Istoria antibioticelor (gr.

anti-impotriva, bios viata), in sensul de substante

capabile sa distruga bacteriile, sa impiedice multiplicarea acestora si sa ajute sistemul
imunitar sa faca fata bolii, nu este atat de veche pe cat am fi tentati sa credem. Este
adevarat ca, inca din Antichitate, oamenii au cautat tot felul de remedii, pentru diversele
boli, de la ierburi, usturoi, mucegai, la ochi de salamandra, dar rezultatele erau temporare
sau nemultumitoare. In secolul al XVI-lea, Paracelsus, medic, astrolog, alchimist elvetian,
considera ca diverse substante chimice, toxice in cantitati mari, printre care si mercurul,
folosite in anumite doze, ar avea proprietati vindecatoare. Pe la sfarsitul secolului al XIXlea, mai multi oameni de stiinta, au constatat ca solul, in care se adapostesc o multime de
bacterii si de ciuperci nevatamatoare, nu accepta bacterii responsabile de declansarea
unor boli (pneumonie, tuberculoza, sifilis, tetanos etc.), intuindu-se ca, in loc de a se
cauta substante anorganice (in coloranti, de exemplu), in scop terapeutic, mai bine s-ar
cerceta posibilitatea extragerii unor compusi organici. In 1877, Pasteur si Joubert,
injectand animale cu bacterii de carbon (Bacillus anthracis), au constatat ca acestea
impiedicau dezvoltarea bolilor bacteriene. Zece-doisprezece ani mai tarziu, romanul Victor
Babes a demonstrat ca anumite bacterii saprofite inhiba dezvoltarea Mycobacterium
tuberculosis. Campul cercetarilor era, insa, atat de vast, incat nu s-a ajuns, la vremea
respectiva, la nici un rezultat.
In 1922, Alexander Fleming, bacteriolog de origine scotiana, a reusit sa izoleze, din
lacrimi, o proteina, numita lizozina, careia nu i-a gasit insa nici o utilitate practica. In
cautarea unor substante care sa ucida bacteriile, in 1928, intr-un mod cu totul intamplator
(se intorcea din vacanta si s-a dus sa vada in ce stadiu sunt culturile sale de bacterii),
Fleming a descoperit, in mucegai, antibioticul care a revolutionat istoria medicinei
penicilina. Aceasta distrugea numai anumite bacterii, fiind total inofensiva in privinta
altora, si, mai important, nu ataca deloc globulele albe. Aceasta descoperire a atras
atentia si altor specialisti (biochimistul Ernest Boris Chain si medicul australian Howard
Walter Florey), acestia, impreuna cu Fleming, reusind sa izoleze penicilina, pe care au si
folosit-o in tratarea soldatilor, in timpul celui de-al Doilea Razboi Mondial. Toti trei, pentru
aceasta descoperire epocala, au primit, in 1945, Premiul Nobel pentru Fiziologie si
Medicina. Incepand cu 1942, marile firme farmaceutice americane au inceput sa produca
penicilina, estimandu-se ca speranta de viata a crescut, datorita acestui antibiotic, cu 15
%.
Cam in aceeasi perioada cu Fleming, Rene Jules Dubos, biolog francez, a descoperit, intr-o
substanta produsa de una dintre bacteriile din sol, alte doua antibiotice, tirocidina si
gramicidina, iar in 1943, biochimistul ucraineano american, Selman A. Waksman, a
izolat streptomicina. In anul urmator, americanul Benjamin Duggar a gasit primul tip de
tetraciclina. De aici inainte, numarul antibioticelor obtinute din ciuperci, bacterii din sol,
usturoi sau din compusi anorganici, a devenit din ce in ce mai mare.

Istoria recenta a antibioticelor

Fiecare antibiotic actioneaza preferential, este transformat si apoi eliminat de organism,
dar are, totodata si efecte secundare (reactii alergice, toxicitate pentru rinichi, ficat,
pentru sistemul digestiv). Multe astfel de medicamente prezinta si contraindicatii, in sensul
ca nu trebuie folosite in anumite circumstante (de catre gravide, copii, in caz de
insuficienta renala, hepatica etc.). De asemenea, pe masura folosirii tot mai frecvente a
antibioticelor, uneori preventiv sau excesiv, au aparut si bacterii rezistente (acestea
modificandu-si destul de usor materialul genetic), de aceea eficacitatea anumitor
antibiotice, in numai douazeci de ani, a scazut cu 50%. Este motivul pentru care cautarea
altor solutii, a altor antibiotice, este o problema de actualitate, care ii preocupa pe oamenii
de stiinta. Pe de alta parte, exista nenumarate boli pentru care inca nu s-au gasit vaccinuri
virusul imunodeficitar HIV, Plasmodium, generator al bolii paludism (malarie), din pricina
careia, pe planeta, inca mai mor milioane de oameni.
In anii 90, statisticile au mai aratat un lucru ciudat, ca aproape 50% dintre antibioticele
vandute, la nivel mondial, erau destinate uzului veterinar, unele folosite ca aditivi, in
alimentatia animalelor, adica o cantitate uriasa, care se regaseste, in anumite forme, in
carnea pe care o cumparam din magazine, ceea ce inseamna un pericol potential pentru
calitatea hranei si a sanatatii oamenilor.
Asadar, au trecut mai putin de o suta de ani de la descoperirea primului antibiotic
penicilina si aceasta scurta istorie a aratat necesitatea de a se gasi alte si alte solutii,
intr-un sistem extrem de dinamic, precum cel al medicinei. La Universitatea din
Nottingham (Marea Britanie), de exemplu, in prezent, se cerceteaza posibilitatea de a
extrage substante, pe baza carora sa se fabrice antibiotice, din creierul insectelor, mai ales
din cel al gandacilor de bucatarie si al lacustelor, care (mai ales gandacii) umbla prin locuri
insalubre, unde intalnesc diverse bacterii si, in felul acesta, au dezvoltat sisteme de
protectie. Extractul din creierul acestor insecte, spun specialistii, este capabil sa distruga
90% dintre bacteriile rezistente de Staphylococcus aureus si Escherichia coli, fara a pune
in pericol celulele umane.
Un grup de cercetatori de la Universitatea McMaster, din Canada, au descoperit intr-un lac,
dintr-o grota din Mexic, bacterii rezistente la antibiotice (unele chiar la 14 antibiotice), desi
locul a fost, pana nu demult, inaccesibil oamenilor, ceea ce inseamna ca rezistenta la
antibiotice este codata in genomul bacteriilor, probabil de milioane de ani, in timp ce omul
analizeaza aceasta problema, in mod stiintific, abia de aproximativ 70 de ani.
Progrese majore nu au fost facute, in zona antibioticelor, in ultimii 20-30 de ani, dar,
probabil ca exista, in mediul natural, multeantibiotice care asteapta sa fie descoperite,

pentru a trata boli considerate, in prezent, incurabile.

Antibioticile sunt substante chimice organiceproduse de m

icroorganisme sau obtinute prin sintezasau semisinteza care
in
doze foarte mici, inhibadezvoltarea microorganismelor patog
ene.

Dupa descoperirea microbilor de Pasteur, s-a observat ca

unele specii microbiene se apara de alte specii prin
elaborarea unor substante chimice nocive. Acest fenomen
este numit antibioza, iar substantele chimice rezultate din
metabolismul celular vii poarta numele de antibiotic.
Primul care a semnalat, in 1885, actiunea inhibanta a
substantelor elaborate de microorganisme a fost savantul
roman Victor Babes; tot el a sugerat ca aceste substante ar
putea fi utilizate in scop terapeutic pentru distrugerea
agentilor patogeni. Aceste fapte constituie o anticipatie
geniala a savantului roman care, cu 50 de ani inaintea
descoperiri epocale a lui Fleming (obtinerea penicilinei), a
intuit efectele practice ce le-ar putea
avea pentru terapeuticaantagonismul microbian.
Introducerea, in 1941, in practica medicala a antibioticelor
de biosinteza caracterizate prin aspectul larg de actiune,
eficacitate ridicata si tocsicitate redusa, constituie cea de-a
doua etapa extrem de importanta in dezvoltarea
chimioterapiei. Succesele exceptionale obtinute in tratarea
maladiilor infectioase cu ajutorul penicilinei G au declansat
cercetari foarte minutioase pentru a gasi noi antibiotice de

biosinteza. Asa se explica faptul ca intr-un interval extreme

de
scurt
sant
descoperite
si
introduse
in
terapeutica penicilina
V, tetraciclinele,
streptomicina, grizeofulvina,
eritromicina,oleandomicina,
iar mai tarziu cefalosporinele si rifampicina.
Utilizarea excesiva a penicilinei G a generat insa fenomenul
de penicilino-rezistenta, fenomen manifestat prin pierderea
eficacitati terapeutice.
Acest fapt, cuplat cu slaba stabilitate a penicilinei in mediul
acid si la actiunea penicilinei, a determinat extinderea
cercetarilor privind obtinerea de noi antibiotice prin
semisinteza si sinteza.

Memoriu justificativ
Tema lucrarii de fata este: antibiotice de biosinteza.
Antibioticele sunt substante chimice organice produse de m
icroorganisme sauobtinute prin sinteza sau semisinteza car
e
in
doze foarte mici, inhiba dezvoltareamicroorganismelor pato
gene.
Analiza antibioticelor dateaza cu
multi ani in urma prin descoperirile lui Pasteur, Fleming, la
care nu ar trebui sa neglijam contributia savantului roman
Victor Babes.
Introducerea antibioticelor de biosinteza in partea medicala
s-a facut prin 1941,constituind a doua etapa importanta in
descoperirea chimioterapiei.
Cele mai representative sunt Penicilina G si V .
In
Cap. IV am propus diverse criterii de clasificare ale antibioti
celor.
Cap.
V
"Procesele tehnologice de fabricare a penicilinelor de biosin
teza" descriereetapele tehnologice de fabricatie a acestora:
~izolarea tulpinelor de microorganisme
~selectia tulpinelor cu productivitate mare
~izolarea produselor de biosinteza
~cultivarea microorganismelor pe un mediul adecvat
~stabilirea spectrului de actiune si al structurii chimice

~elborarea procedeelor industriale de obtinere si preparare

a penicilinelor
Penicilinele de biosinteza sunt substante chimice ce au
system biciclic, asa cumeste descris in Cap. V.2.

un

Ca medii de cultura care contin hidrati ce carbon, saruri mi

nerale, apa etc; mediulsterilizat cu ajutorul aburului direct.
Biosinteza penicilinei este exoterma din cauzaoxidarii hidra
tilor de
carbon
care contin sursa principala de energie. Biosintezapeniciline
i este aeroba, alimentarea cu oxigen este unul din factorii d
ecisivi. Etapaurmatoare este fermentatia biochimica care
se realizeaza in trei etape:
in inoculator,
inintermediar si in regim. Fermentatia se desfasoara la dive
rsi parametrii,
de exemplu26C,
temperature
de fermentatie 120-125
ore, continutul de zahar trebuie sa scada la
0.20.6% iar concentratia penicilinii la 1-1.8%.
Un rol important
in biosinteza o
au precursorii deoarece ei pot dirija acest processpre o anu
mita penicilina.
Ultima etapa este extractia penicilinelor, fiind recomandata
extractia din solutiaapoasa.
In
Cap. VI am prezentat N.P.M si P.S.I specifice fabricarii acesto
r peniciline.
Ultimul capitol,
"Concluziile" denota important
care aceste peniciline o aupentru sanatatea omului.

ape

CAP
I.
CLASIFICAREA
ANTIBIOTICELOR
Numarul mare de antibiotice cunoscute in prezent a pus
problema
clsificarii
acestor
produse. S-a
propus
urmatoarele criterii de clasificare:
1.

Dupa originea microorganismului producator:

antibiotice produse de bacterii

-

gramicidina

bacitracina

polimixinele

antibiotice produse de actinomicete:

-

streptomicina

neomicima

kanamicina

nistatina

antibiotice produse de fungi

-

penicilina

grizeofulvina

2.

Dupa structura chimica:

- antibiotice cu structura alifatica, aromatica

- heterociclica
3.

Dupa biogeneza:

- antibiotice derivate de aminoacizi

din unitati acetat

din glucide

4.

Dupa actiunea farmacologica:

antibiotice antibacteriene

antibiotice antituberculoase

antibiotice antivirotice

antibiotice anticanceroase

antibiotice antifungice

CAP II. Procesele tehnologice

de fabricare a
penicilinelor de biosinteza
1. Generalitati
In fabricarea tehnologiilor de fabricatie a antibioticelor de
biosinteza se pargurg urmatoarele etape:
- izolarea tulpinelor de microorganisme
- selectia tulpinelor cu productivitate maxima
- izolarea produsului de biosinteza
- cultivarea microorganismelor pe un mediu adecvat
- stabilirea spectrului de actiune si a structurii chimice
- elaborarea procedeelor
preparare a penicilinelor

industriale

de

obtinere

si

Tulpinele de microorganisme izolate din sol, aer, fructe,

cereale, sunt supuse unui proces de selectie prin tratare cu

agentii mutageni pentru obtinerea unor suse cu

productivitate ridicata, care sunt apoi cultivate pe un mediu
nutritiv adecvat, in vederea obtinerii produsului dorit.
Exprimarea continutului de antibiotic din mediul nutritiv se
face in unitati internationale ( UI ) sau unitati gravimetrice
(/mg). Unitatea internationala de activitate reprezinta
cantitatea minima de antibiotic pur, necesara pentru a
inhiba o cultura de 18 ore de stafilococ auriu. Pentru
determinarea continutului de antibiotic din biomasa se
folosesc metode microbiologice, chimice si fizico-chimice,
iar separarea produsului se face prin extractie lcihid-lichid,
adsorbtie, separare cu schimbatori de ioni, atomizare,
cromotografie.
In tehnologia de obtinere a antibioticelor exista un numar
de etape commune si etape specifice fiecarui produs.
Etapele comune vor fi prezentate la tehnologia de
biosinteza a penicilinelor, iar etapele specifice vor fi
descrise la prezentarea produselor respective.