AMF- Anul I Stanca Gabriela Chircu i Cosmina

C9H11N2O4S
Antibioticile sunt substan e chimice organice produse de microorganisme sau ob inute prin sintez sau semisintez care, n doze foarte mici, inhib dezvoltarea microorganismelor patogene. Dup descoperirea microbilor de Pasteur, s-a observat c unele specii microbiene se ap r de alte specii prin elaborarea unor substan e chimice nocive. Acest fenomen este numit antibioz , iar substan ele chimice rezultate din metabolismul celular viu poart numele de antibiotic. Primul care a semnalat, n 1885, ac iunea inhibant a substan elor elaborate de microorganisme a fost savantul romn Victor Babe ; tot el a sugerat c aceste substan e ar putea fi utilizate n scop terapeutic pentru distrugerea agen ilor patogeni. Aceste fapte constituie o anticipa ie geniala a savantului romn care, cu 50 de ani naintea descoperiri epocale a lui Fleming (ob inerea penicilinei), a intuit efectele practice ce le-ar putea avea pentru terapeutica antagonismul microbian. Descoperirea penicilinei a fost unul dintre cele mai importante momente din istoria medicinei. Datorit efectelor curative ale acestui antibiotic, probabilitatea decesului din cauza unei boli infec ioase, cauzat de bacterii gram-pozitive, a sc zut considerabil. Descoperirea penicilinei este atribuit cercet torului sco ian Sir Alexander Fleming, iar dezvoltarea penicilinei cu uz medical i este atribuit laureatului Nobel de origine australian Howard Walter Florey. Tou i, primele men ion ri ale penicilinei apar nc din 1875, din lucr rile fizicianului irlandez John Tyndall. Dup el, numeroase cercet tori sus in c au descoperit medicamentul miraculos, ns nici unul dintre ei nu i-a brevetat descoperirea. Fleming men ioneaz c data descoperirii care l-a f cut cunoscut n ntreaga lume a fost 28 septembrie 1928. Aceea a fost ziua n care Fleming a observat inhibarea cre terii bacteriilor n jurul unei culturi de mucegai, ceea ce a dus la concluzia c mucegaiul emana o substan care omora bacteriile i le inhiba cre terea n zon . A crescut o cultur pur i a descoperit c era mucegai Penicillium (o ramur de ascomicete), ast zi cunoscut ca Penicillium Notatum. Chiar i n cele mai timpurii momente ale cercet rii, penicilina era cel mai eficient medicament mpotriva bacteriilor gram-pozitive, dar ineficient mpotriva organismelor gram-negative i fungilor. Ideea ini ial era aceea de folosire a penicilinei ca dezinfectant, deoarece avea o toxicitate mai sc zut dect antisepticele folosite la acea vreme. Dup mai multe experimente ns , Fleming era convins

c penicilina nu putea rezista destul de mult n corpul uman pentru a omor bacteriile patogene, a a c a ncetat studiile n 1931, dar a efectuat ni te teste clinice n 1934 i a ncercat s o purifice pn n 1940. ncerc ri. n 1939, Howard Florey i Boris Chain au reu it s arate ac iunea bactericidal in vivo a penicilinei. Totu i, ncerc rile lor de tratare a oamenilor cu penicilin au dat gre din cauza volumului insuficient de medicament. Introducerea, n 1941, n practica medical a antibioticelor de biosintez caracterizate prin aspectul larg de ac iune, eficacitate ridicat i toxicitate redus , constituie cea de-a doua etapa extrem de important n dezvoltarea chimioterapiei. La 14 martie 1942 se reu ea prima tratare cu penicilin a unui pacient cu septicemie streptococic . Jum tate din cantitatea de penicilin produs pn atunci n SUA a fost consumat pentru tratarea acestui pacient. Pn n iunie 1942, Statele Unite de ineau penicilin pentru tratarea a 10 pacien i. n timpul celui de-al doilea r zboi mondial, penicilina a f cut avut o importan deosebit n num rul mor ilor i al amput rilor cauzate de infec ia r nilor, salvnd pn la 15% din vie i. Totu i, disponibilitatea medicamentului era limitat de dificultatea de fabricare a penicilinei i de eliminarea renal rapid a substan ei. ntr-o perioad de trei-patru ore, 80% din cantitatea de penicilin era eliminat din corp, a a c cercet torii au descoperit o metod de ncetinire a secre iei penicilinei. Rezultate. Structura chimic a penicilinei a fost determinat de Dorothy Crowfoot Hodgkin la nceputul anilor 1940. O echip de cercet tori de la Oxford, printre care se num r : Howard Florey, Baron Florey, Ernst Boris Chain i Norman Heatley, a descoperit metoda de producere n mas a medicamentului. Chimi tii John Sheehan a reu it o sintetizare complet a penicilinei la nceputul anilor 1950, ns metodele sale nu erau eficiente pentru produc ia n mas . Florey i Chain au mp r it cu Fleming Premiul Nobel pentru Medicin n 1945, iar dup cel de-al doilea r zboi mondial, Australia a devenit prima ar care f cea medicamentul accesibil cet enilor de rnd. Pn n 1957, comercializarea i sinteza acestui medicament ncepuse deja n cadrul mai multor companii farmaceutice. De atunci, penicilina a devenit cel mai utilizat antibiotic i este nc folosit n tratarea infec iilor cu bacterii grampozitive. Penicilina este un medicament antibiotic derivat din fungii penicillium. Penicilina este de dou tipuri: G forma injectabil i V forma acidorezistent , care se poate administra oral). Succesele excep ionale ob inute n tratarea maladiilor infec ioase cu ajutorul penicilinei G au declansat cercet ri foarte minu ioase pentru a g si noi antibiotice de biosintez . A a se explic faptul c ntr-un interval extrem de scurt sunt descoperite i introduse n terapeutic penicilina V, tetraciclinele, streptomicina, grizeofulvina, eritromicina,oleandomicina, iar mai tarziu cefalosporinele si rifampicina. Utilizarea excesiva a penicilinei G a generat ns fenomenul de penicilino-rezisten , fenomen manifestat prin pierderea eficacitati terapeutice. Acest fapt, cuplat cu slaba stabilitate a

penicilinei n mediul acid i la ac iunea penicilinei, a determinat extinderea cercet rilor privind ob inerea de noi antibiotice prin semisintez si sintez . Penicilina este unul din primele antimicrobiene descoperite i nc se mai administreaza cu eficienta crescuta in anumite infectii bacteriene. Desi spectrul de actiune al penicilinei s-a ingustat si continua sa devina din ce in ce mai restrans, exista infectii care raspund spectaculos la administrarea ei prompta. Bacteriile au propriile mijloace de a lupta impotriva antibioticelor, mijloace prin care isi dobandesc rezistenta, pe care le transmit din generatie in generatie, crescand astfel lupta fata de medicamente. Penicilinele actioneaza ca antibiotice prin inhibarea sintezei peretelui bacteriei. Aceasta structura vitala asigura bacteriei rezistenta in mediu si capacitate de colonizare a organismului. In plus, se pare ca penicilina poate chiar sa stimuleze enzime autolitice bacteriene, ducand in final la autodistrugerea peretelui. Bacteria devine mult mai fragila si moare. Mecanismul de actiune este cel care confera bacteriei specificitate, dar cel care ii si limiteaza eficienta, deoarece antibioticul nu poate actiona daca bacteriile nu au perete. Grupul infectiilor care pot fi tratate cu penicilina incepe sa fie din ce in ce mai restrans. In prezent penicilina este indicata in infectiile cu streptococ (amigdalita, reumatism articular acut), pneumococ (pneumonii), meningococ (meningita), Treponema pallidum (sifilis), actinomicoza, gangrena gazoasa. Deoarece spectrul de actiune se ingusteaza, peniciline nu sunt administrate empiric decat in putine cazuri. De cele mai multe ori, pentru a fi siguri ca germenele patogen este sensibil si va fi distrus de un anumit antibiotic, medicii prefera sa realizeze o antibiograma care va determina care este antibioticul de electie in fiecare caz. Administrarea penicilinei nu este insa restransa doar datorita aparitiei rezistentei bacteriilor, dar si datorita reactiilor ei alergice. Alergia la penicilina este incrucisata: daca un pacient are alergie la un anumit tip de penicilina (penicilina G, V, moldamin sau altele), cel mai probabil va avea alergie la toate antibioticele care apartin acestei clase (beta lactamine). Trebuie precizat ca nu toate efectele secundare si reactiile adverse ale penicilinei sunt reactii alergice. Alergia adevarata este cea in care apare o activare intensa a sistemului imun al pacientului cu declansarea unor reactii generale care variaza de la un simplu rash cutanat la anafilaxie ca urmare a mediatorilor biologici eliberati. Ce este alergia la penicilina ? Dupa cum ii spune si numele, alergia la penicilina este o reactie de natura alergica ce apare ca raspuns al organismului la administrarea acestui antibiotic. Reactia poate fi initiata fie de molecula propriu zisa de antibiotic fie de metabolitii acesteia. Sensibilizat la acesti stimuli, organismul ajunge sa ii considere antigene, si incearca sa ii indeparteze imediat din circulatie. Sunt secretate astfel o serie de substante proinflamatorii, citokine, precum si anticorpi. Paradoxal, amplitudinea reactiei alergice a organsimului, chiar daca ar trebuie sa protejeze, este cea care determina intensitatea simptomelor si alergiei. Alergia la penicilina nu apare de la anastere, ci in cursul vietii, dupa expunerea la acest antibiotic. Dupa primul contact alergizant, pacientul poate dezvolta alergii la fiecare noua adminsitrare de peniclina sau orice alt beta lactamic. Unii pacienti alergici la penicilina sunt alergici si la cefalosporine, o clasa de antibiotice asemanatoare penicilinelor. Aproximativ 4% dintre cei care au avut un episod clinic de alergie la penicilina pot dezvolta reactie incrucisata la cefalosporine.

Simptomatologie Alergia la penicilina se poate manifesta printr-o serie de semne si simptome de intensitati variate. Alergie este si cand pacientul dezvolta o eruptie cutanata mai mult sau mai putin extinsa, si cand face soc anafilactic cu hipotensiune, dispnee si colaps. Varietatile alergiilor sunt multiple si depind de terenul atopic al pacientului. Reactiile moderate se caracterizeaza clinic prin: - Urticarie; - Rash cutanat; - Purit; - Wheezing (respiratie suieratoare); - Tumefactie linguala, faciala. Cele mai grave cazuri de reactie alergica la penicilina sunt cele care evolueaza cu anafilaxie. In lipsa tratamentului anafilaxia poate fi fatala. Ea apare la aproximativ o ora dupa ingestia medicamentului, iar simptomele includ: - Dispnee intensa; - Modificari cutanate: urticarie, prurit; - Ameteli, lipotimiii, pierderea constientei; - Puls rapid sau foarte slab; - Tegumente transpirate si reci; - Cianoza periorala, unghiala; - Greata, varsaturi, diaree. Reactia anafilactica este o urgenta medicala iar pacientul sau membrii anturajului trebui sa cheme imediat ambulanta. Alergia la penicilina ramane cea mai frecvent inregistrata alergie la vreun medicament cunoscut. Totusi, nu toti pacientii care cred ca sunt intoleranti la penicilina au contraindicatii la administrarea ei. Se pare ca, de fapt, doar 20% din totalul pacientilor presupusi a avea alergie la penicilina chiar nu pot primi antibioticul. Alergia apare la 10% din populatie, si este mai frecventa la cei cu teren atopic manifestat prin alte alergii (alimentare, la polen, praf). Anafilaxia apare mult mai rar, doar 0.01% dintre pacientii cu alergie reala la penicilina fiind predispusi la aceasta. Factori de risc Alergia la penicilina poate fi usoara, manifestatat printr-o reactie tegumentara discreta (eruptie cutanata) sau poate fi amenintatoare de viata, daca apare sub forma anafilaxiei. Riscurile de existenta a unui teren care sa predispuna pacientului la reactie anafilactica sunt mai mari daca: - Testul cutanat pentru documentarea alergiei la penicilina (intradermoreactia la penicilina) este pozitiv. Acesta se face tuturor pacientilor care au indicatie de tratament cu betalactamine si care anunta ca au avut reactii in trecut ce ar putea fi catalogate ca alergice; - Au fost observate eruptii sau tumefactii la nivelul fetei dupa administrarea de penicilina; - A existat o reactie anafilactica anterioara. In cazul in care pacientii sunt expusi riscului de alergie, cel mai adesea se va prefera un alt tratament antibiotic. Se alege urmatorul antibotic eficient, cu potenta si spectru asemanator penicilinei, sau se realizeaza antibiograma care furnizeaza informatii cu privire la sensibilitatea

germenelui fata de alte antibiotice. Este testata o baterie foarte larga de antibiotice si in functie de cele care inhiba cresterea si distrug patogenul se vor orienta si schemele terapeutice ulterioare. In cazul in care tratamentul cu beta lactamice este esential si nu poate fi inlocuit, exista posibilitate ca pacientul sa fie supus unei cure de desensibilizare. In cadrul acesteia i se vor administra cantitati scazute de penicilina, si pe masura ce sistemul imun devine mai tolerant si pare ca se obisnuieste cu antibioticul si cu metabolitii sai, se poate trce la cantitati din ce in ce mai mari, pana se ajunge la doza dorita, cea cu efect terapeutic. Dezavantajul curelor de desensibilizare este ca nu dureaza mult. Ele sunt active doar o perioada limitata (adesea doar cateva zile, cat se administreaza tratamentul acut), iar daca pacientul va avea neoie de un alt tratament antibiotic cu beta lactamine, va fi nevoit sa treaza iar printr-o astfel de cura. De aceea, desensibilizarea nu mai este o metoda terapeutica atat de des folosita in prezent. Daca apar reactii asemanatoare pojarului la cateva ore sau zile dupa administrarea unui betalactamic, acestea nu se considera ca fiind reactii alergice. Alti factori de risc pe care specialistii ii considera importanti in aparitia alergiilor la penicilina, indiferent de intensitate, sunt: - Sexul feminin; - Coexistenta fibrozei chistice sau infectiei HIV; - Fenomene alergice in antecedente. Frecventa alergiei la penicilina Penicilina si antibioticele din clasa betalactaminelor sunt, poate, cel mai frecvent incriminate in declansarea unor reactii alergice la medicamente. Frecventa lor este atat de mare incat in fisa medicala a pacientului exista o rubrica speciala in care acest fapt trebuie notat. Reactia la penicilina este periculoasa deoarece, de cele mai multe ori, pacientilor cu intoleranta la penicilina nu li se pot administra si calte antibiotice, mai ales cle din clasa cefalosporinelor. Se pare ca sunt mai frecvent afectate cefalosporinele de generatie a doua sau cele mai recente. Initial se credea ca in aceasta reactie de alergie incrucisata sunt implicate mult mai multe antibiotice, insa studiile si cercetarile farmaceutice au demonstrat ca aceasta temere nu are o baza stiintifica solida. Desi multi pacienti cred ca sunt alergici la penicilina, aceasta poate fi doar o supozitie bazata pe aparita unei alte reactii adverse, de natura digestiva sau cutanata, dar nu a alergiei in sine. Spectrul reactiilor adverse ale penicilinei, ca al tuturor antibioticelor este foarte larg, iar uneori organismul le tolereaza mai greu comparativ cu medicamentele obisnuite. Cea mai buna metoda de a afla daca alergia exista si pacientul are riscuri crescute pentru aparitia socului anafilactic este realizarea intradermoreactiei la penicilina. Testul consta in injectarea intradermica a unei combinatii de determinanti antigenici frecvent incriminati in alergia la penicilina. In cazul in care apare o modificare cutanata (zona tumefiata, inrosita, pruriginoasa) se considera ca pacientul este alergic la penicilina, si betalactamicele trebuie eliminate din schemele terapeutice prezente si viitoare. Tratamentul alergiei la penicilina Alergia la penicilina este o complicatie cu potential fatal. De aceea, daca in urma administrarii acestui antibiotic sau altora din aceeasi clasa cu el, apar modificari cutanate, tulburari respiratorii, lipotimii, ameteli, pacientul este sfatuit sa apeleze de urgenta la un serviciu de ambulanta. Tratamentul de urgenta implica administrarea uneia sau mai multor injectii cu

adrenalina. Daca medicul considera necesar se pot administra si antihistaminice si corticosteroizi pentru a sustine functiile si a modera raspunsul alergic. In cazul in care reactiile sunt moderate, ele pot fi controlate prin administrarea unui antihistaminic eliberat fara prescriptie medicala. Insa, deoarece alergia la penicilina poate evolua sever, se recomanda ca pacientul sa se prezinte la spital chiar daca semnele par initial usoare.