POLIMIXINE

Aniculaesei Diana Catalina, Buzincu Iulian Anul 3, Seria A, Grupa 5

Cuprins

Definitie Clasificare Efecte antibacteriene Efecte asupra organismului gazda Spectru de activitate Mecanism de actiune Utilizare clinica Utilizare in cercetarea biomedicala Farmacocinetica Farmacotoxicologie Indicatii, contraindicatii si efecte adverse Rezumatul prezentarii Bibliografie

Definitie

Polimixinele sunt antibiotice produse de sistemul peptidic nonribozomal sintentaza din bacterii Gram-pozitive precum Paenibacillus polymyxa si sunt toxice pentru bacteriile Gramnegative datorita specificitatii lor pentru moleculele lipozaharide ce exista in membrana multor bacterii Gram-negative.

Ca structura generala sunt alcatuite dintr-un ciclu peptidic si o coada lunga hidrofoba.

Clasificare

1.

Polimixinele se clasifica in: Polimixina B

2.

Polimixina E (Colistin)

Efecte antibacteriene
Efect: bactericid absolut dar dependent de concentraie.

Efectul nu este influenat de pH, dar este antagonizat de cationi metalici.

Efectul poate fi potenat de combinatiile dintre Trimetoprim si Sulfamide.

Efecte asupra organismul gazda

Efecte adverse prin legare de fosfatidiletanolamin rezulta: inhibiia proteinchinazei C (activat de Ca2+ i fosfolipide) neurotoxicitate (mielin conine fosfatidiletanolamin) nefrotoxicitate efect curarizant degranulare mastocitar: - efect proinflamator (experimental) - efect ulcerigen (experimental)

Spectru de activitate

Polimixinele acioneaz numai pe bacterii Gram negative !!!

Au efect bactericid pe majoritatea enterobacteriaceelor (E. Coli, Klebsiella, Pasteurella, Shigella, Salmonella), pe Citrobacter, Enterobacter, Acinetobacter baumanii, Yersinia pseudotuberculosis, Morganella morganii. De asemenea au activitate bactericid evident pe Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilus influenzae i Bordetella.

! Nu sunt active pe Proteus, Serratia, Providencia, Edwardsiella, Brucella, Pseudomonas mallei, Burkholderia cepacia.

Mecanism de actiune

Dupa legarea la lipopolizaharide (LPS) in membrana externa a bacteriilor gram-negative, polimixinele perturba ambele membrane exterioare si interioare. Coada /capatul hidrofobic joaca un rol important in distrugerea membranei, sugernd un mod de actiune tip detergent-like. Eliminarea capatului hidrofob al polimixinei B rezulta polimixina nonapeptida,care se va lega in continuare de LPS, dar nu va mai ucide celula bacteriana. Oricum,aceasta continua sa creasca permeabilitatea peretelui celular bacterian pentru alte antibiotice, indicand faptul ca inca mai provoaca un anumit grad de dezorganizare membranara. Bacteriile gram-negative pot dezvolta rezistenta la polimixine prin diferite modificari ale structurii LPS care inhiba legarea polimixinelor la LPS.

Utilizare clinica

Polimixinele sunt relativ neurotoxice si nefrotoxice si sunt de obicei folosite doar ca o ultima solutie, in cazul in care antibioticele moderne sunt ineficiente sau sunt contraindicate. Utilizarile tipice sunt pentru infecii cauzate de tulpini multirezistente ( Pseudomonas aeruginosa ) sau producatoare de carbapenemaza ( Enterobacteriaceae). Polimixinele nu sunt absorbite in tractul gastrointestinal, si, prin urmare,trebuie aleasa o alta cale de administrare- de exemplu, parenterala (de obicei intravenos) sau prin inhalare (cu excepia cazului in care obiectivul este bacteria din tractul gastrointestinal). Polimixinele au un efect redus asupra organismelor Gram pozitive, si sunt uneori combinate cu alte medicamente (de exemplu,cu Trimetoprim / Polimixin), pentru a largi spectrul eficient.

Utilizare in cercetarea biomedicala

Polimixinele sunt folosite pentru a neutraliza sau a absorbi LPS, care contamineaza probe care sunt destinate utilizarii- de exemplu - in experimente imunologice. Reducerea la minim a contaminarii LPS este importanta, deoarece LPS poate determina reactii puternice ale celulelor de tip imun si, prin urmare, denaturarea rezultatelor experimentale. Prin cresterea permeabilitatii membranei bacteriene, polimixina este de asemenea utilizata in activitatea clinica,pentru a creste eliberarea de toxine secretate, cum ar fi toxina Shiga din Escherichia coli.

Farmacocinetica

Nu se absorb intestinal si nu patrund in celulele hepatice !

Doza, pe cale orala, la adult si copilul peste 5 ani, este de 750000-1000 000 U.I. (3-4 comprimate/zi), la intervale de timp egale. Copilul sub virsta de 2 ani poate primi 250 000-500 000 U.I. (1-2 comprimate/zi), repartizate in doze egale. La sugar, comprimatele sunt amestecate cu mincarea sau lichidele. Polimixina poate fi administrata si pe cale parenterala (intramuscular), fiind prezentata pentru aceasta cale sub forma de flacoane continand 500 000 U.I./flacon. In cazul administrarii parenterale, se observa, uneori, dureri locale.

Administrarea parenterala este rar utilizata si nu mai mult de 710 zile, din cauza fenomenelor de nefrotoxicitate. Pot aparea de asemenea eruptii alergice. Pe cale parenterala, doza la adult este de 1 000 000-1 500 000 U.I. (cel mult 2 000 000 U.I.)/zi, divizata in 4 prize, o data la 6 ore. Denumirea comerciala a produsului, fabricat in tara noastra, este Polimixin B sulfat (polimixina B), fiind prezentat sub forma de comprimate, continind 250 000 U.I. pe comprimat, pentru administrare orala iar Polimixina E (Colistin) se gaseste sub denumirea de COLISTIN sub forma chimica de colistimetat de sodiu, un flacon continand 1.000.000 U.I.

Farmacotoxicologie
Produce reactii adverse de tip toxic, de aceea se foloseste foarte rar sistemic. Are potential nefrotoxic mare. La doze mari (2,5 mg/kg) administrate i.m. produce proteinurie, cilindrurie, hematurie, scade filtrarea glomerulara si creste azotemia. Poate produce necroza tubulara acuta. Fenomenele sunt reversibile la oprirea tratamentului.

Toxicitatea renala creste in asociere cu alte antibiotice nefrotoxice (aminoglicozidice).

Poate produce tulburari electrolitice: hiponatremie, hipocloremie, hipopotasemie. Are efect neurotoxic manifestat prin vertij, tulburari de vedere, parestezii periorale. Produce paralizia musculaturii striate cu oprirea respiratiei (din aceasta cauza, polimixina nu se asociaza cu medicamente curarizante, aminoglicozide, care prezinta de asemenea efect paralizant neuromuscular si NU se administreaza la bolnavi cu miastenia gravis).

Are efect iritant local, cu aparitia de dureri la locul injectiei i.m.

La aplicare topica poate produce senzatie de arsura, intepatura, edem local.

La folosirea abuziva poate favoriza dezvoltarea suprainfectiilor micotice, sau selectionarea de tulpini bacteriene rezistente.

Indicatii, contraindicatii si efecte adverse

Indicatii: leziuni cutanate necomplicate si leziuni cutanate superficiale infectate

Contraindicatii: Insuficienta renala, alaptare

Efecte adverse: nefrotoxicitate, neurotoxicitate, convulsii, parestezii, blocada neuromusculara.

Rezumatul prezentarii

Bibliografie

Farmacologia in comprimate Catalina Elena Lupusoru, Cristina Mihaela Ghiciuc, Editura ALFA, Iasi, 2009 Polymyxins at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) http://www.ymed.ro/antibiotice-polipeptidice-polimixine http://dictionar.romedic.ro/polimixine http://www.esanatos.com/medicamente/antibiotice-slchimioterapice/polimixina54773.php http://www.anm.ro/anmdm/