S, ceea ce duce la
moarte celulară. De asemenea, prin fixarea lor la nivelul subunitatii ribozomale 30S , modifica
transcriptia ARN-ului ceea ce are drept consecinta sinteza unor proteine toxice. Aceste proteine
toxice este posibil sa persiste in microbi mai multa vreme decat antibioticul astfel incat
toxicitatea acestui antibiotic se mentine si dupa disparitia lor din microbi, fenomen cunoscut sub
denumirea de post efect terapeutic, prezent in special la nivelul bacilului tuberculos. Aceste
antibiotice au o acţiune de tip bactericid absolut care se instalează rapid şi este dependentă de
doză. După difuziunea prin canalele membranei, aminoglicozidele sunt transportate activ
transmembranar printr-un proces dependent de oxigen. Acest transport activ este inhibat dacă
pH-ul intracelular este scăzut sau în condiţii de anaerobioză, aminoglicozidele fiind ineficace
asupra bacteriilor anaerobe. Totodată transportul aminoglicozidelor intracelular este favorizat de
către antibioticele care inhibă formarea peretelui celular, aşa cum sunt penicilinele,
cefalosporinele şi vancomicina. Aşa se explică relaţiile de sinergism dintre aceste antibiotice şi
aminoglicozide.
Rezistenţa este încrucişată între aminoglicozidele din aceeaşi familie, dar de regulă,
nu este încrucişată între familii. Spre exemplu, un microb rezistent la kanamicină este rezistent
şi la amikacină, dar poate să fie sensibil la gentamicină. Mecanismele principale prin care
bacteriile dezvoltă rezistent la aminoglicozide sunt: producţia de enzime care inactivează
aminoglicozidele prin adenilare, acetilare sau fosforilare (au fost descrise tulpini care pot
produce în acelaşi timp mai multe enzime cu potenţial înalt de dezvoltare a rezistenţei);
reducerea capacităţii de pătrundere intracelulară a antibioticului prin modificări genetice ale
proteinelor implicate în transportul acestuia; alterarea proteinei receptoare de pe subunitatea
ribozomală 30S; activarea mecanismelor de eflux.
În general aminoglicozidele dezvoltă rezistenţă într-un singur pas. Aceasta face ca
frecvenţa tulpinilor rezistente să se coreleze cu vechimea clasei de aminoglicozide. Cele mai
multe tulpini rezistente au fost dezvoltate de antibioticele aparţinând clasei streptomicinei,
urmată de clasa kanamicinei, ultimele 2 clase aminoglicozidice având cele mai puţine tulpini
rezistente.
 Din punct de vedere farmacocinetic aminoglicozidele prezintă câteva particularităţi.
Datorită moleculei polare, aminoglicozidele nu se absorb din tubul digestiv, dar nici nu sunt
distruse local. De aceea, ele nu se administrează niciodată oral dacă se urmăreşte tratamentul
unei infecţii sistemice. În această situaţie aminoglicozidele se administrează doar sub formă
injectabilă intramusculară sau intravenoasă. Dacă se administrează pe cale orală, ele sunt eficace
în tratamentul infecţiilor digestive, realizând concentraţii înalte în tubul digestiv şi sunt practic
lipsite de toxicitate sistemică, deoarece nu se absorb.În general calea orală este rezervată
aminoglicozidelor cu toxicitate sistemică.
De exemplu neomicina în administrare orală are un efect strict local la nivel intestinal
fiind utilizată în tratamentul diareei infecţioase generată de germeni sensibili la aminoglicozide.
T1/2 al aminoglicozidelor este de 1,5-3,5 ore. Aceste antibiotice se leagă în proporţie de 10% de
proteinele plasmatice. Aminoglicozidele difuzează bine în unele ţesuturi precum rinichi, urechea
internă sau placentă şi foarte puţin la nivelul secretiilor bronsice, în os, în umoarea apoasă sau în
LCR.
Deoarece nu traversează bariera hematoencefalică, nu sunt active în meningite. Pentru a
realiza nivele bactericide în LCR ar trebui administrate intratecal sau intraventricular.
Aminoglicozidele se elimină renal în proporţie de 94%, restul se elimină prin fecale, salivă şi
alte lichide ale organismului. Concentraţiile urinare depăşesc nivelul plasmatic de 25-100 de ori
la o oră după administrarea parenterală. Deoarece se elimină relativ greu din organism, se
administrează din 12 în 12 ore. Dozele depind de gravitatea infecţiei şi de sensibilitatea
microbului cauzator, dar şi de familia de aminoglicozide. În caz de insuficienţă renală este
necesară o ajustare a dozajului pentru evitarea acumulării lor şi deci a toxicităţii. Toate
aminoglicozidele sunt ototoxice şi nefrotoxice. Toxicitatea apare mai ales în cazul terapiilor cu
o durată de peste 5 zile, după doze mari, la vârstnici, la bolnavii cu afectare renală sau otică
preexistentă.
Ototoxicitatea (60-65%) se referă la toxicitatea pentru aparatul acustico-vestibular.
Ototoxicitatea se manifestă clinic doar în 10% din cazuri, este ireversibilă şi cumulativă. Poate să
apară în timpul terapiei sau la 1-2 săptămâni după încheierea terapiei. Unele aminoglicozide (ex.
streptomicina şi gentamicina) afectează în primul rând ramura vestibulară. Neomicina,
Kanamicina şi Amikacina afectează în primul rând ramura acustică în timp ce Tobramicina
afectează ambele ramuri la fel.
Toxicitatea asupra ramurii acustice se manifestă la început prin ţiuituri în urechi, ascuţite
şi foarte supărătoare. Dacă simptomul este sesizat şi se opreşte tratamentul, fenomenul dispare
lent, într-un interval de timp cuprins între câteva zile şi două săptămâni, dar fără urmări. Dacă se
continuă tratamentul, apar modificări de percepţie a sunetelor, la început sesizabile numai prin
audiometrie, care pot merge ulterior până la surditate avansată.
Manifestările vestibulare debutează cu o puternică durere de cap, ce durează 1-2 zile şi
este urmată imediat de un stadiu de labirintită acută, resimţită prin greţuri, vărsături, ameţeli, care
persistă 1-2 săptămâni. După acest stadiu, dacă se continuă tratamentul, urmează o perioadă de
linişte aparentă în cursul căreia au loc distrugeri lent progresive ale funcţiei vestibulare, care
determină apariţia de tulburări ale mersului, ale echilibrului, ale mişcărilor în general.
Manifestările acestea se instalează în aproximativ 2 luni şi sunt greu reversibile. La oprirea
tratamentului funcţiile se refac în 12-18 luni, dar nu complet; pot persista ameţelile, mai ales cu
ochii închişi şi dificultăţi în efectuarea unor mişcări.
Afectarea renală ce apare după aminoglicozide poate fi, de asemenea, foarte importantă.
Din păcate însă, patologia rinichiului este mai lipsită de simptome evidente şi supărătoare pentru
pacient. De aceea, în vederea supravegherii funcţiei renale, în cursul unui tratament îndelungat
cu aminoglicozide este nevoie de controlul periodic al ureei şi creatininei sanguine, indicatori
fideli ai funcţiei rinichiului. Nefrotoxicitatea apare în 5-25% din cazuri şi de obicei este
reversibilă.
La doze mari aminoglicozidele pot provoca bloc neuromuscular (efect de tip curarizant)
cu risc de paralizie respiratorie (apnee). Accidentul apare în special după aplicarea peritoneală în
timpul intervenţiilor chirurgicale. Accidentul apare după toate aminoglicozidele, este destul de
rar, dar sever. Simptomatologia este reversibilă după administrarea intravenoasă de gluconat de
calciu. Alte reacţii adverse ce pot să apară după aminoglicozide sunt reacţiile alergice minore,
endoflebitele.
Aminoglicozidele sunt indicate în infecţiile cu germeni sensibili la antibioticele
respective. Dintre aminoglicozide, cea mai compromisă, datorită folosirii abuzive a fost
Streptomicina dar totuşi ea este în continuare un foarte bun antituberculos. Amikacina,
Gentamicina şi Tobramicina sunt încă foarte active asupra multor tulpini microbiene, în special
Gram-negative şi sunt indicate în infecţii cu astfel de germeni. Se folosesc frecvent în asociere cu
antibiotice beta-lactamice, pentru extinderea spectrului antibacterian şi pentru sinergismul
farmacodinamic dintre ele, discutat anterior.
Aminoglicozidele sunt contraindicate în cazul pacienţilor cu tulburări de auz,
insuficienţa renală gravă, miastenia gravis, cu tulburări hidroelectrolitice sau în sarcină.
Folosirea aminoglicozidelor la nou-născut şi la copilul mic se va face cu prudenţă fiind greu de
stabilit afectarea cohleară. În cazul prematurilor administrarea se face la 36 de ore. În general
ajustarea dozelor la aminoglicozide se va face în funcţie de clearence-ul la creatinină.
Streptomicina se administrează în doze de 0,5-1 g/zi la adult şi 30-50 mg/kg.c/zi la copil.
Gentamicina se administrează 3-5 mg/kg.c/zi la adult i.m. sau in pev., iar la copil 2-4
mg/kg.c/zi. Tobramicina se administrează în doze de 3 mg/kg.c/zi, Netilmicina 4-7 mg/kg.c/zi,
iar Amikacina 15 mg/kg.c/zi toate la intervale de 8,12 sau 24 de ore. Ultimele substanţe din
această clasă dibekacina şi isepamicina se pot administra în priză unică, dar ele nu sunt încă
disponibile în România.

72.4. Antibioticele care inhibă sinteza proteică

Această grupă cuprinde o serie de antibiotice care se fixează reversibil pe ribozomii

bacterieni, (fie de subunitatea 30S fie de subunitatea 50S şi inhibă astfel sinteza proteică având în
general efect bacteriostatic), precum si o serie de antibiotice care inhibă sinteza proteica prin
inhibarea ARN-polimerazei ADN dependente.

72.4.1. Tetraciclinele
 Tetraciclinele sunt antibiotice cu o structură de bază comună, reprezentată de un nucleu
naftacencarboxamidic cu patru cicluri care prezintă diferiţi radicali, rezultând mai mulţi compuşi
care aparţin acestei clase. Primul compus din această grupă a fost clortetraciclina produsă de
Streptomyces aureofaciens şi introdusă în terapeutică în 1948. Doi ani mai târziu a fost introdusă
oxitetraciclina produsă de Streptomyces rimosus. Stabilirea structurii chimice a celor două
substanţe a făcut posibilă apariţia prin semisinteză a celui mai folosit compus al acestei clase:
tetraciclina. Începând cu 1957, la structura chimică a tetraciclinelor s-a lucrat foarte mult şi au
apărut o serie de compuşi perfecţionaţi, cunoscuţi sub numele de tetracicline din generaţia a II-a:
demeclociclina apărută în 1959, metaciclina în 1961, doxiciclina în 1966, minociclina şi
rolitetraciclina în 1972. Toate tetraciclinele acţionează bacteriostatic, inhibând sinteza
proteinelor bacteriene prin legare reversibilă de subunitatea ribozomală 30S a bacteriilor. După
ce sunt transportate activ, printru-un proces energo-dependent în celula bacteriană, inhibă sinteza
proteinelor bacteriene prin blocarea legării amino-acil-ARNt de la nivelul ribozomului.
Iniţial spectrul lor de activitate antibacteriană era larg, fiind active pe bacterii Gram-
pozitive şi Gram-negative aerobe şi anaerobe, precum şi pe spirochete şi pe aşa-zişii germeni de
tranziţie (chlamydii, mycoplasme, rickettsii). Prin folosirea abuzivă, nu totdeauna raţională s-au
selecţionat multe tulpini microbiene rezistente la aceste antibiotice (enterococi, Enterobacter,
Proteus, Pseudomonas, Serratia, Acinetobacter, Yersinia, mycobacterii). Rezistenţa la
tetracicline este încrucişată – un microb rezistent la o tetraciclină este rezistent şi la celelalte,
chiar din generaţia a II-a. Chlamydiile, rickettsiile şi mycoplasmele au rămas în continuare
sensibile.
Deoarece tetraciclinele au o bună penetraţie intracelulară, sunt de ales în infecţiile cu
bacterii intracelulare (Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia). De asemenea sunt eficace în
bruceloză (Brucella), febră recurentă (Borelia recurrentis), holeră (Vibrio cholerae), tularemie
(Francisella tularensis), boala Lyme, malarie (dacă P. falciparum este rezistent la clorochină).
Sunt avantajoase în pneumoniile atipice produse de Chlamydia, Coxiella, Francisella,
Mycoplasma, Legionella, Pasteurella. Pot fi utilizate cu succes în tratamentul diferitelor forme
de acnee. De asemenea, pot fi utile în episoadele acute ale bronşitelor cronice, în sifilis (ca
alternativă a penicilinelor la bolnavii alergici la acestea), actinomicoză, antrax, infecţii cu
Yersinina, Listeria, în nocardioză, dizenterie, angină Vincent. Pot fi utilizate în asociaţie cu alte
antibiotice pentru eradicarea purtătorilor de Helicobacter pylori, care asociază frecvent ulcer
gastric sau duodenal.
Rezistenţa bacteriană la tetracicline se instalează lent şi este de tip plasmidic.
Mecanismul cel mai important de apariţie a rezistenţei este creşterea activităţii unei pompe care
transportă activ tetraciclina în exteriorul celulei bacteriene, reducând astfel concentraţia sa
intracelulară. Pompa proteică este codificată la nivelul unei plasmide şi se transmite
interbacterian prin transducţie sau conjugare. Alte mecanisme de instalare a rezistenţei sunt
diminuarea accesului către ribozomi ca urmare a scăderii transportului activ intrabacterian sau
inactivarea chimică.
Profilul farmacocinetic diferă în funcţie de substanţa activă. Astfel, tetraciclinele clasice
(tetraciclină, oxitetraciclină) se absorb în proporţie de 70% în stomac, duoden şi în prima parte a
intestinului subţire. Absorbţia lor este scăzută în caz de hipoaciditate gastrică, în prezenţa
alimentelor (mai ales a produselor lactate), precum şi a medicamentelor ce conţin cationi
bivalenţi şi trivalenţi (calciu, magneziu, aluminiu, fier). Cu aceste substanţe, tetraciclinele
formează chelaţi neabsorbabili. O parte din cantitatea de tetraciclină administrată oral rămâne
în lumenul intestinal şi modifică flora bacteriană saprofită, fapt ce poate determina frecvent
dismicrobisme intestinale. Doxiciclina şi minociclina, tetracicline de generaţia a II-a, au o
biodisponibilitate superioară, de aproximativ 95%, după administrare orală. Ca atare, în
comparaţie cu tetraciclinele clasice, nu perturbă atât de accentuat flora intestinală, dar nici nu
sunt utile în diareea infecţioasă, cum este uneori tetraciclina. În funcţie de T1/2 se disting 2 grupe:
tetracicline cu durată scurtă de acţiune cum ar fi tetraciclina (T1/2 de până la 9 ore) şi cu durată
lungă de acţiune incluzând aici doxiciclina şi minociclina (T1/2 de până la 17 ore). Legarea de
proteinele plasmatice este de 20-65% pentru tetraciclină, în timp ce pentru doxiciclină este de
80-90%.
Tetraciclinele se acumulează în oase şi în dinţi şi realizează concentraţii mari în lapte,
datorită proprietăţii lor de chelare a calciului. Ele realizează în bilă concentraţii de 10 ori mai
mari decât cele serice. O parte din substanţa activă ajunsă în bilă este reabsorbită intestinal
(circuit entero–hepatic), fapt ce contribuie la menţinerea pentru o perioadă mai lungă de timp a
unor niveluri plasmatice crescute. În plus, tetraciclinele realizează concentraţii mari în organele
genitale masculine şi feminine, în plamâni, spută şi salivă, iar minociclina difuzează bine în
lichidul cefalorahidian, fapt ce o poate face utilă pentru eradicarea statusului de purtător cronic
de meningococ. În caz de inflamaţie meningeală mai ales în condiţii de neuroborelioză,
realizează concentraţii crescute la nivelul SNC. De asemenea, aceste antibiotice pot traversa
placenta. Tetraciclinele clasice se elimină în proporţie de 50% pe cale renală şi 40% prin fecale.
Spre deosebire de acestea, doxiciclina nu se elimină nici pe cale hepatică nici renală, ci se
elimină lent prin retrodifuzie la nivelul colonului sub formă de chelaţi inactivi, fără să
influenţeze semnificativ flora bacteriană intestinală. Ea nu se acumulează semnificativ în
insuficienţa hepatică şi renală. Tetraciclinele sunt parţial excretate prin filtrare glomerulară (50%
tetraciclina şi 10% minociclina).
Aceste antibiotice provoacă numeroase reacţii adverse. Una dintre cele mai frecvente
este acumularea în dinţi şi în oase, datorită afinităţii lor remarcabile pentru ionul de calciu.
Faptul este foarte important la copii, putând produce colorarea dinţilor în galben-brun.
Acumularea în oase poate conduce la inhibarea creşterii în lungime. Deci, în nici un caz nu se
vor administra tetracicline la copiii sub 7 ani sau la gravide, mai ales în ultimul trimestru de
sarcină, deoarece în această perioadă se definitivează formarea mugurilor dentari şi dezvoltarea
oaselor.
Tetraciclinele administrate oral sunt iritante ale tubului digestiv, putând cauza jenă sau
chiar durere epigastrică, greaţă, vărsături. În situaţia în care a aparut iritaţia gastrica, ea poate fi
calmată prin administrarea de lapte sau de antiacide dar nu în aceeaşi priză cu tetraciclina pentru
a se evita formarea de chelaţi neabsorbabili. Alteori tetraciclinele (cu excepţia doxiciclinei şi
minociclinei) pot produce dismicrobisme intestinale prin distrugerea florei intestinale saprofite.
În aceste cazuri poate fi utilă administrarea de probiotice şi de iaurt nepasteurizat. Uneori, iritaţia
poate fi atât de puternică încât să producă diaree. Este foarte important de diferenţiat această
diaree de iritaţie de diareea produsă prin dismicrobisme intestinale care uneori dobândeşte forme
severe cum ar fi colita pseudomembranoasă produsă de Clostridium difficile. Diareea de iritaţie
cedează la micşorarea dozei sau la oprirea tratamentului, pe când diareea produsă prin
dismicrobisme poate necesita tratament cu un alt chimioterapic antibacterian activ faţă de
microbul patogen care a repopulat colonul. Tetraciclinele pot fi de asemenea nefro şi
hepatotoxice mai ales dacă sunt administrate în doze mari. Se impune astfel prudenţă la bolnavii
hepatici şi renali. Preparatele de tetraciclină cu termen de valabilitate depăşit nu trebuie utilizate,
ele putând fi cauza unei boli grave renale, cunoscută sub numele de sindrom Fanconi
(tubulopatie proximală). Alte reacţii adverse care pot să apară după tetracicline sunt reacţiile
adverse de tip neurotoxic manifestate prin sindrom vestibular care apare la 2-3 zile de la
începerea terapiei cu minociclină sau printr-un sindrom moderat de hipertensiune intracraniană.
Tetraciclinele pot produce şi anemie hemolitică, trombocitopenie, neutropenie sau eozinofilie.
În plus, tetraciclinele de generaţia a II-a pot produce reacţii de fotosensibilizare (bolnavul trebuie
să evite expunerea la soare în timpul tratamentului), sau erupţii cutanate de tipul urticariei,
edemului periorbitar, eritem polimorf.
Tetraciclinele sunt contraindicate în sarcină, în alăptare, copiilor sub 8 ani, în condiţii de
expunere la soare, în cazul persoanelor alergice la tetracicline şi sunt de evitat în condiţii de
insuficienţă renală datorită efectelor cumulative.
Tetraciclina se administrează oral în doză de 25-30 mg/kg/zi la adult, la un interval de 6-8
ore. Doxiciclina şi minociclina se administrează în doze de 100-200 mg/zi la adult, oral sau i.v.,
în 1-2 prize zilnice şi în doză de 2-4 mg/kg.c/zi la copiii peste 7 ani.

72.4.2. Glicilciclinele

Sunt antibiotice cu efect bacteriostatic sau bactericid (în funcţie de doză şi de specie)
derivate din tetraciclinele clasice cu o mai bună rezistenţă la mecanismele de apărare bacteriană.
Principalul reprezentant al acestei clase este tigeciclina.
Ca mecanism de acţiune, tigeciclina inhibă sinteza proteinelor bacteriene la nivelul
subunităţii ribozomale 30S, împiedicând legarea ARNt la nivelul situsului specific de legare de
la nivel ribozomal. Acţionează în special pe coci Gram-pozitivi aerobi, (streptococi, stafilococi
meticilino-rezistenţi şi meticilino-sensibili, inclusiv stafilococi vancomicino-intermediari (VISA)
şi glicopeptido-intermediari (GISA), enterococi, inclusiv tulpini vancomicino-rezistente,
pneumococi penicilino-sensibili şi penicilino-rezistenţi), coci Gram-pozitivi anaerobi
(peptostreptococi), bacili Gram-pozitivi aerobi, bacili Gram-pozitivi anaerobi (Cl. Difficile, Cl.
perfringens), mycobacterii şi chlamidii. Germeni din genul Providentia şi Proteus sunt rezistenţi
la tigecliclină.
Acţiunea antibacteriană a tigeclinei nu este inhibată de prezenţa pompelor de eflux
specifice ciclinelor şi nici de modificări conformaţionale ale situsului de legare. În acest sens au
fost raportate doar câteva cazuri de apariţie a rezistenţei sub tigeciclină.
Printre particularităţile farmacocinetice ale tigeciclinei se pot enumera: T1/2 lung (peste
40 de ore), legare în proporţie de peste 70% de proteinele plasmatice, difuziune tisulară bună (în
alveolele pulmonare, os, ţesut adipos şi muşchi), eliminare predominant biliară.
Tigeciclina poate determina tulburări digestive, fotosensibilizare, citoliză hepatică sau
chiar pancreatită acută, ceea ce impune oprirea tratamentului. Medicamentul va fi astfel
contraindicat în sarcină, copiilor sub 8 ani, în cazul unei expuneri la soare sau în cazul celor
alergici la tetracicline.
Tigeciclina este indicată în tratamentul infecţiilor intraabdominale cu etiologie
neprecizată, inclusiv în cele nosocomiale, în infecţiile severe ale părţilor moi sau în pneumonia
comunitară la adult. În infecţiile intraabdominale poate fi administrată în monoterapie.
Tigeciclina reprezintă o terapie salvatoare în infecţiile cu Cl.difficile şi este unica alternativă
terapeutică în infecţiile cu Acinetobacter în asociere cu colistinul.
Tigeciclina se administrează în pev lentă, la 12 ore în doze de 100 mg la prima doză, apoi
câte 50 mg.

72.4.3. Fenicolii

În această clasă sunt incluse antibiotice precum cloramfenicolul şi tiamfenicolul care au

la bază gruparea 2-dicloroacetamido care este esenţială pentru activitatea antibacteriană.
Cloramfenicolul este un antibiotic produs de Streptomyces venezuelae, realizat actualmente prin
sinteză. Spectrul său antibacterian este larg, asemănător tetraciclinelor şi cuprinde germeni
Gram-pozitivi, Gram-negativi, mycoplasme, rickettsii. Este foarte activ faţă de germenii
anaerobi, inclusiv B. fragilis. Cloramfenicolul nu este eficace în condiţii clinice pe Chlamydii şi
pe Pseudomonas aeruginosa. Sunt rezistenţi la cloramfenicol germeni precum Pseudomonas,
Serratia, Providentia şi micobacteriile.
Cloramfenicolul acţionează bacteriostastic prin inhibarea sintezei proteinelor
microbiene datorită fixării pe subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni, cu interferarea formării
de noi lanţuri peptidice. Faţă de H. influenzae, N. meningitidis şi Bacteroides cloramfenicolul
poate avea efect bactericid.
Rezistenţa la cloramfenicol, care a apărut prin folosire îndelungată, este mediată
plasmidic şi se datorează în principal producţiei de acetiltransferază, o enzimă bacteriană ce
inactivează antibioticul. A mai fost descrisă şi un tip de rezistenţă cromozomială la cloramfenicol
ce apare ca urmare a pierderii permeabilităţii membranare.
Cloramfenicolul are o cinetică avantajoasă, absorbindu-se rapid după administrarea
orală, în proporţie de 75-90%. Spre deosebire de majoritatea medicamentelor, care în urma
absorbţiei trec în sânge, cloramfenicolul trece mai întâi în limfă şi se concentrează foarte mult în
vasele limfatice şi în ganglionii limfatici şi abia după aceea ajunge în sânge. Faptul este de o
mare importanţă în febra tifoidă (boala produsă de Salmonella typhi, care se multiplică tocmai în
ganglionii limfatici, locul în care cloramfenicolul se concentrează bine). Medicamentul este
astfel deosebit de activ în această boală. Distribuţia tisulară este foarte bună datorită
liposolubilităţii moleculei sale. Trece uşor în sistemul nervos central şi în lichidul cefalorahidian
(LCR), unde realizează concentraţii comparabile cu cele plasmatice. Este inactivat prin
glucuronoconjugare hepatică, cu riscul creşterii nivelului său plasmatic în afecţiunile hepatice
grave precum şi la bolnavi cu imaturitate hepatică. Se elimină prin urină în proporţie de 90% sub
formă inactivă şi doar un procent mic sub formă activă. Deci cloramfenicolul este inactiv în
infecţiile urinare chiar dacă acestea sunt produse de microbi asupra cărora este activ pe
antibiogramă. Tiamfenicolul nu este transformat hepatic şi este eliminat sub forma activă.
Cloramfenicolul se administrează în principal pe cale orală sau injectabil intramuscular
la 6-8 ore interval, pe o durată maximă de 14 zile. Doza uzuală este de 2-3 g/zi oral la adult, 4
g/zi i.m. iar la copii este de 20-50 mg/kg.c/zi. La aceştia din urmă se administrează
cloramfenicolul palmitat, un ester insolubil care este hidrolizat la nivel intestinal în forma
activă. Cloramfenicolul sodiu succinat se introduce intravenos. Există şi preparate topice,
pentru tegumente şi mucoase, care conţin cloramfenicol 1%.
Utilizarea clinică este mult limitată în prezent datorită toxicităţii sale mari şi a faptului
că s-au selecţionat multe bacterii rezistente. Totuşi rezistenţa la cloramfenicol nu este de tip
încrucişat, nici cu tetraciclinele, nici cu alte antibiotice. Medicamentul are avantajul activităţii
asupra unor germeni rezistenţi la alte antibiotice şi al penetraţiei bune în multe ţesuturi, în special
în meninge şi creier. De aceea este indicat în infecţii grave, în care sensibilitatea agentului
cauzal şi/sau localizarea sa nu permit alte opţiuni terapeutice. Astfel, este de ales în febra tifoidă
şi în alte salmoneloze, în meningitele purulente cu Haemophyllus influenzae, în abcesele
cerebrale sau în encefalitele bacteriene, în special cu bacterii anaerobe, în septicemiile de origine
abdominală sau genitală (în special cu bacterii anaerobe Gram-negative). Fenicolii sunt indicaţi
şi în supuraţiile pulmonare sau pot constitui o alternativă terapeutică în rickettsioze (febra
butonoasă sau tifos exantematic).
Printre reacţiile adverse cele mai grave declanşate de fenicoli pot fi enumerate cele
hematologice. Complicaţia cea mai gravă este aplazia medulară, cu leucopenie şi agranulocitoză,
cu evoluţie frecvent ireversibilă. Patogenia sa este probabil idiosincrazică, fenomenele fiind
independente de doză şi putându-se dezvolta chiar după un timp de la terminarea tratamentului.
Există şi accidente hematopoietice benigne, de natură toxică, dependente de doză, manifestate
prin anemie, leucopenie şi trombocitopenie, efect datorat probabil inhibării sintezei proteinelor
mitocondriale la nivelul celulelor hematopoietice. La bolnavii cu deficit de glucozo-6-
fosfatdehidrogenază cloramfenicolul poate produce anemie hemolitică severă. O altă reacţie
adversă foarte gravă, frecvent mortală, este „sindromul cenuşiu”, care apare la nou-născuţi, cel
mai adesea după 4 zile de tratament, în condiţiile administrării unor doze mari de cloramfenicol.
Se manifestă prin anorexie, vomă, diaree, deshidratare, cianoză, letargie. Cauza este legată pe de
o parte de incapacitatea ficatului nou-născutului de a inactiva cloramfenicolul prin
glucuronoconjugare, iar pe de altă parte datorită eliminării renale reduse a formei neconjugate.
Alte reacţii adverse semnalate sunt cele de la nivel digestiv manifestate prin greaţă, vomă, diaree.
Mai pot apărea complicaţii neuro-psihice de ordin toxic manifestate prin nevrită optică,
oftalmoplegie, confuzie sau depresie. Fenicolii pot produce şi tulburari de coagulare prin
interferarea acţiunii vitaminei K. În cazul tratamentului febrei tifoide, brucelozei sau sifilisului
cu doze mari de cloramfenicol pot să apară reacţii de tip Herzheimer.
Aceste reacţii adverse, deşi rare, sunt atât de grave încât au compromis într-o oarecare
măsură medicamentul. Astăzi, acesta se utilizează numai în anumite situaţii clinice cu prudenţă.
Cloramfenicolul este contraindicat în cazul persoanelor alergice la cloramfenicol, la cei cu
afecţiuni hematologice preexistente, la sugari şi mai ales la prematuri, în caz de insuficienţă
renală sau la femeia gravidă.
Tiamfenicolul, analog al cloramfenicolului, realizează concentraţii superioare la nivel
biliar şi urinar. Se administrează parenteral, i.m. în doză de 1,5-3 g/zi la adult sau în doză de 30-
100 mg/kgc/zi la copii.

72.4.4. Macrolidele
 Familia macrolidelor are drept „cap de serie” eritromicina, produsă de Streptomyces
erythreus. Structura chimică a acestui antibiotic este reprezentată printr-un inel lactonic alifatic
de dimensiuni mari, cu 14 atomi de carbon. Toate antibioticele care aparţin acestei clase au la
bază o structură ciclică mare ce poate conţine între 14-16 atomi de carbon, de aceea aceste
antibiotice se numesc macrolide. În funcţie de numărul atomilor existenţi la nivelul nucleului
lactonic, macrolidele pot fi compuşi cu 14 atomi obţinuţi fie pe cale naturală (ex. eritromicina,
oleandomicina), fie prin semisinteză (roxitromicina, diritromicina, fluritromicina,
claritromicina), compuşi cu 15 atomi (azitromicina) cunoscuţi şi sub denumirea de azalide sau
compuşi cu 16 atomi obţinuţi pe cale naturală (josamicina, kitamicina, spiramicina,
midecamicina) sau prin semisinteză (rokitamicina, miokamicina).
Unele macrolide au proprietăţi antibacteriene, altele antifungice (macrolide polienice)
(a se vedea capitolul nr. 74. Chimioterapice antifungice). Eritromicina şi alţi compuşi cu 14
atomi de carbon au şi efect stimulant asupra motilităţii intestinale precum şi efect antiinflamator
care se dezvoltă lent sub tratament.
Spectrul antibacterian al macrolidelor este îngust, oarecum asemănător cu al
penicilinei, cuprinzând îndeosebi coci Gram-pozitivi şi negativi (streptococ, stafilococ,
pneumococ, N.meningitidis, N. gonorrhoea), bacili Gram-pozitivi aerobi (B.anthracis,
C.diphteriae, Listeria), bacilli Gram-negativ aerobi (Bordetella, Helicobacter pylori,
Campylobacter, Legionella), spirochete (Leptospira, Borellia, Treponema). În plus, macrolidele
sunt active şi pe microbi rezistenţi la peniciline (Chlamydii, Mycoplasme). Sunt inconstant
sensibili la macrolide germeni precum Vibrio, Cl. Perfingens sau Rickettsiile. Sunt rezistenţi la
acţiunea macrolidelor: stafilococii meticilino-rezistenţi, enterobacteriaceele, Pseudomonas,
Bacteroides. Macrolidele sunt de elecţie în infecţiile cu toxoplasma gondi (spiramicina,
claritromicina, azitromicina), în cele cu Mycobacterii (claritromicina, azitromicina) sau în
infecţiile cu Cryptosporidium.
Eritromicina, ca şi celelalte macrolide, are proprietăţi bacteriostatice sau bactericide,
în funcţie de concentraţia antibioticului şi de specia microbiană (pneumococi, streptococi beta-
hemolitici de grup A, C. diphteriae, B.pertussis). Este activă şi faţă de germenii intracelulari,
realizând concentraţii mari în macrofage şi leucocitele polinucleare.
Acţiunea sa este optimă la un pH alcalin, când predomină forma neionizată. Eritromicina are o
biodisponibilitate relativ mică după administrarea orală. Absorbţia digestivă este redusă de
prezenţa alimentelor. Eritromicina stearat, propionat şi estolat sunt preparate stabile faţă de
acidul clorhidric din stomac. T1/2 al eritromicinei este de 2 ore. Compusul se leagă în proporţie
de 74% de proteinele plasmatice. Are o difuziune tisulară bună, în special la nivelul tractului
respirator, la nivel tegumentar şi la nivel urogenital. Pătrunde puţin la nivelul SNC, în LCR sau
la nivelul umorii apoase. Este metabolizată hepatic şi apoi se elimină prin bilă şi fecale în
concentraţii mari. Ulterior , o mică parte se excretă urinar.
Mecanismul de acţiune se explică prin fixarea reversibilă pe subunitatea ribozomală
50S şi prin împiedicarea sintezei proteinelor bacteriene. Procesul de fixare este competitiv pentru
eritromicină, clindamicină şi cloramfenicol, fapt ce poate determina interacţiuni antagonice.
Eritromicina proprionil se administrează oral, sub formă de drajeuri enterosolubile, într-o doză
variabilă, la adult, între 2 şi 3 g pe zi, fracţionat la 6 ore. La copil doza este de 30-50 mg/kg.c/zi.
Eritromicina lactobionat şi eritromicina gluceptat se pot introduce pe cale intravenoasă.
Eritromicina reprezintă antibioticul de primă alegere în pneumonia cu Mycoplasma
pneumoniae, în tratamentul bolii legionarilor (legionelloza), al pneumoniei cu Chlamydia
trachomatis la sugar, al formelor grave de enterocolită cu Campylobacter jejuni, în difterie, tuse
convulsivă, eritrasmă. Este indicată ca o alternativă a penicilinei, la pacienţii alergici la
penicilină, care prezintă infecţii streptococice, pneumococice, stafilococice uşoare, antrax,
actinomicoză, sifilis recent, infecţii cu Listeria monocytogenes. Dacă se poate administra o
penicilină, aceasta este de preferat în locul eritromicinei deoarece penicilinele sunt bactericide,
iar eritromicina poate cauza mai frecvent reacţii adverse. Este eficace în aplicaţii topice în terapia
acneei vulgare.
Mecanismul prin care se instalează rezistenţa la eritromicină este multiplu şi poate fi
explicat prin modificarea situsului de legare, existenţa unui mecanism de eflux activ sau printr-o
modificare enzimatică a macrolidelor mediată de esteraze sau de fosfotransferaze.
Reacţiile adverse cele mai frecvente care pot să apară după administrarea macrolidelor sunt
reprezentate de fenomenele iritative digestive (greţuri, vărsături, diaree şi dureri abdominale
care pot fi explicate prin legarea antibioticului de receptorul pentru motilină de la nivelul
musculaturii netede gastro-intestinale). Aceste tulburări digestive sunt mai pronunţate pentru
macrolidele cu 14 atomi de carbon. Dacă se administrează injectabil, pot determina reacţii
locale, injectarea intramusculară fiind foarte dureroasă, în timp ce calea intravenoasă poate cauza
tromboze. Administrarea intravenoasă de doze mari de eritromicină poate afecta tranzitoriu
auzul, mai ales în condiţiile unei disfuncţii hepatice şi/sau renale. Cea mai severă reacţie adversă
pe care o poate produce eritromicina este hepatita colestatică, dar aceasta apare foarte rar, în
special după eritromicina estolat după 10-20 de zile de tratament şi debutează cu greţuri,
vărsături şi crampe abdominale. Oprirea tratamentului conduce la dispariţia completă a
simptomatologiei în numai câteva zile.
Ca şi penicilinele, eritromicina poate produce uneori fenomene alergice. Dar acestea
apar mult mai rar decât la peniciline şi sunt mult mai puţin severe fiind manifestate prin febră,
erupţii cutanate, eozinofilie sau chiar şoc anafilactic.
Eritromicina poate prezenta interacţiuni medicamentoase semnificative clinic prin
faptul că inhibă citocromul P450 şi diminuă procesul de metabolizare al unor medicamente
asociate, cu creşterea concentraţiei lor plasmatice (teofilină, cafeină, anticoagulante orale,
digoxină, ergotamină, carbamazepină, triazolam, bromocriptină, valproat, metilprednisolon,
ciclosporină). În asociere cu ergotamina şi cu alte substanţe vasoconstrictoare, poate provoca
ischemii grave. Asocierea cu terfenadina, astemizolul (antihistaminice anti-H1) şi cisaprida
poate cauza uneori aritmii grave, în special torsada vârfurilor.
Celelalte antibiotice macrolidice prezintă, în general, proprietăţi asemănătoare
eritromicinei.
Roxitromicina şi claritromicina au un profil farmacologic superior datorită
penetrabilităţii ridicate în macrofage şi leucocite, fapt ce le creşte eficacitatea în infecţiile cu
Legionella sau Chlamydia. Au avantajul unei biodisponibilităţi superioare eritromicinei după
administrarea orală şi a unui timp de înjumătăţire mai lung, fapt ce permite administrarea în două
doze zilnice. În plus, sunt mai puţin iritante gastric în comparaţie cu eritromicina. Totuşi, speciile
de streptococi şi stafilococi rezistente la eritromicină sunt rezistente şi la aceste două macrolide
de sinteză. O indicaţie specifică a claritromicinei o reprezintă terapia de eradicare a infecţiilor cu
Helicobacter pylori la bolnavii cu ulcer gastric sau duodenal. Schemele folosite variază de
obicei, asociindu-se unul sau mai multe chimioterapice antibacteriene cu antisecretorii gastrice.
Doza de roxitromicină este de 300 mg/zi la adult în 2 prize, iar la copil de 5-8 mg/kg.c/zi.
Claritromicina se administrează în doză de 0,5-1 g/zi la adult fracţionat în 1 sau 2 prize zilnice,
în timp ce la copil se administreaza in doza de 15mg/kg.c./zi. În cazul asocierii claritromicinei cu
doze mari de rifabutină au fost semnalate cazuri de uveită. Asocierea rifampicinei poate reduce
nivelul seric al claritromicinei. Dozele mari de claritromicină pot determina episoade de psihoză
acută sau de manie. Antibioticul nu se administrează pe perioada sarcinii deoarece are efect
teratogen.
Josamicina este asemănătoare eritromicinei, având o biodisponibilitate superioară după
administrare orală. Se administrează în doză de 1-2 g/zi la adult la intervale de 8 ore, în timp ce
la copil se administrează în doză de 30-50 mg/kg.c./zi.
Azitromicina este mai activă decât eritromicina faţă de chlamydii, faţă de H.influenzae,
Legionella, Neisseria, Bordetella şi Salmonella. Este mai puţin activă faţă de stafilococi şi
streptococi. Are o biodisponibilitate bună după administrarea orală, redusă însă de alimentele
administrate concomitent. Antiacidele îi întârzie absorbţia şi reduc nivelul concentraţiilor serice
maxime. Se acumulează în ţesuturi şi în macrofage, de unde este eliberată lent (timpul de
înjumătăţire tisular este de 60 de ore). Raportul dintre concentraţia tisulară şi cea plasmatică este
aproximativ 80 (7,3 pentru eritromicină). Aceste proprietăţi farmacocinetice permit
administrarea sa într-o singură priză şi scurtarea duratei tratamentului. Se elimină în totalitate
prin bilă şi doar într-o proporţie mică urinar. Nu afectează funcţia sistemului enzimatic al
citocromului P450. Schemele de tratament sunt variabile ca dozaj şi durată în funcţie de etiologia
şi gravitatea infecţiei. De obicei la adult se administrează în doză unică de 250-500 mg/zi şi doar
în uretrita cu Chlamydia doza poate ajunge la 1 g/24h. La copil azitromicina se administrează în
doză de 10 mg/kg.c/zi în priză unică. Reacţiile adverse care pot apărea sunt reprezentate de
cefalee, ameţeli, creşterea enzimelor hepatice, icter colestatic, eritem cutanat sau angioedem.
Spiramicina este un macrolid de elecţie în infecţiile cu Toxoplasma gondi sau în cele cu
Cryptosporidium. Se administrează în doză de 3-6 MU/zi la adult la intervale de 8 ore, în timp ce
la copil se administrează în doză de 1,5 MU/10kg/zi.
Diritromicina este un preparat nou care are o absorbţie rapidă după administrare orală ce
nu este influenţată de prezenţa alimentelor în stomac. Se administrează în priză unică, în doză de
500 mg/zi la adult.

72.4.5. Antibioticele lincosamidice

Din clasa antibioticelor lincosamidice fac parte lincomicina şi clindamicina.

Lincomicina este un antibiotic sintetizat de Streptomyces lincolnensis, în timp ce clindamicina
este un derivat al acesteia. Deşi structural diferite faţă de eritromicină, ele au activitate similară
acesteia, acţionând bacteriostatic prin inhibarea sintezei proteice bacteriene după legarea pe
subunitatea ribozomală 50S pe un situs comun cu eritromicina. Pot avea şi un efect bactericid la
doze mari şi doar faţă de anumiţi germeni. Clindamicina poate inhiba şi producţia de enzime
extracelulare a unor tulpini de S. aureus. Ca atare, lincosamidele, eritromicina, dar şi
cloramfenicolul pot intra în competiţie pentru acelaşi situs de fixare, de aceea asocierea acestor
antibiotice nu este recomandabilă. În plus, rezistenţa la lincosamide este încrucişată cu cea la
eritromicină.
În spectrul de activitate al lincosamidelor intră coci Gram-pozitivi aerobi precum
stafilococi sau streptococi, bacili Gram-pozitivi aerobi (B.antracis, C.diphteriae), bacili Gram-
negativi aerobi (Campilobacter), bacterii anaerobe (Cl. perfringens, Actinomyces, Prevotella)
sau alţi germeni precum Mycoplasma hominis, Ch. trachomatis. Specii precum Bacteriodes sau
Spreptococus pn. sunt inconstant sensibili la lincosamide. Sunt rezistenţi la aceste antibiotice
stafilococii meticilino-rezistenţi, enterococii, neiseriile, listeriile, Haemophilus,
Enterobacteriaceele, Pseudomonas, Legionella sau unele specii de mycoplasme. Clindamicina
este de elecţie în infecţiile cu Toxoplasma gondi, Plasmodium sau Pneumocystis sp. Rezistenţa la
lincosamide poate fi explicată fie printr-un acces insuficient al antibioticului către situsul de
acţiune, fie prin modificarea situsului de acţiune. În cazul stafilococilor coagulazo-negativi s-a
constatat că aceştia secretă o nucleotidiltransferază care inactivează enzimatic lincosamidele.
Farmacocinetica acestor antibiotice diferă în funcţie de compus. Clindamicina are o
absorbţie bună după administrarea orală care nu este influenţată de prezenţa alimentelor în
stomac. T1/2 este de 3 ore pentru clindamicină, în timp ce pentru lincomicină este de 5 ore. După
ce s-au legat de proteinele plasmatice, au o difuziune tisulară bună, inclusiv la nivelul osului dar
limitată la nivelul LCR. Clindamicina poate realiza concentraţii intracelulare crescute la nivelul
macrofagelor. Ambele antibiotice sunt metabolizate hepatic şi eliminate biliar şi urinar. Se
impune însă ajustarea dozelor în caz de insufiecienţă hepatică şi renală.
Lincomicina are o toxicitate crescută, de aceea utilizarea ei este limitată în prezent.
Totuşi se administrează în doze de 20-40 mg/kg.c/zi la adult în 3-4 prize în timp ce la copii se
administrează în doze de 10-20 mg/kg.c./zi i.v. la un interval de 8 ore.
Clindamicina este indicată pe cale orală (în doze de până la 2,4 g/zi) sau injectabilă
(maxim 4,8 g/zi) în special în tratamentul infecţiilor severe cu germeni anaerobi cu excepţia
localizării meningiene. Poate fi folosită în tratamentul infecţiilor osteo-articulare, de părţi moi, al
cavităţii bucale sau al anginelor recidivante. Este indicată în majoritatea infecţiilor cu germeni
Gram-pozitivi şi Gram-negativi, în special în cele cu Bacteroides fragilis. Deşi este activă pe
majoritatea bacteriilor Gram-pozitive, clindamicina trebuie considerată un antibiotic de rezervă
deoarece favorizează suprainfecţia cu tulpini de Clostridium difficile, dezvoltând o colită pseudo-
membranoasă gravă. Aceasta se poate trata cu vancomicină sau metronidazol. În afara reacţiilor
adverse de la nivelul tractului gastro-intestinal, clindamicina poate determina reacţii alergice,
hepatită toxică, sau tulburări hematologice. Au fost descrise cazuri de stop cardiac şi
hipotensiune arterială după administrarea acestui antibiotic în bolus. Clindamicina potenţează
acţiunea blocanţilor neuromusculari dacă se administrează concomitent cu aceştia.

72.4.6. Sinergistinele

În această clasă de antibiotice sunt incluse 3 substanţe noi: pristinamicina, dalfopristina

şi quinupristin. Pristinamicina este un antibiotic alcătuit din două componente pristinamicin IA
şi IIA care acţionează sinergic, fiecare component în parte având acţiune bacteriostatică.
Combinaţia dintre cele 2 are o acţiune bactericidă, de 100 de ori mai intensă decât a fiecărei
componente luată separat. Componenta IA are structură macrolidică, în timp ce componenta IIA
este o depsipeptidă. Fiecare dintre cele 2 componente se leagă de subunitatea ribozomală 50S,
împiedicând astfel sinteza proteică. Dalfopristina este un antibiotic derivat din pristinamicina
IIA.
 Spectrul de acţiune al acestor antibiotice este acelaşi cu al macrolidelor dar au o activitate
superioară pe coci Gram-pozitivi precum pneumococi (chiar şi pe cei rezistenţi la macrolide),
stafilococi (chiar şi pe unele tulpini meticilino-rezistente), enterococi (doar combinaţia
dalfopristină/quinupristină). Această combinaţie este indicată şi în cazul unor infecţii cu germeni
rezistenţi la vancomicină. Sinergistinele acţionează şi pe coci gramnegativi, pe bacterii anaerobe,
pe mycoplasme, chlamidii, legionelle sau coxielle.
Principalele reacţii adverse ale sinergistinelor sunt reprezentate de tulburări gastro-
intestinale şi reacţii de hipersensibilizare.
Pristinamicina se administrează în doze de 3 g/zi la adult la 8 ore interval, iar la copil în doze de
50-75 mg/kg.c/zi.
Combinaţia dalfopristină/quinupristină se administrează i.v. în doză de 22,5
mg/kg.c/zi la 8 ore interval la adult.

72.4.7. Ketolidele

Sunt antibiotice derivate din macrolidele de semisinteză cu 14 atomi la nucleul lactonic.

Ca mecanism de acţiune aceste substanţe blochează sinteza proteinelor bacteriene prin fixare pe
subunitatea ribozomală 50S. Spectrul lor de acţiune este asemănător cu al macrolidelor la care se
adaugă Streptococcus peumoniae. rezistent la macrolide, 25% dintre tulpinile de stafilococi
rezistente la macrolide precum şi tulpinile de streptococ piogen rezistente la macrolide.
Din punct de vedere farmacocinetic, ketolidele au o biodisponibilitate orală foarte bună. Au un
timp de înjumătăţire de 10 ore, ceea ce face posibilă administrarea lor în priză unică zilnică. Se
leagă în proporţie de 50-70% de proteinele plasmatice. Pătrund în macrofagele alveolare unde
realizează concentraţii net superioare celor serice (de peste 2000 de ori). Sunt metabolizate
hepatic şi eliminate biliar, astfel încât nu necesită adaptarea dozelor în condiţii de insuficienţă
renală.
Printre indicaţiile clinice ale ketolidelor se numără infecţiile de tract respirator sau
infecţiile din sfera ORL, în special sinuzitele.
Reacţiile adverse ale acestor antibiotice sunt numeroase: tulburări digestive precum
greaţă si vărsături, hepatită toxică, alungirea intervalului QT, exacerbarea miasteniei gravis.
Ketolidele pot interacţiona cu digitalicele, benzodiazepinele, statinele sau aminofilina (crescând
nivelurile serice ale acestor medicamente). Azolii cresc nivelul seric al telitromicinei, în timp ce
rifampicina, fenitoina şi carbamazepina scad nivelurile serice ale telitromicinei.
Cea mai utilizată ketolidă la ora actuală este telitromicina. Aceasta se administrează în priză
unică, oral în doză de 800 mg/zi, durata terapiei fiind redusă la 5 zile în cazul tratamentului
sinuzitelor şi exacerbărilor BPOC şi la 7 zile în cazul pneumoniilor. Alte ketolide sunt
cetromicina si solitromicina.

72.4.8. Oxazolidinonele
 Oxazolidinonele sunt o clasă de compuşi care au la bază o structură de 2-oxazolidonă.
Aceste medicamente inhibă sinteza proteinelor bacteriene într-o etapă precoce blocând formarea
complexului iniţial care asociază ARNt, ARNm şi subunitatea ribozomală 50S. Acţiunea lor este
una de tip bacteriostatic, dependentă de timp.
Germenii sensibili la oxazolidone sunt cocii Gram-pozitivi (streptococi, stafilococi
meticilino-rezistenţi şi meticilino-sensibili, enterococi, inclusiv tulpinile vancomicino-rezistente,
pneumococi penicilino-sensibili şi penicilino-rezistenţi), bacilii Gram-pozitivi aerobi (Bacillus
spp., Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes) şi mycobacteriile de tipul tuberculosis sau
avium. Sunt moderat sensibili la oxazolidone germeni precum clostridiile sau bacteroides.
Enterobacteriaceele, Pseudomonas, sau mycoplasmele sunt rezistente la oxazolidone. Ca urmare
a acestui spectru de activitate, aceste antibiotice sunt indicate în infecţiile sistemice cu enterococi
vancomicin-rezistenţi sau stafilococi meticilino sau vancomicin-rezistenţi, în pneumoniile severe
nosocomiale cu stafilococi meticilino-rezistenţi sau pneumococi rezistenţi la alte antibiotice, în
infecţii severe de parţi moi, în infecţiile mycobacteriene în care antibioticele de primă linie nu
pot fi utilizate sau în tuberculoza rezistentă la alte tratamente.
Linezolidul reprezintă compusul principal al acestei clase care se utilizează tot mai
frecvent în clinică. Medicamentul are o biodisponibilitate orală de 100% şi un timp de
înjumătăţire de 4-5 ore. Se leagă în procent de 31% de proteinele plasmatice. Are o difuziune
tisulară bună în special în macrofagele alveolare pulmonare, la nivelul osului, ţesutului adipos, în
muşchi sau la nivelul LCR. Este metabolizat prin oxidare. Nu interferă cu sistemul citocromului
P450. Se excretă 85% renal, din care doar 30-40% sub formă nemetabolizată. Principalele
reacţii adverse ale linezolidului sunt tulburările digestive, citoliza hepatică, neuropatia periferică,
nevrita optică, cefaleea, insomnia sau chiar psihoza acută. Tratamentele îndelungate pot duce la
mielosupresie cu trombocitopenie, probabil prin mecanism imun, anemie şi mai rar neutropenie.
În cazuri excepţionale linezolidul poate determina „flush syndrome” manifestat prin febră,
agitaţie, tremor, modificări ale statusului mental şi HTA. În timpul tratamentului cu linezolid
trebuie evitată asocierea tiraminei şi a precursorilor acesteia. Totodată, asocierea cu
fluorchinolonele poate fi antagonică. Medicamentul se poate administra fie oral fie intravenos, la
12 ore interval în doză de 1,2 g/zi. Antibioticul tinde să înlocuiască din ce în ce mai mult
glicopeptidele în tratamentul infecţiilor respiratorii severe datorită concentrării net superioare de
la nivelul arborelui respirator. Din aceasta clasa alaturi de linezolid mai fac parte si posizolidul,
torezolidul si radezolidul.

72.4.9. Acidul fusidic

Acidul fusidic este singurul antibiotic care are o structură steroidiană. Este un
medicament care inhibă sinteza proteică la nivelul ARN-ului de transfer. La doze uzuale este
bacteriostatic, dar la concentraţii mari devine bactericid. În spectrul său de acţiune sunt incluşi
coci Gram-pozitivi aerobi (precum Streptococcus pyogen, stafilococul meticilino-sensibil şi cel
meticilino-rezistent, stafilococul linezolid-rezistent) şi anaeorobi, coci Gram-negativi, bacili
Gram-pozitivi (corinebacterii, listerii, Nocardia, Actynomices, clostridii), mycobacterii sau
chlamidii. După tratamentul cu acid fusidic se selectează rapid tulpini rezistente, de aceea se
foloseşte în asociere cu betelactaminele, aminoglicozidele, fluorochinolonele sau glicopeptidele.
Din punct de vedere cinetic medicamentul are o absorbţie digestivă de 95% după
administrare orală, se leagă în procent de peste 90% de proteinele plasmatice şi are un T1/2 de 5-6
ore. Difuzează bine în oase, articulaţii, cord, rinichi, piele, secreţii bronşice, umoare apoasă şi se
elimină exclusiv pe cale biliară.
Acidul fusidic este indicat în infecţiile stafilococice localizate sau generalizate, în
infecţiile cu germeni Gram-pozitivi anaerobi, în profilaxia infecţiilor osose sau de părţi moi în
traumatisme sau în infecţiile gonococice rezistente la alte antibiotice.
Reacţiile adverse care pot fi generate de acidul fusidic pot fi tulburări digestive, alergice,
hepatice, trombocitopenie de cauză imună sau rabdomioliză dacă se asociază statinele.
Acidul fusidic se poate administra oral în doze de 20-50 mg/kg.c/zi la adult şi în doze de 30-50
mg/kg.c/zi la copil fracţionat la 6-8 ore interval. În administrare intravenoasă dozele sunt de 1,5-
3 g/zi la adult la 12 ore interval. Perfuzia endovenoasă trebuie însă să fie administrată într-un
ritm foarte lent de cel puţin 2 ore. Trebuie evitată administrarea topică pentru a se evita selecţia
tulpinilor rezistente. Oral se administrează doar împreună cu rifampicina. Medicamentului i-au
fost descrise şi proprietăţi imunosupresive asemănătoare cu cele ale ciclosporinei.

72.4.10. Macrociclinele

În această clasă de antibiotice există un singur reprezentant: fidaxomicina. Este obţinut

pe cale naturală şi are o structură de macrolid nonpeptidic.
Ca mecanism de acţiune, fidaxomicina inhibă ARN-polimeraza, inhibând astfel sinteza
proteică.
Spectrul său de acţiune este extrem de îngust, acţionând doar pe Clostridium difficile.
Antibioticul se absoarbe foarte puţin de la nivelul tubului digestiv, are un timp de înjumătăţire de
11 ore, se elimină digestiv după ce în prealabil a fost hidrolizat. Tulburările digestive (greaţă,
vărsături, dureri abdominale) şi tulburările hematologice (anemie) sunt printre cele mai frecvente
reacţii adverse ce pot să apară după administrarea fidaxomicinei. Medicamentul poate fi
administrat şi în sarcină, fără să aibă reacţii adverse la făt. Fidaxomicina are o eficienţă
echivalentă cu vancomicina în tratamentul episodului acut al infecţiei cu Cl. difficile, cu
beneficiul unui risc de recurenţă mai redus cu aproximativ 50%. Fidaxomicina se administrează
oral în 2 prize (100 mg la 12 ore), maxim 400 mg/zi.

72.4.11. Rifamicinele
 Primul reprezentant al clasei rifamicinelor este rifampicina. Aceasta este un derivat
semisintetic al rifamicinei B, antibiotic produs de Streptomyces mediterranei..
Rifampicina este activă pe mycobacterii, inclusiv pe Mycobacterium tuberculosis pe
cocii Gram-pozitiv şi Gram-negativ, inclusiv pe stafilocii meticilino-rezistenţi, bacili Gram
pozitivi inclusiv Clostridium difficile si pe unii bacili Gram negativi precum H. Influenzae,
Bacteroides sau Legionella. În plus acţionează şi pe unele enterobacteriacee, chlamydii, şi chiar
pe unele poxvirusuri. Sunt rezistenţi la rifampicină majoritatea bacililor Gram-negativi aerobi.
Rifampicina are acţiune bactericidă în special faţă de germenii aflaţi în diviziune rapidă (
incluzand aici germeni extracelulari, precum şi germeni cuprinşi în fagocite sau prezenţi în
abcese sau cavităţi pulmonare). Antibioticul acţionează prin împiedicarea sintezei proteice
datorită inhibării ARN polimerazei ADN dependente (blochează iniţierea procesului de
transcripţie). ARN polimeraza umană nu fixează rifampicina, deci aceasta nu este afectată. În
cazul poxvirusurilor, antibioticul blochează un stadiu târziu de asamblare, probabil prin
interferarea formării învelişului particulelor virale. Un dezavantaj major al rifampicinei îl
reprezintă faptul ca rezistenţa se dezvoltă rapid, într-un singur pas. Rezistenţa se datorează unei
mutaţii genice care alterează ARN polimeraza şi previne legarea antibioticului la acest nivel. Nu
există rezistenţă încrucişată cu alte clase de antimicrobiene, dar poate apărea astfel de rezistenţă
încrucişată cu alţi derivaţi ai rifampicinei (rifabutina). Rifampicina poate fi utilizată ca medicaţie
unică doar în tratamentul profilactic de scurtă durată.
Rifampicina se administrează pe cale orală, beneficiind de o absorbţie digestivă foarte
bună. Se distribuie larg în ţesuturi, realizând niveluri superioare celor plasmatice în ficat,
plămâni, oase, LCR, seroase, în bilă şi urină. Pătrunde în cazeumul tuberculos şi în abcesele
stafilococice. Timpul de ½ este de 2-5 ore. Se metabolizează hepatic în procent de 80-90% ş se
elimina urinar în procent de 30%. Rifampicina are ca indicaţie principală tuberculoza (a se
vedea mai jos ). Totuşi, există şi unele indicaţii de excepţie în care rifampicina poate fi utilizată
precum endocardita, osteomielita sau artrita septică cu stafilococ auriu, septicemiile cu germeni
Gram-negativ rezistenţi la alte antibiotice, pneumonia cu Legionella, meningita cu pneumococi
rezistenţi la penicilină sau lepra (a se vedea mai jos).
Principala reacţie adversă a rifampicinei o constituie afectarea toxică a ficatului, cu risc
de hepatită reversibilă, la 1% din bolnavi. Totodată datorită hepatotoxicitatii marcate,
rifampicina poate produce şi citoliză asimptomatică sau icter colestatic. Prin administrarea
intermitentă poate produce accidente cu caracter imunoalergic, fiind caracteristică apariţia după
câteva luni de tratament a unui sindrom care simulează gripa (flu-syndrom sau sindrom
pseudogripal). De asemenea, pot apărea nefrită interstiţială, trombocitopenie, anemie hemolitică,
probabil tot prin mecanism imunoalergic. Poate colora în roşu urina, lacrimile, chiar lentilele de
contact. Poate avea un efect imunodepresiv moderat, în special al imunităţii mediate celular. Are
efect inductor al enzimelor microzomiale hepatice fapt ce favorizează metabolizarea
medicamentelor asociate, cu scăderea nivelului lor plasmatic (glucocorticoizi, estrogeni,
sulfamide antidiabetice, anticoagulante orale, digoxină, ketoconazol, cloramfenicol,
ciclosporină). Din acelaşi motiv este contraindicată la bolnavii cu porfirie. Creşte eliminarea
urinară a metadonei, determinând apariţia unor simptome de abstinenţă la bolnavii dependenţi de
acest drog. Rifampicina se administreaza in doze de 600-900mg/zi la adult oral, im, sau iv. La
copil rifampicina se administreaza in doze de 10-30mg/kg/zi.
Rifabutina este un alt antibiotic din clasa rifamicinelor. Are un mecanism de acţiune
asemănător rifampicinei, dar in vitro este mai activă pe BK decât rifampicina. În spectrul său de
acţiune intră Mycobacterium tuberculosis şi Mycobacterium avium intracelular. Rămân rezistenţi
la rifabutină alte mycobacterii atipice. Rifabutina este de preferat în cazul bolnavilor cu HIV ce
prezintă infecţii cu M. avium, la cei care prezintă reacţii adverse grave la rifampicină sau în
profilaxia infecţiei cu M. avium. Totodată rifabutina se poate administra şi pentru eradicarea
infecţiei cu H.pylori. Din punct de vedere cinetic spre deosebire de rifampicină are un T1/2 de
15-35 ore, este metabolizată hepatic şi excretată apoi urinar. Este inductor enzimatic, la fel ca şi
rifampicina. Ca reacţii adverse poate produce uveită, tulburări digestive, sindrom pseudo-gripal,
hemoliză, trombocitopenie, hapatită, miozită şi erupţii cutanate. Medicamentul se administrează
la adult în doze de 300mg/zi, în priză unică, oral.
Rifamixina este un analog structural al rifampicinei care inhibă sinteza ARN prin legare
de subunitatea beta a ARN-polimerazei. În spectrul său de acţiune intră Cl.difficile, E.coli,
Shigella sau Salmonella (ultimii 2 germeni fiind însă inconstant sensibili). Este indicată în
diareile de călătorie cu E.Coli, pentru reducerea florei producătoare de amoniac în caz de
encefalopatie hepatică, în diverticuloza de colon sau în sindromul intestinului iritabil. Dozele
variază de la 0,6g/zi la 1,2g/zi la adult.

72.5. Antibioticele cu structură peptidică

Această grupă cuprinde o serie de antibiotice cu structură peptidică care acţionează fie pe
peretele celular, fie asupra membranei citoplasmatice şi au în general efect bactericid.

72.5.1. Antibioticele cu structură glicopeptidică

Glicopeptidele sunt reprezentate de vancomicină, teicoplanină, telavancină,

bleomicină, ramoplanină şi decaplanină.
Aceste antibiotice au un spectru antibacterian îngust fiind active faţă de bacteriile
Gram-pozitive aerobe şi anaerobe. În spectrul lor de activitate sunt incluşi coci Gram-pozitivi
(precum Streptococcus pyogen, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, enterococi,
stafilococul auriu meticilino-sensibil şi meticilino-rezistent), bacili Gram-pozitivi aerobi
(B.cereus, B.subtilis, C.diphteriae, Listeria monocitogenes) precum şi bacterii Gram-pozitive
anaerobe (Peptostreptococcus, Actinomyces, Clostridium difficile). Bacteriile Gram-negative,
leptospirele, treponemele, mycoplasmele, chlamidiile, rycketsiile şi mycobacteriile prezintă
rezistenţă intrinsecă la aceste antibiotice.
Glicopeptidele au efect bactericid de tip degenerativ, printr-un mecanism asemănător
antibioticelor beta-lactamice. Ele inhibă sinteza peretelui bacterian în urma blocării activităţii
transglicozilazelor şi transpeptidazelor, enzime implicate în stadiile finale ale sintezei
peptidoglicanului. Este posibil să inhibe şi sinteza de ARN bacterian. Sunt active şi faţă de
protoplaşti, cărora le alterează membrana citoplasmatică.
Rezistenţa la glicopeptide rezultă în urma substituirii pentapeptidului D-ala cu D-acid
lactic, acţiune ce nu împiedică acţiunea transpeptidazei, dar previne legarea glicopeptidelor.
Glicopeptidele sunt indicate în infecţiile grave cu stafilococi rezistenţi la alte antibiotice, cu
pneumococi rezistenţi la peniciline şi cefalosporine, în infecţiile severe cu streptococ,
pneumococ sau enterococ, infecţiile cu germeni rezistenţi la betalactamine, în decontaminarea
digestivă la imunodeprimaţi, în profilaxia endocarditei infecţioase la pacienţii alergici la
peniciline, precum şi în asociere cu aminoglicozidele în infecţiile cu enterococi. De reţinut că
medicamentele din această clasă sunt de ales în infecţiile grave cu germeni Gram-pozitivi la
bolnavii cu alergie la antibioticele beta-lactamice.
Glicopeptidele nu se absorb digestiv. T1/2 variază de la 4-6 ore pentru vancomicină la 45-
70 de ore pentru teicoplanină. După legarea de proteinele plasmatice difuzează bine în urină,
lichid pericardic, pleural, sinovial, în ficat. Pătrunderea în LCR este redusă. Există unele studii
care afirmă că după o administrare prelungită glicopeptidele se pot acumula în abcesele
cerebrale. Aceste antibiotice pot trece bariera placentară. La nou-născut, în prezenţa inflamaţiei,
vancomicina realizează în LCR nivele mai bune comparativ cu cele realizate la adult. După ce au
suferit un proces minor de matabolizare hepatică, aceste antibiotice se excretă exclusiv renal, de
aceea se impune ajustarea dozelor în condiţii de insuficienţă renală, sau în condiţiile administrării
concomitente a altor medicamente cu potenţial nefrotoxic.
Vancomicina este o glicopeptidă cu masă moleculară mare. Spectrul ei de acţiune
cuprinde numai bacterii Gram-pozitive aerobe. Se poate administra fie oral, fie se injectează
intravenos (pentru efectele sistemice). La adult dozele sunt de 30 mg/kg.c/zi în 2-4 prize, iar la
copil în doză de 40 mg/kg.c/zi. Pe lângă indicaţiile menţionate anterior comune tuturor
glicopeptidelor, vancomicina poate fi administrată oral în colita pseudo-membranoasă cu
Clostridium difficile. Vancomicina trebuie considerată un antibiotic de rezervă, cu indicaţii
stricte, datorită riscului dezvoltării de tulpini rezistente. Astfel, enterococii rezistenţi la
vancomicină sunt frecvent rezistenţi şi la multe alte antibiotice, fapt ce reprezintă o problemă
gravă de terapie a acestor infecţii.
Ca reacţii adverse, vancomicina se caracterizează printr-un efect iritant local, putând
determina flebite la locul injectării. Injectarea prea rapidă intravenoasă a vancomicinei poate
provoca o reacţie trecătoare, denumită „sindromul omului roşu” datorită eliberării de histamină
printr-un mecanism non-alergic. Reacţia poate fi evitată prin administrarea vancomicinei în
perfuzie lentă cu durată de peste 1 oră. Totodată medicamentul este oto şi nefrotoxic. După
tratamentul îndelungat cu vancomicină (peste 14 zile) au fost descrise cazuri de neutropenie
trecătoare. Reacţiile de hipersensibilitate, creşterea transaminazelor hepatice, apariţia unor
tulburări digestive sau a tremorului extremităţilor sunt alte reacţii adverse care pot să apară după
administrarea de vancomicină. Acest antibiotic este contraindicat la gravide sau în caz de alergie
la glicopeptide. Pe cât posibil este de evitat la copii.
Teicoplanina este un glicopeptid cu acţiune similară vancomicinei dar cu o potenţă ceva
mai mare. Se administrează doar injectabil în doză de 12 mg/kg.c/zi (fracţionat în două prize) la
adult în prima zi, apoi 6 mg/kg.c./zi. La copil se administrează în doze de 10 mg/kg.c/zi.
Teicoplanina este mai puţin oto şi nefrotoxică decât vancomicina. Dozele mari pot produce
trombocitopenie sau eozinofilie. Comparativ cu vancomicina, anafilaxia poate să apară mai
frecvent după teicoplanină.
 72.5.2. Antibioticele lipopeptidice

Din clasa antibioticelor lipopeptidice fac parte molecule precum daptomicina sau mult
mai recentul surfactin.
Daptomicina este un antibiotic lipopeptidic ciclic care are o acţiune bactericidă. Molecula
se leagă de membranele celulare ale bacteriilor Gram-pozitive, fără să pătrundă la nivel
citoplasmatic. Procesul de legare este dependent de Ca2+. Ulterior are loc o pierdere a K+ de la
nivel intracelular, ajungându-se în final la moarte celulară. Asupra tulpinilor de stafilococ auriu,
medicamentul îşi exercită acelaşi efect bactericid dar fără să producă o liză celulară
semnificativă. Totodată determină şi scăderea eliberării de mediatori proinflamatori din
macrofagele infectate. Acţiunea bactericidă este rapidă, dependentă de concentraţie.
Spectrul de acţiune al daptomicinei include bacterii Gram-pozitive sensibile la glicopeptide,
antibioticul fiind indicat în special în infecţiile cu stafilococ meticilino-rezistent sau meticilino-
sensibil cu localizare în special, sistemică, endocardică sau osteoarticulare, în infecţiile cu
enterococ sau în infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi. Daptomicina reprezintă o alternativă a
glicopeptidelor pentru tratamentul endocarditelor bacteriene cu coci Gram-pozitivi rezistenţi la
betalactamine.
Timpul de înjumătăţire al daptomicinei este lung, de peste 10 ore, de aceea medicamentul
se administrează într-o singură priză zilnică. Legarea de proteinele plasmatice se face în procent
de 90-93%. Are o penetrabilitate bună la nivelul LCR sau la nivel osos. Deşi pătrunde bine
pulmonar, interacţionează cu surfactantul pulmonar şi îşi pierde acţiunea antibacteriană, motiv
pentru care nu se utilizează în tratamentul infecţiilor pulmonare. Eliminarea daptomicinei se face
predominant renal.
Antibioticul poate produce creşterea creatinfosfokinazei după cel puţin 7 zile de
tratament, fenomenul fiind reversibil la întreruperea administrării medicamentului. Foarte rar
poate să producă tulburări gastro-intestinale, neurologice, afectare hepatică sau renală ce poate să
meargă până la insuficienţă de organ sau pneumonie cu eozinofilie.
În mod obişnuit, daptomicina se administrează în priză unică zilnică, în perfuzie intravenoasă cu
durata de 30 de minute în doză de 6 mg/kg.c./zi, doza putând creşte până la 10 mg/kg.c./zi în
infecţiile stafilococice şi enterococice severe.

72.5.3. Antibioticele polipeptidice

Sunt substanţe polipeptidice ciclice produse de diferiţi bacili (Bacillus polymyxa,

respectiv Bacillus subtilis). În această clasă sunt incluse antibiotice precum polimixina E,
polimixina B, bacitracina, gramicidina.
Polimixinele sunt active pe bacilii Gram-negativi pe care acţionează bactericid absolut
prin alterarea marcată a membranei lor citoplasmatice, printr-un mecanism asemănător
detergenţilor cationici. În spectrul lor de acţiune intră enterobacteriaceele (cu excepţia unor
specii de Serratia şi Proteus), Pseudomonas, Acinetobacter, Haemophilus sau Pasteurella.
Polimixinele B şi E se utilizează pe cale sistemică fiind indicate în tratamentul infecţiilor urinare
cu Bacili Gram negativi multirezistenţi (inclusiv pioceanic), sau în infecţiile severe cu Bacili
Gram-negativi multirezistenţi.
În administrare topică, polipeptidele se pot administra în aerosoli în tratamentul
mucoviscidozei dar şi pe cale orală pentru efectul strict local de la nivelul tubului digestiv în
decontaminarea digestivă. Pot fi utilizate şi în aplicaţii locale intraarticulare, intraconjunctivale,
la nivelul conductului auditiv extern (în otitele externe) sau la nivel tegumentar (în cazul
infecţiilor cutanate).
Polimixina B sulfat se poate administra oral, local sub formă de soluţii sau unguente, în
concentraţii de 10.000-100.000 U.I./ml sau chiar injectabil intraarticular. Pentru aplicaţii locale
este condiţionată, de obicei, în forme farmaceutice în asociere cu bacitracina şi/sau neomicina,
fiind indicată pentru tratamentul diferitelor infecţii oculare sau cutanate. Administrarea orală este
utilă în dispepsiile colibacilare la sugari şi copii, iar utilizarea sistemică este rezervată infecţiilor
severe cu bacili Gram-negativi sensibili precum Enterobacteriacee sau Pseudomonas
aeruginosa. Provoacă multiple reacţii adverse de tip toxic, fiind nefro şi neurotoxică, iar la doze
mari poate determina paralizia musculaturii striate, cu oprirea respiraţiei. După aplicaţii locale nu
determină practic hipersensibilitate, deci această cale de administrare este foarte avantajoasă.
Polimixina E (colistina) acţionează similar cu polimixina B, având aceleaşi indicaţii şi în
general, aceleaşi reacţii adverse de tip toxic. Este ceva mai bine suportată decât polimixina B. Se
administrează oral dacă se urmăresc efecte locale la nivel intestinal. Se poate administra
injectabil i.m. sau i.v., dar cel mai frecvent se aplică local pe tegumente sau pe mucoase.
Bacitracina şi gramicidina sunt antibiotice polipeptidice active pe majoritatea
bacteriilor Gram–pozitive (inclusiv bacilul tetanic şi difteric), precum şi pe Treponema pallidum,
pe gonococ, meningococ şi coci anaerobi. Au acţiune de tip bactericid degenerativ, prin
împiedicarea formării peretelui bacterian. Nu se folosesc pe cale sistemică, datorită
nefrotoxicităţii mari, ci doar în aplicaţii locale pentru afecţiuni oftalmologice sau cutanate, în
asociere cu neomicina şi/sau cu polimixina. Pot provoca reacţii alergice locale.

72.5.4. Fosfomicina

Fosfomicina este un antibiotic derivat al acidului fosfonic care, deşi nu are structură
peptidică, a fost introdus în această grupă de antibiotice deoarece inhibă sinteza peretelui
bacterian prin inhibarea sintezei precursorilor peptidoglicanilor. Este activă pe coci Gram-
pozitivi (pneumococ, stafilococ, chiar şi pe cel meticilino-rezistent), coci Gram-negativi
(Neisseria spp), bacili Gram-negativi (enterobacteriacee, Serratia). Pseudomonasul este
inconstant sensibil, în timp ce streptococii, Proteus, Acinetobacter şi germenii anaerobi sunt
rezistenţi la fosfomicină.
Biodisponibilitatea medicamentului este redusă după administrare orală. Timpul de ½
este scurt 1-2 ore. Legarea de proteinele plasmatice este redusă de până la 10%. Difuzează foarte
bine în ţesuturi precum LCR, os sau secreţiile bronşice. Se elimină urinar sub formă activă. Deşi
traversează placenta nu are efect teratogen la făt.
Fosfomicina este indicată în infecţiile severe osteoarticulare, meningiene, cu bacili Gram-
negativi multirezistenţi (mai ales în infecţiile cu pioceanic în asociere cu cefalosporine de
generaţia a III-a, carbapeneme sau ciprofloxacină). În infecţiile stafilococice se asociază cu
peniciline de tip M sau cu cefalosporine de generaţia a III-a. Fosfomicina-trometamol este
indicată în infecţiile urinare joase, necomplicate, în monodoză. Fosfomicina nu se administrează
în monoterapie datorită selecţiei rapide de germeni rezistenţi. Cu cefalosporinele de generaţia a
III-a şi cu oxacilina antibioticul realizează asocieri sinergice. În infecţiile cu S. aureus, asocierea
cu rifampicina este una de tip antagonic.
Reacţiile adverse ale fosfomicinei sunt datorate aportului sodat important – 12 g de
fosfomicină furnizează 4 g de sodiu, de aceea tratamentul impune o dietă complet desodată.
Injectarea intravenoasă prea rapidă poate genera flebită locală. Medicamentul este contraindicat
în insuficienţa cardiacă sau renală.
Fosfomicina se administrează injectabil i.v. 100-200 mg/kg/zi la 8 ore interval.
Fosfomicina-trometamol se administrează oral, în priză unică (monodoza) 3 g/zi la adult.

72.6. Chimioterapicele de sinteză

În această grupă sunt incluse chimioterapice antibacteriene de sinteză, care nu există ca

atare în natură, precum sulfamidele, trimetoprimul, chinolonele şi nitrofuranii. Aceste subgrupe
au mecanisme de acţiune diferite şi pot avea fie efect bactericid, fie efect bacteriostatic.

72.6.1. Sulfamidele antibacteriene şi trimetoprimul

Sulfamidele sunt chimioterapice de sinteză care au la bază gruparea p-

aminobenzensulfonamidă (a se vedea gig.nr.72.5). Gruparea amino din poziţia para a nucleului
este esenţială pentru activitatea antimicrobiană. Acilarea acestei grupări determină inactivarea
moleculei. Substituirea la gruparea amido creşte activitatea antibacteriană, cu atât mai mult cu
cât substituentul este mai voluminos. Denumirea sulfamidelor conţine în general particula
"sulfa". Dacă există un subsituent la gruparea amido, particula "sulfa" apare ca prefix (de
exemplu sulfametoxazol). Dacă există un substituent la gruparea aminică denumirea conţine
sufixul sulfamidă(de exemplu acetilsulfamidă). Dacă există substituenţi la ambele grupări
particula "sulfa" apare la jumătatea cuvântului (de exemplu ftalilsulfatiazol, salazosulfapiridină),
aceşti compuşi fiind inactivi ca atare.
 Fig. nr. 72.4. Gruparea p-aminobenzensulfonamidă

Proprietăţile antibacteriene ale compuşilor sulfonamidici sunt similare, iar rezistenţa

microbilor este încrucişată între aceste substanţe.
Spectrul lor antibacterian este larg, incluzând bacterii precum H. influentzae,
Enterobacteriacee, Shigella, E.Coli, chlamydii, mycoplasme, actinomicete, nocardia, unele
protozoare precum toxoplasme, Pneumocystis, plasmodii. Prin utilizarea extensivă a sulfamidelor
în terapeutică timp de mai multe decenii a crescut considerabil numărul tulpinilor rezistente cum
ar fi majoritatea bacililor Gram-negativ, a cocilor gram pozitivi şi negativi(stafilococilor,
enterococilor, gonococilor) şi a germenilor anaerobi.
Sunt indicate în principal în infecţiile urinare cu germeni sensibili, în trahom, în infecţii
genitale şi pulmonare chlamydiene, în nocardioză, toxoplasmoza, sau in boala Crohn. Pot fi utile
în infecţii biliare (în special sulfamidele cu durată medie de acţiune), respiratorii, sinuzite,
dizenterie bacilară, în diareea infecţioasă, în dermatita herpetiformă. Se asociază cu
trimetoprimul sau cu pirimetamina pentru mărirea eficacităţii antibacteriene. Datorită îngustării
importante a spectrului antibacterian, cât şi a reacţiilor adverse, toxice şi alergice, foarte
frecvente, sulfamidele sunt din ce în ce mai rar folosite astăzi.
Mecanismul de acţiune este bacteriostatic, prin interferarea procesului de sinteză a
acidului folic la nivelul microorganismelor sensibileSulfamidele seamănă din punct de vedere
chimic cu acidul paraaminobenzoic . În aceste condiţii, bacteriile în loc să-şi sintetizeze acidul
folic plecând de la acid paraaminobenzoic îşi sintetizează un analog de acid folic pornind de la
sulfamide, analog care este inactiv din punct de vedere metabolic. Scăderea cantităţii de acid
folic activ nu mai permite sinteza bazelor azotate, efectul sulfamidelor fiind bacteriostatic.
Selectivitatea de acţiune pe bacterii derivă din faptul că microorganismele patogene îşi
sintetizează singure acid folic, pornind de la acidul paraaminobenzoic. pe când celulele
macroorganismului nu-şi sintetizează acid folic, ci îl primesc prin alimente sau medicamente,
deci nu vor fi afectate de sulfamide.
Rezistenţa care se instalează la sulfamide se explică prin modificări enzimatice
transmise plasmidic sau cromozomial, ce determină sinteza bacteriană a unor cantităţi mari de
acid paraaminobenzoic, scăderea afinităţii enzimei pentru sulfamide sau scăderea permeabilităţii
învelişului microorganismului pentru sulfamide.
Majoritatea sulfamidelor (cu excepţia succinilsulfatiazolului şi a ftalilsulfatiazolului, care
sunt mai puţin solubili) se absorb bine pe cale digestivă, se leagă în proporţie mare de
albuminele plasmatice (mai ales produşii cu durata lungă de acţiune) şi se distribuie larg în
majoritatea ţesuturilor şi seroaselor, inclusiv în sistemul nervos central, LCR, lichid peritoneal,
lichid pleural. Se metabolizează prin acetilare sau glucuronoconjugare hepatică, produşii
acetilaţi fiind inactivi faţă de bacterii, dar toxici şi uneori greu solubili, putând cristaliza în urină.
Metaboliţii obţinuţi prin glucuronoconjugare sunt bine solubili, deci nu există riscul precipitării
lor în urină. Eliminarea se face predominant prin filtrare glomerulară şi este favorizată de
alcalinizarea urinii, care le creşte gradul de ionizare, precum şi solubilitatea.
În funcţie de viteza de epurare din organism, sulfamidele pot fi clasificate în trei
categorii: cu durată scurtă de acţiune, cu un timp de înjumătăţire de 1–7 ore ( (sulfamide
precum sulfafurazolul sau neoxazolul şi sulfametizolul utile în infecţiile acute, în special
urinare, deoarece realizează concentraţii mari la locul de acţiune); cu durată de acţiune
intermediară (se absorb bine din intestin, au un timp de înjumătăţire de 8 –24 de ore incluzând
aici sulfamide precum sulfametoxazolul, sulfafenazolul sau sulfadiazina ); cu durată lungă
de acţiune, cu un timp de înjumătăţire de peste 24 ore, ca sulfadoxina, sulfametoxidiazina.
Acestea sunt utile în infecţiile cronice, deoarece realizează la locul de acţiune concentraţii joase,
dar de lungă durată.
Există şi sulfamide care nu se absorb practic deloc din tubul digestiv şi care sunt utilizate
pentru tratamentul diareei infecţioase. Astfel este ftalilsulfatiazolul care este inactiv şi
neabsorbabil ca atare. La nivelul colonului se eliberează sulfatiazol activ, dar mucoasa colonică
nu este specializată pentru absorbţie şi medicamentul se absoarbe extrem de puţin. În sfârşit,
există o categorie de sulfamide pentru aplicaţii pe tegumente şi mucoase. Aceste sulfamide
îndeplinesc unele condiţii specifice modului de administrare: sunt foarte puţin alergizante
(sulfamidele sunt în general alergizante), nu sunt iritante etc. Dintre acestea cele mai folosite sunt
sulfacetamida (există un colir cu sufacetamidă, util în conjunctivite), mafenidul şi sulfadiazina
argentică 1%, recomandate în tratamentul plăgilor suprainfectate şi a arsurilor.
Sulfamidele sunt în primul rând alergizante. Reacţiile alergice sunt variate ca
manifestare şi intensitate: febră, prurit, erupţii cutanate polimorfe, mergând până la forme foarte
severe, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, sindromul Lyell, care au mortalitate foarte ridicată.
Sulfamidele dezvoltă alergie încrucişată: un pacient alergic la o sulfamidă poate fi alergic la toate
sulfamidele. Calea de administrare cea mai alergizantă este cea cutaneo-mucoasă şi, cu excepţia
sulfamidelor pentru uz local (sulfacetamida, mafenidul), nu se administrează preparate
sulfamidice pe tegumente şi mucoase. Când pacientul este alergic la sulfamide nu se vor
administra nici preparatele pentru uz extern.
Dacă se administrează oral şi se absorb, sulfamidele se concentrează foarte mult în urină.
De aceea sunt şi foarte active în infecţii urinare. Dar dacă volumul de urină eliminat în 24 de
ore este mic şi pH-ul urinei este acid, se poate întâmpla ca sulfamidele să precipite în tubii renali
şi să apară hematurie, cristalurie, colici renale, sau chiar insuficienţă renală. De aceea, în
timpul tratamentului cu sulfamide se recomandă ingestia unor cantităţi suficiente de apă
(volumul urinei eliminate în 24 de ore să depăşească 1 litru) şi alcalinizarea urinei (alimentaţia să
fie mai bogată în preparate vegetale decât în preparate de carne).
De asemenea, sulfamidele pot provoca fenomene deintoleranţă digestivă cu lipsa poftei
de mâncare, greaţă, vomă.
Alte reacţii adverse la sulfamide sunt mult mai rare si se pot manifesta prin tulburari
hematologice (anemie hemolitică, agranulocitoză imună sau reactii adverse idiosincrazice la
pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază, anemie aplastică), hepatită, angeită renală
necrozantă, hipotiroidism, polinevrită, convulsii, tulburări psihice. La nou-născuţi poate creşte
periculos nivelul bilirubinei sanguine, cu apariţia icterului nuclear.
Sulfamidele pot intra în interacţiune cu alte medicamente. Astfel, pot deplasa de pe
proteinele plasmatice şi pot inhiba metabolismul anticoagulantelor cumarinice, sulfamidelor
antidiabetice, fenitoinei, metotrexatului, cu creşterea nivelurilor plasmatice ale acestora.
Asocierea sulfamidelor cu acidul paraaminobenzoic, procaina şi acidul folic este contraindicată,
deoarece acestea din urmă antagonizează acţiunea antibacteriană a sulfamidelor. Substanţele
acidifiante urinare favorizează precipitarea sulfamidelor în rinichi şi în căile urinare.
Sulfametoxazolul se administreaza in infectiile urinare la adult in doze de 400-600 mg/zi
oral, la intervale de 6-8 ore. Salazosulfapiridina (a se vedea 59.Medicatia bolii Crohn) se
administrează în special în infectiile digestive si în boala Crohn în doză de 2-6 g/zi la adult la 6-8
ore interval, oral, sulfaguanina se administrează în doze de 1,5g-2g/zi oral, la adult la 6-8 ore
interval în special în infectiile digestive în timp ce sulfadiazina este indicată în special în
toxoplsmoză în dozăde 100mg/kg/zi la adult, oral, la 4-6 ore .
Trimetoprimul are un spectru asemănător sulfamidelor, dar o potenţă superioară
acestora. Este activ pe majoritatea bacililor Gram-negativ. El acţionează bacteriostatic prin
inhibarea dihidrofolatreductazei bacteriene, cu împiedicarea consecutivă a transformării
acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic, forma activ ă metabolic ă a acidului folic. Afinitatea
pentru enzima bacteriană este aproape de 50.000 ori mai mare decât pentru enzima similară a
celulelor organismului uman, explicând astfel toxicitatea selectivă doar asupra
microorganismelor. Astfel nu se mai formează acid tetrahidrofolic, activ biochimic.
Trimetoprimul se administrează oral deoarece are o absorbţie intestinală bună.
Concentraţia urinară este de 100 de ori mai mare decât cea plasmatică. Din acest motiv, este de
ales pentru tratamentul şi prevenirea infecţiilor urinare, de obicei în asociere cu sulfamide.
Trimetoprimul este în general bine suportat. El poate provoca erupţii cutanate sau foarte rar
anemie megaloblastică prin deficit de acid folic.
Asociaţia sulfametoxazol–trimetoprim, denumită obişnuit co-trimoxazol (biseptol,
septrim) este cea mai larg folosită. Aceasta este eficace faţă de numeroase microorganisme,
inclusiv unele rezistente la sulfamida administrată singură. Din spectrul de activitate fac parte
enterobacteriaceele, actinomicetele, Nocardia, Neisseria, Yersinia pestis, Vibrio cholerae.
Asociaţia sulfamidă–trimetoprim este un exemplu de sinergism antibacterian prin acţiune de
potenţare medicamentoasă. Are efect bactericid şi un spectru antibacterian mai larg decât al
fiecarei componente în parte. Aceasta se explică prin inhibarea secvenţială a două etape din
lantul de formare al folatului activ. Este astfel inhibată eficient sinteza nucleotizilor purinici la
nivelul microorganismlor sensibile. Asociaţia trimetoprim 80 mg cu sulfametoxazol 400 mg este
optimă (în raport 1/5) din punct de vedere farmacocinetic, deoarece cele două substanţe au timpi
de înjumătăţire similari iar trimetoprimul, care este mai liposolubil, are un volum de distribuţie
mai mare ca sulfametoxazolul. De aceea, concentraţiile lor plasmatice maxime sunt într-un raport
considerat optim de 1/20 (trimetoprim/sulfametoxazol). Indicaţia principală a acestei asociaţii o
reprezintă infecţiile urinare acute sau recurente cu germeni sensibili – E. coli, Klebsiella,
Enterobacter, Proteus mirabilis şi P. morgani. De asemenea, este de primă alegere în dizenteria
bacilară la copil şi în pneumonia cu Pneumocystis carinii. Datorită utilizării largi, o serie de
germeni (30% din E. coli, pneumococii rezistenţi la peniciline) şi-au câştigat rezistenţa la această
asociaţie. Co-trimoxazolul se administrează obişnuit 2 comprimate la 12 ore sau în tratament
intermitent (de aproximativ 3 ori pe săptămână) pentru profilaxia infecţiilor urinare recurente la
femei. Asociaţiile trimetoprim–sulfamide sunt contraindicate la pacienţii cu alergie la una din
cele două componente, la nou-născuţi şi femei însărcinate sau care alăptează, la bolnavii cu
insuficienţă hepatică sau renală, cu porfirie sau cu deficit de glucozo–6–fosfatdehidrogenază. O
alta asociatie folosita in prezent in practica terapeutica este combinatia sulfadoxina-
pirimetamina cunoscuta sub denumirea fansidar (comprimate ce conţin 500mg pirimetamina
şi 25 mg sulfadoxină sau sub formă de fiole ce conţin 400mg de pirimetamină şi 20 mg de
sulfadoxină) utilizată în infecţia cu P.falciparum. Avantajul acestei combinaţii este că se
administrează în priză unică o dată pe săptămâna doza la adult fiind de 3 comprimate sau de 2
fiole priză unică.

72.6.2. Chinolonele antibacteriene

Primul reprezentant al familiei chinolonelor este acidul nalidixic, care este excretat
foarte rapid pe cale urinară şi astfel nu are efecte antibacteriene sistemice, fiind utilizat pentru
tratamentul infecţiilor urinare joase. Pornind de la acidul nalidixic, ulterior au fost sintetizati
analogi sintetici fluorinaţi ai acestuia, cunoscuti sub denumirea de fluorochinolone. Unii autori
impart chinolonele in 2 generatii : generatia I cu acidul nalidixic si norfloxacina si generatia II cu
fluorchinolonele precum ciprofloxacina, efloxacina, pefloxacina, moxifloxacina sau
levofloxacina. Alti autori clasifica chinolonele in chinolone urinare (acidul nalidixic,
norfloxacina), chinolone sistemice (ciprofloxacina, efloxacina, pefloxacina, moxifloxacina sau
levofloxacina) si preparate topice ( ofloxacina sau ciprofloxacina).
Aceste chimioterapice au spectru larg, acţionând pe mai multe bacterii Gram-pozitiv şi
Gram–negativ. Chinolonele urinare actioneaza pe enterobacteriacee, E.Coli, Proteus,
Enterobacter (cocii gram pozitivi si negativi, pseudomonasul si germenii anaerobi sunt rezistenti
). Fluorchinolonele sistemice actioneaza pe stafilococ meticilino-sensibil, neiserii,
Campylobacter, Legionella, Vibrio ch, pe micoplasme, chlamidii, ricketsii dar si pe micobacterii
atipice. Sunt rezistenti stafilococcul meticilino rezistentent, S. Pneumoniae, enterococcus,
nocardia, listeria, sau germenii anaerobi.
Acţiunea chinolonelor este bactericidă actionand prin inhibarea ADN–girazei
bacteriene cu împiedicarea relaxării ADN-ului supraspiralat, proces necesar pentru transcripţia
şi replicarea normală. Se perturba astfel funcţionalitatea ADN–ului şi este imposibilă segregarea
normală a cromozomilor şi plasmidelor, cu oprirea diviziunii celulare şi moartea germenilor
sensibili. Rezistenţa bacteriană este mediată cromozomial şi se datorează modificării ADN-
girazei bacteriene care devine insensibilă la acţiunea chinolonelor.
Biodisponibilitatea chinolonelor dupa administrare orala este foarte buna. T1/2 este in
functie de compus astfel : 1-2 ore pentru acidul nalidixic, 3-5 ore pentru ciprofloxacina, 7-14 ore
pentru moleculele mai recent puse pe piata precum moxifloxacina. Legarea de proteinele
plasmatice variaza intre 15% (pentru norfloxacina) si 65 % (pentru ciprofloxacina). Au o
difuziune tisulara buna realizand concentratii superioare celor serice in tractul respirator, rinichi,
ficat, bila, muschi, os, tegumente. Se metabolizeaza hepatic si se elimina apoi urinar (cu
exceptia moxifloxacinei). Ciprofloxacina se elimina biliar sub forma activa.
Norfloxacina este cea mai puţin activă asupra germenilor Gram-pozitiv şi Gram-negativ,
dar se elimină sub formă activă prin urină, de aceea este indicată în infecţiile urinare şi prostatice
cu germeni sensibili. Poate fi utilă şi în tratamentul unor infecţii digestive. Se administrează oral
400 mg de 2 ori/ zi.
Celelalte fluorochinolone antibacteriene (ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina,
mefloxacina, sparfloxacina, moxifloxacina si levofloxacina), datorită spectrului larg de
activitate şi a unei foarte bune penetrabilităţi tisulare, inclusiv osoasă şi în lichidul
cefalorahidian, sunt indicate în afara terapiei infecţiilor urinare, în tratamentul altor infecţii
sistemice cu germeni sensibili. Astfel, sunt indicate în infecţiile gastrointestinale, inclusiv febra
tifoida şi dizenteria bacilară acută, în infecţiile pulmonare, în osteomielită, îndeosebi cea cronică,
în diferite infecţii ale pielii, în tuberculoza pulmonară (levofloxacina şi ciprofloxacina sunt
considerate antituberculoase minore- a se vedea mai jos). Ciprofloxacina este fluorochinolona de
elecţie în administrare intravenoasă în infecţiile sistemice cu determinări organice multiple
(septicemii, bronhopneumonii, infecţii cu bacterii Gram–negativ la bolnavi neutropenici,
peritonite) în asociere eventual cu antibiotice beta-lactamice sau cu aminoglicozide.
Fluorochinolonele sunt în general bine suportate. În tabloul reacţiilor adverse predomină
tulburările digestive – greaţă, disconfort abdominal, vomă, diaree, urmate de unele simptome
nervos centrale (convulsii, delir, halucinaţii, cefalee, ameţeli, insomnii) reacţii alergice
(fotosensibilizare pentru pefloxacină şi levofloxacină), reacţii adverse osteomusculare (frecvent
ruptură de tendon ahilian, mialgii, artralgii), hepatice (citoliză hepatică), hematologice
(leucopenie, trombocitopenie, hemoliză). Ele trebuie evitate la copii deoarece pot afecta
cartilajele de creştere şi pot provoca artropatii reversibile sau tendinite cu risc de rupturi de
tendoane. Dacă sunt asociate cu alte medicamente care alungesc intervalul QT pot determina
torsadă vârfurilor. Pot potenţa efectul teofilinei şi al anticoagulantelor orale . Antiacidele gastrice
şi sucralfatul scad absorbţia lor intestinală. În asociere cu antiinflamatoarele nesteroidiene pot
declanşa fenomene neurotoxice. Sunt contraindicate în timpul sarcinii şi al alăptării, precum şi la
copiii sub 7 ani, în caz de insuficientă hepatică şi renală, sau în cazul persoanelor cu deficit de G-
6-PDH. Fluorochinolonele se administrează obişnuit pe cale orală, la distanţă de mese, dar în
infecţiile grave se pot injecta pe cale intravenoasă. Acidul nalidixic se administrează în doze de
30-50mg/kg/zi la adult, oral, la 6 ore interval, în timp ce norfloxacina se administrează în doze
de 800mg/zi , oral la 12 ore interval. Dintre chinolonele sistemice ciprofloxacina se poate
administra atât oral 1-1,5 g/zi cât şi injectabil intravevos 400-1200mg/zi la 12 ore interval.
Moxifloxacina are avantajul administrării orale, în priză unică de 400mg/zi, în timp ce
levofloxacina se administrează în doze de 500mg/zi, oral, în priză unică la adult şi în doză de
750mg/zi iv în infecţiile respiratorii. Dintre preparatele topice pot fi amintite ofloxacină sau
ciprofloxacină care se administrează sub formă de soluţii pentru uz extern.

72.6.3. Nitrofuranii

Nitrofuranii sunt substanţe care alterează proteinele, acizii nucleici şi lipidele bacteriene.
Iniţial se produce activarea grupării nitro ataşată inelului furan, cu apariţia radicalilor anionici,
care vor duce în final la formarea de superoxid. Această grupare este responsabilă dealterările de
la nivelul proteinelor sau acizilor nucleici bacterieni. Totodată nitrofuranii inhibă şi activitatea
enzimelor implicate în metabolismul glucozei şi al piruvatului. În funcţie de utilitatea clinică,
nitrofuranii pot fi împărţiţi în nitrofurani cu utilizare urinară sau nitrofurani cu utilizare digestivă.

72.6.3.1. Nitrofuranii cu utilizare urinară

 Aceste substanţe intră în categoria antisepticelor urinare si au o activitate antibacteriană
selectivă asupra germenilor implicate in producerea infecţiilor tractului urinar, fără sa prezinte un
efect antibacterian sistemic. Supresia prelungită a bacteriemiei, realizată de către antiseptice,
poate fi însă benefică în infecţiile cronice ale tractului urinar în care nu a fost posibilă eradicarea
infecţiei prin terapie sistemică de scurtă durată.
Nitrofurantoina este un derivat de 5–nitrofuran, fiind activă pe majoritatea germenilor
întâlniţi în etiologia infecţiilor urinare, în special pe colibacili, dar şi pe Klebsiella, Proteus,
Salmonella, enterococi sau stafilococi. Riscul de a dezvolta rezistenţă în timpul tratamentului
este mic. Mecanismul acţiunii antibacteriene nu este precizat. Se pare că inhibă o serie de
enzime ale microorganismelor dintre care acetilcoenzima A. Activitatea este maximă la un pH ≤
5,5. Prin administrare orală se absoarbe repede şi complet din tractul gastrointestinal, dar
realizează concentraţii tisulare ineficace. Se concentrează însă în urină şi în medulara renală.
Nitrofurantoina este indicată în tratamentul infecţiilor urinare joase, necomplicate, sau în cazul
infecţiilor urinare ale femeii gravide. Se foloseşte în doze orale de 100 mg de patru ori pe zi,
administrate la mese. Se poate folosi şi pentru profilaxia de durată (mai multe luni) a infecţiilor
recurente, cronice, ale tractului urinar. O doză de 100 mg zilnic poate preveni infecţiile urinare
recurente la femei. La bolnavii cu insuficienţă renală eliminarea este micşorată şi concentraţia
plasmatică poate atinge niveluri toxice. La copii se administrează în doze de 25 mg/10kg.c/zi.
Medicamentul poate provoca reacţii adverse digestive, reacţii alergice, polinevrite. Tratamentul
îndelungat poate fi cauză de anemie megaloblastică care cedează la acid folic. La cei cu deficit în
glucozo-6-fosfatdehidrogenază apar fenomene de hemoliză acută. Nitrofurantoina este
contraindicată la bolnavii cu alergie la nitrofurani, cu insuficienţă renală avansată, în cazul
pacientilor cu deficit de glucozo–6–fosfatdehidrogenază, în ultima perioadă a sarcinii şi la nou-
născut.
În clasa antisepticelor urinare, alături de nitrofurani intră si metenamina. Aceasta
este inactivă ca atare şi se hidrolizează la pH acid, rezultând formaldehidă activă care are
acţiune bactericidă, interesând practic toate bacteriile şi toţi fungii existenţi la nivelul vezicii
urinare. Nu dezvoltă rezistenţă. Se administrează pe cale orală şi se elimină prin rinichi. Ingestia
de cantităţi mari de lichide îi poate diminua eficacitatea prin diluare şi prin creşterea pH-ului
urinar. Proteus-ul este rezistent la acţiunea metenaminei, deoarece acesta alcalinizează urina
prin eliberarea hidroxidului de amoniu din uree. Metenamina este indicată pentru tratamentul
cronic supresiv al infecţiilor tractului urinar, în special la bolnavii cu sondă vezicală sau cu
disfuncţie vezicală neurogenă. Este lipsită de toxicitate sistemică. Dozele mari pot favoriza
tulburările digestive şi iritaţia căilor urinare.

72.6.3.2. Nitrofuranii cu utilizare digestivă

În această clasă sunt incluse substanţe active pe Salmonella, Shigella, E. Colli, pe coci
Gram-pozitivi, amoebe sau Trichomonas, care sunt indicate în infecţiile digestive bacteriene sau
parazitare neinvazive. Aceste medicamente nu antrenează rezistenţă microbiană şi nu se absorb
dacă se administrează oral. Reacţiile lor adverse se rezumă doar la tulburări gastro-intestinale
manifestate prin greţuri şi vărsături. Compuşii nu pot fi administraţi la nou-născuţi şi prematuri
datorită imaturităţii mucoasei digestive.
 Furazolidona, este un alt derivat nitrofuranic, care poate fi activ ca antibacterian în
infecţiile tubului digestiv şi chiar în terapia holerei. Se administrează în doze de 400 mg/zi la
adult, oral, fracţionat la 6 ore. La copil se administrează în doză de 10-30 mg/kg.c/zi.
Nifurzida este un nitrofuran utilizat în infecţiile digestive care se administrează oral în
doze de 450 mg/zi la adult, la 8 ore interval. La copil se administrează în doze de 10 mg/kg.c./zi.
Se pare că nifurzida inhibă transferul plasmidic de rezistenţă la antibiotice.

72.7. Antituberculoasele

Tuberculoza reprezintã o importantã problemã de sãnãtate publicã, motiv pentru care

tratamentul tuberculozei trebuie sã aiba în vedere simultan douã obiective: individual – care sã
vindece boala şi comunitar – care sã utilizeze cât mai eficient resursele disponibile pentru a
reduce riscul de infectie şi/sau îmbolnãvire în colectivitate.
Populaţiile de Mycobacterium din diversele tipuri de leziuni sunt extrem de variate ca
numãr şi ritm de multiplicare. Structura histopatologicã a leziunilor este complexã şi condiţiile
de multiplicare diferite. În leziunile tuberculoase active se aflã simultan germeni în plinã
multiplicare exponenţialã, germeni cu multiplicare lentã, germeni cu multiplicare ocazionalã şi
germeni dormanţi. Se acceptã ca fiind cea mai numeroasã populaţie bacterianã, de 106-109 bacili
în focarele pneumonice, înainte de cazeificare sau dupã lichefierea cazeumului. Tratamentul
antituberculos trebuie sã asocieze mai multe chimioterapice şi este de duratã, deoarece
tuberculoza este o boalã cronicã şi populaţia bacterianã nu este omogenã din punct de vedere al
diviziunilor celulare, ceea ce duce la dezvoltarea rapidã a rezistenţei. Dacã existã o leziune
pulmonarã de aproximativ 3 cm cu 109 bacili tuberculoşi, administrarea unui singur
chimioterapic este frecvent urmatã de instalarea mutaţiilor cu o ratã de 1 la 107 pânã la 1 la 1010
ceea ce favorizeazã instalarea rezistenţei, iar dacã se administreazã douã sau mai multe
chimioterapice diferite, rata de apariţie a mutaţiilor este de 1 la 1014 pânã la 1 la 1020 ceea ce face
ca probabilitatea de apariţie a rezistenţei sã fie acceptabil de micã. Acesta se datoreazã probabil
faptului cã o celulã bacterianã care a dezvoltat rezistenţã faţã de un anume chimioterapic nu se
multiplicã, ci este distrusã de un alt chimioterapic asociat, cu un alt mecanism de acţiune, faţã de
care nu a dezvoltat rezistenţã.
Se considerã cã activitatea medicamentelor antituberculoase este în funcţie de ritmul de
multiplicare al germenilor şi se poate discuta de un efect bactericid vizibil în rata de scãdere a
numãrului de bacili în multiplicare rapidã şi un efect sterilizant asupra germenilor cu multiplicare
lentã, intermitentã sau dormanţi. Existã douã tipuri de chimioterapice antituberculoase - majore,
primare sau de primã alegere reprezentate de: izoniazidã, rifampicinã, etambutol,
pirazinamidã, streptomicinã; minore, secundare sau de rezervã reprezentate de: etionamidã,
clofaziminã, protionamidã, acid aminosalicilic, cicloserinã, capreomicinã, kanamicinã,
amikacinã, ansamicinã, ofloxacinã, ciprofloxacinã, moxifloxacinã, bedachilinã. Cele minore
sunt indicate în situaţia în care pacienţii dezvoltã reacţii adverse la cele majore sau când bacilii
sunt rezistenţi la acestea.
Tratamentul tuberculozei (TBC) se face în funcţie de forma clinicã şi este
standardizat pentru toate cazurile nou descoperite, cazurile readmise în evidenţã sau pentru
retratamentul recãderilor cu tulpini care conservã chimiosensibilitatea la drogurile majore
conform Programului National aprobat de Ministerul Sãnãtaţii, şi se face într-un sistem strict
supravegheat, cu administrarea medicaţiei sub directa supraveghere a personalului medico-
sanitar. Se are în vedere cã aproximativ 90% din aceste cazuri sunt determinate de tulpini cu
chimiosensibilitate generalã şi cã regimurile standard actuale utilizând în primele luni o asociere
de 4 antituberculoase la toate cazurile de prim tratament asigurã o protecţie suficientã faţã de
riscul instalãrii de rezistenţe suplimentare, chiar la cazuri cu chimiorezistenţã iniţialã.
Tratamentul standard utilizeazã regimuri intens batericide, de scurtã duratã care respectã
strategia OMS.
Pentru toate cazurile de prim tratament este recomandat un regim standard cu duratã de 6
luni, administrare strict supravegheatã pe toatã durata tratamentului şi ritm intermitent în faza de
continuare ambulatorie. Acesta se aplicã nediferenţiat, indiferent de localizarea şi severitatea
bolii (intensitatea eliminãrii bacilare, prezenţa imaginii cavitare sau amploarea extinderii
leziunilor în momentul începerii tratamentului).
Regimul I: se administreazã 2 luni regim zilnic notat 7/7, cu izoniazidã + rifampicinã +
pirazinamidã + etambutol sau streptomicinã urmat de 4 luni cu izoniazidã + rifampicinã trei zile
pe sãptãmânã, notat 3/7 şi este indicat pentru toate formele de tuberculozã pulmonarã, cât şi
pentru toate cazurile de tuberculozã extrapulmonarã.
Retratamentul este necesar în cazul unor recãderi sau eşec al chimioterapiei iniţiale şi se
realizeazã cu regimul II, adicã 2 luni cu toate cele 5 medicamente antituberculoase esenţiale
(rifampicinã+izoniazidã+pirazinamidã+streptomicinã şi etambutol) 7/7, urmat de încã 1 lunã cu
cele 4 medicamente antituberculoase administrabile per os (rifampicinã, izoniazidã, pirazinamidã
şi etambutol) de asemenea 7/7 şi faza de continuare timp de 5 luni cu rifampicinã, izoniazidã şi
etambutol 3/7. Regimul se aplicã la recidive la cazurile la care nu s-a confirmat chimiorezistenţa,
cazurilor de eşec al tratamentului iniţial şi la reluarea tratamentului dupã abandon.
Înainte de începerea tratamentului se pune în lucru o antibiogramã. Dacã rezultatul
acesteia, care se obţine dupã 2-3 luni, evidenţiazã rezistenţã la chimioterapicele antituberculoase
majore, se modificã regimul terapeutic în funcţie de spectrul de chimiorezistenţã şi
medicamentele de rezervã accesibile.

72.7.1. Antituberculoasele majore

Rifampicina – este un antibiotic cu structurã macrociclicã derivat semisintetic al

rifamicinei B , antibiotic produs de Streptomyces mediterranei.
Rifampicina este activã şi pe alţi germeni decât pe bacilul Koch (a se vedea mai sus).
Acţiunea bactericidã a Rifampicinei se manifestã asupra germenilor aflaţi în diviziune rapidã,
atât extracelular, cât şi pe cei cuprinşi în fagocite, abcese sau cavitãţi pulmonare. Împiedicã
sinteza proteicã prin legarea de subunitatea β a ARNpolimerazei ADNdependente.
ARNpolimeraza umanã nu fixeazã rifampicina şi nu este afectatã. În cazul poxvirusurilor,
antibioticul blocheazã un stadiu tardiv de asamblare, prin blocarea formãrii invelişului
particulelor virale. Dezavantajul major al rifampicinei este cã rezistenţa se dezvoltã rapid, într-un
singur pas, mai ales când se administreazã singurã, motiv pentru care trebuie asociatã cu alte
chimioterapice antituberculoase. Rezistenţa se dezvoltã ca urmare a unei mutaţii care altereaza
subunitatea β a ARNpolimerazei şi previne legarea antibioticului la acest nivel. Nu existã
rezistenţa încrucişatã cu alte clase antimicrobiene, dar poate apãrea rezistenţa încrucişatã cu
derivaţi ai rifampicinei, precum rifabutina şi rifapentina.
Dupã administrare pe cale oralã, se absoarbe bine la nivel digestiv, se distribuie bine în
ţesuturi realizând un maxim plasmatic dupã aproximativ 1.5-2 ore şi realizeazã concentraţii
superioare celor plasmatice, în plãmâni, ficat, bilã şi urinã. Pãtrunde în cazeumul tuberculos,
ceea ce determinã principala indicaţie în tuberculoza extensivã sau cavitarã, în asociaţie cu alte
antituberculoase. Se administreazã în doze de 10 mg/kgc zilnic sau douã zile pe sãptãmânã, la
distanţã de mesele principale. Se poate administra şi în perfuzie intravenoasã lentã. Se
metabolizeazã la nivel hepatic, sub acţiunea microsomal β-esterazelor şi colinesterazei.
În general este bine toleratã de pacienţi, dozele uzuale produc reacţii adverse importante
la mai puţin de 4% din pacienţi. Cea mai importantã reacţie adversã este afectarea toxicã a
ficatului cu risc de hepatitã reversibilã, în special la cei care consumã alte hepatotoxice
concomitent (alcool) sau la pacienţii cu boli hepatice preexistente. Prin administrarea
intermitentã, produce reacţii adverse de tip imunoalergic: nefritã interstitialã, eozinofilie,
trombocitopenie, anemie hemoliticã şi un sindrom care simuleazã gripa (flu-syndrom), în cazul
dozelor mari. Poate colora în portocaliu urina, lacrimile, lentilele de contact. Are efect inductor
enzimatic (CIP1A2, 2C9, 2C19, 23A4), ceea ce favorizeazã metabolizarea medicamentelor
administrate concomitent cu scãderea nivelului lor plasmatic (digoxina, disopiramida,
mexiletina, ketoconazol, propranolol, verapamil, ciclosporina, glucocorticoizi, teofilina,
barbiturice, contraceptive orale, inhibitori de reverstranscriptaza - HIV). Creşte eliminarea
urinarã a metadonei şi poate determina sindrom de abstinenţã şi este contraindicatã la bolnavii cu
porfirie.
Izoniazida – HIN este hidrazida acidului izonicotinic, are o structurã similarã
piridoxinei; este o moleculã micã, solubilã în apa şi are o acţiune micobactericidã intensã atât pe
germenii în multiplicare rapidã intracelular, cât şi pe cei din mediul extracelular.
Pãtrunde în bacili prin difuziune pasivã, este un promedicament, este activatã în interiorul
bacililor de cãtre KatG, o peroxidazã micobacterianã, fiind transformatã intr-un radical
nicotinamidic care interacţioneazã cu NAD+ şi NAPD+ şi produce aproximativ douãsprezece
compuşi intermediari cu inhibarea activitãţii enoil-acil-transportor-protein reductazei (InhA) şi β-
ketoacil-acil protein-transportor sintetazei (KasA). Inhibiţia acestor enzime reduce sinteza de
acid micolic, component esenţial al membranei celulei bacteriene, ceea ce duce la moartea
celulei bacteriene. Un alt produs de metabolism, un izomer al nicotinamid-NADP inhibã
dihidrofolat-reductaza micobacterianã, cu reducerea sintezei de acizi nucleici. Datoritã frecvenţei
mari de apariţie a rezistenţei în tratamentul unic cu izoniazidã, se recomandã administrarea
acestuia în scheme polichimioterapice. Rezistenţa la izoniazidã este consecinţa unor mutaţii sau
stergerea genei responsabile de sinteza KatG. De cele mai multe ori, rezistenţa la izoniazidã este
încrucişatã cu cea la etionamidã.
Se absoarbe foarte bine dupã administrare oralã şi distribuţia este corespunzãtoare în
majoritatea organelor şi în seroase, respectiv în lichidul cefalo-rahidian şi materialul cazeos.
Izoniazida este acetilatã în ficat, sub acţiunea N-acetil-transferazei tip 2 în proporţie de 65-90%.
Procesul de acetilare hepaticã prezintã variaţii genetice importante, în funcţie de tipul
populaţional: “acetilatori lenţi”-care au o activitate relativ slabã a acetil-transferazei, timpul de
înjumãtãţire la aceştia fiind puţin peste 3 ore şi “acetilatori rapizi”-cu o activitate mai intensã a
acetil-transferazei, ceea ce face ca timpul de înjumãtãţire sã fie de aproximativ o orã. Se
considerã la acetilatorii rapizi cã izoniazida este mai puţin eficace atunci când se administreazã
intermitent, iar acetilatorii lenţi prezintã un risc de acumulare a substanţei în condiţiile unei
insuficienţe hepatice.
Se administreazã pe cale oralã, dozele fiind diferite pentru schemele de administrare
zilnicã (5mg/kgc într-o singurã prizã, la distanţã de mese) şi pentru tratamentul intermitent
(câte 10mg/kgc per zi, de douã-trei ori pe sãptãmânã). În scop profilactic, ca medicaţie unicã, se
administreazã câte 300 mg per zi la adult şi 5-10 mg/kgc per zi la copil. Existã şi preparate
injectabile intramuscular.
Izoniazida poate afecta toxic ficatul, cu riscul apariţiei unei hepatite evidente clinic dupã
una-douã luni de tratament la 1-2.3% din pacienţi, procentul fiind direct proporţional cu vârsta
acestora. Mecanismul toxicitãţii hepatice este dat de faptul cã dupã transformarea izoniazidei sub
acţiunea N-acetil-transferazei tip 2 în acetil-izoniazidã, aceasta se transformã în acetil-hidrazinã
şi în alţi metaboliţi toxici la nivelul citocromului CYP2E1. Altã reacţie adversã este reprezentatã
de nevrita perifericã, ce apare la aproximativ 2% din pacienţii care primesc zilnic 5mg/kgc şi este
consecinţa deficitului relativ de piridoxinã. Aceastã polinevritã este mai frecventã la acetilatorii
lenţi, de vârstã medie sau avansatã, la consumatorii de alcool şi diabetici. Pentru prevenirea şi
corectarea acestor manifestãri se administreazã 50-100 mg piridoxinã zilnic.
Izoniazida este un inhibitor al CYP2C19 şi al CYP3A şi asociatã cu alte medicamente
poate provoca interacţiuni medicamentoase importante, şi anume: inhibã metabolizarea
fenitoinei, carbamazepinei şi etosuximidei ceea ce determinã manifestãri neurologice, inhibã
metabolizarea teofilinei ceea ce determinã tahicardie şi tulburãri de ritm, inhibã metabolizarea
vincristinei ceea ce determinã slãbiciune la nivelul membrelor şi furnicãturi. Asocierea cu
medicamente inductoare enzimatice precum rifampicina poate creşte riscul hepatotoxicitãţii
izoniazidei prin stimularea formãrii unor metaboliţi toxici (acetilhidrazina).
Etambutolul – are acţiune toxicã selectivã, toate tulpinile sãlbatice ale complexului M.
tuberculosis sunt sensibile. Este activ parţial, la doze mari, pe unele tulpini de M. kansasii şi M.
avium. Etambutolul inhibã arabinozil-transferaza III implicatã în sinteza arabinoglicanului,
component esenţial al peretului micobacterian. Este alteratã bariera celularã şi creşte
permeabilitatea transmembranarã pentru medicamentele lipofile de tipul rifampicinei,
ofloxacinei. Biodisponibilitatea dupa administrarea oralã este bunã, de aproximativ 80%.
Absorbţia este slabã la copii. Nu strãbate meningele normal, dar are absorbţie medie prin
meningele inflamat, ceea ce permite utilizarea lui în meningita tuberculoasã. Timpul de
înjumãtãţire este de 3-3.5 ore. Se eliminã renal, ca atare, în proporţie de 80%, restul fiind oxidat
de alcooldehidrogenazã în aldehida corespunzãtoare, care este oxidatã de aldehiddehidrogenazã
la un acid dicarboxilic. Dozajul este de 15-25 mg/kgc/zi în funcţie de schema de tratament (7/7
sau 3/7). Datoritã faptului cã la etambutol se instaleazã rapid rezistenţa, se recomandã
administrarea în asocieri polichimioterapice. Rezistenţa la etambutol este consecinţa modificãrii
genei care sintetizeazã arabinozil-transferaza micobacterianã.
Reacţiile adverse includ nevritã opticã retrobulbarã, tulburãri de vedere de tip
discromatopsie pentru verde şi rosu, îngustarea câmpurilor vizuale periferice, scotom central,
toate acestea obligã la examen oftalmologic la începerea şi pe parcursul tratamentului cu
etambutol. Alte efecte adverse care apar sunt reducerea eliminãrii renale a acidului uric, la
aproximativ 50% din pacienţi şi apar prurit, dureri abdominale şi reacţii alergice.
Pirazinamida – este un derivat sintetic pirazinic al nicotinamidei. Acţioneazã bactericid
asupra bacilului tuberculos, asupra populaţiilor bacilare care se multiplicã lent în macrofage, dar
nu toate populaţiile sunt sensibile. Dintre speciile de M. tuberculosis, M. bovis prezintã rezistenţã
naturalã pentru pirazinamidã. Este activã numai la pH acid (5-5.5) asupra bacililor intracelulari
(din macrofage) sau a celor extracelulari din zonele de necrozã cazeoasã. Nu se cunoaşte exact
mecanismul de acţiune dar se bãnuieşte cã ar inhiba sinteza de acizi graşi blocând sinteza de acid
micolic necesar pentru membrana micobacterianã; cã reduce pH-ul intracelular şi împiedicã
eliminarea din interiorul celulei prin afectarea transportului membranar a acidului pirazinoic,
rezultat sub acţiunea pirazinamidazei micobacteriene. . Mecanismul de apariţie a rezistenţei
constã în reducerea afinitãţii pirazinamidazei pentru pirazinamidã. Dezvoltã rapid rezistenţã
bacterianã motiv pentru care se foloseşte în scheme polichimioterapice.
Dupã administrarea oralã se absoarbe bine şi are o distribuţie relativ bunã în ţesuturi,
realizând concentraţii active la nivelul lichidului cefalorahidian la pacienţii cu meningitã. În
mare parte este inactivatã prin metabolizare hepaticã fiind transformatã la nivel microsomal în
acid pirazinoic şi apoi hidroxilatã la 5-hidroxi-acid pirazinoic, ce se eliminã pe cale renalã. Se
administreazã oral în doze de 30-40 mg/kgc/zi, în funcţie de schema de tratament (7/7 sau 3/7).
Are acţiune hepatotoxicã dependentã de dozã şi poate provoca hiperuricemie cu artralgii şi crize
gutoase. Poate determina şi reactii alergice manifestate prin febrã, erupţii cutanate,
fotosensibilizare.
Streptomicina – aminoglicozid produs de Streptomyces griseus, activã faţã de M.
tuberculosis, micobacterii atipice (M. kansasii, M. avium) cât şi faţã de unii bacili Gram-negativ,
coci Gram-pozitiv şi Gram-negativ. Este transportatã activ prin peretele celular al bacteriilor, se
leagã ireversibil de una sau mai multe proteine receptori specifice, pe subunitatea 30s a
ribozomilor bacterieni şi împiedicã formarea complexelor dintre ARNm şi aceste subunitãţi
ribozomale, cu efect bactericid. În plus de aceasta, prin modificarea transcripţiei ARN-ului
determinã sinteza unor proteine toxice care persistã în bacterii mai mult decât antibioticul, fiind
la baza fenomenului de postefect terapeutic foarte important în schemele de tratament 3/7.
Dezvoltã rapid rezistenţã când se utilizeazã singurã, motiv pentru care se foloseşte
întotdeauna în scheme polichimioterapice. Mecanismele de instalare ale rezistenţei constau în
împiedicarea pãtrunderii intracelulare, inactivarea medicamentului de cãtre enzime ale
microorganismelor şi scãderea afinitãţii ribozomale pentru medicament. Datoritã moleculei
polare, nu se absoarbe din tractul gastrointestinal, medicamentul administrat intern se eliminã în
proporţie de 99% prin fecale. Se administreazã intramuscular de unde absorbţia este rapidã,
concentraţia maximã fiind atinsã în 30-90 minute. Pãtrunde greu în lichidul cefalorahidian,
meningele inflamat fiind mai greu permeabil, dar realizeazã concentraţii terapeutice în lichidul
pleural. Se eliminã pe cale renalã în proporţie de 70-80%. Se administreazã intramuscular în
dozã de 1g/zi. Se foloseşte asociatã altor chimioterapice majore în schemele de terapie iniţialã a
tuberculozei şi este o alternativã pentru etambutol în cadrul polichimioterapiei. Este utilã în
formele severe de tuberculozã (boalã diseminatã) precum şi în tratamentul formelor rezistente la
alte tuberculostatice. Datoritã riscului mare de apariţie a reacţiilor toxice – toxicitate asupra
perechii VIII de nervi cranieni, cu predominanţã asupra ramurii vestibulare, nefrotoxicitate
ridicatã în caz de insuficienţã renalã, fenomene alergice cu erupţii cutanate şi fenomene iritative
radiculare şi medulare dupã introducere intrarahidianã. Rãmâne o medicaţie de rezervã, doar în
tratamentul tuberculozei.
 72.7.2. Aantituberculoasele minore

Antituberculoasele minore se utilizeazã în caz de rezistenţã la antituberculoasele majore,

care sunt de primã alegere, în cazul în care pacienţii nu rãspund favorabil la tratament sau în
situaţii în care unele antituberculoase majore sunt contraindicate din motive de toxicitate la
bolnavul respectiv.
Acidul aminosalicilic (PAS) – acţioneazã bacteriostatic specific pe bacilul tuberculos
prin împiedicarea sintezei de acid folic, prin inhibarea competitivã a dihidropteroat sintetazei 1.
Dupã administrare oralã se absoarbe în proporţie de 90%, are potenţial hepatotoxic, se eliminã în
proporţie de 80% pe cale urinarã, motiv pentru care trebuie evitatã la pacienţii cu insuficienţã
renalã. Se utilizeazã în doze de 10-12g/zi în 3 prize. Poate produce numeroase reacţii adverse
digestive, hepatice şi renale care îi limiteazã utilizarea.
Cicloserina – este produsã de Streptococcus orchidaceous fiind activã faţã de bacilul
tuberculos şi faţã de unele micobacterii atipice precum şi pe alţi microbi (a se vedea mai sus).
Este un analog structural al d-Alaninei şi acţioneazã prin inhibarea sintezei peretelui bacterian.
Dupã administrarea internã se absoarbe aproape în întregime, realizeazã concentraţii terapeutice
în lichidul cefalorahidian. Se eliminã în proporţie de 70% pe cale renalã sub formã neschimbatã.
Se administreazã în doze de 250-500mg, de douã ori pe zi.
Kanamicina şi Amikacina – sunt aminoglicozide folosite în cazurile selecţionate de
tuberculozã rezistente la chimioterapicele majore. Amikacina este mai frecvent folositã datoritã
faptului cã este eficace şi pe micobacteriile atipice şi pe tulpinile multirezistente.
Etionamida – înruditã chimic cu izoniazida, este activã pe M. tuberculosis, atât pe
germenii intracelulari, cât şi pe cei extracelulari. Nu este activã ca atare fiind transformatã sub
acţiunea unei monooxigenaze în sulfoxid şi apoi în 2-etil-4-aminopiridinã. Aceste produse în
sine nu sunt toxice pentru micobacterie, dar se pare cã inhibã biosinteza acidului micolic din
constituţia peretelui bacterian. Dezvoltã rapid rezistenţã prin modificarea enzimei care activeazã
etionamida. Se absoarbe în proporţie de aproximativ 100% dupa administrare oralã, timpul de
înjumãtãţire este de aproximativ 2 ore, realizeazã concentraţii sangvine şi tisulare aproximativ
egale şi se eliminã prin metabolizare hepaticã. Administrarea se începe cu doze relativ mari, de
250 mg de douã ori pe zi; se creşte cu 125 mg/zi la fiecare 5 zile pãnâ când este atinsã doza de
15-20 mg/kgc/zi. Poate determina hipotensiune arterialã posturalã relativ frecvent, ginecomastie
şi erupţii cutanate.
Fluorochinolonele de tipul Ciprofloxacinã, Levofloxacinã, Ofloxacinã, Moxifloxacinã
sunt chimioterapice cu spectrul foarte larg care include micobacterii M. tuberculosis, M. avium,
M. intracellulare, M. kansasii dar şi alte actinomicete (Noocardia asteroides, Actinomyces). Sunt
active atât pe germeni aflaţi în multiplicare, cât şi pe germeni aflaţi în repaus. Au efect bactericid
şi acţioneazã şi intracelular pe germenii fagocitaţi în macrofage, la concentraţii mai mici decât
cele serice. Mecanismul de acţiune presupune inhibarea subunitãţii A a ADN-girazei şi nu
permite separarea lanţului dublu catenar al ADN-ului în vederea replicãrii şi transcripţiei. Se
absorb în proporţie de 70-80% dupa administrare internã, absorbţia fiind diminuatã de prezenţa
alimentelor. Realizeazã concentraţii mai ridicate decât în plasma în urina, rinichi, plãmâni,
prostatã, în macrofage şi neutrofile. La nivelul lichidului cefalorahidian şi în oase realizeazã
concentraţii mai mici decat cele plasmatice. Dacã se utilizeazã în terapie unicã se dezvoltã rapid
toleranţa, motiv pentru care se administreazã în scheme polichimioterapice. În studii comparative
în care s-au asociat patru chimioterapice: rifampicinã, izoniazidã şi pirazinamidã cu
moxifloxacinã, respectiv ofloxacinã, s-a constatat cã eficienţa este maximã pentru grupul de
patru medicamente ce conţine moxifloxacina. Dacã se administreazã împreunã cu rifampicina,
aceasta reduce concentraţia plasmatica a moxifloxacinei.
Capreomicina – inhibã specific bacilul tuberculos prin inhibarea sintezei proteice.
Rezistenţa bacterianã la capreomicinã se dezvoltã în cazul monoterapiei; este interzisã asocierea
cu antibiotice aminoglicozidice datorita toxicitãţii vestibulare şi renale.
Rifabutina şi Rifapentina (ansamicine) sunt derivaţi de rifampicina şi inhibã subunitatea
β-ARNpolimerazei ADNdependente. Acestea sunt active doar parenteral, se utilizeazã în
tratamentul cu micobacterii atipice şi pentru profilaxia infecţiilor diseminate cu M. avium. Ca
reacţii adverse pot produce erupţii cutanate, intoleranţãa gastricã şi neutropenie. Rifabutina poate
colora în portocaliu pielea, urina, fecalele, saliva şi lentilele de contact.
Clofazimina - este o riminofenazina liposolubilã. Mecanismul sãu de acţiune este puţin
cunoscut şi include afectarea membranei micobacteriilor, inhibarea fosfolipazei A2
micobacteriene, inhibiţia pompei de potasiu şi producerea de peroxid de hidrogen. Este activã pe
M. tuberculosis şi M. avium, S. aureus, Streptococcus pyogenes şi Listeria monocytogenes.
Absorbţia dupa administrare oralã este inconstantã, pãtrunderea în ţesuturi este relativ bunã şi se
elimina prin metabolizare hepaticã.
Bedachilina (TMC-207) – este o diarilchinonã care actioneazã prin inhibarea subunitãţii
c a ATPsintetazei a bacilului M. tuberculosis. Este foarte activã pe M. tuberculosis şi eficace pe
M. bovis,M. kansasii, M. ulcerans şi M. leprae. Se pare cã efectul bactericid este mai intens decât
cel al izoniazidei şi rifampicinei şi este foarte utilã în administrarea concomitentã cu acestea.
Poate produce greaţã, diaree, artralgii.

72.8. Chimioterapicele utilizate în tratamentul leprei

Lepra este o afecţiune produsã de Mycobacterium leprae cu evoluţie cronicã şi care

necesitã o terapie de lungã duratã cu asociaţie de chimioterapice. Cel mai utilizat chimioterapic,
dapsona a fost folositã iniţial în monoterapie, dar dezvoltarea rezistenţei a impus asocierea ei cu
rifampicinã şi clofaziminã. Sunt în curs de evaluare în tratamentul leprei chinolonele,
claritromicina şi minociclina.
Dapsona este un chimioterapic de sintezã, diaminodifenilsulfonã, cu efect bateriostatic
asupra M.leprae.
Dapsona este un analog structural al acidului paraaminobenzoic şi este un inhibitor
competitiv al dihidropteroatsintetazei interferând cu sinteza folaţilor activi. Spectrul de acţiune
este larg şi include bacterii şi protozoare. Are şi efect antiinflamator prin inhibarea
neutrofilmieloperoxidazei şi inhibarea enzimelor microzomale de la nivelul neutrofilelor. De
altfel dapsona inhibã migraţia neutrofilelor la nivelul leziunilor inflamatorii. Administratã în
monoterapie provoacã rapid rezistenţa prin mutaţii la nivelul genelor care codificã
dihidropteroatsintetazã.
Dupã administrare oralã absorbţia este practic completã, timpul de înjumãtãţire este de
20-30 de ore. Dapsona are tendinţa sã se depunã în piele, muşchi, ficat şi rinichi, eliminându-se
prin bilã şi intrã în circuitul hepatoenterohepatic ceea ce creşte persistenţa sa în organism. Se
utilizeazã în tratamentul leprei, în profilaxia infecţiei cu Toxoplasma gondii şi poate fi folositã în
combinaţie cu alte chimioterapice în tratamentul malariei. Efectul antiinflamator este utilizat în
terapia dermatitei herpetiforme şi a pemfigusului. Este contraindicatã administrarea la pacienţii
cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza la care poate produce hemolizã severã. Mai poate
produce tulburãri digestive, nervozitate, insomnie, tulburãri de vedere, prurit şi manifestãri
psihotice.
Clofazimina are efect bacteriostatic prin inhibarea fosfolipazei A₂ prin generarea de
peroxidazã, ruperea membranelor micobateriene şi prin interferarea transportului electronic la
nivel bacterian. Are şi proprietãţi antiinflamatorii. Se acumuleazã în piele şi în sistemul
reticuloendotelial de unde se elibereazã lent cu un timp de înjumãtãţire de aproximativ 2 luni. Se
administreazã oral în doze de 300 mg pe zi. Poate determina colorarea în roşu-brun a pielii şi a
leziunilor leproase, dar şi tulburãri gastrointestinale.
OMS recomandã scheme de terapie în funcţie de forma clinicã a bolii astfel:
Leprã multibacilarã – tratament cu duratã de doi ani cu 100 mg dapsonã + 50 mg
clofaziminã, zilnic; se adaugã 600 mg rifampicinã şi 300 mg clofaziminã o datã pe lunã (sub
supraveghere medicalã); dacã greutatea corporalã este sub 35 kilograme, tratamentul se face cu
dozele: 50 mg dapsonã + 50 mg clofaziminã, zilnic; se adaugã 450 mg rifampicinã şi 300 mg
clofaziminã o datã pe lunã (sub supraveghere medicalã)
Lepra paucibacilarã – durata tratamentului 6 luni cu 100 mg dapsonã pe zi plus 600 mg
rifampicinã o datã pe lunã (sub supraveghere medicalã).