PENICILINA

- Structura de bază -

Elev:
Ilie Dumitru Mihăiță
 Penicilina

Penicilina (uneori abreviată PCN sau Pen ) este un grup de antibiotice derivate din

Penicillium ciuperci.  Acestea includ penicilina G , penicilina procaina , benzathine penicilina , si penicilina
V . antibiotic. Penicilina este istoric semnificativa, deoarece acesta este medicament, în primul rând că a
fost eficiente împotriva multor boli grave, anterior, cum ar fi sifilisul si infectii cauzate
de stafilococi şi streptococi . Penicilinele sunt încă utilizate pe scară largă astăzi, deşi mai multe tipuri
de bacterii sunt acum rezistente . Toate penicilinele sunt antibiotice beta-lactamice şi sunt utilizate în
tratamente bacteriene sensibile  cauzate de infectii , de obicei, Gram-pozitive , a organismelor.

Foloseşte medical
Termenul "penicilină" este adesea folosit generic pentru a se referi la benzilpenicilina (penicilina
G), benzilpenicilină procaina (procaina penicilina), benzilpenicilină benzathine (benzathine penicilina),
şi fenoximetilpenicilină (penicilina V).

Procaina penicilina şi benzathine penicilina are aceeaşi activitate ca antibacterianele, dar

actioneaza benzilpenicilină pentru o perioadă mai lungă. Fenoximetilpenicilina este mai puţin activa
împotriva bacteriilor Gram-negative decât benzilpenicilină.  Benzilpenicilina, procaina penicilină şi
benzathine penicilinele sunt date de injecţii (parenterale), dar fenoximetilpenicilină este administrata oral.

Efecte adverse
Articol principal: penicilina reacţie de droguri

Frecvente reacţii adverse la medicament (≥ 1% dintre pacienţi) asociate cu utilizarea de penicilina

includ diaree , hipersensibilitate ,greaţă , erupţii cutanate, neurotoxicitatea , urticarie,
şi suprainfectie (inclusiv candidoză ). Reacţii adverse rare (0,1-1% dintre pacienţi) includ febră,
vărsături, eritem , dermatita , angioedem , convulsii (mai ales epileptic), şi de colită pseudomembranoasă . 

Mecanism de acţiune
Articol principal: antibiotic beta-lactamic

Penicilina si alte antibiotice β-lactamice acţionează prin inhibarea penicilina proteine de legare , care catalizeaza în mod
normal, cross-linking peretii celulelor bacteriene.

Bacteriile care încearcă să se împartă, în prezenţa penicilinei nu reuşesc să facă acest lucru şi sfârşesc
prin vărsarea in peretii celulelor în acest proces.

Bacteriile remodeleaza constant  peptidoglicanii peretii celulelor, în acelaşi timp de construcţie şi de

ruperea a partii de jos a peretelui celular în care acestea cresc si se divid. β-lactamice inhiba formarea
de peptidoglicanii cu legături încrucişate în bacteriile peretelui celular , dar nu au nici un efect direct asupra
peretelui celular degradare . Β-lactam fracţiunea ( grup funcţional ) de penicilină se leagă de enzimă ( DD-
transpeptidaza ), care leagă moleculele peptidoglicanii în bacterii. Enzimele
care hidrolizează peptidoglicanii cu legături încrucişate continua să funcţioneze, slăbeşte peretele celular
al bacteriei (cu alte cuvinte, antibioticele cauzeaza citoliză sau deces ca urmare a presiuni osmotice ). În
plus, acumularea de precursori peptidoglicanilor declanseaza activarea hidrolazelor peretelui celular
bacterian şi autolysins, care digera mai mult peptidoglicanii bacteriilor existente. Acest dezechilibru între
producţia peretelui celular şi a degradării este responsabil pentru uciderea rapidă a celulelor-acţiunii din
această clasă de medicamente, chiar şi în lipsa de diviziune celulară. În plus, dimensiunile relativ reduse
ale moleculei de penicilină îi permite să pătrundă adânc în peretele celular, care afectează întreaga sa
profunzime. Acest lucru este în contrast cu clasa de antibiotice majore celelalte celule inhiba sinteza
peretelui, glicopeptide antibiotice (care include vancomicina şi teicoplanină).

Bacterii positive Gram  sunt denumite Protoplaştii cand pierd peretele lor celular. Gram-negative bacterii

care nu-şi pierd peretelui lor celular complet şi sunt numite spheroplasts după tratamentul cu penicilină. 

Penicilinei prezinta un efect sinergic cu aminoglicozide , deoarece inhibarea sintezei

peptidoglicanilor permite aminoglicozide pentru a penetra perete lui celular bacterian mai uşor, permiţând
întreruperea sa din sinteza proteinelor bacteriene in interiorul celulei. Aceasta duce la o
reducere CSM pentru organismele sensibile.

Penicilinele, ca şi alte β-lactamice antibiotice, nu numai divizia de bacterii, inclusiv cianobacterii ,

dar, de asemenea, divizia de cyanelles, organite  fotosintetice  de glaucophites , şi divizia de
cloroplaste de briofite . În schimb, ei nu au nici un efect asupra plastidelor , bine dezvoltate plante
vasculare . Acest lucru sprijină teoria endosimbiotic de evolutia  diviziuni plastidide în teren plante 

Structura

Structura chimică a penicilinei G

Penicilina structura de bază, în 3D.Zonele mov sunt grupuri variabile.

Termenul " penam "este folosit pentru a descrie scheletul de bază al unui membru al unui antibiotic
penicilină. Acest schelet al formulei moleculare RC 9 H 11 N 2 O 4 S, în cazul în care R este variabil  lanţului
lateral .

Normal penicilina are o greutate moleculară de 313 la 334 g / mol (acesta din urmă pentru penicilina
G). Tipuri de penicilină cu grupuri suplimentare moleculară anexate pot să aibă o masă molară în jurul
valorii de 500 g / mol. De exemplu, cloxacilina are o masa molară de 476 g / mol şi dicloxacillin are o masa
molară de 492 g / mol. [ 9 ]

Biosinteza

Biosinteza penicilinei.

În general, există un total de trei etape principale şi importante pentru biosinteza de penicilina G
( benzilpenicilina)
 Primul pas în biosinteza de penicilina G este condensarea a trei aminoacizi L -α-aminoadipic
acid,L -cisteina, L -valină într-o tripeptida . Înainte de condensare într-o tripeptida, aminoacidul L-valină
va fi supus epimerization şi să devină D-valină. După condensare, tripeptida este numit δ-(L-α-
aminoadipyl)-L-cisteina-D-valină, care este, de asemenea cunoscut acum ACV. În timp ce această
reacţie apare, trebuie să adăugăm într-un ACVS necesare enzimei catalitica, care este, de asemenea,
cunoscuta sub numele de δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cisteina-D-valină sintetazei. Acest ACVs catalitică
enzimă este necesară pentru activarea celor trei aminoacizi înainte de condensare şi de transformare
a epimerization L-valină la D-valină.
 Al doilea pas în biosinteza de penicilina G este de a folosi o enzimă pentru a schimba ACV în
isopenicillin N. enzima este sintetazei isopenicillin N cu pcbC gena închisa. Tripeptida pe ACV va fi
supusă apoi de oxidarii, care apoi permite unui inel de închidere, astfel încât un inel biciclic se
formează.   Isopenicillin N este un intermediar foarte slab, deoarece nu arata activitate multa antibiotic.
 Ultimul pas în biosinteza de penicilina G este schimbul de grup lateral in lanţ, astfel încât
isopenicillin N va deveni penicilina G. Prin catalitică coenzima isopenicillin acyltransferase N (IAT),
alfa-aminoadipyl partea-lant de isopenicillin N este îndepărtat şi au schimbat pentru o phenylacetyl
side-chain. Această reacţie este codificata de gena penDE, care este unica în procesul de obţinere a
peniciline.

Producţie
Penicilina este un metabolit secundar de ciuperca Penicillium , care este produs atunci când o ciuperca
creşte ea este inhibată de stres. Ea nu este produsa in timpul cresterii active.Producţia este, de asemenea,
limitată de feedback-ul în calea de sinteză de penicilina.

α-ketoglutarat + AcCoA → homocitrate → L-α-aminoadipic acidului → L-Lizina + β-lactam

De produs L-Lizina inhiba productia de homocitrate, astfel încât prezenţa exogene lizină ar trebui să fie
evitată în producţia de penicilină.

Penicillium celulele sunt cultivate folosind o tehnica numita lot hrănit, cultură în care celulele sunt
supuse în mod constant la stres, care este necesar pentru inducerea de producţia de penicilină.  Surse de
carbon, care sunt disponibile sunt, de asemenea, importante: Glucoza inhibă producţia de penicilină,
întrucât lactoza nu. PH-ului şi nivelurile de azot, lizina, fosfat, şi oxigen dintre loturile trebuie să fie, de
asemenea, atent controlat.

Biotehnologie metodă de evoluţie dirijată a fost aplicată pentru a produce prin mutaţie un număr mare
de Penicillium tulpini. Aceste tehnici includ erori PCR , ADN-ul amestecat, senzaţia de mâncărime, şi
componenta se suprapune PCR.
 Aplicarea medicala
In 1930, Cecil George Paine, un patolog la Royal Infirmary din Sheffield , a încercat să folosească
penicilină pentru a trata sycosis barbae , erupţii în foliculi din barbă, dar nu a avut succes, probabil
deoarece medicamentul nu a penetra pielea suficient de profund. Trecând la oftalmie neonatorum , o
infecţie gonococice la sugari, el a realizat prima cura înregistrate cu penicilină, la 25 noiembrie 1930. El a
vindecat apoi patru pacienti (un adult si trei copii) de infectii oculare, nu pentru a vindeca o cincime. 

În 1939, omul de stiinta australian Howard Florey (mai târziu Baron Florey) si o echipa de cercetatori
( Ernst Boris Chain , Arthur Duncan Gardner , Norman Heatley , M. Jennings, J. Orr-Ewing şi G. Sanders),
la Sir William Dunn Şcoala de Patologie, Universitatea din Oxford a înregistrat progrese semnificative în
care arată in vivo acţiunea bactericidă a penicilinei. Incercarile lor de a trata un om a eşuat din cauza
volumului insuficiente de penicilină (Primul pacient tratat a fost Constable Albert Alexandru ), dar s-au
dovedit inofensiv şi eficient pe soareci.

Unele dintre studiile de pionierat de penicilină a avut loc la Infirmeria Radcliffe din Oxford,
Anglia. Aceste studii continuă să fie citată de unele surse ca cure ,prima utilizare a penicilinei, deşi studiile
Paine a avut loc mai devreme.La 14 martie 1942, Bumstead Ioan şiHess Orvan a salvat viaţa unui pacient
pe moarte, folosind penicilină. 

Evoluţia de la penicilină
Gamă îngustă de boli tratabile sau spectru de activitate dintre peniciline, împreună cu activitate slabă a
activă pe cale orală fenoximetilpenicilină, a condus la căutarea de derivate de penicilină, care ar putea trata
o gamă mai largă de infecţii. Izolare a 6-APA , nucleul de penicilină, a permis prepararea de peniciline
semisintetice, cu imbunatatiri diverse peste benzilpenicilina(biodisponibilitatea, spectrului de frecvenţe,
stabilitate, toleranţă).

Prima evoluţie majoră a fost ampicilina , care a oferit un spectru mai larg de activitate decât oricare
dintre peniciline originale.Dezvoltarea în continuare a cedat beta-lactamază rezistente la peniciline,
inclusiv flucloxacilină , dicloxacillin , şi meticilina . Acestea au fost semnificative pentru activitatea lor
împotriva beta-lactamaza producătoare de specii de bacterii, dar sunt ineficiente împotriva aureus
meticilino-rezistent  la meticilina tulpini care ulterior au apărut.

O alta dezvoltare a liniei de peniciline adevărata a fost peniciline antipseudomonal, cum ar

fi carbenicillin , ticarcilina , şi piperacilină , utile pentru activitatea lor împotriva Gram-negative bacterii. Cu
toate acestea, valoarea de utilizare a inelului beta-lactamic a fost astfel că antibioticele conexe,
inclusiv mecillinams , carbapeneme şi, cel mai important, cefalosporine , încă mai păstrează la centrul de
structurile lor.